CN116217458A - 2-羰基-5-苯基吡咯类化合物及其制备方法、应用和衍生物、药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了2‑羰基‑5‑苯基吡咯类化合物及其制备方法和应用、2‑羰基‑5‑苯基吡咯类化合物衍生物及其应用、药物组合物，涉及药物化学技术领域。本发明提供了式I‑1或式I‑2结构的2‑羰基‑5‑苯基吡咯类化合物，
其中，R1包括以下结构中的任意一种：
R2包括‑H或‑CH3；R3包括‑O‑或‑NH‑；当M＝F或M＝H时，Z＝H；当M＝‑O‑，Z＝H时，L包括‑CH3、‑OH、‑NH2、‑NHMe、‑NMe2、‑OMe或‑SMe；当M＝‑O‑或Z＝‑O‑时，L包括‑CH‑、‑CH2‑、‑CH＝CH‑、‑CH＝NH‑、‑NH‑、‑N‑、‑O‑或‑S‑。本发明提供的上述化合物具有抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及2-羰基-5-苯基吡咯类化合物及其制备方法和应用、2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物及其应用、药物组合物。
背景技术
癌症是死亡率最高的疾病，严重危害人类的健康。研发抗癌效能好并对人体正常细胞毒性小的新型药物已迫在眉睫。在各种生物资源中，微生物种类繁多，代谢产物多样，具有寻找先导化合物的显著优势，生物来源的天然产物是抗癌先导化合物的重要源泉。通过对硒矿区真菌分离及抗肿瘤活性筛选获得的活性较高的新化合物(结构式如式A所示)的研究为基础，该化合物对宫颈癌细胞的IC50为250nM，并且该化合物的结构与已上市的抗肿瘤药物舒尼替尼在空间结构上具有一定的相似性。以该化合物为母体，对其进行结构修饰以筛选具有良好抗肿瘤的化合物具有极高的临床价值和广阔的市场前景。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供2-羰基-5-苯基吡咯类化合物及其制备方法、应用和衍生物、药物组合物，本发明提供的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物具有抗肿瘤活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种2-羰基-5-苯基吡咯类化合物，具有式I-1或式I-2所示的结构：
所述式I-1和式I-2中：
R1包括以下结构中的任意一种：
R2包括-H或-CH3；
R3包括-O-或-NH-；
M包括-F、-H、-O-或-N-；
当M＝F或M＝H时，Z＝H，M、L和Z不成环，且L不存在；
当M＝-O-，Z＝H时，L包括-CH3、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe或-SMe，M、L和Z不成环，L与M连接；
当M和Z独立地为-O-或-N-时，L包括-CH-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝NH-、-NH-、-N-、-O-或-S-，M、L和Z成环。
优选地，所述式I-1和式I-2中，当M＝H时，Z＝H，L不存在，R2＝H，R1包括以下结构中的任意一种：
当M＝-O-时，Z＝H，R2为-CH3，L为-CH3，R1包括以下结构中的任意一种：
当M＝F时，Z＝H，L不存在，R2＝H，R1包括以下结构中的任意一种：
当M＝F时，Z＝H，L不存在，R2为-CH3，R1包括以下结构中的任意一种：
本发明提供了上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物III-1或化合物III-2与甲醇进行酯化反应，得到化合物IV；
(2)将所述化合物IV与丙二酸甲酯酰氯进行取代反应，得到化合物V；
(3)将所述化合物V在碱性条件下进行缩合关环反应，得到化合物VI；
(4)将所述化合物VI和甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII；
(5)将所述化合物VII进行杂环加氢还原反应，得到化合物VIII；
(6)将所述化合物VIII进行酯水解反应，得到化合物IX；
(7)将所述化合物IX与R1-R3H在在缩合剂存在条件下进行缩合反应，得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物；
(8)将所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与苯基氯化硒在碱性条件下进行取代反应，得到化合物X；
(9)将所述化合物X在氧化剂存在下进行氧化反应，得到具有式I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物；
优选地，所述制备方法中将步骤(3)～(4)替换为:
(3')将所述化合物V与对甲苯磺酸甲酯在碱性条件下进行甲基化保护反应，得到化合物V-1；
将所述化合物V-1进行缩合关环反应，得到化合物VI-1；
(4')将所述化合物VI-1与甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII；
优选地，步骤(1)中，所述酯化反应的温度为25～70℃；
步骤(2)中，所述取代反应的温度为0～30℃；
步骤(3)中，所述缩合关环反应的温度为25～60℃；
步骤(4)中，所述催化剂包括偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦；所述Mitsunobu反应的温度为0～50℃；
步骤(5)中，所述杂环加氢还原反应在催化剂、碱性试剂和酸存在条件下进行；所述催化剂包括氧化钯和/或钯碳；所述碱性试剂包括三乙胺、二乙胺和乙胺丁醇中的一种或几种；所述酸包括盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述杂环加氢还原反应的温度为25～30℃，氢气的压力为0.15～0.20MPa；
步骤(6)中，所述酯水解反应在碱性条件下进行；所述酯水解反应的温度为25～30℃；
步骤(7)中，所述缩合剂包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、N,N'-二环己基碳二亚胺和4-甲氨基吡啶中的一种或几种；所述缩合反应的温度为25～30℃；
步骤(8)中，所述碱性条件采用的碱性试剂包括氢化钠、双(三甲基硅基)氨基锂和双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或几种；所述取代反应的温度为-25～30℃；
步骤(9)中，所述氧化剂包括双氧水和间氯过氧化苯甲酸；所述氧化反应的温度为0～30℃。
优选地，所述化合物III-2的制备方法包括以下步骤：
将化合物III-1与Boc2O进行氨基保护反应，得到化合物II；
将所述化合物II与R2I进行取代反应，得到化合物III-2。
本发明提供了一种2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物，包括2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、同位素化合物、代谢物、前药或共晶；所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物为上述技术方案所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物。
本发明提供了上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、上述技术方案所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物或上述技术方案所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物在制备预防肿瘤的药物或治疗肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤中的一种或几种。
本发明提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包括上述技术方案所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、上述技术方案所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物和上述技术方案所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物中的一种或几种。
本发明提供的具有式I-1或式I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物具有抗肿瘤活性，在制备预防或治疗肿瘤的药物中具有很好的应用前景。
本发明提供了上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的制备方法。本发明提供的制备方法，产物收率高，制备原料廉价易得，生产成本低，绿色环保，适宜工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种2-羰基-5-苯基吡咯类化合物，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物具有式I-1或式I-2所示的结构：
所述式I-1和式I-2中：R2包括-H或-CH3；R3包括-O-或-NH-；R1包括以下结构中的任意一种：
M包括-F、-H、-O-或-N-；
当M＝F或M＝H时，Z＝H，M、L和Z不成环且L不存在；
当M＝-O-，Z＝H时，L包括-CH3、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe或-SMe，M、L和Z不成环，L仅与M连接，Me表示甲基；
当M和Z独立地为-O-或-N-时，L包括-CH-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝NH-、-NH-、-N-、-O-或-S-，M、L和Z成环。
在本发明中，当M＝-O-且Z＝-O-时，或当M＝-O-且Z＝-N-时，或当M＝-N-且Z＝-O-时，或当M＝-N-且Z＝-N-时，L包括-CH-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝NH-、-NH-、-N-、-O-或-S-，M、L和Z成环。
在本发明中，所述式I-1和式I-2中，当M＝H时，Z＝H，M、L和Z不成环且L不存在，R2＝H，R1包括以下结构中的任意一种：
在本发明中，当M＝-O-时，Z＝H，M、L和Z不成环，L与M连接，L为-CH3，R2为-CH3，R1包括以下结构中的任意一种：
在本发明中，当M＝F时，Z＝H，M、L和Z不成环且L不存在，R2＝H，R1包括以下结构中的任意一种：
在本发明中，当M＝F时，Z＝H，M、L和Z不成环且L不存在，R2为-CH3，R1包括以下结构中的任意一种：
在本发明中，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物优选具有表1中所示结构中的任意一种：
表1 2-羰基-5-苯基吡咯类化合物
本发明提供了上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物III-1或化合物III-2与甲醇进行酯化反应，得到化合物IV；
(2)将所述化合物IV与丙二酸甲酯酰氯进行取代反应，得到化合物V；
(3)将所述化合物V在碱性条件下进行缩合关环反应，得到化合物VI；
(4)将所述化合物VI和甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII；
(5)将所述化合物VII进行杂环加氢还原反应，得到化合物VIII；
(6)将所述化合物VIII进行酯水解反应，得到化合物IX；
(7)将所述化合物IX与R1-R3H在在缩合剂存在条件下进行缩合反应，得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物；
(8)将所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与苯基氯化硒在碱性条件下进行取代反应，得到化合物X；
(9)将所述化合物X在氧化剂存在下进行氧化反应，得到具有式I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物；
如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。
在本发明中，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的制备路线如式(1)所示：
本发明将化合物III-1或化合物III-2与甲醇进行酯化反应，得到化合物IV。
在本发明中，所述化合物III-2的制备方法优选包括以下步骤：
将化合物III-1与Boc2O进行氨基保护反应，得到化合物II；
将所述化合物II与R2I进行取代反应，得到化合物III-2。
在本发明中，所述化合物III-2的制备路线如式(2)所示：
本发明将化合物III-1与Boc2O进行氨基保护反应，得到化合物II，具体的，将所述化合物III-1、Boc2O、碱性试剂和有机溶剂混合，进行取代基保护反应，得到化合物II。在本发明中，所述化合物III-1和Boc2O的摩尔比优选为1：1.5～2.5，更优选为1:2。在本发明中，所述碱性试剂优选包括氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种，所述碱性试剂优选为碱性试剂水溶液形式使用，所述碱性试剂水溶液的浓度优选为0.9～1.5mol/L，更优选为1.1～1.2mol/L；所述化合物III-1与碱性试剂的摩尔比优选为1：1.5～2.5，更优选为1:2。在本发明中，所述有机溶剂优选包括氧杂环类溶剂和/或氯代烷烃类溶剂；所述氧杂环类溶剂优选包括二氧六环和/或四氢呋喃；所述氯代烷烃类溶剂优选包括二氯甲烷；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证氨基保护反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物III-1与有机溶剂混合，得到化合物III-1悬浊液；将所述化合物III-1悬浊液与碱性试剂水溶液混合至澄清后与Boc2O混合。在本发明中，所述氨基保护反应的温度优选为25～30℃，更优选为25～28℃；所述氨基保护反应的时间优选为6～8h，更优选为7h。所述保护反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将得到的保护反应液进行乙酸乙酯萃取，分别得到水相和有机相；将所述水相的pH值调节至3～4后乙酸乙酯萃取，得到乙酸乙酯相；将所述有机相和乙酸乙酯相合并，浓缩至恒重，得到化合物II；所述化合物II为化合物II的粗品，不经纯化直接进行后续的反应。在本发明中，所述水相的乙酸乙酯萃取的次数优选为1～3次，更优选为2次。在本发明中，所述pH值调节采用的酸优选包括盐酸、盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述酸的浓度优选为0.5～1.5mol/L，更优选为1mol/L。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到化合物II后，本发明将所述化合物II与R2I进行取代反应，得到化合物III-2，具体的，将所述化合物II、R2I、碱性试剂和有机溶剂混合，进行取代反应，得到化合物III-2。在本发明中，所述碱性试剂优选包括氢化钠、碳酸钾、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱性试剂优选为碱性试剂水溶液形式使用，所述碱性试剂水溶液的质量浓度优选为40～80％，更优选为60％；所述化合物II与碱性试剂的摩尔比优选为1：1～2，更优选为1:5。在本发明中，所述有机溶剂优选包括呋喃类溶剂；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证取代反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将所述化合物II与有机溶剂混合，降温至0～5℃后分批滴加碱性试剂水溶液，然后加入R2I混合，优选控制加料时体系的温度≤10℃；所述分批的批次优选为2～3批次。在本发明中，所述取代反应的温度优选为0～30℃，更优选为10～25℃；所述取代反应的时间优选为5～6h，更优选为5h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述取代反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将得到的脱保护反应液进行乙酸乙酯萃取，分别得到水相和有机相；将所述水相的pH值调节至3～4后进行乙酸乙酯萃取，得到乙酸乙酯相；将所述有机相和乙酸乙酯相合并，浓缩至恒重，得到化合物III-2；所述化合物III-2为化合物III-2的粗品，不经纯化直接进行后续的反应。在本发明中，所述第三乙酸乙酯萃取用萃取剂优选为乙酸乙酯-水混合溶剂。在本发明中，所述水相的乙酸乙酯萃取的次数优选为1～3次，更优选为2次。在本发明中，所述pH值调节采用的酸优选包括盐酸、盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述酸的浓度优选为1～1.5mol/L，更优选为1mol/L。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到化合物III-2后，本发明将化合物III-1或化合物III-2与甲醇进行酯化反应，得到化合物IV，具体的，将化合物III-1或化合物III-2、氯化亚砜和醇类溶剂混合，进行酯化反应，得到化合物IV。在本发明中，所述化合物III-1(或化合物III-2)与氯化亚砜的摩尔比优选为1：1～5，更优选为1：3～5。在本发明中，所述混合优选为：将化合物III-1或化合物III-2溶解于醇类溶剂中，降温至0～5℃后滴加氯化亚砜，所述滴加过程中优选控制体系的温度≤10℃；所述滴加的时间优选为3～5h，更优选为4.5h。在本发明中，所述酯化反应的温度优选为25～70℃，更优选为40～60℃；所述酯化反应的时间优选为7～9h，更优选为8h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述酯化反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得酯化反应液浓缩至除去醇类溶剂和过量的氯化亚砜，二氯甲烷萃取，将所得有机相进行饱和碳酸氢钠溶液洗涤，进行浓缩后柱层析，得到化合物IV。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到化合物IV后，本发明将所述化合物IV与丙二酸甲酯酰氯进行取代反应，得到化合物V，具体的，将所述化合物IV、丙二酸甲酯酰氯、碱性试剂和有机溶剂混合，进行取代反应，得到化合物V。在本发明中，所述化合物IV与丙二酸甲酯酰氯的摩尔比优选为1：1～1.5，更优选为1:1.1。在本发明中，所述碱性试剂优选包括氢化钠、碳酸钾、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺和乙胺丁醇中的一种或几种；所述碱性试剂优选以碱性试剂水溶液形式使用，所述碱性试剂水溶液的质量浓度优选为1～1.2mol/L，更优选为1.125mol/L；所述化合物IV与碱性试剂的摩尔比优选为1：2～4，更优选为1:2.5。在本发明中，所述有机溶剂优选卤代烷烃类溶剂；所述卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证取代反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物IV溶解于有机溶剂中，将所得化合物IV溶液与碱性试剂水溶液混合，降温至0～5℃后滴加丙二酸甲酯酰氯混合，优选控制所述滴加过程中体系的温度≤5℃。在本发明中，所述取代反应的温度优选为0～30℃，更优选为15～25℃，所述取代反应的时间优选为5～8h，更优选为8h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述取代反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得取代反应液进行水洗，分别得到水相和有机相，将所得水相进行二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷相，将所述有机相和二氯甲烷相合并，进行浓缩后柱层析分离，得到化合物V。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析用洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述萃取剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3～10：1，更优选为5～8：1。
得到化合物V后，本发明将所述化合物V在碱性条件下进行缩合关环反应，得到化合物VI，具体的，将所述化合物V、碱性试剂和有机溶剂混合，进行缩合关环反应，得到化合物VI。在本发明中，所述碱性试剂优选包括甲醇钠、氢化钠、碳酸钾、钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或几种；所述碱性试剂优选以碱性试剂的醇溶液形式使用，所述碱性试剂的醇溶液的浓度优选为3～8mol/L，更优选为5～6mol/L；所述碱性试剂的醇溶液中的醇优选包括甲醇、甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇和正丁醇中的一种或几种；所述化合物V与碱性试剂的摩尔比优选为1：1.5～2，更优选为1：1.8～1.9。在本发明中，所述醇类溶剂优选包括甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇和正丁醇中的一种或几种；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证缩合关环反应顺利进行即可。在本发明中，所述缩合关环反应的温度优选为25～60℃，更优选为50～60℃；所述缩合关环反应的时间优选为15min～6h，更优选为15～60min；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述缩合关环反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得缩合关环反应液进行氮气冷却后浓缩，将所得浓缩物溶解于水中，乙酸乙酯萃取，分别得到有机相和第一水相；将所述水相与二氯甲烷混合，调节pH值至1～3，分别得到第一二氯甲烷相和第二水相，将所述第二水相进行二氯甲烷萃取，得到第二二氯甲烷相；将所述有机相、第一二氯甲烷相和第二二氯甲烷相合并，无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到化合物VI，所述化合物VI为化合物VI粗品，不进行纯化直接进行后续的反应。在本发明中，所述氮气冷却的时间优选为5～15min，更优选为5～10min。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取和二氯甲烷萃取的次数独立地优选为3～5次，更优选为4～5次。在本发明中，所述调节pH值用酸优选包括盐酸溶液、盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述酸的浓度优选为0.7～1mol/L，更优选为1mol/L；调节后的pH值更优选为2。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到化合物VI后，本发明将所述化合物VI和甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII，具体的，将所述化合物VI、甲醇、催化剂和有机溶剂混合，进行Mitsunobu反应，得到化合物VII。在本发明中，所述化合物VI与甲醇的摩尔比优选为1：1～10，更优选为1：5～8。在本发明中，所述催化剂优选包括偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(PPh3)；所述化合物VI和DIAD的摩尔比优选为1：0.8～1.2，更优选为1：1～1.2；所述化合物VI和PPh3的摩尔比优选为1：1～1.4，更优选为1：1.2～1.3。在本发明中，所述有机溶剂优选包括呋喃类溶剂；所述呋喃类溶剂优选包括四氢呋喃、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-乙基四氢呋喃、2,5-二乙基四氢呋喃、2,5-二甲氧基四氢呋喃和(全氟)2-丁基四氢呋喃中的一种或几种；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证Mitsunobu反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物VI溶解于有机溶剂中，加入甲醇和三苯基膦混合，冷却至0℃后滴加偶氮二甲酸二异丙酯混合。在本发明中，所述Mitsunobu反应的温度为0～50℃，更优选为20～30℃；所述Mitsunobu反应的时间优选为8～24h，更优选为15～24h。所述Mitsunobu反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得Mitsunobu反应液进行浓缩，将所得浓缩物与乙酸乙酯混合，进行析晶，滴加石油醚后固液分离，将所得固体产物进行柱层析分离，得到化合物VII。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述化合物VI的物质的量与乙酸乙酯的体积之比优选为1mol：300～800mL，更优选为1mol：500mL；所述乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为1：0.5～1，更优选为1：0.5～0.8。在本发明中，所述析晶的温度优选为25～60℃，更优选为40～50℃；本发明对于所述析晶的时间没有特殊限定，析晶至晶体不再增加即可；所述析晶优选在搅拌条件下进行。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如离心分离、过滤或抽滤。在本发明中，所述柱层析分离用洗脱剂优选为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1～5，更优选为1：1～3。
得到化合物VII后，本发明将所述化合物VII进行杂环加氢还原反应，得到化合物VIII，具体的，将所述化合物VII、催化剂、碱性试剂和有机溶剂混合，加入酸混合，在氢气气氛下进行杂环加氢还原反应。在本发明中，所述催化剂包括氧化钯和/或钯碳，所述钯碳中钯的质量分数优选为10％；所述化合物VII的物质的量与催化剂的质量之比优选为1mol：25～30g，更优选为1mol：27～28g。在本发明中，所述碱性试剂优选包括三乙胺、二乙胺、三乙胺和乙胺丁醇中的一种或几种；所述化合物VII与碱性试剂的摩尔比优选为1：0.5～1.2，更优选为1：0.5～0.8。在本发明中，所述酸优选包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述酸的浓度优选为0.1～0.5mol/L，更优选为0.1～0.2mol/L；所述化合物VII与酸的摩尔比优选为1：0.1～0.5，更优选为1：0.1～0.3。在本发明中，所述有机溶剂优选包括醇类溶剂；所述醇类溶剂优选包括甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇和正丁醇中的一种或几种；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证杂环加氢还原反应顺利进行即可。在本发明中，所述酸的加入方式优选为滴加。在本发明中，所述杂环加氢还原反应的温度优选为25～30℃，更优选为25～28℃；所述杂环加氢还原反应的时间优选为0.5～2.5h，更优选为1～2h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程；所述杂环加氢还原反应的氢气的压力优选为0.15～0.20MPa，更优选为0.15～0.16MPa。所述杂环加氢还原反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得杂环加氢还原反应液进行固液分离，将所得液体组分浓缩，加入酸和二氯甲烷进行萃取，将所得有机相浓缩后柱层析分离，得到化合物VIII。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如离心分离、过滤或抽滤。本发明对于两次浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述酸优选包括盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述化合物VII与酸的摩尔比优选为1：0.1～0.5，更优选为1：0.1～0.3。在本发明中，所述柱层析分离用洗脱剂优选为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1～5，更优选为1:3～4。
得到化合物VIII后，本发明将所述化合物VIII进行酯水解反应，得到化合物IX。在本发明中，所述酯水解反应优选为：将化合物VIII、碱性试剂、有机溶剂和水混合，进行酯水解反应。在本发明中，所述碱性试剂优选包括氢氧化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡中的一种或几种；所述化合物VII与碱性试剂的摩尔比优选为1：1～4，更优选为1：2～3。在本发明中，所述有机溶剂和水的体积比优选为1～1.5：1，更优选为1.2:1。在本发明中，所述有机溶剂优选包括呋喃类溶剂；所述呋喃类溶剂优选包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-乙基四氢呋喃、2,5-二乙基四氢呋喃、2,5-二甲氧基四氢呋喃和(全氟)2-丁基四氢呋喃中的一种或几种；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证酯水解反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物VIII溶解于有机溶剂中，得到化合物VIII溶液；将碱性试剂溶解于水中，得到碱性试剂溶液；将所述化合物VIII溶液与碱性试剂溶液混合。在本发明中，所述酯水解反应的温度优选为25～30℃，更优选为25～28℃；所述酯水解反应的时间优选为15～60min，更优选为15～30min；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述酯水解反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得酯水解反应液的pH值调节值3～4，乙酸乙酯萃取，将所得有机相浓缩至恒重，得到化合物IX。在本发明中，所述pH值调节用酸优选包括盐酸、盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。
得到化合物IX后，本发明将所述化合物IX与R1-R3H在在缩合剂存在条件下进行缩合反应，得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物，具体的，将所述化合物IX、R1-R3H、缩合剂、碱性试剂和有机溶剂混合，进行缩合反应，得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物。在本发明中，所述化合物IX与R1-R3H的摩尔比优选为1：1.1～1.5，更优选为1：1.2～1.3。在本发明中，所述缩合剂优选包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或几种；所述化合物IX与缩合剂的摩尔比优选为1：1～1.4，更优选为1:1.4。在本发明中，所述碱性试剂优选包括三乙胺、二乙胺、三乙胺和乙胺丁醇中的一种或几种；所述化合物IX与碱性试剂的摩尔比优选为1：1～1.4，更优选为1：1.2～1.4。在本发明中，所述有机溶剂优选包括酰胺类溶剂；所述酰胺类溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证缩合反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物IX、缩合剂、碱性试剂和有机溶剂混合，将所得混合液与R1-R3H混合。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为25～30℃，更优选为25～28℃；所述缩合反应的时间优选为3～5h，更优选为4h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述缩合反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得缩合液与水混合，进行乙酸乙酯萃取，将所得有机相浓缩后柱层析分离，得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析分离用洗脱剂优选为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：3～5，更优选为1:4。
得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物后，本发明将所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与苯基氯化硒在碱性条件下进行取代反应，得到化合物X，具体的，将所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、苯基氯化硒、碱性试剂和有机溶剂混合，进行取代反应，得到化合物X。在本发明中，所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与苯基氯化硒的摩尔比优选为1：1～2，更优选为1：1.5～2。在本发明中，所述碱性试剂优选包括氢化钠(NaH)、双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)和双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)中的一种或几种；所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与碱性试剂的摩尔比优选为1：2～4，更优选为1:4。在本发明中，所述有机溶剂优选包括呋喃类溶剂；所述呋喃类溶剂优选包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-乙基四氢呋喃、2,5-二乙基四氢呋喃、2,5-二甲氧基四氢呋喃和(全氟)2-丁基四氢呋喃中的一种或几种；所述有机溶剂优选为干燥有机溶剂；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证取代反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物溶解于有机溶剂中，加入碱性试剂混合，然后再加入苯基氯化硒混合；所述碱性试剂优选在保护气氛和低温条件下加入；所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气；所述低温的温度优选为-30～-20℃，更优选为-25℃。在本发明中，所述取代反应的温度优选为-25～30℃，更优选为0～25℃；所述取代反应的时间优选为15～60min，更优选为30min；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程；所述取代反应优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气。所述取代反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：在所得取代反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，将所得有机相减压浓缩后柱层析分离，得到化合物X。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次。在本发明中，所述柱层析分离采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1～5，更优选为1：3～4。
得到化合物X后，本发明将所述化合物X在氧化剂存在下进行氧化反应，得到具有式I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物，具体的，将所述化合物X、氧化剂和有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物。在本发明中，所述氧化剂优选包括双氧水(H2O2)和间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)；所述双氧水的质量浓度优选为7.5～15％，更优选为7.5～10％；所述化合物X与氧化剂的摩尔比优选为1：1～9，更优选为1：5～9。在本发明中，所述有机溶剂优选卤代烷烃类溶剂；所述卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证氧化反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物X溶解于有机溶剂中，降温至0～5℃后与氧化剂混合。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为0～30℃，更优选为20～25℃；所述氧化反应的时间优选为0.5～2h，更优选为1～2h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述氧化反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：在所得氧化反应液中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，将所得有机相减压浓缩后柱层析分离，得到化合物X。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次。在本发明中，所述柱层析分离采用的洗脱剂优选为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1～5，更优选为1：3～4。
在本发明中，前述制备方法中的步骤(3)～(4)(由化合物V制备化合物VII)优选替换为以下步骤:
(3')将所述化合物V与对甲苯磺酸甲酯在碱性条件下进行甲基化保护反应，得到化合物V-1；
将所述化合物V-1进行缩合关环反应，得到化合物VI-1；
(4')将所述化合物VI-1与甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII；
得到化合物V后，本发明将所述化合物V与对甲苯磺酸甲酯在碱性条件下进行甲基化保护反应，得到化合物V-1，具体的，将所述化合物V、碱性试剂、对甲苯磺酸甲酯和有机溶剂混合，进行甲基化保护反应，得到化合物V-1。在本发明中，所述化合物V与对甲苯磺酸甲酯的摩尔比优选为1：1.1～1.5，更优选为1：1.1～1.2。在本发明中，所述碱性试剂优选包括碳酸钾、氢化钠、碳酸钾、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述化合物V与碱性试剂的摩尔比优选为1：2～3，更优选为1：2～2.5。在本发明中，所述有机溶剂优选包括酰胺类溶剂；所述酰胺类溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够保证甲基化保护反应顺利进行即可。在本发明中，所述混合优选为：将化合物V、碱性试剂和有机溶剂混合，将所得混合液与对甲苯磺酸甲酯混合。在本发明中，所述甲基化保护反应的温度优选为30～60℃，更优选为40～45℃；所述甲基化保护反应的时间优选为3～5h，更优选为4～5h；在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测反应进程。所述甲基化保护反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得缩合液与水混合，进行乙酸乙酯萃取，将所得有机相浓缩后柱层析分离，得到化合物V-1。在本发明中，所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2～4次。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析分离用洗脱剂优选为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1～5，更优选为1：3～4。
得到化合物V-1后，本发明将所述化合物V-1进行缩合关环反应，得到化合物VI-1。在本发明中，所述缩合关环反应的条件以及缩合关环反应之后的后处理均与前述缩合关环反应相同，在此不再赘述。
得到化合物VI-1后，本发明将所述化合物VI-1与甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII。在本发明中，所述Mitsunobu反应条件以及Mitsunobu反应之后的后处理均与前述Mitsunobu反应相同，在此不再赘述。
本发明提供了一种2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物，包括2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、同位素化合物、代谢物、前药或共晶；所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物为上述技术方案所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物。
在本发明中，所述药学上可接受的盐优选包括药学上可接受的碱加成盐或药学上可接受的酸加成盐；所述药学上可接受的碱加成盐优选包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐盐；所述药学上可接受的酸加成盐优选包括无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐优选包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐、亚磷酸盐；所述有机酸盐优选包括乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、反丁烯二酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、氨基酸盐或葡糖醛酸盐；所述氨基酸盐优选包括精氨酸盐。
在本发明中，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐的制备方法优选包括以下步骤：将2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与酸或碱进行成盐反应，得到2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐。在本发明中，所述酸优选包括无机酸或有机酸，所述无机酸优选包括盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸或亚磷酸；所述有机酸优选包括乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、氨基酸或葡糖醛酸。在本发明中，所述碱优选包括氢化钠、碳酸钾、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡三乙胺、二乙胺和乙胺丁醇中的一种或几种。本发明对于所述成盐反应采用的溶剂、反应的温度和时间没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的溶剂和反应条件即可。所述成盐反应完成后，本发明优选还包括将所得成盐反应液进行纯化，得到2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐；本发明对于所述纯化没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的纯化方式即可。在本发明中，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与其药学上可接受的盐的不同之处在于某些物理性质不同，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
在本发明中，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的前药优选由对2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的氨基制备得到，所述前药能够通过常规的操作或在体内被除去，从而得到母体化合物(2-羰基-5-苯基吡咯类化合物)。
在本发明中，所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的的共晶优选为活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比，共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
本发明对于所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物的制备方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的制备方法即可。
本发明提供了上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、上述技术方案所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物或上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物在制备预防肿瘤的药物或治疗肿瘤的药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤中的一种或几种。
本发明提供了一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包括上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、上述技术方案所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物和上述技术方案所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物中的一种或几种。在本发明中，所述活性成分优选包括：具有I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、具有I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物和前药中的一种或几种。本发明对于所述药学上可接受的辅料没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的活性成分的生物活性及特性的物质即可，具体如载体、赋形剂和稀释剂中的一种或几种。本发明提供的药物组合物能够促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
第一步：将4-氟苯基甘氨酸(84.58g，0.5mol)称入2L的三口瓶，室温下加入二氧六环(850mL)搅拌反应至得到白色悬浊液。另取2L烧杯，称入氢氧化钠(40.00g，1.0mol)，在搅拌条件下加入水850mL溶解，溶解后降至室温。将氢氧化钠水溶液加入上述白色悬浊液中，搅拌至反应溶清。在搅拌条件下加入(Boc)2O(218.25g，1.0mol)，在室温条件下反应7h。反应液用850mL乙酸乙酯萃取，取水相加1mol/L盐酸溶液调pH值至3～4，在水相中加入2倍水相体积乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，减压浓缩至恒重，得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(3b)粗品138.22g，产率为103％。所得化合物3b为浅黄色油状液体，久置可固化，无需纯化直接进行下一步反应。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝270准分子离子峰。
第二步：将化合物3b(121.20g，0.45mol)称入2L的三口瓶，室温下加入四氢呋喃(1200mL)搅拌至反应液溶清。降温至0～5℃滴加分批加入质量浓度为60％的氢化钠溶液(90.00g，2.25mol)，控制加料时温度≤10℃。氢化钠加毕后，在搅拌条件下加入碘甲烷(319.37g，2.25mol)控制加料时温度≤10℃。在室温条件下反应5h，TLC检测反应完全。反应液用乙酸乙酯1200mL和水1200mL混合溶剂萃取，取水相加1mol/L盐酸溶液调pH值至3～4。乙酸乙酯(单次用体积为2400mL)萃取水相2次，有机相合并，减压浓缩至恒重，得到2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(3d)粗品129.86g，产率为102％，所得化合物3d为浅黄色油状液体，久置可固化，无需纯化直接进行下一步反应。质谱LC-MS，(ESI+)有M-Boc+H]+＝184准分子离子峰。
第三步：在室温条件下，向所得化合物3d(129.00g，0.42mol)中加入甲醇(1300mL)搅拌至溶液澄清，降温至0～5℃滴加氯化亚砜(249.80g，2.10mmol)，控制滴加时体系的温度≤10℃，4.5h后滴毕，然后加热至50℃反应8h，TLC检测反应完全。反应液减压浓缩除去甲醇和过量的氯化亚砜，浓缩残留物用DCM(4×500mL)萃取，饱和碳酸氢钠溶液萃取(萃取后水相pH≥8)。将有机相合并，减压浓缩柱层析，得到2-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙酸甲酯(3e)74.13g，白色固体，产率为89％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝198准分子离子峰。核磁1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),4.30(s,1H),3.60(d,J＝1.0Hz,3H),2.20(s,3H)。
第四步：将化合物3e(71.00g，0.36mol)加入到1L的三口瓶中，在室温条件下加入DCM(700mL)搅拌至反应液溶清，得到化合物3e溶液。另取1L单口瓶，称取碳酸氢钠(76.00g，0.90mol)加入水(800mL)溶解，将所得碳酸钠溶液加入化合物3e溶液中，降温至0～5℃后滴加丙二酸甲酯酰氯(3f，54.61g，0.40mmol)控制滴加温度≤5℃，TLC检测反应完全(8h)。反应液用水(500mL)洗涤，水相再用DCM(500mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，浓缩物用石油醚：乙酸乙酯体积比＝5:1柱层析分离，得到3-((1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(3g)，白色固体88.83g，收率为83％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝298准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.23(t,J＝8.9Hz,2H),6.03(s,1H),3.70(s,3H),3.64(s,5H),2.79(s,3H)。
第五步：将化合物3g(80.27g，0.27mol)称入2L的单口瓶，室温下加入甲醇(800mL)搅拌，氮气吹扫，分批加入甲醇-甲醇钠溶液(65mL，0.32mol)。加毕，将反应液置入预热的60℃油锅中加热，TLC检测反应完全约15min。反应液在氮气气氛下冷却5min。立即在旋转蒸发器上除去溶剂，加入去离子水(500mL)搅拌至完全溶解，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，在所得水相中加入二氯甲烷(500mL)，然后加入1M盐酸溶液(700mL)调节pH值至1进行萃取，将所得水相用二氯甲烷(2×400mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩至恒重，得到5-(4-氟苯基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3h)粗品，灰白色固体，61.59g，收率为86％。粗品无需纯化，可直接进行下一步反应。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝288准分子离子峰。
第六步：将化合物3h(53.05g，0.20mol)用THF溶解，加入PPh3(62.95g，0.24mol)和甲醇(32.04g，1.00mol)，在室温条件下搅拌5min，置于0℃冰浴降温至0℃，滴加DIAD(48.53g，0.24mol)滴毕，反应液转移至室温下搅拌24h，然后减压浓缩。浓缩物在50℃下加入乙酸乙酯100mL，搅拌有白色固体析出，缓慢滴加50mL石油醚，抽滤，得到5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3i)粗品，白色固体，32.40g，收率为58％。该步析晶工艺不稳定，具体原因未知，可能和反应转换率及副反应产生多少有关，TLC无法定量，很难准确确定反应终点。同时反应后浓缩反应液时浓缩终点也没有很好定量。因此当反应析晶得到的产品中混有较高含量三苯基氧膦时需要柱层析。其中，柱层析用乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:1为洗脱剂，得到化合物5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3i)，收率为40％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝280准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.27–7.24(m,2H),5.23(s,0.5H),5.10(s,0.5H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.58(s,3H)。
第七步：将化合物3i(27.93g，0.10mol)用MeOH(560mL)溶解，称入钯碳(2.79g，钯质量分数为10％)、三乙胺(5.06g，0.05mol)，在室温条件下搅拌5min，在搅拌条件下滴加盐酸(4.2mL，0.05mol)。氢气置换3次，在室温(25℃)条件下反应2h，TLC检测反应完全，抽滤，除去钯碳，滤液减压浓缩，用0.1mol/L盐酸和DCM萃取，取有机相减压浓缩，用乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:4柱层析分离，得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3j)，灰白色固体，12.66g，收率为50％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝252、M+Na]+＝274准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.33(m,2H),7.23–7.16(m,2H),4.80(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.50(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),2.71(ddd,J＝13.5,8.0,5.8Hz,1H),2.58(s,3H),2.08(ddd,J＝13.2,9.4,5.6Hz,1H)。
第八步：将化合物3j(12.56g，50.0mmol)用THF(120mL)溶解，另取500mL单口瓶称入氢氧化钠(4.00g，100.0mol)，加入水(100mL)溶解，降至室温后，将氢氧化钠溶液加入3j的四氢呋喃溶液，在室温条件下搅拌反应，TLC监测反应完全(20min)，用0.1mol/L盐酸调pH值至3～4，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，减压浓缩至恒重，得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(3k)，白色固体，8.18g，收率为69％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝238、M+Na]+＝260准分子离子峰。
第九步：称取化合物3k(711mg，3.0mmol)、HATU(1597mg，4.2mmol)、Et3N(543mg，4.2mmol)加入25mL单口瓶用DMF(15mL)溶解，室温在搅拌条件下加入化合物l(443mg，3.6mmol)，在室温条件下搅拌反应4h，TLC监测反应完全，反应液中加入水(20mL)混合，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，用乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:4柱层析分离，得到5-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(0321)，白色固体，832mg，收率为81％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝343、准分子离子峰，核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.44(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.26(t,J＝8.9Hz,2H),6.93-6.87(m,2H),4.60(t,J＝7.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.60(t,J＝9.2Hz,1H),2.71-2.63(m,1H),2.48(s,3H),2.17-2.11(m,1H)。
实施例2
第一步：称取化合物0321(514mg，1.5mmol)加入25mL单口瓶用无水THF(15mL)室温在搅拌条件下溶解，待化合物0321完全溶解后，氮气置换3次，氮气保护下降温至-25℃。反应液温度降至-25℃后，用针管注入1M的NaHMDS(6.0mL，6.0mmol)控温-25℃搅拌10min，加入化合物n(苯基氯化硒)(575mg，3.0mmol)搅拌10min，移至室温下、在搅拌条件下反应30min，TLC监测反应完全，反应液中加入饱和氯化铵(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，以乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:4为洗脱剂进行柱层析分离，得到5-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-3-(苯基硒基)吡咯烷-3-甲酰胺(0321o)，白色固体，463mg，收率为62％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝497:499＝1:2，M+Na]+＝519:521＝1:2准分子离子峰，核磁：酰胺氢在9.68(s,0.6H)，9.43(s,0.3H)出非对应异构体两个峰，氮甲基在2.61(s,1H),2.49(s,2H)出非对应异构体两个峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,0.6H)，9.43(s,0.3H),7.66-7.63(m,1H),7.53-7.41(m,3H),7.41-7.24(m,5H),7.22-7.20(m,2H),6.91-6.88(m,2H),4.75-4.44(m,1H),3.73(s,3H),2.61(s,1H),2.49(s,2H)。
第二步：称取化合物0321o(400mg，0.8mmol)加入25mL单口瓶用DCM(8mL)溶解，冰浴降温至0～5℃加入质量浓度为7.5％的双氧水(3.26g，7.2mmol)。加毕，室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，反应加入10mL水和10mL的DCM分液，取有机相加入0.1mol/L的硫代硫酸钠水溶液(10mL)猝灭过量的双氧水，用淀粉碘化钾试纸检测水相，不变黑。分液，取有机相，减压浓缩，用HPLC制备，得到5-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(0331)，白色固体，108mg，收率为40％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝341、M+Na]+＝363准分子离子峰，核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.72(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.43(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.28-7.19(m,3H),6.99-6.92(m,2H),3.75(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例3
化合物0322合成方法与化合物0321的合成方法的区别仅在于化合物l不同。化合物0322的质谱质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝327准分子离子峰，核磁δ10.19(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),4.62-4.58(m,1H),3.64-3.60(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.48(s,3H),2.26(s,3H),2.21-2.10(m,1H)。
实施例4
化合物0323合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝314准分子离子峰，核磁δ10.52(d,J＝12.6Hz,1H),8.80-8.76(m,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.3,1H),7.40-7.30(m,2H),7.27(t,J＝8.8,2H),4.85-4.59(m,1H),3.78-3.65(m,1H),2.83-2.66(m,1H),2.49(s,3H),2.23-2.01(m,1H)。
实施例5
第一步：化合物0323o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝470准分子离子峰。
第二步：化合物0333合成方法同化合物0331的合成方法的区别仅在于将化合物0321o替换为化合物0323o。化合物0333的质谱LC-MS，(ESI+)有M+NH4]+＝328准分子离子峰。核磁δ10.62(s,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.15(ddd,J＝8.4,2.6,1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.46-7.413(m,3H),7.34-7.20(m,3H),2.65(s,3H)。
实施例6
化合物0324合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝344准分子离子峰，核磁δ10.48(s,1H),8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.44-7.40(m,2H)7.28(t,J＝8.8,2H)6.85(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H),4.86-4.60(m,1H),3.76-3.64(m,1H),2.85-2.67(m,1H),2.49(s,3H),2.25-2.01(m,1H)。
实施例7
第一步：化合物0324o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝500准分子离子峰。
第二步：化合物0334合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝342准分子离子峰。核磁δ10.43(m,1H),8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例8
化合物0325合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝331准分子离子峰，核磁δ10.35(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.48-7.40(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),4.62-4.60(m,1H),3.64-3.60(m,1H),2.48(s,3H),2.23-2.05(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
实施例9
第一步：化合物0325o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝487准分子离子峰。
第二步：化合物0335合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝329准分子离子峰。核磁δ10.56(s,1H),7.77(s,1H),7.75-.68(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.29-7.20(m,5H),2.65(s,3H)。
实施例10
化合物0326合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝356准分子离子峰，核磁δ10.51-10.48(2s,1H),7.95(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.48-7.40(m,2H),7.28(t,J＝8.8,2H),4.81-4.62(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.64(s,3H),2.80-2.75(m,1H),2.16-2.02(m,1H)。
实施例11
第一步：化合物0326o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝512准分子离子峰。
第二步：化合物0336合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝354准分子离子峰。核磁δ10.72(s,1H),7.96-7.88(m,3H),7.80(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.7Hz,2H),7.45(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.33-7.23(m,4H),2.65(s,3H)。
实施例12
化合物0328合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝357准分子离子峰，核磁δ10.18(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),7.01(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.5,1H),5.99(d,J＝1.7Hz,2H),4.61-4.58(m,1H),3.66-2.56(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.48(s,3H),2.18-1.94(m,1H)。
实施例13
第一步：化合物0328o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝513准分子离子峰。
第二步：化合物0338合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝355准分子离子峰。核磁δ10.46(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.39(m,3H),7.28-7.21(m,3H),7.04(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.03(s,2H),2.63(s,3H)。
实施例14
第一步：2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(3e')的合成：方法同化合物3e的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝184和M+Na]+＝206准分子离子峰。
第二步：3-((1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(3g')的合成：方法同化合物3g的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝284准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.28-7.19(m,2H),5.46(d,J＝7.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.61(s,3H),3.37(d,J＝8.6Hz,2H)。
第三步：5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3h')的合成：方法同化合物3h的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝252和M+Na]+＝274准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,2H),5.09(s,1H),3.66(s,3H)。
第四步：5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3i')的合成：方法同化合物3i的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝266准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.28-7.20(m,2H),5.42(s,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H)。
第五步：5-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3j')的合成：方法同化合物3j的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝238准分子离子峰；核磁1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.23-7.16(m,2H),4.80(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.50(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),2.71(ddd,J＝13.5,8.0,5.8Hz,1H),2.08(ddd,J＝13.5,9.4,5.6Hz,1H)。
第六步：5-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(3k')的合成：方法同化合物3k的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝246准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.38-7.34(m,2H),3.78-3.75(m，1H),3.53-3.52(m,2H)。
第七步：5-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(0302)的合成：合成0302的方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝329准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.43(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.26-7.18(m,2H),6.92-6.86(m,2H),4.71-4.68(m,1H),3.72(s,3H),3.57-3.53(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.18-2.11(m,1H)。
实施例15
化合物0303合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝317准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.46(s,1H),7.65(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H),7.42(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.29-7.20(m,2H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H),4.71(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),3.57(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝12.8,9.0,7.1Hz,1H),2.16(ddd,J＝12.7,10.0,8.4Hz,1H)。
实施例16
化合物0304合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝342准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43-10.40(2s,1H),8.54-8.49(2s,1H),7.90-7.79(m,3H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.29-7.15(m,3H),4.93-4.67(m,1H),3.71-3.54(m,1H),2.92-2.63(m,1H),2.26-2.04(m,1H)。
实施例17
第一步：2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(1e')的合成：方法同化合物3e的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有222:220＝3:1的M+Na]+和200:202＝3:1的M+H]+准分子离子峰。
第二步：3-((1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(1g')的合成：方法同化合物3g的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有300:302＝3:1的M+H]+准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,2H),5.48(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.61(s,3H),3.43-3.34(m,2H)。
第三步：5-(4-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1h')的合成：方法同化合物3h的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有268:270＝3:1的M+H]+和290:292＝3:1的M+Na]+准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.31-7.26(m,2H),5.09(s,1H),3.66(s,3H)。
第四步：5-(4-氯苯基)-4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1i')的合成：方法同化合物3i的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有282:284＝3:1的M+H]+准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.34-7.27(m,2H),5.42(s,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H)。
第五步：2-氧代-5-苯基吡咯烷-3-羧酸甲酯(1j')的合成：方法同化合物3j的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝220准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,3H),4.65(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.58(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),2.72(ddd,J＝12.7,8.9,7.1Hz,1H),2.02(ddd,J＝12.7,10.4,8.6Hz,1H)。
第六步：5-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(1k')的合成：方法同化合物3k的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝206和M+Na]+＝228准分子离子峰。
第七步：N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-5-苯基吡咯烷-3-甲酰胺(0111)的合成：合成0111的方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。化合物存在另个手性碳，有非对应异构体，酰胺氢出两个峰，类似dd峰峰型。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝311准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(d,J＝11.3Hz,1H),8.47(d,J＝22.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.44-7.37(m,3H),7.36-7.29(m,2H),6.91(s,2H),4.89-4.65(m,1H),3.74(s,3H),3.61-3.48(m,1H),2.89-2.62(m,1H),2.25-1.99(m,1H)。
实施例18
第一步：N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-5-苯基-3-(苯基硒基)吡咯烷-3-甲酰胺(0111o)的合成：化合物0111o的合法方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有465:467＝2:1的M+H]+准分子离子峰。
第二步：N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-5-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(0101)的合成：化合物0101的合法方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝309准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.71(s,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,2H),7.52(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),7.44-7.35(m,3H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝9.1Hz,2H),3.74(s,3H)。
实施例19
化合物0113合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝282准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),8.08(dd,J＝8.4,2.6,1H),7.45-7.28(m,6H),4.70(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),3.64(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),2.69(ddd,J＝12.7,8.9,7.2Hz,1H),2.20(ddd,J＝12.7,10.2,8.6Hz,1H).
实施例20
第一步：化合物0113o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0103合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝312准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.71(s,1H),8.83(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.50-7.35(m,6H),7.01(s,1H)。
实施例21
化合物0114合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝312准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.47(s,1H),8.40(s,1H),7.94(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.44-7.28(m,5H),6.81(d,J＝8.9,1H),4.69(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.58(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),2.69(ddd,J＝12.7,8.9,7.2Hz,1H),2.19(ddd,J＝12.7,10.3,8.7Hz,1H)。
实施例22
第一步：化合物0114o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0102合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝310准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.71(s,1H),8.40(d,J＝82.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.44-7.35(m,3H),7.00(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,3H)。
实施例23
化合物0115合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝324准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.54-8.49(2s,1H),7.92-7.81(m,3H),7.69(d,J＝8.6,2H),7.46-7.35(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.24(s,1H),4.89-4.66(m,1H),3.68-3.55(m,1H),2.93-2.62(m,1H),2.26-2.03(m,1H)。
实施例24
第一步：化合物0115o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0104合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝322准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.72(s,1H),7.86-7.84(m,3H),7.76(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.47-7.29(m,5H),7.25(s,1H),7.01(s,1H)。
实施例25
化合物0116合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝339准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.36(s,1H),7.56-7.13(m,5H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),5.98(s,2H),4.63(t,J＝7.9Hz,1H),4.31(dd,J＝15.1,6.3Hz,1H),4.17(dd,J＝15.1,5.6Hz,1H),3.41(dd,J＝10.1,9.1Hz,1H),2.60(ddd,J＝12.6,9.1,7.3Hz,1H),2.11(ddd,J＝12.7,10.2,8.5Hz,1H)。
实施例26
第一步：化合物0116o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有465:467＝2:1的M+H]+准分子离子峰。
第二步：化合物0105合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝337准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.79(s,1H),7.60(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.41-7.32(m,3H),7.08-6.80(m,3H),6.79(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.99(s,2H),4.44-4.23(m,2H).
实施例27
化合物0117合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝306准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.51(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.55(d,J＝3.8Hz,2H),7.44-7.27(m,5H),4.72-4.68(m,1H),3.64-3.60(t,J＝9.5Hz,1H),2.94-2.63(m,1H),2.27-2.06(m,1H)。
实施例28
第一步：方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有465:467＝2:1的M+H]+准分子离子峰。
第二步：方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝304准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.71(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝3.8Hz,2H),7.44-7.27(m,5H),7.02(s,1H)。
实施例29
化合物0118合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝298准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.46(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.46-7.36(m,4H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),4.69(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),3.58(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),2.68(ddd,J＝12.7,6.3,3.1Hz,1H),2.19(ddd,J＝12.8,10.2,8.6Hz,1H)。
实施例30
第一步：化合物0118o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0107合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝297准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.70(s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.62(s,1H),7.50-7.38(m,5H),7.19-7.12(m,2H),6.99(s,1H)。
实施例31
化合物0119合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝295准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.44(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.41-7.49(m,4H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),4.68(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),3.58(dd,J＝10.2,9.0Hz,1H),2.66(ddd,J＝12.7,9.0,7.2Hz,1H),2.25(s,3H),2.15(ddd,J＝12.8,10.2,8.6Hz,1H)。
实施例32
第一步：化合物0119o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0109合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝315准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.72(s,1H),7.74(s,1H),7.57-7.51(m,4H),7.43-7.36(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(s,1H),2.28(s,3H)。
实施例33
称取化合物1k'(700mg，3.4mmol)、DCC(983mg，4.8mmol)、Et3N(516mg，4.2mmol)、DMAP(208mg，1.7mmol)加入25mL单口瓶用DCM(15mL)溶解，室温在搅拌条件下加入3l(605mg，3.4mmol)。加毕，室温搅拌反应10h，TLC监测反应完全，反应液用水(20mL)乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，用乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:4柱层析，得到2,2-二甲基色氨酸-6-基2-氧代-5-苯基吡咯烷-3-甲酸酯(0120)，白色固体，869mg，收率为70％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝366准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.64(2s,1H),7.38-7.27(m,5H),6.91-6.68(m,3H),4.75-4.68(m,1H),3.89-3.70(m,1H),2.87-2.71(m,1H),2.25-2.09(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.27(s,6H)。
实施例34
第一步：化合物0120o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0108合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝364准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.69(s,1H),7.38-7.27(m,5H),6.99(s,1H),6.93-6.71(m,3H),1.80-1.68(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.27(s,6H)。
实施例35
化合物0112合成方法同化合物0120的合成，采用的原料见上述反应式。质谱质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝324准分子离子峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.42-7.26(m,5H),4.65(s,1H),4.11(q,J＝7.1,2H),3.56-3.52(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例36
第一步：2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(2e')的合成：方法同化合物3e的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝182准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.19-7.07(m,2H),6.75-6.63(m,2H),4.38(s,1H),3.57(s,3H),2.10(s,2H)。
第二步：3-((1-(4-羟基苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(2g')的合成：方法同化合物3g的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝282准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.84(s,1H),7.20-7.14(m,2H),6.79-6.73(m,2H),5.25(s,1H),3.61(s,3H),3.60(s,3H),3.39-3.35(m,1H)。
第三步：4-羟基-5-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2h')的合成。
方法同化合物3h的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝250和M+Na]+＝272的准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.25(s,1H),7.10-7.00(m,2H),6.78-6.69(m,2H),4.93(s,1H),3.66(s,3H)。
第四步：4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2i')的合成：方法同化合物3i的合成，只是反应中苯环羟基也发生Mitsunobu反应，相较于3i需要将PPh3和DIAD两个投料量加入，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝278的准分子离子峰；核磁1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.22-7.16(m,2H),6.99-6.93(m,2H),5.34(s,1H),3.75(2s,6H),3.71(s,3H).
由于此步Mitsunobu反应收率为不高，“一锅法”同时完成两个反应位点的Mitsunobu反应，收率为更低。鉴于此，本发明还采用了如下路线，在2g'后先对苯酚羟基做甲基化保护，得到化合物2g'-1，然后在进行Dieckmann缩合反应关环制备2h'-1，此后制备2i'的Mitsunobu反应收率为会高一些。具体反应方程式和反应操作描述如下：
第五步：3-((2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(2g'-1)的合成：称取化合物2g'(2.81g，10mmol)、碳酸钾(2.78g，20mmol)加入100mL单口瓶，以DMF(30mL)为溶剂，室温在搅拌条件下加入对甲苯磺酸甲酯(2.05g，11mmol)加毕，室温搅拌反应10min，移至40～45℃油浴锅保温搅拌反应约5h，TLC监测反应完全，在反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，用乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:4柱层析，得到3-((2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(2g'-1)为无色油状液体2.30g，收率为78％。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝296准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91s,1H),7.34-7.27(m,2H),6.98-6.91(m,2H),5.33(s,1H),3.75(s,3H),3.61(2s,6H),3.37-3.32(m,2H)。
第六步：4-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2h'-1)的合成：方法同化合物3h的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝264的准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.20-7.13(m,2H),6.97-6.90(m,2H),5.00(s,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H)。
第七步：4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2i')的合成：方法同化合物3i的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝278的准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.22-7.16(m,2H),6.99-6.93(m,2H),5.34(s,1H),3.75(2s,6H),3.71(s,3H)。
第八步：5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(2j')的合成：方法同化合物3j的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝250准分子离子峰；核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.28-7.22(m,2H),6.97-6.89(m,2H),4.59(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),3.56(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),2.73-2.62(dd,J＝12.7,6.9Hz,1H),2.00(ddd,J＝12.7,10.5,8.8Hz,1H)。
第九步：5-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(2k')的合成：方法同化合物3k的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝236和M+Na]+＝258准分子离子峰。
第十步：N,5-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(0201)的合成：以R1-XH为对甲氧基苯胺为例，制备0201的方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝341准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.36(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.33-7.26(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.92-6.86(m,2H),4.64-4.60(m,1H),3.74(2s,6H),3.57-3.48(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.20-2.13(m,1H)。
实施例37
第一步：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸(2b)合成方法：合成方法同化合物3b的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝268和M+Na]+＝290准分子离子峰。
第二步：2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(2d)合成方法：方法同化合物3d的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝296和M+Na]+＝318准分子离子峰。
第三步：2-(4-甲氧基苯基)-2-(甲氨基)乙酸甲酯(2e)合成方法：方法同化合物3e的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝210的准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),4.21(s,1H),3.74(s,3H),3.59(s,3H),2.19(s,3H)。
第四步：3-((2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(2g)合成方法：方法同化合物3g的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝310的准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.02(s,1H),3.76(s,4H),3.69(s,3H),3.65(s,1H),3.64(s,3H),3.62(s,1H),2.74(s,3H)。
第五步：4-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2h)合成方法：方法同化合物3h的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝278和M+Na]+＝300准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),5.01(s,1H),3.76(s,3H),3.68(s,3H),2.57(s,3H)。
第六步：4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2i)合成方法：方法同化合物3i的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝292的准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),4.91(s,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.68(s,3H),2.57(s,3H)。
第七步：5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(2j)合成方法：方法同化合物3j的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝264的准分子离子峰。
第八步：5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(2k)合成方法：方法同化合物3k的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝250和M+Na]+＝272准分子离子峰。
第九步：N,5-双(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(0211)合成方法：制备0211的方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝355准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.71-4.69(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.69-3.63(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.55(s,3H),2.03-2.97(m,1H)。
实施例38
第一步：N,5-双(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-3-(苯基硒基)吡咯烷-3-甲酰胺(0211o)合成方法：方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有511:509＝2:1的M+H]+准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.41-7.31(m,4H),7.31-7.24(m,2H),6.96-6.87(m,4H),4.39-4.36(m,1H),3.74(2s,6H),2.51-2.50(m,1H),2.47(s,3H),1.35-1.22(m,1H)。
第二步：N,5-双(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺(0221)合成方法：方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝353准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(s,1H),7.00-6.92(m,4H),3.75(2s,6H),2.63(s,3H)。
实施例39
化合物0212合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝350准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.55(d,J＝3.8Hz,2H),7.33-7.17(m,2H),7.02-6.93(m,2H),4.66-4.45(m,1H),3.79-3.74(m,3H),3.68-3.48(m,1H),2.78-2.58(m,1H),2.46(s,3H),2.24-1.96(m,1H)。
实施例40
化合物0213合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝343准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.74-7.49(m,2H),7.41-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.02-6.92(m,2H),4.54-4.51(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.55(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.46(s,3H),2.20-2.14(m 1H)。
实施例41
化合物0214合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝356准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.40(s,1H),7.94(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),6.99-6.70(m,2H),6.81(d,J＝8.9,1H),4.70-4.51(m,1H),3.77(s,3H),3.70-3.58(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.55(s,3H),2.20-2.14(m 1H)。
实施例42
第一步：化合物0214o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0224合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝354准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.09(s,1H),7.00-6.95(m,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例43
化合物0218合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝339准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.02-6.95(m,2H),4.51(t,J＝7.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(t,J＝9.3Hz,1H),2.62(ddd,J＝12.9,9.6,7.9Hz,1H),2.26(s,3H),2.16(ddd,J＝12.9,9.1,7.9Hz,1H)。
实施例44
第一步：化合物0218o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0228合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+K]+＝375准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.69(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(s,1H),7.01-6.93(m,2H),3.76(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例45
化合物0219合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝368准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.88-7.83(m,3H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.25(s,1H),6.99(d,J＝8.7,2H),4.75-4.33(m,1H),3.77(s,3H),3.68-3.64(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.47(s,3H),2.23-2.12(m,1H)。
实施例46
第一步：化合物0219o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0229合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝388准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.00-7.84(m,3H),7.74(d,J＝9.0Hz,3H),7.36-7.24(m,3H),7.11(s,1H),7.03-6.93(m,2H),3.76(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例47
化合物0215合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝350准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.54(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.01-6.96(m,2H),4.73-4.70(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.07-2.03(m,1H)。
实施例48
第一步：化合物0215o方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0225合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝348准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.90-7.81(m,4H),7.79(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,1H),6.99-6.94(m,2H),3.76(s,4H),2.64(s,3H)。
实施例49
化合物0216合成方法同化合物0321的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+Na]+＝326准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.29(d,J＝2.4,1H),7.37(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.05-6.95(m,3H),4.37-4.34(m,1H),3.77(s,3H),3.76-3.63(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.47(s,3H),2.23-2.01(m,1H)。
实施例50
第一步：化合物0216o合成方法同化合物0321o的合成，采用的原料见上述反应式。
第二步：化合物0226合成方法同化合物0331的合成，采用的原料见上述反应式。质谱LC-MS，(ESI+)有M+H]+＝324准分子离子峰。核磁1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(d,J＝8.3,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(s,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),3.77(s,3H),2.64(s,3H)。
测试例1
生物学评价：本发明实施例制备的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对高表达KRASG12C人胰腺癌细胞MIA PaCa-2、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、宫颈癌细胞Hela进行活性测定。
(1)2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对KRAS G12C人胰腺癌细胞MIA PaCa-2细胞增殖测定：在DMSO中制备250×cpd溶液，用生长培养基稀释化合物至最终浓度的10倍。将3μL250×cpds溶液添加到72μL上述含药的生长培养基中，得到10×cpds含药溶液。在实验的第1天旋转粘附细胞并重新悬浮在生长培养基中，然后用细胞计数器计数，再将生长培养基中的细胞悬浮液稀释至所需密度。将100μL的细胞悬浮液置于96孔板上。实验第2天在96孔板中除去50μL培养基上清液，再次向96孔板中加入40μL生长培养基。根据实验设定的7个(起始浓度30μm，3倍稀释)梯度浓度药量向96孔板中加入10μL 10×cpds溶液，每个孔中的DMSO最终浓度为0.4％。最后在37℃，5％CO2下培养72h。实验第5天在测量前将测定板平衡至室温，向每个孔中加入50μL CellTiter
试剂，在摇床上混合内容物2min以诱导细胞裂解。将细胞裂解液在室温下孵育10min以稳定发光信号，记录Paradigm上的发光。若为悬浮细胞系，则在计数后直接加药实验操作同粘附细胞系。使用Graphpad 7.0分析数据，拟合参数方程以生成浓度响应曲线，计算IC50值。化合物先在MIA PaCa-2细胞系上，用ARS-1620做内控阳性对照(IC50＝1210±10nM)，以30μM为起始浓度，3倍稀释，设7个梯度浓度。以4μM浓度药物处理细胞，用CCK-8法测试该浓度下细胞生长抑制率。实施例制备的部分2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MIAPaCa-2细胞抑制的IC50数据参见表1：
表1 2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MIAPaCa-2细胞抑制的IC50测试结果
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| 0113 | >30000 | 0215 | >30000 | 0225 | 3510.0 | 0322 | >30000 |
| 0119 | 8617.0 | 0216 | >30000 | 0226 | >30000 | 0323 | >30000 |
| 0211 | >30000 | 0218 | >30000 | 0228 | 1508.0 | 0324 | >30000 |
| 0212 | >30000 | 0219 | >30000 | 0229 | 11820.0 | 0325 | >30000 |
| 0213 | >30000 | 0221 | 4900.0 | 0109 | 12220.0 | 0326 | >30000 |
| 0214 | >30000 | 0224 | 1784.0 | 0321 | >30000 |
由表1可知，本发明制备的部分2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MIAPaCa-2细胞的抑制活性高。
(2)2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞和Hela宫颈癌细胞的增殖测定：在DMSO中制备250×cpd溶液，用生长培养基稀释化合物至最终浓度的10倍。将4μL250×cpds溶液添加到96μL上述含药的生长培养基中，得到10×cpds含药溶液。在实验的第1天旋转粘附细胞并重新悬浮在生长培养基中，然后用细胞计数器计数，再将生长培养基中的细胞悬浮液稀释至所需密度。将100μL的细胞悬浮液置于96孔板上。实验第2天在96孔板中除去50μL培养基上清液，再次向96孔板中加入40μL生长培养基。根据实验设定的7个(起始浓度40μm，3倍稀释)梯度浓度药量向96孔板中加入10μL 10×cpds溶液，每个孔中的DMSO最终浓度为0.4％。最后在37℃，5％CO2下培养72h。实验第5天在测量前将测定板平衡至室温，向每个孔中加入50μLCellTiter
试剂，在摇床上混合内容物2min以诱导细胞裂解。将细胞裂解液在室温下孵育10min以稳定发光信号，记录Paradigm上的发光。使用Graphpad7.0分析数据，拟合参数方程以生成浓度响应曲线，计算IC50值。在MDA-MB-231人乳腺癌细胞(用SR-483做内控阳性对照IC50＝100±10nM)，Hela宫颈癌细胞上(用Anagrelide做内控阳性对照IC50＝5±5nM)，以30μM为起始浓度，3倍稀释，设7个梯度浓度加药，计算各化合物IC50值。实施例制备的部分2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MDA-MB-231细胞和Hela细胞抑制的IC50数据参见表2：
表22-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MDA-MB-231细胞和Hela细胞细胞抑制的IC50测试结果
| 化合物编号 | HelaIC50(nM) | MDA-MB-231IC50(nM) | 化合物编号 | HelaIC50(nM) | MDA-MB-231IC50(nM) |
| 0222 | 6428.0 | 10530.0 | 0331 | 1876.0 | 2841.0 |
| 0224 | 3270.0 | 5536.0 | 0333 | 6530.0 | 10530.0 |
| 0225 | 4280.0 | 7090.0 | 0334 | 6213.0 | 9841.0 |
| 0228 | 1908.0 | 2955.0 | 0338 | 2547.0 | 3871.0 |
| 0229 | 11440.0 | >30000 | 0113 | 12240.0 | >30000 |
由表2可知，本发明制备的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物对MDA-MB-231细胞和Hela细胞的抑制活性高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-羰基-5-苯基吡咯类化合物，具有式I-1或式I-2所示的结构：
所述式I-1和式I-2中：
R1包括以下结构中的任意一种：
R2包括-H或-CH3；
R3包括-O-或-NH-；
M包括-F、-H、-O-或-N-；
当M＝F或M＝H时，Z＝H，M、L和Z不成环，且L不存在；
当M＝-O-，Z＝H时，L包括-CH3、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OMe或-SMe，M、L和Z不成环，L与M连接；
当M和Z独立地为-O-或-N-时，L包括-CH-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝NH-、-NH-、-N-、-O-或-S-，M、L和Z成环。
2.根据权利要求1所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物，其特征在于，所述式I-1和式I-2中，当M＝H时，Z＝H，L不存在，R2＝H，R1包括以下结构中的任意一种：
当M＝-O-时，Z＝H，R2为-CH3，L为-CH3，R1包括以下结构中的任意一种：
当M＝F时，Z＝H，L不存在，R2＝H，R1包括以下结构中的任意一种：
当M＝F时，Z＝H，L不存在，R2为-CH3，R1包括以下结构中的任意一种：
3.权利要求1或2所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物III-1或化合物III-2与甲醇进行酯化反应，得到化合物IV；
(2)将所述化合物IV与丙二酸甲酯酰氯进行取代反应，得到化合物V；
(3)将所述化合物V在碱性条件下进行缩合关环反应，得到化合物VI；
(4)将所述化合物VI和甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII；
(5)将所述化合物VII进行杂环加氢还原反应，得到化合物VIII；
(6)将所述化合物VIII进行酯水解反应，得到化合物IX；
(7)将所述化合物IX与R1-R3H在在缩合剂存在条件下进行缩合反应，得到具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物；
(8)将所述具有式I-1所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物与苯基氯化硒在碱性条件下进行取代反应，得到化合物X；
(9)将所述化合物X在氧化剂存在下进行氧化反应，得到具有式I-2所示结构的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将步骤(3)～(4)替换为:
(3')将所述化合物V与对甲苯磺酸甲酯在碱性条件下进行甲基化保护反应，得到化合物V-1；
将所述化合物V-1进行缩合关环反应，得到化合物VI-1；
(4')将所述化合物VI-1与甲醇在催化剂存在条件下进行Mitsunobu反应，得到化合物VII；
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述酯化反应的温度为25～70℃；
步骤(2)中，所述取代反应的温度为0～30℃；
步骤(3)中，所述缩合关环反应的温度为25～60℃；
步骤(4)中，所述催化剂包括偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦；所述Mitsunobu反应的温度为0～50℃；
步骤(5)中，所述杂环加氢还原反应在催化剂、碱性试剂和酸存在条件下进行；所述催化剂包括氧化钯和/或钯碳；所述碱性试剂包括三乙胺、二乙胺和乙胺丁醇中的一种或几种；所述酸包括盐酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或几种；所述杂环加氢还原反应的温度为25～30℃，氢气的压力为0.15～0.20MPa；
步骤(6)中，所述酯水解反应在碱性条件下进行；所述酯水解反应的温度为25～30℃；
步骤(7)中，所述缩合剂包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、N,N'-二环己基碳二亚胺和4-甲氨基吡啶中的一种或几种；所述缩合反应的温度为25～30℃；
步骤(8)中，所述碱性条件采用的碱性试剂包括氢化钠、双(三甲基硅基)氨基锂和双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或几种；所述取代反应的温度为-25～30℃；
步骤(9)中，所述氧化剂包括双氧水和间氯过氧化苯甲酸；所述氧化反应的温度为0～30℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III-2的制备方法包括以下步骤：
将化合物III-1与Boc2O进行氨基保护反应，得到化合物II；
将所述化合物II与R2I进行取代反应，得到化合物III-2。
7.一种2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物，其特征在于，包括2-羰基-5-苯基吡咯类化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、同位素化合物、代谢物、前药或共晶；所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物为权利要求1～2任一项所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物或权利要求3～6任一项所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物。
8.权利要求1～2任一项所述2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、权利要求3～6任一项所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物或权利要求7所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物在制备预防肿瘤的药物或治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤中的一种或几种。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包括权利要求1～2任一项所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物、权利要求3～6任一项所述制备方法制备得到的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物和权利要求7所述的2-羰基-5-苯基吡咯类化合物衍生物中的一种或几种。
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