JP2022507013A - Ｈ４アンタゴニスト化合物としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本明細書の開示は、式（１）の新規化合物：TIFF2022507013000114.tif3564およびその塩（式中、Ａ；Ｘ；ｎ；Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義されている）、ならびにＨ４受容体に関連する障害を処置、予防、改善、制御またはそのリスクの低減におけるそれらの使用に関する。

Description

本出願は、新規化合物、およびヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。本明細書に記載されている化合物は、Ｈ４受容体が関与する疾患の処置または予防に有用であり得る。本出願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の製造およびＨ４受容体が関与するそのような疾患の予防または処置における使用も対象とする。

ヒスタミンは、短時間作用生体アミンであり、マスト細胞において生成され、そこで、サイトゾル顆粒に貯留され、種々の免疫および非免疫刺激に応答して放出される。マスト細胞からのヒスタミン放出は、従来より、紅斑、蕁麻疹、掻痒感、頻脈、低血圧、心室細動、気管支痙攣、ならびに心停止および呼吸停止を含む過敏症反応を特徴とする中等度から重度の兆候および症状と関連付けられている。今日まで、好塩基球、ニューロンおよびがん細胞を含む数多くのさらなる供給源が同定されている。広範囲の生理的プロセスをモジュレートすることに加えて、ヒスタミンは、アレルギーおよびアナフィラキシー、喘息および慢性炎症、自己免疫、心血管、精神神経系および内分泌障害、ならびがんを含む病的状態に関連付けられる。

主に、種々の細胞型において示差的に発現され、種間でかなりの変動を示す、Ｈ１～Ｈ４と示される４種のＧタンパク質カップリング受容体（ＧＰＣＲ）への結合により、ヒスタミンはその多面的な作用を発揮する。Ｈ２受容体は、胃酸分泌の要因であり、Ｈ３受容体は、ＣＮＳにおいてヒスタミンおよび他の神経調節物質の放出を制御し、Ｈ１受容体は、覚醒状態および炎症応答に関連する。

高親和性Ｈ４受容体は構成的な活性を示し、マスト細胞、単球、樹状細胞、好酸球、好塩基球、好中球およびＴ細胞を含む免疫系の細胞で、排他的ではないが大部分が発現されることが２０００年に確認された。この発見は、急性および慢性炎症、自己免疫疾患、宿主防御ならびに神経障害性疼痛における治療可能性を有する新しい薬物標的の価値ある展望につながる。

Ｈ４Ｒは、それに最も近いＨ３Ｒと４０％の相同性しか共有せず、Ｈ２アンタゴニストもＨ１アンタゴニストも、ヒスタミン誘導好酸球走化性の阻害を示さなかった。ヒスタミンは、百日咳毒素（ＰＴｘ）感受性の様式でホルスコリン誘導ｃＡＭＰ応答を阻害することが示されており、これは、ヘテロ三量体Ｇαｉ／ｏタンパク質を介したＨ４Ｒシグナルを示唆している。異種細胞系（例えば、ＨＥＫ２９３細胞）におけるＨ４Ｒの一過性発現は、Ｈ４リガンドシグナル伝達および結合を測定してそれぞれ機能的効力および受容体親和性を推定するために幅広く使用されている方法である。

これらの技術を使用したＨ４Ｒアンタゴニストの発見、ならびに喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含む種々の動物疾患モデルにおけるその研究は、Ｈ４Ｒ拮抗作用が、際立った抗炎症効果をもたらすことを確認し、この受容体を標的とすることの治療利益を確認した。中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患した患者における最初のＨ４Ｒアンタゴニスト第２ａ相臨床研究が、既に行われており、患者において、Ｈ４が新薬開発につながる標的であることをさらに確認している。

いくつかのＨ４Ｒリガンドが公表されているにも関わらず、良好な薬物候補品質を有する新しいＨ４Ｒアンタゴニストを開発する必要性が依然として存在する。これらのアンタゴニストは、優れた低ｎＭ効力および親和性と共にＨ１～Ｈ３受容体に対する完全選択性を示すべきである。それらは、炎症促進応答の誘導に関連するリスクがあるのでアゴニスト活性を示すべきではなく、理想的には、種々の疾患の動物モデルにおけるＰＫ／ＰＤを裏付ける、種間で類似の薬理学プロファイルを示すべきである。それらは、優れたＰＫを伴って代謝安定であり、非毒性であり、広い安全性パネルプロファイリングにおいて優れたＨ４特異性を示すべきである。

ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ－ｒｅｌａｔｅｄ遺伝子（ｈＥＲＧ）は、急速に活性化する遅延整流性カリウムチャネル（ＩＫｒ）の孔形成サブユニットをコードし、これは、心室再分極においておよび心電図のＱＴ間隔（ＱＴ間隔は心室脱分極および再分極にかかる時間である）の決定において重要な役割を果たす。ｈＥＲＧは、広範囲の構造的に異なる化合物による阻害を非常に受けやすいことが広く認識されている。細胞膜を横切って電流を伝導するチャネル能力は、薬物の適用によって阻害されまたは損なわれ、これは、ＱＴ症候群と呼ばれる潜在的に致死性の障害をもたらし得る。市販されているいくつかの臨床的に成功した薬物は、ｈＥＲＧを阻害する傾向を有し、副作用として付随する急死のリスクが生じ、これによりｈＥＲＧ阻害は薬物開発の間に回避しなくてはならない重要な抗標的となる。

本発明の化合物は、Ｈ４受容体のアンタゴニストである。ある特定の化合物は、低ｈＥＲＧ阻害を有することから、これらは特に有益である。

本発明
本発明は、Ｈ４受容体アンタゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｈ４受容体拮抗作用と低いｈＥＲＧ活性とを合わせ持つ化合物を提供する。

したがって、一実施形態では、本発明は、式（１）の化合物

またはその塩（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキル基は、ＮＨＲ^１が結合した環へと戻るように環化されて、第２の環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、置換されていてもよいピラゾール環を表す）
を提供する。

環Ａは、炭素－炭素結合によってＸを含有する環に連結した、置換されていてもよいピラゾール環を表してもよい。

特定の化合物は、式（１ａ）の化合物：

またはその塩（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）を含む。

特定の化合物はまた、式（２ａ）、（２ｂ）および（２ｃ）の化合物：

またはその塩（式中、ＡおよびＸは、上で定義されている通りである）も含む。

特定の異性体は、式（３ａ）、（３ｂ）および（３ｃ）の化合物：

またはその塩（式中、ＡおよびＸは、上で定義されている通りである）を含む。

特定の化合物は、式（１ｂ）の化合物：

またはその塩（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）を含む。

特定の化合物はまた、式（２ｄ）および（２ｅ）の化合物：

またはその塩（式中、ＡおよびＸは、上で定義されている通りである）も含む。

本明細書の化合物において、Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～３アルキルであってもよい。

本明細書の化合物において、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであってもよい。

本明細書の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルであってもよく、Ｃ_１～３アルキル基は、ＮＨＲ^１が結合した環へと戻るように環化されて、第２の環を形成する。

本明細書の化合物において、Ｒ^２は、Ｈまたはメチルであってもよい。

環Ａは、置換されていてもよいピラゾール環を表す。

環Ａは、

から選択される環、またはその互変異性体を表してもよい。

環Ａは、

（式中、Ｒ^３は、Ｈ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１～６非芳香族炭化水素基；（ＣＨ_２）_ｍＲ^６（ｍは１～３であり、Ｒ^６は、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよび基ＳＲ^８またはその酸化形態から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである）；ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環（任意選択の置換基は、ＣＯ_２Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキルである）から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１～６非芳香族炭化水素基；（ＣＨ_２）_ｐＲ^９（ｐは０～３であり、Ｒ^９は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよび基ＳＲ^８またはその酸化形態から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである）から選択されるか；またはＲ^４およびＲ^５は、結合して縮合５もしくは６員環を形成していてもよいか；またはＲ^４およびＲ^３は、結合して縮合５もしくは６員環を形成していてもよい）
から選択される環を表してもよい。

化合物は、Ｈ４受容体アンタゴニストとして使用され得る。化合物は、医薬の製造において使用され得る。化合物または医薬は、喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含む炎症性障害を処置、予防、改善、制御またはそのリスクを低減するために使用され得る。

本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、Ｈ４受容体のアンタゴニストとしての新規化合物の使用に関する。本発明は、Ｈ４受容体アンタゴニストとして使用するためまたはＨ４系機能障害の処置のための医薬の製造における新規化合物の使用にさらに関する。本発明は、選択的Ｈ４受容体アンタゴニストである化合物、組成物および医薬にさらに関する。

本発明は、急性および慢性炎症、自己免疫疾患、宿主防御障害および神経障害性疼痛の処置に有用な化合物、組成物および医薬にさらに関する。

本発明の化合物は、式（１）による化合物

またはその塩（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキル基は、ＮＨＲ^１が結合した環へと戻るように環化されて、第２の環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、炭素－炭素結合によってＸを含有する環に連結した、置換されていてもよいピラゾール環を表す）
を含む。

本明細書の化合物において、Ｘは、ＣＨまたはＮであってもよい。Ｘは、ＣＨであってもよい。Ｘは、Ｎであってもよい。

本明細書の化合物において、ｎは、１または２であってもよい。ｎは１であってもよい。ｎは２であってもよい。

本明細書の化合物において、Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～３アルキルであってもよい。Ｃ_１～３アルキル基は、ＮＨＲ^１が結合した環へと戻るように環化されて、第２の環を形成していてもよい。

本明細書の化合物において、Ｒ^２は、Ｈまたはメチルであってもよい。Ｒ^２は、Ｈであってもよい。Ｒ^２は、メチルであってもよい。

例示的な化合物は、

（式中、Ａは、置換されていてもよいピラゾール環を表す）
を含み得る。

本明細書の化合物において、Ａは、

またはその互変異性体から選択され得る。

環Ａは、

（式中、Ｒ^３は、Ｈ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１～６非芳香族炭化水素基；（ＣＨ_２）_ｍＲ^６（ｍは１～３であり、Ｒ^６は、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよび基ＳＲ^８またはその酸化形態から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである）；ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環（任意選択の置換基は、ＣＯ_２Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキルである）から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１～６非芳香族炭化水素基；（ＣＨ_２）_ｐＲ^９（ｐは０～３であり、Ｒ^９は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよび基ＳＲ^８またはその酸化形態から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである）から選択されるか；またはＲ^４およびＲ^５は、結合して縮合５もしくは６員環を形成していてもよいか；またはＲ^４およびＲ^３は、結合して縮合５もしくは６員環を形成していてもよい）
から選択される環を表してもよい。

環Ａの特定の置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、１－ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、チオメチル、１－メトキシエチル、シアノメチル、１－シアノエチル、オキセタン、ピペリジンまたは縮合環のうちの１種または複数を含む。縮合環は、６員芳香族環であってもよい。縮合環は、５または６員脂肪族環であってもよい。ピペリジン置換基は、３Ｎ－エチルカルボキシレートであってもよい。Ａが２または３つの基で置換されている場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。

本明細書の化合物において、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、オキセタン、エチル－ピペリジン－カルボキシレートから選択され得、またはＲ^４およびＲ^３は、結合して縮合５員環を形成することができる。Ｒ^４およびＲ^３は、結合して縮合５員脂肪族環を形成することができる。

本明細書の化合物において、Ｒ^４またはＲ^５は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、チオメチルから選択され得、またはＲ^４およびＲ^５は、結合して縮合５もしくは６員環を形成する。Ｒ^４およびＲ^５は、結合して、縮合５または６員脂肪族または芳香族環を形成することができる。Ｒ^４およびＲ^５は、結合して、縮合５または６員脂肪族環を形成することができる。Ｒ^４およびＲ^５は、結合して、縮合５または６員芳香族環を形成することができる。

本明細書の化合物において、Ａは、

からなる群から選択され得る。

例示的な化合物は、

（式中、ｎは、１または２であり；
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキル基は、ＮＨＲ^１が結合した環へと戻るように環化されて、第２の環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、Ｈまたはメチルである）
を含み得る。

化合物は、

からなる群およびその塩から選択され得る。

化合物の具体例には、低ｈＥＲＧ活性を有するものが含まれる。

特定の化合物は、

を含む。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。

式（１）または式（１ａ）の化合物を含む本明細書に記載されている化合物のうちの任意のものの使用に関する、用語「処置」は、問題としている疾患または障害に罹患している対象、またはこれらに罹患するリスクのある対象、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に、化合物が投与される介入の形態を記載するために使用される。したがって、用語「処置」は、予防的（防止的）処置および疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている処置の両方を包含する。

用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する（例えば、疾患または状態の処置の方法に関する）場合、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量とは、所望のレベルの疼痛緩和を実現するのに十分な量のことである。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度の軽減とすることができる。

「Ｃ_１～６非芳香族炭化水素基」におけるような用語「非芳香族炭化水素基」とは、炭素および水素原子からなり、芳香族環を含有しない基を指す。炭化水素基は、完全飽和であってもよく、または１つもしくは複数の炭素－炭素二重結合もしくは炭素－炭素三重結合または二重および三重結合の混合物を含有していてもよい。炭化水素基は、直鎖もしくは分枝鎖基であってもよく、または環式基からなるもしくはそれを含有していてもよい。したがって、用語非芳香族炭化水素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどを含む。

用語「飽和」は、炭素－炭素二重結合または三重結合を含有しない炭化水素基を指す。したがって、飽和炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルキル基またはアルキルシクロアルキルアルキル基であり得る。飽和炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルメチルを含む。

ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する４～６員飽和複素環式環の例は、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピランおよびピペリジンを含む。

記載されている化合物のうちの任意のものがキラル中心を有する範囲で、本発明は、ラセミ体の形態であれ、または分割された鏡像異性体の形態であれ、そのような化合物のすべての光学異性体に拡大される。本明細書に記載されている本発明は、どのようにでも調製された本開示の化合物の任意のもののすべての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示されている化合物のうちの任意のものが、カルボキシレートまたはアミノ基などの酸性または塩基性中心を有する範囲で、前記化合物のすべての塩形態が、本明細書に含まれる。医薬使用の場合、塩は、薬学的に許容される塩であるとみなされるべきである。

言及され得る塩または薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の方法によって、例えば、場合により溶媒中、または塩が不溶性である媒体中で化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１種または複数の当量の適切な酸または塩基と反応させ、続いて、標準技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥によって、またはろ過によって）、前記溶媒または前記媒体を除去することによって、形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。

薬学的に許容される塩の例には、鉱酸および有機酸から誘導された酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導された塩が含まれる。

酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファー－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸から形成される酸付加塩が含まれる。

化合物の任意の溶媒和物およびそれらの塩もまた包含される。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である（以下において、溶媒和する溶媒と称される）。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と共に再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知の標準技法を使用する分析に施すことによって決定され得る。

溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物とすることができるか、または非化学量論量の溶媒和物とすることができる。特定の溶媒和物は水和物であり得、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。溶媒和物、および溶媒和物を作製し特徴付けるために使用される方法の一層詳細な考察に関しては、ＳＳＣＩ、Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国により出版された、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。

本発明の文脈における用語「医薬組成物」は、活性剤を含み、１種または複数の薬学的に許容される担体を追加的に含む組成物を意味する。組成物は、投与方式および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤から選択される成分をさらに含み得る。組成物は、懸濁液、スプレー剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ剤、乳剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤ならびにリポソーム調剤を含む注射用液体調剤を含む、例えば、錠剤、ドラジェ剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体調剤の形態であり得る。

本発明の化合物は、１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲内に、^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、ならびに^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。同様に、特定の官能基を言う場合はやはり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基、またはメトキシ基などのアルコキシ基を言う場合、基中の１個または複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基（パージュウテロエチル基）、または３個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形体もまた包含する。同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。

治療投薬量は、患者の要求、処置されている状態の重症度および用いられている化合物に応じて様々であり得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当分野の技術の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適効果に達するまで少量ずつ増加される。便利なように、総１日投薬量は、分割され、所望の場合、１日の間に少しずつ投与されてもよい。

化合物の有効用量の大きさは、当然のことながら、処置される状態の重症度の性質ならびに特定の化合物およびその投与経路により様々である。適切な投薬量の選択は、過度な労力の必要のない、当業者の能力の範囲内である。一般に、１日用量範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１ｍｇであり得る。
式（１）の化合物の調製のための方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製され得る。

したがって、別の実施形態では、本発明は、上の式（１）に定義されている通りの化合物の調製のための方法であって、
（Ａ）ＳＮＡｒ条件もしくは遷移金属触媒カップリング条件下、式（１０）の化合物：

と、式（１１）の化合物：

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよびｎは、上の式（１）で定義されている通りであり、ＬＧは、好適な脱離基を表す）との反応；または
（Ｂ）遷移金属触媒カップリング条件もしくはＳＮＡｒ条件下、式（１２）の化合物：

と、式（１３）の化合物：
Ａ－Ｍ
（１３）
（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよびｎは、上の式（１）で定義されている通りであり、ＬＧは、好適な脱離基を表し、Ｍは、存在してもしなくてもよく、好適な置換金属または非金属を表す）との反応；または
（Ｃ）式（１）の１つの化合物の、式（１）の別の化合物への変換
を含む方法を提供する。

変形方法（Ａ）において、式（１０）の化合物は、ＳＮＡｒ条件下で式（１１）の化合物と反応させることができる。ＳＮＡｒ反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、場合によりＫＦまたは銀塩などの添加剤の存在下で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの三級アミン塩基またはＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３もしくはＮａＨＣＯ_３などの無機塩基であり得る塩基の存在下、場合によりＨ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＢｕＯＨ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはＤＭＳＯなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、約室温～約２００℃の温度で、過剰量の式（１１）の化合物、または化学量論量の式（１１）の化合物のいずれかを使用して、実施される。場合により、式（１１）の化合物は、場合により、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの三級塩基の存在下で、ＨＣｌ、ＨＢｒまたはＴＦＡ塩などの酸塩として反応に存在していてもよい。式（１０）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒなどのハロゲン；ＯＭｅなどのアルコキシ基；ペンタフルオロフェノキシなどのアリールオキシ基；ＳＭｅなどのスルフェニル基、ＳＯＭｅなどのスルフィニル基、ＳＯ_２Ｍｅなどのスルホニル基、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基；またはヒドロキシ基と、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰもしくはＨＡＴＵなどのペプチドカップリング試薬との反応によって生成された脱離基であり得る。

あるいは、変形方法（Ａ）において、式（１０）の化合物は、遷移金属触媒カップリング条件下で式（１１）の化合物と反応させることができる。遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、ＮａＯ^ｔＢｕ、ＫＯ^ｔＢｕ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはトルエンなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、準化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などの遷移金属触媒の存在下、場合により準化学量論量のＰＰｈ_３、ＰＢｕ_３、Ｐ^ｔＢｕ_３、ＸＰｈｏｓ、キサントホスまたはＢＩＮＡＰなどのホスフィンリガンドの存在下、約室温～約２００℃の温度で、式（１１）の化合物を使用して実施される。式（１０）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、またはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基であり得る。

式（１０）の化合物は、以下のスキーム１に示される反応によって調製することができる。

したがって、式（１４）の化合物（式中、Ｘは上の式（１）で定義されている通りであり、ＬＧおよびＬＧ^１は同じであっても異なっていてもよく、好適な脱離基を表す）は、遷移金属触媒カップリング条件下またはＳＮＡｒ条件下で、式（１３）の化合物（式中、Ａは上の式（１）で定義されている通りであり、Ｍは、存在してもしなくてもよく、好適には置換金属または非金属を表す）と反応させて式（１０）の化合物を形成することができる。遷移金属触媒カップリング反応またはＳＮＡｒ反応は、通常、変形方法（Ｂ）において以下に記載されている通りに実施され、式（１３）および式（１４）の化合物は、市販されているか、または既刊文献において報告されている標準の方法によって当業者に公知の単純な出発材料から容易に調製できる。時として、その不安定性に起因して、Ｍが存在する場合、式（１３）の化合物を、ｉｎ ｓｉｔｕにおいて低温、例えば、約－７８℃～室温で生成し、それを事前に単離することなく遷移金属触媒カップリング反応でさらに反応させる必要がある場合がある。そのような方法の詳細は、例えば、ＯｂｅｒｌｉおよびＢｕｃｈｗａｌｄ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１２、第１４巻、第１７号、ｐ４６０６によって報告されているように、既刊文献において公知である。

あるいは、式（１０）の化合物（式中、ＸはＮを表し、ＬＧはＣｌを表す）は、通常、以下のスキーム２に示される反応順序によって調製することができる。

したがって、式（１５）のカルボン酸は、まず、当業者に公知のいくつかの標準の方法を介して、例えば、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、ＣＤＩとの反応によってそれを活性化し、次いで、ＭｇＣｌ_２などのルイス酸の存在下で、カリウム３－エトキシ－３－オキソプロパノエートなどのマロン酸誘導体と反応させることによって、対応するベータ－ケトエステル（１６）にホモログ化することができる。一旦形成されると、ベータ－ケトエステル（１６）は、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、ＫＯ^ｔＢｕなどの好適な塩基の存在下でグアニジンまたは適切なグアニジン塩との反応によって、アミノ－ヒドロキシピリミジンアナログ（１７）に環化することができる。次いで、そのように形成されたアミノ－ヒドロキシピリミジンアナログ（１７）を、好適な溶媒の存在下または非存在下で、ＰＯＣｌ_３と反応させて、式（１８）の化合物を形成することができる。式（１５）の化合物は、市販されているか、または既刊文献において報告されている標準の方法によって当業者に公知の単純な出発材料から容易に調製できる。

式（１１）の化合物は、市販されているか、または既刊文献において報告されている標準の方法によって当業者に公知の単純な出発材料から容易に調製できる。

変形方法（Ｂ）において、式（１２）の化合物は、遷移金属触媒カップリング条件下で式（１３）の化合物と反応させることができる。遷移金属触媒カップリング反応は、通常、Ｍが存在する式（１３）の化合物を使用して実施される。例えば、Ｍが、ボロン酸－Ｂ（ＯＨ）_２、または－Ｂ（ＯＭｅ）_２、－Ｂ（ＯｉＰｒ）_２もしくはＢｐｉｎなどのボロン酸エステル、または－Ｂ（ＯｉＰｒ）_３Ｌｉなどのリチウムトリアルキルボレートを表す場合、遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_３ＰＯ_４などの無機塩基の存在下、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはトルエンなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、準化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの遷移金属触媒またはＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの遷移金属プレ触媒の存在下、場合により、準化学量論量のＰＰｈ_３、Ｐ^ｔＢｕ_３、ＰＣｙ_３またはＸＰｈｏｓなどのホスフィンリガンドの存在下、約室温～約２００℃の温度で実施される。式（１２）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、またはＯＴｓ、ＯＭｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基であり得る。

あるいは、Ｍが、トルフルオロボレート塩ＢＦ_３ ^－を表す場合、遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_３ＰＯ_４などの無機塩基の存在下、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、準化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの遷移金属触媒の存在下、場合により準化学量論量のＰＰｈ_３、ＰＣｙ_３またはＲｕＰｈｏｓなどのホスフィンリガンドの存在下、約室温～約２００℃の温度で実施される。式（１２）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり得る。

あるいは、Ｍが、ＳｎＭｅ_３またはＳｎＢｕ_３などのトリアルキルスズ基を表す場合、遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦもしくはトルエンなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、準化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などの遷移金属触媒の存在下、場合によりＫ_２ＣＯ_３またはＣｓＦなどの無機塩基の存在下、場合によりＬｉＣｌ、ＣｕＩ、Ｂｕ_４ＮＢｒまたはＥｔ_４ＮＣｌなどの添加剤の存在下、約室温～約２００℃の温度で実施される。式（１２）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり得る。

あるいは、Ｍが存在しない場合、遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはトルエンなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、準化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などの遷移金属触媒の存在下、場合により準化学量論量のＰＰｈ_３、ＰＢｕ_３、Ｐ_ｔＢｕ_３、ＸＰｈｏｓ、キサントホスまたはＢＩＮＡＰなどのホスフィンリガンドの存在下、約室温～約２００℃の温度で実施される。式（１２）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、またはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基であり得る。

あるいは、Ｍが存在しない場合、遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯもしくはトルエンなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、準化学量論量のＣｕＩなどの遷移金属触媒の存在下、場合により準化学量論量の（Ｓ）－プロリンまたはｔｒａｎｓ－Ｎ^１，Ｎ^２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンなどのアミンの存在下、約室温～約２００℃の温度で実施される。式（１２）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり得る。

あるいは、Ｍが存在しない場合、遷移金属触媒カップリング反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、ｎＢｕ_４ＯＡｃなどの有機塩基の存在下、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、準化学量論量のＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの遷移金属プレ触媒の存在下、場合により準化学量論量のＸＰｈｏｓなどのホスフィンリガンドの存在下、約室温～約２００℃の温度で実施される。式（１２）の化合物の脱離基ＬＧは、Ｃｌなどのハロゲンであり得る。

あるいは、変形方法（Ｂ）において、式（１２）の化合物は、ＳＮＡｒ条件下で式（１３）の化合物と反応させることができる。ＳＮＡｒ反応は、通常、開放容器または場合により密封容器中、場合により大気圧よりも高い圧力で、従来の加熱を使用してまたは場合によりマイクロ波照射により加熱することによって、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの三級アミン塩基またはＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨなどの無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯもしくはＮＭＰなどの好適な溶媒または好適な溶媒の組合せ中、約室温～約２００℃の温度で、Ｍが存在しない式（１３）の化合物を使用して実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒなどのハロゲン；ＯＭｅなどのアルコキシ基；ペンタフルオロフェノキシなどのアリールオキシ基；ＳＭｅなどのスルフェニル基、ＳＯＭｅなどのスルフィニル基、ＳＯ_２Ｍｅなどのスルホニル基、またはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基であり得る。

式（１２）の化合物は、以下のスキーム３に示される反応順序によって調製することができる。

したがって、式（１４）の化合物（式中、Ｘは上の式（１）で定義されている通りであり、ＬＧおよびＬＧ^１は同じであっても異なっていてもよく、好適な脱離基を表す）は、ＳＮＡｒ条件下または遷移金属触媒カップリング条件下で、式（１１）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは、上の式（１）で定義されている通りである）と反応させて式（１２）の化合物を形成することができる。ＳＮＡｒ反応または遷移金属触媒カップリング反応は、通常、変形方法（Ａ）において上記の通りに実施される。

変形方法（Ｃ）において、式（１）の１つの化合物は、当業者に周知の方法によって、式（１）の別の化合物に変換され得る。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１３年、（ＩＳＢＮ：９７８－０－４７０－４６２５９－１）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、オンライン版、ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇ、（ＩＳＳＮ ２３３３－３５５３）およびＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０－４７１－５８２８３－２）などの標準テキストに記載されている。

上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所で反応が起こるのを阻止するために、１つまたは複数の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、編：Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１４年（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８３）に見出され得る。特に、式（１０）または式（１２）の化合物を操作するのに有用な保護基には、２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール基が含まれ；式（１１）または式（１２）の化合物を操作するのに有用な保護基には、ＢＯＣおよびＣＢＺが含まれ；式（１３）の化合物を操作するのに有用な保護基には、ＳＥＭおよびＴＨＰが含まれる。

上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって、単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣおよびＳＦＣなどのクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として供給されることが好ましい。

したがって、本発明の別の実施形態では、上で定義されている式（１）のうちの少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物が提供される。

組成物は、錠剤組成物であってもよい。

組成物は、カプセル剤組成物であってもよい。

薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば放出抑制もしくは遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝化剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に対応する、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従い製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国を参照されたい。

医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。

経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、カプセル剤（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液剤、舌下錠剤、ワッファー剤、または頬パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。

錠剤組成物は、糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来の希釈剤、または微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希釈剤または担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤）などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤として、このような標準成分を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。

錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出するよう（即時放出錠剤）、または長期間にわたり、もしくはＧＩ管の特定領域で制御された様式で放出するよう（制御放出錠剤）設計され得る。

医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上で定義されている）、またはこのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的賦形剤、または賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、約１％～約９５％、好ましくは約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態などの、単位用量形態であってもよい。

錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依存）を含有することができる。錠剤およびカプセル剤はまた、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することができる。緩徐放出錠剤は、さらに、通常、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、遅延）ポリマー（用量に依存）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティング剤は、通常、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

非経口製剤は、通常、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、０～９９％（ｗ／ｗ）の油も含有してもよい。

医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。

式（１）の化合物は、一般に、単位剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を通常、含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内における、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（さらに典型的には、１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、または１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、さらに通常、１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有することができる。

活性化合物は、所望の治療効果（有効量）を実現するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。

本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例に記載されている特定の実施形態を参照することによって例示される。

実施例１－１～１８－１
下の表１に示されている実施例１－１～１８－１の化合物を調製した。それらの化合物のＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性、ならびにそれらを調製するために使用した方法を表３に記載する。実施例のそれぞれに関する出発原料を、表２に列挙する。

一般手順
調製経路が含まれていない場合、関連する中間体は市販されている。市販試薬は、さらに精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は、約２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌ機器のいずれかで、４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度について、以下の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数は、Ｈｚで測定したＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーとは、６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用して実施し、窒素加圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行したカラムクロマトグラフィーを指す。「塩基性シリカ」を使用して実施されるカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ－ＮＨシリカゲルの使用を指す。「Ｃ１８シリカ」を使用して逆相条件下で実施されるカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ－Ｃ１８シリカゲルの使用を指す。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、指定した移動相、および固定相としてＭｅｒｃｋ製のシリカゲルＦ２５４を使用して実施したＴＬＣを指す。マイクロ波を媒介とする反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波用反応器で実施した。
ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、下の表に示されている機器および方法を使用したエレクトロスプレー条件下で実施した：

実験の項、ならびに表２および３のＬＣＭＳデータは、以下の形式で示される：（機器システム、方法）：イオン質量、保持時間、ＵＶ検出波長。
化合物精製
化合物の最終精製を、以下に詳述する機器および方法を使用して分取逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって実施した。データは、以下の形式で示される：精製技法：［相（カラムの説明、カラム長×内径、粒径）、溶媒流速、グラジエント － 移動相Ａ中の移動相Ｂの％（経時）として示す、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ）］。
分取ＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰバイナリーシステム
３２１ポンプを備えるＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステム、ＧＸ－２７１リキッドハンドラーおよびＧｉｌｓｏｎ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアにより制御されるＧｉｌｓｏｎ １７１ ＤＡＤ
キラルＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰバイナリーシステム
キラルＳＦＣ精製：
Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００
精製方法Ａ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント０％～５０％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％～０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：アセトニトリル：メタノール（５０：５０）］。
精製方法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント０％～１５％（２１分間）、１５％～１５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％～０％（２分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント４０％～６０％（８．７分間）、６０％（０．５分間）、６０％～１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％～４０％（０．２分間）、４０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｄ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×５０ｍｍ、５μｍ）、６５ｍＬ／分、グラジエント０％～２５％（３０分間）、２５％～２５％（１分間）、１００％（２分間）、１００％～０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｅ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント６０％～１００％（８．７分間）、１００％（１．７分間）、１００％～６０％（０．２分間）、６０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｋｒｏｍａｓｉｌ ｅｔｅｒｎｉｔｙ Ｃ－１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント７％～２０％（２７分間）、１００％（２分間）、１００％～７％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の０．１％トリフルオロ酢酸、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｇ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント０％～２５％（２０分間）、２５％～２５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％～０％（５分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｈ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント４０％～７０％（８．７分間）、７０％（０．５分間）、７０％～１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％～４０％（０．２分間）、４０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｉ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント５％～９５％（８．７分間）、９５％（０．５分間）、９５％～１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％～５％（０．２分間）、５％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｊ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント５％～３５％（８．７分間）、３５％（０．５分間）、３５％～１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％～５％（０．２分間）、５％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｋ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント６０％～１００％（８．７分間）、１００％（１．７分間）、１００％～６０％（０．２分間）、６０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｌ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１０ｍＬ／分、グラジエント０％～２０％（３０分間）、２０％～２０％（９分間）、１００％（３分間）、１００％～０％（８分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｍ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント０％～３５％（１８分間）、１００％（３分間）、１００％～０％（４分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｎ
キラルＨＰＬＣ：［順相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、１８ｍＬ／分、均一溶媒（Ａ：Ｂ）７０：３０（４０分間）、移動相（Ａ）：ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン、（Ｂ）：イソプロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｏ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント１０％～３５％（２０分間）、３５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％～１０％（３分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：アセトニトリル：メタノール（１：１）］。
精製方法Ｐ
ＳＦＣ：［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８０ｍＬ／分、均一溶媒（Ａ：Ｂ）６５：３５（２３分間）、移動相（Ａ）：１００％液体ＣＯ_２、（Ｂ）：イソプロパノール：アセトニトリル（５０：５０）中の０．１％ジエチルアミン］。
精製方法Ｑ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ）、３０ｍＬ／分、グラジエント３０％～６０％（８．７分間）、６０％（０．５分間）、６０％～１００％（０．２分間）、１００％（１分間）、１００％～３０％（０．２分間）、３０％（０．９分間）、移動相（Ａ）：２．５Ｌの水＋水中の５ｍＬの２８％アンモニア溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
略称
ＣＤＩ ＝ カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ ＝ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＳＩ ＝ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｈ ＝ 時間
Ｈ_２Ｏ ＝ 水
ＨＣｌ ＝ 塩化水素、塩酸
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ＝ プロパン－２－ｏｌ
Ｌｃ ＝ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ（ｓ） ＝ 分間
ＭＳ ＝ 質量分析法
ｎｍ ＝ ナノメートル
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ＰＯＣｌ_３ ＝ 塩化ホスホリル
ＲＴ ＝ 室温
ｓａｔ． ＝ 飽和
ＳＦＣ ＝ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
中間体の合成：
経路１
中間体１２である５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

ＤＣＭ（８．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（中間体１１）（８００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．８６ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を０℃で２３時間撹拌し、ゆっくりＲＴに加温した。次いで、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって０℃でクエンチし、得られた混合物を、ＤＣＭ（×２）を使用して抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の０～５０％ジクロロメタン）を使用して精製して、５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１２）（７１６ｍｇ、８４％）を得た。

中間体１２に関するデータは表２にある。
経路２
中間体１５である３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

エチル３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（中間体１４）（１．５０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた反応混合物を７０℃で１４時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２～３に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをペンタンとすり混ぜ（溶媒をデカントし）、高真空下で乾燥して、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（中間体１５）（１．３０ｇ、１００％）を固体として得た。

中間体１５に関するデータは表２にある。
経路３
中間体２２である４－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

鉱物油（６０％、６２４ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム懸濁液を、ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の４－エチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体２０）（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に小増分ずつ添加し、０℃に予備冷却した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した後、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（中間体２１）（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水の添加によって０℃でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。水性層を、酢酸エチル（×２）を使用してさらに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）を使用して精製して、４－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２２）（１．５０ｇ、６３％）を得た。
中間体２２に関するデータは表２にある。
経路４
中間体２６であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－クロロ－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

乾燥トルエン（５００ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（中間体１）（１８．５４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ヘキサン－２，５－ジオン（中間体２５）（２６．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ＆Ｓｔａｒｋ条件下で１７時間（終夜）加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、相分離器を通してろ過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカのプラグを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して、４，６－ジクロロ－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン（２４．９ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.42 (s, 6H).
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４，６－ジクロロ－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４８ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体３）（２．６１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水性ＨＣｌ（１Ｍ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（×２）を使用して抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の０～２５％酢酸エチル）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－クロロ－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体２６）（３．８７ｇ、７７％）を得た。

中間体２６に関するデータは表２にある。
経路５
中間体３１である１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

エチル５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体３０）（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、鉱物油（６０％、１．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）中の水素化ナトリウム懸濁液を、窒素下、０℃で少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（３．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、窒素下で滴下添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．０ｇ、９６％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ １６９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．４２分、２３０ｎｍ。

エチル１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、有機抽出物を廃棄した。水性層を、水性ＨＣｌ（１Ｍ）を使用してｐＨ１～２に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体３１）（１．３ｇ、８１％）をゴム状物として得た。

中間体３１に関するデータは表２にある。
経路６
中間体３６である１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

エチル４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体３３）（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ：Ｈ_２Ｏ（９．０ｍＬ：１．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（３．５８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（中間体３５）（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を１３０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷冷水を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３２５ｍｇ、２５％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．７７分、２０２ｎｍ。

エチル１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３３４ｍｇ、７．９６ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷冷水を添加した。混合物を希水性ＨＣｌで中性化し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体３６）（２５１ｍｇ、９６％）を固体として得た。

中間体３６に関するデータは表２にある。
経路７
中間体６３であるエチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製によって例示されるピラゾールの調製の典型的な手順

ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（中間体６０）（１．３０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ_４（７５０ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、７６％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．５０分、２０２ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に０℃で溶解し、メタンスルホニルクロリド（８５０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０３ｇ、９４％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．６１分、２０２ｎｍ。

４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（中間体６１）（５２６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、鉱物油（６０％、２６０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム懸濁液を０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として０℃で滴下添加し、混合物を、マイクロ波加熱を使用して１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、９３％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２７４／２７６（Ｍ－５６＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．８２分、２３０ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液に０℃で溶解し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）とすり混ぜて、３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩（４００ｍｇ、７１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２３０／２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．５４分、２３０ｎｍ。

３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９０ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に０℃で溶解し、クロロギ酸エチル（中間体６２）（３５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間に分配した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～２％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６１％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３０２／３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．６７分、２３３ｎｍ。

エチル３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ（ピナコラート）ジボロン（中間体８）（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１５分間脱気した。［１，１’－Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（３７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～２％ＭｅＯＨ）によって精製して、エチル３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体６３）（２００ｍｇ、４３％）をゴム状物として得た。

中間体６３に関するデータは表２にある。
経路８
中間体７１である４－ブロモ－３－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

４－ブロモ－３－エチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体６９）（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、３，４－ジヒドロピラン（中間体７０）（４８２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（２～３滴）を添加し、得られた混合物をＲＴで２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュ、ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して、４－ブロモ－３－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体７１）（７００ｍｇ、９７％）をゴム状物として得た。

中間体７１に関するデータは表２にある。
経路９
中間体８８であるベンジルメチル（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩の調製によって例示される、ピロリジンの調製の典型的な手順

ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体８６）（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、水（８ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（５０４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（中間体８７）を、トルエン（５０％、１．１ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）中の溶液として添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間に分配し、水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をペンタンとすり混ぜることによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、９０％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３３３（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳＩ－ｖｅ）、４．６８分、２０２ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。鉱物油（６０％、３２３ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム懸濁液を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５７３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、ペンタンとすり混ぜることによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（９１０ｍｇ、９７％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、５．０５分、２０２ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１，４－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物塩を、ペンタン（２×２ｍＬ）とすり混ぜることによって精製して、ベンジルメチル（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（中間体８８）（６４０ｍｇ、１００％）をゴム状物として得た。

中間体８８に関するデータは表２にある。
経路１０
中間体１１１である４－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

エチル４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体１０９）（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（中間体１１０）（１．０２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。次いでこれに、炭酸カリウム（９０４ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を添加し、反応を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮した。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル４－ホルミル－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．０ｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．６１分、２７５ｎｍ。

エチル４－ホルミル－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－７０℃に冷却し、次いで、これにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．１１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物をＲＴで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮した。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ヘキサン中の０～１８％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル４－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．８ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．７１分、２３０ｎｍ。

エチル４－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。これに、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、６．４５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、得られた溶液を１０℃に冷却した。反応混合物を、水性６Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、真空で乾燥して、４－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体１１１）（０．７ｇ、９６％）を得た。

中間体１１１に関するデータは表２にある。
経路１１
中間体１１８であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（４－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートの調製によって例示される、ピリミジンの部分的脱保護の典型的な手順

エタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（４－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体１１７）（２２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、相分離器を通し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（４－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体１１８）（１８９ｍｇ、９６％）をゴム状物として得た。

中間体１１８に関するデータは表２にある。
経路１２
中間体１２１である４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順

エチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体１２０）（４．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、亜硝酸イソペンチル（１０．３９ｍＬ）を添加し、続いて、ジメチルジスルフィド（６．８７ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で滴下添加し、１時間撹拌した。次いで、反応を８０℃で１６時間撹拌加熱した。出発材料の完全消費に達したら、反応混合物を約１５℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出し；すべての有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル（６０～１２０メッシュ）およびヘキサン中のグラジエント０～５０％ＥｔＯＡｃによって精製した。溶媒を蒸留して、エチル４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．０ｇ、６２．５％）を黄色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ １８７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．３９分、２３０ｎｍ。

エチル４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、続いて、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２８ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、氷冷水（少量）で希釈し、希ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液をさらに２０～３０分間撹拌した。固体化合物をろ過によって収集した。固体を減圧下で乾燥して、４－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２．５ｇ、８４．１７％）を白色固体として得た。

中間体１２１に関するデータは表２にある。
経路１３
中間体１２７である４－メトキシ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示される、ピラゾールの調製の典型的な手順。

エチル５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体３０）（４．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７．０９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し；合わせた有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～４％メタノール）によって精製して、エチル４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（６．８０ｇ、９３．５３％）を無色ゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．４９分、２２９ｎｍ。

エチル４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶解し、続いて、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、すべての有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～２％メタノール）によって精製して、エチル４－ヨード－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．２０ｇ、７９．４０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．７３分、２３５ｎｍ。

エチル４－ヨード－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（３．２０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、新たに調製したナトリウムメトキシド溶液（３０．０ｍＬ）に添加し、室温で、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮反応混合物を水（２０ｍＬ）に投入し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ約４．０）の添加によって酸性化し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して、４－メトキシ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２．４５ｇ、１００％ｗ／ｗ）を黄色ゴム状物として得た。

中間体１２７に関するデータは表２にある。
一般合成手順：
経路Ａ
実施例１－１である（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（中間体１）（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２）（３５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（９７０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、２０分間脱気した。次いで、［１，１’－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（１２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～６％ＭｅＯＨ）によって精製して４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（７５ｍｇ、２５％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．３８分、２４０ｎｍ。

４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体３）（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３ｍＬ）に溶解し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（７５ｍｇ、５４％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｂ）：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．４４分、２２０ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌ溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）とすり混ぜて粗生成物を得、これを、精製方法Ａによって精製して、（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例１－１（２１ｍｇ、３９％）を無色ゴム状物として得た。

実施例１－１に関するデータは表３にある。
経路Ｂ
実施例１－２である（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン二塩酸塩の調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（中間体１）（５．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体３）（７．３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応プロセスの間、生成物を沈殿させ、ろ別し、水で洗浄し、真空で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（１０．１ｇ、９２％）をオフホワイト色固体として得た。

中間体４に関するデータは表２にある。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体５）（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、５８％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ａ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、１．４０分、２９６ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌ溶液に溶解し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）とすり混ぜて、（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン二塩酸塩、実施例１－２（５９ｍｇ、８１％）を固体として得た。

実施例１－２に関するデータは表３にある。
経路Ｃ
実施例２－１である（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体６）（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、２０分間脱気した。次いで、［１，１’－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相活性化アルミナ、ＤＣＭ中の２％～４％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１６９ｍｇ、９９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．３１分、２５４ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ペンタン（２×２ｍＬ）とすり混ぜて粗生成物を得、これを、精製方法Ｂによって精製して、（Ｒ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例２－１（９４ｍｇ、７６％）を固体として得た。

実施例２－１に関するデータは表３にある。
経路Ｄ
実施例２－２である（Ｒ）－４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン二塩酸塩の調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中の［１，１’－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ（ピナコラート）ジボロン（中間体８）（２６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体７）（１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、その温度で終夜維持した。反応混合物を濃縮し、生成物をさらに単離または精製することなく次の合成ステップに直接使用した。推定収率１００％。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、０．１４分、２５４ｎｍ。

１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（０．２６ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、前ステップからの推定収率）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、その温度で終夜維持した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）でさらに抽出し、すべての有機相を合わせ、濃縮して粗生成物を得、これを精製方法Ｃによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（８３ｍｇ、４１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．０６分、２５４ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加し、得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。この時間の後、白色沈殿物を単離して、４－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン二塩酸塩、実施例２－２（６９ｍｇ、９８％）を得た。

実施例２－２に関するデータは表３にある。
経路Ｅ
実施例３－１である（Ｒ）－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体９）（１．０６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．９０ｇ、９．０ｍｏｌ）を、窒素下、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、２０分間脱気した。次いで、［１，１’－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（２４５ｍｇ、０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相中性アルミナ、ＤＣＭ中の９％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－６－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、８６％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．９６分、３１３ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－６－（３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１，４－ジオキサン（４Ｍ、２５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を滴下添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）から共蒸発して粗生成物を得、これを、精製方法Ｄによって精製して、（Ｒ）－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例３－１（５２０ｍｇ、７３％）を固体として得た。

実施例３－１に関するデータは表３にある。
経路Ｆ
実施例３－３である（Ｒ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

窒素をパージしたマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）に溶解した５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１２）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、ヘキサン（２．５Ｍ、０．１３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）中のｎ－ブチルリチウム溶液を溶液に滴下添加した後、トリイソプロピルボレート（中間体１３）（０．０８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ、０．７９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、マイクロ波バイアルを密封し、１８時間、４０℃に加熱撹拌した（従来の加熱）。反応混合物を水（２０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（０．４ｍＬ）の溶液に添加し、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水性層を、酢酸エチル（×２）を使用して再抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ、石油エーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、粗生成物（３７ｍｇ）を固体として得た。固体を精製方法Ｅによってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（９ｍｇ、５％）を得た。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．７０分、２５４ｎｍ。

１，４－ジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン（４Ｍ、０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンから共蒸発させた。次いで、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、水中０．２％ＮＨ_３中の０～１０％ＭｅＣＮ）を使用して精製して、（Ｒ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例３－３（２ｍｇ、４７％）を得た。

実施例３－３に関するデータは表３にある。
経路Ｇ
実施例３－４である（Ｒ）－４－（３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンジトリフルオロアセテートの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（中間体１５）（１．３０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．４０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、カリウム３－エトキシ－３－オキソプロパノエート（中間体１６）（１．２２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ_２（８２３ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。粗生成物を、ペンタンとすり混ぜる（溶媒をデカントする）ことによって精製し、高真空下で乾燥して、エチル３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパノエート（１．２０ｇ、６７％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２４９（Ｍ－Ｈ）^－（ＥＳＩ－ｖｅ）、４．４７分、２４１ｎｍ。

エチル３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパノエート（１．２０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびグアニジン塩酸塩（中間体１７）（１．３７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃でメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくり添加し、得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをペンタンとすり混ぜる（溶媒をデカントする）ことによって精製し、高真空下で乾燥して、２－アミノ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－オール（２．０ｇ、粗製）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．４７分、２３７ｎｍ。

２－アミノ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－オール（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＩ_３（５ｍＬ）の混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷および水性ＮａＨＣＯ_３の混合物上に注ぎ、次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層をすべて合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相中性活性化アルミナ、ＤＣＭ中の２０％～３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４－クロロ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（３５０ｍｇ、１６％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２３０／２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．５７分、２３９ｎｍ。

４－クロロ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体３）（２２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相中性活性化アルミナ、ＥｔＯＡｃ中の５％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（３１５ｍｇ、９７％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、４．１３分、２４３ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１，４－ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をペンタン（２×３ｍＬ）とすり混ぜて、粗生成物をＨＣｌ塩として得た。粗製ＨＣｌ塩を精製方法Ｆによって精製して、（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンジトリフルオロ酢酸塩、実施例３－４（６０ｍｇ、１９％）をゴム状物として得た。

実施例３－４に関するデータは表３にある。
経路Ｈ
実施例４－１である（Ｒ）－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（中間体１）（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１９）（４４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、２０分間脱気した。次いで、［１，１’－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（１２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（順相活性化Ａｌ_２Ｏ_３、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、４－クロロ－６－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（２５５ｍｇ、５７％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．５３分、２３４ｎｍ。

４－クロロ－６－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン（２５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体３）を窒素雰囲気下でＴＥＡ（４ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物をＣＥＭマイクロ波中で１３０℃に加熱し、その温度で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相、中性活性化アルミナ、ＤＣＭ中の１～２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－６－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１０１ｍｇ、２５％）をゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．９８分、２７８ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－６－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をペンタン（２×２ｍＬ）とすり混ぜて粗生成物を得、これを、精製方法Ｇによって精製して（Ｒ）－４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例４－１（１７ｍｇ、２８％）を固体として得た。

実施例４－１に関するデータは表３にある。
経路Ｉ
実施例４－２である（Ｒ）－４－（４－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

窒素をパージしたマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（２．９ｍＬ）に溶解した４－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２２）（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を－７８℃に冷却した。次いで、この溶液に、ヘキサン（２．５Ｍ、０．９７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）中のｎ－ブチルリチウム溶液を１０分間かけて滴下添加し、続いて、トリイソプロピルボレート（中間体１３）（０．５６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を同様の滴下方式で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ、５．７４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（２１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、マイクロ波バイアルを密封し、１９時間、４０℃に加熱撹拌した（従来の加熱）。反応混合物を水（４９ｍＬ）および飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）の溶液に添加し、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水性層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を使用して再抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（４－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（８７ｍｇ、２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．５８分、２５４ｎｍ。

１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（４－エチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン（４Ｍ、１．２６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンから共蒸発させた。残渣を精製方法Ｈによって精製して、（Ｒ）－４－（４－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例４－２（１６ｍｇ、３３％）を得た。

実施例４－２に関するデータは表３にある。
経路Ｊ
実施例４－３である（Ｒ）－４－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

窒素をパージしたマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（３．７ｍＬ）に溶解した４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２４）（６４６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃に冷却し、ヘキサン（２．５Ｍ、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）中のｎ－ブチルリチウム溶液を１０分間かけて滴下添加した後、トリイソプロピルボレート（中間体１３）（０．７ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を同様の滴下方式で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間、撹拌した。次いで、反応混合物に、水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ、７．２２ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－クロロ－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体２６）（３３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、マイクロ波バイアルを密封し、１．５時間で４０℃に従来通りに加熱撹拌した。反応混合物を水（４９ｍＬ）および飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）の溶液に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を使用して抽出した。水性層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を使用してさらに抽出し、合わせた有機相を、相分離器を通してろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の０～２５％酢酸エチル）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（４４０ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．１３分、２５４ｎｍ。

ＭｅＣＮ（０．８３ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水性ＨＣｌ（４Ｍ、１．２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間、および４０℃で２時間撹拌した。同じスケールで同一の反応を並行して実行し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンから共蒸発させて微量の水を除去し、次いで、精製方法Ｉによって精製して、（Ｒ）－４－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例４－３（３．７ｍｇ、８％）を得た。

実施例４－３に関するデータは表３にある。
経路Ｋ
実施例４－４である（Ｒ）－４－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

液体に１５分間、窒素流を通すことによって１，４－ジオキサンを脱気した。撹拌棒を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルを５分間、窒素流でフラッシュし、次いで、栓をした。マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－クロロ－２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体２６）（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体２８）（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアセテート（１９８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（非常に吸湿性！）、ＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を（この順で）添加した。バイアルを窒素流で再度簡単にフラッシュし、脱気した１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、ホットプレートで１００℃で６６時間加熱撹拌した。反応を同様のスケールで繰り返し、２つの反応溶液を、酢酸エチルを使用して合わせ、真空でフラッシュシリカ（１０ｍＬ）上で濃縮した。得られた粉末をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、イソヘキサン中の２０％～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（４－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１９７ｍｇ、６３％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム５、方法Ｈ）：ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、２．２１分、２０５ｎｍ。

トリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物を調製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６－（４－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加して溶液を得、これを窒素雰囲気下、ＲＴで２４時間撹拌した。暗赤／黒色溶液を等体積のトルエンで希釈し、真空で濃縮した。残渣をトルエンから共蒸発させて暗色油状物を得、これを静置してゆっくり固化させて赤／黒色固体を得た。固体を精製方法Ｊによって精製して、（Ｒ）－４－（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン実施例４－４（１７ｍｇ、１７％）を固体として得た。

実施例４－４に関するデータは表３にある。
経路Ｌ
実施例７－１である（Ｒ）－４－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン二塩酸塩の調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（４９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、鉱物油（６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム懸濁液を添加し、反応を０℃で１時間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（中間体２１）（１．１５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相ＳｉＯ_２、イソヘキサン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，４－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールおよび４，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４４）（１１００ｍｇ、９７％）の約１：１混合物を油状物として得た。

中間体４４に関するデータは表２にある。

ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した３，４－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールおよび４，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４４）（４５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の約１：１混合物の溶液を－７８℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン（２．５Ｍ、２．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中のｎ－ブチルリチウム溶液を添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にトリイソプロピルボレート（中間体１３）（１．２１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として－７８℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、終夜ＲＴに加温した。２，３－ジメチルブタン－２，３－ジオール（中間体３８）（３５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１０分後に酢酸（０．３４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して３，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールおよび４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールの位置異性体混合物を油状物として得、これを次の反応に直接使用した。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ２５２（ボロン酸－１８）^＋（ＥＳ^＋）、２．７２分、２５４ｎｍ。

１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールおよび４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物、ならびにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に加熱し、この温度で終夜維持した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配し、水性相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を精製方法Ｋによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（４，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートもしくはｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（３，４－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートのいずれかまたはその両方の異性体の混合物（６ｍｇ、１％）を得た。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．５５分、２５４ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（４，５－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートもしくはｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（３，４－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートまたはその両方の異性体の混合物（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（４Ｍ、０．０１ｍＬ、０．０４００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌し、得られた沈殿物をろ過によって除去して、（Ｒ）－４－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン二塩酸塩、実施例７－１（３ｍｇ、７２％）を得た。

実施例７－１に関するデータは表３にある。
経路Ｍ
実施例１１－１である（（Ｒ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体４）（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体８０）（０．８７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および水（４．０ｍＬ）を窒素下で１，４－ジオキサン（１６．０ｍＬ）に溶解し、２０分間脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（２７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相活性化Ａｌ_２Ｏ_３、ＤＣＭ中の０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、８６％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．５３分、２０２ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をペンタン（２×１０ｍＬ）とすり混ぜた。残渣を精製方法Ｌによって精製して、（（Ｒ）－４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン実施例１１－１（５００ｍｇ、６８％）を固体として得た。

実施例１１－１に関するデータは表３にある。
経路Ｎ
実施例１１－７である４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（中間体１）（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体８０）（０．６８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．９６７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた混合物を２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４）（０．３５５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を５０～７０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相活性化Ａｌ_２Ｏ_３、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、４－クロロ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体８９）（２５０ｍｇ、２２％）を固体として得た。

中間体８９に関するデータは表２にある。

ベンジルメチル（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（中間体８８）（２２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体８９）を窒素雰囲気下でＮ－メチル－２－ピロリジノン（８ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（１５６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ＣＥＭマイクロ波を使用して１６０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相中性活性化Ａｌ_２Ｏ_３、ＥｔＯＡｃ中の２％～６％ＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル（１－（２－アミノ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１９０ｍｇ、４９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｅ）：ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．８３分、２４７ｎｍ。

ベンジル（１－（２－アミノ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％水酸化パラジウム（５０％水分、１００ｍｇ）を添加した。次いで、容器に水素をパージし、水素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨで触媒を洗浄し、ろ液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをペンタン（２×２ｍＬ）とすり混ぜて非極性不純物を除去した。生成物を精製方法Ｍ、続いて精製方法Ｎによって精製して、４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例１１－７異性体１（１９ｍｇ、１５％）を固体として、および４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例１１－７異性体２（２０ｍｇ、１５％）を固体として得た。

実施例１１－７異性体２に関するデータは表３にある。
経路Ｏ
実施例１１－８である４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの調製によって例示される、ピリミジンの調製の典型的な手順

４－クロロ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（中間体８９）（１５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ：ＴＥＡ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体９０）（２２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を、ＣＥＭマイクロ波を使用して１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３、０％～１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを固体として得た（１５０ｍｇ、５４％）。
ＬＣＭＳ（システム３、方法Ｄ）：ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳＩ＋ｖｅ）、３．７５分、２５４ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノ－６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、残渣をペンタン（２×１０ｍＬ）とすり混ぜて粗生成物を得た。粗生成物を精製方法Ｏ、続いて精製方法Ｐによって精製して、４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例１１－８異性体１（２０ｍｇ、１８％）および４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン、実施例１１－８異性体２（１０ｍｇ、９％）を得た。

実施例１１－７異性体１および異性体２に関するデータは表３にある。
経路Ｐ
実施例１４－１である（Ｒ）－６－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン二塩酸塩の調製によって例示される、ピリジンの調製の典型的な手順

ＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体９９）（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体３）（２０８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含有する、窒素をパージしたマイクロ波バイアルにトルエン（５ｍＬ）を添加した。反応容器に窒素をパージし、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、容器を密封し、１１０℃で１６時間、従来通りに加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中の０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して粗生成物を得、これをさらに精製方法Ｑによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（５ｍｇ、１％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｆ）：ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．０７分、２５４ｎｍ。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（４Ｍ、０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加し、得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。この時間の後、白色沈殿物をろ別して、（Ｒ）－６－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン二塩酸塩、実施例１４－１（３ｍｇ、７８％）を得た。

生物活性
実施例Ａ
Ｈ４アンタゴニスト機能性ｃＡＭＰ Ｇｉアッセイ
ＨＥＫｆ細胞を、ヒトＨ４受容体を発現するバキュロウイルスを使用して終夜感染させ、次いで、１，２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞凍結培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｉｎｃ．）で凍結させ、－１５０℃で保存した。アッセイの当日、細胞を融解し、５００ｎＭ ＩＢＭＸを含むＨＢＳＳに再懸濁して１，５００個の細胞／ウェルの密度を実現した。Ｈ４リガンドをＤＭＳＯ中で調製し、低体積プレートに２５ｎＬでＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響分注によってスタンプした(stamped)。１ウェル当たり１０μＬの細胞を、１μＭホルスコリンの存在下でプレーティングし、１，２００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、３０分間インキュベートした後、総体積２０μＬ／ウェルまでＣｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ検出試薬を添加した。アンタゴニストアッセイについて、細胞をＨ４アンタゴニストリガンドと３０分間予備インキュベートした後、ＥＣ８０濃度のヒスタミンを添加し、さらに３０分間インキュベートした。検出試薬を添加し、室温で６０分間振とうした後、ｃＡＭＰ蓄積を、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダーでＨＴＲＦを使用して測定した。４パラメーターロジスティックフィットの式を使用してアゴニスト効力を定量化してＥＣ５０値を生成した。アンタゴニストアッセイデータを使用し、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの等式を使用してｐＫｂ値を計算して機能的アンタゴニスト親和性値を生成した。
Ｈ４アンタゴニスト機能的動的質量再分布アッセイ
ＨＥＫｆ細胞を、ヒトＨ４受容体を発現するバキュロウイルスを使用して感染させ、フィブロネクチンでコーティングしたＥＰＩＣプレートに１０，０００個の細胞／ウェルの密度でプレーティングし、３７℃で終夜インキュベートした。細胞の培地をウェル当たり２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む３０μＬ ＨＢＳＳに交換し、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響分注によってウェル当たり３０ｎＬ ＤＭＳＯを添加した。室温で２時間平衡化した後、ＤＭＳＯ中で調製した３０ｎＬのＨ４リガンドをＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響分注によって、播種したＥＰＩＣプレートにスタンプし、細胞動的質量再分布を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＥＰＩＣプレートリーダーを使用してモニタリングした。４５分間の測定後、３０ｎＬ／ウェルのヒスタミンＥＣ８０を添加し、モニタリングしてアンタゴニストアッセイデータを得た。最大ベースライン較正応答（ｐｍ）を使用して、濃度応答曲線を生成した。４パラメーターロジスティックフィットの式を使用してアゴニスト効力を定量化してＥＣ５０値を生成した。アンタゴニストアッセイデータを使用し、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの等式を使用してｐＫｂ値を計算して機能的アンタゴニスト親和性値を生成した。
ｈＥＲＧアッセイ
ｈＥＲＧアッセイデータを、以下に詳述する実験プロトコルを使用してＭｅｔｒｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫによって測定した。

ｈＥＲＧを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を増殖させ、標準培養条件で継代した。細胞を、細胞の健康、収率ならびに密封およびアッセイ品質を最適化するように設計された解離プロトコルを使用して、アッセイのために調製した。試験サンプルを１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として用意した。すべてのサンプル取り扱いおよび系列希釈を、ガラス容器およびガラスライニングプレートを使用して実施した。３０μＭの最高作業濃度を、外部記録溶液（０．３％ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）への１：３３３倍希釈を使用して、１０ｍＭサンプルストック溶液から調製した。単一濃度アッセイにおいて、試験サンプルを、最小３つの別個の細胞に対して３０μＭでスクリーニングした。ｐＩＣ_５０アッセイにおいて、試験サンプルを、最小３つの別個の細胞に対して１、３、１０および３０μＭでスクリーニングした。各４点濃度応答曲線を、同じ細胞への各濃度の累積二重サンプル添加を使用して構築した。

すべての実験を、ＱＰａｔｃｈギガシール自動化パッチクランププラットフォームで実施した。ＱＰａｔｃｈ実験に関する外部および内部記録溶液の組成を下の表Ａに示す。すべての溶液を、各実験前にろ過した（０．２μｍ）。

すべての記録を、従来の全細胞構成で行い、標準単一穴チップ（Ｒｃｈｉｐ １．５～４ＭΩ）を使用して室温（約２１℃）で実施した。直列抵抗（４～１５ＭΩ）を＞８０％補正した。下の図Ａに示される通りの業界標準である「＋４０／－４０」電圧プロトコルを使用して、－９０ｍＶの保持電位から電流を誘発し、これは、０．１Ｈｚの刺激頻度で適用した。

全細胞構成を実現する際、ビヒクル（外部記録溶液中の０．３％ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）を、各添加の間に２分間の記録時間のある２ボーラス添加で各細胞に適用して、安定記録を実現した。ビヒクル時間後、
ｉ）単一濃度アッセイの場合、２分間隔で試験濃度毎に５ボーラス添加として単一濃度の試験サンプルを３０μＭで適用し；または
ｉｉ）ｐＩＣ_５０アッセイの場合、２分間隔で試験濃度毎に２ボーラス添加として４つの濃度の試験サンプルを１μＭ～３０μＭで適用し、
次いで、ｈＥＲＧテール電流振幅への影響を、４分間の記録時間中に測定した。各掃引電圧プロトコルについて、個々の細胞の膜電流およびパッシブ特性をＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア（バージョン５．０）によって記録した。初期プレパルスステップから－４０ｍＶまでの間に測定した即時漏洩電流に対して試験パルスから－４０ｍＶまでの間に誘発されるピーク外向きテール電流振幅を測定した。ＱＣ目的で、アッセイに関する最小電流振幅は、ビヒクル時間の終了時に測定して、２００ｐＡ超のピーク外向き電流である。ＱＰａｔｃｈ分析ソフトウェアにより、各濃度の適用時間の終了時点での最後の３掃引についての平均ピーク電流を計算し、データは、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ｂｉｏｖｉａ、米国）で実行する開発されたバイオインフォマティクススイートを使用してＥｘｃｅｌにエクスポートし調査する。テンプレートにより、各試験濃度適用時間に関するパーセント阻害を、対照（すなわちビヒクル）時間の終了時点に測定した値に対する平均ピーク電流または電荷の低下として計算する。各細胞からのパーセント阻害値を使用して、０および１００％阻害レベルをそれぞれ非常に低濃度および非常に高濃度で固定し、自由Ｈｉｌｌ勾配係数を用いる４パラメーターロジスティックフィットを用いる濃度応答曲線を構築する。次いで、Ｈｉｌｌ勾配が０．５＞ｎＨ＜２．０以内である細胞からのデータのみを含めて、ＩＣ_５０（５０％阻害濃度）およびＨｉｌｌ係数を測定する。以下に報告されるＩＣ_５０データは、少なくとも３つの別個の細胞の平均（Ｎ≧３）を表す。慣例では、最高濃度で４０％超の遮断を実現できなかった試験サンプルは、不十分なまたは制約のないフィットに起因して曖昧なＩＣ_５０値をもたらすことになる。この場合、試験された最高濃度より０．５ ｌｏｇ単位大きい任意のＩＣ_５０値が戻される。例えば、サンプルが、３０μＭの最高濃度で４０％超の遮断の平均阻害を実証しない場合、１００μＭのＩＣ_５０値、すなわち、ｐＩＣ_５０≦４．０が報告される。

ピロリジンアミンを含有する化合物の場合、大半の例を、（Ｒ）－立体化学を有する単一の鏡像異性体として調製した。しかしながら、一部の化合物はラセミ体として調製し、次いで、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの技法を使用して鏡像異性体を分離した。これらの化合物の場合、異性体割当て（異性体１、異性体２）は、最終キラル分離ステップにおいて実施した分離技法を使用して、化合物の保持時間に基づいた。暗黙に、これは、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの保持時間であり得、これは、化合物毎に様々となると考えられる。

Claims (23)

1. 式（１）の化合物：
   

   

   またはその塩
   （式中、
   Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
   ｎは、１または２であり；
   Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキル基は、ＮＨＲ^１が結合した環へと戻るように環化されて、第２の環を形成していてもよく；
   Ｒ^２は、Ｈまたはメチルであり；
   Ａは、炭素－炭素結合によってＸを含有する環に連結した、置換されていてもよいピラゾール環を表す）。
2. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、Ｈまたはメチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 式（２ａ）、（２ｂ）または（２ｃ）の化合物：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
6. 式（３ａ）、（３ｂ）または（３ｃ）の化合物：
   

   

   である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
7. 式（２ｄ）または（２ｅ）の化合物：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
8. Ａが、
   

   

   （式中、Ｒ^３は、Ｈ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１～６非芳香族炭化水素基；（ＣＨ_２）_ｍＲ^６（ｍは１～３であり、Ｒ^６は、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよび基ＳＲ^８またはその酸化形態から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである）；ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４～６員飽和複素環式環（任意選択の置換基は、ＣＯ_２Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキルである）から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１～６非芳香族炭化水素基；（ＣＨ_２）_ｐＲ^９（ｐは０～３であり、Ｒ^９は、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシおよび基ＳＲ^８またはその酸化形態から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである）から選択されるか；またはＲ^４およびＲ^５は、結合して縮合５もしくは６員環を形成していてもよいか；またはＲ^４およびＲ^３は、結合して縮合５もしくは６員環を形成していてもよい）
   から選択される置換されていてもよいピラゾール環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、Ｈ、メチル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、オキセタン、エチル－ピペリジン－カルボキシレートから選択され、またはＲ^４およびＲ^３が結合して縮合５員脂肪族環を形成する、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^４またはＲ^５が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシから選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５が結合して縮合５もしくは６員環を形成するか、またはＲ^４およびＲ^３が結合して縮合５員脂肪族環を形成する、請求項８または請求項９に記載の化合物。
11. Ａが、
    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ａが、
    

    

    である、請求項１１に記載の化合物。
13. 

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
14. 

    である、請求項１に記載の化合物。
15. 

    である、請求項１に記載の化合物。
16. 

    である、請求項１に記載の化合物。
17. 

    である、請求項１に記載の化合物。
18. 

    である、請求項１に記載の化合物。
19. Ｈ４受容体活性を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. 低ｈＥＲＧ活性を示す、請求項１９に記載の化合物。
21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
22. 医薬における使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
23. 喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含む炎症性障害の処置における使用のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または組成物。