KR20210079318A - H4 길항제 화합물 - Google Patents

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KR20210079318A
KR20210079318A KR1020217014805A KR20217014805A KR20210079318A KR 20210079318 A KR20210079318 A KR 20210079318A KR 1020217014805 A KR1020217014805 A KR 1020217014805A KR 20217014805 A KR20217014805 A KR 20217014805A KR 20210079318 A KR20210079318 A KR 20210079318A
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pyrazole
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질스 알버트 브라운
마일즈 스튜어트 콘그래브
배리 존 테오볼드
샬롯 필드하우스
니젤 알란 스웨인
마크 픽워쓰
지오바니 보테고니
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Abstract

본원 개시물은 신규한 식 (1)의 화합물:
Figure pct00231
(1)
및 이의 염, 여기서 A; X; n; R1 및 R2는 여기서 정의되어 있음, 및 H4 수용체 와 관련된 장애를 치료, 예방, 완화, 제어 또는 그 위험을 감소시킴에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

H4 길항제 화합물
본원은 신규 화합물과 그의 히스타민 H4 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다. 여기서 기재된 화합물은 H4 수용체가 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 출원은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 H4 수용체가 관련된 질병의 예방 또는 치료에서 이들 화합물 및 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
히스타민은 비만 세포에서 생성된 단기 작용 생체 아민으로 세포질 과립에 저장되고 다양한 면역 및 비 면역 자극에 반응하여 방출된다. 비만 세포로부터의 히스타민 방출은 전통적으로 홍반, 두드러기, 가려움증, 빈맥, 저혈압, 심실 세동, 기관지 경련, 심장 및 호흡 정지를 포함하는 과민 반응을 특징짓는 경증에서 중증의 징후 및 증상과 연관되어 왔다. 현재까지 호염기구, 뉴런 및 암세포를 포함한 수많은 추가 소스가 확인되었다. 광범위한 생리적 과정을 조절하는 것 외에도 히스타민은 알레르기 및 아나필락시스, 천식 및 만성 염증, 자가 면역, 심혈관, 신경 정신병 및 내분비 질환 및 암을 포함한 병리학적 상태와 관련이 있다.
히스타민은 주로 4 가지 유형의 G- 단백질 결합 수용체 (GPCR)에 결합하여 다양한 세포 유형에서 차별적으로 발현되고 종간에 상당한 변이를 나타내는 H1-H4로 지정된 다발성 작용을 발휘한다. H2 수용체는 위산 분비를 담당하다; H3 수용체는 CNS에서 히스타민 및 기타 신경 조절 물질의 방출을 조절하고 H1 수용체는 각성 및 염증 반응과 관련이 있다.
2000 년에 확인된 고친화성 H4 수용체는 구성 활성을 나타내며 대부분, 그러나 비제한적으로 비만 세포, 단핵구, 수지상 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 및 T 세포를 포함한 면역계의 세포에서 발현된다. 이 발견은 급성 및 만성 염증, 자가 면역 질환, 숙주 방어 및 신경 병성 통증에서 치료 잠재력을 가진 새로운 약물 표적의 매력적인 전망을 이끌어 냈다.
H4R은 가장 가까운 이웃인 H3R과 40 % 상동성을 공유하며 H2 또는 H1 길항제는 히스타민 유도 호산구 화학 주성을 억제하는 것으로 나타났다. 히스타민은 백일해 독소 (PTx)에 민감한 방식으로 포스콜린으로 유도된 cAMP 반응을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 H4R 신호가 이종삼량체 Gαi/o 단백질을 통한 신호임을 시사한다. 이종 세포 시스템 (예를 들어, HEK293 세포)에서 H4R의 일시적인 발현은 H4 리간드 신호 및 결합을 측정하여 기능적 효능 및 수용체 친화성 각각의 추정치를 생성하기 위해 널리 사용되는 방법이다.
이러한 기술을 사용하는 H4R 길항제의 발견과 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 발생 및 대장염을 포함한 다양한 동물 질환 모델에서의 연구는 H4R 길항 작용이 강한 항염증 효과로 이어지고 이 수용체를 표적으로 하여 치료 효과를 입증했다. 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 첫 번째 H4R 길항제 2a 상 임상 시험이 이미 진행되어, H4가 환자에서의 약물 표적으로서 추가로 확인되었다.
다수의 발표된 H4R 리간드에도 불구하고 우수한 약물 후보 품질을 가진 새로운 H4R 길항제를 개발할 필요성이 남아 있다. 이들 길항제는 H1-H3 수용체에 대한 완전한 선택성과 함께 우수한 낮은 nM 효능 및 친화성을 나타내야한다. 이들 길항제는 전-염증 반응의 유도와 관련된 위험으로 인해 작용제 활성을 나타내지 않아야 하며, 이상적으로는 다양한 질병 동물 모델에서 PK/PD를 지원하기 위해 종 전체에 걸쳐 유사한 약리학적 프로파일을 표시해야 한다. 이들 길항제는 대사적으로 안정하고 PK가 우수하고 무독성이어야 하며 광범위한 안전 패널 프로파일링에서 우수한 H4 특이성을 보여야 한다.
인간 에테르-a-go-go-related 유전자 (hERG)는 빠르게 활성화되는 지연 정류기 칼륨 채널 (IKr)의 기공-형성 서브 유닛을 암호화하며, 이는 심실 재분극 및 심전도의 QT 간격 결정에 중요한 역할을 하며, QT 간격은 심실 탈분극 및 재분극에 걸리는 시간이다. hERG는 구조적으로 다양한 화합물의 광범위한 억제에 매우 민감하다는 것이 널리 알려져 있다. 약물 사용으로 인해 세포막을 통과하는 전류를 전도하는 채널 능력이 억제되거나 손상되면 QT 증후군이라는 잠재적으로 치명적인 장애가 발생할 수 있다. 시장에서 임상적으로 성공한 많은 약물은 hERG를 억제하는 경향이 있으며 부작용으로 돌발 사망의 수반되는 위험을 생성하여, 이로 인해 hERG 억제가 약물 개발 중에 피해야 하는 중요한 항-표적이 되었다.
본 발명의 화합물은 H4 수용체의 길항제이다. 특정 화합물은 hERG 억제가 낮아 특히 유용한다.
본발명
본 발명은 H4 수용체 길항제로서의 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 낮은 hERG 활성과 H4 수용체 길항 작용을 결합하는 화합물을 제공한다.
따라서, 한 구체예에서 본발명은 식 (1)의 화합물
Figure pct00001
(1)
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
R1는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 기는 NHR1가 부착된 링에 다시 환화되어 제 2 링을 형성할 수 있고;
R2는 H 또는 메틸이고; 그리고
A는 임의로 치환된 피라졸 링을 나타낸다.
링 A는 탄소-탄소 결합에 의한 X를 함유하는 링에 연결된 임의로 치환된 피라졸 링을 나타낼 수 있다.
특정 화합물은 식 (1a)의 화합물:
Figure pct00002
(1a)
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 A, X, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 또한 식 (2a), (2b) 및 (2c)의 화합물:
Figure pct00003
(2a);
Figure pct00004
(2b);
Figure pct00005
(2c);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 및 X는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 이성질체는 식 (3a), (3b) 및 (3c)의 화합물:
Figure pct00006
(3a);
Figure pct00007
(3b);
Figure pct00008
(3c);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 및 X는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (1b)의 화합물:
Figure pct00009
(1b)
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 A, X, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 또한 식 (2d) 및 (2e)의 화합물:
Figure pct00010
(2d);
Figure pct00011
(2e);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 및 X는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물에서, R1는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다.
본 화합물에서, R1는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필일 수 있다.
본 화합물에서, R1는 C1-3 알킬일 수 있고, 여기서 C1-3 알킬 기는 NHR1가 부착된 링에 다시 환화되어 제 2 링을 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R2는 H 또는 메틸일 수 있다.
링 A는 임의로 치환된 피라졸 링을 나타낸다.
링 A는 다음으로부터 선택된 링:
Figure pct00012
;
Figure pct00013
;
또는 이의 호변체를 나타낼 수 있다.
링 A는 다음으로부터 선택된 링:
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
여기서 R3는 H; 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 비-방향족 탄화수소 기; (CH2)mR6, 여기서 m은 1 내지 3이고 R6는 CN, OH, C1-C3 알콕시 및 기 SR8 또는 이의 산화된 형태로부터 선택되고, 여기서 R8는 C1-C3 알킬; O 및 N로부터 선택된 1 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 링, 여기서 임의의 치환체는 CO2R7, 여기서 R7는 C1-3 알킬;로부터 선택되고 여기서 R4 및 R5는 다음으로부터 독립적으로 선택되고: 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 비-방향족 탄화수소 기; (CH2)pR9, 여기서 p는 0 내지 3이고 R9는 CN, 할로, OH, C1-C3 알콕시 및 기 SR8 또는 이의 산화된 형태로부터 선택되고, 여기서 R8는 C1-C3 알킬; 또는 R4 및 R5는 임의로 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있고; 또는 R4 및 R3는 임의로 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있다.
상기 화합물은 H4 수용체 길항제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 상기 화합물 또는 약제는 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 발생 및 대장염을 포함하는 염증성 장애를 치료, 예방, 완화, 제어 또는 그 위험을 감소시킴에 있어서의 사용을 위한 것일 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 H4 수용체의 길항제로서 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 H4 수용체 길항제로서 사용하거나 H4 시스템 기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 선택적 H4 수용체 길항제인 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 급성 및 만성 염증, 자가 면역 질환, 숙주 방어 장애 및 신경 병성 통증의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본발명의 화합물은 식 (1)에 따르는 화합물
Figure pct00017
(1)
또는 이의 염을 포함하고, 여기서;
X는 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
R1는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 기는 NHR1가 부착된 링에 다시 환화되어 제 2 링을 형성할 수 있고;
R2는 H 또는 메틸이고; 그리고
A는 탄소-탄소 결합에 의한 X를 함유하는 링에 연결된 임의로 치환된 피라졸 링을 나타낸다.
본 화합물에서 X는 CH 또는 N일 수 있다. X는 CH일 수 있다. X는 N일 수 있다.
본 화합물에서 n는 1 또는 2일 수 있다. n는 1일 수 있다. n는 2일 수 있다.
본 화합물에서 R1는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. C1-3 알킬 기는 NHR1가 부착된 링에 다시 환화되어 제 2 링을 형성할 수 있다.
본 화합물에서 R2는 H 또는 메틸일 수 있다. R2는 H일 수 있다. R2는 메틸일 수 있다.
예시적 화합물은 다음을 포함할 수 있다
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
여기서 A는 임의로 치환된 피라졸 링을 나타낸다.
본 화합물에서는 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
또는 이의 호변체.
링 A는 다음으로부터 선택된 링을 나타낼 수 있고:
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
여기서 R3는 H; 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 비-방향족 탄화수소 기; (CH2)mR6, 여기서 m은 1 내지 3이고 R6는 CN, OH, C1-C3 알콕시 및 기 SR8 또는 이의 산화된 형태로부터 선택되고, 여기서 R8는 C1-C3 알킬; O 및 N로부터 선택된 1 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 링, 여기서 임의의 치환체는 CO2R7, 여기서 R7는 C1-3 알킬;로부터 선택되고 여기서 R4 및 R5는 다음으로부터 독립적으로 선택되고: 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 비-방향족 탄화수소 기; (CH2)pR9, 여기서 p는 0 내지 3이고 R9는 CN, 할로, OH, C1-C3 알콕시 및 기 SR8 또는 이의 산화된 형태로부터 선택되고, 여기서 R8는 C1-C3 알킬; 또는 R4 및 R5는 임의로 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있고; 또는 R4 및 R3는 임의로 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있다.
링 A에 대한 특정 치환체는 하나 이상의 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1-히드록시에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 티오메틸, 1-메톡시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 옥세탄, 피페리딘 또는 융합된 링을 포함한다. 융합된 링은 6 원 방향족 링일 수 있다. 융합된 링은 5 또는 6 원 지방족 링일 수 있다. 피페리딘 치환체는 3 N-에틸 카복실레이트일 수 있다. A가 두 또는 세 개의 기로 치환된 경우, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 화합물에서 R3는 H, 메틸, CF3, CF2H, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CN, CH2CN, 옥세탄, 에틸-피페리딘-카복실레이트로부터 선택될 수 있거나 또는 R4 및 R3는 결합되어 융합된 5 원 링을 형성할 수 있다. R4 및 R3는 결합되어 융합된 5 원 지방족 링을 형성할 수 있다.
본 화합물에서 R4 또는 R5는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 프로필, 이소프로필, CF3, CF2H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 메톡시, 티오메틸로부터 선택될 수 있거나 또는 R4 및 R5는 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있다. R4 및 R5는 결합되어 융합된 5 또는 6 원 지방족 또는 방향족 링을 형성할 수 있다. R4 및 R5는 결합되어 융합된 5 또는 6 원 지방족 링을 형성할 수 있다. R4 및 R5는 결합되어 융합된 5 또는 6 원 방향족 링을 형성할 수 있다.
본 화합물에서 A은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00027
Figure pct00028
예시적 화합물은 다음을 포함할 수 있다
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
여기서 n은 1 또는 2이고;
R1는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 기는 NHR1가 부착된 링에 다시 환화되어 제 2 링을 형성할 수 있고; 그리고
R2는 H 또는 메틸이다.
상기 화합물은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
및 이의 염.
화합물의 특정 예는 낮은 hERG 활성을 갖는 것들을 포함한다.
특정 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00038
정의
이 출원에서는 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
화학식 (1) 또는 화학식 (1a)의 화합물을 포함하여 여기서 기재된 임의의 화합물의 용도와 관련하여 용어 "치료"는 화합물을 문제의 질병 또는 장애로부터 고통받는 또는 앓을 위험이 있거나, 잠재적으로 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 경우에서의 임의의 형태의 개입을 설명하기 위해 사용된다. 따라서, 용어 "치료"는 질병 또는 장애의 측정가능하거나 검출가능한 증상이 표시되는 예방 (예방) 치료 및 치료를 모두 포함한다.
여기서 사용된 용어 "유효 치료량"(예를 들어 질환 또는 상태의 치료 방법과 관련하여)은 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 상태가 통증인 경우 효과적인 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도 감소일 수 있다.
"C1-6 비 방향족 탄화수소 기"에서와 같은 용어 "비 방향족 탄화수소 기"는 탄소 및 수소 원자로 구성되고 방향족 고리를 포함하지 않는 기를 지칭한다. 탄화수소 기는 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합물을 포함할 수 있다. 탄화수소 기는 직쇄 또는 분지 쇄일 수 있거나 고리기로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 따라서 용어 비-방향족 탄화수소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 알킬 등을 포함한다.
용어 "포화"는 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 탄화수소 기를 지칭한다. 포화 탄화수소 기는 따라서 알킬 기, 사이클로알킬 기, 사이클로알킬알킬 기, 알킬사이클로알킬 기 또는 알킬사이클로알킬알킬 기일 수 있다. 포화 탄화수소 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
O 및 N로부터 선택된 1 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 링의 예는 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 테트라하이드로피란 및 피페리딘을 포함한다.
기재된 임의의 화합물이 키랄 중심을 갖는 범위까지, 본 발명은 라세미체 형태이든 분해된 거울상 이성질체 형태이든 이러한 화합물의 모든 광학 이성질체로 확장된다. 여기서 기술된 본 발명은 이렇게 제조된 임의의 개시된 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 여기서 개시된 임의의 화합물이 카르복실레이트 또는 아미노기와 같은 산 또는 염기성 중심을 갖는 범위까지, 상기 화합물의 모든 염 형태가 여기서 포함된다. 약제학적 용도의 경우 염은 약제학적으로 허용가능한 염으로 간주되어야 한다.
언급될 수 있는 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단, 예를 들어 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 적절한 산 또는 염기의 1 당량 이상과, 임의로 염이 불용성인 용매, 또는 매질 내에서 반응시키고, 이어서 표준 기술을 사용하여 (예를 들어 진공에서, 동결-건조 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거시켜 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2- 디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산 (예를 들어, 벤젠 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔 설폰산), 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파라트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 장뇌산, 장뇌산-설폰산, (+)-(1S)-장뇌산-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클라믹산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코 헵톤산, 글루코닉산 (예를 들어, D-글루코닉산), 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 하이드로염산, 하이드로요오드산, 이세티온산, 젖산 (예를 들어, L-젖산 및 (±) -DL-젖산), 락토비온산, 말레산, 말산 (예를 들어, (-) -L-말산), 말론산만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-히드록시-2나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루타민산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 (예를 들어, (+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다.
또한 화합물 및 그 염의 임의의 용매화물이 포함된다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 비독성 약제학적으로 허용되는 용매 (이하 용매화 용매로 언급 됨) 분자의 고체 상태 구조 (예를 들어, 결정 구조)로의 혼입에 의해 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알코올 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지 여부는 화합물의 결정을 열 중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량 측정 (DSC) 및 X- 선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 분석함으로써 결정할 수 있다.
용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 용매화물일 수 있다. 특정 용매화물은 수화물일 수 있으며, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물 및 이를 제조하고 특성화하기 위해 사용되는 방법에 대한 자세한 내용은 Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3 참조.
본 발명의 맥락에서 용어 "약제학적 조성물"은 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 상기 조성물은 투여 방식 및 투여 형태의 특성에 따라, 예를 들어 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로부터 선택된 성분을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 예를 들어 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 현탁액, 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 카슈, 과립, 캡슐 및 좌약을 포함한 액체 제제, 뿐만 아니라 리포솜 제제를 포함한 주사용액체 제제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위 원소 치환을 함유할 수 있고, 특정 원소에 대한 언급은 그 범위 내에 원소의 모든 동위 원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 1H, 2H (D), 및 3H (T)을 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 포함한다. 유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 동위 원소 변형을 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 에틸 그룹과 같은 알킬 기 또는 메톡시 기와 같은 알콕시 기에 대한 언급은 또한 5 개의 수소 원자가 모두 중수소 동위 원소 형태인 에틸기 (퍼듀테로에틸기) 또는 3 개의 수소 원자가 모두 중수소 동위 원소 형태인 메톡시기 (트리듀테로메톡시기)에서와 같이 기의 수소 원자 중 하나 이상이 중수소 또는 삼중 수소 동위 원소의 형태인 변형을 포함한다. 동위 원소는 방사성이거나 비-방사성일 수 있다.
치료 용량은 환자의 요구 사항, 치료할 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로 시작된다. 그 후 투여량은 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 조금씩 증가시킨다. 편의상, 총 일일 투여량은 원하는 경우 하루 동안 부분적으로 나누어 투여할 수 있다.
화합물의 유효 용량의 크기는 물론 치료할 상태의 중증도의 특성과 특정 화합물 및 그 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량의 선택은 과도한 부담없이 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 1 일 용량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 10μg 내지 약 30 mg, 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 50μg 내지 약 30 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 50 μg 내지 약 10 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 100 μg 내지 약 30 mg 예를 들어, 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 100 μg 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 100 μg 내지 약 1 mg일 수 있다.
식 (1)의 화합물의 제조 방법
식 (1)의 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있고 여기서 기술된 합성 방법에 따라서 제조될 수 있다.
따라서, 또다른 구체예에서, 본발명은 위에서 식 (1)에서 정의된 화합물의 제조를 위한 공정을 제공하고, 이 공정은 다음을 포함한다:
(A) SNAr 조건 또는 전이 금속 촉매화된 커플링 조건하에서 식 (10)의 화합물:
Figure pct00039
과, 식 (11)의 화합물과의 반응:
Figure pct00040
; 여기서 A, R1, R2, X, 및 n는 위에서 식 (1)에서 정의된 바와 같고, LG는 적절한 이탈 기를 나타냄; 또는
(B) 전이 금속 촉매화된 커플링 조건 하에서 또는 SNAr 조건 하에서 식 (12)의 화합물:
Figure pct00041
과, 식 (13)의 화합물과의 반응:
Figure pct00042
; 여기서 A, R1, R2, X 및 n는 위에서 식 (1)에서 정의된 바와 같고, LG는 적절한 이탈 기를 나타내고 존재 또는 부재할 수 있는 M는 적절하게 치환된 금속 또는 비-금속을 나타냄; 또는
(C) 하나의 식 (1)의 화합물을 또다른 식 (1)의 화합물로 전환.
공정 변형예 (A)에서, 화학식 (10)의 화합물은 SNAr 조건하에 화학식 (11)의 화합물과 반응할 수 있다. SNAr 반응은 전형적으로 3차 아민 염기 가령 TEA 또는 DIPEA 또는 무기 염기 가령 K2CO3, Cs2CO3 또는 NaHCO3의 존재 하에 임의로 적절한 용매 가령 H2O, MeCN, 1,4-디옥산, THF, MeOH, EtOH, IPA, BuOH, DMF, NMP 또는 DMSO, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이 온도에서, 통상적인 가열을 사용하거나, 선택적으로 마이크로파 조사로 가열함으로써, 개방 용기에서 또는 선택적으로 밀봉된 용기에서, 선택적으로 대기압보다 높은 압력에서, 선택적으로 KF 또는 은 염과 같은 첨가제의 존재 하에, 과량의 식 (11)의 화합물 또는 식 (11)의 화합물의 화학량론적 양을 사용하여 수행된다. 임의로, 식 (11)의 화합물은 임의로 TEA 또는 DIPEA와 같은 3 차 염기의 존재 하에 HCl, HBr 또는 TFA 염과 같은 산성 염으로서 반응에 존재할 수 있다. 식 (10)의 화합물에서 이탈 기 LG는 할로겐, 예컨대 F, Cl 또는 Br; OMe와 같은 알콕시 기; 펜타플루오로페녹시와 같은 아릴옥시기; SMe와 같은 술페닐기, SOMe와 같은 술피닐기, SO2Me와 같은 술포닐기, OTs, OMs, ONs 또는 OTf와 같은 술포닐옥시기; 또는 히드록시기와 BOP, PyBOP 또는 HATU와 같은 펩티드 커플링 시약과의 반응에 의해 생성된 이탈 기일 수 있다.
대안적으로, 공정 변형예 (A)에서, 식 (10)의 화합물은 전이 금속 촉매 커플링 조건하에 식 (11)의 화합물과 반응할 수 있다. 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 식 (11)의 화합물을 사용하여 무기 염기 가령 NaOtBu, KOtBu, K3PO4, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서, 적절한 용매 가령 1,4-디옥산, THF, DME 또는 톨루엔, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 촉매 가령 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4의 존재 하에서, 임의로 하위-화학양론적 양의 포스핀 리간드 가령 PPh3, PBu3, PtBu3, XPhos, Xantphos 또는 BINAP의 존재 하에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 화학식 10의 화합물에서 이탈 기 LG는 Cl, Br 또는 I과 같은 할로겐, 또는 OT, OM, ON 또는 OTf와 같은 설포닐 옥시 기일 수 있다. 식 (10)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl, Br 또는 I, 또는 설포닐옥시 기 가령 OTs, OMs, ONs 또는 OTf일 수 있다.
아래의 식 (10)의 화합물은 반응식 1에서 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00043
따라서, 식 (14)의 화합물, 여기서 X는 위에서 식 (1)에서 정의된 바와 같고, LG 및 LG1는 동일 또는 상이할 수 있고 적절한 이탈 기를 나타냄, 는 식 (13)의 화합물, 여기서 A는 위에서 식 (1)에서 정의된 바와 같고, 존재 또는 부재일 수 있는 M는 적절하게 치환된 금속 또는 비-금속을 나타냄, 과 전이 금속 촉매화된 커플링 조건 하에서 또는 SNAr 조건 하에서 반응시켜 식 (10)의 화합물을 형성할 수 있다. 전이 금속 촉매화된 커플링 반응 또는 SNAr 반응은 일반적으로 공정 변형예 (B)에서 아래에 설명된 대로 수행되며, 식 (13) 및 식 (14)의 화합물은 상업적으로 입수가능되거나 당업자에게 알려진 간단한 출발 물질로부터 문헌에서 공개된 표준 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 때때로, 그들의 불안정성으로 인해, M이 존재 하는 화학식 13의 화합물을 저온, 예를 들어 약 -78 ℃와 실온 사이에서 제자리에서 생성시키고 사전 분리없이 전이 금속 촉매 커플링 반응에서 추가로 반응시키는 것이 필요할 수 있다. 이러한 방법에 대한 자세한 내용은, 예를 들어 Oberli and Buchwald in Org. Lett., 2012, Vol. 14, No. 17, p 4606에 보고된 바와 같이, 출판된 문헌에 공지되어 있다.
대안적으로, X가 N을 나타내고 LG가 Cl을 나타내는 식 (10)의 화합물은 전형적으로 하기 반응식 2에 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00044
따라서, 식 (15)의 카복실산은, 먼저 식 (15)의 카복실산를 당업자에게 공지된 다수의 표준 방법, 예를 들어 MeCN과 같은 적합한 용매에서 CDI와 반응한 다음 mgCl2와 같은 루이스 산의 존재 하에 포타슘 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트와 같은 말론산 유도체와 반응시켜 활성화함으로써 상응하는 베타-케토 에스테르 (16)으로 상동화될 수 있다. 일단 형성되면, 베타-케토 에스테르 (16)는 적합한 용매 가령 MeOH 내에서 KOtBu와 같은 적합한 염기의 존재 하에 구아니딘 또는 적절한 구아니딘 염과의 반응에 의해 아미노-히드록시피리미딘 유사체 (17)로 환화될 수 있다. 이렇게 형성된 아미노-히드록시피리미딘 유사체 (17)는 적절한 용매 존재 또는 부재하에 POCl3와 반응하여 식 (18)의 화합물을 형성할 수 있다. 식 (15)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 간단한 출발 물질로부터 공개된 문헌에 보고된 표준 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
식 (11)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 간단한 출발 물질로부터 공개된 문헌에 보고된 표준 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
공정 변형예 (B)에서, 식 (12)의 화합물은 전이 금속 촉매 커플링 조건하에 식 (13)의 화합물과 반응할 수 있다. 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 M이 존재 하는 식 (13)의 화합물을 사용하여 대표적으로 수행된다. 예를 들어, M는 보론산 -B(OH)2, 또는 보론산 에스테르 가령 -B(OMe)2, -B(OiPr)2 또는 Bpin, 또는 리튬 트리알킬보레이트 가령 -B(OiPr)3Li을 나타낼 때, 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 무기 염기 가령 NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는 K3PO4의 존재 하에서, 적절한 용매 가령 H2O, MeCN, 1,4-디옥산, THF, Et2O, DME, EtOH, IPA, DMF, NMP 또는 톨루엔, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 촉매 가령 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, 또는 전이 금속 예비-촉매 가령 XPhos Pd G2의 존재 하에서, 임의로 하위-화학양론적 양의 포스핀 리간드 가령 PPh3, PtBu3, PCy3 또는 XPhos의 존재 하에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 식 (10)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl, Br 또는 I, 또는 설포닐옥시 기 가령 OTs, OMs, 또는 OTf일 수 있다.
대안적으로, M는 트리플루오로보레이트 염 BF3 -을 나타낼 때, 이후 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 무기 염기 가령 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는 K3PO4의 존재 하에서, 적절한 용매 가령 H2O, MeCN, 1,4-디옥산, THF, MeOH 또는 EtOH, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 촉매 가령 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3의 존재 하에서, 임의로 하위-화학양론적 양의 포스핀 리간드 가령 PPh3, PCy3 또는 RuPhos의 존재 하에서 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 식 (12)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl, Br 또는 I일 수 있다.
대안적으로, M는 트리알킬주석 기 가령 SnMe3 또는 SnBu3을 나타낼 때, 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 적절한 용매 가령 1,4-디옥산, THF, DMF, 또는 톨루엔, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 촉매 가령 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4의 존재 하에서, 임의로 무기 염기 가령 K2CO3 또는 CsF의 존재 하에서, 임의로 첨가제 가령 LiCl, CuI, Bu4NBr 또는 Et4NCl의 존재 하에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 식 (12)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl, Br 또는 I일 수 있다.
대안적으로, M이 부재할 때, 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 무기 염기 가령 NaOtBu, KOtBu, K3PO4, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서, 적절한 용매 가령 1,4-디옥산, THF, DME 또는 톨루엔, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 촉매 가령 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(PPh3)4의 존재 하에서, 임의로 하위-화학양론적 양의 포스핀 리간드 가령 PPh3, PBu3, PtBu3, XPhos, Xantphos 또는 BINAP의 존재 하에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 화학식 10의 화합물에서 이탈 기 LG는 Cl, Br 또는 I과 같은 할로겐, 또는 OT, OM, ON 또는 OTf와 같은 설포닐옥시 기일 수 있다. 식 (12)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl, Br 또는 I, 또는 설포닐옥시 기 가령 OTs, OMs, ONs 또는 OTf일 수 있다.
대안적으로, M이 부재할 때, 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 무기 염기 가령 K3PO4, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서, 적절한 용매 가령 1,4-디옥산, DMF, DMSO 또는 톨루엔, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 촉매 가령 CuI의 존재 하에서, 임의로 하위-화학양론적 양의 아민 가령 (S)-프롤린 또는 trans-N 1 ,N 2 -디메틸사이클로헥산-1,2-디아민의 존재 하에서 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 식 (12)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl, Br 또는 I일 수 있다.
대안적으로, M이 부재할 때, 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 유기 염기 가령 nBu4OAc, 내에서 적절한 용매 가령 1,4-디옥산의 존재 하에서, 하위-화학양론적 양의 전이 금속 예비-촉매 가령 XPhos Pd G2의 존재 하에서, 임의로 하위-화학양론적 양의 포스핀 리간드 가령 XPhos의 존재 하에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 식 (12)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 Cl일 수 있다.
대안적으로, 공정 변형예 (B)에서, 화학식 (12)의 화합물은 SNAr 조건하에 화학식 (13)의 화합물과 반응할 수 있다. SNAr 반응은 식 (13)의 화합물, 여기서 M은 부재함, 을 사용하여, 3차 아민 염기 가령 TEA 또는 DIPEA 또는 무기 염기 가령 K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, 또는 NaH의 존재 하에서 적절한 용매 가령 THF, DMF, H2O, DMSO 또는 NMP, 또는 적절한 용매의 조합 내에서, 약 실온 내지 약 200 ℃ 사이의 온도에서, 통상적 가열 또는 임의로 마이크로파 조사 가열을 사용하여, 개방 용기 내에서 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압 압력 초과의 압력에서 대표적으로 수행된다. 식 (12)의 화합물 내 이탈 기 LG는 할로겐 가령 F, Cl 또는 Br; 알콕시 기 가령 OMe; 아릴옥시 기 가령 펜타플루오로펜옥시; 설페닐 기 가령 SMe, 설피닐 기 가령 SOMe, 설포닐 기 가령 SO2Me, 또는 설포닐옥시 기 가령 OTs, OMs, ONs 또는 OTf일 수 있다.
식 (12)의 화합물은 아래의 반응식 3에서 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00045
따라서, 식 (14)의 화합물, 여기서 X는 위에서 식 (1)에서 정의된 바와 같고, LG 및 LG1는 동일 또는 상이할 수 있고 적절한 이탈 기를 나타냄, 는 식 (11)의 화합물, 여기서 R1, R2 및 n는 위에서 식 (1)에서 정의된 바와 같음, 과 SNAr 조건 하에서 또는 전이 금속 촉매화된 커플링 조건 하에서 반응시켜 식 (12)의 화합물을 형성할 수 있다. SNAr 반응 또는 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 대표적으로 공정 변형예 (A)에서 위에서 설명된 대로 수행된다.
공정 변형예 (C)에서, 하나의 식 (1)의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 또다른 식 (1)의 화합물로 전환될 수 있다. 하나의 작용기를 다른 작용기로 전환하는 합성 절차의 예는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) and Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)과 같은 표준 텍스트에 나와 있다.
위에서 설명한 많은 반응에서 분자의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나지 않도록 하나 이상의 그룹을 보호해야할 수 있다. 보호기의 예와 작용기를 보호 및 보호 해제하는 방법은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483)에서 찾을 수 있다. 특히, 화학식 (10) 또는 화학식 (12)의 화합물을 조작하기 위해 유용한 보호기는 2,5-디메틸-1H-피롤 기; 식 (11) 또는 식 (12)의 화합물을 조작하기 위해 유용한 보호기는 BOC 및 CBZ를 포함하고; 화학식 (13)의 화합물을 조작하기 위한 유용한 보호기는 SEM 및 THP를 포함한다.
전술한 방법에 의해 제조된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법 중 임의의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 이러한 방법의 예는 컬럼 크로마토 그래피 (예를 들어, 플래시 크로마토 그래피), HPLC 및 SFC와 같은 크로마토그래피 기술 및 재결정화를 포함한다.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 조성물 (예를 들어, 제형)로 제시하는 것이 바람직한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 (1)의 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물이 제공된다.
조성물은 정제 조성물일 수 있다.
조성물은 캡슐 조성물일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는, 예를 들어, 담체 (예를 들어, 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제 (예를 들어, 충전제 또는 증량제와 같은 고체 희석제; 그리고 용매 및 액체 보조 용매 와 같은 액체 희석제), 과립화제, 결합제, 유동 보조제, 코팅제, 방출 조절제 (예를 들어, 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 방부제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 긴장성 조절제, 증점제, 향미제, 감미료, 안료, 가소제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 기타 부형제로부터 선택될 수 있다.
여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 각 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 적합하다는 의미에서 "허용가능"이어야 한다.
식 (1)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다 (예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 참조).
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강 내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제 (코팅 또는 비코팅), 캡슐 (경질 또는 연질 쉘), 당의정, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭서 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 구강 패치과 같은 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 그리고/또는 탄산나트륨, 인산 칼슘, 탄산 칼슘과 같은 비-당 유래 희석제, 또는 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 또는 그 유도체 및 옥수수 전분과 같은 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 정제는 또한 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립화제, 붕해제 (예를 들어, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제 (예를 들어, 스테아레이트), 보존제 (예를 들어, 파라벤), 항산화제 (예를 들어, BHT), 완충제 (예를 들어 인산염 또는 구연산염 완충액) 및 구연산염/중탄산염 혼합물과 같은 발포제)와 같은 표준 성분을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있으며 여기서 자세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과 접촉시 (즉시 방출 정제) 약물을 방출하거나 장기간 또는 위장관의 특정 부위에 제어된 방식으로 방출 (제어 방출 정제)하도록 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 1 % (w/w) 내지 약 95 %, 바람직하게는 % (w/w) 활성 성분 및 99 % (w/w) 내지 5 % (w/w)의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 그러한 부형제의 조합을 포함한다 (예를 들어 위에 정의된 바와 같이). 바람직하게는, 조성물은 약 20 % (w/w) 내지 약 90 % (w/w) 활성 성분 및 80 % (w/w) 내지 10 %의 약제학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 약 1 % 내지 약 95 %, 바람직하게는 약 20 % 내지 약 90 %의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어, 앰플, 바이알, 좌약, 미리 충전된 주사기, 당의정, 분말, 정제 또는 캡슐의 형태와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 0-20 % 붕해제, 0-5 % 윤활제, 0-5 % 유동 보조제 및/또는 0-99 % (w/w) 충전제/또는 증량제 (약물 용량에 따라 다름)를 포함할 수 있다. 정제 및 캡슐은 또한 0-10 % (w/w) 중합체 결합제, 0-5 % (w/w) 산화 방지제, 0-5 % (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 서방형 정제는 추가로 일반적으로 0-99 % (w/w) 방출 제어 (예를 들어, 지연) 중합체 (용량에 따라 다름)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코팅은 일반적으로 0-10 % (w/w) 중합체, 0-3 % (w/w) 안료 및/또는 0-2 % (w/w) 가소제를 포함한다.
비경구 제형은 일반적으로 0-20 % (w/w) 완충제, 0-50 % (w/w) 공용매 및/또는 0-99 % (w/w) 주사 용수 (WFI) (용량에 따라 다르고 동결 건조된 경우)를 포함한다. 근육 내 저장소용 제형은 또한 0-99 % (w/w) 오일을 포함할 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다.
식 (1)의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 따라서 일반적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제형은 1 나노 그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어, 1 나노 그램에서 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 범위 내에서 화합물의 특정 하위-범위는 0.1 밀리그램에서 2 그램의 활성 성분 (보다 일반적으로 10 밀리그램에서 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램에서 500 밀리그램) 또는 1 마이크로 그램에서 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로 그램에서 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램에서 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 mg 내지 2g, 보다 일반적으로 10 mg 내지 1g, 예를 들어 50 mg 내지 1g, 예를 들어100 mg ~ 1g의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과 (유효량)를 달성하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독 의사가 결정할 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예에서 설명된 특정 구체예를 참조하여 설명될 것이지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1-1 내지 18-1
하기 표 1에 나타낸 실시예 1-1 내지 18-1의 화합물을 제조했다. NMR 및 LCMS 특성과 이를 제조하기 위해 사용된 방법은 표 3에 나와 있다. 각 실시예에 대한 출발 물질은 표 2에 나열되어 있다.
표 1 - 실시예 화합물
Figure pct00046

실시예 1-1
Figure pct00047

실시예 1-2
Figure pct00048

실시예 2-1
Figure pct00049
실시예 2-2
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실시예 3-1
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실시예 3-2
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실시예 3-3
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실시예 3-4
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실시예 3-5
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실시예 4-1
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실시예 4-2
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실시예 4-3
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실시예 4-4
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실시예 4-5
Figure pct00060

실시예 5-1
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실시예 5-2
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실시예 6-1
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실시예 6-2
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실시예 7-1
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실시예 7-2
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실시예 7-3
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실시예 7-4
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실시예 7-5
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실시예 7-6
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실시예 7-7
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실시예 7-8
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실시예 8-1
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실시예 8-2
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실시예 8-3
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실시예 8-4
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실시예 8-5
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실시예 8-6
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실시예 8-7
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실시예 8-8
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실시예 8-9
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실시예 8-10
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실시예 8-11
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실시예 8-12
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실시예 8-13
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실시예 8-14
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실시예 8-15
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실시예 8-16
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실시예 8-17
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실시예 8-18
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실시예 9-1
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실시예 9-2
Figure pct00092

실시예 9-3
Figure pct00093

실시예 9-4
Figure pct00094

실시예 9-5
Figure pct00095

실시예 9-6
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실시예 9-7
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실시예 10-1
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실시예 11-1
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실시예 11-2
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실시예 11-3
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실시예 11-4
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실시예 11-5
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실시예 11-6
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실시예 11-7
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실시예 11-8
Figure pct00106
실시예 12-1
Figure pct00107

실시예 12-2
Figure pct00108

실시예 12-3
Figure pct00109
실시예 12-4
Figure pct00110

실시예 13-1
Figure pct00111

실시예 14-1
Figure pct00112

실시예 15-1
Figure pct00113

실시예 15-2
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실시예 16-1
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실시예 16-2
Figure pct00116

실시예 16-3
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실시예 16-4
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실시예 16-5
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실시예 16-6
Figure pct00120

실시예 16-7
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실시예 16-8
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실시예 16-9
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실시예 16-10
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실시예 16-11
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실시예 16-12
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실시예 16-13
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실시예 16-14
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실시예 17-1
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실시예 17-2
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실시예 17-3
Figure pct00131

실시예 17-4
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실시예 17-5
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실시예 17-6
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실시예 17-7
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실시예 17-8
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실시예 17-9
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실시예 17-10
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실시예 17-11
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실시예 17-12
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실시예 17-13
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실시예 17-14
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실시예 17-15
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실시예 17-16
Figure pct00144

실시예 17-17
Figure pct00145

실시예 18-1
일반 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우 관련 중간체를 상업적으로 입수가능한다. 추가 정제없이 시판 시약을 사용했다. 실온 (rt)는 약 20-27 ℃를 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 또는 Jeol 기기에서 400MHz에서 기록되었다. 화학적 이동 값은 백만분율 (ppm), 즉 (δ) 값으로 표현된다. 다음 약어가 NMR 신호의 다중성에 사용된다: s = 단일항, br = 넓음, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, td = 이중항의 삼중항, tt = 삼중항의 삼중항, qd = 이중항의 사중항, ddd = 이중항의 이중항의 이중항, ddt = 삼중항의 이중항의 이중항, m = 다중항. 커플링 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 나열된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 설명하기 위해 교정되었다. 크로마토그래피는 60 - 120 메쉬 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래시 크로마토그래피) 조건에서 실행되는 컬럼 크로마토그래피를 지칭한다. '염기성 실리카'를 사용한 컬럼 크로마토 그래피는 Biotage® KP-NH 실리카겔을 사용하는 것을 지칭한다. 'C18 실리카'를 사용하여 역상 조건에서 수행되는 컬럼 크로마토그래피는 Biotage® KP-C18 실리카겔을 사용하는 것을 지칭한다. 반응 모니터링을 위한 TLC는 특정 이동상과 Merck의 고정상으로 Silica gel F254를 사용하여 실행한 TLC를 지칭한다. 마이크로파-매개 반응은 Biotage Initiator 또는 CEM Discover 마이크로파 반응기에서 수행되었다.
LCMS 분석
화합물의 LCMS 분석을 아래의 표에서 주어진 장비 및 방법을 사용하여 전기분무 조건 하에서 수행했다:
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
실험 부분 및 표 2 및 3에서의 LCMS 데이터는 다음 포맷으로 주어진다: (장비 시스템, 방법): 질량 이온, 체류 시간, UV 검출 파장.
화합물 정제
화합물의 최종 정제를 아래의 상세히 설명된 장비 및 방법을 사용하여 분취용 역상 HPLC, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC에 의해 수행했고 여기서 데이터는 다음 포맷으로 주어진다: 정제 기술: [상 (칼럼 설명, 칼럼 길이 × 내부 직경, 입자 크기), 용매 유속, 구배 - 이동상 A 내 이동상 B의 %(시간에 대해), 이동상 (A), 이동상 (B)로서 주어짐].
분취용 HPLC 정제:
SPD-20A UV 검출기를 갖는 Shimadzu LC-20AP 이진 시스템
321 펌프, GX-271 액체 핸들러 및 Gilson Trilution 소프트웨어로 제어된 Gilson 171 DAD를 갖는 Gilson 반 분취용 HPLC 시스템
키랄 HPLC 정제:
SPD-20A UV 검출기를 갖는 Shimadzu LC-20AP 이진 시스템
키랄 SFC 정제:
Waters SFC 200
정제 방법 A
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 0 % - 50 % (18 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 아세토니트릴: 메탄올 (50: 50)].
정제 방법 B
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 0 % - 15 % (21 min에 걸쳐), 15 % - 15 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (2 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 C
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 40 % - 60 % (8.7 min에 걸쳐), 60 % (0.5 min에 걸쳐), 60 % - 100 % (0.2 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 % - 40 % (0.2 min에 걸쳐), 40 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 D
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 μm), 65 mL/min, 구배 0 % - 25 % (30 min에 걸쳐), 25 % - 25 % (1 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 E
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 60 % - 100 % (8.7 min에 걸쳐), 100 % (1.7 min에 걸쳐), 100 % - 60 % (0.2 min에 걸쳐), 60 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 F
Prep HPLC: [역상 (Kromasil eternity C-18, 250 × 21.2 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 7 % - 20 % (27 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 7 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 0.1 % 물 내 트리플루오로아세트산, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 G
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-8, 150 × 19 mm, 5 μm), 16 mL/min, 구배 0 % - 25 % (20 min에 걸쳐), 25 % - 25 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 H
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 40 % - 70 % (8.7 min에 걸쳐), 70 % (0.5 min에 걸쳐), 70 % - 100 % (0.2 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 % - 40 % (0.2 min에 걸쳐), 40 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 I
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 5 % - 95 % (8.7 min에 걸쳐), 95 % (0.5 min에 걸쳐), 95 % - 100 % (0.2 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (0.2 min에 걸쳐), 5 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 J
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 5 % - 35 % (8.7 min에 걸쳐), 35 % (0.5 min에 걸쳐), 35 % - 100 % (0.2 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (0.2 min에 걸쳐), 5 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 K
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 60 % - 100 % (8.7 min에 걸쳐), 100 % (1.7 min에 걸쳐), 100 % - 60 % (0.2 min에 걸쳐), 60 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 L
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 10 mL/min, 구배 0 % - 20 % (30 min에 걸쳐), 20 % - 20 % (9 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (8 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 M
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 μm), 13 mL/min, 구배 0 % - 35 % (18 min에 걸쳐), 100 % (3 min에 걸쳐), 100 % - 0 % (4 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 N
키랄 HPLC: [정상 상 (키랄PAK IG, 250 × 21 mm, 5 μm), 18 mL/min, 등용매 (A: B) 70: 30 (40 min에 걸쳐), 이동상 (A): 0.1 % 헥산 내 디에틸아민, (B): 0.1 % 이소프로판올 내 디에틸아민: 메탄올 (50: 50)].
정제 방법 O
Prep HPLC: [역상 (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 μm), 15 mL/min, 구배 10 % - 35 % (20 min에 걸쳐), 35 % (3 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (3 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 아세토니트릴: 메탄올 (1: 1)].
정제 방법 P
SFC: [(키랄PAK IC, 250 × 21 mm, 5 μm), 80 mL/min, 등용매 (A: B) 65: 35 (23 min에 걸쳐), 이동상 (A): 100 % 액체 CO2, (B): 0.1 % 이소프로판올 내 디에틸아민: 아세토니트릴 (50: 50)].
정제 방법 Q
Prep HPLC: [역상 (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 μm), 30 mL/min, 구배 30 % - 60 % (8.7 min에 걸쳐), 60 % (0.5 min에 걸쳐), 60 % - 100 % (0.2 min에 걸쳐), 100 % (1 min에 걸쳐), 100 % - 30 % (0.2 min에 걸쳐), 30 % (0.9 min에 걸쳐), 이동상 (A): 2.5 L의 물 + 5 mL의 28 % 물 내 암모니아 용액, (B): 100 % 아세토니트릴].
약어
CDI = 카보닐디이미다졸
DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
ESI = 전기 분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간(들)
H2O = 물
HCl = 수소 클로라이드, 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IPA = 프로판-2-올
LC = 액체 크로마토그래피
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min(들) = 분(들)
MS = 질량 분광 분석
nm = 나노미터(들)
MR =핵자기 공명
POCl3 = 인 옥사이클로라이드
RT = 실온
sat. = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
중간체의 합성:
경로 1
중간체 12, 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00151
DCM (8.7 mL) 내에 용해되고 0 ℃까지 냉각시킨 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카브알데히드 (중간체 11) (800 mg, 2.60 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.86 mL, 6.51 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 이후 0 ℃에서 23 시간 동안 교반하고, 천천히 RT까지 데워지도록 방치했다. 반응 혼합물을 이후 포화 소듐 바이카보네이트 용액의 부가에 의해 0 ℃에서 급냉하고 얻어진 혼합물을 DCM을 사용하여 추출했다 (x 2). 조합한 유기 상을 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 이후 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르 내 0 - 50 % 디클로로메탄)을 사용하여 정제하여 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 12) (716 mg, 84 %)을 얻었다.
중간체 12에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 2
중간체 15, 3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00152
에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (중간체 14) (1.50 g, 7.21 mmol)을 MeOH (15 mL) 내에 용해시키고 수성 NaOH (2 M, 10 mL)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 70 oC에서 14 h 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축했다. 잔사를 물 (5 mL) 내 용해시키고, 수성 HCl (1 M)로 pH=2 - 3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 15 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고 이를 펜탄으로 분쇄하고 (용매를 따라냄) 및 고진공 하에서 건조시켜 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산 (중간체 15) (1.30 g, 100 %)을 고체로서 얻었다.
중간체 15에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 3
피라졸의 제조를 위한 대표적 절차의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 중간체 22, 4-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸
Figure pct00153
미네랄 오일 내 소듐 하이드라이드 현탁액 (60 %, 624 mg, 15.6 mmol)을 0 ℃까지 예비냉각시킨 THF (5.2 mL) 내 4-에틸-1H-피라졸 (중간체 20) (1.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (중간체 21) (2.0 mL, 11.4 mmol)의 점적 부가 전에 0 ℃에서 45 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하고, 이후 물의 부가에 의해 0 ℃에서 급냉하고 에틸 아세테이트 내로 추출했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (x 2)을 사용하여 추가로 추출하고, 조합한 유기 상을 식염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (실리카, 석유 에테르 내 0 - 10 % 에틸 아세테이트) 4-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸, (중간체 22) (1.50 g, 63 %)을 얻었다.
중간체 22에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 4
중간체 26, tert -부틸 ( R )-(1-(6-클로로-2-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00154
건조 톨루엔 (500 mL) 내 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (중간체 1) (18.54 g, 113 mmol), 헥산-2,5-디온 (중간체 25) (26.5 mL, 226 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (215 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 환류에서 Dean & Stark 조건 하에서 17 h 동안 (밤새) 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 sat. 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고 농축했다. 잔사를 이후 실리카의 플러그를 통해 여과하고, DCM로 세척하고 농축하여 4,6-디클로로-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘 (24.9 g, 91 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.42 (s, 6H).
DCM (20 mL) 내에 용해된 4,6-디클로로-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘 (3.0 g, 12.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.48 mL, 37.2 mmol), 이후 DCM (20 mL) 내에 용해된 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 3) (2.61 g, 13.0 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하고, 이후 수성 HCl (1 M)의 부가에 의해 급냉하고 DCM을 사용하여 추출했다 (x 2). 조합한 유기 상을 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 이후 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (실리카, 석유 에테르 내 0 - 25 % 에틸 아세테이트) tert-부틸 (R)-(1-(6-클로로-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 26) (3.87 g, 77 %)을 얻었다.
중간체 26에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 5
중간체 31, 1,5-디메틸-1 H -피라졸-3-카복실산의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00155
에틸 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (중간체 30) (2.0 g, 0.01 mol)을 DMF (15 mL) 내에 용해시키고 미네랄 오일 내 소듐 하이드라이드 현탁액 (60 %, 1.5 g, 0.03 mol)을 조금씩 질소 하에서 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 이후 메틸 아이오다이드 (3.6 g, 0.02 mol)을 한방울씩 질소 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 3 % MeOH) 에틸 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (2.0 g, 96 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 169 (M+H)+ (ESI +ve), 1.42 min에서, 230 nm.
에틸 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (2.0 g, 0.01 mol), 및 LiOH.H2O (1.4 g, 0.03 mol)을 THF (5 mL) 및 물 (2 mL) 내로 취하고 0 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배하고, 유기 추출물을 폐기했다. 수성 층을 수성 HCl (1 M)을 사용하여 pH 1 - 2로 산성화시키고 얻어진 혼합물을 EtOAc로 재추출했다 (3 x 15 mL). 조합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (중간체 31) (1.3 g, 81 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 31에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 6
중간체 36, 1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1 H -피라졸-3-카복실산의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00156
에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (중간체 33) (1.0 g, 6.49 mmol)을 DMF: H2O (9.0 mL: 1.0 mL) 및 K2CO3 (3.58 g, 25.9 mmol) 내에 용해시키고 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (중간체 35) (3.94 g, 25.9 mmol)을 0 oC에서 부가하고 이후 혼합물을 130 ℃에서 20 min 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 얼음-냉수를 부가했다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 조합한 유기 층을 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, 헥산 내 25 % EtOAc) 에틸 1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (325 mg, 25 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 D): m/z 205 (M+H)+ (ESI +ve), 3.77 min에서, 202 nm.
에틸 1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (325 mg, 1.59 mmol)을 내에 용해시키고 MeOH: H2O (9: 1, 10 mL), LiOH.H2O (334 mg, 7.96 mol)을 0 oC 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 얼음-냉수를 부가했다. 혼합물을 희석 수성 HCl로 중화시키고 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (중간체 36) (251 mg, 96 %)을 고체로서 얻었다.
중간체 36에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 7
중간체 63, 에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00157
tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 60) (1.30 g, 6.53 mmol)을 메탄올 (20 mL) 내에 용해시키고, NaBH4 (750 mg, 19.6 mmol)을 조금씩 0 oC에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 이후 H2O (50 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, 헥산 내 0 내지 50 % EtOAc) tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 76 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 202 (M+H)+ (ESI +ve), 1.50 min에서, 202 nm.
tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 4.98 mmol) 및 TEA (2.1 mL, 14.9 mmol)을 DCM (15 mL) 내에 0 oC에서 용해시키고, 메탄 설포닐 클로라이드 (850 mg, 7.45 mmol)을 한방울씩 0 oC에서 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 H2O (50 mL) 및 DCM (20 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 DCM로 추가로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, 헥산 내 0 내지 30 % EtOAc) tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.03 g, 94 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 280 (M+H)+ (ESI +ve), 1.61 min에서, 202 nm.
4-브로모-1H-피라졸 (중간체 61) (526 mg, 3.58 mmol)을 DMF (10 mL) 내에 용해시키고, 미네랄 오일 내 소듐 하이드라이드 현탁액 (60 %, 260 mg, 6.45 mmol)을 0 oC에서 부가하고 얻어진 혼합물을 30 min 동안 교반했다. DMF (5 mL) 내 용액으로서 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (1.00 g, 3.58 mmol)을 한방울씩 0 oC에서 부가하고 혼합물을 마이크로파 가열을 사용하여 120 oC에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배하고 수성 층을 추가로 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 3 % MeOH) tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.10 g, 93 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 274/276 (M-56+H)+ (ESI +ve), 1.82 min에서, 230 nm.
tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 2.12 mmol)을 1,4-디옥산 (4 M, 15 mL) 내 HCl 용액 내에 0 oC에서 용해시키고 얻어진 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 이후 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하고 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염 (400 mg, 71%)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 230/232 (M+H)+ (ESI +ve), 2.54 min에서, 230 nm.
3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드 염 (500 mg, 2.17 mmol) 및 TEA (0.90 mL, 6.52 mmol)을 DCM (15 mL) 내에 0 oC에서 용해시키고 에틸 클로로포르메이트 (중간체 62) (350 mg, 3.26 mmol)을 한방울씩 0 oC에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하고, 이후 H2O (20 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 DCM(2 x 10 mL)로 추가로 추출하고 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 2 % MeOH) 에틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 61 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 302/304 (M+H)+ (ESI +ve), 1.67 min에서, 233 nm.
에틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1.32 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (중간체 8) (400 mg, 1.59 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (450 mg, 4.63 mmol)을 DMSO (5 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 얻어진 용액을 15 min 동안 탈기시켰다. [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (CAS: 95464-05-4) (378 mg, 0.46 mmol)을 부가하고 혼합물을 90 oC에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 이후 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 2 % MeOH) 에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 63) (200 mg, 43 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 63에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 8
중간체 71, 4-브로모-3-에틸-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00158
4-브로모-3-에틸-1H-피라졸 (중간체 69) (500 mg, 2.8 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 내에 용해시키고 3,4-디하이드로피란 (중간체 70) (482 mg, 5.7 mmol)을 부가했다. 트리플루오로아세트산 (2-3 방울)을 이후 부가하고 얻어진 혼합물을 RT에서 24 h 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (15 ml) 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔 60-120 메쉬, 헥산 내 0 - 20 % 에틸 아세테이트) 4-브로모-3-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 71) (700 mg, 97 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 71에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 9
중간체 88, 벤질 메틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피롤리딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00159
tert-부틸 3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 86) (600 mg, 3.00 mmol)을 THF (8 mL) 내에 용해시키고 물 (8 mL) 내 NaHCO3 (504 mg, 6.00 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 0 OC까지 냉각시키고 톨루엔 (50 %, 1.1 mL, 3.30 mmol) 내 용액으로서 벤질 클로로포르메이트 (중간체 87)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 25 oC에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 H2O (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 펜탄으로 분쇄에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (900 mg, 90 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 D): m/z 333 (M-H)- (ESI -ve), 4.68 min에서, 202 nm.
tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (900 mg, 2.69 mmol)을 THF (15 mL) 내에 용해시키고 용액을 0 OC까지 냉각시켰다. 미네랄 오일 내 소듐 하이드라이드 현탁액 (60 %, 323 mg, 8.08 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 oC에서 30 min 동안 교반했다. 메틸 아이오다이드 (573 mg, 4.04 mmol)을 0 oC에서 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 oC에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 펜탄으로 분쇄에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (910 mg, 97 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 D): m/z 349 (M+H)+ (ESI +ve), 5.05 min에서, 202 nm.
tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 (900 mg, 2.59 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 용해시키고 0 OC까지 냉각시켰다. 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 10 mL)을 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 생성물 염을 펜탄 (2 x 2 mL)로 분쇄에 의해 정제하여 벤질 메틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 88) (640 mg, 100 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 88에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 10
중간체 111, 4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-3-카복실산의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00160
에틸 4-포르밀-1H-피라졸-3-카복실레이트 (중간체 109) (1 g, 5.95 mmol)을 DMF (10 mL) 내에 용해시키고, 이후 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (중간체 110) (1.02 g, 6.54 mmol)를 RT에서 부가했다. 여기에 포타슘 카보네이트 (904 mg, 6.54 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (10 mg)을 이후 부가하고 반응을 80℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (250 mL) 및 EtOAc (500 mL) 사이에서 분배하고 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (2 x 150 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, 헥산 내 0 내지 50 % EtOAc) 에틸 4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.0 g, 58 %)을 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 289 (M+H)+ (ESI +ve), 1.61 min, 275 nm에서.
에틸 4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.8 g, 2.77 mmol)을 DCM (8 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고 여기에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (1.11 g, 6.94 mmol)을 이후 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 이후 RT에서 데워지도록 방치하고 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (250 mL) 및 EtOAc (500 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하고 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, 헥산 내 0 내지 18% EtOAc) 에틸 4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.8 g, 93 %)을 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 311 (M+H)+ (ESI +ve), 1.71 min, 230 nm에서.
에틸 4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.8 g, 2.58 mmol)을 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 내에 용해시켰다. 여기에 수성 NaOH (2M, 6.45 mL, 12.9 mmol)를 부가하고 RT에서 16 h 동안 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 얻어진 용액을 10℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 6M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고 얻어진 침전물을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜 4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실산 (중간체 111) (0.7 g, 96 %)을 얻었다.
중간체 111에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 11
중간체 118, tert -부틸 ( R )-(1-(2-아미노-6-(4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피리미딘의 부분 탈보호를 위한 대표적 절차
Figure pct00161
에탄올 (8 mL) 및 물 (4 mL) 내 tert-부틸 (R)-(1-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 117) (226 mg, 0.39 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (268 mg, 3.86 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 100 OC에서 밤새가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (x 3). 조합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 통과시키고 농축하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 118) (189 mg, 96 %)을 검으로서 얻었다.
중간체 118에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 12
피라졸의 제조를 위한 대표적 절차의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 중간체 121, 4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00162
에틸 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실레이트 (중간체 120) (4.00 g, 2.57 mmol)을 ACN (40.0mL) 내에 용해시키고, 이후 이소펜틸 나이트라이트(10.39mL)을 부가하고, 이후 디메틸 디설파이드 (6.87 mL, 7.73 mmol)를 한방울씩 질소 하에서 0 ℃에서 부가하고 1 hr 동안 교반했다. 이후 반응을 80 ℃에서 16 hr 동안 교반하면서 가열했다. 출발 물질의 완전 소비가 달성되면, 반응 혼합물을 약 15 ℃까지 냉각시키고 H2O (100 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고; 모든 유기 층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔 (60-120 메쉬) 및 헥산 내 0 내지 50 % EtOAc 구배에 의해 정제했다. 용매를 증발시켜 에틸 4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.0 g, 62.5 %)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 187 (M+H)+ (ESI +ve), 1.39 min에서, 230 nm.
에틸 4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.5 g, 1.87 mmol)을 메탄올 (25 mL) 용해시키고, 이후 2N NaOH 수성 용액 (28 mL, 5.63 mmol)을 한방울씩 부가하고 16 hr 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 얼음 냉수 (소량)로 희석하고, 희석 HCl로 산성화시키고 얻어진 현탁액을 추가로 20-30 min 동안 교반했다. 고체 화합물을 여과로 수집했다. 고체를 감압 하에서 건조시켜 4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실산 (2.5 g, 84.17 %)을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 121에 대한 데이터가 표 2에 있다.
경로 13
중간체 127, 4-메톡시-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산의 제조에 의해 예시된 바와 같은, 피라졸의 제조를 위한 대표적 절차.
Figure pct00163
에틸 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (중간체 30) (4.00 g, 25.9 mmol)을 DCM (100 mL) 내에 용해시키고, 이후 N-아이오도 숙신이미드 (7.09 g, 31.1 mmol)을 조금씩 부가하고 실온에서 16 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (60 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고; 조합하고 유기 층 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 용매를 제거하여 진공에서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 4% 메탄올) 에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (6.80 g, 93.53%)를 무색 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 281 (M+H)+ (ESI +ve), 1.49 min에서, 229 nm
에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.10 g, 11.1 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (1.39 g, 16.6 mmol)을 DCM (50.0 mL) 내에 용해시키고, 이후 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (0.28 g, 1.11 mmol)을 조금씩 부가하고 16 hrs에 걸쳐 40 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, 모든 유기 층 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 진공에서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 2% 메탄올) 에틸 4-아이오도-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.20 g, 79.40%)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 365 (M+H)+ (ESI +ve), 1.73 min에서, 235 nm
에틸 4-아이오도-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.20 g, 8.80 mmol) 및 CuI (0.50 g, 2.64 mmol)을 새로 제조된 소듐 메톡사이드 용액 (30.0 mL)에 부가하고 실온에서 16 hr 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축했다. 농축한 반응 혼합물을 물 (20 mL) 내로 붓고 1N HCl 용액 (pH~4.0)의 부가로 산성화하고 DCM 내 10% MeOH (3 x 30 mL)로 추출하고, 모든 유기 층 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 용매를 진공에서 제거하고 4-메톡시-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 (2.45 g, 100% w/w)을 황색 검으로서 얻었다.
중간체 127에 대한 데이터가 표 2에 있다.
일반 합성 절차:
경로 A
실시예 1-1, ( R )-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-(1 H -피라졸-5-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00164
4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (중간체 1) (250 mg, 1.52 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 2) (354 mg, 1.82 mmol) 및 K3PO4 (970 mg, 4.50 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 20 min 동안 탈기시켰다. 이후 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (CAS: 95464-05-4) (124 mg, 0.15 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 90 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 6 % MeOH) 4-클로로-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 (75 mg, 25 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 196 (M+H)+ (ESI +ve), 1.38 min에서, 240 nm.
4-클로로-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 (75 mg, 0.38 mmol) 및 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 3) (76 mg, 0.38 mmol)을 트리에틸아민 (3 mL) 내에 용해시키고 90 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 이후 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 및 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 3 % MeOH) tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (75 mg, 54 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 360 (M+H)+ (ESI +ve), 1.44 min에서, 220 nm.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (75 mg, 0.20 mmol)을 1,4-디옥산 (4 M, 2 mL) 내 HCl 용액 내에 질소 하에서 0 oC에서 용해시키고 3 h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 A에 의해 정제하여 (R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 실시예 1-1 (21 mg, 39 %)을 무색 검으로서 얻었다.
실시예 1-1에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 B
실시예 1-2, ( R )-4-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00165
4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (중간체 1) (5.5 g, 33.5 mmol) 및 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 3) (7.3 g, 40.2 mmol)을 트리에틸아민 (13 mL) 내에 용해시키고 얻어진 용액을 90 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응 공정 생성물이 침전되고 이를 여과제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (10.1 g, 92 %)을 회색 고체로서 얻었다.
중간체 4에 대한 데이터가 표 2에 있다.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (150 mg, 0.46 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 5) (115 mg, 0.55 mmol) 및 K2CO3 (126 mg, 0.92 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (2 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 20 min 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (CAS: 95464-05-4) (26 mg, 0.02 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 90 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, DCM 내 0 내지 3 % MeOH) tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 58 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 A): m/z 374 (M+H)+ (ESI +ve), 1.40 min에서, 296 nm.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.27 mmol)을 1,4-디옥산 (4 M, 4 mL) 내 HCl 용액 내에 질소 하에서 용해시키고 실온에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 이후 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하고 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드, 실시예 1-2 (59 mg, 81 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 1-2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 C
실시예 2-1, ( R )-4-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00166
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (150 mg, 0.45 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 6) (114 mg, 0.54 mmol) 및 K3PO4 (291 mg, 0.13 mmol)을 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 20 min 동안 탈기시켰다. 이후 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (CAS: 95464-05-4) (37 mg, 0.04 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 90 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (3 x 25 mL). 유기 층을 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 활성화 알루미나, DCM 내 2 % 내지 4 % MeOH) tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (169 mg, 99 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 374 (M+H)+ (ESI +ve), 3.31 min에서, 254 nm.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (169 mg, 0.45 mmol)을 TFA (2 mL) 및 DCM (4 mL)의 혼합물 내에 질소 하에서 용해시키고 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 이후 펜탄으로 분쇄하고 (2 x 2 mL) 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 B에 의해 정제하여 (R)-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 2-1 (94 mg, 76 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 2-1에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 D
실시예 2-2, ( R )-4-(1-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸-3-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00167
1,4-디옥산 (2.5 mL) 내 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (CAS: 95464-05-4) (61 mg, 0.08 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (중간체 8) (267 mg, 1.05 mmol), 3-브로모-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 (중간체 7) (148 mg, 0.75 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (294 mg, 3 mmol)의 혼합물을 110 oC까지 가열하고 그 온도에서 밤새 유지했다. 반응 혼합물을 농축하고, 및생성물을 다음 합성 단계에서 추가 분리 또는 정제 없이 직접 사용했다. 추정 100 % 수율.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 245 (M+H)+ (ESI +ve), 0.14 min에서, 254 nm.
1,4-디옥산 (2.2 mL) 및 물 (0.26 mL) 내 포타슘 카보네이트 (138 mg, 1.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (CAS: 95464-05-4) (58 mg, 0.05 mmol), 1-(디플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (183 mg, 0.75 mmol, 이전 단계로부터의 추정 수율) 및 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (164 mg, 0.50 mmol) 의 혼합물을 110 oC까지 가열하고 그 온도에서 밤새 유지했다. 반응 혼합물을 이후 EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL) 사이에서 분배하고 상을 분리했다. 수성 상을 추가로 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고 모든 유기 상을 조합하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 C에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (83 mg, 41 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 410 (M+H)+ (ESI +ve), 2.06 min에서, 254 nm.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (83 mg, 0.20 mmol)을 DCM (2 mL) 내에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 M, 0.25 mL, 1.01 mmol) 내 HCl 용액을 부가하고 얻어진 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 이 시간 후 백색 침전물을 분리하고 4-[1-(디플루오로메틸)피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드, 실시예 2-2 (69 mg, 98 %)을 얻었다.
실시예 2-2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 E
실시예 3-1, ( R )-4-(3-메틸-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00168
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (1.0 g, 3.0 mmol), 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 9) (1.06 g, 3.63 mmol) 및 K3PO4 (1.90 g, 9.0 mol)을 1,4-디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 20 min 동안 탈기시켰다. 이후 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (CAS: 95464-05-4) (245 mg, 0.3 mol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 90 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배하고 수성 층을 추가로 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 중성 알루미나, DCM 내 9 % MeOH) tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-6-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.2 g, 86 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 458 (M+H)+ (ESI +ve), 3.96 min에서, 313 nm.
tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-6-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.2 g, 0.26 mmol)을 DCM (20 mL) 내에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시켰다. 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 25 mL)을 한방울씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 25 oC에서 2 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 톨루엔으로부터 공-증발시켜 (2 × 30 mL) 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 D에 의해 정제하여 (R)-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 3-1 (520 mg, 73 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 3-1에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 F
실시예 3-3, ( R )-4-(3-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00169
질소 퍼징시킨 마이크로파 바이알에 THF (0.40 mL) 내에 용해된 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 12) (100 mg, 0.31 mmol)을 부가하고 용액을 -78 ℃까지 질소의 분위기 하에서 냉각시켰다. 헥산 내 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.13 mL, 0.34 mmol)을 이후 트리이소프로필 보레이트 (중간체 13) (0.08 mL, 0.34 mmol)의 점적 부가 전에 한방울씩 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 이후 -78 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 수성 K3PO4 (0.5 M, 0.79 mL, 0.40 mmol)을 이후 반응 혼합물에 부가하고, 이후 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (70 mg, 0.21 mmol) 및 XPhos Pd G2 예비촉매 (CAS: 1310584-14-5) (7 mg, 0.009 mmol)를 부가했다. 마이크로파 바이알을 이후 밀봉하고 40 ℃까지 (통상적 가열) 교반하면서 18 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (0.4 mL)의 용액에 부가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다. 수성 층을 이후 에틸 아세테이트를 사용하여 재추출했다 (x 2). 조합한 유기 추출물을 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에서 농축하고, 잔사 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (염기성 실리카, 석유 에테르 내 0 - 50 % 에틸 아세테이트) 미정제 생성물을 (37 mg) 고체로서 얻었다. 고체를 추가로 정제 방법 E에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(3-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (9 mg, 5 %)을 얻었다.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 540 (M+H)+ (ESI +ve), 2.70 min에서, 254 nm.
1,4-디옥산 (0.55 mL) 내에 용해된 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(3-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (8 mg, 0.01 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 0.05 mL, 0.22 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하고 잔사를 톨루엔으로부터 공-증발시켰다. 미정제 생성물을 이후 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (C18 실리카, 물 내 0.2 % NH3 내 0 - 10 % MeCN) (R)-4-(3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 3-3 (2 mg, 47 %)을 얻었다.
실시예 3-3에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 G
실시예 3-4, ( R )-4-(3-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 디트리플루오로아세테이트의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00170
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산 (중간체 15) (1.30 g, 7.20 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL) 내 용해시키고, CDI (1.40 g, 8.66 mmol)을 조금씩 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 포타슘 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (중간체 16) (1.22 g, 7.20 mmol) 및 mgCl2 (823 mg, 7.20 mmol)을 이후 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 14 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O (40 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배하고 층을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 펜탄으로 분쇄에 의해 정제하고 (용매를 따라냄) 고진공 하에서 건조시켜 에틸 3-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)프로파노에이트 (1.20 g, 67 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 249 (M-H)- (ESI -ve), 4.47 min에서, 241 nm.
에틸 3-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)프로파노에이트 (1.20 g, 4.80 mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드 (중간체 17) (1.37 g, 14.4 mmol)을 메탄올 (20 mL) 내에 질소 하에서 0 oC에서 용해시키고 10 min 동안 교반했다. 포타슘 tert-부톡사이드 (806 mg, 7.20 mmol)을 천천히 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 60 oC에서 16 h 동안 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 펜탄으로 분쇄에 의해 정제하고 (용매를 따라냄) 고진공 하에서 건조시켜 2-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-올 (2.0 g, 미정제)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 246 (M+H)+ (ESI +ve), 3.47 min, 237 nm에서.
2-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-올 (2.0 g, 8.16 mmol) 및 POCI3 (5 mL)의 혼합물을 0 oC에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 및 수성 NaHCO3의 혼합물 내로 붓고, 이후 H2O (50 mL) 및 EtOAc (40 mL) 사이에서 분배하고 상을 분리했다. 수성 상을 추가로 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하고 유기 층을 모든 조합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 중성 활성화 알루미나, DCM 내 20 % 내지 30 % MeOH) 4-클로로-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 (350 mg, 16 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 264/266 (M+H)+ (ESI +ve), 4.57 min에서, 239 nm.
4-클로로-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.76 mmol)을 트리에틸아민 (5 mL) 내에 용해시키고 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 3) (228 mg, 1.14 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 90 oC에서 6 h 동안 교반하고, 이후 H2O (40 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배하고 상을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 중성 활성화 알루미나, EtOAc 내 5 % 내지 10 % MeOH) tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (315 mg, 97 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 428 (M+H)+ (ESI +ve), 4.13 min, 243 nm에서.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (310 mg, 0.73 mmol)을 용해시키고 1,4-디옥산 (3 mL) 용액을 0 OC까지 냉각시켰다. 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 8 mL)을 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 7 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 펜탄으로 분쇄하고 (2 x 3 mL) 미정제 생성물을 HCl 염로서 얻었다. 미정제 HCl 염을 정제 방법 F에 의해 정제하여 (R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 디트리플루오로아세테이트 염, 실시예 3-4 (60 mg, 19 %)을 검으로서 얻었다.
실시예 3-4에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 H
실시예 4-1, ( R )-4-(4-메틸-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00171
4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (중간체 1) (250 mg, 1.52 mmol), 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 19) (443 mg, 1.52 mmol) 및 K2CO3 (629 mg, 4.56 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 20 min 동안 탈기시켰다. 이후 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 복합체 (CAS: 95464-05-4) (124 mg, 0.15 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 90 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (3 x 25 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 활성화 Al2O3, 헥산 내 30 % 에틸 아세테이트) 4-클로로-6-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 (255 mg, 57 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 294 (M+H)+ (ESI +ve), 3.53 min, 234 nm에서.
4-클로로-6-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민 (255 mg, 0.87 mmol) 및 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 3)을 TEA (4 mL) 내에 질소 분위기 하에서 용해시키고 얻어진 반응 혼합물을 130 OC까지 CEM 마이크로파 내에서 가열하고 그 온도에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 H2O (25 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상, 중성 활성화 알루미나, DCM 내 1 내지 2 % MeOH) tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-6-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (101 mg, 25 %)을 검으로서 얻었다.
LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 458 (M+H)+ (ESI +ve), 3.98 min에서, 278 nm.
tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-6-(4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (100 mg, 0.22 mmol)을 DCM (5 mL) 내에 용해시키고, TFA (0.5 mL)을 0 oC에서 질소의 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 펜탄으로 분쇄하고 (2 x 2 mL) 미정제 생성물을 얻었고, 이를 정제 방법 G에 의해 정제하여 (R)-4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 4-1 (17 mg, 28 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 4-1에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 I
실시예 4-2, ( R )-4-(4-에틸-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00172
질소 퍼징시킨 마이크로파 바이알에 THF (2.9 mL) 내에 용해된 4-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 22) (500 mg, 2.21 mmol)을 부가하고 용액을 - 78 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 n- 헥산 내 부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.97 mL, 2.43 mmol) 을 이후 한방울씩의 기간에 걸쳐 10 분 부가하고, 이후 트리이소프로필 보레이트 (중간체 13) (0.56 mL, 2.43 mmol)를 유사하게 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 - 78℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 수성 K3PO4 (0.5 M, 5.74 mL, 2.87 mmol), 이후 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (217 mg, 0.66 mmol) 및 XPhos Pd G2 예비촉매 (CAS: 1310584-14-5) (52 mg, 0.04 mmol)을 부가했다. 마이크로파 바이알을 이후 밀봉하고 40 ℃까지 (통상적 가열) 교반하면서 19 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (49 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (1 mL)의 용액에 부가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다. 수성 층을 이후 에틸 아세테이트를 사용하여 재추출했다 (2 x 50 mL). 조합한 유기 추출물을 이후 상 분리기를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (실리카, 석유 에테르 내 0 - 100 % 에틸 아세테이트) tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(4-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (87 mg, 25 %)을 얻었다.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 518 (M+H)+ (ESI +ve), 2.58 min에서, 254 nm.
1,4-디옥산 (4 mL) 내에 용해된 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(4-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (87 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 1.26 mL, 5.04 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 45 min 동안 실온에서 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하고 잔사를 톨루엔으로부터 공-증발시켰다. 잔사를 정제 방법 H에 의해 정제하여 (R)-4-(4-에틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 4-2 (16 mg, 33 %)을 얻었다.
실시예 4-2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 J
실시예 4-3, ( R )-4-(4-클로로-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00173
질소 퍼징시킨 마이크로파 바이알에 THF (3.7 mL) 내에 용해된 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 24) (646 mg, 2.78 mmol)을 부가했다. 용액을 - 78 ℃까지 냉각시키고 헥산 내 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 1.22 mL, 3.05 mmol)을 한방울씩 10 분의 기간에 걸쳐 트리이소프로필 보레이트 (중간체 13) (0.7 mL, 3.05 mmol)의 부가 전에 유사하게 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 - 78℃에서 1 시간 동안 교반했다. 수성 수성 K3PO4 (0.5 M, 7.22 mL, 3.61 mmol)을 이후 반응 혼합물에 부가하고, 이후 tert-부틸 (R)-(1-(6-클로로-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 26) (338 mg, 0.83 mmol) 및 XPhos Pd G2 예비촉매 (CAS: 1310584-14-5) (66 mg, 0.08 mmol)를 부가했다. 마이크로파 바이알을 이후 밀봉하고 40 ℃까지 통상적으로 교반하면서 1.5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (49 mL) 및 포화 수성 NH4Cl (1 mL)의 용액에 부가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출했다 (50 mL). 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고 조합한 유기 상을 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 이후 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (실리카, 석유 에테르 내 0 - 25 % 에틸 아세테이트) tert-부틸 (R)-(1-(6-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (440 mg, 87 %)을 얻었다.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 602/604 (M+H)+ (ESI +ve), 3.13 min에서, 254 nm.
MeCN (0.83 mL) 내에 용해된 tert-부틸 (R)-(1-(6-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 수성 HCl (4 M, 1.25 mL, 5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 및 40 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 동일한 크기로 동일한 반응을 평행하게 실행하고, 이에 의해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 두 반응 혼합물을 조합하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 톨루엔으로부터 공-증발시켜 흔적량의 물을 제거하고 이후 정제 방법 I에 의해 정제하여 (R)-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 4-3 (3.7 mg, 8 %)을 얻었다.
실시예 4-3에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 K
실시예 4-4, ( R )-4-(4-메톡시-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00174
1, 4-디옥산을 액체를 통해 15 min 동안 질소의 스트림을 통과시켜 탈기시켰다. 교반 바를 함유하는 5 mL 마이크로파 바이알을 질소의 스트림으로 5 min 동안 세정하고, 이후 마게를 막았다. 마이크로파 바이알에 다음을 부가했다 (이 순서로): tert-부틸 (R)-(1-(6-클로로-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 26) (107 mg, 0.26 mmol), 4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 28) (102 mg, 0.45 mmol), 테트라부틸암모늄 아세테이트 (198 mg, 0.66 mmol) (매우 흡습성!), XPhos (CAS: 564483-18-7) (13 mg, 0.03 mmol) 및 XPhos Pd G2 예비촉매 (CAS: 1310584-14-5) (9 mg, 0.01 mmol). 바이알을 다시 질소의 스트림으로 간단히 세정하고 탈기시킨 1,4-디옥산 (3 mL)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 교반하면서 100 ℃에서 핫플레이트 상에서 66 h 동안 가열했다. 유사한 크기로 반응을 반복했고 두 반응 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 조합하고 플래시 실리카 (10 mL) 상으로 진공에서 농축했다. 얻어진 분말을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 이소헥산 내 20 % - 60 % EtOAc) tert-부틸 (R)-(1-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (197 mg, 63 %)을 오일로서 얻었다.
LCMS (시스템 5, 방법 H): m/z 598 (M+H)+ (ESI +ve), 2.21 min에서, 205 nm.
트리플루오로아세트산 (2.7 mL) 및 물 (0.3 mL)의 혼합물을 제조하고 tert-부틸 (R)-(1-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (197 mg, 0.33 mmol)에 부가하여 용액을 얻었고, 이를 RT에서 질소의 분위기 하에서 24 h 동안 교반했다. 짙은 적색/흑색 용액을 동일 부피의 톨루엔으로 희석하고 진공에서 농축했다. 잔사를 톨루엔으로부터 공-증발시켜 짙은 오일을 얻었고 이를 방치하여 천천히 고체화시켜 적색/흑색 고체를 얻었다. 고체를 정제 방법 J에 의해 정제하여 (R)-4-(4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 실시예 4-4 (17 mg, 17 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 4-4에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 L
실시예 7-1, ( R )-4-(3,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00175
3,4-디메틸-1H-피라졸 (496 mg, 5.0 mmol)을 THF (20 mL) 내에 용해시키고, 미네랄 오일 내 소듐 하이드라이드 현탁액 (60 %, 400 mg, 10 mmol)을 부가하고 반응을 0 ℃에서 1 h 동안 교반했다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (중간체 21) (1.15 mL, 6.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 사이에서 분배했다 물 (25 mL) 및 EtOAc (40 mL) 및 수성 상을 추가로 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합한 유기 상을 농축하고 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (정상 상 SiO2, 이소헥산 내 0 % 내지 100 % EtOAc)에 의해 정제하여 3,4-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 44) (1100 mg, 97 %)의 ~1:1 혼합물을 오일로서 얻었다.
중간체 44에 대한 데이터가 표 2에 있다.
THF (10 mL) 내에 용해된 3,4-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (중간체 44) (453 mg, 2.0 mmol)의 ~1:1 혼합물의 용액을 - 78 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 헥산 내 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 2.0 mL, 5.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 - 78℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물에THF (1 mL) 내 용액으로서 트리이소프로필 보레이트 (중간체 13) (1.21 mL, 6.0 mmol)을 이후 - 78 ℃에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 1 h 동안 교반했다 이후 데워지도록 RT까지 밤새 방치했다. 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 (중간체 38) (355 mg, 3.0 mmol)을 부가하고, 이후 10 분 후 아세트산 (0.34 mL, 6.0 mmol)를 부가하고 얻어진 혼합물을 부가적 10 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 위치 이성질체 혼합물을 오일로서 얻었고, 이를 다음 반응에서 직접 사용했다.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 252 (보론산 - 18)+ (ES+), 2.72 min에서, 254 nm.
1,4-디옥산 (2.2 mL) 및 물 (0.10 mL) 내 포타슘 카보네이트 (276 mg, 2.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (CAS: 95464-05-4) (116 mg, 0.10 mmol), 3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (352 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (328 mg, 1.0 mmol)의 위치 이성질체 혼합물의 혼합물을 110 oC까지 가열하고 그 온도에서 밤새 유지했다. 반응 혼합물을 이후 DCM (5 mL) 및 물 (5 mL) 사이에서 분배하고, 수성 상을 DCM로 추가로 추출했다 (3 x 5 mL). 조합한 유기 상을 농축하고 잔사를 정제 방법 K에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 또는 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(3,4-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 또는 두 이성질체 모두의 혼합물을 얻었다 (6 mg, 1 %).
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 518 (M+H)+ (ES+), 2.55 min에서, 254 nm.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 또는 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(3,4-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 또는 이성질체 둘 다의 혼합물 (6 mg, 0.01 mmol)을 DCM (2 mL) 내에 용해시키고 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 0.01 mL, 0.0400 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 얻어진 침전물 여과에 의해 제거하여 (R)-4-(3,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드, 실시예 7-1 (3 mg, 72 %)을 얻었다.
실시예 7-1에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 M
실시예 11-1, (( R )-4-(1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00176
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 4) (1.0 g, 3.00 mmol), 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 80) (0.87 g, 3.90 mmol), K2CO3 (1.65 g, 12.0 mmol) 및 물 (4.0 mL)을 1,4-디옥산 (16.0 mL) 내에 질소 하에서 용해시키고 20 min 동안 탈기시켰다. 트리사이클로헥실포스핀 (0.12 g, 0.4 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (274 mg, 0.32 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 혼합물을 90 oC에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (3 x 25 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 활성화 Al2O3, DCM 내 0 % 내지 10 % MeOH) tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.0 g, 86 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 D): m/z 388 (M+H)+ (ESI +ve), 3.53 min에서, 202 nm.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (1.0 g, 2.58 mmol)을 DCM (20 mL) 내에 용해시키고, TFA (5 mL)을 0 ℃에서 부가하고 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 펜탄 (2 x 10 mL)으로 분쇄했다. 잔사를 정제 방법 L에 의해 정제하여 ((R)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 11-1 (500 mg, 68 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 11-1에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 N
실시예 11-7, 4-(1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-(3-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00177
4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (중간체 1) (500 mg, 3.06 mmol), 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 80) (0.68 g, 3.07 mmol) 및 NaHCO3 (0.967 g, 9.20 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 내에 질소 하에서 용해시키고 얻어진 혼합물을 20 min 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (CAS: 95464-05-4) (0.355 g, 0.306 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가하고 얻어진 혼합물을 50 - 70 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 H2O (40 mL) 및 EtOAc (40 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 활성화 Al2O3, 헥산 내 20 % 에틸 아세테이트) 4-클로로-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (중간체 89) (250 mg, 22 %)을 고체로서 얻었다.
중간체 89에 대한 데이터가 표 2에 있다.
벤질 메틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 88) (222 mg, 0.78 mmol) 및 4-클로로-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (중간체 89)을 N-메틸-2-피롤리딘온 (8 mL) 내에 질소의 분위기 하에서 용해시키고 포타슘 플루오라이드 (156 mg, 2.68 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 160 ℃에서 4 h 동안 CEM 마이크로파를 사용하여 교반했다. 혼합물을 이후 H2O (35 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 중성 활성화 Al2O3, EtOAc 내 2 % 내지 6 % MeOH) 벤질 (1-(2-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (190 mg, 49 %)을 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 3, 방법 E): m/z 436 (M+H)+ (ESI +ve), 3.83 min에서, 247 nm.
벤질 (1-(2-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (190 mg, 0.44 mmol)을 MeOH (15 mL) 내에 용해시키고 탄소상 10% 팔라듐 하이드록사이드 (50 % 수분, 100 mg)을 부가했다. 용기를 이후 수소로 퍼징시키고 수소의 분위기 하에서 25 ℃에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 촉매를 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 펜탄으로 분쇄하고 (2 x 2 mL) 비극성 불순물을 제거했다. 생성물을 정제 방법 M, 이후 정제 방법 N에 의해 정제하여 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 11-7 이성질체 1 (19 mg, 15 %) 고체로서 및 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민, 실시예 11-7 이성질체 2 (20 mg, 15 %)을 고체로서 얻었다.
실시예 11-7 이성질체 2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 O
실시예 11-8, 4-(1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-(옥타하이드로-6 H -피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00178
4-클로로-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (중간체 89) (150 mg, 0.672 mmol)을 MeCN: TEA (1: 1, 10 mL) 내에 용해시키고 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 90) (228 mg, 1.01 mmol)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 CEM 마이크로파를 사용하여120 ℃에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (중성 Al2O3, 0 % 내지 10 % MeOH: DCM) tert-부틸 6-(2-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트를 고체로서 얻었다 (150 mg, 54 %).
LCMS (시스템 3, 방법 D): m/z 414 (M+H)+ (ESI +ve), 3.75 min에서, 254 nm.
tert-부틸 6-(2-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 3.63 mmol)을 DCM (10 mL) 용해시키고 TFA (2 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 이후 진공에서 농축하고 잔사를 펜탄 (2 x 10 mL)으로 분쇄하고 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 방법 O, 이후 정제 방법 P에 의해 정제하여 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민, 실시예 11-8 이성질체 1 (20 mg, 18%) 및 4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피리미딘-2-아민, 실시예 11-8 이성질체 2 (10 mg, 9 %)을 얻었다.
실시예 11-7 이성질체 1 및 이성질체 2에 대한 데이터가 표 3에 있다.
경로 P
실시예 14-1, ( R )-6-(1,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민 디하이드로클로라이드의 제조에 의해 예시된 바와 같은 피리딘의 제조를 위한 대표적 절차
Figure pct00179
XPhos (CAS: 564483-18-7) (93 mg, 0.19 mmol), 4-클로로-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 99) (210 mg, 0.94 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (86 mg, 0.09 mmol) 및 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 3) (208 mg, 1.04 mmol)를 함유하는 질소 퍼징시킨 마이크로파 바이알에 톨루엔 (5 mL)을 부가했다. 반응 용기를 질소로 퍼징시키고 소듐 tert-부톡사이드 (272 mg, 2.83 mmol)을 부가했다. 용기를 이후 밀봉하고 통상적으로 110 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL) 사이에서 분배하고 수성 상을 추가로 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합한 유기 상을 농축하고 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상 상 SiO2, DCM 내 0% 내지 10% MeOH) 미정제 생성물을 얻었고 이를 추가로 정제 방법 Q에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (5 mg, 1 %)을 오일로서 얻었다.
LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 387 (M+H)+ (ES+), 2.07 min, 254 nm에서.
tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (5 mg, 0.010 mmol)을 DCM (2 mL) 내에 용해시키고, 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 0.01 mL, 0.06 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 이 시간 후 백색 침전물을 여과제거하여 (R)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민 디하이드로클로라이드, 실시예 14-1 (3 mg, 78 %)을 얻었다.
표 2 - 중간체
표 2
중간체 번호 명칭 합성 경로 사용된 중간체 데이터
1 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 56-05-3
2 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 844501-71-9
3 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 - - 상업적으로 입수가능,
CAS: 392338-15-7
4 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 B(단계 1) 1 및 3 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 328 (M+H)+ (ES+), 3.77 min에서, 240 nm
5 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능,
CAS: 847818-74-0
6 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능,
CAS: 1020174-04-2
7 3-브로모-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1224194-42-6
8 비스(피나콜레이토)디보론 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 73183-34-3
9 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1486485-62-4
10 3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1486485-57-7
11 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카브알데히드 - - 상업적으로 입수가능, Alichem (China) Co. Ltd.
생성물 코드: 049000432
12 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 1 11 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.62 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.01 - -0.05 (m, 9H).
13 트리이소프로필 보레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 5419-55-6
14 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 129768-30-5
15 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산 2 14 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 179 (M-H)- (ES-), 2.47 min에서, 230 nm
16 포타슘 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 6148-64-7
17 구아니딘 하이드로클로라이드 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 50-01-1
18 tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 122536-77-0
19 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1492954-33-2
20 4-에틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 17072-38-7
21 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 76513-69-4
22 4-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 20 및 21 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), -0.01 - -0.09 (m, 9H).
23 4-클로로-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 15878-00-9
24 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 23 및 21 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
25 헥산-2,5-디온 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 110-13-4
26 tert-부틸 (R)-(1-(6-클로로-2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 4 1, 25 및 3 LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 406/408 (M+H)+ (ES+), 2.72 min, 254 nm에서
27 4-메톡시-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 14884-01-6
28 4-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 27 및 21 LCMS (시스템 5, 방법 H): m/z 229 (M+H)+ (ES+), 1.47 min에서, 205 nm
29 4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 82231-51-4
30 에틸 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 4027-57-0
31 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 5 29 LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 141 (M+H)+ (ESI +ve), 1.23 min에서, 235 nm
32 1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1004643-64-4
33 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 6076-12-6
34 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 5 33 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 141 (M+H)+ (ESI +ve), 1.49 min에서, 237 nm
35 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1895-39-2
36 1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 6 33 및 35 LCMS (시스템 3, 방법 D): m/z 177 (M+H)+ (ESI +ve), 1.12 min에서, 202 nm
37 3,4-디메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 2820-37-3
38 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 76-09-5
39 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 15878-08-7
40 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 7231-33-6
41 3-아이오도-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1426424-00-1
42 트리메틸 보레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 121-43-7
43 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-인다졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 937366-55-7
44 3,4-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 혼합물 L(단계 1) 37 및 21 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26, 7.24 (2 x s, 1H), 5.37, 5.29 (2 x s, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.24, 2.20 (2 x s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), -0.02, -0.03 (2 x s, 9H).
45 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 B
(단계 1) 		1 및 18 LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 314/316 (M+H)+ (ES+), 1.86 min에서, 254 nm
46 의 혼합물 4-클로로-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4-클로로-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 39 및 21 LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 189/191 (M-SiMe2+H)+ (ES+), 3.08 min에서, 254 nm
47 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 269410-08-4
48 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 761446-44-0
49 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 847818-70-6
50 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1151802-22-0
51 1-사이클로부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1002309-48-9
52 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1206640-82-5
53 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1046831-98-4
54 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1049730-42-8
55 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1040377-08-9
56 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 847818-71-7
57 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1339890-99-1
58 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1022092-33-6
59 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1093307-35-7
60 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 98977-36-7
61 4-브로모-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 2075-45-8
62 에틸 클로로포르메이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 541-41-3
63 에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 7 60, 61, 62 및 8 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 350 (M+H)+ (ESI +ve), 4.14 min에서, 202 nm
64 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 943060-59-1
65 tert-부틸 (1-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 B(단계 1)
(TEA 대신 사용된 DIPEA) 		1 및 64 LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 258/260 (M-56+H)+ (ES+), 1.97 min에서, 254 nm
68 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 936250-20-3
69 4-브로모-3-에틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 15802-79-6
70 3,4-디하이드로-2H-피란 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 110-87-2
71 4-브로모-3-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 8 69 및 70 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.50 - 1.75 (m, 4H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 2.58 - 2.79 (m, 2H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
72 3-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 D(단계 1) 71 및 8 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 307 (M+H)+ (ESI +ve), 4.47 min에서, 202 nm
73 3-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1983152-92-6
74 3-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 957345-32-3
75 4-브로모-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1451392-65-6
76 4-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 8 75 및 70 LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 281/283 (M+H)+ (ESI +ve), 1.70 min에서, 270 nm
77 3-(디플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 D(단계 1) 76 및 8 LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 329 (M+H)+ (ESI +ve), 1.88 min에서, 228 nm
78 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1218790-40-9
79 3,5-디메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1126779-11-0
80 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1046832-21-6
81 3-에틸-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1619991-78-4
82 3-사이클로프로필-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1257637-82-3
83 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1218790-53-4
84 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 287922-71-8
85 4-브로모-1-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1215295-92-3
86 tert-부틸 3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1158758-59-8
87 벤질 클로로포르메이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 501-53-1
88 벤질 메틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드 9 86 및 87 LCMS (시스템 3, 방법 C): m/z 249 (M+H)+ (ESI +ve), 7.99 min에서, 202 nm
89 4-클로로-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 M(단계 1) LCMS (시스템 3, 방법 E): m/z 224/226 (M+H)+ (ESI +ve), 2.79 min에서, 254 nm
90 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 159877-36-8
91 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1036991-40-8
92 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카보니트릴 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 327099-80-9
93 4-브로모-1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1243250-04-5
94 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1314138-13-0
95 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 844891-04-9
98 4,6-디클로로피리딘-2-아민 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 116632-24-7
99 4-클로로-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 Q 98 및 91 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 223/225 (M+H)+ (ESI +ve), 3.00 min에서, 234 nm.
100 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 사이클로펜트-2-엔-1-온 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1370008-65-3
101 3-에틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 13808-71-4
102 3-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 101 및 21 LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 169 (M-SiMe2+H)+ (ES+), 2.39 min에서, 200-400 nm
103 tert-부틸 (S)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 169750-01-0
104 N,3-디메틸피롤리딘-3-아민 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 685879-85-0
105 tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 91188-13-5
106 N,3-디메틸아제티딘-3-아민 디하이드로클로라이드 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 2170250-39-0
107 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤e-1(2H)-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 185693-02-1
108 tert-부틸 (4aR,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 186201-89-8
109 에틸 4-포르밀-1H-피라졸-3-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 179692-09-2
110 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 824-94-2
111 4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-카복실산 10 109 및 110 LCMS (시스템 1, 방법 B): 질량 이온 아님, 1.50 min에서, 235 nm.
112 에틸 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 934758-94-8
113 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트 8 112 및 70 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 293 (M+H)+ (ES+), 4.21 min에서, 202 nm
114 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 2 113 LCMS (시스템 2, 방법 E): m/z 265 (M+H)+ (ES+), 1.82 min에서, 202 nm
115 4-플루오로-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 35277-02-2
116 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 115 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.02 (s, 9H), 0.84 - 0.94 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 5.29 - 5.34 (m, 2H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H).
117 tert-부틸 (R)-(1-(2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 K(단계 1) 116 및 26 LCMS (시스템 4, 방법 F): m/z 586 (M+H)+ (ES+), 3.12 min에서, 254 nm
118 tert-부틸 (R)-(1-(2-아미노-6-(4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 11 117 LCMS (시스템 5, 방법 H): m/z 508 (M+H)+ (ES+), 1.84 min에서, 205 nm
119 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 577777-20-9
120 4-브로모-1H-피라졸-3-카복실산, - - 상업적으로 입수가능, CAS: 13745-17-0
121 4-(메틸티오)-1H-피라졸-3-카복실산 12 LCMS (시스템 1, 방법 B): m/z 159 (M+H)+ (ES+), 1.22 min에서, 230 nm
122 4, 5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 89831-40-3
123 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 864239-61-2
124 1:1의 혼합물 3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 123 LCMS (시스템 4, 방법 F): 질량 이온 아님, 2.59min에서, 254 nm
125 4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 681034-58-2
126 4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 29400-84-8
127 4-메톡시-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산 13 30 LCMS (시스템 LCMS 2, 방법 E): m/z 241 (M+H)+ (ES+), 1.71 min에서, 232 nm
128 3-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1245772-27-3
129 (3-(디플루오로메틸)-4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일) 보론산 14 128 LCMS (시스템 LCMS 2, 방법 E): m/z 261 (M+H)+ (ES+), 3.06 min에서, 234 nm
130 4-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 153085-14-4
131 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 3 130 LCMS (시스템 LCMS 4, 방법 F): 질량 이온 아님, 2.68 min에서, 254 nm
132 5-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 681034-63-9
133 3-클로로-4-메틸-1H-피라졸 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 134589-56-3
134 3-클로로-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸은 어떤 일부이성질체를 함유한다 3 133 LCMS (시스템 LCMS 4, 방법 F): 질량 이온 아님, 2.57 min에서, 254 nm
135 4,5-디클로로-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 115964-19-7
136 5-클로로-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 - - 상업적으로 입수가능, CAS: 1934369-17-1
[표 3]
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
생물학적 활성
실시예 A
H4 길항제 기능성cAMP Gi 분석
HEKf 세포를 인간 H4 수용체를 발현하는 배큘로바이러스를 사용하여 밤새 감염시킨 다음, 1,200 rpm에서 5 분 동안 원심 분리하고, 세포 동결 배지 (Sigma)에서 동결시키고 -150 ℃에서 보관했다. 분석 당일, 세포를 해동하고 500 nM IBMX로 HBSS에 재현탁하여 1,500 세포/웰의 밀도를 달성했다. H4 리간드를 DMSO에서 제조하고 저용량 플레이트에서 25 nL로 LabCyte ECHO 음향 분배에 의해 스탬핑했다. 10 μL/웰 세포를 1 μM 포스콜린의 존재 하에 플레이팅하고 1,200 rpm에서 1 분 동안 원심 분리하고 Cisbio cAMP 검출 시약을 총 부피 20 μL/웰에 첨가하기 전에 30 분 동안 배양했다. 길항제 분석을 위해, 세포를, EC80 농도의 히스타민을 첨가하고 추가로 30 분 동안 배양하기 전에 30 분 동안 H4 길항제 리간드와 함께 사전 배양했다. 검출 시약을 첨가하고 실온에서 60 분 동안 흔들어 준 후 PheraStar 플레이트 리더에서 HTRF를 사용하여 cAMP 축적을 측정했다. 작용제 효능을 정량화하기 위해 4- 파라미터 로지스틱 피팅 방정식을 사용하여 EC50 값을 생성했다. 길항제 분석 데이터를 사용하여 pKb 값을 계산하기 위해 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 기능적 길항제 친화도 값을 생성했다.
H4 길항제 기능성동적 질량 재분배 분석
HEKf 세포를 인간 H4 수용체를 발현하는 배큘로바이러스를 사용하여 감염시키고, 피브로넥틴 코팅 EPIC 플레이트에 10,000 개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 37 ℃에서 밤새 배양 했다. 세포의 배지를 웰당 20mM HEPES를 사용하여 30μL HBSS로 변경하고 LabCyte ECHO 음향 분배에 의해 웰당 30nL DMSO를 첨가했다. 실온에서 2 시간 평형화 후, DMSO에서 제조된 30 nL의 H4 리간드를 LabCyte ECHO 음향 분배에 의해 시딩된 EPIC 플레이트 내로 스탬핑하고 세포 동적 질량 재분배를 Corning EPIC 플레이트 판독기를 사용하여 모니터링했다. 45 분 측정 후, 30 nL/웰의 히스타민 EC80을 첨가하고 모니터링하여 길항제 분석 데이터를 얻었다. pm인 농도 반응 곡선을 생성하기 위해 최대 기준선 보정 반응을 사용했다. 작용제 효능을 정량화하기 위해 4- 파라미터 로지스틱 피팅 방정식을 사용하여 EC50 값을 생성했다. 길항제 분석 데이터를 사용하여 pKb 값을 계산하기 위해 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 기능적 길항제 친화도 값을 생성했다.
hERG 분석
hERG 분석 데이터를 아래에 설명된 실험 프로토콜을 사용하여 영국 케임브리지에있는 Metrion Biosciences에 의해 결정했다:
인간 ether-
Figure pct00200
-go-go 관련 유전자를 안정적으로 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주를 표준 배양 조건 하에서 성장시키고 계대 배양했다. 세포 건강, 수율, 밀봉 및 분석 품질을 최적화하도록 설계된 해리 프로토콜을 사용하여 분석을 위한 세포를 제조했다. 테스트 샘플은 100 % DMSO에서 10mM 스톡 솔루션으로 제공되었다. 모든 샘플 취급 및 연속 희석은 유리 용기와 유리-라이닝 플레이트를 사용하여 수행되었다. 외부 기록 용액 (0.3 % DMSO v/v)으로 1: 333 배 희석을 사용하여 10mM 샘플 스톡 용액으로부터 30μM의 최고 작업 농도를 제조했다. 단일 농도 분석에서 테스트 샘플을 최소 3 개의 개별 세포에 대해 30μM에서 스크리닝했다. pIC50 분석에서 테스트 샘플을 최소 3 개의 개별 세포에 대해 1, 3, 10 및 30 μM에서 스크리닝했다. 동일한 세포에 각 농도의 누적 이중 샘플 첨가를 사용하여 각 4 점 농도-반응 곡선을 구성했다.
모든 실험을 QPatch gigaseal 자동 패치 클램프 플랫폼에서 수행했다. QPatch 실험을위한 외부 및 내부 기록 솔루션의 구성은 아래 표 A에 나와 있다. 모든 용액을 각 실험 전에 여과 (0.2μm)했다.
표 A: hERG 연구에서 사용된 외부 및 내부 용액 (in mM)의 조성
Figure pct00201
모든 기록은 기존의 전체 세포 구성으로 이루어졌으며 표준 단일 홀 칩 (Rchip 1.5-4 MΩ)을 사용하여 실온 (~ 21 ℃)에서 수행되었다. 직렬 저항 (4-15MΩ)은 > 80 %로 보상되었다. 아래 도 A와 같이 산업 표준 "+40/-40" 전압 프로토콜을 사용하여 -90mV의 유지 전위에서 전류를 유도했다. 이것은 0.1 Hz의 자극 주파수에서 적용되었다.
Figure pct00202
도 A: hERG 분석에 사용되는 QPatch 전압 프로토콜의 개략도.
전체 셀 구성을 달성하기 위해 비히클 (외부 기록 솔루션에서 0.3 % DMSO v/v)을 각 셀에 두 번의 볼루스 추가로 적용하고 각 추가 사이에 2 분의 기록 기간을 두어 안정적인 기록을 얻을 수 있도록 했다. 비히클 기간 이후:
i) 단일 농도 분석의 경우 - 단일 농도의 테스트 샘플을 2 분 간격으로 테스트 농도 당 5 개의 볼루스 첨가로 30μM에서 적용하고; 또는
ii) pIC50 분석의 경우 - 2 분 간격으로 테스트 농도당 2 개의 볼루스 첨가로 1μM에서 30μM까지 4 가지 농도의 테스트 샘플을 적용하고;
그런 다음 hERG 꼬리 전류 진폭에 대한 영향을 4 분 기록 기간 동안 측정했다. 전압 프로토콜의 각 스윕에 대해 QPatch 분석 소프트웨어 (버전 5.0)에 의해 개별 세포의 막 전류 및 수동 특성을 기록했다. 테스트 펄스에서 -40mV까지 유도된 피크 바깥 쪽 꼬리 전류 진폭을 초기 프리 펄스 단계에서 -40mV까지 측정된 순간 누설 전류와 비교하여 측정했다. QC 목적을 위해 분석의 최소 전류 진폭은 비히클 기간이 끝날 때 측정된 > 200pA 피크 외부 전류이다. QPatch 분석 소프트웨어는 각 농도 적용 기간이 끝날 때 마지막 세 번의 스윕에 대한 평균 피크 전류를 계산하고 데이터는 Excel로 내보내고 Pipeline Pilot (Biovia, USA)에서 실행되는 생물 정보학 제품군을 사용하여 조사된다. 템플릿은 대조구 (즉, 비히클) 기간이 끝날 때 측정된 값에 대한 평균 피크 전류 또는 전하의 감소로 각 테스트 농도 적용 기간에 대한 억제율을 계산한다. 각 세포의 퍼센트 억제 값은 각각 매우 낮은 농도와 매우 높은 농도에서 고정된 0 및 100 % 억제 수준과 자유 Hill 기울기 인자를 사용하는 4 개 매개 변수 로지스틱 피팅을 사용하여 농도-반응 곡선을 구성하기 위해 사용된다. 그런 다음 IC50 (50 % 억제 농도) 및 Hill 계수가 결정되지만 Hill 기울기가 0.5> nH <2.0 이내인 세포의 데이터만 포함된다. 아래 보고된 IC50 데이터는 3 개 이상의 개별 세포의 평균을 나타낸다 (N ≥ 3). 일반적으로 최고 농도에서 40 % 이상의 블록을 달성하지 못하는 테스트 샘플은 적합하지 않거나 제한되지 않은 핏으로 인해 모호한 IC50 값을 생성한다. 이 경우 테스트된 최고 농도보다 0.5 log 단위 높은 임의의 IC50 값이 반환된다. 예를 들어, 샘플이 30μM의 최고 농도에서> 40 % 차단의 평균 억제를 입증하지 못하는 경우 100μM의 IC50 값이 보고된다 (예를 들어, pIC50 ≤ 4.0).
피롤리딘 아민을 함유하는 화합물의 경우, 대부분의 실시예는 (R)-입체 화학을 사용하여 단일 거울상 이성질체로 제조되었다. 그러나 일부 화합물은 라세미체로 제조된 다음 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 기술을 사용하여 거울상 이성질체를 분리했다. 이러한 화합물의 경우 이성질체 할당 (이성질체 1, 이성질체 2)은 최종 키랄 분리 단계에서 수행된 분리 기술을 사용하여 화합물의 체류 시간에 기초한다. 암시적으로 이것은 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 체류 시간이 될 수 있으며 이는 화합물마다 다를 수 있다.
표 4 - H4 및 hERG 활성
표 4
H4 길항제 활성 hERG 활성
Ex.No. 인간 H4 cAMP fpK b 인간 H4 DMR fpK b hERG
pIC 50 		hERG
30 μM에서 % 저해
티오퍼아미드 1 7.2 6.5 - -
JNJ-7777120 2 8.0 8.5 ≤4.0 -
JNJ-39758979 3 8.1 8.5 ≤4.0 -
Toreforant 4 7.7 7.9 5.5 89
PF-3893787 5 9.1 9.1 5.1 67
화합물 61 6 9.0 9.1 5.2 -
화합물 48 7 8.1 9.0 - 55
1-1 7.3 - ≤4.0 -
1-2 6.1 - - -
2-1 7.4 - ≤4.0 -
2-2 7.3 - - 99
3-1 8.1 - - < 1
3-2 7.0 - - 39
3-3 7.3 - - -
3-4 7.2 - - 45
3-5 7.0 - - 19
4-1 8.9 9.3 ≤4.0 14
4-2 8.0 - - 25
4-3 8.9 8.9 - 34
4-4 7.1 - - 14
4-5 8.0 8.6 - 18
5-1 6.4 - - -
5-2 6.4 - - 71
6-1 7.7 - - 12
6-2 7.4 - - 94
7-1 8.2 7.7 - 14
7-2 9.6 - - 39
7-3 7.5 7.7 - -
7.4 8.2 - - 16
7-5 - - - -
7-6 6.4 - - -
7-7 8.7 - - 30
7-8 6.9 - - -
8-1 7.0 - ≤4.0 -
8-2 7.5 8.9 - 13
8-3 7.4 - - 12
8-4 7.3 7.7 - 54
8-5 6.6 - - 77
8-6 7.7 - 5.2 -
8-7 8.5 8.4 4.5 49
8-8 6.4 - - 44
8-9 6.2 - - -
8-10 6.9 6.9 ≤4.0 -
8-11 6.3 - - -
8-12 6.1 - - -
8-13 6.7 - - -
8-14 6.1 - - -
8-15 8.6 - ≤4.0 44
8-16 9.1 8.8 <4 33
8-17 7.3 - - 10
8-18 6.3 - - -
9-1 8.1 8.4 ≤4.0 -
9-2 7.9 - - 12
9-3 7.8 7.8 - 24
9-4 7.6 - - 17
9-5 7.4 - - -
9-6 8.2 8.6 - 18
9-7 7.8 8.0 - 12
10-1 7.3 7.4 - 21
11-1 7.9 8.6 ≤4.0 2
11-2 7.1 7.1 - 20
11-3 6.3 - - 34
11-4 6.5 - - 46
11-5 6.1 - - -
11-6 8.2 8.4 - 90
11-7 이성질체 2 6.2 - - -
11-8 이성질체 1 6.6 - - 28
11-8 이성질체 2 7.9 8.1 - 34
12-1 8.1 8.6 ≤4.0 -
12-2 6.6 - - 14
12-3 7.8 8.2 - 47
12-4 6.8 - - 1
13-1 7.7 8.3 - 7
14-1 7.7 7.9 - -
15-1 8.5 - - 68
15-2 - 8.0 - -
16-1 7.5 - - 32
16-2 7.3 - - 9
16-3 8.1 - - -
16-4 6.4 - - -
16-5 7.7 - - -
16-6 6.2 - - -
16-7 - 8.2 ≤4.0 -
16-8 - 7.6 - -
16-9 - 7.7 - --
16-10 7.9 - - 21
16-11 8.1 - - 27
16-12 9.4 9.9 - 45
16-13 - 8.3 - -
16-14 - 7.6 - -
17-1 - 8.8 ≤4.5 -
17-2 8.3 - - 39
17-3 - 8.4 - -
17-4 - 8.3 - 39
17-5 - 9.1 4.6 -
17-6 - 7.9 - -
17-7 - 7.5 - 38
17-8 - 7.4 - -
17-9 - 8.4 - -
17-10 9.6 - - 57
17-11 - 8.5 - -
17-12 8.8 - - 60
17-13 - 7.3 - -
17-14 10.2 - - 44
17-15 10.3 - - 75
17-16 - 8.2 - -
17-17 - 8.3 - 49
18-1 - 9.2 - -
1 Changlu Liu et al, J Pharmacol Exp Ther., 299, (2001), 121-130.
2 Jennifer D. Venable et al, J. Med. Chem., 48, (2005), 8289-8298.
3 Brad M. Savall et al, J. Med. Chem., 57, (2014), 2429-2439.
4 Robin L Thurmond et al, Ann Pharmacol Pharm., 2, (2017), 1-11.
5 Charles E. Mowbray et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, (2011), 6596-6602.
6 Rogier A. Smits et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 23, (2013), 2663-2670.
7 Chan-Hee Park et al, J. Med. Chem., 61, (2018), 2949-2961.

Claims (23)

  1. 식 (1)의 화합물:
    Figure pct00203
    (1)
    또는 이의 염, 여기서;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 기는 NHR1가 부착된 링에 다시 환화되어 제 2 링을 형성할 수 있고;
    R2는 H 또는 메틸이고; 그리고
    A는 탄소-탄소 결합에 의한 X를 함유하는 링에 연결된 임의로 치환된 피라졸 링을 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, 여기서 X는 N인 화합물.
  3. 제 1 또는 2항에 있어서, 여기서 R1는 H 또는 메틸인 화합물.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R2는 H인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서 식 (2a), (2b) 또는 (2c)의 화합물:
    Figure pct00204
    (2a);
    Figure pct00205
    (2b);
    Figure pct00206
    (2c);
    또는 이의 염인 화합물.
  6. 제5 항에 있어서 식 (3a), (3b) 또는 (3c)의 화합물:
    Figure pct00207
    (3a);
    Figure pct00208
    (3b);
    Figure pct00209
    (3c);
    또는 이의 염인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서 식 (2d) 또는 (2e)의 화합물:
    Figure pct00210
    (2d);
    Figure pct00211
    (2e);
    또는 이의 염인 화합물.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서는 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 피라졸 링인 화합물
    Figure pct00212
    ;
    Figure pct00213
    ;
    Figure pct00214
    ;
    여기서 R3는 H; 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 비-방향족 탄화수소 기; (CH2)mR6, 여기서 m은 1 내지 3이고 R6는 CN, OH, C1-C3 알콕시 및 기 SR8 또는 이의 산화된 형태로부터 선택되고, 여기서 R8는 C1-C3 알킬; O 및 N로부터 선택된 1 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6 원 포화 헤테로시클릭 링, 여기서 임의의 치환체는 CO2R7, 여기서 R7는 C1-3 알킬;로부터 선택되고 여기서 R4 및 R5는 다음으로부터 독립적으로 선택되고: 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 비-방향족 탄화수소 기; (CH2)pR9, 여기서 p는 0 내지 3이고 R9는 CN, 할로, OH, C1-C3 알콕시 및 기 SR8 또는 이의 산화된 형태로부터 선택되고, 여기서 R8는 C1-C3 알킬; 또는 R4 및 R5는 임의로 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있고; 또는 R4 및 R3는 임의로 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성할 수 있음.
  9. 제 8항에 있어서 R3는 H, 메틸, CF3, CF2H, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CN, CH2CN, 옥세탄, 에틸-피페리딘-카복실레이트로부터 선택되고 또는 R4 및 R3는 결합되어 융합된 5 원 지방족 링을 형성하는 화합물.
  10. 제 8 또는 9항에 있어서 R4 또는 R5는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 프로필, 이소프로필, CF3, CF2H, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시로부터 선택되고, 또는 R4 및 R5는 결합되어 융합된 5 또는 6 원 링을 형성하고 또는 R4 및 R3는 결합되어 융합된 5 원 지방족 링을 형성하는 화합물.
  11. 제 1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00215

    Figure pct00216
  12. 제 1항에 있어서1 여기서 A는 다음인 화합물:
    Figure pct00217
    ;
    Figure pct00218
    ;
    Figure pct00219
    ; 또는.
    Figure pct00220
  13. 제 1항에 있어서 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    또는 이의 염.
  14. 제 1항에 있어서 다음인 화합물:
    Figure pct00226
  15. 제 1항에 있어서 다음인 화합물:
    Figure pct00227
  16. 제 1항에 있어서 다음인 화합물:
    Figure pct00228
  17. 제 1항에 있어서 다음인 화합물:
    Figure pct00229
  18. 제 1항에 있어서 다음인 화합물:
    Figure pct00230
  19. 제 1 내지 18 항 중 어느 한 항에 있어서 H4 수용체 활성을 갖는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서 낮은 hERG 활성을 나타내는 화합물.
  21. 제 1 내지 20 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 약제에서의 사용을 위한 제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 조성물.
  23. 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 발생 및 대장염을 포함하는 염증성 장애의 치료에서의 사용을 위한 제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 조성물.
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