JP2023522405A - Ｈ４アンタゴニスト化合物 - Google Patents

Abstract

本明細書における開示は、アゼチジニルピリミジン－２－アミン誘導体、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用、及びＨ４受容体と関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減におけるそれらの使用に関する。

Description

本願は、新規化合物及びヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。本明細書に記載される化合物は、Ｈ４受容体が関与する疾患の治療又は予防に有用でありうる。本願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物及び組成物の製造及びＨ４受容体が関与するような疾患の予防又は治療における使用にも向けられる。

ヒスタミンはマスト細胞で生成される短時間作用型生体アミンで、マスト細胞の細胞質ゾル顆粒中に貯蔵されており、様々な免疫及び非免疫刺激に応答して放出される。マスト細胞からのヒスタミン放出は、従来、紅斑、蕁麻疹、掻痒、頻脈、低血圧、心室細動、気管支けいれん、及び心肺停止を含む過敏性反応を特徴とする軽度から重度の徴候及び症状と関連付けられている。これまでに、好塩基球、神経細胞及びがん細胞を含む多数の更なる供給源が確認されている。ヒスタミンは、広範な生理学的プロセスを調節することに加えて、アレルギー及びアナフィラキシー、喘息及び慢性炎症、自己免疫、心臓血管障害、精神神経障害及び内分泌障害のほか、がんを含む病的状態に関与している。

ヒスタミンは、主に、Ｈ１～Ｈ４と呼ばれる４種類のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）への結合を通じてその多面的な作用を発揮する。これらの受容体は様々な細胞タイプで差異的に発現されており、種間でかなりの変動を示す。Ｈ２受容体は胃酸分泌を担い；Ｈ３受容体はＣＮＳにおけるヒスタミン及びその他の神経修飾物質の放出を制御し；そしてＨ１受容体は覚醒状態及び炎症反応に関連している。

高親和性Ｈ４受容体は構成的活性を示し、主として、これらに限定されないが、マスト細胞、単球、樹状細胞、好酸球、好塩基球、好中球、及びＴ細胞を含む免疫系の細胞上に発現していることが２０００年に確認された。この発見によって、急性及び慢性炎症、自己免疫疾患、宿主防衛、及び神経障害痛の治療可能性を有する魅力的な新規薬物標的の見通しが開けた。

Ｈ４Ｒはその最も近いＨ３Ｒと４０％の相同性しか持たず、Ｈ２アンタゴニストもＨ１アンタゴニストも、ヒスタミンが誘導する好酸球走化性の阻害を示さなかった。ヒスタミンは、フォルスコリン誘導性のｃＡＭＰ応答を百日咳毒素（ＰＴｘ）感受性方式で阻害することが示されており、Ｈ４Ｒがヘテロ三量体Ｇαｉ／ｏタンパク質を介してシグナル伝達していることが示唆される。異種細胞系（例えばＨＥＫ２９３細胞）におけるＨ４Ｒの一過性発現は、Ｈ４リガンドのシグナル伝達及び結合を測定して、機能的効力及び受容体親和性の推定値をそれぞれ求めるために広く使用されている方法である。

これらの技術を用いたＨ４Ｒアンタゴニストの発見と、喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍形成及び大腸炎を含む様々な動物疾患モデルでのそれらの研究から、Ｈ４Ｒの拮抗（アンタゴニズム）は絶大な抗炎症効果をもたらすことが確認され、この受容体を標的にすることの治療利益が立証された。中等度から重度のアトピー性皮膚炎を患う患者における最初のＨ４Ｒアンタゴニストの第２ａ相臨床試験は既に実施され、Ｈ４が患者における創薬可能な標的となることがさらに確認されている。

いくつかの公表されたＨ４Ｒリガンドがあるにも関わらず、良好な薬物候補品質を有する新規Ｈ４Ｒアンタゴニストの開発が依然として求められている。これらのアンタゴニストは、優れた低ｎＭ効力と、Ｈ１～Ｈ３受容体に対しては完全選択性を備えた親和性を示すべきものである。それらは、炎症性反応の誘導と関連するリスクがあるためアゴニスト活性を決して示すべきでなく、理想的には様々な動物疾患モデルでのＰＫ／ＰＤを裏付けるために種間で類似した薬理学的プロフィールを示すべきである。それらは代謝的に安定で、優れたＰＫを有し、非毒性であり、かつ広範な安全性パネルプロファイリングにおいて優れたＨ４特異性を示すべきものである。

ヒト・エーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）は、心室再分極と心電図のＱＴ間隔の決定（ＱＴ間隔は心室脱分極と再分極にかかる時間である）に重要な役割を果たす急速活性型遅延整流カリウムチャネル（ＩＫｒ）のチャネル孔形成サブユニットをコードする。ｈＥＲＧは、広範な構造的に多様な化合物による阻害を非常に受けやすいことが広く認められている。細胞膜を横断して電流を伝導するチャネルの能力が薬物の適用によって阻害されるか又は損なわれると、ＱＴ症候群と呼ばれる命に関わる可能性のある障害を招きうる。市場に出回っているいくつかの臨床的に成功した薬物はｈＥＲＧを阻害する傾向を有しているので、副作用として突然死のリスクを随伴している。このため、ｈＥＲＧの阻害は、薬物開発時に回避されねばならない重要なアンチターゲットとなっている。

本発明の化合物はＨ４受容体のアンタゴニストである。ある特定の化合物は低いｈＥＲＧ阻害を有しており、これらの化合物を特に有益なものにしている。

本発明は、Ｈ４受容体アンタゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は、Ｈ４受容体アンタゴニズムと低ｈＥＲＧ活性とを組み合わせた化合物を提供する。

そこで、本発明は、式（１）の化合物：

［式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ^２はＨであり；そして
Ａは、置換されていてもよいピラゾール環を表す］
又はその塩を提供し；
前記化合物は、

又はそれらの塩からなる群から選ばれる。

当該化合物はＨ４受容体アンタゴニストとして使用できる。当該化合物は医薬の製造に使用できる。当該化合物又は医薬は、喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍形成及び大腸炎を含む炎症性障害の治療、予防、改善、制御、又はリスクの低減に使用できる。

本発明は新規化合物に関する。本発明はまた、Ｈ４受容体のアンタゴニストとしての新規化合物の使用にも関する。本発明はさらに、Ｈ４受容体アンタゴニストとして使用するため又はＨ４系の機能障害を治療するための医薬の製造における新規化合物の使用にも関する。本発明はさらに、選択的Ｈ４受容体アンタゴニストである化合物、組成物及び医薬にも関する。

本発明はさらに、急性及び慢性炎症、自己免疫疾患、宿主防衛障害、及び神経障害痛の治療に有用な化合物、組成物及び医薬にも関する。本発明はさらに、喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍形成及び大腸炎を含む炎症性障害の治療に有用な化合物、組成物及び医薬にも関する。

本発明の化合物は、式（１）の化合物：

［式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ^２はＨであり；そして
Ａは、置換されていてもよいピラゾール環を表す］
又はその塩を含み；
前記化合物は、

又はそれらの塩からなる群から選ばれる。

本発明の化合物は、式（１ａ）の化合物：

［式中、
ｎは１又は２であり；
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－３アルキルから選ばれ；
Ｒ^２はＨであり；そして
Ａは、置換されていてもよいピラゾール環を表す］
又はその塩を含み；
前記化合物は、

又はそれらの塩からなる群から選ばれる。

当該化合物は、
４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－（エチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（４－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－メチル－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－メチル－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３，５－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（３－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン；
又はそれらの塩からなる群から選ぶことができる。

当該化合物は、

又はそれらの塩からなる群から選ぶことができる。

当該化合物は、

又はそれらの塩からなる群から選ぶことができる。

化合物の具体例は、低ｈＥＲＧ活性を有するものを含む。本発明の化合物は低ｈＥＲＧ活性を示すが、これは上記背景の項で概説した理由により特に有益である。本明細書において低ｈＥＲＧ活性を示す化合物は、特に４．５以下のｈＥＲＧ ｐＩＣ_５０を有する化合物である。

定義
本願においては、別段の指示がない限り、下記の定義が適用される。

本明細書中に記載の化合物のいずれかの使用に関連する用語“治療”は、問題の疾患又は障害に罹患している、又は罹患するリスクがある、又は潜在的に罹患するリスクがある対象に化合物を投与する何らかの形態の介入を記載するために使用される。従って、用語“治療”は予防的(preventative,prophylactic)治療と、疾患又は障害の測定可能な又は検出可能な症状が呈示されている場合の治療の両方をカバーする。

本明細書中で使用されている用語“有効治療量”(例えば、疾患又は状態の治療法との関連で）は、所望の治療効果を生ずるために有効な化合物の量のことを言う。例えば、状態が疼痛の場合、有効治療量は、所望レベルの疼痛緩和を提供するのに足る量である。所望レベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全除去又は疼痛の重症度の軽減でありうる。

記載されている任意の化合物がキラル中心を有する限り、本発明は、そのような化合物のすべての光学異性体（ラセミ化合物の形態であるか又は分割されたエナンチオマーの形態であるかに関わらず）にまで及ぶ。本明細書中に記載されている発明は、任意の開示化合物のすべての結晶形、溶媒和物及び水和物（製造法を問わず）に関する。本明細書中に開示された任意の化合物がカルボン酸又はアミノ基などの酸又は塩基中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形は本発明に包含される。製薬学的用途の場合、その塩は薬学的に許容可能な塩と見なされるべきである。

言及されうる塩又は薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は従来手段によって形成できる。例えば、化合物の遊離酸又は遊離塩基形を、１当量又は複数当量の適当な酸又は塩基と、任意に溶媒中、又は塩が不溶性の媒体中で反応させた後、前記溶媒又は前記媒体を標準技術を用いて（例えば、真空下で、凍結乾燥により、又はろ過により）除去することによる。塩は、塩の形態の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによって製造することもできる。

薬学的に許容可能な塩の例は、鉱酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、及びナトリウム、マグネシウム、カリウム及びカルシウムなどの金属から誘導される塩を含む。

酸付加塩の例は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えばＬ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えばＤ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）－Ｌ－乳酸及び（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸と形成される酸付加塩を含む。

化合物の任意の溶媒和物及びそれらの塩も包含される。好適な溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容可能な溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例は、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドなどである。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の温合物で再結晶化することによって製造できる。溶媒和物が任意の所与の場合に形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶構造解析などの周知の標準的な技術を用いて分析に付すことによって決定できる。

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物でありうる。特別な溶媒和物は水和物であり得、水和物の例は、半水和物、一水和物及び二水和物を含む。溶媒和物ならびにその製造及び特徴付けに使用される方法のより詳細な解説については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、出版ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ，米国ウェストラファイエット、１９９９、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３参照。

本発明の文脈において、用語“医薬組成物”は、活性薬を含み、追加的に一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体も含む組成物を意味する。組成物はさらに、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選ばれる成分も含有しうる。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、トローチ、エマルション、溶液、カシェ、顆粒剤、カプセル及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとりうる。

本発明の化合物は一つ又は複数の同位体置換を含有していてもよく、特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）をその範囲内に含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃならびに^１６Ｏ及び^１８Ｏをそれらの範囲内に含む。似たように、特定の官能基への言及も、文脈上別の指示がない限り、同位体変化をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基又はメトキシ基などのアルコキシ基への言及も、例えば、全５個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）又は全３個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、基内の１個又は複数個の水素原子がジュウテリウム又はトリチウム同位体の形態である変化をカバーする。同位体は放射性でも又は非放射性でもよい。

治療用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。特定の状況に対する適正な用量の決定は当該技術分野の技能の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、用量は、状況下での最適効果に到達するまで少しずつ増量される。便宜上、総日用量は、所望であれば、その一日の中で分割し、分割量を投与してもよい。

化合物の有効量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質、ならびに特定の化合物及びその投与経路に応じて変動する。適切な投与量の選択は、過度の負担なく当業者の能力の範囲内である。一般に、日用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１ｍｇでありうる。

本発明の化合物の製造法
上に定義された化合物の製造法を提供する。該方法は、
（Ａ）式（１０）の化合物：

と、式（１１）の化合物：

との、ＳＮＡｒ条件下又は遷移金属触媒カップリング条件下での反応［上記式中、Ａは置換されていてもよいピラゾール環であり；Ｒ^１は、Ｈ、メチル又はエチルであり；Ｒ^２はＨであり；ＸはＮ又はＣＨであり；ｎは１又は２であり；そしてＬＧは適切な脱離基を表す］；又は
（Ｂ）式（１２）の化合物：

と、式（１３）の化合物：

との、遷移金属触媒カップリング条件下又はＳＮＡｒ条件下での反応［上記式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びｎは上記定義の通りであり；ＬＧは適切な脱離基を表し、Ｍは、存在してもしなくてもよいが、適切に置換された金属又は非金属を表す］
を含む。

方法バリアント（Ａ）において、式（１０）の化合物は、ＳＮＡｒ条件下で式（１１）の化合物と反応させることができる。ＳＮＡｒ反応は、典型的には、過剰の式（１１）の化合物か又は化学量論量の式（１１）の化合物のいずれかを用いて、塩基（ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの第三アミン塩基か又はＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３もしくはＮａＨＣＯ_３などの無機塩基でありうる）の存在下、任意に適切な溶媒中、例えば、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＢｕＯＨ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはＤＭＳＯ、又は適切な溶媒の組合せ中、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で、任意にＫＦ又は銀塩などの添加剤の存在下で実施される。任意に、式（１１）の化合物は、任意にＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの第三塩基の存在下、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＴＦＡ塩などの酸塩として反応中に存在してもよい。式（１０）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなどのハロゲン；ＯＭｅなどのアルコキシ基；ペンタフルオロフェノキシなどのアリールオキシ基；ＳＭｅなどのスルフェニル基、ＳＯＭｅなどのスルフィニル基、ＳＯ_２Ｍｅなどのスルホニル基、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓ又はＯＴｆなどのスルホニルオキシ基；又はヒドロキシ基とペプチドカップリング試薬、例えばＢＯＰ、ＰｙＢＯＰもしくはＨＡＴＵとの反応によって生成する脱離基でありうる。

あるいは、方法バリアント（Ａ）において、式（１０）の化合物は、遷移金属触媒カップリング条件下で式（１１）の化合物と反応させることができる。遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、式（１１）の化合物を用いて、ＮａＯ^ｔＢｕ、ＫＯ^ｔＢｕ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはトルエン、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、準化学量論量の遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２又はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、任意に準化学量論量のホスフィンリガンド、例えば、ＰＰｈ_３、ＰＢｕ_３、Ｐ^ｔＢｕ_３、ＸＰｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ又はＢＩＮＡＰの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１０）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、又はＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基でありうる。

式（１０）の化合物は、以下のスキーム１に示す反応によって製造できる。

従って、式（１４）の化合物［式中、Ｘは上記定義の通り、ＬＧ及びＬＧ^１は同じでも又は異なっていてもよく、適切な脱離基を表す］を、式（１３）の化合物［式中、Ａは上記定義の通り、Ｍは、存在してもしなくてもよいが、適切に置換された金属又は非金属を表す］と、遷移金属触媒カップリング条件下又はＳＮＡｒ条件下で反応させ、式（１０）の化合物を形成できる。遷移金属触媒カップリング反応又はＳＮＡｒ反応は、典型的には方法バリアント（Ｂ）において以下に記載されているように実施され、式（１３）及び式（１４）の化合物は市販されているか又は公表文献に報告されている標準法によって当業者に公知の単純な出発物質から容易に製造できる。時には、それらの不安定性のため、式（１３）の化合物は、Ｍが存在する場合、例えば約－７８℃から約室温の低温で現場(in-situ)生成させた後、それらを事前単離せずに遷移金属触媒カップリング反応でさらに反応させることが必要かもしれない。そのような方法の詳細は、例えば、Ｏｂｅｒｌｉ及びＢｕｃｈｗａｌｄにより、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１７，ｐ４６０６に報告されているように、公表文献において公知である。

あるいは、ＸがＮを表し、ＬＧがＣｌを表す式（１０）の化合物は、典型的には、以下のスキーム２に示す一連の反応によって製造できる。

従って、式（１５）のカルボン酸は、当業者に公知のいくつかの標準法、例えばＭｅＣＮなどの適切な溶媒中でＣＤＩとの反応によって最初に活性化された後、ＭｇＣｌ_２などのルイス酸の存在下で３－エトキシ－３－オキソプロパン酸カリウムなどのマロン酸誘導体と反応させることによって、対応するベータ－ケトエステル（１６）に同族体化することができる。形成されたら、ベータ－ケトエステル（１６）は、ＫＯ^ｔＢｕなどの適切な塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、グアニジン、又は適切なグアニジン塩との反応によりアミノ－ヒドロキシピリミジンアナログ（１７）に環化できる。そのようにして形成されたアミノ－ヒドロキシピリミジンアナログ（１７）は、次いで適切な溶媒の存在下又は不在下で、ＰＯＣｌ_３と反応させ、式（１８）の化合物を形成することができる。式（１５）の化合物は市販されているか又は公表文献に報告されている標準法によって当業者に公知の単純な出発物質から容易に製造できる。

式（１１）の化合物は市販されているか又は公表文献に報告されている標準法によって当業者に公知の単純な出発物質から容易に製造できる。

方法バリアント（Ｂ）において、式（１２）の化合物は、遷移金属触媒カップリング条件下で式（１３）の化合物と反応させることができる。遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、Ｍが存在する式（１３）の化合物を用いて実施される。例えば、Ｍが、ボロン酸－Ｂ（ＯＨ）_２、又はボロン酸エステル、例えば－Ｂ（ＯＭｅ）_２、－Ｂ（ＯｉＰｒ）_２もしくはＢｐｉｎ、又はリチウムトリアルキルボレート、例えば－Ｂ（ＯｉＰｒ）_３Ｌｉを表す場合、遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫ_３ＰＯ_４などの無機塩基の存在下、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはトルエン、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、準化学量論量の遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又は遷移金属プレ触媒、例えばＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の存在下、任意に準化学量論量のホスフィンリガンド、例えば、ＰＰｈ_３、Ｐ^ｔＢｕ_３、ＰＣｙ_３又はＸＰｈｏｓの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、又はＯＴｓ、ＯＭｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基でありうる。

あるいは、Ｍがトリフルオロボレート塩ＢＦ_３ ^－を表す場合、遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫ_３ＰＯ_４などの無機塩基の存在下、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、準化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの遷移金属触媒の存在下、任意に準化学量論量のホスフィンリガンド、例えば、ＰＰｈ_３、ＰＣｙ_３又はＲｕＰｈｏｓの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンでありうる。

あるいは、ＭがＳｎＭｅ_３又はＳｎＢｕ_３などのトリアルキルスズ基を表す場合、遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはトルエン、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、準化学量論量の遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２又はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、任意にＫ_２ＣＯ_３又はＣｓＦなどの無機塩基の存在下、任意に添加剤、例えばＬｉＣｌ、ＣｕＩ、Ｂｕ_４ＮＢｒ又はＥｔ_４ＮＣｌの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンでありうる。

あるいは、Ｍが存在しない場合、遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはトルエン、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、準化学量論量の遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２又はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、任意に準化学量論量のホスフィンリガンド、例えば、ＰＰｈ_３、ＰＢｕ_３、ＰｔＢｕ_３、ＸＰｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ又はＢＩＮＡＰの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン、又はＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基でありうる。

あるいは、Ｍが存在しない場合、遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯもしくはトルエン、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、準化学量論量のＣｕＩなどの遷移金属触媒の存在下、任意に準化学量論量のアミン、例えば、（Ｓ）－プロリン又はトランス－Ｎ^１，Ｎ^２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンでありうる。

あるいは、Ｍが存在しない場合、遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には、ｎＢｕ_４ＯＡｃなどの有機塩基の存在下、１，４－ジオキサンなどの適切な溶媒中、準化学量論量の遷移金属プレ触媒、例えば、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の存在下、任意に準化学量論量のＸＰｈｏｓなどのホスフィンリガンドの存在下、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｃｌなどのハロゲンでありうる。

あるいは、方法バリアント（Ｂ）において、式（１２）の化合物は、ＳＮＡｒ条件下で式（１３）の化合物と反応させることができる。ＳＮＡｒ反応は、典型的には、Ｍが存在しない式（１３）の化合物を用いて、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの第三アミン塩基又はＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＫＯｔＢｕ、もしくはＮａＨなどの無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｈ_２Ｏ、ＤＭＳＯもしくはＮＭＰ、又は適切な溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、約室温から約２００℃の温度で、従来式加熱を用いて又は任意にマイクロ波照射による加熱により、開放容器中又は任意に密封容器中で、任意に大気圧より高い圧力で実施される。式（１２）の化合物中の脱離基ＬＧは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒなどのハロゲン；ＯＭｅなどのアルコキシ基；ペンタフルオロフェノキシなどのアリールオキシ基；ＳＭｅなどのスルフェニル基、ＳＯＭｅなどのスルフィニル基、ＳＯ_２Ｍｅなどのスルホニル基、又はＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＮｓもしくはＯＴｆなどのスルホニルオキシ基でありうる。

式（１２）の化合物は、以下のスキーム３に示す一連の反応によって製造できる。

従って、式（１４）の化合物［式中、Ｘは上記定義の通り、ＬＧ及びＬＧ^１は同じでも又は異なっていてもよく、適切な脱離基を表す］を、式（１１）の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは上記定義の通り］と、ＳＮＡｒ条件下又は遷移金属触媒カップリング条件下で反応させることにより、式（１２）の化合物を形成できる。ＳＮＡｒ反応又は遷移金属触媒カップリング反応は、典型的には方法バリアント（Ａ）において上述したように実施される。

上記反応の多くにおいては、分子上の望ましくない位置で反応が起こらないようにするために、一つ又は複数の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、官能基の保護及び脱保護法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、編集者：Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１４、（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８３）に見出すことができる。特に、式（１０）又は式（１２）の化合物を操作するために有用な保護基は、２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール基など；式（１１）又は式（１２）の化合物を操作するために有用な保護基は、ＢＯＣ及びＣＢＺなど；そして式（１３）の化合物を操作するために有用な保護基はＳＥＭ及びＴＨＰなどである。

上記方法によって製造された化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離及び精製できる。そのような方法の例は、再結晶ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣ及びＳＦＣなどのクロマトグラフィー技術などである。

医薬製剤
活性化合物は、単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供するのが好ましい。

そこで、本発明において、上に定義された本発明の少なくとも一つの化合物と共に、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

当該組成物は錠剤組成物でありうる。

当該組成物はカプセル組成物でありうる。

薬学的に許容可能な賦形剤（一つ又は複数）は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体の担体)、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤；溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤)、造粒剤、バインダ、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延(retarding又はdelaying)ポリマー又はワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、フレーバー剤、甘味剤、色素、可塑剤、味マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用される任意のその他の賦形剤から選ぶことができる。

本明細書中で使用されている用語“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症なしに対象（例えばヒト対象）の組織と接触させて使用するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。各賦形剤は、製剤のその他の成分とも適合性があるという意味においても“許容可能”でなければならない。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は公知技術に従って製剤化できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ペンシルベニア州イーストン）参照。

医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内、又は経皮投与に適切な任意の形態でありうる。

経口投与に適切な医薬剤形は、錠剤（コーティング錠又は非コーティング錠）、カプセル（硬質又は軟質シェル）、カプレット、ピル、トローチ、シロップ、溶液、散剤、顆粒剤、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、ウェハース又はバッカル（口内）パッチのようなパッチなどである。

錠剤組成物は、単位用量の活性化合物と共に、不活性希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトール；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びコーンスターチなどのデンプンを含有できる。錠剤は、結合剤及び顆粒化剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、保存剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えばクエン酸塩／炭酸水素塩混合物のような標準成分も含有しうる。そのような賦形剤は周知であるので、本明細書で詳細に解説する必要はない。

錠剤は、薬物を、胃液に接触するとすぐに放出するか（即時放出錠）又は長時間にわたってもしくはＧＩ管の特定領域で制御された様式で放出する（制御放出錠）ように設計することができる。

医薬組成物は、典型的にはおよそ１％（ｗ／ｗ）～およそ９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば上記定義のような）又はそのような賦形剤の組合せとを含む。好ましくは、組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）～およそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤又は賦形剤の組合せとを含む。医薬組成物は、およそ１％～およそ９５％、好ましくはおよそ２０％～およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤又はカプセルの形態などの単位剤形でありうる。

錠剤及びカプセルは、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／又は増量剤（投薬量に応じて）を含有しうる。それらは、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダ、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の色素も含有しうる。徐放性錠剤はさらに、典型的には０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマー（用量に応じて）を含有するであろう。錠剤又はカプセルのフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／又は０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量に応じて、及び凍結乾燥されている場合）。筋肉内デポ製剤は０～９９％（ｗ／ｗ）のオイルも含有しうる。

医薬製剤は、単一パッケージ、通常ブリスターパックに治療の全コースを含有する“患者パック(patient packs)”にして患者に提供されてもよい。

本発明の化合物は、一般的に単一剤形中に提供され、従って典型的には所望の生物活性レベルを提供するのに足る化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの範囲内で化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より通常的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、又は１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

経口組成物の場合、単位剤形は１ミリグラム～２グラム、より典型的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有しうる。

活性化合物は、それを必要とする患者（例えばヒト又は動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに足る量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って監督医師が決定できる。

次に、本発明を、以下の実施例を参照することにより、非限定的に説明する。

実施例１～４２
以下の表１に示されている実施例１～４２の化合物を調製した。それらのＮＭＲ及びＬＣＭＳ特性ならびにそれらの調製に使用した方法は表３に示す。各実施例の出発物質は表２に掲載する。実施例２０、２３、３２、及び３３については、提案された合成経路を示す。

一般的手順
調製経路が含まれていない場合、当該中間体は市販品である。市販試薬は更なる精製をせずに利用した。室温（ｒｔ）はおよそ２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ又はＪｅｏｌ機器のいずれかを用い、４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度に対し、以下の略語が使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数はＨｚで測定されたＪ値として記載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正された。クロマトグラフィーは、６０～１２０メッシュのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施されたカラムクロマトグラフィーを指す。‘塩基性シリカ’を用いて実施されたカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ－ＮＨシリカゲルの使用を指す。‘Ｃ１８シリカ’を用いて逆相条件下で実施されたカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ－Ｃ１８シリカゲルの使用を指す。反応モニター用のＴＬＣは、特定の移動相と、固定相としてＭｅｒｃｋ社製のシリカゲルＦ２５４を使用して実施されたＴＬＣを指す。マイクロ波媒介反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施された。

ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の表に示された機器及び方法を用い、エレクトロスプレー条件下で実施した。

実験の項と表２及び３中のＬＣＭＳデータは、（機器システム、方法）：質量イオン、リテンションタイム、ＵＶ検出波長のフォーマットで示されている。

化合物の精製
化合物の最終精製は、以下に詳述する機器及び方法を用いて分取逆相ＨＰＬＣにより実施された。データは下記フォーマットで示される。精製技術：［相（カラムの説明、カラム長×内径、粒径）、溶媒流速、グラジエントは移動相Ａ中の移動相Ｂの％（経過時間）として与えられる、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ）］。

分取ＨＰＬＣ精製：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ－２０ＡＰバイナリシステム；ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器付き
Ｇｉｌｓｏｎ社製セミ分取ＨＰＬＣシステム；３２１ポンプ、ＧＸ－２７１液体ハンドラー及びＧｉｌｓｏｎ １７１ ＤＡＤ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアで制御）付き
精製法Ａ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１２ｍＬ／分、グラジエント ０％－３０％（１７分間）、１００％（１分間）、１００％－０％（４分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１２ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（２４分間）、１５％－１５％（３分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント ５％－１５％（１８分間）、１５％－１５％（２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｄ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ３％－３％（４０分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｅ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント ５％－３０％（２５分間）、１００％（３分間）、１００％－５％（４分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント ５％－２０％（２２分間）、２０％－２０％（３分間）、１００％（２分間）、１００％－５％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｇ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（２４分間）、１５％－１５％（５分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｈ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－３０％（１７分間）、１００％（１分間）、１００％－０％（４分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｉ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（２５分間）、１５％－１５％（４分間）、１００％（２分間）、１００％－５％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｊ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ５％－１２％（２８分間）、１００％（２分間）、１００％－５％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｋ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（１８分間）、１５％－１５％（５分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（３分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｌ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（２３分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（３分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｍ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１８ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（２２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｎ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１８ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（２２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（２分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｏ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－５％（２２分間）、５％－５％（２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｐ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１３ｍＬ／分、グラジエント １０％－１５％（２４分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｑ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－３０％（１７分間）、１００％（１分間）、１００％－０％（４分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｒ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント １０％－３０％（２０分間）、３０％－３０％（２分間）、１００％（２分間）、１００％－１０％（６分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｓ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｔ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ ｍＬ／分、グラジエント ５％－２０％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％―０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｕ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１２ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（２５分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｖ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ－１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｗ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ－１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント ０％－８％（１８分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｘ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（２０分間）、１００％（３分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｙ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（２０分間）、１５％－１５％（２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法Ｚ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１４ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＡ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１０％（２５分間）、１０％－１０％（２分間）、１００％（３分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＢ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ５％－２７％（２６分間）、１００％（３分間）、１００％－５％（５分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＣ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－３０％（１７分間）、１００％（１分間）、１００％－０％（４分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＤ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１０％（１８分間）、１０％－１０％（２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＥ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、１５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１０％（１２分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（２分間）、移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＦ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１２％（２５分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（８分間）、移動相（Ａ）：水中５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＧ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１５％（１８分間）、１００％（３分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＨ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１２％（２０分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（５分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＩ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１７ｍＬ／分、グラジエント ０％－２０％（１７分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（４分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＪ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１５ｍＬ／分、グラジエント ０％－１０％（２８分間）、１０％－１０％（６分間）、１００％（２分間）、１００％－０％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

精製法ＡＫ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、１６ｍＬ／分、グラジエント ５％－２０％（２４分間）、１００％（２分間）、１００％－５％（６分間）、移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。

略語
ＣＤＩ ＝ カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ ＝ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＳＩ ＝ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｈ ＝ 時間
Ｈ_２Ｏ ＝ 水
ＨＣｌ ＝ 塩化水素、塩酸
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ＝ プロパン－２－オール
ＬＣ ＝ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ（ｓ） ＝ 分
ＭＳ ＝ 質量分析（法）
ｎｍ ＝ ナノメートル
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ＰＯＣｌ_３ ＝ オキシ塩化リン
ＲＴ ＝ 室温
ｓａｔ． ＝ 飽和
ＳＦＣ ＝ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー
中間体の合成：
経路１
ピリミジンの典型的な製造手順を中間体３のｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメートの製造によって例示

４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン中間体１（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチルカルバメートヒドロクロリド中間体２（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に少しずつ加え、次いでＥｔ_３Ｎ（８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。得られた懸濁液を温めて還流し、２時間維持した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）を滴加した。得られた固体を単離し、水洗し、そして乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート中間体３（３ｇ、７９％）を白色固体として得た。中間体３のデータは表２に示す。

一般的合成手順：
経路Ａ
ピリミジンの典型的な製造手順を実施例１の４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの製造によって例示

ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート中間体３（０．３５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール中間体４（０．３００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．７１１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中に溶解し、ＲＭを１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ中間体５（０．０９０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを７０℃で１６時間撹拌した。反応塊(reaction mass)を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（Ｎｅｕｔｒａｌ Ａｌｕｍｉｎａ、０－３５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．４ｇ、９０．７％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム１、方法１): m/z 395 (M+H)+ (ESI +ve), 2.88分時, 220 nm
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．４００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴加し、ＲＭを室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと共沸して（３×１０ｍＬ）、粗残渣を得、これを精製法Ａによって精製し、４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン実施例１のジＴＦＡ塩（２４５ｍｇ、８２．０％）を白色固体として得た。実施例１のデータは表３に示す。

経路Ｂ
ピリミジンの典型的な製造手順を実施例４の４－（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンと実施例１６の４－（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの製造によって例示

５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール中間体８（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、１８－クラウン－６中間体１０（２５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム中間体９（８７９ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。冷却後、沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（Ｎｅｕｔｒａｌ Ａｌｕｍｉｎａ、ヘキサン中０～３５％酢酸エチル）で精製し、１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物（合わせて１ｇ、８０．６％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム２、方法２): 異性体１, UVのみ 3.52分時, 202 nm & 異性体２, UVのみ 3.63分時, 202nm。

１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールと１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（合わせて１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート中間体３（１．１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中にＲＴで溶解した。水（２ｍＬ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．２３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ中間体５（２８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３５ｍＬ）の間に分配し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出し（２×３５ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を濃縮して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（Ｎｅｕｔｒａｌ Ａｌｕｍｉｎａ、ＤＣＭ中０～２％メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメートとｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメートの混合物（合わせて６３０ｍｇ、３９．７％）を黄色ガムとして得た。
LCMS (システム２、方法２): 異性体１, m/z 410.2 (M+H)+ (ES+), 3.35分時, 202 nm & 異性体２, m/z 410.2 (M+H)+ (ES+), 3.40分時, 202 nm。

ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメートとｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（合わせて８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に０℃で溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をトルエンと共沸して（３×５ｍＬ）粗生成物を得、これを精製法Ｄによって精製し、４－（１－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンＴＦＡ塩実施例４（３６２ｍｇ、４３．８％）を白色固体として、４－（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンＴＦＡ塩実施例１６（１５０ｍｇ、１８．１％）を白色固体として得た。実施例４及び実施例１６のデータは表３に示す。

経路Ｃ
ピリミジンの典型的な製造手順を実施例５の（Ｒ）－４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの製造によって例示

５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸中間体１１（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（１．５１ｇ、９．３７ｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、マロン酸エチルカリウム中間体１２（１．５９ｇ、９．３７ｍｏｌ）と塩化マグネシウム中間体１３（０．８９ｇ、９．３７ｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、エチル ３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソプロパノエート（１．０１ｇ、７０％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム２、方法２): m/z 231.1 (M+H)+ (ES+), 2.63分時, 254 nm。

エチル ３－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソプロパノエート（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中に０℃で溶解し、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びグアニジンヒドロクロリド中間体１４（０．７４３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。ＲＴに冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。これを水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によって酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２－アミノ－６－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－オール（０．８ｇ、９１％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム２、方法２): m/z 226.1 (M+H)+ (ES+), 1.81分時, 230 nm。

２－アミノ－６－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－オール（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）入りのマイクロ波用バイアルに、オキシ塩化リン（３．０ｍＬ）を０℃で加え、得られた溶液を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水性層を固体ＮａＨＣＯ_３の添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して４－クロロ－６－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（０．３８ｇ、４４％）を白色固体として得た。
LCMS (システム２、方法１): m/z 244.1 (M+H)+ (ES+), 2.54分時, 240 nm。

４－クロロ－６－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート中間体１５（０．２９６ｇ、１．４８ｍｏｌ）を３５ｍＬマイクロ波用バイアルでＥｔ-_３Ｎ（５．０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０－１２０、ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．２３０ｇ、７６％）を褐色粘着ガムとして得た。
LCMS (システム２、方法１): m/z 408.2 (M+H)+ (ES+), 3.19分時, 254 nm。

ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（１－（２－アミノ－６－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を精製法Ｅによって精製し、（Ｒ）－４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン実施例５（３５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。実施例５のデータは表３に示す。

経路Ｄ
ピリミジンの典型的な製造手順を実施例１９の４－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの製造によって例示

３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸中間体２７（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にＮ２ガス下で溶解し、溶液を０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、マロン酸エチルカリウム中間体１２（１．６３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム中間体１３（０．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水性層を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）の添加によって酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０－１２０メッシュ；ヘキサン中０－４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル ３－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソプロパノエート（０．５２ｇ、４０％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム２、方法２): m/z 277.0 (M+H)+ (ES+), 2.84分時, 244 nm
エチル ３－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－オキソプロパノエート（０．５ｇ、１．７９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に０℃で溶解し、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６ｇ、０．００５３９ｍｏｌ）及びグアニジンヒドロクロリド中間体１４（０．３４５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間温め加熱した。この後、溶媒を蒸発させ、黄色固体を得た。これを水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によって酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２－アミノ－６－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－オール（０．３８ｇ、７７％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム２、方法２): m/z 274.2 (M+H)+ (ES+), 1.85分時, 240 nm
２－アミノ－６－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－オール（０．３８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カルバメート中間体２（０．４６３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＥｔ_３Ｎ（５．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）中に０℃で溶解した。ＰＹＢＯＰ中間体３４（１．０８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０－１２０メッシュ、ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．４１０ｇ、６６％）を褐色粘着ガムとして得た。
LCMS (システム２、方法１): m/z 442.3 (M+H)+ (ES+), 3.03分時, 214 nm
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（０．４１ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に０℃で溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を精製法Ｒによって精製し、４－（３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン実施例１９（２７ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。実施例１９のデータは表３に示す。

経路Ｅ
ピリミジンの典型的な製造手順を実施例３６の４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミンの製造によって例示

４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン中間体１（１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール中間体４４（１．４０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（３．８８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を窒素下で１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）中に溶解し、２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ中間体５（４９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０－１２０メッシュ、ヘキサン中０－２８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（２３０ｍｇ、１９．５％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム１、方法１): m/z 196 (M+H)+ (ES+), 2.62分時, 254 nm
４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カルバメートヒドロクロリド中間体２（４０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（４ｍＬ）を加え、反応を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して粗ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（推定１００％）をオフホワイト色固体として得、これを精製せずに粗製物のまま使用した。
LCMS (システム１、方法１): m/z 346 (M+H)+ (ES+), 2.98分時, 240 nm
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に０℃で溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をトルエン（３×３ｍＬ）と共沸して、粗生成物を得た。これを精製法ＡＩによって精製し、４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン実施例３６（１５１ｍｇ、３７．３％）を白色固体として得た。実施例３６のデータは表３に示す。

経路Ｆ
実施例２０、４－（３－メチル－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンと、実施例２３、４－（５－メチル－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの製造手順

経路Ｇ
実施例３２、４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンと、実施例３３、（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンの製造手順

実施例３３の合成については、中間体２を中間体１７と置き換える。

経路Ｈ
実施例４０、４－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンの製造手順

５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸中間体５３（０．７５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（１．５７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、マロン酸エチルカリウム中間体１２（１．６２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム中間体１３（０．９３５ｇ、９．７４ｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水性層を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）の添加によって酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０－１２０メッシュ；０－４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）で精製して、エチル ３－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（０．７１ｇ、６５％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム１、方法２): m/z 225.3 (M+H)+ (ES+), 2.80分時, 240 nm
エチル ３－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－オキソプロパノエート（０．７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）及びグアニジンヒドロクロリド中間体１４（０．６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物をＲＴに温め、次いで７０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色固体を得た。これを１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の滴加によって酸性化し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２－アミノ－６－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－オール（０．６８ｇ、９９％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (システム１、方法２): m/z 220.3 (M+H)+ (ES+), 1.81分時, 202 nm
ＰＯＣｌ_３（２．０ｍＬ）を２－アミノ－６－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－オール（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に０℃で加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷浴に注ぎ入れ、固体ＮａＨＣＯ_３の添加によって中和し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０－１２０メッシュ；０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４－クロロ－６－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（４０１ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。
LCMS (システム２、方法２): m/z 238.3 (M+H)+ (ES+), 2.75分時, 214 nm
４－クロロ－６－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（１８９ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル アゼチジン－３－イル（メチル）カルバメート中間体２（０．３５４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０－１２０メッシュ、０－５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、７４％）を褐色粘着ガムとして得た。
LCMS (システム２、方法１): m/z 273.3 (M+H)+ (ES+), 3.03分時, 202 nm
ｔｅｒｔ－ブチル （１－（２－アミノ－６－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－２－アミン実施例４０のジトリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。実施例４０のデータは表３に示す。

生物活性
実施例Ａ
Ｈ４アンタゴニスト機能的ｃＡＭＰ Ｇｉアッセイ
ＨＥＫｆ細胞を、ヒトＨ４受容体を発現しているバキュロウイルスを用いて一晩感染させ、次いで１，２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞凍結培地（Ｓｉｇｍａ）中で凍結し、－１５０℃で保存した。アッセイ当日、細胞を解凍し、５００ｎＭのＩＢＭＸ入りＨＢＳＳ中に再懸濁して、１，５００細胞／ウェルの密度を達成した。Ｈ４リガンドはＤＭＳＯ中に調製し、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響分注により、低容量プレート中に２５ｎＬでスタンピングした。１０μＬ／ウェルの細胞を１μＭのフォルスコリンの存在下でプレーティングし、１，２００ｒｐｍで１分間の遠心分離に付し、３０分間インキュベートした後、Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ検出試薬を総容量２０μＬ／ウェルになるまで添加した。アンタゴニストアッセイについては、細胞をＨ４アンタゴニストリガンドと３０分間プレインキュベートしてからＥＣ８０濃度のヒスタミンを添加し、さらに３０分間インキュベートした。検出試薬の添加と室温で６０分間の振盪後、ｃＡＭＰ蓄積をＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー上でＨＴＲＦを用いて測定した。ＥＣ５０値は４パラメータロジスティックフィット式を用いて生成し、アゴニスト効力を定量化した。機能的アンタゴニスト親和性値は、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用い、アンタゴニストアッセイデータを用いてｐＫｂ値を計算して生成した。

Ｈ４アンタゴニスト機能的動的質量再分布アッセイ
ＨＥＫｆ細胞を、ヒトＨ４受容体を発現しているバキュロウイルスを用いて感染させ、フィブロネクチン被覆ＥＰＩＣプレートに１０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートした。細胞の培地を、ウェルあたり２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有３０μＬのＨＢＳＳに交換し、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響分注によりウェルあたり３０ｎＬのＤＭＳＯを添加した。室温で２時間の平衡化後、ＤＭＳＯ中に調製された３０ｎＬのＨ４リガンドを、播種済みＥＰＩＣプレートに、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響分注によりスタンピングし、細胞の動的質量再分布をＣｏｒｎｉｎｇ ＥＰＩＣプレートリーダーを用いてモニターした。４５分間の測定後、３０ｎＬ／ウェルのヒスタミンＥＣ８０を加え、モニターしてアンタゴニストアッセイデータを得た。ｐｍでの最大ベースライン補正応答を用いて濃度反応曲線を生成した。ＥＣ５０値は４パラメータロジスティックフィット式を用いて生成し、アゴニスト効力を定量化した。機能的アンタゴニスト親和性値は、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用い、アンタゴニストアッセイデータを用いてｐＫｂ値を計算して生成した。

ｈＥＲＧアッセイ
ｈＥＲＧアッセイデータは、以下に詳細を示す実験プロトコルを用いて、英国ケンブリッジのＭｅｔｒｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社により測定された。

ヒト・エーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を標準培養条件下で増殖及び継代した。細胞は、細胞の健康、収量、ならびに密封(seal)及びアッセイ品質を最適化するために設計された解離プロトコルを用いてアッセイ用に調製した。試験サンプルは、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として用意した。すべてのサンプル取扱い及び段階希釈は、ガラス容器及びガラス被覆プレートを用いて実施した。最高作用濃度(top working concentration)の３０μＭは、１０ｍＭサンプルストック溶液から１：３３３倍希釈を用いて外部記録溶液（０．３％ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）中に調製した。単一濃度アッセイでは、試験サンプルを、最低３個の別個の細胞に対して３０μＭでスクリーニングした。ｐＩＣ_５０アッセイでは、試験サンプルを、最低３個の別個の細胞に対して１、３、１０及び３０μＭでスクリーニングした。各４点濃度反応曲線は、同じ細胞に対する各濃度の累積二重サンプル添加を用いて構築された。

全実験ともＱＰａｔｃｈ自動パッチクランププラットフォーム上で実施された。ＱＰａｔｃｈ実験用の外部及び内部記録溶液の組成を以下の表Ａに示す。全溶液とも各実験の前にろ過された（０．２μｍ）。

すべての記録は、従来の全細胞構成で行われ、室温（～２１℃）で、標準的なシングルホールチップ（Ｒｃｈｉｐ １．５－４ＭΩ）を用いて実施された。シリーズ抵抗（４－１５ＭΩ）は＞８０％補正された。電流は、以下に示すような業界標準“＋４０／－４０”電圧プロトコルを用いて保持電位－９０ｍＶから誘導し、これを刺激周波数０．１Ｈｚで適用した。

全細胞構成を達成したら、ビヒクル（外部記録溶液中０．３％ＤＭＳＯ ｖ／ｖ）を各細胞に２回のボーラス添加で適用した。各添加の間には２分間の記録時間を設けて安定な記録が達成されるようにした。ビヒクル時間の後、
ｉ）単一濃度アッセイの場合 － ３０μＭの単一濃度の試験サンプルを２分間の間隔で試験濃度あたり５回のボーラス添加として適用；又は
ii）ｐＩＣ_５０アッセイの場合 － １μＭから３０μＭまでの４つの濃度の試験サンプルを２分間の間隔で試験濃度あたり２回のボーラス添加として適用；
次いで、ｈＥＲＧテール電流振幅に対する影響を４分間の記録時間中に測定した。電圧プロトコルの各スイープに対し、個々の細胞の膜電流と受動特性をＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアによって記録した。－４０ｍＶへの試験パルス中に誘導されたピーク外向きテール電流振幅は、－４０ｍＶへの初期プレパルス段階中に測定された瞬間リーク電流に対して測定された。ＱＣ目的のために、アッセイの最小電流振幅は、＞２００ｐＡピーク外向き電流で、ビヒクル時間の終了時に測定された。ＱＰａｔｃｈ分析ソフトウェアは、各濃度適用時間終了時に最後の３回のスイープについて平均ピーク電流を計算する。データはＥｘｃｅｌにエクスポートされ、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ｂｉｏｖｉａ、米国）で開発実行されるバイオインフォマティクススイート(bioinformatics suite)を用いて問合せされる。テンプレートは、各試験濃度適用時間についてのパーセント阻害を、対照（すなわちビヒクル）時間終了時に測定された値に対する平均ピーク電流又は電荷の減少として計算する。各細胞から得られたパーセント阻害値を用いて、極低濃度及び極高濃度にそれぞれ固定された０％及び１００％阻害レベルとフリーヒルスロープ(Hill slope)係数を用いる４パラメータロジスティックフィットを採用する濃度反応曲線を構築する。次に、ＩＣ_５０（５０％阻害濃度）及びＨｉｌｌ係数を決定するが、ヒルスロープが０．５＞ｎＨ＜２．０以内の細胞からのデータのみを含める。以下に報告されているＩＣ_５０データは、少なくとも３個の別個の細胞（Ｎ≧３）の平均を表す。慣習として、最高濃度で＞４０％ブロックを達成できない試験サンプルは、当てはめがうまくいかないかその範囲が不明確なため、曖昧なＩＣ５０値をもたらすことになる。この場合、最高試験濃度より０．５ｌｏｇ単位高い任意のＩＣ５０値を戻す。例えば、サンプルが最高濃度の３０μＭで＞４０％ブロックの平均阻害を示すことができなかったら、１００μＭのＩＣ_５０値、すなわちｐＩＣ_５０≦４．０が報告される。

Claims (8)

1. 

   

   からなる群から選ばれる化合物又はそれらの塩。
2. 

   からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はそれらの塩。
3. 請求項１又は請求項２に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
4. 請求項１～３のいずれか１項に定義された化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
5. 医薬に使用するための請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の組成物。
6. Ｈ４受容体活性を有する、請求項１に記載の化合物。
7. 低ｈＥＲＧ活性を示す、請求項６に記載の化合物。
8. 喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍形成及び大腸炎を含む炎症性障害の治療に使用するための請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。