TW202229269A - Raf激酶抑制劑 - Google Patents

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史蒂芬 Ｗ 卡多爾
托菲克 卡諾尼
艾瑞克 墨菲
傑森 考克斯
羅伯特 肯尼亞
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美商奇奈特生物製藥公司
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Abstract

本發明提供受體酪胺酸激酶效應子(RAF)之抑制劑，包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

RAF激酶抑制劑
RAF激酶於Ras-Raf-MEK-ERK絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑(亦稱作MAPK/ERK路徑)中藉由磷酸化及活化MEK起作用。藉由改變轉錄因子之含量及活性，MAPK導致對細胞循環重要之基因之轉錄改變。MAPK活性之去調節於腫瘤中頻繁發生。因此，期望靶向RAF激酶活性之療法用於治療癌症及藉由異常MAPK/ERK路徑信號傳導表徵之其他病症中。
本文中提供受體酪胺酸激酶效應子Raf (RAF)之抑制劑，包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療疾病之方法。
一個實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(I)之結構：
Figure 02_image005
其中， X為N或C-H； R 1係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基；或視情況，R 1及R 2連接形成環； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4獨立地選自視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6醯基，或視情況R 2及R 4連接形成環；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種治療有需要患者之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。另一實施例提供該方法，其中該疾病或病症為癌症。
一個實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(II)之結構：
Figure 02_image007
其中， X為N或C-H； R 1係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基；或視情況，R 1及R 2連接以形成環； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4獨立地選自視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6醯基或視情況，R 2及R 4連接以形成環；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 一個實施例提供一種治療有需要患者之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。另一實施例提供該方法，其中該疾病或病症為癌症。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2020年10月12日申請之美國專利申請案第63/090,623號之權益，其全文係以引用的方式併入。 以引用的方式併入
出於本文中識別之特定目的，本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中。
如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。因此，例如，提及「一劑」包含複數個該等劑，及提及「該單元」包含提及一或多個單元(或複數個單元)及為熟習此項技術者已知之其等效物，等等。當本文中針對物理性質(諸如分子量)或化學性質(諸如化學式)使用範圍時，意欲包含範圍之所有組合及子組合及其中特定實施例。當提及數字或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數值範圍為實驗可變性內(或統計實驗誤差內)之近似值，及因此於一些實例中，該數字或數值範圍將在指定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包括(comprising)」 (及相關術語，諸如「包括(comprise/comprises)」或「具有」或「包含」)不意欲排除於其他某些實施例中，例如，本文中所述之物質、組合物、方法或製程或類似者之任何組合之實施例「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。 定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反指定，否則下列術語具有以下指定之含義。
「胺基」係指-NH 2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO 2基團。
「氧雜基」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「側硫基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH 2基團。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之不含有不飽和之具有1至15個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如，C 1-C 15烷基)。於某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(例如，C 1-C 13烷基)。於某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(例如，C 1-C 8烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至5個碳原子(例如，C 1-C 5烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至4個碳原子(例如，C 1-C 4烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至3個碳原子(例如，C 1-C 3烷基)。於其他實施例中，烷基包含1至2個碳原子(例如，C 1-C 2烷基)。於其他實施例中，烷基包含1個碳原子(例如，C 1烷基)。於其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(例如，C 5-C 15烷基)。於其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8烷基)。於其他實施例中，烷基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5烷基)。於其他實施例中，烷基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5烷基)。於其他實施例中，該烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。該烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另有明確指定，否則烷基視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「烷氧基」係指透過式-O-烷基之氧原子鍵結之基團，其中烷基為如上所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成之含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。於某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。於其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子。該烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如，乙烯基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似者。除非本說明書中另有明確指定，否則烯基視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成之含有至少一個碳-碳三鍵之具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。於某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。於其他實施例中，炔基包含2至6個碳原子。於其他實施例中，炔基包含2至4個碳原子。該炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似者。除非本說明書中另有明確指定，否則炔基視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團之僅由碳及氫組成之不含有不飽和且具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似者。該伸烷基鏈透過單鍵連接至分子之其餘部分及透過單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團之連接點係透過伸烷基鏈中之一個碳或透過鏈內之任何兩個碳。於某些實施例中，伸烷基包含1至8個碳原子(例如，C 1-C 8伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至5個碳原子(例如，C 1-C 5伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至4個碳原子(例如，C 1-C 4伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至3個碳原子(例如，C 1-C 3伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1至2個碳原子(例如，C 1-C 2伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含1個碳原子(例如，C 1伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸烷基)。於其他實施例中，伸烷基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5伸烷基)。除非本說明書中另有明確指定，否則伸烷基鏈視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團之僅由碳及氫組成之含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。該伸烯基鏈透過單鍵連接至分子之其餘部分及透過單鍵連接至基團。於某些實施例中，伸烯基包含2至8個碳原子(例如，C 2-C 8伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至4個碳原子(例如，C 2-C 4伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2至3個碳原子(例如，C 2-C 3伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含2個碳原子(例如，C 2伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8伸烯基)。於其他實施例中，伸烯基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5伸烯基)。除非本說明書中另有明確指定，否則伸烯基鏈視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團之僅由碳及氫組成之含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。該伸炔基鏈透過單鍵連接至分子之其餘部分及透過單鍵連接至基團。於某些實施例中，伸炔基包含2至8個碳原子(例如，C 2-C 8伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2至5個碳原子(例如，C 2-C 5伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2至4個碳原子(例如，C 2-C 4伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2至3個碳原子(例如，C 2-C 3伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含2個碳原子(例如，C 2伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含5至8個碳原子(例如，C 5-C 8伸炔基)。於其他實施例中，伸炔基包含3至5個碳原子(例如，C 3-C 5伸炔基)。除非本說明書中另有明確指定，否則伸炔基鏈視情況經下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「芳基」係指衍生自芳族單環或多環烴環體系藉由自環碳原子移除氫原子之基團。該芳族單環或多環烴環體系僅含有氫及碳(5至18個碳原子)，其中環體系中之環中之至少一者完全不飽和，即，根據休克爾(Hückel)理論，其含有環狀離域(4n+2) π-電子體系。衍生芳基之環體系包括(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘之基團。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「芳基」或前綴「芳-」 (諸如「芳烷基」)意欲包含視情況經獨立地選自以下之一或多個取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「芳烷基」係指式-R c-芳基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基及類似者。該芳烷基之伸烷基鏈部分如上針對伸烷基鏈所述視情況經取代。該芳烷基之芳基部分如上針對芳基所述視情況經取代。
「芳烯基」係指式-R d-芳基之基團，其中R d為如上所定義之伸烯基鏈。該芳烯基之芳基部分如上針對芳基所述視情況經取代。該芳烯基之伸烯基鏈部分如上針對伸烯基所定義視情況經取代。
「芳炔基」係指式-R e-芳基之基團，其中R e為如上所定義之伸炔基鏈。該芳炔基之芳基部分如上針對芳基所述視情況經取代。該芳炔基之伸炔基鏈部分如上針對伸炔基鏈所定義視情況經取代。
「芳烷氧基」係指透過式-O-R c-芳基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈，例如，亞甲基、伸乙基及類似者。該芳烷基之伸烷基鏈部分如上針對伸烷基鏈所述視情況經取代。該芳烷基之芳基部分如上針對芳基所述視情況經取代。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基團，其包含具有3至15個碳原子之稠合或橋接環體系。於某些實施例中，碳環基包含3至10個碳原子。於其他實施例中，碳環基包含5至7個碳原子。碳環基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。碳環基係飽和(即，僅含有C-C單鍵)或不飽和(即，含有一或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和碳環基亦稱作「環烷基」。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱作「環烯基」。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括(例如)金剛烷基、降冰片基(即，雙環[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷及類似者。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「碳環基」意欲包含視情況經獨立地選自以下之一或多個取代基取代之碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「碳環基烷基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。該伸烷基鏈及該碳環基如上所定義視情況經取代。
「碳環基炔基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上所定義之伸炔基鏈。該伸炔基鏈及該碳環基如上所定義視情況經取代。
「碳環基烷氧基」係指透過式-O-R c-碳環基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。該伸烷基鏈及該碳環基如上所定義視情況經取代。
如本文中所用，「羧酸生物電子等排體」係指展示與羧酸部分相似物理、生物及/或化學性質之官能基或部分。羧酸生物電子等排體之實例包括(但不限於)
Figure 02_image009
Figure 02_image011
，及類似者。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指如上所定義之烷基，其經一或多個氟基團取代，如上所定義，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。於一些實施例中，該氟烷基之烷基部分如上針對烷基所定義視情況經取代。
「雜環基」係指包含2至12個碳原子及選自氮、氧及硫之1至6個雜原子之穩定3至18員非芳族環基團。除非本說明書中另有明確指定，否則該雜環基為單環、雙環、三環或四環環體系，其視情況包含稠合或橋接環體系。該雜環基中之雜原子視情況經氧化。若存在，則一或多個氮原子視情況經季銨化。該雜環基係部分或完全飽和。該雜環基透過該(等)環之任何原子連接至分子之其餘部分。此等雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「雜環基」意欲包含視情況經選自以下之一或多個取代基取代之如上所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「 N-雜環基」或「N-連接之雜環基」係指含有至少一個氮之如上所定義之雜環基且其中該雜環基與分子其餘部分之連接點係透過該雜環基中之氮原子。 N‑雜環基如上針對雜環基所述視情況經取代。此等 N-雜環基之實例包括(但不限於) 1-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「 C-雜環基」或「C-連接之雜環基」係指含有至少一個雜原子之如上所定義之雜環基且其中該雜環基與分子其餘部分之連接點係透過該雜環基中之碳原子。 C‑雜環基如上針對雜環基所述視情況經取代。此等 C-雜環基之實例包括(但不限於) 2-嗎啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯啶基及類似者。
「雜環基烷基」係指式-R c-雜環基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若該雜環基為含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。該雜環基烷基之伸烷基鏈如上針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。該雜環基烷基之雜環基部分如上針對雜環基所定義視情況經取代。
「雜環基烷氧基」係指透過式-O-R c-雜環基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基。若該雜環基為含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。該雜環基烷氧基之伸烷基鏈如上針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。該雜環基烷氧基之雜環基部分如上針對雜環基所定義視情況經取代。
「雜芳基」係指包含2至17個碳原子及選自氮、氧及硫之1至6個雜原子之衍生自3-至18-員芳族環基團之基團。如本文中所用，該雜芳基為單環、雙環、三環或四環環體系，其中該環體系中之環中之至少一者係完全不飽和，即，根據休克爾理論，其含有環狀離域(4n+2) π-電子體系。雜芳基包含稠合或橋接環體系。雜芳基中之該(等)雜原子視情況經氧化。若存在，則一或多個氮原子視情況經季銨化。該雜芳基透過該(等)環之任何原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜環庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二噁茂基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二氧雜環庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并二噁茂基、苯并二噁英基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2‑d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2‑a]吡啶基、哢唑基、噌啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3‑d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]嗒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2‑c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嗒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉、萘啶基、1,6‑萘啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮雜環庚烷基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1 H-吡咯基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4‑d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2‑d]嘧啶基、吡啶并[3,4‑d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3‑d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3‑d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5‑c]嗒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3‑d]嘧啶基、噻吩并[3,2‑d]嘧啶基、噻吩并[2,3‑c]嘧啶基及硫代苯基(即，噻吩基)。除非本說明書中另有明確指定，否則術語「雜芳基」意欲包含視情況經選自以下之一或多個取代基取代之如上所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指定，否則以上取代基各者未經取代。
「 N-雜芳基」係指含有至少一個氮之如上所定義之雜芳基且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點透過雜芳基中之氮原子。 N-雜芳基如上針對雜芳基所述視情況經取代。
「 C-雜芳基」係指如上所定義之雜芳基且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點透過雜芳基中之碳原子。 C-雜芳基如上針對雜芳基所述視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指式-R c-雜芳基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若該雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。該雜芳基烷基之伸烷基鏈如上針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。該雜芳基烷基之雜芳基部分如上針對雜芳基所定義視情況經取代。
「雜芳基烷氧基」係指透過式-O-R c-雜芳基之氧原子鍵結之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。若該雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。該雜芳基烷氧基之伸烷基鏈如上針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。該雜芳基烷氧基之雜芳基部分如上針對雜芳基所定義視情況經取代。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心及因此產生對映異構體、非對映異構體及根據絕對立體化學，定義為( R)-或( S)之其他立體異構形式。除非另有指定，否則意欲本文中所揭示之化合物之所有立體異構形式涵蓋於本發明。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵及除非另有指定時，意欲本發明包含 E及Z幾何異構體二者(例如，順式或反式)。同樣，亦意欲包含所有可能異構體，以及其外消旋及光學純形式，及所有互變異構形式。術語「幾何異構體」係指烯烴雙鍵之 E或Z幾何異構體(例如，順式或反式)。術語「位置異構體」係指圍繞中心環之結構異構體，諸如圍繞苯環之鄰位、間位及對位異構體。
「互變異構體」係指其中質子自分子之一個原子至相同分子之另一原子遷移係可能的分子。於某些實施例中，本文中所呈現之化合物呈互變異構體存在。於互變可能之情況下，互變異構體之化學平衡將存在。互變異構體之精確比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變平衡之一些實例包括：
Figure 02_image013
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物以不同濃化同位素形式使用，例如，以 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之內容濃化。於一個特定實施例中，化合物於至少一個位置中氘化。此等氘化形式可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述之程序製備。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述，氘化可提高代謝穩定性及或功效，從而增加藥物作用之持續時間。
除非另有指定，否則本文中所述之結構意欲包含僅在存在一或多個同位素濃化形式下不同之化合物。例如，具有本發明結構除了氫經氘或氚替代，或碳經 13C-或 14C濃化碳替代之化合物係於本發明之範圍內。
本發明之化合物在構成此等化合物之一或多個原子處視情況含有非天然比例之原子同位素。例如，化合物可利用同位素，諸如例如，氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)標記。經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17 F 、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I同位素取代均被考慮。於一些實施例中，考慮經 18F同位素取代。本發明化合物之所有同位素變型(無論放射活性與否)包含於本發明之範圍內。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物具有 1H原子經 2H原子替代之一些或所有。含氘化合物之合成方法係此項技術中已知及僅經由非限制性實例，包含下列合成方法。
經氘取代之化合物係使用諸如以下中所述之各種方法合成：Dean, Dennis C.; 編輯。Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000，第110頁；George W.; Varma, Rajender S.  The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony.  Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘代起始物質係容易獲得及經受本文中所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構組元可自化學品供應商，諸如Aldrich Chemical Co.購得。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑(諸如碘甲烷-d 3(CD 3I))係容易獲得及可採用以將經氘取代之碳原子在親核取代反應條件下轉移至反應受質。僅舉例而言，於以下反應圖中說明CD 3I之使用。
Figure 02_image015
採用氘轉移試劑(諸如氘化鋰鋁(LiAlD 4))以將氘在還原條件下轉移至反應受質。僅舉例而言，於以下反應圖中說明LiAlD 4之使用。
Figure 02_image017
採用氘氣及鈀觸媒以將不飽和碳-碳鍵聯還原及進行芳基碳-鹵素鍵之還原取代，如僅舉例而言，於以下反應圖中所說明。
Figure 02_image019
於一個實施例中，本文中所揭示之化合物含有一個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有兩個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有三個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有四個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有五個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有六個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有超過六個氘原子。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物經氘原子完全取代且不含有不可交換 1H氫原子。於一個實施例中，氘併入之程度藉由合成方法測定，其中氘化合成建構組元係用作起始物質。
「醫藥上可接受之鹽」包含酸及鹼加成鹽二者。本文中所述之雜芳族RAF抑制化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽意欲包含任何及所有醫藥上適宜鹽形式。本文中所述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽為醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質之該等鹽，其非在生物上或其他方面非所需，且其利用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及類似者之無機酸形成。亦包含利用諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，及包含(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者之有機酸形成之鹽。示例性鹽因此包含磷酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似者。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」 Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997))。於一些實施例中，鹼性化合物之酸加成鹽根據熟習技工熟悉之方法及技術藉由使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質之該等鹽，其非在生物上或其他方面非所需。此等鹽係自無機鹼或有機鹼與游離酸之加成製備。於一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽利用金屬或胺，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包含天然產生之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、 N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可哥鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂及類似者。參見Berg等人，見上。
「醫藥上可接受之溶劑化物」係指為溶劑加成形式之物質之組合物。於一些實施例中，溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及在利用醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)製備過程期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇合物。本文中所述化合物之溶劑化物在本文中所述製程期間方便地製備或形成。本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。  術語「個體」或「患者」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)、及其他猿及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，諸如兔、犬及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠，及類似者。於一個態樣中，該哺乳動物為人類。
如本文中所用，「治療(treatment/treating)」或「減輕」或「改善」可互換使用。此等術語係指用於獲得有益或所需結果(包括但不限於治療性效益及/或預防性效益)之方法。「治療性效益」意指正在治療之潛在病症之根除或改善。同樣，治療性效益利用與該潛在病症相關聯之生理症狀中之一或多者之根除或改善達成使得於患者中觀察到改善，儘管該患者仍患有該潛在病症。針對預防性效益，於一些實施例中，向具有發展特定疾病之風險之患者，或向報告疾病之生理症狀中之一或多者之患者投與組合物，儘管尚未進行此疾病之診斷。 RAF 激酶家族
RAF激酶為構成RAS–RAF–MEK–ERK絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號級聯(亦稱作MAPK/ERK路徑) (一種介導信號自細胞表面受體至細胞核以調節細胞生長、分化及生存之路徑)之核心組分之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族。RAF蛋白與逆轉錄病毒致癌基因相關及自後生動物至哺乳動物結構上保守，因為為MAPK/ERK路徑。其失調導致不受控制之細胞增殖、生存及去分化。因此，RAF激酶於大多數癌症中經改變或不適當活化。
MAPK/ERK信號傳導路徑為細胞中之蛋白質網路，其將信號自細胞表面上之受體傳達至細胞核中之DNA。當信號分子結合至細胞表面上之受體時，信號開始及當細胞核中之DNA表現蛋白質並於細胞中產生一些變化(諸如細胞分裂)時，信號結束。該路徑包含許多蛋白質，其藉由添加磷酸鹽基團至相鄰蛋白質傳達，其充當分子「開」或「關」開關，且總體上可將路徑分成3步：(i) Ras活化，(ii)激酶信號轉導級聯，及(iii)轉譯及轉錄之調節。簡言之，細胞外絲裂原或信號分子結合至膜受體。此允許Ras (小的GTP酶)將其GDP交換為GTP及變得有活性。經活化之Ras活化RAF激酶之蛋白激酶活性。RAF激酶將MEK (MEK1及MEK2)磷酸化並活化。然後MEK將MAPK (亦稱作ERK)磷酸化並活化。MAPK活化調節若干轉錄因子之活性及亦改變mRNA至蛋白質之轉譯。藉由改變轉錄因子之含量及活性，MAPK導致對細胞循環重要之基因之轉錄改變。
存在三種已知哺乳動物RAF同功異型物：C-RAF (亦稱作RAF-1或c-RAF-1)、B-RAF及A-RAF。所有RAF激酶共用由具有不同功能之3個保守區(CR1、CR2及CR3)組成之常見模組結構。CR1含有(i) Ras結合域(RBD)，其對與Ras及與針對膜募集所需之膜磷脂相互作用係必要，及(ii) 富半胱胺酸域(CRD)，其為二級Ras結合位點及亦對CR1與針對RAF自抑制之激酶域之相互作用必要。CR2含有參與Ras結合及RAF活化之負調節之重要抑制性磷酸化位點。CR3特徵為包含活化片段之激酶域，其磷酸化對激酶活化係至關重要的。
功能上，RAF結構可分成含有RBD之調節N-端區，其對活化以及抑制性磷酸化位點係關鍵的，及催化C-端區，其包含對激酶活化必要之磷酸化位點。調節域遏制激酶域之活性，且其移除導致構成性致癌基因活化。然而，經分離之C-RAF激酶域之活性經受進一步調節及可藉由佛波酯、v-Src及磷酸化刺激。
所有3種RAF激酶同功異型物之活化中之常見及關鍵步驟為藉由Ras家族蛋白之膜募集。當結合至14-3-3蛋白時，RAF激酶於其失活狀態下定位於胞液中。在存在活性Ras下，其轉位至漿膜。膜轉位觸發進一步活化事件，諸如PP2A之結合以將RAF-1中之抑制性pS259位點(及大概A-RAF及B-RAF中之對應位點)去磷酸化及與負責多重活化磷酸化之激酶共同局部化。形成結合介面之序列於RAF以及Ras家族中非常保守，這指示Ras家族之若干成員具有結合RAF激酶之能力。H-Ras、N-Ras及K-Ras刺激所有3種RAF同功異型物及為活化B-RAF之唯一Ras蛋白。相比之下，A-RAF亦藉由R-Ras3活化，而C-RAF對R-Ras3、Rit及TC21同樣弱反應。但是，所有RAF激酶共用MEK1/2激酶作為受質。MEK1/2繼而活化ERK1/2，且此路徑調節許多細胞功能，諸如細胞增殖、分化、遷移或凋亡。 C-RAF
C-RAF首先經識別且為泛表現之同功異型物。於人類中，C-RAF藉由 RAF1基因編碼。C-RAF亦具有於肌肉及腦中優先表現之已知剪接變異體。C-RAF於介導生長因子信號之細胞效應中起著關鍵作用。於不活躍狀態下，C-RAF以閉合構象存在，其中N-端調節區折疊在催化區內並阻斷催化區。此構象藉由結合至N-端位點磷酸-S259 (pS259)及C-端位點pS621之14-3-3二聚體穩定。pS259在細胞膜處藉由特定磷酸酶(PP2A，PP1)之去磷酸化將14-3-3自其於C-RAF中之N-端結合位點釋放，從而允許構象改變發生，其揭露CR1區中之RBD及CRD域以使能Ras結合及膜募集。 B-RAF
B-RAF於人類中藉由 BRAF基因，亦稱作原致癌基因B-RAF及v-RAF鼠科肉瘤病毒致癌基因同系物B編碼。交替剪接產生多種B-RAF同功異型物，其於各種組織中不同地表現。然而A-RAF及C-RAF之活化要求某些殘基之磷酸化及去磷酸化二者，以及結合至其他蛋白質，B-RAF在轉位至漿膜後立即變活化。B-RAF展示較A-RAF及C-RAF更高的基底激酶活性。B-RAF要求Ras及14-3-3結合用於其活化且取決於14-3-3表現程度，經PKA抑制或活化，該等表現程度需要高以允許活化。B-RAF活性亦藉由剪接調節。含有外顯子8b之B-RAF同功異型物在抑制性S365位點上更磷酸化，從而導致增加之與14-3-3之相互作用及加強N-端調節域與激酶域之間之抑制相互作用，一起導致更低激酶活性。 A-RAF
絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶A-RAF或A-RAF為於人類中藉由 ARAF基因編碼之酶。存在A-RAF之2種已知剪接同功異型物——DA-RAF1及D-RAF2。其缺少激酶域及充當Ras及ARF GTP酶之主要抑制突變體。DA-RAF1為藉由介導為分化所需之ERK路徑之抑制的肌原性分化的正調節劑。存在A-RAF不同於其他RAF激酶的若干方式。A-RAF為唯一類固醇激素調節之Raf同功異型物。此外，A-RAF蛋白具有激酶域之帶負電區上游(N-區)中之胺基酸取代，其促進其低的基底活性。A-RAF亦僅由致癌基因H-Ras及Src弱活化且亦顯示對MEK之低激酶活性(對Raf激酶家族中之MEK蛋白之最低激酶活性)。除了使MEK磷酸化外，A-RAF亦抑制MST2，於MAPK路徑中未發現之腫瘤抑制因子及促細胞凋亡激酶。藉由抑制MST2，A-RAF防止細胞凋亡發生。然而，此抑制僅當剪接因子異源核內核糖核蛋白H (hnRNP H)維持全長A-RAF蛋白之表現時發生。腫瘤細胞通常過度表現hnRNP H，其導致A-Raf之全長表現，然後其抑制細胞凋亡，從而允許應被破壞之癌細胞仍活著。A-RAF亦結合至丙酮酸鹽激酶M2 (PKM2)，再次在MAPK路徑之外。PKM2為丙酮酸鹽激酶之同功酶，其負責癌細胞中之瓦伯格(Warburg)效應。A-RAF藉由促進PKM2之構象變化而上調PKM2之活性。此造成PKM2自其低活性二聚體形式轉變成高活性四聚體形式。此造成更多葡萄糖碳轉化成丙酮酸鹽及乳酸鹽，從而產生能量用於細胞，將A-Raf與能量代謝調節及細胞轉形鏈接，其二者於腫瘤形成中極其重要。 RAF 激酶抑制劑
MAPK/ERK路徑之異常活化頻繁見於各種癌症中且為癌症治療劑之標靶。特定言之，B-RAF已湧現為癌症治療劑之最吸引分子標靶，因為B-RAF之體細胞突變已於人類腫瘤中頻繁發現。迄今為止所測試之所有癌症樣本中約20%具有B-RAF之突變。B-RAF-V600E (藉由在位置600處將麩胺酸用纈胺酸取代而生成之激酶域中之錯義突變)為最常見B-RAF突變。C-RAF於所測試之各種腫瘤類型之約1%中突變且於A-RAF中之突變率甚至更低。B-RAF及C-RAF形成均二聚體及異二聚體二者作為其活化機理之一部分且A-RAF將B-RAF:C-RAF複合體穩定以維持信號傳導效率。同樣，C-RAF，非B-RAF將信號自致癌基因RAS傳送至MEK。因此，於不同背景下，RAF同功異型物各者充當潛在治療標靶。
索拉非尼(Sorafenib)為進入臨床試驗之第一個RAF抑制劑。索拉非尼為寬特異性藥物，其抑制另外激酶，包括血管內皮生長因子受體家族(VEGFR-2及VEGFR-3)、血小板源生長因子受體家族(PDGFR-b及KIT)及FLT3。臨床試驗顯示，臨床反應與B-RAF突變狀態之間無相關性，這指示其為差的B-RAF抑制劑。此導致對新一代B-RAF抑制劑之開發，包括(但不限於)維莫非尼(vemurafenib) SB-590885及達拉非尼(dabrafenib) (GSK2118436)。雖然B-RAF突變體黑色素瘤之臨床研究之初始結果係鼓舞人心的，但是隨著臨床測試於其他B-RAF突變之癌症(諸如甲狀腺及結腸直腸癌)中開始，很顯然，具有B-RAF突變之不同細胞類型之腫瘤對選擇性B-RAF抑制的反應不同。此外，對RAF抑制之原發性及繼發性抗性二者之存在展示對RAF激酶抑制劑療法之進展之最大挑戰中之一者。抗性機理分成兩大類。固有/原發性抗性由約50%之患者顯示。其他50%之患者最初對RAF抑制劑反應(＞30%腫瘤收縮)，但是隨後發展與對RAF抑制劑之獲得性/繼發性抗性相關聯之進行性疾病。此等兩類不互相排斥，因為幾乎所有反應者具有其餘疾病及因此，可顯示固有抗性。原發性RAF抑制劑抗性之決定因素似乎隨著腫瘤類型變化，其中亦涉及RTK信號傳導之改變。繼發性B-RAF抑制劑抗性之潛在機理包括(但不限於) ERK1/2路徑之再活化、RTK信號傳導之上調、受體酪胺酸激酶之上調、RAS之突變及COT之上調。B-Raf交替剪接及B-RAF-V600E之擴增亦各自牽涉約30%及20%之患者。此外，RAF激酶抑制劑造成MAPK路徑之自相矛盾活化，於一些實例中，其導致繼發性RAS突變驅動之惡性腫瘤之發展。因而，該領域中對克服由目前抑制劑展示之現有陷阱及挑戰之新穎RAF激酶抑制劑存在需求。 雜芳族 RAF 抑制化合物
於一個態樣中，本文中提供雜芳族RAF抑制化合物。
一個實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(I)之結構：
Figure 02_image005
其中， X為N或C-H； R 1係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基；或視情況，R 1及R 2連接以形成環； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4獨立地選自視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6醯基或視情況，R 2及R 4連接以形成環；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為N。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為C-H。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為H。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之烷基經至少一個鹵素取代。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為CH 3。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為CF 3。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為視情況經取代之C 3-C 7環烷基。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為H。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為視情況經取代之C 3-C 7環烷基。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接以形成環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接以形成視情況經取代之環烷基環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接以形成視情況經取代之雜環基環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜環基環係選自視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之四氫哌喃、視情況經取代之四氫呋喃或視情況經取代之氧雜環丁烷。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2均為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2為CH 3。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-OH。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-NH 2。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-NHR 4。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-N(R 4) 2。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-OR 4。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為視情況經取代之雜環基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為視情況經取代之雜芳基。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6醯基。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2及R 4連接以形成環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2及R 4連接以形成視情況經取代之雜環基環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中視情況經取代之雜環基環為側氧基吡咯啶環，或視情況經取代之側氧基嗎啉環。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之苯基為視情況經取代之3-(三氟甲基)苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為3-(三氟甲基)苯基。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之嘧啶。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之吡啶基為視情況經取代之2-(三氟甲基)吡啶-4-基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基。
一個實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(II)之結構：
Figure 02_image007
其中， X為N或C-H； R 1係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基；或視情況，R 1及R 2連接以形成環； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4獨立地選自視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6醯基或視情況，R 2及R 4連接以形成環；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為N。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為C-H。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為H。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之烷基經至少一個鹵素取代。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為CH 3。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為CF 3。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為視情況經取代之C 3-C 7環烷基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為H。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為視情況經取代之C 3-C 7環烷基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接以形成環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接以形成視情況經取代之環烷基環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接以形成視情況經取代之雜環基環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜環基環係選自視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之四氫哌喃、視情況經取代之四氫呋喃或視情況經取代之氧雜環丁烷。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2均為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2為CH 3。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-OH。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-NH 2。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-NHR 4。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-N(R 4) 2。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-OR 4。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為視情況經取代之雜環基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為視情況經取代之雜芳基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6醯基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2及R 4連接以形成環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2及R 4連接以形成視情況經取代之雜環基環。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中視情況經取代之雜環基環為側氧基吡咯啶環，或視情況經取代之側氧基嗎啉環。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之苯基為視情況經取代之3-(三氟甲基)苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為3-(三氟甲基)苯基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之嘧啶。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之吡啶基為視情況經取代之2-(三氟甲基)吡啶-4-基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之雜芳基且R 1及R 2均為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之吡啶基且R 1及R 2均為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之2-(三氟甲基)吡啶-4-基，且R 1及R 2均為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基且R 1及R 2均為視情況經取代之C 1-C 6烷基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基且R 1及R 2均為CH 3。
一個實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(III)之結構：
Figure 02_image023
其中， X為N或C-H；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為N。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為C-H。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之苯基為視情況經取代之3-(三氟甲基)苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為3-(三氟甲基)苯基。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之嘧啶。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之吡啶基為視情況經取代之2-(三氟甲基)吡啶-4-基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基。
一個實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(IV)之結構：
Figure 02_image025
其中， X為N或C-H；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為N。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為C-H。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之苯基為視情況經取代之3-(三氟甲基)苯基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為3-(三氟甲基)苯基。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之嘧啶。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之吡啶基為視情況經取代之2-(三氟甲基)吡啶-4-基。另一實施例提供化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基。
於一些實施例中，如本文中所述之雜芳族RAF激酶抑制化合物具有表1中所提供之結構。 表1
合成化學實例 化合物結構 化合物名稱
1
Figure 02_image027
 N-(3-[2-[(3 R)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
2
Figure 02_image029
 N-(3-[2-[(3 S)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
3
Figure 02_image031
 N-[3-[2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
4
Figure 02_image033
 N-[3-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
5
Figure 02_image035
 (3 S)- N-[3-[2-(2-胺基嘧啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
6
Figure 02_image037
 N-(3-{2-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
7
Figure 02_image039
 N-(3-{2-[(3 R)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
8
Figure 02_image041
 N-(3-{2-[3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
9
Figure 02_image043
 N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基]吡啶-4-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
10
Figure 02_image045
 N-(4-甲基-3-{2-[3-(甲胺基)丙-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
11
Figure 02_image047
 N-(3-{2-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
12及13
Figure 02_image049
 N-(4-甲基-3-{2-[(3 R)-3-(甲胺基)丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺及 N-[3-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
14
Figure 02_image051
 N-(3-{2-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
15及16
Figure 02_image053
 N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-炔-1-基)吡啶-4-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺及 N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-1-炔-1-基]吡啶-4-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
17
Figure 02_image055
 N-{3-[2-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
18
Figure 02_image057
 N-(3-{2-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
19
Figure 02_image059
 N-(3-{6-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
20
Figure 02_image061
 N-(3-{6-[(3 R)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
21
Figure 02_image063
 N-(3-{6-[(3 R)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
22
Figure 02_image065
 N-(3-{6-[(3 S)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
23
Figure 02_image067
 N-{3-[6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
24
Figure 02_image069
 N-{3-[6-(2-環丙基乙炔基)-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺   
25
Figure 02_image071
 N-{4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
26
Figure 02_image073
 N-{3-[6-乙炔基-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
27
Figure 02_image075
 6-第三丁基- N-{4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}嘧啶-4-甲醯胺
28
Figure 02_image077
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
29
Figure 02_image079
 5-(5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)戊-4-炔酸
30
Figure 02_image081
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
  31
Figure 02_image083
 N-(3-(6-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
32
Figure 02_image085
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
33
Figure 02_image087
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
34
Figure 02_image089
 5-氟-2-異丙基-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
35
Figure 02_image091
 5-(5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯
36
Figure 02_image093
 N-(3-(6-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
37
Figure 02_image095
 N-(3-(6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
38
Figure 02_image097
 N-(3-(6-((1-乙醯基哌啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
39
Figure 02_image099
 N-(3-(6-((1-乙醯基哌啶-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
40
Figure 02_image101
 N-(3-(6-(氮雜環丁烷-3-基乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
41
Figure 02_image103
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
42
Figure 02_image105
 N-(3-(6-(5-羥基戊-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
43
Figure 02_image107
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
44
Figure 02_image109
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
45
Figure 02_image111
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
46
Figure 02_image113
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
47
Figure 02_image115
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
48
Figure 02_image117
 N-(3-(6-(3-乙醯胺基丙-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
49
Figure 02_image119
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
50
Figure 02_image121
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(3-(3-側氧基嗎啉基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
51
Figure 02_image123
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(哌啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
52
Figure 02_image125
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
53
Figure 02_image127
 N-(3-(6-(4-羥基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
54
Figure 02_image129
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
55
Figure 02_image131
 N-(4-甲基-3-(6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
56
Figure 02_image133
 N-(3-(6-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
57
Figure 02_image135
 N-(3-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
58
Figure 02_image137
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(哌啶-4-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
製備化合物
本文中所述反應中所用之化合物係根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，自市售化學品及/或自化學文獻中所述化合物開始製備。「市售化學品」係自包含以下之標準商業來源獲得：Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包含Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳述合成可用於製備本文中所述化合物之反應物或提供描述該製備之文章參考之適宜參考書籍及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」，John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，Academic Press, New York, 1983；H. O. House，「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist，「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March，「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述合成可用於製備本文中所述化合物之反應物或提供描述該製備之文章參考之另外適宜參考書籍及論文包括例如 Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」，第二次修訂及增補版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編輯) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C.，「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X，8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons，55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons，73卷。
特定及類似反應物視情況經由美國化學學會之化學文摘服務(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)製備之已知化學品之索引(該等索引於大多數公共及大學圖書館中可得)以及經由線上資料庫(更多細節請聯繫美國化學學會，Washington, D.C.)識別。於目錄中已知但是非市售之化學品視情況藉由定製化學品合成公司製備，其中許多標準化學品供應公司(例如以上所列者)提供定製合成服務。可用於製備及選擇本文中所述化合物之醫藥鹽之參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」，Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 醫藥組合物
於某些實施例中，本文中所述之雜芳族RAF激酶抑制化合物呈純化學品投與。於其他實施例中，本文中所述之雜芳族RAF激酶抑制化合物與醫藥上適宜或可接受之載劑(本文中亦稱作醫藥上適宜(或可接受)賦形劑、生理上適宜(或可接受)賦形劑或生理上適宜(或可接受)載劑)組合，其等基於所選投與途徑及如(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述之標準醫藥實務經選擇。
本文中提供醫藥組合物，其包含如本文中所述之至少一種雜芳族RAF激酶抑制化合物，或其立體異構體、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑化物，連同一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(即，個體或患者)無害，則該(等)載劑(或賦形劑)係可接受或適宜。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
一個實施例提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物與醫藥上可接受之載劑混合。
於某些實施例中，如藉由式(I)、(II)、(III)或(IV)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物所述之雜芳族RAF激酶抑制化合物係實質上純，因為其含有小於約5%，或小於約1%，或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如未反應之中間體或(例如)於合成方法之步驟中之一或多者中產生之合成副產物。
適宜口服劑型包括(例如)錠劑、丸劑、藥囊、或硬或軟明膠、甲基纖維素之膠囊或容易溶解於消化道中之另一適宜材料之膠囊。於一些實施例中，使用適宜無毒固體載劑，其包括(例如)醫藥等級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似者。(參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
於一些實施例中，如藉由式(I)、(II)、(III)或(IV)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物所述之雜芳族RAF激酶抑制化合物經調配用於藉由注射投與。於一些實例中，該注射調配物為水性調配物。於一些實例中，該注射調配物為非水性調配物。於一些實例中，該注射調配物為油基調配物，諸如芝麻油或類似者。
包含如本文中所述之至少一種雜芳族RAF激酶抑制化合物之組合物之劑量取決於個體或患者(例如，人類)之病狀而不同。於一些實施例中，此等因素包括一般健康狀態、年齡及其他因素。
醫藥組合物以適於待治療(或預防)之疾病之方式投與。投與之適宜劑量及適宜持續時間及頻率將藉由如以下之此等因素確定：患者之病狀、患者之疾病之類型及嚴重度、活性成分之特定形式、及投與方法。一般而言，適宜劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防效益(例如，改善之臨床結果，諸如更頻繁完全或部分緩解，或更長無疾病及/或總體生存期，或症狀嚴重度之減輕)之量提供該(等)組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗測定最佳劑量。最佳劑量取決於患者之體質、體重或血容量。
口服劑量通常範圍自約1.0 mg至約1000 mg，每天一至四次或更多次。 治療方法
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療人類或動物體之方法中。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑中之用途。
於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療人類或動物體之方法中。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑中之用途。
於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療人類或動物體之方法中。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑中之用途。  於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與包含式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療人類或動物體之方法中。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑中之用途。  於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，本文中描述一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與包含式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本文中提供方法，其中該醫藥組合物經口投與。本文中提供方法，其中該醫藥組合物藉由注射投與。
其他實施例及用途將根據本發明對熟習此項技術者顯然。下列實例僅作為各種實施例之說明提供且不應解釋為以任何方式限制本發明。 實例I.化學合成
於一些實施例中，本文中所揭示之雜芳族RAF激酶抑制化合物係根據下列實例合成。如以下及整篇本發明之描述中所用，除非另有指定，否則下列縮略語應理解為具有下列含義：  ℃           攝氏度 δ H化學位移，單位百萬分率，低場來自四甲基矽烷 DCM      二氯甲烷(CH 2Cl 2) DMF      二甲基甲醯胺 DMSO    二甲亞碸 EA         乙酸乙酯 ESI         電噴霧電離 Et           乙基 g            克 h            小時 HPLC     高效液相層析法 Hz          赫茲 J耦合常數(於NMR光譜中) LCMS     液相層析法質譜法 μ微 m           多重(光譜)；米；毫 M           莫耳濃度 M +母分子離子 Me         甲基 MHz       兆赫 min        分鐘 mol        莫耳；分子(如單位mol wt) mL         毫升 MS         質譜法 nm         奈米 NMR      核磁共振 pH         氫之電位；水性溶液之酸度或鹼度之量度 PE          石油醚 RT         室溫 s            單重(光譜) t             三重(光譜) T            溫度 TFA       三氟乙酸 THF       四氫呋喃
中間體 1 ： N -(1-{2-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙炔基 } 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image139
Figure 02_image141
步驟 1 ： 4-(4,6- 二氯吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image143
向經攪拌之含於1,4-二噁烷(160 mL)中之2,4,6-三氯吡啶(29.2 g，160.061 mmol)、嗎啉(14 mL，160.061 mmol)之混合物中添加DIEA (28 mL，160.061 mmol)。將反應混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。允許將所得混合物冷卻降至室溫。將反應用水(700 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 600 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EA (3/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈白色固體之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(24.77 g，66%)。MS ESI針對C 9H 10Cl 2N 2O [M + H] +計算值233.02；實測值233.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d) δ 6.68 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J =1.2 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 4H)。
步驟 2 ： N -(1-{2-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙炔基 } 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image145
向經攪拌之含於DMF (5 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(350 mg，1.502 mmol)、 N-(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(353 mg，1.953 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(105 mg，0.150 mmol)及CuI (57 mg，0.300 mmol)之混合物中添加TEA (1 mL)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。將所得混合物用水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (2/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈淺黃色固體之 N-(1-{2-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙炔基}環丙基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，62%)。MS ESI針對C 19H 24ClN 3O 3[M + H] +計算值378.15, 380.15，實測值378.05, 380.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.78 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H)。
中間體 2 ： (2 R)-4-[5- 氯 -3-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丁 -3- 炔 -2- 醇
Figure 02_image147
Figure 02_image149
步驟 1 ： 2,5- 二氯吡啶 -3- 胺
Figure 02_image151
在室溫下，向經攪拌之含於EtOH (50 mL)中之2,5-二氯-3-硝基吡啶(5.00 g，25.909 mmol)之混合物中分部分添加SnCl 2.2H 2O (29.00 g，129.545 mmol)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物用飽和Na 2CO 3(aq.) (200 mL)鹼化至pH 8。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3 x 50 mL)洗滌。將合併之濾液用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (4/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈淺黃色固體之2,5-二氯吡啶-3-胺(3.00 g，82%)。MS ESI針對C 5H 4Cl 2N 2[M - H] -計算值160.98, 162.98, 164.98；實測值161.20, 163.20, 165.20。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.76-7.75 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 4.14 (brs, 2H)。
步驟 2 ： 4-(2,5- 二氯吡啶 -3- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image153
向經攪拌之含於DMF (30 mL)中之2,5-二氯吡啶-3-胺(3.00 g，18.405 mmol)及NaH (2.00 g，46.013 mmol，60%)之混合物中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(6.00 g，27.608 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。在室溫下，將反應藉由添加水(100 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (5/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈橙色固體之4-(2,5-二氯吡啶-3-基)嗎啉(3.00 g，70%)。MS ESI針對C 9H 10Cl 2N 2O [M + H] +計算值233.02, 235.02, 237.02；實測值232.95, 234.95, 236.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.06-8.05 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.12-3.09 (m, 4H)。
步驟 3 ： ( 2 R )-4-[5- 氯 -3-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丁 -3- 炔 -2- 醇
Figure 02_image155
向經攪拌之含於DMF (6 mL)中之4-(2,5-二氯吡啶-3-基)嗎啉(600 mg，2.574 mmol)、(2 R)-丁-3-炔-2-醇(360 mg，5.148 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(181 mg，0.257 mmol)及CuI (98 mg，0.515 mmol)之混合物中添加TEA (1 mL)。將反應混合物用氮氣脫氣3次及在80℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。允許將反應混合物冷卻降至室溫。在室溫下，將反應藉由添加水(2 mL)淬滅。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱，C18矽膠；流動相，CH 3CN /水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，15%至50%梯度於20分鐘內；檢測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈黃色油之(2 R)-4-[5-氯-3-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-醇(500 mg，73%)。MS ESI針對C 13H 15ClN 2O 2[M + H] +計算值267.08, 269.08；實測值267.05, 269.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17-8.16 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
使用類似於中間體2中所述彼等之程序使用適宜起始物質製備下列表2中之化合物。 表 2
條項 結構 IUPAC 名稱 精確質量 [M+H] +
3
Figure 02_image157
 (2 S)-4-[5-氯-3-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-醇 計算值267.08, 269.08，實測值267.00, 269.00
4
Figure 02_image159
 N-[(2 R)-4-[5-氯-3-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯 計算值366.20, 368.20，實測值366.10, 368.10
5
Figure 02_image161
 N-[(2 R)-4-[5-氯-3-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯 計算值366.20, 368.20，實測值366.10, 368.10
6
Figure 02_image163
 4-[5-氯-3-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基丁-3-炔-2-醇 計算值281.10, 283.10；實測值281.15, 283.15
7
Figure 02_image165
 4-[5-氯-2-(2-氯丙基乙炔基)吡啶-3-基]嗎啉 計算值263.09, 265.09；實測值263.10, 265.10
8
Figure 02_image167
 4-{5-氯-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基}嗎啉 計算值295.10, 297.10；實測值295.15, 297.15
9
Figure 02_image169
 4-[5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]嗎啉 計算值237.07, 239.07；實測值237.10, 239.10
中間體 10 ： N -(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (dioxaborolan)-2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image171
步驟 1 ： N -(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image173
向經攪拌之含於CH 3CN (15 mL)中之4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(2.00 g，7.965 mmol)及2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(1.67 g，8.761 mmol)之溶液中添加HATU (4.54 g，11.947 mmol)及TEA (1.61 g，15.930 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(1.50 g，44%)。MS ESI針對C 20H 22BF 3N 2O 3[M + H] +計算值407.17，實測值407.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.95-8.94 (m, 1H), 8.58-8.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
實例 1 ： N -(3-[2-[(3 R)-3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image175
合成反應圖
Figure 02_image177
製備 1A ： N -(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image179
向經攪拌之含於DMF (10 mL)中之2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(1.23 g，6.43 mmol)及HATU (3.26 g，8.58 mmol)之溶液中添加TEA (2.38 mL，23.57 mmol)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1 g，4.29 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將所得混合物用水(30 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 x 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥及過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用25% EtOAc / PE溶離，以得到呈灰白色固體之 N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(1.45 g，83%)。MS ESI針對C 20H 22BF 3N 2O 3[M + H] +計算值407.17，實測值407.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.64 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.33 (s,12H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -66.48。
製備 1B ： N -(3-(2- 氯 -6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image181
將含於DMF (40 mL)及H 2O (10 mL)中之4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(2.00 g，6.162 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(2.50 g，6.162 mmol)、Na 2CO 3(1.96 g，18.486 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(502 mg，0.616 mmol)之混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。在室溫下，將反應用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離，以得到呈棕色固體之 N-(3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(2 g，68 %)。MS ESI針對C 23H 20ClF 3N 4O 2[M + H] +計算值477.12；實測值477.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94-8.87 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.83 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.55 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H)。
製備 1 ： N -(3-[2-[(3 R)-3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image183
將含於DMF (5 mL)中之(2 R)-丁-3-炔-2-醇(88 mg，1.258 mmol)、 N-[3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(300 mg，0.629 mmol)、XantPhos (36 mg，0.063 mmol)、第2代XantPhos預觸媒(56 mg，0.063 mmol)、CuI (6 mg，0.031 mmol)及TEA (191 mg，1.887 mmol)之混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。允許將混合物冷卻降至室溫。將反應用水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)純化。將粗製物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱：C18管柱120 g；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：CH 3CN；流率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B於30分鐘內；254/220 nm，以得到呈淺黃色固體之 N-(3-[2-[(3 R)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(193 mg，60%)。MS ESI針對C 27H 25F 3N 4O 3[M + H] +計算值511.19實測值511.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.59-3.51 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.99 (3F)。
實例 2 ： N -(3-[2-[(3 S)-3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image185
製備 2 ： N -(3-[2-[(3 S)-3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image187
將 N-[3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(300 mg，0.629 mmol)、(2 S)-丁-3-炔-2-醇(88 mg，1.258 mmol)、XantPhos (36 mg，0.063 mmol)、DMF (6 mL)、第2代XantPhos預觸媒(56 mg，0.063 mmol)、CuI (6 mg，0.031 mmol)及TEA (191 mg，1.887 mmol)之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱：Spherical C18，20至40 μm，120 g；流動相A：水(加上5 mM NH 4HCO 3)；流動相B：CH 3CN；流率：50 mL/min；梯度：5%至5% B，10分鐘，40% B至65% B梯度於25分鐘內；檢測器：220 nm。在61% B下收集含有所需產物之溶離份及在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之 N-(3-[2-[(3 S)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(193 mg，60%)。MS ESI針對C 27H 25F 3N 4O 3[M + H] +計算值511.19，實測值511.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.91 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.55 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.55 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -67.98 (3F)。
實例 3 ： N-[3-[2-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image189
製備 3 ： N -[3-[2-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image191
將 N-[3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(300 mg，0.629 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(106 mg，1.258 mmol)、DMF (3 mL)、第2代XantPhos預觸媒(50 mg，0.063 mmol,)、XantPhos (36 mg，0.063 mmol)、CuI (6 mg，0.031 mmol)及TEA (191 mg，1.887 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。允許將混合物冷卻降至室溫。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱：Spherical C18，20至40 μm，120 g；流動相A：水(加上5 mM NH 4HCO 3)；流動相B：CH 3CN；流率：50 mL/min；梯度：5%至5% B，10分鐘，30% B至70% B梯度於30分鐘內；檢測器：220 nm，以得到呈白色固體之 N-[3-[2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(80 mg，24%)。MS ESI針對C 28H 27F 3N 4O 3[M + H] +計算值525.20，實測值525.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.58 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.74 (3F)。
實例 4 ： N-[3-[2-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image193
合成反應圖
Figure 02_image195
製備 4A ： 4-(6- 氯 -4- 碘吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image197
將2,6-二氯-4-碘吡啶(8.50 g，31.03 mmol)、TEA (3.14 g，31.03 mmol)及嗎啉(2.70 g，30.99 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3(飽和，3 x 100 mL)洗滌及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用己烷/EtOAc (5/1)溶離，以得到呈白色固體之4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(4.28 g，42%)。MS ESI針對C 9H 10ClIN 2O [M + H] +計算值324.95，實測值324.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.18 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H)。
製備 4B ： N -(3-(2- 氯 -6- 嗎啉基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image199
將含於DMF (40 mL)及H 2O (10 mL)中之4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(2.00 g，6.16 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(2.50 g，6.16 mmol)、Na 2CO 3(1.96 g，18.486 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(0.50 g，0.62 mmol)之混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將反應用水(50 mL)淬滅及用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離，以得到呈棕色固體之 N-(3-(2-氯-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(2.00 g，68%)。MS ESI針對C 23H 20ClF 3N 4O 2[M + H] +計算值477.12；實測值477.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94-8.87 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)。
製備 4C ： N -[3-(2-[3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image201
將含於DMF (5 mL)中之 N-[3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(300 mg，0.629 mmol)、第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(214 mg，1.258 mmol)、第2代XantPhos預觸媒(56 mg，0.063 mmol)、XantPhos (36 mg，0.063 mmol)、TEA (191 mg，1.887 mmol)及CuI (6 mg，0.031 mmol)之混合物在90℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。將反應用水(50 mL)淬滅及用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)純化，以得到呈棕色油之 N-[3-(2-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(350 mg，91%)。MS ESI針對C 32H 37F 3N 4O 3Si [M + H] +計算值611.26，實測值611.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.75 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
實例 4 ： N -[3-[2-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image203
將含於TBAF (5 mL，1M含於THF中)中之 N-[3-(2-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(400 mg，0.66 mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/2)純化。將粗產物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱：C18管柱120 g；流動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，流動相B：CH 3CN；流率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B於30分鐘內；254/220 nm，以得到呈淺黃色固體之 N-[3-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(142 mg，44%)。MS ESI針對C 26H 23F 3N 4O 3[M + H] +計算值：497.17，實測值497.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.96 (3F)。
實例 5 ： (3S)-N-[3-[2-(2- 胺基嘧啶 -4- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image205
合成反應圖
Figure 02_image207
製備 5A ： 4-(4,6- 二氯吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image209
將含於1,4-二噁烷(160 mL)中之2,4,6-三氯吡啶(29.20 g，160.06 mmol)、嗎啉(14 mL，160.06 mmol)及DIEA (28 mL，215.72 mmol)之混合物在85℃下攪拌16小時。允許將混合物冷卻降至室溫。將反應用水(300 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用EtOAc/PE (15/85)溶離，以得到呈灰白色固體之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(19.10 g，51%)。MS ESI針對C 9H 10Cl 2N 2O [M + H] +計算值233.02，實測值232.90。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.67 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 4H)。
製備 5B ： N -{3-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 炔 -1- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image211
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg，2.145 mmol)、 N-(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(666 mg，4.290 mmol)、TEA (1 mL)、DMF (5 mL)、CuI (82 mg，0.429 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(150 mg，0.215 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用水(30 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (5/4)溶離，以得到呈黃色固體之 N-{3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基}胺基甲酸第三丁酯(210 mg，23%)。MS ESI針對C 17H 22ClN 3O 3[M + H] +計算值352.13，實測值352.20。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.81 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86-3.76 (m, 4H), 3.58-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
製備 5C ： N -[3-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image213
將 N-{3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基}胺基甲酸第三丁酯(220 mg，0.625 mmol)、K 3PO 4(265.46 mg，1.250 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(279 mg, 0.688 mmol)、THF (2 mL)、H 2O (0.2 mL)及第2代XantPhos預觸媒(49 mg，0.063 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)溶離，以得到呈白色固體之 N-[3-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg，45%)。MS ESI針對C 31H 32F 3N 5O 4[M + H] +計算值596.24；實測值596.15； 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 8.95 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
實例 5 ： N -{3-[2-(3- 胺基丙 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image215
在0℃下，向經攪拌之含於DCM (4 mL)中之 N-[3-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(170 mg，0.285 mmol)之混合物中逐滴添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相層析法純化，利用CH 3CN/水(具有0.05% NH 4HCO 3) (10%至50%)溶離，以得到呈白色固體之 N-{3-[2-(3-胺基丙-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(100.7 mg，70%)。MS ESI針對C 26H 24F 3N 5O 2[M + H] +計算值496.19，實測值496.25。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 8.96 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -67.93 (3F)。
實例 6 ： N-(3-{2-[(3S)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image217
合成反應圖
Figure 02_image219
製備 6A ： N-[(2S)-4-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丁 -3- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image221
將含於DMF (10 mL)中之 N-{3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(500 mg，1.048 mmol)及 N-[(2 S)-丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(355 mg，2.096 mmol)之混合物、TEA (318 mg，3.144 mmo)、第二代XantPhos預觸媒(93 mg，0.105 mmol)、XantPhos (61 mg，0.105 mmol)及CuI (10 mg，0.052 mmol)在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOH/EtOAc (4/1/1)溶離，以得到呈灰白色固體之 N-[(2 S)-4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(489 mg，76%)。MS ESI針對C 32H 34F 3N 5O 4[M + H] +計算值610.26；實測值610.40。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 8.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)。
實例 6 ： N-(3-{2-[(3S)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image223
向 N-[(2 S)-4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(489 mg，0.802 mmol)及DCM (5 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物用飽和NaHCO 3中和至pH 8。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，CH 3CN /水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，10%至50%；檢測器，UV 254 nm，以得到呈灰白色固體之 N-(3-{2-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(230 mg，56%)。MS ESI針對C 27H 26F 3N 5O 2[M + H] +計算值510.20；實測值510.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.94 (3F)。
實例 7 ： N-(3-{2-[(3R)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image225
合成反應圖
Figure 02_image227
製備 7A ： N-[(2R)-4-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丁 -3- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image229
將含於DMF (10 mL)中之 N-{3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(500 mg，1.048 mmol)及 N-[(2 R)-丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(355 mg，2.096 mmol)之混合物、TEA (318 mg，3.144 mmo)、第2代XantPhos預觸媒(93 mg，0.105 mmol)、XantPhos (61 mg，0.105 mmol)及CuI (10 mg, 0.052 mmol)在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOH/EtOAc (4/1/1)溶離，以得到呈灰白色固體之 N-[(2 R)-4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(450 mg，70%)。MS ESI針對C 32H 34F 3N 5O 4[M + H] +計算值610.26；實測值610.30。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)。
實例 7 ： N-(3-{2-[(3R)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image231
向 N-[(2 R)-4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(450 mg，0.738 mmol)及DCM (5 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物用飽和NaHCO 3中和至pH 8。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，CH 3CN /水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，10%至50%；檢測器，UV 254 nm，以得到呈灰白色固體之 N-(3-{2-[(3 R)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(210 mg，56%)。MS ESI針對C 27H 26F 3N 5O 2[M + H] +計算值510.20；實測值510.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.95 (3F)。
實例 8 ： N-(3-{2-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image233
合成反應圖
Figure 02_image235
製備 8A ： {3-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 炔 -1- 基 } 二甲胺
Figure 02_image237
將含於TEA (2 mL)及DMF (10 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(300 mg，1.287 mmol)、二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(214 mg，2.574 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(90 mg，0.129 mmol)及CuI (49 mg，0.257 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離，以得到呈棕色固體之{3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基}二甲胺(261 mg，73%)。MS ESI針對C 14H 19ClN 3O [M + H] +計算值280.11，實測值280.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.81 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 6H), 2.38 (s, 6H)。
實例 8 ： N-(3-{2-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image239
將含於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之{3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基}二甲胺(160 mg，0.572 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(232 mg，0.572 mmol)、第2代Xphos預觸媒(50 mg，0.057 mmol)及K 3PO 4(243 mg，1.144 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，MeOH /水，30%至70%；檢測器，UV 254 nm，以得到呈白色固體之 N-(3-{2-[3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(117.2 mg，39%)。MS ESI針對C 28H 29F 3N 5O 2[M + H] +計算值524.22；實測值524.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.01 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 6H), 2.26 (s, 9H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -66.45 (3F)。
實例 9 ： N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image241
合成反應圖
Figure 02_image243
製備 9A ： 4-{4- 氯 -6-[3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 嗎啉
Figure 02_image245
將含於TEA (2 mL)及DMF (10 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(300 mg，1.287 mmol)、1-(丙-2-炔-1-基)吡咯啶(421 mg，3.861 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(90 mg，0.129 mmol)及CuI (49 mg，0.257 mmol)之混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌過夜。將反應藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用CH 2Cl 2/MeOH (10/1)溶離，以得到呈淺黃色油之4-{4-氯-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基]吡啶-2-基}嗎啉(85 mg，21%)。MS ESI針對C 16H 20ClN 3O [M + H] +計算值306.13，實測值306.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.83 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 2.77-2.71 (s, 4H), 1.90-1.84 (m, 4H)。
實例 9 ： N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image247
將含於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之4-{4-氯-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基]吡啶-2-基}嗎啉(80 mg，0.262 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(117 mg，0.288 mmol)、第2代Xphos預觸媒(21 mg，0.026 mmol)及K 3PO 4(111 mg，0.524 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用CH 2Cl 2/MeOH (10/1)溶離。將粗產物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，CH 3CN/水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，60%至80%；檢測器，UV 254 nm，以得到呈白色固體之 N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基]吡啶-4-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(47 mg，33%)。MS ESI針對C 30H 30F 3N 5O 2[M + H] +計算值550.24，實測值550.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.73-1.69 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -66.46 (3F)。
實例 10 ： N-(4- 甲基 -3-{2-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 } 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image249
合成反應圖
Figure 02_image251
製備 10A ： N- 甲基 -N-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image253
將含於DMF (20 mL)中之 N-(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，12.89 mmol)之混合物及氫化鈉(0.46 g，19.331 mmol)在0℃下攪拌1小時。在0℃下，向此中逐滴添加碘甲烷(3.66 g，25.77 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應藉由添加水(100 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (10/1)溶離，以得到呈淺黃色油之 N-甲基- N-(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.86 g，85%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 4.04 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
製備 10B ： N-{3-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丙 -2- 炔 -1- 基 }-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image255
將含於TEA (2 mL)及DMF (10 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg，2.145 mmol)、 N-甲基- N-(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(267 mg，3.218 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(150 mg，0.215 mmol)及CuI (82 mg，0.429 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離，以得到呈黃色油之 N-{3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基}- N-甲基胺基甲酸第三丁酯(369 mg，61%)。MS ESI針對C 18H 25ClN 3O 3[M + H] +計算值366.15，實測值366.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
製備 10C ： N- 甲基 -N-[3-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image257
將於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之 N-{3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基}- N-甲基胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.547 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(222 mg，0.547 mmol)、第2代Xphos預觸媒(43 mg，0.055 mmol)及K 3PO 4(232 mg，1.094 mmol)之混合物在80℃在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離，得到呈棕色固體之 N-甲基- N-[3-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(208 mg，粗製物)。MS ESI針對C 32H 34F 3N 5O 4[M + H] +計算值610.26，實測值610.30。
實例 10 ： N-(4- 甲基 -3-{2-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 } 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image259
向 N-甲基- N-[3-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.328 mmol)及DCM (5 mL)之溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮及然後用飽和NaHCO 3中和至pH 8。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，CH 3CN於水(10 mmol/L NH 4HCO 3)中，30%至65%；檢測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體之 N-(4-甲基-3-{2-[3-(甲胺基)丙-1-炔-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(83.5 mg，50%)。MS ESI針對C 27H 26F 3N 5O 2[M + H] +計算值510.20，實測值510.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -66.50 (3F)。
實例 11 ： N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-{2-[(2R)- 吡咯啶 -2- 基 ] 乙炔基 } 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image261
合成反應圖
Figure 02_image263
製備 11A ： (2R)-2-[2-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙炔基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image265
將含於DMF (4 mL)中之 N-{3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(300 mg，0.629 mmol)、TEA (191 mg，1.887 mmol)、(2 R)-2-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(246 mg，1.258 mmol)、CuI (24 mg，0.126 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(44 mg，0.063 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用水(50 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離，以得到呈淺黃色固體之(2 R)-2-[2-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)乙炔基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，粗製物)；MS ESI針對C 34H 36F 3N 5O 4[M + H] +計算值636.27；實測值636.35。
實例 11 ： N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-{2-[(2R)- 吡咯啶 -2- 基 ] 乙炔基 } 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image267
在0℃下，向含於DCM (4 mL)中之(2 R)-2-[2-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)乙炔基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.334 mmol)之混合物中添加TFA (1 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相層析法純化，利用65% CH 3CN /水(具有0.05% NH 4HCO 3)溶離，以得到呈白色固體之 N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-{2-[(2 R)-吡咯啶-2-基]乙炔基}吡啶-4-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(95.1 mg，49%)。MS ESI針對C 29H 28F 3N 5O 2[M + H] +計算值536.22；實測值536.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.83 (3F)。
實例 12 及 13 ： N-(4- 甲基 -3-{2-[(3R)-3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 } 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image269
合成反應圖
Figure 02_image271
製備 12A ： N-[4-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丁 -3- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image273
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(570 mg，2.445 mmol)及 N-(丁-3-炔-2-基)胺基甲酸第三丁酯(828 mg，4.891 mmol)、TEA (1.5 mL)、DMF (6 mL)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(172 mg，0.245 mmol)及CuI (93 mg，0.489 mmol)之混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用水(100 mL)淬滅及用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (5/1)溶離，以得到呈黃色固體之 N-[4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(850 mg，95%)。MS ESI針對C 18H 24ClN 3O 3[M + H] +計算值366.15，實測值366.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 12H)。
製備 12B ： N-{4-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 丁 -3- 炔 -2- 基 }-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image275
在0℃下，向經攪拌之含於DMF (5 mL)中之 N-{4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-基}胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.367 mmol)及NaH (82 mg，2.050 mmol)之混合物中添加MeI (388 mg，2.734 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物藉由添加水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (4/1)溶離，以得到呈橙色油之 N-{4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-基}- N-甲基胺基甲酸第三丁酯(500 mg，96%)。MS ESI針對C 19H 26ClN 3O 3[M + H] +計算值380.17，實測值380.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 5H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.42 (m, 3H)。
製備 12C ： N- 甲基 -N-[4-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丁 -3- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image277
將含於THF (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之 N-{4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-基}- N-甲基胺基甲酸第三丁酯(460 mg，1.211 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(492 mg，1.211 mmol)、第2代Xphos預觸媒(95 mg，0.121 mmol)及K 3PO 4(514 mg，2.422 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應藉由添加水(30 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用CH 2Cl 2/EtOAc (4/1)溶離，以得到呈淺黃色油之 N-甲基- N-[4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(268 mg，35%)。MS ESI針對C 33H 36F 3N 5O 4[M + H] +計算值624.27，實測值624.40。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 8.92 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.40-5.26 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz , 3H), 1.26 (s, 9H)。
製備 12D 及 13D ： N- 甲基 -N-[(2R)-4-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丁 -3- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯及 N- 甲基 -N-[(2S)-4-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丁 -3- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image279
將 N-甲基- N-[4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(280 mg，0.449 mmol)藉由製備型HPLC利用下列條件解析：管柱：CHIRALPAK IE，2 x 25 cm，5 μm；流動相A：己烷(0.5% 2 M NH 3-MeOH)，流動相B：EtOH；流率：20 mL/min；A:B = 85:15；220/254 nm，以得到： •呈灰白色油之製劑12D (90 mg，32%)，RT 1：14.34 min。MS ESI針對C 33H 36F 3N 5O 4[M + H] +計算值624.27，實測值624.15。 •呈灰白色油之製劑13D (100 mg，36%)，RT 2：19.93 min。MS ESI針對C 33H 36F 3N 5O 4[M + H] +計算值624.27，實測值624.15。
實例 12 及 13 ： N-(4- 甲基 -3-{2-[(3R)-3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 } 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image281
將含於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之製劑12D (90 mg，0.144 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物用飽和Na 2CO 3鹼化至pH 7。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，CH 3CN /水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，45%至85%，以得到呈白色固體之實例12 (24 mg，24%)。MS ESI針對C 28H 28F 3N 5O 2[M + H] +計算值524.22，實測值524.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 9.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -66.46 (3F)。
將經攪拌之含於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之製劑13D (100 mg，0.160 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物用飽和Na 2CO 3鹼化至pH 7。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：C18管柱；流動相，CH 3CN /水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，45%至85%，以得到呈白色固體之實例13 (35 mg，41%)。MS ESI針對C 28H 28F 3N 5O 2[M + H] +計算值524.22，實測值524.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) -66.46 (3F)。
實例 14 ： N-(3-{2-[(3S)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image283
合成反應圖
Figure 02_image285
製備 14A ： (2S)-2-[2-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙炔基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image287
將含於DMF (4 mL)中之 N-{3-[2-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(300 mg，0.629 mmol)、TEA (191 mg，1.887 mmol)、(2 R)-2-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(246 mg，1.258 mmol)、CuI (24 mg，0.126 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(44 mg，0.063 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用水(50 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (6/4)溶離，以得到呈淺黃色固體之(2 S)-2-[2-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)乙炔基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，粗製物)；MS ESI針對C 34H 36F 3N 5O 4[M + H] +計算值636.27；實測值636.75。
實例 14 ： N-(3-{2-[(3S)-3- 胺基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image289
向含於DCM (4 mL)中之(2 S)-2-[2-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)乙炔基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.334 mmol)之混合物中添加TFA (1 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相層析法純化，利用60% CH 3CN/水(具有0.05% NH 4HCO 3)溶離，以得到呈白色固體之 N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-{2-[(2 S)-吡咯啶-2-基]乙炔基}吡啶-4-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(71.1 mg，38%)。MS ESI針對C 29H 28F 3N 5O 2[M + H] +計算值536.22；實測值536.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) -67.98 (3F)。
實例 15 及 16 ： N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[(3S)-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺及 N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[(3R)-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image291
合成反應圖
Figure 02_image293
製備 15A ： 4-{4- 氯 -6-[2-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 吡啶 -2- 基 } 嗎啉
Figure 02_image295
將含於TEA (4 mL)及DMF (20 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(2.00 g，8.58 mmol)、三甲基矽基乙炔基(1.69 g，17.16 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.60 g，0.86 mmol)、CuI (0.33 g，1.72 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用H 2O (30 mL)淬滅及用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (5/1)溶離，以得到呈淺黃色油之4-{4-氯-6-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-2-基}嗎啉(1.71 g，68%)。MS ESI針對C 14H 19ClN 2OSi [M + H] +計算值295.10，實測值295.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 4H), 0.28 (s, 9H)。
製備 15B ： 4-(4- 氯 -6- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image297
將含於MeOH (15 mL)中之4-{4-氯-6-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-2-基}嗎啉(1.71 g，5.80 mmol)及K 2CO 3(1.60 g，11.58 mmol)之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (5/1)溶離，以得到呈淺黃色油之4-(4-氯-6-乙炔基吡啶-2-基)嗎啉(1.23 g，95%)。MS ESI針對C 11H 11ClN 2O [M + H] +計算值223.06，實測值223.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.11 (s, 1H)。
製備 15C ： 4-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1,1,1- 三氟丁 -3- 炔 -2- 酮
Figure 02_image299
在氮氣氛圍下，在-78℃下，向含於THF (40 mL)中之4-(4-氯-6-乙炔基吡啶-2-基)嗎啉(1.00 g，4.49 mmol)之溶液中逐滴添加 n-BuLi (2.2 mL，34.34 mmol)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在氮氣氛圍下，在-78℃下，將經攪拌之含於THF中之三氟乙酸甲酯(1.44 g，11.23 mmol)及BF 3.Et 2O (1.52 g，22.45 mmol)之溶液逐滴添加至以上混合物中。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應用飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (2/1)溶離，以得到呈淺黃色固體之4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-酮(1.19 g，83%)。MS ESI針對C 13H 10ClF 3N 2O 2[M + H] +計算值319.04，實測值319.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -77.79 (3F)。
製備 15D ： 4-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1,1,1- 三氟丁 -3- 炔 -2- 醇
Figure 02_image301
將含於MeOH (10 mL)中之4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-酮(1.12 g，3.51 mmol)及NaBH 4(0.27 g，7.03 mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (2/1)溶離，以得到呈淺黃色固體之4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(600 mg，53%)。MS ESI針對C 13H 12ClF 3N 2O 2[M + H] +計算值321.05，實測值321.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.88 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -78.94 (3F)。
實例 15 及 16 ： N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[(3S)-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺及 N-{4- 甲基 -3-[2-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[(3R)-4,4,4- 三氟 -3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image303
將含於THF (10 mL)及H 2O (1 mL)中之4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(400 mg，1.247 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(456 mg，1.122 mmol)、K 3PO 4(529 mg，2.494 mmol)及第2代Xphos預觸媒(986 mg，0.125 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (1/1)溶離。將粗產物藉由製備型CHIRAL-HPLC利用下列條件純化：管柱：CHIRALPAK AD-H，2 x 25 cm，5 μm；流動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，流動相B：IPA；流率：20 mL/min；A:B + 85:15；220/254 nm，以得到：
實例15：191 mg (27%)呈白色固體，RT 1：13.54 min。MS ESI 針對C 27H 22F 6N 4O 3[M + H] +計算值565.16，實測值565.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -66.46 (3F), -77.41 (3F)。
實例16：131 mg (19%)呈白色固體，RT 2：19.37 min。MS ESI針對C 27H 22F 6N 4O 3[M + H] +計算值565.16，實測值565.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 9.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -61.71 (3F), -72.66 (3F)。
實例 17 ： N-{3-[2-(3- 胺基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image305
合成反應圖
Figure 02_image307
製備 17A ： N-(2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image309
將含於DCM (50 mL)中之2-胺基-2-甲基-3-丁炔(2.00 g，24.06 mmol)、Boc 2O (6.30 g，28.87 mmol)及TEA (7.30 g，72.17 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應藉由添加水(50 mL)淬滅。將所得混合物用DCM (3 x 30 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (5/1)溶離，以得到呈白色固體之 N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3.20 g，72%)。C 10H 17NO 2, 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 4.70 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)。
製備 17B ： N-{4-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 基 } 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image311
將含於TEA (2 mL)及DMF (10 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg，2.145 mmol)、 N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基甲酸第三丁酯(511 mg，2.788 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(150 mg，0.215 mmol)及CuI (82 mg，0.429 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用水(40 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (2/1)溶離，以得到呈白色固體之 N-{4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}胺基甲酸第三丁酯(612 mg，75%)。MS ESI針對C 19H 26ClN 3O 3[M + H] +計算值380.17；實測值380.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)。
製備 17C ： N-[3-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image313
將含於THF (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之 N-{4-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基丁-3-炔-2-基}胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.263 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(107 mg，0.263 mmol)、第2代Xphos預觸媒(21 mg，0.026 mmol)及K 3PO 4(112 mg，0.526 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物用水(20 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC利用DCM/MeOH (10/1)純化，以得到呈白色固體之 N-[2-甲基-4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(130 mg，79%)。MS ESI針對C 33H 36F 3N 5O 4[M + H] +計算值624.27；實測值624.35。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。
實例 17 ： N-{3-[2-(3- 胺基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-4- 甲基苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image315
將含於DCM (3 mL)中之 N-[2-甲基-4-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)丁-3-炔-2-基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.241 mmol)及TFA (3 mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱：WelFlash TM C18-I，20至40 µm，120 g；溶離劑A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)；溶離劑B：CH 3CN；梯度：50%至70% B；流率：60 mL/min；檢測器：220/254 nm，以得到呈淺黃色固體之 N-{3-[2-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(100 mg，79%)。MS ESI針對C 28H 28F 3N 5O 2[M + H] +計算值524.22；實測值524.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.99 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.24 (s, 3 H), 1.37 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -66.46 (3F)。
實例 18 ： N-(3-{2-[2-(1- 胺基環丙基 ) 乙炔基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image317
合成反應圖
Figure 02_image319
製備 18A ： N-(1-{2-[4- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙炔基 } 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image321
將含於TEA (1 mL)及DMF (5 mL)中之4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(350 mg，1.502 mmol)、 N-(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(353 mg，1.953 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(105 mg，0.150 mmol)及CuI (57 mg，0.300 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。將反應用水(30 ml)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EtOAc (2/1)溶離，以得到呈淺黃色固體之 N-(1-{2-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙炔基}環丙基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，62%)。MS ESI針對C 19H 24ClN 3O 3[M + H] +計算值378.15，實測值378.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.78 (s, 1H), 6.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H)。
製備 18B ： N-{1-[2-(4-{2- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醯胺基 ] 苯基 }-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙炔基 ] 環丙基 } 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image323
將含於THF (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之 N-(1-{2-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙炔基}環丙基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.529 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(193 mg，0.476 mmol)、第2代Xphos預觸媒(42 mg，0.053 mmol)及K 3PO 4(225 mg，1.058 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)純化，以得到呈淺黃色固體之 N-{1-[2-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)乙炔基]環丙基}胺基甲酸第三丁酯(160 mg，49%)。MS ESI針對C 33H 34F 3N 5O 4[M + H] +計算值622.26，實測值622.35。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.82-3.78 (, 4H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.19-1.18 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -67.93 (3F)。
實例 18 ： N-(3-{2-[2-(1- 胺基環丙基 ) 乙炔基 ]-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image325
將 N-{1-[2-(4-{2-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-醯胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)乙炔基]環丙基}胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.241 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘留產物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱：Spherical C18，20至40 μm，120 g；流動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)；流動相B：CH 3CN；流率：60 mL/min；梯度：40%至60% B，檢測器：220 nm，以得到呈白色固體之 N-(3-{2-[2-(1-胺基環丙基)乙炔基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(45 mg，36%)。MS ESI針對C 28H 26F 3N 5O 2[M + H] +計算值522.20，實測值522.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 9.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -66.46 (3F)。
使用類似於 實例 18中所述彼等之程序使用適宜起始物質製備下列表3中之化合物。 表 3
條項 結構 IUPAC 名稱 精確質量 [M+H] +
19
Figure 02_image059
 N-(3-{6-[(3 S)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺 計算值510.20，實測值510.25
20
Figure 02_image061
 N-(3-{6-[(3 R)-3-胺基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺 計算值508.20，實測值508.20
實例 21 ： N-(3-{6-[(3R)-3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image329
步驟 1 ： N -(3-{6-[(3 R)-3- 羥基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 }-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image331
向經攪拌之含於THF (1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之(2 R)-4-[5-氯-3-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丁-3-炔-2-醇(150 mg，0.562 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(206 mg，0.506 mmol)之混合物中添加K 3PO 4(239 mg，1.124 mmol)及第2代X-Phos預觸媒(44 mg，0.056 mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱，C18矽膠；流動相，CH 3CN /水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，35%至65%梯度於25分鐘內。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈灰白色固體之 N-(3-{6-[(3 R)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(88 mg，31%)。MS ESI針對C 27H 25F 3N 4O 3[M + H] +計算值511.19；實測值511.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.72 (s, 1H), 9.00-8.99 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -66.45 (3F)。
使用類似於 實例 21中所述彼等之程序使用適宜起始物質製備下列表4中之化合物。 表 4
條項 結構 IUPAC 名稱 精確質量 [M+H] +
22
Figure 02_image065
 N-(3-{6-[(3 S)-3-羥基丁-1-炔-1-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基}-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺 計算值511.19，實測值511.20
23
Figure 02_image067
 N-{3-[6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺 計算值525.20，實測值525.35
24
Figure 02_image069
 N-{3-[6-(2-環丙基乙炔基)-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺 計算值507.19，實測值507.15
25
Figure 02_image071
 N-{4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺 計算值481.18，實測值481.35
實例 26 ： N -{3-[6- 乙炔基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image337
步驟 1 ： N -{4- 甲基 -3-[5-( 嗎啉 -4- 基 )-6-[2-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image339
向經攪拌之含於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之4-{5-氯-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基}嗎啉(200 mg，0.678 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(248 mg，0.610 mmol)及第2代Xphos預觸媒(53 mg，0.068 mmol)之混合物中添加K 3PO 4(432 mg，2.034 mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EA (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EA (1/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈灰白色固體之 N-{4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(143 mg，39%)。MS ESI針對C 28H 29F 3N 4O 2Si [M + H] +計算值539.20，實測值539.20。
步驟 2 ： N -{3-[6- 乙炔基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基苯基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image341
向經攪拌之含於MeOH (1.3 mL)中之 N-{4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基]苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(93 mg，0.173 mmol)之混合物中添加K 2CO 3(48 mg，0.346 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物用水(10 mL)及用EA (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EA/EtOH (4/3/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈灰白色固體之 N-{3-[6-乙炔基-5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(20 mg，24%)。MS ESI針對C 25H 21F 3N 4O 2[M + H] +計算值467.17；實測值467.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ8.94 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.30-3.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ-68.01 (3F)。
實例 27 ： 6- 第三丁基 - N-{4- 甲基 -3-[5-( 嗎啉 -4- 基 )-6-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image343
Figure 02_image345
步驟 1 ： 4- 甲基 -3-[5-( 嗎啉 -4- 基 )-6-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯胺
Figure 02_image347
向經攪拌之含於THF (10 mL)、H 2O (1 mL)中之4-[5-氯-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]嗎啉(1.16 g，4.901 mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(1.23 g，4.901 mmol)、K 3PO 4(2.08 g，9.802 mmol)之混合物中添加Xphos聯苯-2-胺氯化鈀(II) (0.39 g，0.490 mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。允許將混合物冷卻降至室溫。將反應用水(50 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，利用PE/EA/EtOH (4/3/1)溶離。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈淺棕色固體之4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯胺(1.10 g，68%)。MS ESI針對C 19H 21N 3O [M + H] +計算值308.17，實測值308.17。
步驟 2 ： 6- 第三丁基 -N-{4- 甲基 -3-[5-( 嗎啉 -4- 基 )-6-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 嘧啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image349
在室溫下，在氮氣氛圍下，向經攪拌之含於CH 3CN (1 mL)中之4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯胺(80 mg，0.260 mmol)、6-第三丁基嘧啶-4-甲酸(47 mg，0.260 mmol)及HATU (148 mg，0.390 mmol)之溶液中逐滴添加TEA (105 mg，1.040 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。在室溫下，將反應藉由添加水(20 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC (PE/EA/EtOH (8/3/1))純化，以得到粗產物。將殘留物藉由逆相急驟層析法利用下列條件純化：管柱，C18矽膠；流動相，CH 3CN /水(10 mmol NH 4HCO 3)，35%至95%梯度於15分鐘內；檢測器，UV 254 nm。將含有所需產物之溶離份合併及濃縮，以得到呈灰白色固體之6-第三丁基- N-{4-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基)-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]苯基}嘧啶-4-甲醯胺(55 mg，45%)。MS ESI針對C 28H 31N 5O 2[M + H] +計算值470.25，實測值470.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.96 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
實例 28 ： N-(4- 甲基 -3-(5- 嗎啉基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image351
合成反應圖
Figure 02_image353
製備 28A ： 4-(5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image355
在冰浴溫度下，向含於DMF (500 mL)中之5-溴-2-氯吡啶-3-胺(25.0 g，120.8 mmol)之溶液中添加NaH (12.0 g，60%，302.0 mmol)及將反應攪拌30分鐘。在冰浴溫度下，向反應中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(30.1 g，130.0 mmol)及將反應在80℃下攪拌3小時。將反應用水(1000 ml)淬滅。將混合物過濾，用H 2O (200 mL)及PE/EA (30 mL，3/1)洗滌，以得到呈黃色固體之4-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)嗎啉(26.8 g，80%)。MS ESI針對C 9H 10BrClN 2O [M + H] +計算值277.97，實測值278.00。
製備 28B ： N-(3-(6- 氯 -5- 嗎啉基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image357
將含於二噁烷(100 mL)及H 2O (20 mL)中之4-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)嗎啉(2.0 g，7.19 mmol)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(2.9 g，7.19 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(292 mg，0.40 mmol)及Cs 2CO 3(4.7 g，14.38 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。向所得混合物中添加水(100 mL)，用EA (200 mL)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘留物藉由FCC利用PE/EtOAc (3/1)純化，以得到呈黃色固體之N-(3-(6-氯-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(2.5 g，75%)。MS ESI針對C 23H 30ClF 3N 4O 2[M + H] +計算值477.12，實測值477.10。
實例 28 ： N-(4- 甲基 -3-(5- 嗎啉基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image359
將含於DMF (10 mL)中之N-(3-(6-氯-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(300 mg，0.63 mmol)、4-乙炔基四氫-2H-哌喃(280 mg，2.52 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(42 mg，0.06 mmol)、CuI (6 mg，0.03mmol)及TEA (190 mg，1.89 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(150.8 mg，43%)。MS ESI針對C 33H 34F 3N 5O 4[M + H] +計算值551.22，實測值551.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.99 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 6H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H)。
實例 29 ： 5-(5-(2- 甲基 -5-(2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺基 ) 苯基 )-3- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 戊 -4- 炔酸
Figure 02_image361
合成反應圖
Figure 02_image363
製備 29A ： 5-(5-(2- 甲基 -5-(2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺基 ) 苯基 )-3- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 戊 -4- 炔酸甲酯
Figure 02_image365
將於DMF (20 mL)中之N-(3-(6-氯-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(500 mg，1.05 mmol)、戊-4-炔酸甲酯(472 mg，4.21 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(75 mg，0.11 mmol)、CuI  (10 mg，0.05 mmol)及TEA (0.41 mL，3.16 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之5-(5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(350 mg，60%)。MS ESI針對C 29H 27F 3N 4O 4[M + H] +計算值553.20，實測值553.20。
實例 29 ： 5-(5-(2- 甲基 -5-(2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺基 ) 苯基 )-3- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 戊 -4- 炔酸
Figure 02_image367
將於H 2O (5 mL)及THF (5 mL)中之5-(5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯(200 mg，0.36 mmol)及NaOH (30 mg，0.72 mmol)之溶液在室溫攪拌2小時。將所得混合物用1N HCl酸化至pH 5，在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之5-(5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)戊-4-炔酸(150.3 mg，77%)。MS ESI針對C 28H 25F 3N 4O 4[M + H] +計算值539.18，實測值539.20。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.61 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.73 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。
實例 30 ： N-(4- 甲基 -3-(5- 嗎啉基 -6-( 吡咯啶 -3- 基乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image369
合成反應圖
Figure 02_image371
製備 30A ： 3-((5-(2- 甲基 -5-(2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺基 ) 苯基 )-3- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 乙炔基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image373
將含於DMF (20 mL)中之N-(3-(6-氯-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(300 mg，0.63 mmol)、3-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(490 mg，2.52 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(60 mg，0.063 mmol)、CuI (24 mg，0.12 mmol)及TEA (0.41 mL，3.16 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色油之3-((5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)乙炔基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，75%)。MS ESI針對C 29H 27F 3N 4O 4[M + H] +計算值636.27，實測值636.20。
製備 30 ： N-(4- 甲基 -3-(5- 嗎啉基 -6-( 吡咯啶 -3- 基乙炔基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image375
在室溫下，向含於DCM (5 mL)中之3-((5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)乙炔基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.47 mmol)之溶液中添加TFA (1 mL)及將反應混合物攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮。將殘留物溶解於水(20 mL)及EA (20 mL)中，用飽和Na 2CO 3鹼化至pH 9。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺之HCOOH鹽(135 mg，54%)。MS ESI針對C 29H 28F 3N 5O 2[M + H] +計算值536.22，實測值536.20。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H),  3.41-3.37 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 1H)。
實例 31 ： N-(3-(6-((1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 嗎啉基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image377
向含於DCM (10 mL)中之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(150 mg，0.23 mmol)及DIEA (149 mg，1.15 mmol)之溶液中添加乙醯氯(19 mg，0.23 mmol)及在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(10 mL)稀釋及用DCM (10 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之N-(3-(6-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(26.3 mg，23%)。MS ESI針對C 31H 30F3N 5O 3[M + H] +計算值578.23，實測值578.30。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.13-3.12 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。
實例 32 ： N-(4- 甲基 -3-(6-((1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image379
將含於MeOH (8 mL)中之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(100 mg，0.17 mmol)、HCHO (33 mg，32%含於H 2O中，0.35 mmol)及NaBH 3CN (44 mg，0.70 mmol)之混合物在30℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋及用DCM (10 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(42.1 mg，44%)。MS ESI針對C 30H 30F 3N 5O 2[M + H] +計算值550.24，實測值550.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.01 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.80-3.79 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.89 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H)。
實例 33 ： N-(4- 甲基 -3-(6-((1-( 甲基磺醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-5- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image381
向含於DCM (10 mL)中之N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(300 mg，0.46 mmol)及DIEA (294 mg，2.30 mmol)之溶液中添加甲磺醯氯(58 mg，0.51 mmol)及在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋及用DCM (15 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(106.4 mg，38%)。MS ESI針對C 30H 30F 3N 5O 4S [M + H] +計算值614.20，實測值614.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO_ d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H)。
實例 34 ： 5- 氟 -2- 異丙基 -N-(4- 甲基 -3-(5- 嗎啉基 -6-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image383
合成反應圖
Figure 02_image385
製備 34A ： 5- 氟 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲酯
Figure 02_image387
將含於甲苯(15 mL)及MeOH (10 mL)中之2-溴-5-氟異菸鹼酸甲酯(900 mg，3.85 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(712 mg，4.24 mmol)、Pd(Amphos)Cl 2(272 mg，0.0385 mmol)及K 2CO 3(1.6 g，11.6 mmol)之混合物在65℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，將所得混合物過濾，在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法在矽膠(PE/EA = 20/1)上純化，以得到呈黃色油之5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸甲酯(510 mg，68%)。MS ESI針對C 10H 10FNO 2[M + H] +計算值196.07，實測值196.00。
製備 34B ： 5- 氟 -2- 異丙基異菸鹼酸甲酯
Figure 02_image389
將含於MeOH (20 mL)中之5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸甲酯(500 mg，2.565 mmol)及Pd/C (100 mg，5%)之混合物在室溫下在1 atm H 2下攪拌2小時。將反應混合物過濾及濃縮，以得到呈白色固體之5-氟-2-異丙基異菸鹼酸甲酯(400 mg，44%)。MS ESI針對C 10H 12FNO 2[M + H] +計算值198.09，實測值198.00。
製備 34C ： 5- 氟 -2- 異丙基異菸鹼酸
Figure 02_image391
將於THF (5 mL)及H 2O (5 mL)中之5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)異菸鹼酸甲酯(200 mg，1.0 mmol)及LiOH.H 2O (126 mg，3.0 mmol)之混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下移除THF，將殘留物用1N HCl調整至pH 3，過濾，以得到呈白色固體之5-氟-2-異丙基異菸鹼酸(100 mg，54%)。MS ESI針對C 9H 10FNO 2[M + H] +計算值184.07，實測值184.00。
製備 34D ： 5- 氟 -2- 異丙基 -N-(4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image393
將含於DMF (5 mL)中之5-氟-2-異丙基異菸鹼酸(100 mg，0.54 mmol)及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(126 mg，0.54 mmol)、HATU (227 mg，0.59 mmol)、DIEA (210 mg，1.63 mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水(10 mL)稀釋及用EA (15 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法在矽膠(PE/EA = 10/1)上純化，以得到呈黃色油之5-氟-2-異丙基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(170 mg，79%)。MS ESI針對C 22H 28BFN 2O 3[M + H] +計算值399.22，實測值399.20。
製備 34 ： 5- 氟 -2- 異丙基 -N-(4- 甲基 -3-(5- 嗎啉基 -6-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 異菸鹼醯胺
Figure 02_image395
將含於二噁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之5-氟-2-異丙基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(170 mg，0.43 mmol)、4-(5-溴-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)嗎啉(109 mg，0.39 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(29 mg，0.039 mmol)及K 2CO 3(108 mg，0.78 mmol)之混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之5-氟-2-異丙基-N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(99.1 mg，54%)。MS ESI針對C 28H 29FN 4O 2[M + H] +計算值473.23，實測值473.30。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.24-3.23 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
使用類似於 實例 28 、 29 、 30 、 31 、 32 、 33 及 34中所述彼等之程序使用適宜起始物質製備下列表5中之化合物。 表 5
條項 結構 IUPAC 名稱 精確質量 [M+H] +
35
Figure 02_image091
 5-(5-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)戊-4-炔酸甲酯 計算值553.20；實測值553.20
36
Figure 02_image093
 N-(3-(6-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值564.21；實測值564.20
37
Figure 02_image095
 N-(3-(6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值511.19；實測值511.20
38
Figure 02_image097
 N-(3-(6-((1-乙醯基哌啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值592.25；實測值592.20
39
Figure 02_image099
 N-(3-(6-((1-乙醯基哌啶-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值592.25；實測值592.30
40
Figure 02_image101
 N-(3-(6-(氮雜環丁烷-3-基乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值522.20；實測值522.20
41
Figure 02_image103
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值536.22；實測值536.20
42
Figure 02_image105
 N-(3-(6-(5-羥基戊-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值525.20；實測值525.20
43
Figure 02_image107
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值564.25；實測值564.30
44
Figure 02_image109
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值 600.18；實測值 600.20
45
Figure 02_image111
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值537.20；實測值537.20
46
Figure 02_image113
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值 628.21；實測值 628.20
47
Figure 02_image115
 N-(4-甲基-3-(6-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值 628.21；實測值 628.20
48
Figure 02_image117
 N-(3-(6-(3-乙醯胺基丙-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值538.20；實測值538.20
49
Figure 02_image119
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值564.21；實測值564.20
50
Figure 02_image121
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(3-(3-側氧基嗎啉基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值580.21；實測值580.20
51
Figure 02_image123
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(哌啶-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值550.24；實測值550.20
52
Figure 02_image125
 N-(4-甲基-3-(6-((1-甲基哌啶-3-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值564.25；實測值564.30
53
Figure 02_image127
 N-(3-(6-(4-羥基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值539.22；實測值539.20
54
Figure 02_image129
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(氧雜環丁烷-3-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值523.19；實測值523.20
55
Figure 02_image131
 N-(4-甲基-3-(6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值565.24；實測值565.30
56
Figure 02_image133
 N-(3-(6-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值525.20；實測值525.20
57
Figure 02_image135
 N-(3-(6-(5-甲氧基戊-1-炔-1-基)-5-嗎啉基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值539.22；實測值539.30
58
Figure 02_image137
 N-(4-甲基-3-(5-嗎啉基-6-(哌啶-4-基乙炔基)吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺 計算值550.24；實測值550.20
II. 生物學評價
實例 1 ：激酶檢定協定酶促BRAF及RAF1激酶活性測定： BRAF及RAF1激酶之小分子抑制係使用ADP-Glo檢定量測。於該檢定中，在存在測試激酶及受質下，ADP轉化成ATP，從而導致螢光素酶反應及發光讀出，其中所生成之光與相對激酶活性成比例。針對兩個檢定，於10點3倍劑量曲線中使用於DMSO中稀釋之化合物。將6 nM BRAF (CarnaBio，目錄號09-122)或3 nM RAF1 (CarnaBio，目錄號09-125)及30 nM MEK1受質(Millipore，目錄號14-420)之最終濃度與3 μM ATP、10 mM MgCl 2、0.003% Brij-35、2 mM DTT、0.05% BSA、1 mM EGTA及50 mM HEPES在室溫下培育90分鐘，之後添加ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V9102)持續40分鐘，及添加檢測試劑持續45分鐘。在Envision板讀取器(PerkinElmer)上讀取發光及使用剩餘活性%使用四參數擬合模型使用Dotmatics Knowledge Solutions Studies曲線擬合(Dotmatics, Bishops Stortford, UK, CM23)計算IC 50。
表6中呈現示例性化合物之代表性數據。 表 6
合成化學實例 RAF-1 IC 50 合成化學實例 RAF-1 IC 50 合成化學實例 RAF-1 IC 50
1 B 21 A 41 B
2 B 22 A 42 B
3 B 23 A 43 A
4 B 24 A 44 B
5 B 25 A 45 B
6 B 26 B 46 B
7 B 27 B 47 A
8 B 28 A 48 A
9 B 29 B 49 A
10 B 30 B 50 A
11 A 31 B 51 B
12 B 32 A 52 B
13 B 33 A 53 A
14 A 34 A 54 B
15 A 35 B 55 B
16 A 36 A 56 A
17 B 37 A 57 B
18 B 38 A 58 A
19 B 39 B      
20 A 40 A      
註釋：生物化學檢定IC 50數據於下列範圍內指定： A：≤ 0.001 µM                       C：＞ 0.010 µM至≤ 0.100 µM B：＞ 0.001 µM至≤ 0.010 µM   D：＞ 0.100 µM至≤ 1 µM III. 製備醫藥劑型 實例 1 ： 口服膠囊
活性成分為表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。用於口服投與之膠囊藉由將1至1000 mg活性成分與澱粉或其他適宜粉末摻合物混合來製備。將混合物併入適用於口服投與之口服劑量單位(諸如硬明膠膠囊)中。 實例 2 ：注射用溶液
活性成分為表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及以50 mg-eq/mL之濃度於芝麻油中調配成溶液。
本文中所述之實例及實施例係僅出於說明目的及對熟習此項技術者建議之各種修改或變化包含於本申請案之精神及權限以及隨附申請專利範圍之範圍內。
Figure 110137849-A0101-11-0001-1
Figure 110137849-A0101-11-0002-2

Claims (41)

  1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(I)之結構：
    Figure 03_image005
    其中， X為N或C-H； R 1係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基；或視情況，R 1及R 2連接形成環； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4獨立地選自視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6醯基，或視情況R 2及R 4連接形成環；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
  2. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其具有式(II)之結構：
    Figure 03_image007
    其中， X為N或C-H； R 1係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基； R 2係選自H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 3-C 7環烷基；或視情況，R 1及R 2連接形成環； R 3係選自H、-OH、-OR 4、-NH 2、-NHR 4、-N(R 4) 2、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基； 各R 4獨立地選自視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6醯基，或視情況，R 2及R 4連接形成環；且 Z為視情況經取代之芳基或雜芳基。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為N。
  4. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中X為C-H。
  5. 如上述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為H。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
  7. 如請求項6之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之烷基經至少一個鹵素取代。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為CH 3。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為CF 3。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1為視情況經取代之C 3-C 7環烷基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為H。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2為視情況經取代之C 3-C 7環烷基。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 1及R 2連接形成環。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-OH。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-NH 2。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-NHR 4。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-N(R 4) 2。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為-OR 4。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為視情況經取代之雜環基。
  21. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 3為視情況經取代之雜芳基。
  22. 如請求項17至19中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
  23. 如請求項17至19中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6醯基。
  24. 如上述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中R 2及R 4連接形成環。
  25. 如上述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之芳基。
  26. 如請求項25之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。
  27. 如請求項26之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之苯基為視情況經取代之3-(三氟甲基)苯基。
  28. 如請求項25之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為3-(三氟甲基)苯基。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為視情況經取代之雜芳基。
  30. 如請求項29之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之雜芳基為視情況經取代之六員雜芳基。
  31. 如請求項30之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之六員雜芳基為視情況經取代之吡啶基。
  32. 如請求項31之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中該視情況經取代之吡啶基為視情況經取代之2-(三氟甲基)吡啶-4-基。
  33. 如請求項29之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z為2-(三氟甲基)吡啶-4-基。
  34. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其如表1中所提供。
  35. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至34中任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之賦形劑。
  36. 一種製備醫藥組合物之方法，其包括將如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之載劑混合。
  37. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療人類或動物體之方法中。
  38. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
  39. 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於製造用於治療癌症或贅生性疾病之藥劑的用途。
  40. 一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與如請求項1至34中任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
  41. 一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與包含如請求項1至34中任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202106684A (zh) 2019-05-03 2021-02-16 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
IL307908A (en) 2021-04-23 2023-12-01 Kinnate Biopharma Inc Cancer treatment with a RAF inhibitor
TW202416990A (zh) * 2022-10-14 2024-05-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 作為布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的新穎嘧啶衍生物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
ES2383331T3 (es) 2008-02-22 2012-06-20 Irm Llc Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2379513A1 (en) 2008-12-30 2011-10-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
EP3722296A3 (en) 2012-06-07 2020-10-21 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JP6636014B2 (ja) 2014-09-12 2020-01-29 ノバルティス アーゲー Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2020168172A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Zamboni Chem Solutions Inc. Conjugate compounds for the degradation of raf
JP2022525885A (ja) 2019-03-22 2022-05-20 キネート バイオファーマ インク． Ｒａｆキナーゼの阻害剤
TW202106684A (zh) 2019-05-03 2021-02-16 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
WO2021081375A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
US11407737B2 (en) 2020-09-18 2022-08-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
IL307908A (en) 2021-04-23 2023-12-01 Kinnate Biopharma Inc Cancer treatment with a RAF inhibitor
AU2022261159A1 (en) 2021-04-23 2023-11-23 Kinnate Biopharma Inc. Solid state forms of (s)-n-(3-(2-(((r)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof

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