TW202016094A - 週期素依賴性激酶抑制劑 - Google Patents

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托菲克 卡諾尼
李 Ｄ 阿諾得
史帝芬 Ｗ 卡多爾
艾瑞克 Ａ 墨菲
約翰 迪霍納斯
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美商奇奈特生物製藥公司
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Abstract

本文提供週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

週期素依賴性激酶抑制劑
週期素依賴性激酶(CDK)為調節細胞週期進程中所涉及之各種蛋白質受質的多功能酶家族。特定言之，CDK藉由將磷酸酯基團自ATP轉移至受質中之胺基酸之特定伸長段而使其受質磷酸化。CDK之失調涉及許多人類疾病(包括癌症)之病因。
本文提供週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構：
Figure 02_image003
其中， E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
； 其中， L為O、NH、N (視情況經取代之C1-C4烷基)或-NH-CH2 -*，其中*表示與苯環之連接點； t為0、1或2； u為1或2； p為0、1或2； r為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R5 為視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、-OH、視情況經取代之C1-C4烷氧基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； 各X獨立地為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image011
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(II)之結構：
Figure 02_image013
其中， 環A為單環雜芳基； E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
； 其中， L為O、NH或N (視情況經取代之C1-C4烷基)； t為0、1或2； u為1或2； p為0、1或2； r為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R5 為視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、-OH、視情況經取代之C1-C4烷氧基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3； n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； 各X獨立地為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image019
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(III)之結構：
Figure 02_image021
其中， Z1、Z2及Z3係選自CH2 或N-G，其限制條件為Z1、Z2或Z3中僅一者為N-G； X1、X2及X3各自獨立地為N或C-R7 ； W不存在，為O、S、SO2 、NH、NR12 、C(R11 )2 ； E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
； 其中， t為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R7 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； 各R12 獨立地為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image027
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
一個實施例提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
一個實施例提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
一個實施例提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供其中疾病或病症為癌症之方法。
相關申請之交叉參考
本申請案主張2018年6月29日申請的美國臨時申請案第62/691,879號之權益，該臨時申請案以引用之方式併入本申請案之揭示內容中。 參考文獻併入
出於本文中所鑑別之特定目的，在本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」，其包括複數種此類藥劑，且提及「細胞」，其包括提及一或多個細胞(或提及複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等。當本文所使用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包括本文中範圍及特定實施例的所有組合與子組合。術語「約」在涉及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗變化性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，且因此在一些情況下，數值或數值範圍可在所陳述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除，在其他某些實施例中，例如，本文所描述之物質、組合物、方法或製程或其類似者之任何組成的實施例可「由」所描述特徵「組成」或「基本上由」所描述特徵「組成」。定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有下文所指示之含義。
「胺基」係指-NH2 基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2 基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH2 基團。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和基團、具有一至十五個碳原子(例如C1 -C15 烷基)的直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C1 -C13 烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如C1 -C8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如C1 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如C1 -C4 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如C1 -C3 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如C1 -C2 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如C1 烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C5 -C15 烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C5 -C8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如C2 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如C3 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另有具體說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORa 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Ra (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「烷氧基」係指經由式-O-烷基之氧原子鍵合之基團，其中烷基為如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅僅由碳及氫原子組成，含有至少一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基係藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。除非本說明書中另有具體說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORa 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Ra (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個碳-碳參鍵，具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另有具體說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORa 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Ra (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其餘部分連接於基團，僅由碳及氫組成，不含不飽和基團且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及基團的連接點係經由伸烷基鏈中之一個碳或經由鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(例如C1 -C8 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(例如C1 -C5 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(例如C1 -C4 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(例如C1 -C3 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(例如C1 -C2 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如C1 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(例如C5 -C8 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子(例如C2 -C5 伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(例如C3 -C5 伸烷基)。除非本說明書中另有具體說明，否則伸烷基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORa 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Ra (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接於基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈經由單鍵連接於分子之其餘部分且經由單鍵連接於基團。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子(例如C2 -C8 伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(例如C2 -C5 伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子(例如C2 -C4 伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子(例如C2 -C3 伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含兩個碳原子(例如C2 伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子(例如C5 -C8 伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子(例如C3 -C5 伸烯基)。除非本說明書中另有具體說明，否則伸烯基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORa 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Ra (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接於基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳參鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈經由單鍵連接於分子之其餘部分且經由單鍵連接於基團。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子(例如C2 -C8 伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子(例如C2 -C5 伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子(例如C2 -C4 伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子(例如C2 -C3 伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子(例如C2 伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子(例如C5 -C8 伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子(例如C3 -C5 伸炔基)。除非本說明書中另有具體說明，否則伸炔基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Ra 、-N(Ra )2 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORa 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Ra (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「胺基烷基」係指-N(烷基)2 基團，其中各「烷基」係獨立地如上文所定義，例如二甲胺基、乙基(甲基)胺基、(2-胺基乙基)(甲基)胺基、(2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基及其類似基團。在一些實施例中，胺基烷基之烷基部分係如上文針對烷基所定義視情況經取代。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生的基團。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及碳，五至十八個碳原子，其中環系統中之至少一個環係完全不飽和的，亦即，根據休克耳(Hückel)理論，其含有環狀非定域(4n+2)π電子系統。衍生出芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚滿、茚、萘滿及萘之基團。除非本說明書中另有具體說明，否則術語「芳基」或前綴「芳-」(諸如在「芳烷基」中)意謂包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則以上取代基中之各者未經取代。
「芳烷基」係指式-Rc -芳基之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分係如上文針對伸烷基鏈所描述視情況經取代。芳烷基之芳基部分係如上文針對芳基所描述視情況經取代。
「芳烯基」係指式-Rd -芳基之基團，其中Rd 為如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分係如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分係如上針對伸烯基所定義視情況經取代。
「芳炔基」係指式-Re -芳基之基團，其中Re 為如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分係如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分係如上文針對伸炔基鏈所定義視情況經取代。
「芳烷氧基」係指經由式-O-Rc -芳基之氧原子鍵合的基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分係如上文針對伸烷基鏈所描述視情況經取代。芳烷基之芳基部分係如上文針對芳基所描述視情況經取代。
「碳環基」係指僅僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠合或橋接環系統,具有三至十五個碳原子。在某些實施例中，碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含五至七個碳原子。碳環基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。碳環基為飽和的(亦即，僅含有單一C-C鍵)或不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)。完全飽和碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括例如金剛烷基、降冰片烷基(亦即，雙環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另有具體說明，否則術語「碳環基」意謂包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則以上取代基中之各者未經取代。
「碳環基烷基」係指式-Rc -碳環基之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基係如上文所定義視情況經取代。
「碳環基炔基」係指式-Rc -碳環基之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸炔基鏈。伸炔基鏈及碳環基係如上文所定義視情況經取代。
「碳環基烷氧基」係指經由式-O-Rc -碳環基之氧原子鍵合之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基係如上文所定義視情況經取代。
如本文所用，「羧酸生物電子等排物體」係指展現與羧酸部分類似的物理、生物及/或化學特性之官能基或部分。羧酸生物電子等排物體之實例包括(但不限於)
Figure 02_image029
Figure 02_image031
及其類似者。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個如上文所定義之氟基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分係如上文針對烷基所定義視情況經取代。
「雜環基」係指包含二至十二個碳原子及選自氮、氧及硫之一至六個雜原子的穩定3員至18員非芳環基團。除非本說明書中另有具體說明，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環系統，其視情況包括稠合或橋接環系統。雜環基中之雜原子視情況氧化。一或多個氮原子若存在則視情況經四級銨化。雜環基係部分或完全飽和的。雜環基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。此類雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非本說明書中另有具體說明，否則術語「雜環基」意謂包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且除非另有指示，否則以上取代基中之各者未經取代。
「N- 雜環基」或「N-連接之雜環基」係指含有至少一個氮且其中雜環基與分子之其餘部分之連接點係經由雜環基中之氮原子的如上文所定義之雜環基。N- 雜環基係如上文針對雜環基所描述視情況經取代。此類N- 雜環基之實例包括(但不限於) 1-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「C- 雜環基」或「C-連接之雜環基」係指含有至少一個雜原子且其中雜環基與分子之其餘部分之連接點係經由雜環基中之碳原子的如上文所定義之雜環基。C- 雜環基係如上文針對雜環基所描述視情況經取代。此類C -雜環基之實例包括(但不限於) 2-嗎啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基及其類似基團。
「雜環基烷基」係指式-Rc -雜環基之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈係如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜環基烷基之雜環基部分係如上文針對雜環基所定義視情況經取代。
「雜環基烷氧基」係指經由式-O-Rc -雜環基之氧原子鍵合之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷氧基之伸烷基鏈係如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜環基烷氧基之雜環基部分係如上文針對雜環基所定義視情況經取代。
「雜芳基」係指自3員至18員芳環基團衍生之基團，其包含二至十七個碳原子及選自氮、氧及硫之一至六個雜原子。如本文所使用，雜芳基係單環、雙環、三環或四環環系統，其中環系統中之至少一個環係完全不飽和的，亦即，根據休克耳理論，其含有環狀非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子若存在則視情況經四級銨化。雜芳基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b ][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothio苯基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-二氫喹唑啉基、㖠啶基、1,6-㖠啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮雜卓基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H -吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-二氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thio苯基)(亦即噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有具體說明，否則術語「雜芳基」意謂包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵基烯基、鹵基炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指示，否則以上取代基中之各者未經取代。
「N -雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，其含有至少一個氮且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係經由雜芳基中之氮原子。N -雜芳基係如上文針對雜芳基所描述視情況經取代。
「C -雜芳基」係指如上所定義之雜芳基，且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係經由雜芳基中之碳原子。C -雜芳基如上文針對雜芳基所描述視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指式-Rc -雜芳基之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈係如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分係如上針對雜芳基所定義視情況經取代。
「雜芳基烷氧基」係指經由式-O-Rc -雜芳基之氧原子鍵合之基團，其中Rc 為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈係如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分係如上文針對雜芳基所定義視情況經取代。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R)-或(S)-。除非另外說明，否則本發明意欲涵蓋本文所揭示之化合物的所有立體異構形式。當本文所描述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另外規定，否則本發明意欲包括E 及Z幾何異構體兩者(例如順式或反式)。同樣亦意欲包括所有可能的異構體以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構形式。術語「幾何異構體」係指烯烴雙鍵之E 或 Z 幾何異構體(例如，順式或反式)。術語「位置異構體」係指關於中心環之結構異構體，諸如關於苯環之鄰位、間位及對位異構體。
「互變異構體」係指其中質子有可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子的分子。在某些實施例中，本文中所呈現之化合物以互變異構體形式存在。在其中可能有互變異構化之情況中，將存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率視若干因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
Figure 02_image033
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以不同的富集同位素形式使用，例如以2 H、3 H、11 C、13 C及/或14 C之含量富集。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置中經氘化。可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中描述之程序來製備此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅為存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚替換或碳經13 C或14 C富集之碳替換以外，具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。
本發明之化合物視情況在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用同位素，諸如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)標記。經2 H、11 C、13 C、14 C、15 C、12 N、13 N、15 N、16 N、16 O、17 O、14 F、15 F、16 F、17 F、18 F、33 S、34 S、35 S、36 S、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br、125 I同位素取代均涵蓋在內。在一些實施例中，涵蓋經18 F之同位素取代。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋於本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物中之一些或全部1 H原子經2 H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括(僅作為非限制性實例)以下合成方法。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)]2000 , 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron,1989 , 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem.,1981 , 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經受本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及構築嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑(諸如碘甲烷-d3 (CD3 I))可容易地獲得，且可用以在親核取代反應條件下將氘取代的碳原子轉移至反應受質。在下文反應流程中(僅藉助於實例)來說明CD3 I之用途。
Figure 02_image035
氘轉移試劑(諸如氘化鋰鋁(LiAlD4 ))用以在還原條件下將氘轉移至反應受質。在下文反應流程中(僅藉助於實例)來說明LiAlD4 之用途。
Figure 02_image037
如下文反應流程中所說明(僅藉助於實例)，氘氣及鈀催化劑用以還原不飽和的碳-碳鍵聯(linkage)，且用以執行芳基碳-鹵素鍵之還原取代。
Figure 02_image039
在一個實施例中，本文所揭示之化合物含有一個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有兩個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有三個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有四個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有五個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有六個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有超過六個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物完全經氘原子取代，且不含有非可交換的1 H氫原子。在一個實施例中，藉由其中氘化合成構築嵌段用作起始物質之合成方法來測定氘併入之含量。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文所描述之週期素依賴性激酶(CDK)化合物之抑制劑中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文所描述之化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性，在生物學或其他方面合乎需要之彼等鹽，且其由無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似者形成。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及其類似物。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人,「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science , 66:1-19 (1997))。在一些實施例中，根據熟練技術人員所熟悉之方法及技術，藉由使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備鹼性化合物之酸加成鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性的彼等鹽，其在生物學或其他方面均沒有不合意之處。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、N,N -二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(氯procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、N -甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N -乙基哌啶、聚胺樹脂及其類似物。參見Berge等人，見上文。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指作為溶劑加成形式之物質組合物。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑一起製造過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文所描述之製程中製備或形成。本文所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別的任何成員：人類、非人靈長類(諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠以及其類似動物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」或「緩解」或「改善」可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果之方法，其包括(但不限於)治療效益及/或預防效益。「治療效益」意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到好轉來達成治療效益，儘管該患者仍可能罹患潛在病症。對於預防效益而言，在一些實施例中，向處於罹患特定疾病之風險下的患者或向報導有疾病之生理症狀中之一或多者但並未作出此疾病之診斷的患者投與組合物。週期素依賴性激酶
週期素依賴性激酶(CDK)為已知在細胞週期調節、代謝、基因轉錄、RNA加工及DNA修復之過程中起作用的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族，其中各CDK起不同作用(Malumbres, M., 2014, Genome Biol. 15(6), 122-132；Lim等人，2013, Development 140, 3079-3093)。抑制CDK在治療特徵為諸如癌症、牛皮癬及真菌感染之細胞過度增殖之病狀中長期以來具有治療效益(Coleman, K. G.等人，1997, Annual Reports in Medicinal Chemistry 32, 171-179)。
CDK之特徵在於係取決於一或多個單獨催化細胞週期素次單元以便進行特定功能(Malumbres, 2014)。在結構上，CDK包含含有ATP結合袋、週期素結合域及活化T-環基元之保守催化核心(Coleman, 1997；Enke等人，1999, J. Biol. Chem. 274(4), 1949-1956)。
已知人類細胞具有至少20個CDK及29個細胞素，其可分為8個子家族(Lim, 2013；Cao等人，2014, BMC Evol. Biol. 14, 10-26)。此項技術中已知之療法包括選擇性抑制特異性CDK。
CDK7及CDK9為轉錄CDK之超家族之一部分，其經由RNA聚合酶II之羧基端結構域之磷酸化調節基因轉錄(Lücking, U., 2017, ChemMedChem. 12(21), 1776-1793)。在此項技術中公認CDK7及CDK9之抑制劑對於各種類型之癌症為治療上有益的。
已知CDK7為活動依賴性神經元基因表現、突觸可塑性及長期記憶所需(He等人，2017, Front. Mol. Neurosci. 10, 365-377)。已知CDK7抑制經由阻斷NF-kB活化及IL-1β/IL-6分泌來遏制類風濕性關節炎炎症(Hong等人，2017, J. Cell. Mol. Med. 22, 1292-1301)，且已展示破壞高級神經膠質瘤之細胞週期(Greenall等人，2017, Oncogenesis 6(5), e336)。已展示CDK7抑制劑THZ1在活體外顯著影響T細胞白血病、神經母細胞瘤、小細胞肺癌及三陰性乳癌細胞中之轉錄(Gao等人，2017, Cell Chem. Biol. 25, 1-8；Kwiatkowski等人，2014, Nature 511(7511), 616-620)。當針對一組1,151個癌細胞株篩檢時，小於200 nM之THZ1濃度展現52%之彼等細胞株之IC50 (Kwiatkowski, 2014，參見表3a)。
已知CDK9可調節用於使癌細胞存活之抗細胞凋亡蛋白之表現(Pang等人，2017, Cancer Med. 6(10), 2398-2409)且已知其與週期素-K複合而調節DNA損傷反應(Lim, 2013)。已展示CDK9抑制劑壓製與以下各者相關之基因之轉錄：B細胞淋巴瘤，即最常見形式之非霍奇金淋巴瘤(Dey等人，2017, Sci. Rep. 7(1), 18007)、肝細胞癌(Pang, 2017)、NUT中線癌瘤(Brägelmann等人，2017, Cell Rep. 20(12), 2833-2845)、卵巢癌、上皮癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌及胰臟癌(Lam等人, 2014, Oncotarget 5, 7691-7704)。
CDK12及CDK13為轉錄相關CDK，且已知其與週期素K複合而調節RNA聚合酶II轉錄(Lim, 2013)以及軸突及轉錄伸長率(Chen等人，2014, Exp. Neurol. 261, 10-21；Paculová等人，2017, Cell Div. 12, 7-17)。
已提出，CDK12具有致癌特性，且在各種類型之癌症中突變或過度表現，導致細胞增殖之調節異常(Paculová, 2017)。已發現CDK12抑制劑減少在BRCA細胞中之基因表現(Johnson等人，2016, Cell Rep. 17(9), 2367-2381)。已展示CDK12之突變會破壞DNA修復，促成乳房腫瘤細胞之過度增殖及發病機制(Tien等人，2017, Nucleic Acids Res. 45(11), 6698-6716)。據估計，CDK12突變存在於13%乳癌及5%卵巢癌中(Tien, 2017；Cerami等人，2012, Cancer Discov. 2, 401-404；Cancer Genome Atlas Research Network, 2011, Nature, 474, 609-615；Kandoth等人，2013, Nature 502, 333-339；Cancer Genome Atlas Network, 2012, Nature 490, 61-70)。
已知CDK13調節與生長信號傳導相關之過程(Greifenberg等人，2016, Cell Rep. 14, 320-331)。影響蛋白激酶結構域之CDK13突變已與先天性心臟病、發育遲緩及智力殘疾有關(Hamilton等人，2017, J. Med. Genet. 55(1), 28-38)。已知CDK13與剪接因子SRSF1相互作用且調節HIV mRNA之替代性剪接(Berro等人，2008, J. Virol. 82, 7155-7166)。
CDK抑制性化合物已描述於文獻中。參見例如：Gao等人，2018, Cell Chem. Biol. 25(2), 135-142；WO 2017/044858；WO 2016/210296；WO 2016/201370；Ficarro等人，2016, Anal. Chem. 88(24), 12248-12254；WO 2016/160617；Zhang等人，2016, Nature Chem. Biol. 12(10), 876-884；WO 2016/105528；WO 2015/058126；及WO 2015/058163。其他實例包括：WO 2015/124941；Ali等人，2009, Cancer Res. 69(15), 6208-6215；WO 2016/193939；Bajrami等人，2014, Cancer Res. 74(1), 287-297；Li等人，2017, Cancer Res. 77(14), 3834-3845；Cayrol等人，2017, Nature Commun. 8:14290, 1-11；Johnson等人，2016, Cell Reports 17(9), 2367-2381；Kalan等人，2017, Cell Reports 21(2), 467-481；Christensen等人，2014, Cancer Cell 26(6), 909-922；Iniguez等人，2018, Cancer Cell 33(2), 202-216；Mertins等人，2016, Nature 534(7605), 55-62；Nagaraja等人，2017, Cancer Cell 31(5), 635-652；Naidoo等人，2017, Mol. Cancer Ther. 17(1), 306-315；Paculova等人，2017, Cell Div. 12:7, 1-10；及Evan等人，2017, Clin. Cancer Res. 23(7), 1647-1655。
基於CDK在細胞週期調節、代謝、基因轉錄、RNA加工及DNA修復之過程中之作用，改變CDK活性之化合物被視為適用於治療或預防各種病症，包括癌症。在一些實施例中，本文描述一種週期素依賴性激酶(CDK)之小分子抑制劑。在一些實施例中，本文描述一種醫藥組合物，其包含週期素依賴性激酶(CDK)之小分子抑制劑。在其他實施例中，使用週期素依賴性激酶(CDK)之小分子抑制劑來治療或預防有需要之個體之疾病或病狀。
在一些實施例中，如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物係用於治療或預防有需要之個體之癌症。在一些實施例中，包含如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物之醫藥組合物係用於治療或預防有需要之個體之癌症。在一些實施例中，本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物。在一些實施例中，本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之包含如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向先前已診斷患有癌症之個體投與治療有效量之如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物。
在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7、CDK9、CDK12及CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK9抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK12抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7及CDK9抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7及CDK12抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7及CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK9及CDK12抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK9及CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK12及CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7、CDK9及CDK12抑制性化合物。
在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7、CDK9及CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK7、CDK12及CDK13抑制性化合物。在一些實施例中，雜芳族CDK抑制性化合物為雜芳族CDK9、CDK12及CDK13抑制性化合物。雜芳族 CDK 抑制性化合物
在一個態樣中，本文提供一種雜芳族CDK抑制性化合物。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構：
Figure 02_image041
其中， E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
； 其中， L為O、NH、N (視情況經取代之C1-C4烷基)或-NH-CH2 -*，其中*表示與苯環之連接點； t為0、1或2； u為1或2； p為0、1或2； r為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R5 為視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、-OH、視情況經取代之C1-C4烷氧基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； 各X獨立地為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image049
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一些實施例中，
Figure 02_image051
為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，
Figure 02_image055
為
Figure 02_image057
。在一些實施例中，
Figure 02_image059
為
Figure 02_image061
。
在一些實施例中，G為
Figure 02_image063
。在一些實施例中，G為
Figure 02_image065
。在一些實施例中，G為
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，G為
Figure 02_image069
。在一些實施例中，G為
Figure 02_image071
。
在一些實施例中，R3 為氫或-CN。
在一些實施例中，L為O、NH或N (視情況經取代之C1-C4烷基)。
在一些實施例中，L為NH。在一些實施例中，L為NCH3 。
在一些實施例中，t為2。
在一些實施例中，q為0、1或2。
在一些實施例中，q為0或1。
在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，X為鹵素。
在一些實施例中，R2 為氫。
在一些實施例中，R3 為氫。
在一些實施例中，R2 及R3 為氫。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-C4烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-C2烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1烷基。在一些實施例中，C1烷基經視情況經取代之胺基取代。在一些實施例中，視情況經取代之胺基為二甲胺基。
在一些實施例中，R1 為-CH2 -N(Me)2 。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之雜環基烷基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之C1烷基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之N鍵聯雜環基。在一些實施例中，視情況經取代之N鍵聯雜環基為N鍵聯吡咯啶或哌啶。
在一些實施例中，n為1且m為1。在一些實施例中，n為1且m為2。在一些實施例中，n為1且m為3。
在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image075
。在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，R15 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R15 為氫。
在一些實施例中，R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 。
在一些實施例中，L為O、NH或N (視情況經取代之C1-C4烷基)；且R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 。
在一些實施例中，R16 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R16 為氫。
在一些實施例中，R16 係選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基。在一些實施例中，R16 係選自視情況經取代之炔基。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image079
，且R16 不為氫。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image081
，且R16 為鹵素。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image083
，且R16 係選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image085
，R15 為氫，R16 係選自視情況經取代之炔基，且R17 為氫或視情況經取代之烷氧基。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image087
；R15 為氫，R16 係選自鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，且R17 為氫視或情況經取代之烷氧基。
在一些實施例中，n為1且m為2；Y為：
Figure 02_image089
；R15 為氫，R16 係選自鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基，且R17 為氫視或情況經取代之烷氧基。
在一些實施例中，R17 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R17 為氫。
在一些實施例中，R18 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R18 為氫。
在一些實施例中，R15 及R16 為氫。在一些實施例中，R17 及R18 為氫。
在一些實施例中，R15 及R17 為氫。
在一些實施例中，E為鍵。在一些實施例中，E為-SO2 -。在一些實施例中，E為-C(O)-。在一些實施例中，E為-CH2 -。在一些實施例中，E為-CH(R4 )-。在一些實施例中，E為-C(R4 )2 -。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(II)之結構：
Figure 02_image091
其中， 環A為單環雜芳基； E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
； 其中， L為O、NH或N (視情況經取代之C1-C4烷基)； t為0、1或2； u為1或2； p為0、1或2； r為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R5 為視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、-OH、視情況經取代之C1-C4烷氧基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3； n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； 各X獨立地為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image097
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一些實施例中，
Figure 02_image099
為
Figure 02_image101
；且q為0、1、2或3。在一些實施例中，
Figure 02_image103
為
Figure 02_image105
；且q為0、1、2或3。在一些實施例中，
Figure 02_image107
為
Figure 02_image109
；且q為0、1、2或3。
在一些實施例中，
Figure 02_image111
為
Figure 02_image113
Figure 02_image115
；R6 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基；且q為0或1。
在一些實施例中，
Figure 02_image117
為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，
Figure 02_image121
為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，
Figure 02_image125
為
Figure 02_image127
。在一些實施例中，
Figure 02_image129
為
Figure 02_image131
。在一些實施例中，
Figure 02_image133
is
Figure 02_image135
。在一些實施例中，
Figure 02_image137
為
Figure 02_image139
。在一些實施例中，
Figure 02_image141
為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，
Figure 02_image145
為
Figure 02_image147
。在一些實施例中，
Figure 02_image149
為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，
Figure 02_image153
為
Figure 02_image155
。
在一些實施例中，G為
Figure 02_image157
。在一些實施例中，G為
Figure 02_image159
。在一些實施例中，G為
Figure 02_image161
。
在一些實施例中，R3 為氫或-CN。
在一些實施例中，L為NH。
在一些實施例中，t為2。
在一些實施例中，q為0或1。
在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，X為鹵素。
在一些實施例中，R2 為氫。
在一些實施例中，R3 為氫。
在一些實施例中，R2 及R3 為氫。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-C4烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-C2烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1烷基。在一些實施例中，C1烷基經視情況經取代之胺基取代。在一些實施例中，視情況經取代之胺基為二甲胺基。
在一些實施例中，R1 為-CH2 -N(Me)2 。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之雜環基烷基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之C1烷基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之N鍵聯雜環基。在一些實施例中，視情況經取代之N鍵聯雜環基為N鍵聯吡咯啶或哌啶。
在一些實施例中，n為1且m為1。在一些實施例中，n為1且m為2。在一些實施例中，n為1且m為3。
在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image163
。
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image165
。在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image167
。
在一些實施例中，R15 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R15 為氫。
在一些實施例中，R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 。
在一些實施例中，R16 係選自視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基。在一些實施例中，R16 係選自視情況經取代之炔基。
在一些實施例中，R16 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R16 為氫。
在一些實施例中，R17 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R17 為氫。
在一些實施例中，R18 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R18 為氫。
在一些實施例中，R15 及R16 為氫。在一些實施例中，R17 及R18 為氫。
在一些實施例中，E為鍵。在一些實施例中，E為-SO2 -。在一些實施例中，E為-C(O)-。在一些實施例中，E為-CH2 -。在一些實施例中，E為-CH(R4 )-。在一些實施例中，E為-C(R4 )2 -。
在一些實施例中，本文所描述之式(I)或式(II)之雜芳族CDK抑制性化合物具有表1中所提供之結構。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(III)之結構：
Figure 02_image169
其中， Z1、Z2及Z3係選自CH2 或N-G，其限制條件為Z1、Z2或Z3中僅一者為N-G； X1、X2及X3各自獨立地為N或C-R7 ； W不存在，為O、S、SO2 、NH、NR12 、C(R11 )2 ； E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
； 其中， t為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R7 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； 各R12 獨立地為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image175
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一些實施例中，Z1為NG。
在一些實施例中，G為
Figure 02_image177
。
在一些實施例中，G為
Figure 02_image179
。
在一些實施例中，R3 為氫或-CN。
在一些實施例中，t為2。
在一些實施例中，W為O。在一些實施例中，W為-CH2 -。在一些實施例中，W為NH或NR12 。在一些實施例中，W為SO2 。在一些實施例中，W不存在。
在一些實施例中，R2 為氫。
在一些實施例中，R3 為氫。
在一些實施例中，R2 及R3 為氫。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-C4烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-C2烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1烷基。在一些實施例中，C1烷基經視情況經取代之胺基取代。在一些實施例中，視情況經取代之胺基為二甲胺基。
在一些實施例中，R1 為-CH2 -N(Me)2 。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之雜環基烷基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之C1烷基。在一些實施例中，視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之N鍵聯雜環基。在一些實施例中，視情況經取代之N鍵聯雜環基為N鍵聯吡咯啶或哌啶。
在一些實施例中，n為1且m為1。在一些實施例中，n為1且m為2。在一些實施例中，n為1且m為3。
在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image181
.
在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image183
。在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image185
。
在一些實施例中，R15 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R15 為氫。
在一些實施例中，R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 。
在一些實施例中，R16 係選自視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基。在一些實施例中，R16 係選自視情況經取代之炔基。
在一些實施例中，R16 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R16 為氫。
在一些實施例中，R17 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R17 為氫。
在一些實施例中，R18 係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R18 為氫。
在一些實施例中，R15 及R16 為氫。在一些實施例中，R17 及R18 為氫。
在一些實施例中，E為鍵。在一些實施例中，E為-SO2 -。在一些實施例中，E為-C(O)-。在一些實施例中，E為-CH2 -。在一些實施例中，E為-CH(R4 )-。在一些實施例中，E為-C(R4 )2 -。
在一些實施例中，本文所描述之式(III)之雜芳族CDK抑制性化合物具有表1中所提供之結構。 表1
Figure AA1
Figure AA2
Figure AA3
Figure AA4
Figure AA5
Figure AA6
Figure AA7
Figure AA8
Figure AA9
Figure AA10
Figure AA11
Figure AA12
Figure AA13
Figure AA14
Figure AA15
Figure AA16
Figure AA17
Figure AA18
Figure AA19
Figure AA20
Figure AA21
Figure AA22
Figure AA23
Figure AA24
Figure AA25
Figure AA26
Figure AA27
Figure AA28
Figure AA29
在一些實施例中，本文所描述之式(I)或式(II)之雜芳族CDK抑制性化合物具有表2中所提供之結構。 表2
Figure 108122977-A0304-0001
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式IV)之結構：
Figure 02_image615
其中， E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G為：
Figure 02_image617
； 其中， r為0、1或2； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基，或兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； X為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
Figure 02_image619
Figure 02_image621
， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一些實施例中，如本文所描述之式(IV)之雜芳族CDK抑制性化合物具有表3中所提供之結構。 表3
Figure 108122977-A0304-0002
 化合物之製備
根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，以市購的化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質，製備本文所描述之化學反應中使用的化合物。「市購的化學品」獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz及Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳述適用於製備本文所描述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley及Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley及Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文所描述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的其他適合參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G.「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, 第二修訂及增訂版(1994) John Wiley及Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」 第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」 第4版(1992) John Wiley及Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編輯) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」 第7版(2000) John Wiley及Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」 第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley及Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8卷; 「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley及Sons, 超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley及Sons, 73卷。
可視情況經由已知化學品之索引以及經由線上資料庫(美國化學學會(American Chemical Society), Washington, D.C.，可聯繫該等資料庫以獲得更多細節)鑑別特定的及類似的反應物，該等索引係由美國化學學會之化學摘要服務社(Chemical Abstract Service)製備，其可在大部分公共圖書館及大學圖書館獲得。已知但未列市購目錄的化學品視情況藉由常規化學品合成機構製備，其中許多標準化學品供應機構(例如以上所列的彼等機構)提供常規合成服務。適用於本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物之醫藥鹽之製備及選擇的參考文獻係P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。醫藥組合物
在某些實施例中，本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物係作為純化學品投與。在其他實施例中，本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物與在所選投與途徑及標準藥學實踐的基礎上選擇的醫藥學上適合的或可接受的載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理學上適合的(或可接受的)賦形劑、或生理學上適合的(或可接受的)載劑)組合，如例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版 Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所描述。
本文提供一種醫藥組合物，其包含至少一種如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即，個體或患者)無害，則該載劑為可接受的或適合的。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種製備醫藥組合物之方法，該方法包含將式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑混合。
在某些實施例中，如藉由式(I)、(II)、(III)或(IV)所描述之雜芳族CDK抑制性化合物或表1至3中所揭示之化合物為實質上純的，因為其含有小於約5%、或小於約1%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如未反應中間物或合成副產物，該等其他有機小分子例如在合成方法之一或多個步驟中產生。
適合之口服劑型包括例如硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中的另一適合材料之錠劑、丸劑、藥囊或膠囊。在一些實施例中，使用適合之無毒性固體載劑，其包括例如醫藥級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似者。(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
在一些實施例中，將如藉由式(I)、(II)、(III)或(IV)所描述之雜芳族CDK抑制性化合物或表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物調配用於藉由注射投與。在一些情況下，注射調配物為水性調配物。在一些情況下，注射調配物為非水調配物。在一些情況下，注射調配物為油基調配物，諸如芝麻油或其類似物。
包含至少一種如本文所描述之雜芳族CDK抑制性化合物之組合物之劑量視個體或患者(例如人類)病狀而不同。在一些實施例中，此類因素包括一般健康狀況、年齡及其他因素。
以適於待治療(或待預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。適當劑量及適合持續時間及投與頻率將藉由諸如以下因素來判定：患者病狀、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法。一般而言，適當劑量及治療方案會提供呈足以提供治療效益及/或預防效益(例如經改良之臨床結果，諸如較頻繁的完全或部分緩解、或較長無病存活期及/或總存活期、或減輕症狀嚴重程度)之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗測定最佳劑量。最佳劑量視患者之身體質量、重量或血量而定。
口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg之範圍內，每天一至四次或更多次。治療方法
一個實施例提供式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其供用於治療人體或動物體之方法中。
一個實施例提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症、贅生性疾病或過度增生性病症之方法中。
一個實施例提供式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑中之用途。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向患者投與表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文亦描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文亦描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文亦描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與包含式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文亦描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與包含式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文亦描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與包含表1至3中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌或肺癌。
本文提供其中該醫藥組合物係經口投與的方法。本文提供其中該醫藥組合物係藉由注射投與的方法。
根據本發明，其他實施例及用途對於熟習此項技術者將顯而易見。以下實例僅為說明各種實施例而提供，而不應視為以任何方式限制本發明。 實例I. 化學合成
在一些實施例中，本文所揭示之雜芳族CDK抑制性化合物根據以下實例合成。如下文及本發明說明書通篇中所用，除非另有指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： ℃               攝氏度 δH 自四甲基矽烷向低場以每百萬份中之份數為單位之NMR化學位移 DCM           二氯甲烷(CH2 Cl2 ) DMF           二甲基甲醯胺 DMSO         二甲亞碸 EA              乙酸乙酯 ESI             電噴霧電離 Et               乙基 g                     公克 h                小時 HPLC          高效液相層析 Hz              赫茲J 耦合常數(在NMR光譜測定法中) LCMS         液相層析質譜法μ 微 m               多重峰(光譜)；米；毫 M                    莫耳 M+ 母分子離子 Me              甲基 MHz           兆赫茲 min             分鐘 mol             莫耳；分子(如以莫耳重量為單位) mL             毫升 MS             質譜分析法 nm              奈米 NMR           核磁共振 pH              氫之電位；水溶液酸度或鹼度之量度 PE              石油醚 RT              室溫 s                 單峰(光譜) t                 三重峰(光譜) T                溫度 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 實例A1：合成中間物1 (4-丙烯醯胺基苯甲酸)
Figure 02_image641
將4-胺基-苯甲酸(25 g，181.9 mmol)及吡啶(10 mL)於DMF (200 mL)中之混合物冷卻至0℃。添加丙烯醯氯(22 mL，272.8 mmol)且在RT下攪拌溶液3 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且過濾沈澱，用水洗滌，用PE洗滌，在高真空下乾燥，得到呈白色固體之4-丙烯醯胺基苯甲酸(22 g，63%)。MS計算值：191，MS實驗值：192 ([M+H]+ )。 實例A2：合成中間物2 (4-丙醯胺基苯甲酸)
Figure 02_image643
將4-胺基-苯甲酸(25 g，181.9 mmol)及吡啶(10 mL)於DMF (200 mL)中之混合物冷卻至0℃。添加丙醯氯(23.8 mL，272.9 mmol)且在RT下攪拌溶液16 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且過濾沈澱，用水洗滌，用PE洗滌，在高真空下乾燥，得到呈白色固體之4-丙醯胺基苯甲酸(22 g，63%)。MS計算值：193，MS實驗值：194 ([M+H]+ )。實例 A3 ： 合成 4-(N- 甲基丙烯醯胺基 ) 苯甲酸
Figure 02_image645
將4-(甲基胺基)苯甲酸(1.5 g，10.0 mmol)於DMF (20 mL)及吡啶(1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。向此經冷卻之溶液中添加丙烯醯氯(1.4 g，15.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h，隨後倒入20 mL水中。所得白色固體藉由過濾收集，用水及石油醚洗滌，隨後在高真空下乾燥，得到4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸(500 mg，24%)。MS計算值：205，MS實驗值：206 ([M+H]+)。實例 1 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 甲氧基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image647
在25℃下攪拌4-丙烯醯胺基-3-甲氧基苯甲酸(100 mg，0.45 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(112 mg，0.49 mmol)、HATU (256 mg，0.67 mmol)及DIEA (145 mg，1.12 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用DCM (30 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯醯胺(13 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.89-2.11 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.64-3.94 (m, 6H), 4.30-4.52 (m, 1H), 5.73-5.75 (m, 1H), 6.23-6.27 (m, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 9.51 (m, 1H)。MS計算值：431，MS實驗值：432 ([M+H]+ )。實例 2 ：合成 (R)-1-(7-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image649
步驟 1 ：
在0℃下向3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(500 mg，2.82 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加吡啶(663 mg，8.40 mmol)。隨後經5 min向混合物中逐滴添加丙烯醯氯(510 mg，5.64 mmol)。隨後在室溫下攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(150 mg，23%)。MS計算值：233，MS實驗值：234 ([M+H]+ )。步驟 2 ：
標題化合物係採用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸製備，產率32%。.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.91-2.13 (m, 2H), 3.50-3.95 (m, 9H), 4.30-4.31 (m, 3H), 5.83-5.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.25-6.30 (d,J = 24.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.49-7.67 (m, 2H), 8.08-8.14 (m, 1H)。MS計算值：443，MS實驗值：444 ([M+H]+ ) 實例3：合成(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image651
標題化合物係採用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由1-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-羧酸製備，產率18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.15 (m, 4H), 2.72-2.73 (m, 2H), 3.28-3.94 (m, 9H), 4.29-4.45 (m, 1H), 5.72 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)。MS計算值：441，MS實驗值：442 ([M+H]+ )。實例 4 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image653
步驟 1:
取4-胺基-3-碘苯甲酸甲酯(500 mg，1.81 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(563 mg，2.71 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (132 mg，0.18 mmol)及Cs2 CO3 (1177 mg，3.61 mmol)於二噁烷/H2 O (10 mL/2 mL)中之懸浮液在氮氣及90℃下攪拌8h。隨後用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用DCM (30 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相且藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(417 mg，100%)。MS計算值：231，MS實驗值：232 ([M+H]+ )。步驟 2:
在RT下攪拌4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸酯(417 mg，1.81 mmol)及LiOH·H2 O (235 mg，5.60 mmol)於THF/H2 O (20 mL/10 mL)中之溶液1天。用HCl (2 M)將反應混合物調整至pH=3，且隨後用DCM (30 mL)萃取。真空濃縮有機層，得到呈棕色固體之4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300 mg，76%)。MS計算值：217，MS實驗值：218 ([M+H]+ )。步驟 3:
在0℃下向4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300 mg，1.38 mmol)於DMF (15 mL)之溶液中添加吡啶(328 mg，4.15 mmol)。隨後經5 min向混合物中逐滴添加丙烯醯氯(250 mg，2.76 mmol)。隨後在RT下攪拌混合物過夜。添加水(30 mL)且用HCl (2 M)將pH調整至3，用DCM (30 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到呈棕色固體之4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150 mg，40%)。MS計算值：271，MS實驗值：272 ([M+H]+)。步驟 4:
標題化合物係採用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-丙烯醯胺之通用程序，由4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸製備，產率18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.95-2.17 (m, 2H), 3.39-3.70 (m, 3H), 3.82-3.95 (m, 7H), 4.27-4.45 (m, 1H), 5.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 17.2 Hz, 1H),  6.49-6.53 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.98 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 9.62 (s, 1H)。MS計算值：481，MS實驗值：482 ([M+H]+)。實例 5 ：合成 (R)-N-(2- 氯 -4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image655
步驟 1:
在0℃下向4-胺基-3-氯苯甲酸(4.0 g，23.3 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加吡啶(3.6 g，45.6 mmol)。隨後經3 min向混合物中逐滴添加丙烯醯氯(2.1 g，23.2 mmol)。隨後在RT下攪拌混合物過夜。用冰水(50 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。收集合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由管柱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸(700 mg，11%)。MS計算值：225，MS實驗值：226 ([M+H]+ )。步驟 2:
在0℃下向4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸(150 mg，0.67 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(235 mg，0.73 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加HATU (305 mg，0.80 mmol)及DIEA (260 mg，2.01 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。真空濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(130 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.14 (m, 2H), 3.39-3.94 (m, 7H), 4.27-4.44 (m, 1H), 5.79-5.82 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 9.79-9.80 (m, 1H)。MS計算值：435，MS實驗值：436 ([M+H]+ )。實例 6 ：合成 (R)-N-(2- 氯 -4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image657
標題化合物係採用(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸製備，產率6%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.98-2.14 (m, 2H), 3.38-3.74 (m, 4H), 4.27-4.42 (m, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 6.27-6.32 (d,J = 20 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 9.78-9.80 (m, 1H)。MS計算值：405，MS實驗值：406 ([M+H]+ )。實例 7 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image659
步驟 1:
在0℃下向2-胺基噻唑-4-甲酸乙酯(5.0 g，29.0 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液添加吡啶(2.5 mL)。隨後，經3 min向混合物中逐滴添加丙烯醯氯(3.5 mL，43.6 mmol)且接著在RT下攪拌混合物過夜。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸乙酯(1.5 g，23%)。MS計算值：226，MS實驗值：227 ([M+H]+ )。步驟 2:
向2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸酯(500 mg，2.22 mmol)於THF (15 mL)及水(15mL)中之溶液添加LiOH.H2 O (93 mg，2.22 mmol)。隨後在RT下攪拌混合物過夜。藉由LCMS監測反應進程(形成50%起始物質及50%產物)。隨後向反應物添加LiOH.H2 O (46 mg，1.10 mmol)且在RT下攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物，得到2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸鋰(400 mg，23%)。MS計算值：198，MS實驗值：199 ([M+H]+ )。步驟 3:
標題化合物係採用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-羰基]-噻唑-2-基}-丙烯醯胺之通用程序由2-丙烯醯基胺基-噻唑-4-羧酸之鋰鹽製備，產率14%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.99-2.0 (m, 1H), 2.1-2.15 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 3H), 3.97-4.0 (m, 3H), 4.1-4.4 (m, 2H), 5.89-5.92 (m, 1H), 6.40 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.12 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H)。MS計算值：408，MS實驗值：409 ([M+H]+ )。實例 8 ：合成 (R)-N-(5-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image661
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由2-丙烯醯胺基噻唑-5-羧酸製備，產率2%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.98-1.99 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 3H), 4.08 (s, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 5.93-5.95 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 6.50-6.53 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。MS計算值：408，MS實驗值：409 ([M+H]+ )。實例 9 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image663
步驟 1:
在100℃下攪拌3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.1 g，5.4 mmol)、1-甲基-哌嗪(0.6 g，5.9 mmol)及K2 CO3 (1.5 g，1.1 mmol)於DMF (30 mL)中之懸浮液過夜。用水(100 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.2 g，80%)。MS計算值：279，MS實驗值：280 ([M+H]+ )。步驟 2:
在1atm H2 下於室溫攪拌3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.5 g，5.7 mmol)及Pd/C (400 mg，5%)於MeOH (30 mL)中之懸浮液過夜。過濾反應物且真空濃縮，得到4-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.3 g，98%)。MS計算值：249，MS實驗值：250 ([M+H]+ )。步驟 3:
在RT下攪拌4-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.8 g，6.5 mmol)及LiOH.H2 O (540 mg，12.9 mmol)於THF (30 mL)及水(10 mL)中之懸浮液過夜。濃縮反應物以移除THF，酸化至pH 5，過濾且隨後真空乾燥，得到4-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(1.5 g，88%)。MS計算值：235，MS實驗值：236 ([M+H]+ )。步驟 4:
標題化合物係採用4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸之通用程序由4-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸製備，產率40%。MS計算值：289，MS實驗值：290 ([M+H]+ )。步驟 5:
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸製備，產率6%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.12 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.79-2.84 (m, 4H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.86 (s, 1.55H), 3.94 (s, 1.45H), 4.25-4.42 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H),  6.60-6.67 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 8.00-8.14 (s, 2H), 9.08 (s, 0.55H), 9.10 (s, 0.45H)。MS計算值：499，MS實驗值：500 ([M+H]+)。實例 10 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 嗎啉基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image665
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-嗎啉基苯甲酸製備，產率38%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.12 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 8H), 4.26-4.30 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 16.4 Hz, 1H),  6.60-6.67 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 8.07-8.16 (s, 2H), 9.20 (s, 0.55H), 9.22 (s, 0.45H)。MS計算值：486，MS實驗值：487 ([M+H]+ )。實例 11 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image667
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸製備，產率6%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.53 (s, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.98-2.01 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 5H), 4.24-4.50 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.4 Hz, 1H),  6.63-6.70 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 8.02-8.15 (s, 2H), 9.09 (s, 0.55H), 9.11 (s, 0.45H)。MS計算值：484，MS實驗值：485 ([M+H]+ )。實例 12 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image669
標題化合物係採使用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸製備，產率39%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.12 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.54-3.67 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23-4.42 (m, 1H), 5.75 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 16.4 Hz, 1H),  6.51-6.67 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.81 (br s, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 9.20 (s, 0.55H), 9.22 (s, 0.45H)。MS計算值：451，MS實驗值：452 ([M+H]+ )。 實例13：合成(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image671
步驟 1:
在0℃下向環丙醇(3.3 g，20.0 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加NaH (880 mg，22.0 mmol，60%於油中)。隨後在0℃下攪拌反應混合物20 min。隨後添加2,4-二氯-5-氟嘧啶於THF (10 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物4小時。添加飽和NH4 Cl (20 mL)以淬滅反應物且用乙酸乙酯(500 mL)萃取混合物。用水(500 mL*3)洗滌有機層且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-氯-4-環丙氧基-5-氟嘧啶(3.76 g，100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 0.89 (s, 4H), 4.49-4.54 (m, 1H), 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。步驟 2:
在130℃下攪拌2-氯-4-環丙氧基-5-氟嘧啶(1.9 g，10 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.9 g，10.0 mmol)及DIEA (3.9 g，30.0 mmol)於NMP (30 mL)中之溶液8小時。使混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(500 mL)稀釋。隨後用水(500 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且真空濃縮。藉由逆向層析管柱ACN/H2 O (5-95%，RT=30min)純化殘餘物，得到呈黑色油狀物之(R)-3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 0.79-0.86 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.90 (br s, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 3.20-3.49 (m, 3H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 2H), 5.03-5.05 (m, 1H), 7.91 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。步驟 3:
向(R)-3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，4.48 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (8 mL，1M)。在室溫下攪拌混合物8小時。濃縮混合物，得到(R)-4-環丙氧基-5-氟-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(1.0 g，100%)。MS計算值：238，MS實驗值：239 ([M+H]+ )。步驟 4:
標題化合物係以21.4%產率根據製備N-{4-[3-(4-環丙氧基-5-氟-嘧啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-羰基]-苯基}-丙醯胺之程序由(R)-4-環丙氧基-5-氟-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.56-0.79 (m, 4H), 1.06-1.10 (m, 3H), 1.86-2.17 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 3.39-3.84 (m, 4H), 4.18-4.37 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.06-8.15 (m, 1H), 10.05 (s, 1H)。MS計算值：413；實驗值：414 ([M+H]+ )。 實例14：合成(R)-N-(4-(3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image673
標題化合物係以17.9%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-5-溴-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.06-1.10 (m, 3H), 1.90-2.14 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 2H), 3.37-3.64 (m, 3H),  3.74-3.93 (m, 4H), 4.25-4.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.61-7.74 (m, 3H), 8.14-8.21 (m, 1H), 10.04 (s, 1H)。MS計算值：447；實驗值：448 ([M+H]+ )。 實例15：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-環丙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image675
標題化合物係以29%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(5-氯-4-環丙氧基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-3-基-胺製備；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.68-0.80 (m, 4H), 1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.91-2.07 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 1H),  4.32-4.37 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 8.07-8.15 (m, 1H), 10.02 (s, 1H)。MS計算值：429；實驗值：430 ([M+H]+ )。 實例16：合成(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image677
標題化合物係以20.9%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-4-環丙氧基-5-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.54-0.85 (m, 4H), 1.06-1.10 (m, 3H), 1.81-1.86 (m, 3H), 1.91-2.16 (m, 2H),  2.30-2.36 (m, 2H), 3.35-3.87 (m,4H), 4.19-4.41 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 1H), 10.01 (s, 1H)。[M+H]計算值：409；實驗值：410 ([M+H]+ )。 實例17：合成(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image679
標題化合物係以16.5%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-5-溴-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ　1.06-1.13 (m, 3H), 1.86-2.26 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 3.40-3.77 (m, 4H),  4.16-4.40 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H) ,8.34-8.42 (m, 2H), 9.98-10.01 (m, 1H)。計算值：417；實驗值：418 ([M+H]+ )。 實例18：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image681
步驟 1:
在室溫下攪拌2,4,5-三氯嘧啶(1.0 g，5.46 mmol)及K2 CO3 (753 mg，5.46 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(5 mL)中之混合物2小時。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物且過濾。真空濃縮濾液，得到呈無色油狀物之2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(1.35 g，100%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 Cl): δ 4.84-4.90 (m, 2H), 8.44 (s, 1H)。步驟 2:
在125℃下攪拌2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(1.4 g，5.4 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，5.4 mmol)及DIEA (1.4 g，10.8 mmol)於NMP (6 mL)中之溶液1小時。使混合物冷卻至rt且用乙酸乙酯(500 mL)稀釋。用水(500 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆向層析管柱ACN/H2 O (5-95%，RT=30min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(R)-3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，64%)。MS計算值：396，MS實驗值：397 ([M+H]+ )。步驟 3:
向(R)-3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，3.5 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (8 mL，1M)。在35℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，得到(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(730 mg，69%)。MS計算值：296，MS實驗值：297 ([M+H]+ )。步驟 4:
標題化合物係以46%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):　δ　1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.51-3.53(m, 1H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H),  4.99-5.11 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 1H), 10.03(s, 1H)。MS計算值：471；實驗值，472 ([M+H]+ )。 實例19：合成(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image683
標題化合物係以18%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-5-溴-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-2.16 (m, 2H), 3.41-3.80 (m, 4H), 4.23-4.39 (m, 1H), 5.78-5.80 (m, 1H),  6.26-6.48 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.86 (m, 3H), 8.36-8.43 (m, 2H), 10.33 (s, 1H)。計算值：416；實驗值，417 ([M+H]+ )。 實例20：合成(R)-N-(4-(3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image685
標題化合物係以10.4%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-5-溴-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.14 (m, 2H), 3.41-3.93 (m, 7H), 4.26-4.22 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H),  6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 3H), 8.14-8.21 (m, 1H), 10.33 (s, 1H)。計算值：445；實驗值，447 ([M+H]+ )。 實例21：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-環丙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image687
標題化合物係以23%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(5-氯-4-環丙氧基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-3-基-胺製備；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.68-0.80 (m, 4H), 1.91-2.17 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H),  4.18-4.35 (m, 1H), 4.37-4.41(m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 3H), 8.07-8.15(m, 1H), 10.29 (s, 1H)。MS計算值：427；實驗值，428 ([M+H]+ )。 實例22：合成(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image689
標題化合物係以21%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-4-環丙氧基-5-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.52-0.76 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 3H), 1.97-2.15 (m, 2H), 3.36-3.64 (m, 4H),  3.86-4.19 (m, 2H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.68-7.89 (m, 3H), 10.29 (s, 1H)。計算值：407；實驗值，408 ([M+H]+ )。 實例23：合成(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image691
標題化合物係以20.6%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由(R)-4-環丙氧基-5-氟-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.62-0.79 (m, 4H), 1.99-2.18 (m, 2H), 3.43-3.86 (m, 4H), 4.19-4.38 (m, 2H),  5.78-5.80 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.06-8.14 (m, 1H), 10.32 (s, 1H)。計算值：411；實驗值，412 ([M+H]+ )。 實例24：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image693
標題化合物係以21%產率根據製備(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺之程序由[5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-吡咯啶-3-基-胺製備。1 H  NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.02 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.78 ( d,J = 10.0 Hz, 1H ), 6.27-6.32(m, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.85-7.97 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 10.33(s, 1H)。MS計算值：469；實驗值，470 ([M+H]+ )。 實例25：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺
Figure 02_image695
步驟 1:
向2,4,5-三氯嘧啶(7.0 g，38.2 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液添加甲醇鈉(4.1 g，76.5 mmol)且在RT下攪拌混合物12h。將反應混合物蒸發至乾，且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化殘餘物，得到2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(5.1 g，75%)。MS計算值：178，MS實驗值：179 ([M+H]+ )。步驟 2:
在N2 下於室溫向2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(2.6 g，14.5 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，16.0 mmol)、t -BuONa (2.1 g，21.7 mmol)、Pd2 (dba)3 (1.7 g，2.9 mmol)及BINAP (3.6 g，5.8 mmol)。在100℃下攪拌混合物12 h，且隨後真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，51%)。MS計算值：328，MS實驗值：329 ([M+H]+ )。步驟 3:
在RT下攪拌(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.4 g，7.3 mmol)於HCl/乙酸乙酯(10 mL，2.0 M)中之溶液3h。隨後過濾反應混合物，得到(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(1.7 g，88%)。MS計算值：228，MS實驗值：229 ([M+H]+ )。步驟 4:
在25℃下攪拌(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(129 mg，0.49 mmol)、4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸(100 mg，0.49 mmol)、HATU (205 mg，0.54 mmol)及DIEA (189 mg，1.47 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用DCM (30 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相。隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺(58 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.80-2.05 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 3.26 (s, 1.45H), 3.27 (s, 1.55H), 3.35-3.90 (m, 7H), 4.27-4.46 (m, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 6.11-6.20 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.56-7.69 (m, 3H)。8.08 (m, 0.55H), 8.14 (m, 0.45H)。MS計算值：415實驗值：416 ([M+H]+ )。 實例26：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-甲基苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image697
步驟 1:
標題化合物係採用4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸之通用程序由4-胺基-3-甲基苯甲酸製備，產率29%。MS計算值：205，MS實驗值：206 ([M+H]+ )。步驟 2 :
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸製備，產率18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.02 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 1.65H), 2.25 (s, 1.35H), 3.35-3.94 (m, 7H), 4.24-4.44 (m, 1H), 5.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 6.53-6.60 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 2H), 8.07 (s, 0.56H), 8.14 (s, 0.44H), 9.51 (s, 1H)。MS計算值：415 MS實驗值：416 ([M+H]+ )。 實例27：合成(R)-1-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image699
步驟 1:
標題化合物係採用4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸之通用程序由吲哚啉-5-羧酸製備，產率42%。MS計算值：217，MS實驗值：218 ([M+H]+ )。步驟 2:
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺之通用程序由1-丙烯醯基吲哚啉-5-羧酸製備，產率10%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 2.00-2.10 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.31-4.00 (m, 7H),  4.25-4.55 (m, 3H), 5.85-5.88 (m, 1H), 6.39 (s, 0.43H), 6.43 (s, 0.57H), 6.72-6.79 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.94 (s, 0.52H), 8.00 (s, 0.48H), 8.23 (s, 1H)。MS計算值：427實驗值：428 ([M+H]+ )。 實例28：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺
Figure 02_image701
步驟 1:
在30℃下攪拌2,5-二氯嘧啶(6.1 g，40.9 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.9 g，53.2 mmol)及DIEA (7.9 g，61.2 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物過夜。隨後用水(100 mL)淬滅反應物且用DCM (50 mL*3)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且隨後真空濃縮。用石油醚洗滌殘餘物，得到(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.9 g，81%)。MS計算值：298，MS實驗值：299 ([M+H]+ )。步驟 2:
在RT下攪拌(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.9 g，33.2  mmol)於HCl/乙酸乙酯(50 mL，2.0 M)中之溶液3h。過濾反應混合物，得到(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(6.9 g，89%)。MS計算值：198，MS實驗值：199 ([M+H]+)步驟 3:
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺之通用程序由4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸製備，產率48%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-2.03 (m, 1H), 110-2.20 (m, 1H), 3.26-3.27 (m, 3H), 3.33-3.81 (m, 4H), 4.25-4.44 (m, 1H), 5.58-5.61 (m, 1H), 6.09-6.19 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。MS計算值：385實驗值：386 ([M+H]+ )。 實例29：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-甲基苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image703
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸製備，產率43%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.01 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 1.65H), 2.25 (s, 1.35H),  3.28-3.78 (m, 4H), 4.22-4.42 (m, 1H), 5.77 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 6.53-6.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。MS計算值：385 MS實驗值：386 ([M+H]+ )。 實例30：合成(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image705
標題化合物係採用(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率5%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 2.00-2.10 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.44-3.94 (m, 4H), 4.25-4.55 (m, 3H), 5.85-5.88 (m, 1H), 6.39 (s, 0.44H), 6.43 (s, 0.57H), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 8.21- 8.23 (m, 3H)。MS計算值：397實驗值：398 ([M+H]+)。 實例31：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image707
步驟 1:
標題化合物係採用4-(N-甲氧基丙烯醯胺基)苯甲酸之通用程序由4-胺基-3-甲氧基苯甲酸製備，產率30%。MS計算值：221，MS實驗值：222 ([M+H]+ )。步驟 2 :
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-甲氧基苯甲酸製備，產率15%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.08 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 3.35-3.89 (m, 7H), 4.24-4.45 (m, 1H), 5.74 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.11 (s, 0.56H), 8.14 (s, 0.44H), 8.32-8.38 (m, 2H), 9.47(s, 1H)。MS計算值：401 MS實驗值：402 ([M+H]+ )。 實例32：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image709
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-1.98 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 4H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 6.23-6.28 (m, 1H), 6.38-6.43 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H),7.76-7.83(m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.14-10.16 (m, 1H)。MS計算值：385實驗值：386 ([M+H]+ )。 實例33：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image711
步驟 1:
標題化合物係採用4-(N-甲氧基丙烯醯胺基)苯甲酸之通用程序由4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸製備，產率31%。MS計算值：219，MS實驗值：220 ([M+H]+ )步驟 2:
標題化合物係採用N-{4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由4-胺基-3,5-二甲基苯甲酸製備，產率25%。1 H  NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-1.99 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 7H),  3.41-3.52 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 2H), 4.22-4.40 (m, 1H), 5.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 6.48-6.51 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.54 (d,J = 3.6 Hz, 1H)。MS計算值：399 MS實驗值：400 ([M+H]+ )。實例 34 ：合成 (R)-1-(7-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image713
步驟 1:
標題化合物係採用4-(N-甲氧基丙烯醯胺基)苯甲酸之通用程序由3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸製備，產率44%。MS計算值：233，MS實驗值：234 ([M+H]+ )步驟 2 ：
標題化合物係採用N-{4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸製備，產率8%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.13 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 3H), 5.82-5.85 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.782 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H)。MS計算值：413 MS實驗值：414 ([M+H]+ )。 實例35：合成(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image715
步驟 1 ：
在120℃下攪拌2,4-二氯嘧啶(1.04 g，7 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.46 g，7 mmol)、K2 CO3 (1.93 g，14 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (512 mg，0.7 mmol)於二噁烷/H2 O (20 mL/5 mL)中之混合物2小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 2/1)純化殘餘物，得到2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(1.3 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.33 (s, 3H), 6.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。步驟 2 ：
在35℃下攪拌2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(600 mg，3.1 mmol)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(619 mg，3.1 mmol)、CuI (285 mg，1.5 mmol)、K3 PO4 (1.3 g，6.2 mmol)及L-脯胺酸(356 mg，3.1 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物過夜。隨後向混合物中添加H2 O (50 mL)且用EtOAc (50 mL*2)萃取。用NH3 .H2 O (50 mL*2，1M)洗滌合併之有機層，且真空濃縮。藉由管柱ACN/H2 O (5-95%)純化殘餘物，得到(R)-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，16%)。MS計算值：358實驗值：359 ([M+H]+)。步驟 3 ：
向(R)-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.5 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加HCl/MeOH (1mL，1M)，且隨後在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(130 mg，100%)。MS計算值：258實驗值：259 ([M+H]+ )。步驟 4 ：
在25℃下攪拌(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(130 mg，0.5 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(105 mg，0.55 mmol)、HATU (228 mg，0.6 mmol)及DIPEA (258 mg，2 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物過夜。隨後用H2 O (30 mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取，且真空濃縮合併之有機層。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(26 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.67-2.12 (m, 4H), 3.10-3.33 (m, 1H), 3.47-4.36 (m, 7H), 5.76-5.80 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.59-6.86 (m, 2H), 6.95-7.79 (m, 5H), 8.21-8.33 (m, 1H)。MS計算值：431實驗值：432 ([M+H]+ )。 實例36：(R)-N-(4-(3-((4-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image717
步驟 1:
在55℃下攪拌2,4-二氯嘧啶(500 mg，3.35 mmol)、嗎啉(292 mg，3.35 mmol)及DIPEA (1.3 g，10.05 mmol)於ACN (3 mL)中之混合物2小時。隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 2/1)純化，得到呈白色固體之4-(2-氯嘧啶-4-基)嗎啉(660 mg，98%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 3.66 (br s, 4H), 3.77-3.80 (m, 4H), 6.38-6.41 (m, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H)。步驟 2 至 4
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-3-((4-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率11%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.47-1.94 (m, 4H), 2.50-3.04 (m, 1H), 3.45-3.83 (m, 11H), 4.28-4.42 (m, 1H), 5.78-5.80 (m, 1H), 6.06-6.09 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.59-7.80 (m, 4H), 10.30 (br s, 1H)。MS計算值：436 MS實驗值：437 ([M+H]+ )。 實例37：合成(R)-N-(4-(3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image719
步驟 1 ：
在50℃下攪拌2-氯-4-甲氧基嘧啶(144 mg，1 mmol)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1 mmol)、tBuONa (144 mg g，1.5 mmol)、Pd2 (dba)3 (183 mg，0.2 mmol)及BINAP (249 mg，0.4 mmol)於4 mL甲苯中之混合物3小時。用10 mL水稀釋混合物且用乙酸乙酯(10 mL*2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 2/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，29%)。[M+H] MS計算值：381實驗值：382 ([M+H]+ )。步驟 2 至步驟 3 ：
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺製備，產率4%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.25-1.31 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 1H), 2.94-3.22 (m, 2H), 3.52-3.86 (m, 6H), 5.77-5.83 (m, 1H), 6.27-6.54 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.319-7.407 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 2H), 10.31-10.32 (m, 1H)。MS計算值：381實驗值：382 ([M+H]+ )。 實例38：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯吡嗪-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image721
步驟 1 ：
在60℃下攪拌2,5-二氯吡嗪(367 mg，2.5 mmol)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.5 mmol)及DIEA (645 mg，5mmol)於ACN (5 mL)中之混合物過夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化，得到(R)-3-((5-氯吡嗪-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(530 mg，68%)。MS計算值：312，MS實驗值：313 ([M+H]+ )。步驟 2 至 3 ：
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N-(哌啶-3-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽製備，產率21%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.73-2.05 (m, 4H), 3.18-4.22 (m, 5H), 5.08-5.70 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 7.37-7.57 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.17-8.43 (m, 1H)。MS計算值：385 MS實驗值：386 ([M+H]+ )。 實例39：合成(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image723
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺製備，產率21%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.47-1.67 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.78-3.16 (m, 2H), 3.67-4.15 (m, 6H), 5.74-5.82 (m, 1H), 6.22-6.49 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 1H), 7.07-8.32 (m, 8H), 10.13-10.46 (m, 1H)。MS計算值：431 MS實驗值：432 ([M+H]+ )。 實例40：合成(R)-N-(4-(3-((4-(環戊氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image725
步驟 1 ：
在室溫下向2,4-二氯嘧啶(2.0 g，13.40 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加環戊醇(1.5 mL，16.10 mmol)及碳酸銫(8.8 g，26.84 mmol)。隨後將混合物加熱至80℃，持續1h，接著在70℃下攪拌16h。隨後將反應混合物冷卻至RT，用水(100 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且隨後真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到2-氯-4-(環戊氧基)嘧啶(1.2 g，46%)。MS計算值：198，MS實驗值：199 ([M+H]+ )。步驟 2 ：
在室溫下向2-氯-4-(環戊氧基)嘧啶(1.1 g，5.55 mmol)於甲苯(12 mL)中之溶液添加(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，5.55 mmol)、t -BuONa (800 mg，8.33mmol)、Pd2 (dba)3 (638 mg，1.11 mmol)及BINAP (1.38 g，2.22 mmol)。在45℃下攪拌此混合物3h。過濾反應物且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((4-(環戊氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(275 mg，14%)。MS計算值：362，MS實驗值：363 ([M+H]+ )。步驟 3 ：
在rt下攪拌(R)-3-((4-(環戊氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(275 mg，0.76 mmol)於DCM (15 mL)及TFA (5 mL)中之溶液2h。濃縮反應混合物，得到粗產物(R)-4-(環戊氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(286 mg，100%)。MS計算值：262，MS實驗值：263 ([M+H]+ )。步驟 4 ：
在rt下向(R)-4-(環戊氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(280 mg，0.74 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(156 mg，0.82 mmol)及DIEA (0.36 mL，2.23 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加HATU (340 mg，0.89 mmol)。在rt下攪拌反應混合物12h。濃縮反應物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((4-(環戊氧基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(127 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.53-1.64 (m, 8H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 3H), 4.51-4.62 (m, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 5.76-5.79 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 6.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.43-6.47 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 10.25 (s, 1H)。MS計算值：435，MS實驗值：436 ([M+H]+ )。 實例41：合成(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image727
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-N-(哌啶-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺製備，產率3%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.5 (s, 3H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 4H), 6.71-6.85 (m, 1H), 7.25-7.41 (m, 4H) , 7.99-8.19 (m, 3H)。MS計算值：419 MS實驗值：420 ([M+H]+ )。 實例42：合成(R)-N-(4-(3-((4-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image729
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-4-嗎啉基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺製備，產率4%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.18-1.22 (m, 3H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.59-2.07 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 3H), 3.59-3.65 (m, 7H), 3.94-4.50 (m, 2H), 6.10-6.14 (m, 1H), 7.15-7.16 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H)。MS計算值：438 MS實驗值：439 ([M+H]+ )。 實例43：合成(R)-N-(4-(3-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image731
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-3-基)嘧啶製備，產率1%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.07-1.11 (m, 3H), 1.88-2.37 (m, 4H), 3.43-3.82 (m, 4H), 4.34-4.51 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.33-7.67 (m, 5H), 8.16-8.25 (m, 3H), 10.03-10.06 (m, 1H), 13.17-13.20 (m, 1H)。MS計算值：405 MS實驗值：406 ([M+H]+ )。 實例44：合成(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image733
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率5%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 2.03-2.38 (m, 2H), 3.49-4.02 (m, 4H), 4.41-4.66 (m, 2H), 5.76-5.81 (m, 1H), 6.36-6.46 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.52-7.77 (m, 4H), 8.09-8.22 (m, 3H)。MS計算值：403 MS實驗值：404 ([M+H]+ )。實例 45 ：合成 N-{4-[3-(4- 環戊氧基 - 嘧啶 -2- 基胺基 )- 吡咯啶 -1- 羰基 ]- 苯基 }- 丙烯醯胺
Figure 02_image735
步驟 1 ：
標題化合物係採用3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯之通用程序由2-氯-4-(環戊氧基)嘧啶製備，產率12%。MS計算值：348.1，MS實驗值：349.1 ([M+H]+ )。步驟 2 ：
標題化合物係採用(4-環戊氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺之通用程序由3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備，產率100%。MS計算值：248，MS實驗值：249 ([M+H]+ )。步驟 3 ：
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由(4-環戊氧基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-3-基-胺製備，產率27%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.44-1.64 (m, 7H), 1.92-2.00 (m, 3H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.34-3.56 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.05-4.43 (m, 1H), 5.09-5.42 (m, 1H), 5.77-5.79 (m, 1H), 5.93-5.94 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.43-6.47 (m, 1H) 7.47-7.49 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H) 7.93-7.95 (m, 2H), 7.84-8.02 (m, 1H), 10.35 (s, 1H)。MS計算值：421，MS實驗值：422 ([M+H]+ )。實例 46 ：合成 N-(4-{3-[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基氧基 )- 嘧啶 -2- 基胺基 ]- 吡咯啶 -1- 羰基 }- 苯基 )- 丙烯醯胺
Figure 02_image737
步驟 1 ：
在室溫下向1-甲基-1H-吡唑-4-醇(1.0 g，11.0 mmol)及2,4-二氯嘧啶(1.6 g，11.0 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加K2 CO3 (3.0 g，22.0 mmol)。在40℃下攪拌混合物過夜。混合物為水(100 mL)且用DCM (50 mL*3)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)嘧啶(2.2 g，97%)。MS計算值：210，MS實驗值：211 ([M+H]+)。步驟 2 ：
在N2 下於室溫向2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)嘧啶(800 mg，3.8 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，5.7 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液添加Pd2 (dba)3 (696 mg，0.8 mmol)、BINAP (472 mg，0.8 mmol)及t-BuONa (729 mg，7.6 mmol)。在N2 下於60℃攪拌混合物5h。隨後用DCM (50 mL)稀釋混合物，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(720 mg，52%)。MS計算值：360，MS實驗值：361 ([M+H]+ )。步驟 3 ：
標題化合物係採用(4-環戊氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺之通用程序由3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-2-基胺基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備，產率99%。MS計算值：260，MS實驗值：261 ([M+H]+ )。步驟 4 ：
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由(R)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺製備，產率11%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 2.01-2.29 (m, 2H), 3.46-3.90 (m, 7H), 4.33-4.51 (m, 1H), 5.81 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 6.0 Hz, 0.6H), 6.28 (d,J = 6.0 Hz, 0.4H), 6.37-6.46 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.73-7.83 (m, 3H), 7.81 (d,J = 5.6 Hz, 0.6H), 8.16 (d,J = 5.6 Hz, 0.4H)。MS計算值：433，MS實驗值：434([M+H]+ )。 實例47：合成(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image739
步驟 1 ：
在室溫下向2,4,5-三氯嘧啶(2.0 g，10.9 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液添加甲醇鈉(590 mg，10.9 mmol)。在rt下攪拌混合物12h，隨後真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 20/1)純化殘餘物，得到2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(1.0 g，51%)。MS計算值：178，MS實驗值：179 ([M+H]+ )。步驟 2 ：
在N2 下於RT向2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(400 mg，2.27 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(465 mg，2.49 mmol)、t -BuONa (326 mg，3.40 mmol)、Pd2 (dba)3 (261 mg，0.45 mmol)及BINAP (564 mg，0.91 mmol)。在100℃下攪拌混合物12h且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，35%)。MS計算值：328，MS實驗值：329 ([M+H]+ )。步驟 3:
在rt下攪拌3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸酯(260 mg，0.79 mmol)於HCl/乙酸乙酯(10 mL，2.0 M)中之溶液3h。隨後過濾反應混合物，得到(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(180 mg，100%)。MS計算值：228，MS實驗值：229 ([M+H]+ )。步驟 4 ：
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率23%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.91-2.15 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.44-3.64 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 3H), 8.07-8.14 (m, 1H), 10.31 (s, 1H)。MS計算值：401，MS實驗值：402 ([M+H]+ )。實例 48 ：合成 N-{4-[3-(4- 噻唑 -5- 基 - 嘧啶 -2- 基胺基 )- 吡咯啶 -1- 羰基 ]- 苯基 }- 丙烯醯胺
Figure 02_image741
步驟 1 ：
在N2 下於室溫向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)噻唑(200 mg，0.95 mmol)及2,4-二氯嘧啶(95 mg，0.63 mmol)於二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液添加NHC-Pd (20 mg，0.06 mmol)及K2 CO3 (174 mg，1.26 mmol)。於微波中在110℃下攪拌混合物3h。用DCM (50 mL)稀釋溶液且用鹽水(20 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到5-(2-氯嘧啶-4-基)噻唑(40 mg，35%)。MS計算值：197，MS實驗值：198 ([M+H]+ )。步驟 2 ：
在室溫下向5-(2-氯嘧啶-4-基)噻唑(40 mg，0.2 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57 mg，0.3 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液添加DIEA (52 mg，0.4 mmol)。在100℃下攪拌混合物，隨後用水稀釋並過濾，得到(R)-3-((4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，87%)。MS計算值：347，MS實驗值：348 ([M+H]+ )。步驟 3 ：
標題化合物係採用(4-環戊氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺之通用程序由(R)-3-((4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率99%。MS計算值：247，MS實驗值：248 ([M+H]+ )。步驟 4 ：
標題化合物係採用N-{4-[3-(4-環戊氧基-嘧啶-2-基胺基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯醯胺之通用程序由(R)-N-(吡咯啶-3-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺製備，產率7%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.89-2.11 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 1H), 3.39-3.71 (m, 3H), 3.89-3.90 (m, 1H), 4.30-4.52 (m, 1H), 5.67-5.71 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, 2H), 7.00 (d,J = 5.2 Hz, 0.6H), 7.06 (d,J = 5.2 Hz, 0.4H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.17 (d,J = 5.6 Hz, 0.6H), 8.25 (d,J = 5.6 Hz, 0.4H), 8.41(s, 0.6H), 8.48 (s, 0.4H), 8.94 (s, 0.4H), 9.00 (s, 0.6H)。MS計算值：420，MS實驗值：421([M+H]+ )。實例 49 ：合成 (R)-1-(5-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image743
步驟 1 ： 1- 丙烯醯基吲哚啉 -5- 羧酸
Figure 02_image745
在0℃下向吲哚啉-5-羧酸(500 mg，3.07 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物添加吡啶(0.2 mL)，接著添加丙烯醯氯(555 mg，6.13 mmol)。在RT下攪拌反應混合物5 h。隨後濃縮混合物，添加DCM (20 mL)，用0.5N HCl (10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之1-丙烯醯基吲哚啉-5-羧酸(280 mg，42%)。[M+H] C12 H11 NO3 計算值：218.1；實驗值：218.1步驟 2 ： (R)-1-(5-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image747
在RT下攪拌1-丙烯醯基吲哚啉-5-羧酸(140 mg，0.65 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(221 mg，0.84 mmol)、HATU (368 mg，0.97 mmol)及DIEA (416 mg，3.22 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-1-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮(27 mg，10%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 2.00-2.10 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.46-3.96 (m, 6H), 4.00 (s, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.37-4.55 (m, 1H), 5.86 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.39-6.44 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.93 (s, 0.5H), 8.01(s, 0.5H) , 8.22 (br s, 1H)。[M+H] C21 H22 ClN5 O3 計算值：428.2；實驗值：428.2。實例 50 ：合成 (R)-1-(5-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image749
在RT下攪拌1-丙烯醯基吲哚啉-5-羧酸(140 mg，0.65 mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (196 mg，0.84 mmol)、HATU (368 mg，0.97 mmol)及DIEA (416 mg，3.22 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮(12 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.99-2.10 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.44-3.95 (m, 4H), 4.25-4.31 (m, 2H), 4.36-4.55 (m, 1H), 5.86 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.39-6.43 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 8.21 (s, 2H), 8.28(s, 1H)。[M+H] C20 H20 ClN5 O2 計算值，398.1；實驗值，398.1實例 51 ：合成 (R)-1-(7-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image751
步驟 1 ： 4- 丙烯醯基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -7- 羧酸
Figure 02_image753
在0℃下向3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(800 mg，4.47 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物添加吡啶(1.0 mL)，隨後添加丙烯醯氯(603 mg，6.66 mmol)。在RT下攪拌混合物4 h。濃縮混合物，添加DCM，用1N HCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(460 mg，44%)。[M+H] C12 H11 NO4 計算值：234.1；實驗值：234.1步驟 2 ： (R)-1-(7-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image755
在RT下攪拌4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(200 mg，0.86 mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(200 mg，0.86 mmol)、HATU (653 mg，1.72 mmol)及DIEA (553 mg，4.29 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(34.6 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.13 (m, 2H), 3.34-3.77 (m, 4H),3.92-3.95 (m, 2H), 4.31-4.09 (m, 3H), 5.82-5.85 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H)。[M+H] C20 H20 ClN5 O3 計算值，414.1；實驗值，414.1實例 52 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image757
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image759
在120℃下攪拌2,5-二氯-4-甲基嘧啶(300 mg，1.6 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(263 mg，1.6 mmol)及DIEA (619 mg，4.8 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物5小時。將混合物冷卻至RT，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，50%)。[M+H] C14 H21 ClN4 O2 計算值，313.1；實驗值，313.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -4- 甲基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image761
向(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.38 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物添加TFA (1.5 mL)。在RT下攪拌混合物15分鐘。濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(320 mg，粗產物，100%)。[M+H] C9 H13 ClN4 計算值，213.6；實驗值，213.6。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image763
在RT下攪拌(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(300 mg，粗產物，0.38 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(73 mg，0.38 mmol)、HATU (174 mg，0.46 mmol)及DIEA (147 mg，1.14 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(40 mg，27%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.95-2.00 (m, 1H), 2.24-2.42 (m, 4H), 3.35-3.88 (m, 4H), 4.47-4.58 (m, 1H), 5.13-5.29 (m, 1H), 5.78 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H)。[M+H] C19 H20 ClN5 O2 計算值，386.1；實驗值，386.1。實例 53 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image765
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image767
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯吡嗪製備，產率16%。[M+H] C13 H19 ClN4 O2 計算值，299.1；實驗值，299.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image769
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯吡嗪-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C8 H11 ClN4 計算值，199.0；實驗值，199.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image771
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率28%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.99-2.00 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 1H), 3.60-3.84 (m, 4H), 4.40-4.41 (m, 1H), 5.27-5.44 (m, 1H), 5.78 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.26-6.33 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.66 (s, 0.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.95-8.10 (m, 2H)。[M+H] C18 H18 ClN5 O2 計算值，372.1；實驗值，372.1。實例 54 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image773
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image775
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-4-甲氧基吡啶製備，產率53%。[M+H] C15 H22 ClN3 O3 計算值，328.1；實驗值，328.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -4- 甲氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image777
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H14 ClN3 O計算值，228.0；實驗值，228.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image779
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率14%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.80-1.90 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 4H), 4.25-4.41 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.14-6.18 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.78 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C20 H21 ClN4 O3 計算值，401.1；實驗值，401.1。實例 55 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image781
步驟 1 ： (R)- 3-((5- 氯 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image783
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-4-甲基吡啶製備，產率87%。[M+H] C15 H22 ClN3 O2 計算值，312.1；實驗值，312.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -4- 甲基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image785
在15℃下攪拌(R)-3-((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.64 mmol)於HCl/EtOAc (4M，10 mL)中之混合物30分鐘。濃縮混合物，得到呈黃色固體之(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(480 mg，粗產物，100%)。[M+H] C10 H14 ClN3 計算值，212.0；實驗值，212.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image787
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率8%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.81-1.91 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 4H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.77-3.79 (m, 1H), 4.21-4.35 (m, 1H), 5.78 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.40-6.48 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.86 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 10.33 (br s, 1H)。[M+H] C20 H21 ClN4 O2 計算值，385.1；實驗值，385.1。實例 56 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 環丙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image789
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 環丙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image791
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-4-環丙氧基嘧啶製備，產率42%。[M+H] C16 H23 ClN4 O3 計算值，355.1；實驗值，355.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -4- 環丙氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image793
添加(R)-3-((5-氯-4-環丙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，2.26 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物添加HCl/MeOH (2M，2 mL)。在35℃下攪拌混合物3小時。濃縮混合物，得到呈白色固體之(R)-5-氯-4-環丙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(574 mg，粗產物，100%)。[M+H] C11 H15 ClN4 O計算值，255.0；實驗值，255.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 環丙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image795
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-環丙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率23%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 0.61-0.80 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.07-8.14 (m, 1H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C21 H22 ClN5 O3 計算值428.1；實驗值，428.1。實例 57 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image797
步驟 1 ： (R)-3-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image799
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-氯-5-甲基嘧啶產生，產率32%。[M+H] C14 H22 N4 O2 計算值，279.1；實驗值，279.1。步驟 2 ： (R)-5- 甲基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image801
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H15 N3 計算值，178.1；實驗值，178.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image803
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-甲基-N-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率34%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.82-2.19 (m, 5H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H),  4.22-4.44 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C19 H21 N5 O2 計算值，352.1；實驗值，352.1。實例 58 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image805
步驟 1 ： (R)-3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image807
在N2 下於100℃攪拌2-氯-5-環丙基嘧啶(200 mg，1.3 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(242 mg，1.3 mmol)、Brett-phos (107 mg，0.2 mmol)、Pd2 (dba)3 (59 mg，0.07 mmol)及t-BuONa (250 mg，2.6 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物過夜。將混合物冷卻至RT且濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 50/1至石油醚/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-3-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，11%)。[M+H] C16 H24 N4 O2 計算值，305.1；實驗值，305.1。步驟 2 ： (R)-5- 環丙基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image809
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C11 H16 N4 計算值，205.1；實驗值，205.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image811
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-環丙基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率29%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.57-0.62 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H), 1.68-2.17 (m, 3H), 3.37-3.79 (m, 4H), 4.22-4.24 (m, 0.5H), 4.39-4.41 (m, 0.5H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。[M+H] C21 H23 N5 O2 計算值，378.1；實驗值，378.1。實例 59 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氟 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image813
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氟 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image815
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶製備，產率32%。[M+H] C14 H21 FN4 O3 計算值，313.1；實驗值，313.1。步驟 2 ： (R)-5- 氟 -4- 甲氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image817
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率90%。[M+H] C9 H13 FN4 O計算值，213.1；實驗值，213.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氟 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image819
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氟-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率7.5%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.86-2.00 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.60-3.79 (m, 2H), 3.86 (s, 1.5H), 3.94 (s, 1.5H), 4.20-4.22 (m, 0.5H), 4.37-4.39 (m, 0.5H), 5.78 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.05 (d,J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.12 (d,J = 2.8 Hz, 0.5H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C19 H20 FN5 O3 計算值，386.1；實驗值，386.1。實例 60 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image821
步驟 1 ： (R)-3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image823
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪製備，產率43%。[M+H] C14 H19 F3 N4 O2 計算值，333.1；實驗值，333.1。步驟 2 ： (R)-N-( 吡咯啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image825
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H11 F3 N4 計算值，233.0；實驗值，233.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image827
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率26%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.91-1.98 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.00 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 8.18-8.26 (m, 1H), 8.35 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C19 H18 F3 N5 O2 計算值，406.1；實驗值，406.1。實例 61 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image829
步驟 1 ： (R)-3-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image831
在N2 下於80℃攪拌2-氯-5-甲基吡嗪(300 mg，1.6 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(206 mg，1.6 mmol)、BINAP (199 mg，0.3 mmol)、Pd2 (dba)3 (73 mg，0.08 mmol)及t-BuONa (307 mg，3.2 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物3小時。將混合物冷卻至RT且濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(240 mg，54%)。[M+H] C14 H22 N4 O2 計算值，279.1；實驗值，279.1。步驟 2 ： (R)-5- 甲基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image833
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H14 N4 計算值，179.1；實驗值，179.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image835
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-甲基-N-(吡咯啶-3-基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率25%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.88-1.95 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 4H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.27  (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.40-6.47 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C19 H21 N5 O2 計算值，352.1；實驗值，352.1。實例 62 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image837
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯 -4-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image839
標題化合物係採用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺製備，產率39%。[M+H] C14 H22 ClN5 O2 計算值，328.1；實驗值，328.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -N4- 甲基 -N2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure 02_image841
標題化合物係採用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H14 ClN5 計算值，228.0；實驗值，228.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image843
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N4 -甲基-N2 -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率21%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.86-2.00 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.74 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 3.39-3.75 (m, 4H), 4.18-4.22 (m, 0.5H), 4.36-4.40 (m, 0.5H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 3H), 10.32 (s, 1H)。[M+H] C19 H21 ClN6 O2 計算值，401.1；實驗值，401.1。實例 63 ：合成 (R)-1-(7-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image845
在RT下攪拌4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(150 mg，0.64 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(232 mg，0.71 mmol)、HATU (292 mg，0.77 mmol)及DIEA (248 mg，1.92 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-1-(7-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(89.9 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.91-2.13 (m, 2H), 3.50-3.95 (m, 9H), 4.30-4.31 (m, 3H), 5.83-5.85 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.49-7.67 (m, 2H), 8.08-8.14 (m, 1H)。[M+H] C21 H22 ClN5 O4 計算值，444.1；實驗值，444.1。實例 64 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image847
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image849
在120℃下攪拌5-氯-2-氟吡啶(424 mg，2.28 mmol)、(R )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，2.28 mmol)及Cs2 CO3 (1486 mg，4.56 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物14小時。將混合物冷卻至RT且濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，22%)。[M+H] C14 H20 ClN3 O2 計算值，298.1；實驗值，298.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image851
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H12 ClN3 計算值，198.0；實驗值，198.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image853
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率11%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.96-2.01 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 3.37-3.96 (m, 4H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.24-6.33 (m, 1H), 6.39-6.47 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.43-7.70 (m, 5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.05  (s, 0.5H)。[M+H] C19 H19 ClN4 O2 計算值，371.1；實驗值，371.1。實例 65 ：合成 (R)-1-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image855
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由1-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-羧酸製備，產率18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.15 (m, 4H), 2.72-2.73 (m, 2H), 3.28-3.94 (m, 9H), 4.29-4.45 (m, 1H), 5.72 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H),  6.57 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)。[M+H] 計算值：442，實驗值：442。實例 66 ：合成 (R)-N-(2- 氯 -4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image857
步驟 1 ： 4- 丙烯醯胺基 -3- 氯苯甲酸
Figure 02_image859
在0℃下向4-胺基-3-氯苯甲酸(4.0 g，23.3 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物添加吡啶(3.6 g，45.6 mmol)，且隨後添加丙烯醯氯(2.1 g，23.2 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16h。濃縮混合物且向其添加DCM (100 mL)，用0.5N HCl (30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸(770 mg，11%)。[M+H] C10 H8 ClNO3 計算值，226.1；實驗值，226.1步驟 2 ： (R)-N-(2- 氯 -4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image861
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸(150 mg，0.67 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(235 mg，0.73 mmol)、HATU (305 mg，0.8 mmol)及DIEA (260 mg，2.01 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(130.1 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.14 (m, 2H), 3.29-3.94 (m, 7H), 4.27-4.44 (m, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 7.50-7.51 (m, 1H),7.62-7.67 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 9.79-9.80 (m, 1H)。[M+H] C19 H19 Cl2 N5 O3 計算值，436.1；實驗值，436.1。實例 67 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image863
步驟 1 ： 2- 丙烯醯胺基噻唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image865
在0℃下向2-胺基噻唑-4-甲酸乙酯(5.0 g，29.0 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液添加吡啶(2.5 mL)。隨後經3 min向混合物中逐滴添加丙烯醯氯(3.5 mL，43.6 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。用水(50 mL)淬滅反應物且用EA (50 mL*3)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EA = 1/1)純化殘餘物，得到2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸乙酯(1.5 g，23%)。[M+H]計算值：227，實驗值：227。步驟 2 ： 2- 丙烯醯胺基噻唑 -4- 羧酸
Figure 02_image867
在rt下向2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸酯(500 mg，2.22 mmol)於THF (15 mL)及水(15mL)中之溶液添加LiOH.H2 O (93 mg，2.22 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。真空濃縮反應物，得到2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸鋰(400 mg，23%)。[M+H]計算值：199，實驗值：199。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image869
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由2-丙烯醯基胺基-噻唑-4-羧酸之鋰鹽製備，產率14%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.99-2.02 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 3H), 3.97-4.00 (m, 3H), 4.10-4.40 (m, 2H), 5.89-5.92 (m, 1H), 6.40 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.12 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H)。[M+H]計算值：409，實驗值：409。實例 68 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 嗎啉基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image871
步驟 1 ： 4- 丙烯醯胺基 -3- 嗎啉基苯甲酸
Figure 02_image873
在0℃下向4-胺基-3-嗎啉基苯甲酸(500 mg，2.25 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物添加吡啶(533 mg，6.75 mmol)及丙烯醯氯(610 mg，6.75 mmol)。在RT下攪拌混合物5 h。隨後濃縮混合物且藉由管柱純化，得到呈白色固體之4-丙烯醯胺基-3-嗎啉基苯甲酸(170 mg，27%)。[M+H] C14 H17 N2 O4 計算值，277.1；實驗值，277.1。步驟 2 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 嗎啉基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image875
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-嗎啉基苯甲酸(150 mg，0.54 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (193 mg，0.59 mmol)、HATU (246 mg，0.65 mmol)及DIEA (209 mg，1.62 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體(TFA鹽)之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-嗎啉基苯基)丙烯醯胺(101 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.93-2.09 (m, 1H), 2.09-2.31 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 4H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 8H), 4.26-4.30 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 0.5H), 6.29 (s, 0.5H), 6.65-6.73 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 9.20 (s, 0.5H), 9.22(s, 0.5H)。[M+H] C23 H28 ClN6 O4 計算值，487.1；實驗值，487。實例 69 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image877
步驟 1 ： 4- 丙烯醯胺基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image879
在0℃下向4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(500 mg，2.30 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物添加吡啶(545 mg，6.90 mmol)，接著添加丙烯醯氯(312 mg，3.45 mmol)。使混合物緩慢升溫至RT且攪拌過夜。隨後濃縮混合物且藉由管柱層析純化，得到呈白色固體之4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150 mg，24%)。[M+H] C14 H14 N3 O3 計算值，272.0；實驗值，272.0步驟 2 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image881
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150 mg，0.55 mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (155 mg，0.66 mmol)、HATU (250 mg，0.66 mmol)及DIEA (212 mg，1.65 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體(TFA鹽)之(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺(96.2 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.01 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 3H), 4.21-4.42 (m, 1H), 5.75 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 0.5H), 6.26 (s, 0.5H), 6.48-6.55 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.81 (br s, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.61 (s, 0.5H), 9.62(s, 0.5H) 。[M+H] C22 H23 ClN7 O2 計算值，452.1；實驗值，452.1 實例70：合成(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺
Figure 02_image883
步驟 1 ： (R )-3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image885
在rt下攪拌2-氯嘧啶-5-甲腈(2.0 g，14.3 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.7 g，14.3 mmol)及DIEA (4.6 g，35.8 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物過夜。將溶液倒入水(50 mL)中且用DCM (50 mL*2)萃取。用水(100 mL*2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(PE : EA = 10 : 1)純化，得到呈白色固體之(R )-3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.1 g，99%)。[M+H] MS計算值：C14 H19 N5 O2 , 290.2，實驗值：290.2。步驟 2 ： (R )-2-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image887
在rt下向(R )-3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g， 6.9 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加TFA (5 mL)。在rt下攪拌混合物1h且真空濃縮，得到粗產物。將DCM (20 mL)添加至粗產物中且用碳酸鈉水溶液洗滌反應混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾且真空濃縮，得到呈灰白色固體之(R)-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈(1.3 g，100%)。[M+H] MS計算值：C9 H11 N5 , 190.1；實驗值：190.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-N- 甲基丙烯醯胺
Figure 02_image889
在rt下攪拌4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸(196 mg，0.95 mmol)、(R)-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈(200 mg，1.06 mmol)、PyBOP (551 mg，1.06 mmol)及DIEA (680 mg，5.30 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物3 h。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺(161.8 mg，40.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.94-2.06 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 3.30 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 3.39-3.87 (m, 4H), 4.24-4.58 (m, 1H), 5.61-5.65 (m, 1H), 6.13-6.24 (m, 2H), 7.37 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 7.63 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 8.67-8.81 (m, 3H)。[M+H] Ms計算值：C20 H20 N6 O2 , 377.2；實驗值，377.1。實例 71 ：合成 (R )-N -(4-(3-((4- 環丙氧基 -5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image891
步驟 1 ： 2- 氯 -4- 環丙氧基 -5- 氟嘧啶
Figure 02_image893
標題化合物係採用2-氯-4-環丙氧基-5-甲基嘧啶之通用程序由2,4-二氯-5-氟嘧啶製備，產率100%。[M+H] C7 H6 ClFN2 O計算值，189.0；實驗值，189.0。步驟 2 ： (R)-3-((4- 環丙氧基 -5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image895
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-氯-4-環丙氧基-5-氟嘧啶製備，產率53%。[M+H] C16 H23 FN4 O3 計算值，339.1；實驗值，339.1。步驟 3 ： (R)-4- 環丙氧基 -5- 氟 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image897
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-環丙氧基-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-3-((4-環丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C11 H15 FN4 O計算值，239.1；實驗值，239.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((4- 環丙氧基 -5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image899
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-4-環丙氧基-5-氟-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率21%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.61-0.78 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H), 3.42-3.85 (m, 4H), 4.14-4.40 (m, 2H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.06 (d,J = 2.8 Hz, 0.5H), 8.13 (d,J = 2.4 Hz, 0.5H), 10.31 (s, 1H)。[M+H] C21 H22 FN5 O3 計算值，412.1；實驗值，412.1。實例 72 ：合成 (R)-N-(2- 氯 -4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image901
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-氯苯甲酸(300 mg，1.34 mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(354 mg，1.46 mmol)、HATU (610 mg，1.6 mmol)及DIEA (520 mg，4.02 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(38.3 mg，5.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.98-2.14 (m, 2H), 3.38-3.74 (m, 4H), 4.27-4.42 (m, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H),7.62-7.66 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H), 9.78-9.80 (m, 1H)。[M+H] C18 H17 Cl2 N5 O2 計算值，406.1；實驗值，406.1。實例 73 ：合成 (R)-N-(5-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image903
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由2-丙烯醯胺基噻唑-5-甲酸鋰製備，產率2%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.98-2.25 (m, 2H), 3.52-3.92 (m, 6H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 2.93-5.96 (m, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 12.59 (s, 1H)。[M+H]計算值：409.0，實驗值：409.0。實例 74 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image905
步驟 1 ： 4- 丙烯醯胺基 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image907
在0℃下向4-胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(1.0 g，4.5 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物添加吡啶(1.07 g，13.6 mmol)，接著添加丙烯醯氯(1.23 g，13.6 mmol)。隨後在RT下攪拌混合物過夜。濃縮混合物且藉由管柱層析純化，得到呈黃色油狀物之4-丙烯醯胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(700 mg，58%)。[M+H] C15 H19 N2 O3 計算值，275.1；實驗值，275.1步驟 2 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image909
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(150 mg，0.55 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (159 mg，0.66 mmol)、HATU (250 mg，0.66 mmol)及DIEA (212 mg，1.65 mmol)於DMF (10 mL)之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。隨後用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體(TFA鹽)之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺(16 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.47-1.55 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.40-3.94 (m, 7H), 4.24-4.43 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 6.63-6.71 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 8.02-8.15 (m, 2H), 9.09 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H)。[M+H] C24 H30 ClN6 O3 計算值，485.2；實驗值，485.2。實例 75 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image911
步驟 1 ： (R)-3-((5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image913
在160℃下攪拌2-氟-5-甲基吡啶(1006 mg，5.4 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，5.4 mmol)及Cs2 CO3 (3520 mg，10.8 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物32小時。將混合物冷卻至RT，用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL*3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R )-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，4%)。[M+H] C15 H23 N3 O2 計算值，278.1；實驗值，278.1。步驟 2 ： (R)-5- 甲基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image915
向(R )-3-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.217 mmol)於EtOAc (2 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4M，2 mL)。在RT下攪拌混合物2小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之(R )-5-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(46 mg，粗產物，100%)。[M+H] C10 H15 N3 計算值，178.1；實驗值，178.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image917
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率16%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.92-2.00 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 3H), 2.31-2.36 (m, 1H), 3.34-3.57 (m, 1H), 3.64-4.04 (m, 3H), 4.32-4.47 (m, 2H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.22-6.30 (m, 2H), 6.37-6.47 (m, 1H), 6.99-7.21 (m, 1H), 7.29-7.60 (m, 4H), 7.86 (s, 0.5H), 7.94 (s, 0.5H)。[M+H] C20 H22 N4 O2 計算值，351.1；實驗值，351.1。實例 76 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image919
步驟 1 ： 4- 丙烯醯胺基 -3- 甲基苯甲酸
Figure 02_image921
向4-胺基-3-甲基苯甲酸(10.0 g，66.0 mmol)及吡啶(16 mL)於DMF (50 mL)中之溶液逐滴加丙烯醯氯(6.0 g，66.0 mmol)。在RT下攪拌混合物3h。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用DCM (100 mL* 3)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸(800 mg，6%)。[M+H] C11 H12 NO3 計算值，206.0；實驗值，206.0步驟 2 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image923
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸(260 mg，1.76 mmol)、(R)-5-溴-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(586 mg，2.10 mmol)、HATU (798 mg，2.10 mmol)及DIEA (681 mg，5.28 mmol)於DMF (20mL)中之混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL* 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-甲基苯基)丙烯醯胺(233.7 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.93-2.08 (m, 1H), 2.20-2.49 (m, 4H), 3.28-3.77 (m, 4H), 4.23-4.39 (m, 1H), 5.76 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 6.53-6.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.51 (s, 0.5H), 9.56 (s, 0.5H)。[M+H] C19 H21 BrN5 O2 計算值，430.0；實驗值，430.0。 實例77：合成(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯醯胺
Figure 02_image925
步驟 1 ： 5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image927
在冰浴處向5-胺基-吡啶-2-羧酸甲酯(1.0 g，6.6 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加DMAP (8 mg，0.07 mmol)及(Boc)2 O (1.6 g，7.2 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。隨後，用DCM (20 mL)稀釋反應混合物且用水(20 mL)洗滌。分離有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之產物(0.8 g，48%)。[M+H] MS計算值：C12 H16 N2 O4 , 253.1，實驗值：253.1。步驟 2 ： 5-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image929
在0℃下向5-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯(700 mg，0.78 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加NaH (200 mg，60%，3.33 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加MeI且在rt下攪拌混合物過夜。用水(30 mL)淬滅混合物且用EA (30 mL*3)萃取。用水(30 mL*2)及鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之產物(150mg，48%)。[M+H] MS計算值：C13 H18 N2 O4 , 267.1，實驗值：267.1。步驟 3 ： 5-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image931
在RT下向5-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡啶-2-羧酸甲酯(150 mg，0.56 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加LiOH.H2 O (71 mg，1.69 mmol)及水(5 mL)。在RT下攪拌混合物過夜。真空濃縮MeOH。將殘餘物用1 N HCl酸化至pH 6且用EA (10 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之產物(120 mg，80%)。[M+H] MS計算值：C12 H16 N2 O4 , 253.1，實驗值：253.1。步驟 4 ： (R)-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image933
在rt下向5-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)吡啶甲酸(120 mg，0.48 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(160 mg，0.48 mmol)及DIEA (185 mg，1.43 mmol)。在rt下攪拌混合物30分鐘且隨後添加HATU (220 mg，0.57 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。用水(50 mL)淬滅反應物且用EA (30 mL*3)萃取。用水(30 mL*2)及鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之所要產物(180 mg，82%)。[M+H] MS計算值：C21 H27 ClN6 O4 , 463.1，實驗值：463.1。步驟 5 ： (R)-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5-( 甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 TFA 鹽
Figure 02_image935
在rt下向(R)-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg，0.39 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。在RT下攪拌混合物2小時。真空移除溶劑，得到呈油狀物之粗產物(180 mg，100%)。[M+H] MS計算值：C16 H19 ClN6 O2 , 363.1，實驗值：363.1。步驟 6 ： (R)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-N- 甲基丙烯醯胺
Figure 02_image937
在rt下向(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(5-(甲基胺基)吡啶-2-基)甲酮TFA鹽(150 mg，0.41 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加DIEA (210 mg，1.64 mmol)，且在rt下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加丙烯醯氯(75 mg，0.82 mmol)，且在RT下攪拌混合物過夜。真空移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體之所要產物(8 mg，5%)。[M+H] MS計算值：C19 H21 ClN6 O3 , 417.2，實驗值：417.2。實例 78 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image939
步驟 1 ： 4- 丙烯醯胺基 -3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image941
在0℃下向4-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(1.3 g，5.5 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物添加吡啶(1.3 g，16.5 mmol),接著添加丙烯醯氯(1.25 g，13.8 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。濃縮混合物且藉由管柱層析純化，得到呈棕色固體之4-丙烯醯胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(650 mg，40%)。[M+H] C15 H20 N3 O3 計算值，290.1；實驗值，290.1步驟 2 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image943
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(150 mg，0.52 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (206 mg，0.78 mmol)、HATU (237 mg，0.62 mmol)及DIEA (202 mg，1.56 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL*3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體(TFA鹽)之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺(16.3 mg，6.3%) 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.00 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 4H), 2.79-2.84 (m, 4H), 3.40-3.94 (m, 7H), 4.24-4.43 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 6.60-6.67 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 8.00-8.14 (m, 2H), 9.08 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H)。[M+H] C24 H31 ClN7 O3 計算值，500.2；實驗值，500.2。實例 79 ：合成 (R )-N -(2- 甲基 -4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image945
步驟 1 ： (R)- 3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image947
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶製備，產率96%。[M+H] C14 H19 F3 N4 O2 計算值，333.1；實驗值，333.1。步驟 2 ： (R)-N-( 吡咯啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image949
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H11 F3 N4 計算值，233.0；實驗值，233.0。步驟 3 ： 4- 丙烯醯胺基 -3- 甲基苯甲酸
Figure 02_image951
在0℃下向4-胺基-3-甲基苯甲酸(13.7 g，91.0 mmol)及吡啶(5 mL)於DMF (100 mL)中之溶液添加丙烯醯氯(12.4 g，136.5 mmol)。在RT下攪拌混合物4小時。用水(1000 mL)稀釋混合物且過濾。用水(200 mL*2)洗滌濾餅且乾燥，得到呈白色固體之4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸(15.1 g，81%)。[M+H] C11 H11 NO3 計算值，206.0；實驗值，206.0。步驟 4 ： (R)-N-(2- 甲基 -4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸製備，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.07 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 4H), 3.38-3.72 (m, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.35-4.55 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 8.63-8.71 (m, 2H), 9.51 (s, 0.5H), 9.54 (s, 0.5H)。[M+H] C20 H20 F3 N5 O2 計算值，420.1；實驗值，420.1。實例 80 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image953
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸製備，產率16%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.84-1.99 (m, 1H), 2.00-2.36 (m, 7H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.53-6.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.61 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 8.26 (s, 0.5H), 9.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O2 計算值，400.1；實驗值，400.1。實例 81 ：合成 (R )-N -(4-(3-((4- 環丙氧基 -5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image955
步驟 1 ： 2- 氯 -4- 環丙氧基 -5- 甲基嘧啶
Figure 02_image957
在0℃下向環丙醇(1.2 g，20.1 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加NaH (960 mg，24.0 mmol，60% wt於礦物油中)。在N2 下於0℃攪拌混合物30分鐘。隨後添加2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.2 g，19.6 mmol)。在N2 下於0℃至RT攪拌混合物6小時。用水(100 mL)稀釋混合物且用EtOAc (100 mL*2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之2-氯-4-環丙氧基-5-甲基嘧啶(3.0 g，81%)。[M+H] C8 H9 ClN2 O計算值，185.0；實驗值，185.0。步驟 2 ： (R)-3-((4- 環丙氧基 -5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image959
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-氯-4-環丙氧基-5-甲基嘧啶製備，產率58%。[M+H] C17 H26 N4 O3 計算值，335.2；實驗值，335.2。步驟 3 ： (R)-4- 環丙氧基 -5- 甲基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image961
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-環丙氧基-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-3-((4-環丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C12 H18 N4 O計算值，235.1；實驗值，235.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((4- 環丙氧基 -5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image963
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-4-環丙氧基-5-甲基-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率21%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 0.52-0.78 (m, 4H), 1.80 (s, 1.5H), 1.86 (s, 1.5H), 1.90-2.15 (m, 2H), 3.36-3.86 (m, 4H), 4.14-4.31 (m, 2H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.80 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C22 H25 N5 O3 計算值，408.1；實驗值，408.1。實例 82 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image965
步驟 1 ： 4- 胺基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image967
在90℃下攪拌4-胺基-3-碘苯甲酸甲酯(500 mg，1.81 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(563 mg，2.71 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (132 mg，0.18 mmol)及Cs2 CO3 (1177 mg，3.61 mmol)於二噁烷/H2 O (10 mL/2 mL)中之混合物8h。用水(30 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(400 mg，96%)。[M+H] C12 H13 N3 O2 計算值，232.1；實驗值，232.1。步驟 2 ： 4- 胺基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image969
在40℃下攪拌4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(400 mg，1.81 mmol)及LiOH (235 mg，5.60 mmol)於THF/H2 O (20 mL/10 mL)中之混合物24 h。隨後將混合物調整至pH=3且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體之4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300 mg，76%)。[M+H] C11 H11 N3 O2 計算值，218.0；實驗值，218.0。步驟 3 ： 4- 丙烯醯胺基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image971
在0℃下向4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300 mg，1.38 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物添加吡啶(328 mg)，接著添加丙烯醯氯(188 mg，2.08 mmol)。隨後在RT下攪拌混合物5h。濃縮混合物且向其添加DCM (20 mL)，用0.5N HCl (5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到呈棕色固體之4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150 mg，40%)。[M+H] C14 H13 N3 O3 計算值，272.1；實驗值，272.1步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image973
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150 mg，0.55 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (175 mg，0.66 mmol)、HATU (252 mg，0.66 mmol)、DIEA (286 mg，2.22 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用水(50 mL)稀釋混合物且用DCM (50 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體(TFA鹽)之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺(48.2 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.03 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 3.39-3.70 (m, 3H), 3.79-3.95 (m, 7H), 4.24-4.45 (m, 1H), 5.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 0.5H), 6.27 (s, 0.5H), 6.48-6.56 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.56-7.73 (m, 4H), 7.97 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 8.08-8.16 (m, 1H), 9.62 (s, 1H)。[M+H] C23 H24 ClN7 O3 計算值，482.0；實驗值，482.0。實例 83 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 亞甲基丁醯胺
Figure 02_image975
步驟 1 ： 4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲酸
Figure 02_image977
在RT下向4-胺基苯甲酸(5.0 g，36.5 mmol)及TEA (7.4 g，73 mmol)於二噁烷(45 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液添加二碳酸二第三丁酯(15.9 g，73 mmol)。在RT下攪拌溶液過夜。濃縮溶液，得到呈白色固體之4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸(7.0 g，81%)。[M+H] C12 H15 NO4 計算值，238.1；實驗值，238.1。步驟 2 ： 2- 亞甲基丁酸
Figure 02_image979
在0℃下向2-乙基丙二酸(1.5 g，11.4 mmol)於EtOAc (114 mL)中之溶液添加多聚甲醛(680 mg，22.7 mmol)及二乙胺(1.2 g，17.0 mmol)。使混合物回流4小時。將溶液冷卻至R.T且濃縮。用冰水淬滅殘餘物且用濃HCl酸化至pH 1.0。用DCM (100 mL*3)萃取溶液。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-亞甲基丁酸(700 mg，64%)。[M+H] C5 H8 O2 計算值，101.0；實驗值，101.0。步驟 3 ： (R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image981
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯嘧啶製備，產率82%。[M+H] C13 H19 ClN4 O2 計算值，299.1；實驗值，299.1。步驟 4 ： (R)-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image983
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C8 H11 ClN4 計算值，199.0；實驗值，199.0。步驟 5 ： (R)-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image985
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸製備，產率64%。[M+H] C20 H24 ClN5 O3 計算值，418.1；實驗值，418.1。步驟 6 ： (R)-(4- 胺基苯基 )(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image987
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C15 H16 ClN5 O計算值，318.1；實驗值，318.1。步驟 7 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 亞甲基丁醯胺
Figure 02_image989
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率32%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.02 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.87-2.01 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.21-4.40 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.76 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O2 計算值，400.1；實驗值，400.1。實例 84 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 乙烯磺醯胺
Figure 02_image991
在0℃下向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸鹽(91 mg，0.29 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液逐滴添加DIEA (176 mg，1.74 mmol)及含2-氯乙烷磺醯氯(47 mg，0.29 mmol)之DCM (0.5 mL)。在RT下攪拌溶液5小時。濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R )-N -(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)乙烯磺醯胺(19.8 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.84-2.00 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.40-3.66 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 1H), 6.07 (dd,J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 3.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H)。[M+H] C17 H18 ClN5 O3 S計算值，408.0；實驗值，408.0。實例 85 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image993
步驟 1 ： (R)-3-((5- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image995
在160℃下攪拌5-環丙基-2-氟吡啶(543 mg，2.92 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，2.92 mmol)及Cs2 CO3 (1904 mg，5.84 mmol)於 DMSO (2 mL)中之混合物24小時。將混合物冷卻至RT，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL*3)萃取。濃縮合併之有機相，且藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-3-((5-環丙基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，4%)。[M+H] C17 H25 N3 O2 計算值，304.1；實驗值，304.1。步驟 2 ： (R)-5- 環丙基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image997
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-環丙基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C12 H17 N3 計算值，204.1；實驗值，204.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image999
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-環丙基-N-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率13%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.47-0.54 (m, 2H), 0.76-0.83  (m, 2H), 1.68-1.92 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.25-6.29 (m, 1H), 6.37-6.47 (m, 2H), 6.56-6.60 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.68-7.85 (m, 3H), 10.32 (br s, 1H)。[M+H] C22 H24 N4 O2 計算值，377.1；實驗值，377.1。實例 86 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1001
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -N,N- 二甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1003
在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(400 mg，2.19 mmol)於THF (4 mL)中之混合物添加二甲胺(295 mg，6.56mmol)。在5℃下攪拌混合物2小時。用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL*3)萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由逆向管柱純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2,5-二氯-N ,N -二甲基嘧啶-4-胺(196 mg，47%)。[M+H] C6 H7 Cl2 N3 計算值，192.0；實驗值，192.0。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1005
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺製備，產率28%。[M+H] C15 H24 ClN5 O2 計算值，342.1；實驗值，342.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -N4,N4- 二甲基 -N2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1007
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-氯-4-(二甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H16 ClN5 計算值，242.1；實驗值，242.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1009
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-氯-N4 ,N4 -二甲基-N2 -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率26%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-1.99 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.61-3.77 (m, 2H), 4.19-4.36 (m, 1H), 5.78 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.80 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C20 H23 ClN6 O計算值，415.1；實驗值，415.1。實例 87 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1011
步驟 1 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1013
在RT下攪拌(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺TFA鹽(3.8 g，10.4 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(2.0 g，10.4 mmol)、HATU (4.7 g，12.5 mmol)及DIPEA (6.7 g，52.0 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物3小時。用H2 O (100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL*2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(1.8 g，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.02 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 0.5H), 4.39-4.41 (m, 0.5H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.50 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.81 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.27 (brs, 1H)。[M+H] MS計算值：C19 H21 ClN6 O3 , 372.1，實驗值：372.1。實例 88 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1015
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶
Figure 02_image1017
在80℃下攪拌2,4,5-三氯嘧啶(2.0 g，10.9 mmol)、2-甲氧基乙醇(748 mg，9.8 mmol)、Cs2 CO3 (5.3 g，16.3 mmol)於CH3 CN (30 mL)中之混合物4h。冷卻反應混合物，添加H2 O (40 mL)且用EA (40 mL*2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，濃縮且藉由矽膠層析(PE/EA = PE~1/10)純化，得到呈無色油狀物之2,5-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.2 g，50%)。[M+H] C7 H8 Cl2 N2 O2 計算值，222.9；實驗值，222.9步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1019
在100℃下攪拌2,5-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.2 g，2.7 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.9 mmol)、BINAP (1.3 g，1.1 mmol)、t-BuONa (778 mg，4.1 mmol)及Pd2 (dba)3 (622 mg，5.4 mmol)於甲苯(25 mL)中之混合物過夜。冷卻反應混合物，過濾且濃縮。藉由矽膠層析((PE/EA = 1/10~1/3))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，30%)。[M+H] C16 H25 ClN4 O4 計算值，373.1；實驗值，373.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 )-N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1021
在RT下攪拌(R)-3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.6 mmol)於HCl/EA (15 mL)中之混合物1h。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之(R)-5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(400 mg，91%)。[M+H] C11 H17 ClN4 O2 計算值，273.1；實驗值，273.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1023
在RT下攪拌(R)-5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(231 mg，1.2 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(300 mg，1.1 mmol)、HATU (419 mg，1.1 mmol)及DIEA (284 mg，1.2 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。向反應混合物添加H2 O (40 mL)且用EA (40 mL*3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(219.2 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-2.15 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.52-3.77 (m, 6H), 4.21-4.48 (m, 3H), 5.77-5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.25-6.30 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.08-8.15 (m, 1H), 10.32-10.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。[M+H] C21 H24 ClN5 O4 計算值，446.1；實驗值，446.1。實例 89 ：合成 (R )-N -(4-(3-((4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1025
步驟 1 ： 4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,5- 二氯嘧啶
Figure 02_image1027
標題化合物係採用2,5-二氯-N ,N -二甲基嘧啶-4-胺之通用程序由2,4,5-三氯嘧啶製備，產率84%。[M+H] C7 H7 Cl2 N3 計算值，204.0；實驗值，204.0。步驟 2 ： (R)-3-((4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1029
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由4-(氮雜環丁烷-1-基)-2,5-二氯嘧啶製備，產率25%。[M+H] C16 H24 ClN5 O2 計算值，354.1；實驗值，354.1。步驟 3 ： (R)-4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1031
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-3-((4-(氮雜環丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C11 H16 ClN5 計算值，254.1；實驗值，254.1。步驟 4 ： (R )-N -(4-(3-((4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1033
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-4-(氮雜環丁烷-1-基)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率15%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.83-2.05 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 2H),  3.27-3.32 (m, 1H), 3.47-3.77 (m, 3H), 4.14-4.34 (m, 5H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 3H), 10.32 (s, 1H)。[M+H] C21 H23 ClN6 O2 計算值，427.1；實驗值，427.1。實例 90 ：合成 (R)-N-(4-(3-((4- 胺基 -5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1035
步驟 1 ： (R)-3-((4- 胺基 -5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1037
在RT下向2,5-二氯嘧啶-4-胺(500 mg，3.0 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，6.0 mmol)於NMP (20 mL)中之混合物添加K2 CO3 (830 mg，6.0 mmol)。在微波中於170℃攪拌混合物1.5h。冷卻混合物，用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-3-((4-胺基-5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(676 mg，60%)。[M+H] C13 H21 ClN5 O2 計算值，314.1；實驗值，314.1步驟 2 ： (R)-5- 氯 -N2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure 02_image1039
在RT下攪拌(R)-3-((4-胺基-5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(576 mg，1.84 mmol)於HCl/EA (10 mL)中之混合物3h。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之(R)-5-氯-N2-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(600 mg，粗產物)。[M+H] C8 H13 ClN5 計算值，214.0；實驗值，214.0步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((4- 胺基 -5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1041
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基苯甲酸(150 mg，0.78 mmol)、(R)-5-氯-N2-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(HCl鹽) (582 mg，0.78 mmol)、HATU (356 mg，0.94 mmol)及DIEA (503 mg，3.9 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL*3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體(TFA鹽)之(R)-N-(4-(3-((4-胺基-5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(34.0 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.95-2.02 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 3.40-3.82 (m, 3H), 4.25-4.48 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.30 (s, 0.5H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.00-8.39 (m, 4H), 10.32 (s, 1H)。[M+H] C18 H20 ClN6 O2 計算值，387.1；實驗值，387.1實例 91 ：合成 (R)-N-(4-(3-((4- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1043
步驟 1 ： (R)- 3-((4- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1045
向2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(500 mg，2.53 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(944 mg，5.07 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物添加K2 CO3 (700 mg，5.07 mmol)。在微波中於170℃攪拌混合物1.5h。冷卻混合物，用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-((4-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(920 mg，87%)。[M+H] C14 H21 F3 N5 O2 計算值，348.1；實驗值，348.1步驟 2 ： (R)-N2-( 吡咯啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺 (HCl 鹽 )
Figure 02_image1047
在RT下攪拌(R)-3-((4-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(920 mg，2.65 mmol)於HCl/EA (15 mL)中之混合物3 h。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之(R)-N2-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl鹽) (900 mg，＞100%)。[M+H] C9 H12 F3 N5 計算值，248.0；實驗值，248.0步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((4- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1049
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基苯甲酸(200 mg，1.05 mmol)、(R)-N2-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl鹽) (888 mg，3.14 mmol)、HATU (477 mg，1.25 mmol)及DIEA (675 mg，5.23 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((4-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(207.0 mg，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.82-2.00 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 3.34-3.78 (m, 4H), 4.30-4.44 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.30 (s, 0.5H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.66-6.86 (m, 2H), 7.35-7.65 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.00-8.14 (m, 1H), 10.32 (s, 1H)。[M+H] C19 H20 F3 N6 O2 計算值，421.1；實驗值，421.1。實例 92 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1051
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1053
向2,5-二氯-4-(三氟甲基)嘧啶(500 mg，2.7 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(643 mg，3.5 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物添加DIEA (593 mg，4.6 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16h。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL*3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱(PE:EA = 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(860 mg，87%)。[M+H] C14 H18 ClF3 N4 O2 計算值，367.1；實驗值，367.1步驟 2 ： (R)-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image1055
在RT下攪拌(R)-3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.1 mmol)於HCl/EA (15 mL)中之混合物2h。濃縮反應混合物，得到呈白色固體之(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(342 mg，＞100%)。[M+H] C9 H11 Cl2 F3 N4 計算值，267.1；實驗值，267.1步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1057
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基苯甲酸(207 mg，1.1 mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(342 mg，1.3 mmol)、HATU (627 mg，1.7 mmol)及DIEA (568 mg，4.4 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(267.8 mg，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.91-2.16 (m, 2H), 3.41-3.81 (m, 4H), 4.30-4.46 (m, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.62-8.70 (m, 1H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C19 H17 ClF3 N5 O2 計算值，440.1；實驗值，440.1實例 93 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1059
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶
Figure 02_image1061
在RT下將Na (186 mg，8.07 mmol)分批添加至CD3 OD (2.0 mL)中。添加後，在RT下再攪拌混合物2小時。隨後將2,4,5-三氯嘧啶(1.0 g，5.45 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至以上混合物中且在RT下攪拌反應混合物過夜。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析(PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之2,5-二氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶(900 mg，92%)。[M+H] C5 HD3 Cl2 N2 O計算值，181.9；實驗值，181.9。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1063
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率76%。[M+H] C14 H18 D3 ClN4 O3 計算值，332.1；實驗值，332.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 )-4-( 三氯甲氧基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1065
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H10 D3 ClN4 O計算值，232.0；實驗值，232.0。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1067
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(三氯甲氧基)嘧啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.85-2.01 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.42-3.79 (m, 4H), 4.26-4.42 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 6.28 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.45-6.49 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 8.07 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H) 10.29 (s, 1H)。[M+H] C19 H17 D3 ClN5 O3 計算值，405.1；實驗值，405.1。實例 94 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1069
步驟 1 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1071
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸鋰製備，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.89-2.00 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 0.5H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 0.5H), 4.33-4.39 (m, 1H), 5.89-5.94 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.50-6.58 (m, 1H), 7.75 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.38 (br s, 1H)。[M+H] C15 H15 ClN6 O2 S計算值，379.0；實驗值，379.0。實例 95 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 苯氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1073
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4- 苯氧基嘧啶
Figure 02_image1075
在RT下攪拌2,4,5-三氯嘧啶(500 mg，2.72 mmol)、酚(384 mg，4.08 mmol)及K2 CO3 (750 mg，5.44 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液4小時。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL*2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之2,5-二氯-4-苯氧基嘧啶(700 mg，粗產物，100%)。[M+H] C10 H6 Cl2 N2 O計算值，240.9；實驗值，240.9。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 苯氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1077
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-4-苯氧基嘧啶製備，產率56%。[M+H] C19 H23 ClN4 O3 計算值，391.1；實驗值，391.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -4- 苯氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1079
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-氯-4-苯氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C14 H15 ClN4 O計算值，291.0；實驗值，291.0。步驟 4 ： (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 苯氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1081
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-苯氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.85-2.15 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.36-3.73 (m, 3H), 4.23-4.38 (m, 1H), 5.78 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 0.4H), 6.29 (s, 0.6H),  7.12-7.31 (m, 4H), 7.45-7.46 (m, 3H), 7.48-7.78 (m, 3H), 8.25 (s, 0.6H), 8.27 (s, 0.4H),  10.30 (s, 1H)。[M+H] C24 H22 ClN5 O3 計算值，464.1；實驗值，464.1。實例 96 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1083
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4- 乙氧基嘧啶
Figure 02_image1085
在RT下攪拌2,4,5-三氯嘧啶(1.00 g，5.43 mmol)及CH3 CH2 ONa (0.73 g，10.87 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液2小時。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL*2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc =10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2,5-二氯-4-乙氧基嘧啶(0.95 g，81%)。[M+H] C6 H6 Cl2 N2 O計算值， 192.9；實驗值，192.9。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1087
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-4-乙氧基嘧啶製備，產率44%。[M+H] C15 H23 ClN4 O3 計算值，343.1；實驗值，343.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -4- 乙氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1089
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H15 ClN4 O計算值，243.0；實驗值，243.0。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1091
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率24%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26-1.39 (m, 3H), 1.93-2.17 (m, 2H), 3.41-3.82 (m, 4H), 4.26-4.45 (m, 3H), 5.80 (s, 0.5H), 5.83 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.4H), 6.33 (s, 0.6H), 6.43-6.52 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 3H), 8.10 (s, 0.6H), 8.17 (s, 0.4H), 10.35 (s, 1H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O3 計算值，416.1；實驗值，416.1。實例 97 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 羥基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1093
步驟 1 ： 2,5- 二氯嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image1095
在RT下攪拌2,4,5-三氯嘧啶(2.0 g，10.9 mmol)及NaOH (872 mg，21.8 mmol)於THF (10 mL)及水(1 mL)中之混合物過夜。將反應混合物添加至H2 O (40 mL)中且用EA (40 mL*2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之2,5-二氯嘧啶-4-醇(1.7 g，95%)。[M+H] C4 H2 Cl2 N2 O計算值，164.9；實驗值，164.9步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 羥基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1097
在105℃下攪拌2,5-二氯嘧啶-4-醇(800 mg，4.9 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，7.3 mmol)及TsOH (1.4 g，7.3 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之混合物過夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-3-((5-氯-4-羥基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，27%)。[M+H] C13 H19 ClN4 O3 計算值，315.1；實驗值，315.1步驟 3 ： (R)-5- 氯 -2-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image1099
在RT下攪拌(R)-3-((5-氯-4-羥基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.32 mmol)於HCl/EA (5 mL)中之混合物1h。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之(R)-5-氯-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-醇(50 mg，74%)。[M+H] C8 H11 ClN4 O計算值，215.1；實驗值，215.1步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 羥基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1101
在RT下攪拌(R)-5-氯-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-醇(200 mg，0.93 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(196 mg，1.0 mmol)、HATU (353 mg，0.93 mmol)及DIEA (241 mg，1.8 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。向反應混合物添加H2 O (40 mL)且用EA萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-羥基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(10.6 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.00-2.02 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 3.45-3.70 (m, 4H), 4.54 (s, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.49 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H)。[M+H] C18 H18 ClN5 O3 計算值，387.9；實驗值，387.9。實例 98 ：合成 (R,E )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1103
步驟 1 ： (R)- (4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1105
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-氯-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率74%。[M+H] C20 H24 ClN5 O3 計算值， 418.1；實驗值，418.1。步驟 2 ： (R)-(4- 胺基苯基 )(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1107
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C15 H16 ClN5 O計算值，318.0；實驗值，318.0。步驟 3 ： (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1109
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮製備，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.01 (m, 1H), 2.10-2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 3.05 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 4.24-4.40 (m, 1H), 6.28 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。[M+H] C21 H25 ClN6 O2 計算值，429.1；實驗值，429.1。實例 99 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 環丙基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1111
步驟 1 ： (R)-3-((5- 溴 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1113
在80℃下攪拌5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.5 g，13.4 mmol)、(R )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，13.4 mmol)及TEA (4.0 g，40.2 mmol)於THF (30 mL)中之混合物16小時。將混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL*3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，46%)。[M+H] C14 H21 BrN4 O3 計算值，373.0 ；實驗值，373.0。步驟 2 ： (R)-3-((5- 環丙基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1115
在N2 下於100℃攪拌(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.54 mmol)、環丙基硼酸(230 mg，2.68 mmol)、Pd(OAc)2 (73 mg，0.32 mmol)、P(Cy)3 HBF4 (48 mg，0.13 mmol)及K3 PO4 (1.14 g，5.41 mmol)於甲苯/H2 O (20 mL/ 2 mL)中之混合物4小時。將混合物冷卻至RT且經矽藻土過濾。真空濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc = 10/1至PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(R )-3-((5-環丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，83%)。[M+H] C17 H26 N4 O3 計算值，335.2；實驗值，335.2。步驟 3 ： (R)-5- 環丙基 -4- 甲氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1117
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-環丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C12 H18 N4 O計算值，235.1；實驗值，235.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 環丙基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1119
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-環丙基-4-甲氧基-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率13%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 0.50-0.55 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 1H), 3.80 (s, 1.5H), 3.89 (s, 1.5H), 4.22-4.43 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 3H), 10.31 (s, 1H)。[M+H] C22 H25 N5 O3 計算值， 408.1 ；實驗值，408.1。實例 100 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1121
步驟 1 ： 2- 丙烯醯胺基噻唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image1123
在0℃下向2-胺基噻唑-4-甲酸乙酯(3.0 g，17.4 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加吡啶(1.5 g，19.1mmol)及丙烯醯氯(2.4 g，28.1 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且隨後在RT下攪拌過夜。將混合物倒入冰水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL*5)萃取。用鹽水(30 mL*2)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸乙酯(1.0 g，25%)。[M+H] C9 H10 N2 O3 S計算值，227.0；實驗值，227.0。步驟 2 ： 2- 丙烯醯胺基噻唑 -4- 甲酸鋰
Figure 02_image1125
向2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸乙酯(300 mg，1.6 mmol)於THF/H2 O (4 mL/2 mL)中之溶液添加LiOH. H2 O (56 mg，1.3 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。添加另一批LiOH. H2 O (56 mg，1.3 mmol)。在RT下攪拌混合物5小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸鋰(326 mg，粗產物，100%)。[M+H] C7 H5 LiN2 O3 S計算值，199.0；實驗值，199.0步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1127
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由2-丙烯醯胺基噻唑-4-甲酸鋰製備，產率30%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.99-2.07 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 0.5H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 0.5H), 4.46-4.52 (m, 1H), 5.89-5.93 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.50-6.58 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.40 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.65-8.70 (m, 2H), 12.30 (br s, 1H)。[M+H] C16 H15 F3 N6 O2 S計算值，413.0；實驗值，413.0。實例 101 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1129
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1131
在80℃下攪拌2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(300 mg，1.7 mmol)、(R )-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(340 mg，1.7 mmol)及DIEA (439 mg，3.4 mmol)於THF (3 mL)中之混合物過夜。將混合物冷卻至RT，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL*3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(188 mg，33%)。[M+H] C15 H23 ClN4 O3 計算值，343.1；實驗值，343.1。步驟 2 ： (R)-5- 氯 -4- 甲氧基 -N-( 哌啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image1133
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H15 ClN4 O計算值，243.0；實驗值，243.0。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1135
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率31%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.47-1.96 (m, 4H), 2.07-2.76 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.50-4.01 (m, 6H), 5.91 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 6.38-6.52 (m, 2H), 7.23-7.44 (m, 2H), 7.93-8.10 (m, 1H), 12.40 (br s, 1H)。[M+H] C17 H19 ClN6 O3 S計算值， 423.0 ；實驗值，423.0。實例 102 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 氰基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1137
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-3-((5-氯-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)氧基)丙腈TFA鹽製備，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.01 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H),3.62-3.66 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.27-4.55 (m, 3H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 3H), 8.13-8.20 (m, 1H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C21 H21 ClN6 O3 計算值， 441.1 ；實驗值，441.1。實例 103 ：合成 N -(4-((R )-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1139
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3- 氟 -4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1141
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率77%。[M+H] C15 H13 ClFN5 O3 計算值， 366.0 ；實驗值，366.0。步驟 2 ： ((R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(4- 硝基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1143
在0℃下向四氫呋喃-3-醇(24 mg，0.27 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加NaH (24 mg，0.6 mmol，60% wt於礦物油中)。在N2 下於0℃攪拌混合物30分鐘。隨後添加(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(100 mg，0.27 mmol)且在N2 下於0℃至RT攪拌混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL*2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(100 mg，85%)。[M+H] C19 H20 ClN5 O5 計算值， 434.1；實驗值，434.1。步驟 3 ： (4- 胺基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )((R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1145
將((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(100 mg，0.23 mmol)及NH4 Cl (124 mg，2.3 mmol)於MeOH (5 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物加熱至50℃，持續10分鐘。隨後添加Zn (150 mg，2.3 mmol)。在70℃下攪拌混合物3小時。將混合物冷卻至RT且過濾。真空濃縮濾液。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (20 mL*2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(80 mg，86%)。[M+H] C19 H22 ClN5 O3 計算值，404.1；實驗值，404.1。步驟 4 ： N-(4-((R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1147
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮製備，產率27%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-2.27 (m, 4H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.44-3.79 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 3H), 4.23-4.41  (m, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 5.76 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.22 (s, 0.5H), 9.24 (s, 0.5H)。[M+H] C22 H24 ClN5 O4計算值， 458.1；實驗值，458.1。實例 104 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-N- 甲基丙烯醯胺
Figure 02_image1149
在rt下向4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸(100 mg，0.49 mmol)、(R)-5-溴-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺HCl鹽(150 mg，0.54 mmol)及DIEA (189 mg，1.47 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加HATU (205 g，0.54 mmol)。在rt下攪拌混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL*2)萃取。用水(20 mL*2)洗滌合併之有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺(35.3 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.01 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 3.26 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.33-3.80 (m, 4H), 4.26-4.43 (m, 1H), 5.60 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.09-6.19 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)。[M+H] MS C19 H20 BrN5 O2 計算值：430.1；MS實驗值：430.1。實例 105 ：合成 (R )-N -(3-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1151
步驟 1 ： (R)-N-(3-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1153
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序，由(R )-5-氯-4-甲氧基-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率29%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.02 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 3.34-3.75 (m, 4H), 3.85 (s, 1.5H), 3.94 (s, 1.5H), 4.26-4.44 (m, 1H), 5.77 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 6.38-6.46 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 10.23 (s, 0.5H), 10.26 (s, 0.5H)。[M+H] C19 H20 ClN5 O3 計算值，402.1；實驗值，402.1。實例 106 ：合成 (R )-N -(3-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1155
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序，由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率23%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.49-1.85 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.66-3.02 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 3H), 3.80-3.94 (m, 3H), 5.75-5.78 (m, 1H), 6.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.39-6.47 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 1H), 7.14-7.38 (m, 2H), 7.54-7.77 (m, 2H), 7.95-8.12 (m, 1H), 10.15 (br s, 0.6H), 10.25 (br s, 0.4H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O3 計算值，416.1；實驗值，416.1。實例 107 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 異丁基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1157
步驟 1 ： (R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1159
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由5-溴-2-氯嘧啶製備，產率85%。[M+H] C13 H19 BrN4 O2 計算值，343.0；實驗值，343.0步驟 2 ： (R)-3-((5- 異丁基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1161
在0℃下向(R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.29 mmol)、Pd(OAc)2 (13 mg，0.06 mmol)及P(t-Bu)3 HBF4 (33 mg，0.12 mmol)於THF (3 mL)中之混合物添加t-BuZnBr (2.6 mL，0.87 mmol，0.33 M)。在rt下攪拌混合物1小時。用水(10 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL*2)萃取。濃縮合併之有機相。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R )-3-((5-異丁基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，65%)。[M+H] C17 H28 N4 O2 計算值，321.2；實驗值，321.2。步驟 3 ： (R)-5- 異丁基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image1163
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-異丁基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C12 H20 N4 計算值，221.1；實驗值，221.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 異丁基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1165
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-異丁基-N -(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率36%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 0.73-0.86 (m, 6H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 3H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.40-3.51(m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H)。[M+H] C22 H27 N5 O2 計算值， 394.2 ；實驗值，394.2。實例 108 及 109 ： (S)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺及 (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1167
步驟 1 ： (S)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯及 (R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1169
向3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(460 mg，2.3 mmol)及2,5-二氯嘧啶(1.7 g，11.5 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液添加DIEA (1.4 g，11.5mmol)。在150℃下攪拌混合物1h。冷卻混合物，用水(200 mL)稀釋且用EA (100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(自10:1至4:1之PE:EA)純化殘餘物，得到170 mg呈白色固體之產物。隨後對掌性分離(IG: Hex:EtOH = 80:20)，得到(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，11.111 min)及(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，13.614 min)。[M+H] C9 H13 ClN4 計算值， 313.1；實驗值，313.1。步驟 2 ： (S)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1171
在-50℃下向(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.16 mmol)於EA (10 mL)中之溶液添加HCl (氣體)。在rt下攪拌反應混合物3 h。濃縮反應混合物，得到50 mg呈黃色固體之粗產物。[M+H] C9 H13 ClN4 計算值， 213.1；實驗值，213.1。步驟 3 ： (S)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1173
在RT下向(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.23 mmol)及4-丙烯醯胺基苯甲酸(44 mg，0.23 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加HATU (105 mg，0.27 mmol)及DIEA (90 mg，0.69 mmol)。在rt下攪拌混合物2h。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(25.4 mg，25.4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.50 (s, 2H), 1.63 (s, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 3H), 4.16-4.19 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.71-7.87 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。[M+H] C19 H20 ClN5 O2 計算值，386.1；實驗值，386.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1175
向(R)-5-氯-N-(3-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(50 mg，0.23 mmol)及4-丙烯醯胺基苯甲酸(44 mg，0.23 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加HATU (105 mg，0.27 mmol)及DIEA (90 mg，0.69 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2h。濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(37.7 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.50 (s, 2H), 1.63 (s, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 3H), 4.16-4.19 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.71-7.87 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。[M+H] C19 H20 ClN5 O2 計算值，386.1；實驗值，386.1。實例 110 ：合成 (R )-N -(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1177
步驟 1 ： 5- 丙烯醯胺基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 羧酸
Figure 02_image1179
標題化合物(粗產物)係採用4-丙烯醯胺基-3-甲基苯甲酸之通用程序由5-胺基-1-甲基-1H -吡唑-3-羧酸製備，產率100%。[M+H] C8 H9 N3 O3 計算值，196.1；實驗值，196.1。步驟 2 ： (R)-N-(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1181
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由5-丙烯醯胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸製備，，產率20%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.89-1.98 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 0.5H), 3.72-3.77 (m, 4H), 3.91-3.96 (m, 0.5H), 4.00-4.14 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.64 (s, 0.5H), 6.65 (s, 0.5H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),  10.31 (br s, 1H)。[M+H] C16 H18 ClN7 O2 計算值，376.1；實驗值，376.1。實例 111 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 氘 -6-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1183
步驟 1 ： 5- 氯 -6- 氘嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
Figure 02_image1185
在0℃下將Na (1.0 g，4.3 mmol)添加至D2 O (5 mL)中。混合物直接用於下一步驟中。在N2 下於120℃攪拌5-氯嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(2.0 g，13.7 mmol)及NaOD  (1.7 g，41.1 mmol)於D2 O (6 mL)中之混合物過夜。將混合物冷卻至RT且過濾。乾燥濾餅，得到呈黃色固體之5-氯-6-氘嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5 g，75%)。[M+H] C4 H2 DClN2 O2 計算值，147.9；實驗值，147.9。步驟 2 ： 2,4,5- 三氯 -6- 氘嘧啶
Figure 02_image1187
在110℃下攪拌5-氯-6-氘嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(240 mg，1.6 mmol)及DIEA (413 mg，3.2  mmol)於POCl3 (2.5 g，16.3  mmol)中之混合物24 h。將溶液冷卻至RT且逐滴添加至熱水中。隨後用DCM (30 mL*2)萃取反應混合物。真空濃縮合併之有機相，得到呈黃色油狀物之2,4,5-三氯-6-氘嘧啶(360 mg，粗產物，100%)。[M+H] C4 DCl3 N2 計算值，183.9；實驗值，183.9。步驟 3 ： 2,5- 二氯 -6- 氘 -N- 甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1189
標題化合物係採用2,5-二氯-N ,N -二甲基嘧啶-4-胺之通用程序由2,4,5-三氯-6-氘嘧啶製備，產率58%。[M+H] C5 H4 DCl2 N3 計算值，178.9；實驗值，178.9步驟 4 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 氘 -6-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1191
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-6-氘-N-甲基嘧啶-4-胺製備，產率50%。[M+H] C14 H21 DClN5 O2 計算值，329.1；實驗值，329.1。步驟 5 ： (R)-5- 氯 -6- 氘 -N4- 甲基 -N2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1193
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-氘-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H13 DClN5 計算值， 229.1；實驗值，229.1。步驟 6 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 氘 -6-( 甲基胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1195
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-6-氘-N4-甲基-N2-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率31%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.96-1.99 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 2.74 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 3.42-3.77 (m, 4H), 4.21-4.38 (m, 1H), 5.76-5.79 (m, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C19 H20 DClN6 O2 計算值，402.1；實驗值，402.1。實例 112 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1197
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1199
標題化合物係採用((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮製備，產率100%。[M+H] C19 H23 ClN6 O4 計算值，435.1；實驗值，435.1。步驟 2 ： (R)-(4- 胺基 -3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 )(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1201
標題化合物係採用(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮之通用程序由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮製備，產率80%。[M+H] C19 H25 ClN6 O2 計算值， 405.1；實驗值，405.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1203
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮製備，產率18%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-2.01 (m, 1H), 3.10-2.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.22-4.41  (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.23 (s, 0.5H), 7.27 (s, 0.5H), 7.83 (br s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.67 (s, 0.5H), 9.71 (s, 0.5H)。[M+H] C22 H27 ClN6 O3 計算值，459.1；實驗值，459.1。實例 113 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 乙炔基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-N- 甲基丙烯醯胺
Figure 02_image1205
步驟 1 ： (R)-3-((5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1207
在N2 下於80℃攪拌(R)-3-((4-溴苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(11.0 g，32.2 mmmol)、乙炔基三甲基矽烷(12.6 g，130.0 mmol)、CuI (1.8 g，9.7 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.3 g，3.2 mmol)於TEA (80 mL)中之溶液2h。冷卻反應混合物，用水(150 mL)稀釋且用EA (200 mL*2)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA = 5/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.2 g，79%)。[M+H] MS C18 H28 N4 O2 Si計算值：361.2；實驗值：361.2。步驟 2 ： (R)-N-( 吡咯啶 -3- 基 )-5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1209
在rt下向(R)-3-((5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.11 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液添加TFA (8 mL)。將DCM (20 mL)添加至粗產物中且用碳酸鈉水溶液洗滌反應混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體之(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺(220 mg，76%)。[M+H] MS計算值，C13 H20 N4 Si: 261.1；實驗值：261.1.步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 乙炔基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-N- 甲基丙烯醯胺
Figure 02_image1211
在rt下攪拌4-(N-甲基丙烯醯胺基)苯甲酸(118 mg，0.57 mmol)、(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺(120 mg，0.64 mmol)、PyBOP (332 mg，6.38 mmol)及DIEA (412 mg，3.19 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物3 h。濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC將殘餘物純化至呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(108.4 mg，33.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-1.99 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 3.26 (s, 1.5H), 3.29 (s, 1.5H), 3.48-3.78 (m, 4H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.33-4.48 (m, 1H), 5.60 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.14-6.16 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.01 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。[M+H] C21 H21 N5 O2 計算值：376.2；實驗值：376.2。實例 114 ：合成 (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1213
步驟 1 ： (E)-4-(4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image1215
在N2 下於0℃向(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(1.0 g，6.0 mmol)於DCM/DMF (15 mL/2滴)中之溶液逐滴添加乙二醯氯(1.5 g，11.8 mmol)。在RT下攪拌溶液2小時。在30℃下濃縮混合物。在0℃下將殘餘物溶解於THF (10 mL)中且添加至4-胺基苯甲酸甲酯(453 mg，3.0 mmol)及DIEA (2.3 g，18 mmol)於THF (10 mL)中之混合物。在RT下攪拌溶液2小時。濃縮溶液且用DCM (50 mL)稀釋殘餘物，用鹽水(20*3 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸甲酯(340 mg，21%)。[M+H] C14 H18 N2 O3 計算值，263.1；實驗值，263.1。步驟 2 ： (E)-4-(4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺基 ) 苯甲酸鈉
Figure 02_image1217
在65℃下攪拌(E)-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸甲酯(340 mg，1.3 mmol)於THF/H2 O (3 mL/3 mL)中之混合物5小時。濃縮溶液，得到呈黃色固體之(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸鈉(307 mg，87%) 。[M+H-22] C13 H15 N2 NaO3 計算值，249.1；實驗值，249.1。步驟 3 ： (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1219
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸鈉製備，產率15%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.95-2.01 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.29-2.38 (m, 1H), 3.10 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 0.5H), 3.60-3.90 (m, 3H), 3.99-4.03 (m, 0.5H), 4.42-4.54 (m, 1H), 5.15-5.26 (m, 1H), 6.14 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H)。[M+H] C22 H24 D3 ClN6 O3 計算值， 462.2；實驗值，462.2。實例 115 ：合成 (R ,E )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1221
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸鈉製備，產率11%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.00-2.07 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 7H), 3.06 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.85 (s, 1.5H), 3.94 (s, 1.5H), 4.22-4.45 (m, 1H), 6.27 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H), 8.07 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 10.20 (s, 1H)。[M+H] C22 H27 ClN6 O3 計算值，459.1；實驗值，459.1。實例 116 ：合成 (R)-1-(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮呋喃 -2,5- 二酮
Figure 02_image1223
在20℃下攪拌(R)-(3-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(175 mg，0.55 mmol)及呋喃-2,5-二酮(81.5 mg，0.83 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物2小時。濃縮反應混合物。向殘餘物添加乙酸鈉(45 mg，0.55 mmol)及乙酸酐(112 mg，1.1 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。在50℃下攪拌混合物5小時。冷卻混合物，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-1-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮呋喃-2,5-二酮(91.0 mg，41%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.00-2.03 (m, 1H), 2.27-2.27 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.63-4.03 (m, 2H), 4.47-4.57 (m, 1H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。[M+H] C19 H16 ClN5 O3 計算值，398.1；實驗值，398.1。實例 117 ：合成 (R ,E )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 甲基苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1225
步驟 1 ： (E)-4-(4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺基 )-3- 甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image1227
標題化合物係採用(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸甲酯之通用程序由(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽製備，產率3.6%。[M+H] C15 H20 N2 O3 計算值，277.1；實驗值，277.1。步驟 2 ： (E)-4-(4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺基 )-3- 甲基苯甲酸 鈉
Figure 02_image1229
標題化合物係採用(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯甲酸鈉之通用程序由(E )-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯製備，產率100%。[M+H-22] C14 H17 N2 NaO3 計算值，263.1；實驗值，263.1。步驟 3 ： (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 甲基苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1231
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(E)-4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)-3-甲基苯甲酸鈉製備，產率12%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.89-2.01 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 7H), 2.22 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 3.06 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.85 (s, 1.5H), 3.94 (s, 1.5H), 4.24-4.43 (m, 1H), 6.41 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.07 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 9.40 (s, 1H)。[M+H] C23 H29 ClN6 O3 計算值，473.1；實驗值，473.1。實例 118 ： (R)-N-(4-(3-((4-( 二甲基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1233
步驟 1 ： (R)-3-((4-( 二甲基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1235
在微波條件下於170℃攪拌2-氯-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(300 mg，1.33 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(298 mg，1.60 mmol)及K2 CO3 (276 mg，2.00 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物1.5 h。冷卻反應混合物，添加H2 O (20 mL)且用EA (20 mL*2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA = 50/1 ~ 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-((4-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg，70%)。[M+H] C16 H24 F3 N5 O2 計算值，376.2；實驗值，376.2。步驟 2 ： (R)-N4,N4- 二甲基 -N2-( 吡咯啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺 (HCl 鹽 )
Figure 02_image1237
在RT下攪拌(R)-3-((4-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg，0.93 mmol)於HCl/DCM (20 mL)中之混合物過夜。濃縮反應混合物，得到呈白色固體(HCl鹽)之(R)-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(290 mg，100%)。[M+H] C11 H16 F3 N5 計算值，276.1；實驗值，276.1步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((4-( 二甲基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1239
在RT下攪拌(R)-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl鹽) (320 mg，0.52 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(214 mg，1.12 mmol)、HATU (426 mg，1.12 mmol)及DIEA (481 mg，3.73 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。用水(50 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((4-(二甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(293.3 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.07-2.23 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.44-3.65 (m, 3H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.60-4.76 (m, 1H), 5.78 (dd,J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 8.09-8.13 (m, 1H), 10.3 (s, 1H)。[M+H] C21 H23 F3 N6 O2 計算值，449.2；實驗值，449.2實例 119 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1241
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(150 mg，0.52 mmol)、(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(HCl鹽) (173 mg，0.62 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)及DIEA (201 mg，1.56 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺(38.5 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.20-1.36 (m, 3H), 1.85-2.03 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.51-2.55 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 4H), 3.40-3.78 (m, 4H), 4.20-4.45 (m, 3H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 6.60-6.67 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 8.00-8.13 (m, 2H), 9.08 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H)。[M+H] C25 H32 ClN7 O3 計算值，514.2；實驗值，514.2實例 120 ：合成 (R)-N-(4-(3-((4-( 甲基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1243
在RT下攪拌4-丙烯醯胺基苯甲酸(257 mg，1.34 mmol)、(R)-N4-甲基-N2-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽(363 mg，1.22 mmol)、HATU (510 mg，1.34 mmol)及DIEA (473 mg，3.66 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(235.6 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.91-2.14 (m, 2H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.53 (s , 1H), 3.63 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.31 (s, 0.5H), 4.48 (m, 0.5H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 6.31 (s, 0.5H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.49-7.74 (m, 5H), 7.98-8.07 (m, 1H), 10.31 (s, 1H)。[M+H] C25 H32 ClN7 O3 計算值，435.2；實驗值，435.2。實例 121 ：合成 (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯甲基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1245
步驟 1 ： (E)-4- 溴丁 -2- 烯醯氯
Figure 02_image1247
在0℃下向(E)-4-溴丁-2-烯酸(400 mg，2.42 mmol)及DMF (1/4滴)於DCM (10 mL)中之混合物添加(COCl)2 (611 mg，4.85 mmol)。在RT下攪拌反應混合物過夜。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(445 g，100%)。步驟 2 ： (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯甲基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1249
在0℃下向(R)-(4-(胺基甲基)苯基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮HCl鹽(400 mg，0.97 mmol)及DIEA (502 mg，3.89 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(400 mg，2.42 mmol)。攪拌反應混合物2h且添加二甲胺(0.98 mL，1.95 mmol)。在RT下攪拌反應混合物過夜，用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯甲基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(34.5 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.18-1336 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.97-3.00 (m, 2H), 3.41-3.59 (m, 3H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 5H), 6.07-6.12 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H)。[M+H] C24 H31 ClN6 O3 計算值， 487.2；實驗值，487.2。實例 122 ：合成 (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯甲基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1251
在0℃下向(R)-(4-(胺基甲基)苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮HCl鹽(350 mg，0.820 mmol)及DIEA (529 mg，4.10 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(180 mg，0.984 mmol)。攪拌反應混合物2h且添加二甲胺(0.84 mL，1.64 mmol)。在RT下攪拌反應混合物過夜，用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R,E)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯甲基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(18.3 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 1.97-2.35 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.36-4.55 (m, 3H), 6.38-6.43 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H),  7.47-7.54 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。[M+H] C22 H27 ClN6 O2 計算值，443.2；實驗值，443.2。實例 123 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1253
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶
Figure 02_image1255
在RT下向2,4,5-三氯嘧啶(2.5 g，13.7 mmol)及2-乙氧基乙醇(1.1 g，12.3 mmol)於ACN (40 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (6.6 g，20.5 mmol)。在80℃下攪拌混合物4h。冷卻混合物，用水(200 mL)稀釋且用EA (100 mL*2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到1.8 g呈灰白色固體之粗產物。[M+H] C8 H10 Cl2 N2 O2 計算值， 237.1；實驗值，237.1。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1257
向2,5-二氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶(1.8 g，7.6 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g，15.3 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液添加K2 CO3 (2.1 g，15.3 mmol)。在150℃下攪拌反應混合物4h。冷卻反應混合物，添加水(50 mL)且用EA (50 mL*2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到1.8 g呈無色油狀物之產物。[M+H] C17 H27 ClN4 O4計算值，387.1；實驗值，387.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 )-N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1259
在-50℃下向(R)-3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，4.7 mmol)於EA (20 mL)中之溶液添加HCl (氣體)。在rt下攪拌反應混合物3h。濃縮反應混合物，得到1.5 g呈黃色固體之產物。[M+H] C12 H19 ClN4 O2 計算值，287.1；實驗值，287.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1261
向(R)-5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(200 mg，0.69 mmol)及4-丙烯醯胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(197 mg，0.69 mmol)於DMF（5 ml)中之溶液添加HATU (315 mg，0.83 mmol)及DIEA (267 mg，2.07 mmol)。在rt下攪拌反應混合物2h。濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺(11.7 mg，4%) 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.10-1.11 (m, 3H), 1.90-2,.12 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.77-2.83 (m, 4H), 3.41-3.72 (m, 12H), 4.24-4.47 (m, 3H), 5.77-5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 0.5H), 6.26 (s, 0.5H), 6.60-6.65 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.03-8.15 (m, 2H), 9.05-9.11 (m, 1H); [M+H] C27 H36 ClN7 O4 計算值，558.2；實驗值，558.2。實例 124 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙炔醯胺
Figure 02_image1263
在N2 下於0℃向丙炔酸(39 mg，0.56 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液緩慢添加DCC (116 mg，0.56 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h。隨後緩慢添加(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(163 mg，0.47 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液90分鐘。隨後使反應混合物升溫至RT且攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液且用水洗滌(3次)。濃縮有機相且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(45.5 mg，24%) 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.95-2.06 (m, 1H), 2.19-2.40 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 3.35-3.44 (m, 0.5H), 3.54-3.70 (m, 1.5H), 3.74-4.07 (m, 5H), 4.40-4.60 (m, 1H), 5.06-5.30 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.93-8.09 (m, 2H)。[M+H] C19 H18 ClN5 O3 計算值， 400.1；實驗值，400.1。實例 125 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙炔醯胺
Figure 02_image1265
在N2 下於0℃向DCC (167 mg，0.81 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液添加丙炔酸(57 mg，0.81 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。隨後向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(235 mg，0.74 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加反應混合物。在0℃至RT下攪拌溶液16小時。用DCM (60 mL)稀釋溶液，用水(20*3 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH = 50/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之產物(169 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.97-2.01 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 3.35-3.39 (m, 0.5H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 0.5H), 4.42-4.58 (m, 1H),   5.37-5.49 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.48 (s, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H)。[M+H] C18 H16 ClN5 O2 計算值，370.0；實驗值，370.0實例 126 ：合成 (R)-1-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
Figure 02_image1267
步驟 1 ： (R)-(4- 胺基苯基 )(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1269
在冰浴中向(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(400 mg，1.49 mmol)及4-胺基苯甲酸(205 mg，1.49 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加HOBT (349 mg，2.24 mmol)、EDCI (429 mg，2.24 mmol)及DIEA (577 mg，4.47 mmol)。隨後在RT下攪拌混合物3小時。反應完成後，用水(20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL*2)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(20-95% ACN/H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(3) (310 mg，59%產率)。[M +H]計算值: C16 H15 D3 ClN5 O2 , 351.1；實驗值：351.1.步驟 2 ： (R)-1-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮
Figure 02_image1271
向呋喃-2,5-二酮(32 mg，0.32 mmol)於丙酮(2 mL)中之溶液添加(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(75 mg，0.21 mmol)。在0℃下攪拌混合物20 min。隨後減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於2 mL DMF中且加熱至45℃。隨後在攪拌下添加乙酸酐(0.2 mL)及NaOAc (3 mg，0.04 mmol)。在45℃下攪拌混合物2小時。反應完成後，用水稀釋混合物且用DCM (50 mL×2)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 80/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之產物(R)-1-(4-(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)吡咯啶-2,5-二酮(20 mg，22%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 2.01-2.02 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 1H), 3.40-3.42 (m 0.5H), 3.59-3.90 (m, 3H), 4.02-4.07 (m, 0.5H), 4.46-4.57 (m, 1H), 5.10-5.22 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.97 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H)。[M+H] C20 H15 D3 ClN5 O4 計算值，431.1；實驗值，431.2。實例 127 ：合成 N -(4-((R )-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1273
步驟 1 ： ((R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1275
標題化合物係以採用((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮製備，產率32%。[M+H] C21 H26 ClN7 O3 計算值， 460.1；實驗值，460.1。步驟 2 ： (4- 胺基 -3-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )((R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1277
標題化合物係採用(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮之通用程序由((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-硝基苯基)甲酮製備，產率100%。[M+H] C21 H28 ClN7 O計算值，430.2；實驗值，430.2。步驟 3 ： N-(4-((R)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1279
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(4-胺基-3-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮製備，產率30%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.69-1.74 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 3.08-3.77 (m, 8H), 4.23-4.42 (m, 1H), 5.72 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.48-6.54 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H)。[M+H] C24 H30 ClN7 O2 計算值，484.2；實驗值，484.2。實例 128 ：合成 (R)-1-(3-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮
Figure 02_image1281
步驟 1 ： (R)-(3- 胺基苯基 )(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1283
向(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(170 mg，0.63 mmol)及3-胺基苯甲酸(87 mg，0.63 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加HOBT (147 mg，0.95 mmol)、EDCI (182 mg，0.95 mmol)及DIEA (244 mg，1.89 mmol)。在rt下攪拌混合物3小時。反應完成後，用水(20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL*2)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(20-95% ACN/H2 O)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之產物(R)-(3-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(105 mg，48%產率)。[M+H]計算值: C16 H15 D3 ClN5 O2 , 351.1；實驗值：351.1。步驟 2 ： (R)-1-(3-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮
Figure 02_image1285
向呋喃-2,5-二酮(44 mg，0.45 mmol)於丙酮(2 mL)中之溶液添加(R)-(3-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(105 mg，0.3 mmol)。在0℃下攪拌混合物20 min。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於2 mL DMF中且加熱至45℃。隨後在攪拌下添加乙酸酐(0.2 mL)及NaOAc (5 mg，0.06 mmol)。在45℃下攪拌混合物2小時。反應完成後，用水稀釋混合物且用DCM (100 mL*2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 50/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(R)-1-(3-(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(80 mg，62%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.97-2.05 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 3.46 (dd,J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, 0.5H), 3.93-3.60 (m, 3H), 4.04 (dd,J = 13.2 Hz, 6.4 Hz, 0.5H), 4.45-4.58 (m, 1H), 5.13-5.22 (m, 1H), 6.87 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.45-7.58 (m, 4H),7.97 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H)。[M+H] C20 H15 D3 ClN5 O4 計算值，431.1；實驗值，431.2。實例 129 ：合成 (R ,E )-1-(8-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H - 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H )- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1287
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -8- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1289
在RT下攪拌3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-羧酸(200 mg，1.1 mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(258 mg，1.1 mmol)、HOBt (223 mg，1.7 mmol)、EDCI (316 mg，1.7 mmol)及DIEA (426 mg，3.3 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物5小時。將混合物倒入水(30 mL)中，且用EtOAc (20 mL*3)萃取。濃縮合併之有機相且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈紅色固體之(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)甲酮(400 mg，80%)。[M+H] C17 H18 ClN5 O2 計算值，360.1；實驗值，360。步驟 2 ： (R,E)-1-(8-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4(3H)- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1291
在N2 下於0℃向(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3,4-二氫-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)甲酮(172 mg，0.48 mmol)及DIEA (310 mg，2.4 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加(E )-4-溴丁-2-烯醯氯(222 mg，1.2 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液2小時。隨後在0℃下添加二甲胺(2.4 mL，4.8 mmol，2 M於THF中)。在RT下攪拌溶液4小時。將混合物倒入水(30 mL)中，且用DCM (20 mL*3)萃取。濃縮合併之有機相且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R ,E )-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(44 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.03 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 7H), 3.08-3.40 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H),  3.95-3.97 (m, 2H), 4.27-4.46 (m, 3H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)。[M+H] C23 H27 ClN6 O3 計算值， 471.1；實驗值，471.1。實例 130 ：合成 (R )-1-(7-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1293
步驟 1 ： (R)-7-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1295
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧酸製備，產率91%。[M+H] C23 H28 ClN5 O3 計算值，458.1；實驗值，458.1。步驟 2 ： (R)-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image1297
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R)-7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C18 H20 ClN5 O計算值，358.1；實驗值，358.1。步驟 3 ： (R)-1-(7-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1299
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率37%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.83-2.02 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 3.41-3.86 (m, 6H), 4.22-4.44 (m, 1H), 4.61-4.85 (m, 2H), 5.71 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.10-6.17 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。[M+H] C21 H22 ClN5 O2 計算值，412.1；實驗值，412.1。實例 131 ：合成 (R ,E )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1301
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率28%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.83-2.00 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 3.14 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.78 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 5.90-5.99 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。[M+H] C19 H20 ClN5 O2 計算值， 386.1；實驗值，386.1。實例 132 ：合成 (R )-1-(6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1303
步驟 1 ： (R)-6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1305
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸製備，產率75%。[M+H] C23 H28 ClN5 O3 計算值，458.1；實驗值，458.1。步驟 2 ： (R)-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image1307
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R)-7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C18 H20 ClN5 O計算值，358.1；實驗值，358.1。步驟 3 ： (R)-1-(6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1309
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率41%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.83-2.02 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 3H), 3.63-3.80 (m, 3H), 4.23-4.42 (m, 1H), 4.68-4.81 (m, 2H), 5.72 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。[M+H] C21 H22 ClN5 O2 計算值，412.1；實驗值，412.1。實例 133 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 氰基乙醯胺
Figure 02_image1311
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率34%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.00 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 3.36-3.74 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 4H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。[M+H] C18 H17 ClN6 O2 計算值，385.1；實驗值，385.1。實例 134 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 氰基 -3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1313
在90℃下攪拌(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-2-氰基乙醯胺(100 mg，0.26 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(116 mg，0.52 mmol)於甲苯/DMF (1 mL/1 mL)中之混合物2小時。將混合物冷卻至RT且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-2-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯醯胺(19.8 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.00 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H),  4.23-4.40 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)。[M+H] C21 H22 ClN7 O2 計算值，440.1；實驗值，440.1。實例 135 ：合成 (R )-N -(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 氰基 -3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1315
步驟 1 ： (R)-(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1317
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯製備，產率45%。[M+H] C20 H24 ClN5 O3 計算值， 418.1；實驗值，418.1。步驟 2 ： (R)-(3- 胺基苯基 )(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image1319
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C15 H16 ClN5 O計算值，318.1；實驗值，318.1。步驟 3 ： (R)-N-(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 氰基乙醯胺
Figure 02_image1321
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-(3-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率37%。[M+H] C18 H17 ClN6 O2 計算值，385.1；實驗值，385.1。步驟 4 ： (R)-N-(3-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2- 氰基 -3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1323
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-2-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-N -(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-2-氰基乙醯胺製備，產率36%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.00 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.42-3.79 (m, 4H), 4.24-4.39 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.19 (s, 0.5H), 9.22 (s, 0.5H)。[M+H] C21 H22 ClN7 O2 計算值，440.1；實驗值，440.1。實例 136 ：合成 (R )-1-(6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1325
步驟 1 ： (R)-6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1327
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由1-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-6-羧酸製備，產率67%。[M+H] C22 H26 ClN5 O3 計算值，444.1；實驗值，444.1。步驟 2 ： (R)-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )( 吲哚啉 -6- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image1329
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯製備，產率97%。[M+H] C17 H18 ClN5 O計算值，344.1；實驗值，344.1。步驟 3 ： (R)-1-(6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1331
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率15%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.85-2.02 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.44-3.79 (m, 4H), 4.21-4.40 (m, 3H), 5.80-5.83 (m, 1H), 6.30 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.28-8.31 (m, 2H), 8.40 (s, 1H)。[M+H] C20 H20 ClN5 O2 計算值，398.1；實驗值，398.1。實例 137 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 羥基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1333
步驟 1 ： 2-((2,5- 二氯嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醇
Figure 02_image1335
在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(500 mg，2.7 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加乙烷-1,2-二醇(226 mg，2.7 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 10/1)純化混合物，得到呈白色固體之2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)乙醇(360 mg，64%)。[M+H] C6 H6 Cl2 N2 O2 計算值， 208.9；實驗值，208.9。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-(2- 羥基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1337
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)乙醇製備，產率93%。[M+H] C15 H23 ClN4 O4 計算值， 359.1；實驗值，359.1。步驟 3 ： (R)-2-((5- 氯 -2-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 乙醇 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1339
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-氯-4-(2-羥基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H15 ClN4 O2 計算值，259.0；實驗值，259.0。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 羥基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1341
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-2-((5-氯-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)氧基)乙醇2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率13%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.88-2.00 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 3.37-3.78 (m, 6H), 4.24-4.38 (m, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 3H), 8.07 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 10.32 (s, 1H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O4 計算值， 432.1；實驗值，432.1。實例 138 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 氘 -6-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1343
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4- 氘 -6-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶
Figure 02_image1345
在0℃下向2,4,5-三氯-6-氘嘧啶(200 mg，1.08 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加CD3 ONa (62 mg，1.08 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2,5-二氯-4-氘-6-(三氘甲氧基)嘧啶(180 mg，91%)。[M+H] C5 D4 Cl2 N2 O計算值， 183.9；實驗值，183.9。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4- 氘 -6-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1347
在RT下將2,5-二氯-4-氘-6-(三氘甲氧基)嘧啶(180 mg，1.01 mmol)、(R )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(186 mg，1.01 mmol)及TEA (303 mg，3.0 mmol)合併於THF (4 mL)中。隨後在75℃下攪拌混合物30分鐘。濃縮反應物且藉由矽膠急驟層析(PE/EA = 10/1)純化所得殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-((5-氯-4-氘-6-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，46%)。[M+H] C14 H17 D4 ClN4 O3 計算值，333.1；實驗值，333.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -4- 氘 -N-( 吡咯啶 -3- 基 )-6-( 氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1349
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-氘-6-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H9 D4 ClN4 O計算值，233.1；實驗值，233.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 氘 -6-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1351
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-4-氘-N-(吡咯啶-3-基)-6-(氘甲氧基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽製備，產率11%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.97-2.03 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 1H), 3.39-4.04 (m, 4H), 4.44-4.56 (m, 1H), 5.17-5.41 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.24-6.31 (m, 1H), 6.46 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H)。[M+H] C19 H16 D4 ClN5 O3 計算值，406.1；實驗值，406.1。實例 139 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 二甲基胺基 )-6- 氘嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1353
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -6- 氘 -N,N- 二甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1355
標題化合物係採用2,5-二氯-N ,N -二甲基嘧啶-4-胺之通用程序由4,5-三氯-6-氘嘧啶製備，產率67%。[M+H] C6 H6 DCl2 N3 計算值，193.0；實驗值，193.0步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-( 二甲基胺基 )-6- 氘嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1357
標題化合物係採用(R )-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之通用程序由2,5-二氯-6-氘-N,N-二甲基嘧啶-4-胺製備，產率31%。[M+H] C15 H23 DClN5 O2 計算值， 343.1；實驗值，343.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -6- 氘 -N4,N4- 二甲基 -N2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure 02_image1359
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氯-4-(二甲基胺基)-6-氘嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H15 DClN5 計算值， 243.1；實驗值，243.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 二甲基胺基 )-6- 氘嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1361
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R)-5-氯-6-氘-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺製備，產率43%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-1.98 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42-3.77 (m, 4H), 4.19-4.36 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C20 H22 DClN6 O2 計算值，416.1；實驗值，416.1。實例 140 ：合成 (R)-1-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -2,5- 二酮
Figure 02_image1363
在20℃下攪拌(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(310 mg，0.87 mmol)及呋喃-2,5-二酮(121.8 mg，1.74 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物2小時。減壓濃縮反應混合物。向此殘餘物添加乙酸鈉(76.3 mg，0.87 mmol)及乙酸酐(177 mg，1.74 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。在50℃下攪拌混合物5小時。過濾反應物並濃縮，且藉由矽膠層析(DCM/MeOH= 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-1-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(142.6 mg，41%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.99-2.03 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 3.36-4.07 (m, 4H), 4.44-4.58 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 6.72-6.87 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 2H), 8.19-8.25 (m, 2H); [M+H] C19 H16 ClN5 O3 計算值，398.1；實驗值，398.1。實例 141 ：合成 N -(4-((R )-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 環氧乙烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1365
在0℃下向(R )-N -(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(300 mg，0.81 mmol)於丙酮/H2 O (6 mL/6 mL)中之混合物分批添加NaHCO3 (299 mg，3.56 mmol)及過硫酸氫鉀(996  mg，1.62 mmol)。在RT下攪拌混合物3小時。將混合物倒入飽和NaHCO3 (15 mL)且用EtOAc (20 mL*2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之N -(4-((R )-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)環氧乙烷-2-甲醯胺(23.9 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.07-2.17 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 6.27 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.97 (s, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.26-8.33 (m, 1H), 8.77 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H), 10.29 (s, 1H); [M+H] C18 H18 ClN5 O3 計算值：388.1；實驗值：388.1。實例 142 ：合成 N -(4-((R )-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 環氧乙烷 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1367
標題化合物係採用N -(4-((R )-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)環氧乙烷-2-甲醯胺之通用程序由 (R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺製備，產率11%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 2.08-2.15 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 3.48-3.84 (m, 3H), 4.93-4.06 (m, 4H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.79 (s, 0.5H), 5.82 (s, 0.5H), 6.24-6.31 (m, 1H), 6.44 (s, 0.6H), 6.48 (s, 0.4H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H)。[M+H] C19 H20 ClN5 O4 計算值，418.1；實驗值，418.1。實例 143 ：合成 N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1369
步驟 1 ： 4- 硝基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image1371
在0℃下向四氫呋喃-3-醇(884 mg，10.0mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加NaH (884 mg，11.0 mmol)。在攪拌反應混合物20 min之後，添加3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0 g，10.1 mmol)。隨後在RT下攪拌反應混合物過夜，用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (10 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，並藉由矽膠層析(PE/EA = 1 ~ 10/1)純化，得到呈黃色固體之4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(717 mg，27%)。[M+H] C12 H13 NO6 計算值，268.1；實驗值，268.1步驟 2 ： 4- 硝基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸酯
Figure 02_image1373
在RT下攪拌4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(350 mg，1.31 mmol)及LiOH (83 mg，1.97 mmol)於THF/H2 O (10 mL/5 mL)中之混合物過夜。將混合物調整至pH 5且用DCM (10 mL*3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(330 mg，100%)。[M+H] C11 H11 NO6 計算值，254.0；實驗值，254.0步驟 3 ： ((R)-3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(4- 硝基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1375
在RT下攪拌4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(330 mg，1.31 mmol)、(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺HCl鹽(437 mg，1.57 mmol)、HATU (597 mg，1.57 mmol)及DIEA (845 mg，6.55 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。藉由EA/H2O (40/100 mL)萃取反應混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(PE/EA = 1/1 ~ 0/1)純化混合物，得到呈黃色固體之((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(600 mg，96%)。[M+H] C21 H24 ClN5 O6 計算值，478.1；實驗值，478.1步驟 4 ： (4- 胺基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )((R)-3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1377
在1atm H2 氛圍下於50℃攪拌((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(600 mg，1.47 mmol)及Pd/C (150 mg，10%)於EtOH (20 mL)中之混合物過夜。過濾反應混合物且濃縮，得到呈黃色固體之(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(650 mg，99%)。[M+H] C21 H26 ClN5 O4 計算值， 448.2；實驗值，448.2。步驟 5 ： N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1379
在氮氣氛圍下於0℃攪拌(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(550 mg，1.23 mmol)及DIEA (238 mg，1.85 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物。逐滴添加含丙烯醯氯(78 mg，0.86 mmol)之DCM (5 mL)，且使混合物升溫至RT並攪拌過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N-(4-((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(78.7 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.25-1.36 (m, 3H), 1.91-2.25 (m, 4H), 3.38-3.67 (m, 3H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 3H), 4.23-4.41 (m, 3H), 5.06-5.10 (m, 1H), 5.75-5.77 (m, 1H), 6.23-6.28 (m, 1H),  6.68-6.75 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.07-8.16 (m, 2H), 9.20-9.21 (m, 1H)。[M+H] C24 H28 ClN5 O5 計算值， 502.2；實驗值，502.2。實例 144 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1381
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3- 氟 -4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1383
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽製備，產率86%。[M+H] C17 H17 ClFN5 O4 計算值， 410.0；實驗值，410.0。步驟 2 ： (R)-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1385
標題化合物係採用((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(4-硝基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮製備，產率64%。[M+H] C21 H27 ClN6 O5 計算值，479.1；實驗值，479.1。步驟 3 ： (R)-(4- 胺基 -3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 )(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1387
標題化合物係採用(4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮製備，產率100%。[M+H] C21 H29 ClN6 O3 計算值，449.1；實驗值，449.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1389
標題化合物係採用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮之通用程序由(R )-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮製備，產率9%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.23-1.36 (m, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.13-4.40 (m, 5H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.23 (s, 0.5H), 7.27 (s, 0.5H), 7.64 (brs, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 9.66 (s, 0.5H), 9.69 (s, 0.5H)。[M+H] C24 H31 ClN6 O4 計算值， 503.2；實驗值，503.2。實例 145 ：合成 (R ,E )-N -(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 氟苯基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1391
標題化合物係採用(R ,E )-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮之通用程序由(R)-(4-胺基-3-氟苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮製備，產率6%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-2.04 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 7H), 3.06 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H),  3.86 (s, 1.5H), 3.94 (s, 1.5H), 4.26-4.44 (m, 1H), 6.48 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.68 (brs, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 9.96 (br s, 1H)。[M+H] C22 H26 ClFN6 O3 計算值，477.1；實驗值，477.1。實例 146 ：合成 (R ,E )-1-(6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吲哚啉 -1- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1393
標題化合物係採用(R ,E )-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮鹽酸鹽製備為三氟乙酸鹽，產率21%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.84-2.01 (m, 1H), 2.03-2.22 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 3.20-3.30 (m, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.22-4.44 (m, 2H), 6.72-6.86 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.25-8.38 (m, 3H), 9.88 (br s, 1H)。實例 147 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1395
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1397
在90℃下攪拌6-氯菸鹼腈(900 mg，6.5 mmol)、(R )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1931 mg，10.0 mmol)及K2 CO3 (1791 mg，13.0 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物2小時。將混合物冷卻至RT，用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL*2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc = 4/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R )-3-((5-氰基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1407 mg，75%)。[M+H] C15 H20 N4 O2 計算值，289.1；實驗值，289.1。步驟 2 ： (R)-6-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 菸鹼腈鹽酸鹽
Figure 02_image1399
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-氰基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C10 H12 N4 計算值，189.1；實驗值，189.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1401
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-6-(吡咯啶-3-基胺基)菸鹼腈鹽酸鹽製備，產率32%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-1.94 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 1H), 3.43-3.85 (m, 4H), 4.37-4.48 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.82-7.90 (m, 1H), 8.34 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 10.30 (s, 1H)。[M+H] C20 H19 N5 O2 計算值，362.1；實驗值，362.1。實例 148 ：合成 (R )-N -(4-(3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1403
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1405
在90℃下攪拌2-氯嘧啶-5-甲腈(600 mg，4.3 mmol)、(R )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1287 mg，6.9 mmol)及K2 CO3 (1194 mg，8.6 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物3小時。將混合物冷卻至RT，用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL*2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/EtOAc= 10/1)純化殘餘物，得到呈粉紅色固體之(R )-3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.09 g，88%)。[M+H] C14 H19 N5 O2 計算值，290.1；實驗值，290.1。步驟 2 ： (R)-2-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image1407
標題化合物係採用(R )-5-氯-4-甲基-N -(吡咯啶-3-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽之通用程序由(R )-3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。[M+H] C9 H11 N5 計算值，190.1；實驗值，190.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1409
標題化合物係採用(R )-N -(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺之通用程序由(R )-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈鹽酸鹽製備，產率29%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.93-2.07 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 3.36-3.82 (m, 4H), 4.37-4.48 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.66-8.78 (m, 3H), 10.31 (s, 1H)。[M+H] C19 H18 N6 O2 計算值， 363.1；實驗值，363.1。實例 149 ：合成 (R ,E )-1-(6-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1411
標題化合物係採用(R ,E )-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮之通用程序由(R )-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲酮鹽酸鹽製備，產率19%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86-2.00 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.04 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 3.40-3.68 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 3H), 4.23-4.40 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 2H), 6.64-6.67 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。[M+H] C24 H29 ClN6 O2 計算值， 469.2；實驗值，469.2。實例 150 ： (R,E)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1413
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1415
在RT下攪拌(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(2.2 g，10.0 mmol)、5-硝基吡啶甲酸(1.7 g，10.0 mmol)、HATU (3.8 g，10.0 mmol)及DIEA (3.9 g，30.0 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物過夜。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之粗產物(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(5-硝基吡啶-2-基)甲酮(3.4 g，94%)。[M+H] MS計算值：C15 H15 ClN6 O4 , 379.1；實驗值：379.1。步驟 2 ： (R)-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1417
向(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(5-硝基吡啶-2-基)甲酮(3.4 g，9.0 mmol)於EtOH (150 mL)及H2 O (15 mL)中之溶液添加Zn (5.9 g，89.9 mmol)及NH4 Cl (4.8 g，89.9 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(2.0 g，68%)。[M+H] MS計算值：C15 H17 ClN6 O2 , 349.1；實驗值：349.1。步驟 3 ： (R,E)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1419
在冰浴處向(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，1.15 mmol)及DIEA (450 mg，3.45 mmol)於DCM (20 mL)及DMF (2 mL)中之溶液添加(E)-丁-2-烯醯氯(143 mg，1.38 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(33.2 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H), 3,48-3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 4,75-4,.76 (m, 1H), 6.15-6.16 (s, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.77-8.81 (m, 1H), 10.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。[M+H] MS計算值：C19 H21 ClN6 O3 ,417.1；實驗值：417.2.實例 151 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丁 -2- 炔醯胺
Figure 02_image1421
步驟 1 ：丁 -2- 炔醯氯
Figure 02_image1423
在N2 氛圍下於0℃向丁-2-炔酸(800 mg，9.52 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加DMF (1滴)及(COCl)2 (1.01 g，9.52 mmol)，且在0℃下使其攪拌5 min。粗反應混合物未經任何額外加工或純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丁 -2- 炔醯胺
Figure 02_image1425
在冰浴中向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(450 mg，1.17 mmol)及DIEA (1.23 g，9.52 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液逐滴添加丁-2-炔醯氯(9.52 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5min。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丁-2-炔醯胺(59.4 mg，12.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-2.14 (m, 5H), 3.36-3.79 (m, 4H), 3.86-3.94 (m, 3H), 4.26-4.42 (m, 1H), 7.46-7.65 (m, 5H), 8.07-8.14 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)。[M+H] MS計算值：C20 H20 ClN5 O3 , 414.1；實驗值：414.1。實例 152 ：合成 (R)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1427
步驟 1 ： (R)-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1429
在RT下攪拌(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺HCl鹽(1.63 g，5.84 mmol)、5-胺基吡啶甲酸(807 mg，5.85 mmol)、HATU (2.66 g，7.02 mmol)及DIEA (3.02 g，23.4 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物過夜。向反應混合物中添加H2 O (150 mL)且用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 100/1 ~ 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(1.0 g，48%)。[M+H] C16 H19 ClN6 O2 計算值， 363.1；實驗值，363.1。步驟 2 ： (R)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 乙氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1431
在氮氣氛圍下於0℃攪拌(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(1.0 g，2.76 mmol)及DIEA (712 mg，5.52 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物。逐滴添加丙烯醯氯(275 mg，3.04 mmol)，且使混合物升溫至RT並攪拌過夜。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(287.8mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.27-1.36 (m, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 3.49-4.05 (m, 4H), 4.30-4.42 (m, 3H), 5.83-5.86 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.09-8.23 (m, 2H), 8.80-8.85 (m, 1H), 10.54-10.56 (m, 1H)。[M+H] C19 H21 ClN6 O3 計算值，417.1；實驗值，417.1。實例 153 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1433
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶
Figure 02_image1435
在RT下向2,4,5-三氯嘧啶(2.5 g，13.7 mmol)及2-乙氧基乙醇(1.1 g，12.3 mmol)於CH3 CN (40 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (6.6 g，20.5 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物4h。冷卻混合物，用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，得到1.8 g呈灰白色固體之產物。[M+H] C8 H10 Cl2 N2 O2 計算值，237.1；實驗值，237.1。步驟 2 ： (R)-3-((5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1437
在RT下向2,5-二氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶(1.8 g，7.6 mmol)及(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g，15.3 mmol)於DMSO (25 mL)中之溶液添加K2 CO3 (2.1 g，15.3 mmol)。在150℃下攪拌反應混合物4 h。冷卻反應混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到1.8 g呈無色油狀物之粗產物。[M+H] C17 H27 ClN4 O4 計算值，387.1；實驗值，387.1。步驟 3 ： (R)-5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 )-N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1439
在-50℃下向(R)-3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，4.66 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液鼓入HCl (氣體)。在RT下攪拌反應混合物3h。真空濃縮混合物，得到1.5 g呈黃色固體之粗產物。[M+H] C12 H19 ClN4 O2 計算值，287.1；實驗值，287.1步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1441
在RT下向(R)-5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(150 mg，0.5 mmol)及4-丙烯醯胺基苯甲酸(100 mg，0.5 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液添加HATU (228 mg，0.6 mmol)及DIEA (193 mg，1.5 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2h。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(17.4 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.05-1.13 (m, 3H), 1.90-2.16 (m, 2H), 3.48-3.71(m, 8H), 4.21-4.47 (m, 3H), 5.77-5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 0.5H), 6.29 (s, 0.5H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.08-8.15 (m, 1H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C22 H26 ClN5 O4 計算值， 460.1；實驗值，460.1。實例 154 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯 -4-( 三氘甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙炔醯胺
Figure 02_image1443
步驟 1 ： ( R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮
Figure 02_image1445
在冰浴處向(R)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(400 mg，1.49 mmol)及4-胺基苯甲酸(205 mg，1.49 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液添加HOBt (349 mg，2.24 mmol)、EDCI (429 mg，2.24 mmol)及DIEA (577 mg，4.47 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL*2)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(20-95% ACN/H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(310 mg，59%產率)。[M+H]計算值: C16 H15 D3 ClN5 O2 , 351.1；實驗值：351.1.步驟 2 ： ( R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙炔醯胺
Figure 02_image1447
在N2 下於0℃向DCC (56 mg，0.27 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液緩慢添加丙炔酸(16 mg，0.22 mmol)，且在添加含(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(65 mg，0.18 mmol)之DMF (2 mL)之前，在0℃下攪拌混合物1h。在0℃下攪拌混合物1.5h，隨後升溫至室溫過夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用DCM (50 mL*2)萃取混合物，合併萃取物且用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由C18逆相層析(20-95% ACN/H2 O)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙炔醯胺(5 mg，7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1.98-2.03 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 3.38-3.41 (m, 0.5H), 3.56-3.90 (m, 3H), 4.00-4.03 (m, 0.5H), 4.44-4.56 (m, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.97 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H)。[M+H] C19 H15 D3 ClN5 O3 計算值， 403.1；實驗值，403.1。實例 155 ：合成 (S)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1449
步驟 1 ： (S)-3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1451
在140℃下攪拌2,5-二氯嘧啶(2.0 g，6.7 mmol)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，8.1 mmol)及K2 CO3 (3.7 g，26.8 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物4h。冷卻反應混合物，添加H2 O (100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA = 1/5至1/3)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，63%)。[M+H] C13 H19 ClN4 O2 計算值，299.1；實驗值，299.1。步驟 2 ： (S)-5- 氯 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1453
在RT下攪拌(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，84 mmol)於HCl/EA (10 mL)中之混合物1h。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之(S)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(2.5 g，100%)。[M+H] C8 H11 ClN4 計算值，199.1；實驗值，199.1步驟 3 ： (S)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1455
在RT下攪拌(S)-5-氯-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(700 mg，3.7 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(802 mg，4.0 mmol)、HATU (1.39 g，3.7 mmol)及DIEA (946 mg，7.3 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物4h。向此反應混合物中添加H2 O (100 mL)且用EA (100 mL*2)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(358 mg，27%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.90-1.99 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 3.28-3.82 (m, 4H), 4.24-4.39 (m, 1H), 5.76-5.79 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.25-6.30 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C18 H18 ClN5 O2 計算值，372.1；實驗值，372.1。實例 156 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1457
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3- 氟 -4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1459
在RT下攪拌3-氟-4-硝基苯甲酸(5.0 g，27.0 mmol)、(R)-5-溴-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(7.8 g，32.4 mml)、HATU (15.4 g，40 mmol)及DIEA (7.0 g，54 mmol)於DMF (70 mL)中之混合物16小時。用H2 O (100 mL)稀釋混合物且用EA (200 mL*2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(7.0 g，64%)。[M+H] C15 H13 BrFN5 O3 計算值， 410.0；實驗值，410.0。步驟 2 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(2- 嗎啉基乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1461
在0℃下攪拌2-嗎啉基乙醇(192 mg，1.5 mmol)於THF (20 mL)中之混合物。添加NaH (132 mg，3.4 mmol，60%)。在RT下攪拌反應混合物20 min，且隨後添加(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(600 mg，1.5 mmol)。隨後在RT下攪拌反應混合物過夜。用水(20 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL* 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，並藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-嗎啉基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(466 mg，60%)。[M+H] C21 H25 BrN6 O5 計算值，521.1；實驗值，521.1步驟 3 ： (R)-(4- 胺基 -3-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯基 )(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1463
在50℃下攪拌(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-嗎啉基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(260 mg，0.5 mmol)及NH4 Cl (268 mg，5.0 mmol)於MeOH/H2 O (10 mL/2 mL)中之混合物1h。在RT下將Zn (325 mg，5 mmol)添加至混合物且隨後升溫至70℃，持續3h。過濾混合物且濃縮，得到呈黃色固體之(R)-(4-胺基-3-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(200 mg，84%)。[M+H] C21 H27 BrN6 O3 計算值，491.1；實驗值，491.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1465
在氮氣氛圍下於0℃攪拌(R)-(4-胺基-3-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(200 mg，0.41 mmol)及DIEA (129 mg，1 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物。逐滴添加丙烯醯氯(37 mg，0.41 mmol)，且使混合物升溫至RT並攪拌1h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)丙烯醯胺(129.7 mg，58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.90-2.16 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.54-3.55 (m, 5H), 3.64-3.77 (m, 2H), 4.18-4.39 (m, 3H), 5.75-5.78 (m, 1H), 6.23-6.27 (m, 1H),  6.62-6.65 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.80-8.08 (m, 2H), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.26 (s, 1H)。[M+H] C24 H29 BrN6 O4 計算值，545.1；實驗值，545.1。實例 157 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1467
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1469
在0℃下向2-(二甲基胺基)乙醇(174 mg，1.9 mmol)於THF (60 mL)中之混合物添加NaH (156 mg，3.9 mmol，60%)，且0℃下攪拌反應混合物15 min。隨後向混合物添加(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(800 mg，1.9 mmol)並在RT下攪拌過夜。用H2 O (10 mL)淬滅反應物且濃縮混合物。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(700 mg，75%)。[M+H] C19 H23 BrN6 O4 計算值，479.1；實驗值，479.1。步驟 2 ： (R)-(4- 胺基 -3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 )(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1471
向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(700 mg，1.5 mmol)於MeOH/H2 O (20 /5 mL)中之混合物添加NH4 Cl (791 mg，0.15 mmol)及Zn (952 mg，0.15 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2h。冷卻混合物，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，61%)。[M+H] C19 H25 BrN6 O2 計算值，449.1；實驗值，449.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1473
在冰浴中向(R)-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，1.5 mmol)於DCM (20/5 mL)中之混合物添加DIEA (230 mg，1.8 mmol)及丙烯醯氯(81 mg，0.89 mmol)。隨後使反應物升溫且在RT下攪拌2h。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(66.9 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-1.99 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.23 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 2.60-2.63 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.21-4.40 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.24-6.28 (m, 6H), 6.52-6.58 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.66 (d,J = 12.4 Hz, 1H)。[M+H] C22 H27 BrN6 O3 計算值，503.1；實驗值，503.1。實例 158 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1475
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1477
在RT下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(1.0 g，2.5 mmol)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(320 mg，2.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (3.3 g，10 mmol)。隨後在55℃下攪拌混合物2h。冷卻混合物，用水(200 mL)稀釋且用EA (100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到1.0 g呈黃色固體之產物。[M+H] C22 H28 BrN7 O3 計算值，518.1；實驗值，518.1步驟 2 ： (R)-(4- 胺基 -3-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 )(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1479
在RT下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-硝基苯基)甲酮(1.0 g，2.0 mmol)於乙醇(40 mL)及水(40 mL)中之溶液添加Fe (2.2 g，40.0 mmol)及 NH4 Cl (2.1 g，40.0 mmol)。隨後在80℃下攪拌混合物2h。真空濃縮反應混合物。藉由逆相層析(ACN/水30%-70%)純化殘餘物，得到500 mg呈黃色固體之產物。[M+H] C20 H30 N4 O6 計算值，488.1；實驗值，488.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1481
在冰浴中向(R)-(4-胺基-3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，0.82 mmol)及DIEA (210 mg，1.6 mmol)於DCM (20 mL)及DMF (2 mL)中之溶液添加丙烯醯氯(81 mg，0.9 mmol)。隨後在RT下攪拌反應混合物2h。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺(63.8 mg，14.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.67-1.96 (m, 5H), 2.14-2.21 (m, 8H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.31-3.65 (m, 4H), 4.22 (s, 0.5H), 4.37 (s, 0.5H), 5.77-5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 6.70-6.77 (m,1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.81-7.82 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.09-9.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。[M+H] C25 H32 BrN7 O2 計算值，542.1；實驗值，542.1。實例 159 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1483
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1485
在100℃下攪拌(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(1.0 g，2.44 mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(324 mg，3.18 mmol)及TEA (985 mg，9.76 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物16h。濃縮溶液且藉由矽膠層析(DCM/MeOH=7/1)純化，得到呈棕色黏性油狀物之(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-硝基苯基)甲酮(666 mg，56%)。[M+H] C20 H26 BrN7 O3 計算值，492.1，實驗值，492.3步驟 2 ： (R)-(4- 胺基 -3-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1487
在RT下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-硝基苯基)甲酮(500 mg，0.84 mmol)於EtOH/H2 O (10/10 mL)中之混合物添加NH4 Cl (454 mg，8.4 mmol)及Fe (467 mg，8.4 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5 h。過濾混合物且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 7/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之(R)-(4-胺基-3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(410 mg，100%)。[M+H] C20 H28 BrN7 O計算值，462.2；實驗值，462.1步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1489
在冰浴中向(R)-(4-胺基-3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(419 mg，0.91 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物添加TEA (184 mg，1.8 mmol)及丙烯醯氯(73 mg，0.91 mmol)。在RT下攪拌2h之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺(30 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.86-2.02 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 7H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 3H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.35-3.78 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 1H), 5.81 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 6.25-6.45 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.81 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.29-8.43 (m, 3H) 10.21-10.26 (m, 1H)。[M+H] C23 H30 BrN7 O2 計算值，516.2；實驗值，516.2實例 160 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-((2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1491
步驟 1 ： (R)-3-((5- 氰基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1493
在140℃下攪拌2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(900 mg，5.33 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.24 g，6.66 mmol)及DIEA (1.38 g，10.66 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物3h。冷卻反應物，用H2 O (100 mL)淬滅且用DCM (50 mL*2)萃取。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(PE/EA=3/1)純化，得到呈棕色固體之(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(280 mg，18%)。[M+H] C15 H21 N5 O3 計算值，320.2；實驗值，320.3步驟 2 ： (R)-4- 甲氧基 -2-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1495
在RT下攪拌(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(98 mg，0.31 mmol)於DCM/TFA (2/1 mL)中之混合物30 min。濃縮混合物，得到呈棕色黏性油狀物之(R)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(190 mg粗產物)。[M+H] C10 H14 ClN5 O計算值，220.1；實驗值，220.1步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1497
向(R)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(190 mg，0.87 mmol)、DIEA (337 mg，2.61 mmol)及HATU (397 mg，1.04 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加4-丙烯醯胺基苯甲酸(165 mg，0.87 mmol)。在RT下攪拌1h之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(55.6 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.01-2.22 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, 3H), 3.46-3.84 (m,  4H), 4.57-4.68 (m, 1H), 5.78 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.23-8.31 (m, 1H), 10.31 (s, 1H)。[M+H] C20 H20 N6 O3 計算值，393.2；實驗值，393.2。實例 161 ：合成 (N-(4-((3R)-3-((4- 溴苯基 ) 胺基 ) 環戊烷羰基 )-2-(2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1499
步驟 1 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(2- 羥基乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1501
在冰浴處向乙烷-1,2-二醇(3.60 mL，64.7 mmol)於THF (30 mL)中之混合物添加NaH (282 mg，7.04 mmol，60%)。攪拌反應混合物20 min。隨後添加(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(2.0 g，6.40 mmol)。在RT下攪拌反應混合物過夜。用水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL*3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，並藉由矽膠層析(DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈棕色固體之(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-羥基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(1.3g, 44%)。[M+H] C17 H18 BrN5 O5 計算值，452.2；實驗值，452.2步驟 2 ： (R)- 甲烷磺酸 2-(5-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2- 硝基苯氧基 ) 乙酯
Figure 02_image1503
在冰浴中向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-羥基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(600 mg，1.32 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TEA (201 mg，1.99 mmol)。隨後在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(167.1 mg，1.46 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液2小時。濃縮溶液，得到呈黃色固體之(R)-甲烷磺酸2-(5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-硝基苯氧基)乙酯(650 mg，92%)，其直接用於下一步驟。[M+H] C18 H20 BrN5 O7 S計算值，530.3；實驗值，530.3步驟 3 ： (R)-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-(2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1505
在N2 氣球條件下於80℃攪拌(R)-甲烷磺酸2-(5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-硝基苯氧基)乙酯(650 mg，1.22 mmol)、3,3-二氟哌啶鹽酸鹽(347.6 mg，2.20 mmol)及TEA (372 mg，3.67 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物16 h。用EtOAc (30 mL*3)萃取反應混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，並藉由矽膠層析(DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈棕色固體之(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(150 mg，22%)。[M+H] C22 H25 BrF2 N6 O4 計算值，555.3；實驗值，555.3步驟 4 ： (R)-(4- 胺基 -3-(2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1507
在RT下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(150 mg，0.27 mmol)於MeOH/H2 O (20/5 mL)中之混合物添加NH4 Cl (146 mg，2.70 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物1h。隨後向反應混合物添加Zn (175 mg，2.70 mmol)且在70℃下攪拌2h。冷卻混合物，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之(R)-(4-胺基-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(100 mg，70%)。[M+H] C22 H27 BrF2 N6 O2 計算值，525.3；實驗值，525.3步驟 5 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1509
在冰浴處向(R)-(4-胺基-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(100 mg，0.19 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物添加DIEA (49.1 mg，0.38 mmol)及丙烯醯氯(17.2 mg，0.19 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(3.9 mg，3.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.61-1.62 (m, 2H), 1.80-2.13 (m, 5H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.53-3.79 (m, 3H), 4.17-4.18 (m, 3H), 5.74-5.77 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.24-6.26 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.36-8.42 (m, 2H), 9.22-9.23 (m, 1H)。[M+H] C25 H29 BrF2 N6 O3 計算值，579.4；實驗值，579.4實例 162 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1511
標題化合物係採用(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(55.1 mg，14.3%)之通用程序由{4-胺基-3-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-[3-(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-甲酮製備為棕色固體，產率14.3%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.88-1.93 (m, 5H), 2.14-2.41 (m, 1H), 2.56-2.59 (m,4H), 2.84-2.86 (m, 2H), 3.33-3.79 (m, 4H), 4.19-4.21 (m, 3H), 5.75-5.77 (d,J = 10.0 Hz,  1H), 6.23-6.27 (d,J = 10.0 Hz,  1H), 6.63-6.65 (m, 1H), 7.08-7.24 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.08-8.17 (m, 1H), 8.36-8.43(m, 2H), 9.28-9.29 (m, 1H)。[M+H] C25 H29 BrF2 N6 O3 計算值，579.4；實驗值，579.4。實例 163 及 164 ：合成 N-(4-((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(((R)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1513
步驟 1 ： ((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(3-((1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1515
在0℃下向1-甲基吡咯啶-3-醇(247 mg，2.44 mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加NaH (117 mg，4.88 mmol，60%)，且在0℃下攪拌反應混合物15 min。隨後向混合物添加(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(1.0 g，2.44 mmol)且在0℃下攪拌混合物1h。用H2 O (10 mL)淬滅反應物且濃縮。藉由矽膠層析(MeOH/EA = 3/7)純化殘餘物，得到呈棕色固體之((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-硝基苯基)甲酮(873 mg，73%)。[M+H] C20 H23 BrN6 O4 計算值，491.1；實驗值，491.1步驟 2 ： (4- 胺基 -3-((1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1517
在RT下向((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-4-硝基苯基)甲酮(784 mg，1.6 mmol)於EtOH/H2 O (10 mL/10 mL)中之混合物添加NH4 Cl (864 mg，16.0 mmol)及Fe (896 mg，16.0 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5h。冷卻混合物，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=7/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(4-胺基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(566 mg，77%)的外消旋混合物。[M+H] C20 H25 BrN6 O2 計算值，461.1；實驗值，461.1。步驟 3 ： (4- 胺基 -3-(((R)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮及 (4- 胺基 -3-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image1519
藉由對掌性分離(IC: Hex:EtOH/DEA = 40:60:0.3, 12mL/min, 254 nm)純化(4-胺基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(566 mg)之外消旋混合物，得到呈白色固體之(4-胺基-3-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(208 mg，12.05min)及(4-胺基-3-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(116 mg，14.19 min)。步驟 4 ： N-(4-((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(((R)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1521
在冰浴中向(4-胺基-3-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(208 mg，0.45 mmol)於DCM/DMF (5 mL/2 mL)中之混合物添加DIEA (116 mg，0.90 mmol)及丙烯醯氯(36 mg，0.45 mmol)。在0℃下將其攪拌1h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(37.8 mg，16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-2.19 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 3.5H), 2.63-2.78 (m, 3.5H), 3.51-3.79 (m, 4H), 4.22-4.41 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 5.77 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.23-6.28 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.34-9.36 (m, 1H)。[M+H] C23 H27 BrN6 O3 計算值， 515.1；實驗值，515.1。步驟 5 ： N-(4-((R)-3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1523
在冰浴中向(4-胺基-3-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(190 mg，0.41 mmol)於DCM/DMF (5 mL/2 mL)中之混合物添加DIEA (106 mg，0.82 mmol)及丙烯醯氯(33 mg，0.41 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(27.4 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.85-1.94 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 5H), 2.59-2.75 (m, 4H), 3.49-3.78 (m, 4H), 4.21-4.41(m, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H), 5.77 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.65-6.72 (m,  1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 7.82 (s,  1H), 8.12-8.17 (m,  1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.32-9.33 (m, 1H)。[M+H] C23 H27 BrN6 O3 計算值，515.1；實驗值，515.1實例 165 ：合成 (R)-N-(4-(3-((5- 氰基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1525
步驟 1 ： (R)-4- 甲氧基 -2-( 吡咯啶 -3- 基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈鹽酸鹽
Figure 02_image1527
標題化合物係採用(R)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽之通用程序由(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備，產率100%。 [M+H] C12 H12 F3 N5 O2 計算值 316.1；實驗值，316.3步驟 2 ： (R)-2-((1-(3- 氟 -4- 硝基苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image1529
在冰浴中向(R)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(214 mg，0.98 mmol)、DIEA (379 mg，2.94 mmol)及HATU (447 mg，1.18 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加3-氟-4-硝基苯甲酸(181 mg，0.98 mmol)。在RT下攪拌1h之後，濃縮混合物且藉由急驟層析(DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈黃色油狀物之(R)-2-((1-(3-氟-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(590 mg，100%)。[M+H] C17 H15 FN6 O4 計算值 387.1；實驗值，387.3步驟 3 ： (R)-2-((1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image1531
在0℃下向2-(二甲基胺基)乙醇(133 mg，1.5 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物添加NaH (60 mg，1.5 mmol，60%)，且在0℃下攪拌反應混合物15 min。向混合物添加(R)-2-((1-(3-氟-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(590 mg，1.5 mmol)，且在RT下攪拌混合物過夜。用H2 O (10 mL)淬滅反應物且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(332 mg，84%)。[M+H] C21 H25 N7 O5 計算值，456.2；實驗值，456.1步驟 4 ： (R)-2-((1-(4- 胺基 -3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-4- 甲氧基嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image1533
在RT下向(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(330 mg，0.73 mmol)於EtOH/H2 O (10 mL/10 mL)中之混合物添加NH4 Cl (394 mg，7.3 mmol)及Fe (409 mg，7.3 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5h。冷卻混合物，過濾且濃縮。藉由急驟層析(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之(R)-2-((1-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(123 mg，40%)。[M+H] C21 H27 N7 O3 計算值，426.2；實驗值，426.1步驟 5 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1535
在冰浴中向(R)-2-((1-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(123 mg，0.29 mmol)於DCM/DMF (5 mL/2 mL)中之混合物添加DIEA (75 mg，0.58 mmol)及丙烯醯氯(23 mg，0.29 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(29.6 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.92-2.03 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 7H), 2.61-2.62 (m, 2H), 3.39-3.84 (m, 4H), 3.88-4.01 (m, 3H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 5.78 (d,J = 11.2 Hz,  1H), 6.24-6.28 (m, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 7.14-7.27 (m,  2H), 8.13-8.18 (m, 1H) 8.47-8.65 (m, 2H), 9.67-9.69 (m, 1H)。[M+H] C24 H29 N7 O4 計算值，480.2；實驗值，480.2實例 166 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1537
步驟 1 ： (R)-(1-(3- 氟 -4- 硝基苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1539
在冰浴處向3-氟-4-硝基苯甲酸(3.0 g，16.2 mmol)及(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(3.1 g，14.6 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液添加HATU (6.7 g，17.8 mmol)及DIEA (6.2 g，48.6 mmol)。在RT下攪拌混合物2h。用水(200 mL)稀釋混合物且用EA (100 mL*2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且經醚蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，得到5 g呈黃色固體之產物。[M+H] C16 H20 FN3 O5 計算值，354.1；實驗值，354.1步驟 2 ： (R)-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1541
在冰浴中向2-(二甲基胺基)乙醇(1.5 g，17.0 mmol)於THF (80 mL)中之溶液添加NaH (680 mg，17.0 mmol，60%)。隨後在RT下攪拌反應混合物0.5 h。隨後添加(R)-(1-(3-氟-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g，14.1 mmol)且在RT下攪拌混合物2h。真空濃縮混合物，且向殘餘物中添加水並用EA萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且經醚蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，得到3.6 g呈黃色固體之產物。[M+H] C20 H30 N4 O6 計算值，423.2；實驗值，423.2步驟 3 ： (R)-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯基 ) 甲酮
Figure 02_image1543
在-50℃下向(R)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(3.6 g，8.5 mmol)於EA (50 mL)中之溶液鼓入HCl (氣體)，且在RT下攪拌反應混合物3h。濃縮混合物，得到2.4 g呈黃色固體之粗產物。[M+H] C20 H30 N4 O6 計算值，323.2；實驗值，323.2步驟 4 ： (R)-2-((1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-4- 硝基苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image1545
向(R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(1.0 g，3.1 mmol)及DIEA (1.2 g，9.3 mmol)於DMA (15 mL)中之溶液添加2-氯嘧啶-5-甲腈(640 mg，2.8 mmol)於冰浴中之溶液，且使反應混合物升溫至RT並攪拌2h。隨後，向混合物中添加水(20 mL)，其直接用於下一步驟中。[M+H] C20 H23 N7 O4 計算值，426.1；實驗值，426.1步驟 5 ： (R)-2-((1-(4- 胺基 -3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image1547
在RT下向(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(1.0 g，2.3 mmol)於乙醇(60 mL)及水(20 mL)中之溶液添加NH4 Cl (1.2 g，23.5 mmol)及Fe (1.3 g，23.5 mmol)。隨後在80℃下攪拌反應混合物2h。過濾混合物且濃縮，並藉由管柱層析純化殘餘物，得到700 mg呈黃色固體之粗產物。[M+H] C20 H30 N4 O6 計算值，396.2；實驗值，396.2步驟 6 ： (R)-N-(4-(3-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1549
在冰浴中向(R)-2-((1-(4-胺基-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(700 mg，1.77 mmol)及DIEA (687 mg，5.31 mmol)於DCM (30 mL)及DMF (3 mL)中之溶液添加丙烯醯氯(238 mg，2.65 mmol)。隨後使反應混合物升溫至RT且攪拌2h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺(152.5 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-2.03 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 1H), 2,22-2,24 (d,J = 6.4 Hz,  6H), 2.60-2.62 (m, 2H), 3.31-3.65 (m, 4H), 4.13-4.17 (m, 2H), 4.39 (s, 0.5H), 4.52 (s, 0.5H), 5.76-5.79 (d,J = 10 Hz, 1H), 6.24-6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 7.14-7.15 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 7.23-7.27 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 8.14-8.17 (t,J = 14.0 Hz, 1H)，8.64-8.78 (m, 3H ), 9.65-9.68 (d,J = 12.4 Hz, 1H)。[M+H] C23 H27 N7 O3 計算值，450.2；實驗值，450.2實例 167 ：合成 (E)-N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1551
在冰浴中向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(174 mg，0.5 mmol)及DIEA (194 mg，1.5 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(184 mg，1.0 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在冰浴中攪拌混合物1h，且隨後將(R)-3-氟吡咯啶(53 mg，0.6 mmol)添加至混合物，並在RT下攪拌混合物5h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺(23 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.89-1.90 (m, 2H), 1.97-2.16 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.28-3.64 (m, 4H), 3.77-3.93 (m, 3H), 4.26-4.40 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H),  6.28-6.32 (m, 1H), 6.77-6.81  (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H) , 7.67-7.72 (m, 3H), 8.07-8.14 (m, 1H), 10.24 (s, 1H)。[M+H] C24 H28 ClFN6 O3 計算值，503.1；實驗值，503.1實例 168 ：合成 (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4- 嗎啉基丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1553
在冰浴中向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，1.15 mmol)及DIEA(593 mg，4.6 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(423 mg，2.3 mmol)。在RT下攪拌混合物1h。將嗎啉(200 mg，2.3 mmol)添加至混合物且在RT下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-4-嗎啉基丁-2-烯醯胺(66.5 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.90-2.15 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 3.12 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.38-3.64 (m, 7H), 3.78-3.94 (m, 4H), 4.25 (s, 0.5H), 4.42 (s, 0.5H), 6.27 (s, 0.5H), 6.31 (s, 0.5H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.50 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (t,J = 8.4 Hz, 3H), 8.07 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 10.23 (s, 1H)。[M+H] C24 H29 ClN6 O4 計算值，501.2 實驗值，501.2實例 169 ： (R)-N-(4-(3-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-2-(4-( 二甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1555
步驟 1 ： (R,E)-4- 溴 -N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1557
在冰浴處向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(2.0 g，5.8 mmol)及DIEA (3.7 g，28.8 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(2.1 g，11.5 mmol)。在RT下攪拌混合物2h。濃縮混合物且管柱層析，得到800 mg呈黃色固體之粗產物。[M+H] C20 H21 BrClN5 O3 計算值：496.1實驗值：496.1步驟 2 ： (E)-N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1559
在RT下向(R,E)-4-溴-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丁-2-烯醯胺(200 mg，0.4 mmol)及(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(71 mg，0.8 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加K2 CO3 (165 mg,1.2 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物2h。冷卻反應混合物，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺(12.7 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.87-2.15 (m, 4H), 2.33-2.34 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.27-3.78 (m, 6H), 3.85 (s, 1.5H), 3.94 (s, 1.5H), 4.27 (s, 0.5H), 4.41 (s, 0.5H), 5.14-5.28 (m, 1H), 6.28 (s, 0.5H), 6.32 (s, 0.5H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.47-7.52 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H), 8.07 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 10.22 (s, 1H)。[M+H] C24 H28 ClFN6 O3 計算值，503.1 實驗值，503.1實例 170 ：合成 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1561
在冰浴處向(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(200 mg，0.57 mmol)及DIEA (220 mg，1.71 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加含(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(184 mg，1.00 mmol)之DCM (5 mL)，1h之後，將(R)-3-氟吡咯啶(101 mg，1.14 mmol)添加至混合物且在RT下攪拌5 h。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺(39.4 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.93-1.97 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.32-3.81 (m, 4H), 3.89-3.93 (m, 3H), 4.34-4.36 (m, 1H), 5.13-5.30 (m, 1H),  6.30-6.34 (m, 1H), 6.82-6.86  (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H), 8.09-8.21 (m, 2H), 8.78-8.82 (m, 1H), 10.49-10.50 (m, 1H)。[M+H] C23 H27 ClFN7 O3 計算值， 504.2；實驗值，504.2實例 171 ：合成 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1563
步驟 1 ： (R,E)-4- 溴 -N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1565
在冰浴中向(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(500 mg，1.40 mmol)及DIEA (722 mg，1.71 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加含(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(528 mg，2.80 mmol)之DCM (10 mL)。過濾反應混合物且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(270 mg，20%)。[M+H] C19 H20 BrClN6 O3 計算值， 495.0；實驗值，495.0步驟 2 ：合成 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1567
在RT下攪拌(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(100 mg，0.2 mmol)、(R)-3-氟吡咯啶(51 mg，0.4 mmol)及K2 CO3 (110 mg，0.8 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液16h。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺(23.2 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.93-1.97 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 4H), 3.80 -3.93 (m, 3H), 4.34-4.37 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H),  6.29-6.34 (m, 1H), 6.81-6.86  (m, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 8.09-8.21 (m, 2H), 8.78-8.82 (m, 1H), 10.47-10.50 (m, 1H)。[M+H] C23 H27 ClFN7 O3 計算值， 504.2；實驗值，504.2。實例 172 ：合成 (R,E)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1569
在0℃下向(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(70 mg，0.2 mmol)及3,3-二氟哌啶(45 mg，0.3 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加K2 CO3 (97mg，0.6 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物5h。用H2 O (10 mL)淬滅反應物且用EA (50 mL x 3)萃取。真空濃縮合併之有機層且藉由製備型HPLC (NH4 CO3 20%~50%)純化，得到呈白色固體之(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(11mg, 15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70-1.75 (m, 2H), 1.87-2.17 (m, 4H), 2.46-2.52 (m,  2H), 2.52-2.75 (m, 2H), 3.26-3.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.54-3.83 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.79-6.84 (m,  1H), 7.79-7.82 (m,  2H), 8.12-8.24 (m, 2H), 8.81-8.85 (m, 1H), 10.52-10.54 (m, 1H)。[M+H] C24 H28 ClF2 N7 O3 計算值，536.1；實驗值，536.2。實例 173 ： (R,E)-N-(4-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1571
在0℃下向(R)-(4-胺基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(150 mg，0.3 mmol)及3,3-二氟哌啶(45 mg，0.3 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加K2 CO3 (207 mg，1.5 mmol)。隨後在40℃下攪拌反應混合物13h。冷卻反應物，用H2 O (10 mL)淬滅且用EA (50 mL*3)萃取。真空濃縮合併之有機層且藉由製備型HPLC (HCOOH  10%~50%)純化，得到呈白色固體之(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(28 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.64-1.69 (m, 2H), 1.85-2.15 (m, 4H), 2.43-2.49 (m,  2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.22-3.24 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.35-3.79 (m, 4H), 3.85-3.94 (m, 3H), 4.26-4.27 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.73-6.78 (m,  1H), 7.49-7.52 (m,  2H), 7.68 -7.72 (m, 3H), 8.07-8.14 (m, 1H), 10.24 (s, 1H)。[M+H] C25 H29 ClF2 N6 O3 計算值，535.2；實驗值，535.2。實例 174 ：合成 (R,E)-N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 嗎啉基丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1573
在RT下攪拌(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(90 mg，0.18 mmol)、嗎啉(32 mg，0.36 mmol)及DIEA (94 mg，0.73 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液16h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈棕色固體之(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-嗎啉基丁-2-烯醯胺(6.8 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.93-1.99 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.36-2.40 (m, 4H), 3.14-3.15 (m, 4H), 3.49-3.61 (m, 4H), 3.64-3.82 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 3H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 8.09-8.20 (m, 2H), 8.80 (dd, J = 2.4, 16.4 Hz, 1H), 10.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。[M+H] C46 H57 BrCl2 N14 O8 計算值， 502.2；實驗值，502.2。實例 175 及 176 ：合成 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((S)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺及 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((R)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1575
步驟 1 ： (R,E)-4- 溴 -N-(6-(3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1577
在冰浴中向(R)-(5-胺基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(1.0 g，2.9 mmol)及DIEA (1.1 g，8.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(1.1 g，5.8 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物10 min。過濾反應混合物並濃縮，且藉由矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(500 mg，36%)。[M+H] C19 H20 BrClN6 O3 計算值，495.0；實驗值，495.0。步驟 2 ：合成 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((S)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺及 (E)-N-(6-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-4-((R)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1579
在RT下攪拌(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯醯胺(200 mg，0.4 mmol)、3-氟哌啶HCl鹽(225 mg，1.6 mmol)及K2 CO3 (442 mg，3.2 mmol)於DMF (20 mL)之溶液16h。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC (120 mg，58%)及對掌性分離(IE: 4.6mm*250mm 5um；方法文件名：MeOH-DCM-DEA = 80-20-0.2)純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(56.9 mg，Rt = 10.227 min)及(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(40.5 mg，Rt = 16.573 min)。 Rt = 10.227 min:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.51-1.52 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.13-2.43 (m, 3H), 2.66-2.71 (m, 1H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.48-3.69 (m, 3H), 3.77-4.02 (m, 4H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.09-8.21 (m, 2H), 8.78-8.82 (m, 1H), 10.48-10.50 (m, 1H)。[M+HC24 H29 ClFN7 O3 ]計算值，518.2；實驗值，518.2。 Rt = 16.573 min:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.49-1.51 (m, 2H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.13-2.43 (m, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.52-3.69 (m, 3H), 3.77-3.93 (m, 4H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.67-7.79 (m, 2H), 8.09-8.21 (m, 2H), 8.78-8.83 (m, 1H), 10.48-10.50 (m, 1H)。[M+H] C24 H29 ClFN7 O3 計算值， 518.2；實驗值，518。實例 177 及 178 ：合成 (E)-N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-((S)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺及 (E)-N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-((R)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1581
步驟 1 ： (E)-N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-((S)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺及 (E)-N-(4-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-4-((R)-3- 氟哌啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1583
在RT下攪拌(R,E)-4-溴-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丁-2-烯醯胺(400 mg，0.8 mmol)、3-氟哌啶HCl鹽(445 mg，3.2 mmol)及K2 CO3 (883 mg，6.4 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液16h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (60 mg，14%)及對掌性分離(IG: 4.6mm*250mm 5um；方法文件名：MeOH-DCM-DEA = 85-15-0.2)純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(19.7 mg，Rt = 10.249 min)及(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(19 mg，Rt = 17.114 min)。 Rt = 10.249 min:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.51-1.52 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.10-2.41 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.34-3.62 (m, 4H), 3.77 -3.93(m, 3H), 4.24-4.40 (m, 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 6.25-6.29 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 3H), 8.07-8.15 (m, 1H), 10.24-10.25 (m, 1H)。[M+H] C25 H30 ClFN6 O3 計算值，517.2；實驗值，517.2。 Rt = 17.114 min:1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.48-1.51 (m, 2H), 1.71-1.96 (m, 4H), 2.13-2.43 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.33-3.62 (m, 4H), 3.77 -3.93(m, 3H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 6.25-6.29 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 3H), 8.07-8.16 (m, 1H), 10.24-10.25 (m, 1H)。[M+H] C25 H30 ClFN6 O3 計算值，517.2；實驗值，517.2。實例 179 ：合成 (E)-N-(5-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1585
步驟 1 ： (E)-4- 溴 -N-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1587
在冰浴中向5-溴吡啶-2-胺(346 mg，2.0 mmol)及DIEA (774 mg，6.0 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之溶液添加(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(550 mg，3.0 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物10 min。過濾反應混合物且濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA = 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯醯胺(280 mg，44%)。[M+H] C9 H8 Br2 N2 O計算值，318.9；實驗值，318.9。步驟 2 ：合成 (R,E)-N-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-4-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1589
在冰浴中向(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯醯胺(280 mg，0.88 mmol)及(R)-3-氟吡咯啶(156 mg，1.75 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加DIEA (340 mg，2.64 mmol)。過濾反應混合物並濃縮，且藉由矽膠層析(PE:EA = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R,E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺(180 mg，60%)。[M+H] C13 H15 BrFN3 O計算值，328.0；實驗值，328.0。步驟 3 ： (E)-N-(5-((R)-3-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺
Figure 02_image1591
在CO下於110℃攪拌(R,E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺(70 mg，0.2 mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(73 mg，0.3 mmol)、Na2 CO3 (64 mg，0.6 mmol)、Pd2 dba3 (73 mg，0.08 mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(46 mg，0.08 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液16h。濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之(E)-N-(5-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-基)-4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺之HCOOH鹽(5.5 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.87-1.91 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.33-2.34 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 6H), 3.86 -3.93 (m, 3H), 4.30-4.43 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 1H),  6.46-6.49 (m, 1H), 6.81-6.86  (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.08-8.24 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 10.82-10.84 (m, 1H)。[M+H] C23 H27 ClFN7 O3 計算值，504.2；實驗值，504.2。實例 180 ：合成 N-(4-((2S,4R)-4-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1593
步驟 1 ： (2S,4R)-4-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1595
在RT下攪拌(2S,4R)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.0 mmol)、2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(358 mg. 2.0 mmol)及K2 CO3 (226 mg，2.0 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液2小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EA (20 mL*3)萃取。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之(2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，30%)。[M+H] C15 H23 ClN4 O3 計算值，343.1；實驗值，343.1步驟 2 ：合成 5- 氯 -4- 甲氧基 -N-((3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1597
在RT下攪拌(2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.3 mmol)於EA/HCl (10 mL，3 M)中之溶液2小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體之5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(73 mg，100%)。[M+H] C10 H15 ClN4 O計算值，243.1；實驗值，243.1步驟 3 ： N-(4-((2S,4R)-4-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1599
在RT下攪拌5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(73 mg，0.3 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(58 mg，0.3 mmol)、HATU (125 mg，0.33 mmol)及DIEA (116 mg，0.9 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液16h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N-(4-((2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(10.1 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.29-1.31 (m, 3H), 1.65-1.67 (m, 1H), 2.45-2.46 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 5H), 4.08-4.17 (m, 2H), 5.79 (dd,J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O3 計算值，416.1；實驗值，416.1。實例 181 ： (R)-N-(4-(3-((5- 乙炔基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1601
步驟 1 ： (R)-3-((5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1603
在N2 下於80℃攪拌(R)-3-((4-溴苯基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，5.8 mmmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.1 g，11.7 mmol)、CuI (33 mg，0.2 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (205 mg，0.3 mmol)於TEA (20 mL)及THF (20 mL)中之溶液10h。冷卻反應混合物，用水(50 mL)稀釋且用EA (100 mL*2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA = 5/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，47%)。[M+H] MS計算值C18 H28 N4 O2 Si，361.1；實驗值：361.1。步驟 2 ： (R)-3-((5- 乙炔基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1605
在冰浴中向(R)-3-((5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.8 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液添加K2 CO3 (766 mg 5.5 mmol)，且在RT下攪拌混合物1h。過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之(R)-3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(435 mg，54%)。[M+H] MS計算值：C15 H20 N4 O2 ，289.1；實驗值：289.1。步驟 3 ： (R)-5- 乙炔基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1607
在RT下攪拌(R)-3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(435 mg，1.51 mmol)於HCl/EA (15 mL，3 M)中之溶液1h。真空濃縮混合物，得到呈棕色稠液之(R)-5-乙炔基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺HCl鹽(283 mg，粗產物)。[M+H] MS計算值：C10 H12 N4 ,189.1；實驗值：189.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 乙炔基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1609
在RT下攪拌(R)-5-乙炔基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺HCl鹽(260 mg，1.35 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(281 mg，1.49 mmol)、PyBOP (777 mg，1.49 mmol)及DIEA (871 mg，6.75 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(28.9 mg，5.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.89-1.99 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 2H), 4.22-4.49 (m, 2H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 7.50 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.70 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.38-8.44 (m, 2H), 10.29 (s, 1H)。[M+H] C20 H19 N5 O2 計算值，362.1；實驗值，362.1。實例 182 ： (R)-N-(4-(3-((5- 乙炔基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1611
步驟 1 ： (R)-3-((4- 甲氧基 -5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1613
在90℃下攪拌(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.7 mmmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.1 g，10.7 mmol)、CuI (152 mg，0.8 mmol)、Pd(PPh3 )Cl2 (180 mg，0.3 mmol)於TEA (20 mL)中之溶液2h。冷卻混合物，用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL*2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA = 2/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((4-甲氧基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，47%)。[M+H] MS計算值C19 H30 N4 O3 Si，391.2；實驗值：391.2。步驟 2 ： (R)-3-((5- 乙炔基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1615
在RT下攪拌(R)-3-((4-甲氧基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.5 mmol)及K2 CO3 (690 mg，5.0 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液3h。過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體之(R)-3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，66%)。 [M +H] MS計算值：C16 H22 N4 O3 319.1；實驗值：319.1。步驟 3 ： (R)-5- 乙炔基 -4- 甲氧基 -N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1617
在rt下攪拌(R)-3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.45 mmol)於HCl/EA (15 mL，3M)中之溶液3h。隨後真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之產物(R)-5-乙炔基-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺(100 mg，75%)。[M+H] MS 計算值：C11 H14 N4 O,219.1；實驗值：219.1。步驟 4 ： (R)-N-(4-(3-((5- 乙炔基 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1619
在RT下攪拌(R)-5-乙炔基-4-甲氧基-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺HCl鹽(100 mg，0.34 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(78 mg，0.41 mmol)、PyBOP (213 mg，0.41 mmol)及DIEA (131 mg，1.02 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物過夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(4.5 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.90-2.13 (m, 2H), 3.31-3.90 (m, 7H), 4.18 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 0.5H), 4.85 (s, 0.5H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 0.5H), 6.30 (s, 0.5H), 6.36-6.41 (m, 1H), 7.50 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.84-8.00 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H),10.29 (s, 1H)。[M+H] C21 H21 N5 O3 計算值，392.2；實驗值，392.2。實例 183 ： N-(4-((2R,4R)-4-((5- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1621
在RT下攪拌5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5R)-5-甲基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-胺TFA鹽(400 mg，1.65 mmol)、4-丙烯醯胺基苯甲酸(315 mg，1.65 mmol)、HATU (760 mg，1.98 mmol)及DIEA (660 mg，5 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物過夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之N-(4-((2R,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(3.8 mg，0.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.30-1.32 (m, 3H), 1.85-1.87 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 4.26-4.37 (m, 2H) 5.79-5.83 (m, 1H), 6.32-6.46 (m, 2H), 7.49 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 7.70-7.73 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 10.34 (s, 1H)。[M+H] C20 H22 ClN5 O3 計算值，416.1；實驗值，416.1。 實例184：合成(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image1623
步驟 1 ： (R)-3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1625
在40℃下攪拌2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(293 mg，1.61 mmol)、(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.61 mmol)及DIPEA (623 mg，4.83 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物2.5小時。用H2 O (30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL*2)萃取。用水(40 mL*2)、鹽水(40 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(502 mg，94%)。[M+H] MS計算值C14 H19 F3 N4 O2 , 333.2；實驗值：333.2。步驟 2 ： (R)-N-( 吡咯啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1627
在RT下攪拌(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(502 mg，1.51 mmol)於HCl/EtOAc (10.0 mL，4M於EtOAc中)中之混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽HCl鹽(390 mg，95%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。[M+H] MS計算值C9 H11 F3 N4 , 233.1；實驗值：233.1。步驟 3 ： (R)-N-(4-(3-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image1629
向(R)-N-(吡咯啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺HCl鹽(195 mg，0.73 mmol)、4-丙醯胺基苯甲酸(139 mg，0.73 mmol)及DIPEA (471 mg，3.65 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物緩慢添加HATU (334 mg，0.88 mmol)，且在RT下攪拌混合物過夜。用H2 O (30 mL)稀釋混合物，隨後用EtOAc (30 mL*2)萃取。用水(30 mL*2)及鹽水(30 mL)洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-羰基)苯基)丙烯醯胺(43.5 mg　15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.89-2.04 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 3.36-3.83 (m, 4H), 4.36-4.53 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.61-8.70 (m, 2H), 10.30 (brs, 1H)。[M+H] MS計算值C19 H18 F3 N5 O2 , 406.1；實驗值：406.0。II. 生物學評估 實例 1- 分析條件 A ( 含硫醇之條件 )
目標 ： 使用三種蛋白激酶測定測試化合物之IC50 分佈。藉由單次測試各化合物之10種濃度(1 × 10-04 M、3 × 10-05 M、1 × 10-05 M、3 × 10-06 M、1 × 10-06 M、3 × 10-07 M、1 × 10-07 M、3 × 10-08 M、1 × 10-08 M及3 × 10-09 M)來量測IC50 值。
測試化合物 ：將化合物以預稱重粉末形式提供於小瓶中。藉由添加DMSO將化合物溶解至1 × 10-02 M。將100 µl之各所得儲備溶液轉移至四個96孔「母板」之管柱2中。
在測試之前，使用100% DMSO作為溶劑使母板之管柱2中之1 × 10-02 M儲備溶液經受連續半對數稀釋。此產生10種不同濃度，其中稀釋評估指標為管柱12中3 × 10-07 M/100 % DMSO。管柱1及管柱7填充有100% DMSO作為對照。隨後，將來自連續稀釋之複本培養盤之各孔的2 × 10 µl與96通道移液器等分至兩個相同組之「化合物稀釋盤」中。
在該方法中，將90 µl H2 O添加至一組化合物稀釋盤之各孔中。為使潛在沈澱降至最低，在將化合物溶液轉移至分析盤中之前僅幾分鐘將H2 O添加至各培養盤中。將各盤充分振盪，產生「化合物稀釋盤/10% DMSO」。
對於分析，將來自化合物稀釋盤之各孔的5 µl溶液/10% DMSO轉移至分析盤中。分析之最終體積為50 µl。單次測試在1 × 10-04 M至 3 × 10-09 M範圍內之10種最終分析濃度下的所有化合物。反應混合物中之最終DMSO濃度在所有情況下為1%。
重組蛋白激酶 ：所有蛋白激酶在Sf9昆蟲細胞中或在大腸桿菌中表現為重組GST融合蛋白或His標記蛋白，呈全長或酶活性片段形式。所有激酶均產生自人類cDNA產生，並藉由GSH親和性層析法或固定金屬純化。在純化期間自多種激酶移除親和力標籤。藉由SDS-PAGE/考馬斯染色法(Coomassie staining)來檢測蛋白激酶之純度，藉由質譜法來檢驗身分。
蛋白激酶分析 ：使用輻射量測蛋白激酶分析(33 PanQinase® 活性分析)量測三種蛋白激酶之激酶活性。所有激酶分析均在來自PerkinElmer (Boston, MA, USA)之反應體積為50 μL之96孔FlashPlatesTM 中執行。在四個步驟中按以下次序吸取反應混合物： • 20 µl分析緩衝液(標準緩衝液)  • 5 µl ATP溶液(於H2 O中)  • 5 µl測試化合物(於10% DMSO中)  • 20 µl酶/受質混合物
所有蛋白激酶之分析均含有70 mM HEPES-NaOH pH 7.5、3 mM MgCl2 、3 mM MnCl2 、3 μM原釩酸鈉、1.2 mM DTT、50 µg/ml PEG20000 、ATP (可變濃度，對應於各別激酶之表觀ATP-Km)、[γ-33 P]-ATP (每孔9 × 1005 cpm)、蛋白激酶(可變量)及受質(可變量)。
每孔使用以下量之酶及受質：
Figure 108122977-A0304-0003
 * 最大莫耳酶分析濃度，意指獨佔地含有100%活性酶之酶制
將反應混合物在30℃下培育60分鐘。用50 μl 2 % (v/v) H3 PO4 終止反應，抽吸培養盤，且用200 μl 0.9 % (w/v) NaCl洗滌兩次。用微量培養盤閃爍計數器(Microbeta, Wallac)測定33 Pi之併入。所有分析均用BeckmanCoulter/SAGIAN™核心系統執行。
原始資料之評估 ：各分析盤之管柱1中之計數(n=8)的中值經定義為「低對照」。此值反映在不存在蛋白激酶但存在受質之情況下放射性與培養盤之非特異性結合。各分析盤之管柱7之計數(n=8)之中值被視為「高對照」，亦即在無任何抑制劑存在下之完全活性。高對照與低對照之間的差被視為100%活性。
作為數據評估之部分，自高對照值以及對應的培養盤之所有80個「化合物值」中減去來自特定培養盤之低對照值。藉由使用下式計算特定培養盤之各孔之殘餘活性(以%為單位)：各別活性 (%) =100 × [( 化合物 cpm- 低對照 )/( 高對照 - 低對照 )]
使用Quattro Workflow V3.1.1 (Quattro Research GmbH, Munich, Germany)計算各濃度之殘餘活性及化合物IC50 值。用於IC50 測定之擬合模型為「S形反應(可變斜率)」，其中參數「頂部」固定在100%且「底部」固定在0%。所使用之擬合方法為最小二乘擬合。
結果 ：所有化合物之IC50 值係編輯於表1中。此表展示所計算之所有IC50 值，以及對應曲線之希爾斜率。在測試濃度範圍(＜ 3 × 10-09 M；＞ 1 × 10-04 M)外之所有IC50 值經標記為灰色。高於-0.4之希爾斜率指示曲線不為S形、極扁平或非下降型的。實例 2- 分析條件 B ( 無硫醇條件 )
在定製無硫醇分析中使用一種蛋白激酶測定化合物之IC50 分佈。針對所關注之各激酶，藉由單次測試各測試化合物之10種濃度(1 × 10-05 M至3 × 10-10 M)來量測IC50 值。在測試之前，使用100% DMSO作為溶劑使母板之管柱2中之1 × 10-03 M儲備溶液經受連續半對數稀釋。此產生10種不同濃度，其中稀釋評估指標為管柱12中3 × 10-08 M/100 % DMSO。管柱1及管柱7填充有100% DMSO作為對照。隨後，將來自連續稀釋之複本培養盤之各孔的2 × 10微升與96通道移液器等分至兩個相同組之「化合物稀釋盤」中。所有培養盤帶條碼以用於自動化鑑別及追蹤目的。藉由單次測試各化合物之10種濃度(1 × 10-05 M至3 × 10-10 M)來量測IC50 值。所有化合物以粉末形式儲存直至溶解於DMSO中為止。將溶解化合物儲存為1 × 10-02 M/100% DMSO儲備溶液。在分析過程之前，將90微升H2 O添加至一組化合物稀釋盤之各孔中。為使潛在沈澱降至最低，在將化合物溶液轉移至分析盤中之前僅幾分鐘將H2 O添加至各培養盤中。將各培養盤充分振盪，產生具有最終10% DMSO之化合物稀釋盤。對於各分析，將來自化合物稀釋盤之各孔的5微升溶液/10% DMSO轉移至分析盤中。分析之最終體積為50 µl。單次測試在1 × 10-05 M至3 3 10-10 M範圍內之10種最終分析濃度下的所有化合物。反應混合物中之最終DMSO濃度在所有情況下為1%。使用輻射量測蛋白激酶分析(33PanQinase®活性分析)量測蛋白激酶之激酶活性。所有激酶分析均在來自PerkinElmer (Boston, MA, USA)之反應體積為50微升之96孔FlashPlatesTM中執行。在四個步驟中按以下次序移取反應混合物：20微升分析緩衝液(標準緩衝液)•5微升ATP溶液(於H2 O中)•5微升測試化合物(於10% DMSO中)•20微升酶/受質混合物。蛋白激酶之各分析含有70 mM HEPES-NaOH pH 7.5、3 mM MgCl2 、3 mM MnCl2 、3 μM原釩酸鈉、1 mM TCEP、50 µg/ml PEG20000、ATP (對應於激酶之表觀ATP-Km，參見表A)、[γ-33P]-ATP (每孔6 × 105 cpm)，其中蛋白激酶及相關受質以預定量使用，其視所述激酶而定。對於標記為「無硫醇」之所有實驗，所有麩胱甘肽係自蛋白質製劑交換以便自分析移除且最終緩衝條件不含含硫醇試劑。如此進行，將不干擾所關注蛋白質中之關鍵半胱胺酸。
對於資料分析，各分析盤之管柱1中之計數(n=8)的中值經定義為「低對照」。此值反映在不存在蛋白激酶但存在受質之情況下放射性與培養盤之非特異性結合。各分析盤之管柱7之計數(n=8)之中值被視為「高對照」，亦即在無任何抑制劑存在下之完全活性。高對照與低對照之間的差被視為100%活性。作為數據評估之部分，自高對照值以及對應的培養盤之所有80個「化合物值」中減去來自特定培養盤之低對照值。藉由使用下式計算特定培養盤之各孔之殘餘活性(以%為單位)： 各別活性(%) =100× [(化合物cpm-低對照)/(高對照-低對照)]
使用Quattro Workflow V3.1.1 (Quattro Research GmbH, Munich, Germany; www.quattro-research.com)計算各濃度之殘餘活性及化合物IC50 值。用於IC50 測定之擬合模型為「S形反應(可變斜率)」，其中參數「頂部」固定在100%且「底部」固定在0%。所使用之擬合方法為最小二乘擬合。作為分析品質之參數，使用各分析盤之低對照及高對照(n=8)之Z´因子(Zhang 等人，J. Biomol. Screen. 2: 67-73, 1999)。用於重複分析盤之ProQinase標準為低於0.4之Z´因子(Iversen等人，J. Biomol. Screen. 3: 247-252, 2006)。
本文所揭示之例示性化合物的代表性資料呈現於下表4中。表 4
Figure 108122977-A0304-0004
 注意：生物化學分析IC50 資料經指定在以下範圍內：  A: ≤ 0.10 µM         C: ＞ 1.0 µM至≤ 10 µM   E: ＞30 μM至＜ 100 μM  B: ＞ 0.10 µM至≤ 1.0 µM   D:  ＞ 10 µM至＜ 30 µMIII. 醫藥劑型之製備 實例 1 ： 口服膠囊
活性成份為表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。藉由將1至1000 mg活性成份與澱粉或其他適合之粉末摻合物混合來製備用於口服投與之膠囊。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之口服劑量單位中，其適用於口服投與。實例 2 ： 注射用溶液
活性成份係表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且經調配為濃度為50 mg-eq/mL的芝麻油溶液。
本文所描述之實例及實施例僅用於說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。
Figure 108122977-A0101-11-0001-1

Claims (137)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構：
    Figure 03_image001
    其中， E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
    Figure 03_image1632
    Figure 03_image1634
    Figure 03_image1636
    ； 其中， L為O、NH、N (視情況經取代之C1-C4烷基)或-NH-CH2 -*，其中*表示與苯環之連接點； t為0、1或2； u為1或2； p為0、1或2； r為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R5 為視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、-OH、視情況經取代之C1-C4烷氧基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； 各X獨立地為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
    Figure 03_image1638
    ， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中
    Figure 03_image1640
    為
    Figure 03_image1642
    。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中
    Figure 03_image1644
    為
    Figure 03_image1646
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中G為
    Figure 03_image1648
    。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中G為
    Figure 03_image1650
    。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫或-CN。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為NH。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t為2。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0、1或2。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0或1。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為鹵素。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 及R3 為氫。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為氫。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1-C4烷基。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1-C2烷基。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1烷基。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該C1烷基經視情況經取代之胺基取代。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之胺基為二甲基胺基。
  21. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為-CH2 -N(Me)2 。
  22. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之雜環基烷基。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之C1烷基。
  24. 如請求項22或23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之N鍵聯雜環基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之N鍵聯雜環基為N鍵聯吡咯啶或哌啶。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為1。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為2。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為3。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y係選自：
    Figure 03_image1652
    。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為：
    Figure 03_image1654
    。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為：
    Figure 03_image1656
    。
  32. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R15 為氫。
  33. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R16 為氫。
  34. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R17 為氫。
  35. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R18 為氫。
  36. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R15 及R16 為氫。
  37. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(II)之結構：
    Figure 03_image1658
    其中， 環A為單環雜芳基； E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
    Figure 03_image1660
    Figure 03_image1662
    Figure 03_image1664
    ； 其中， L為O、NH或N (視情況經取代之C1-C4烷基)； t為0、1或2； u為1或2； p為0、1或2； r為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R5 為視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、-OH、視情況經取代之C1-C4烷氧基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； R12 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； q為0、1、2或3； n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； 各X獨立地為鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； Y為選自以下之基團：
    Figure 03_image1666
    ， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-OR22 、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中
    Figure 03_image1668
    為
    Figure 03_image1670
    或
    Figure 03_image1672
    ；且q為0、1、2或3。
  39. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中
    Figure 03_image1674
    為
    Figure 03_image1676
    Figure 03_image1678
    ；R6 為氫或視情況經取代之C1-C4烷基；且q為0或1。
  40. 如請求項37至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中G為
    Figure 03_image1680
    。
  41. 如請求項37至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中G為
    Figure 03_image1682
    。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫或-CN。
  43. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為NH。
  44. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t為2。
  45. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0或1。
  46. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中q為0。
  47. 如請求項37至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為鹵素。
  48. 如請求項37至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
  49. 如請求項37至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。
  50. 如請求項37至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 及R3 為氫。
  51. 如請求項37至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為氫。
  52. 如請求項37至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1-C4烷基。
  53. 如請求項37至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1-C2烷基。
  54. 如請求項37至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1烷基。
  55. 如請求項54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該C1烷基經視情況經取代之胺基取代。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之胺基為二甲基胺基。
  57. 如請求項37至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為-CH2 -N(Me)2 。
  58. 如請求項37至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之雜環基烷基。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之C1烷基。
  60. 如請求項58或59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之N鍵聯雜環基。
  61. 如請求項60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之N鍵聯雜環基為N鍵聯吡咯啶或哌啶。
  62. 如請求項37至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為1。
  63. 如請求項37至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為2。
  64. 如請求項37至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為3。
  65. 如請求項37至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y係選自：
    Figure 03_image1684
    。
  66. 如請求項37至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為：
    Figure 03_image1686
    。
  67. 如請求項37至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為：
    Figure 03_image1688
    。
  68. 如請求項65至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R15 為氫。
  69. 如請求項65至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R16 為氫。
  70. 如請求項65至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R17 為氫。
  71. 如請求項65至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R18 為氫。
  72. 如請求項65至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R15 及R16 為氫。
  73. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(III)之結構：
    Figure 03_image1690
    其中， Z1、Z2及Z3係選自CH2 或N-G，其限制條件為Z1、Z2或Z3中僅一者為N-G； X1、X2及X3各自獨立地為N或C-R7 ； W不存在，為O、S、SO2 、NH、NR12 、C(R11 )2 ； E係選自鍵、-SO2 -、-C(O)-、-CH2 -、-CH(R4 )-或-C(R4 )2 -； G係選自具有以下結構之基團：
    Figure 03_image1692
    Figure 03_image1694
    ； 其中， t為0、1或2； R1 係選自氫、視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； R2 係選自氫或視情況經取代之C1-C4烷基； R3 係選自氫、-CN或視情況經取代之C1-C4烷基； 各R4 係獨立地選自視情況經取代之C1-C4烷基或視情況經取代之雜環基烷基； 各R7 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之C1-C4烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 各R11 獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基，或同一碳原子上之兩個R11 基團形成側氧基； 各R12 獨立地為氫或視情況經取代之C1-C4烷基； n為0、1、2或3；m為0、1、2或3； Y為選自以下之基團：
    Figure 03_image1696
    Figure 03_image1698
    ， 其中， R15 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R16 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R17 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； R18 係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基-O-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳烷氧基、-N(R22 )2 、-SO2 R21 、-N(R22 )SO2 R21 、-SO2 N(R22 )2 、-N(R22 )SO2 N(R22 )2 、-CON(R22 )2 、-N(R22 )CO2 R21 、-N(R22 )CON(R22 )2 、-N(R22 )COR21 、-OC(O)N(R22 )2 、-OSO2 N(R22 )2 或-N(R22 )SO3 R21 ； 各R21 係獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；及 各R22 係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
  74. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中G為
    Figure 03_image1700
    。
  75. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中G為
    Figure 03_image1702
    。
  76. 如請求項74或75之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫或-CN。
  77. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中t為2。
  78. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O。
  79. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為-CH2 -。
  80. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為NH或NR12 。
  81. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為SO2 。
  82. 如請求項73之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W不存在。
  83. 如請求項73至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 為氫。
  84. 如請求項73至83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。
  85. 如請求項73至83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 及R3 為氫。
  86. 如請求項73至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為氫。
  87. 如請求項73至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1-C4烷基。
  88. 如請求項73至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1-C2烷基。
  89. 如請求項73至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之C1烷基。
  90. 如請求項89之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該C1烷基經視情況經取代之胺基取代。
  91. 如請求項90之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之胺基為二甲基胺基。
  92. 如請求項73至85或87至91中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為-CH2 -N(Me)2 。
  93. 如請求項73至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 為視情況經取代之雜環基烷基。
  94. 如請求項93之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之C1烷基。
  95. 如請求項93或94之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之雜環基烷基包含視情況經取代之N鍵聯雜環基。
  96. 如請求項95之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該視情況經取代之N鍵聯雜環基為N鍵聯吡咯啶或哌啶。
  97. 如請求項73至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為1。
  98. 如請求項73至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為2。
  99. 如請求項73至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1且m為3。
  100. 如請求項73至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y係選自：
    Figure 03_image1704
    。
  101. 如請求項73至100中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為：
    Figure 03_image1706
    。
  102. 如請求項73至100中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為：
    Figure 03_image1708
    。
  103. 如請求項100至102中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R15 為氫。
  104. 如請求項100至102中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R16 為氫。
  105. 如請求項100至102中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R17 為氫。
  106. 如請求項100至102中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R18 為氫。
  107. 如請求項100至102中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R15 及R16 為氫。
  108. 如請求項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中E為一鍵。
  109. 如請求項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中E為-SO2 -。
  110. 如請求項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中E為-C(O)-。
  111. 如請求項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中E為-CH2 -。
  112. 如請求項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中E為-CH(R4 )-。
  113. 如請求項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中E為-C(R4 )2 -。
  114. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其選自表1中所呈現之化合物。
  115. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其選自表2中所呈現之化合物。
  116. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其選自表3中所呈現之化合物。
  117. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36或108至113中任一項所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  118. 一種醫藥組合物，其包含如請求項37至72或108至113中任一項中所描述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  119. 一種醫藥組合物，其包含如請求項73至113中任一項中所描述之式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  120. 一種醫藥組合物，其包含如請求項114至116中任一項所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  121. 一種製備醫藥組合物之方法，其包括混合如請求項1至113中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  122. 如請求項1至113中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療人類或動物身體之方法中。
  123. 如請求項1至113中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症、贅生性疾病或過度增生性病症之方法中。
  124. 一種如請求項1至113中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療癌症或贅生性疾病之藥劑。
  125. 一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與如請求項1至36或108至113中任一項中所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  126. 一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與如請求項37至72或108至113中任一項中所描述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  127. 一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與如請求項73至113中任一項所描述之式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  128. 一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與如請求項114至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  129. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與如請求項1至36或108至113中任一項所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  130. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與如請求項37至72或108至113中任一項所描述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  131. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與如請求項73至113中任一項中所描述之式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  132. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與如請求項114至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  133. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至36或108至113中任一項所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  134. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項37至72或108至113中任一項所描述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  135. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項73至113中任一項所描述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  136. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包括向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項114至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  137. 一種抑制CDK12酶之方法，其包括使該酶與如請求項1至116中任一項之化合物接觸。
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