JPWO2014042263A1 - 新規レニン阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
また、国際公開第2008/153182号には、モルホリン化合物が開示されているが、本願発明の式IにおいてRが水素である化合物しか開示されていない(特許文献2)。
式[I]:
〔式中、R1は、シクロアルキル又はアルキルを表し、
R22は、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルを表し、
Rは低級アルキル基を表し、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシカルボニルを表す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
4)シクロアルキル、
5)ハロゲン、
6)シアノ、
7)脂肪族複素環基、
8)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ハロメタンスルホニルアミノ;メタンスルホニルアミノカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;ベンゼンスルホニルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;ヒドロキシオキサジアゾリル;テトラゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
9)アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
10)アリールオキシ、および
11)アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ
12)水酸基で置換されていてもよいアルキニル
13)脂肪族複素環オキシ
14)アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル
15)アルカノイル
から選ばれる、1〜3の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
4)シクロアルキル、
5)ハロゲン、
6)シアノ、
7)脂肪族複素環基、
8)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ベンゾイルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
9)アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
10)アリールオキシ、および
11)アルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ
から選ばれる、1〜3の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基
または、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
4)シクロアルキル、
5)ハロゲン、
6)シアノ、
7)脂肪族複素環基、
8)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ハロメタンスルホニルアミノ;メタンスルホニルアミノカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;ベンゼンスルホニルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;ヒドロキシオキサジアゾリル;テトラゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
9)アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
10)アリールオキシ、および
11)アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ、
12)水酸基で置換されていてもよいアルキニル、
13)脂肪族複素環オキシ、
14)アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル、
15)アルカノイル、
から選ばれる、1〜2の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基
または、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
4)シクロアルキル、
5)ハロゲン、
6)シアノ、
7)脂肪族複素環基、
8)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ベンゾイルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
8)アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
10)アリールオキシ、および
11)アルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ
から選ばれる、1〜2の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)アリール、アルコキシ、ハロゲンおよび水酸基から選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルコキシ、
3)シクロアルキル、
4)ハロゲン、
5)シアノ、
6)脂肪族複素環基、
7)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ベンゾイルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
8)アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、および、
9)アリールオキシおよび
10)アルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ
から選ばれる、1〜2の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ハロメタンスルホニルアミノ;メタンスルホニルアミノカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;ベンゼンスルホニルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;ヒドロキシオキサジアゾリル;テトラゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、および
2)アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選ばれる、1の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩
R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ベンゾイルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、および
2)アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選ばれる、1の基である前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、12)置換されていてもよいインドリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、及び、30)置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である前記(1)〜(8)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が
2)置換されていてもよいピリジル、
3)置換されていてもよいピラゾロピリジル
7)置換されていてもよいクロマニル、
13)置換されていてもよいキナゾリニル、
14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、
15)置換されていてもよいフロピリジル、
29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、
16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、及び30)置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である前記(1)〜(8)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が
2)置換されていてもよいピリジル、
3)置換されていてもよいピラゾロピリジル
7)置換されていてもよいクロマニル、
13)置換されていてもよいキナゾリニル、
14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、
15)置換されていてもよいフロピリジル、及び
29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル
から選ばれる基である前記(1)〜(10)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が
16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、及び30)置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である前記(1)〜(11)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が、
2)置換されていてもよいピリジル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、及び28)置換されていてもよいピラジルから選ばれる基である前記(1)〜(12)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が、式:
(式中、環Aがピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、又はトリアゾリルを表し、
Raが、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基を表し、
Rbが、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ベンゾイルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいフェニル、
2)アルキル、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール(該ヘテロアリールはピリジル、ピリミジル、またはピラゾリルが好ましい)、
3)シクロアルキル、または、
4)脂肪族複素環(該脂肪族複素環はテトラヒドロピラニルが好ましい)
を表す)
である、前記(13)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R22が、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、23)置換されていてもよいピラゾリル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、又は29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル
から選ばれる前記(1)〜(14)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R3、R4、R5及びR6が、同一又は異なって、
1)水素原子、
2)1又は2のフェニルに置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
3)ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ;ハロゲン;水酸基;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ;シアノ;およびアリールオキシから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、及び
4)アルコキシカルボニル
から選ばれる基である前記(1)〜(15)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R3、及びR6が、水素原子である、前記(1)〜(16)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R4、及びR5の、一方が、水素原子であり
他方が、
1)1又は2のフェニルに置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
2)ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ;ハロゲン;水酸基;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ;シアノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、及び
3)アルコキシカルボニル
から選ばれる基である前記(1)〜(17)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R4、及びR5の、一方が、水素原子であり
他方が、
2)ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ;ハロゲン;水酸基;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ;シアノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキルである前記(18)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R4、及びR5の、一方が、水素原子であり
他方が、
2)アルコキシで置換されているアルキルである前記(18)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R4が、水素原子である前記(1)〜(20)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R5が、水素原子である前記(1)〜(21)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
R1が、シクロアルキルである前記(1)〜(22)いずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
実施例に記載されている前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
実施例1、実施例2、実施例6、実施例116、実施例129、実施例136、実施例140、実施例183、実施例279、実施例282、実施例289、実施例290、実施例303、および実施例318から選ばれる前記(1)記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
前記(1)〜(25)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬。
前記(1)〜(25)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。
前記(1)〜(25)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。
高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用の、前記(1)〜(25)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
前記(1)〜(25)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効量投与することを含む、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療方法。
高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用医薬の製造のための、前記(1)〜(25)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩の使用。
「アルキル」または「アルコキシ」とは、炭素数1〜10の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数1〜4のものが好ましい。
「アルキニル」とは、炭素数2〜10の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数3〜7のものが好ましく、とりわけ炭素数3〜5のものが好ましい。
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基が好ましく、
特に好ましくは、当該1〜3の置換基のうち、一つは、
1)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよい(C2-4)アルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよい(C2-4)アルケニル、および
3)アルコキシに置換されていてもよい(C2-4)アルコキシ、
から選ばれる基が
とりわけ、当該1〜3の置換基のうち、一つは、
アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよい(C2-4)アルキルが好ましく、具体的には、当該1〜3の置換基のうち、一つは、アルコキシカルボニルアミノ(C2-4)アルキルが挙げられる。
「実施例に記載された化合物」には、塩として実施例に記載されている化合物のフリー体を含む。
化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式[II]:
(式中、P1は保護基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
化合物[II]は、一般式[III]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と一般式[IV]:
(R22RCH)R1NH [IV]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるアミン化合物を反応させて製造することができる。
P1で示される保護基としては、通常のアミノ基の保護基が使用でき、例えば、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、アセチル、ベンゾイル、トシル、などが挙げられる。
化合物[II]は、カルボン酸化合物[III]とアミン化合物[IV]を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン、2,6−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の2以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、クロロホルムとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。
(1)(3−{3−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(4.00g)および(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸(3.66g)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に、氷冷下にて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.45g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(1.63g)を加えた後、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}−6−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(5.57g)を得た。
APCI−MS m/z:589 [M+H]+
(2)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}−6−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(5.28g)のジクロロメタン(30mL)溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノ−ル=20/1)にて精製することにより(3−{3−[(1R)−1−(シクロプロピル{[(2R,6S)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}アミノ)エチル]−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(3.72g)を得た。
APCI−MS m/z:489[M+H]+
(1)(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸(7.59g)のジクロロメタン(70mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(9.60mL)およびクロロリン酸ジフェニル(5.71mL)を加えた後、氷冷下で15分攪拌した。氷冷下にて(3−{4−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メトキシピリジン−2−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(5.65g)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下した後、室温で20時間攪拌した。反応混合物に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(7.13g)を得た。
APCI−MS m/z:565[M+H]+
(2)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(7.13g)のジクロロメタン(50mL)溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸(25mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノ−ル=20/1)にて精製することにより(3−{4−[(1R)−1−(シクロプロピル{[(2R,6S)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}アミノ)エチル]−6−メトキシピリジン−2−イル}プロピル)カルバミン酸 メチル(5.40g)を得た。
APCI−MS m/z:465[M+H]+
(1)(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(メトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(289mg)のジクロロメタン溶液(20mL)に、窒素気流下、氷冷にて、ジイソプロピルアミン(523μL)、クロロリン酸ジフェニル(415μL)を加え、氷冷下30分攪拌し(3−{2−ブロモ−5−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]チオフェン−3−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(361mg)のジクロロメタン溶液(3mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=75/25→40/60)にて精製し(2S,6R)−6−{[(1R)−1−(5−ブロモ−4−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ] プロピル}チオフェン−2−イル)エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル 2−メチル(522mg)を得た。
APCI−MS m/z:632/634[M+H]+
(2)(2S,6R)−6−{[(1R)−1−(5−ブロモ−4−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ] プロピル}チオフェン−2−イル)エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル 2−メチル(504mg)の1,2−ジメトキシエタン溶液(12mL)に、室温にて、フェニルボロン酸(195mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(56mg)、2規定炭酸カリウム水溶液(1.2mL)を加え、窒素気流下、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30→30/70)にて精製し(2S,6R)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(4−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−フェニルチオフェン−2−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル 2−メチル(307mg)を得た。
APCI−MS m/z:630[M+H]+
(3)(2S,6R)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(4−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−フェニルチオフェン−2−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル 2−メチル(342mg)のジクロロメタン溶液(10mL)に、氷冷下、2,6−ルチジン(285μL)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(344μL)を滴下し、窒素気流下、氷冷下30分攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノ−ル(20mL)−水(2mL)の混合溶媒に再度溶解し、フッ化カリウムを適量加え、1時間室温で攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→94/6)にて精製し(2S,6R)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(4−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−フェニルチオフェン−2−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−2−カルボン酸メチル(214mg)を得た。
APCI−MS m/z:530[M+H]+
(1)(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(104mg)およびジイソプロピルエチルアミン(213μL)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、氷冷下にてクロロリン酸ジフェニル(131mg)を加え、同温で15分撹拌した。反応液に氷冷下にて(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(140mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液を加え、室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより(2R)−2−(シクロプロピル{(1R)−1−[1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(104mg)および (2R)−2−(シクロプロピル{(1S)−1−[1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル3−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(110mg)を得た。
APCI−MS m/z:557[M+H]+
(2)(2R)−2−(シクロプロピル{(1R)−1−[1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(100mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、同温で30分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣をエタノ−ルで希釈した後、ウォ−タ−ズ社製Pオ−ルaPakTM Rxn CX(強陽イオン交換充填剤)カ−トリッジ(精製溶媒:水→エタノ−ル、溶出溶媒:1規定アンモニア−メタノ−ル)にて精製し、(3−{3−[(1R)−1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(77mg)を得た。
APCI−MS m/z:457[M+H]+
(3)(2R)−2−(シクロプロピル{(1S)−1−[1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(105mg)より上記記載と同様な方法により(3−{3−[(1S)−1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(81mg)を得た。
APCI−MS m/z:457[M+H]+
(1)(2R)−2−{[(1R)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル}エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(215mg)のメタノ−ル(6.0mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(80mg)を加え、水素雰囲気下6時間攪拌した。20%水酸化パラジウム炭素(80mg)を加え、水素雰囲気下3時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより(2R)−2−(シクロプロピル{(1R)−1−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(190mg)を得た。
APCI−MS m/z:423[M+H]+
(2)(2R)−2−(シクロプロピル{(1R)−1−[2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(185mg)および(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(215mg)のN、N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液に、炭酸カリウム(242mg)を加えた後、60℃で17時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製することにより(2R)−2−(シクロプロピル{(1R)−1−[1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(143mg)を得た。
APCI−MS m/z:538[M+H]+
(3)(2R)−2−(シクロプロピル{(1R)−1−[1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル]エチル}カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(140mg)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、氷冷下にてトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノ−ル=8/1)にて精製することにより(3−{4−[(1R)−1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル]−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(81mg)を得た。
APCI−MS m/z:438[M+H]+
(1)(2R)−2−{[(1R)−1−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(735mg)および(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(482mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(453mg)を加えた後、60℃で17時間攪拌した。更にメチル−(3−ブロモプロピル)カルバメ−ト(964mg)を加え、60℃で48時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=1/0→19/1)にて簡易精製した後、ゲルパ−ミッションクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製することにより(2R)−2−{[(1R)−1−(2−シクロヘキシル−1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノプロピル}−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(640mg)を得た。
APCI−MS m/z:562[M+H]+
(2)(2R)−2−{[(1R)−1−(2−シクロヘキシル−1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノプロピル}−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(630mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、氷冷下にてトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、同温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノ−ル=19/1→17/3)にて精製することにより(3−{2−シクロヘキシル−4−[(1R)−1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル]−1H−イミダゾ−ル−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(410mg)を得た。
APCI−MS m/z:462[M+H]+
N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]
(1)N−シクロプロピル−N−[1−(2−ナフチル)エチル]−2‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)]:
1−(2−ナフチル)エタノール(344mg)、N−シクロプロピル‐2‐ニトロベンゼンスルホンアミド(581mg)、トリフェニルホスフィン(787mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(590μL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製後、ジエチルエーテル−n−へキサン(1:1)でトリチュレーションすることによりN−シクロプロピル−N−[1−(2−ナフチル)エチル]−2‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)](499mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:397[M+H]+
(2)N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]:
(1)で得られた化合物(480mg)と4−ブロモチオフェノール(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に炭酸カリウム(304mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル(1mL)を加えた。析出する固体を濾取することによりN−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)](211mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:212[M+H]+
(1)4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸3−メトキシプロピル[REx(2-1)]:
4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸(2.0g)のアセトニトリル(100mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)−水(2.0mL)溶液に炭酸カリウム(5.31g)と1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.32g)を加え、90℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/2にて精製することにより4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸3−メトキシプロピル[REx(2-1)](2.72g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:301[M+H]+
(2)[フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メタノール[REx(2-2)]:
水素化リチウムアルミニウム(344mg)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、氷冷下にて前記(1)で得られる化合物(2.72g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下したのち、混合物を同冷却下で1時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を順次ゆっくり加えたのち、混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより[フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メタノール[REx(2-2)](1.78g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:232[M+NH4]+
(3)4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド[REx(2-3)]:
前記(2)で得られる化合物(1.65g)のジクロロメタン(43mL)溶液に85% 活性化二酸化マンガン(7.88g)を加え、室温で1時間撹拌後、2時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド[REx(2-3)](1.59g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:213[M+H]+
(4)1−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール[REx(2-4)]:
前記(3)で得られる化合物(1.55g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(2.68mL)を滴下し、同温で10分間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール[REx(2-4)](1.43g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:246 [M+NH4]+
(5)続いて参考例1と同様にして、アミン体[REx(2-6)]を得ることができる。
(1){[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-1)]:
N−{[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロパンアミン(12.3g)のジクロロメタン(150mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(5.93mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(9.29g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)にて精製することにより{[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-1)](15.8g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
(2){1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)]:
アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られる化合物(807mg)とテトラメチルエチレンジアミン(0.39μL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウムの1.55Mのへキサン溶液(1.55mL)を5分かけて滴下した。同温度で一時間撹拌した後、ヨードメタン(0.187μL)を−78℃で加えた。同温度で30分撹拌した後、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→6/1)にて精製することにより{1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)](611mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:418[M+H]+
(3)[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)]:
前記(2)で得られる化合物(126mg)のメタノール(3mL)溶液に10%パラジウム炭素(13mg)を加え、水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、触媒を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル/n−へキサン(1:1)でトリチュレーションすることによりシクロプロピル[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)](50mg)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:326[M−H]−
(4){2−[(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1−ナフチル)オキシ]エチル}カルバミン酸メチル[REx(3-4)]:
前記(3)で得られる化合物(243mg)と(2−ブロモエチル)カルバミン酸メチル(203mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に炭酸カリウム(205mg)を加え、80℃で7時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより{2−[(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1−ナフチル)オキシ]エチル}カルバミン酸メチル[REx(3-4)](161mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:429[M+H]+
(5)[2−({3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−ナフチル}オキシ)エチル]カルバミン酸メチル[REx(3-5)]:
前記(4)で得られる化合物(156mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより[2−({3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−ナフチル}オキシ)エチル]カルバミン酸メチル[REx(3-5)](76mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:329[M+H]+
[1−(4−メトキシ−2−ナフチル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(4-1)]:
シクロプロピル[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(43mg)と炭酸カリウム(27mg)の混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を入れ、そこによう化メチル(0.016mL)を加えて室温で4時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=10/1→4/1)にて精製することによりシクロプロピル[1−(4−メトキシ−2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(4-1)](33mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:342[M+H]+
続いて実施例1〜5のいずれかの方法により脱Boc化し、目的のアミン体を得ることができる。
(1)[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)]:
N−[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロパンアミン(15.4g)のジクロロメタン(190mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(6.60mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(10.3g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=14/1)にて精製することにより[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)](20.0g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:459[M+NH4]+
(2)シクロプロピル[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)]:
前記(1)で得られる化合物(14.0g)のエタノール(210mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(2.80g)を加え、水素雰囲気下30分間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→2/1)にて精製することによりシクロプロピル[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)](11.0g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:352[M+H]+
(3)[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)]:
前記(2)で得られる化合物(3.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(2.07g)を加え、更に氷冷下でヨードメタン(0.75mL)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製することによりシクロプロピル[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)](3.65g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:366[M+H]+
(4)参考例3(2)記載の方法でメチル化し、次いで実施例1〜5のいずれかの方法で脱Boc化することで目的のアミン体[REx(5-5)]を得る。
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-1)]:
1H−インドール−6−カルボン酸メチル(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、氷冷下にて60%油性水素化ナトリウム(1.37g)を少しずつ加えた後、室温で15分撹拌した。氷冷下で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(5.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴下した後、よう化カリウム(948mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチル、水を順次加え有機層を分離した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-1)](5.8g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:248[M+H]+
(2)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.78g)のジクロロメタン(35mL)溶液に、氷冷下にてN−クロロスクシンイミド(1.65g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→n−へキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-2)](3.10g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:282/284[M+H]+
(3)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸[REx(6-3)]:
前記(2)で得られる化合物(1.20g)のエタノール(10mL)溶液に、氷冷下にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.26mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、氷冷下で2規定塩酸を加え酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸[REx(6-3)](1.14g)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:266/268[M−H]−
(4)3−クロロ−N−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド[REx(6-4)]:
前記(3)で得られる化合物(1.14g)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(831mg)、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.25g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(863mg)のクロロホルム(12mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(1.85mL)を加えた後、混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/3)にて精製することにより3−クロロ−N−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド[REx(6-4)](1.20g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+
(5)1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(6-5)]:
前記(4)で得られる化合物(1.20g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(2.56mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下で1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(6-5)](945mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:266/268[M+H]+
(6)N−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(6-6)]:
前記(5)で得られる化合物(155mg)とシクロプロピルアミン(99.9mg)のジクロロエタン(3.0mL)溶液に、硫酸マグネシウム(351mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(371mg)、酢酸(105mg)を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1)にて精製することによりN−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(6-6)](111mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:307/309[M+H]+
(1)4−(アセチルオキシ)ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル:
60%油性水素化ナトリウム(6.50g)のテトラヒドロフラン(400mL)懸濁液に、氷冷下で4−tert−ブチル1−エチル2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(55.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を30分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で1時間攪拌した。続いて、2−フルアルデヒド(12.8mL)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷冷下で15分間かけて加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより4−tert−ブチル1−エチル(2E)−2−(2−フリルメチレン)スクシナート(47.0g)を褐色油状物の粗体として得た。次に、その油状物(47.0g)をトリフルオロ酢酸(100mL)中、室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンで数回共沸することにより(3E)−3−(エトキシカルボニル)−4−(2−フリル)−ブト−3−エン酸(39.2g)を褐色油状物の粗体として得た。続いて、その油状物(39.2g)を無水酢酸(100mL)に溶解し、酢酸カリウム(19.8g)を加えたのち、混合物を45分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水(100mL)を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより4−(アセチルオキシ)ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル(24.7g)を淡橙色固体として得た。APCI−MS m/z:266[M+NH4]+
(2)4−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-1)]:
前記(1)で得られる化合物物(24.7g)のエタノール(150mL)溶液に炭酸カリウム(42.0g)を加え、混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、10%塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn−ヘキサン−ジクロロメタン(5:1)でトリチュレーションすることにより4−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-1)](19.6g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:207[M+H]+
(3)4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-2)]:
前記(2)で得られた化合物(5.0g)のアセトニトリル(50mL)溶液に炭酸カリウム(5.0g)と1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.54g)を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1)にて精製することにより4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-2)](6.61g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:279[M+H]+
(4)4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸[REx(7-3)]:
前記(3)で得られる化合物(2.64g)のエタノール(20mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。2規定塩酸を氷冷下で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸[REx(7-3)](2.40g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:265[M+H+MeOH−H2O]+
(5)N−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−メチル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド[REx(7-4)]:
前記(4)で得られる化合物(2.39g)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩(1.86g)、塩酸・1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.74g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.93g)のクロロホルム(30mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(4.2mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。氷冷下にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/3)にて精製することによりN−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−メチル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド[REx(7-4)](2.67g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+
(6)1−[4−((3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エタノン[REx(7-5)]:
前記(5)で得られる化合物(2.67g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(6.1mL)を滴下し、同温で15分間撹拌した。氷冷下にて10%塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより1−[4−((3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エタノン[REx(7-5)](2.15g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:249 [M+H]+
(7)N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(7-6)]:
前記(6)で得られる化合物(2.15g)とシクロプロピルアミン(2.10mL)のジクロロエタン(150mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.50g)、酢酸(1.48mL)、硫酸マグネシウム(5.20g)を加えた後、室温で23時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1→13/1)にて精製することによりN−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(7-6)](2.47g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:290[M+H]+
(1)1−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン[REx(8-1)]:
6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg)のジクロロエタン(6mL)溶液に、塩化アルミニウム(1.09g)、塩化アセチル(0.40mL)を加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより1−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン[REx(8-1)](481mg)を黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:175[M+H]+
(2)1−[1−(4−メトキシブチル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン[REx(8-2)]:
前記(1)で得られる化合物(280mg)ののN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、60%油性水素化ナトリウム(83.6mg)を加えた後、室温で30分撹拌した。4−メチルベンゼンスルホン酸4−メトキシブチルのN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を滴下した後、よう化カリウム(267mg)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/9)にて精製することにより1−[1−(4−メトキシブチル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン[REx(8-2)](366mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+
(3)参考例7(7)と同様にして、アミン体[REx(8-3)]を得る。
1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(9-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン(843mg)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液にリン酸カリウム(1.35g)、トリメチルボロキシン(883mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(290mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(605mg)を加え、110℃で4時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→3/2)にて精製することにより1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(9-1)](663mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:246[M+H]+
1−(3−メトキシプロピル)インドリン−6−カルボン酸メチル[REx(10-1)]:
1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1.5g)とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1.61g)の混合物に氷冷下で酢酸(15mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→n−へキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することによリ1−(3−メトキシプロピル)インドリン−6−カルボン酸メチル[REx(10-1)](1.20)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:250[M+H]+
(1)3−ヨード−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]:
3−アミノ−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(36.0g)の6規定塩酸(276mL)懸濁液に、氷塩冷却下にて亜硝酸ナトリウム(13.0g)の水(35mL)溶液を20分かけて滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(34.1g)の水(280mL)溶液を氷冷下で20分かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて精製することにより3−ヨード−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)](40.5g)を黄色粉末として得た。
(2)3−アミノ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]:
前記(1)で得られる化合物(40.5g)の酢酸エチル(500mL)溶液に塩化すず(II)二水和物(142g)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだのち、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−アミノ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)](35.3g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:292 [M+H]+
(3)4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-3)]:
前記(2)で得られる化合物(35.3g)の水(615mL)懸濁液に濃塩酸(102mL)、アンモニウムテトラフルオロボレート(16.5g)を加えて−3℃に冷却した。同冷却化、亜硝酸ナトリウム(9.20g)の水溶液(34mL)を20分かけて滴下した。−3℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で順次洗浄した後に、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム(420mL)に懸濁し、酢酸カリウム(13.1g)、18−クラウン−6(801mg)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-3)](18.9g)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:303[M+H]+
(4)3−ブロモ−4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-4)]:
前記(3)で得られる化合物(24.5g)を酢酸(720mL)に溶解し、遮光した後、臭素(8.30mL)を室温で滴下した。室温で40時間撹拌した後、臭素(4.15mL)加え、更に24時間室温で撹拌した。酢酸(100mL)と臭素(4.15mL)を更に加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で20分撹拌した後、析出する固体を濾取した。固体を水で洗った後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより3−ブロモ−4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-4)](27.3g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:381/383[M+H]+
(5)3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-5)]:
前記(4)で得られる化合物(22.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、氷冷下で60%油性水素化ナトリウム(2.81g)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物に氷冷下で、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(10.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に氷冷下で10%塩酸を注いだのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-5)](23.5g)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:453/455[M+H]+
1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(15-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)− 1H−インダゾール−6−イル]エタノン(1.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.2g)、トリメチルボロキシン(0.41mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(212mg)を加え、80℃で24時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/2)にて精製することにより1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(15-1)](392mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:281/283[M+H]+
1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(16-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン(1.0g)の1,4−ジオキサン(7.5mL)溶液に炭酸カリウム(1.2g)、トリメチルボロキシン(1.0mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(212mg)を加え、110℃で24時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(16-1)](689mg)を橙色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+
1−[3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(17-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン(500mg)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(1.36g)、ヘキサメチルホスホリルアミド(1.27g)、ヨウ化銅(I)(337mg)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(7.0mL)中75℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水および酢酸エチルを注いだ後、不溶物をセライトで濾過した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1−[3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(17-1)](87mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:379/381[M+H]+
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-1)]:
3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(3.0g)とジイソプロピルエチルアミン(2.4mL)のメタノール(60mL)溶液に10%パラジウム炭素触媒(600mg)を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10%塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-1)](2.40g)を淡黄色油状物として得た。
(2)3−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.20g)のアセトニトリル(30mL)溶液にセレクトフロール(Selectfluor:登録商標)(3.45g)を加え、80℃で15時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより3−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-2)](1.01g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+
1−[3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(19-2)]
1−ブロモ−3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン(4.0g)を水(30.4mL)に入れ、そこにエチレングリコールモノビニルエーテル(6.8mL)、炭酸カリウム(2.52g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(125mg)、酢酸パラジウム(34mg)を加え、90℃で22時間加熱撹拌した。冷却後、濃塩酸(7.2mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→2/1)にて精製することにより1−[3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(19-2)](1.03g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+
なお、出発物質[REx(19-1)]は、例えば1−ブロモ−3−フルオロ−フェノールから通常の方法(たとえば参考例7(3)の方法等)を用いて調製される。
1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-1)]:
1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(164mL)−水(5mL)溶液に炭酸カリウム(13.6g)と3−メトキシプロピル 4−メチルベンゼンスルホネ−ト(16.1g)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-1)](4.65g)を無色粉末として、また1−[3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-2)](4.98g)を無色油状物として得た。
REx(20-1):APCI−MS m/z:225[M+H]+
REx(20-2):APCI−MS m/z:297[M+H]+
(1)3−アセチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]:
1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン(4.65g)のクロロホルム(100mL)溶液に氷冷下でピリジン(5.02mL)を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.67mL)を同氷冷下で滴下した後、同温で20分間撹拌した。1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−アセチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)](8.22g)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:374[M+NH4]+
(2)1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルフェニル]エタノン[REx(21-2)]:
(1)で得られた化合物(8.22g)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に炭酸カリウム(8.6g)、トリメチルボロキシン(3.5mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.51g)を加え、110℃で2時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルフェニル]エタノン[REx(21-2)](4.15g)を褐色油状物として得た。
APCI−MS m/z:223[M+H]+
(1)1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノール[REx(22-1)]:
4−クロロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(1.83mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノール[REx(22-1)](1.23g)の粗体を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:200 [M+H−H2O]+
(2)1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノン[REx(22-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.23g)のジクロロメタン(28mL)溶液に85%活性化二酸化マンガン(5.81g)を加え、40℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水−クロロホルムを加え、不溶物をセライトで濾去後、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1)にて精製することにより1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノン[REx(22-2)](723mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:215[M+H]+
(1)6−(1−エトキシビニル)−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[REx(23-2)]:
6−ブロモ−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.5g)のトルエン(30mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(5.65mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(782mg)を加え、110℃で30分間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水−酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより6−(1−エトキシビニル)−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[REx(23-2)](1.69g)を黄色油状物として得た。
なお、原料の化合物[REx(23-1)]は6−ブロモ−1−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンのNを3−メトキシプロピル化することにより得られる。
APCI−MS m/z:261[M+H]+
(2)1−[1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]エタノン[REx(23-3)]:
前記(1)で得られる化合物(1.69g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、氷冷下で4規定塩化水素/1,4−ジオキサンを加え、同温で2時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)にて精製することにより1−[1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]エタノン[REx(23-3)](766mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:233[M+H]+
1−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)フェニル]エタノン[REx(24-1)]:
4−ブロモ−1−メトキシ−2−(4−メトキシブチル)ベンゼン(523mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に塩化リチウム(326mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(381mg)、トリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.11mL)を加え、80℃で20時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム水溶液を加え30分間撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出した後、10%塩酸を加え、1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより1−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)フェニル]エタノン[REx(24-1)](195mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:237[M+H]+
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-1)]:
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、氷冷下にて60%油性水素化ナトリウム(385mg)を少しずつ加えた後、室温で15分撹拌した。氷冷下で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.47g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-1)](2.52g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:291 [M+H]+
(2)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.52g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷下にてN−クロロスクシンイミド(1.50g)を加え、室温で72時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)](2.45g)を無色粉体として得た。
APCI−MS m/z:325/327[M+H]+
(3)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸・塩酸塩[REx(25-3)]:
前記(2)で得られる化合物(2.42g)をトリフルオロ酢酸(24mL)に加え、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で1規定塩酸水(15mL)を加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸塩酸塩[REx(25-3)](2.20g)を茶色粉末として得た。
ESI−MS m/z:267/269[M−H]−
(1)1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフェニル]エタノン[REx(26-1)]:
3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン(25.4g)のN,N−ジメチルアセトアミド(420mL)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム(23.1g)とベンジルブロミド(19.9mL)を加え、室温で90分間撹拌した。不溶物を濾過後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフェニル]エタノン[REx(26-1)](11.0g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:243[M+H]+
(2)1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロピル)フェニル]エタノン[REx(26-2)]:
前記(1)で得られる化合物(11.0g)のアセトニトリル(113mL)溶液に炭酸カリウム(9.37g)と3−メトキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネ−ト(13.2g)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロピル)フェニル]エタノン[REx(26-2)](8.75g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:315[M+H]+
(1)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(27-1)]:
3−メトキシ−1−プロパノール(5.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(37mL)溶液に60%油性水素化ナトリウム(2.05g)を加え、室温で30分間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液を滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液に水、n−へキサンを加えた後、濃塩酸で混合溶液を酸性にした。生じる無色粉末を濾取することにより4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(27-1)](4.43g)を得た。
ESI−MS m/z:289[M−H]−
(2)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-2)]:
前記(1)で得られる化合物(4.42g)と炭酸カリウム(4.22g)の混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を入れ、そこによう化メチル(1.43mL)を加えて室温で30分間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→3/1)にて精製することにより4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-2)](4.01g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:343/305[M+H]+
(3)4−アセチル−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-3)]:
前記(2)で得られる化合物(4.0g)のトルエン(44mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(8.90mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.85g)を加え、100℃で17時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、4規定塩化水素−1,4−ジオキサン(24mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムとNH−シリカゲルを加えて撹拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製することにより4−アセチル−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-3)](1.02g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+
(1)N−[(1E)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチレン]シクロプロパンアミン[REx(28-1)]:
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(1.46g)のエタノール(30mL)の懸濁液にシクロプロピルアミン(1.41mL)を加え、50℃で19時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。得られる残渣をイソプロピルエーテル/n−へキサン(3:1)でトリチュレーションすることによりN−[(1E)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチレン]シクロプロパンアミン[REx(28-1)](1.75g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:186[M+H]+
(2)N−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル] シクロプロパンアミン[REx(28-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.11g)と1−(トリメチルシリル)−1H−ベンゾトリアゾール(2.20mL)のトルエン(50mL)懸濁液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロマイドの3M ジエチルエーテル溶液(10mL)を10分かけて滴下し、110℃で6時間撹拌した。反応液を氷冷した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、有機層を分離し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸水溶液で抽出した。水槽を炭酸カリウム水溶液によりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりN−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]シクロプロパンアミン[REx(28-2)](800mg)の粗体を黄色油状物として得た。
(3)シクロプロピル[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)]:
前記(2)で得られる3(800mg)と炭酸カリウム(1.10g)のテトラヒドロフラン(10mL)−水(10mL)溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(786mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(320mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(68mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1→1/3)にて精製することによりシクロプロピル[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)](338mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+
(4){1−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)]:
前記(3)で得られる化合物(301mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に水酸化ナトリウム(300mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(17mg)を加え、室温で15分間撹拌した。3−クロロプロピルアミン塩酸塩(650mg)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより{1−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)](378mg)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:359[M+H]+
(5)[3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(28-5)]:
前記(4)で得られる化合物(370mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、氷冷下でピリジン(0.25mL)、クロロぎ酸メチル(0.16mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンで共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、1規定炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより[3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(28-5)](203mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:417[M+H]+
(6)(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(28-6)]:
前記(5)で得られる化合物(187mg)、2,6−ルチジン(0.157mL)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.180μL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=5/1→クロロホルム/メタノール/アンモニア水=50/10/1)にて精製することにより(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(28-6)](89mg)を無色油状物として得た。
(1)N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)]:
N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(10.2g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−t−ブチル(5.12g)を加え、室温で21時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン(261mg)を加えて、更に6時間室温で撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することによりN−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)](7.62g)を黄色油状物として得た。
(2){1−[3−ブロモ−4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)]:
アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られる化合物(300mg)と3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸(146mg)のジメトキシエタン(5.0mL)溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液(2.6mL)を加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)を加え、105℃で22時間撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製することにより{1−[3−ブロモ−4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)](154mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:547/549[M+H]+
脱Bocは上記方法。
シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)]
N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.90mL)、10%パラジウム炭素触媒(200mg)を加え、水素雰囲気下で42時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することによりシクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)](167mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:374[M+H]+
N−{1−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(31-1)]
3−メトキシ−1−プロパノール(0.14mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に60%油性水素化ナトリウム(97mg)を加え、室温で10分間撹拌した。N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を滴下し、40℃で4時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/3)にて精製することによりN−{1−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(31-1)](227mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:318[M+H]+
(1)4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(32-1)]:
4−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル(1.20g)のクロロホルム(9.6mL)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−t−ブチル(2.00g)とトリエチルアミン(2.34mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)にて精製することにより4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル(7.62g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:408[M+H]+
(2)4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(32-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.10g)のメタノール(13.5mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(13.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、2規定塩酸(13.5mL)を氷冷下で加える。有機層を分離した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸(1.14g)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z:392[M−H]−
(3){1−[4−(アミノカルボニル)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(32-3)]:
前記(2)で得られる化合物(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.2mL)溶液に塩化アンモニウム(40.8mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.133mL)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(146mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(103mg)を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/2→1/6)にて精製することにより{1−[4−(アミノカルボニル)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(164mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:393[M+H]+
同様にして
脱Bocは上記の方法。
2−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]キナゾリン−4(3H)−オン[REx(33-1)]:
2−(1−ブロモエチル)キナゾリン−4(3H)−オン(2.53g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液にシクロプロピルアミン(3.46mL)を加え、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)と水(1mL)で希釈した後、18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(20:1)でトリチュレーションすることにより2−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]キナゾリン−4(3H)−オン[REx(33-1)](1.71g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:230[M+H]+
上記参考例の方法に準じて以下の参考例34〜100の化合物を製造した。方法A−1〜Fの各記号はそれぞれ次の参考例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A−1 参考例1
方法A−2 参考例2
方法B 参考例3
方法C−1 参考例6
方法C−2 参考例7
方法C−3 参考例8
方法D 参考例28
方法E−1 参考例29
方法E−2 参考例30
方法E−3 参考例31
方法E−4 参考例32
方法F 参考例33
3−アセチル−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
1-(1H-インダゾール-3-イル)エタノン(5.0g)とトリエチルアミン(6.53mL)のクロロホルム(80mL)溶液に氷冷下でクロロ炭酸メチル(3.24g)のクロロホルム(20mL)溶液を1時間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn-へキサンでトリチュレーションすることにより3-アセチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸メチル)[REx(101-1)](6.67g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:219[M+H]+
[3−(3−アセチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-2)]
(1)6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(1.5g)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(1.68g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(1.58g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/20→3/2)にて精製することにより[3−(6−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-1)](836mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:378[M+H]+
(2)(1)で得られた化合物(830mg)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.03g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(155mg)を加え、17時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム(250mg)の水(3mL)溶液を加え、実温で15分撹拌した。1規定塩酸(5mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→1/1)にて精製することにより[3−(3−アセチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-2)](437mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+
1)1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エタノン(3.14g)にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=95/5→7/3)にて精製することにより1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン)[REx(103-1)](1.73g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:162[M+H]+
2)1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン(500mg)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(912mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(864mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=95/5→1/1)にて精製することにより[3-(3-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル)[REx(103-2)](308mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+
1)2-クロロ-6-メチルニコチンアルデヒド(5.0g)とヒドラジン一水和物(6.24mL)の混合物にパラトルエンスルホン酸一水和物(3.67g)を加え、130℃で18時間撹拌した。反応液を冷却後、10%クエン酸水溶液を加え、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-1)](3.61g)を茶色粉末として得た。
APCI−MS m/z:134[M+H]+
2)6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.44g)とヨウ素(16.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に水酸化カリウム(7.48g)を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣を、先の析出物と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=19/1)にて精製することにより3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-2)](6.48g)を茶色粉末として得た。
APCI−MS m/z:260[M+H]+
3)3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンと(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチルとを参考例102(1)と同様に処理して[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-3)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:375[M+H]+
4)[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチルとトリ−n-ブチルスズ−エトキシビニルを参考例102(2)と同様に処理して[3-(3-アセチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-4)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+
1)1H-ピロール(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に水素化ナトリウム(3.58g)を氷冷下少量ずつ加えた後、室温で20分撹拌した。1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.74g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: n-へキサン/酢酸エチル=100/1→20/1)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール[REx(105-1)](9.07g)を無色油状物として得た。
2)1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール(3.92g)、3−ジメチルアミノー2−(ジメチルアミノメチレンアミノ)アクリル酸エチル(7.20g)(ref. Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357)とトリフルオロ酢酸(8.33mL)の酢酸(32mL)溶液を室温で18時間撹拌した後、3時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=1/1→AcOEt)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-2)](4.79g)を茶色油状物として得た。
APCI−MS m/z:263[M+H]+
3)1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.00g)のジクロロメタン(40mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.49g)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: n-へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-3)](2.12g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:341/343[M+H]+
4)アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(1.70g)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液にトリメチルボロキシン(2.09mL)、炭酸セシウム(4.87g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(297mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(228mg)を加え、110℃で15時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→酢酸エチル)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-4)](831mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+
5)1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(100mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸(250mg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド[REx(105-5)](41mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:293[M+H]+
6)1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド(40mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-6)](23mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+
7)4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(290mg)のエタノール(6mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.95mL)を氷冷下で加え、室温で90分撹拌した。2規定塩酸(0.95mL)を氷冷下で加えた後、反応液を濃縮した。残渣のクロロホルム(6mL)溶液にN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(137mg)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(268mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(189mg)およびジイソプロピルエチルアミン(325μL)を氷冷下にて加えた後、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→酢酸エチル)にて精製することにより4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(105-7)](277mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:326/328[M+H]+
8)4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例6(5)と同様に処理して1−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-8)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:281/283[M+H]+
9)アルゴン雰囲気下、1−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン(50mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液にトリメチルボロキシン(50μL)、炭酸セシウム(174mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(17mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(8mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1-[1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-9)](105mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+
1)アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(200mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液にトリビニルボロキシン ピリジン錯体(141mg)、炭酸セシウム(573mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(56mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(27mg)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-1)](118mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:289[M+H]+
2)1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(460mg)のエタノール(9mL)溶液に10%パラジウム炭素(92mg)を加えて水素雰囲気下1時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-2)](294mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+
3)3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルを参考例105(7)と同様に水酸化ナトリウム水溶液、およびN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と処理して3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(106-3)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+
4)3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例6(5)と同様に処理して1-[3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(106-4)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+
4-ブロモ-1-メトキシ-2-(4-メトキシブチル)ベンゼンとトリ-n-ブチルスズ-1-エトキシビニルを参考例27(3)と同様に処理して1-[4-メトキシ-3-(4-メトキシブチル)フェニル]エタノンを黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:237[M+H]+
1)5-ブロモ-6-クロロニコチン酸とN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を参考例7(5)と同様に処理した後、得られる化合物とメチルマグネシウムブロマイドを参考例7(6)と同様に処理して1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノン[REx(113-1)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:234/236[M+H]+
2)1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノンとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理してN-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(113-2)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:275/277[M+H]+
3)N-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン(2.47g)の酢酸エチル(15mL)−テトラヒドロフラン(15mL)−水(15mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(3.78g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.94g)を加え、室温で41時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(113-3)](2.6g)を淡黄色油状物として得た。
4)[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸t−ブチル(530mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(384mg)、トリエチルアミン(1.96mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(69mg)、ヨウ化銅(I)(40mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[REx(113-4)](362mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:408/410[M+H]+
5)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例296(5)と同様に還元して[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-5)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:412/414[M+H]+
6)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル(380mg)のジメトキシエタン(8mL)溶液にビニルボロン酸ピナコールエステル(235μL)、2M炭酸ナトリウム(1.38mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(65mg)を加え、85℃で17時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→1/4)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-6)](282mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
7)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル(280mg)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素(140mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=4/1)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-7)](210mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:406[M+H]+
8)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル] カルバミン酸メチル(204mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(113-8)](142mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+
(−)−α−ピネン(3.64mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に氷冷下ボランジメチルスルフィド錯体(1.09mL)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を氷冷下で滴下した後、室温で17時間撹拌した。反応液にアセトアルデヒド(5mL)を氷冷下で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル(15mL)に溶解した。その溶液にピナコール(1.56g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=10/1→3/2)にて精製することにより[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル(1.18g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:242[M+H]+
(1)1−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−4−イル)エタノン(12.3g)のジメトキシエタン(490mL)溶液に[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル(16.0g)、2M 炭酸カリウム(69mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.84g)を加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=7/1→1/1)にて精製することにより[(2E)-3-(4-アセチル−6−メトキシピリジン−2−イル]プロペ−2−エン−1−イル]カルバミン酸メチル(11.8g)を得た。
APCI−MS m/z:265[M+H]+
(2)[(2E)-3-(4-アセチル−6−メトキシピリジン−2−イル]プロペ−2−エン−1−イル]カルバミン酸メチル(2.70g)の酢酸エチル(140mL)溶液に10%パラジウム炭素(270mg)を加え、水素雰囲気下10分攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1→1/2)および(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより[3−(4−アセチル−6−メトキシピリジン−2−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(1.68g)を得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+
(3)[3−(4−アセチル−6−メトキシピリジン−2−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(5.49g)のエタノ−ル(110mL)溶液にシクロプロピルアミン(5.71mL)および酢酸(1.77mL)を加え、60℃で18時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液をアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより{3−[4−(N−シクロプロピルエタンイミドイル)−6−メトキシピリジン−2−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(6.78g)を得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+
(4){3−[4−(N−シクロプロピルエタニミドイル)−6−メトキシピリジン−2−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(6.30g)とN,N'−(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(N−メチルピリジン−2−カルボキサミド)(727mg)のジクロロメタン(120mL)溶液に氷冷下で酢酸(1.42mL)を加えた後、トリクロロシラン(8.32mL)を滴下し、氷冷下で4時間攪拌した。反応液に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノ−ルを加え、その後塩基性になるまで炭酸カリウムを加え、同温で30分攪拌した。不溶物をセライトで除き、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)にて精製することにより(3−{4−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メトキシピリジン−2−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(5.65g)を得た。
APCI−MS m/z:308[M+H]+
(1)3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(5.76g)の水(20mL)溶液に酢酸カリウム(3.84g)を加え、90℃で0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノ−ル(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、アンモニア水(40mL)、およびシクロヘキサナ−ル(2.0g)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン(10mL)に懸濁後、濾過することにより2−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ−ル(2.1g)を得た。
APCI−MS m/z:219[M+H]+
(2)2−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ−ル(2.0g)に5規定水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加え、60℃で0.5時間、さらに100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物をセライトで濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮することにより2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸 (4.0g)を得た。
APCI−MS m/z:195[M+H]+
(3)2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸(2.0g)に塩化チオニル(20mL)を加え、還流下2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム(20mL)溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のクロロホルム(20mL)−飽和炭酸水素ナトリウム水(50mL)溶液に氷冷下で滴下後、室温で17時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン(10mL)に懸濁後、濾過することにより2−シクロヘキシル−N−メトキシ−N−メチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボキサミド(650mg)を得た。
APCI−MS m/z:238[M+H]+
(4)2−シクロヘキシル−N−メトキシ−N−メチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボキサミド(640mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドジエチルエ−テル溶液(3.6mL)を滴下し、同温で2時間撹拌した。更にメチルマグネシウムブロマイドジエチルエ−テル溶液(3.6mL)を滴下し、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノ−ル=1/0→19/1)にて精製することにより1−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノン (330mg)を得た。
APCI−MS m/z:193[M+H]+
(5)1−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンを参考例115−(4)と同様な方法によりN−[(1R)−1−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エチル]シクロプロパンアミンを得た。
(6)N−[(1R)−1−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エチル]シクロプロパンアミンを実施例1−(1)と同様な方法により(2R)−2−{[(1R)−1−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エチル](シクロプロピル)カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルを得た。
APCI−MS m/z:447[M+H]+
(1)5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン(1.78g)に無水トリフルオロ酢酸(18mL)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液をトルエン共沸し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=87/13→67/33)にて精製することにより2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセタミド(2.48g)を得た。
APCI−MS m/z:195[M+H]+
(2)2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセタミド(2.48g)のエタノ−ル溶液(18mL)に、10%パラジウム炭素(1.0g)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノ−ル溶液(150mL)に、水酸化ナトリウム(562mg)を加え、95℃で30分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、塩化アンモニウム(820mg)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をアセトン(30mL)に懸濁し、不溶物をセライトで濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエ−テル(30mL)に懸濁後、濾過することにより1−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ−ル−4−イル]エタノン(1.97g)を得た。
APCI−MS m/z:179[M+H]+
(3)1−[2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ−ル−4−イル]エタノン(1.80g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50mL)に、室温下、炭酸カリウム(4.19g)、(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(2.97g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(16mL)を加え、窒素気流下、室温にて2日間攪拌した。反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=60/40→37/63)にて精製した。溶媒を留去後に得られた粉末をジイソプロピルエ−テルで懸濁後、析出物を濾取、ジイソプロピルエ−テルで洗浄し、無色粉末として{3−[4−アセチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ−ル−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(1.36g)を得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+
(1)2−プロパノ−ル(3.6mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に氷冷下にて60%水素化ナトリウム(1.88g)を少量ずつ加えた後、室温で30分攪拌した。反応液に1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,4,5−トリムブロモ−1H−イミダゾ−ル(10.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下で30分、更に室温で3時間攪拌した。反応液に氷冷下にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=30/1→20/1)にて精製することにより1−[(ベンジルオキシ)メチル]−4,5−ジブロモ−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル(6.78g)を得た。
APCI−MS m/z:403/405/407[M+H]+
(2)1−[(ベンジルオキシ)メチル]−4,5−ジブロモ−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル(5.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)−ジエチルエ−テル(140mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウムの1.63Mヘキサン溶液(7.59mL)を滴下し、−78℃で30分攪拌した。−78℃でn−ブチルリチウムの1.63Mヘキサン溶液(1.52mL)を滴下し、−78℃で15分攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=100/1→20/1)にて精製することにより1−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル(3.44g)を得た。
APCI−MS m/z:325/327[M+H]+
(3)窒素雰囲気下1−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル(2.25g)の1,4−ジオキサン溶液(70mL)にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(3.00g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(800mg)を加え、100℃で4時間攪拌した。トリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.50g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、2規定塩酸水(70mL)を加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(70mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトで濾過した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→1/1)にて精製することにより1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル}エタノン(960mg)を得た。
APCI−MS m/z:289[M+H]+
(4)1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル}エタノンを参考例115−(4)と同様な方法によりN−[(1R)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(プロパン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾ−ル4−イル}エチル]シクロプロパンアミンを得た。
APCI−MS m/z:330[M+H]+
(1)ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(50.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に氷冷下にて60%水素化ナトリウム(9.47g)を少量ずつ加え、氷冷下で30分攪拌する。氷冷下にて(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(50.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を滴下した後、室温で20時間攪拌する。反応液に氷冷下にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=7/1→3/1)にて精製することにより 1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(35.0g)を得た。
APCI−MS m/z:365[M+NH4]+
(2)1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ヒドラジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(35.0g)のクロロホルム(210mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(210mL)を滴下し、室温で3時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエ−テルで懸濁し、濾過することにより(3−ヒドラジニルプロピル)カルバミン酸メチル 塩酸塩(18.1g)を得た。
ESI−MS m/z:148[M+H]+
(1)1−(ピリジン−2−イル)エタノン(23.38g)およびシュウ酸ジメチル(27.35g)のメタノ−ル(40mL)溶液に、氷冷下でナトリウムメトキシドの28%メタノ−ル溶液(74.47g)を滴下後、室温で90時間攪拌した。反応液に10%のクエン酸水溶液を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン/酢酸エチル(=30/1)に懸濁後、濾過することにより2,4−ジオキソ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン酸メチル(35.75g)を得た。
APCI−MS m/z:208[M+H]+
(2)2,4−ジオキソ−4−(ピリジン−2−イル)ブタン酸メチル(6.0g)および(3−ヒドラジノプロピル)カルバミン酸メチル 塩酸塩(5.32g)にメタノ−ル(120mL)を加え、60℃で3時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/4)にて精製することにより1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−pピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル (6.68g)を得た。
APCI−MS m/z:319[M+H]+
(3)1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(300mg)に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.88mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に10%のクエン酸水溶液を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸(299mg)を得た。
APCI−MS m/z:305[M+H]+
(4)1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸(295mg)およびN、O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(142mg)のジクロロメタン溶液に、氷冷下にてクロロリン酸ジフェニル(313mg)およびジイソプロピルエチルアミン(675μL)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0→1/3)にて精製することによりメチル (3−{3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル)カルバミン酸 (211mg)を得た。
APCI−MS m/z:348[M+H]+
(5)(3−{3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(205mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、−78℃にてメチルマグネシウムブロマイドジエチルエ−テル溶液(590μL)を滴下し、0℃まで昇温しながら1時間撹拌する。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0→1/1)にて精製することにより{3−[3−アセチル5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル (138mg)を得た。
APCI−MS m/z:303[M+H]+
(6){3−[3−アセチル5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(134mg)およびシクロプロピルアミン(92μL)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温で酢酸(76μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(282mg)を加え、同温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0→1/1)にて精製することにより(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(146mg)を得た。
APCI−MS m/z:344[M+H]+
(1)1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(5.16g)のN、N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に氷冷下でN−ブロモスクシンイミド(5.77g)を少量ずつ加え、室温で20時間攪拌した。反応液に氷冷下にて水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製後、イソプロピルエ−テルに懸濁後、濾取することにより4−ブロモ−1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(5.93g)を得た。
APCI−MS m/z:397/399[M+H]+
(2)窒素雰囲気下でメチル 4−ブロモ−1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸(382mg)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液にトリメチルボロキシン(262μL)、カリウム(408mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(183mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(88mg)を加え、110℃で20時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2)にて精製することにより1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−4−メチル5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(177mg)を得た。
APCI−MS m/z:333[M+H]+
1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(465mg)のアセトニトリル(5.0mL)溶液にSelectfluor:登録商標(1.03g)を加え、60℃で17時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより4−フルオロ−1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(183mg)を得た。
APCI−MS m/z:337[M+H]+
(1)アセチレンジカルボン酸ジメチル(20.0g)のメタノ−ル(400mL)溶液にフェニルヒドラジン塩酸塩(20.4g)を加え、更に炭酸カリウム(38.9g)を加えた後、還流下3時間攪拌する。反応液を冷却後、水(300mL)を加え、10%塩酸で反応液を酸性にした後、20分攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テルに懸濁した後、濾取することにより5−ヒドロキシ1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(19.0g)を得た。
APCI−MS m/z:219[M+H]+
(2)5−ヒドロキシ1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(10.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(17.2g)およびトリエチルアミン(8.3mL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/1→7/1)にて精製することにより1−フェニル5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(11.9g)を得た。
APCI−MS m/z:351[M+H]+
(3)1−フェニル5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(11.9g)のN、N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液にプロピ−2−イン−1−イルカルバミン酸メチル(5.74g)のN、N−ジメチルホルムアミド(40mL)、ヨウ化銅(I)(966mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.66g)、トリエチルアミン(47.1mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1→1/1)にて精製することにより5−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピ−1−イン−1−イル}−1−フェニ−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(7.50g)を得た。
APCI−MS m/z:314[M+H]+
(4)5−{3−[(メトキシカルボニル)アミノプロピ−1−イン−1−イル}−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(7.50g)のメタノ−ル(150mL)溶液に10%パラジウム炭素(1.50g)を加え、水素雰囲気下5時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣のメタノ−ル(100mL)溶液に10%パラジウム炭素(1.50g)を加え水素雰囲気下17時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより5−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(6.84g)を得た。
APCI−MS m/z:318[M+H]+
5−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−1−フェニル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル(981mg)のアセトニトリル(10mL)溶液にSelectfluor:登録商標(2.19g)を加え、60℃で20時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→1/1)にて精製することにより(330mg)を得た。
APCI−MS m/z:336[M+H]+
(1)3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(4,69g)のN、N−ジメチルホルムアミド(70mL)溶液に氷冷下にて水酸化カリウム(6.85g)およびヨウ素(15.5g)を加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下にてチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え攪拌した後、固体を濾取することにより2(3.96g)を得た。濾液の有機層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(4.29g)を得た。
APCI−MS m/z:280/282[M+H]+
(2)3−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(2.0g)および炭酸カリウム(1.98g)のN、N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に氷冷下にて(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(1.68g)を加えた後、室温で15時間攪拌した。反応液に氷冷下にて水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テル−n−ヘキサン(1:1)に懸濁し、濾取することにより[3−(3−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(2.53g)を得た。
APCI−MS m/z:395[M+H]+
(3)窒素雰囲気下[3−(3−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(2.52g)の1,4−ジオキサン溶液(45mL)にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(3.00g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(449mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を冷却後、6規定塩酸(10mL)を加え、室温で30分攪拌した。氷冷下で5規定水酸化ナトリウム水溶液(12mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に20%フッ化カリウム水溶液(100mL)を加え、室温で15時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=10/1→1/3)にて精製することにより[3−(7−アセチル−3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(1.35g)を得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+
(4)窒素雰囲気下で[3−(7−アセチル−3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(400mg)の1,4−ジオキサン(8.0mL)溶液にトリメチルボロキシン(361μL)、炭酸セシウム(1.26g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(123mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(59mg)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→酢酸エチル)にて精製することにより[3−(7−アセチル−3−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(182mg)を得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+
(1)2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボン酸(5.91g)のクロロホルム溶液(70mL)に室温下、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.78g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.30g)、ジイソプロピルエチルアミン(7.63mL)を加え、窒素気流下、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=85/15→60/40)にて精製し、2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド(5.59g)を得た。
APCI−MS m/z:313/315[M+H]+
(2)2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボキサミド(3.14g)の1,2−ジメトキシエタン溶液(58mL)に、室温下、[(2E)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロペ−2−エン−1−イル]カルバミン酸メチル(3.13g)、2規定炭酸カリウム水溶液(12.5mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(578mg)を加え、窒素気流下、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、過剰の酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=50/50→28/72)にて精製し[(2E)−3−{4−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}プロプ−2−エン−1−イル]カルバミン酸メチル(3.23g)を得た。
APCI−MS m/z:348[M+H]+
(3)[(2E)−3−{4−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}プロプ−2−エン−1−イル]カルバミン酸メチル(3.16g)のテトラヒドロフラン溶液(85mL)を、窒素気流下、−70℃にて、3.0規定メチルマグネシウムブロミド−エ−テル溶液(15.2mL)を滴下した。その後、氷冷下まで昇温しながら1時間攪拌した。反応溶液に、1規定塩酸水を加え、pHを約3〜4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=62/38→41/59)にて精製し{(2E)−3−[4−アセチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−イル}カルバミン酸メチル(2.18g)を得た。
APCI−MS m/z:303[M+H]+
(4){(2E)−3−[4−アセチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロプ−2−エン−1−イル}カルバミン酸メチル(2.17g)の酢酸エチル溶液(400mL)に、室温下、10%パラジウム炭素(540mg)を加え、水素気流下、室温にて、30分間激しく攪拌した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=70/30→49/51)にて精製し{3−[4−アセチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(1.83g)を得た。
APCI−MS m/z:305[M+H]+
(1)(2S)−1−(ベンジルアミノ)−3−メトキシプロパン−2−オ−ル(44.5g)のトルエン(1100mL)溶液に(S)−(+)−エピクロロヒドリン(23.1mL)および過塩素酸リチウム(31.5g)を加え、アルゴン雰囲気下50℃で2.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、28%ナトリウムメトキシドメタノ−ル溶液(220mL)を滴下し、50℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、塩化アンモニウム水溶液(800mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1→酢酸エチル、更に酢酸エチル/メタノ−ル=20/1)にて精製することにより [(2R,6S)−4−ベンジル−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル (44.6g)を得た。
APCI−MS m/z:252[M+H]+
(2)[(2R,6S)−4−ベンジル−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル(44.6g)のメタノ−ル(880mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(8.91g)および2規定塩化水素−メタノ−ル溶液(89mL)を加え、水素雰囲気下、1.5時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより[(2R,6S)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル 塩酸塩 (36.1g)を得た。
APCI−MS m/z:162[M+H]+
(3)[(2R,6S)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル 塩酸塩(35.1g)のテトラヒドロフラン(400mL)−水(400mL)溶液に氷冷下にて炭酸水素ナトリウム(74.5g)および二炭酸ジ−t−ブチル(40.6g)を加え、室温で18時間撹拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/2)にて精製することにより(2R,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル (35.4g)を得た。
APCI−MS m/z:262[M+H]+
(4)(2R,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(35.4g)のジクロロメタン(400mL)−水(200mL)溶液に氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト(87.3g)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(4.24g)を加え、氷冷下で6時間激しく攪拌した。氷冷下でメタノ−ル(600mL)を滴下後10分攪拌し、減圧下濃縮した。トルエンで共沸濃縮後、得られた残渣をイソプロピルエ−テル− n−ヘキサン(1:1)で懸濁し、濾過することにより(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(メトキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸(32.6g)を得た。
ESI−MS m/z:274[M−H]−
(2S)−グリシド酸メチル(A)(3.0g)に、ベンジルアミン(22.3mL)を加え、1時間室温で攪拌した。その後、ジクロロメタン(20mL)を加え、さらに室温で二夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をn−ヘキサンで懸濁後、析出物を濾取、ヘキサンで洗浄し、室温で減圧下乾燥し、(2S)−N−ベンジル−3−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロパンアミド(8.2g)を得た。
APCI−MS m/z:285[M+H]+
(2R,6S)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(3.51g)のエタノ−ル溶液(50mL)に、10%パラジウム炭素(3.5g)を加え、水素雰囲気下、室温にて8時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮し、(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸 (2.65g)を得た。
ESI−MS m/z:261[M−H]−
(1)(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸(2.65g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(15mL)に、室温下、炭酸水素ナトリウム(1g)、ベンジルブロミド(1.78mL)を加え、室温にて25時間攪拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=75/25→50/50)にて精製し、(2R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸2−ベンジル4−tert−ブチル(2.96g)を得た。
ESI−MS m/z:352[M+H]+
(2)(2R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸2−ベンジル4−tert−ブチル(1g)のジメチルスルホキシド溶液(2.7mL)に、室温下、ヨウ化エチル(2.19mL)、酸化銀(3.16g)を加え、窒素気流下、室温にて、24時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加えた。不溶物を濾過後、濾過液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)にて精製し、(2R,6S)−6−(エトキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−エチル(658mg)を得た。
ESI−MS m/z:318[M+H]+
(3)(2R,6S)−6−(エトキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−エチル(655mg)のメタノ−ル溶液(8.3mL)に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8.3mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノ−ル/酢酸=95/5/0.25)にて精製し、(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(エトキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸(466mg)を得た。
ESI−MS m/z:288[M−H]−
(1)(2R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸−2−ベンジル−4−tert−ブチル(1.0g)を(2R,6S)−6−(エトキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−エチルの合成法において、ヨウ化エチルをヨウ化メチル−d3に換え、同様の手法を用い(2R,6S)−6−{[(メチル−d3)メチルオキシ]メチル}モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−(メチル−d3)(393mg)を得た。
APCI−MS m/z:296[M+H]+
(2)(2R,6S)−6−{[(メチル−d3)メチルオキシ]メチル}モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−(メチル−d3)(390mg)を参考例130−(3)の合成法と同様の手法を用い(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−{[(メチル−d3)メチルオキシ]メチル}モルホリン−2−カルボン酸(371mg)を得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+
(1)(2R)−1−(ベンジルアミノ)−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール(6.09g)と(R)−(−)−エピクロロヒドリンを原料に、参考例127−(1)と同様の手法を用い、{(2S,6R)−4−ベンジル−6−[(ベンジルオキシ)メチル]モルホリン−2−イル}メタノール(3.92g)を得た。
APCI−MS m/z:328[M+H]+
(2){(2S,6R)−4−ベンジル−6−[(ベンジルオキシ)メチル]モルホリン−2−イル}メタノール(3.59g)を参考例127−(2)(3)と同様の手法を用い、(2R,6S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(2.47g)を得た。
APCI−MS m/z:338[M+H]+
(3)(2R,6S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(2.46g)を参考例127−(4)と同様の手法を用い、(2S,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(2.14g)を得た。
APCI−MS m/z:369[M+NH4]+
(4)(2S,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(2.13g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(35mL)に、室温下、炭酸カリウム(2.51g)、ヨウ化メチル(0.41mL)を加え、窒素気流下、室温にて6時間攪拌した。反応液を過剰の酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾過した。濾過液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=75/25→40/60)にて精製し、(2S,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−メチル(2.20g)を得た。
APCI−MS m/z:383[M+NH4]+
(5)(2S,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−メチル(2.18g)のメタノ−ル溶液(200mL)に、7.5%水酸化パラジウム炭素(750mg)を加え、水素気流下、室温にて9時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=50/50→20/80)にて精製し、(2S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−メチル(1.52g)を得た。
APCI−MS m/z:293[M+NH4]+
(6)(2S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2,4−ジカルボン酸−4−tert−ブチル−2−メチル(1.51g)を参考例127−(4)と同様の手法を用い、(2S,6R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(メトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(1.31g)を得た。
APCI−MS m/z:307[M+NH4]+
(1)(2S,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(880mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、室温下、1−ハイドロキシベンゾトリアゾ−ル(338mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(720mg)、塩酸 ジメチルアミン(613mg)、トリエチルアミン(1.4mL)を加え、窒素気流下、室温にて16時間攪拌した。反応液を過剰の酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)にて精製し、(2R,6S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(ジメチルカルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(480mg)を得た。
APCI−MS m/z:379[M+H]+
(2)(2R,6S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(ジメチルカルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(480mg)のメタノ−ル溶液(50mL)に、20%水酸化パラジウム炭素(250mg)を加え、水素気流下、室温にて1時間激しく攪拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノ−ル=85/15→40/60)にて精製し、(2S,6R)−2−(ジメチルカルバモイル)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(295mg)を得た。
APCI−MS m/z:389[M+H]+
(3)(2S,6R)−2−(ジメチルカルバモイル)−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(290mg)を参考例127−(4)と同様の手法を用い、(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(ジメチルカルバモイル)モルホリン−2−カルボン酸(271mg)を得た。
APCI−MS m/z:303[M+H]+
(1)(2S,6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]モルホリン−2,4−ジカルボン酸4−tert−ブチル2−メチル(450mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を−10℃に冷却し、窒素気流下、3規定メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエ−テル溶液(1.65mL)を滴下後、氷冷下1時間攪拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル/酢酸=90/10→50/50)にて精製し、(2R,6S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.52g)を得た。
ESI−MS m/z:366[M+H]+
(2)(2R,6S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.52g)を参考例133−(2)と同様の手法を用い、(2R,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.50g)を得た。
ESI−MS m/z:276[M+H]+
(3)(2R,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.50g)のジクロロメタン(14mL)−水(7mL)溶液に、氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト(1.37g)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(70mg)を加え、氷冷下、10時間激しく攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ル(14mL)を滴下後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノ−ルで共沸濃縮後、得られた残渣にジエチルエ−テルを溶解し、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を10%硫酸水素カリウム水溶液でpH3に調整した後、クロロホルム−メタノ−ル(10:1)混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、(2R,6S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)モルホリン−2−カルボン酸(0.16g)を得た。
ESI−MS m/z:288[M−H]−
(1)(2S,6R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(1.12g)のエタノ−ル溶液(9mL)に、室温下、7.5%パラジウム炭素(500mg)を加え、水素気流下、室温にて30時間激しく攪拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→97/3)にて精製し、(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(847mg)を得た。
ESI−MS m/z:551[M+H]+
(2)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(300mg)のトルエン(1.1mL)−ジクロロメタン(1.1mL)の溶液に、トリエチルアミン(150μL)、塩酸トリメチルアミン(5mg)を加えて溶かし、窒素気流下、氷冷下にて、塩化メタンスルホニル(63μL)を加え、2時間攪拌した。反応溶液に、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(385mg)を得た。
ESI−MS m/z:629[M+H]+
(3)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(100mg)を1規定トリブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(8mL)に溶解し、60℃にて5時間、さらに80℃にて1.5時間加熱攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30→50/50)にて精製したのち、さらにウォ−タ−ズ社製、PolaPakTM Rxn CX(強陽イオン交換充填剤)カ−トリッジ(精製溶媒:水→メタノ−ル、溶出溶媒:1規定アンモニア−メタノ−ル)にて精製し、(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−(フルオロメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(31mg)を得た。
ESI−MS m/z:553[M+H]+
(4)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−(フルオロメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(30mg)のジクロロメタン溶液(2mL)に、室温下、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、(3−{4−[(1R)−1−(シクロプロピル{[(2R,6S)−6−(フルオロメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}アミノ)エチル]−6−メトキシピリジン−2−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(25mg)を得た。
ESI−MS m/z:453[M+H]+
(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(129mg)のジメチルスルホキシド溶液(2mL)に、室温下、シアン化ナトリウム(22mg)を加え、窒素気流下、50℃にて22時間攪拌し、さらに70℃にて4時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50→33/67)にて精製し、(2R,6R)−2−(シアノメチル)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(62mg)を得た。
APCI−MS m/z:560[M+H]+
(1)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)に、室温下、ナトリウムチオメトキシド(20mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応溶液に、ナトリウムチオメトキシド(10mg)を追加して加え、室温にてさらに30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30→50/50)にて精製し、(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−[(メチルスルホニル)メチル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(99mg)を得た。
ESI−MS m/z:581[M+H]+
(2)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−[(メチルスルファニル)メチル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(99mg)のジクロロメタン溶液(1.4mL)に、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(>65%、115mg)を加え、30分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50→25/75)にて精製し、(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−[(メチルスルホニル)メチル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(62mg)を得た。
ESI−MS m/z:613[M+H]+
(1)(2R,6S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(194mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.54mL)に、室温下、フタルイミドカリウム(171mg)を加え、窒素気流下、70℃にて19時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50→40/60→クロロホルム/メタノ−ル=95/5)にて精製し、(2R,6R)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(92mg)を得た。
ESI−MS m/z:680[M+H]+
(2)(2R,6R)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(90mg)とエタノ−ルアミン(3mL)を混合し、室温にて、16時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→95/5)にて精製し、(2R,6R)−2−(アミノメチル)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(67mg)を得た。
ESI−MS m/z:550[M+H]+
(3)(2R,6R)−2−(アミノメチル)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(21mg)のメタノ−ル溶液(3mL)に、室温下、37%ホルムアルデヒド水溶液(31mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。その後、反応溶液に、10%パラジウム炭素(26mg)を加え、水素気流下、室温にて1.5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、(2R,6R)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(2−メトキシ−6−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}−6−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(21mg)を得た。
ESI−MS m/z:578[M+H]+
(1)(2R)−2−アミノ−3−メトキシプロパン−1−オ−ル 塩酸塩(13.4g)のメタノ−ル(260mL)溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(19.8mL)およびベンズアルデヒド(9.60mL)を滴下し、室温で4時間攪拌した。氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(3.57g)を少量ずつ加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル、更に酢酸エチル/メタノ−ル=9/1)にて精製することにより (2R)−2−(ベンジルアミノ)−3−メトキシプロパン−1−オ−ル (12.0g)を得た。
APCI−MS m/z:196[M+H]+
(2)(2R)−2−(ベンジルアミノ)−3−メトキシプロパン−1−オ−ル(14.2g)のトルエン(420mL)溶液に(S)−(+)−エピクロロヒドリン(7.4mL)および過塩素酸リチウム(10.1g)を加え、アルゴン雰囲気下50℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノール(86mL)で希釈した28%ナトリウムメトキシドメタノ−ル溶液(35.2g)を滴下し、50℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、塩化アンモニウム水溶液(500mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより [(2R,5S)−4−ベンジル−5−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル(9.40g)を得た。
APCI−MS m/z:252[M+H]+
(3)[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル(9.40g)のメタノ−ル(180mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(940mg)を加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。不溶物をセライトで濾過し、メタノ−ルで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮することにより[(2R,5S)−5−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル(6.10g)を得た。
APCI−MS m/z:162[M+H]+
(4)[(2R,5S)−5−(メトキシメチル)モルホリン−2−イル]メタノ−ル(6.03g)のテトラヒドロフラン(90mL)−水(90mL)溶液に氷冷下にて炭酸水素ナトリウム(15.7g)および二炭酸ジ−t−ブチル(8.57g)を加え、室温で18時間撹拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより (2R,5S)−2−(ヒドロキシメチル)−5−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(8.45g)を得た。
APCI−MS m/z:262[M+H]+
(5)(2R,5S)−2−(ヒドロキシメチル)−5−(メトキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(8.45g)のジクロロメタン(130mL)−水(65mL)溶液に氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト(20.8g)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(1.01g)を加え、氷冷下で6時間激しく攪拌した。氷冷下でメタノ−ル(150mL)を滴下後10分攪拌し、減圧下濃縮した。トルエンで共沸濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより(2R,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシメチル)モルホリン−2−カルボン酸 (6.62g)を得た。
ESI−MS m/z:274[M−H]−
1)N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に、氷冷下、カリウムtert−ブトキシド(2.36g)を加え、氷冷下15分攪拌し、溶解させた。N−(ジフェニルメチリデン)グリシンエチル(5.35g)を加えた後、氷冷下さらに35分攪拌後、1−ジフルオロ−2−ヨ−ドエタン(4.87g)滴下し、さらに氷冷下3時間30分攪拌した。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり注ぎこんだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=94/6→73/26)にて精製し2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]−4,4−ジフルオロブタン酸エチルを得た。
(2)得られた2−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]−4,4−ジフルオロブタン酸エチルを酢酸エチル(120mL)に溶解後、3規定塩酸水(21mL)を加え、室温にて21時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁後、析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、2−アミノ−4,4−ジフルオロブタン酸エチル塩酸塩 (2.72g)を得た。
APCI−MS m/z:168[M+H]+
(2)2−アミノ−4,4−ジフルオロブタン酸エチル塩酸塩(2.72g)のジクロロメタン溶液(50mL)に、ジイソプロピルアミン(3.48mL)、ベンズアルデヒド(1.48mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.24g)を加え、窒素気流下、室温にて、21時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、室温下15分攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=100/0→94/6)にて精製し、2−(ベンジルアミノ)−4,4−ジフルオロブタン酸エチル(1.44g)を得た。
APCI−MS m/z:258[M+H]+
(3)水素化アルミニウムリチウム(516mg)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁させ、そこに2−(ベンジルアミノ)−4,4−ジフルオロブタン酸エチル(1.40g)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を、窒素気流下、氷冷下にて8分間かけて滴下した後、40分攪拌した。反応溶液に、少しずつ水および12規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾過し、不溶物をテトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=46/54→25/75)にて精製し、2−(ベンジルアミノ)−4,4−ジフルオロブタン−1−オール(1.17g)を得た。
APCI−MS m/z:216[M+H]+
4)2−(ベンジルアミノ)−4,4−ジフルオロブタン−1−オール(1.17g)のトルエン溶液(30mL)に、(S)−(+)−エピクロロヒドリン(587μL)、過塩素酸リチウム(797mg)を加え、窒素気流下、50℃にて2時間攪拌した。反応溶液にメタノ−ル(2.5mL)、5規定ナトリウムメトキシド−メタノ−ル溶液(3.5mL)を加え、50℃にてさらに2時間攪拌した。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル)にて、[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(2,2−ジフルオロエチル)モルホリン−2−イル]メタノール(325mg)を得た。
APCI−MS m/z:272[M+H]+
5)[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(2,2−ジフルオロエチル)モルホリン−2−イル]メタノール(320mg)のメタノ−ル溶液(50mL)に、20%水酸化パラジウム炭素(150mg)を加え、水素気流下、室温にて1時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(10mL)、炭酸ナトリウム(626mg)、二炭酸ジ−tert−ブチル(309mg)を加え、室温にて2時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:N−ヘキサン/酢酸エチル=62/38→41/59)にて精製し、(2R,5S)−5−(2,2−ジフルオロエチル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(255mg)を得た。
APCI−MS m/z:282[M+H]+
(6)(2R,5S)−5−(2,2−ジフルオロエチル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(394mg)のジクロロメタン(11mL)−水(5.5mL)溶液に、氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト(902mg)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(44mg)を加え、氷冷下、6時間激しく攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ルを滴下後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=97/3→80/20)にて精製し、(2R,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(2,2−ジフルオロエチル)モルホリン−2−カルボン酸(245mg)を得た。
APCI−MS m/z:296[M+H]+
(1)(2R,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(1.19g)のメタノ−ル溶液(100mL)に、室温下、20%水酸化パラジウム炭素(500mg)を加え、水素気流下、室温にて4時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→、95/5)にて精製し、(2R,5S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(869mg)を得た。
APCI−MS m/z:575[M+H]+
(2)(2R,5S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(250mg)のジクロロメタン(5mL)−水(2.5mL)溶液に、氷冷下にてヨ−ドベンゼンジアセテ−ト(560mg)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(27mg)を加え、氷冷下、6時間激しく攪拌した。反応溶液に、氷冷下、メタノ−ルを滴下後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→、88/12)にて精製し、(3R,6R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−3−カルボン酸(85mg)を得た。
APCI−MS m/z:589[M+H]+
(1)(2R,5S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(430mg)のヨウ化メチル−d3溶液(3mL)に、室温下、酸化銀(867mg)を加え、窒素気流下、35℃にて17時間攪拌した。その後、ヨウ化メチル−d3溶液(2mL)を加え、さらに5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→93/7)にて精製し、(2R,5S)−2−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}−5−{[(メチル−d3)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(385mg)を得た。
ESI−MS m/z:592[M+H]+
(1)(3−{3−[(1R)−1−(シクロプロピル{[(2R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}アミノ)エチル]−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(1.01g)のジクロロメタン溶液(20mL)に、氷冷下、ベンズアルデヒド(271mg)、水素化トリアセトキシボロン酸 ナトリウム(677mg)を加え、窒素気流下、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=91/9→0/100→酢酸エチル/メタノ−ル=83/7)にて精製し、[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(1.03g)を得た。
APCI−MS m/z:589[M+H]+
(2)[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(150mg)のジクロロメタン溶液(4.5mL)に、氷冷下、トリエチルアミン(148μL)、メタンスルホニルクロリド(78μL)を加え、氷冷から室温に徐々に昇温しながら、2時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸[(3R,6R)−4−ベンジル−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−3−イル]メチルの粗精製物(188mg)を得た。
APCI−MS m/z:643[M+H]+
(3)エタノ−ル(5mL)に、室温下、水素化ナトリウム(60%、50mg)を加えた後、メタンスルホン酸[(3R,6R)−4−ベンジル−6−{シクロプロピル[(1R)−1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバモイル}モルホリン−3−イル]メチルの粗精製物(188mg)エタノ−ル溶液(4mL)を加え、室温にて20時間攪拌後、50℃にて23時間攪拌した。反応溶液に、10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、溶液のpHを約6に調整した。水を加えた後、クロロホルム、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50→10/90)にて精製し、[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(エトキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(80mg)を得た。
APCI−MS m/z:593[M+H]+
(4)[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(エトキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(77mg)のメタノ−ル溶液(10mL)に、室温下、水酸化パラジウム炭素(50mg)を加え、水素気流下、室温にて4時間激しく攪拌した。反応溶液の不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=99/1→、90/10)にて精製し、(3−{3−[(1R)−1−(シクロプロピル{[(2R,5S)−5−(エトキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}アミノ)エチル]−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(43mg)を得た。
APCI−MS m/z:503[M+H]+
(1)三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(DAST、70μL)のジクロロメタン溶液(3mL)に、窒素気流下、−78℃にて、[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(250mg)のジクロロメタン溶液(3mL)を加え、−78℃にて5分間、氷冷下で3時間、さらに室温で15時間攪拌した。反応溶液を再度氷冷し、窒素気流下、三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(DAST、35μL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0→40/60)にて精製後、さらに逆相カラムクロマトグラフィ−(Capcellpak C18 UG80、溶出溶媒:0.05%トリフルオロ酢酸/水=30/70→40/70)にて精製し、[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5R)−4−ベンジル−5−(フルオロメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(49mg)を得た。
APCI−MS m/z:567[M+H]+
(2)[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5R)−4−ベンジル−5−(フルオロメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(75mg)のメタノ−ル(3.0mL)溶液に、水酸化パラジウム炭素(25mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間激しく攪拌した。反応溶液の不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製することにより、(3−{3−[(1R)−1−(シクロプロピル{[(2R,5S)−5−(エトキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}アミノ)エチル]−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル(55mg)を得た。
APCI−MS m/z:477[M+H]+
(1)[3−(3−{(1R)−1−[{[(2R,5S)−4−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(436mg)のテトラヒドロフラン溶液(15.4mL)に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%、124mg)を加え、窒素気流下、室温にて30分攪拌した。反応溶液を氷冷後、2,2,2−トリフルオロエチル パ−フルオロブチルスルホネ−ト(722μL)を加え、室温下40分攪拌した。氷冷下にて反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:クロロホルム/メタノ−ル=100/0→95/5)にて精製し、[3−(3−{(1R)−1−[({(2R,5S)−4−ベンジル−5−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]モルホリン−2−イル}カルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(280mg)を得た。
ESI−MS m/z:647[M+H]+
(2)[3−(3−{(1R)−1−[({(2R,5S)−4−ベンジル−5−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]モルホリン−2−イル}カルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(287mg)を、メチル [3−(3−{(1R)−1−[({(2R,5S)−4−ベンジル−5−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]モルホリン−2−イル}カルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバメートの合成と同様の手法を用いて[3−(3−{(1R)−1−[シクロプロピル({(2R,5S)−5−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]モルホリン−2−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(136mg)を得た。
ESI−MS m/z:557[M+H]+
(1)[3−(3−アセチル−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(6.91g)のエタノ−ル(270mL)溶液にシクロプロピルアミン(6.60mL)および酢酸(2.04mL)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液をアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより{3−[3−(N−シクロプロピルエタンイミドイル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(8.01g)を得た。
APCI−MS m/z:330[M+H]+
(2){3−[3−(N−シクロプロピルエタンイミドイル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル(8.01g)とN,N'−(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(N−メチルピリジン−2−カルボキサミド)(839mg)のジクロロメタン(160mL)溶液に氷冷下で酢酸(2.04mL)を加えた後、トリクロロシラン(7.21mL)を滴下し、氷冷下で6時間攪拌した。反応液に氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノ−ルを加え、同温で30分攪拌した。不溶物をセライトで除いた後、クロロホルムで洗浄した。濾液をクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル/メタノール=9/1)にて精製することにより(3−{3−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル(6.81g)を得た。
APCI−MS m/z:332[M+H]+
[ヒト・レニン阻害作用]
被検化合物と基質となる合成ペプチド(Nma−KHPFH LVIHK(Dnp)−NH2)を混和させ、反応開始前の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した(励起波長340nm,測定波長460nm)。リコンビナント・ヒト・レニンを添加し37℃で1時間インキュベーションし、反応後の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した(励起波長340nm,測定波長460nm)。反応後の蛍光強度から反応前の蛍光強度を減じて得られる蛍光強度をレニン活性とし、被検化合物の濃度を変えることにより、各濃度のレニン活性から50%阻害濃度(IC50)を算出した。本明細書記載の実施例化合物は以下の通りの値を示した。
APCI−MS m/z:336[M+H]+
Claims (13)
- 式[I]:
〔式中、R1は、シクロアルキル又はアルキルを表し、
R22は、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルを表し、
Rは低級アルキル基を表し、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキル、またはアルコキシカルボニルを表す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - R4、及びR5の、一方が、水素原子であり
他方が、
1)1又は2のフェニルに置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
2)ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよいアルコキシ;ハロゲン;水酸基;1若しくは2のアルキルで置換されていてもよいアミノ;シアノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、及び
3)アルコキシカルボニル
から選ばれる基である請求項1記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R3、及びR6が、水素原子である、請求項2記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
- R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲン、および1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
4)シクロアルキル、
5)ハロゲン、
6)シアノ、
7)脂肪族複素環基、
8)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ハロメタンスルホニルアミノ;メタンスルホニルアミノカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;ベンゼンスルホニルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;ヒドロキシオキサジアゾリル;テトラゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
9)アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
10)アリールオキシ、および
11)アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ
12)水酸基で置換されていてもよいアルキニル
13)脂肪族複素環オキシ
14)アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル
15)アルカノイル
から選ばれる、1〜3の基である請求項1〜3のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる基
または、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
4)シクロアルキル、
5)ハロゲン、
6)シアノ、
7)脂肪族複素環基、
8)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ハロメタンスルホニルアミノ;メタンスルホニルアミノカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;ベンゼンスルホニルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;ヒドロキシオキサジアゾリル;テトラゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、
9)アルキル、アミノ、及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
10)アリールオキシ、および
11)アルコキシに置換されていてもよいアルキル、及びアルキルスルホニルから選ばれる1〜2の基で置換されていてもよいアミノ
12)水酸基で置換されていてもよいアルキニル
13)脂肪族複素環オキシ
14)アルコキシに置換されていてもよいアリールカルバモイル
15)アルカノイル
から選ばれる、1〜2の基である請求項4記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R22が
2)置換されていてもよいピリジル、
3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、
7)置換されていてもよいクロマニル、
13)置換されていてもよいキナゾリニル、
14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、
15)置換されていてもよいフロピリジル、及び
29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル
から選ばれる基である請求項1〜5のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R22が
16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、及び30)置換されていてもよいピロロピラジルから選ばれる基である請求項1〜5のいずれか記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - R22の、1)置換されていてもよいアリール、2)置換されていてもよいピリジル、3)置換されていてもよいピラゾロピリジル、4)置換されていてもよいインドリル、5)置換されていてもよいベンゾフラニル、6)置換されていてもよいキノリル、7)置換されていてもよいクロマニル、8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、9)置換されていてもよいインダゾリル、10)置換されていてもよいピロロピリジニル、11)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル、12)置換されていてもよいインドリニル、13)置換されていてもよいキナゾリニル、14)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル、15)置換されていてもよいフロピリジル、16)置換されていてもよいイソキノリル、17)置換されていてもよいピロロピリミジニル、18)置換されていてもよいテトラヒドロキノリル、19)置換されていてもよいテトラヒドロインダゾリル、20)置換されていてもよいテトラヒドロシクロペンタピラゾリル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジニル、28)置換されていてもよいピラジル、29)置換されていてもよいイミダゾピリジニル、又は、30)置換されていてもよいピロロピラジルの置換基が、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、ハロゲン、アルコキシ、若しくはハロアルコキシで置換されていてもよいアリール、水酸基、ヘテロアリール、ハロゲンおよび1又は2のアルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルキル、
2)アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、1若しくは2のアルキルに置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、アリール、水酸基、およびハロゲンから選ばれる同一又は異なる1又は2の基に置換されていてもよいアルケニル、および
3)アルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノに置換されていてもよいアルコキシ、
から選ばれる1の基と、
1)ハロゲンで置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、およびハロゲンから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;アルコキシカルボニル;メタンスルホニルアミノ;ハロメタンスルホニルアミノ;メタンスルホニルアミノカルボニル;ベンゾイルアミノカルボニル;ベンゼンスルホニルアミノカルボニル;ヒドロキシオキサゾリル;ヒドロキシオキサジアゾリル;テトラゾリル;水酸基;及び、アルコキシに置換されていてもよいアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいアリール、および
2)アルキル、アミノ、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる同一又は異なる1又は2の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選ばれる、1の基である請求項1記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩 - R22が、
2)置換されていてもよいピリジル、21)置換されていてもよいピロリル、22)置換されていてもよいイミダゾリル、23)置換されていてもよいピラゾリル、24)置換されていてもよいチエニル、25)置換されていてもよいチアゾリル、26)置換されていてもよいトリアゾリル、27)置換されていてもよいピリミジル、及び28)置換されていてもよいピラジルから選ばれる基である請求項8記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。 - 実施例記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩
- 請求項1〜10のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。
- 請求項1〜10のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。
- 高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩の使用。
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