JP2023552888A - Ｈ４アンタゴニスト化合物 - Google Patents

Ｈ４アンタゴニスト化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書における開示は、式（１）の新規化合物：【化１】JPEG2023552888000100.jpg4852およびその塩（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、本明細書において定義されている）、ならびにＨ４受容体に関連する障害の処置、予防、改善、制御、または障害のリスクの低減におけるそれらの使用に関する。

Description

本出願は、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしての新規化合物およびそれらの使用に関する。本明細書に記載されている化合物は、Ｈ４受容体が関与する疾患の処置または予防に有用となり得る。本出願はまた、Ｈ４受容体が関与するこのような疾患の予防または処置における、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の製造および使用を対象とする。
ヒスタミンは、肥満細胞において生成する短期間作用型生体アミンであり、このアミンは、肥満細胞において、細胞質顆粒に貯蔵されており、様々な免疫学的および非免疫学的刺激に応答して放出される。肥満細胞からのヒスタミン放出は、紅斑、じんましん、掻痒、頻脈、低血圧、心室細動、気管支けいれん、ならびに心臓および呼吸器の停止を含めた過敏反応を特徴付ける軽度から重度の兆候および症状に伝統的に関連している。現在のところ、好塩基球、ニューロンおよびがん細胞を含めた、多数のさらなる発生源が特定されている。ヒスタミンは、幅広い範囲の生理的過程をモジュレートする他に、アレルギーおよびアナフィラキシー、喘息および慢性炎症、自己免疫、心血管、神経精神病理学的障害および内分泌障害、ならびにがんを含む病的状態に関与する。
ヒスタミンは、様々な細胞タイプにおいて分化的に発現するＨ１～Ｈ４と表される４つのタイプのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）への結合を主に介して、その多様な作用を発揮し、種間でかなりの多様性を示す。Ｈ２受容体は、胃酸分泌を担っている。Ｈ３受容体は、ＣＮＳにおいて、ヒスタミンおよび他の神経修飾物質の放出を制御し、Ｈ１受容体は、覚醒状態および炎症応答に関係している。
高親和性Ｈ４受容体が、２０００年に特定され、これは、構成的活性を示し、肥満細胞、単球、樹状細胞、好酸球、好塩基球、好中球およびＴ細胞を含む免疫系の細胞の大部分において発現するが、これだけに限らない。この発見によって、急性および慢性炎症、自己免疫疾患、宿主防御および精神障害性疼痛における、治療可能性を有する新規薬物標的という魅力的な展望がもたらされた。
Ｈ４Ｒは、その最も近い仲間であるＨ３Ｒと４０％の相同性しか共有しておらず、Ｈ２アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストのどちらも、ヒスタミン誘導性好酸球走化性を阻害することは示されなかった。ヒスタミンは、百日咳毒素（ＰＴｘ）感受的に、フォルスコリン誘導性ｃＡＭＰ応答を阻害することが示されており、Ｈ４Ｒは、ヘテロ三量体Ｇαｉ／ｏタンパク質を介してシグナル伝達することを示唆している。非相同性細胞システム（例えば、ＨＥＫ２９３細胞）におけるＨ４Ｒの一過性発現は、Ｈ４リガンドのシグナル伝達および結合を測定して、それぞれ機能的効力および受容体親和性の予測を生成するために幅広く使用されている方法である。
喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含めた様々な動物疾患モデルにおける、これらの技法およびそれらの検討を使用したＨ４Ｒアンタゴニストの発見により、Ｈ４Ｒ拮抗作用が広範囲にわたる抗炎症性作用をもたらすことが裏付けられ、この受容体の標的化に治療的利益があることが立証された。中度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患している患者における、最初のＨ４Ｒアンタゴニストの第２ａ相臨床試験が既に行われており、患者において、Ｈ４が創薬可能標的としてさらに認められた。
いくつかのＨ４Ｒリガンドが発表されたにもかかわらず、良好な薬物候補の質を有する新規なＨ４Ｒアンタゴニストの開発が依然として必要とされている。これらのアンタゴニストは、優れた低いｎＭでの効力、およびＨ１～Ｈ３受容体に対する完全な選択性を伴う親和性を示すべきである。これらのアンタゴニストは、炎症促進性応答の誘発に関連するリスクのためにアゴニスト活性を示すべきではなく、理想的には、疾患の様々な動物モデルにおいて、ＰＫ／ＰＤを支持するよう種全体にわたり類似の薬理学的プロファイルを示すべきである。これらのアンタゴニストは、代謝的に安定しており、優れたＰＫを伴い、非毒性であり、広範な安全性パネルプロファイリングにおいて優れたＨ４特異性を示すべきである。
ヒトのエーテル－ア－ゴーゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）は、急速に活性化する遅延整流カリウムチャネル（ＩＫｒ）の孔形成サブユニットをコードし、これは、心室再分極および心電図のＱＴ間隔（ＱＴ間隔とは、心室脱分極および再分極にかかる時間のことである）の判定に重要な役割を果たしている。ｈＥＲＧが、幅広い範囲の構造的に多様な化合物による阻害に感受性が高いことが広く知られている。細胞膜を流れる電流を伝導するチャネルの能力が、薬物の施用によって阻害または損なわれると、ＱＴ症候群と呼ばれる潜在的に致死性の障害をもたらす恐れがある。いくつかの臨床的に成功を収めた上市された薬物は、ｈＥＲＧを阻害する傾向を有しており、副作用として突然死のリスクが同時に生じ、これによって、ｈＥＲＧ阻害が薬物開発の間、回避されなければならない、重要な抗標的となる。
本発明の化合物は、Ｈ４受容体のアンタゴニストである。ある種の化合物は、低ｈＥＲＧ阻害を有しており、これらを特に有益にしている。
本発明は、Ｈ４受容体アンタゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本化合物は、Ｈ４受容体拮抗作用と低ｈＥＲＧ活性とを併せ持つ化合物を提供する。
したがって、一実施形態では、本発明は、式（１）の化合物：
またはその塩
（式中、
Ｚは、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１～３アルキルであり、
Ｙは、
からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１～６アルキル、任意選択で置換されているＣ３～６シクロアルキルまたは任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクリル基であり、任意選択の置換基は、ＯＣ１～３アルキルもしくは１～６個のフッ素原子から選択されるか、またはＲ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルである）
を提供する。
特定の化合物は、式（１ａ）および（１ｂ）の化合物：
またはそれらの塩を含み、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（２ａ）および（２ｂ）の化合物：
またはそれらの塩を含み、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（２ｃ）および（２ｄ）の化合物：
またはそれらの塩を含み、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（２ｅ）の化合物：
またはその塩を含み、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（３ａ）および（３ｂ）の化合物：
またはそれらの塩を含み、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（３ｃ）の化合物：
またはその塩を含み、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（４）の化合物：
またはその塩を含み、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（５）の化合物：
またはその塩を含み、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（５ａ）の化合物：
またはその塩を含み、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（６ａ）および（６ｂ）の化合物：
またはそれらの塩を含み、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は、上で定義されている通りである。
特定の化合物は、式（７ａ）および（７ｂ）の化合物：
またはそれらの塩を含み、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は、上で定義されている通りである。
本化合物は、Ｈ４受容体アンタゴニストとして使用することができる。本化合物は、医薬の製造に使用することができる。本化合物または医薬は、喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含めた炎症性障害を処置する、予防する、改善する、制御するまたは炎症性障害のリスクを低下させる際に使用するためのものであり得る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、Ｈ４受容体のアンタゴニストとしての新規化合物の使用に関する。本発明は、Ｈ４受容体アンタゴニストとして使用するため、またはＨ４システムの機能不全の処置のための医薬の製造における、新規化合物の使用にさらに関する。本発明は、選択的Ｈ４受容体アンタゴニストである化合物、組成物および医薬にさらに関する。
本発明は、急性および慢性炎症、自己免疫疾患、宿主防御障害および神経障害性疼痛の処置に有用な、化合物、組成物および医薬にさらに関する。
本発明は、喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含む炎症性障害の処置に有用な、化合物、組成物および医薬にさらに関する。
本発明の化合物は、式（１）による化合物：
またはその塩
（式中、
Ｚは、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１～３アルキルであり、
Ｙは、
からなる群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１～６アルキル、任意選択で置換されているＣ３～６シクロアルキルまたは任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクリル基であり、任意選択の置換基は、ＯＣ１～３アルキルもしくは１～６個のフッ素原子から選択されるか、またはＲ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルである）
を含む。
本明細書における化合物では、Ｚは、Ｈとすることができる。Ｚは、ＮＨ２とすることができる。Ｚは、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｚは、メチルとすることができる。
本明細書における化合物では、Ｙは、任意選択で置換されている３－アミノピロリジン環とすることができる。Ｙは、任意選択で置換されている３－アミノアゼチジン環とすることができる。Ｙは、任意選択で置換されているピペラジン環とすることができる。Ｙは、任意選択で置換されているオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン環系とすることができる。Ｙは、３－アミノピロリジンとすることができる。Ｙは、３－アミノアゼチジンとすることができる。Ｙは、ピペラジンとすることができる。Ｙは、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジンとすることができる。Ｙは、Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンとすることができる。Ｙは、Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンとすることができる。Ｙは、Ｎ－メチルピペラジンとすることができる。Ｙは、（３Ｒ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンとすることができる。Ｙは、（３Ｒ）－ピロリジン－３－アミンとすることができる。Ｙは、（４ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジンとすることができる。
Ｙは、
とすることができる。
Ｙは、
とすることができる。
Ｙは、
とすることができる。
Ｙは、
とすることができる。
本明細書における化合物では、Ｒ１は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルとすることができる。Ｒ１は、Ｈまたはメチルとすることができる。Ｒ１は、Ｈとすることができる。Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ１はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ１は、メチルとすることができる。Ｒ１はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ１はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ１はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ１はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
本明細書における化合物では、Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１～６アルキル、任意選択で置換されているＣ３～６シクロアルキルまたは任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクリル基とすることができ、任意選択の置換基は、ＯＭｅまたは１～３個のフッ素原子から選択されるか、またはＲ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成する。Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＭｅ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＭｅおよびオキセタニルからなる群から選択することができる。Ｒ２は、Ｈとすることができる。Ｒ２は、メチルとすることができる。Ｒ２は、エチルとすることができる。Ｒ２は、イソプロピルとすることができる。Ｒ２は、シクロプロピルとすることができる。Ｒ２は、イソブチルとすることができる。Ｒ２は、トリフルオロメチルとすることができる。Ｒ２は、ＣＨ２ＯＭｅとすることができる。Ｒ２は、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＭｅとすることができる。Ｒ２は、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＭｅとすることができる。Ｒ２は、オキセタニルとすることができる。Ｒ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている４員環を形成することができる。Ｒ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている４員のシクロアルキル環を形成することができる。
本明細書における化合物では、Ｒ３は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルとすることができる。Ｒ３は、Ｈとすることができる。Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ３はＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ３はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ３は、メチルとすることができる。Ｒ３はＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ３はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ３はＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている４員環を形成することができる。Ｒ３はＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている４員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ３はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のシクロアルキル環を形成することができる。
本明細書における化合物では、Ｒ４は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルとすることができるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができるか、またはＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択することができる。Ｒ４は、Ｈとすることができる。Ｒ４は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ４は、メチルとすることができる。Ｒ４は、エチルとすることができる。Ｒ４は、イソプロピルとすることができる。Ｒ４はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ４はＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ４はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ４はＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ４はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ４はＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ４はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ４はＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ４はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ４はＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のシクロアルキル環を形成することができる。
本明細書における化合物では、Ｒ５は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルとすることができるか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ５は、Ｈとすることができる。Ｒ５は、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルとすることができる。Ｒ５は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ５はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成することができる。Ｒ５は、メチルとすることができる。Ｒ５はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている３～６員環を形成することができる。Ｒ５はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員環を形成することができる。Ｒ５はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ５はＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている５員のシクロアルキル環を形成することができる。
本明細書における化合物では、ｎは０とすることができる。ｎは、１とすることができる。
本発明の化合物は、式（４）による化合物：
またはその塩を含み、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである。
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を含む部分は、
からなる群から選択することができる。
本化合物は、
からなる群、またはその塩から選択することができる。
本化合物は、
（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
７－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－シクロプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
７－イソブチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－（メトキシメチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（６Ｓ，７Ｒ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（６Ｒ，７Ｒ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（６Ｓ，７Ｓ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（６Ｒ，７Ｓ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
７－イソプロピル－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－６ａ－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－６ａ－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－エチル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－シクロプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－シクロプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
（３Ｒ）－１－（７－（メトキシメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
（３Ｒ）－Ｎ－メチル－１－（６－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－１－（７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン；
（３Ｒ）－１－（７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｒ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｒ）－８－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｒ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
７－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｒ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６ａ，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６ａ，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
４－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－６ａ，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
４’－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－２’－アミン；
７，７－ジメチル－４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
８－エチル－４－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－８－エチル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
８－エチル－４－［（４ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（３Ｒ）－１－（８－エチル－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
８－エチル－８－メチル－４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
４’－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－２’－アミン；
（３Ｒ）－Ｎ－メチル－１－（６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－４’－イル）ピロリジン－３－アミン；
（３Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－４’－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
７－エチル－７－メチル－４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
３，３－ジフルオロ－４’－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－２’－アミン；
からなる群、またはその塩から選択することができる。
本化合物は、上記のいずれかの化合物の塩とすることがとすることができる。本化合物は、二塩酸塩とすることができる。本化合物は、塩酸塩とすることができる。本化合物は、二トリフルオロ酢酸塩とすることができる。本化合物は、トリフルオロ酢酸塩とすることができる。
本化合物は、以下からなる群から選択することができる：
（Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｒ）－７－シクロプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（６Ｓ，７Ｒ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（６Ｒ，７Ｒ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（６Ｓ，７Ｓ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（６Ｒ，７Ｓ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｒ）－７－エチル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－７－シクロプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩；
（Ｒ）－４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン塩酸塩；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン塩酸塩；
（Ｒ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－８－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
７－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン二トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩；および
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩。
化合物の具体例は、低いｈＥＲＧ活性を有するものを含む。
低ｈＥＲＧ活性を有する化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物：
（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－（メトキシメチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－７－イソプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
（Ｒ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
（Ｓ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
またはそれらの塩を含むことができる。
定義
本出願では、特に示さない限り、以下の定義が適用される。
式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、式（２ａ）、式（２ｂ）、式（２ｃ）、式（２ｄ）、式（２ｅ）、式（３ａ）、式（３ｂ）、式（３ｃ）および式（４）の化合物を含む、本明細書において記載されている化合物のいずれかの使用に関する、用語「処置」は、化合物が、問題としている疾患もしくは障害に罹患している対象、またはこれらに罹患するリスクにある対象、またはこれらに罹患するリスクにある可能性のある対象に投与されるという介入の何ら形態を説明するために使用される。したがって、用語「処置」は、疾患もしくは障害の測定可能なまたは検出可能な症状が示されている、予防的（防止的）処置および処置の両方を包含する。
用語「有効治療量」（例えば、疾患または状態の処置の方法に関する）とは、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、有効治療量とは、所望のレベルの疼痛の緩和を実現するのに十分な量のことである。所望のレベルの疼痛の軽減は、例えば、疼痛の完全な消滅、または疼痛の重症度の軽減とすることができる。
「Ｃ１～３アルキル」におけるような用語「アルキル」、「Ｃ３～６シクロアルキル」におけるような「シクロアルキル」、「３～６員のヘテロシクリル基」におけるような「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、すべて、特に示さない限り、慣用的な意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋにおいて定義されている通り）で使用される。
記載されている化合物のいずれかがキラル中心を有する範囲で、本発明は、ラセミ体の形態にあるか、または分割された鏡像異性体の形態にあるかに関わらず、このような化合物のすべての光学異性体に及ぶ。本明細書に記載されている発明は、開示化合物のいずれかの結晶形、溶媒和物および水和物のすべてに関するが、そのように調製される。本明細書において開示されている化合物のいずれも、カルボキシレート基またはアミノ基などの酸性または塩基性中心を有する範囲で、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。医薬品使用の場合、塩は、薬学的に許容される塩と見なすべきである。
言及することができる塩または薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。このような塩は、慣用的な手段によって、例えば、任意選択で塩が不溶性の溶媒中または媒体中で、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を１当量以上の適切な酸または塩基と反応させて、次いで、標準技法（例えば、真空で、凍結乾燥によるまたはろ過による）を使用して、前記溶媒または前記媒体を除去することによって形成することができる。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
薬学的に許容される塩の例には、無機酸および有機酸に由来する酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属に由来する塩を含む。
酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－二スルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－二スルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸と形成される酸付加塩が含まれる。
同様に、化合物およびそれらの塩の任意の溶媒和物が包含される。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（溶媒和する溶媒と以下で称される）の分子の本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒和する溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物と再結晶することによって調製することができる。溶媒和物が、所与のいずれかの例で形成されるか否かは、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの、周知の標準技法を使用して、化合物の結晶に分析を施すことによって決定することができる。
溶媒和物は、化学量論溶媒和物とすることができるか、または非化学量論溶媒和物とすることができる。特定の溶媒和物は、水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。溶媒和物および溶媒和物を作製して同定するために使用される方法の一層詳細な議論に関しては、Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
用語「医薬組成物」は、本発明の文脈において、活性剤を含み、さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤から選択される成分をさらに含有してもよい。組成物は、例えば、錠剤、ドラジェ剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調製物、スプレー剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ剤、乳剤、液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム調製物を含む、注射用液体調製物の形態をとることができる。
本発明の化合物は、１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素を言う場合、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素を言う場合、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素を言う場合、それぞれ、その範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。類似の方法で、特定の官能基を言う場合ははやり、文脈が特に示さない限り、その範囲内に、同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基またはメトキシ基などのアルコキシ基を言う場合、基中の１個または複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体にあるエチル基（パージュウテロエチル基）または３個の水素原子がすべて、重水素同位体にあるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、重水素同位体またはトリチウム同位体の形態にある変形体もまた包含する。同位体は、放射活性であってもよく、または非放射活性であってもよい。
治療投与量は、患者の必要条件、処置される状態の重症度および使用される化合物に応じて様々になり得る。具体的な状況に対する適切な投与量の決定は、本技術の技量内にある。一般に、処置は、本化合物の最適用量未満となる、より少ない投与量から開始される。これ以降、この投与量は、状況下における最適効果に到達されるまで、少量刻みにより増量される。便宜上、所望の場合、毎日の投与量の合計分が分割されて、１日の間に小分けにして投与されてもよい。
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、処置される状態の重症度の性質、および特定の化合物およびその投与経路により様々になろう。適切な投与量の選択は、過度の負担のない、当業者の能力の範囲内にある。一般に、１日用量は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約１０ｍｇ、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり例えば約１００μｇ～約３０ｍｇ、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり例えば約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１ｍｇとすることができる。
式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成法、および本明細書に記載されている合成法に準拠して調製することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、上の式（１）に定義されている化合物の調製方法であって、以下を含む、方法を提供する：
（Ａ）ＺがＮＨ２である、式（１）の化合物の調製を必要とする場合。以下のスキーム１に例示されている反応の順序：
すなわち、市販の２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジンの脱アルキル化により容易に入手可能な２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（１０）を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、式（１１）の保護されたアミノアルコール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りであり、ＰＧ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、ＴｅｏｃまたはＢｎなどの好適なアミノ保護基を表す）と反応させて、式（１２）の置換トリクロロピリミジン（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義した通りであり、ＰＧ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、ＴｅｏｃまたはＢｎなどの好適なアミノ保護基を表す）を得る。通常、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、約０℃～ほぼ室温で、または時折、約５０℃～１００℃で穏やかに加熱しながら、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＣＮまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＴＭＡＤなどのアゾジカルボキシレート化学種の存在下、Ｐｈ３ＰまたはＢｕ３Ｐなどの三置換ホスフィン試薬を使用して行う。
式（１２）の置換トリクロロピリミジンが一旦、形成すると、このアミノ官能基を、保護基ＰＧ１の性質に関係し、かつ当業者によって十分に理解されている条件を使用して脱保護し、次に、得られた生成物を分子内ＳＮＡｒ置換反応により、または分子内遷移金属触媒カップリング反応により環化し、式（１３）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである）を形成することができる。ＳＮＡｒ置換反応は、開放容器中、または任意選択で密閉容器中、任意選択で、大気圧よりも大きな圧力で、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＤＭＳＯもしくはＮＭＰなどの好適な溶媒中、または好適な溶媒の組合せ物中、慣用的な加熱を使用して、または任意選択でマイクロ波照射を用いる加熱によってほぼ室温～約２００℃の間の温度で、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの三級アミン塩基、またはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３もしくはＮａＨＣＯ３などの無機塩基、またはＫＯｔＢｕ、ＮａＨもしくはＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下で、通常、行われる。遷移金属触媒カップリング反応は、開放容器中、または任意選択で密閉容器中、任意選択で、大気圧よりも大きな圧力で、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ｔＢｕＯＨもしくはトルエンなどの好適な溶媒中、または好適な溶媒の組合せ物中、慣用的な加熱を使用して、または任意選択でマイクロ波照射を用いる加熱によってほぼ室温～約２００℃の間の温度で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ：３３７５－３１－３）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ：７２２８７－２６－４）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（ＣＡＳ：１３９６５－０３－２）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１－０１－３）などの、化学量論量未満の量の遷移金属触媒の存在下、任意選択で、Ｐｈ３Ｐ、Ｂｕ３Ｐ、ｔＢｕ３Ｐ、ＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）、キサントホス（ＣＡＳ：１６１２６５－０３－８）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（ＣＡＳ：１１６０８６１－５３－９）またはＢＩＮＡＰ（ＣＡＳ：７６１８９－５５－４、７６１８９－５６－５）などの化学量論量未満の量のホスフィン配位子の存在下、ＮａＯｔＢｕもしくはＫＯｔＢｕなどのアルコキシド塩基、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＯＣＮなどの無機塩基、またはＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの三級アミン塩基、または好適な塩の組合せ物の存在下で、通常、行われる。
式（１３）の化合物は、一旦、形成されると、式（１３）の化合物中の４－クロロ置換基を置換して式（１５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは、上で定義されている通りである）を形成する上記のものと同様のＳＮＡｒ置換反応または遷移金属触媒カップリング反応を使用し、式（１４）のアミン（Ｙは、上で定義されている通りである）と反応させることができる。式（１５）の化合物中の２－クロロ置換基は、一旦形成されると、上記のものと同様の別の遷移金属触媒カップリング反応を使用して、好適に保護されたＮＨ３等価体（１６）（ＰＧ２は、保護基、またはＢｏｃ、Ｃｂｚ、（Ｂｏｃ）２、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、Ｂｎ２、ＰＭＢもしくはＤＭＢなどの基を表す）により置換することができる。最後に、保護基または基ＰＧ２は、保護基ＰＧ２の性質に関係する、および当業者によって十分に理解される状態を使用して除去し、所望の式（１７）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは、上で定義されている通りである）を得ることができる。
スキーム１に配置されたステップの順序は、所望の式（１７）の化合物の合成の総合的な成功に影響を及ぼすことなく、示されている順序とは異なる順序で完了されてもよいことが当業者によって理解されよう。例えば、以下のスキーム２において、上記のＳＮＡｒ置換反応または遷移金属触媒カップリング反応を使用する、式（１４）のアミンとの反応による式（１２）の置換トリクロロピリミジン中の４－クロロ置換基の置換は、ステップ２において行われ、式（１８）の置換アミノジクロロピリミジン（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは、上で定義されている通りであり、ＰＧ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、ＴｅｏｃまたはＢｎなどの好適なアミノ保護基を表す）を形成することができる。式（１８）の置換アミノジクロロピリミジンが一旦、形成されると、このアミノ官能基を、保護基ＰＧ１の性質に関係し、かつ当業者によって十分に理解されている条件を使用して脱保護し、次に、得られた生成物を上記の分子内ＳＮＡｒ置換反応により、または分子内遷移金属触媒カップリング反応により環化し、式（１５）の化合物を形成することができる。次に、式（１５）の化合物からの所望の式（１７）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている通りに従う。
代替的に、以下のスキーム３に説明されている通り、４－クロロ置換基の式（１４）のアミンによる置換は、上記のものと同様のＳＮＡｒ置換反応または遷移金属触媒カップリング反応を使用し、順序のステップ１における２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（１０）に直接、行って、式（１９）の４－アミノ－２，６－ジクロロピリミジン－５－オールアナログ（Ｙは、上で定義されている通りである）を形成することができる。次に、式（１９）の４－アミノ－２，６－ジクロロピリミジン－５－オールアナログは、一旦、形成されると、上記のものと同様のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用して、ステップ２における式（１１）の保護されているアミノアルコールとの反応を受けて、式（１８）の置換アミノジクロロピリミジンを形成することができる。次に、式（１８）の置換アミノジクロロピリミジンからの所望の式（１７）の化合物の合成は、スキーム２に記載されている通りに従う。
以下のスキーム４は、さらに別の変形を示しており、この場合、式（２０）の保護された２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（ＰＧ３は、ＭｅまたはＰＭＢなどの好適なフェノール性ＯＨ保護基を表す）を、上記のものと同様のＳＮＡｒ置換反応または遷移金属触媒カップリング反応を使用し、式（２１）のアミノアルコール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上で定義されている通りである）と反応させて、式（２０）の保護された２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール中の４－クロロ置換基を置換させて、式（２２）の保護された４－アミノ－２，６－ジクロロピリミジン－５－オールを形成する。次に、ＰＧ３の性質に適切な、および当業者によって十分に理解されている条件により、式（２２）の保護された４－アミノ－２，６－ジクロロピリミジン－５－オール中の保護基ＰＧ３の除去により、上記のものと同様の分子内Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を行い、式（１３）の化合物を形成することが可能となる。次に、式（１３）の化合物からの所望の式（１７）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている通りに従う。
当業者は、スキーム１～４に図示されている反応ステップを必要に応じて様々な方法で組み合わせて、所望の式（１７）の化合物を首尾よく調製することができることを理解していよう。総合的な合成順序に導入される、官能基修飾、保護または脱保護を含む、追加のステップが存在してもよいこともやはり明白であろう。例えば：カルボン酸またはエステル基は、アルコールに還元されてもよく、得られたアルコールは、次に、シリルをベースとする保護基により保護される。アミド基、ニトリルまたはニトロ基は、アミンに還元されてもよく、得られたアミンは、次に、カルバメートをベースとする保護基により保護される。一級または二級アミンは、アルキル化反応を使用してさらに置換されてもよい。Ｂｏｃ保護基をメチル基に還元してもよい。
（Ｂ）ＺがＨである、式（１）の化合物の調製を必要とする場合：４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（２３）または式（２４）の保護された４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（ＰＧ３は、ＭｅまたはＰＭＢなどの好適なフェノール性ＯＨ保護基を表す）の一方から始めるが、上のスキーム１～４に前に例示した反応の順序により、所望の式（２５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは、上で定義されている通りである）が得られる：
代替的に、式（１５）の化合物中の２－クロロ置換基は、任意選択で大気圧よりも高い圧力で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、任意選択でＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの三級アミン塩基の存在下、炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下、Ｈ２ガスによる処理などの還元条件を使用して除去されて、所望の式（２５）の化合物を得ることができる。代替的に、ほぼ室温～使用した溶媒のほぼ沸点との間の温度で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下、ギ酸アンモニウムを使用して、還元的脱塩素化（dichlorination）を行うことができる：
（Ｃ）Ｚがメチルである、式（１）の化合物の調製を必要とする場合：４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－オール（２６）または式（２７）の保護された４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－オール（ＰＧ３は、ＭｅまたはＰＭＢなどの好適なフェノール性ＯＨ保護基を表す）から始めるが、上のスキーム１～４に前に例示した反応の順序により、所望の式（２８）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは、上で定義されている通りである）が得られる：
代替的に、式（１５）の化合物中の２－クロロ置換基は、開放容器中、または任意選択で密閉容器中、任意選択で、大気圧よりも大きな圧力で、１，４－ジオキサン、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦもしくはＤＭＥなどの好適な溶媒中、または好適な溶媒の混合物中、慣用的な加熱を使用して、または任意選択でマイクロ波照射を用いる加熱によってほぼ室温～約２００℃の間の温度で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１－０１－３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）（ＣＡＳ：１９９７８－６１－１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ：７２２８７－２６－４）またはＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）などのパラジウム触媒の存在下、任意選択で、Ｐ（Ｃｙ）３などのホスフィン配位子の存在下、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、ＭｅＢ（ＯＨ）２、ＭｅＢＰｉｎ（ＣＡＳ：９４２４２－８５－０）またはトリメチルボロキシン（ＣＡＳ：８２３－９６－１）との処理などの遷移金属触媒カップリング反応を使用してメチル基により置換することができる。代替的に、高温で、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥまたは１，４－ジオキサンなどの溶媒中、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ：６７２９２－３４－６）などのニッケル触媒と組み合わせたＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＭｇＣｌなど；高温で、トルエンまたは１，４－ジオキサンなどの溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）（ＣＡＳ：１９９７８－６１－１）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ：７２２８７－２６－４）などのパラジウム触媒と組み合わせたＭｅ２Ｚｎ；高温でＴＨＦ、ヘキサンまたはヘプタンなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１－０１－３）などのパラジウム触媒と組み合わせたＭｅ３Ａｌ；または高温で、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１－０１－３）などのパラジウム触媒と組み合わせたＭｅ４Ｓｎなどの、当業者に周知の他の方法を使用することができる。
（Ｅ）式（１）の化合物の１つを式（１）の別の化合物に変換する：
さらに、式（１）の化合物の１つは、当業者に周知の方法によって、式（１）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553)およびFiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)などの標準教書に説明されている。
上記の反応の多数において、分子上の望ましくない場所に反応が起こるのを阻止するために、１つまたは複数の基を保護することが必要となることがある。保護基、ならびに官能基を保護および脱保護する方法の例は、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483)に見出すことができる。
上述の方法によって作製される化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離および精製することができ、このような方法の例は、再結晶、ならびに順相または逆相条件下でのカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣおよびＳＦＣなどのクロマトグラフィー技法を含む。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として供給されるのが好ましい。
したがって、本発明の別の実施形態では、上で定義した式（１）の少なくとも１つの化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
本組成物は、錠剤組成物であってもよい。
本組成物は、カプセル剤組成物であってもよい。
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出抑制ポリマーもしくは遅延ポリマー、またはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝化剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌性および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用的に使用される任意の他の賦形剤から選択することができる。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触させて使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知技法に従い製剤化することができ、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照されたい。
本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に好適な任意の形態にあることができる。
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤（コーティング錠または非コーティング錠）、カプセル剤（硬質シェルまたは軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ワッファー剤、または口内パッチ剤などのパッチ剤が含まれる。
錠剤組成物は、糖または糖アルコールなどの不活性希釈剤または担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；ならびに／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはそれらの誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの非糖由来の希釈剤と一緒に、単位投与量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋化カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋化ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、およびクエン酸塩／炭酸水素塩の混合物などの発泡剤として、このような標準成分を含有してもよい。そのような賦形剤は、周知であり、ここで詳細に議論する必要なない。
錠剤は、胃液に接触すると薬物を放出するよう（即時放出錠剤）、または長期間にわたり、もしくはＧＩ管の特定領域と接触すると制御様式で放出するよう（制御放出錠剤）設計されてもよい。
本医薬組成物は、通常、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上で定義されている）、またはこのような賦形剤の組合せ物を含む。好ましくは、本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的賦形剤、または賦形剤の組合せ物を含む。本医薬組成物は、約１％～約９５％、好ましくは約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ剤、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態などの、単位用量形態にあってもよい。
錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依存）を含有することができる。錠剤およびカプセル剤は、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有することができる。緩徐放出錠剤は、さらに、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、遅延）ポリマー（用量に依存）を通常、含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコート剤は、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）顔料および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を、通常、含有する。
非経口製剤は、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の場合）を、通常、含有する。筋肉内デポ剤用の製剤はまた、０～９９％（ｗ／ｗ）の油を含有してもよい。
本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全治療単位分を含有する「患者用パック」で患者に供給されてもよい。
式（１）の化合物は、一般に、単位剤形中で供給され、したがって、所望のレベルの生物活性を実現するのに十分な化合物を通常、含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの範囲内において、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（さらに一般には、１０ミリグラム～１グラム、例えば、５０ミリグラム～５００ミリグラム）、または１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。
経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、さらに一般には、１０ミリグラム～１グラム、例えば、５０ミリグラム～１グラム、例えば、１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有することができる。
活性化合物は、所望の治療効果（有効量）を実現するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従い、監督医師によって決定され得る。
本発明は、これより、以下に限定されないが、以下の実施例を参照することによって例示される。
[実施例１－１～１７－１５]
以下の表１に示されている実施例１－１～１７－１５の化合物を調製した。それらを調製するために使用したＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性および方法を表３に説明する。出発原料を表２に列挙する。
一般手順
調製経路は含まれていないが、関連する中間体は、市販されている。市販試薬は、さらに精製することなく、利用した。最終化合物および中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン１７．０．０．２０６（１２１）を使用して命名する。室温（ＲＴ）とは、ほぼ２０～２７℃を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ、ＶａｒｉａｎまたはＪｅｏｌの機器のいずれかで、４００または５００ＭＨｚにおいて記録した。ケミカルシフトの値は、以下の溶媒：クロロホルム－ｄ＝７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６＝２．５０ｐｐｍ、メタノール－ｄ４＝３．３１ｐｐｍに対する、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（σ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度に関しては、以下の略称を使用する：ｓ＝一重線、ｂｒ＝広幅、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。カップリング定数は、Ｈｚで測定したＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分光法の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーとは、６０～１２０メッシュまたは４０～６３３μｍ、６０Åシリカゲルを使用して行い、窒素圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で実施したカラムクロマトグラフィーを指す。ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥとは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能な、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＨＣＯ３ －結合型マクロ多孔性ポリスチレン固相抽出カートリッジを指す。マイクロ波を媒介とする反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波用反応器で行った。
ＬＣＭＳ分析
化合物のＬＣＭＳ分析は、以下の表に示されている機器および方法を使用したエレクトロスプレー条件下で行った：
実験項目、ならびに表２および３中のＬＣＭＳデータは、以下の形式：（機器システム、方法）：質量イオン、保持時間、ＵＶ検出波長で示されている。
化合物精製
化合物の最終精製は、以下に詳述されている機器および方法を使用して、逆相カラムクロマトグラフィー、分取逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣによって行い、データは、以下の形式：精製技法：［相（カラムの説明、カラム長×内径、粒子サイズ）、溶媒流量、グラジエント－移動相Ａ中の移動相Ｂの％として記す（経時）、移動相（Ａ）、移動相（Ｂ）］で示されている。
逆相カラムクロマトグラフィー
１５～２００ｍＬ／分の溶離液流量範囲およびＵＶ検出（２５４および２８０ｎｍ）で、事前充填された使い捨てシリカベースのＣ１８（１７％）／Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ／４０～６３μｍ、６０Å固定相カラムを使用する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ機器。
分取ＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰバイナリーシステム
ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ２７６７、および陽イオンモードで稼働したエレクトロスプレーイオン源を装備したＷａｔｅｒｓ ＺＱで稼働する質量
キラルＨＰＬＣ精製：
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰバイナリーシステム
キラルＳＦＣ精製：
Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００
精製方法Ａ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＢＥＨ Ｃ－１８、５０×３０ｍｍ、５μｍ）、４０ｍＬ／分、グラジエント５％（０．５分間）、５％～２５％（６．４分間）、１００％（１．６分間）、１００％～５％（０．５分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ１０、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｂ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＢＥＨ Ｃ－１８、５０×３０ｍｍ、５μｍ）、４０ｍＬ／分、グラジエント１０％（０．５分間）、１０％～３０％（６．４分間）、１００％（１．６分間）、１００％～１０％（０．５分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ１０、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｃ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＢＥＨ Ｃ－１８、５０×３０ｍｍ、５μｍ）、４０ｍＬ／分、グラジエント１０％（０．５分間）、１０％～３０％（６．４分間）、１００％（１．６分間）、１００％～１０％（０．５分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｄ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＢＥＨ Ｃ－１８、５０×３０ｍｍ、５μｍ）、４０ｍＬ／分、グラジエント２２％（０．５分間）、２２％～４２％（６．４分間）、１００％（１．６分間）、１００％～２２％（０．５分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ１０、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｅ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ３０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）、４０ｍＬ／分、グラジエント１０％（０．５分間）、１０％～１００％（６．４分間）、１００％（１．６分間）、１００％～１０％（０．５分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｆ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ－１８、２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、１１ｍＬ／分、グラジエント１０％～３２％（３０分間）、３２％（４分間）、１００％（２分間）、１００％～１０％（６分間）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．１％アンモニア、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
精製方法Ｇ
分取ＨＰＬＣ：［逆相（ＢＥＨ Ｃ－１８、１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、４０ｍＬ／分、グラジエント８０％（０．５分間）、８０％～１００％（６．４分間）、１００％（１．６分間）、１００％～８０％（０．５分間）、移動相（Ａ）：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０、（Ｂ）：１００％アセトニトリル］。
この明細書全体に使用した略称
Ａｃ＝アセテート
ａｑ．＝水性
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｎＢｕＯＨ＝ｎ－ブタノール
ｔＢｕＯＨ＝ｔ－ブタノール
Ｂｕ３Ｐ＝トリｎ－ブチルホスフィン
ｔＢｕ３Ｐ＝トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＯＭＵ＝（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＢ＝３，４－ジメトキシベンジル
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＣｌ＝塩化水素、塩酸
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝プロパン－２－オール
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分間
ＭＳ＝質量分析法
ｎｍ＝ナノメートル
ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐ（Ｃｙ）３＝トリシクロヘキシルホスフィン
ＰＭＢ＝４－メトキシベンジル
ＰＰｈ３、Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ－ｆｌａｓｈ＝逆相フラッシュクロマトグラフィー
ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＮＡｒ＝求核芳香族置換
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ＝β－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
中間体の合成：
経路１
中間体２、２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オールの調製の典型的な手順
窒素雰囲気下、２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン（中間体１）（２．６０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（無溶媒、４．０５ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。反応混合物を室温で１８時間、撹拌した後、０℃未満に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次に、水（１２０ｍＬ）により希釈して相を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮すると、淡黄褐色固体（２．２７ｇ）が得られた。ＤＣＭ中の０％～２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのカートリッジ）によって粗製物質を精製すると、２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（中間体２）（１．６７ｇ、６２％）が白色固体として得られた。
中間体２に関するデータは、表２中にある。
経路２
中間体１０、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）カルバメートの調製によって例示される、保護アミノアルコールの調製の典型的な手順
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸（中間体９）（２ｇ、０．００９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のボランＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、３２ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物をメタノールの添加によりクエンチし、次に、溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（順相６０～１２０メッシュシリカゲル、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（中間体１０）（１．８ｇ、９６％）が無色ガム状物として得られた。
中間体１０に関するデータは、表２中にある。
経路３
中間体１４、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシブタン－２－イル）カルバメートの調製によって例示される、保護アミノアルコールの調製の典型的な手順
ＴＨＦ（４１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４１ｍＬ）中のＤ－アロトレオニン（３．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（５．６０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１３ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を５分間、撹拌した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．５９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、水（１５ｍＬ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）により抽出した。水層を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮すると、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－アロトレオニン（５．１０ｇ、９２％）が白色固体として得られた。
H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.23 - 1.36 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.06 - 4.24 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.16 (br. s, 2H).
乾燥アセトニトリル（３２０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－アロトレオニン（５．１０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＡｇ２Ｏ（２６．９５ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１４．５ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を暗所中、４日間、撹拌した。この混合物をセライトに通してろ過し、ＤＣＭにより数回、洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、８０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）によって精製すると、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｄ－アロトレオニネートが無色液体として得られた（３．８０ｇ、６６％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.36 (s, 3H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 5.24 - 5.30 (m, 1H).
窒素下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチル－Ｄ－アロトレオニネート（３．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のＬｉＢＨ４溶液（２．０Ｍ、１１．５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温までゆっくりと温めて、一晩、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、８０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシブタン－２－イル）カルバメート（中間体１４）（３．１０ｇ、９２％）が無色液体として得られた。
中間体１４に関するデータは、表２中にある。
経路４
中間体１８、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバメートの調製によって例示される、保護アミノアルコールの調製の典型的な手順
ヨウ化メチル（３．６ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３９ｍＬ）溶液を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＭｇくず（１．１７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。Ｍｇの完全な消費後、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３，４－ジカルボキシレート（中間体１７）（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を、この溶液が還流を開始するような速度で滴下して加えた。完全に添加した後、この反応混合物をさらに１０分間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）を注意深く加えた。これらの層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×７０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．６２ｇ、９２％）が無色油状物として得られ、これを何ら精製することなく、次のステップに直接、使用した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 2H), 5.25 (s, 1H).
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５．１２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物、１．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．４６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次に、この混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）により希釈し、水で２回、洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－メトキシプロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．９ｇ、９１％）が無色油状物として得られ、これを静置すると結晶化した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 1H), 3.90 - 4.11 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 1H).
ＭｅＯＨ（５５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－メトキシプロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．６０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間、撹拌した。この反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバメート（中間体１８）（３．０ｇ、９８％）が白色固体として得られた。
中間体１８に関するデータは、表２中にある。
経路５
中間体２０、２－（トリメチルシリル）エチル（２－ヒドロキシ－１－（オキセタン－３－イル）エチル）カルバメートの調製によって例示される保護アミノアルコールの調製の典型的な手順
Ｎ２下、５００ｍＬのフラスコに、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（オキセタン－３－イリデン）アセテート（中間体１９）（４．０６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）を投入した。次に、Ｍｇ片（３．５６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間、撹拌した（注：多量のＨ２の発生が観察された）。得られた混合物を０℃まで冷却し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（８５ｍＬ）をゆっくりと、注意深く加えた。この混合物を大部分のＭｅＯＨが除去されるまで減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、８０ｇのＳｉＯ２、０：１００～９０：１０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（オキセタン－３－イル）アセテート（２．４１ｇ、５９％）が無色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 - 3.37 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 2H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.27 - 7.41 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Ｎ２下、１００ｍＬのフラスコに、メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（オキセタン－３－イル）アセテート（２．３５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を投入した。得られた溶液を０℃まで冷却し、次に、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４溶液（２Ｍ、８．４ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、この混合物を室温で２時間、さらに撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチし、室温で３０分間、さらに撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出した。有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、ベンジル（２－ヒドロキシ－１－（オキセタン－３－イル）エチル）カルバメート（１．９０ｇ、９０％）が無色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 4.48 - 4.57 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 4H).
１００ｍＬのフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ Ｐｄ）を投入し、次に、このフラスコにＮ２をパージした。次に、ベンジル（２－ヒドロキシ－１－（オキセタン－３－イル）エチル）カルバメート（１．６８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３４ｍＬ）溶液を加えた。この雰囲気を４回の排気／Ｈ２サイクルによってＨ２で置き換え、懸濁液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で５時間、撹拌した。フラスコ中の雰囲気をＮ２で置き換え、懸濁液をセライト上でろ過し、固体残留物をＭｅＯＨで数回、洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、２－アミノ－２－（オキセタン－３－イル）エタン－１－オール（７８４ｍｇ、１００％）が無色油状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 4.47 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.83 (m, 2H). 3つの交換可能なプロトンが認められない.
Ｎ２下、２００ｍＬのフラスコに２－アミノ－２－（オキセタン－３－イル）エタン－１－オール（７８４ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５７ｍＬ）を投入した。次に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いで２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２－（トリメチルシリル）エチル）カーボネート（ＣＡＳ：７８２６９－８５－９）（１．７７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。濃厚な懸濁液が直ちに形成し、これを室温で１６時間、撹拌した。得られた濁りのない溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）との混合物に溶解した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせてブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、５０：５０～１００：０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、２－（トリメチルシリル）エチル（２－ヒドロキシ－１－（オキセタン－３－イル）エチル）カルバメート（中間体２０）（１．６８ｇ、９６％）が無色油状物として得られた。
中間体２０に関するデータは、表２中にある。
経路６
中間体２６、ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジクロロ－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメートの調製によって例示される、保護アミノアルコールの調製の典型的な手順
ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の２，４－ジクロロ－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－オール（中間体２５）（１．０２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９２７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７１４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用し、次にＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～１５％）のグラジエントを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって、直接、精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジクロロ－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（中間体２６）（１５５ｍｇ、１１％）が無色油状物として、およびｔｅｒｔ－ブチル（２，４－ジクロロ－６－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カーボネート（３５０ｍｇ、２５％）が淡黄色油状物として得られた。望ましくないＯ－Ｂｏｃ生成物は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＨＣＯ３と共に撹拌することによって、所望のＮ－Ｂｏｃ生成物に個別に変換することができる。
中間体２６に関するデータは、表２中にある。
経路７
中間体３６、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメートの調製によって例示された保護アミノアルコールの調製の典型的な手順
Ｎ２下、１００ｍＬのフラスコに、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノエート（中間体３５）（２．７１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）および無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を投入した。得られた混合物を０℃に冷却し、次に、ＴＦＡＡ（１．４０ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、これを室温でさらに１６時間、撹拌した。得られた懸濁液をろ過して、固体をＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）により洗浄した。ろ液を水（２５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗製メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３，３，３－トリフルオロプロパノエート（２．５１ｇ、９９％）が濁りのない油状物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.58 (s, 9H), 3.95 (s, 3H).
Ｎ２下、オーブン乾燥した１００ｍＬのフラスコに、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３，３，３－トリフルオロプロパノエート（２．５１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）および無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を－７８℃まで冷却し、次に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（２Ｍ、９．８４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、この混合物を室温までゆっくりと温めながら、１６時間、撹拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、水（０．７５ｍＬ）、水性ＮａＯＨ（３．８Ｍ、０．７５ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）を逐次、添加することによって注意深くクエンチした。得られた懸濁液を室温まで温め、ＭｇＳＯ４を加えた。懸濁液をろ過して、固体をＴＨＦ（４×２０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、５：９５～７０：３０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（中間体３６）（１．３８ｇ、６１％）が無色固体として得られた。
中間体３６に関するデータは、表２中にある。
経路８
中間体６１、２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ブタン酸の調製によって例示される、保護アミノ酸の調製に関する典型的な手順
２－（アミノメチル）ブタン酸（中間体６０）（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解して、ＴＥＡ（３７９ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５１２ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）との間に分配した。水層を１Ｍのクエン酸溶液により洗浄し、次に、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）によりさらに抽出した。すべての有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去すると、粗生成物が得られ、これをヘキサン中の１６％ＥｔＯＡｃを使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ブタン酸（中間体６１）（２．４ｇ、８６％）が無色ガム状物として得られた。
中間体６１に関するデータは、表２中にある。
一般合成手順：
経路Ａ
実施例１－１、（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミンの調製によって例示される、縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
０℃に冷却した２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（中間体２）（３８４ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（中間体３）（６２１ｍｇ、３．８５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．５７ｍＬ、２．８８８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７５８ｍｇ、２．８８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、撹拌した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去し、シリカを加えた。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～６０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）カルバメート（６３３ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (s, 9H), 3.56 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H).
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）カルバメート（６３３ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１０分間、撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮して乾固すると、２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エタン－１－アミントリフルオロ酢酸塩（６７５ｍｇ、＞１００％）が無色油状物として得られ、これを何ら精製することなく次のステップに直接、使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２４２／２４４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、０．５４分、１９０～３２０ｎｍ。
２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エタン－１－アミントリフルオロ酢酸塩（６５９ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１８時間、加熱した。次に、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（２７９ｍｇ、７３％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２０６／２０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８７分、１９０～３２０ｎｍ。
２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（２７９ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．９０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）（２７１ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間、８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２１８ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４０分、１９０～３２０ｎｍ。
ＴＨＦ（０．８３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１２７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１１２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０２ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭにより希釈し、シリカを加えた。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～４０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（１１３ｍｇ、７０％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．７５分、１９０～３２０ｎｍ。
１，４－ジオキサン（２．４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（２２．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（２３．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で１８時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトのパッドに通してろ過し、残留物をＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエント、次に、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～３０％）のグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（６２ｍｇ、４６％）が淡黄色油状物として、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－アミノ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（５４ｍｇ、４９％）が黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１１分、１９０～３２０ｎｍ。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９６分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－アミノ－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固し、精製方法Ａを使用して残留物を精製すると、（Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン、実施例１－１（４２ｍｇ、７３％）が白色固体として得られた。
実施例１－１に関するデータは、表３中にある。
経路Ｂ
実施例１－３、（Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩の調製によって例示される、縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
Ｎ２下、１００ｍＬのフラスコにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（中間体６）（２．５５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（中間体２）（１．５０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を０℃に冷却し、次に、Ｐｈ３Ｐ（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｈ３Ｐが完全に溶解すると、次に、ＤＩＡＤ（２．３６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、室温まで温め、さらに１６時間、撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、８０ｇのＳｉＯ２、０：１００～５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）ブタン－２－イル）カルバメート（１．７８ｇ、６４％）が無色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.51 (m, 1H), 1.59 - 1.69 (m, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.97 - 4.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
１００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）ブタン－２－イル）カルバメート（１．７８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を投入した。次に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１０分間、撹拌した。この混合物を減圧下、トルエンと共に共溶媒蒸発させて、粗製（Ｒ）－１－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）ブタン－２－アミントリフルオロ酢酸塩を無色油状物として得た。生成物は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ２３４／２３６（Ｍ－Ｃｌ）＋（ＥＳ＋）、２．０５分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、２０ｍＬの封入可能な管に粗製（Ｒ）－１－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）ブタン－２－アミントリフルオロ酢酸塩（約４．８０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１３．５ｍＬ）を投入した。次に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、得られた溶液を８０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～８０：２０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、（Ｒ）－２，４－ジクロロ－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（１．０１ｇ、２ステップ通算で９０％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１８分、１９０～３２０ｎｍ。
５０ｍＬのフラスコに、（Ｒ）－２，４－ジクロロ－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（１．０１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１．５ｍＬ）を投入した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、次いでジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．７０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を減圧下で溶媒蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～３０：７０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，４－ジクロロ－７－エチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（１．３６ｇ、９４％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２７８／２８０（Ｍ－５６＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．６８分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、２０ｍＬの封入可能な管に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，４－ジクロロ－７－エチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）（４４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および無水１，４－ジオキサン（５．８ｍＬ）を投入した。ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、次に、この管を密封し、混合物を８０℃で１６時間、撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈して固体を溶解し、沈殿させた。得られた溶液を減圧下、シリカゲル上で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－エチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（８７８ｍｇ、８７％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４４２／４４４（Ｍ－５６＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．９０分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下で、２０ｍＬの封入可能な管にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（８０．７ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（１６８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を投入した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－エチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（８７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）溶液を加え、得られた懸濁液に１５分間、Ｎ２をスパージした。次に、この管を密封し、この混合物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下、シリカゲル上で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～６０：１０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、依然として非純粋な生成物が黄色固体として得られた。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ注入、６０ｇのＣ－１８、１０：９０～９５：５、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）によってさらに精製すると、凍結乾燥後に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－エチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（６３０ｍｇ、６２％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２０分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、５０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－エチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（６３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）を投入した。固体が一旦、溶解すると、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で３時間、激しく撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾固した。得られた黄色固体を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ注入、６０ｇのＣ－１８、イソクラティック５：９５、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製すると、凍結乾燥後に（Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩、実施例１－３（３２４ｍｇ、７７％）が無色固体として得られた。
実施例１－３に関するデータは、表３中にある。
経路Ｃ
実施例１－８、４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミンの調製によって例示される、縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
５ｍＬのフラスコに４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン（実施例２－３）（２０ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ）を投入した。次に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１５．１ｍｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６６ｍＬ）溶液、次いでＮａＨＣＯ３（１１．６ｍｇ）の水（０．３３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で６０時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）に希釈し、相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）により抽出した。有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１７．０ｍｇ、６４％）が無色固体として得られた。この生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．７９分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、１０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２７．０ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３．３ｍＬ）を投入した。この溶液を０℃まで冷却し、次に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（２Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を５時間、加熱して還流し、次に、０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを添加することによって注意深くクエンチした（危険：発熱およびＨ２発生）。得られた懸濁液をろ過して、収集した固体をＭｅＯＨにより数回、洗浄した。ろ液を０．４５μｍのフィルターに通してろ過し、減圧下で濃縮した。精製方法Ｂを使用してこの残留物を精製すると、４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン、実施例１－８（１４．０ｍｇ、６６％）が無色固体として得られた。
実施例１－８に関するデータは、表３中にある。
経路Ｄ
実施例１－１３、４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミンの調製によって例示される縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
Ｎ２下、５０ｍＬのフラスコに、２－（トリメチルシリル）エチル（２－ヒドロキシ－１－（オキセタン－３－イル）エチル）カルバメート（中間体２０）（１．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（中間体２）（０．５００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）を投入した。得られた溶液を０℃に冷却し、次に、Ｐｈ３Ｐ（９８６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｈ３Ｐが完全に溶解すると、次に、ＤＩＡＤ（０．７４０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下して加えた。次に、この反応混合物を０℃で、１０分間、撹拌し、次に、室温まで温めて、さらに１６時間、撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～８０：２０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると粗生成物が得られ、これを逆相カラムクロマトグラフィー（ＤＭＳＯ注入、１２ｇのＣ－１８、５：９５～９５：５、ＭｅＣＮ：水中の０．１％ギ酸）によってさらに精製すると、２－（トリメチルシリル）エチル（１－（オキセタン－３－イル）－２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）カルバメート（８４７ｍｇ、６３％）が得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４１４／４１６（Ｍ－ＣＯ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２０分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、２０ｍＬの封入可能な管に、２－（トリメチルシリル）エチル（１－（オキセタン－３－イル）－２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）カルバメート（６９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）（２５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および無水１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）を投入した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、この管を密封し、この混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～９０：１０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－５－（２－（オキセタン－３－イル）－２－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（７３０ｍｇ、９４％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５７８／５８０（Ｍ－ＣＯ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３２分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、１０ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－５－（２－（オキセタン－３－イル）－２－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）を投入した。次に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液（１Ｍ、０．８６５ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色溶液を室温で１６時間、撹拌した。水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の添加により、この反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、１２ｇのＳｉＯ２、０：１００～１０：９０、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製すると粗生成物が得られ、これを約２倍のスケールで実施した同様の反応に由来する生成物と一緒にして、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ注入、１２ｇのＣ－１８、５：９５～７０：３０、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（５－（２－アミノ－２－（オキセタン－３－イル）エトキシ）－２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１４２ｍｇ、２６％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ３２６／３２８（Ｍ－Ｃｌ－ＢＯＣ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９７分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下で、５ｍＬの封入可能な管に、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（５－（２－アミノ－２－（オキセタン－３－イル）エトキシ）－２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１４２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（１４．１ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（２９．３ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）を投入した。次に、１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液に１５分間、Ｎ２をスパージした。次に、この管を密封し、この混合物を１００℃で３時間、撹拌した。この混合物を減圧下、シリカゲル上で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（乾式注入、４０ｇのＳｉＯ２、０：１００～９０：１０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（７０ｍｇ、５４％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．００分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下で、５ｍＬの封入可能な管にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２８．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（１５．１ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（３１．３ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ）を投入した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）溶液を加え、得られた懸濁液に１５分間、Ｎ２をスパージした。次に、この管を密封し、この混合物を１１０℃で１１時間、撹拌した。この混合物を減圧下、シリカゲル上で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＤＭＳＯ注入、３０ｇのＣ－１８、５：９５～９０：１０、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１５ｍｇ、１８％）無色固体として、およびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１５ｍｇ、２２％）が無色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０６分、１９０～３２０ｎｍ。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８３分、１９０～３２０ｎｍ。
Ｎ２下、５ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートとｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（合計０．０６２０ｍｍｏｌ）との混合物、およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）を投入した。次に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で５時間、撹拌した。この溶液を減圧下、トルエンと共に共溶媒蒸発させて、精製方法Ｃを使用して残留物を精製すると、凍結乾燥後に、４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン、実施例１－１３（１３．６ｍｇ、７２％）が無色固体として得られた。
実施例１－１３に関するデータは、表３中にある。
経路Ｅ
実施例１－１４、（Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩の調製によって例示される、縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン（中間体１）（１．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７．００ｍＬ）溶液に、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（中間体２１）（０．４７ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水により希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～８０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、２－（（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－１－オール（８９１ｍｇ、７２％）が無色油状物として得られ、これを静置すると白色固体に結晶化した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｅ）：ｍ／ｚ２６６／２６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０５分、１９０～３２０ｎｍ。
２－（（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－１－オール（８００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（３１８ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間、マイクロ波加熱下、１６０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、イソクラティック５：９５、ＭｅＣＮ：水中０．１％ギ酸）によって直接、精製すると、２，４－ジクロロ－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－オールギ酸塩（１３０ｍｇ、１７％）が褐色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２５２／２５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９９分、１９０～３２０ｎｍ。
０℃に冷却した２，４－ジクロロ－６－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－オールギ酸塩（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（４１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３１３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固すると、粗製２，４－ジクロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジンが得られ、これを何ら精製することなく、次のステップに直接、使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８７分、１９０～３２０ｎｍ。
粗製２，４－ジクロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（０．７９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．９ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５３７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカを加えた。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、２ステップ通算で１１％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２７８／２８０（Ｍ－５６＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２６分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間、８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水により希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０．０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～６０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（３７ｍｇ、８３％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４４２／４４４（Ｍ－５６＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．４１分、１９０～３２０ｎｍ。
１，４－ジオキサン（０．７４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（６．８ｍｇ、０．００７４３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（７．１ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃まで２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトのパッドに通してろ過し、残留物をＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、次に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、定組成５：９５、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、５１％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２９分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．４８ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．４８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間、４５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮乾固した。残留物を水により希釈し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ注入、４ｇのＣ－１８、イソクラティック５：９５、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製すると、（Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン二塩酸塩、実施例１－１４（１２ｍｇ、９０％）が白色固体として得られた。
実施例１－１４に関するデータは、表３中にある。
経路Ｆ
実施例１－２０、７－イソプロピル－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミンの調製によって例示される、縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体３０）（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物、１５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１８ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、室温まで温めて、さらに１時間、撹拌した。次に、この混合物を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５．００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～４０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－７－イソプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（６８ｍｇ、６６％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４２６／４２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．８３分、１９０～３２０ｎｍ。
１，４－ジオキサン（１．６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－７－イソプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（１４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（１５．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で１８時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、セライトのパッドに通してろ過し、残留物をＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－イソプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（４３ｍｇ、５３％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１７分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－イソプロピル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固し、残留物を精製方法Ｄによって精製すると、７－イソプロピル－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン、実施例１－２０（１２ｍｇ、４６％）が白色固体として得られた。
実施例１－２０に関するデータは、表３中にある。
経路Ｇ
実施例１－２１、４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミンの調製によって例示される縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン（中間体１）（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン－２－イルメタノール（中間体３１）（２２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液を水（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の０～６０％酢酸エチルによりフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、（１－（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、９６％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２７８／２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１３分、１９０～３２０ｎｍ。
（１－（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（１５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間、マイクロ波加熱下、１６０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン中の０～１００％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２，４－ジクロロ－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、４２％）が白色固体として、および２，４－ジクロロ－６－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、２６％）が白色固体として得られた。
２，４－ジクロロ－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン：
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 4.62 - 4.67 (m, 1H).
LCMS (システム1, 方法D): m/z 246/248 (M+H)+ (ES+), 2.20分, 190-320 nm.
２，４－ジクロロ－６－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－オール：
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９７分、１９０～３２０ｎｍ。
２，４－ジクロロ－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）（０．１６３ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２４時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン中の０～６０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２５２ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．６４分、１９０～３２０ｎｍ。
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４２．９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７７ｇ、１．４６ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（２１．０ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（３４．９ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２で脱気し、８０℃で１８時間、撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－アミノ－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートの混合物が、ＬＣＭＳによって観察された。この反応混合物を真空下、セライト床上でろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮すると、２つの生成物の混合物が黄色油状物として得られ、これを何ら精製することなく、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１１分、１９０～３２０ｎｍ。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．９１分、１９０～３２０ｎｍ。
上記のステップからの黄色油状物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮乾固した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、定組成５：９５、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）を使用して残留物を精製すると、４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン、実施例１－２１（２１ｍｇ、２ステップ通算で２０％）が白色固体として得られた。
実施例１－２１に関するデータは、表３中にある。
経路Ｈ
実施例７－１、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの調製によって例示される縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
２５ｍＬのフラスコに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５．１ｍｇ、１０mol%Ｐｄ）を投入した。雰囲気をＮ２により置換し、次に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（中間体４１）（１１０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．１ｍＬ）溶液、次いでギ酸アンモニウム（１３５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間、加熱して還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、残留物をＭｅＯＨにより数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレートが白色固体（１０３ｍｇ、１００％）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに直接、使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２２分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固し、残留物を精製方法Ｅによって精製すると、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン、実施例７－１（４３ｍｇ、７２％）が白色泡状物として得られた。
実施例７－１に関するデータは、表３中にある。
経路Ｉ
実施例７－２、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－シクロプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの調製によって例示される縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－７－シクロプロピル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（中間体４２）（２７０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２下（１気圧の圧力）下、８時間、室温で撹拌した。次に、この反応混合物をセライト床上でろ過し、残留物をＭｅＯＨにより洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－７－シクロプロピル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、９９％）が褐色固体として得られ、これを精製することなく、次のステップに持ち越した。
ＬＣＭＳ（システム４、方法Ｃ）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、４．８４分、２２８ｎｍ
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－７－シクロプロピル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をヘキサン（２×２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）によって粉末にすると、粗生成物（１５０ｍｇ）が得られ、これを精製方法Ｆによって精製すると、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－シクロプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン、実施例７－２（３５ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
実施例７－２に関するデータは、表３中にある。
経路Ｊ
実施例１０－１、（３Ｒ）－１－（７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミンの調製によって例示される縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
バイアルにｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－クロロ－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体３０）（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ：８２３－９６－１）（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５．８０ｍＬ）を投入した。次に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：７２２８７－２６－４）（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素で１５分間、脱気した。管を密封し、この混合物を１００℃で１８時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトのパッドに通してろ過し、残留物をＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（６９ｍｇ、６６％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．０２分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（６１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。濃縮乾固後、残留物を精製方法Ｄによって精製すると、（３Ｒ）－１－（７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン、実施例１０－１（３５ｍｇ、７７％）が白色固体として得られた。
実施例１０－１に関するデータは、表３中にある。
経路Ｋ
実施例１１－１０、（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミンの調製によって例示される縮合ピリミジンの調製に関する典型的な手順
０℃に冷却した２，４，６－トリクロロピリミジン－５－オール（中間体２）（５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体６６）（１．１９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．５ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１．０９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．８１５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。次に、減圧下での濃縮によりＴＨＦを除去し、シリカを加えた。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８４４ｍｇ、７７％）が無色油状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.25 - 2.36 (m, 1H), 3.26 - 3.48 (m, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 4.07 - 4.23 (m, 2H).
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（（２，４，６－トリクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体４）（４１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．７３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で３時間、加熱した。次に、この混合物を水により希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～８０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ、９２％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ５６０／５６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．３９分、１９０～３２０ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（（４－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－２，６－ジクロロピリミジン－５－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．００ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１０分間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固すると、粗製（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－５－（２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン二トリフルオロ酢酸塩が黄色油状物として得られ、これを何ら精製することなく、次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．３５分、１９０～３２０ｎｍ。
粗製（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－５－（２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン二トリフルオロ酢酸塩（１．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１８時間、加熱した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～３０％）のグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（６２０ｍｇ、１００％）がベージュ色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、１．８６分、１９０～３２０ｎｍ。
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン（６１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．１ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８３３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５６７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカを加えた。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～７０％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾式充填）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、５９％）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ（システム１、方法Ｄ）：ｍ／ｚ４２４／４２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．２７分、１９０～３２０ｎｍ。
１，４－ジオキサン（１１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－クロロ－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）（１０４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）（２１６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトのパッドに通してろ過し、残留物をＥｔＯＡｃにより洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）のグラジエントを使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、次に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、定組成５：９５、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２９１ｍｇ、５１％）がベージュ色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｆ）：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２．１５分、２５４ｎｍ。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（２９１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．７７ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５．７７ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４５℃で３時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、濃縮乾固した。残留物を水により希釈し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、定組成５：９５、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製し、次に、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、定組成５：９５、ＭｅＣＮ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０）によって再精製すると、（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキソアゼピン－２－アミン、実施例１１－１０（８５ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。
実施例１１－１０に関するデータは、表３中にある。
生物活性
Ｈ４アンタゴニスト機能的ｃＡＭＰ Ｇｉアッセイ
ヒトＨ４受容体を発現するバキュロウイルスを使用して、ＨＥＫｆ細胞を一晩、感染させて、次に、１，２００ｒｐｍで５分間、遠心分離し、細胞凍結用媒体（Ｓｉｇｍａ）中で凍結して、－１５０℃で保存した。アッセイの当日に、細胞を解凍し、５００ｎＭ ＩＢＭＸを含むＨＢＳＳ中に再懸濁させて、１，５００個の細胞／ウェルの密度を達成した。Ｈ４リガンドをＤＭＳＯ中で調製し、低容量プレート中、２５ｎＬでＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯアコースティック分注によってスタンプした。１μＭのフォルスコリンの存在下で、１０μＬ／ウェルの細胞をプレート培養し、１，２００ｒｐｍで１分間、遠心分離を施し、３０分間、インキュベートした後、Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ検出試薬を全量２０μＬ／ウェルになるまで添加した。アンタゴニストアッセイに関しては、細胞をＨ４アンタゴニストリガンドと共に３０分間、事前インキュベートした後、ＥＣ８０濃度のヒスタミンを加え、さらに３０分間、インキュベートした。検出試薬を添加して６０分間、室温で振とうした後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダーでＨＴＲＦを使用して、ｃＡＭＰの蓄積量を測定した。ＥＣ５０値は、４パラメータロジスティック適合式を使用して生成し、アゴニスト効力を定量した。機能的アゴニスト親和値をＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して生成し、アンタゴニストアッセイデータを使用して、ｐＫｂの値を計算した。
Ｈ４アンタゴニスト機能的動的質量再分布アッセイ
ヒトＨ４受容体を発現するバキュロウイルスを使用してＨＥＫｆ細胞を感染させて、１０，０００個の細胞／ウェルの密度で、フィブロネクチンコーティングＥＰＩＣプレートにプレート培養し、３７℃で一晩、インキュベートした。細胞の媒体をウェルあたり２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む３０μＬ ＨＢＳＳに変更し、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯアコースティック分注によって、ウェルあたり３０ｎＬのＤＭＳＯを加えた。室温で２時間の平衡後、ＤＭＳＯ中で調製したＨ４リガンド３０ｎＬを播種済みＥＰＩＣプレートにＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯアコースティック分注によってスタンプし、細胞の動的質量再分布をＣｏｒｎｉｎｇ ＥＰＩＣプレートリーダーを使用してモニタリングした。４５分の測定後、３０ｎＬ／ウェルのヒスタミンＥＣ８０を加えてモニタリングし、アンタゴニストアッセイデータを得た。最大ベースライン補正応答（ｐｍ）を使用して濃度応答曲線を生成した。ＥＣ５０値は、４パラメータロジスティック適合式を使用して生成し、アゴニスト効力を定量した。機能的アゴニスト親和性値をＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して生成し、アンタゴニストアッセイデータを使用して、ｐＫｂ値を計算した。
ｈＥＲＧアッセイ
ｈＥＲＧアッセイデータは、以下に詳述する実験プロトコルを使用して、Ｍｅｔｒｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ（英国）によって求めた。
ヒトエーテル－ア－ゴー－ゴー関連遺伝子を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を成長させて、標準培養条件下で継代した。セルヘルス、収率、ならびにシールおよびアッセイの質を最適化するよう設計した解離プロトコルを使用して、アッセイ用細胞を調製した。試験試料は、１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの保存溶液として得た。試料の取り扱いおよび段階希釈はすべて、ガラス容器およびガラスライニングプレートを使用して行った。３０μＭの最高作業濃度は、１．３３３倍希釈を使用する１０ｍＭ試料の保存溶液から調製し、外部記録溶液（０．３％ＤＭＳＯｖ／ｖ）にした。単濃度アッセイでは、試験試料を最低で３つの個別の細胞に対して３０μＭでスクリーニングした。ｐＩＣ５０アッセイでは、試験試料を最低で３つの個別の細胞に対して１、３、１０および３０μＭでスクリーニングした。各濃度の試料の同じ細胞への添加を累加的に２回使用して４点濃度－応答曲線の各々を構築した。
実験はすべて、ＱＰａｔｃｈギガシール自動パッチクランププラットフォームで行った。ＱＰａｔｃｈ実験の外部および内部記録溶液の組成を以下の表Ａに示す。各実験前にすべての溶液をろ過して（０．２μｍ）した。
記録はすべて、慣用的な全細胞構成で行い、標準シングルホールチップ（Ｒｃｈｉｐ１．５－４ＭΩ）を使用して、室温（約２１℃）で行った。一連の抵抗値（４～１５ＭΩ）を＞８０％補正した。以下の図Ａに示されている通り、業界標準「＋４０／－４０」電圧プロトコルを使用して、－９０ｍＶの保持電位から電流を発生させた。これを０．１Ｈｚの刺激周波数で適用した。
全細胞構成を達成すると、安定した記録が実現可能となるよう添加毎の間に２分間の記録期間を設けて、ビヒクル（外部記録溶液中に０．３％ＤＭＳＯｖ／ｖ）を各細胞に２回のボーラス添加で適用した。ビヒクル期後、いずれかとした：
ｉ）単濃度アッセイの場合 － 単一濃度の試験試料を２分間隔で、試験濃度あたり５回のボーラス添加として３０μＭで適用した。または
ｉｉ）ｐＩＣ５０アッセイの場合 － ４種の濃度の試験試料を２分間隔で、試験濃度あたり２回のボーラス添加として１μＭ～３０μＭで適用した；
次に、ｈＥＲＧ末尾電流の振幅に及ぼす影響を４分間の記録期間の間に測定した。電圧プロトコルの各掃引に関すると、個々の細胞の膜電流および受動的特性をＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア（バージョン５．０）によって記録した。－４０ｍＶまでの試験パルスの間に生成したピーク外向き末尾電流振幅を－４０ｍＶまでの開始プレパルスステップの間に測定した瞬間的漏出電流に対して測定した。ＱＣ目的の場合、このアッセイに対する最小電流振幅は、ビヒクル期の終了時に測定した、＞２００ｐＡのピーク外向き電流である。ＱＰａｔｃｈ分析ソフトウェアは、各濃度適用期間の終了時に最後の３回の掃引に対する平均ピーク電流を計算し、データをＥｘｃｅｌにエクスポートし、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ｂｉｏｖｉａ、米国）において実行するよう開発されたバイオインフォマティクススイートを使用して調べた。このテンプレートは、各試験濃度適用期間の阻害率を、対照（すなわち、ビヒクル）期間の終了時に測定された値に対する平均ピーク電流または電荷数の減少として計算する。各細胞からの阻害率の値を使用し、それぞれ非常に低い濃度および非常に高い濃度で固定した、０％および１００％の阻害レベルでの４パラメータロジスティック適合度、および自由Ｈｉｌｌ傾き係数を使用して、濃度－応答曲線を構築する。次に、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）およびヒル係数を求めるが、Ｈｉｌｌの傾きが０．５＞ｎＨ＜２．０の範囲内にある細胞からのデータのみを含める。以下に報告するＩＣ５０データは、少なくとも３つの個別の細胞（Ｎ≧３）の平均を表す。慣例により、最高濃度において＞４０％阻止を達成することができない試験試料は、適合度に乏しいか、または非拘束適合度のため、曖昧なＩＣ５０値をもたらす。この場合、試験した最高濃度より高い０．５ｌｏｇ単位である任意のＩＣ５０値を戻した。例えば、試料が３０μＭの最高濃度において、＞４０％阻止の平均阻害を実証することができない場合、１００μＭのＩＣ５０値、すなわちｐＩＣ５０≦４．０と報告する。
実施例の大部分は、単一鏡像異性体または単一ジアステレオマーとして調製している。しかし、一部の化合物は、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物として調製され、時として、それらのラセミ体またはジアステレオマーは、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの技法を使用して単一異性体に分離している。これらの特定の化合物の場合、異性体の帰属（異性体１、異性体２）は、最終的な異性体分離ステップにおいて行った分離技法を使用した化合物の保持時間に基づく。暗黙に、これは、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣの保持時間とすることができ、これは化合物毎に様々となろう。

Claims (25)

  1. 式（１）の化合物：
    またはその塩
    （式中、
    Ｚは、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１～３アルキルであり、
    Ｙは、
    からなる群から選択され、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
    Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１～６アルキル、任意選択で置換されているＣ３～６シクロアルキルまたは任意選択で置換されている３～６員のヘテロシクリル基であり、任意選択の置換基は、ＯＣ１～３アルキルもしくは１～６個のフッ素原子から選択されるか、またはＲ２はＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ１に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ２に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ３に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成するか、またはＲ５に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
    Ｒ５は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１～３アルキルであるか、またはＲ４に結合して、１～６個のフッ素原子により任意選択で置換されている環を形成し、
    Ｒ６は、Ｈまたはメチルである）。
  2. 式（２ａ）または（２ｂ）：
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 式（３ａ）または（３ｂ）：
    である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. 式（２ｃ）または（２ｄ）：
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. 式（２ｅ）：
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. 式（３ｃ）：
    である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. 式（４）：
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｚが、Ｈ、ＮＨ２またはメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＺがＮＨ２である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＭｅ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＭｅおよびオキセタニルからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、エチルまたはイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ４がＨである、請求項１５に記載の化合物。
  17. ｎが０である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｎが１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. （Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ７－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－シクロプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ７－イソブチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－（メトキシメチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （６Ｓ，７Ｒ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （６Ｒ，７Ｒ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （６Ｓ，７Ｓ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （６Ｒ，７Ｓ）－６，７－ジメチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ７－イソプロピル－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－６ａ－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－６ａ－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－エチル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－シクロプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－４－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－シクロプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    （３Ｒ）－１－（７－（メトキシメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    （３Ｒ）－Ｎ－メチル－１－（６－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－１－（７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン；
    （３Ｒ）－１－（７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｒ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｒ）－８－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｒ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ７－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，７ａ，８，９，１０－ヘキサヒドロピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｒ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｓ）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｒ）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    ４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６ａ，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６ａ，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ４－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－６ａ，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ｅ］ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ４’－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－２’－アミン；
    ７，７－ジメチル－４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ８－エチル－４－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－８－エチル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ８－エチル－４－［（４ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （３Ｒ）－１－（８－エチル－８－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    ８－エチル－８－メチル－４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    ４’－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－２’－アミン；
    （３Ｒ）－Ｎ－メチル－１－（６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－４’－イル）ピロリジン－３－アミン；
    （３Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－４’－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン；
    ７－エチル－７－メチル－４－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ３，３－ジフルオロ－４’－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－６’Ｈ，８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン］－２’－アミン；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  20. （Ｒ）－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－エチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－（メトキシメチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７，７－ジメチル－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６ａ，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    ４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－メトキシエチル）－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－７－イソプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－アミン；
    （Ｒ）－１－（（Ｒ）－７－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン；
    （Ｒ）－８－メチル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－８－イソプロピル－４－（（Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－８－イソプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    （Ｓ）－８－イソプロピル－４－（３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－アミン；
    からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物、またはその塩。
  21. Ｈ４受容体活性を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 低いｈＥＲＧ活性を示す、請求項２１に記載の化合物。
  23. 請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  24. 医薬において使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
  25. 喘息、慢性掻痒、皮膚炎、関節リウマチ、胃潰瘍発生および大腸炎を含む炎症性障害の処置において使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
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