BR112020025814A2 - Derivados de pirazol como inibidores de malt1 - Google Patents

Abstract

derivados de pirazol como inibidores de malt1. a presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças, síndromes, condições e distúrbios que são afetados pela modulação de malt1. esses compostos são representados pela fórmula (i) como a seguir: em que r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, g1 e g2 são definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZOL COMO INIBIDORES DE MALT1".

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[001] Este pedido reivindica a prioridade ao Pedido US n° 62/686.451, depositado em 18 de junho de 2018, que está no presente documento incorporado a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a compostos inovadores que são inibidores de MALT1 (proteína de translocação 1 do linfoma de tecido linfoide associado à mucosa). Esses compostos podem ser úteis para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio, particularmente, uma doença, MALT1 síndrome, condição ou distúrbio relacionado à alça, incluindo, mas não se limitando a, câncer e doenças imunológicas. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais de tais compostos, a processos para preparar tais compostos e composições, e ao uso de tais compostos ou compostos ou composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e doenças autoimunológicas, síndromes, distúrbios, ou condições associadas com os inibidores de MALT1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A MALT1 (translocação 1 do linfoma de tecido linfoide associado à mucosa) é um importante mediador da via de sinalização clássica do NFκB. A MALT1 é a única paracaspase humana e transduz sinais do receptor de células B (BCR) e do receptor de células T de (TCR). A MALT1 é a subunidade ativa do complexo CBM que é formado mediante ativação do receptor. O complexo CBM consiste em múltiplas subunidades de três proteínas: CARD11 (membro da família do domínio de recrutamento de caspase 11), BCL10 (CLL de células B/Linfoma 10) e MALT1. A MALT1 afeta a sinalização de NFκB por dois mecanismos:

primeiramente, MALT1 funciona como uma proteína arcabouço e recruta proteínas de sinalização de NFκB como TRAF6, TAB-TAK1 ou NEMO-IKKα/β; e em segundo lugar, a MALT1, como uma protease de cisteína, cliva e, desse modo, desativa os reguladores negativos da sinalização de NFκB, como RelB, A20 ou CYLD. O desfecho final da atividade de MALT1 é a translocação nuclear do complexo dos fatores de transcrição de NFκB e a ativação da sinalização de NFκB (Jaworski et al., Cell Mol 2016 Life Science. 73, 459-473).

[004] A ativação constitutiva da sinalização de NF κB é a marca registrada de ABC-DLBCL ("Diffuse Large B cell Lymphoma of the Activated B Cell-like subtype", subtipo de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) semelhante a células B ativadas (ABC)), a forma mais agressiva de DLBCL. O DLBCL é a forma mais comum de linfoma não Hodgkin (NHL), representando aproximadamente 25% dos casos de linfoma, enquanto o ABC-DLBCL compreende aproximadamente 40% de DLBCL. A ativação da via NFκB é acionada por mutações de componentes sinalizantes, como CD79A/B, CARD11, MYD88 ou A20, em pacientes com ABC-DLBCL (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378).

[005] O uso de inibidores de BTK, por exemplo, Ibrutinibe, fornece uma prova clínica do conceito de que a inibição da sinalização de NFκB em ABC-DLBCL é eficaz. A MALT1 B está a jusante da BTK na via de sinalização de NFκB e um inibidor de MALT1 poderia alvejar pacientes com ABC-DLBCL que não respondem a Ibrutinibe, principalmente pacientes com mutações de CARD11, bem como tratar pacientes que adquiriram resistência a Ibrutinibe.

[006] Inibidores de pequenas moléculas, usados como compostos-ferramenta, da protease de MALT1 demonstraram eficácia em modelos pré-clínicos de ABC-DLBCL (Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824; Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837).

Curiosamente, foram descritos sítios catalíticos covalentes e inibidores alostéricos da função protease de MALT1, sugerindo que os inibidores desta protease podem ser úteis como agentes farmacêuticos (Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).

[007] A translocação cromossômica que cria a oncoproteína de fusão API2-MALT1 é a mutação mais comum identificada no linfoma de malte (tecido linfoide associado à mucosa). API2-MALT1 é um ativador potente da via de NFκB (Rosebeck et al., World Phil Biol Chem 2016, 7, 128-137). O API2-MALT1 imita o receptor de TNF ligado a ligante, promove a ubiquitinação dependente de TRAF2 RIP1 que atua como um arcabouço para ativar a sinalização canônica de NF κB. Adicionalmente, mostrou-se que API2-MALT1 cliva e gera um fragmento estável, constitutivamente ativo de quinase induzida por NFκB (NIK) ativando, assim, a via não canônica de NFκB (Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472).

[008] Além de linfomas, observou-se que MALT1 desempenha um papel crítico na imunidade inata e adaptativa (Jaworski M, et al., Cell Mol Life Sci. 2016). O inibidor de MALT1 protease pode atenuar o início e a progressão da doença de encefalomielite alérgica experimental em camundongos, um modelo de camundongo de esclerose múltipla (Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). Os camundongos que expressam MALT1 mutante cataliticamente inativo mostraram perda da zona marginal de células B e células B1 e deficiência imune geral caracterizada como ativação e proliferação de células T e B diminuídas. Entretanto, esses camundongos também desenvolveram inflamação autoimune espontânea de múltiplos órgãos com 9 a 10 semanas de idade. Ainda é pouco entendido o porquê de camundongos knock-in com MALT1 protease-dead mostrarem uma ruptura de tolerância enquanto os camundongos KO MALT1 convencionais não. Uma hipótese sugere que a homeostase imune desequilibrada em camundongos knock-in com

MALT1 protease-dead pode ser causada por deficiência incompleta em uma célula T e B mas uma deficiência grave de células imunorregulatórias (Jaworski et al., EMBO J. 2014; Gewies et al., Cell Reports 2014; Bornancin et al., J. Immunology 2015; Yu et al., PLOS One 2015). De modo similar, a deficiência de MALT em seres humanos tem sido associada a um distúrbio de imunodeficiência combinado (McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158; Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). Dada a diferença entre a mutação genética e a inibição farmacológica, um fenótipo de camundongo knock-in com MALT1 protease-dead poderia não se assemelhar aos pacientes tratados com inibidores MALT1 protease. Uma redução de células T imunossupressoras por inibição da MALT1 protease pode ser benéfica para pacientes com câncer mediante o potencial aumento da imunidade antitumoral.

[009] Dessa forma, os inibidores de MALT1 da presente invenção podem fornecer um benefício terapêutico aos pacientes que sofrem de câncer e/ou doenças imunológicas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção se refere a compostos de Fórmula (I) Fórmula (I)

[0011] em que:

[0012] R1 ser uma heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em pirazolo[1,5-a]piridinila e imidazo[1,2-a]piridinila; em que R1 é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados dentre metila, etila, fluoro, cloro, ciano ou aminocarbonila;

[0013] R2 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em alquila C 1-4, 1-metoxietila, difluorometila, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilsulfonila e trifluorometila;

[0014] G1 é N ou C(R4);

[0015] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[0016] R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, alquila C1-4, fluoro, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila e metanossulfonila;

[0017] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em triazolila, 1-(metoxi)etila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila e imidazolila; sendo que R4, exceto 1- metoxietila, é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de oxo, alquila C1-4, carboxila, metoxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquil C2- 4)amino ou ciano; ou R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em tetraidrofuran-2-ila, CH3SO2-, (CH3)2S(=O)(=N)- e CH3(NH=)(O=)S-;

[0018] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, fluoro, cloro, bromo, trifluorometila, metiltio, metilsulfonila, metóxi e ciano;

[0019] R6 é hidrogênio, alquila C1-4, fluoro, 2-metoxi-etoxila, cloro, ciano ou trifluorometila;

[0020] R7 é hidrogênio, metila, etila ou fluoro;

[0021] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula (I) ou uma forma do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023] Também são fornecidos processos destinados à fabricação de uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em misturar um composto da Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável.

[0024] A presente invenção fornece adicionalmente métodos para tratar ou aliviar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio em um indivíduo, incluindo um mamífero e/ou ser humano, em que a doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetada pela inibição de MALT1, incluindo, mas não se limitando a, câncer e/ou doenças imunológicas, com o uso de um composto da Fórmula (I).

[0025] A presente invenção também se refere ao uso de qualquer um dos compostos no presente documento descritos na preparação de um medicamento sendo que o medicamento é preparado para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetada pela inibição de MALT1, como câncer e/ou doenças imunológicas.

[0026] A presente invenção também se refere à preparação de derivados de pirazol substituídos que atuam como um inibidor de MALT1.

[0027] Para exemplificar a invenção, há métodos para tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediado por MALT1, selecionado do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico de células pequenas (SLL),

macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal), que compreendem, consistem em, e/ou consistem essencialmente em, administrar ao indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas na presente invenção.

[0028] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) para o uso no tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetado pela inibição de MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico de células pequenas, macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal), que compreendem, consistem em, e/ou consistem essencialmente em, administrar ao indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas na presente invenção.

[0029] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetado pela inibição de MALT-1, selecionado do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas (por exemplo, linfoma de não Hodgkin (nhL), NHL de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico de células pequenas (SLL), macroglobulinemia de

Waldenstrom, leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).

[0030] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetada pela inibição de MALT1 para tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediado por MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico de células pequenas (SLL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).

[0031] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto da Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetada pela inibição de MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT).

[0032] Uma modalidade da presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de doenças imunológicas que são afetadas pela inibição de MALT1, incluindo, mas não se limitando a, doenças autoimunes e inflamatórias, por exemplo, artrite, doença inflamatória intestinal, gastrite, espondilite ancilosante, colite ulcerativa, pancreatite, doença de Crohn, doença celíaca, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, febre reumática, gota, rejeição de orgão ou transplante, rejeição de aloenxerto crônica, doença do enxerto com o hospedeiro aguda ou crônica, dermatite incluindo atópica,

dermatomiosite, psoríase, doenças de Behcet, uveíte, miastenia grave, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, distúrbios bolhosos, síndrome de vasculite mediada por anticorpos, vasculite complexa-imune, distúrbios alérgicos, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística, pneumonia, doenças pulmonares incluindo edema, embolismo, fibrose, sarcoidose, hipertensão e enfisema, silicose, insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda obstrutiva crônica, doença BENTA, beriliose, e polimiosite.

[0033] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetada pela inibição de MALT, selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

[0034] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0035] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I) Fórmula (I)

[0036] em que: AA) R1 é uma heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila e imidazo[1,2- a]piridin-5-ila; sendo que R1 é opcionalmente independentemente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em cloro, aminocarbonila e ciano; BB) R1 é uma heteroarila independentemente selecionada dentre o grupo que consiste em (7-aminocarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin- 4-ila, (7-cloro)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (7-ciano)pirazolo[1,5- a]piridin-4-ila, (8-aminocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, (8- cloro)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, (8-ciano)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila e (8-fluoro)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila; CC) R2 é trifluorometila ou metilsulfonila; DD) R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro; EE) R3 é trifluorometila; FF) G2 é N; GG) R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 4-metiloxazol-2-ila, 5-metiloxazolil-2-ila, 1H-pirazol-1-ila e tetra-hidrofuran-2-ila; HH) R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em 1(*R)-metoxietila, 1(*S)-metoxietila, (*R)-tetra- hidrofuran-2-ila e (*S)-tetra-hidrofuran-2-ila. II) R5 é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo ou trifluorometila;

[0037] e qualquer combinação das modalidades AA) a VV) acima, desde que seja entendido que combinações nas quais modalidades diferentes do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas; de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;

[0038] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0039] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I)

Fórmula (I)

[0040] em que:

[0041] R1 ser uma heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em pirazolo[1,5-a]piridinila e imidazo[1,2-a]piridinila; em que R1 é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados dentre metila, etila, fluoro, cloro, ciano ou aminocarbonila;

[0042] R2 é trifluorometila ou metilsulfonila;

[0043] G1 é N ou C(R-4);

[0044] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[0045] R3 é trifluorometila;

[0046] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em triazolila, 1-(metoxi)etila, oxazol-2-ila, 4-metiloxazol-2-ila, 5- metiloxazolil-2-ila, 1H-pirazol-1-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, CH3SO2-, (CH3)2S(=O)(=N)- e CH3(NH=)(O=)S-;

[0047] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, fluoro, cloro, bromo, trifluorometila, metóxi e ciano;

[0048] R6 é hidrogênio, metila ou trifluorometila;

[0049] R7 é hidrogênio, metila, etila ou fluoro;

[0050] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0051] Outra modalidade da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I)

[0052] em que:

[0053] R1 é uma heteroarila independentemente selecionada do grupo que consiste em (7-aminocarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (7- cloro)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (7-ciano)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (8- metil)imidazo[1,2-a]piridinila, (8-aminocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-5-

ila, (8-cloro)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, (8-ciano)imidazo[1,2-a]piridin-5- ila, (8-fluoro)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila;

[0054] R2 é trifluorometila ou metilsulfonila;

[0055] G1 é N ou C(R-4);

[0056] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[0057] R3 é trifluorometila;

[0058] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em triazol-2-ila, pirazol-1-ila, oxazol-2-ila, 4-metiloxazol-2-ila, 5- metiloxazol-2-ila, 1(*R)-metoxietila, 1(*S)-metoxietila, (*R)-tetra- hidrofuran-2-ila, (*S)-tetra-hidrofuran-2-ila, CH3SO2-, (CH3)2S(=O)(=N)- e CH3(NH=)(O=)S-;

[0059] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, fluoro, cloro, trifluorometila e metóxi;

[0060] R6 é hidrogênio;

[0061] R7 é hidrogênio;

[0062] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0063] Modalidades adicionais da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) como definido no presente documento, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como exemplificado na listagem da Tabela 1, abaixo. Tabela 1.

Compo Estrutura Nome do composto sto n° 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3- il)carbamoil)-5- 1 (trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)imidazo[1,2-a]piridino-8- carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- 2 cianoimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)-1-(8- 3 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1- (8-fluoroimidazo[1,2- 4 a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida 1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-N-(6- (metilsulfonil)-5- 5 (trifluorometil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

Compo Estrutura Nome do composto sto n° N-(5-cloro-6-(oxazol-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 6 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- 7 metilimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- 8 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol- 2-il)piridin-3-il)-1-(8- 9 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol- 2-il)piridin-3-il)-1-(8- 10 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida

Compo Estrutura Nome do composto sto n° 1-(7-cianopirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5- 11 (trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida 4-(5-(trifluorometil)-4-((2- (trifluorometil)piridin-4- 12 il)carbamoil)-1H-pirazol-1- il)pirazolo[1,5-a]piridino-7- carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- 13 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida 1-(7-cloropirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5- 14 (trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- 15 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida

Compo Estrutura Nome do composto sto n° 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3- il)carbamoil)-5- 16 (trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirazolo[1,5-a]piridino-7- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- 17 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3- il)-1-(8-cloroimidazo[1,2- 18 a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- 19 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3- il)-1-(8-cloroimidazo[1,2- 20 a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

Compo Estrutura Nome do composto sto n° (*S)-N-(5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3- il)-1-(7-cloropirazolo[1,5- 21 a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3- il)-1-(7-cloropirazolo[1,5- 22 a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3- il)-1-(7-cianopirazolo[1,5- 23 a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3- il)-1-(7-cianopirazolo[1,5- 24 a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

Compo Estrutura Nome do composto sto n° (*S)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 25 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 26 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 27 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 28 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(6-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)amino)-5- metilpiridin-3-il)-1-(8- 29 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida

Compo Estrutura Nome do composto sto n° N-(6-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1- 30 (8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida 1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-N-(6-(S- metilsulfonimidoil)-5- 31 (trifluorometil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(6-((dimetil(oxo)- λ6 - sulfanilideno)amino)-5- fluoropiridin-3-il)-1-(8- 32 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-((dimetila(oxo)- λ6- sulfanilideno)amino)piridin-3- 33 il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

[0064] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I)

Fórmula (I)

[0065] selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0066] 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida;

[0067] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cianoimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0068] N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0069] N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0070] 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0071] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0072] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0073] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0074] N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0075] N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0076] 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-

(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0077] 4-(5-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida;

[0078] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0079] 1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0080] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida

[0081] 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida;

[0082] (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0083] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0084] (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0085] (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0086] (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0087] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0088] (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0089] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0090] (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0091] (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0092] (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0093] (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0094] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-il)- 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0095] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0096] 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(S- metilsulfonimidoil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida;

[0097] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-fluoropiridin- 3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0098] e

[0099] N-(5-cloro-6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)piridin-3-il)- 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

[00100] ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00101] Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" refere-se à situação na qual mais que um substituinte é possível, os substituintes podendo ser iguais ou diferentes entre si.

[00102] O termo "alquila", quer usado sozinho quer como parte de um grupo substituinte, refere-se às cadeias carbônicas lineares e ramificadas tendo 1 a 8 átomos de carbono. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo C1-8) referem-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior contendo alquila. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila como (alquil C 1- 6)2amino-, os grupos alquila C1-6 do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.

[00103] O termo "alcoxila" refere-se a um grupo -O-alquila, em que o termo "alquila" é como definido acima.

[00104] Os termos "alquenila" e "alquinila" se referem a cadeias carbônicas retas e ramificadas que têm 2 a 8 átomos de carbono, em que uma cadeia alquenila contém ao menos uma dupla ligação e uma cadeia de alquinila contém ao menos uma ligação tripla.

[00105] O termo "cicloalquila" refere-se aos anéis hidrocarbônicos saturados ou parcialmente saturados, monocíclicos ou policíclicos de 3 a 14 átomos de carbono. Exemplos de tais anéis incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e adamantila.

[00106] O termo "heterociclila" refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico não aromático que tem 3 a 10 membros de anel que incluem ao menos 1 átomo de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S. Estão incluídos no termo heterociclila um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros no qual 1 a 2 membros são N, ou um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros nos qual 0, 1 ou 2 membros são N e até 2 membros são O ou S, e pelo menos um membro precisa ser N, O ou S; em que, opcionalmente, o anel contém 0 a 1 ligação insaturada e, opcionalmente, quando o anel é de 6 ou 7 membros, contém até 2 ligações insaturadas. Os membros de anel de átomos de carbono que formam um anel heterociclo podem ser completamente saturados ou parcialmente saturados. O termo "heterociclila" inclui, também, dois grupos heterocicloalquila monocíclicos de 5 membros ligados em ponte de modo a formar um anel bicíclico. Esses grupos não são considerados como sendo completamente aromáticos e não são denominados como grupos heteroarila. Quando um heterociclo for bicíclico, ambos os anéis do heterociclo são não aromáticos e ao menos um dos anéis contém um membro de anel de heteroátomo. Exemplos de grupos heterociclo incluem, e, não se limitam a, pirrolinila (incluindo 2H-pirrol, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinil), pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila. Exceto onde especificado em contrário, o heterociclo é ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.

[00107] O termo "arila" refere-se a um anel insaturado, aromático monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros de carbono. Exemplos de anéis de arila incluem fenila e naftalenila.

[00108] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico aromático que tem de 5 a 10 membros de anel e que contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em N, O e S. Incluídos dentro do termo heteroarila estão os anéis aromáticos de 5 ou 6 membros, em que o anel consiste em átomos de carbono e tem ao menos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila contém, de preferência, um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, até três átomos de nitrogênio adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel contém, de preferência, de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso no qual o anel de 6 membros tem três átomos de nitrogênio, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Exemplos de grupos heteroarila incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila. Exceto onde especificado em contrário, a heteroarila é ligada a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.

[00109] O termo "halogênio" ou "halo" se refere a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

[00110] O termo "carboxila" refere-se ao grupo –C(=O)H.

[00111] O termo "formila" refere-se ao grupo –C(=O)H.

[00112] O termo "oxo" ou "óxido" refere-se ao grupo (=O).

[00113] Sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer uma de suas raízes prefixadas aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) o nome é para ser interpretado como incluindo aquelas limitações apresentadas acima para "alquila" e "arila". Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-C6) referem-se, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila, uma porção arila ou em uma porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz prefixada. Para substituintes alquila e alcoxila, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos em uma determinada faixa especificada. Por exemplo alquila C1-6 incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente e também como suas subcombinações (por exemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4- 6, C5-6, C2-5, etc.).

[00114] Em geral, sob as regras de nomenclatura padrão usadas em toda a presente revelação, descreve-se, primeiramente, a porção terminal da cadeia lateral designada seguida pela funcionalidade adjacente relacionada ao ponto de fixação. Portanto, por exemplo, um substituinte "alquilC1-C6 carbonila" refere-se a um grupo de Fórmula: .

[00115] A designação "R" em um estereocentro designa que o estereocentro é puramente da configuração R como definido na técnica; de modo semelhante, a designação "S" significa que o estereocentro é puramente da configuração-S. Como no presente documento usado, as designações "*R" ou "*S" em um estereocentro são usados para designar que o estereocentro apresenta uma configuração absoluta pura, porém desconhecida. Como no presente documento usado, a designação "RS" refere-se a um estereocentro que está presente como uma mistura das configurações R e S.

[00116] Um composto que contém um estereocentro extraído sem uma designação de ligação estéreo consistem em uma mistura de dois enantiômeros. Um composto que contém dois estereocentros ambos extraídos sem designações de ligação estéreo consiste em uma mistura de quatro diastereômeros. Um composto com dois estereocentros ambos identificados como "RS" e representados com designações de ligação estéreo consiste em uma mistura de dois componentes com estereoquímica relativa como representado. Um composto com dois estereocentros ambos identificados como "*RS" e representados com designações de ligação estéreo consiste em uma mistura de dois componentes com estereoquímica relativa como representado.

[00117] Os estereocentros não identificados representados sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura das configurações R e S. Para estereocentros não identificados representados com designações de ligação estéreo, a estereoquímica absoluta é como representada.

[00118] Exceto onde especificado em contrário, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta molécula. Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um versado na técnica de modo a proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos no presente documento descritos.

[00119] O termo "indivíduo", como no presente documento usado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.

[00120] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico, que inclui um composto da presente invenção, que produz a resposta biológica ou médica em um sistema tecidual, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro médico, que inclui redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhora de sintomas, alívio de condições, retardo ou atraso da progressão da doença, ou prevenção de uma doença.

[00121] Em uma modalidade, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) ao menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por MALT1; ou (ii) associada à atividade de MALT1; ou (iii) caracterizada por atividade (normal ou anormal) de MALT1; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de MALT1; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de MALT1; ou (4) modificar os níveis proteicos de MALT1.

[00122] O termo "composição" se refere a um produto que inclui os ingredientes específicos em quantidades terapeuticamente eficazes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas.

[00123] O termo "mediado por MALT1" refere-se a qualquer doença, síndrome, condição ou distúrbio que pode ocorrer na ausência de MALT1, mas pode ocorrer na presença de MALT1. Exemplos adequados de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediada por MALT1 incluem, mas não se limitam a, linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfoma de não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico de células pequenas (SLL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).

[00124] Como usado no presente documento, o termo "inibidor de MALT1" refere-se a um agente que inibe ou reduz ao menos uma condição, sintoma, distúrbio e/ou doença de MALT1.

[00125] Como usado no presente documento, exceto onde especificado em contrário, o termo "afeta" ou "afetado" (quando referindo-se a uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetado pela inibição de MALT1) inclui uma redução na frequência e/ou gravidade de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio; e/ou inclui a prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio ou o desenvolvimento da doença, condição, síndrome ou distúrbio.

[00126] Como usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença, condição, ´síndrome ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a atenuar a doença, condição, síndrome ou distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou de ao menos um dos sintomas clínicos da doença). Em uma outra modalidade "tratar" ou "tratamento" se refere a atenuar ou melhorar ao menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo indivíduo. Em uma modalidade adicional, "tratar" ou "tratamento" se refere a modular a doença, condição, síndrome ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença, condição, síndrome ou distúrbio.

[00127] Os compostos da presente invenção são úteis nos métodos para tratamento ou melhoria de uma doença, uma síndrome, uma condição ou um distúrbio que é afetado pela inibição de MALT1. Estes métodos compreendem, consistem de e/ou consistem essencialmente da administração a um indivíduo, incluindo um animal, um mamífero, e um ser humano precisando de tal tratamento, alívio e/ou prevenção, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) como definido no presente documento, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00128] Uma modalidade da presente invenção se refere a um método para tratamento de uma doença ou condição mediada por MALT1 ou dependente de MALT1 em um indivíduo que precisa do mesmo, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano precisando de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).

[00129] Em uma outra modalidade, a doença ou condição mediada por MALT1 ou dependente de MALT1 é selecionada dentre cânceres de origem hematopoiética ou tumores sólidos como leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin e outros linfomas de células B.

[00130] Em particular, os compostos da Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são úteis para tratar ou melhorar doenças, síndromes, condições ou distúrbios como doenças, síndromes, condições, ou distúrbios como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT).

[00131] Mais particularmente, os compostos de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são úteis para tratar ou melhorar linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), que compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido.

[00132] Adicionalmente, os compostos da Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são úteis para tratar ou melhorar uma doença, síndrome, distúrbio ou condição imunológica selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

[00133] Outra modalidade da invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) Fórmula (I)

[00134] em que:

[00135] R1 ser uma heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em pirazolo[1,5-a]piridinila e imidazo[1,2-a]piridinila; em que R1 é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados dentre metila, etila, fluoro, cloro, ciano ou aminocarbonila;

[00136] R2 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em alquila C 1-4, 1-metoxietila, difluorometila, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilsulfonila e trifluorometila;

[00137] G1 é N ou C(R4);

[00138] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[00139] R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, alquila C1-4, fluoro, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila e metanossulfonila;

[00140] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em triazolila, 1-(metoxi)etila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila e imidazolila; sendo que R 4, exceto 1- metoxietila, é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de oxo, alquila C 1-4, carboxila, metoxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquil C2-4)amino ou ciano; ou R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em tetraidrofuran-2-ila, (CH3)2S(=O)(=N)- e CH3(NH=)(O=)S-; Ou R4 é hidrogênio, quando G 2 é N;

[00141] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, cloro, bromo, trifluorometila, metiltio, metilsulfonila, metóxi e ciano;

[00142] R6 é hidrogênio, alquila C1-4, fluoro, 2-metoxi-etoxila, cloro, ciano ou trifluorometila;

[00143] R7 é hidrogênio, metila, etila ou fluoro;

[00144] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00145] Modalidades adicionais da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I) Fórmula (I)

[00146] em que: AA) R1 é uma heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila e imidazo[1,2- a]piridin-5-ila; sendo que R1 é opcionalmente independentemente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em cloro, aminocarbonila e ciano; BB) R1 é uma heteroarila independentemente selecionada dentre o grupo que consiste em (7-aminocarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin- 4-ila, (7-cloro)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (7-ciano)pirazolo[1,5- a]piridin-4-ila, (8-aminocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, (8- cloro)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, (8-ciano)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila e (8-fluoro)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila; CC) R2 é trifluorometila ou metilsulfonila; DD) R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro; EE) R3 é trifluorometila; FF) G2 é N; GG) R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 4-metiloxazol-2-ila, 5-metiloxazolil-2-ila, 1H-pirazol-1-ila e tetra-hidrofuran-2-ila; Ou R4 é hidrogênio, quando G2 é N; HH) R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em 1(*R)-metoxietila, 1(*S)-metoxietila, (*R)-tetra-

hidrofuran-2-ila e (*S)-tetra-hidrofuran-2-ila. II) R5 é hidrogênio, cloro, bromo ou trifluorometila;

[00147] e qualquer combinação das modalidades AA) a VV) acima, desde que seja entendido que combinações nas quais modalidades diferentes do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas; de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[00148] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00149] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I) Fórmula (I)

[00150] em que:

[00151] R1 ser uma heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em pirazolo[1,5-a]piridinila e imidazo[1,2-a]piridinila; em que R1 é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados dentre metila, etila, fluoro, cloro, ciano ou aminocarbonila;

[00152] R2 é trifluorometila ou metilsulfonila;

[00153] G1 é N ou C(R4);

[00154] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[00155] R3 é trifluorometila;

[00156] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em triazolila, 1-(metoxi)etila, oxazol-2-ila, 4-metiloxazol-2-ila, 5- metiloxazolil-2-ila, 1H-pirazol-1-ila, tetra-hidrouran-2-ila, (CH3)2S(=O)(=N)- e CH3(NH=)(O=)S-; ou R4 é hidrogênio, quando G 2 é N;

[00157] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, cloro, bromo, trifluorometila, metóxi e ciano;

[00158] R6 é hidrogênio, metila ou trifluorometila;

[00159] R7 é hidrogênio, metila, etila ou fluoro;

[00160] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00161] Outra modalidade da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) Fórmula (I)

[00162] em que:

[00163] R1 é uma heteroarila independentemente selecionada dentre o grupo que consiste em (7-aminocarbonil)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (7- cloro)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (7-ciano)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, (8- aminocarbonil)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, (8-cloro)imidazo[1,2-a]piridin- 5-ila, (8-ciano)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila e (8-fluoro)imidazo[1,2- a]piridin-5-ila;

[00164] R2 é trifluorometila ou metilsulfonila;

[00165] G1 é N ou C(R4);

[00166] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G 1 e G2 é N em qualquer caso;

[00167] R3 é trifluorometila;

[00168] R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em 1(*R)-metoxietila, 1(*S)-metoxietila, (*R)-tetra-hidrofuran- 2-ila e (*S)-tetra-hidrofuran-2-ila; ou R4 é hidrogênio, quando G 2 é N;

[00169] R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, cloro, bromo, trifluorometila, metóxi e ciano;

[00170] R6 é hidrogênio, metila ou trifluorometila;

[00171] R7 é hidrogênio, metila, etila ou fluoro;

[00172] ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00173] Modalidades adicionais da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) como definido no presente documento, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como exemplificado na listagem da Tabela 1, abaixo. Tabela 1. Compost Estrutura Nome do composto o n° 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- 1 (trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)imidazo[1,2-a]piridino-8- carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 2 cianoimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)-1-(8- 3 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8- 4 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-N-(6-(metilsulfonil)-5- 5 (trifluorometil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3- il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin- 6 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 7 metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 8 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (metilsulfonil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 9 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 10 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-N-(2- 11 (trifluorometil)piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida

4-(5-(trifluorometil)-4-((2- (trifluorometil)piridin-4- 12 il)carbamoil)-1H-pirazol-1- il)pirazolo[1,5-a]piridino-7- carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-1-(7- 13 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida 1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4- il)-5-(trifluorometil)-N-(2- 14 (trifluorometil)piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-1-(7- 15 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- 16 (trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)pirazolo[1,5-a]piridino-7- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- 17 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 18 cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

(*R)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- 19 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2- il)piridin-3-il)-1-(8- 20 cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2- il)piridin-3-il)-1-(7- 21 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2- il)piridin-3-il)-1-(7- 22 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2- il)piridin-3-il)-1-(7- 23 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2- il)piridin-3-il)-1-(7- 24 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 25 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

(*R)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 26 cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*S)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 27 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (*R)-N-(5-cloro-6-(1- metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- 28 cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

N-(6-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin- 29 3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida

N-(6-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8- 30 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- il)-N-(6-(S-metilsulfonimidoil)-5- 31 (trifluorometil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida

N-(6-((dimetil(oxo)-λ6 - sulfanilideno)amino)-5- fluoropiridin-3-il)-1-(8- 32 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida N-(5-cloro-6-((dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno)amino) 33 piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida

[00174] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) Fórmula (I)

[00175] selecionado a partir do grupo consistindo em

[00176] 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida;

[00177] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cianoimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00178] N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00179] N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00180] 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00181] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00182] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00183] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00184] N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00185] N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00186] 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00187] 4-(5-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida;

[00188] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00189] 1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00190] 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida;

[00191] (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00192] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00193] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8-

cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00194] (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00195] (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00196] (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00197] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00198] (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00199] (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00200] (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00201] (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00202] (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00203] (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7-

cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00204] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00205] 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(S- metilsulfonimidoil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida;

[00206] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-il)- 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00207] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-fluoropiridin- 3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00208] N-(5-cloro-6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)

[00209] piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00210] N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-il)- 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00211] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00212] 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(S- metilsulfonimidoil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida;

[00213] N-(6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-il)- 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00214] N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-fluoropiridin-3-il)-

1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[00215] e

[00216] N-(5-cloro-6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)

[00217] piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[00218] ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00219] Para uso em medicamentos, os sais dos compostos da Fórmula (I) referem-se aos "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) ou de suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula (I) incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos de Fórmula (I) transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, como sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino- terrosos como, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados como, sais de amônio quaternário. Dessa forma, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato,

iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, silicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

[00220] Ácidos e bases representativos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L- aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforossulfônico, ácido (+)-(1S)-canforo-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido D-glicônico, ácido D-glicorônico, ácido L-glutâmico, ácido -oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol,

etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamino, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

[00221] As modalidades da presente invenção incluem pró-fármacos dos compostos de Fórmula (I). Em geral, estes pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em compostos necessários. Portanto, nas modalidades dos métodos de tratamento ou prevenção da presente invenção, o termo "administrar" abrange o tratamento ou a prevenção de várias doenças, condições, síndromes e distúrbios descritos com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte nos compostos especificados in vivo após a administração a um paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00222] Quando os compostos de acordo com as modalidades desta invenção têm ao menos um centro quiral, eles também podem existir, consequentemente, como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos estão também no escopo desta invenção. Os versados na técnica compreenderão que o termo composto para uso na presente invenção deve incluir os compostos solvatados da Fórmula (I).

[00223] Uma pessoa normalmente versada na técnica reconheceria que os compostos descritos no presente documento podem existir como tautômeros e que outras disposições tautoméricas das estruturas representadas na presente invenção são possíveis. Se entende que todas as formas tautoméricas são abrangidas por uma estrutura onde uma possível disposição tautomérica dos grupos do composto é descrita, mesmo se não for especificamente indicado.

[00224] Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com determinadas modalidades da invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais como por cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes por técnicas-padrão como, a formação de pares diastereoméricos pela formação de sal com um ácido opticamente ativo como ácido (-)-di-p- toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser separados com o uso de uma coluna quiral de HPLC.

[00225] Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição, incluindo uma composição farmacêutica, que compreende, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente em um (+)-enantiômero de um composto de Fórmula (I), em que a dita composição é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento significa menos que cerca de 25%, de preferência, menos que cerca de 10%,

com mais preferência, menos que cerca de 5%, com mais preferência ainda, menos que cerca de 2% e, com mais preferência ainda, menos que cerca de 1% do (-)-isômero calculado da seguinte forma .

[00226] Uma outra modalidade da presente invenção consiste em uma composição, incluindo uma composição farmacêutica, que compreende, que consiste em, e que consiste essencialmente em (-)- enantiômero de um composto de Fórmula (I), sendo que a dita composição é substancialmente isenta do (+)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento de significa menos que cerca de 25%, de preferência, menos que cerca de 10%, com mais preferência, menos que cerca de 5%, com mais preferência ainda, menos que cerca de 2% e, com mais preferência ainda, menos que cerca de 1% do (+)-isômero calculado da seguinte forma .

[00227] Entende-se que dentro do escopo da presente invenção, qualquer elemento, em particular, quando mencionado em relação a um composto da Fórmula (I), deve incluir todos os isótopos e misturas isotópicas do dito elemento, ocorrendo naturalmente ou produzidos sinteticamente, com abundância natural ou em uma forma enriquecida isotopicamente. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). De modo similar, referências a carbono e 12 oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, C, 13C e 14C, e 16O 18 e O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Os compostos radiomarcados da fórmula (I) podem compreender um ou mais isótopos radioativos selecionados do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125 131 75 76 77 82 I, I, Br, Br, Br e Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F.

[00228] Durante qualquer um dos processos de preparação dos compostos das várias modalidades da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser realizado por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edição, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; e TW Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.

[00229] Muito embora os compostos das modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, os mesmos serão, em geral, administrados em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável selecionados de acordo com a via de administração pretendida e práticas padrão farmacêuticas ou veterinárias. Portanto, as modalidades específicas da presente invenção se referem a composições farmacêuticas e veterinárias que compreendem compostos de Fórmula (I) e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00230] A título de exemplo, nas composições farmacêuticas das modalidades da presente invenção, os compostos de Fórmula (I) podem ser misturados com qualquer (quaisquer) aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente (s) de revestimento, agente(s) solubilizante(s) adequado(s) e combinações dos mesmos.

[00231] As formas sólidas de dosagem oral, como comprimidos ou cápsulas, que contêm os compostos da presente invenção podem ser administradas em pelo menos uma forma de dosagem de cada vez, como for adequado. Também é possível administrar os compostos em formulações de liberação prolongada.

[00232] Formas orais adicionais nas quais os presentes compostos da invenção podem ser administrados incluem elixires, soluções, xaropes e suspensões; cada um contendo opcionalmente agentes flavorizantes e agentes corantes.

[00233] Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados pela inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou os mesmos podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, eles podem ser incorporados em um creme que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em uma emulsão aquosa de poli(glicóis etilênicos) ou parafina líquida. Também podem ser incorporados, a uma concentração de entre cerca de 1% e cerca de 10%, em peso, do creme, em uma pomada que compreende, que consiste em, e/ou consistindo essencialmente em uma cera ou base de parafina macia juntamente com quaisquer estabilizantes e conservantes como pode ser necessário. Um meio alternativo de administração inclui administração transdérmica utilizando-se um emplastro dérmico ou transdérmico.

[00234] As composições farmacêuticas da presente invenção (bem como os compostos da presente invenção sozinhos) também podem ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamente ou intratecamente. Nesse caso, as composições incluirão, também, ao menos um entre um veículo adequado, um excipiente adequado e um diluente adequado.

[00235] Para administração parenteral, as composições farmacêuticas da presente invenção são mais bem usadas sob a forma de uma solução estéril aquosa que possa conter outras substâncias, por exemplo, sais e monossacarídeos suficientes para constituir a solução isotônica com o sangue.

[00236] Para administração bucal ou sublingual as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas sob a forma de comprimidos ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.

[00237] Por meio de exemplos adicionais, as composições farmacêuticas, que contêm ao menos um dos compostos da Fórmula (I) como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando-se o(s) composto(s) com um veículo farmaceuticamente aceitável, um diluente farmaceuticamente aceitável, e/ou um excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional. O veículo, o excipiente e o diluente podem assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral, etc.). Dessa forma, para preparações orais líquidas como, suspensões, xaropes, elixires e soluções, veículos adequados, excipientes e diluentes incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas como, pós, cápsulas e tabletes, os transportadores, excipientes e diluentes adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem, também, ser opcionalmente revestidas com substâncias como, açúcares ou ser entericamente revestidas de forma a modular o sítio de absorção principal e a desintegração. Para administração parenteral, o veículo, o excipiente e o diluente incluirão, em geral, água estéril, e outros ingredientes podem ser adicionados com a finalidade de aumentar a solubilidade e a preservação da composição. As suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando os veículos aquosos juntamente com aditivos adequados como solubilizadores e conservantes.

[00238] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo inclui uma faixa de dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa específica dele, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa específica dele, ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg ou qualquer quantidade ou faixa específica dele, do ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a cerca de 4 vezes por dia para um ser humano médio (70 kg); embora seja aparente para o versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para um composto da Fórmula (I) variará, assim como as doenças, síndromes, condições e distúrbios sendo tratadas.

[00239] Para administração oral, uma composição farmacêutica é, de preferência, fornecida sob a forma de comprimidos contendo cerca de 1,0, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e cerca de 500 miligramas de um composto da Fórmula (I).

[00240] Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração oral, que compreende um composto da Fórmula (I) em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg.

[00241] Vantajosamente, um composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma única dose diária, ou a dosagem total diária pode ser administrada em doses divididas em duas, três e quatro vezes ao dia.

[00242] As dosagens ideais de um composto da Fórmula (I) a ser administrado podem ser prontamente determinadas e variarão de acordo com o composto particular usado, o modo de administração, a concentração da preparação e o avanço da doença, síndrome, condição ou distúrbio. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, incluindo o sexo, idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível terapêutico adequado e o efeito terapêutico desejado. As dosagens acima mencionadas são, portanto, exemplificadoras do caso médio. Naturalmente, podem existir casos individuais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encontram-se no escopo da presente invenção.

[00243] Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em qualquer uma das composições anteriores e regimes de dosagem ou por meio dessas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando o uso de um composto de Fórmula (I) for exigido para um indivíduo que precise do mesmo.

[00244] Em uma modalidade, cânceres que podem se beneficiar de um tratamento com inibidores de MALT1 da presente invenção incluem, mas não se limitam a, linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/colon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).

[00245] Em uma outra modalidade, os inibidores da MALT1 da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças imunológicas incluindo, mas não se limitando a, doenças autoimunes e inflamatórias, por exemplo, artrite, doença inflamatória intestinal, gastrite, espondilite ancilosante, colite ulcerativa, pancreatite, doença de Crohn, doença celíaca, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, febre reumática, gota, rejeição de orgão ou transplante, rejeição de aloenxerto crônica, doença do enxerto com o hospedeiro aguda ou crônica, dermatite incluindo atópica, dermatomiosite, psoríase, doenças de Behcet, uveíte, miastenia grave, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, distúrbios bolhosos, síndrome de vasculite mediada por anticorpos, vasculite complexa-imune, distúrbios alérgicos, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística, pneumonia, doenças pulmonares incluindo edema, embolismo, fibrose, sarcoidose, hipertensão e enfisema, silicose, insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda obstrutiva crônica, doença BENTA, beriliose, e polimiosite.

[00246] Em uma outra modalidade da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente com outros agentes anticâncer, por exemplo, agentes quimioterápicos, antiproliferativos ou imunomodulantes, ou com adjuvantes em terapia de câncer, por exemplo, agentes imunossupressores ou anti- inflamatórios.

[00247] Possíveis combinações dos compostos da presente invenção podem incluir, mas não se limitam a, inibidores de BTK (tirosina quinase de Bruton) como ibrutinibe, inibidores de SYK, inibidores de PKC, inibidores da rota PI3K, inibidores da família BCL, inibidores de JAK, T inibidores de PIM quinase, rituximabe ou outros anticorpos de ligação de antígeno de células B, bem como agentes de redirecionamento de células imune (por exemplo, (por exemplo, blinatumomabe ou células CAR T) e agentes imunomodulatórios como daratumumabe, anticorpos anti-PD1, e anticorpos anti-PD-L1.

[00248] Descobriu-se que os compostos da presente invenção inibem a atividade de MALT1.

[00249] Em algumas modalidades, a inibição de MALT1 por um composto fornecido pode ser útil no tratamento ou prevenção, em particular, no tratamento da lista não limitadora de cânceres no presente documento descritos.

[00250] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso como um medicamento.

[00251] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso na inibição da atividade de MALT1.

[00252] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças mencionadas na presente invenção.

[00253] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o tratamento ou prevenção, em particular,

para o tratamento das ditas doenças.

[00254] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o tratamento ou prevenção, em particular, no tratamento das doenças ou condições mediadas por MALT1.

[00255] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou a um enantiômero, diastereômero, solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento.

[00256] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou a um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para a inibição de MALT1.

[00257] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou a um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de qualquer uma das condições de doença mencionadas na presente invenção.

[00258] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou a um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições de doença mencionadas na presente invenção.

[00259] A invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) ou a um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos que podem ser administrados a mamíferos, de preferência seres humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças referidas na presente invenção.

[00260] Tendo em vista a utilidade dos compostos da Fórmula (i) ou de um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é fornecido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendo de ou um método para prevenir o sofrimento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, de qualquer uma das doenças mencionadas na presente invenção. Métodos sintéticos gerais

[00261] Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos a seguir e ilustrados nos esquemas e exemplos que se seguem. Visto que os esquemas consistem em uma ilustração, a invenção não deve ser interpretada em caráter limitativo pelas reações químicas e condições descritas nos esquemas e nos exemplos. Compostos análogos aos compostos alvo destes exemplos podem ser produzidos de acordo com vias similares. Os compostos apresentados são úteis como agentes farmacêuticos, como descrito na presente invenção. Os vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos contidos no âmbito da prática dos versados na técnica.

[00262] As abreviações usadas no relatório descritivo da presente invenção, particularmente, nos esquemas e exemplos, são as seguintes: ACN acetonitrila AcOH ácido acético BINAP 2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftaleno Boc carbamato de terc-butila BuLi (butil-lítio) Cbz carbamato de benzila DCM diclorometano DMA dimetilacetamida DME éter dimetílico de glicol etilênico DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila

EA acetato de etila Et etila Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila EtOH álcool etílico FCC cromatografia de coluna rápida h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HCHO formaldeído HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alta eficiência CN cianeto de potássio LCMS cromatografia líquida de alta pressão com espectrometria de massa LDA di-isopropilamida de lítio LiOH hidróxido de lítio Me metila MeCN acetonitrila MeOH álcool metílico mg miligramas min minuto NaCN cianeto de sódio NaOH hidróxido de sódio NaOtBu terc-butóxido de sódio NH4Cl cloreto de amônio Pd/C paládio em carvão vegetal Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio Pd(dppf) [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio Cl2

Pd(OAc)2 diacetato de paládio Pd(PPh3) tetraquis(trifenilfosfina)paládio 4 PPh3 trifenilfosfina p-TsOH ácido para-toluenossulfônico rt ou RT temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TMSI iodotrimetilsilano t-Bu terc-butila TFA ácido trifluoracético TFAA anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina XantPhos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno X-Phos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila

[00263] Os compostos da Fórmula (Ia) em que R7 é hidrogênio podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 1. Esquema 1

[00264] Um ácido carboxílico da fórmula (1A) pode ser tratado com carbonildi-imidazol seguido pela adição de um mono-éster de ácido malônico da fórmula (1B), em que R′ é alquila C1-4, e uma base, como cloreto de isopropil-magnésio, para produzir um cetoéster da fórmula (1C). A condensação com ortoformato de trietila em anidrido acético ou com 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina pode produzir um éster de 2- etoximetilideno-3-oxo (ou éster 2-((dimetilamino)metilideno-3-oxo) da fórmula (1D). Um composto da fórmula (1D) pode reagir com uma hidrazina da fórmula (1E) para fornecer um pirazol da fórmula (1F). A hidrólise do grupo éster pode ser realizada através do tratamento com hidróxido de sódio aquoso na presença de um cossolvente de álcool, para fornecer o intermediário de ácido carboxílico correspondente que, subsequentemente, pode ser convertido em um composto de Fórmula (I) mediante acoplamento de amida com um composto da fórmula (1G). O acoplamento de amida pode ser executado, por exemplo, na presença de oxicloreto de fósforo em piridina para produzir o cloreto de ácido correspondente, seguido do tratamento com um composto da fórmula (1G), na presença de uma base. Em uma modalidade, a reação de acoplamento de amida é executada na presença de um reagente de acoplamento de amida adequado como HATU, na presença de uma base como, mas não se limitando a, di-isopropiletilamina.

[00265] Alternativamente, o éster de pirazol da fórmula (1F) pode ser diretamente convertido em um composto da Fórmula (I) por meio de tratamento com um composto da fórmula (1G) e uma base, como terc-butóxido de potássio.

[00266] Rotas sintéticas para compostos da Fórmula (Ia), em que R7 é hidrogênio, são ilustradas no Esquema 2. Esquema 2

[00267] Anilina (1G) pode ser acoplada com um acetoacetato de lítio da fórmula (2A) na presença de um reagente de acoplamento como BOP, uma base como DIPEA, e um solvente como NMP, para fornecer um composto da fórmula (2B). Um composto da fórmula (2B) pode então ser reagido com DMF-DMA (2C) na presença de um ácido, como TsOH, ou reagido com trietoximetano (2D) em AcOH para produzir um composto da fórmula (2E) ou (2F), respectivamente. Um composto da fórmula (2E) ou (2F) pode, então, ser tratado com uma hidrazina de fórmula (1E) para produzir um composto da Fórmula (I).

[00268] O Esquema 3 ilustra a preparação de certos intermediários de hidrazina da fórmula (1E), úteis para a preparação de compostos da Fórmula (I) da presente invenção. Esquema 3

[00269] Uma heteroarila amina da fórmula (3B) pode ser convertida em um sal de diazônio de heteroarila por meio de tratamento com nitrito de sódio sob condições ácidas.

Esse intermediário pode ser reduzido, com o uso de um redutor, como cloreto de estanho (II) ou ácido ascórbico, para formar a hidrazina da fórmula (1E). Para as aminas heteroarila da fórmula (3B) que não estão comercialmente disponíveis, elas podem ser acessadas pela redução do heteronitroareno (3A) com o uso de hidrogênio e Pt/c ou outras condições de redução nitro convencionais (trajetória um).

[00270] Cloretos, brometos, e iodetes R 1-substituídos podem ser submetidos a um acoplamento de Buchwald Hartwig catalisado por paládio com hidrazina de benzofenona, na presença de um ligante, como Xantphos, e uma base, como terc-butóxido de sódio, para formar uma hidrazina da fórmula (3D). A hidrólise ácida pode produzir a hidrazina da fórmula (1E) (trajetória dois).

[00271] Ácidos borônicos R1-substituídos podem também servir como um precursor para compostos da fórmula (1E) pela rota mostrada na trajetória três. Um ácido borônico de fórmula (3E) pode sofrer uma adição catalisada por Cu2+ (como Cu(OAc)2, TEA em CH2Cl2) para di-terc- butilazodicarboxilato para produzir um intermediário da fórmula (3F), que pode se desprotegido sob condições ácidas para produzir o composto de fórmula (1E). Heteroarila hidrazinas de fórmula (1E-1), tendo um átomo de nitrogênio na posição orto ou para- em relação à funcionalidade de hidrazina, podem ser preparadas por meio de deslocamento direto de um halogênio com hidrazina ou hidrato de hidrazina. (Hétero) haloarenos da fórmula (3G) que não estão comercialmente disponíveis podem ser preparados a partir de seus correspondentes (hétero)arenos (3I), com um oxidante como mCPBA, para formar o N-óxido (3J) (ou (3K)) que pode então ser convertido em (hetero) haloareno 3G via tratamento com POCI3 e DMF, POBr3/DMF, TFAA/TBAF, ou TMSI (trajetória quatro). Alternativamente, (hetero)arenos halogenados da fórmula (3H) podem sofrer acoplamento cruzado catalisado por paládio com hidrazina para fornecer diretamente o intermediário (1E-2) (trajetória cinco).

[00272] O Esquema 4 ilustra múltiplas trajetórias disponíveis para a síntese do intermediário (1G-1), em que G1 é C(R4). Esquema 4

[00273] O composto (B-1) pode ser reagido com um composto da fórmula R4H na presença de uma base, como Cs2CO3, em um solvente, como DMF, para produzir um composto da fórmula (4B). Alternativamente, um composto de fórmula (4C) pode ser tratado com um reagente de acoplamento cruzado, como um reagente de boro da fórmula (4D) ou um reagente de estanho da fórmula R4Sn(Bu)3--; na presença de um catalisador de paládio, incluindo, mas não se limitando a, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4; em um solvente adequado ou sistema solvente como DMF, dioxano/água, ou similares; para produzir um composto da fórmula (4B). Uma outra via adequada inclui a reação de um composto da fórmula (4C) com um composto da fórmula R4H, na presença de um reagente de acoplamento como CuI, com uma base como Cs2CO3, e em um solvente como DMF, para produzir um composto da fórmula (4B). Um composto da fórmula (4B) pode ser reduzido a um composto da fórmula (1G-1) com o uso de um agente redutor como Zn ou Fe na presença de NH4Cl, em um solvente como MEOH.

[00274] O Esquema 5 ilustra a preparação de certos compostos da Fórmula (I) em que a R 6 -é diferente de hidrogênio. Esquema 5

[00275] O Esquema 6 ilustra a síntese do intermediário (1G 1), em que G1 é C(R4) e R4 = (CH3)2SONH, X é Cl, Br, I. Esquema 6

[00276] A anilina (6A) pode reagir com anidrido acético a 100 °C ou à temperatura ambiente na presença de um solvente, como DCM, para produzir um composto 6B. Um composto 6B pode ser submetido a um acoplamento de Buchwald-Hartwig catalisado por paládio com S,S- dimetilsulfoximina, na presença de um ligante, como 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, e uma base, como Cs 2CO3, em um solvente adequado, como dioxano, para formar um composto 6C. Um composto 6C pode ser desprotegido para um composto 1G-1 na presença de uma base, como KOH, em um solvente adequado, como EtOH.

[00277] O Esquema 7 ilustra a síntese da Fórmula 7B, sendo que R4 é S(=NH)(O)Me. Esquema 7

[00278] A hidrólise de um composto 1F pode ser realizada através do tratamento com hidróxido de sódio aquoso na presença de um cossolvente de álcool, para fornecer o intermediário de ácido carboxílico correspondente que, subsequentemente, pode ser convertido em um composto 7A mediante acoplamento de amida com um composto da fórmula (1G-2). O acoplamento de amida pode ser executado, por exemplo, na presença de oxicloreto de fósforo em piridina para produzir o cloreto de ácido correspondente, seguido do tratamento com um composto da fórmula (1G-2), na presença de uma base, como piridina. Um composto 7A pode reagir com carbamato de amônio na presença de um oxidante, como PhI(OAc) 2, em um solvente adequado, como MeOH, para produzir um composto 7B. Exemplos específicos

[00279] Nos exemplos apresentados a seguir, alguns produtos de síntese são mencionados como tendo sido isolados como um resíduo. Será compreendido pelo versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares.

Exemplo 1 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida, composto 1.

A. 2-amino-6-cloronicotinamida, composto 1a , composto 1a

[00280] HATU (1,65 g, 4,35 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-6-cloronicotínico (500 mg, 2,90 mmol), cloridrato de amônio (155 mg, 2,90 mmol), DIEA (1,87 g, 14,49 mmol) em cloreto de metileno (8 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:0 para acetato de etila). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto do título como um sólido branco (450 mg, 90,5%). B. 5-cloroimidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida, composto 1b , composto 1b

[00281] 2-Bromo-1,1-dietoxietano (1,03 g, 5,25 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-6-cloronicotinamida (540 mg, 2,62 mmol) em HBr (2 mL) e etanol (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida.

Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro e filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (460 mg, 89,7% de rendimento). C. 5 hidrazinilimidazo[1,2-a]-piridino-8-carboxamida, composto 1c , composto 1c

[00282] Hidrazina (672 mg, 20,96 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-cloroimidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida (410 mg, 2,10 mmol) em etanol (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um coproduto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. E. 1-(8-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila, composto 1d , composto 1d

[00283] 2-(Etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (1,51 g, 6,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 5- hidrazinilimidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida (600 mg, 3,14 mmol) em etanol (20 mL). A mistura reagiu até 80 °C durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo a acetato de etila). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (180 mg, 14%). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 368,0. F. Ácido 1-(8-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico, composto 1e , composto 1e

[00284] Hidróxido de lítio (9,78 mg, 0,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(8-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,27 mmol) em THF/água (4 mL, 1:1). A mistura reagiu à temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e água (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi acidificada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico 1 M e, em seguida, extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO 4 anidro, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo castanho (90 mg, 69,6%). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 340,0 G. 3-cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, 1g , 1g

[00285] Uma mistura de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (50 g, 259,08 mmol), 1H-1,2,3-triazol (19,683 g, 284,99 mmol), carbonato de potássio (46,549 g, 336,81 mmol) e CH3CN (200 mL) foi aquecida até 40 °C e agitada de um dia para o outro. Acetato de etila (500 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (500 mL x 2) e salmoura (500 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM (100 mL), filtrado e o sólido foi coletado para produzir o composto 1g (40 g, 68%) como um sólido esbranquiçado. LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 225,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H). H. 5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 1h , 1h

[00286] 3-Cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, (20 g, 88,656 mmol), MeOH (500 mL) e Pt/C (2 g, 5%, 0,513 mmol) foram adicionados a um frasco de hidrogenação de 1000 mL. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H 2 (30 psi) a 25 °C durante 20 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (0% a 50% (v/v) de CH3CN e água com 0,05% de NH3), seguido de liofilização até a secura para produzir o composto 1 h (10,4 g, 60%) como um sólido esbranquiçado. LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 196,1; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,05 (s, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H). I. 5-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida, composto 1

[00287] POCl3 (29,08 mg, 0,19 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1-(8-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico (90 mg, 0,19 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-

il)piridin-3-amina (44,51 mg, 0,23 mmol) e piridina (30,0 mg, 0,38 mmol) em cloreto de metileno (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 h. Uma solução saturada de NaHCO 3 (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com CH 2Cl 2 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência: Coluna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; condição: A: água (0,05% de hidróxido de amônio, v/v); B: MeCN no início: A (85%) e B (15%); no final: A (55%) e B (45%). Tempo de gradiente (min) 12: 100% de B, tempo nessas condições (em min): 2,2; Fluxo (mL/min) 25. As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer o produto (30 mg, 30,5%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,61 - 7,67 (2 H, m), 7,88 (1 H, d, J=1,25 Hz), 8,21 (2 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,27 (1 H, br s), 8,69 (1 H, d, J=2,26 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J=2,01 Hz), 9,43 (1 H, br s), 11,32 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 517,1

[00288] Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, e selecionando e substituindo os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, como necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir (2 a 7) foram preparados. Exemplo 2 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-cianoimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 2

[00289] RMN1 H (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7,70 (1 H, d, J=7,53 Hz), 7,74 (1 H, d, J=1,00 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,20 (2 H, s), 8,29 (1 H, d, J=7,53 Hz), 8,68 (1 H, d, J=2,26 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J=2,26 Hz), 11,32 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 499,1 Exemplo 3 N-(5-Cloro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 3

[00290] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,50 - 6,61 (m, 1 H), 7,42 - 7,52 (m, 2 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 7,80 (dd, J=9,0, 1,0 Hz, 2 H), 8,25 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 10,78 (dt, J=9,8, 1,8 Hz, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1] + 490,9 Exemplo 4 N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 4

[00291] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 - 7,47 (1 H, m), 7,48 - 7,52 (1 H, m), 7,54 (1 H, d, J=2,20 Hz), 7,77 (1 H, s), 8,20 (2 H,

s), 8,72 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,17 (1 H, d, J=1,96 Hz), 11,40 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 526,1 Exemplo 5 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 5

[00292] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δδppm 3,47 (3 H, s), 7,43 - 7,49 (1 H, m), 7,50 - 7,54 (1 H, m), 7,54 - 7,57 (1 H, m), 7,79 (1 H, d, J=1,25 Hz), 8,71 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J=2,01 Hz), 9,24 (1 H, d, J=2,01 Hz), 11,49 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 537,1 Exemplo 6 N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 6

[00293] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δδppm 7,41 - 7,56 (m, 4 H), 7,78 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,56 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,94 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 11,24 (br s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 492,1 Exemplo 7 N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metilimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 7

[00294] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 (3 H, s), 7,30 (2 H, d, J=3,67 Hz), 7,32 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 8,16 (2 H, s), 8,64 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J=2,20 Hz), 11,30 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 488,1 Exemplo 8 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 8 A. 5-amino-1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, composto 8a , composto 8a

[00295] Uma solução consistindo em 2-bromo-3-fluoro-6- hidrazinilpiridina (3,8 g, 18,45 mmol) e 2-ciano-3-etoxiacrilato de etila (4,68 g, 27,67 mmol) em etanol (50 mL) foi agitada a 80 °C durante 3 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto do título. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 30/70). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (1,7 g, 25,3%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,24 (m, 3 H), 4,10 (q, J=7,09 Hz, 2 H), 6,53 - 6,72 (m, 1 H), 7,58 - 7,74 (m, 1 H), 7,77 - 8,04 (m, 1 H), 9,27 - 9,56 (m, 1 H), 10,11 - 10,43 (m, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 331,0 B. 5-amino-1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila, composto 8b , composto 8b

[00296] Diacetato de paládio (122,8 mg, 0,55 mmol) e (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-di-il)bis(difenilfosfano) (158,2 mg, 0,27 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-amino-1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (0,90 g, 2,74 mmol), carbamato de terc-butila (384,4 mg, 3,28 mmol) e carbonato de césio (1782 mg, 5,47 mmol) em dioxano (10 mL) sob borbulhamento de N2. A reação foi agitada a 100 °C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 30/70). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (0,6 g, 60% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) RMN δ ppm 1,28 - 1,38 (m, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 4,19 - 4,30 (m, 2 H), 4,39 (br s, 1 H), 7,15 (br s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,47 (d, J=4,65 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 336,2 C. 5-amino-1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, composto 8c

, composto 8c

[00297] 5-amino-1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2- il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (600 mg, 1,43 mmol) e HCl em MeOH (15 mL) foram agitados a 30 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura para produzir o produto do título como uma goma laranja (450 mg de, 86,4%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 266,1 D. 5-amino-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 8d , composto 8d

[00298] 5-amino-1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (450 mg, 1,70 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) sob N2. 2-Bromo-1,1-dietoxietano (668,7 mg, 3,39 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (1 mL). A mistura resultante foi então refluxada durante 18 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de NaHCO3 10% (100 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido verde claro (190 mg, 38,7% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 290,1 E. 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metiltio)-1H-pirazol-4-

carboxilato de etila, composto 8e , composto 8e

[00299] Nitrito de isopentila (178,2 mg, 1,52 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 5-amino-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin- 5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (220 mmol, 0,76 mmol) e 1,2- dimetildissulfano (143,3 mg, 1,52 mmol) em clorofórmio (10 mL) sob N 2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 36 h. A mistura foi seguida pela adição de água (40 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO 4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 100:0 a 50:50) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (160 mg, 60,8% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 321,2 F. 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 8f , composto 8f

[00300] A uma solução de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (220 mg, 0,64 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado m-CPBA (331 mg, 1,92 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (20 mL x 3) para destruir o excesso de oxidante. A mistura foi então lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de potássio (20 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=100:0 a 50:50) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (80 mg, 35,6% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,09 Hz, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 4,30 (q, J=7,09 Hz, 2 H), 7,43 - 7,57 (m, 1 H), 8,03 (t, J=9,05 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,85 - 9,25 (m, 1 H), 11,06 (br s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 353,1 G. Ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol- 4-carboxílico, composto 8g , composto 8g

[00301] A 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (80 mg, 0,23 mmol) em THF (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (95,3 mg, 2,27 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura foi adicionado EtOAc (20 mL) e o pH da mistura foi ajustado até pH 1 pela adição de HCl 3 M. A mistura foi, em seguida, extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas em MgSO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto como um sólido branco (60 mg, 81,5% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 325,1 H. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 8

[00302] POCl3 (113,5 mg, 0,74 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin- 5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 0,19 mmol), 5- cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (43,4 mg, 0,22 mmol) e piridina (87,8 mg, 1,11 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.

A mistura foi ajustada até pH 9-10 pela adição de solução saturada de NaHCO3. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO 4 , filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto.

O bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência em uma coluna: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um.

Condição: A: água (0,05% de hidróxido de amônio, v/v); B: CH3CN; no início: A (69%) e B (31%) no final: A: (39%) e B (61%). Tempo de gradiente (min) 8: 100% de B, tempo nessas condições (min) 2; Fluxo (mL/min) 25. As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, em seguida liofilizado até a secura para produzir o produto como um sólido branco (13,0 mg, 13,9% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,59 (s, 3 H), 7,35 - 7,44 (m, 2 H), 7,51 (dd, J=8,07, 3,91 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 8,61 - 8,69 (m, 2 H), 8,81 (d, J=2,20 Hz, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 502,1 Exemplo 9 N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 9

A. 5-bromo-3-cloro-N-(prop-2-in-1-il)picolinamida, composto 9a , composto 9a

[00303] Uma mistura de ácido 5-bromo-3-cloropicolínico (500 mg, 2,12 mmol), HOBT (143 mg, 2,54 mmol), DECI (405 mg, 1,06 mmol) e TEA (428 mg, 4,23 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Prop-2-in-1-amina (140 mg, 2,54 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Água (10 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 100/50). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (160 mg, 27,7% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 274,9 B. 2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-5-metiloxazol, composto 9b , composto 9b

[00304] Ácido trifluorometanossulfônico (878 mg, 5,85 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 5-bromo-3-cloro-N-(prop- 2-in-1-il)picolinamida (160 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (3 mL), a mistura foi agitada a 90 °C durante 14 h. À mistura foi adicionada água (5 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 0/100). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (110 mg, 68,8 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (d, J=1,2 Hz, 3 H), 7,16 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=2,0 Hz, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 274,9 C. 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina, composto 9c , composto 9c

[00305] A uma solução de gelo-água de 2,3,6-trifluoropiridina (4 g, 30,06 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se hidrato de hidrazina (3,071 g, 60,12 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e então aquecida até o refluxo durante 2 h. A seguir, foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH 2Cl2 (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de EtOH para obter o produto como um sólido amarelo claro (3 g, rendimento: 68,8%). D. 2-bromo-3,6-difluoropiridina, composto 9d , composto 9d

[00306] Br2 (2,13 mL, 41,35 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (3 g, 20,67 mmol) em CHCl3 (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e uma solução saturada de NaHCO3 (200 mL) foi adicionada por gotejamento. CH 2Cl 2

(200 mL) foi adicionado. a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: EtOAc=1:0~9:1) para produzir o produto como um óleo amarelo (1,7 g, rendimento: 42,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (td, J=3,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (td, J=6,2, 8,6 Hz, 1H). E. 2-bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina, composto 9e , composto 9e

[00307] 2-Bromo-3,6-difluoropiridina (2,7 g, 13,92 mmol) foi dissolvida em MeCN (50 mL) e hidrato de hidrazina (1,422 g, 27,84 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um sólido amarelo (2,868 g, rendimento: 100%). F. 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 9f , composto 9f

[00308] 2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina (2,8 g, 13,59 mmol) foi dissolvido em EtOH (60 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de etila (6,529 g, 27,18 mmol) foi adicionado e agitado a 60 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto como um sólido amarelo (2 g, rendimento: 38,5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 - 1,41 (m, 3H), 4,37 - 4,41 (m, 2H),

7,63 - 7,67 (m, 2H), 8,11 (s, 1H). G. 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, composto 9g , composto 9g

[00309] Pd(OAc)2 (58,755 mg, 0,26 mmol) e Xantphos (151,428 mg, 0,26 mmol) em dioxano (50 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 min sob nitrogênio. 1-(6-Bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (2 g, 5,23 mmol), Cs2CO3 (5,116 g, 15,70 mmol) e carbamato de terc-butila (0,736 g, 6,28 mmol) foram então adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então deixada aquecer até 90 °C de um dia para o outro e antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, então purificada por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (1800 mg, rendimento: 82,2%). H 1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 9h , composto 9h

[00310] 1-(6-((Terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (0,9 g, 2,15 mmol) e HCl/MeOH (18 mL, 4 M) foram agitados a 30 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Ao resíduo adicionou-se solução aquosa saturada de K2CO3 (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir o produto como uma goma cor de laranja (650 mg, rendimento: 94,9%). I. 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 9i , composto 9i

[00311] 1-(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (650 mg, 2,043 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) sob N2. 2-Bromo-1,1-dietoxietano (805,057 mg, 4,085 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (2 mL, 48% em água). A mistura resultante foi então refluxada durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila=10:1~1:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo claro (320 mg, rendimento: 45,8%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H), 4,42 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=4,0, 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,0, 9,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). J. ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxílico, composto 9j , composto 9j

[00312] A mistura de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-

(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (320 mg, 0,935 mmol) em HCl concentrado (6,064 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (300 mg, bruto). K. N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 9

[00313] Pd2(dba)3 (44 mg, 0,048 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (140 mg, 0,24 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (50 mg, 0,16 mmol), 2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-5- metiloxazol (52 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (33 mg, 0,24 mmol) em tolueno (3 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 14 h sob N2. À mistura foi adicionada água (5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. Coluna: Xtimate C18 10 µ 250 mm *50 mm, condição: A: água (NH3H2O 0,04% + NH4HCO3 10 mM); B: MeCN no início: A (60%) e B (40%) no final: A (30%) e B (70%). Tempo de gradiente (min) 8: 100% de B, tempo nessas condições (min) 2; Fluxo (mL/min) 25. As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, em seguida liofilizado até a secura para fornecer o composto do título (33 mg, 40,7). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (d, J=1,2 Hz, 3 H), 7,14 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,41 - 7,55 (m, 3 H), 7,79 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,92 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 11,20 (br s, 1 H). LC/EM: (ES,

m/z): [M+1]+ 506,1 Exemplo 10 N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 10 A. Cloreto de 5-bromo-3-cloropicolinoíla, composto 10a , composto 10a

[00314] Dicloreto de oxalila (3,60 mL, 42,3 mmol) em DMF (0,05 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 5-bromo-3-cloropicolínico (5,0 g, 22,15 mmol) em diclorometano a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto (5,5 g, 100% de rendimento). B. (S)-5-bromo-3-cloro-N-(1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropan-2- il)picolinamida, composto 10b , composto 10b

[00315] Cloreto de 5-bromo-3-cloropicolinoíla (200 mg, 0,79 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-2-amino-N-metóxi-N- metilpropanamida (132 mg, 0,79 mmol) e TEA (397 mg, 3,92 mmol) em diclorometano (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Salmoura (30 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila=1:0 a éter de petróleo/acetato de etila=1:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (180 mg, 65,43% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (3 H, d, J=7,09 Hz), 3,13 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,89 (1 H, br t, J=6,97 Hz), 8,43 (1 H, d, J=1,71 Hz), 8,70 (1 H, d, J=1,96 zH), 8,84 (1 H, br d, J=7,58 Hz). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 352,0 C. C. (S)-5-Bromo-3-cloro-N-(1-oxopropan-2-il)picolinamida, composto 10c , composto 10c

[00316] (S)-5-Bromo-3-cloro-N-(1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropan- 2-il)picolinamida (2,0 g, 5,71 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 10 minutos. Hidreto de lítio e alumínio (238,2 mg, 6,28 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado lentamente à mistura. A reação foi agitada durante 1 h a 0 °C. Água (0,24 mL) foi lentamente adicionada, seguido pela solução de NaOH a 10% (0,24 mL) e mais água (0,72 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto, filtrada, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo, que foi em seguida purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo a éter de petróleo/acetato de etila=1:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo amarelo (1,8 g, 50,8% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 293,0 D. 2-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)-4-metiloxazol, composto 10d

, composto 10d

[00317] (S)-5-Bromo-3-cloro-N-(1-oxopropan-2-il)picolinamida (1,7 g, 2,74 mmol) foi dissolvida em ácido metanossulfônico (30 mL) e óxido de fósforo (V) (1,17 g, 8,21 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 140 °C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida lentamente em água (200 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido preto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido branco (110 mg, 14,1% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 275,0 E. N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 10

[00318] Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (46,5 mg, 0,080 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida (138 mg, 0,44 mmol), 2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)-4- metiloxazol (110 mg, 0,40 mmol) e carbonato de césio (197 mg, 0,60 mmol) em tolueno (5 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 14 h sob N2. À mistura foi adicionada água (5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. Coluna: Xtimate C18 10 µ 250 mm *50 mm, condição: A: água (NH3H2O 0,04% + NH4HCO3 10 mM); B: MeCN, no início: A (60%) e B (40%) no final: A (30%) e B (70%). Tempo de gradiente (min) 8,5: 100% de B, tempo nessas condições (min) 2; Fluxo (mL/min) 30. As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, liofilizado até a secura para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (60 mg, 29,2%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (3 H, s), 7,39 - 7,43 (1 H, m), 7,44 - 7,48 (1 H, m), 7,50 (1 H, d, J=2,93 Hz), 7,75 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J=1,96 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J=1,96 Hz), 11,17 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 506,0 Exemplo 11 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 11 A. A. 4-Hidrazinilpirazolo[1,5-a]piridino-7-carbonitrila, composto 11a , composto 11a

[00319] Hidrazina (812 mg, 25,3 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-cloropirazolo[1,5-a]piridino-7-carbonitrila (150 mg, 0,85 mmol) em acetonitrila (7,5 mL). A mistura foi agitada a 90 °C durante 6 h. EtOH (30 mL x 2) foi adicionado à mistura. Os solventes foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo (160 mg) que foi usado diretamente na etapa seguinte. B. 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 11b , composto 11b

[00320] 2-(Etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (222 mg, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- hidrazinilpirazolo[1,5-a]piridino-7-carbonitrila (160 mg, 0,92 mmol) em etanol (10 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila=1:0 a éter de petróleo/acetato de etila=2:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (320 mg). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 350,0 C. Ácido 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxílico, composto 11c , composto 11c

[00321] Hidróxido de lítio (30,9 mg, 1,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (300 mg, 0,86 mmol) em THF/água (1:1, 2,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi ajustada para o pH 5 pela adição de ácido clorídrico 1M, e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir uma mistura de ácido 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico e ácido 1-(7-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico. A mistura foi, em seguida, tratada com piridina (80,8 mg, 1,02 mmol) e anidrido 2,2,2-trifluoroacético (103 mg, 0,49 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi ajustada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico 1 M, e em seguida extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (300 mg), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 322,0 D. 1-(7-Cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 11

[00322] POCl3 (0,13 mL, 1,68 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de ácido 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (300 mg, 0,69 mmol), 2- (trifluorometil)piridin-4-amina (111,6 mg, 0,69 mmol) e piridina (0,28 mL, 3,44 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 h. Solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência: Coluna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10um; Condição A: água (hidróxido de amônia 0,05% v/v); B: MeCN no início: A (50%) e B (50%); no final: A (20%) e B (80%). Tempo de gradiente (min) 10: 100% de B, tempo nessas condições (em min): 2,2; Fluxo (mL/min) 25. As frações puras foram coletadas, os solventes orgânicos concentrados sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi liofilizado até a secura para produzir o produto (172 mg, 52,2%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,69 (1 H, d, J=2,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J=7,78 Hz), 7,98 (1 H, dd, J=5,52, 1,76 Hz), 8,06 (1 H, d, J=7,78 Hz), 8,24 (1 H, d, J=1,76 Hz), 8,36 (1 H, d, J=2,26 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J=5,52 Hz), 11,28 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 465,9 Exemplo 12 4-(5-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-1- il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida, composto 12 A. Ácido 1-(7-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico, composto 12a , composto 12a

[00323] Hidróxido de lítio (60,0 mg, 2,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 1,25 mmol) em THF/água (92:1, 6 mL). A mistura reagiu à temperatura ambiente durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi ajustada para o pH 5 pela adição de ácido clorídrico 1M e, em seguida, extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência: Coluna: Agela ASB 150*25 mm*5um. Condição: A: água (HCl 0,05%), B: MeCN, no início: A (75%) e B (25%) no final: A (45%) e B (55%). Tempo de gradiente (min) 8: 100% de B, tempo nessas condições (min) 0; Fluxo (mL/min)

25. As frações puras foram coletadas, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi liofilizado até a secura para produzir o produto como um sólido branco (170 mg, 40,2% de rendimento). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 339,9 B. 4-(5-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)carbamoil)-1H- pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida, composto 12

[00324] POCl3 (0,13 mL, 1,68 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1-(7-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxílico (80 mg, 0,23 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-4- amina (38,2 mg, 0,23 mmol) e piridina (38,3 mg, 0,47 mmol) em cloreto de metileno (6 mL). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 h. Solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na 2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência: Coluna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10um; Condição A: água (hidróxido de amônia 0,05% v/v); B: MeCN no início: A (85%) e B (15%); no final:

A (55%) e B (45%). Tempo de gradiente (min) 12: 100% de B, tempo nessas condições (em min): 2,2; Fluxo (mL/min) 25. As frações puras foram coletadas, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado até a secura para produzir o produto (44 mg, 38,6%) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,57 (1 H, d, J=2,45 Hz), 7,71 - 7,76 (1 H, m), 7,78 - 7,83 (1 H, m), 7,96 (1 H, dd, J=5,38, 1,71 Hz), 8,22 (1 H, d, J=1,71 Hz), 8,31 (1 H, d, J=2,45 Hz), 8,55 (1 H, br s), 8,58 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J=5,38 Hz), 9,48 (1 H, br s), 11,27 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 483,9

[00325] Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 12 acima, e selecionando e substituindo os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, como necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir (13 a 16) foram preparados. Exemplo 13 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-cianopirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 13

[00326] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,67 (1 H, d, J=2,45 Hz), 7,76 (1 H, d, J=7,58 Hz), 8,03 (1 H, d, J=7,83 Hz), 8,16 (2 H, s), 8,33 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,56 - 8,67 (2 H, m), 8,81 (1 H, d, J=2,20 Hz), 11,20 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 499,0 Exemplo 14 1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 14

[00327] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,53 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=5,62, 1,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,68 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 11,24 (br s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 475,1 Exemplo 15 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-cloropirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 15

[00328] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,54 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,26 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,64 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,45 Hz, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 508,1 Exemplo 16 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida, composto 16

[00329] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,58 (1 H, d, J=2,45 Hz), 7,71 - 7,77 (1 H, m), 7,78 - 7,85 (1 H, m), 8,18 (2 H, s), 8,31 (1 H, d, J=2,45 Hz), 8,56 (1 H, br s), 8,60 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J=1,96 Hz), 8,84 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,49 (1 H, br s), 11,27 (1 H, br s). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 517,1 Exemplo 17 (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 17 A.󣘬5-bromo-3-cloro-2-(1-metoxietil)piridina, composto 17a , composto 17a

[00330] A uma mistura de 1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol (8,7 g, 36,8 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado NaH (60%, 2,65 g, 66,2 mmol)) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida CH 3I (26,8 g, 188,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4, filtradas, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, gradiente de 100/0 a 85/15). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (6,1 g, 61%) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI): massa calculada para C 8H9BrClNO 249, m/z encontrada 250,0 [M+H]+. B. (5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)carbamato de terc-butila, composto 17b , composto 17b

[00331] 5-Bromo-3-cloro-2-(1-metoxietil)piridina (6,1 g, 22,5 mmol), carbamato de terc-butila (3,1 g, 27 mmol) e Cs2CO3 (14,6 g, 45 mmol) foram agitados em dioxano (130 mL) e a mistura foi purgada com N2 durante 5 minutos. Pd(OAc)2 (505 mg, 2,25 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,3 g, 2,25 mmol) foram adicionados, e a mistura foi purgada com N2 durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, gradiente de 100/0 a 50/50). As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,65 g, 44%) como um sólido branco. LC/MS (ESI) massa calculada para C13H19ClN2O3 286,1, m/z encontrada 287,1 [M+H]+ C. 5-Cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-amina, composto 17c , composto 17c

[00332] Uma mistura de (5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (3,65 g, 9,92 mmol) em HCl 4M em dioxano (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, razão de

100/0 a 25/75). As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,64 g, 88,5%) como um sólido branco. LC/MS (ESI) massa calculada para C8H11ClN2O 186,1, m/z encontrada 187,1 [M+H]+ D. (*S)-5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-amina, composto 17c-1 e (*R)-5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-amina, composto 17c-2 , composto 17c-1 , composto 17c-2

[00333] Sal de monocloridrato de 5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3- amina (1,64 g, 7,35 mmol) foi separado por cromatografia de fluido supercrítico. Coluna: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 10 um) Fase móvel: A: CO2 supercrítico; B: 0,1% de NH4OH em EtOH; razão de A 55% B 45% a 70 mL/min. As frações puras foram coletadas e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida para produzir (*S)-5- cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-amina, composto 17c-1 (604 mg, 44%), LC/MS (ESI) massa calculada para C8H11ClN2O 186,1, m/z encontrada 187,1 [M+H]+; e (*R)-5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-amina, composto 17c-2 (554 mg, 40%), LC/MS (ESI) massa calculada para C8H11ClN2O 186,1, m/z encontrada 187,1 [M+H]+. E. (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 17

[00334] Ácido 1-(8-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxílico (87 mg, 0,28 mmol), (*S)-5-cloro-6-(1-

metoxietil)piridin-3-amina (51,9 mg, 0,28 mmol), POCl3 (51,8 µL, 0,55 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 mL), e piridina (111 µl, 1,64 mmol) foi adicionada.

A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h.

Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência.

Coluna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10um.

Condição: A: água (hidróxido de amônio 0,05% v/v)-CAN; B: MeCN, no início: A (60%) e B (40%) no final: A (30%) e B (70%). Tempo de gradiente (min) 8: 100% de B, tempo nessas condições (min) 2; Fluxo (mL/min) 25. As frações puras foram coletadas, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado até a secura para produzir o produto como um sólido branco (44,5 mg, 33,3% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,36 Hz, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 4,83 (q, J=6,36 Hz, 1 H), 7,40 - 7,57 (m, 3 H), 7,78 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,80 (d, J=2,20 Hz, 1 H). LC/MS (ESI) massa calculada para C 20H15ClF4N6O2 482,1, m/z encontrada 483,1 [M+H]+. Exemplo 18 (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8-cloroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 18

A. 3-Di-(terc-butiloxilcarbonil)amino-5-cloropiridina, composto 18a

, composto 18a

[00335] Uma mistura de 3-cloro-5-aminopiridina (5 g, 38,9 mmol) e DMAP (237,5 mg, 1,95 mmol) foi agitada em THF (50 mL) à temperatura ambiente. Anidrido BOC (21,2 g, 97,2 mmol) dissolvido em THF foi adicionado por gotejamento. A agitação continuou durante 16 horas. Mais 1,7 eq de anidrido BOC foi adicionado. A agitação continuou durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter di-isopropílico. O precipitado resultante foi removido por filtração e seco para produzir o produto do título (6,1 g, 47,7%). LC/MS (ESI) massa calculada para C15H21ClN2O4 328,1, m/z encontrada 329,2 [M+H]+ B. 3-Di-(terc-butiloxilcarbonil)-5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridina, composto 18b , composto 18b

[00336] A 3-di-(terc-butiloxilcarbonil)amino-5-cloropiridina (1 g, 3 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado PTSA (392,8 mg, 2,28 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. THF (14,8 mL, 182,5 mmol), persulfato de amônio (3,47 g, 15 mmol) e (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (341,2 mg, 0,3 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada durante 10 minutos e selada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob irradiação por LED AZUL durante 3 h. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, razão de 100/0 a 86/14). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título (1 g, 83%) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) massa calculada para C19H27ClN2O5 398,1, m/z encontrada 399,0 [M+H]+ C. C. 5-Cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina, composto 18c , composto 18c

[00337] A uma solução de intermediário 3-di-(terc-butiloxilcarbonil)- 5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridina (3 g, 7,5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 2 h. À mistura adicionou-se uma solução aquosa de NaHCO 3 (300 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4, filtradas, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, gradiente de 100/0 a 25/75). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1 g, 64,4%) como um sólido branco. LC/MS (ESI) massa calculada para C9H11ClN2O 198,1, m/z encontrada 198,9 [M+H]+ D. (*R)-5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina, composto 18c-1 e (*S)-5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina, composto 18c-2 , composto 18c-1 , composto 18c-2

[00338] 5-Cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina, 18c (1 g, 4,84 mmol) foi purificado por SFC. Coluna: DAICEL CHIRALCEL OJ, H (250 mm x 30 mm, 5um) Condições: A: 0,1% de NH 4OH em ETOH; B: EtOH; no início: A (70%) e B (30%); no final: A (70%) e B (30%). Taxa de Vazão (50 mL/min). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir (*R)-5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina, composto 18c-1 (450 mg, 45,7%), LC/MS (ESI) massa calculada para C 9H11ClN2O 198,1, m/z encontrada 198,8 [M+H]+ e (*S)-5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina, composto 18c-2 (450 mg, 45,7%), LC/MS (ESI) massa calculada para C9H11ClN2O 198,1, m/z encontrada 198,8 [M+H] + como sólidos brancos. E. (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8-cloroimidazo [1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 18

[00339] A uma solução de ácido 1-(8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,29 mmol) e piridina (115,7 µL, 1,44 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado POCl 3 (54 µL, 0,58 mmol) a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 5 minutos. Neste momento, uma solução de (*R)-5-cloro-6- (tetraidrofuran-2-il)piridin-3-amina (58,65 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução saturada de NaHCO 3 (20 mL). A mistura de reação foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na 2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. Coluna:

Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10um; Condições: A: NH 4OH 0,05% em CH3CN; B: CH3CN; no início: A (60%) e B (40%); no final: A (30%) e B (70%); Vazão (mL/min). As frações puras foram coletadas, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado até a secura para produzir o composto do título (98,6 mg, 66,8%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 2,12 (m, 2 H), 2,14 - 2,26 (m, 2 H), 3,82 (br d, J=6,36 Hz, 1 H), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 5,26 (br t, J=6,72 Hz, 1 H), 7,49 (br d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,74 (br d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,35 (br s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,76 (br s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H). LC-MS (ESI): massa calculada para C 21H15F3N3O2 510,1, m/z encontrada 511,1 [M+H]+.

[00340] Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 17 e 18 acima, e selecionando e substituindo os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, como necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir (19 a 28) foram preparados. Exemplo 19 (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 19

[00341] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,36 Hz, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 4,83 (q, J=6,19 Hz, 1 H), 7,39 - 7,57 (m, 3 H), 7,78 (s,

1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H). LC/MS (ESI) massa calculada para C 20H15ClF4N6O2 482,1, m/z encontrada 483,1 [M+H]+. Exemplo 20 (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8-cloroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 20

[00342] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92 - 2,11 (m, 2 H), 2,14 - 2,27 (m, 2 H), 3,78 - 3,85 (m, 1 H), 3,93 (q, J=7,11 Hz, 1 H), 5,26 (t, J=6,90 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,78 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=1,00 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=7,78 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=1,00 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,76 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 11,00 (br s, 1 H). LC-MS (ESI): massa calculada para C21H15F3N3O2 510,1, m/z encontrada 511,1 [M+H]+. Exemplo 21 (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7-cloropirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 21

[00343] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 1,97 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 2,12 - 2,22 (m, 2 H), 3,75 - 3,82 (m, 1 H), 3,89 (q, J=7,09 Hz, 1 H), 5,23 (t, J=6,85 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=2,45 Hz, 1H), 7,42

(d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2,20 Hz, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,72 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 10,96 (br s, 1 H). LC-MS (ESI): massa calculada para C 21H15F3N3O2 510,1, m/z encontrada 511,1 [M+H] +. Exemplo 22 (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7-cloropirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 22

[00344] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 1,98 - 2,04 (m, 1 H), 2,11 - 2,21 (m, 2 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H), 3,89 (q, J=7,17 Hz, 1 H), 5,23 (t, J=6,85 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=1,96 Hz, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,72 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 10,96 (s, 1 H). LC-MS (ESI): massa calculada para C21H15F3N3O2 510,1, m/z encontrada 511,1 [M+H]+. Exemplo 23 (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7-cianopirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 23

[00345] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90 - 2,00 (1 H, m), 2,02 - 2,11 (1 H, m), 2,14 - 2,26 (2 H, m), 3,77 - 3,86 (1 H, m), 3,93 (1 H, q, J=7,03 Hz), 5,27 (1 H, t, J=6,90 Hz), 6,69 (1 H, d, J=2,51 Hz),

7,77 (1 H, d, J=7,53 Hz), 8,06 (1 H, d, J=7,53 Hz), 8,35 (2 H, t, J=2,51 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,76 (1 H, d, J=2,26 Hz), 11,03 (1 H, br s). LC/MS (ESI) massa calculada para C 22H15ClF3N7O2 501,1, m/z encontrada 502,1 [M+H]+. Exemplo 24 (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7-cianopirazolo [1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 24

[00346] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 1,97 (1 H, m), 1,98 - 2,09 (1 H, m), 2,11 - 2,23 (2 H, m), 3,74 - 3,83 (1 H, m), 3,90 (1 H, q, J=7,25 Hz), 5,23 (1 H, t, J=6,97 Hz), 6,65 (1 H, d, J=2,45 Hz), 7,73 (1 H, d, J=7,58 Hz), 8,02 (1 H, d, J=7,83 Hz), 8,31 (2 H, t, J=2,81 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J=2,20 Hz), 10,99 (1 H, br s). LC/MS (ESI) massa calculada para C 22H15ClF3N7O2 501,1, m/z encontrada 502,1 [M+H]+. Exemplo 25 (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 25

[00347] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (3 H, d, J=6,27 Hz), 3,17 (3 H, s), 4,83 (1 H, q, J=6,44 Hz), 6,69 (1 H, d, J=2,26 Hz), 7,77 (1 H, d, J=7,78 Hz), 8,06 (1 H, d, J=7,53 Hz), 8,36 (2 H, d, J=1,76 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,80 (1 H, d, J=2,26 Hz), 11,03 (1 H, br s). LC/MS

(ESI) massa calculada para C 21H15ClF3N7O2 489,1, m/z encontrada 490,1 [M+H]+. Exemplo 26 (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 26

[00348] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (3 H, d, J=6,36 Hz), 3,14 (3 H, s), 4,79 (1 H, q, J=6,52 Hz), 6,66 (1 H, d, J=1,96 Hz), 7,74 (1 H, d, J=7,83 Hz), 8,02 (1 H, d, J=7,58 Hz), 8,32 (2 H, s) 8,55 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 10,98 (1 H, br s). LC/MS (ESI) massa calculada para C21H15ClF3N7O2 489,1, m/z encontrada 490,1 [M+H]+. Exemplo 27 (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 27

[00349] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,44 (m, 1 H), 1,38 (d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 4,79 (q, J=6,52 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 7,42 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 11,01 (br s, 1 H). LC-MS (ESI): massa calculada para C20H15F3N3O2 498,1, m/z encontrada 499,0 [M+H]+. Exemplo 28 (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-

4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 28

[00350] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (br d, J=6,36 Hz, 3 H), 3,13 (s, 2 H), 3,11 - 3,17 (m, 1 H), 4,79 (br d, J=5,62 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 7,42 (d, J=7,34 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 11,01 (br s, 1 H). LC-MS (ESI): massa calculada para C20H15F3N3O2 498,1, m/z encontrada 499,1 [M+H]+ Exemplo 29 N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 29 A. 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina, composto 29a , composto 29a

[00351] A uma solução de gelo-água de 2,3,6-trifluoropiridina (4 g, 30,06 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se hidrato de hidrazina (3,071 g, 60,12 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e então aquecida até o refluxo durante 2 h. A seguir, foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOH para obter o produto como um sólido amarelo claro (3 g, rendimento: 68,8%). B. 2-bromo-3,6-difluoropiridina, composto 29b , composto 29b

[00352] Br2 (2,13 mL, 41,35 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (3 g, 20,67 mmol) em CHCl3 (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e uma solução saturada de NaHCO3 (200 mL) foi adicionada por gotejamento. CH 2Cl 2 (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: EtOAc=1:0~9:1) para produzir o produto como um óleo amarelo (1,7 g, rendimento: 42,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (td, J=3,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (td, J=6,2, 8,6 Hz, 1H). C. 2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina, composto 29c , composto 29c

[00353] 2-Bromo-3,6-difluoropiridina (2,7 g, 13,92 mmol) foi dissolvida em MeCN (50 mL) e hidrato de hidrazina (1,422 g, 27,84 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um sólido amarelo (2,868 g, rendimento: 100%). D. 1-(6-bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 29d

, composto 29d

[00354] 2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpiridina (2,8 g, 13,59 mmol) foi dissolvido em EtOH (60 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de etila (6,529 g, 27,18 mmol) foi adicionado e agitado a 60 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto como um sólido amarelo (2 g, rendimento: 38,5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 - 1,41 (m, 3H), 4,37 - 4,41 (m, 2H), 7,63 - 7,67 (m, 2H), 8,11 (s, 1H). E. 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil) -1H-pirazol-4-carboxilato de etila, composto 29 , composto 29e

[00355] Pd(OAc)2 (58,755 mg, 0,26 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (151,428 mg, 0,26 mmol) em dioxano (50 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 min sob nitrogênio. 1-(6- Bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (2 g, 5,23 mmol), Cs2CO3 (5,116 g, 15,70 mmol) e carbamato de terc- butila (0,736 g, 6,28 mmol) foram então adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então deixada aquecer até 90 °C de um dia para o outro e antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, então purificada por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (1800 mg, rendimento: 82,2%). F. 1-(6-amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 29f , composto 29f

[00356] 1-(6-((Terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (0,9 g, 2,15 mmol) e HCl/MeOH (18 mL, 4 M) foram agitados a 30 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Ao resíduo adicionou-se solução aquosa saturada de K2CO3 (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir o produto como uma goma cor de laranja (650 mg, rendimento: 94,9%). G. 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila, composto 29g , composto 29g

[00357] 1-(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (650 mg, 2,043 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) sob N2. 2-Bromo-1,1-dietoxietano (805,057 mg, 4,085 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (2 mL, 48% em água). A mistura resultante foi então refluxada durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila=10:1~1:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo claro (320 mg, rendimento: 45,8%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H), 4,42 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=4,0, 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,0, 9,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). H. Ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxílico, composto 29h , composto 29h

[00358] A mistura de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (320 mg, 0,935 mmol) em HCl concentrado (6,064 mL) foi agitada a 130 °C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (300 mg, bruto). I. N-(6-bromo-5-metilpiridin-3-il)acetamida, composto 29i , composto 29i

[00359] Uma solução de 5-amino-2-bromo-3-metilpiridina (1 g, 5,35 mmol) em anidrido acético (8 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. A solução foi evaporada até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir um produto bruto (1,26 g, 100%). Este composto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. J. N-(6-((Dimetil(oxo)-δλ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-

il)acetamida, composto 29j , composto 29j

[00360] Uma mistura de N-(6-bromo-5-metilpiridin-3-il)acetamida (0,7 g, 3,06 mmol), S,S-dimetilsulfoximina (0,28 g, 3,06 mmol), Xantphos (0,19 g, 0,33 mmol) e carbonato de césio (2,98 g, 9,17 mmol) em F (5 mL) foi desgaseificada com um fluxo de N2 por 30 minutos. Pd2(dba) 3 (0,14 g, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro em um tubo vedado. A mistura foi vertida em água e filtrada através de uma camada de celite®. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2, separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até a secura para produzir o produto (0,56 g, 76%). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 242,3 K. ((5-Amino-3-metilpiridin-2-il)imino)dimetil-λ6-sulfanona, composto 29k , composto 29k

[00361] Uma mistura de N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)- 5-metilpiridin-3-il)acetamida (0,56 g, 2,32 mmol) e hidróxido de potássio (0,45 g, 6,96 mmol) em EtOH (10 mL) foi refluxada durante 6h. A solução foi vertida em água resfriada e o produto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de K2CO3 10%, separada, seca com MgSO 4 e filtrada. O solvente foi evaporado até a secura para fornecer o composto que foi usado na etapa seguinte sem purificação. L. N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 29 , composto 29

[00362] Uma solução de ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,1 g, 0,32 mmol), ((5-amino-3- metilpiridin-2-il)imino)dimetil-λ6-sulfanona (0,06 g, 0,32 mmol), HATU (0,14 g, 0,38 mmol) e DIPEA (0,08 mL, 0,48 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura foi vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto como um óleo castanho. Este produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DIPE. O sólido foi coletado e seco para produzir o produto (91 mg, 57,7% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 3,37 (s, 6 H), 7,41 - 7,46 (m, 2 H), 7,47 - 7,49 (m, 1 H), 7,76 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,77 - 7,78 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 496,2 Exemplo 30 N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1- (8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 30

A. N-(6-cloro-5-(trifluorometil)-3-piridil)acetamida, composto 30a , composto 30a

[00363] Uma solução de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (0,35 g, 1,78 mmol) em anidrido acético (6 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. A solução foi evaporada até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir um produto bruto (0,44 g, 100%). Este composto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. B. N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-(trifluorometil)-3- piridil)acetamida, composto 30b , composto 30b

[00364] Uma mistura de N-(6-cloro-5-(trifluorometil)-3- piridil)acetamida (0,4 g, 1,68 mmol), S,S-dimetilsulfoximina (0,156 g, 1,68 mmol), Xantphos (0,107 g, 0,18 mmol) e carbonato de césio (1,6 g, 5,03 mmol) in dioxano (6 mL) foi desgaseificada com um fluxo de N2 por 30 minutos. Pd2(dba)3 (0,08 g, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro em um tubo vedado. A mistura foi vertida em água e filtrada através de uma camada de celite®. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2, separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até a secura para produzir o produto (0,21 g, 42%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,04 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 8,19 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H). C. ((5-amino-3-metilpiridin-2-il)imino)dimetil-λ6-sulfanona, composto 30c , composto 30c

[00365] Uma mistura de N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)- 5-(trifluorometil)-3-piridil)acetamida (0,2 g, 0,7 mmol) e hidróxido de potássio (0,14 g, 2,1 mmol) em EtOH (8 mL) foi refluxada durante 6h. A solução foi vertida em água resfriada e o produto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de K2CO3 10%, separada, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado até a secura para fornecer um produto bruto (0,18 g, 100%). RMN 1H (400 Mhz, DMSO d6) δ ppm 3,31 (s, 6H), 5,00 (s, 2H), 7,19 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,5 Hz, 1H). D. N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 30 , composto 30

[00366] Uma solução de ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,15 g, 0,47 mmol), ((5-amino-3- metilpiridin-2-il)imino)dimetil-λ6-sulfanona (0,12 g, 0,47 mmol), HATU (0,21 g, 0,56 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,71 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto como um óleo castanho. Este produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,2 g) foi ressuspenso em DIPE. O sólido foi filtrado e seco para produzir um produto (150 mg). Este produto foi ressuspenso em DCM. A solução foi lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DIPE. O sólido foi filtrado e seco para produzir o composto esperado (0,092 g, 36%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,44 (s, 6 H), 7,42 - 7,54 (m, 3 H), 7,78 (s, 1 H), 8,30 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,64 (br s, 2 H), 10,73 (s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 550,3 Exemplo 31 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(S-metilsulfonimidoil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 31 A. 2-metilsulfanil-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina, composto 31a , composto 31a

[00367] Uma solução de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (1 g, 4,41 mmol) e tiometóxido de sódio (0,31 g, 4,41 mmol) em DMF (10 mL)

foi agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura foi vertida em água. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2, separada, seca com MgSO4, filtrada e concentrada até a secura para produzir o composto (1,1 g, 100%). Este composto foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. B. 6-metilsulfanil-5-(trifluorometil)piridin-3-amina, composto 31b , composto 31b

[00368] Uma mistura de 2-metilsulfanil-5-nitro-3- (trifluorometil)piridina (0,5 g, 2,1 mmol) e níquel de Raney (0,5 g) em EtOH (15 mL) foi hidrogenada em um reator de Parr (3 atmosferas) por 3 h à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração em um bloco de Celite®, lavado com CH2Cl2 e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). A fração foi coletada e o solvente evaporado até a secura para produzir o composto (0,18, 41%). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 209,2 C. C. 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-[6-metilsulfanil-5- (trifluorometil)-3-piridil]-5-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida, composto 31c , composto 31c

[00369] Uma solução de ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,245 g, 0,768 mmol), 6- metilsulfanil-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (0,16 g, 0,768 mmol), HATU (0,35 g, 0,922 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,15 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura foi vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa a 10% de K 2CO3, seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). A fração foi coletada e o solvente evaporado até a secura para produzir o composto (0,27 g, 70%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 (s, 3 H), 7,26 - 7,56 (m, 3 H), 7,78 (s, 1 H), 8,48 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 10,98 (s, 1 H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 505,5 D. 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(S-metilsulfonimidoil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 31 , composto 31

[00370] Uma solução de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-[6- metilsulfanil-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5-(trifluorometil)pirazol-4- carboxamida (0,27 g, 0,535 mmol), iodobenzenodiacetato (0,43 g, 1,34 mmol) e carbamato de amônio (0,167 g, 2,14 mmol) em MeOH (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12h. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, separada, seca com MgSO 4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). A fração foi coletada e o solvente evaporado até a secura. O resíduo (0,2 g) foi ressuspenso em DIPE. O sólido foi filtrado e seco para produzir o composto (0,1 g, 35%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,57 (s, 1H),

7,43-7,58 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,38 (s, 1H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 536,5 Exemplo 32 N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-fluoropiridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 32 A. N-(6-cloro-5-fluoro-3-piridil)carbamato de terc-butila, composto 32a , composto 32a

[00371] Uma solução de 6-cloro 5 fluoropiridin-3-amina (0,8 g, 5,46 mmol) em anidrido acético (7 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 h. A solução foi evaporada até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). A fração foi coletada e o solvente evaporado até a secura para produzir o produto (0,44 g, 43%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,10 (s, 3H), 8,19 (dd, J=10,72, 2,21 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,21 Hz, 1H), 10,51 (br s, 1H) B. N-(6-((dimetil(oxo)-δλ6-sulfaneilideno)amino)-5-fluoro-3- piridil)acetamida, composto 32b

, composto 32b

[00372] Uma mistura de N-(6-cloro-5-fluoro-3-piridil)carbamato de terc- butila (0,44 g, 2,34 mmol), S,S-dimetilsulfoximina (0,22 g, 2,34 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7,02 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada com um fluxo de N2 por 30 minutos. Pd2(dba)3 (0,11 g, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro em um tubo vedado. A mistura foi vertida em água e filtrada através de uma camada de celite®. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2, separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente 1 evaporado até a secura para produzir o produto (0,35 g, 61%). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,99-2,05 (m, 3H), 3,24-3,30 (m, 6H), 7,79 (dd, J=12,45, 2,05 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,89 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H) E. 6-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]-5-fluoro-piridin-3-amina, composto 32c , composto 32c

[00373] Uma mistura de N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfaneilideno)amino)-5- fluoro-3-piridil)acetamida (0,35 g, 1,43 mmol) e hidróxido de potássio (0,28 g, 4,3 mmol) em EtOH (10 mL) foi refluxada durante 6 h. A solução foi vertida em água resfriada e o produto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, separada, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado até a secura para fornecer um produto bruto (0,2 g, 69%). Este composto foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. N-(6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)-5-fluoropiridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 32 , composto 32

[00374] Uma solução de ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,14 g, 0,42 mmol), 6- [[dimetil(oxo)-δλ6-sulfanilideno]amino]-5-fluoro-piridin-3-amina (0,09 g, 0,42 mmol), HATU (0,19 g, 0,51 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,63 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto como um óleo castanho. Este produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DIPE. O sólido foi filtrado e seco para produzir um produto (58 mg, 27%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,43 (s, 6H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (dd, J=11,98, 1,89 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,89 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 500,2 Exemplo 33 N-(5-cloro-6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 33

A. N-(5,6-dicloro-3-piridil)acetamida, composto 33a , composto 33a

[00375] Uma solução de 3-amino-5,6-dicloropiridina (1 g, 6,1 mmol) em anidrido acético (8 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. A solução foi evaporada até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, separada, seca em MgSO 4, filtrada e evaporada para produzir um produto bruto (1,3 g). Este composto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. B. N-[5-cloro-6-[[dimetil(oxo)- λ6-sulfanilideno]amino]-3- piridil]acetamida, composto 33b , composto 33b

[00376] Uma mistura de N-(5,6-dicloro-3-piridil)acetamida (0,7 g, 3,41 mmol), S,S-dimetilsulfoximina (0,32 g, 3,4 mmol), Xantphos (0,22 g, 0,38 mmol) e carbonato de césio (3,3 g, 10,2 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada com um fluxo de N2 por 30 minutos. Pd2(dba)3 (0,08 g, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro em um tubo vedado. A mistura foi vertida em água e filtrada através de uma camada de celite®. A camada orgânica foi extraída com CH2Cl2, separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura para produzir o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5

DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até a secura para produzir o produto (0,56 g, 63%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (s, 3H), 3,38 (s, 6H), 8,01 (d, J=2,52 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,52 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H). C. 5-cloro-6-[[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]piridin-3-amina, composto 33c , composto 33c

[00377] Uma mistura de N-[5-cloro-6-[[dimetil(oxo)-λ6- sulfanilideno]amino]-3-piridil]acetamida (0,56 g, 2,14 mmol) e hidróxido de potássio (0,423 g, 6,4 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida até o refluxo durante 6h. A solução foi vertida em água resfriada e o produto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de K2CO3 10%, separada, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado até a secura para fornecer um produto bruto (0,44 g). Este composto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. D. N-(5-cloro-6-((dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto 33 , composto 33

[00378] Uma solução de ácido 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,12 g, 0,37 mmol), 5-cloro-6- [[dimetil(oxo)-λ6-sulfanilideno]amino]piridin-3-amina (0,083 g, 0,37 mmol), HATU (0,17 g, 0,45 mmol) e DIPEA (0,097 mL, 0,56 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura foi vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa a 10% de K 2CO3, seca com MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado para produzir um produto bruto como um óleo castanho. Este produto bruto foi purificado via LC preparativa (fase estacionária: SiOH comum 15 µm 25 g, Interchim, fase móvel: gradiente de 100% de DCM a 95/5 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 µm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente de 75% de NH4HCO3, 0,2% a 25% de ACN a 35% de NH4HCO3, 0,2%, 65% de ACN). A fração foi coletada e o solvente evaporado até a secura. O resíduo foi ressuspenso em DIPE. O sólido foi filtrado e seco para produzir o composto (0,053 g, 27%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 (br s, 6H), 7,36-7,56 (m, 3H), 7,77 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 10,61 (br s, 1H). LC/EM: (ES, m/z): [M+1]+ 516,2 Exemplos biológicos

[00379] Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a morfologia celular, a expressão de proteína e/ou a citotoxicidade, a atividade inibitória de enzima e/ou as subsequentes consequências funcionais do tratamento de células com os compostos da invenção. Ensaios in vitro alternativos ou adicionais podem ser usados para quantificar a capacidade do inibidor de se ligar a moléculas de proteína ou ácido nucleico dentro da célula.

[00380] A ligação do inibidor pode ser medida por marcação radioativa do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo inibidor/molécula-alvo e determinação da quantidade de radioisótopos ligados. Alternativa ou adicionalmente, a ligação do inibidor pode ser determinada executando-se um experimento de competição em que novos inibidores são incubados com proteínas purificadas ou ácidos nucleicos ligados a radioligandos conhecidos. Condições detalhadas de sistemas exemplificadores para testar um composto da Fórmula (I) da presente invenção como um antagonista do receptor androgênico são apresentadas nos exemplos biológicos abaixo.

[00381] Esses testes são exemplificadores e não se destinam a limitar o escopo da invenção. O versado na técnica pode observar que modificações podem ser feitas em ensaios convencionais para desenvolver testes equivalentes ou outros que podem ser usados para avaliar comparavelmente a atividade ou, de outro modo, caracterizar compostos e/ou composições como descrito na presente invenção. Testes in vitro Exemplo biológico 1 Ensaio Bioquímico da Protease de MALT1

[00382] A atividade da protease de MALT1 foi avaliada em um ensaio in vitro com o uso de um tetrapeptídeo como substrato e uma proteína MALT1 de comprimento total (Strep-MALT1(1- 824)-His) purificada a partir de células de insetos infectadas com baculovírus. O tetrapeptídeo LRSR é acoplado a AMC (7-amino-4-metilcumarina) e fornece um substrato fluorescente bruscamente arrefecido para a protease de MALT1 (SM Biochemicals). A clivagem de AMC a partir do resíduo de arginina resulta em um aumento na fluorescência da cumarina medida a 460 nm (excitação 355 nm). O tampão de ensaio final consistiu em 10 nM da proteína FL MALT, 200 µM de Ac-LRSR-AMC, 50 mM de Tris pH 7,5, 0,6% de citrato, 1 mM de DTT, 1 mM de EDTA, 0,05% de BSA e 1,5% de DMSO. Os compostos de teste foram marcados a 50 nL em 100% de DMSO por poço de uma placa Proxiplate preta de 384 poços (Perkin Elmer). As concentrações do composto de teste situavam-se na faixa de 30 µM a 0,5 nM com o uso de 11 etapas de diluição (1:3). O sinal de fundo foi medido a partir de poços de controle contendo tampão de ensaio sem enzima que funciona como baixo controle (LC, "low control"). Os valores de controle alto (HC, "high control") foram gerados com o uso da reação com enzima,

mas sem tratamento do composto. Os compostos foram pré incubadas com enzima de MALT1 durante 50 minutos à temperatura ambiente. O substrato foi adicionado subsequentemente e a fluorescência foi medida em Labsystems fluoroskan em excitação 355 nm e emissão de 460 nm para determinar o tempo 0. A reação foi subsequentemente incubada durante 4 h à temperatura ambiente e a fluorescência foi medida. Para os cálculos do IC50, o ponto de tempo 0 foi subtraído do ponto de tempo de 4 h para corrigir qualquer potencial autofluorescência dos compostos. A reação enzimática foi linear durante o período de incubação de 4 horas. A caracterização do substrato Ac-LRSR-AMC determinou a constante de Michaelis KM a 200 µm.

[00383] Os valores IC50 foram calculados com o uso da seguinte fórmula (Z’ deve ser >0,5): LC = Mediana dos valores de controle baixo = Baixo controle: Reação sem enzima HC=Mediana dos valores de controle alto = Controle alto: Reação com enzima %Efeito = 100-[(amostra-LC) / (HC-LC) x 100] %Controle = (amostra /HC) x 100 %Controlmin = (amostra-LC) / (HC-LC) x 100

[00384] Uma curva de melhor ajuste foi ajustada por um método de soma mínima de quadrados ao gráfico de %Controlmin em função da concentração do composto. A partir disso, um valor IC 50 (concentração inibitória que causa 50% de inibição) pode ser obtido. Uma estimativa do coeficiente angular do gráfico em termos do coeficiente de Hill também foi obtida.

[00385] Cálculo de IC50: y = LB + UB – LB 1 +10(h(pConc-pIC50)) Com y = resposta estimada

UB=limite superior LB=limite inferior h = hill

[00386] Usado na "Ajuste da curva dose-resposta de Lexis", versão

1.0. Os dados resultantes são mostrados na Tabela 2. Tabela 2. Atividade Atividade Composto bioquímica de Composto bioquímica de n° MALT (Ac-LRSR- n° MALT (Ac-LRSR- amc) IC50 (µM) amc) IC50 (µM) 1 0,049 18 2,188 2 0,038 19 2,818 3 0,251 20 0,355 4 0,050 21 0,087 5 0,372 22 0,977 6 0,030 23 0,036 7 0,120 24 0,251 8 0,457 25 0,457 9 0,081 26 0,562 10 0,026 27 1,023 11 0,089 28 1,318 12 0,219 29 6,0 13 0,019 30 0,83 14 0,209 31 3,16 15 0,033 32 8,13 16 0,025 33 0,98 17 2,344 Exemplo biológico 2 Produção de IL2 induzida por PMA em células Jurkat

[00387] Células Jurkat foram mantidas em meio de cultura completo

RPMI-1640 contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, 100 unidades/mL de penicilina e 100 µg/mL de estreptomicina. Antes do ensaio, os compostos foram diluídos em série, 2x a 4 x, em DMSO. Um volume de 10 µL do composto diluído em DMSO em cada poço foi adicionalmente diluído em 240 µL de meio de cultura completo RPMI-

1640. As células Jurkat foram colhidas por centrífuga a 1200 RPM durante 5 minutos, lavadas uma vez com meio RPMI-1640, e suspensas em meio fresco completo RPMI-1640 na concentração de 1,25 x 106 células/mL. Um volume de 160 µL de células Jurkat (2 x 105 células) foi semeado em todos os poços de placas de fundo de 96 poços. Um volume de 20 µL de composto diluído em meio completo de RMPI-1640 foi adicionado a cada poço e incubado com células Jurkat durante 30 minutos a 37 °C em uma incubadora com 5% de CO2. Um volume de 20 µL de PMA/Ionomicina diluída (81 nM/1,3 uM, respectivamente, ebioscience, número de catálogo 00-4970-93) no meio completo RMPI-1640 foi adicionado em cada poço. Após incubação a 37 °C na incubadora com 5% de CO2 durante 20 h, os sobrenadantes foram coletados. A concentração de IL-2 foi avaliada por ELISA (IL2 Duoset, R&D Systems, número de catálogo DY202). A intensidade colorimétrica a 450 nm foi lida pelo leitor de placa Spectramax e analisada com o software Softmax Pro. A viabilidade celular foi avaliada pelo kit Cell Titer Glo (Promega, número de catálogo G7571) com o uso do leitor de luminescência Victor (Victor 3V 4202938 por Perkin Elmer). Os dados resultantes são mostrados na Tabela 3. Exemplo biológico 3 Ensaio de mesoescala de IL6/IL10 humana

[00388] A sinalização de NFκ-B regula a secreção de múltiplas citocinas, incluindo IL6 e IL10. A secreção das citocinas IL6 e IL10 por células TMD8 ABC-DLBC foi medida com o uso de um ensaio de mesoescala. A inibição de sinalização de NFκB por inibidores de MALT1 ou BTK resulta em uma diminuição da secreção de IL6/10.

[00389] As células de TMD8 L foram propagadas em meio RPMI-1640 (Sigma Aldrich) suplementado com 10% de soro fetal bovino (HyClone), 1 mM de piruvato de sódio (Invitrogen), 2 mM de glutamina (Sigma Aldrich) e 1% de PenStrep (Sigma Aldrich). O número de passagem das células não deve exceder 30. As células devem ser mantidas entre 0,5 a 2,5 milhões de células por mL durante a cultura e as células devem ser suplementadas a cada 2 a 3 dias com 50 µM de beta-mercaptoetanol fresco. Nenhum beta-mercaptoetanol foi usado durante o ensaio de mesosescala.

[00390] Para o ensaio de mesoescala, 100.000 células de TMD8 foram semeadas por poço em placas de 96 poços de cor preta com fundo transparente (Corning n° 3904) e os compostos de teste foram adicionados em 9 etapas de diluição (1:2) na faixa de 15 µM a 58,6 nM (concentração final de DMSO 0,3%). Os poços de controle DMSO foram usadas para determinar o sinal máximo (alto controle (HC)). O tratamento com o inibidor de BTK, RN486, em uma faixa de dose de 30 nM a 131 pM (9 diluições de 1:2) serviu como um controle positivo para a inibição da via de NFκB e foi usado para determinar a inibição máxima (baixo controle (LC)). Os compostos e as células foram incubados durante 24 h a 37 °C e 5% de CO2 (o volume do ensaio é 150 µL). Após 24 h de incubação, 50 µL do sobrenadante foram transferidos para uma placa MSD (kit (humano) do painel 1 V-Plex Proinflamação, Mesosescala (MSD)) e incubados durante 2 h com agitação vigorosa (600 rpm) à temperatura ambiente. Após a incubação, as placas foram lavadas 3x com PBS + 0,05% de Tween-20 e 25 µL de solução de anticorpo de detecção (anticorpos de IL6 eIL10 no diluente 3 (MSD)) foram adicionados por poço seguido de 2 h de incubação com agitação vigorosa (600 rpm) à temperatura ambiente. Após 3 lavagens com PBS + 0,05% de Tween-20, as placas foram incubadas com 150 µL de tampão de leitura T, 2x e lidas no imageador SECTOR.

[00391] Os valores IC50 foram calculados com o uso da seguinte fórmula (Z’ deve ser >0,5): LC (inibidor de BTK) = mediana do valor de controle baixo = controle baixo: Reação com concentração final de 100 nM HC = média dos valores de controle alto = controle alto: Reação com DMSO, sem composto (final de DMSO 0,3%) %Efeito = 100-[(amostra-LC) / (HC-LC) x 100 %Controle = (amostra /HC) x 100 %Controlmin = (amostra-LC) / (HC-LC) x 100

[00392] Uma curva de melhor ajuste foi ajustada por um método de soma mínima de quadrados ao gráfico de %Controle em função da concentração de composto. A partir disso, um valor IC50 (concentração inibitória que causa 50% de diminuição de sinal) pode ser obtido. Uma estimativa do coeficiente angular do gráfico em termos do coeficiente de Hill também foi obtida.

[00393] Os valores IC50 foram calculados com o uso da seguinte fórmula (Z’ deve ser >0,5): LC (ATP-GLO) = mediana dos valores de controle baixo = Baixo controle: Reação sem células, apenas meio HC (ATP-GLO) = mediana dos valores de controle alto = Controle alto: Reação com células sem composto, com

DMSO %Efeito = 100-[(amostra-LC) / (HC-LC) x 100 %Controle = (amostra /HC) x 100 %Controlmin = (amostra-LC) / (HC-LC) x 100

[00394] Uma curva de melhor ajuste foi ajustada por um método de soma mínima de quadrados ao gráfico de %Controle em função da concentração de composto. A partir disso, um valor IC 50 (concentração inibitória que causa 50% de citotoxicidade) pode ser obtido. Uma estimativa do coeficiente angular do gráfico em termos do coeficiente de Hill também foi obtida. Os dados resultantes são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Ensaio de Ensaio de Ensaio de Ensaio de mesosescala mesoescala mesoescala mesosescala Compost de IL6 de IL10 de IL6 de IL10 IL-2 prod o n° humana humana humana humana (OCI- h Jurkat (TMD-8) (TMD-8) (OCI- LY3) LY3) PMA IC50 IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) (µM) 1 0,091 0,087 2 0,083 0,047 3 0,151 0,114 4 0,047 0,031 5 0,281 0,371 6 0,257 0,105 7 0,219 0,065 9 0,240 0,129 10 0,123 0,023 11 0,138 0,065 12 0,288 0,155 13 0,022 0,019 14 0,115 0,501 15 0,047 0,031 16 0,042 0,041 21 0,245 0,200 23 0,200 0,115 Exemplo biológico 4 Ensaios de proliferação

[00395] Para avaliar os efeitos antiproliferativos, os compostos de teste inibidores de MALT1 podem ser testados em ensaios de proliferação de 4 dias com o uso de três linhagens celulares DLBCL diferentes. Duas linhagens celulares ABC-DLBCL com mutações ativadoras na via de NFκB clássica podem ser avaliadas (OCI-Ly3 (mutações CARD11, MYD88 e A20), TMD8 (mutações CD79B e MYD88), que são, em geral, sensíveis à inibição da via de NFκB. Uma linhagem celular de GCB-DLBCL (OCI Ly7), que não mostrou ter sinalização ativa de NFκB, pode servir como um controle negativo para excluir compostos com efeitos citotóxicos gerais.

[00396] As células OCI-Ly3 podem ser propagadas em meio RPMI- 1640 (Sigma Aldrich) suplementado com 10% de soro fetal bovino (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) e PenStrep 1% (Sigma Aldrich). As células de TMD8 L podem ser propagadas em meio RPMI- 1640 (Sigma Aldrich) suplementado com 10% de soro fetal bovino (HyClone), 1 mM de piruvato de sódio (Invitrogen), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) e PenStrep 1% (Sigma Aldrich). As células devem ser mantidas entre 0,5 a 2,5 milhões de células por mL durante a cultura e as células devem ser suplementadas a cada 2 a 3 dias com 50 µM de beta- mercaptoetanol fresco. Nenhum beta-mercaptoetanol é usado durante o ensaio de proliferação. As células OCI-Ly7 podem ser propagadas em meio IMDM (ThermoFisher) suplementado com soro fetal bovino 10% (HyClone), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) e gentamicina 50 µg/mL. O número de passagem das células não deve exceder 30.

[00397] Para avaliar os efeitos antiproliferativos, 400 nL dos compostos de teste foram marcados por poço de placas de 96 poços (CoStar, número de catálogo 3904). 10.000 células de TMD8, 10.000 células de OCI-Ly3 ou 2.000 células de OCI-Ly7 podem ser semeadas em 100 µL de meio por poço e incubadas por 4 dias a 37 °C e 5% de CO2. Os números de plaqueamento celular podem ser escolhidos com base nas curvas de crescimento para assegurar o crescimento linear da célula. Após 4 dias de incubação, 50 µL de reagente CellTiterGLO (Promega) podem ser adicionados em cada poço e a luminescência pode ser medida no Envision após 10 minutos de incubação à temperatura ambiente.

[00398] Os valores IC50 podem ser calculados com o uso da seguinte fórmula (Z’ deve ser >0,5): LC = Mediana dos valores de controle baixo = Baixo controle: Reação sem células HC=Mediana dos valores de controle alto = Controle alto: Reação com células sem composto %Efeito = 100-[(amostra-LC) / (HC-LC) x 100 %Controle = (amostra /HC) x 100 %Controlmin = (amostra-LC) / (HC-LC) x 100

[00399] Uma curva de melhor ajuste pode ser ajustada por um método de soma mínima de quadrados ao gráfico de %Controle em função da concentração de composto. A partir disso, pode-se obter um valor de IC50 (concentração inibitória que causa 50% de citotoxicidade). Uma estimativa do coeficiente angular do gráfico em termos do coeficiente de Hill também pode ser obtida. Exemplo biológico 5 Estudos de eficácia tumoral

[00400] Células tumorais de linfoma de células-B grandes difusas humanas OCI-Ly3 (DSMZ, número de catálogo ACC 761) podem ser mantidas in vitro em meio RPMI suplementado com soro fetal bovino inativado por aquecimento (10% v/v) e 2 mM de L-glutamina 200 mM a 37 °C em uma atmosfera de 5% de CO2 no ar. As células podem ser rotineiramente subcultivadas uma vez por semana. As células que crescem em uma fase de crescimento exponencial podem ser colhidas e contadas, e a suspensão de células é diluída em 1:1 em Matrigel™ (matriz da membrana basal Matrigel™ da Corning com fator de crescimento reduzido) para inoculação de células tumorais.

[00401] Machos de camundongos NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) foram inoculados por via subcutânea com células OCI-Ly3

(10x106 células em meio:Matrigel™ 1:1 em um volume de 200 µL) na região inguinal de cada animal. O dia da inoculação da célula tumoral foi designado como dia 0. As medições de tumor podem ser monitoradas duas vezes por semana, começando sete dias após a implantação, até o 3 volume médio do tumor atingir 169±42 mm , em cujo ponto os camundongos podem ser randomizados por volume de tumor em grupos de tratamento. O composto ou veículo pode ser administrado por via oral de acordo com o peso corporal (5 mL/kg) uma vez ou duas vezes ao dia até o término do estudo. As medições do tumor e os pesos corporais foram registrados duas vezes por semana.

[00402] Os desfechos dos estudos são inibição do crescimento do tumor, carga tumoral máxima (tamanho do tumor individual igual a 10% do peso corporal) e perda de peso corporal maior que 20% do peso corporal no início do tratamento. A alteração percentual no peso corporal foi calculada usando-se a fórmula: Alteração no peso corporal = [(C-I)/I]*100 onde C é o peso corporal atual e I é o peso corporal no início do tratamento. O tamanho do tumor pode ser medido duas vezes por semana em duas dimensões com o uso de um calibre, e o volume foi expressado em mm 3 com o uso da fórmula: V=0,5axb2 onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente. A regressão completa do tumor (CR, "complete tumor regression") é definida como os tumores que são reduzidos para abaixo do limite de palpação (20 mm3). A regressão parcial do tumor (PR, "partial tumor regression") é definida como os tumores que são reduzidos a pelo menos metade do volume do tumor inicial. Uma duração mínima de CR ou de PR em três ou mais medições de tumor sucessivas é necessária para uma CR ou PR ser considerada durável.

[00403] Dados estatísticos resumidos, incluindo média e erro- padrão da média (SEM), são fornecidos para o volume do tumor da diferença no volume do tumor entre cada grupo em cada ponto de tempo são mostrados nas tabelas de estudo correspondentes. A análise estatística da diferença no volume do tumor entre os grupos pode ser avaliada usando-se o teste de medições repetidas ANOVA de duas vias, seguida do pós-teste de Tukey, usando -se o programa GraphPad Prism, versão 6.

[00404] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado por ser independentemente selecionado do grupo consistindo em: 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cianoimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(5-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; N-(5-cloro-6-(4-metiloxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; 1-(7-cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 4-(5-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-

il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; 1-(7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxamida; (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(8- cloroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*S)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-

carboxamida; (*R)-N-(5-cloro-6-(tetraidrofuran-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cianopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*S)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; (*R)-N-(5-cloro-6-(1-metoxietil)piridin-3-il)-1-(7- cloropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; N-(6-((dimetila(oxo)-δλ6-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-3- il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida; N-(6-((dimetila(oxo)-δλ6-sulfanilideno)amino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-N-(6-(S- metilsulfonimidoil)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida; N-(6-((dimetila(oxo)-δλ6 -sulfanilideno)amino)-5- fluoropiridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxamida; e N-(5-cloro-6-((dimetila(oxo)-λ6-sulfanilideno)amino)piridin-3-il)-

1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida ou um enantiômero, diastereômero ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[[;]]

2. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto como definido na reivindicação 1 e ao menos um dentre um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e um diluente farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a composição ser uma forma de dosagem oral sólida.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a composição ser um xarope, um elixir ou uma suspensão.

5. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença, síndrome, distúrbio ou condição selecionada do grupo que consiste em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em um indivíduo que necessita disso.

6. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para uso em um método para tratar um distúrbio selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (SLE),

asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em um indivíduo que necessita disso.

7. Uso de um inibidor de MMALT1 e de um agente farmacêutico, caracterizado por se aplicar ao tratamento de uma doença, uma síndrome, uma condição ou um distúrbio, sendo que a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetada pela inibição do MALT1, sendo que um agente farmacêutico é selecionado do grupo que consiste em um inibidor de BTK, um inibidor de SYK, um inibidor de PKC, um inibidor da via PI3K, um inibidor da família BCL, um inibidor de JAK, um inibidor de PIM quinase, um anticorpo de ligação ao antígeno de célula B, um agente de redirecionamento de células imunes, um agente imunomodulador, um anticorpo anti-PD1 e um anticorpo anti-DP-L1; e sendo que o dito inibidor de MALT1 é um composto como definido na reivindicação 1 ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Uso de um inibidor de MALT1 e de um agente farmacêutico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o inibidor de BTK ser ibrutinibe.

9. Uso de um inibidor de MALT1 e um agente farmacêutico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o anticorpo de ligação ao antígeno de célula B ser rituximabe.

10. Uso de um inibidor de MALT1 e de um agente farmacêutico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente imunomodulador ser daratumumabe.