WO2023068200A1 - 含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法 - Google Patents

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淳弥 清野
理恵 青津
敬介 小金
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ユニマテック株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a fluorine-containing pyrazole compound and a method for producing the same.
  • Non-Patent Document 1 reports that it has inhibitory activity against Janus kinases jak2 and jak3, and Non-Patent Document 2 reports the tropomyosin receptor. It has been reported to have kinase A inhibitory activity. Further, Patent Document 1 reports a method for producing a compound having a nitrogen-containing substituent at the 3-position of the pyrazole ring, a trifluoromethyl group at the 4-position, and a hydroxyl group at the 5-position.
  • the pyrazole ring has a halogen atom, an oxygen-containing substituent, or a nitrogen-containing substituent at the 3-position and a trifluoromethyl group at the 4-position, There has been interest in developing compounds with an oxygenated substituent at the 5-position.
  • a reaction example of introducing a trifluoromethyl group to the 4-position of a compound having a halogen atom, an oxygen-containing substituent or a nitrogen-containing substituent at the 3-position of the pyrazole ring and an oxygen-containing substituent at the 5-position has not yet been reported. not This is because the control of substrate reactivity and reaction selectivity poses problems in the step of introducing a trifluoromethyl group.
  • the present inventors reacted specific raw materials to obtain a halogen atom, an oxygen-containing substituent, or a nitrogen-containing substituent at the 3-position of the pyrazole ring, a trifluoromethyl group at the 4-position, and an oxygen-containing substitution at the 5-position.
  • the inventors discovered that a pyrazole compound having a group can be synthesized, and completed the present invention. That is, the present invention provides a novel compound having a halogen atom, an oxygen-containing substituent, or a nitrogen-containing substituent at the 3-position, a trifluoromethyl group at the 4-position, and an oxygen-containing substituent at the 5-position, which has not been known in the past.
  • An object of the present invention is to provide a fluorine-containing pyrazole compound and a method for producing the fluorine-containing pyrazole compound in a simple manner.
  • a fluorine-containing pyrazole compound represented by the following general formula (1) (In the above general formula (1), R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, X represents a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of halogen atoms, nitrogen and oxygen as ring atoms, -OA 1 or -NA 1 A 2 ; A 1 and A 2 each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms)
  • a compound represented by the following general formula (4) is obtained by reacting a fluoroisobutylene derivative represented by the following general formula (2) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • X represents a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of halogen atoms, nitrogen and oxygen as ring atoms, -OA 1 or -NA 1 A 2
  • a 1 and A 2 each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms
  • a compound represented by the following general formula (4) is obtained by reacting a fluoroisobutane derivative represented by the following general formula (6) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof. obtaining a fluorine pyrazole compound;
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • Y represents a halogen atom, —OA 3 , —SO m A 3 (m is an integer of 0 to 3), or —NA 3 A 4 ;
  • a 3 and A 4 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • a method for producing a fluorine-containing pyrazole compound is obtained by reacting a fluoroisobutane derivative represented by the following general formula (6) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof.
  • the fluorine-containing pyrazole compound of the present invention is represented by the following general formula (1).
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • X represents a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of halogen atoms, nitrogen and oxygen as ring atoms, -OA 1 or -NA 1 A 2
  • a 1 and A 2 each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms
  • the fluorine-containing pyrazole compound of the present invention has specific substituents (-X, -CF 3 , -OR) on the 3-, 4-, and 5-positions of the pyrazole ring, and is therefore excellent from the viewpoint of structural extensibility. can have an effect.
  • desired biological activity eg, hormone or enzyme inhibitory activity, fungicidal activity, insecticidal activity, herbicidal activity
  • the bactericidal activity includes bactericidal activity against bacteria that have harmful effects on human bodies and crops such as rice.
  • a derivative can be obtained by modifying —OR by reacting a fluorine-containing pyrazole compound under acidic conditions.
  • a derivative can be obtained by modifying -X by reacting a fluorine-containing pyrazole compound under basic conditions.
  • the fluorine-containing pyrazole compound of one embodiment is also useful, for example, in the field of electronic materials such as organic semiconductors and liquid crystals.
  • R is not particularly limited as long as it is a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and consisting of carbon atoms and hydrogen atoms. can.
  • the chain hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 12 carbon atoms in total, and may be a branched chain hydrocarbon group or an unbranched chain hydrocarbon group.
  • the aromatic hydrocarbon group is not particularly limited as long as the total number of carbon atoms is 5 to 12. Even an aromatic hydrocarbon group having a substituent or an aromatic hydrocarbon group having no substituent good too. Also, the aromatic hydrocarbon group may have a condensed polycyclic structure.
  • the alicyclic hydrocarbon group is not particularly limited as long as the total number of carbon atoms is 3 to 12, and even if it is an alicyclic hydrocarbon group having a substituent, an alicyclic hydrocarbon group having no substituent may be Moreover, the alicyclic hydrocarbon group may have a bridged ring structure.
  • Chain hydrocarbon groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, Alkyl groups such as a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, and a dodecyl group; Alkenyl groups such as ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, nonenyl group, decenyl group, undecenyl group, dodecenyl group; Examples include alkynyl groups such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl,
  • Aromatic hydrocarbon groups include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Alicyclic hydrocarbon groups include saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon groups, and examples of cyclic hydrocarbon groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, adamantyl, and norbornyl. and the like.
  • R is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the fluoroisobutylene derivative of general formula (2) and the fluoroisobutane derivative of general formula (6) which are raw materials for fluorine-containing pyrazole compounds, can be easily prepared. can.
  • Group X represents a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of halogen atoms, nitrogen and oxygen as ring atoms, -OA 1 or -NA 1 A 2 , and A 1 and A 2 are Each independently represents a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • group X is a halogen atom, a fluorine atom (F), a chlorine atom (Cl), a bromine atom (Br) and an iodine atom (I) can be mentioned, with the fluorine atom being preferred.
  • the group X is a heterocyclic group
  • the heterocyclic group contains nitrogen, oxygen, or both nitrogen and oxygen as ring atoms.
  • the number of ring atoms of at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen is not particularly limited as long as it is 1 or more, and may be 1 or 2 or more.
  • the number of ring atoms of the heteroatom can be 1, 2, 3, or 4.
  • the number of ring atoms constituting the heterocyclic group, which is the group X is not particularly limited, and the number of ring atoms is preferably 3-14, more preferably 4-10, and even more preferably 5-6.
  • the heterocyclic group which is the group X may have a monocyclic structure or a multicyclic structure, and may be an aromatic heterocyclic group or an alicyclic heterocyclic group.
  • the heterocyclic group that is the group X may or may not have a substituent bonded to a ring atom, and the number and type of heteroatoms, ring size, number of ring atoms, number of substituents ⁇ The desired properties can be imparted to the fluorine-containing pyrazole compound depending on the type and presence/absence thereof.
  • the heterocyclic group as the group X includes pyrrolyl, pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzofuranyl, and isobenzofuranyl groups.
  • an indolyl group an isoindolyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a benzimidazolyl group, a quinoxalinyl group, a quinazolinyl group, a cinnolinyl group, a phthalazinyl group, a carbazolyl group, a xanthenyl group, a phenanthridinyl group, a phenoxazinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, A pyrazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, azonanyl group, thiazolyl group, phenothiazinyl group and the like can be mentioned.
  • the ring atom in the heterocyclic group which is the group X may or may not be further bonded to a substituent.
  • substituents bonded to ring atoms include halogen atoms, hydrocarbon groups, oxygen-containing substituents, nitrogen-containing substituents, and sulfur-containing substituents.
  • a 1 contained in —OA 1 which is the group X represents a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 contained in —NA 1 A 2 which is the group X each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 may have atoms other than carbon atoms and hydrogen atoms .
  • R may be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, a heterocyclic group, or an oxygen-containing substituent, and the hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms may be an aromatic hydrocarbon group, an alkyl group, or the like. can be mentioned.
  • a 1 and A 2 are an oxanyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted phenylalkyl group, an alkoxyalkyl group, a hydroxy An alkyl group, a thiazolyl group, and the like can be mentioned.
  • fluorine-containing pyrazole compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • the method for producing a fluorine-containing pyrazole compound comprises: (a) reacting a fluoroisobutylene derivative represented by the following general formula (2) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof to obtain a compound represented by the following general formula (4); It has a step of obtaining a fluorine pyrazole compound.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • the step (a) of obtaining the fluorine-containing pyrazole compound is carried out in the presence of a fluoride ion scavenger.
  • fluoride ion trapping agent is not particularly limited as long as it has a function of trapping fluoride ions.
  • fluorobutyric acid methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, nonafluorobutanesulfonic acid, bis(trifluoromethanesulfonyl)imide, bis(nonafluorobutanesulfonyl)imide, N, N -hexafluoropropane-1,3-disulfonylimide, tetraphenylboric acid, tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]boric acid, tetrakis(pentafluorophenyl)borate.
  • the cation derived from the fluoride ion scavenger captures the fluoride ion liberated from the fluoroisobutylene derivative represented by the general formula (2) during the reaction and precipitates it as a salt with low solubility in organic solvents. is promoted, and the fluorine-containing pyrazole compound represented by the general formula (4) can be obtained in high yield.
  • R in the general formulas (2) and (4) preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • reaction (a) between the fluoroisobutylene derivative represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) is represented by the following reaction formula (A).
  • the compound of general formula (3) may be in the form of a salt.
  • a salt form include a form in which the amino moiety (-NH 2 ) constituting the amidino group of the compound of general formula (3) is cationized to (-NH 3 + ) to form a salt with a counterion.
  • the counter ion is not particularly limited as long as it is a monovalent anion, and examples thereof include halide ions such as F ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ and I ⁇ .
  • the above reaction (A) can be carried out in one step. Therefore, the fluorine-containing pyrazole compound of the general formula (4) can be easily obtained.
  • a cyclic pyrazole structure is formed between the fluoroisobutylene derivative of general formula (2) and the amidino group of the compound of general formula (3).
  • the 3-, 4- and 5-positions of the pyrazole structure are F, CF 3 and —OR derived from fluoroisobutylene derivatives, respectively.
  • the above reaction (a) is preferably carried out in the presence of a hydrogen halide scavenger.
  • the hydrogen halide scavenger is formed from the hydrogen atom derived from the amidino group in the compound of general formula (3) in the above reaction formula (A) and the fluorine atom derived from the fluoroisobutylene derivative of general formula (2). It is a substance that has the function of capturing hydrogen fluoride (HF) that is generated.
  • Hydrogen halide scavengers include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium fluoride, potassium fluoride, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclononene, and diazabicyclounene.
  • Organic nitrogen derivatives such as decene, methyltriazabicyclodecene, diazabicyclooctane, phosphazene bases can be used.
  • the reaction temperature during the above reaction (a) is preferably 0 to 100°C, more preferably 5 to 80°C, and even more preferably 10 to 40°C.
  • the reaction time for the above reaction (a) is preferably 1 to 36 hours, more preferably 2 to 24 hours, and even more preferably 4 to 18 hours.
  • Solvents used in the above reaction (a) include aprotic solvents such as tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme, triglyme, tetraglyme, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylpyrrolidone, dimethylethyleneurea, tetramethylurea, dimethylsulfoxide, and sulfolane.
  • a polar solvent, or a two-phase solvent of a protic polar solvent such as water and a water-insoluble solvent such as dichloromethane, toluene, or diethyl ether can be used.
  • quaternary ammonium halides such as benzyltriethylammonium chloride, quaternary phosphonium halides, crown ethers and the like can be used.
  • Another embodiment of the method for producing a fluorine-containing pyrazole compound comprises (b) reacting a fluoroisobutylene derivative represented by the following general formula (2) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (5); to obtain a fluorine-containing pyrazole compound represented by the following general formula (1).
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • X represents a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of halogen atoms, nitrogen and oxygen as ring atoms, -OA 1 or -NA 1 A 2
  • a 1 and A 2 each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms
  • the step (b) of obtaining the fluorine-containing pyrazole compound is carried out in the presence of a fluoride ion scavenger.
  • the fluoroisobutylene derivative represented by the above general formula (2), the compound represented by the above general formula (3) or a salt thereof, and the compound represented by the above general formula (5) are combined into a fluoride ion scavenger. It is preferred to react in the presence.
  • the fluoride ion trapping agent is not particularly limited as long as it is a substance having a function of trapping fluoride ions.
  • the cation derived from the fluoride ion scavenger captures the fluoride ion liberated from the fluoroisobutylene derivative represented by the general formula (2) during the reaction and precipitates it as a salt with low solubility in organic solvents. is promoted, and the fluorine-containing pyrazole compound represented by the general formula (1) can be obtained in high yield.
  • R in the general formulas (1) and (2) preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • reaction (b) between the fluoroisobutylene derivative represented by the general formula (2) and the compounds represented by the general formulas (3) and (5) is represented by the following reaction formula (B).
  • the compound of general formula (3) may be in the form of a salt.
  • a salt form include a form in which the amino moiety (-NH 2 ) constituting the amidino group of the compound of general formula (3) is cationized to (-NH 3 + ) to form a salt with a counterion.
  • the counter ion is not particularly limited as long as it is a monovalent anion, and examples thereof include halide ions such as F ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ and I ⁇ .
  • the group X is a halogen atom
  • a fluorine atom (F), a chlorine atom (Cl), a bromine atom (Br) and an iodine atom (I) can be mentioned, with the fluorine atom being preferred.
  • the group X is a heterocyclic group
  • the heterocyclic group contains nitrogen, oxygen, or both nitrogen and oxygen as ring atoms.
  • the number of ring atoms of at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen is not particularly limited as long as it is 1 or more, and may be 1 or 2 or more.
  • the heteroatom may have 1, 2, 3, or 4 ring atoms.
  • the number of ring atoms constituting the heterocyclic group, which is the group X is not particularly limited, and the number of ring atoms is preferably 3-14, more preferably 4-10, and even more preferably 5-6.
  • the heterocyclic group which is the group X may have a monocyclic structure or a multicyclic structure, and may be an aromatic heterocyclic group or an alicyclic heterocyclic group.
  • a 1 contained in —OA 1 which is the group X represents a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 contained in —NA 1 A 2 which is the group X each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 represent an organic group having 1 to 10 carbon atoms
  • a 1 and A 2 may have atoms other than carbon atoms and hydrogen atoms .
  • R may be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, a heterocyclic group, or an oxygen-containing substituent, and the hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms may be an aromatic hydrocarbon group, an alkyl group, or the like. can be mentioned.
  • the above reaction (B) can be carried out in one step. Therefore, the fluorine-containing pyrazole compound of general formula (1) can be easily obtained.
  • a cyclic pyrazole structure is formed between the fluoroisobutylene derivative of general formula (2) and the amidino group of the compound of general formula (3).
  • 4- and 5-positions of the pyrazole structure, X derived from the compound represented by the general formula (5), CF 3 derived from the fluoroisobutylene derivative, and -OR are positioned, respectively.
  • the reaction temperature during the above (b) reaction is preferably 0 to 100°C, more preferably 5 to 80°C, and even more preferably 10 to 40°C.
  • the reaction time for the above reaction (b) is preferably 1 to 36 hours, more preferably 2 to 24 hours, and even more preferably 4 to 18 hours.
  • the same hydrogen halide scavenger and solvent as in (a) above can be used.
  • Another embodiment of the method for producing a fluorine-containing pyrazole compound comprises (c) reacting a fluoroisobutane derivative represented by the following general formula (6) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof to obtain a compound represented by the following general formula (4); It has a step of obtaining a fluorine pyrazole compound.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • Y represents a halogen atom, —OA 3 , —SO m A 3 (m is an integer of 0 to 3), or —NA 3 A 4
  • a 3 and A 4 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • the step (c) of obtaining the fluorine-containing pyrazole compound is carried out in the presence of a fluoride ion scavenger.
  • fluoride ion trapping agent is not particularly limited as long as it has a function of trapping fluoride ions.
  • fluorobutyric acid methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, nonafluorobutanesulfonic acid, bis(trifluoromethanesulfonyl)imide, bis(nonafluorobutanesulfonyl)imide, N, N -hexafluoropropane-1,3-disulfonylimide, tetraphenylboric acid, tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]boric acid, tetrakis(pentafluorophenyl)borate.
  • R in the compounds of formulas (4) and (6) in step (c) above preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • reaction formula (C) The above reaction (c) between the fluoroisobutane derivative represented by the general formula (6) and the compound represented by the general formula (3) is represented by the following reaction formula (C).
  • each compound of general formula (3) may be in the form of a salt.
  • a salt form include a form in which the amino moiety (-NH 2 ) constituting the amidino group of the compound of general formula (3) is cationized to (-NH 3 + ) to form a salt with a counterion.
  • the counter ion is not particularly limited as long as it is a monovalent anion, and examples thereof include halide ions such as F ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ and I ⁇ .
  • Halogen atoms represented by Y include F, Cl, Br and I.
  • a 3 contained in —OA 3 and —SO m A 3 (m is an integer of 0 to 3) of Y represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 3 and A 4 contained in —NA 3 A 4 which is Y each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the above R can be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the above reaction (C) can be carried out in one step. Therefore, the fluorine-containing pyrazole compound of the general formula (4) can be easily obtained.
  • a cyclic pyrazole structure is formed between the fluoroisobutane derivative of general formula (6) and the amidino group of the compound of general formula (3).
  • the 3-, 4- and 5-positions of the pyrazole structure are F, CF 3 and —OR derived from a fluoroisobutane derivative, respectively.
  • the reaction temperature during the above reaction (c) is preferably 0 to 100°C, more preferably 5 to 80°C, and even more preferably 10 to 40°C.
  • the reaction time for the above reaction (c) is preferably 1 to 36 hours, more preferably 2 to 24 hours, and even more preferably 4 to 18 hours.
  • the same hydrogen halide scavenger and solvent as in (a) above can be used.
  • Another embodiment of the method for producing a fluorine-containing pyrazole compound comprises (d) reacting a fluoroisobutane derivative represented by the following general formula (6) with a compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (5); to obtain a fluorine-containing pyrazole compound represented by the following general formula (1).
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms
  • X represents a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of halogen atoms, nitrogen and oxygen as ring atoms, -OA 1 or -NA 1 A 2
  • a 1 and A 2 each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms
  • Y represents a halogen atom, —OA 3 , —SO m A 3 (m is an integer of 0 to 3), or —NA 3 A 4
  • a 3 and A 4 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • the step (d) of obtaining the fluorine-containing pyrazole compound is carried out in the presence of a fluoride ion scavenger.
  • the fluoroisobutane derivative represented by the above general formula (6), the compound represented by the above general formula (3) or a salt thereof and the compound represented by the above general formula (5) are combined into a fluoride ion scavenger. It is preferred to react in the presence.
  • the fluoride ion scavenger is not particularly limited as long as it is a substance having a function of scavenges fluoride ions, and the fluoride ion scavenger is the same fluoride ion scavenger as the fluoride ion scavenger used in (c) above. can be mentioned.
  • R in the compounds of general formulas (1) and (6) in step (d) above preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • reaction formula (D) The above reaction (d) between the fluoroisobutane derivative represented by the general formula (6) and the compounds represented by the general formulas (3) and (5) is represented by the following reaction formula (D).
  • each compound of general formula (3) may be in the form of a salt.
  • a salt form include a form in which the amino moiety (-NH 2 ) constituting the amidino group of the compound of general formula (3) is cationized to (-NH 3 + ) to form a salt with a counterion.
  • the counter ion is not particularly limited as long as it is a monovalent anion, and examples thereof include halide ions such as F ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ and I ⁇ .
  • the group X is a halogen atom
  • a fluorine atom (F), a chlorine atom (Cl), a bromine atom (Br) and an iodine atom (I) can be mentioned, with the fluorine atom being preferred.
  • the group X is a heterocyclic group
  • the heterocyclic group contains nitrogen, oxygen, or both nitrogen and oxygen as ring atoms.
  • the number of ring atoms of at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen and oxygen is not particularly limited as long as it is 1 or more, and may be 1 or 2 or more.
  • the heteroatom may have 1, 2, 3, or 4 ring atoms.
  • the number of ring atoms constituting the heterocyclic group, which is the group X is not particularly limited, and the number of ring atoms is preferably 3-14, more preferably 4-10, and even more preferably 5-6.
  • the heterocyclic group which is the group X may have a monocyclic structure or a multicyclic structure, and may be an aromatic heterocyclic group or an alicyclic heterocyclic group.
  • a 1 contained in —OA 1 which is the group X represents a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 contained in —NA 1 A 2 which is the group X each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 represent an organic group having 1 to 10 carbon atoms
  • a 1 and A 2 may have atoms other than carbon atoms and hydrogen atoms .
  • R may be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, a heterocyclic group, or an oxygen-containing substituent, and the hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms may be an aromatic hydrocarbon group, an alkyl group, or the like. can be mentioned.
  • Halogen atoms represented by Y include F, Cl, Br and I.
  • a 3 contained in —OA 3 and —SO m A 3 (m is an integer of 0 to 3) of Y represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 3 and A 4 contained in —NA 3 A 4 which is Y each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the above R can be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the above reaction (D) can be carried out in one step. Therefore, the fluorine-containing pyrazole compound of general formula (1) can be easily obtained.
  • a cyclic pyrazole structure is formed between the fluoroisobutane derivative of general formula (6) and the amidino group of the compound of general formula (3).
  • 4- and 5-positions of the pyrazole structure, X derived from the compound represented by the general formula (5), CF 3 derived from the fluoroisobutane derivative, and -OR are positioned, respectively.
  • the reaction temperature during the above reaction (d) is preferably 0 to 100°C, more preferably 5 to 80°C, and even more preferably 10 to 40°C.
  • the reaction time for the above reaction (d) is preferably 1 to 36 hours, more preferably 2 to 24 hours, and even more preferably 4 to 18 hours.
  • the same hydrogen halide scavenger as in (a) above can be used.
  • Example 1 Preparation of 5-methoxy-3-(4-morpholyl)-4-trifluoromethylpyrazole To 30 g of MeOH, 2.0 g (19 mmol) of hydrazine dihydrochloride and 1,3,3,3-tetrafluoro-1 were added to 30 g of MeOH under cooling with ice water. -Methoxy-2-trifluoromethyl-1-propene 4.0 g (19 mmol) was added to obtain solution 1.
  • solution 2 in which 5.4 g (42 mmol) of diisopropylethylamine was dissolved in 15 g of MeOH was added dropwise to solution 1 so that the internal temperature did not exceed 10°C, and the resulting mixed solution was heated to room temperature.
  • a solution 3 prepared by dissolving 9.1 g (105 mmol) of morpholine in 20 g of MeOH was added dropwise to the mixed solution, and the mixture was heated to room temperature.
  • Example 2 Preparation of 3-fluoro-5-methoxy-4-trifluoromethylpyrazole To 30 g of THF, 2.0 g (19 mmol) of hydrazine dihydrochloride and 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2 were added to 30 g of THF under ice-water cooling. A solution 1 was obtained by adding 4.0 g (19 mmol) of -trifluoromethyl-1-propene. Subsequently, solution 2 in which 14 g (105 mmol) of diisopropylethylamine was dissolved in 30 g of THF was added dropwise to solution 1 so that the internal temperature did not exceed 10° C., and the temperature was raised to room temperature.
  • Example 3 1,1,1,3,3-pentafluoro-3-methoxy-2 instead of 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propene in Example 1 -
  • Example 1 Preparation of 5-methoxy-3-(4-morpholyl)-4-trifluoromethylpyrazole using trifluoromethyl-propane 2.0 g (19 mmol) of hydrazine dihydrochloride in 30 g of MeOH under ice-water cooling, 1, Solution 1 was obtained by adding 4.4 g (19 mmol) of 1,1,3,3-pentafluoro-3-methoxy-2-trifluoromethyl-propane.
  • solution 2 in which 8.1 g (63 mmol) of diisopropylethylamine was dissolved in 20 g of MeOH was added dropwise to solution 1 so that the internal temperature did not exceed 10°C, and the resulting mixed solution was heated to room temperature.
  • a solution 3 prepared by dissolving 9.1 g (105 mmol) of morpholine in 20 g of MeOH was added dropwise to the mixed solution, and the mixture was heated to room temperature.
  • the analysis results of the obtained target product were the same as those of the product of Example 1.
  • a solution 2 prepared by dissolving 3.8 g (38 mmol) of triethylamine in 15 g of MeOH was added dropwise to the solution 1 so that the internal temperature did not exceed 10° C., and the resulting mixed solution was heated to room temperature.
  • solution 3 obtained by dissolving 1.3 g (19 mmol) of pyrazole and 8.5 g (84 mmol) of triethylamine in 30 g of MeOH was added dropwise to the mixed solution, and the mixture was heated to room temperature.
  • the isolated yield of 5-methoxy-3-(1-pyrazolyl)-4-trifluoromethylpyrazole was 5%.
  • Example 7 Preparation of N,N-bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methoxy-4-trifluoromethyl-1H-pyrazol-5-amine 0.5 g (4.8 mmol) of hydrazine dihydrochloride was added to methanol. After dissolving in 13 ml and cooling to 0° C., 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propene 1.0 (4.7 mmol) not exceeding room temperature. and 1.0 g (9.6 mmol) of triethylamine were added, and the temperature was raised to room temperature. After stirring the resulting solution for 16 hours, it was cooled to 0° C.
  • Rice blast fungus (Pyricularia oryzae, MAFF101511) grown in PDA medium was cut out together with the medium with a seiken punch having a diameter of 0.4 cm, and these were placed in a 6-well plate containing the fluorine-containing pyrazole compound of Example 2 or 9 in PDA medium. It was placed in the center and grown at 27°C. The mycelial diameter was measured after 3 days.
  • the rice blast fungus was grown on three PDA media supplemented with DMSO, and the diameter of the hypha was measured after 3 days. It was measured.
  • the average value of the three mycelial elongations thus obtained was taken as the "average length of untreated mycelial elongation".
  • the inhibition rate by the fluorine-containing pyrazole compound prepared in Example 2 or 9 is shown in Table 1 above. As shown in Table 1 above, when the fluorine-containing pyrazole compounds of Examples 2 and 9 were used, high inhibition rates were exhibited, and it can be said that these fluorine-containing pyrazole compounds have excellent fungicidal activity against rice blast.

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Abstract

３位にハロゲン原子、含酸素置換基、または含窒素置換基、４位にトリフルオロメチル基、５位に含酸素置換基を有する新規な含フッ素ピラゾール化合物、および、該含フッ素ピラゾール化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供すること。　下記一般式（１）で表される、含フッ素ピラゾール化合物。（上記一般式（１）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）

Description

含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法
　本発明は、含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法に関する。
　従来から、含フッ素ピラゾール化合物は種々の生物活性を有することが報告されている。なかでも、ピラゾール環の３位に含窒素置換基を有し、５位にメトキシ基を有する化合物について、医薬・農薬分野においての使用が有望視されている。具体的には、３－ヘテロアリールアミノ－５－メトキシ－ピラゾール構造を有する化合物について、非特許文献１ではヤヌスキナーゼｊａｋ２およびｊａｋ３の阻害活性を有することが報告され、非特許文献２ではトロポミオシン受容体キナーゼＡの阻害活性を有することが報告されている。また、ピラゾール環の３位に含窒素置換基を有し、４位にトリフルオロメチル基を有し、５位に水酸基を有する化合物の製法が特許文献１に報告されていた。
　上記のような観点から、活性のさらなる向上を期待して、ピラゾール環の３位にハロゲン原子、含酸素置換基、または含窒素置換基を有し、４位にトリフルオロメチル基を有し、５位に含酸素置換基を有する化合物の開発に興味が持たれていた。
特開昭６１－１１８３７１号公報
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３年、２３巻、３１０５～３１１０頁 ＡＣＳ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２年、３巻、７０５～７０９頁
　ピラゾール環の３位にハロゲン原子、含酸素置換基、または含窒素置換基、５位に含酸素置換基を有する化合物に対して、４位にトリフルオロメチル基を導入する反応例は未だ報告されていない。これは、トリフルオロメチル基の導入工程において、基質の反応性や反応の選択性の制御が問題となるためである。一方、特許文献１に報告されている、ピラゾール環の３位に含窒素置換基を有し、４位にトリフルオロメチル基を有し、５位に水酸基を有する化合物に対して、メチル化剤を反応させることで、５位上の置換基をメトキシ基へと変換することが考えられる。このような反応では、ピラゾール環の１位または２位に対してもメチル基が導入されることが予想され、選択率といった、反応効率の点で更なる向上の余地があった。
　そこで、本発明者は、特定の原料を反応させることにより、ピラゾール環の３位にハロゲン原子、含酸素置換基、または含窒素置換基、４位にトリフルオロメチル基、５位に含酸素置換基を有するピラゾール化合物を合成できることを発見し、本発明を完成させるに至ったものである。すなわち、本発明は、従来から知られていなかった、３位にハロゲン原子、含酸素置換基、または含窒素置換基、４位にトリフルオロメチル基、５位に含酸素置換基を有する新規な含フッ素ピラゾール化合物、および、該含フッ素ピラゾール化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明の要旨構成は、以下のとおりである。
［１］下記一般式（１）で表される、含フッ素ピラゾール化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （上記一般式（１）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）
［２］下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （上記一般式（２）～（４）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表す）
　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
［３］下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物もしくはその塩および下記一般式（５）で表される化合物と、を反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （上記一般式（１）～（３）および（５）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）
　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
［４］下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （上記一般式（３）、（４）および（６）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｙは、ハロゲン原子、－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ３Ａ４を表し、
Ａ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す）
　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
［５］下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物もしくはその塩および下記一般式（５）で表される化合物と、を反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （上記一般式（１）、（３）、（５）および（６）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表し、
Ｙは、ハロゲン原子、－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ３Ａ４を表し、
Ａ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す）
　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
　３位にハロゲン原子、含酸素置換基、または含窒素置換基、４位にトリフルオロメチル基、５位に含酸素置換基を有する新規な含フッ素ピラゾール化合物、および、該含フッ素ピラゾール化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することができる。
　（含フッ素ピラゾール化合物）
　本発明の含フッ素ピラゾール化合物は下記一般式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （上記一般式（１）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）
　本発明の含フッ素ピラゾール化合物は、ピラゾール環の３位、４位、および５位上に特定の置換基（－Ｘ、－ＣＦ３、－ＯＲ）を有するため、構造拡張性の観点から優れた効果を有することができる。特に、所望の生物活性（例えば、ホルモンや酵素の阻害活性、殺菌活性、殺虫活性、除草活性）を期待できる。特に、殺菌活性としては、人体、イネ等の農作物に有害な作用を及ぼす菌の殺菌活性を挙げることができる。また、ピラゾール環の３位および５位上の置換基は異なる基（－Ｘと－ＯＲ）であるため、これらの基が脱離または反応して非対称な構造へ容易に誘導体化を行うことができ、中間体としての使用も期待することができる。より具体的には、酸性条件下で含フッ素ピラゾール化合物を反応させることにより－ＯＲを修飾して誘導体を得ることができる。また、塩基性条件下で含フッ素ピラゾール化合物を反応させることにより－Ｘを修飾して誘導体を得ることができる。一実施形態の含フッ素ピラゾール化合物は例えば、有機半導体、液晶などの電子材料の分野においても有用である。
　Ｒは炭素数１～１２の、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基であれば特に限定されず、鎖状炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基などを挙げることができる。鎖状炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、分岐した鎖状炭化水素基であっても、分岐していない鎖状炭化水素基であってもよい。芳香族炭化水素基は合計の炭素数が５～１２であれば特に限定されず、置換基を有する芳香族炭化水素基であっても、置換基を有さない芳香族炭化水素基であってもよい。また、芳香族炭化水素基は、縮合多環構造を有していてもよい。脂環式炭化水素基は合計の炭素数が３～１２であれば特に限定されず、置換基を有する脂環式炭化水素基であっても、置換基を有さない脂環式炭化水素基であってもよい。また、脂環式炭化水素基は、橋かけ環構造を有していてもよい。
　鎖状炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のアルキル基；
　エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
　エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
　芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
　脂環式炭化水素基としては、飽和又は不飽和の環状の炭化水素基が挙げられ、環状の炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基等を挙げることができる。
　好ましくはＲは、炭素数１～１０のアルキル基であるのがよい。Ｒが炭素数１～１０のアルキル基であることにより、含フッ素ピラゾール化合物の原料である一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体、および一般式（６）のフルオロイソブタン誘導体を容易に調製することができる。
　基Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。基Ｘがハロゲン原子である場合、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）を挙げることができるが、フッ素原子が好ましい。基Ｘが複素環基である場合、該複素環基は環原子として窒素、酸素、または窒素および酸素の両方を含む。また、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子の環原子数は１個以上であれば特に限定されず、１個であっても２個以上であってもよく、例えば、該ヘテロ原子の環原子数として１個、２個、３個、または４個を挙げることができる。基Ｘである複素環基を構成する環原子数は特に限定されず、環原子数は３～１４であることが好ましく、４～１０がより好ましく、５～６が更に好ましい。基Ｘである複素環基は単環構造であっても複環構造であってもよく、また、芳香族複素環基であっても脂環式複素環基であってもよい。基Ｘである複素環基はさらに環原子に結合した置換基を有していても有していなくてもよく、ヘテロ原子の数・種類、環の大きさ、環原子数、置換基の数・種類・有無等により、含フッ素ピラゾール化合物に所望の特性を付与することができる。
　より具体的には、基Ｘである複素環基として、ピロリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、カルバゾリル基、キサンテニル基、フェナントリジニル基、フェノキサジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、アゾナニル基、チアゾリル基、フェノチアジニル基等を挙げることができる。基Ｘである複素環基中の環原子にはさらに置換基が結合していても、置換基が結合していなくてもよい。環原子に結合する置換基としては例えば、ハロゲン原子、炭化水素基、含酸素置換基、含窒素置換基、含硫黄置換基を挙げることができる。
　基Ｘである－ＯＡ１に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。また、基Ｘである－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の有機基を表す場合、Ａ１、Ａ２は炭素原子、水素原子以外の原子を有していてもよく、Ａ１、Ａ２としては例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基、複素環基、含酸素置換基とすることができ、炭素数が１～１０の炭化水素基としては芳香族炭化水素基、アルキル基等を挙げることができる。より具体的には、Ａ１、Ａ２としてはオキサニル基、置換基を有するまたは置換基を有さないフェニル基、置換基を有するまたは置換基を有さないフェニルアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チアゾリル基等を挙げることができる。
　一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物としては具体的に以下の化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（含フッ素ピラゾール化合物の製造方法）
　一実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法は、
（ａ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （上記一般式（２）～（４）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表す）
　好ましくは、上記（ａ）の含フッ素ピラゾール化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われるのが好ましい。上記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、上記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で反応させるのが好ましい。フッ化物イオン捕捉剤はフッ素イオンを捕捉する機能を有する物質であれば特に限定されず、フッ化物イオン捕捉剤としては、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウム、テトラメチルアンモニウム、トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド、ビス（ノナフルオロブタンスルホニル）イミド、Ｎ，Ｎ－ヘキサフルオロプロパン－１，３－ジスルホニルイミド、テトラフェニルホウ酸、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸塩を挙げることができる。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出させることで反応が促進され、高い収率で、上記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得ることができるものと考えられる。上記一般式（２）および（４）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。
　一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）で表される化合物との、上記（ａ）の反応は、下記反応式（Ａ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　上記反応式（Ａ）において、一般式（３）の化合物は塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（３）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）がカチオン化され（－ＮＨ３ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
　一実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法では上記（Ａ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（４）の含フッ素ピラゾール化合物を得ることができる。なお、上記（ａ）の反応では、一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）の化合物のアミジノ基との間で環状のピラゾール構造が形成される。該ピラゾール構造の３位、４位および５位にはそれぞれ、フルオロイソブチレン誘導体に由来するＦ、ＣＦ３、および－ＯＲが位置する。
　上記（ａ）の反応はハロゲン化水素捕捉剤の存在下で行わせることが好ましい。ハロゲン化水素捕捉剤は、上記（Ａ）の反応式において一般式（３）の化合物中のアミジノ基に由来する水素原子と、一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体に由来するフッ素原子とから形成されるフッ化水素（ＨＦ）を捕捉する機能を有する物質である。ハロゲン化水素捕捉剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムや、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、メチルトリアザビシクロデセン、ジアザビシクロオクタン、ホスファゼン塩基といった有機窒素誘導体を用いることができる。
　上記（ａ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～８０℃がより好ましく、１０～４０℃がさらに好ましい。上記（ａ）の反応時の反応時間は、１～３６時間が好ましく、２～２４時間がより好ましく、４～１８時間がさらに好ましい。
　上記（ａ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ａ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
　他の実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法は、
（ｂ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物もしくはその塩および下記一般式（５）で表される化合物と、を反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （上記一般式（１）～（３）および（５）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）
　好ましくは、上記（ｂ）の含フッ素ピラゾール化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われるのが好ましい。上記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、上記一般式（３）で表される化合物またはその塩および上記一般式（５）で表される化合物とを、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で反応させるのが好ましい。フッ化物イオン捕捉剤はフッ素イオンを捕捉する機能を有する物質であれば特に限定されず、上記工程（ａ）で使用するフッ化物イオン捕捉剤と同様のフッ化物イオン捕捉剤を挙げることができる。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出させることで反応が促進され、高い収率で、上記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得ることができるものと考えられる。上記一般式（１）および（２）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。
　一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）および（５）で表される化合物との、上記（ｂ）の反応は、下記反応式（Ｂ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記反応式（Ｂ）において、一般式（３）の化合物は塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（３）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）がカチオン化され（－ＮＨ３ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
　基Ｘがハロゲン原子である場合、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）を挙げることができるが、フッ素原子が好ましい。基Ｘが複素環基である場合、該複素環基は環原子として窒素、酸素、または窒素および酸素の両方を含む。また、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子の環原子数は１個以上であれば特に限定されず、１個であっても、２個以上であってもよく、例えば、該ヘテロ原子の環原子数として１個、２個、３個、または４個を挙げることができる。基Ｘである複素環基を構成する環原子数は特に限定されず、環原子数は３～１４であることが好ましく、４～１０がより好ましく、５～６が更に好ましい。基Ｘである複素環基は単環構造であっても複環構造であってもよく、また、芳香族複素環基であっても脂環式複素環基であってもよい。基Ｘである－ＯＡ１に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。また、基Ｘである－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の有機基を表す場合、Ａ１、Ａ２は炭素原子、水素原子以外の原子を有していてもよく、Ａ１、Ａ２としては例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基、複素環基、含酸素置換基とすることができ、炭素数が１～１０の炭化水素基としては芳香族炭化水素基、アルキル基等を挙げることができる。
　他の実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法では上記（Ｂ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）の含フッ素ピラゾール化合物を得ることができる。なお、上記（ｂ）の反応では、一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３）の化合物のアミジノ基との間で環状のピラゾール構造が形成される。該ピラゾール構造の３位、４位および５位にはそれぞれ、一般式（５）で表される化合物に由来するＸ、フルオロイソブチレン誘導体に由来するＣＦ３、および－ＯＲが位置する。
　上記（ｂ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～８０℃がより好ましく、１０～４０℃がさらに好ましい。上記（ｂ）の反応時の反応時間は、１～３６時間が好ましく、２～２４時間がより好ましく、４～１８時間がさらに好ましい。上記（ｂ）の反応では、上記（ａ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤および溶媒を使用できる。
　他の実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法は、
（ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （上記一般式（３）、（４）および（６）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｙは、ハロゲン原子、－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ３Ａ４を表し、
Ａ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す）
　好ましくは、上記（ｃ）の含フッ素ピラゾール化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われるのが好ましい。上記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、上記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で反応させるのが好ましい。フッ化物イオン捕捉剤はフッ素イオンを捕捉する機能を有する物質であれば特に限定されず、フッ化物イオン捕捉剤としては、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウム、テトラメチルアンモニウム、トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド、ビス（ノナフルオロブタンスルホニル）イミド、Ｎ，Ｎ－ヘキサフルオロプロパン－１，３－ジスルホニルイミド、テトラフェニルホウ酸、テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸塩を挙げることができる。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出させることで反応が促進され、高い収率で、上記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得ることができるものと考えられる。上記工程（ｃ）の一般式（４）および（６）の化合物におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。
　一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）で表される化合物との、上記（ｃ）の反応は、下記反応式（Ｃ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　上記反応式（Ｃ）において、一般式（３）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（３）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）がカチオン化され（－ＮＨ３ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
　Ｙであるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを挙げることができる。Ｙである－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）に含まれるＡ３は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ｙである－ＮＡ３Ａ４に含まれるＡ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ３、Ａ４が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。
　他の実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法では上記（Ｃ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（４）の含フッ素ピラゾール化合物を得ることができる。なお、上記（ｃ）の反応では、一般式（６）のフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）の化合物のアミジノ基との間で環状のピラゾール構造が形成される。該ピラゾール構造の３位、４位および５位にはそれぞれ、フルオロイソブタン誘導体に由来するＦ、ＣＦ３、および－ＯＲが位置する。
　上記（ｃ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～８０℃がより好ましく、１０～４０℃がさらに好ましい。上記（ｃ）の反応時の反応時間は、１～３６時間が好ましく、２～２４時間がより好ましく、４～１８時間がさらに好ましい。上記（ｃ）の反応では、上記（ａ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤および溶媒を使用できる。
　他の実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法は、
（ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物もしくはその塩および下記一般式（５）で表される化合物と、を反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （上記一般式（１）、（３）、（５）および（６）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表し、
Ｙは、ハロゲン原子、－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ３Ａ４を表し、
Ａ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す）
　好ましくは、上記（ｄ）の含フッ素ピラゾール化合物を得る工程は、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で行われるのが好ましい。上記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、上記一般式（３）で表される化合物またはその塩および上記一般式（５）で表される化合物とを、フッ化物イオン捕捉剤の存在下で反応させるのが好ましい。フッ化物イオン捕捉剤はフッ素イオンを捕捉する機能を有する物質であれば特に限定されず、フッ化物イオン捕捉剤としては上記（ｃ）で用いたフッ化物イオン捕捉剤と同様のフッ化物イオン捕捉剤を挙げることができる。フッ化物イオン捕捉剤に由来するカチオンは、反応中に一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体から遊離したフッ素イオンを捕捉し、有機溶媒への溶解性の低い塩として析出させることで反応が促進され、高い収率で、上記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得ることができるものと考えられる。上記工程（ｄ）の一般式（１）および（６）の化合物におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。
　一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）および（５）で表される化合物との、上記（ｄ）の反応は、下記反応式（Ｄ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　上記反応式（Ｄ）において、一般式（３）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（３）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）がカチオン化され（－ＮＨ３ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
　基Ｘがハロゲン原子である場合、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）を挙げることができるが、フッ素原子が好ましい。基Ｘが複素環基である場合、該複素環基は環原子として窒素、酸素、または窒素および酸素の両方を含む。また、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子の環原子数は１個以上であれば特に限定されず、１個であっても、２個以上であってもよく、例えば、該ヘテロ原子の環原子数として１個、２個、３個、または４個を挙げることができる。基Ｘである複素環基を構成する環原子数は特に限定されず、環原子数は３～１４であることが好ましく、４～１０がより好ましく、５～６が更に好ましい。基Ｘである複素環基は単環構造であっても複環構造であってもよく、また、芳香族複素環基であっても脂環式複素環基であってもよい。基Ｘである－ＯＡ１に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。また、基Ｘである－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の有機基を表す場合、Ａ１、Ａ２は炭素原子、水素原子以外の原子を有していてもよく、Ａ１、Ａ２としては例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基、複素環基、含酸素置換基とすることができ、炭素数が１～１０の炭化水素基としては芳香族炭化水素基、アルキル基等を挙げることができる。
　Ｙであるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを挙げることができる。Ｙである－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）に含まれるＡ３は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ｙである－ＮＡ３Ａ４に含まれるＡ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ３、Ａ４が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。
　他の実施形態の含フッ素ピラゾール化合物の製造方法では上記（Ｄ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）の含フッ素ピラゾール化合物を得ることができる。なお、上記（ｄ）の反応では、一般式（６）のフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３）の化合物のアミジノ基との間で環状のピラゾール構造が形成される。該ピラゾール構造の３位、４位および５位にはそれぞれ、一般式（５）で表される化合物に由来するＸ、フルオロイソブタン誘導体に由来するＣＦ３、および－ＯＲが位置する。
　上記（ｄ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～８０℃がより好ましく、１０～４０℃がさらに好ましい。上記（ｄ）の反応時の反応時間は、１～３６時間が好ましく、２～２４時間がより好ましく、４～１８時間がさらに好ましい。上記（ｄ）の反応では、上記（ａ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤を使用できる。
　上記（ｄ）の反応では、上記（ｃ）の反応と同様の溶媒および触媒を使用することができる。
　以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の概念および請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本発明の範囲内で種々に改変することができる。
　次に、本発明の効果をさらに明確にするために、実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）
　５－メトキシ－３－（４－モルホリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールの製造
　氷水冷下、ＭｅＯＨ　３０ｇにヒドラジン二塩酸塩　２．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン　４．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）を加えて溶液１を得た。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン　５．４ｇ（４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　１５ｇに溶かした溶液２を、溶液１に滴下し、得られた混合溶液を室温まで昇温した。約１６時間後、氷水冷し、モルホリン　９．１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　２０ｇに溶かした溶液３を、該混合溶液に滴下し、室温まで昇温した。約８時間後、反応混合物をヘキサン－酢酸エチル＝７：３混合溶媒を用いたシリカゲルカラム精製により、下記式（Ｅ）で表される５－メトキシ－３－（４－モルホリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールを１．２ｇ、単離した。５－メトキシ－３－（４－モルホリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールの単離収率は２５％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２５１（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄｄ，４Ｈ）、３．１４（ｄｄ，４Ｈ）
　（実施例２）
　３－フルオロ－５－メトキシ－４－トリフルオロメチルピラゾールの製造
　氷水冷下、ＴＨＦ　３０ｇにヒドラジン二塩酸塩　２．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン　４．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）を加えて溶液１を得た。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン　１４ｇ（１０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　３０ｇに溶かした溶液２を、溶液１に滴下し、室温まで昇温した。約１６時間後、反応混合物をヘキサン－酢酸エチル＝７：３混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｆ）で表される３－フルオロ－５－メトキシ－４－トリフルオロメチルピラゾールを７０ｍｇ、単離した。３－フルオロ－５－メトキシ－４－トリフルオロメチルピラゾールの単離収率は２％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：１８４（［Ｍ］＋）
　（実施例３）
　実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、５－メトキシ－３－（４－モルホリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールの製造
　氷水冷下、ＭｅＯＨ　３０ｇにヒドラジン二塩酸塩　２．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン　４．４ｇ（１９ｍｍｏｌ）を加えて溶液１を得た。続いて、内温が１０℃を越えないようにジイソプロピルエチルアミン　８．１ｇ（６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　２０ｇに溶かした溶液２を、溶液１に滴下し、得られた混合溶液を室温まで昇温した。約１６時間後、氷水冷し、モルホリン　９．１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　２０ｇに溶かした溶液３を、該混合溶液に滴下し、室温まで昇温した。約８時間後、反応混合物をヘキサン－酢酸エチル＝７：３混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して５－メトキシ－３－（４－モルホリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールを単離した。得られた目的物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
　（実施例４）
　５－メトキシ－３－（１－ピラゾリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールの製造
　氷水冷下、ＭｅＯＨ　３０ｇにヒドラジン二塩酸塩　２．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン　４．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）を加えて溶液１を得た。続いて、内温が１０℃を越えないようにトリエチルアミン　３．８ｇ（３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　１５ｇに溶かした溶液２を、溶液１に滴下し、得られた混合溶液を室温まで昇温した。約１６時間後、氷水冷し、ピラゾール　１．３ｇ（１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン　８．５ｇ（８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　３０ｇに溶かした溶液３を、該混合溶液に滴下し、室温まで昇温した。約８時間後、反応混合物をヘキサン－酢酸エチル＝７：３混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｇ）で表される５－メトキシ－３－（１－ピラゾリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールを０．２ｇ、単離した。５－メトキシ－３－（１－ピラゾリル）－４－トリフルオロメチルピラゾールの単離収率は５％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２３２（［Ｍ］＋）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ） 
　（実施例５）
　１－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アゾナンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないようにオクタメチレンイミン３．１ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｈ）で表される１－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アゾナンを０．６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）単離した。１－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アゾナンの単離収率は４１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２９２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，４Ｈ）
　（実施例６）
　３－メトキシ－Ｎ－（オキサン－４－イル）－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないように４－アミノテトラヒドロピラン塩酸塩０．７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｉ）で表される３－メトキシ－Ｎ－（オキサン－４－イル）－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）単離した。３－メトキシ－Ｎ－（オキサン－４－イル）－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの単離収率は１０％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２６６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：４．１１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．３９（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６２（ｍ，２Ｈ）
　（実施例７）
　Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないようにビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン１．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｊ）で表されるＮ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）単離した。Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの単離収率は１３％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
　マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：４８３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：９．１９（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４２－６．４８（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ）
　（実施例８）
　３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないようにＮ－メチル－ｐ－アニシジン０．７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｋ）で表される３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの混合物０．１ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：３０２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　（実施例９）
　３－メトキシ－５－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾールの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１７時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないように４－メトキシピペリジン０．６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｌ）で表される３－メトキシ－５－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾールの混合物０．２ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２８０．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：－５５．８５（ｓ，３Ｆ）
　（実施例１０）
　Ｎ，Ｎ－ビス（２－エトキシエチル）－３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないようにビス（２－エトキシエチル）アミン０．８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｍ）で表されるＮ，Ｎ－ビス（２－エトキシエチル）－３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの混合物０．１ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：３２７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：１０．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
　（実施例１１）
　４－［ブチル（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１－ブタノールの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないように４－（ブチルアミノ）－１－ブタノール０．７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｎ）で表される４－［ブチル（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１－ブタノールの混合物０．１ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：３１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：－５４．５９（ｓ，３Ｆ）
　（実施例１２）
　Ｎ－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－メチル－２－チアゾールアミンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１７時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないようにＮ－メチル－２－チアゾールアミン０．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで昇温した。次いで、溶液を８時間攪拌後、室温まで空冷し、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｏ）で表されるＮ－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－メチル－２－チアゾールアミンの混合物０．０３ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２７９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　（実施例１３）
　２－（エチルチオ）－１０－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１０Ｈ－フェノチアジンの製造
　ヒドラジン二塩酸塩０．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をメタノール１３ｍｌに溶解させ、０℃に冷却後、室温を超えないように１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。得られた溶液を１６時間攪拌後、０℃に冷却し、室温を超えないように２－エチルチオフェノチアジン１．２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した。次いで、溶液を２５時間攪拌後、得られた反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を用いてシリカゲルカラム精製して、下記式（Ｐ）で表される２－（エチルチオ）－１０－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１０Ｈ－フェノチアジンの混合物０．０２ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４２３．１（［Ｍ］＋）
　イネいもち病に対する評価試験（５００ｐｐｍ）
　実施例２、９で作製した含フッ素ピラゾール化合物をそれぞれ、５０，０００ｐｐｍとなるようにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に溶解させて、ＤＭＳＯ溶液を得た。３ｍＬの溶解したＰＤＡ培地に、実施例２または９で作製した含フッ素ピラゾールを含むＤＭＳＯ溶液およびＤＭＳＯをそれぞれ３０μＬ添加してピペットで撹拌し、６穴プレートのウェルに入れて固化させた（実施例２、９で作製した含フッ素ピラゾール化合物について、それぞれ３つのウェルに入れた）。ＰＤＡ培地で生育させた、イネいもち病菌（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ　ｏｒｙｚａｅ，　ＭＡＦＦ１０１５１１）を直径０．４ｃｍの生研パンチで培地ごと切り抜き、これらを実施例２または９の含フッ素ピラゾール化合物を含む６穴プレートのＰＤＡ培地の中央に置床し、２７℃で生育させた。３日後に菌糸の直径を測定した。
　また、別途、実施例２および９の含フッ素ピラゾール化合物で処理しなかった以外は上記と同様に、ＤＭＳＯを添加した３つのＰＤＡ培地上でイネいもち病菌を生育させて３日後の菌糸の直径を測定した。このようにして得られた３つの菌糸伸長の平均値を「無処理の菌糸伸長の長さ平均」とした。
菌糸伸長の阻害率（％）を次のように算出した。
阻害率＝｛（無処理の菌糸伸長の長さ平均－実施例２または９で作製した含フッ素ピラゾール化合物で処理済みの菌糸伸長の長さ平均）／無処理の菌糸伸長の長さ平均｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　実施例２または９で作製した含フッ素ピラゾール化合物による阻害率を上記表１に示す。上記表１に示すように、実施例２および９の含フッ素ピラゾール化合物を用いた場合には高い阻害率を示し、これらの含フッ素ピラゾール化合物はイネいもち病に対する優れた殺菌活性を有すると言える。

Claims (5)

  1. 　下記一般式（１）で表される、含フッ素ピラゾール化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （上記一般式（１）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
    Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）
  2. 　下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （上記一般式（２）～（４）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表す）
    　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
  3. 　下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物もしくはその塩および下記一般式（５）で表される化合物と、を反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （上記一般式（１）～（３）および（５）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
    Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表す）
    　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
  4. 　下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（４）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （上記一般式（３）、（４）および（６）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    Ｙは、ハロゲン原子、－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ３Ａ４を表し、
    Ａ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す）
    　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。
  5. 　下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３）で表される化合物もしくはその塩および下記一般式（５）で表される化合物と、を反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピラゾール化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （上記一般式（１）、（３）、（５）および（６）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    Ｘは、ハロゲン原子、窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも一種のヘテロ原子を環原子として含む複素環基、－ＯＡ１、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
    Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の有機基を表し、
    Ｙは、ハロゲン原子、－ＯＡ３、－ＳＯｍＡ３（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ３Ａ４を表し、
    Ａ３、Ａ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す）
    　を有する、含フッ素ピラゾール化合物の製造方法。 
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