KR20230118921A - H4 길항제 화합물 - Google Patents

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KR20230118921A
KR20230118921A KR1020237023281A KR20237023281A KR20230118921A KR 20230118921 A KR20230118921 A KR 20230118921A KR 1020237023281 A KR1020237023281 A KR 1020237023281A KR 20237023281 A KR20237023281 A KR 20237023281A KR 20230118921 A KR20230118921 A KR 20230118921A
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methylamino
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길스 알버트 브라운
마일즈 스튜어트 콘그리브
배리 테오발드
니겔 알랜 스웨인
샬롯 필드하우스
마크 픽워쓰
말켄 베이락다리안
델핀 카릴라
다니엘 보디온
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Abstract

본발명은 식 (1)의 신규 화합물:
(1)
및 이의 염, 여기서 Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 여기서 정의되어 있음, 및 H4 수용체와 관련된 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소시키는 그의 용도에 관한 것이다.

Description

H4 길항제 화합물
본 출원은 신규 화합물 및 히스타민 H4 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 H4 수용체가 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 출원은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 H4 수용체가 관여하는 이러한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
히스타민은 세포질 과립에 저장되고 다양한 면역학적 및 비면역학적 자극에 반응하여 방출되는 비만 세포에서 생성되는 단기 작용 생체 아민이다. 비만 세포로부터의 히스타민 방출은 전통적으로 홍반, 두드러기, 가려움증, 빈맥, 저혈압, 심실 세동, 기관지 경련, 심장 및 호흡 정지를 포함한 과민 반응을 특징짓는 경증 내지 중증 징후 및 증상과 관련되어 있다. 현재까지 호염기구, 뉴런 및 암세포를 포함한 수많은 추가 출처가 확인되었다. 광범위한 생리학적 과정을 조절하는 것 외에도 히스타민은 알레르기 및 아나필락시스, 천식 및 만성 염증, 자가면역, 심혈관, 신경정신병 및 내분비 장애, 암을 비롯한 병리학적 상태와 관련이 있다.
히스타민은 주로 다양한 세포 유형에서 차등적으로 발현되고 종 사이에 상당한 변이를 나타내는 4가지 유형의 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 결합함으로써 다면발현 작용을 발휘한다. H2 수용체는 위산 분비를 담당한다; H3 수용체는 CNS에서 히스타민 및 기타 신경 조절제의 방출을 제어하고 H1 수용체는 각성 및 염증 반응과 관련이 있다.
2000년에 확인된 고친화성 H4 수용체는 구성적 활성을 나타내며 비만 세포, 단핵구, 수지상 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 및 T 세포를 비롯한 면역계의 세포에서 주로 발현되지만 독점적인 것은 아니다. 이 발견은 급성 및 만성 염증, 자가면역 질환, 숙주 방어 및 신경병성 통증에서 치료 가능성이 있는 새로운 약물 표적의 매력적인 전망으로 이어졌다.
H4R은 가장 가까운 이웃인 H3R과 40%만 상동성을 공유하며 H2와 H1 길항제 모두 히스타민 유도 호산구 주화성을 억제하는 것으로 나타났다. 히스타민은 백일해 독소(PTx)에 민감한 방식으로 포스콜린 유도 cAMP 반응을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 H4R이 이종삼량체 Gαi/o 단백질을 통해 신호를 전달함을 시사한다. 이종 세포 시스템(예: HEK293 세포)에서 H4R의 일시적인 발현은 H4 리간드 신호 전달 및 결합을 측정하여 각각 기능적 효능 및 수용체 친화도의 추정치를 생성하는 데 널리 사용되는 방법이다.
이러한 기술을 사용한 H4R 길항제의 발견과 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 및 대장염을 포함한 다양한 동물 질병 모델에서의 연구는 H4R 길항제가 심오한 항염증 효과를 유발한다는 것을 확인했고 이 수용체를 표적으로 하는 것에 대한 치료적 이익을 검증했다. 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 첫 H4R 길항제 2a상 임상 시험이 이미 수행되어 H4가 환자의 약물가능 표적임을 추가로 확인했다.
다수의 공개된 H4R 리간드에도 불구하고 우수한 약물 후보 품질을 갖는 새로운 H4R 길항제를 개발할 필요가 남아 있다. 이러한 길항제는 H1-H3 수용체에 대한 완전한 선택성과 함께 우수한 낮은 nM 효능 및 친화도를 나타내야 한다. 이러한 길항제는 전염증 반응의 유도와 관련된 위험으로 인해 작용제 활성을 나타내지 않아야 하며, 다양한 질병 동물 모델에서 PK/PD를 지원하기 위해 종에 걸쳐 유사한 약리학적 프로파일을 이상적으로 나타내야 한다. 이러한 길항제는 대사적으로 안정적이어야 하고, PK가 우수하고, 독성이 없어야 하며, 광범위한 안전 패널 프로파일링에서 우수한 H4 특이성을 보여야 한다.
인간의 ether-a-go-go 관련 유전자(hERG)는 빠르게 활성화되는 지연 정류기 칼륨 채널(IKr)의 기공 형성 소단위를 인코딩하며, 이는 심실 재분극과 심전도의 QT 간격을 결정하는 데 중요한 역할을 하며, QT 간격은 심실의 탈분극과 재분극에 걸리는 시간이다. hERG는 구조적으로 다양한 화합물의 광범위한 억제에 매우 민감하다는 것이 널리 알려져 있다. 세포막을 가로질러 전류를 전도하는 채널 능력이 약물의 적용으로 억제되거나 손상되면 QT 증후군이라는 잠재적으로 치명적인 장애를 초래할 수 있다. 시장에서 임상적으로 성공한 다수의 약물은 hERG를 억제하는 경향이 있으며 부작용으로서 돌연사의 위험을 수반하므로 hERG 억제는 약물 개발 중에 피해야 하는 중요한 표적 표적이 되었다.
본 발명의 화합물은 H4 수용체의 길항제이다. 특정 화합물은 hERG 억제가 낮아 특히 유용하다.
본 발명은 H4 수용체 길항제로서의 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 H4 수용체 길항작용과 낮은 hERG 활성을 조합한 화합물을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서 본발명은 화학식 (1)의 화합물:
(1)
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
Z는 H, NH2 또는 C1-3 알킬;
Y는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
; ;;;
n은 0 또는 1;
R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R2는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴 기, 여기서 임의의 치환체는 OC1-3 알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로부터 선택되고, 또는 R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R3는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R4는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
및 R6는 H 또는 메틸이다.
특정의 화합물은 화학식 (1a) 및 (1b)의 화합물:
(1a); (1b);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (2a) 및 (2b)의 화합물:
(2a); (2b);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (2c) 및 (2d)의 화합물:
(2c); (2d);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (2e)의 화합물:
(2e);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (3a) 및 (3b)의 화합물:
(3a); (3b);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (3c)의 화합물:
(3c);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (4)의 화합물:
(4);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (5)의 화합물:
(5);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, R2, R3 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (5a)의 화합물:
(5a);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, R2, R3 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (6a) 및 (6b)의 화합물:
(6a); (6b);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, R2 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
특정의 화합물은 화학식 (7a) 및 (7b)의 화합물:
(7a); (7b);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, R2 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
화합물은 H4 수용체 길항제로서 사용될 수 있다. 화합물은 약제 제조에 사용될 수 있다. 화합물 또는 약제는 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 및 대장염을 비롯한 염증성 장애를 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험을 감소시키는 데 사용할 수 있다.
본발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 H4 수용체의 길항제로서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 H4 수용체 길항제로서 또는 H4 시스템 기능장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 선택적 H4수용체 길항제인 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 급성 및 만성 염증, 자가면역 질환, 숙주 방어 장애 및 신경병증성 통증의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 및 대장염을 비롯한 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본발명의 화합물은 화학식 (1)에 따르는 화합물:
(1)
또는 이의 염을 포함하고, 여기서;
Z는 H, NH2 또는 C1-3 알킬;
Y는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
; ;;;
n은 0 또는 1;
R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R2는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴 기, 여기서 임의의 치환체는 OC1-3 알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로부터 선택되고, 또는 R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R3는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R4는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;
및 R6는 H 또는 메틸이다.
본 화합물에서, Z는 H일 수 있다. Z는 NH2일 수 있다. Z는 C1-3 알킬일 수 있다. Z는 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, Y는 임의로 치환된 3-아미노피롤리딘 고리일 수 있다. Y는 임의로 치환된 3-아미노아제티딘 고리. Y는 임의로 치환된 피페라진 고리일 수 있다. Y는 임의로 치환된 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘 고리 시스템일 수 있다. Y는 3-아미노피롤리딘일 수 있다. Y는 3-아미노아제티딘일 수 있다. Y는 피페라진일 수 있다. Y는 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘일 수 있다. Y는 N-메틸아제티딘-3-아민일 수 있다. Y는 N-메틸피롤리딘-3-아민일 수 있다. Y는 N-메틸피페라진일 수 있다. Y는 (3R)-N-메틸피롤리딘-3-아민일 수 있다. Y는 (3R)-피롤리딘-3-아민일 수 있다. Y는 (4aR,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘일 수 있다.
Y는 다음일 수 있다:; ; ; 또는.
Y는 다음일 수 있다:; ; 또는 .
Y는 다음일 수 있다:; 또는.
Y는 다음일 수 있다:.
본 화합물에서, R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R1는 H 또는 메틸일 수 있다. R1는 H일 수 있다. R1는 C1-3 알킬일 수 있다. R1는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R1는 메틸일 수 있다. R1는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R1는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R1는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R1는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R2는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴 기일 수 있다, 여기서 임의의 치환체는 OMe 또는 1 내지 3 불소 원자로부터 선택되고, 또는 R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성한다. R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, CH2OMe, CH(CH3)OMe, C(CH3)2OMe 및 옥세타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. R2는 H일 수 있다. R2는 메틸일 수 있다. R2는 에틸일 수 있다. R2는 이소프로필일 수 있다. R2는 사이클로프로필일 수 있다. R2는 이소부틸일 수 있다. R2는 트리플루오로메틸일 수 있다. R2는 CH2OMe일 수 있다. R2는 CH(CH3)OMe일 수 있다. R2는 C(CH3)2OMe일 수 있다. R2는 옥세타닐일 수 있다. R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 4-원 고리를 형성할 수 있다. R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 4-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R3는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R3는 H일 수 있다. R3는 C1-3 알킬일 수 있다. R3는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R3는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R3는 메틸일 수 있다. R3는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R3는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R3는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 4-원 고리를 형성할 수 있다. R3는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 4-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R3는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R4는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있고, 또는 R3에 결합되어 1-6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고 또는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R4는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택될 수 있다. R4는 H일 수 있다. R4는 C1-3 알킬일 수 있다. R4는 메틸일 수 있다. R4는 에틸일 수 있다. R4는 이소프로필일 수 있다. R4는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R4는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R4는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R4는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R4는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R4는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R4는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R4는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R4는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R4는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R5는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다, 또는는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R5는 H일 수 있다. R5는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R5는 C1-3 알킬일 수 있다. R5는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있다. R5는 메틸일 수 있다. R5는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 3 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다. R5는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 고리를 형성할 수 있다. R5는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R5는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, n는 0일 수 있다. n는 1일 수 있다.
본발명의 화합물은 화학식 (4)에 따르는 화합물:
(4)
또는 이의 염을 포함하고, 여기서 Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다.
기 R1, R2, R3, R4 및 R5을 포함하는 모이어티는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
또는 이의 염.
화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
7-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-사이클로프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
7-이소부틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-(메톡시메틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-((S)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
6-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(6S,7R)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(6R,7R)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(6S,7S)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(6R,7S)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
7-이소프로필-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-6a-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-6a-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-((S)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-에틸-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-((S)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민
(R)-7-이소프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-이소프로필-4-(피페라진-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-1-((R)-7-사이클로프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
(3R)-1-(7-(메톡시메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-1-((S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
(3R)-N-메틸-1-(6-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
(R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
(R)-1-((S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
(R)-1-(7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민;
(3R)-1-(7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(R)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(R)-8-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(R)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
7-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(R)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(R)-1-((S)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
(R)-1-((R)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6a,7,8,9,9a,10-헥사하이드로-6H-사이클로펜타[e]피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6a,7,8,9,9a,10-헥사하이드로-6H-사이클로펜타[e]피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-6a,7,8,9,9a,10-헥사하이드로-6H-사이클로펜타[e]피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
4'-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6'H,8'H-스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-2'-아민;
7,7-디메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
8-에틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
8-에틸-4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(3R)-1-(8-에틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
8-에틸-8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
4'-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6'H,8'H-스피로[사이클로펜탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-2'-아민;
(3R)-N-메틸-1-(6'H,8'H-스피로[사이클로펜탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-4'-일)피롤리딘-3-아민;
(3R)-1-(3,3-디플루오로-6'H,8'H-스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-4'-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
7-에틸-7-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
3,3-디플루오로-4'-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6'H,8'H-스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-2'-아민;
또는 이의 염.
화합물은 상기한 임의의 화합물의 염 일 수 있다. 화합물은 디하이드로클로라이드 염일 수 있다. 화합물은 하이드로클로라이드 염일 수 있다. 화합물은 디트리플루오로아세트산 염일 수 있다. 화합물은 트리플루오로아세트산 염일 수 있다.
화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(R)-7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(R)-7-사이클로프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(S)-7-((S)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(R)-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(6S,7R)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(6R,7R)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(6S,7S)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(6R,7S)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-((S)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(R)-7-에틸-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-7-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염;
(R)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-1-((S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 염;
(R)-1-((S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 염;
(R)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(S)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-8-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(S)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
7-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(S)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민 디트리플루오로아세트산 염;
(R)-1-((S)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세트산 염; 및
(R)-1-((R)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 트리플루오로아세트산 염.
화합물의 구체적인 예는 낮은 hERG 활성을 갖는 것을 포함한다.
낮은 hERG 활성을 갖는 화합물의 구체적인 예는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다:
(R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-(메톡시메틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
6-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-7-이소프로필-4-(피페라진-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
(R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
(R)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
(S)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
또는 이의 염.
정의
본 출원에서는 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
화학식 (1), 화학식 (1a), 화학식 (1b), 화학식 (2a), 화학식 (2b), 화학식 (2c), 화학식 (2d), 화학식 (2e), 화학식 (3a), 화학식 (3b), 화학식 (3c) 및 화학식 (4)의 화합물을 포함하여 본원에 기재된 화합물 중 어느 것의 용도와 관련하여 용어 "치료"는 화합물이 문제의 질병이나 장애를 앓거나 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 임의의 형태의 개입을 설명하는 데 사용된다. 따라서 "치료"라는 용어는 예방(예방) 치료와 질병 또는 장애의 측정 가능하거나 감지 가능한 증상이 나타나는 치료를 모두 포함한다.
용어 "유효 치료량"(예를 들어, 질병 또는 상태의 치료 방법과 관련하여)은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우 유효 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도 감소일 수 있다.
"C1-3 알킬"에서의 용어 "알킬", "C3-6 사이클로알킬"에서의 "사이클로알킬", "3 내지 6-원 헤테로사이클릴 기"에서의 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릴"은 모두 달리 표시되지 않는 한 그들의 통상적인 의미(예를 들어 IUPAC Gold Book에 정의된 바와 같음)로 사용된다.
기술된 화합물 중 임의의 것이 키랄 중심을 갖는 정도까지, 본 발명은 라세미체 형태이든 분해된 거울상이성질체든 이러한 화합물의 모든 광학 이성질체로 확장된다. 본원에 기술된 본 발명은 그러나 그렇게 제조된 임의의 개시된 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것이 카르복실레이트 또는 아미노 기와 같은 산 또는 염기 중심을 갖는 정도로, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본원에 포함된다. 약제학적 용도의 경우 염은 약제학적으로 허용가능한 염으로 간주되어야 한다.
언급될 수 있는 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 임의로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화합물을 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 당량과 반응시키고, 이후 표준 기술(예를 들어 진공, 동결 건조 또는 여과)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가염, 및 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산(예를 들어 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캠퍼산, 캠퍼-술폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘(예를 들어 D-글루콘산), 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오드산, 이세티온산, 젖산(예를 들어 (+)-L-젖산 및 (±)-DL-젖산), 락토비오닉산, 말레산, 말산(예를 들어 (-) -L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-히드록시-2-나프트산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, L- 피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산(예를 들어(+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 산 부가 염을 포함한다.
또한, 화합물 및 이의 염의 임의의 용매화물이 포함된다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어 결정 구조)에 비독성 약제학적으로 허용가능한 용매 분자(이하에서 용매화 용매로 지칭됨)의 함입에 의해 형성된 용매화물이다. 그러한 용매의 예시는 물, 알코올(예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지 여부는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC) 및 X선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석하여 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다. 특정 용매화물은 수화물일 수 있고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물과 용매화물을 제조하고 특성화하는 데 사용되는 방법에 대한 자세한 내용은 Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, 발행, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3 참조.
본 발명의 맥락에서 용어 "약제학적 조성물"은 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 예를 들어 투여 방식 및 제형의 특성에 따라 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로부터 선택된 성분을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 예를 들어 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 현탁액을 비롯한 액체 제제, 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 카셰, 과립, 캡슐 및 좌제, 뿐만 아니라 리포솜 제제를 포함한 주사 제제용 액체의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정 원소에 대한 언급은 그 범위 내에서 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 그들의 범위 내에 포함한다. 유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 그 범위 내에 동위원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 에틸 기 같은 알킬 기 또는 메톡시 기와 같은 알콕시 기에 대한 언급은 5개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 에틸 기(과중수소에틸 기) 또는 3개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 메톡시기(삼중수소메톡시 기)에서와 같이, 기의 수소 원자 중 하나 이상이 중수소 또는 삼중수소 동위원소 형태인 변형도 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다.
치료 용량은 환자의 요구 사항, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 더 적은 투여량으로 시작된다. 그 후 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 용량을 조금씩 증량한다. 편의상 필요에 따라 1일 총 투여량을 나누어 하루에 나누어 투여할 수 있다.
물론, 화합물의 유효 용량의 크기는 치료될 상태의 중증도의 성질과 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 선택은 과도한 부담 없이 당업자의 능력 범위 내이다. 일반적으로, 1일 용량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 10㎍ 내지 약 30mg, 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50㎍ 내지 약 30mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50 ㎍ 내지 약 10 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100 ㎍ 내지 약 30 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 10mg, 가장 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 1mg일 수 있다.
식 (1)의 화합물의 제조 방법
식 (1)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 본원에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 본발명은 상기 화학식 (1)에서 정의된 화합물의 제조 공정을 제공하고, 이 공정은 다음을 포함한다:
(A) Z는 NH2인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때. 하기 반응식 1에 나타낸 반응의 순서:
따라서, 시판되는 2,4,6-트리클로로-5-메톡시피리미딘의 탈알킬화를 통해 쉽게 접근할 수 있는 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올(10)은 미츠노부 조건 하에서 화학식(11)의 보호된 아미노 알코올, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같다 및 PG1은 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc, Cbz, Fmoc, Teoc 또는 Bn을 나타냄, 과 반응시켜 화학식 (12)의 치환된 트리클로로피리미딘을 제공하고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의된 바와 같고 PG1은 Boc, Cbz, Fmoc, Teoc 또는 Bn과 같은 적합한 아미노 보호기를 나타낸다. 대표적으로, 미츠노부 반응은 약 0℃ 내지 약 실온에서, 또는 때때로 약 50 °C ~ 100 °C의 온건한 가열과 함께 THF, 톨루엔, MeCN 또는 DCM과 같은 용매에서 DEAD, DIAD 또는 TMAD와 같은 아조디카르복실레이트 종의 존재 하에서 Ph3P 또는 Bu3P와 같은 삼치환된 포스핀 시약을 사용하여 수행된다.
일단 형성되면, 화학식 (12)의 치환된 트리클로로피리미딘의 아미노 작용기는 보호기 PG1의 특성에 따르고 당업자에 의해 잘 이해되는 적절한 조건을 사용하여 탈보호될 수 있으며, 생성된 생성물은 분자내 SNAr 치환 반응을 통해 또는 분자내 전이 금속 촉매 커플링 반응을 통해 고리화되어 화학식 (13)의 화합물을 형성하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기 정의된 바와 같다. SNAr 치환 반응은 일반적으로 TEA 또는 DIPEA와 같은 3차 아민 염기 또는 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 또는 NaHCO3와 같은 무기 염기 또는 KOtBu, NaH 또는 LiHMDS와 같은 강염기의 존재 하에서 약 실온 내지 약 200℃의 온도에서 1,4-디옥산, THF, DMF, 아세톤, DCM, MeCN, H2O, EtOH, IPA, DMSO 또는 NMP와 같은 적합한 용매, 또는 적합한 용매의 조합 내에서, 통상적인 가열을 사용하거나 임의로 마이크로웨이브 조사로 가열함으로써, 개방형 용기 또는 임의로 밀봉된 용기에서, 임의로 대기압보다 높은 압력에서 수행된다. 전이 금속 촉매화된 커플링 반응은 알콕사이드 염기 가령 NaOtBu 또는 KOtBu, 무기 염기 가령 K3PO4, K2CO3, Cs2CO3 또는 NaOCN, 또는 3차 아민 염기 가령 TEA 또는 DIPEA, 또는 적합한 염기의 조합의 존재 하에서, 적합한 용매 가령 1,4-디옥산, THF, DME, tBuOH 또는 톨루엔, 또는 적합한 용매의 조합 내에서, 서브-화학량론적 양의 전이 금속 촉매 가령 Pd(OAc)2 (CAS: 3375-31-3), Pd2(dba)3 (CAS: 51364-51-3), Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4), Pd(PPh3)2Cl2 (CAS: 13965-03-2) 또는 Pd(PPh3)4 (CAS: 14221-01-3)의 존재 하에서, 임의로 서브-화학량론적 양의 포스핀 리간드 가령 Ph3P, Bu3P, tBu3P, XPhos (CAS: 564483-18-7), Xantphos (CAS: 161265-03-8), tBuBrettPhos (CAS: 1160861-53-9) 또는 BINAP (CAS: 76189-55-4, 76189-56-5)의 존재 하에서, 약 실온 내지 약 200 °C의 온도에서, 종래의 가열 또는 임의로 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여, 개방 용기 또는 임의로 밀봉 용기 내에서, 임의로 대기압보다 큰 압력에서 대표적으로 수행된다.
형성된 후, 화학식 (13)의 화합물은 상기와 유사한 SNAr 치환 반응 또는 전이 금속 촉매화된 커플링 반응을 사용하여 화학식 (14)의 아민, 여기서 Y는 위에서 정의된 바와 같음, 와 반응시켜 화학식 (13)의 화합물 내 4-클로로 치환체를 치환하고 화학식 (15)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Y는 위에서 정의된 바와 같음, 을 형성할 수 있다. 형성된 후, 화학식 (15)의 화합물 내 2-클로로 치환체는 상기와 유사한 또다른 전이 금속 촉매화된 커플링 반응을 사용하여 적절히 보호된 NH3 등가물 (16), 여기서 PG2은 보호 기 또는 기 가령 Boc, Cbz, (Boc)2, Ac, Bz, Bn, Bn2, PMB 또는 DMB을 나타냄, 로 치환될 수 있다. 마지막으로, 보호기 또는 PG2 기는 보호기 PG2 특성에 따르고 당업자에 의해 잘 이해되는 적절한 조건을 사용하여 제거되어, 소정의 화학식 17의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 제시된 단계의 순서는 소정의 화학식 (17)의 화합물 합성의 전반적인 성공에 영향을 미치지 않으면서 도시된 것과 다른 순서로 완료될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들어 하기 반응식 2에서, 상기 기술된 바와 같은 SNAr 치환 반응 또는 전이 금속 촉매 커플링 반응을 사용하여 화학식 (14)의 아민과의 반응에 의한, 화학식 (12)의 치환된 트리클로로피리미딘에서의 4-클로로 치환체의 치환은, 단계 2에서 수행되어 화학식 (18)의 치환된 아미노 디클로로피리미딘을 형성할 수 있고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Y는 상기 정의된 바와 같고 PG1은 적합한 아미노 보호기, 예컨대 Boc, Cbz, Fmoc, Teoc 또는 Bn를 나타낸다. 형성된 후, 화학식 (18)의 치환된 아미노 디클로로피리미딘의 아미노 작용기는 보호기 PG1의 특성에 따르고 당업자에 의해 잘 이해되는 적절한 조건을 사용하여 탈보호될 수 있으며, 생성된 생성물은 상기한 분자내 SNAr 치환 반응을 통해 또는 분자내 전이 금속 촉매 커플링 반응을 통해 고리화되어 화학식 (15)의 화합물을 형성한다. 화학식 (15)의 화합물로부터 소정의 화학식 (17)의 화합물의 합성은 반응식 1에 기술된 바와 같다.
대안적으로, 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이, 화학식 (14)의 아민에 의한 4-클로로 치환체의 치환은 상기 기재된 것과 유사한 SNAr 치환 반응 또는 전이 금속 촉매된 커플링 반응을 사용하여 반응 순서의 단계 1에서 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올(10) 상에서 직접 발생하여, 화학식 19의 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘-5-올 유사체를 형성할 수 있고, 여기서 Y는 상기 정의된 바와 같다. 형성된 후, 화학식 (19)의 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘-5-올 유사체는 이어서 상기 기술된 것과 유사한 미츠노부 조건을 사용하여 단계 2에서 화학식 (11)의 보호된 아미노 알코올과 반응하여 화학식 (18)의 치환된 아미노 디클로로피리미딘을 형성할 수 있다. 화학식 (18)의 치환된 아미노 디클로로피리미딘으로부터 소정의 화학식 (17)의 화합물의 합성은 반응식 2에 기술된 바와 같다.
하기 반응식 4는 다른 변형예를 나타내는데, 여기서 화학식 (20)의 보호된 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올, 여기서 PG3은 Me 또는 PMB와 같은 적합한 페놀성 OH 보호기를 나타냄, 을 상기와 유사한 SNAr 치환 반응 또는 전이 금속 촉매화된 커플링 반응을 사용하여 화학식 (21)의 아미노 알콜, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 n는 위에서 정의된 바와 같음, 와 반응시켜 화학식 (22)의 보호된 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘-5-올을 형성한다. PG3의 특성에 따르고 당업자에 의해 잘 이해되는 적절한 조건을 통해 화학식 (22)의 보호된 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘-5-올에서 보호기 PG3을 제거하고 상기 기술된 것과 유사한 분자내 미츠노부 반응을 수행하여 화학식 (13)의 화합물을 형성한다. 화학식 (13)의 화합물로부터 소정의 화학식 (17)의 화합물의 합성은 반응식 1에 기술된 바와 같다.
당업자는 반응식 1 내지 4에 도시된 반응 단계는 소정의 화학식 (17)의 화합물을 성공적으로 제조하기 위해 요구되는 상이한 방식으로 조합할 수 있음을 이해할 것이다. 전체 합성 순서에 도입된 작용기 변형, 보호 또는 탈보호를 포함하는 추가 단계가 있을 수 있다는 것도 명백할 것이다. 예를 들어: 카르복실산 또는 에스테르 기는 알코올로 환원될 수 있으며 생성된 알코올은 실릴-계 보호 기로 보호되고; 아미드 기, 니트릴 또는 니트로 기는 아민으로 환원될 수 있으며 생성된 아민은 카바메이트-계 보호 기로 보호될 수 있고; 1차 또는 2차 아민은 알킬화 반응을 사용하여 추가로 치환될 수 있으며; Boc 보호기는 메틸기로 환원될 수 있다.
(B) Z는 H인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때: 상기 반응식 1 내지 4에서 이미 예시되었지만, 4,6-디클로로피리미딘-5-올(23) 또는 화학식(24)의 보호된 4,6-디클로로피리미딘-5-올(여기서, PG3은 Me 또는 PMB와 같은 적합한 페놀성 OH 보호기를 나타냄)로부터 출발하여 소정의 화학식(25)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Y는 상기 정의된 바와 같음, 을 제공하는 반응의 순서:
대안적으로, 화학식(15)의 화합물에서 2-클로로 치환체는 MeOH 또는 EtOH와 같은 용매에서 탄소 상의 팔라듐 또는 탄소 상의 수산화 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에, 임의로 Et3N 또는 DIPEA와 같은 3차 아민 염기의 존재 하에, 임의로 대기압보다 높은 압력에서 H2 가스로 처리하는 것과 같은 환원 조건을 사용하여 제거되어 소정의 화학식(25)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 환원성 이염소화는, 탄소 상의 팔라듐 또는 탄소 상의 수산화 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에 약 실온 내지 약 사용되는 용매의 비점인 온도에서 용매 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서 암모늄 포르메이트를 사용하여 수행될 수 있다:
(C) Z는 메틸인 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 것이 필요할 때: 상기 반응식 1 내지 4에서 이미 예시되었지만, 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-올 (26) 또는 화학식 (27)의 보호된 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-올(여기서, PG3은 Me 또는 PMB와 같은 적합한 페놀성 OH 보호기를 나타냄)로부터 출발하여 소정의 화학식(28)의 화합물, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Y는 상기 정의된 바와 같음, 을 제공하는 반응의 순서:
대안적으로, 화학식 (15)의 화합물 내 2-클로로 치환체는 전이 금속 촉매화된 커플링 반응, 가령 팔라듐 촉매 가령 Pd(PPh3)4 (CAS: 14221-01-3), PdCl2(dppe) (CAS: 19978-61-1), Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4) 또는 Pd2(dba)3 (CAS: 51364-51-3)의 존재 하에서, 임의로 포스핀 리간드 가령 P(Cy)3의 존재 하에서, 무기 염기 가령 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서, 적합한 용매 가령 1,4-디옥산, H2O, THF 또는 DME, 또는 적합한 용매의 혼합물 내에서, 약 실온 내지 약 200 °C의 온도에서, 개방된 용기 또는 임의로 밀봉된 용기에서 임의로 대기압보다 높은 압력에서, 기존의 가열 또는 임의로 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 MeB(OH)2, MeBPin (CAS: 94242-85-0) 또는 트리메틸보록신 (CAS: 823-96-1)로 처리를 사용하여 메틸 기로 대체될 수 있다. 대안적으로, 당업자에게 널리 공지된 다른 방법, 가령 고온에서 용매 가령 THF, Et2O, DME 또는 1,4-디옥산 내에서 니켈 촉매 가령 Ni(dppf)Cl2 (CAS: 67292-34-6)와 조합된 MeMgBr 또는 MeMgCl ; 고온에서 용매 가령 톨루엔 또는 1,4-디옥산에서 팔라듐 촉매 가령 PdCl2(dppe) (CAS: 19978-61-1) 또는 Pd(dppf)Cl2 (CAS: 72287-26-4)와 조합된 Me2Zn ; 고온에서 용매 가령 THF, 헥산 또는 헵탄 내에서 팔라듐 촉매 가령 Pd(PPh3)4 (CAS: 14221-01-3)와 조합된 Me3Al; 또는 고온에서 용매 가령 THF 또는 DMF 내에서 팔라듐 촉매 가령 Pd(PPh3)4 (CAS: 14221-01-3)와 조합된 Me4Sn이 사용될 수 있다.
(E) 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (1)의 또다른 화합물로 전환:
부가적으로, 화학식 1의 하나의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 화학식 1의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 한 작용기를 다른 작용기로 변환하는 합성 절차의 예는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) and Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)과 같은 표준 텍스트에 나와 있다.
위에서 설명한 많은 반응에서 분자의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 작용기를 보호 및 탈보호하는 방법은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483)에서 찾을 수 있다.
전술한 방법에 의해 제조된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법 중 임의의 것에 의해 단리 및 정제될 수 있으며 이러한 방법의 예는 재결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 정상 또는 역상 조건 하의 컬럼 크로마토그래피(예를 들어 플래시 크로마토그래피), HPLC 및 SFC를 포함한다.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 조성물(예를 들어 제형)로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 제약상 허용되는 부형제와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
조성물은 정제 조성물일 수 있다.
조성물은 캡슐 조성물일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 예를 들어 담체(예를 들어 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제(예를 들어 충전제 또는 증량제와 같은 고체 희석제, 및 용매 및 공용매), 과립화제, 결합제, 유동 보조제, 코팅제, 방출 조절제(예를 들어 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 방부제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 증점제, 향미제, 감미료, 안료, 가소제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 기타 부형제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이점/위험 비율에 상응하면서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상(예를 들어 인간 대상)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 각 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 참조.
약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 구강 패치와 같은 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비당 유래 희석제, 또는 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이들의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 정제는 또한 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립제, 붕해제(예를 들어 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제(예를 들어 스테아레이트), 보존제(예를 들어 파라벤), 산화 방지제(예를 들어 BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제와 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있으므로 여기에서 자세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과 접촉 시 약물을 방출(즉시 방출 정제)하거나 장기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역과 함께 제어된 방식으로 방출(제어 방출 정제)하도록 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 1%(w/w) 내지 약 95%, 바람직하게는 %(w/w) 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어 위에 정의된 바와 같이) 또는 그러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 20%(w/w) 내지 약 90%(w/w) 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 앰플, 바이알, 좌약, 미리 충전된 주사기, 당의정, 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99%(w/w) 충전제/또는 증량제(약물 용량에 따라 다름)를 함유할 수 있다. 정제 및 캡슐은 그들은 또한 0-10%(w/w) 폴리머 결합제, 0-5%(w/w) 산화 방지제, 0-5%(w/w) 안료를 포함할 수 있다. 서방성 정제는 또한 일반적으로 0-99%(w/w) 방출 제어(예를 들어 지연) 중합체(용량에 따라 다름)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코팅은 일반적으로 0-10%(w/w) 중합체, 0-3%(w/w) 안료 및/또는 0-2%(w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제형은 일반적으로 0-20%(w/w) 완충제, 0-50%(w/w) 공용매 및/또는 0-99%(w/w) 주사용수(WFI)(용량 및 동결 건조 여부에 따라 다름)를 포함한다. 근육 내 저장소용 제형은 또한 0-99%(w/w) 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 그 자체로 일반적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어, 1나노그램에서 2밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 범위 내에서, 화합물의 특정 하위 범위는 0.1밀리그램 내지 2그램의 활성 성분(더 일반적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 50밀리그램 내지 500밀리그램), 또는 1마이크로그램 내지 20밀리그램(예를 들어, 1마이크로그램 내지 10밀리그램, 예를 들어 0.1밀리그램에서 2밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 ~ 1 그램 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양(유효량)으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
실시예
이제 본 발명이 하기 실시예를 참조하여 예시될 것이지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1-1 내지 17-15
하기 표 1-1에 기재된 실시예 1 내지 17-15의 화합물을 제조했다. NMR 및 LCMS 특성 및 이의 제조에 사용된 방법은 표 3에 나타낸다. 출발 물질은 표 2에 열거되어 있다.
표 1 - 실시예 화합물
일반 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우 관련 중간체는 상업적으로 입수가능한다. 상용 시약은 추가 정제 없이 사용되었다. 최종 화합물 및 중간체는 ChemDraw Professional, 버전 17.0.0.206(121)을 사용하여 명명된다. 실온(RT)은 약 20-27°C를 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker, Varian 또는 Jeol 기기에서 400 또는 500MHz에서 기록되었다. 화학적 이동 값은 백만분율(ppm), 즉, 다음 용매에 대한 (δ) 값으로 표시된다: 클로로포름-d = 7.26 ppm, DMSO-d6 = 2.50 ppm, 메탄올-d4 = 3.31 ppm. NMR 신호의 다중성에 대해 다음 약어가 사용된다: s=단일선, br=광대역, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선. 커플링 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 나열된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 설명하도록 수정되었다. 크로마토그래피는 60 - 120 메시 또는 40 - 633 μm, 60 Å 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건에서 수행되는 컬럼 크로마토그래피를 말한다. PL-HCO3 MP SPE는 Polymer Laboratories에서 구입할 수 있는 StratoSpheres HCO3 결합 거대 다공성 폴리스티렌 고체상 추출 카트리지를 말한다. 마이크로파 매개 반응은 Biotage Initiator 또는 CEM Discover 마이크로파 반응기에서 수행되었다.
LCMS 분석
화합물의 LCMS 분석을 아래 표에 주어진 장비 및 방법을 사용하여 전기분무 조건 하에서 수행했다:
실험 부분 및 표 2 및 3 내 LCMS 데이터는 다음 형식으로 주어진다: (장비 시스템, 방법): 질량 이온, 체류 시간, UV 검출 파장.
화합물 정제
화합물의 최종 정제는 역상 컬럼 크로마토그래피, 분취 역상 HPLC, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC에 의해 아래에 설명된 기기 및 방법을 사용하여 수행되었으며 데이터는 다음 형식으로 제공된다. 정제 기술: [상(컬럼 설명, 컬럼 길이 × 내부 직경, 입자 크기), 용매 유속, 구배 - 이동상 A(시간 경과에 따른), 이동상(A), 이동상(B)에서 이동상 B의 %로 제공].
역-상 칼럼 크로마토그래피
사전 포장된 일회용 Silica-Based C18(17%) / Silicycle / 40 - 63μm, 15 - 200mL/min 용리액 유속 범위 및 UV 검출(254 및 280nm)인 60Å 고정상 컬럼을 사용하는 Teledyne Isco 기기).
분취용 HPLC 정제:
SPD-20A UV 검출기 가 있는 Shimadzu LC-20AP 바이너리 시스템
PDA 검출기가 장착된 Waters 2767 및 양이온 모드에서 작동하는 전기 분무 이온 소스가 장착된 Waters ZQ로 트리거된 질량
카이랄 HPLC 정제:
SPD-20A UV 검출기가 있는 Shimadzu LC-20AP 바이너리 시스템
카이랄 SFC 정제:
Waters SFC 200
정제 방법 A
Prep HPLC: [역-상 (BEH C-18, 50 × 30 mm, 5 μm), 40 mL / min, 구배 5 % (0.5 min에 걸쳐), 5 % - 25 % (6.4 min에 걸쳐), 100 % (1.6 min에 걸쳐), 100 % - 5 % (0.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 10 mM 물 내 암모늄 카보네이트, pH 10, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 B
Prep HPLC: [역-상 (BEH C-18, 50 × 30 mm, 5 μm), 40 mL / min, 구배 10 % (0.5 min에 걸쳐), 10 % - 30 % (6.4 min에 걸쳐), 100 % (1.6 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (0.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 10 mM 물 내 암모늄 카보네이트, pH 10, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 C
Prep HPLC: [역-상 (BEH C-18, 50 × 30 mm, 5 μm), 40 mL / min, 구배 10 % (0.5 min에 걸쳐), 10 % - 30 % (6.4 min에 걸쳐), 100 % (1.6 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (0.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 D
Prep HPLC: [역-상 (BEH C-18, 50 × 30 mm, 5 μm), 40 mL / min, 구배 22 % (0.5 min에 걸쳐), 22 % - 42 % (6.4 min에 걸쳐), 100 % (1.6 min에 걸쳐), 100 % - 22 % (0.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 10 mM 물 내 암모늄 카보네이트, pH 10, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 E
Prep HPLC: [역-상 (Gemini-NX 30 x 150 mm, 5 μm), 40 mL / min, 구배 10 % (0.5 min에 걸쳐), 10 % - 100 % (6.4 min에 걸쳐), 100 % (1.6 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (0.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10, (B) 100 %아세토니트릴].
정제 방법 F
Prep HPLC: [역-상 (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 μm), 11 mL / min, 구배 10 % - 32 % (30 min에 걸쳐), 32 % (4 min에 걸쳐), 100 % (2 min에 걸쳐), 100 % - 10 % (6 min에 걸쳐), 이동상 (A): 5 mM 암모늄 바이카보네이트 + 0.1 % 물 내 암모니아, (B): 100 % 아세토니트릴].
정제 방법 G
Prep HPLC: [역-상 (BEH C-18, 150 × 30 mm, 5 μm), 40 mL / min, 구배 80 % (0.5 min에 걸쳐), 80 % - 100 % (6.4 min에 걸쳐), 100 % (1.6 min에 걸쳐), 100 % - 80 % (0.5 min에 걸쳐), 이동상 (A): 10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10, (B): 100 % 아세토니트릴].
명세서 전체를 통해 사용된 약어
Ac = 아세테이트
aq. = 수성
Bn = 벤질
Bz = 벤조일
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
nBuOH = n-부탄올
tBuOH = t-부탄올
Bu3P = 트리 n-부틸포스핀
tBu3P = 트리 tert-부틸포스핀
Cbz = 벤질옥시카르보닐
COMU = (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-
모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIC = N,N′-디이소프로필카르보디이미드
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMB = 3,4-디메톡시벤질
DME = 디메톡시에탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ES = ◆전자 분무 이온화
Et3N = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
Fmoc = 플루오레닐메틸옥시카르보닐
h = 시간(들)
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-
b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
H2O = 물
HCl = 수소 클로라이드, 염산
HOBt = 히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IPA = 프로판-2-올
LC = 액체 크로마토그래피
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min(s) = 분(들)
MS = 질량 분광계
nm = 나노미터
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
NMR = 핵자기공명
P(Cy)3 = 트리사이클로헥실포스핀
PMB = 4-메톡시벤질
PPh3, Ph3P = 트리페닐포스핀
PTSA = para-톨루엔설폰산
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
RP-플래시 = 역-상 플래시 크로마토그래피
RP-HPLC = 역-상 고성능 액체 크로마토그래피
RT = 실온
sat. = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SNAr = 친핵성 방향족 치환
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA = 트리에틸아민
Teoc = β-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
TMAD = N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드
T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-
2,4,6-트리옥사이드
중간체의 합성:
경로 1
중간체 2, 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올의 제조를 위한 대표적 절차
질소 분위기 하에서, DCM (121 mL) 내 2,4,6-트리클로로-5-메톡시피리미딘 (중간체 1) (2.60 g, 12.2 mmol)의 용액을 0 °C까지 냉각하고 보론 트리브로마이드 (니트, 4.05 mL, 42.6 mmol)로 한방울씩 처리했다. 18 h 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 0 °C 밑으로 냉각하고, 조심스럽게 메탄올 (20 mL)로 급냉하고, 이후 물 (120 mL)로 희석하고 상을 분리했다. 수성 층을 DCM (3 x 100 mL)로 추출하고 합친 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 옅은 갈색 고체를 얻었다 (2.27 g). 미정제 물질을 DCM 내 0 % 내지 20 % EtOAc을 사용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (80 g 카트리지)에 의해 정제하여 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올 (중간체 2) (1.67 g, 62 %)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 2에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 2
중간체 10, tert -부틸 ( R )-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노 알콜의 제조를 위한 대표적 절차
(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필아세트산 (중간체 9) (2 g, 0.009 mol)을 THF (20.0 mL) 내에 용해시키고 0 °C까지 냉각했다. THF 내 보란 THF 복합체 용액 (1.0 M, 32 mL, 0.032 mol)을 한방울씩 0 °C에서 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올의 부가에 의해 급냉하고, 이후 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O (50 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배시켰다 및 상을 분리했다. 수성 층을 추가 EtOAc로 추출하고 (2 x 50 mL), 및 합친 유기 층을 aq. sat. NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 및 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (정상-상 60-120 메쉬 실리카 겔, 0 내지 30 % 헥산 내 EtOAc) tert-부틸 (R)-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)카바메이트 (중간체 10) (1.8 g, 96 %)를 무색 검으로서 얻었다.
중간체 10에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 3
중간체 14, tert -부틸 ((2 S ,3 R )-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일)카바메이트의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노 알콜의 제조를 위한 대표적 절차
THF (41 mL) 및 H2O (41 mL) 내 D-알로트레오닌 (3.0 g, 25.2 mmol)의 교반 용액에 H2O (13 mL) 내 소듐 카보네이트 (5.60 g, 52.8 mmol)의 용액을 부가하고 얻어진 혼합물을 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.59 g, 30.2 mmol) 부가 전에 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 물 (15 mL)을 부가하고 혼합물을 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 추출했다. 수성 층을 1 M 수성 HCl로 pH 4로 산성화시키고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출했다. 합친 EtOAc 층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켜 (tert-부톡시카르보닐)-D-알로트레오닌 (5.10 g, 92 %)를 백색 고체로서 얻었다.
H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.23 - 1.36 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.06 - 4.24 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.16 (br. s, 2H).
건조 아세토니트릴 (320 mL) 내 (tert-부톡시카르보닐)-D-알로트레오닌 (5.10 g, 23.3 mmol)의 교반 용액에 Ag2O (26.95 g, 116.0 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (14.5 mL, 233.0 mmol)을 실온에서 부가하고 얻어진 혼합물을 암소에서 4 일 동안 교반했다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 DCM로 수회 세척했다. 여과액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (0 - 100 % 헥산 내 EtOAc, 80 g SiO2 카트리지)에 의해 정제하여 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-메틸-D-알로트레오니네이트를 무색 액체로서 얻었다 (3.80 g, 66 %).
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.36 (s, 3H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 5.24 - 5.30 (m, 1H).
THF (30 mL) 내 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-메틸-D-알로트레오니네이트 (3.80 g, 15.4 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 THF 내 LiBH4 용액 (2.0 M, 11.5 mL, 23.1 mmol)을 0 °C에서 부가하고 혼합물을 천천히 실온까지 데우고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액 (15 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 상에서 건조시키고 소듐 설페이트 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 - 100 % 헥산 내 EtOAc, 80 g SiO2 카트리지) tert-부틸 ((2S,3R)-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일)카바메이트, (중간체 14) (3.10 g, 92 %)를 무색 액체로서 얻었다.
중간체 14에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 4
중간체 18, tert -부틸 ( S )-(1-하이드록시-3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노 알콜의 제조를 위한 대표적 절차
건조 Et2O (39 mL) 내 메틸 아이오다이드 (3.6 mL, 57.8 mmol)의 용액을 건조 Et2O (10 mL) 내 Mg 가루 (1.17 g, 48.2 mmol)에 천천히 부가했다. Mg 소비 완료 후, 건조 Et2O (20 mL) 내 3-(tert-부틸) 4-메틸 (S)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (중간체 17) (5 g, 19.3 mmol)의 용액을 용액이 환류하기 시작하도록 하는 속도로 한방울씩 부가했다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 교반하고, 이후 포화 aq. NH4Cl 용액 (70 mL)을 조심스럽게 부가했다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (2 x 70 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.62 g, 92 %)를 무색 오일로서 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 2H), 5.25 (s, 1H).
0 °C까지 냉각한 DMF (19.0 mL) 내 tert-부틸 (S)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5.12 g, 19.7 mmol)의 용액에, NaH (60 % 미네랄 오일 내 분산액, 1.02 g, 25.6 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (2.46 mL, 39.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. MeOH (2.0 mL)을 부가하여 반응을 급냉하고, 이후 혼합물을 DCM (50.0 mL)로 희석하고 물로 2회 세척했다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-메톡시프로판-2-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.9 g, 91 %)을 무색 오일로서 제공하고, 이는 방치에 의해 결정화되었다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 1H), 3.90 - 4.11 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 1H).
MeOH (55.0 mL) 내 tert-부틸 (S)-4-(2-메톡시프로판-2-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (3.60 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 PTSA (250 mg, 1.32 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응을 sat. aq. NaHCO3 (10 mL)로 급냉했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 H2O (15 mL)을 부가했다. 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고 합친 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (S)-(1-하이드록시-3-메톡시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (중간체 18) (3.0 g, 98 %)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 18에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 5
중간체 20, 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-하이드록시-1-(옥세탄-3-일)에틸)카바메이트의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노 알콜의 제조를 위한 대표적 절차
N2 하에서 500-mL 플라스크를 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (중간체 19) (4.06 g, 14.6 mmol) 및 MeOH (240 mL)로 충전했다. Mg 조각 (3.56 g, 146 mmol)을 이후 부가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다 (주의: H2의 풍부한 발생이 관찰됨). 얻어진 혼합물을 0 °C까지 냉각하고 sat. aq. NH4Cl (85 mL)을 천천히 및 조심스럽게 부가했다. 혼합물을 대부분의 the MeOH가 제거될 때까지 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 DCM (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고 (50 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 80 g SiO2, 0:100 내지 90:10, EtOAc:헥산) 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (2.41 g, 59 %)를 무색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 - 3.37 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 2H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.27 - 7.41 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
N2 하에서 100-mL 플라스크를 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (2.35 g, 8.41 mmol) 및 무수 THF (35 mL)로 충전했다. 얻어진 용액을 0 °C까지 냉각하고, 이후 THF 내 LiBH4 용액 (2 M, 8.4 mL, 16.8 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 0 °C에서 30 min 동안 교반하고, 이후 이를 실온에서 2 h 동안 추가 교반했다. 얻어진 혼합물을 0 °C까지 냉각하고, 물 (20 mL)의 부가에 의해 조심스럽게 급냉하고, 실온에서 30 min 동안 추가 교반했다. EtOAc (40 mL)을 부가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 상을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 벤질 (2-하이드록시-1-(옥세탄-3-일)에틸)카바메이트 (1.90 g, 90 %)를 무색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 4.48 - 4.57 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 4H).
100-mL 플라스크를 10 % Pd/C (178 mg, 0.167 mmol Pd)로 충전하고 이후 플라스크를 N2로 퍼징했다. MeOH (34 mL) 내 벤질 (2-하이드록시-1-(옥세탄-3-일)에틸)카바메이트 (1.68 g, 6.69 mmol)의 용액을 이후 부가했다. 4회 배기/H2 사이클에 의해 분위기를 H2로 교체하고, 현탁액을 H2(1 atm) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 플라스크의 대기를 N2로 교체하고, 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 고체 잔류물을 MeOH로 여러 번 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 2-아미노-2-(옥세탄-3-일)에탄-1-올 (784 mg, 100 %)를 무색 오일로서 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 4.47 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.83 (m, 2H). 3 교환가능한 양성자 관찰되지 않음.
200-mL 플라스크를 N2 하에서 2-아미노-2-(옥세탄-3-일)에탄-1-올 (784 mg, 6.69 mmol) 및 1,4-디옥산 (57 mL)로 충전했다. Et3N (1.4 mL, 10.0 mmol)을 이후 부가하고, 이후 1,4-디옥산 (10 mL) 내 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (2-(트리메틸실릴)에틸) 카보네이트 (CAS: 78269-85-9) (1.77 g, 6.82 mmol)의 용액을 부가했다. 걸쭉한 현탁액이 즉시 형성되었고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 투명 용액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc (75 mL) 및 sat. aq. NH4Cl (50 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고 (25 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 50:50 내지 100:0, EtOAc:헥산) 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-하이드록시-1-(옥세탄-3-일)에틸)카바메이트 (중간체 20) (1.68 g, 96 %)를 무색 오일로서 얻었다.
중간체 20에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 6
중간체 26, tert -부틸 (2,6-디클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)((2 R ,3 S )-3-하이드록시부탄-2-일)카바메이트의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노 알콜의 제조를 위한 대표적 절차
THF (40 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 내 2,4-디클로로-6-(((2R,3S)-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)피리미딘-5-올 (중간체 25) (1.02 g, 4.05 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (927 mg, 4.25 mmol) 및 NaHCO3 (714 mg, 8.5 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 이후 DCM 내 MeOH (0 - 15 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 바로 정제하여 tert-부틸 (2,6-디클로로-5-하이드록시피리미딘-4-일)((2R,3S)-3-하이드록시부탄-2-일)카바메이트 (중간체 26) (155 mg, 11 %)를 무색 오일로서 및 tert-부틸 (2,4-디클로로-6-(((2R,3S)-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)피리미딘-5-일) 카보네이트 (350 mg, 25 %)을 옅은 황색 오일로서 제공했다. 불필요한 O-Boc 생성물은 THF/H2O 내 NaHCO3와 함께 교반에 의해 소정의 N-Boc 생성물로 별도로 전환시킬 수 있다.
중간체 26에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 7
중간체 36, tert -부틸 (1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노 알콜의 제조를 위한 대표적 절차
100-mL 플라스크를 N2 하에서 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로파노에이트 (중간체 35) (2.71 g, 9.92 mmol) 및 무수 Et2O (50 mL)로 충전했다. 얻어진 혼합물을 0 °C까지 냉각하고, 이후 TFAA (1.40 mL, 9.92 mmol) 및 피리딘 (1.60 mL, 19.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 1 h 동안 0 °C에서 교반하고, 추가 16 h 동안 실온에서 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고체를 Et2O (2 x 25 mL)로 세척했다. 여과액을 물로 세척하고 (25 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (2.51 g, 99 %)를 투명 오일로서 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
1 H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.58 (s, 9H), 3.95 (s, 3H).
오븐-건조된 100-mL 플라스크를 N2 하에서 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (2.51 g, 9.84 mmol) 및 무수 Et2O (30 mL)로 충전했다. 얻어진 용액을 - 78 °C까지 냉각하고, 이후 THF 내 LiAlH4 용액(2 M, 9.84 mL, 19.7 mmol)을 천천히 부가했다. 혼합물을 천천히 실온까지 데우면서 이후 16 h 동안 교반했다. 얻어진 용액을 0 °C까지 냉각하고, 물 (0.75 mL), aq. NaOH (3.8 M, 0.75 mL) 및 물 (2.3 mL)의 순차적 부가로 조심스럽게 급냉했다. 얻어진 현탁액을 실온까지 데우고, MgSO4을 부가했다. 현탁액을 여과하고, 고체를 THF (4 x 20 mL)로 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 5:95 내지 70:30, EtOAc:헥산) tert-부틸 (1,1,1-트리플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트 (중간체 36) (1.38 g, 61 %)를 무색 고체로서 얻었다.
중간체 36에 대한 데이터는 표 2에 있다.
경로 8
중간체 61, 2-((( tert -부톡시카르보닐)아미노)메틸)부탄산의 제조에 의해 예시된 보호된 아미노산의 제조를 위한 대표적 절차
2-(아미노메틸)부탄산 (중간체 60) (1.5 g, 9.8 mmol)을 DCM (5.0 mL) 내에 용해시키고, TEA (379 mg, 14.7 mmol)을 한방울씩 0 oC에서 부가했다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (512 mg, 11.7 mmol)을 이후 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 H2O (100 mL) 및 DCM (60 mL)사이에서 분배시켰다. 수성 층을 1 M 시트르산 용액으로 세척하고 이후 추가로 DCM (2 x 60 mL)로 추출했다. 모든 유기 층을 합치고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 얻었고, 이를 16 % 헥산 내 EtOAc을 사용하여 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)부탄산 (중간체 61) (2.4 g, 86 %)를 무색 검으로서 얻었다.
중간체 61에 대한 데이터는 표 2에 있다.
일반 합성 절차:
경로 A
실시예 1-1, ( R )-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-2-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
0°C까지 냉각한 THF (11.0 mL) 내 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올 (중간체 2) (384 mg, 1.926 mmol) 및 tert-부틸 (2-하이드록시에틸)카바메이트 (중간체 3) 621 mg, 3.851 mmol)의 용액에, DIAD (0.57 mL, 2.888 mmol) 및 PPh3 (758 mg, 2.888 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반했다. THF을 이후 감압 하에서 제거하고 실리카를 부가했다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 60 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)카바메이트 (633 mg, 96 %)을 백색 고체로서 제공했다.
1 H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (s, 9H), 3.56 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H).
DCM (5.10 mL) 내 tert-부틸 (2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)카바메이트 (633 mg, 1.848 mmol)의 용액에 TFA (5.10 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 혼합물을 이후 진공에서 건조시까지 농축시켜 2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-아민 트리플루오로아세트산 염 (675 mg, >100 %)를 무색 오일로서 얻었고 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 242/244 (M+H)+ (ES+), 0.54 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (5.00 mL) 내 2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에탄-1-아민 트리플루오로아세트산 염 (659 mg, 1.848 mmol)의 용액에 DIPEA (0.97 mL, 5.545 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 18 h 동안 가열했다. 혼합물을 이후 물로 희석하고 EtOAc (3 x 10.0 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 2,4-디클로로-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진 (279 mg, 73 %)을 백색 고체로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 206/208 (M+H)+ (ES+), 1.87 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (2.90 mL) 내 2,4-디클로로-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진 (279 mg, 1.354 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 4) (271 mg, 1.354 mmol) 및 DIPEA (0.47 mL, 2.708 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 °C에서 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3 x 10.0 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (218 mg, 44 %)을 백색 고체로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 370/372 (M+H)+ (ES+), 2.40 min에서, 190-320 nm.
THF (0.83 mL) 및 DMF (0.22 mL)의 혼합물 내 tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (127 mg, 0.343 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (112 mg, 0.515 mmol), Et3N (0.102 mL, 0.755 mmol) 및 DMAP (21 mg, 0.172 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 DCM로 희석하고 실리카를 부가했다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 40 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (113 mg, 70 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 470/472 (M+H)+ (ES+), 2.75 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (2.40 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (114 mg, 0.243 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (28 mg, 0.243 mmol)의 탈기 용액에 Cs2CO3 (198 mg, 0.606 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (22.2 mg, 0.024 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (23.1 mg, 0.049 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 110 °C에서 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 잔사를 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배이후 DCM내 MeOH (0 - 30 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (62 mg, 46 %)을 옅은 황색 오일로서 및 tert-부틸 (R)-2-아미노-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (54 mg, 49 %)을 황색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 551 (M+H)+ (ES+), 2.11 min에서, 190-320 nm.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 451 (M+H)+ (ES+), 1.96 min에서, 190-320 nm.
DCM (1.10 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (62 mg, 0.113 mmol) 및 tert-부틸 (R)-2-아미노-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (54 mg, 0.120 mmol)의 용액에 TFA (0.8 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 건조시까지 농축시키고 잔사를 정제 방법 A을 사용하여 정제하여 (R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민, 실시예 1-1 (42 mg, 73 %)을 백색 고체로서 제공했다.
실시예 1-1에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 B
실시예 1-3, ( R )-7-에틸-4-(( R )-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
N2 하에서 100-mL 플라스크를 tert-부틸 (R)-(1-하이드록시부탄-2-일)카바메이트 (중간체 6) (2.55 g, 13.5 mmol), 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올 (중간체 2) (1.50 g, 7.50 mmol) 및 무수 THF (30 mL)로 충전했다. 얻어진 용액을 0 °C까지 냉각하고, 이후 Ph3P (3.15 g, 12.0 mmol)을 부가했다. Ph3P을 완전히 용해시킨 후, DIAD (2.36 mL, 12.0 mmol)을 이후 한방울씩 약 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 10 min동안 교반하고, 이후 실온까지 데우고, 추가 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 건조시까지 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 80 g SiO2, 0:100 내지 50:50, EtOAc:헥산) tert-부틸 (R)-(1-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)부탄-2-일)카바메이트 (1.78 g, 64 %)를 무색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.40 - 1.51 (m, 1H), 1.59 - 1.69 (m, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 3.97 - 4.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
100-mL 플라스크를 tert-부틸 (R)-(1-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)부탄-2-일)카바메이트 (1.78 g, 4.80 mmol) 및 DCM (20 mL)로 충전했다. TFA (10.0 mL, 135 mmol)을 이후 부가하고 얻어진 용액을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 혼합물을 톨루엔과 함께 감압 하에서 공-증발시켜 미정제 (R)-1-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염을 무색 오일로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 E): m/z 234/236 (M-Cl)+ (ES+), 2.05 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 20-mL 밀봉가능한 튜브를 미정제 (R)-1-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염 (ca. 4.80 mmol) 및 1,4-디옥산 (13.5 mL)로 충전했다. DIPEA (2.5 mL, 14.4 mmol)을 이후 부가하고, 튜브를 밀봉하고, 얻어진 용액을 80 °C에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 및을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 80:20, EtOAc:헥산) (R)-2,4-디클로로-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진 (1.01 g, 2 단계에 걸쳐 90 %)를 무색 오일로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 234/236 (M+H)+ (ES+), 2.18 min에서, 190-320 nm.
50-mL 플라스크를 (R)-2,4-디클로로-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진 (1.01 g, 4.31 mmol) 및 THF (21.5 mL)로 충전했다. DIPEA (1.5 mL, 8.6 mmol)을 이후 부가하고, 이후 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.70 g, 7.77 mmol) 및 DMAP (53 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 30:70, EtOAc:헥산) tert-부틸 (R)-2,4-디클로로-7-에틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (1.36 g, 94 %)를 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 278/280 (M-56+H)+ (ES+), 2.68 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 20-mL 밀봉가능한 튜브를 tert-부틸 (R)-2,4-디클로로-7-에틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (680 mg, 2.03 mmol), tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 4) (448 mg, 2.24 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (5.8 mL)로 충전했다. DIPEA (0.71 mL, 4.1 mmol)을 부가하고, 튜브를 이후 밀봉하고, 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이후 DCM(30 mL)로 희석하고 침전된 고체를 용해시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에서 실리카 겔 상에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 50:50, EtOAc:헥산) tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-에틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (878 mg, 87 %)를 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 442/444 (M-56+H)+ (ES+), 2.90 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 20-mL 밀봉가능한 튜브를 tert-부틸 카바메이트 (310 mg, 2.64 mmol), Cs2CO3 (1.15 g, 3.53 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (80.7 mg, 0.0882 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (168 mg, 0.353 mmol)로 충전했다. 1,4-디옥산 (14 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-에틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (878 mg, 1.76 mmol)의 용액을 이후 부가하고, 얻어진 현탁액을 N2로 15 min 동안 살포시켰다. 튜브를 이후 밀봉하고, 혼합물을 100 °C에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 실리카 겔 상에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 60:10, EtOAc:헥산) 여전히 불순한 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 생성물을 추가로 역-상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH 주입, 60 g C-18, 10:90 내지 95:5, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-에틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (630 mg, 62 %)를 동결건조후 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 579 (M+H)+ (ES+), 2.20 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 50-mL 플라스크를 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-에틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (630 mg, 1.09 mmol) 및 1,4-디옥산 (5.5 mL)로 충전했다. 고체가 용해된 후, 1,4-디옥산 내 HCl 용액(4 M, 5.5 mL, 22 mmol)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 강하게 45 °C에서 3 h 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 감압 하에서 농축시켜, 잔사를 물 (10 mL) 내에 용해시키고 건조시까지 동결건조시켰다. 얻어진 황색 고체를 역-상 칼럼 크로마토그래피 (H2O 주입, 60 g C-18, 등용매 5:95, MeCN:H2O)에 의해 정제하여 (R)-7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염, 실시예 1-3 (324 mg, 77 %)를 동결건조후 무색 고체로서 얻었다.
실시예 1-3에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 C
실시예 1-8, 4-(( R )-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-2-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
5-mL 플라스크 내에 4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 (실시예 2-3) (20 mg, 0.0657 mmol)을 충전했다. THF (0.66 mL) 내 디-tert-부틸 디카보네이트 (15.1 mg, 0.0690 mmol)의 용액을 이후 부가하고, 이후 물 (0.33 mL) 내 NaHCO3 (11.6 mg)의 용액을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 60 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 염수 (5 mL) 내 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출했다. 유기 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조시까지 농축시켜 tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (17.0 mg, 64 %)를 무색 고체로서 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 405 (M+H)+ (ES+), 1.79 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 10-mL 플라스크를 tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (27.0 mg, 0.0668 mmol) 및 무수 THF (3.3 mL)로 충전했다. 용액을 0 °C까지 냉각하고, 이후 THF 내 LiAlH4 용액(2 M, 0.17 mL, 0.34 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 환류에서 5 h 동안 가열하고, 이후 0 °C까지 냉각하고, Na2SO4.10H2O의 부가에 의해 조심스럽게 급냉했다 (위험: 발열 및 H2 발생). 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 MeOH로 여러 번 세척하였다. 여과액을 0.45μm 필터를 통해 여과하고 감압 농축했다. 잔사를 정제 방법 B을 사용하여 정제하여 4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민, 실시예 1-8 (14.0 mg, 66 %)를 무색 고체로서 얻었다.
실시예 1-8에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 D
실시예 1-13, 4-(( R )-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-2-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
N2 하에서 50-mL 플라스크를 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-하이드록시-1-(옥세탄-3-일)에틸)카바메이트 (중간체 20) (1.05 g, 4.01 mmol), 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올 (중간체 2) (0.500 g, 2.51 mmol) 및 무수 THF (12.5 mL)로 충전했다. 얻어진 용액을 0 °C까지 냉각하고, 이후 Ph3P (986 mg, 3.76 mmol)을 부가했다. Ph3P을 완전히 용해시킨 후, DIAD (0.740 mL, 3.76 mmol)을 이후 한방울씩 약 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 10 min동안 교반하고, 이후 실온까지 데우고, 추가 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 건조시까지 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 80:20, EtOAc:헥산) 미정제 생성물을 얻었고, 이를 역-상 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 (DMSO 주입, 12 g C-18, 5:95 내지 95:5, MeCN:0.1 % 물 내 포름산) 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-(옥세탄-3-일)-2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)카바메이트 (847 mg, 63 %)를 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 414/416 (M-CO+H)+ (ES+), 2.20 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 20-mL 밀봉가능한 튜브를 2-(트리메틸실릴)에틸 (1-(옥세탄-3-일)-2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)카바메이트 (690 mg, 1.28 mmol), tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 4) (256 mg, 1.28 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (6.4 mL)로 충전했다. DIPEA (0.45 mL, 2.58 mmol)을 이후 부가하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 80 °C에서 18 h 동안 교반했다. 얻어진 용액을 건조시까지 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 90:10, EtOAc:헥산) tert-부틸 ((3R)-1-(2,6-디클로로-5-(2-(옥세탄-3-일)-2-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (730 mg, 94 %)를 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 578/580 (M-CO+H)+ (ES+), 2.32 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 10-mL 플라스크를 tert-부틸 ((3R)-1-(2,6-디클로로-5-(2-(옥세탄-3-일)-2-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)에톡시)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (210 mg, 0.346 mmol) 및 무수 THF (3.5 mL)로 충전했다. THF 내 TBAF 용액 (1 M, 0.865 mL, 0.865 mmol)을 이후 부가하고, 얻어진 황색 용액을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 sat. aq. NH4Cl (1 mL) 및 물 (1 mL)의 부가에 의해 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 건조시까지 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 12 g SiO2, 0:100 내지 10:90, MeOH:DCM) 미정제 생성물을 얻었고, 이를 대략 두 배 스케일로 수행된 유사한 반응으로부터의 생성물 과 합치고 역-상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH 주입, 12 g C-18, 5:95 내지 70:30, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(5-(2-아미노-2-(옥세탄-3-일)에톡시)-2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (142 mg, 26 %)를 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 E): m/z 326/328 (M-Cl-BOC+H)+ (ES+), 1.97 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 5-mL 밀봉가능한 튜브를 tert-부틸 ((3R)-1-(5-(2-아미노-2-(옥세탄-3-일)에톡시)-2,6-디클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (142 mg, 0.307 mmol), Cs2CO3 (200 mg, 0.614 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (14.1 mg, 0.0154 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (29.3 mg, 0.0614 mmol)로 충전했다. 1,4-디옥산 (3.0 mL)을 이후 부가하고, 얻어진 현탁액을 N2로 15 min 동안 살포시켰다. 튜브를 이후 밀봉하고, 혼합물을 100 °C에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 실리카 겔 상에서 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (건조 주입, 40 g SiO2, 0:100 내지 90:10, EtOAc:헥산) tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (70 mg, 54 %)를 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 426/428 (M+H)+ (ES+), 2.00 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 5-mL 밀봉가능한 튜브를 tert-부틸 카바메이트 (28.9 mg, 0.247 mmol), Cs2CO3 (107 mg, 0.329 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (15.1 mg, 0.0164 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (31.3 mg, 0.0657 mmol)로 충전했다. 1,4-디옥산 (1.6 mL) 내 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (70.0 mg, 0.164 mmol)의 용액을 이후 부가하고, 얻어진 현탁액을 N2로 15 min 동안 살포시켰다. 튜브를 이후 밀봉하고, 혼합물을 110 °C에서 11 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 실리카 겔 상에서 농축시키고, 잔사를 역-상 칼럼 크로마토그래피 (DMSO 주입, 30 g C-18, 5:95 내지 90:10, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (15 mg, 18 %)를 무색 고체로서 및 tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (15 mg, 22 %)를 무색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.06 min에서, 190-320 nm.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 407 (M+H)+ (ES+), 1.83 min에서, 190-320 nm.
N2 하에서 5-mL 플라스크를 tert-부틸 ((3R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (총 0.0620 mmol) 및 DCM (1.0 mL)의 혼합물로 충전했다. TFA (0.2 mL)을 이후 부가하고, 얻어진 용액을 실온에서 5 h 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 톨루엔과 함께 공-증발시키고, 잔사를 정제 방법 C을 사용하여 정제하여 4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민, 실시예 1-13 (13.6 mg, 72 %)를 동결건조 후 무색 고체로서 얻었다.실시예 1-13에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 E
실시예 1-14, ( R )-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
1,4-디옥산 (7.00 mL) 내 2,4,6-트리클로로-5-메톡시피리미딘 (중간체 1) (1.00 g, 4.68 mmol)의 용액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (중간체 21) (0.47 mL, 4.92 mmol) 및 DIPEA (2.00 mL, 11.7 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 100 °C에서 3 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 80 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 2-((2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올 (891 mg, 72 %)을 무색 오일로서 제공했고 이는 방치시 백색 고체로 결정화되었다.
LCMS (시스템 1, 방법 E): m/z 266/268 (M+H)+ (ES+), 2.05 min에서, 190-320 nm.
DMA (6.0 mL) 내 2-((2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올 (800 mg, 3.01 mmol)의 용액에 LiCl (318 mg, 7.51 mmol)을 부가하고 혼합물을 160 °C에서 마이크로파 가열 하에서 20 min동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 바로 역-상 칼럼 크로마토그래피 (C-18, 등용매 5:95, MeCN:0.1 % 물 내 포름산)에 의해 정제하여 2,4-디클로로-6-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-올 포름산 염 (130 mg, 17 %)을 갈색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 252/254 (M+H)+ (ES+), 1.99 min에서, 190-320 nm.
THF (4.7 mL) 내 2,4-디클로로-6-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-올 포름산 염 (200 mg, 0.793 mmol)의 용액에 0 °C까지 냉각하고, Ph3P (416 mg, 1.59 mmol) 및 DIAD (0.313 mL, 1.59 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 이후 건조시까지 농축시켜 미정제 2,4-디클로로-7,7-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 234/236 (M+H)+ (ES+), 1.87 min에서, 190-320 nm.
THF (7.9 mL) 내 미정제 2,4-디클로로-7,7-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진 (0.793 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (537 mg, 2.46 mmol), Et3N (0.33 mL, 2.46 mmol) 및 DMAP (48 mg, 0.396 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시키고 실리카를 부가했다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 50 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 2,4-디클로로-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (30 mg, 2 단계에 걸쳐 11 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 278/280 (M-56+H)+ (ES+), 2.26 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (0.3 mL) 내 tert-부틸 2,4-디클로로-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (30 mg, 0.089 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 4) (20 mg, 0.099 mmol) 및 DIPEA (0.031 mL, 0.18 mmol)을 부가하고 혼합물을 80 °C로 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 수성 층을 EtOAc (3 x 10.0 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 60 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (37 mg, 83 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 442/444 (M-56+H)+ (ES+), 2.41 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (0.74 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (37 mg, 0.074 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (13 mg, 0.111 mmol)의 탈기 용액에 Cs2CO3 (61 mg, 0.186 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (6.8 mg, 0.00743 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (7.1 mg, 0.0149 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 110 °C로 2 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOAc로 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 및 이후 역-상 칼럼 크로마토그래피에 의해 (C-18, 등용매 5:95, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10) 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (22 mg, 51 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 579 (M+H)+ (ES+), 2.29 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (0.48 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (22 mg, 0.038 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4M, 0.48 mL, 1.9 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 45 °C로 3 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 건조시까지 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 역-상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (H2O 주입, 4 g C-18, 등용매 5:95, MeCN:H2O) (R)-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민 디하이드로클로라이드 염, 실시예 1-14 (12 mg, 90 %)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1-14에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 F
실시예 1-20, 7-이소프로필-8-메틸-4-(( R )-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-2-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
DMF (1.30 mL) 내 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 30) (100 mg, 0.243 mmol)의 용액에, 0 °C까지 냉각하고, NaH (60 % 미네랄 오일 내 분산액, 15 mg, 0.364 mmol) 및 아이오도메탄 (0.018 mL, 0.291 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 °C에서 30 min 동안 교반하고 이후 실온까지 데우고 부가적 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 물로 급냉하고 수성 층을 EtOAc (3 x 5.00 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 40 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-7-이소프로필-8-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (68 mg, 66 %)을 옅은 황색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 426/428 (M+H)+ (ES+), 2.83 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (1.60 mL) 내 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-7-이소프로필-8-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (68 mg, 0.16 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (19 mg, 0.16 mmol)의 탈기 용액에 Cs2CO3 (130 mg, 0.399 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (14.6 mg, 0.016 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (15.2 mg, 0.032 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 110 °C에서 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOAc로 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 50 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-이소프로필-8-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (43 mg, 53 %)을 옅은 황색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.17 min에서, 190-320 nm.
DCM (0.50 mL) 내 tert-부틸 ((3R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-이소프로필-8-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (43 mg, 0.085 mmol)의 용액에 TFA (0.50 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 건조시까지 농축시키고 잔사를 정제 방법 D에 의해 정제하여 7-이소프로필-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민, 실시예 1-20 (12 mg, 46 %)을 백색 고체로서 제공했다.
실시예 1-20에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 G
실시예 1-21, 4-(( R )-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6 a ,7,8,9-테트라하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ]피롤로[1,2- d ][1,4]옥사진-2-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
에탄올 (10 mL) 내 2,4,6-트리클로로-5-메톡시피리미딘 (중간체 1) (320 mg, 1.5 mmol)의 용액에 피롤리딘-2-일메탄올 (중간체 31) (227 mg, 2.25 mmol) 및 TEA (0.42 mL, 3.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 DCM (10 mL) 내에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (1-(2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400 mg, 96 %)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 278/280 (M+H)+ (ES+), 2.13 min에서, 190-320 nm.
DMF (5 mL) 내 (1-(2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (400 mg, 1.44 mmol)의 용액에 LiCl (152 mg, 3.6 mmol)을 부가하고 혼합물을 160 °C에서 마이크로파 가열 하에서 20 min동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 0 - 100 % 헥산 내 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디클로로-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진 (150 mg, 42 %) 백색 고체로서 및 2,4-디클로로-6-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-올 (100 mg, 26 %)를 백색 고체로서 얻었다.
2,4-디클로로-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진:
1 H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 4.62 - 4.67 (m, 1H).
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 246/248 (M+H)+ (ES+), 2.20 min에서, 190-320 nm.
2,4-디클로로-6-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-올:
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 264/266 (M+H)+ (ES+), 1.97 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (4 mL) 내 2,4-디클로로-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진 (200 mg, 0.813 mmol) 및 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 4) (0.163 g, 0.813 mmol)의 용액에 DIPEA (0.28 mL, 1.63 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 80 °C에서 24 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 0 - 60 % 헥산 내 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (252 mg, 75 %)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 410/412 (M+H)+ (ES+), 2.64 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (4 mL) 내 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (150 mg, 0.366 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (42.9 mg, 0.366 mmol)의 탈기 용액에 Cs2CO3 (0.477 g, 1.46 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (21.0 mg, 0.0365 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (34.9 mg, 0.0732 mmol)을 부가했다. 용액을 N2로 탈기하고 80 °C에서 18 h 동안 교반했다. tert-부틸 ((3R)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 ((3R)-1-(2-아미노-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 혼합물을 LCMS에 의해 관찰했다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 진공 하에서 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하고 여과액을 농축시켜 두 개의 생성물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 491 (M+H)+ (ES+), 2.11 min에서, 190-320 nm.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 391 (M+H)+ (ES+), 1.91 min에서, 190-320 nm.
상기 단계로부터 황색 오일을 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 TFA (2.0 mL)을 rt에서 부가했다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 이후 건조시까지 농축시켰다. 잔사를 역-상 칼럼 크로마토그래피 (C-18, 등용매 5:95, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10)을 사용하여 정제하여 4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민, 실시예 1-21 (21 mg, 20 % 2 단계에 걸쳐)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1-21에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 H
실시예 7-1, ( R )-1-(( R )-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-4-일)- N -메틸피롤리딘-3-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
25-mL 플라스크를 20 % Pd(OH)2/C (15.1 mg, 10 mol % Pd)로 충전했다. 분위기를 N2로 대체하고, 이후 EtOH (2.1 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-이소프로필-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (중간체 41) (110 mg, 0.215 mmol)의 용액, 이후 암모늄 포르메이트 (135 mg, 2.15 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 환류에서 가열했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔사를 MeOH로 수회 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었고 (103 mg, 100 %), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 478 (M+H)+ (ES+), 2.22 min에서, 190-320 nm.
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (103 mg, 0.216 mmol)의 용액에 TFA (1.00 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 건조시까지 농축시키고 잔사를 정제 방법 E에 의해 정제하여 (R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민, 실시예 7-1 (43 mg, 72 %)을 백색 폼으로서 제공했다.
실시예 7-1에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 I
실시예 7-2, ( R )-1-(( R )-7-사이클로프로필-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-4-일)- N -메틸피롤리딘-3-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2-클로로-7-사이클로프로필-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (중간체 42) (270 mg, 0.530 mmol)에 10 % Pd/C 촉매 (50 mg)을 부가하고 얻어진 혼합물을 RT에서 H2 (1 분위기 압력) 하에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트 층 상에서 여과하고 잔사를 MeOH로 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-7-사이클로프로필-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (250 mg, 99 %)를 갈색 고체로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다.
LCMS (시스템 4, 방법 C): m/z 476 (M+H)+ (ES+), 4.84 min에서, 228 nm
tert-부틸 (R)-4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-7-사이클로프로필-6,7-디하이드로-8H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (250 mg, 0.526 mmol)을 DCM (5.00 mL) 내에 용해시키고, TFA (5 mL)을 한방울씩 0 °C에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 헥산 (2 x 20 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하여 미정제 생성물을 얻었고 (150 mg), 이를 정제 방법 F에 의해 정제하여 (R)-1-((R)-7-사이클로프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민, 실시예 7-2 (35 mg, 22 %)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 7-2에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 J
실시예 10-1, (3 R )-1-(7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6 H -피리미도[5,4- b ][1,4]옥사진-4-일)- N -메틸피롤리딘-3-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
바이알을 tert-부틸 ((3R)-1-(2-클로로-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 30) (110 mg, 0.267 mmol), 트리메틸보록신 (CAS: 823-96-1) (0.15 mL, 1.07 mmol), K2CO3 (74 mg, 0.534 mmol) 및 DME (5.80 mL)로 충전했다. 이후 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (CAS: 72287-26-4) (20 mg, 0.027 mmol)을 부가하고 혼합물을 질소로 15 min 동안 탈기했다. 튜브를 밀봉하고 혼합물을 100 °C에서 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOAc로 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R)-1-(7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (69 mg, 66 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 392 (M+H)+ (ES+), 2.02 min에서, 190-320 nm.
DCM (1.00 mL) 내 tert-부틸 ((3R)-1-(7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (61 mg, 0.156 mmol)의 용액에 TFA (1.00 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 건조시까지 농축 후, 잔사를 정제 방법 D에 의해 정제하여 (3R)-1-(7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민, 실시예 10-1 (35 mg, 77 %)을 백색 고체로서 제공했다.
실시예 10-1에 대한 데이터는 표 3에 있다.
경로 K
실시예 11-10, ( S )-4-(( R )-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,7 a ,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4- b ]피롤로[1,2- d ][1,4]옥사제핀-2-아민의 제조에 의해 예시된 융합된 피리미딘의 제조를 위한 대표적 절차
0 °C까지 냉각한 THF (15.5 mL) 내 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-올 (중간체 2) (550 mg, 2.76 mmol) 및 tert-부틸 (S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 66) (1.19 g, 5.52 mmol)의 용액에, Ph3P (1.09 g, 4.14 mmol) 및 DIAD (0.815 mL, 4.14 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. THF을 이후 감압 하에서 농축에 의해 제거하고 실리카를 부가했다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 50 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (844 mg, 77 %)을 무색 오일로서 제공했다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.25 - 2.36 (m, 1H), 3.26 - 3.48 (m, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 4.07 - 4.23 (m, 2H).
1,4-디옥산 (4.73 mL) 내 tert-부틸 (S)-2-(2-((2,4,6-트리클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 2.07 mmol) 및 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 4) (414 mg, 2.07 mmol)의 용액에 DIPEA (1.08 mL, 6.2 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 3 h 동안 가열했다. 혼합물을 이후 물로 희석하고 수성 층을 EtOAc (x 3)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 80 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(2-((4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2,6-디클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 92 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 560/562 (M+H)+ (ES+), 2.39 min에서, 190-320 nm.
DCM (8.00 mL) 내 tert-부틸 (S)-2-(2-((4-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-2,6-디클로로피리미딘-5-일)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 1.91 mmol)의 용액에 TFA (8.00 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 혼합물을 이후 건조시까지 농축시켜 미정제 (R)-1-(2,6-디클로로-5-(2-((S)-피롤리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 디트리플루오로아세트산 염을 황색 오일로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 360/362 (M+H)+ (ES+), 1.35 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (5.1 mL) 내 미정제 (R)-1-(2,6-디클로로-5-(2-((S)-피롤리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 디트리플루오로아세트산 염 (1.91 mmol)의 용액에 DIPEA (1.33 mL, 7.64 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 18 h 동안 가열했다. 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시키고 잔사를 DCM 내 MeOH (0 - 30 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 (R)-1-((S)-2-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (620 mg, 100 %)을 베이지색 고체로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 324/326 (M+H)+ (ES+), 1.86 min에서, 190-320 nm.
THF (19.1 mL) 내 (R)-1-((S)-2-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (618 mg, 1.91 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (833 mg, 3.82 mmol), Et3N (0.567 mL, 4.2 mmol) 및 DMAP (117 mg, 0.954 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시키고 실리카를 부가했다. 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 70 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (건조 팩)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((R)-1-((S)-2-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (480 mg, 59 %)을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS (시스템 1, 방법 D): m/z 424/426 (M+H)+ (ES+), 2.27 min에서, 190-320 nm.
1,4-디옥산 (11.3 mL) 내 tert-부틸 ((R)-1-((S)-2-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (480 mg, 1.13 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (199 mg, 1.7 mmol)의 탈기 용액에 Cs2CO3 (922 mg, 2.83 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (CAS: 51364-51-3) (104 mg, 0.113 mmol) 및 XPhos (CAS: 564483-18-7) (216 mg, 0.453 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 110 °C에서 3 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 잔사를 EtOAc로 세척했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0 - 100 %)의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 및 이후 역-상 칼럼 크로마토그래피에 의해 (C-18, 등용매 5:95, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10) 정제하여 tert-부틸 ((R)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (291 mg, 51 %)을 베이지색 고체로서 제공했다.
LCMS (시스템 2, 방법 F): m/z 505 (M+H)+ (ES+), 2.15 min에서, 254 nm.
1,4-디옥산 (5.77 mL) 내 tert-부틸 ((R)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (291 mg, 0.577 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (4 M, 5.77 mL, 23.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 45 °C에서 3 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 건조시까지 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 역-상 칼럼 크로마토그래피 (C-18, 등용매 5:95, MeCN:H2O)에 의해 정제하고 이후 재-역-상 칼럼 크로마토그래피 (C-18, 등용매 5:95, MeCN:10 mM 물 내 암모늄 바이카보네이트, pH 10)에 의해 정제하여 (S)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-아민, 실시예 11-10 (85 mg, 48 %)을 백색 고체로서 제공했다.
실시예 11-10에 대한 데이터는 표 3에 있다.
표 2 - 중간체
생물학적 활성
H4 작용제 기능성 cAMP Gi 분석
HEKf 세포를 인간 H4 수용체를 발현하는 배큘로바이러스를 사용하여 밤새 감염시킨 다음, 1,200rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 세포 동결 배지(Sigma)에서 동결시키고 -150℃에서 보관했다. 분석 당일에 세포를 해동하고 1,500개 세포/웰의 밀도를 달성하기 위해 500nM IBMX를 포함하는 HBSS에 재현탁시켰다. H4 리간드를 DMSO에서 제조하고 낮은 부피 플레이트에서 25 nL로 LabCyte ECHO 음향 분배로 스탬핑했다. 10 μL/웰 세포를 1 μM forskolin의 존재하에 플레이팅하고 1,200 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 Cisbio cAMP 검출 시약을 총 부피 20 μL/웰에 추가하기 전에 30분 동안 인큐베이션했다. 길항제 분석을 위해, 세포를 30분 동안 H4 길항제 리간드와 함께 사전 인큐베이션한 후 EC80 농도의 히스타민을 첨가하고 추가로 30분 인큐베이션했다. 검출 시약을 첨가하고 실온에서 60분 동안 진탕한 후 PheraStar 플레이트 판독기에서 HTRF를 사용하여 cAMP 축적을 측정했다. 효능제 효능을 정량화하기 위해 4-매개변수 로지스틱 적합 방정식을 사용하여 EC50 값을 생성했다. 기능적 길항제 친화도 값은 길항제 분석 데이터를 사용하여 pKb 값을 계산하기 위해 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 생성되었다.
H4 길항제 기능적 동적 질량 재분배 분석
HEKf 세포를 인간 H4 수용체를 발현하는 배큘로바이러스를 사용하여 감염시키고, 10,000개 세포/웰의 밀도로 피브로넥틴 코팅된 EPIC 플레이트에 플레이팅하고 37°C에서 밤새 인큐베이션했다. 세포의 배지를 웰당 20mM HEPES가 포함된 30μL HBSS로 변경하고 LabCyte ECHO 음향 분배에 의해 웰당 30nL DMSO를 첨가했다. 실온에서 2시간 평형화한 후, DMSO에서 제조된 30nL의 H4 리간드를 LabCyte ECHO 음향 분배로 시드 EPIC 플레이트에 스탬핑하고 세포 동적 질량 재분배를 Corning EPIC 플레이트 판독기를 사용하여 모니터링했다. 45분 측정 후, 30 nL/웰의 히스타민 EC80을 첨가하고 모니터링하여 길항제 분석 데이터를 얻었다. 농도 반응 곡선을 생성하기 위해 최대 기준선 보정 반응(pm)을 사용했다. 효능제 효능을 정량화하기 위해 4-매개변수 로지스틱 적합 방정식을 사용하여 EC50 값을 생성했다. 기능적 길항제 친화도 값은 길항제 분석 데이터를 사용하여 pKb 값을 계산하기 위해 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 생성되었다.
hERG 분석
hERG 분석 데이터는 아래에 설명된 실험 프로토콜을 사용하여 영국 캠브리지 소재의 Metrion Biosciences에서 결정했다:
인간 에테르-아-고-고 관련 유전자를 안정적으로 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주를 표준 배양 조건에서 성장시키고 계대시켰다. 세포 건강, 수율, 밀봉 및 분석 품질을 최적화하도록 설계된 해리 프로토콜을 사용하여 분석을 위해 세포를 준비했다. 테스트 샘플은 100% DMSO에서 10mM 스톡 용액으로 제공되었다. 모든 샘플 취급 및 연속 희석은 유리 용기와 유리 라이닝 플레이트를 사용하여 수행되었다. 외부 기록 용액(0.3% DMSO v/v)으로의 1:333배 희석을 사용하여 10mM 샘플 스톡 용액으로부터 30μM의 최고 작업 농도를 준비했다. 단일 농도 분석에서 테스트 샘플을 최소 3개의 개별 세포에 대해 30μM에서 스크리닝했다. pIC50 분석에서 테스트 샘플을 최소 3개의 개별 세포에 대해 1, 3, 10 및 30μM에서 스크리닝했다. 각 4점 농도-반응 곡선은 동일한 세포에 각 농도의 누적 이중 샘플 추가를 사용하여 구성되었다.
모든 실험은 QPatch 기가실 자동화 패치 클램프 플랫폼에서 수행되었다. QPatch 실험을 위한 외부 및 내부 기록 솔루션의 구성은 아래 표 A에 나타낸다. 각 실험에 앞서 모든 용액을 여과(0.2μm)했다.
표 A: hERG 연구에 사용된 외부 및 내부 용액의 조성(mM)
모든 기록은 기존의 전체 셀 구성으로 이루어졌으며 표준 단일 홀 칩(Rchip 1.5 - 4 MΩ)을 사용하여 실온(~ 21°C)에서 수행되었다. 직렬 저항(4 - 15MΩ)은 > 80%로 보상되었다. 전류는 아래 도 A와 같이 산업 표준 "+40 / -40" 전압 프로토콜을 사용하여 -90mV의 유지 전위에서 유도되었다; 이것은 0.1Hz의 자극 주파수에서 적용되었다.
도 A: hERG 분석에 사용되는 QPatch 전압 프로토콜의 개략도.
전체 셀 구성을 달성할 때 비히클(외부 기록 용액 내 0.3% DMSO v/v)을 각 셀에 2회의 볼루스 추가로 적용했으며 안정적인 기록을 달성할 수 있도록 각 추가 사이에 2분의 기록 기간을 적용했다. 비히클 기간 후 다음 중 하나:
i) 단일 농도 분석의 경우 - 단일 농도의 테스트 샘플을 30μM에서 2분 간격으로 테스트 농도당 5회 볼루스 추가로 적용했다; 또는
ii) pIC50 분석의 경우 - 4가지 농도의 테스트 샘플을 2분 간격으로 테스트 농도당 2회의 볼루스 첨가로 1μM에서 30μM까지 적용했다;
그런 다음 hERG 테일 전류 진폭에 대한 효과를 4분의 기록 기간 동안 측정했다. 전압 프로토콜의 각 스윕에 대해 개별 세포의 막 전류 및 수동 특성을 QPatch 분석 소프트웨어 (버전 5.0)에 의해 기록했다. -40mV까지의 테스트 펄스 동안 도출된 피크 바깥쪽 꼬리 전류 진폭은 -40mV까지의 초기 사전 펄스 단계 동안 측정된 순간 누설 전류에 대해 측정되었다. QC 목적을 위해 분석을 위한 최소 전류 진폭은 비히클 기간이 끝날 때 측정된 > 200pA 피크 바깥쪽 전류이다. QPatch 분석 소프트웨어는 각 농도 적용 기간이 끝날 때 마지막 3개의 스윕에 대한 평균 피크 전류를 계산하고 데이터를 Excel로 내보내고 Pipeline Pilot(Biovia, USA)에서 실행 중인 생물정보학 제품군을 사용하여 조사한다. 템플릿은 대조군(즉, 비히클) 기간이 끝날 때 측정된 값에 대한 평균 피크 전류 또는 전하의 감소로 각 테스트 농도 적용 기간에 대한 억제율을 계산한다. 각 셀의 억제 백분율 값을 사용하여 각각 매우 낮은 농도와 매우 높은 농도로 고정된 0 및 100% 억제 수준과 자유 힐 기울기 계수를 사용하여 4개 매개변수 로지스틱 피팅을 사용하여 농도-반응 곡선을 구성한다. 그런 다음 IC50(50% 억제 농도) 및 힐 계수가 결정되지만 힐 기울기가 0.5 > nH < 2.0 이내인 세포의 데이터만 포함된다. 아래에 보고된 IC50 데이터는 최소 3개의 개별 세포(N ≥ 3)의 평균을 나타낸다. 관례에 따라 최고 농도에서 > 40% 차단을 달성하지 못한 테스트 샘플은 적합하지 않거나 제한되지 않은 적합성으로 인해 모호한 IC50 값을 생성한다. 이 경우 테스트된 최고 농도보다 0.5 로그 단위 높은 임의의 IC50 값이 반환된다. 예를 들어, 샘플이 30μM의 최고 농도에서 > 40% 차단의 평균 억제를 입증하지 못하면 100μM의 IC50 값, 즉 pIC50 ≤ 4.0이 보고된다.
대다수의 예는 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체로 제조되었다. 그러나 일부 화합물은 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 제조되었으며 때때로 이러한 라세미체 또는 부분입체이성질체는 역상 HPLC, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 기술을 사용하여 단일 이성질체로 분리되었다. 이러한 특정 화합물의 경우, 이성질체 할당(이성질체 1, 이성질체 2)은 최종 이성질체 분리 단계에서 수행된 분리 기술을 사용한 화합물의 체류 시간을 기초로 한다. 함축적으로 이것은 역상 HPLC, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 체류 시간이 될 수 있으며 이는 화합물마다 다를 것이다.
표 4 - H4 및 hERG 활성
1 Changlu Liu et al, J Pharmacol Exp Ther., 299, (2001), 121-130.
2 Jennifer D. Venable et al, J. Med. Chem., 48, (2005), 8289-8298.
3 Brad M. Savall et al, J. Med. Chem., 57, (2014), 2429-2439.
4 Robin L Thurmond et al, Ann Pharmacol Pharm., 2, (2017), 1-11.
5 Charles E. Mowbray et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, (2011), 6596-6602.
6 Rogier A. Smits et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 23, (2013), 2663-2670.
7 Chan-Hee Park et al, J. Med. Chem., 61, (2018), 2949-2961.

Claims (25)

  1. 화학식 (1)의 화합물:
    (1)
    또는 이의 염, 여기서;
    Z는 H, NH2 또는 C1-3 알킬;
    Y는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ; ;;;
    n은 0 또는 1;

    R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;

    R2는 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릴 기, 여기서 임의의 치환체는 OC1-3 알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로부터 선택되고, 또는 R2는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;

    R3는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R1에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R2에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;

    R4는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R3에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고, 또는 R5에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;

    R5는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 또는 R4에 결합되어 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 고리를 형성하고;

    및 R6는 H 또는 메틸임.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (2a) 또는 (2b)의 화합물:
    (2a); (2b);
    인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 (3a) 또는 (3b)의 화합물:
    (3a); (3b);
    인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 (2c) 또는 (2d)의 화합물:
    (2c); (2d);
    인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1항에 있어서, 화학식 (2e)의 화합물:
    (2e);
    인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 5항에 있어서, 화학식 (3c)의 화합물:
    (3c);
    인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물:
    (4)
    인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 H, NH2 또는 메틸인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, Z는 NH2인 화합물.
  10. 제1 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H인 화합물.
  11. 제 1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, CH2OMe, CH(CH3)OMe, C(CH3)2OMe 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R2는 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  13. 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H 또는 메틸인 화합물.
  14. 제 1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 에틸 및 R3은 메틸인 화합물.
  15. 제 1 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R4는 H인 화합물.
  17. 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  18. 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    7-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-사이클로프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    7-이소부틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-(메톡시메틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-((S)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(옥세탄-3-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    6-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (6S,7R)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (6R,7R)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (6S,7S)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (6R,7S)-6,7-디메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    7-이소프로필-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-6a-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-6a-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-((S)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-에틸-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-사이클로프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-((S)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-7-에틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민
    (R)-7-이소프로필-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-이소프로필-4-(피페라진-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-((R)-7-사이클로프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (3R)-1-(7-(메톡시메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-((S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-((S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-(7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민;
    (3R)-1-(7-이소프로필-2-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (R)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (R)-8-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (R)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    7-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (R)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (R)-1-((S)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    (R)-1-((R)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6a,7,8,9,9a,10-헥사하이드로-6H-사이클로펜타[e]피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6a,7,8,9,9a,10-헥사하이드로-6H-사이클로펜타[e]피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-6a,7,8,9,9a,10-헥사하이드로-6H-사이클로펜타[e]피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    4'-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6'H,8'H-스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-2'-아민;
    7,7-디메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    8-에틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    8-에틸-4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (3R)-1-(8-에틸-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    8-에틸-8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    4'-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6'H,8'H-스피로[사이클로펜탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-2'-아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6'H,8'H-스피로[사이클로펜탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-4'-일)피롤리딘-3-아민;
    (3R)-1-(3,3-디플루오로-6'H,8'H-스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-4'-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    7-에틸-7-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    3,3-디플루오로-4'-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6'H,8'H-스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진]-2'-아민;
    인 화합물 또는 이의 염.
  20. 제 19항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (R)-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-에틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-(메톡시메틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-(2-메톡시프로판-2-일)-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7,7-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    6-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6a,7,8,9-테트라하이드로-6H-피리미도[5,4-b]피롤로[1,2-d][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(트리플루오로메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (S)-7-((R)-1-메톡시에틸)-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-7-이소프로필-4-(피페라진-1-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-아민;
    (R)-1-((R)-7-이소프로필-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-일)피롤리딘-3-아민;
    (R)-8-메틸-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-8-이소프로필-4-((R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-8-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    (S)-8-이소프로필-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로피리미도[5,4-b][1,4]옥사제핀-2-아민;
    인 화합물 또는 이의 염.
  21. 제1 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서 EP4 수용체활성을 갖는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 낮은 hERG 활성을 나타내는 화합물.
  23. 제1 내지 22 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제1 내지 23항 중 어느 한 항에 있어서 의약에서의 사용을 위한 화합물 또는 조성물.
  25. 제1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 소양증, 피부염, 류마티스 관절염, 위궤양 및 대장염을 포함하는 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
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