CN112601747A - 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗受MALT1调节影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由如下的式(I)表示：
Figure DDA0002943753020000011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、G1和G2在本文中有所定义。

Description

作为MALT1抑制剂的吡唑衍生物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2018年6月18日提交的美国专利申请62/686,451的优先权，该美国专利申请以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及作为MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)抑制剂的新化合物。这些化合物可用于治疗疾病、综合征、病症或障碍，特别是MALT1相关的疾病、综合征、病症或障碍，包括但不限于癌症和免疫性疾病。本发明还涉及包含一种或多种此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的工艺，并且涉及使用此类化合物或药物组合物治疗与MALT1抑制剂相关联的癌症和自身免疫性疾病、综合征、障碍或病症。
背景技术
MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)是经典NFKB信号传导通路的关键介质。MALT1是唯一的人类半胱天冬酶，并且转导来自B细胞受体(BCR)和T细胞受体(TCR)的信号。MALT1是CBM复合物的活性亚基，其在受体活化时形成。CBM复合物由三种蛋白质的多个亚基组成：CARD11(半胱天冬酶募集结构域家族成员11)、BCL10(B细胞CLL/淋巴瘤10)和MALT1。MALT1通过两种机制影响NFKB信号传导：首先，MALT1作为支架蛋白起作用，并募集NFKB信号蛋白，诸如TRAF6、TAB-TAK1或NEMO-IKKα/β；其次，作为半胱氨酸蛋白酶的MALT1切割并因此去激活NFKB信号传导的负调节因子，诸如RelB、A20或CYLD。MALT1活性的最终终点是NFKB转录因子复合物的核转位和NFKB信号传导的激活(Jaworski等人，Cell Mol LifeScience，2016年，第73卷，第459-473页)。
NFKB信号传导的组成型活化是ABC-DLBCL(活化的B细胞样亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤)的标志，是DLBCL的更具侵袭性的形式。DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)形式，占淋巴瘤病例的约25％，而ABC-DLBCL占DLBCL的约40％。NFKB通路激活由ABC-DLBCL患者中的信号传导组分(诸如CD79A/B、CARD11、MYD88或A20)的突变驱动(Staudt，ColdSpring Harb Perspect Biol，2010年，第2卷；Lim等人，Immunol Rev，2012年，第246卷，第359-378页)。
BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的使用提供了临床概念验证，即抑制ABC-DLBCL中的NFKB信号传导是有效的。MALT1是NFKB信号传导通路中BTK的下游，并且MALT1抑制剂可靶向对依鲁替尼无反应的ABC-DLBCL患者，主要是具有CARD11突变的患者，以及治疗获得对依鲁替尼的抗性的患者。
MALT1蛋白酶的小分子工具化合物抑制剂已在ABC-DLBCL的临床前模型中证明有效(Fontan等人，Cancer Cell，2012年，第22卷，第812-824页；Nagel等人，Cancer Cell，2012年，第22卷，第825-837页)。有趣的是，已经描述了MALT1蛋白酶功能的共价催化位点和变构抑制剂，这表明该蛋白酶的抑制剂可用作药剂(Demeyer等人，Trends Mol Med，2016年，第22卷，第135-150页)。
产生API2-MALT1融合癌蛋白的染色体易位是在MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤中鉴定的最常见突变。API2-MALT1是NFKB通路的有效激活剂(Rosebeck等人，World J BiolChem，2016年，第7卷，第128-137页)。API2-MALT1模拟配体结合的TNF受体，促进RIP1的TRAF2依赖性泛素化，这种泛素化起到激活典型NFKB信号传导的支架。此外，API2-MALT1已被证明切割并产生NFKB诱导激酶(NIK)的稳定、组成型活性片段，从而激活非典型NFKB通路(Rosebeck等人，Science，2011年，第331卷，第468-472页)。
除了淋巴瘤外，MALT1已被证明在先天性和适应性免疫中起关键作用(Jaworski M等人，Cell Mol Life Sci.，2016)。MALT1蛋白酶抑制剂可减轻小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(多发性硬化症的小鼠模型)的疾病发作和进展(Mc Guire等人，J.Neuroinflammation，2014年，第11卷，第124页)。表达无催化活性的MALT1突变体的小鼠表现出边缘区B细胞和B1 B细胞的损失，以及表征为T和B细胞活化和增殖减少的一般免疫缺陷。然而，这些小鼠在9至10周龄时也发展出自发的多器官自身免疫炎症。仍然很难理解为什么MALT1蛋白酶死亡敲入小鼠显示出耐受性的破坏，而常规MALT1 KO小鼠则没有。一种假设认为，MALT1蛋白酶死亡敲入小鼠的免疫稳态不平衡可能是由于T细胞和B细胞不完全缺乏，但免疫调节细胞严重缺乏引起的(Jaworski等人，EMBO J.，2014年；Gewies等人，CellReports，2014年；Bornancin等人，J.Immunology，2015年；Yu等人，PLOS One，2015年)。类似地，人类的MALT缺乏与综合型免疫缺乏症有关(McKinnon等人，J.AllergyClin.Immunol.2014,133,1458-1462；Jabara等人，J.Allergy Clin.Immunol.2013,132,151-158；Punwani等人，J.Clin.Immunol.2015,35,135-146)。鉴于基因突变和药理学抑制之间的差异，MALT1蛋白酶死亡敲入小鼠的表型可能与用MALT1蛋白酶抑制剂治疗的患者的表型不相似。通过MALT1蛋白酶抑制减少免疫抑制性T细胞可通过潜在地增加抗肿瘤免疫力而对癌症患者有益。
因此，本发明的MALT1抑制剂可向患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗有益效果。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000031
其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲磺酰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3独立地选自三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；
R4独立地选自三唑基、1-(甲氧基)乙基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基和咪唑基；其中除1-甲氧基乙基之外的R4任选独立地被选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基的一个或两个取代基取代；或者R4独立地选自四氢呋喃-2-基、CH3SO2-、(CH3)2S(＝O)(＝N)-和CH3(NH＝)(O＝)S-；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、甲氧基和氰基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该受试者包括其中疾病、综合征或病症(包括但不限于癌症和/或免疫性疾病)受MALT1抑制的影响的哺乳动物和/或人类。
本发明还涉及本文所描述的任何化合物在药物的制备中的用途，其中药物被制备用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍，诸如癌症和/或免疫性疾病。
本发明还涉及取代的吡唑衍生物的制备，该衍生物用作MALT1的抑制剂。
举例来说，本发明是治疗由MALT1介导的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该疾病、综合征、病症或障碍选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本发明所述的任何化合物或药物组合物，由上述组成和/或基本上由上述组成。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍，该疾病、综合征、病症或障碍选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍，该疾病、综合征、病症或障碍选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍，该疾病、综合征、病症或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。
本发明的一个实施方案涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的免疫性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病和炎症性疾病，例如，关节炎、炎症性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩氏病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，该疾病、综合征、病症或紊乱选自类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物。
具体实施方式
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000071
其中
AA)R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自氯、氨基羰基和氰基的取代基取代；
BB)R1为独立地选自(7-氨基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(8-氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氯)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氟)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；
CC)R2为三氟甲基或甲磺酰基；
DD)R3独立地选自三氟甲基、氰基和氯；
EE)R3为三氟甲基；
FF)G2为N；
GG)R4独立地选自2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑基-2-基、1H-吡唑-1-基和四氢呋喃-2-基；
HH)R4独立地选自由1(*R)-甲氧基乙基、1(*S)-甲氧基乙基、(*R)-四氢呋喃-2-基和(*S)-四氢呋喃-2-基组成的组；
II)R5为氢、氟、氯、溴或三氟甲基；
以及上面实施方案AA)至II)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外；使得在任何情况下G1和G2中只有一个为N；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000081
其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2为三氟甲基或甲磺酰基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3为三氟甲基；
R4独立地选自三唑基、1-(甲氧基)乙基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑基-2-基、1H-吡唑-1-基、四氢呋喃-2-基、CH3SO2-、(CH3)2S(＝O)(＝N)-和CH3(NH＝)(O＝)S-；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基和氰基；
R6为氢、甲基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另一个实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
其中
R1为独立地选自(7-氨基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(8-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(8-氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氯)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氟)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；
R2为三氟甲基或甲磺酰基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3为三氟甲基；
R4独立地选自三唑-2-基、吡唑-1-基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、1(*R)-甲氧基乙基、1(*S)-甲氧基乙基、(*R)-四氢呋喃-2-基、(*S)-四氢呋喃-2-基、CH3SO2-、(CH3)2S(＝O)(＝N)-和CH3(NH＝)(O＝)S-；
R5独立地选自氢、甲基、氟、氯、三氟甲基和甲氧基；
R6为氢；
R7为氢；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括如本文所定义的式(I)的化合物，或其对映体，非对映体，溶剂化物或其药学上可接受的盐形式，如在下表1中所列的举例说明。
表1：
Figure BDA0002943753010000101
Figure BDA0002943753010000111
Figure BDA0002943753010000121
Figure BDA0002943753010000131
Figure BDA0002943753010000141
Figure BDA0002943753010000151
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000152
该化合物选自：
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(S-甲基磺酰亚胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
和
N-(5-氯-6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
或其药学上可接受的盐形式。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环体系或二环体系，所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1至2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S，并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基基团。当杂环是二环时，杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团–C(＝O)OH。
术语“甲酰基”是指基团–C(＝O)H。
术语“氧代基”或“氧化物”是指基团(＝O)。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说，C1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，举例而言，“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：
Figure BDA0002943753010000201
在立构中心处的标记“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，标记“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的标记“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的绝对构型。如本文所用，标记“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。
未划有立体键标识的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标识的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的两个对映体的混合物。具有均标记“*RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有单个但未知的相对立体化学的两种对映体的混合物。
未划有立体键标识的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。对于划有立体键标识的未标记立构中心，相对以及绝对立体化学是如所叙述的。
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置处的定义。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病的量，该病症或障碍或疾病(i)由MALT1介导；或者(ii)与MALT1活性相关联；或者(iii)以MALT1的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制MALT1的活性；或者(3)降低或抑制MALT1的表达；或者(4)改变MALT1的蛋白质水平。
术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“MALT1介导的”是指在不存在MALT1的情况下可能发生，但在存在MALT1的情况下能够发生的任何疾病、综合征、病症或障碍。MALT1介导的疾病、综合征、病症或障碍的合适示例包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
如本文所用，术语“MALT1抑制剂”是指抑制或降低MALT1的至少一种病症、症状、障碍和/或疾病的试剂。
除非另外指明，如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、综合征、病症或障碍时，是受MALT1抑制影响的)应包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“医治(treat、treating)”或“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指调节身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有的疾病、病症、综合征或障碍。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
本发明的化合物在用于治疗或改善受MALT1抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括下列步骤、由下列步骤组成和/或基本上由下列步骤组成：给受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述受试者包括需要此类治疗、缓解和/或预防的动物、哺乳动物和人类。
本发明的一个实施方案涉及治疗在对其有需要的受试者，包括需要此类治疗的动物、哺乳动物和人中的MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或病症选自造血来源的癌症或实体瘤，例如慢性髓细胞性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤。
具体地，式(I)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或障碍，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。
更具体地，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的如本文定义的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
此外，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善选自类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的免疫性疾病、综合征、紊乱或病症。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000231
其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲磺酰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3独立地选自三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；
R4独立地选自三唑基、1-(甲氧基)乙基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基和咪唑基；其中除1-甲氧基乙基之外的R4任选独立地被选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基的一个或两个取代基取代；或者R4独立地选自四氢呋喃-2-基、(CH3)2S(＝O)(＝N)-和CH3(NH＝)(O＝)S-；或者当G2为N时，R4为氢；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、甲氧基和氰基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的附加的实施方案包括式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000241
其中
AA)R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自氯、氨基羰基和氰基的取代基取代；
BB)R1为独立地选自(7-氨基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(8-氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氯)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氟)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；
CC)R2为三氟甲基或甲磺酰基；
DD)R3独立地选自三氟甲基、氰基和氯；
EE)R3为三氟甲基；
FF)G2为N；
GG)R4独立地选自2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑基-2-基、1H-吡唑-1-基和四氢呋喃-2-基；或者当G2为N时，R4为氢；
HH)R4独立地选自由1(*R)-甲氧基乙基、1(*S)-甲氧基乙基、(*R)-四氢呋喃-2-基和(*S)-四氢呋喃-2-基组成的组；
II)R5为氢、氯、溴或三氟甲基；
以及上面实施方案AA)至II)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000251
其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2为三氟甲基或甲磺酰基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3为三氟甲基；
R4独立地选自三唑基、1-(甲氧基)乙基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑基-2-基、1H-吡唑-1-基、四氢呋喃-2-基、(CH3)2S(＝O)(＝N)-和CH3(NH＝)(O＝)S-；或者当G2为N时，R4为氢；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基、甲氧基和氰基；
R6为氢、甲基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另一个实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943753010000252
其中
R1为独立地选自(7-氨基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(8-氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氯)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氟)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；
R2为三氟甲基或甲磺酰基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3为三氟甲基；
R4独立地选自1(*R)-甲氧基乙基、1(*S)-甲氧基乙基、(*R)-四氢呋喃-2-基和(*S)-四氢呋喃-2-基；或者当G2为N时，R4为氢；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基、甲氧基和氰基；
R6为氢、甲基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括如本文所定义的式(I)的化合物，或其对映体，非对映体，溶剂化物或其药学上可接受的盐形式，如在下表1中所列的举例说明。
表1：
Figure BDA0002943753010000261
Figure BDA0002943753010000271
Figure BDA0002943753010000281
Figure BDA0002943753010000291
Figure BDA0002943753010000301
Figure BDA0002943753010000311
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0002943753010000321
该化合物选自：
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(S-甲基磺酰亚胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(S-甲基磺酰亚胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
以及
N-(5-氯-6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐形式。
对于在医学上的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐。”然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(I)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物的前药。一般来讲，这种前药会是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的各种疾病、病症、综合征和障碍，但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
本领域的普通技术人员应当认识到，本文所述的化合物可作为互变异构体存在，并且本文所描绘的结构的其他互变异构排列是可能的。应当理解，即使没有明确指明，也应该知道所有互变异构形式均被一个结构涵盖，其中描述了化合物基团的一种可能的互变异构排列。
当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：
Figure BDA0002943753010000371
本发明的另一个实施方案为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：
Figure BDA0002943753010000372
在本发明的范围内，任一个或多个元素(尤其是当针对式(I)的组合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可包含选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的一种或多种放射性同位素。优选地，放射性同位素选自2H、3H、11C和18F。
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现，例如在如下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry(第二版)，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons)，1991；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和悬浮液；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用悬浮液或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
本发明的一个实施方案涉及用于口服的药物组合物，其包含约25mg至约500mg量的式(I)化合物。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在上述组合物和给药方案中的任一者中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的MALT1抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明的MALT1抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性疾病和炎症性疾病，例如，关节炎、炎症性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩氏病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与其他抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。
本发明化合物的可能组合可包括但不限于BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂诸如依鲁替尼、SYK抑制剂、PKC抑制剂、PI3K通路抑制剂、BCL家族抑制剂、JAK抑制剂、PIM激酶抑制剂、利妥昔单抗或其他B细胞抗原结合抗体，以及免疫细胞重定向剂(例如，博纳吐单抗或CAR T细胞)和免疫调节剂诸如达雷木单抗、抗PD1抗体和抗PD-L1抗体。
已发现，本发明的化合物可抑制MALT1活性。
在一些实施方案中，所提供的化合物对MALT1的抑制可用于治疗或预防(特别是治疗)本文所述癌症的非限制性列表。
本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于抑制MALT1活性的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗本文提及的疾病的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗或预防(特别是用于治疗)所述疾病的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗或预防(特别是治疗)MALT1介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制备药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制备抑制MALT1的药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制备用于治疗或预防(特别是用于治疗)本文提及的任一种疾病或病症的药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制备用于治疗本文提及的任一种疾病或病症的药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗或预防本文提及的任一种疾病的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式，其可施用于哺乳动物，优选人。
根据式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式的实用性，提供了一种治疗患有本文提及的任一种疾病的温血动物(包括人)的方法或一种预防温血动物(包括人)患上本文提及的任一种疾病的方法。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实施例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受所述方案和实施例中的化学反应和条件的限制。与这些示例的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文中所述用作药物。用于方案和实施例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 醋酸
BINAP 2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-二亚萘基
Boc 氨基甲酸叔丁酯
BuLi 丁基锂
Cbz 氨基甲酸苄酯
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DME 乙二醇二甲醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FCC 快速柱色谱
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCHO 甲醛
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
KCN 氰化钾
LCMS 高压液相色谱-质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
NaCN 氰化钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 碳载钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(OAc)2 二乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
PPh3 三苯基膦
p-TsOH 对甲苯磺酸
rt或RT 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TMSI 碘代三甲基硅烷
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
式(Ia)的化合物可根据方案1中所示的方法制备，其中R7为氢。
方案1
Figure BDA0002943753010000441
式(1A)的羧酸可用羰基二咪唑处理，然后加入式(1B)的丙二酸单酯和碱诸如异丙基氯化镁，得到式(1C)的酮酯，其中R′为C1-4烷基。在乙酸酐中与原甲酸三乙酯或与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺缩合可产生式(1D)的2-乙氧基亚甲基-3-氧代酯(或2-((二甲氨基)亚甲基-3-氧代酯)。可以用式(1E)的肼处理式(1D)的化合物以提供式(1F)的吡唑。酯基的水解可通过在醇共溶剂存在下用氢氧化钠水溶液处理来实现，以提供对应的羧酸中间体，随后，该羧酸中间体可在与式(1G)的化合物酰胺偶联时转化为式(I)的化合物。酰胺偶联可在例如吡啶中的三氯氧磷存在下进行，得到对应的酰氯，然后在碱存在下用式(1G)的化合物处理。在一个实施方案中，酰胺偶联反应在合适的酰胺偶联试剂诸如HATU存在下，在碱(诸如但不限于二异丙基乙胺)存在下进行。
另选地，式(1F)的吡唑酯可通过用式(1G)的化合物和碱诸如叔丁醇钾处理直接转化成式(I)的化合物。
方案2中示出了其中R7为氢的式(Ia)化合物的替代路线。
方案2
Figure BDA0002943753010000451
在偶联剂诸如BOP、碱诸如DIPEA和溶剂诸如NMP的存在下，苯胺(1G)可与式(2A)的乙酰乙酸锂偶联，得到式(2B)的化合物。然后，式(2B)的化合物可在酸诸如TsOH的存在下与DMF-DMA(2C)反应，或者与AcOH中的三乙氧基甲烷(2D)反应，分别得到式(2E)或(2F)的化合物。然后可用式(1E)的肼处理式(2E)或(2F)的化合物，得到式(I)的化合物。
方案3示出了制备式(1E)的某些肼中间体，这些肼中间体可用于制备本发明的式(I)化合物。
方案3
Figure BDA0002943753010000461
通过在酸性条件下用亚硝酸钠处理，式(3B)的杂芳基胺可转化成杂芳基重氮盐。可使用还原剂诸如氯化锡(II)或抗坏血酸还原该中间体，形成式(1E)的肼。对于不可商购获得的式(3B)的杂芳基胺，它们可通过使用氢和Pt/C或其他常规硝基还原条件还原杂硝基芳烃(3A)来获得(路径1)。
在配体诸如Xantphos和碱诸如叔丁醇钠的存在下，R1取代的氯化物、溴化物和碘化物可经历钯催化的与二苯甲酮肼的Buchwald Hartwig偶联，形成式(3D)的肼。酸水解可得到式(1E)的肼(路径2)。
R1取代的硼酸也可通过路径3中所示的路线用作式(1E)化合物的前体。式(3E)的硼酸可经历Cu2+催化的(诸如Cu(OAc)2，CH2Cl2中的TEA)与偶氮二羧酸二叔丁酯的加成，得到式(3F)的中间体，该中间体可在酸性条件下去保护，得到式(1E)的化合物。式(1E-1)的相对于肼官能团在邻位或对位具有氮原子的杂芳基肼可通过用肼或水合肼直接置换卤素来制备。不可商购获得的式(3G)的(杂)卤代芳烃可按如下方式制备，由它们对应的(杂)芳烃(3I)用氧化剂诸如mCPBA形成N-氧化物(3J)(或(3K))，然后可通过用POCl3和DMF、POBr3/DMF、TFAA/TBAF或TMSI处理(路径4)将其转化为(杂)卤代芳烃3G。另选地，式(3H)的卤代(杂)芳烃可与肼进行钯催化的交叉偶联，以直接提供中间体(1E-2)(路径5)。
方案4示出了可用于合成中间体(1G-1)的多种途径，其中G1为C(R4)。
方案4
Figure BDA0002943753010000471
化合物(B-1)可在碱诸如Cs2CO3的存在下，在溶剂诸如DMF中与式R4H的化合物反应，得到式(4B)的化合物。另选地，式(4C)的化合物可用交叉偶联试剂诸如式(4D)的硼试剂或式R4Sn(Bu)3--的锡试剂，在钯催化剂的存在下，钯催化剂包括但不限于Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4，在合适的溶剂或溶剂体系诸如DMF、二氧杂环己烷/水等中处理，得到式(4B)的化合物。另一种合适的途径包括式(4C)的化合物与式R4H的化合物在偶联试剂诸如CuI存在下用碱诸如Cs2CO3在溶剂诸如DMF中反应，得到式(4B)的化合物。可在NH4Cl存在下，在溶剂诸如MeOH中，使用还原剂诸如Zn或Fe将式(4B)的化合物还原成式(1G-1)的化合物。
方案5示出了式(I)的某些化合物的制备，其中R6不为氢。
方案5
Figure BDA0002943753010000481
方案6示出了中间体(1G-1)的合成，其中G1为C(R4)并且R4＝(CH3)2SONH，X为Cl、Br、I。
方案6
Figure BDA0002943753010000491
在100℃处或在室温处，在溶剂诸如DCM存在下，苯胺(6A)可与乙酸酐反应，得到化合物6B。在配体诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽和碱诸如Cs2CO3存在下，在合适的溶剂诸如二氧杂环己烷中，化合物6B可与S,S-二甲基亚砜亚胺经历钯催化的Buchwald-Hartwig偶联，形成化合物6C。在碱诸如KOH存在下，在合适的溶剂诸如EtOH中，化合物6C可去保护成化合物1G-1。
方案7示出了式7B的合成，其中R4为S(＝NH)(O)Me。
方案7
Figure BDA0002943753010000492
化合物1F的水解可通过在醇共溶剂存在下用氢氧化钠水溶液处理来实现，以提供对应的羧酸中间体，随后，该羧酸中间体可在与式(1G-2)的化合物酰胺偶联时转化为化合物7A。酰胺偶联可在例如吡啶中的三氯氧磷存在下进行，得到对应的酰氯，然后在碱诸如吡啶存在下用式(1G-2)的化合物处理。在氧化剂诸如PhI(OAc)2存在下，在合适的溶剂诸如MeOH中，化合物7A可与氨基甲酸铵反应，得到化合物7B。
具体实施例
在下列实施例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实施例1
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺，化合物1
Figure BDA0002943753010000501
A.2-氨基-6-氯烟酰胺，化合物1a
Figure BDA0002943753010000502
将HATU(1.65g，4.35mmol)添加到2-氨基-6-氯烟酸(500mg，2.90mmol)、氯化铵(155mg，2.90mmol)、DIEA(1.87g，14.49mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。将混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1:0至乙酸乙酯)纯化。收集所需的级分，并将溶剂减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(450mg，90.5％)。
B.5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺，化合物1b
Figure BDA0002943753010000511
将2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.03g，5.25mmol)添加到2-氨基-6-氯烟酰胺(540mg，2.62mmol)在HBr(2mL)和乙醇(20mL)中的溶液中。将混合物在室温处搅拌2小时。将溶剂减压浓缩。向混合物中添加水(20mL)。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(460mg，89.7％收率)。
C.5-肼基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺，化合物1c
Figure BDA0002943753010000512
将肼(672mg，20.96mmol)添加到5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(410mg，2.10mmol)的乙醇(20mL)溶液中。将反应混合物在80℃处搅拌16小时。将溶剂减压浓缩，得到粗产物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
E.1-(8-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 乙酯，化合物1d
Figure BDA0002943753010000513
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.51g，6.28mmol)添加到5-肼基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(600mg，3.14mmol)的乙醇(20mL)溶液中。将混合物在80℃处反应3小时。将溶剂减压浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯)纯化。收集所需的级分，将溶剂减压浓缩，得到产物，为黄色固体(180mg，14％)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+368.0。
F.1-(8-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸， 化合物1e
Figure BDA0002943753010000521
将氢氧化锂(9.78mg，0.41mmol)添加到1-(8-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.27mmol)在THF/水(4mL，1:1)中的溶液中。将混合物在室温处反应72小时。将溶剂减压浓缩，并将水(10mL)添加到混合物中。通过添加1M盐酸将混合物调节至酸性(pH 5)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(90mg，69.6％)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+340.0
G.3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶，1g
Figure BDA0002943753010000522
将2,3-二氯-5-硝基吡啶(50g，259.08mmol)、1H-1,2,3-三唑(19.683g，284.99mmol)、碳酸钾(46.549g，336.81mmol)和CH3CN(200mL)的混合物加热至40℃并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(500mL)。将混合物用水(500mL×2)和盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。将残余物用DCM(100mL)研磨、过滤，收集固体得到化合物1g(40g，68％)，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z)：[M+1]+225.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(d,J＝2.0Hz,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,2H)。
H.5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺，1h
Figure BDA0002943753010000531
将3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(20g，88.656mmol)、MeOH(500mL)和Pt/C(2g，5％，0.513mmol)添加到1000mL氢化反应瓶中。将所得混合物在H2气氛(30psi)下于25℃搅拌20小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型反相HPLC(0％至50％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的水)纯化，然后冻干至干，得到化合物1h(10.4g，60％)，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z)：[M+1]+196.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(s,2H)。
I.5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺，化合物1
Figure BDA0002943753010000532
将POCl3(29.08mg，0.19mmol)添加到1-(8-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(90mg，0.19mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(44.51mg，0.23mmol)和吡啶(30.0mg，0.38mmol)在亚甲基氯(6mL)中的混合物中。将反应混合物在20℃处搅拌1h。加入饱和将NaHCO3(溶液)(20mL)加入到混合物中。将混合物用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层减压浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型高效液相色谱纯化：柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；条件：A：水(0.05％的氢氧化铵v/v)；B：MeCN，开始时：A(85％)和B(15％)；结束时：A(55％)和B(45％)。梯度时间(min)12；100％B保持时间(min)2.2；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，并将有机溶剂在减压下浓缩。将水层冻干至干，得到产物(30mg，30.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.61-7.67(2H,m),7.88(1H,d,J＝1.25Hz),8.21(2H,s),8.23(1H,s),8.27(1H,br s),8.69(1H,d,J＝2.26Hz),8.76(1H,s),8.86(1H,d,J＝2.01Hz),9.43(1H,br s),11.32(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+517.1
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循实施例1中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(2-7)。
实施例2
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物2
Figure BDA0002943753010000541
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.70(1H,d,J＝7.53Hz),7.74(1H,d,J＝1.00Hz),7.92(1H,s),8.20(2H,s),8.29(1H,d,J＝7.53Hz),8.68(1H,d,J＝2.26Hz),8.78(1H,s),8.86(1H,d,J＝2.26Hz),11.32(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+499.1
实施例3
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物3
Figure BDA0002943753010000551
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.50-6.61(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.53-7.56(m,1H),7.80(dd,J＝9.0,1.0Hz,2H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),10.78(dt,J＝9.8,1.8Hz,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+490.9
实施例4
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物4
Figure BDA0002943753010000552
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.41-7.47(1H,m),7.48-7.52(1H,m),7.54(1H,d,J＝2.20Hz),7.77(1H,s),8.20(2H,s),8.72(1H,s),8.88(1H,d,J＝2.20Hz),9.17(1H,d,J＝1.96Hz),11.40(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+526.1
实施例5
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物5
Figure BDA0002943753010000553
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδppm 3.47(3H,s),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.54-7.57(1H,m),7.79(1H,d,J＝1.25Hz),8.71(1H,s),8.83(1H,d,J＝2.01Hz),9.24(1H,d,J＝2.01Hz),11.49(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+537.1
实施例6
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物6
Figure BDA0002943753010000561
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδppm 7.41-7.56(m,4H),7.78(s,1H),8.34(s,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.94(d,J＝1.7Hz,1H),11.24(br s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+492.1
实施例7
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物7
Figure BDA0002943753010000562
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(3H,s),7.30(2H,d,J＝3.67Hz),7.32(1H,s),7.66(1H,s),8.16(2H,s),8.64(1H,d,J＝2.20Hz),8.66(1H,s),8.82(1H,d,J＝2.20Hz),11.30(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+488.1
实施例8
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物8
Figure BDA0002943753010000571
A.5-氨基-1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物8a
Figure BDA0002943753010000572
将由2-溴-3-氟-6-肼基吡啶(3.8g，18.45mmol)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(4.68mg，27.67mmol)组成的在乙醇(50mL)中的溶液在80℃处搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温并减压浓缩至干，得到粗标题产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至30/70)纯化。收集洗脱剂，并将溶剂减压浓缩，得到产物，为白色固体(1.7g，25.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.24(m,3H),4.10(q,J＝7.09Hz,2H),6.53-6.72(m,1H),7.58-7.74(m,1H),7.77-8.04(m,1H),9.27-9.56(m,1H),10.11-10.43(m,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+331.0
B.5-氨基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯， 化合物8b
Figure BDA0002943753010000581
在N2鼓泡下，将二乙酸钯(122.8mg，0.55mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(158.2mg，0.27mmol)添加到5-氨基-1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.90g，2.74mmol)、氨基甲酸叔丁酯(384.4mg，3.28mmol)和碳酸铯(1782mg，5.47mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中。将反应在100℃处搅拌4小时。过滤混合物，并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至30/70)纯化。收集洗脱剂，并将溶剂减压浓缩，得到产物，为黄色固体(0.6g，60％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.28-1.38(m,3H),1.53(s,9H),4.19-4.30(m,2H),4.39(brs,1H),7.15(br s,1H),7.24(s,1H),7.46(s,1H),7.47(d,J＝4.65Hz,1H),7.72(s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+336.2
C.5-氨基-1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物8c
Figure BDA0002943753010000582
将5-氨基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(600mg，1.43mmol)和HCl的MeOH(15mL)溶液在30℃处搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到标题产物，为橙色胶状物(450mg，86.4％)，将其用于下一步骤而无需纯化。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+266.1
D.5-氨基-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物8d
Figure BDA0002943753010000591
在N2下，将5-氨基-1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(450mg，1.70mmol)溶于乙醇(10mL)中。向悬浮液中添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(668.7mg，3.39mmol)，然后添加HBr(1mL)。然后将所得混合物回流18小时并冷却至室温。减压除去溶剂。向混合物中添加10％NaHCO3水溶液(10mL)，并用EtOAc(50mL×2)萃取该混合物。将合并的有机层减压浓缩至干，得到粗制标题产物。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至50/50)纯化。收集纯化的级分，减压浓缩溶剂，得到产物，为浅绿色固体(190mg，38.7％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+290.1
E.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物 8e
Figure BDA0002943753010000592
在0℃处，在N2下，将亚硝酸异戊酯(178.2mg，1.52mmol)滴加到5-氨基-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(220mg，0.76mmol)和1,2-二甲基二硫烷(143.3mg，1.52mmol)的氯仿(10mL)溶液中。将反应混合物在室温处搅拌36小时。随后向混合物中添加水(40mL)，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:0至50:50)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(160mg，60.8％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+321.2
F.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合 物8f
Figure BDA0002943753010000601
向1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(220mg，0.64mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加m-CPBA(331mg，1.92mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液(20mL×3)洗涤，以破坏过量的氧化剂。然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤两次。将合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至50:50)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(80mg，35.6％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(t,J＝7.09Hz,3H),3.59(s,3H),4.30(q,J＝7.09Hz,2H),7.43-7.57(m,1H),8.03(t,J＝9.05Hz,1H),8.27(s,1H),8.85-9.25(m,1H),11.06(br s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+353.1
G.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物8g
Figure BDA0002943753010000602
向1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(80mg，0.23mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂(95.3mg，2.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加EtOAc(20mL)，并通过添加3M HCl将混合物调节至pH 1。然后用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到产物，为白色固体(60mg，81.5％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+325.1
H.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶- 5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物8
Figure BDA0002943753010000611
将POCl3(113.5mg，0.74mmol)滴加到1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(60mg，0.19mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(43.4mg，0.22mmol)和吡啶(87.8mg，1.11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物在室温处搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO3溶液将混合物调节至pH 9-10。添加水(30mL)，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型高效液相柱色谱纯化：Boston Prime C18 150*30mm 5um。条件：A：水(0.05％的氢氧化铵v/v)；B：CH3CN；开始时：A(69％)和B(31％)，结束时：A:(39％)和B(61％)。梯度时间(min)8；100％B保持时间(min)2；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，并将有机溶剂减压浓缩，然后冻干至干，得到产物，为白色固体(13.0mg，13.9％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.59(s,3H),7.35-7.44(m,2H),7.51(dd,J＝8.07,3.91Hz,1H),7.71(d,J＝0.98Hz,1H),8.17(s,2H),8.61-8.69(m,2H),8.81(d,J＝2.20Hz,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+502.1
实施例9
N-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物9
Figure BDA0002943753010000621
A.5-溴-3-氯-N-(丙-2-炔-1-基)吡啶酰胺，化合物9a
Figure BDA0002943753010000622
将5-溴-3-氯吡啶甲酸(500mg，2.12mmol)、HOBT(143mg，2.54mmol)、DECI(405mg，1.06mmol)和TEA(428mg，4.23mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温处搅拌0.5小时。将丙-2-炔-1-胺(140mg，2.54mmol)添加到混合物中。将混合物在室温处搅拌12小时。向混合物中添加水(10mL)，并且用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至100/50)纯化。收集洗脱剂，并将溶剂减压浓缩，得到标题化合物(160mg，27.7％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+274.9
B.2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基噁唑，化合物9b
Figure BDA0002943753010000623
将三氟甲磺酸(878mg，5.85mmol)滴加到5-溴-3-氯-N-(丙-2-炔-1-基)吡啶酰胺(160mg，0.59mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，将混合物在90℃处搅拌14小时。向混合物中添加水(5mL)，并且用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化。收集洗脱剂，并将溶剂减压浓缩，得到产物，为白色固体(110mg，68.8％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.41(d,J＝1.2Hz,3H),7.16(d,J＝1.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+274.9
C.3,6-二氟-2-肼基吡啶，化合物9c
Figure BDA0002943753010000631
向冰冷的2,3,6-三氟吡啶(4g，30.06mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入水合肼(3.071g，60.12mmol)。将反应混合物升温至室温，然后加热回流2小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物从EtOH中重结晶，获得浅黄色固体产物(3g，收率：68.8％)。
D.2-溴-3,6-二氟吡啶，化合物9d
Figure BDA0002943753010000632
在室温下将Br2(2.13mL，41.35mmol)滴加到搅拌的3,6-二氟-2-肼基吡啶(3g，20.67mmol)的CHCl3(45mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并滴加饱和NaHCO3溶液(200mL)。加入CH2Cl2(200mL)，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过硅胶快速柱层析(石油醚:EtOAc＝1:0～9:1)纯化残余物，得到产物，为黄色油状物(1.7g，产率：42.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.92(td,J＝3.1,8.7Hz,1H),7.55(td,J＝6.2,8.6Hz,1H)。
E.2-溴-3-氟-6-肼基吡啶，化合物9e
Figure BDA0002943753010000641
将2-溴-3,6-二氟吡啶(2.7g，13.92mmol)溶于MeCN(50mL)中，并加入水合肼(1.422g，27.84mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗品，为黄色固体(2.868g，产率：100％)。
F.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物9f
Figure BDA0002943753010000642
将2-溴-3-氟-6-肼基吡啶(2.8g，13.59mmol)溶于EtOH(60mL)中，添加2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(6.529g，27.18mmol)并在60℃下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至80/20)纯化。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩，得到黄色固体化合物(2g，收率：38.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.41(m,3H),4.37-4.41(m,2H),7.63-7.67(m,2H),8.11(s,1H)。
G.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧 酸乙酯，化合物9g
Figure BDA0002943753010000643
将Pd(OAc)2(58.755mg，0.26mmol)和Xantphos(151.428mg，0.26mmol)的二氧杂环己烷(50mL)溶液在室温下在氮气下搅拌10分钟。然后在室温下添加1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g，5.23mmol)、Cs2CO3(5.116g，15.70mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.736g，6.28mmol)。然后将反应混合物在90℃加热过夜，然后冷却至室温。用硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液减压浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/EtOAc为100/0至石油醚/EtOAc为80/20)纯化。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩至干燥，得到所需黄色固体产物(1800mg，收率：82.2％)。
H.1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物9h
Figure BDA0002943753010000651
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.9g，2.15mmol)和HCl/MeOH(18mL，4M)在30℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩至干。向残余物中加入饱和的K2CO3水溶液(50mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干，得到产物为橙色胶状物(650mg，收率：94.9％)。
I.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合 物9i
Figure BDA0002943753010000652
在N2下，将1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(650mg，2.043mmol)溶于EtOH(20mL)中。向悬浮液中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(805.057mg，4.085mmol)，然后加入HBr(2mL，48％水溶液)。然后将所得混合物回流12小时并冷却至室温。减压除去溶剂。通过硅胶快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化残余物。收集纯化的级分，将溶剂在减压下浓缩，得到浅黄色固体产物(320mg，收率：45.8％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.40(t,J＝7.2Hz,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),6.91(dd,J＝4.0,7.9Hz,1H),7.04(dd,J＝8.0,9.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.70(s,1H),8.30(s,1H)。
J.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物9j
Figure BDA0002943753010000661
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(320mg，0.935mmol)在浓HCl(6.064mL)中的混合物在130℃处搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，得到黄色固体产物(300mg，粗品)。
K.N-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物9
Figure BDA0002943753010000662
将Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(140mg，0.24mmol)添加到1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol)、2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基噁唑(52mg，0.19mmol)和碳酸铯(33mg，0.24mmol)的甲苯(3mL)溶液中。将混合物在N2下在80℃处搅拌14小时。向混合物中添加水(5mL)，并用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物。柱：Xtimate C18 10μ250mm*50mm，条件：A：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)；B：MeCN，开始时：A(60％)和B(40％)，结束时：A:(30％)和B(70％)。梯度时间(min)8；100％B保持时间(min)2；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，并将溶剂减压浓缩，然后冻干至干，得到标题化合物(33mg，40.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(d,J＝1.2Hz,3H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.41-7.55(m,3H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),11.20(br s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+506.1
实施例10
N-(5-氯-6-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物10
Figure BDA0002943753010000671
A.5-溴-3-氯吡啶甲酰氯，化合物10a
Figure BDA0002943753010000672
在0℃处，将草酰氯(3.60mL，42.3mmol)的DMF(0.05mL)溶液添加到5-溴-3-氯吡啶甲酸(5.0g，22.15mmol)的二氯甲烷溶液中。将混合物在室温处搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，得到粗产物(5.5g，100％收率)。
B.(S)-5-溴-3-氯-N-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶酰胺，化合 物10b
Figure BDA0002943753010000681
将5-溴-3-氯吡啶甲酰氯(200mg，0.79mmol)添加到(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(132mg，0.79mmol)和TEA(397mg，3.92mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将混合物在室温处搅拌16小时。向混合物中添加盐水(30mL)，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:0至石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂减压浓缩，得到产物，为黄色固体(180mg，65.43％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(3H,d,J＝7.09Hz),3.13(3H,s),3.77(3H,s),4.89(1H,br t,J＝6.97Hz),8.43(1H,d,J＝1.71Hz),8.70(1H,d,J＝1.96zH),8.84(1H,br d,J＝7.58Hz)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+352.0
C.(S)-5-溴-3-氯-N-(1-氧代丙烷-2-基)吡啶酰胺，化合物10c
Figure BDA0002943753010000682
将(S)-5-溴-3-氯-N-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶酰胺(2.0g，5.71mmol)溶于THF(30mL)中，并且将混合物在-78℃处搅拌10分钟。将氢化铝锂(238.2mg，6.28mmoL)的THF(30mL)溶液缓慢添加到混合物中。将反应在0℃处搅拌1小时。缓慢添加水(0.24mL)，然后添加10％NaOH溶液(0.24mL)和附加的水(0.72mL)。将混合物在室温处搅拌1分钟，过滤，并且将有机相减压浓缩，得到黄色油状物，然后将其通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化。收集所需的级分，将溶剂减压浓缩，得到产物，为黄色油状物(1.8g，50.8％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+293.0
D.2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基噁唑，化合物10d
Figure BDA0002943753010000691
将(S)-5-溴-3-氯-N-(1-氧代丙烷-2-基)吡啶酰胺(1.7g，2.74mmol)溶于甲磺酸(30mL)中，并添加磷(V)氧化物(1.17g，8.21mmol)。将反应混合物在140℃处搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入水(200mL)中，并且用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，为黑色固体。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至50/50)纯化。收集所需的级分，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(110mg，14.1％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+275.0
E.N-(5-氯-6-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物10
Figure BDA0002943753010000692
将Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(46.5mg，0.080mmol)添加到1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(138mg，0.44mmol)、2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-4-甲基噁唑(110mg，0.40mmol)和碳酸铯(197mg，0.60mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将混合物在N2下在80℃处搅拌14小时。向混合物中添加水(5mL)，并用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物。柱：Xtimate C18 10μ250mm*50mm，条件：A：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)；B：MeCN，开始时：A(60％)和B(40％)，结束时：A:(30％)和B(70％)。梯度时间(min)8.5；100％B保持时间(min)2；流量(ml/min)30。收集纯化的级分，将溶剂减压浓缩，冻干至干，得到标题化合物，为淡黄色固体(60mg，29.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(3H,s),7.39-7.43(1H,m),7.44-7.48(1H,m),7.50(1H,d,J＝2.93Hz),7.75(1H,s),8.00(1H,s),8.51(1H,d,J＝1.96Hz),8.66(1H,s),8.90(1H,d,J＝1.96Hz),11.17(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+506.0
实施例11
1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物11
Figure BDA0002943753010000701
A.4-肼基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈，化合物11a
Figure BDA0002943753010000702
将肼(812mg，25.3mmol)添加到4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(150mg，0.85mmol)的乙腈(7.5mL)溶液中。将混合物在90℃处搅拌6小时。向混合物中添加EtOH(30mL×2)。减压浓缩溶剂，得到粗产物，为黄色油状物(160mg)，将其直接用于下一步骤。
B.1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化 合物11b
Figure BDA0002943753010000711
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(222mg，0.92mmol)添加到4-肼基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(160mg，0.92mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将混合物在80℃处搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:0至石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化。收集所需的级分，将溶剂减压浓缩，得到产物，为黄色固体(320mg)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+350.0
C.1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物 11c
Figure BDA0002943753010000712
将氢氧化锂(30.9mg，1.29mmol)添加到1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(300mg，0.86mmol)在THF/水(1:1，2.5mL)中的溶液中。将混合物在室温处反应3小时。将溶剂减压移除，并向混合物中添加水(20mL)。通过添加1M盐酸将混合物调节至pH 5，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸和1-(7-氨基甲酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸的混合物。然后将混合物在室温处用吡啶(80.8mg，1.02mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(103mg，0.49mmol)的THF(5mL)溶液处理1小时。通过添加1M盐酸将混合物调节至pH 5，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到产物，为黄色固体(300mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+322.0
D.1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶- 4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物11
Figure BDA0002943753010000721
将POCl3(0.13mL，1.68mmol)添加到1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(300mg，0.69mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(111.6mg，0.69mmol)和吡啶(0.28mL，3.44mmol)在亚甲基氯(10mL)中的混合物中。将反应混合物在20℃处搅拌1小时。将饱和NaHCO3水溶液(20mL)添加到混合物中。将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型高效液相色谱纯化：柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；条件：A：水(0.05％的氢氧化铵v/v)；B：MeCN，开始时：A(50％)和B(50％)；结束时：A(20％)和B(80％)。梯度时间(min)10；100％B保持时间(min)2.2；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，将有机溶剂减压浓缩，然后将残余物冻干至干，得到产物(172mg，52.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.69(1H,d,J＝2.51Hz),7.79(1H,d,J＝7.78Hz),7.98(1H,dd,J＝5.52,1.76Hz),8.06(1H,d,J＝7.78Hz),8.24(1H,d,J＝1.76Hz),8.36(1H,d,J＝2.26Hz),8.63(1H,s),8.72(1H,d,J＝5.52Hz),11.28(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+465.9
实施例12
4-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺，化合物12
Figure BDA0002943753010000731
A.1-(7-氨基甲酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸， 化合物12a
Figure BDA0002943753010000732
将氢氧化锂(60.0mg，2.50mmol)添加到1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，1.25mmol)在THF/水(92:1，6mL)中的溶液中。将混合物在室温下反应16小时。向混合物中添加水(20mL)。通过添加1M盐酸将混合物调节至pH 5，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩，得到褐色油状物，将其通过制备型高效液相色谱纯化：柱：Agela ASB150*25mm*5um。条件：A：水(0.05％HCl)，B：MeCN，开始时：A(75％)和B(25％)，结束时：A:(45％)和B(55％)。梯度时间(min)8；100％B保持时间(min)0；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，将有机溶剂减压浓缩并将所得残余物冻干至干，得到产物，为白色固体(170mg，40.2％收率)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+339.9
B.4-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺，化合物12
Figure BDA0002943753010000741
将POCl3(0.13mL，1.68mmol)添加到1-(7-氨基甲酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(80mg，0.23mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(38.2mg，0.23mmol)和吡啶(38.3mg，0.47mmol)在亚甲基氯(6mL)中的混合物中。将反应混合物在20℃处搅拌1小时。将NaHCO3(溶液)(20mL)加入到混合物中。将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型高效液相色谱纯化：柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；条件：A：水(0.05％的氢氧化铵v/v)；B：MeCN，开始时：A(85％)和B(15％)；结束时：A(55％)和B(45％)。梯度时间(min)12；100％B保持时间(min)2.2；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，将有机溶剂减压浓缩并冻干至干，得到产物(44mg，38.6％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.57(1H,d,J＝2.45Hz),7.71-7.76(1H,m),7.78-7.83(1H,m),7.96(1H,dd,J＝5.38,1.71Hz),8.22(1H,d,J＝1.71Hz),8.31(1H,d,J＝2.45Hz),8.55(1H,br s),8.58(1H,s),8.70(1H,d,J＝5.38Hz),9.48(1H,br s),11.27(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+483.9
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例12中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(13-16)。
实施例13
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物13
Figure BDA0002943753010000751
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.67(1H,d,J＝2.45Hz),7.76(1H,d,J＝7.58Hz),8.03(1H,d,J＝7.83Hz),8.16(2H,s),8.33(1H,d,J＝2.20Hz),8.56-8.67(2H,m),8.81(1H,d,J＝2.20Hz),11.20(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+499.0
实施例14
1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物14
Figure BDA0002943753010000752
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.53(d,J＝2.20Hz,1H),7.43(d,J＝7.83Hz,1H),7.65(d,J＝7.83Hz,1H),7.94(dd,J＝5.62,1.71Hz,1H),8.20(d,J＝1.96Hz,1H),8.26(d,J＝2.20Hz,1H),8.54(s,1H),8.68(d,J＝5.38Hz,1H),11.24(br s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+475.1
实施例15
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物15
Figure BDA0002943753010000753
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.54(d,J＝2.20Hz,1H),7.43(d,J＝8.07Hz,1H),7.66(d,J＝7.83Hz,1H),8.16(s,2H),8.26(d,J＝2.20Hz,1H),8.56(s,1H),8.64(d,J＝2.20Hz,1H),8.81(d,J＝2.45Hz,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+508.1
实施例16
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺，化合物16
Figure BDA0002943753010000761
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.58(1H,d,J＝2.45Hz),7.71-7.77(1H,m),7.78-7.85(1H,m),8.18(2H,s),8.31(1H,d,J＝2.45Hz),8.56(1H,br s),8.60(1H,s),8.66(1H,d,J＝1.96Hz),8.84(1H,d,J＝2.20Hz),9.49(1H,br s),11.27(1H,br s)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+517.1
实施例17
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物17
Figure BDA0002943753010000762
A.5-溴-3-氯-2-(1-甲氧基乙基)吡啶，化合物17a
Figure BDA0002943753010000771
在0℃处，向1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(8.7g，36.8mmol)在DMF(8ml)中的混合物中添加NaH(60％，2.65g，66.2mmol)。将反应混合物在室温处搅拌30分钟，然后在0℃处滴加CH3I(26.8g，188.8mmol)。将混合物在室温处搅拌2小时。添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)，并用EtOAc(150mL×2)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯梯度为100/0至85/15)纯化。收集所需级分，并将溶剂减压浓缩，得到标题化合物(6.1g，61％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)：C8H9BrClNO的质量计算值为249，m/z实测值为250.0[M+H]+
B.(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物17b
Figure BDA0002943753010000772
将5-溴-3-氯-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(6.1g，22.5mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.1g，27mmol)和Cs2CO3(14.6g，45mmol)在二氧杂环己烷(130ml)中搅拌，并将混合物用N2吹扫5分钟。添加Pd(OAc)2(505mg，2.25mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.3g，2.25mmol)，并将混合物用N2吹扫1分钟。将反应混合物在110℃处搅拌16小时。将混合物减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯梯度为100/0至50/50)纯化。收集纯化的级分，并将有机溶剂减压浓缩，得到标题化合物(3.65g，44％)，为白色固体。LC/MS(ESI)：C13H19ClN2O3的质量计算值为286.1，m/z实测值为287.1[M+H]+
C.5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-胺，化合物17c
Figure BDA0002943753010000781
将(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.65g，9.92mmol)在HCl4M的二氧杂环己烷(40mL)溶液中的混合物在室温处搅拌3小时。将溶剂减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯比为100/0至25/75)纯化。收集纯化的级分，并将有机溶剂减压浓缩，得到标题化合物(1.64g，88.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)：C8H11ClN2O的质量计算值为186.1，m/z实测值为187.1[M+H]+
D.(*S)-5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-胺，化合物17c-1和(*R)-5-氯-6-(1-甲 氧基乙基)吡啶-3-胺，化合物17c-2
Figure BDA0002943753010000782
将5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-胺单HCl盐(1.64g，7.35mmol)通过超临界流体色谱法分离。柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10um)流动相：A：超临界CO2；B:0.1％NH4OH的ETOH溶液；比率为A55％B 45％，70mL/min。收集纯化的级分，将溶剂减压浓缩，得到(*S)-5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-胺，化合物17c-1(604mg，44％)，LC/MS(ESI)：C8H11ClN2O的质量计算值为186.1，m/z实测值为187.1[M+H]+；并且(*R)-5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-胺，化合物17c-2(554mg，40％)，LC/MS(ESI)：C8H11ClN2O的质量计算值为186.1，m/z实测值为187.1[M+H]+
E.(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物17
Figure BDA0002943753010000791
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(87mg，0.28mmol)、(*S)-5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-胺(51.9mg，0.28mmol)、POCl3(51.8μL，0.55mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并添加吡啶(111μL，1.64mmol)。将混合物在25℃处搅拌1小时。添加饱和NaHCO3(20mL)，并用CH2Cl2(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，为棕色油状物，将其通过制备型高效液相色谱法纯化：柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um。条件：A：水(0.05％的氢氧化铵v/v)-CAN；B：MeCN，开始时：A(60％)和B(40％)，结束时：A:(30％)和B(70％)。梯度时间(min)8；100％B保持时间(min)2；流量(ml/min)25。收集纯化的级分，将有机溶剂减压浓缩并将残余物冻干至干，得到产物，为白色固体(44.5mg，33.3％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(d,J＝6.36Hz,3H),3.17(s,3H),4.83(q,J＝6.36Hz,1H),7.40-7.57(m,3H),7.78(d,J＝1.22Hz,1H),8.37(d,J＝2.20Hz,1H),8.66(s,1H),8.80(d,J＝2.20Hz,1H)。LC/MS(ESI)：C20H15ClF4N6O2的质量计算值为482.1；m/z实测值为483.1[M+H]+
实施例18
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物18
Figure BDA0002943753010000792
A.3-二-(叔丁氧基羰基)氨基-5-氯吡啶，化合物18a
Figure BDA0002943753010000801
将3-氯-5-氨基吡啶(5g，38.9mmol)和DMAP(237.5mg，1.95mmol)在THF(50mL)中的混合物在室温处搅拌。滴加溶于THF中的Boc酸酐(21.2g，97.2mmol)。继续搅拌16小时。再添加1.7当量的BOC酸酐。继续搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物在二异丙基醚中搅拌。过滤除去所得沉淀物并将其干燥，得到标题产物(6.1g，47.7％)。LC/MS(ESI)：C15H21ClN2O4的质量计算值为328.1，m/z实测值为329.2[M+H]+
B.3-二-(叔丁氧基羰基)-5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶，化合物18b
Figure BDA0002943753010000802
向3-二-(叔丁氧基羰基)氨基-5-氯吡啶(1g，3mmol)的DMSO(30mL)溶液中添加PTSA(392.8mg，2.28mmol)，并且将混合物在室温处搅拌15分钟。添加THF(14.8mL，182.5mmol)、过硫酸铵(3.47g，15mmol)和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(341.2mg，0.3mmol)，将混合物脱气10分钟并密封。将反应混合物在蓝色LED照射下在室温处搅拌3小时。将水(50mL)添加到反应混合物中，并且用EtOAc(50mL×2)萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层并过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯比为100/0至86/14)纯化。收集所需级分，并将溶剂减压浓缩，得到标题产物(1g，83％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)：C19H27ClN2O5的质量计算值为398.1，m/z实测值为399.0[M+H]+
C.5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-胺，化合物18c
Figure BDA0002943753010000811
在0℃处，向中间体3-二-(叔丁氧基羰基)-5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶(3g，7.5mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物在20℃处搅拌2小时。向混合物中添加NaHCO3(300mL)水溶液，并用DCM(200mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯梯度为100/0至25/75)纯化。收集所需级分，并将溶剂减压浓缩，得到标题化合物(1g，64.4％)，为白色固体。LC/MS(ESI)：C9H11ClN2O的质量计算值为198.1，m/z实测值为198.9[M+H]+
D.(*R)-5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-胺，化合物18c-1和(*S)-5-氯-6-(四氢 呋喃-2-基)吡啶-3-胺，化合物18c-2
Figure BDA0002943753010000812
5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-胺，18c(1g，4.84mmol)通过SFC纯化。柱：DAICELCHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5um)条件：A：0.1％NH4OH的ETOH溶液；B：EtOH；开始时：A(70％)和B(30％)；结束时：A(70％)和B(30％)。流量(50mL/min)。收集所需级分，将溶剂减压浓缩，得到(*R)-5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-胺，化合物18c-1(450mg，45.7％)，LC/MS(ESI)：C9H11ClN2O的质量计算值为198.1，m/z实测值为198.8[M+H]+；以及(*S)-5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-胺，化合物18c-2(450mg，45.7％)，LC/MS(ESI)：C9H11ClN2O的质量计算值为198.1，m/z实测值为198.8[M+H]+，为白色固体。
E.(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶- 5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物18
Figure BDA0002943753010000821
在20℃处，向1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，0.29mmol)和吡啶(115.7μL，1.44mmol)的DCM(4mL)溶液中添加POCl3(54μL，0.58mmol)。将反应混合物在20℃处搅拌5分钟。此时，添加(*R)-5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-胺(58.65mg，0.29mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物在20℃处搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(20mL)中。将反应混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物。柱：Phenomenex Gemini 150×25mm，10um；条件：A：0.05％NH4OH的CH3CN溶液；B：CH3CN；开始时：A(60％)和B(40％)；结束时：A(30％)和B(70％)；流量(25mL/min)。收集纯化的级分，将有机溶剂减压浓缩，并将残余物冻干至干，得到标题化合物(98.6mg，66.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-2.12(m,2H),2.14-2.26(m,2H),3.82(br d,J＝6.36Hz,1H),3.89-3.98(m,1H),5.26(br t,J＝6.72Hz,1H),7.49(brd,J＝7.58Hz,1H),7.54(s,1H),7.74(br d,J＝7.58Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(br s,1H),8.68(s,1H),8.76(br s,1H),11.00(br s,1H)。LC/MS(ESI)：C21H15Cl2F3N6O2的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.1[M+H]+
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例17和18中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(19-28)。
实施例19
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物19
Figure BDA0002943753010000831
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(d,J＝6.36Hz,3H),3.17(s,3H),4.83(q,J＝6.19Hz,1H),7.39-7.57(m,3H),7.78(s,1H),8.37(s,1H),8.66(s,1H),8.80(s,1H),11.00(br s,1H)。LC/MS(ESI)：C20H15ClF4N6O2的质量计算值为482.1；m/z实测值为483.1[M+H]+
实施例20
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物20
Figure BDA0002943753010000832
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92-2.11(m,2H),2.14-2.27(m,2H),3.78-3.85(m,1H),3.93(q,J＝7.11Hz,1H),5.26(t,J＝6.90Hz,1H),7.49(d,J＝7.78Hz,1H),7.54(d,J＝1.00Hz,1H),7.75(d,J＝7.78Hz,1H),7.80(d,J＝1.00Hz,1H),8.35(d,J＝2.01Hz,1H),8.68(s,1H),8.76(d,J＝2.26Hz,1H),11.00(br s,1H)。LC/MS(ESI)：C21H15Cl2F3N6O2的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.1[M+H]+
实施例21
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物21
Figure BDA0002943753010000841
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-1.97(m,1H),1.99-2.07(m,1H),2.12-2.22(m,2H),3.75-3.82(m,1H),3.89(q,J＝7.09Hz,1H),5.23(t,J＝6.85Hz,1H),6.53(d,J＝2.45Hz,1H),7.42(d,J＝7.83Hz,1H),7.63(d,J＝7.83Hz,1H),8.26(d,J＝2.20Hz,1H),8.31(d,J＝2.20Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J＝2.20Hz,1H),10.96(br s,1H)。LC/MS(ESI)：C21H15Cl2F3N6O2的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.1[M+H]+
实施例22
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物22
Figure BDA0002943753010000842
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-1.96(m,1H),1.98-2.04(m,1H),2.11-2.21(m,2H),3.74-3.82(m,1H),3.89(q,J＝7.17Hz,1H),5.23(t,J＝6.85Hz,1H),6.53(d,J＝2.20Hz,1H),7.42(d,J＝7.83Hz,1H),7.63(d,J＝7.83Hz,1H),8.26(d,J＝2.20Hz,1H),8.31(d,J＝1.96Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J＝1.96Hz,1H),10.96(s,1H)。LC/MS(ESI)：C21H15Cl2F3N6O2的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.1[M+H]+
实施例23
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物23
Figure BDA0002943753010000851
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.00(1H,m),2.02-2.11(1H,m),2.14-2.26(2H,m),3.77-3.86(1H,m),3.93(1H,q,J＝7.03Hz),5.27(1H,t,J＝6.90Hz),6.69(1H,d,J＝2.51Hz),7.77(1H,d,J＝7.53Hz),8.06(1H,d,J＝7.53Hz),8.35(2H,t,J＝2.51Hz),8.60(1H,s),8.76(1H,d,J＝2.26Hz),11.03(1H,br s)。LC/MS(ESI)：C22H15ClF3N7O2的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.1[M+H]+
实施例24
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物24
Figure BDA0002943753010000852
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-1.97(1H,m),1.98-2.09(1H,m),2.11-2.23(2H,m),3.74-3.83(1H,m),3.90(1H,q,J＝7.25Hz),5.23(1H,t,J＝6.97Hz),6.65(1H,d,J＝2.45Hz),7.73(1H,d,J＝7.58Hz),8.02(1H,d,J＝7.83Hz),8.31(2H,t,J＝2.81Hz),8.55(1H,s),8.72(1H,d,J＝2.20Hz),10.99(1H,br s)。LC/MS(ESI)：C22H15ClF3N7O2的质量计算值为501.1；m/z实测值为502.1[M+H]+
实施例25
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物25
Figure BDA0002943753010000861
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(3H,d,J＝6.27Hz),3.17(3H,s),4.83(1H,q,J＝6.44Hz),6.69(1H,d,J＝2.26Hz),7.77(1H,d,J＝7.78Hz),8.06(1H,d,J＝7.53Hz),8.36(2H,d,J＝1.76Hz),8.59(1H,s),8.80(1H,d,J＝2.26Hz),11.03(1H,br s)。LC/MS(ESI)：C21H15ClF3N7O2的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+
实施例26
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物26
Figure BDA0002943753010000862
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(3H,d,J＝6.36Hz),3.14(3H,s),4.79(1H,q,J＝6.52Hz),6.66(1H,d,J＝1.96Hz),7.74(1H,d,J＝7.83Hz),8.02(1H,d,J＝7.58Hz),8.32(2H,s)8.55(1H,s),8.77(1H,s),10.98(1H,br s)。LC/MS(ESI)：C21H15ClF3N7O2的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+
实施例27
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物27
Figure BDA0002943753010000871
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.44(m,1H),1.38(d,J＝6.36Hz,2H),3.13(s,3H),4.79(q,J＝6.52Hz,1H),6.53(s,1H),7.42(d,J＝7.83Hz,1H),7.63(d,J＝7.83Hz,1H),8.26(s,1H),8.33(s,1H),8.51(s,1H),8.78(s,1H),11.01(br s,1H)。LC/MS(ESI)：C20H15Cl2F3N6O2的质量计算值为498.1；m/z实测值为499.0[M+H]+
实施例28
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物28
Figure BDA0002943753010000872
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(br d,J＝6.36Hz,3H),3.13(s,2H),3.11-3.17(m,1H),4.79(br d,J＝5.62Hz,1H),6.53(s,1H),7.42(d,J＝7.34Hz,1H),7.63(d,J＝8.07Hz,1H),8.26(s,1H),8.33(s,1H),8.52(s,1H),8.78(s,1H),11.01(br s,1H)。LC/MS(ESI)：C20H15Cl2F3N6O2的质量计算值为498.1；m/z实测值为499.1[M+H]+
实施例29
N-(6-((二甲基(氧代)-δλ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物29
Figure BDA0002943753010000881
A.3,6-二氟-2-肼基吡啶，化合物29a
Figure BDA0002943753010000882
向冰冷的2,3,6-三氟吡啶(4g，30.06mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入水合肼(3.071g，60.12mmol)。将反应混合物升温至室温，然后加热回流2小时。将其冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物从EtOH中重结晶，得到产物，为浅黄色固体(3g，收率：68.8％)。
B.2-溴-3,6-二氟吡啶，化合物29b
Figure BDA0002943753010000883
在室温下将Br2(2.13mL，41.35mmol)滴加到搅拌的3,6-二氟-2-肼基吡啶(3g，20.67mmol)的CHCl3(45mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并滴加饱和NaHCO3溶液(200mL)。加入CH2Cl2(200mL)，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过硅胶快速柱层析(石油醚:EtOAc＝1:0～9:1)纯化残余物，得到产物，为黄色油状物(1.7g，产率：42.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.92(td,J＝3.1,8.7Hz,1H),7.55(td,J＝6.2,8.6Hz,1H)。
C.2-溴-3-氟-6-肼基吡啶，化合物29c
Figure BDA0002943753010000891
将2-溴-3,6-二氟吡啶(2.7g，13.92mmol)溶于MeCN(50mL)中，并加入水合肼(1.422g，27.84mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗品，为黄色固体(2.868g，产率：100％)。
D.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物29d
Figure BDA0002943753010000892
将2-溴-3-氟-6-肼基吡啶(2.8g，13.59mmol)溶于EtOH(60mL)中，添加2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(6.529g，27.18mmol)并在60℃下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯为100/0至80/20)纯化。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩，得到黄色固体化合物(2g，收率：38.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.41(m,3H),4.37-4.41(m,2H),7.63-7.67(m,2H),8.11(s,1H)。
E.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧 酸乙酯，化合物29e
Figure BDA0002943753010000901
将Pd(OAc)2(58.755mg，0.26mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(151.428mg，0.26mmol)的二氧杂环己烷(50mL)溶液在室温处在氮气下搅拌10分钟。然后在室温下添加1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2g，5.23mmol)、Cs2CO3(5.116g，15.70mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.736g，6.28mmol)。然后将反应混合物在90℃加热过夜，然后冷却至室温。用硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液减压浓缩，然后通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/EtOAc为100/0至石油醚/EtOAc为80/20)纯化。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩至干燥，得到所需黄色固体产物(1800mg，收率：82.2％)。
F.1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物29f
Figure BDA0002943753010000902
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.9g，2.15mmol)和HCl/MeOH(18mL，4M)在30℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩至干。向残余物中加入饱和的K2CO3水溶液(50mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干，得到产物为橙色胶状物(650mg，收率：94.9％)。
G.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合 物29g
Figure BDA0002943753010000911
在N2下，将1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(650mg，2.043mmol)溶于EtOH(20mL)中。向悬浮液中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(805.057mg，4.085mmol)，然后加入HBr(2mL，48％水溶液)。然后将所得混合物回流12小时并冷却至室温。减压除去溶剂。通过硅胶快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化残余物。收集纯化的级分，将溶剂在减压下浓缩，得到浅黄色固体产物(320mg，收率：45.8％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.40(t,J＝7.2Hz,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),6.91(dd,J＝4.0,7.9Hz,1H),7.04(dd,J＝8.0,9.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.70(s,1H),8.30(s,1H)。
H.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物 29h
Figure BDA0002943753010000912
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(320mg，0.935mmol)在浓HCl(6.064mL)中的混合物在130℃处搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，得到黄色固体产物(300mg，粗品)。
I.N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，化合物29i
Figure BDA0002943753010000913
将5-氨基-2-溴-3-甲基吡啶(1g，5.35mmol)的乙酸酐(8mL)溶液在100℃处加热12小时。将溶液蒸发至干。将残余物溶于DCM中。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(1.26g，100％)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
J.N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，化合物 29j
Figure BDA0002943753010000921
将N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(0.7g，3.06mmol)、S,S-二甲基亚砜亚胺(0.28g，3.06mmol)、Xantphos(0.19g，0.33mmol)和碳酸铯(2.98g，9.17mmol)在F(5mL)中的混合物用N2流脱气30分钟。添加Pd2(dba)3(0.14g，0.15mmol)，并且将混合物在密封管中在100℃处加热过夜。将混合物倾注到水中并通过
Figure BDA0002943753010000923
层过滤。将有机层用CH2Cl2萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并且将溶剂蒸发至干，得到产物(0.56g，76％)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+242.3
K.((5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫酮，化合物29k
Figure BDA0002943753010000922
将N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(0.56g，2.32mmol)和氢氧化钾(0.45g，6.96mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流6小时。将溶液倾注到冷却水中并用CH2Cl2萃取产物。将有机层用K2CO3 10％水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发至干以提供标题化合物，该化合物用于下一步骤而无需纯化。
L.N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑 并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物29
Figure BDA0002943753010000931
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.1g，0.32mmol)、((5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫酮(0.06g，0.32mmol)、HATU(0.14g，0.38mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)在DMF(6mL)中的溶液在室温处搅拌12小时。将混合物倾注到冰水中。添加EtOAc，并分离有机层，用10％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，得到粗产物，为棕色油状物。将该粗品通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并将溶剂蒸发至干。将残余物溶于DIPE中。将固体过滤并干燥，得到产物(91mg，57.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H),3.37(s,6H),7.41-7.46(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.76(d,J＝2.21Hz,1H),7.77-7.78(m,1H),8.23(d,J＝2.21Hz,1H),10.38(s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+496.2
实施例30
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物30
Figure BDA0002943753010000932
A.N-(6-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)乙酰胺，化合物30a
Figure BDA0002943753010000941
将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.35g，1.78mmol)的乙酸酐(6mL)溶液在100℃处加热12小时。将溶液蒸发至干。将残余物溶于DCM中。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(0.44g，100％)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
B.N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)乙酰胺， 化合物30b
Figure BDA0002943753010000942
将N-(6-氯-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)乙酰胺(0.4g，1.68mmol)、S,S-二甲基亚砜亚胺(0.156g，1.68mmol)、Xantphos(0.107g，0.18mmol)和碳酸铯(1.6g，5.03mmol)在二氧杂环己烷(6mL)中的混合物用N2流脱气30分钟。添加Pd2(dba)3(0.08g，0.08mmol)，并且将混合物在密封管中在100℃处加热过夜。将混合物倾注到水中并通过
Figure BDA0002943753010000943
层过滤。将有机层用CH2Cl2萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并且将溶剂蒸发至干，得到产物(0.21g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H),3.32(s,6H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),10.07(s,1H)。
C.((5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫酮，化合物30c
Figure BDA0002943753010000951
将N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)乙酰胺(0.2g，0.7mmol)和氢氧化钾(0.14g，2.1mmol)在EtOH(8mL)中的混合物加热回流6小时。将溶液倾注到冷却水中并用CH2Cl2萃取产物。将有机层用K2CO3 10％水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发至干，得到粗产物(0.18g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.31(s,6H),5.00(s,2H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H)。
D.N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物30
Figure BDA0002943753010000952
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.15g，0.47mmol)、((5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫酮(0.12g，0.47mmol)、HATU(0.21g，0.56mmol)和DIPEA(0.12mL，0.71mmol)的DMF(5mL)溶液在室温处搅拌12小时。将混合物倾注到冰水中。添加EtOAc，并分离有机层，用10％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，得到粗产物，为棕色油状物。将该粗品通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并将溶剂蒸发至干。将残余物(0.2g)溶于DIPE中。将固体过滤并干燥，得到产物(150mg)。将该产物溶于DCM中。用10％K2CO3水溶液洗涤该溶液。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发至干。将残余物溶于DIPE中。将固体过滤并干燥，得到期望的化合物(0.092g，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.44(s,6H),7.42-7.54(m,3H),7.78(s,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(br s,2H),10.73(s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+550.3
实施例31
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(S-甲基磺酰亚胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物31
Figure BDA0002943753010000961
A.2-甲磺酰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶，化合物31a
Figure BDA0002943753010000962
将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1g，4.41mmol)和硫代甲醇钠(0.31g，4.41mmol)的DMF(10mL)溶液在室温处搅拌12小时。将混合物倾注到水中。将有机层用CH2Cl2萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到化合物(1.1g，100％)。该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
B.6-甲磺酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺，化合物31b
Figure BDA0002943753010000963
将2-甲磺酰基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.5g，2.1mmol)和雷尼镍(0.5g)在EtOH(15mL)中的混合物在Parr反应器(3个大气压)中在室温处氢化3小时。将催化剂在
Figure BDA0002943753010000972
垫上过滤掉，用CH2Cl2洗涤，并且将滤液浓缩至干。将残余物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集级分，并将溶剂蒸发至干，得到化合物(0.18，41％)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+209.2
C.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-[6-甲磺酰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶 基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺，化合物31c
Figure BDA0002943753010000971
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.245g，0.768mmol)、6-甲硫基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.16g，0.768mmol)、HATU(0.35g，0.922mmol)和DIPEA(0.2mL，1.15mmol)的DMF(8mL)溶液在室温处搅拌12小时。将混合物倾注到冰水中。添加EtOAc，并分离有机层，用10％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。将残余物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集级分，并将溶剂蒸发至干，得到化合物(0.27g，70％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(s,3H),7.26-7.56(m,3H),7.78(s,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(s,1H),9.03(s,1H),10.98(s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+505.5
D.1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(S-甲基磺酰亚胺基)-5-(三氟甲基) 吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物31
Figure BDA0002943753010000981
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-[6-甲硫基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(0.27g，0.535mmol)、碘苯二乙酸酯(0.43g，1.34mmol)和氨基甲酸铵(0.167g，2.14mmol)的MeOH(7mL)溶液在室温处搅拌12小时。将有机层用AcOEt萃取，分离，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。将残余物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25gInterchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集级分，并将溶剂蒸发至干。将残余物(0.2g)溶于DIPE中。将固体过滤并干燥，得到化合物(0.1g，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.57(s,1H),7.43-7.58(m,3H),7.79(s,1H),8.71(s,1H),8.76(s,1H),9.18(s,1H),11.38(s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+536.5
实施例32
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物32
Figure BDA0002943753010000982
A.N-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯，化合物32a
Figure BDA0002943753010000983
将6-氯-5-氟吡啶-3-胺(0.8g，5.46mmol)的乙酸酐(7mL)溶液在100℃处加热12小时。将溶液蒸发至干。将残余物溶于DCM中。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集级分，并将溶剂蒸发至干，得到产物(0.44g，43％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H),8.19(dd,J＝10.72,2.21Hz,1H),8.37(d,J＝2.21Hz,1H),10.51(br s,1H)
B.N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟-3-吡啶基)乙酰胺，化合物 32b
Figure BDA0002943753010000991
将N-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(0.44g，2.34mmol)、S,S-二甲基亚砜亚胺(0.22g，2.34mmol)、Xantphos(0.15g，0.26mmol)和碳酸铯(2.3g，7.02mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物用N2流脱气30分钟。添加Pd2(dba)3(0.11g，0.12mmol)，并且将混合物在密封管中在100℃处加热过夜。将混合物倾注到水中并通过
Figure BDA0002943753010000992
层过滤。将有机层用CH2Cl2萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并且将溶剂蒸发至干，得到产物(0.35g，61％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.99-2.05(m,3H),3.24-3.30(m,6H),7.79(dd,J＝12.45,2.05Hz,1H),8.04(d,J＝1.89Hz,1H),9.98(s,1H)
E.6-[[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基]-5-氟-吡啶-3-胺，化合物32c
Figure BDA0002943753010001001
将N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟-3-吡啶基)乙酰胺(0.35g，1.43mmol)和氢氧化钾(0.28g，4.3mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流6小时。将溶液倾注到冷却水中并用CH2Cl2萃取产物。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发至干，得到粗产物(0.2g，69％)。该化合物不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物32
Figure BDA0002943753010001002
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.14g，0.42mmol)、6-[[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基]-5-氟-吡啶-3-胺(0.09g，0.42mmol)、HATU(0.19g，0.51mmol)和DIPEA(0.11mL，0.63mmol)的DMF(6mL)溶液在室温处搅拌12小时。将混合物倾注到冰水中。添加EtOAc，并分离有机层，用10％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，得到粗产物，为棕色油状物。将该粗品通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并将溶剂蒸发至干。将残余物溶于DIPE中。将固体过滤并干燥，得到产物(58mg，27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.43(s,6H),7.41-7.50(m,3H),7.77(s,1H),7.89(dd,J＝11.98,1.89Hz,1H),8.23(d,J＝1.89Hz,1H),8.61(s,1H),10.65(s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+500.2
实施例33
N-(5-氯-6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物33
Figure BDA0002943753010001011
A.N-(5,6-二氯-3-吡啶基)乙酰胺，化合物33a
Figure BDA0002943753010001012
将3-氨基-5,6-二氯吡啶(1g，6.1mmol)的乙酸酐(8mL)溶液在100℃处加热12小时。将溶液蒸发至干。将残余物溶于DCM中。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(1.3g)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
B.N-[5-氯-6-[[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基]-3-吡啶基]乙酰胺，化合物 33b
Figure BDA0002943753010001013
将N-(5,6-二氯-3-吡啶基)乙酰胺(0.7g，3.41mmol)、S,S-二甲基亚砜亚胺(0.32g，3.4mmol)、Xantphos(0.22g，0.38mmol)和碳酸铯(3.3g，10.2mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用N2流脱气30分钟。添加Pd2(dba)3(0.08g，0.08mmol)，并且将混合物在密封管中在100℃处加热过夜。将混合物倾注到水中并通过
Figure BDA0002943753010001014
层过滤。将有机层用CH2Cl2萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，为棕色油状物。将粗产物通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并且将溶剂蒸发至干，得到产物(0.56g，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.02(s,3H),3.38(s,6H),8.01(d,J＝2.52Hz,1H),8.16(d,J＝2.52Hz,1H),9.94(s,1H)。
C.5-氯-6-[[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基]吡啶-3-胺，化合物33c
Figure BDA0002943753010001021
将N-[5-氯-6-[[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基]-3-吡啶基]乙酰胺(0.56g，2.14mmol)和氢氧化钾(0.423g，6.4mmol)在EtOH(10mL)中的混合物加热回流6小时。将溶液倾注到冷却水中并用CH2Cl2萃取产物。将有机层用K2CO3 10％水溶液洗涤，分离，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发至干，得到粗产物(0.44g)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
D.N-(5-氯-6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并 [1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物33
Figure BDA0002943753010001022
将1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.12g，0.37mmol)、5-氯-6-[[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基]吡啶-3-胺(0.083g，0.37mmol)、HATU(0.17g，0.45mmol)和DIPEA(0.097mL，0.56mmol)的DMF(6mL)溶液在室温处搅拌12小时。将混合物倾注到冰水中。添加EtOAc，并分离有机层，用10％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将溶剂蒸发，得到粗产物，为棕色油状物。将该粗品通过制备型LC(固定相：常规SiOH 15μm 25g Interchim，流动相：100％DCM至95/5DCM/MeOH的梯度)纯化。收集纯化的级分，并将溶剂蒸发至干。将残余物通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度为75％NH4HCO3 0.2％，25％ACN至35％NH4HCO3 0.2％，65％ACN)纯化。收集级分，并将溶剂蒸发至干。将残余物溶于DIPE中。将固体过滤并干燥，得到化合物(0.053g，27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.43(br s,6H),7.36-7.56(m,3H),7.77(br s,1H),8.13(br s,1H),8.35(br s,1H),8.61(br s,1H),10.61(br s,1H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+516.2
生物学实施例
体外测定法包括确定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明化合物处理细胞的后续功能后果的测定法。体外测定法的替代或附加可用于定量抑制剂在细胞内结合至蛋白质或核酸分子的能力。
抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/靶标分子复合物并确定放射性标记结合的量来测量。另选地或除此之外，抑制剂结合可通过运行竞争实验来确定，其中新抑制剂与经纯化的蛋白质或结合到已知放射性配体的核酸一起培养。用于测定本发明的作为MALT1抑制剂的式(I)的化合物的示例性系统的详细条件在下文的生物学实施例中陈述。
此类测定是示例性的，并非旨在限制本发明的范围。熟练的从业人员能够理解，可以对传统的测定方法进行修改以开发等效的或其他的测定方法，其可用于同等的评估活性或以其他方式表征如本文所述的化合物和/或组合物。
体外测试
生物学实施例1
MALT1生物化学蛋白酶测定
使用作为底物的四肽以及从杆状病毒感染的昆虫细胞中纯化的全长MALT1蛋白(Strep-MALT1(1-824)-His)，在体外测定中评估MALT1蛋白酶活性。四肽LRSR与AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)偶联，并为MALT1蛋白酶(SM生物化学品)提供猝灭的荧光底物。从精氨酸残基上切割AMC导致在460nm处测量的香豆素荧光增大(激发355nm)。最终的测定缓冲液由10nM FL MALT1蛋白、200μM Ac-LRSR-AMC、50mM Tris pH 7.5、0.6M柠檬酸盐、1mM DTT、1mMEDTA、0.05％BSA和1.5％DMSO组成。将测试化合物以每孔100％DMSO中50nL的量添加到黑色384-Proxiplate(珀金埃尔默(Perkin Elmer))中。利用11个稀释梯度(1:3)，使测试化合物浓度范围为30μM至0.5nM。根据含有不含酶的测定缓冲液的对照孔测量背景信号，该对照孔用作低对照(LC)。利用与酶反应但不进行化合物处理来生成高对照(HC)值。将化合物与MALT1酶在室温下预温育50分钟。随后加入底物，并在Labsystems fluoroskan中在激发355nm和发射460nm处测量荧光以确定时间0。随后将反应物在室温下温育4小时，并测量荧光。对于IC50计算，从4小时时间点中减去时间点0以校正化合物的任何潜在自发荧光。在4小时温育期间酶反应是线性的。底物Ac-LRSR-AMC的表征确定了200μM处的米氏常数KM。
使用下式计算IC50值(Z prime应>0.5)：
LC＝低对照值的中值
＝低对照：无酶的反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：有酶的反应
％效应＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)×100]
％对照＝(样品/HC)×100
％Controlmin＝(样品-LC)/(HC-LC)×100
通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％Controlmin与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值(引起50％抑制作用的抑制浓度)。还获得了根据希尔系数估计的曲线的斜率。
IC50计算：
Figure BDA0002943753010001041
其中y＝估计的响应
UB＝上限
LB＝下限
h＝峰高
用于“Lexis Dose Response Curve Fitting”1.0版。表2示出了结果数据。
表2：
Figure BDA0002943753010001051
生物学实施例2
Jurkat细胞中PMA诱导的IL2产品
将Jurkat细胞培养在含有10％胎牛血清、10mM HEPES、100单位/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素的完全RPMI 1640培养基中。在测定之前，在DMSO中将化合物制成2倍至4倍的系列稀释液。将每孔中10μL体积的DMSO稀释化合物进一步稀释到240μL RPMI1640完全培养基中。通过在1200RPM下离心5分钟来收获Jurkat细胞，用RPMI 1640培养基洗涤细胞一次，并以1.25×106细胞/mL的浓度将细胞悬浮在新鲜的完全RPMI 1640培养基中。将160μL体积的Jurkat细胞(2×105个细胞)接种在96孔板底板的每个孔中。在每个孔中加入20μL体积的稀释在RMPI 1640完全培养基中的化合物，并在37℃、5％CO2的培养箱中与Jurkat细胞一起温育30分钟。在每个孔中加入20μL体积的稀释在RMPI 1640完全培养基中的PMA/离子霉素(分别为81nM/1.3uM，ebioscience，产品目录号00-4970-93)。在37℃、5％CO2培养箱中温育20小时之后，收获上清液。通过ELISA(IL2 Duoset，R&D Systems，产品目录号DY202)评估IL-2浓度。通过Spectramax读板机读取450nm处的比色强度，并利用Softmax Pro软件对其进行分析。使用Victor Luminescence读取器(珀金埃尔默(Perkin Elmer)生产的Victor3V 4202938)，通过Cell Titer Glo试剂盒(Promega，产品目录号G7571)来评估细胞活力。表3示出了结果数据。
生物学实施例3
人IL6/IL10 Mesoscale测定
NFKB信号传导调节多种细胞因子(包括IL6和IL10)的分泌。使用Mesoscale测定来测量TMD8 ABC-DLBCL细胞的细胞因子IL6和IL10分泌情况。MALT1或BTK抑制剂对NFKB信号传导的抑制导致IL6/10分泌减少。
TMD8细胞在补充有10％胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)、2mM L-谷氨酰胺(Sigma Aldrich)和1％PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中繁殖。细胞代数不应超过30。在培养期间，细胞应该保持在0.5百万个细胞/mL至2.5百万个细胞/mL的浓度之间，并且应该每2至3天向细胞中补充新鲜的50μMβ-巯基乙醇。在mesoscale测定期间未使用β-巯基乙醇。
对于Mesoscale测定，将100,000个TMD8细胞接种到具有透明底部的黑色96孔板(Corning#3904)的每个孔中，并且以9个稀释梯度(1:2)添加测试化合物，使其浓度范围为15μM至58.6nM(最终DMSO浓度0.3％)。DMSO对照孔用于确定最大信号(高对照(HC))。用剂量范围为30nM至131pM的BTK抑制剂RN486(1:2的9个稀释度)进行的处理充当用于NFKB通路抑制的阳性对照，并且用于确定最大抑制(低对照(LC))。将化合物和细胞在37℃和5％CO2下温育24小时(测定体积为150μL)。温育24小时之后，将50μL上清液转移到MSD板(V-PlexProinflammation Panel 1(人)试剂盒，Mesoscale(MSD))，并在室温下剧烈振摇(600rpm)温育2小时。温育之后，用PBS+0.05％Tween-20将板洗涤3次，并且每孔加入25μL检测抗体溶液(稀释液3中的IL6&IL10抗体(MSD))，然后在室温下剧烈振摇(600rpm)温育2小时。在用PBS+0.05％Tween-20洗涤3次之后，将板与150μL 2x读取缓冲液T一起温育，并在SECTOR成像仪上读数。
使用下式计算IC50值(Z prime应>0.5)：
LC(BTK抑制剂)＝低对照值的中值
＝低对照：在100nM最终浓度下反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：与DMSO反应，无化合物(DMSO最终0.3％)
％效应＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100
％对照＝(样品/HC)×100
％Controlmin＝(样品-LC)/(HC-LC)×100
通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％对照与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值(引起50％信号减小的抑制浓度)。还获得了根据希尔系数估计的曲线的斜率。
使用下式计算IC50值(Z prime应>0.5)：
LC(ATP-GLO)＝低对照值的中值
＝低对照：无细胞的反应，仅有培养基
HC(ATP-GLO)＝高对照值的中值
＝高对照：在有细胞但没有化合物的情况下与DMSO的反应
％效应＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100
％对照＝(样品/HC)×100
％Controlmin＝(样品-LC)/(HC-LC)×100
通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％对照与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值(引起50％细胞毒性的抑制浓度)。还获得了根据希尔系数估计的曲线的斜率。表3示出了结果数据。
表3：
Figure BDA0002943753010001081
生物学实施例4
增殖测定
为了评估抗增殖效果，可使用三种不同的DLBCL细胞系在4天增殖测定中测试MALT1抑制剂测试化合物。可评估在经典NFKB通路中具有活化突变的两种ABC-DLBCL细胞系(OCI-Ly3(CARD11突变、MYD88突变和A20突变)、TMD8(CD79B突变和MYD88突变)，其通常对NFKB通路抑制很敏感。GCB-DLBCL细胞系(OCI-Ly7)(其未显示具有活性NFKB信号传导)可充当阴性对照以排除具有一般细胞毒性作用的化合物。
OCI-Ly3细胞可在补充有10％胎牛血清(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(SigmaAldrich)和1％PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中繁殖。TMD8细胞可在补充有10％胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)、2mM L-谷氨酰胺(SigmaAldrich)和1％PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中繁殖。在培养期间，细胞应该保持在0.5百万个细胞/mL至2.5百万个细胞/mL的浓度之间，并且应该每2至3天向细胞中补充新鲜的50μMβ-巯基乙醇。在增殖测定期间使用β-巯基乙醇。OCI-Ly7细胞可在补充有10％胎牛血清(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(Sigma Aldrich)和50μg/mL庆大霉素的IMDM(ThermoFisher)中繁殖。细胞代数不应超过30。
为了评估抗增殖作用，可在96孔板(Costar，产品目录号3904)的每个孔中点样400nL的测试化合物。可将10,000个TMD8、10,000个OCI-Ly3或2,000个OCI-Ly7细胞接种到每孔100μL的培养基中，并在37℃和5％CO2下温育4天。可基于生长曲线选择细胞涂布数量以确保线性细胞生长。温育4天之后，可在每个孔中加入50μL CellTiterGLO试剂(Promega)，并在室温下温育10分钟之后，可在Envision上测量发光。
可使用下式计算IC50值(Z prime应>0.5)：
LC＝低对照值的中值
＝低对照：无细胞的反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：在有细胞但没有化合物的情况下的反应
％效应＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100
％对照＝(样品/HC)×100
％Controlmin＝(样品-LC)/(HC-LC)×100
可通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％对照与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值(引起50％细胞毒性的抑制浓度)。还可获得根据希尔系数估计的曲线的斜率。
生物学实施例5
肿瘤功效研究
可以在37℃下，在空气中5％CO2的气氛中，将OCI-Ly3(DSMZ，产品目录号ACC 761)人弥漫性大B细胞淋巴瘤肿瘤细胞体外培养在补充有热灭活的胎牛血清(10％v/v)和2mML-谷氨酰胺200mM的RPMI培养基中。可以对细胞进行每周一次常规继代培养。可以收获在指数生长期中生长的细胞，并对其进行计数，并将细胞悬浮液在MatrigelTM(CorningMatrigelTM低生长因子基底膜)中以1:1比例稀释，以用于肿瘤细胞接种。
可以通过每只动物的腹股沟区域将OCI-Ly3细胞(1:1培养基(MatrigelTM，体积为200μL)中的10×106个细胞)皮下接种到雄性NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)小鼠中。可以将肿瘤细胞接种的日期表示为第0天。可以在植入后第7天开始每周监测肿瘤测量两次，直到平均肿瘤体积为169±42mm3，此时，可以按肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组。可以根据体重(5mL/kg)每天口服施用一次或两次化合物或溶媒，直到研究终止。可以每周记录两次肿瘤测量和体重。
研究的终点是肿瘤生长抑制、最大肿瘤负担(个体肿瘤尺寸等于体重的10％)以及体重减少量大于治疗开始体重的20％。可以使用下式来计算体重变化百分比：体重变化＝[(C-I)/I]*100，其中C是当前体重，I是治疗开始时的体重。可以使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤尺寸两次，并且可以使用下式以mm3为单位表示体积：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。完全肿瘤消退(CR)被定义为减小至低于触诊极限(20mm3)的肿瘤。部分肿瘤消退(PR)被定义为与初始肿瘤体积相比减小至少一半的肿瘤。在三次或更多次连续肿瘤测量中CR或PR的最短持续时间是将CP或PR视为持久所需的。
针对每个时间点处每组中的肿瘤体积提供概要统计(包括平均值和平均值的标准误差(SEM))，肿瘤体积的差异示于对应研究表中。可以使用双因素ANOVA重复测量测试，随后使用GraphPad Prism 6版进行Tukey事后测试，来评估组间肿瘤体积差异的统计分析。
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲磺酰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3独立地选自三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；
R4独立地选自三唑基、1-(甲氧基)乙基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基和咪唑基；其中除1-甲氧基乙基之外的R4任选独立地被选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基的一个或两个取代基取代；或者R4独立地选自四氢呋喃-2-基、CH3SO2-、(CH3)2S(=O)(=N)-和CH3(NH=)(O=)S-；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、甲氧基和氰基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基；其中R1任选独立地被选自氯、氨基羰基和氰基的取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自(7-氨基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(8-氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氯)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基和(8-氟)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为三氟甲基或甲磺酰基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3独立地选自三氟甲基、氰基和氯。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R3为三氟甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中G2为N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4独立地选自2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑基-2-基、1H-吡唑-1-基和四氢呋喃-2-基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4独立地选自1(*R)-甲氧基乙基、1(*S)-甲氧基乙基、(*R)-四氢呋喃-2-基和(*S)-四氢呋喃-2-基。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其中R5为氢或氯或三氟甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2为三氟甲基或甲磺酰基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3为三氟甲基；
R4独立地选自三唑基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑基-2-基、1H-吡唑-1-基、1-(甲氧基)乙基、四氢呋喃-2-基、CH3SO2-、(CH3)2S(=O)(=N)-和CH3(NH=)(O=)S-；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基和氰基；
R6为氢、甲基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
12.一种式(I)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中
R1为独立地选自(7-氨基羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氯)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(7-氰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、(8-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(8-氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氯)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、(8-氟)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基的杂芳基；
R2为三氟甲基或甲磺酰基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3为三氟甲基；
R4独立地选自三唑-2-基、吡唑-1-基、噁唑-2-基、4-甲基噁唑-2-基、5-甲基噁唑-2-基、1(*R)-甲氧基乙基、1(*S)-甲氧基乙基、(*R)-四氢呋喃-2-基、(*S)-四氢呋喃-2-基、CH3SO2-、(CH3)2S(=O)(=N)-和CH3(NH=)(O=)S-；
R5独立地选自氢、甲基、氟、氯、三氟甲基和甲氧基；
R6为氢；
R7为氢；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物独立地选自：
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(5-(三氟甲基)-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(四氢呋喃-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-N-(6-(S-甲基磺酰亚胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
和
N-(5-氯-6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
或其药学上可接受的盐形式。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
17.一种治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受所述MALT1抑制影响，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、以及粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
19.一种治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，所述疾病、综合征、病症或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、以及粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
20.根据权利要求1所述的化合物用于制备治疗对其有需要的受试者中的疾病、综合征、障碍或病症的药物的用途，所述疾病、综合征、障碍或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、以及粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
21.根据权利要求1所述的化合物用于治疗对其有需要的受试者中的障碍的方法中的用途，所述障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、以及粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
22. 一种治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受MALT1抑制的影响，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的(a) MALT1抑制剂，以及(b)药剂，所述药剂选自BTK抑制剂、SYK抑制剂、PKC抑制剂、PI3K通路抑制剂、BCL家族抑制剂、JAK抑制剂、PIM激酶抑制剂、B细胞抗原结合抗体、免疫细胞重定向剂、免疫调节剂、抗PD1抗体和抗PD-L1抗体；
其中所述MALT1抑制剂为式(I)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中
R1为独立地选自吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基的杂芳基；其中R1任选独立地被选自甲基、乙基、氟、氯、氰基或氨基羰基的一个或两个取代基取代；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲磺酰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中的仅一者为N；
R3独立地选自三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；
R4独立地选自三唑基、1-(甲氧基)乙基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基和咪唑基；其中除1-甲氧基乙基之外的R4任选独立地被选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基的一个或两个取代基取代；
R5独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、甲氧基和氰基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；
R7为氢、甲基、乙基或氟；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述B细胞抗原结合抗体为利妥昔单抗。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述免疫调节剂为达雷木单抗。
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