CN113272297B - 作为h4拮抗剂化合物的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物及其盐，其中A、X、n、R1和R2是在本文中定义的；以及它们在治疗、预防、改善、控制与H4受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。

Description

作为H4拮抗剂化合物的吡唑衍生物
本申请涉及新颖的化合物及其作为组胺H4受体拮抗剂的用途。本文描述的化合物可以用于治疗或预防其中涉及H4受体的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物的制造和在预防或治疗其中涉及H4受体的这类疾病中的用途。
发明背景
组胺是在肥大细胞中产生的短效生物胺(biogenic amine)，在肥大细胞中，组胺被储存在细胞溶质颗粒(cytosolic granule)中，并且响应于多种免疫刺激和非免疫刺激而释放。从肥大细胞中的组胺释放传统上已经与表征超敏反应(hypersensitivityreaction)的轻度至重度体征和症状相关联，所述超敏反应包括红斑、荨麻疹、瘙痒、心动过速、低血压、心室纤维颤动(ventricular fibrillation)、支气管痉挛以及心脏和呼吸骤停(cardiac and respiratory arrest)。迄今为止，已经确定了许多另外的来源，包括嗜碱性粒细胞、神经元和癌细胞。除了调节广泛的生理过程之外，组胺还与病理状况有关，所述病理状况包括变态反应(allergy)和过敏症(anaphylaxis)、哮喘和慢性炎症、自身免疫、心血管紊乱、神经精神紊乱和内分泌紊乱以及癌症。
组胺主要通过与被称为H1-H4的四种类型的G蛋白偶联受体(GPCR)结合来发挥其多效性作用(pleiotropic action)，所述H1-H4在多种细胞类型中被差异性地表达，并且在种类间表现出相当大的差异。H2受体负责胃酸分泌；H3受体控制组胺和其他神经调节剂在CNS中的释放，并且H1受体与不眠症(wakefulness)和炎症响应相关。
在2000年确认，高亲和力H4受体显示出组成性活性(constitutive activity)，并且主要但不排他地在包括以下的免疫系统的细胞上表达：肥大细胞、单核细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和T细胞。这一发现导致在急性和慢性炎症、自身免疫疾病、宿主防御(host defense)和神经性疼痛中具有治疗潜力的新药物靶标的有吸引力的前景。
H4R与其最近的邻居H3R仅共享40％的同源性，并且H2拮抗剂和H1拮抗剂都没有显示出抑制组胺诱导的嗜酸性粒细胞趋化性(eosinophil chemotaxis)。组胺已被示出以百日咳毒素(PTx)敏感的方式抑制毛喉素诱导的cAMP响应，这表明H4R经由异源三聚体Gαi/o蛋白发信号。H4R在异源细胞系统(heterologous cell system)(例如HEK293细胞)中的瞬时表达是一种广泛使用的方法，该方法测量H4配体的信号传导和结合，以分别产生对功能效能(functional potency)和受体亲和力的估计。
H4R拮抗剂使用这些技术的发现及其在包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡(gastric ulcerogenesis)和结肠炎的多种动物疾病模型中的研究已经证实了H4R拮抗作用导致深远的抗炎作用，并且已经验证了对于靶向该受体的治疗益处。已经进行了在患有中度至重度特应性皮炎的患者中的第一H4R拮抗剂2a期临床试验，这进一步证实H4作为患者的可成药靶标(druggable target)。
尽管有许多公布的H4R配体，但仍存在对开发具有良好药物候选质量的新H4R拮抗剂的需求。这些拮抗剂应当表现出优良的低nM效能和亲和力，并且对H1-H3受体具有完全选择性。由于与促炎响应的诱导相关的风险，它们不应当显示出激动剂活性，并且理想地显示出跨物种的相似药理学概况(pharmacological profile)，以支持多种疾病动物模型中的PK/PD。它们应当是代谢上稳定的，具有优良的PK，无毒性，并且在广泛的安全性面板分析(safety panel profiling)中示出优良的H4特异性。
人类醚-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go-related gene)(hERG)编码快速激活延迟整流钾通道(rapidly activating delayed rectifier potassium channel)(IKr)的成孔亚单元，其在心室复极化(ventricular repolarisation)中和在确定心电图的QT间期中起重要作用，其中QT间期是心室去极化和复极化所用的时间。众所周知，hERG对于经由范围广泛的结构上不同的化合物的抑制是高度易感的。当通道横跨细胞膜传导电流的能力被药物的施加所抑制或损害时，其可以导致被称为QT综合征的潜在致命的紊乱。市场上许多临床上成功的药物已经具有抑制hERG的趋势，并且产生伴随的猝死风险作为副作用，这已经使得hERG抑制成为在药物开发期间必须避免的重要抗靶(anti-target)。
本发明的化合物是H4受体的拮抗剂。某些化合物具有低的hERG抑制作用，使这些化合物特别有益。
本发明
本发明提供了具有作为H4受体拮抗剂的活性的化合物。更具体地，本发明提供了将H4受体拮抗作用与低hERG活性相结合的化合物。
因此，在一种实施方案中，本发明提供一种式(1)的化合物
或其盐，其中：
X是CH或N；
n是1或2；
R1选自H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基基团能够被环化回到NHR1所附接至的环上以形成第二环；
R2是H或甲基；并且
A代表任选地被取代的吡唑环。
环A可以代表任选地被取代的吡唑环，所述任选地被取代的吡唑环通过碳-碳键连接到包含X的环。
特定的化合物包括式(1a)的化合物：
或其盐，其中A、X、R1和R2如上文所定义。
特定的化合物还包括式(2a)、式(2b)和式(2c)的化合物：
或其盐，其中A和X如上文所定义。
特定的异构体包括式(3a)、式(3b)和式(3c)的化合物：
或其盐，其中A和X如上文所定义。
特定的化合物包括式(1b)的化合物：
或其盐，其中A、X、R1和R2如上文所定义。
特定的化合物还包括式(2d)和式(2e)的化合物：
或其盐，其中A和X如上文所定义。
在本文的化合物中，R1可以是H或C1-3烷基。
在本文的化合物中，R1可以是甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在本文的化合物中，R1可以是C1-3烷基，其中C1-3烷基基团被环化回到NHR1所附接至的环上以形成第二环。
在本文的化合物中，R2可以是H或甲基。
环A代表任选地被取代的吡唑环。
环A可以代表选自以下的环：
或其互变异构体。
环A可以代表选自以下的环：
其中R3选自H；任选地被1至6个氟原子取代的C1-6非芳族烃基团；(CH2)mR6，其中m是1至3并且R6选自CN、OH、C1-C3烷氧基和基团SR8或其氧化形式，其中R8是C1-C3烷基；包含选自O和N的1个杂原子的任选地被取代的4元至6元的饱和杂环，其中任选的取代基是CO2R7，其中R7是C1-3烷基；其中R4和R5独立地选自：任选地被1至6个氟原子取代的C1-6非芳族烃基团；(CH2)pR9，其中p是0至3并且R9选自CN、卤素、OH、C1-C3烷氧基和基团SR8或其氧化形式，其中R8是C1-C3烷基；或者R4和R5可以任选地连接以形成稠合的5元环或6元环；或者R4和R3可以任选地连接以形成稠合的5元环或6元环。
化合物可以被用作H4受体拮抗剂。化合物可以被用于制造药物。化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制炎性紊乱或降低炎性紊乱的风险，所述炎性紊乱包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
发明详述
本发明涉及新颖的化合物。本发明还涉及新颖的化合物作为H4受体的拮抗剂的用途。本发明还涉及新颖的化合物在制造用作H4受体拮抗剂或用于治疗H4系统功能障碍的药物中的用途。本发明还涉及作为选择性H4受体拮抗剂的化合物、组合物和药物。
本发明还涉及可用于治疗急性和慢性炎症、自身免疫疾病、宿主防御紊乱和神经性疼痛的化合物、组合物和药物。
本发明的化合物包括根据式(1)的化合物
或其盐，其中：
X是CH或N；
n是1或2；
R1选自H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基能够被环化回到NHR1所附接至的环上以形成第二环；
R2是H或甲基；并且
A代表任选地被取代的吡唑环，所述任选地被取代的吡唑环通过碳-碳键连接到包含X的环。
在本文的化合物中，X可以是CH或N。X可以是CH。X可以是N。
在本文的化合物中，n可以是1或2。n可以是1。n可以是2。
在本文的化合物中，R1可以是H或C1-3烷基。C1-3烷基基团能够被环化回到NHR1所附接至的环上以形成第二环。
在本文的化合物中，R2可以是H或甲基。R2可以是H。R2可以是甲基。
示例性的化合物可以包括
其中A代表任选地被取代的吡唑环。
在本文的化合物中，A可以选自：
或其互变异构体。
环A可以代表选自以下的环：
其中R3选自H；任选地被1至6个氟原子取代的C1-6非芳族烃基团；(CH2)mR6，其中m是1至3并且R6选自CN、OH、C1-C3烷氧基和基团SR8或其氧化形式，其中R8是C1-C3烷基；包含选自O和N的1个杂原子的任选地被取代的4元至6元的饱和杂环，其中任选的取代基是CO2R7，其中R7是C1-3烷基；其中R4和R5独立地选自：任选地被1至6个氟原子取代的C1-6非芳族烃基团；(CH2)pR9，其中p是0至3并且R9选自CN、卤素、OH、C1-C3烷氧基和基团SR8或其氧化形式，其中R8是C1-C3烷基；或者R4和R5可以任选地连接以形成稠合的5元环或6元环；或者R4和R3可以任选地连接以形成稠合的5元环或6元环。
对于环A的特定的取代基包括甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基、硫代甲基、1-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、氧杂环丁烷、哌啶或稠环中的一种或更多种。稠环可以是6元芳族环。稠环可以是5元或6元的脂族环。哌啶取代基可以是3N-乙基羧酸酯。在A被两个或三个基团取代的情况下，每个取代基可以是相同的或不同的。
在本文的化合物中，R3可以选自H、甲基、CF3、CF2H、乙基、环丙基、环丁基、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2CN、CH2CN、氧杂环丁烷、乙基-哌啶-羧酸酯，或者R4和R3可以连接以形成稠合的5元环。R4和R3可以连接以形成稠合的5元脂族环。
在本文的化合物中，R4或R5可以选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、丙基、异丙基、CF3、CF2H、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基、硫代甲基，或者R4和R5连接以形成稠合的5元环或6元环。R4和R5可以连接以形成稠合的5元或6元的脂族环或芳族环。R4和R5可以连接以形成稠合的5元或6元的脂族环。R4和R5可以连接以形成稠合的5元或6元的芳族环。
在本文的化合物中，A可以选自由以下组成的组：
示例性的化合物可以包括
其中n是1或2；
R1选自H或C1-3烷基，其中C1-3烷基基团可以被环化回到NHR1所附接至的环上以形成第二环；并且
R2是H或甲基。
化合物可以选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
及其盐。
化合物的具体实例包括具有低hERG活性的那些化合物。
特定的化合物包括：
定义
在本申请中，除非另有说明，否则适用以下定义。
关于包括式(1)或式(1a)的那些化合物的本文描述的任何化合物的用途，术语“治疗”被用于描述任何形式的干预，其中将化合物施用至患有所讨论的疾病或紊乱或处于患有所述疾病或紊乱的风险或潜在地处于患有所述疾病或紊乱的风险的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防性(防治性)治疗和其中展示疾病或紊乱的可测量或可检测的症状的治疗两者。
如本文使用的术语“有效治疗量”(例如，关于疾病或状况的治疗方法)指的是有效产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果状况是疼痛，则有效治疗量是足以提供所需水平的疼痛缓解的量。所需水平的疼痛缓解可以是例如完全消除疼痛或降低疼痛的严重程度。
如在“C1-6非芳族烃基团”中的术语“非芳族烃基团”指的是由碳原子和氢原子组成并且不包含芳族环的基团。烃基团可以是完全饱和的或可以包含一个或更多个碳-碳双键或碳-碳三键，或双键和三键的混合。烃基团可以是直链或支链基团，或可以由环状基团组成或包含环状基团。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等。
术语“饱和的”指的是不包含碳-碳双键或三键的烃基团。因此，饱和的烃基团可以是烷基基团、环烷基基团、环烷基烷基基团、烷基环烷基基团或烷基环烷基烷基基团。饱和的烃基团的实例包括环丙基、环丁基和环丙基甲基。
包含选自O和N的1个杂原子的4元至6元的饱和的杂环的实例包括氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢吡喃和哌啶。
就所描述的任何化合物具有手性中心来说，本发明扩展到这样的化合物的所有光学异构体，不论是外消旋体还是拆分的对映异构体的形式。然而，本文描述的发明涉及所公开的任何化合物的所有如此制备的晶体形式、溶剂化物和水合物。就本文中公开的任何化合物具有酸性中心或碱性中心诸如羧酸基团或氨基基团来说，则所述化合物的所有盐形式都被包括在本文中。在制药用途的情况下，该盐应当被看作是药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成，例如通过化合物的游离酸形式或游离碱形式与一个或更多个当量的适合的酸或碱任选地在溶剂中或在该盐不溶于其中的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。该盐还可以例如使用合适的离子交换树脂，通过将呈盐形式的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子进行交换来制备。
药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属诸如钠、镁、钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括用以下酸形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
还涵盖的是这些化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将非毒性药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)的分子并入本发明的化合物的固态结构(例如，晶体结构)中而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇类(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过用溶剂或含有所述溶剂化溶剂的溶剂混合物将本发明的化合物重结晶来制备溶剂化物。在任何给定情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用熟知和标准的技术诸如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学使所述化合物的晶体经历分析来确定。
所述溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。对于溶剂化物以及用于制备并表征它们的方法的更详细的讨论，参见Bryn等人,Solid-State Chemistry ofDrugs,第二版,由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3出版。
在本发明的上下文中，术语“药物组合物”意指包含活性剂并且另外包含一种或更多种药学上可接受的载体的组合物。取决于施用模式的性质和剂型，组合物还可以包含选自例如稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂(perfuming agent)、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的成分。组合物可以采取例如以下的形式：片剂；糖衣丸；粉剂；酏剂；糖浆；液体制品，包括悬浮液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳液、溶液、扁囊剂、颗粒剂、胶囊和栓剂；以及注射用液体制品，包括脂质体制品。
本发明的化合物可以包含一个或更多个同位素取代，并且提及具体元素将该元素的所有同位素包括在其范围内。例如，提及氢将1H、2H(D)和3H(T)包括在其范围内。类似地，提及碳和氧分别将12C、13C和14C以及16O和18O包括在其范围内。以类似的方式，除非上下文另外指示，否则提及具体官能团也将同位素变型包括在其范围内。例如，提及烷基基团诸如乙基基团，或提及烷氧基基团诸如甲氧基基团，还包括其中基团中的一个或更多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变型，例如，如在其中所有五个氢原子都呈氘同位素形式的乙基基团中(全氘化乙基基团(perdeuteroethyl group))，或在其中所有三个氢原子都呈氘同位素形式的甲氧基基团中(三氘化乙基基团)中。同位素可以是放射性或非放射性的。
治疗剂量可以取决于患者的需要、被治疗的状况的严重性和使用的化合物而变化。对特定情况适合的剂量的确定在本领域的技术范围内。通常，以小于所述化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，以小的增量增加剂量，直至达到在这种情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以将每日总剂量分开并且在一日期间按份施用。
化合物的有效剂量的大小(magnitude)当然将随着待治疗的状况的严重性性质并且随着具体化合物及其施用途径而变化。适合的剂量的选择在本领域普通技术人员的能力之内，而没有过度的负担。通常，每日剂量范围可以是每kg人类体重和非人类动物体重从约10μg至约30mg，优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约30mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约10mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约30mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约10mg，并且最优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约1mg。
用于制备式(1)的化合物的方法
可以根据技术人员熟知的和如本文描述的合成方法来制备式(1)的化合物。
因此，在另一种实施方案中，本发明提供了一种用于制备如上文式(1)中所定义的化合物的工艺，该工艺包括：
(A)使式(10)的化合物：
与式(11)的化合物：
在SNAr条件或过渡金属催化的偶联条件下进行反应；其中A、R1、R2、X和n如上文式(1)中所定义，并且LG代表合适的离去基团；或者
(B)使式(12)的化合物：
与式(13)的化合物：
A-M
(13)
在过渡金属催化的偶联条件下或在SNAr条件下进行反应；其中，A、R1、R2、X和n如上文式(1)中所定义，LG代表合适的离去基团，并且可以存在或不存在的M代表适当地被取代的金属或非金属；或者
(C)将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。
在工艺变型(A)中，式(10)的化合物可以在SNAr条件下与式(11)的化合物进行反应。SNAr反应通常这样进行：使用过量的式(11)的化合物或化学计量量的式(11)的化合物，在碱存在的情况下，所述碱可以是叔胺碱诸如TEA或DIPEA或者无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3或NaHCO3，任选地在合适的溶剂诸如H2O、MeCN、1，4-二氧六环、THF、MeOH、EtOH、IPA、BuOH、DMF、NMP或DMSO或合适的溶剂的组合中，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力，任选地在添加剂诸如KF或银盐存在的情况下。任选地，式(11)的化合物可以作为酸式盐诸如HCl盐、HBr盐或TFA盐存在于反应中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA存在的情况下。式(10)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如F、Cl或Br；烷氧基基团诸如OMe；芳氧基基团诸如五氟苯氧基；硫烷基基团诸如SMe，亚磺酰基基团诸如SOMe，磺酰基基团诸如SO2Me，磺酰氧基基团诸如OTs、OMs、ONs或OTf；或由羟基基团与肽偶联试剂诸如BOP、PyBOP或HATU的反应生成的离去基团。
可选择地，在工艺变型(A)中，式(10)的化合物可以在过渡金属催化的偶联条件下与式(11)的化合物进行反应。过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：使用式(11)的化合物，在无机碱诸如NaOtBu、KOtBu、K3PO4、K2CO3或Cs2CO3存在的情况下，在合适的溶剂诸如1,4-二氧六环、THF、DME或甲苯中或合适的溶剂的组合中，在亚化学计量量的过渡金属催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4存在的情况下，任选地在亚化学计量量的膦配体诸如PPh3、PBu3、PtBu3、XPhos、Xantphos或BINAP存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(10)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如Cl、Br或I，或磺酰氧基基团诸如OTs、OMs、ONs或OTf。
可以通过以下方案1中所示的反应来制备式(10)的化合物：
因此，式(14)的化合物可以与式(13)的化合物在过渡金属催化的偶联条件下或在SNAr条件下反应以形成式(10)的化合物，在所述式(14)的化合物中，X如上文式(1)中所定义，并且LG和LG1可以相同或不同，并且代表合适的离去基团，在所述式(13)的化合物中，A如上文式(1)中所定义，并且可以存在或不存在的M代表适当地被取代的金属或非金属。过渡金属催化的偶联反应或SNAr反应通常如下文在工艺变型(B)中所描述的进行，并且式(13)和式(14)的化合物可以是可商购的或者通过出版的文献中报告的标准方法由技术人员已知的简单起始材料容易地制备的。有时，由于它们的不稳定性，可能有必要在低温例如在约-78℃和室温之间在原位生成式(13)的化合物，其中M是存在的，并且使它们在过渡金属催化的偶联反应中进一步反应，而无需它们的预先分离(prior isolation)。这样的方法的细节在出版的文献中是已知的，例如，如由Oberli和Buchwald在Org.Lett.,2012,第14卷,第17期,第4606页中报告的。
可选择地，其中X代表N并且LG代表Cl的式(10)的化合物，通常可以通过在下文的方案2中所示的反应顺序来制备：
因此，式(15)的羧酸可以通过以下被同系化(homologate)成相应的β-酮酯(16)：首先经由技术人员已知的许多标准方法将其活化，例如通过在合适的溶剂诸如MeCN中与CDI反应；并且然后在路易斯酸诸如MgCl2存在的情况下与丙二酸衍生物诸如3-乙氧基-3-氧代丙酸钾反应。在形成之后，β-酮酯(16)可以通过与胍或合适的胍盐在合适的碱诸如KOtBu存在的情况下在合适的溶剂诸如MeOH中的反应被环化成氨基-羟基嘧啶类似物(17)。如此形成的氨基-羟基嘧啶类似物(17)然后可以在合适的溶剂存在或不存在的情况下与POCl3反应，以形成式(18)的化合物。式(15)的化合物可以是可商购的，或者可以通过出版的文献中报告的标准方法由技术人员已知的简单起始材料容易地制备。
式(11)的化合物可以是可商购的，或者可以通过出版的文献中报告的标准方法由技术人员已知的简单起始材料容易地制备。
在工艺变型(B)中，式(12)的化合物可以在过渡金属催化的偶联条件下与式(13)的化合物进行反应。过渡金属催化的偶联反应通常使用其中M是存在的式(13)的化合物进行。例如，当M代表硼酸-B(OH)2或硼酸酯诸如-B(OMe)2、-B(OiPr)2或Bpin，或三烷基硼酸锂诸如-B(OiPr)3Li时，则过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：在无机碱诸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4存在的情况下，在合适的溶剂诸如H2O、MeCN、1,4-二氧六环、THF、Et2O、DME、EtOH、IPA、DMF、NMP或甲苯中或合适的溶剂的组合中，在亚化学计量量的过渡金属催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4或过渡金属预催化剂诸如XPhos Pd G2存在的情况下，任选地在亚化学计量量的膦配体诸如PPh3、PtBu3、PCy3或XPhos存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如C1、Br或I，或磺酰氧基基团诸如OTs、OMs或OTf。
可选择地，当M代表三氟硼酸盐BF3 -时，则过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：在无机碱诸如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4存在的情况下，在合适的溶剂诸如H2O、MeCN、1,4-二氧六环、THF、MeOH或EtOH中或合适的溶剂的组合中，在亚化学计量量的过渡金属催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3存在的情况下，任选地在亚化学计量量的膦配体诸如PPh3、PCy3或RuPhos存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如C1、Br或I。
可选择地，当M代表三烷基锡基团诸如SnMe3或SnBu3时，过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：在合适的溶剂诸如1,4-二氧六环、THF、DME或甲苯中或合适的溶剂的组合中，在亚化学计量量的过渡金属催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4存在的情况下，任选地在无机碱诸如K2CO3或CsF存在的情况下，任选地在添加剂诸如LiCl、CuI、Bu4NBr或Et4NCl存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如C1、Br或I。
可选择地，当M不存在时，则过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：在无机碱诸如NaOtBu、KOtBu、K3PO4、K2CO3或Cs2CO3存在的情况下，在合适的溶剂诸如1,4-二氧六环、THF、DME或甲苯中或合适的溶剂的组合中，在亚化学计量量的过渡金属催化剂诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4存在的情况下，任选地在亚化学计量量的膦配体诸如PPh3、PBu3、PtBu3、XPhos、Xantphos或BINAP存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如Cl、Br或I，或磺酰氧基基团诸如OTs、OMs、ONs或OTf。
可选择地，当M不存在时，则过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：在无机碱诸如K3PO4、K2CO3或Cs2CO3存在的情况下，在合适的溶剂诸如1,4-二氧六环、DMF、DMSO或甲苯中或合适的溶剂的组合中，在亚化学计量量的过渡金属催化剂诸如CuI存在的情况下，任选地在亚化学计量量的胺诸如(S)-脯氨酸或反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如C1、Br或I。
可选择地，当M不存在时，则过渡金属催化的偶联反应通常这样进行：在有机碱诸如nBu4OAc存在的情况下，在合适的溶剂诸如1,4-二氧六环中，在亚化学计量量的过渡金属预催化剂诸如XPhos Pd G2存在的情况下，任选地在亚化学计量量的膦配体诸如XPhos存在的情况下，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如C1。
可选择地，在工艺变型(B)中，式(12)的化合物可以在SNAr条件下与式(13)的化合物进行反应。SNAr反应通常这样进行：使用其中M不存在的式(13)的化合物，在叔胺碱诸如TEA或DIPEA或者无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3、KOtBu或NaH存在的情况下，在合适的溶剂诸如THF、DMF、H2O、DMSO或NMP或合适的溶剂的组合中，在约室温至约200℃之间的温度，使用常规的加热或任选地通过用微波辐照加热，在开放容器中或任选地在密封容器中，任选地在大于大气压的压力。式(12)的化合物中的离去基团LG可以是卤素诸如F、Cl或Br；烷氧基基团诸如OMe；芳氧基基团诸如五氟苯氧基；硫烷基基团诸如SMe，亚磺酰基基团诸如SOMe，磺酰基基团诸如SO2Me，或磺酰氧基基团诸如OTs、OMs、ONs或OTf。
可以通过以下方案3中所示的反应顺序来制备式(12)的化合物：
因此，式(14)的化合物可以与式(11)的化合物在SNAr条件下或在过渡金属催化的偶联条件下反应以形成式(12)的化合物，在所述式(14)的化合物中，X如上文式(1)中所定义，并且LG和LG1可以相同或不同且代表合适的离去基团，在所述式(11)的化合物中，R1、R2和n如上文式(1)中所定义。SNAr反应或过渡金属催化的偶联反应通常如上文工艺变型(A)中所描述的进行。
在工艺变型(C)中，式(1)的一种化合物可以通过技术人员熟知的方法转化为式(1)的另一种化合物。用于将一种官能团转化为另一种官能团的合成程序的实例在标准教科书中阐述，诸如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第7版,Michael B.Smith,John Wiley,2013,(ISBN:978-0-470-46259-1),Organic Syntheses,在线版本,www.orgsyn.org,(ISSN 2333-3553)以及Fiesers'Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷,John Wiley,由Mary Fieser编辑(ISBN:0-471-58283-2)。
在上文描述的许多反应中，可能需要保护一个或更多个基团，以防止在分子上的不希望的位置处发生反应。保护基团的实例以及保护和脱保护官能团的方法可以在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第五版,编辑:Peter G.M.Wuts,John Wiley,2014,(ISBN:9781118057483)中找到。特别地，用于操纵式(10)或式(12)的化合物的有用的保护基团包括2,5-二甲基-1H-吡咯基团；用于操纵式(11)或式(12)的化合物的有用的保护基团包括BOC和CBZ；并且用于操纵式(13)的化合物的有用的保护基团包括SEM和THP。
通过前述方法制备的化合物可以通过本领域的技术人员所熟知的多种方法中的任一种来分离和纯化，并且此类方法的实例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)、HPLC和SFC。
药物制剂
虽然有可能单独施用活性化合物，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。
因此，在本发明的另一种实施方案中，提供一种药物组合物，药物组合物包含至少一种如上文所定义的式(1)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
该组合物可以是片剂组合物(tablet composition)。
该组合物可以是胶囊组合物。
药学上可接受的赋形剂可以选自例如，载体(例如固体、液体或半固体的载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或疏松剂(bulking agent)；和液体稀释剂，诸如溶剂和共溶剂)、粒化剂、粘合剂(binder)、助流剂(flow aid)、包衣剂(coating agent)、释放控制剂(例如释放延缓或释放延迟的聚合物或蜡)、粘合剂(binding agent)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料(pigment)、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其他赋形剂。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适合用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他的问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂必须在与制剂的其他成分相容的意义上也是“可接受的”。
包含式(1)的化合物的药物组合物可以根据已知技术来配制，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
药物组合物可以呈适合用于口服施用、胃肠外施用、局部施用、鼻内施用、支气管内施用、舌下施用、经眼施用、经耳施用、经直肠施用、阴道内施用或经皮施用的任何形式。
适合用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣的或未包衣的)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸囊剂(wafer)或贴剂诸如口腔贴剂。
片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖源性的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物，诸如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素，以及淀粉诸如玉米淀粉。片剂还可以包含诸如以下的标准成分：粘合剂和粒化剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如，可溶胀交联聚合物，诸如交联的羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸酯)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类)；抗氧化剂(例如，BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；以及泡腾剂，诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂是众所周知的，并且不需要在这里详细讨论。
片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(速释片剂)或者在延长的时间段或在胃肠道的特定区域内以受控的方式释放药物(控释片剂)。
药物组合物通常包含从约1％(w/w)至约95％(w/w)的活性成分和从99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如如上文所定义的)或这样的赋形剂的组合。优选地，该组合物包含从约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分和从80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含从约1％至约95％、优选地从约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以是例如呈单位剂量形式，诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、粉末、片剂或胶囊的形式。
片剂和胶囊可以包含例如0％-20％崩解剂、0％-5％润滑剂、0％-5％助流剂和/或0％-99％(w/w)填充剂或疏松剂(取决于药物剂量)。它们还可以包含0％-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0％-5％(w/w)的抗氧化剂、0％-5％(w/w)的颜料。此外，缓释片剂通常将包含0％-99％(w/w)的控释(例如延迟释放的)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常含有0％-10％(w/w)聚合物、0％-3％(w/w)颜料和/或0％-2％(w/w)增塑剂。
肠胃外制剂通常包含0％-20％(w/w)缓冲剂、0％-50％(w/w)共溶剂和/或0％-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内储库的制剂还可以包含0％-99％(w/w)油。
所述药物制剂可以以“患者包(patient pack)”提供给患者，“患者包”在单个包装、通常泡罩包装内含有整个疗程。
式(1)的化合物通常将以单位剂型呈现并且因此通常将含有足够的化合物以提供所需的生物活性水平。例如，制剂可以含有从1纳克至2克的活性成分，例如从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可以包含从1毫克至2克，更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足以实现所需治疗效果的量(有效量)施用至有相应需要的患者(例如人类患者或动物患者)。所施用的化合物的精确量可由监督医师根据标准程序来确定。
实施例
现在将参考在以下实施例中描述的具体实施方案来说明本发明，但本发明并不限于所述具体实施方案。
实施例1-1至实施例18-1
已经制备了在以下表1中所示的实施例1-1至实施例18-1的化合物。这些化合物的NMR性质和LCMS性质以及用于制备它们的方法在表3中阐述。用于每个实施例的起始材料在表2中列出。
表1-实施例化合物
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一般程序
在不包括制备路线的情况下，相关中间体是可商购的。商业试剂不经进一步纯化被使用。室温(rt)指的是约20℃-27℃。在Bruker或Jeol仪器上，在400MHz记录1H NMR光谱。化学位移值以百万分率(ppm)，即(δ)值表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，qd＝双重峰的四重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，ddt＝三重峰的双重峰的双重峰，m＝多重峰。偶合常数作为以Hz测量的J值列出。对NMR和质谱结果进行了校正，以解释背景峰。色谱法指的是使用60目-120目硅胶进行的并且在氮气压力(快速色谱法)条件下进行的柱色谱法。使用“碱性二氧化硅”进行的柱色谱法指的是使用KP-NH硅胶。使用‘C18硅胶’在反相条件下进行的柱色谱法指的是使用/>KP-C18硅胶。用于监测反应的TLC指的是使用指定的流动相和作为固定相的来自Merck的硅胶F254运行的TLC。在Biotage Initiator或CEM Discover微波反应器中进行微波介导的反应。
LCMS分析
使用下表中给出的仪器和方法，在电喷雾条件下进行化合物的LCMS分析：
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在实验部分以及表2和表3中的LCMS数据以如下格式给出：(仪器系统、方法)：质量离子(mass ion)、保留时间、UV检测波长。
化合物纯化
化合物的最终纯化通过制备型反相HPLC、手性HPLC或手性SFC，使用下文详述的仪器和方法来进行，其中数据以以下格式给出：纯化技术：[相(柱描述，柱长×内径，颗粒尺寸)，溶剂流量，梯度-以流动相B在流动相A中的％(随时间)给出，流动相(A)，流动相(B)]。
制备型HPLC纯化：
Shimadzu LC-20AP二元体系，具有SPD-20A UV检测器
Gilson半制备型HPLC体系，具有321泵、GX-271液体处理器(liquid handler)和Gilson 171DAD，由Gilson Trilution软件控制
手性HPLC纯化：
Shimadzu LC-20AP二元体系，具有SPD-20A UV检测器
手性SFC纯化：
Waters SFC 200
纯化方法A
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，15mL/min，梯度0％-50％(经18min)，100％(经2min)，100％-0％(经3min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：乙腈：甲醇(50：50)]。
纯化方法B
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度0％-15％(经21min)，15％-15％(经3min)，100％(经2min)，100％-0％(经2min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法C
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度40％-60％(经8.7min)，60％(经0.5min)，60％-100％(经0.2min)，100％(经1min)，100％-40％(经0.2min)，40％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
纯化方法D
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×50mm，5μm)，65mL/min，梯度0％-25％(经30min)，25％-25％(经1min)，100％(经2min)，100％-0％(经5min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法E
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度60％-100％(经8.7min)，100％(经1.7min)，100％-60％(经0.2min)，60％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
纯化方法F
制备型HPLC：[反相(Kromasil eternity C-18，250×21.2mm，5μm)，15mL/min，梯度7％-20％(经27min)，100％(经2min)，100％-7％(经3min)，流动相(A)：0.1％三氟乙酸在水中，(B)：100％乙腈]。
纯化方法G
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8，150×19mm，5μm)，16mL/min，梯度0％-25％(经20min)，25％-25％(经3min)，100％(经2min)，100％-0％(经5min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法H
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度40％-70％(经8.7min)，70％(经0.5min)，70％-100％(经0.2min)，100％(经1min)，100％-40％(经0.2min)，40％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
纯化方法I
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度5％-95％(经8.7min)，95％(经0.5min)，95％-100％(经0.2min)，100％(经1min)，100％-5％(经0.2min)，5％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
纯化方法J
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度5％-35％(经8.7min)，35％(经0.5min)，35％-100％(经0.2min)，100％(经1min)，100％-5％(经0.2min)，5％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
纯化方法K
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度60％-100％(经8.7min)，100％(经1.7min)，100％-60％(经0.2min)，60％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
纯化方法L
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，250×19mm，5μm)，10mL/min，梯度0％-20％(经30min)，20％-20％(经9min)，100％(经3min)，100％-0％(经8min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法M
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，13mL/min，梯度0％-35％(经18min)，100％(经3min)，100％-0％(经4min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：100％乙腈]。
纯化方法N
手性HPLC：[正相(CHIRALPAK IG,250×21mm,5μm)，18mL/min，等度(isocratic)(A：B)70：30(经40min)，流动相(A)：0.1％二乙胺在己烷中，(B)：0.1％二乙胺在异丙醇中：甲醇(50：50)]。
纯化方法O
制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm)，15mL/min，梯度10％-35％(经20min)，35％(经3min)，100％(经2min)，100％-10％(经3min)，流动相(A)：5mM碳酸氢铵+0.1％氨水，(B)：乙腈：甲醇(1：1)]。
纯化方法P
SFC：[(CHIRALPAKIC,250×21mm,5μm)，80mL/min，等度(A：B)65：35(经23min)，流动相(A)：100％液体CO2，(B)：0.1％二乙胺在异丙醇中：乙腈(50：50)]。
纯化方法Q
制备型HPLC：[反相(Gemini-NX C-18，100×30mm，5μm)，30mL/min，梯度30％-60％(经8.7min)，60％(经0.5min)，60％-100％(经0.2min)，100％(经1min)，100％-30％(经0.2min)，30％(经0.9min)，流动相(A)：2.5L的水+5mL的28％氨水溶液，(B)：100％乙腈]。
缩写
CDI＝羰基二咪唑
DAST＝二乙胺基三氟化硫
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
ESI＝电喷雾电离
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
H2O＝水
HCl＝氯化氢，盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
IPA＝丙-2-醇
LC＝液相色谱法
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
min(s)＝分钟
MS＝质谱法
nm＝纳米
NMR＝核磁共振
POCl3＝三氯氧磷
RT＝室温
sat.＝饱和
SFC＝超临界流体色谱法
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
中间体的合成：
路线1
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体12，5-溴-3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑所例示
向溶解在DCM(8.7mL)中并被冷却至0℃的5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(中间体11)(800mg，2.60mmol)的溶液中逐滴添加二乙胺基三氟化硫(0.86mL，6.51mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌持续23h，允许其缓慢升温至RT。然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物在0℃猝灭，并且所得到的混合物使用DCM(x 2)萃取。将合并的有机相经过相分离器过滤并且在减压下浓缩。然后使用柱色谱法(二氧化硅，0％-50％二氯甲烷在石油醚中)纯化粗产物，以给出5-溴-3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体12)(716mg，84％)。
中间体12的数据在表2中。
路线2
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体15，3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸所例示
将3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间体14)(1.50g，7.21mmol)溶解在MeOH(15mL)中，并且逐滴添加NaOH水溶液(2M，10mL)。将所得到的反应混合物在70℃搅拌持续14h，然后真空浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝2-3，并且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物用戊烷磨碎(倾析掉溶剂)并且在高真空下干燥，以给出作为固体的3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间体15)(1.30g，100％)。
中间体15的数据在表2中。
路线3
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体22，4-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑所例示
将矿物油中的氢化钠悬浮液(60％，624mg，15.6mmol)以小增量加入到4-乙基-1H-吡唑(中间体20)(1.0g，10.4mmol)在THF(5.2mL)中的溶液中，预冷至0℃。在逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(中间体21)(2.0mL，11.4mmol)之前，将反应混合物在0℃搅拌持续45min。将反应混合物在室温搅拌持续18h，然后通过加入水在0℃猝灭，并且萃取到乙酸乙酯中。水层使用乙酸乙酯(x 2)进一步萃取，并且合并的有机相用盐水洗涤，通过相分离器过滤，并且在减压下浓缩。将残余物使用柱色谱法(二氧化硅，0％-10％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，以给出4-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑，(中间体22)(1.50g，63％)。
中间体22的数据在表2中。
路线4
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备中间体26，(R)-(1-(6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯所例示
将4,6-二氯嘧啶-2-胺(中间体1)(18.54g，113mmol)、己烷-2,5-二酮(中间体25)(26.5mL，226mmol)和对甲苯磺酸一水合物(215mg，1.13mmol)在干燥甲苯(500mL)中的混合物在迪安-斯塔克条件(Dean&Stark condition)下加热回流持续17h(过夜)。将反应混合物冷却至室温并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用EtOAc萃取，并且合并的有机层用水和盐水洗涤，通过相分离器过滤并且浓缩。然后将残余物通过硅胶柱(plug of silica)过滤，用DCM洗涤并且浓缩，以给出4,6-二氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶(24.9g，91％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19(s,1H),5.91(s,2H),2.42(s,6H)。
向溶解在DCM(20mL)中的4,6-二氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶(3.0g，12.4mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.48mL，37.2mmol)，然后加入溶解在DCM(20mL)中的(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(2.61g，13.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续20h，然后通过加入HCl水溶液(1M)猝灭，并且使用DCM(x 2)萃取。将合并的有机相通过相分离器过滤并且在减压下浓缩。然后将残余物使用柱色谱法(二氧化硅，0％-25％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，以给出(R)-(1-(6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(3.87g，77％)。
中间体26的数据在表2中。
路线5
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体31，1,5-(二甲基1H-吡唑-3-甲酸所例示
将5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体30)(2.0g，0.01mol)溶解在DMF(15mL)中，并且在0℃在氮气下逐份加入在矿物油中的氢化钠悬浮液(60％，1.5g，0.03mol)。将混合物搅拌持续1h，然后在氮气下逐滴添加甲基碘(3.6g，0.02mol)，并且所得到的混合物在室温搅拌持续16h。浓缩反应混合物，并且残余物在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配。水层用EtOAc(3x15mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至3％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g，96％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 169(M+H)+(ESI+ve),在1.42min,230nm。
将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g，0.01mol)和LiOH.H2O(1.4g，0.03mol)加入THF(5mL)和水(2mL)中，并且在0℃搅拌持续1h。将反应混合物在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配，并且丢弃有机萃取物。水层使用HCl水溶液(1M)酸化至pH 1-2，并且所得到的混合物用EtOAc(3x15 mL)再次萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出作为胶状物的1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(中间体31)(1.3g，81％)。
中间体31的数据在表2中。
路线6
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体36,1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所例示
/>
将4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体33)(1.0g，6.49mmol)溶解在DMF：H2O(9.0mL：1.0mL)中并且在0℃加入K2CO3(3.58g，25.9mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(中间体35)(3.94g，25.9mmol)，并且然后混合物在130℃加热持续20min。将反应混合物冷却至RT，并且加入冰冷的水。将水层用EtOAc(3x 50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，25％EtOAc在己烷类中)纯化，以给出作为固体的1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(325mg，25％)。
LCMS(系统3,方法D):m/z 205(M+H)+(ESI+ve),在3.77min,202nm。
将1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(325mg，1.59mmol)溶解在MeOH：H2O(9：1，10mL)中，在0℃加入LiOH.H2O(334mg，7.96mol)，并且反应混合物在RT搅拌过夜。在减压下去除溶剂并且加入冰冷的水。将混合物用稀HCl水溶液中和并且水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为固体的1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(中间体36)(251mg,96％)。
中间体36的数据在表2中。
路线7
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体63，3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯所例示
将3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体60)(1.30g，6.53mmol)溶解在甲醇(20mL)中，并且在0℃逐份加入NaBH4(750mg，19.6mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h，然后在H2O(50mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 20mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂，以给出粗产物。将残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至50％EtOAc在己烷类中)纯化，以给出作为固体的3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，76％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 202(M+H)+(ESI+ve),在1.50min,202nm。
将3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.98mmol)和TEA(2.1mL，14.9mmol)在0℃溶解在DCM(15mL)中，在0℃逐滴添加甲磺酰氯(850mg，7.45mmol)，并且所得到的混合物在室温搅拌持续3h。然后将反应混合物在H2O(50mL)和DCM(20mL)之间分配，并且水层用DCM(2x20mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至30％EtOAc在己烷类中)纯化，以给出作为胶状物的3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03g，94％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 280(M+H)+(ESI+ve),在1.61min,202nm。
将4-溴-1H-吡唑(中间体61)(526mg，3.58mmol)溶解在DMF(10mL)中，在0℃加入在矿物油中的氢化钠悬浮液(60％，260mg，6.45mmol)，并且将所得到的混合物搅拌持续30min。在0℃逐滴添加作为在DMF(5mL)中的溶液的3-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.58mmol)，并且混合物使用微波加热在120℃搅拌持续1h。反应混合物在H2O(50mL)和EtOAc(20mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 20mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至3％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g，93％)。
LCMS(系统1,方法B):m/z 274/276(M-56+H)+(ESI+ve),在1.82min,230nm。
在0℃将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.12mmol)溶解在1,4-二氧六环(4M，15mL)中的HCl溶液中，并且所得到的混合物在室温搅拌持续3h。浓缩反应混合物，并且然后用乙醚(2x 10mL)磨碎残余物，以给出作为固体的3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(400mg，71％)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 230/232(M+H)+(ESI+ve),在2.54min,230nm。
在0℃将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(500mg，2.17mmol)和TEA(0.90mL，6.52mmol)溶解在DCM(15mL)中，并且在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(中间体62)(350mg，3.26mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h，然后在H2O(20mL)和DCM(10mL)之间分配。水层用DCM(2x 10mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至2％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的3-(4-溴-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸乙酯(400mg，61％)。
LCMS(系统1,方法B):m/z 302/304(M+H)+(ESI+ve),在1.67min,233nm。
在氮气下，将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯(400mg，1.32mmol)、双(频哪醇合)二硼(中间体8)(400mg，1.59mmol)和乙酸钾(450mg，4.63mmol)溶解在DMSO(5mL)中，并且将所得到的溶液脱气持续15min。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS：95464-05-4(378mg，0.46mmol)，并且在90℃加热混合物持续16h。然后将反应混合物在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x15 mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至2％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯(中间体63)(200mg，43％)。
中间体63的数据在表2中。
路线8
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体71，4-溴-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑所例示
将4-溴-3-乙基-1H-吡唑(中间体69)(500mg，2.8mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(5mL)中，并且加入3,4-二氢吡喃(中间体70)(482mg，5.7mmol)。然后加入三氟乙酸(2滴-3滴)，并且所得到的混合物在RT搅拌持续24h。蒸发溶剂，并且残余物在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且在减压下蒸发。残余物通过柱色谱法(硅胶60目-120目，0％-20％乙酸乙酯在己烷中)纯化，以给出作为胶状物的4-溴-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体71)(700mg,97％)。
中间体71的数据在表2中。
路线9
用于制备吡咯烷类的典型程序，如通过制备中间体88，甲基(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐所例示
将3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体86)(600mg，3.00mmol)溶解在THF(8mL)中，并且加入NaHCO3(504mg，6.00mmol)在水(8mL)中的溶液。将混合物冷却至0℃并且加入作为在甲苯中的溶液的氯甲酸苄酯(中间体87)(50％，1.1mL，3.30mmol)，并且将所得到的混合物在25℃搅拌持续2h。然后将反应混合物在H2O(30mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配，并且水层用乙酸乙酯(2x 20mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过用戊烷磨碎来纯化，以给出作为胶状物的3-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，90％)。
LCMS(系统3,方法D):m/z 333(M-H)-(ESI-ve),在4.68min,202nm。
将3-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.69mmol)溶解在THF(15mL)中，并且将溶液冷却至0℃。加入在矿物油中的氢化钠悬浮液(60％，323mg，8.08mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌持续30min。在0℃加入甲基碘(573mg，4.04mmol)，并且所得到的反应混合物在25℃搅拌持续4h。然后将混合物在H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 25mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过用戊烷磨碎来纯化，以给出作为胶状物的3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(910mg，97％)。
LCMS(系统3,方法D):m/z 349(M+H)+(ESI+ve),在5.05min,202nm。
将3-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.59mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，并且冷却至0℃。在氮气气氛下加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，10mL)，并且所得到的混合物在室温搅拌持续6h。浓缩反应混合物，并且粗产物盐通过用戊烷磨碎(2x2mL)来纯化，以给出作为胶状物的甲基(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体88)(640mg，100％)。
中间体88的数据在表2中。
路线10
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体111，4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸所例示
将4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体109)(1g，5.95mmol)溶解在DMF(10mL)中，然后在RT加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(中间体110)(1.02g，6.54mmol)。然后向其加入碳酸钾(904mg，6.54mmol)和碘化钾(10mg)，并且反应在80℃搅拌持续16h。将反应混合物在H2O(250mL)和EtOAc(500mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 150mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。所得到的产物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至50％EtOAc在己烷中)纯化，以给出4-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，58％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 289(M+H)+(ESI+ve),在1.61min,275nm。
将4-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.8g，2.77mmol)溶解在DCM(8mL)中。将反应混合物冷却至-70℃，并且然后向其逐滴添加二乙胺基三氟化硫(1.11g，6.94mmol)。然后允许反应混合物在RT升温并且搅拌持续16h。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(250mL)和EtOAc(500mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 150mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。所得到的产物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至18％EtOAc在己烷中)纯化，以给出4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.8g，93％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 311(M+H)+(ESI+ve),在1.71min,230nm。
将4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.8g，2.58mmol)溶解在THF(4mL)和MeOH(4mL)中。向其加入NaOH水溶液(2M，6.45mL，12.9mmol)，并且在RT搅拌持续16h。真空去除有机溶剂，并且将所得到的溶液冷却至10℃。使用6M HCl水溶液将反应混合物酸化至pH 2，并且将所得到的沉淀物通过过滤收集并且真空干燥，以给出4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体111)(0.7g，96％)。
中间体111的数据在表2中。
路线11
用于嘧啶类的部分脱保护的典型程序，如通过制备中间体118，(R)-(1-(2-氨基-6-(4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯所例示
将(R)-(1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体117)(226mg，0.39mmol)、盐酸羟胺(268mg，3.86mmol)和三乙胺(0.06mL，0.42mmol)在乙醇(8mL)和水(4mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经过相分离器并且浓缩，以给出作为胶状物的(R)-(1-(2-氨基-6-(4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体118)(189mg，96％)。
中间体118的数据在表2中。
路线12
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体121，4-(甲硫基)-1H-吡唑-3-甲酸所例示
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将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体120)(4.00g，2.57mmol)溶解在ACN(40.0mL)中，然后加入亚硝酸异戊酯(10.39mL)，随后在氮气下在0℃逐滴添加二甲基二硫醚(6.87mL，7.73mmol)，并且搅拌持续1h。然后反应在搅拌下在80℃加热持续16h。在实现起始材料的完全消耗后，将反应混合物冷却至约15℃，并且在H2O(100mL)和EtOAc(50mL)之间分配，水层用EtOAc(2x 50mL)进一步萃取；将所有的有机层合并，干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂，以给出粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化，硅胶(60目-120目)并且梯度为0％至50％EtOAc在己烷中。蒸馏出溶剂，以给出作为黄色胶状物的4-(甲硫基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.0g，62.5％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 187(M+H)+(ESI+ve),在1.39min,230nm。
将4-(甲硫基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.5g，1.87mmol)溶解在甲醇(25mL)中，然后逐滴添加2N NaOH水溶液(28mL，5.63mmol)，并且在室温搅拌持续16h。将反应混合物浓缩，用冰冷的水(少量)稀释，用稀HCl酸化，并且将所得到的悬浮液搅拌持续另外的20min-30min。通过过滤收集固体化合物。固体在减压下干燥，以给出作为白色固体的4-(甲硫基)-1H-吡唑-3-甲酸(2.5g，84.17％)。
中间体121的数据在表2中。
路线13
用于制备吡唑类的典型程序，如通过制备中间体127，4-甲氧基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所例示。
将5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体30)(4.00g，25.9mmol)溶解在DCM(100mL)中，随后逐份加入N-碘代琥珀酰亚胺(7.09g，31.1mmol)，并且在室温搅拌持续16h。将反应混合物在H2O(60mL)和EtOAc(30mL)之间分配，水层用EtOAc(2x 30mL)进一步萃取；将有机层合并，干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂，以给出粗产物。粗产物通过柱色谱法(60目-120目硅胶，0％至4％甲醇在DCM中)纯化为作为无色胶状物的4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.80g，93.53％)。
LCMS(系统1,方法B):m/z 281(M+H)+(ESI+ve),在1.49min,229nm
将4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.10g，11.1mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.39g，16.6mmol)溶解在DCM(50.0mL)中，然后逐份加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.28g，1.11mmol)，并且在40℃搅拌经过16h。将反应混合物在H2O(50mL)和EtOAc(20mL)之间分配，水层用EtOAc(2x 20mL)进一步萃取，将所有的有机层合并，干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂，以给出粗产物。粗产物通过柱色谱法(60目-120目硅胶，0％至2％甲醇在DCM中)纯化，以给出作为白色固体的4-碘-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.20g，79.40％)。
LCMS(系统1,方法B):m/z 365(M+H)+(ESI+ve),在1.73min,235nm
将4-碘-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.20g，8.80mmol)和CuI(0.50g，2.64mmol)加入到新制备的甲醇钠溶液(30.0mL)，并且在80℃搅拌持续16h。反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，并且浓缩滤液。将浓缩的反应混合物倾入到水(20mL)中，并且通过加入1N HCl溶液(pH～4.0)酸化，并且用在DCM中的10％MeOH(3x30mL)来萃取，将所有的有机层合并，干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂，以给出作为黄色胶状物的4-甲氧基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(2.45g，100％w/w)。
中间体127的数据在表2中。
一般合成程序：
路线A
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例1-1，(R)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺所例示
在氮气下将4,6-二氯嘧啶-2-胺(中间体1)(250mg，1.52mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体2)(354mg，1.82mmol)和K3PO4(970mg，4.50mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中并且脱气持续20min。然后在氮气气氛下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS：95464-05-4)(124mg，0.15mmol)，并且在90℃搅拌所得到的混合物持续16h。将反应混合物在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 15mL)进一步萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至6％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为固体的4-氯-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(75mg，25％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 196(M+H)+(ESI+ve),在1.38min,240nm。
将4-氯-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(75mg，0.38mmol)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(76mg，0.38mmol)溶解在三乙胺(3mL)中，并且在90℃搅拌持续16h。将反应混合物浓缩，并且然后在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配。水层用EtOAc(2x 15mL)进一步萃取，并且干燥合并的有机层(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至3％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为固体的(R)-(1-(2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，54％)。
LCMS(系统1，方法B):m/z 360(M+H)+(ESI+ve),在1.44min,220nm。
在0℃在氮气下，将(R)-(1-(2-氨基-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.20mmol)溶解在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，2mL)中，并且在室温搅拌持续3h。将反应混合物浓缩并且用乙醚(2x 5mL)磨碎，以给出粗产物，该粗产物通过纯化方法A纯化，以给出作为无色胶状物的(R)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺，实施例1-1(21mg，39％)。
实施例1-1的数据在表3中。
路线B
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例1-2，(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺二盐酸盐所例示
将4,6-二氯嘧啶-2-胺(中间体1)(5.5g，33.5mmol)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(7.3g，40.2mmol)溶解在三乙胺(13mL)中，并且将所得到的溶液在90℃搅拌持续3h。在反应过程期间，产物沉淀出并且将其过滤掉，用水洗涤并且真空干燥，以给出作为灰白色固体的(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(10.1g，92％)。
中间体4的数据在表2中。
在氮气下将(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(150mg，0.46mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体5)(115mg，0.55mmol)和K2CO3(126mg，0.92mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)中并且脱气持续20min。在氮气气氛下加入四(三苯基膦)钯(0)(CAS：95464-05-4(26mg，0.02mmol)并且在90℃搅拌所得到的混合物持续16h。将反应混合物在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 15mL)进一步萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，60目-120目硅胶，0％至3％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的(R)-(1-(2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，58％)。
LCMS(系统1,方法A)：m/z 374(M+H)+(ESI+ve),在1.40min,296nm。
在氮气下将(R)-(1-(2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)溶解在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，4mL)中，并且在室温搅拌持续6h。浓缩反应混合物并且然后用乙醚(2x 10mL)磨碎，以给出作为固体的(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺二盐酸盐，实施例1-2(59mg,81％)。
实施例1-2的数据在表3中。
路线C
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例2-1，(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
在氮气下将(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(150mg，0.45mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体6)(114mg，0.54mmol)和K3PO4(291mg，0.13mmol)溶解在1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)中并且脱气持续20min。然后在氮气气氛下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS：95464-05-4(37mg，0.04mmol)并且在90℃搅拌所得到的混合物持续16h。将反应混合物在H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并且水层用EtOAc(3x 15mL)进一步萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，活性氧化铝，2％至4％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为固体的(R)-(1-(2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(169mg，99％)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 374(M+H)+(ESI+ve),在3.31min,254nm。
在氮气下将(R)-(1-(2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(169mg，0.45mmol)溶解在TFA(2mL)和DCM(4mL)的混合物中，并且在室温搅拌持续2h。浓缩反应混合物并且然后用戊烷(2x 2mL)磨碎，以给出粗产物，该粗产物通过纯化方法B纯化，以给出作为固体的(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例2-1(94mg,76％)。
实施例2-1的数据在表3中。
路线D
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例2-2，(R)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺二盐酸盐所例示
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS：95464-05-4)(61mg，0.08mmol)、双(频哪醇合)二硼(中间体8)(267mg，1.05mmol)、3-溴-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(中间体7)(148mg，0.75mmol)和乙酸钾(294mg，3mmol)在1,4-二氧六环(2.5mL)中的混合物加热至110℃并且维持在该温度过夜。浓缩反应混合物，并且产物直接用于下一个合成步骤而无需进一步的分离或纯化。假定100％收率。
LCMS(系统4,方法F):m/z 245(M+H)+(ESI+ve),在0.14min,254nm。
将碳酸钾(138mg，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(CAS：95464-05-4)(58mg，0.05mmol)、1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(183mg，0.75mmol，来自前一步的假定收率)和(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(164mg，0.50mmol)在1,4-二氧六环(2.2mL)和水(0.26mL)中的混合物加热至110℃并且维持在该温度过夜。然后将反应混合物在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配并且将相分离。水相用EtOAc(3x 5mL)进一步萃取，并且将所有的有机相合并并且浓缩，以给出粗产物，该粗产物通过纯化方法C纯化，以给出作为固体的(R)-(1-(2-氨基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(83mg，41％)。
LCMS(系统4,方法F):m/z 410(M+H)+(ESI+ve),在2.06min,254nm。
将(R)-(1-(2-氨基-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.20mmol)溶解在DCM(2mL)中，加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，0.25mL，1.01mmol)并且将所得到的混合物在RT搅拌过夜。在此之后，分离白色沉淀物，以给出4-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺二盐酸盐，实施例2-2(69mg，98％)。
实施例2-2的数据在表3中。
路线E
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例3-1，(R)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
在氮气下将(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(1.0g，3.0mmol)、3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体9)(1.06g，3.63mmol)和K3PO4(1.90g，9.0mol)溶解在1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)中并且脱气持续20min。然后在氮气气氛下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS：95464-05-4(245mg，0.3mol)并且在90℃搅拌所得到的混合物持续16h。将反应混合物在H2O(50mL)和EtOAc(30mL)之间分配并且水层用EtOAc(3x 50mL)进一步萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，中性氧化铝，9％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为固体的((3R)-1-(2-氨基-6-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，86％)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 458(M+H)+(ESI+ve),在3.96min,313nm。
将((3R)-1-(2-氨基-6-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，0.26mmol)溶解在DCM(20mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，25mL)，并且所得到的反应混合物在25℃搅拌持续2h。真空去除溶剂，并且将残余物与甲苯共蒸发(2x 30mL)，以给出粗产物，该粗产物通过纯化方法D纯化，以给出作为固体的(R)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例3-1(520mg，73％)。
实施例3-1的数据在表3中。
路线F
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例3-3，(R)-4-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
向氮气吹扫的微波小瓶中加入溶解在THF(0.40mL)中的5-溴-3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体12)(100mg，0.31mmol)，并且将溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。然后在逐滴添加硼酸三异丙酯(中间体13)(0.08mL，0.34mmol)之前，向溶液中逐滴添加在己烷类中的正丁基锂溶液(2.5M，0.13mL，0.34mmol)。然后将反应混合物在-78℃搅拌持续1h。然后向反应混合物加入含水的K3PO4(0.5M，0.79mL，0.40mmol)，随后加入(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(70mg，0.21mmol)和XPhos Pd G2预催化剂(CAS：1310584-14-5)(7mg，0.009mmol)。然后将微波小瓶密封并且在搅拌下加热至40℃(常规加热)持续18h。将反应混合物加入到水(20mL)和饱和含水NH4Cl(0.4mL)的溶液，并且使用乙酸乙酯萃取。然后水层使用乙酸乙酯再次萃取(x 2)。将合并的有机萃取物通过相分离器过滤并且在减压下浓缩，并且残余物使用柱色谱法(碱性二氧化硅，0％-50％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，以给出作为固体的粗产物(37mg)。固体通过纯化方法E进一步纯化，以给出(R)-(1-(2-氨基-6-(3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9mg，5％)。
LCMS(系统4,方法F):m/z 540(M+H)+(ESI+ve),在2.70min,254nm。
向溶解在1,4-二氧六环(0.55mL)中的(R)-(1-(2-氨基-6-(3-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.01mmol)的溶液加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，0.05mL，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续6h，然后在减压下浓缩，并且残余物与甲苯共蒸发。然后粗产物使用反相柱色谱法(C18二氧化硅，0％-10％MeCN在0.2％NH3水中)纯化，以给出(R)-4-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例3-3(2mg，47％)。
实施例3-3的数据在表3中。
路线G
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例3-4，(R)-4-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺双三氟乙酸盐所例示
将3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间体15)(1.30g，7.20mmol)溶解在乙腈(20mL)中，逐份加入CDI(1.40g，8.66mmol)，并且所得到的混合物在室温搅拌持续2h。然后加入3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(中间体16)(1.22g，7.20mmol)和MgCl2(823mg，7.20mmol)并且所得到的反应混合物在室温搅拌持续14h。将混合物真空浓缩，残余物在H2O(40mL)和EtOAc(30mL)之间分配并且将层分离。水层用EtOAc(2x 30mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。粗产物通过用戊烷磨碎(倾析掉溶剂)来纯化，并且在高真空下干燥，以给出作为胶状物的3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1.20g，67％)。
LCMS(系统2,方法E)：m/z 249(M-H)-(ESI-ve),在4.47min,241nm。
在0℃在氮气下，将3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯(1.20g，4.80mmol)和盐酸胍(中间体17)(1.37g，14.4mmol)溶解在甲醇(20mL)中并且搅拌持续10min。在氮气气氛下缓慢加入叔丁醇钾(806mg，7.20mmol)，并且所得到的反应混合物在60℃搅拌持续16h。真空去除有机溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过用戊烷磨碎(倾析掉溶剂)来纯化，并且在高真空下干燥，以给出作为胶状物的2-氨基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-醇(2.0g，粗品)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 246(M+H)+(ESI+ve),在3.47min,237nm。
将2-氨基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-醇(2.0g，8.16mmol)和POCl3(5mL)的混合物在0℃搅拌持续18h。将反应混合物倾倒入冰和含水NaHCO3的混合物上，然后在H2O(50mL)和EtOAc(40mL)之间分配并且将相分离。水相用EtOAc(2x 40mL)进一步萃取，并且将有机层全部合并，干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，中性活性氧化铝，20％至30％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的4-氯-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(350mg，16％)。
LCMS(系统2,方法E)：m/z 264/266(M+H)+(ESI+ve),在4.57min,239nm。
将4-氯-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.76mmol)溶解在三乙胺(5mL)中，并且加入(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(228mg，1.14mmol)。将所得到的反应混合物在90℃搅拌持续6h，然后在H2O(40mL)和EtOAc(30mL)之间分配，并且将相分离。水层用EtOAc(2x 30mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，中性活性氧化铝，5％至10％MeOH在EtOAc中)纯化，以给出作为胶状物的(R)-(1-(2-氨基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(315mg，97％)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 428(M+H)+(ESI+ve),在4.13min,243nm。
将(R)-(1-(2-氨基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.73mmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)中，并且将溶液冷却至0℃。加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，8mL)，并且所得到的反应混合物在室温搅拌持续7h。将反应混合物真空浓缩，并且残余物用戊烷磨碎(2x 3mL)，以给出作为HCl盐的粗产物。粗制的HCl盐通过纯化方法F纯化，以给出作为胶状物的(R)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺双三氟乙酸盐，实施例3-4(60mg，19％)。
实施例3-4的数据在表3中。
路线H
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例4-1，(R)-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
在氮气下将4,6-二氯嘧啶-2-胺(中间体1)(250mg，1.52mmol)、4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体19)(443mg，1.52mmol)和K2CO3(629mg，4.56mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)中并且脱气持续20min。然后在氮气气氛下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(CAS：95464-05-4(124mg，0.15mmol)并且在90℃搅拌所得到的混合物持续16h。将反应混合物在H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并且水层用EtOAc(3x 25mL)进一步萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，活性Al2O3，30％乙酸乙酯在己烷类中)纯化，以给出作为固体的4-氯-6-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(255mg,57％)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 294(M+H)+(ESI+ve),在3.53min,234nm。
在氮气气氛下将4-氯-6-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(255mg，0.87mmol)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)溶解在TEA(4mL)中，并且将所得到的反应混合物在CEM微波中加热至130℃并且在该温度搅拌持续12h。然后将反应混合物在H2O(25mL)和EtOAc(15mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 15mL)进一步萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并且真空去除溶剂，以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法(正相，中性活性氧化铝，1％至2％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为胶状物的((3R)-1-(2-氨基-6-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，25％)。
LCMS(系统2,方法E):m/z 458(M+H)+(ESI+ve),在3.98min,278nm。
将((3R)-1-(2-氨基-6-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)溶解在DCM(5mL)中，在0℃在氮气气氛下加入TFA(0.5mL)，并且所得到的混合物在室温搅拌持续18h。浓缩反应混合物并且残余物用戊烷(2x 2mL)磨碎，以给出粗产物，该粗产物通过纯化方法G纯化，以给出作为固体的(R)-4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例4-1(17mg,28％)。
实施例4-1的数据在表3中。
路线I
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例4-2，(R)-4-(4-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
向氮气吹扫的微波小瓶中加入溶解在THF(2.9mL)中的4-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体22)(500mg，2.21mmol)，并且将溶液冷却至-78℃。然后在10分钟的时间段内向此溶液中逐滴添加在己烷类中的正丁基锂溶液(2.5M，0.97mL，2.43mmol)，随后以类似的逐滴方式加入硼酸三异丙酯(中间体13)(0.56mL，2.43mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌持续1h，然后加入含水的K3PO4(0.5M，5.74mL,2.87mmol)，随后加入(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(217mg，0.66mmol)和XPhos Pd G2预催化剂(CAS：1310584-14-5)(52mg，0.04mmol)。然后将微波小瓶密封并且在搅拌下加热至40℃(常规加热)持续19h。将反应混合物加入到水(49mL)和饱和含水NH4Cl(1mL)的溶液，并且使用乙酸乙酯萃取。然后水层使用乙酸乙酯再次萃取(2x50mL)。然后将合并的有机萃取物通过相分离器过滤，在减压下浓缩，并且残余物使用柱色谱法(二氧化硅，0％-100％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，以给出(R)-(1-(2-氨基-6-(4-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，25％)。
LCMS(系统4,方法F):m/z 518(M+H)+(ESI+ve),在2.58min,254nm。
向溶解在1,4-二氧六环(4mL)中的(R)-(1-(2-氨基-6-(4-(乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.17mmol)的溶液中加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，1.26mL，5.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续45min，然后在减压下浓缩，并且残余物与甲苯共蒸发。残余物通过纯化方法H纯化，以给出(R)-4-(4-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例4-2(16mg，33％)。
实施例4-2的数据在表3中。
路线J
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例4-3，(R)-4-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
向氮气吹扫的微波小瓶中加入溶解在THF(3.7mL)中的4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体24)(646mg，2.78mmol)。将溶液冷却至-78℃，并且在10分钟的时间段内逐滴添加在己烷类中的正丁基锂溶液(2.5M，1.22mL，3.05mmol)，然后以类似的逐滴方式加入硼酸三异丙酯(中间体13)(0.7mL，3.05mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌持续1h。然后向反应混合物中加入含水的K3PO4(0.5M，7.22mL，3.61mmol)，随后加入(R)-(1-(6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(338mg，0.83mmol)和XPhos Pd G2预催化剂(CAS：1310584-14-5)(66mg，0.08mmol)。然后将微波小瓶密封并且在搅拌下常规地加热至40℃持续1.5h。将反应混合物加入到水(49mL)和饱和含水NH4Cl(1mL)的溶液，并且使用乙酸乙酯(50mL)萃取。水层用乙酸乙酯(2x 50mL)进一步萃取，并且合并的有机相通过相分离器过滤，并且在减压下浓缩。然后将残余物使用柱色谱法(二氧化硅，0％-25％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，以给出(R)-(1-(6-(4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，87％)。
LCMS(系统4,方法F):m/z 602/604(M+H)+(ESI+ve),在3.13min,254nm。
向溶解在MeCN(0.83mL)中的(R)-(1-(6-(4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)的溶液中加入含水HCl(4M，1.25mL，5mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续2.5h，并且在40℃搅拌持续2h。并行进行相同规模的相同反应，由此将反应混合物在室温搅拌过夜。将两种反应混合物合并并且在减压下浓缩。将残余物与甲苯共蒸发以去除微量的水，并且然后通过纯化方法I纯化，以给出(R)-4-(4-氯-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例4-3(3.7mg，8％)。
实施例4-3的数据在表3中。
路线K
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例4-4，(R)-4-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
通过使氮气流经过液体持续15min来使1,4-二氧六环脱气。用氮气流冲洗容纳有搅拌棒的5mL微波小瓶持续5min，并且然后加塞。向微波小瓶中加入(按此顺序)：(R)-(1-(6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26)(107mg，0.26mmol)、4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体28)(102mg，0.45mmol)、四丁基乙酸铵(198mg，0.66mmol)(非常吸湿！)、XPhos(CAS：564483-18-7)(13mg，0.03mmol)和XPhos Pd G2预催化剂(CAS：1310584-14-5)(9mg，0.01mmol)。用氮气流再次短暂地冲洗该小瓶，并且加入脱气的1,4-二氧六环(3mL)。将小瓶密封，并且在热板上在100℃在搅拌下加热持续66h。以类似的规模重复反应，并且使用乙酸乙酯将两种反应溶液合并，并且在真空下浓缩到快速二氧化硅(10mL)上。所得到的粉末通过快速色谱法(SiO2，20％-60％EtOAc在异己烷中)纯化，以给出作为油的(R)-(1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(197mg，63％)。
LCMS(System 5,方法H):m/z 598(M+H)+(ESI+ve),在2.21min,205nm。
制备三氟乙酸(2.7mL)和水(0.3mL)的混合物，并且将其加入到(R)-(1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(197mg，0.33mmol)，以给出溶液，该溶液在RT在氮气气氛下搅拌持续24h。将深红色/黑色溶液用等体积的甲苯稀释并且真空浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，以给出深色油，该深色油在静置后慢慢固化，以给出红色/黑色固体。该固体通过纯化方法J纯化，以给出作为固体的(R)-4-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺实施例4-4(17mg，17％)。
实施例4-4的数据在表3中。
路线L
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例7-1，(R)-4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺二盐酸盐所例示
将3,4-二甲基-1H-吡唑(496mg，5.0mmol)溶解在THF(20mL)中，加入在矿物油中的氢化钠悬浮液(60％，400mg，10mmol)，并且将反应在0℃搅拌持续1h。加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(中间体21)(1.15mL，6.5mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物在水(25mL)和EtOAc(40mL)之间分配，并且水相用EtOAc(3x 50mL)进一步萃取。浓缩合并的有机相，并且残余物通过快速柱色谱法(正相，SiO2，0％至100％EtOAc在异己烷中)纯化，以给出作为油的3,4-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体44)的～1:1混合物(1100mg，97％)。
中间体44的数据在表2中。
将溶解在THF(10mL)中的3,4-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体44)的～1:1混合物(453mg,2.0mmol)的溶液冷却至-78℃。向此溶液中加入在己烷类中的正丁基锂溶液(2.5M，2.0mL，5.0mmol)，并且反应混合物在-78℃搅拌持续1h。然后在-78℃向反应混合物中加入作为在THF(1mL)中的溶液的硼酸三异丙酯(中间体13)(1.21mL，6.0mmol)，并且搅拌所得到的的混合物持续1h，然后允许加温至RT过夜。加入2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(中间体38)(355mg，3.0mmol)，随后在10分钟后加入乙酸(0.34mL，6.0mmol)，并且搅拌所得到的混合物持续另外的10min。通过硅藻土过滤反应混合物并且浓缩滤液，以给出作为油的3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的区域异构混合物(regio-isomericmixture)，该混合物被直接用于下一反应。
LCMS(系统4,方法F):m/z 252(硼酸-18)+(ES+),在2.72min,254nm。
将碳酸钾(276mg，2.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(CAS：95464-05-4)(116mg，0.10mmol)、3,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑和4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的区域异构混合物(352mg，1.0mmol)以及(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(328mg，1.0mmol)在1,4-二氧六环(2.2mL)和水(0.10mL)中的混合物加热至110℃，并且维持在该温度过夜。然后，将反应混合物在DCM(5mL)和水(5mL)之间分配，并且水相用DCM(3x 5mL)进一步萃取。浓缩合并的有机相，并且残余物通过纯化方法K纯化，以给出(R)-(1-(2-氨基-6-(4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或(R)-(1-(2-氨基-6-(3,4-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或这两种异构体的混合物(6mg，1％)。
LCMS(系统4,方法F):m/z 518(M+H)+(ES+),在2.55min,254nm。
将(R)-(1-(2-氨基-6-(4,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或(R)-(1-(2-氨基-6-(3,4-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或这两种异构体的混合物(6mg,0.01mmol)溶解在DCM(2mL)中并且加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，0.01mL，0.0400mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，并且通过过滤去除所得到的沉淀物，以给出(R)-4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺二盐酸盐，实施例7-1(3mg，72％)。
实施例7-1的数据在表3中。
路线M
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例11-1，(R)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
在氮气下将(R)-(1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(1.0g，3.00mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体80)(0.87g，3.90mmol)、K2CO3(1.65g，12.0mmol)和水(4.0mL)溶解在1,4-二氧六环(16.0mL)中并且脱气持续20min。在氮气气氛下加入三环己基膦(0.12g，0.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3(274mg，0.32mmol)并且在90℃搅拌混合物持续12h。将反应混合物在H2O(40mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并且水层用EtOAc(3x 25mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，活性Al2O3，0％至10％MeOH在DCM中)纯化，以给出作为固体的(R)-(1-(2-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，86％)。
LCMS(系统3,方法D):m/z 388(M+H)+(ESI+ve),在3.53min,202nm。
将(R)-(1-(2-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.58mmol)溶解在DCM(20mL)中，在0℃加入TFA(5mL)，并且混合物在室温搅拌持续1h。将混合物浓缩，并且残余物用戊烷(2x 10mL)磨碎。残余物通过纯化方法L纯化，以提供作为固体的(R)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例11-1(500mg，68％)。
实施例11-1的数据在表3中。
路线N
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例11-7，4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺所例示
在氮气下，将4,6-二氯嘧啶-2-胺(中间体1)(500mg，3.06mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体80)(0.68g，3.07mmol)和NaHCO3(0.967g，9.20mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合物中，并且将所得到的混合物脱气持续20min。在氮气气氛下加入四(三苯基膦)钯(0)(CAS：95464-05-4(0.355g，0.306mmol)并且在50℃-70℃搅拌所得到的混合物持续12h。然后将反应混合物在H2O(40mL)和EtOAc(40mL)之间分配，并且水层用EtOAc(3x 20mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，活性Al2O3，20％乙酸乙酯在己烷中)纯化，以给出作为固体的4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(中间体89)(250mg，22％)。
中间体89的数据在表2中。
在氮气气氛下，将甲基(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(中间体88)(222mg，0.78mmol)和4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(中间体89)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)中，并且加入氟化钾(156mg，2.68mmol)。使用CEM微波将所得到的反应混合物在160℃搅拌持续4h。然后将混合物在H2O(35mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 25mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且真空去除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，中性活性Al2O3，2％至6％MeOH在EtOAc中)纯化，以给出作为固体的(1-(2-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸苄酯(190mg，49％)。
LCMS(系统3,方法E):m/z 436(M+H)+(ESI+ve),在3.83min,247nm。
将(1-(2-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸苄酯(190mg，0.44mmol)溶解在MeOH(15mL)中，并且加入10％碳载氢氧化钯(50％水分，100mg)。然后用氢气吹扫容器，并且在25℃在氢气气氛下搅拌持续6h。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤催化剂，并且将滤液真空浓缩，以给出粗产物，该粗产物用戊烷(2x 2mL)磨碎以去除非极性杂质。产物通过纯化方法M、随后通过纯化方法N来纯化，以给出作为固体的4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例11-7异构体1(19mg，15％)和作为固体的4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺，实施例11-7异构体2(20mg，15％)。
实施例11-7异构体2的数据在表3中。
路线O
用于制备嘧啶类的典型程序，如通过制备实施例11-8，4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺所例示
将4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(中间体89)(150mg，0.672mmol)溶解在MeCN：TEA(1：1，10mL)中，并且在RT加入八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体90)(228mg，1.01mmol)。使用CEM微波将混合物在120℃搅拌持续6h。将反应混合物真空浓缩，并且残余物通过柱色谱法(中性Al2O3，0％至10％MeOH：DCM)纯化，以给出作为固体的6-(2-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，54％)。
LCMS(系统3,方法D):m/z 414(M+H)+(ESI+ve),在3.75min,254nm。
将6-(2-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，3.63mmol)溶解在DCM(10mL)中，并且在0℃加入TFA(2mL)。将所得到的混合物在室温搅拌持续1h，然后真空浓缩，并且残余物用戊烷(2x 10mL)磨碎，以给出粗产物。粗产物通过纯化方法O、随后通过纯化方法P来纯化，以给出4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺，实施例11-8异构体1(20mg，18％)和4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺，实施例11-8异构体2(10mg，9％)。
实施例11-8异构体1和异构体2的数据在表3中。
路线P
用于制备吡啶类的典型程序，如通过制备实施例14-1，(R)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺二盐酸盐所例示
向容纳有XPhos(CAS：564483-18-7)(93mg，0.19mmol)、4-氯-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体99)(210mg，0.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS：51364-51-3)(86mg，0.09mmol)和(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(208mg，1.04mmol)的氮气吹扫的微波小瓶中加入甲苯(5mL)。反应容器用氮气吹扫，并且加入叔丁醇钠(272mg，2.83mmol)。然后将容器密封并且在110℃常规地加热持续16h。将反应混合物在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配，并且水相用EtOAc(3x 5mL)进一步萃取。浓缩合并的有机相，并且残余物通过快速柱色谱法(正相，SiO2，0％至10％MeOH在DCM中)纯化，以给出粗产物，该粗产物通过纯化方法Q进一步纯化，以给出作为油的(R)-(1-(2-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)(氨基甲酸叔丁酯(5mg，1％)。
LCMS(系统4,方法F):m/z 387(M+H)+(ES+),在2.07min,254nm。
将(R)-(1-(2-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.010mmol)溶解在DCM(2mL)中，加入在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M，0.01mL，0.06mmol)并且将所得到的混合物在RT搅拌过夜。此时之后，过滤掉白色沉淀物，以给出(R)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺二盐酸盐，实施例14-1(3mg，78％)。
表2-中间体
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表3-实施例化合物
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生物学活性
实施例A
H4拮抗剂功能性cAMP Gi测定
使用表达人类H4受体的杆状病毒来感染HEKf细胞过夜，然后以1,200rpm离心持续5min，在细胞冷冻培养基(cell freezing medium)(Sigma)中冷冻并且在-150℃储存。在测定的当天，将细胞解冻并且在具有500nM IBMX的HBSS中再悬浮，以实现1,500细胞/孔的密度。H4配体在DMSO中制备，并且通过以25nL在低体积板中的LabCyte ECHO声学分配(acoustic dispensing)进行压印。将10μL/孔细胞在1μM毛喉素存在的情况下铺板，以1,200rpm经历离心持续1min并且孵育持续30min，然后加入Cisbio cAMP检测试剂至20μL/孔的总体积。对于拮抗剂测定，将细胞用H4拮抗剂配体预孵育持续30min，然后加入EC80浓度的组胺并且另外进行30min的孵育。在检测试剂加入以及在室温振荡持续60min之后，使用HTRF在PheraStar板式读取器(plate reader)上测量cAMP积聚。EC50值使用4参数的逻辑拟合方程(logistical fit equation)来生成，以量化激动剂效能。使用Cheng-Prusoff方程来生成功能性拮抗剂亲和力值，以使用拮抗剂测定数据来计算pKb值。
H4拮抗剂功能性动态质量再分布测定
HEKf细胞使用表达人类H4受体的杆状病毒来感染，以10,000细胞/孔的密度被铺板到纤连蛋白包覆的EPIC板中，并且在37℃孵育过夜。将细胞上的培养基改变为每孔具有20mM HEPES的30μL HBSS，并且通过LabCyte ECHO声学分配每孔加入30nL的DMSO。在室温2h的平衡之后，在DMSO中制备的30nL的H4配体通过LabCyte ECHO声学分配被压印到接种的EPIC板中，并且使用Corning EPIC板式读取器来监测细胞动态质量再分布。在45min的测量之后，加入30nL/孔的组胺EC80并且监测以获得拮抗剂测定数据。使用以pm计的最大基线校正响应来生成浓度响应曲线。EC50值使用4参数的逻辑拟合方程来生成，以量化激动剂效能。使用Cheng-Prusoff方程来生成功能性拮抗剂亲和力值，以使用拮抗剂测定数据来计算pKb值。
hERG测定
hERG测定数据由Metrion Biosciences,Cambridge,UK使用下文详述的实验方案来确定：
在标准培养条件下培育并且传代稳定地表达人类醚-a-go-go相关基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。使用被设计成优化细胞健康、收率以及密封和测定质量的解离方案，为测定制备细胞。测试样品作为在100％DMSO中的10mM储备溶液来提供。所有样品处理和连续稀释均使用玻璃容器和玻璃衬里板(glass-lined plate)来进行。使用1：333倍稀释到外部记录溶液(external recording solution)(0.3％DMSO v/v)中，从10mM样品储备溶液制备30μM的最高工作浓度。在单浓度测定中，测试样品以30μM针对最少三个单独的细胞进行筛选。在pIC50测定中，测试样品以1μM、3μM、10μM和30μM针对最少三个单独的细胞进行筛选。每条四点浓度-响应曲线使用向相同细胞中每种浓度的累积双样品添加(cumulativedouble sample addition)来构建。
所有实验在QPatch gigaseal自动膜片钳平台(automated patch clampplatform)上进行。用于QPatch实验的外部记录溶液和内部记录溶液的组成在下文表A中示出。在每次实验之前，过滤所有溶液(0.2μm)。
表A：hERG研究中使用的外部溶液和内部溶液的组成(以mM计)
所有记录在常规的全细胞配置中做出，并且在室温(～21℃)使用标准单孔芯片(Rchip 1.5MΩ-4MΩ)进行。串联电阻(4MΩ-15MΩ)补偿>80％。使用工业标准“+40/-40”电压方案，从-90mV的保持电位引出电流，如下文图A中所示；这是以0.1Hz的刺激频率施加的。
图A：用于hERG测定的QPatch电压方案的示意图。
在实现全细胞配置之后，以两次推注添加(bolus addition)、采用在每次添加之间两分钟的记录时间段来将媒介物(0.3％DMSO v/v在外部记录溶液中)施加到每个细胞，以允许实现稳定的记录。在媒介物时间段之后：
i)对于单一浓度测定—单一浓度的测试样品以两分钟的间隔、每测试浓度作为五次推注添加、以30μM来施加；或者
ii)对于pIC50测定—四种浓度的测试样品以两分钟的间隔、每测试浓度作为两次推注添加、从1μM至30μM来施加；
并且然后在4分钟的记录时间段期间测量对hERG尾电流振幅(tail currentamplitude)的影响。对于电压方案的每次扫描，通过QPatch分析软件(版本5.0)记录各个细胞的膜电流和被动特性(passive property)。相对于在初始预脉冲步骤至-40mV期间测量的瞬时漏电流，测量在测试脉冲至-40mV期间引发的峰值外向尾电流振幅。出于QC目的，用于测定的最小电流振幅>200pA峰值外向电流，其在媒介物时间段结束时测量。QPatch分析软件在每个浓度施用时间段结束时计算对于最后三次扫描的平均峰值电流，并且将数据导出到Excel，并且使用在Pipeline Pilot(Biovia,USA)中运行开发的生物信息学套件进行查询。该模板计算对于每个测试浓度施加时间段随着平均峰值电流或电荷相对于在对照(即媒介物)时间段结束时测量的值的减少的百分比抑制。来自每个细胞的百分比抑制值被用于构建浓度-响应曲线，其采用具有分别固定在非常低的浓度和非常高的浓度的0％和100％抑制水平的四参数逻辑拟合，以及自由Hill斜率因子。然后测定IC50(50％抑制浓度)和Hill系数，但仅包括来自具有在0.5<nH<2.0内的Hill斜率的细胞的数据。下文报告的IC50数据代表至少三个单独的细胞(N≥3)的平均值。按照惯例，在最高浓度未能实现>40％阻挡(block)的测试样品将由于差的或不受约束的拟合而产生不明确的IC50值。在这种情况下，返回任意的IC50值，该IC50值高于测试的最高浓度0.5个对数单位。例如，如果样品在30μM的最高浓度未能表现出>40％阻挡的平均抑制，则报告100μM的IC50值，即pIC 50≤4.0。
对于包含吡咯烷胺的化合物，绝大多数的实施例已经作为具有(R)-立体化学的单一对映体被制备。然而，一些化合物已经作为外消旋体被制备，并且然后使用手性HPLC或手性SFC的技术来分离对映体。对于这些化合物，异构体的归属(异构体1，异构体2)是基于使用分离技术的化合物的保留时间，该分离技术在最后的手性分离步骤中进行。作为暗示，这可以是手性HPLC或手性SFC的保留时间，并且这将因化合物而异。
表4-H4和hERG活性
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1Changlu Liu等人,J Pharmacol Exp Ther.,299,(2001),121-130。
2Jennifer D.Venable等人,J.Med.Chem.,48,(2005),8289-8298。
3Brad M.Savall等人,J.Med.Chem.,57,(2014),2429-2439。
4Robin L Thurmond等人,Ann Pharmacol Pharm.,2,(2017),1-11。
5Charles E.Mowbray等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,21,(2011),6596–6602。
6Rogier A.Smits等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,23,(2013),2663–2670。
7Chan-Hee Park等人,J.Med.Chem.,61,(2018),2949-2961。

Claims (28)

1.一种式(1)的化合物：
或其盐，其中：
X是CH或N；
n是2；
R1选自H或C1-3烷基；
R2是H或甲基；并且
A选自由以下组成的组：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或甲基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是H或甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是H。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是H。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(2a)或式(2b)的化合物：
或其盐。
10.根据权利要求9所述的化合物，所述化合物是式(3a)或式(3b)的化合物：
或其盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中A是：
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
或其盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
或其盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
或其盐。
16.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
或其盐。
17.根据权利要求1至10或12至16中任一项所述的化合物，具有H4受体活性。
18.根据权利要求17所述的化合物，所述化合物显示出低hERG活性。
19.一种药物组合物，包含根据权利要求1至10或12至16中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
20.一种药物组合物，包含根据权利要求11所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求1至10或12至16中任一项所述的化合物，用于药物中。
22.根据权利要求11所述的化合物，用于药物中。
23.根据权利要求19所述的药物组合物，用于药物中。
24.根据权利要求20所述的药物组合物，用于药物中。
25.根据权利要求1至10或12至16中任一项所述的化合物，用于治疗炎性紊乱，所述炎性紊乱包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
26.根据权利要求11所述的化合物，用于治疗炎性紊乱，所述炎性紊乱包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
27.根据权利要求19所述的药物组合物，用于治疗炎性紊乱，所述炎性紊乱包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
28.根据权利要求20所述的药物组合物，用于治疗炎性紊乱，所述炎性紊乱包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎。
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