KR20160078494A - Gsk-3 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 하기 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 GSK-3과 연관된 장애를 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

GSK-3 억제제 {GSK-3 INHIBITORS}
본 출원은, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 2013년 11월 6일 출원된 특허 가출원 USSN 61/900,465를 우선권 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 GSK-3을 억제하고 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3은 다수의 단백질 기질의 인산화를 수행하는 프롤린 지정 세린/트레오닌 키나제이다. 이들 단백질 중 다수는 대사, 분화, 증식 및 아폽토시스를 포함한 수많은 다양한 세포 기능의 조절에 관련된다. GSK-3은 구성적으로 활성이며, 그의 활성 기저 수준은 이소형에 따라 Tyr216/219 상의 인산화에 의해 양성적으로 조정된다. GSK-3은 독특한 기질 선택성 프로파일을 가지며, 이는 GSK-3 인산화의 부위에 대한 4개의 아미노산 C-말단이 최적으로 위치한 인산화 잔기의 존재에 대한 강한 선호도에 의해 구별된다. 가장 일반적으로, GSK-3 활성은 GSK-3 억제가 상승된 하류 기질 활성을 빈번하게 발생시키도록 기질 기능의 손실을 유도하는 것과 연관된다.
GSK-3은 2종의 이소형, GSK-3α (51 kDa) 및 GSK-3β (47 kDa)로 존재하며, 이는 그의 각각의 촉매 도메인 내에 84% 전체 동일성 및 98% 초과의 동일성을 공유한다. 둘 다의 1차 이소형은 편재적으로 발현되며, 뇌, 특히 피질 및 해마에서 높은 수준으로 관찰된다. 대부분의 뇌 영역에서, GSK-3β가 우세한 이소형이다. 그러나, 일부 연구는 GKS-3α 및 GSK-3β가 다수의 세포 과정에서 완전히 중복되지는 않더라도, 매우 유사한 기능을 공유한다는 것을 제안한다. GSK-3β의 활성은 N-말단 도메인에서 Ser9에서의 인산화에 의해, 가장 두드러지게는 단백질 키나제 B (PKB 또는 AKT)에 의해 현저하게 감소된다. 이 억제 경로는 신경보호, 신경발생, 및 다양한 기분 장애의 약리학적 치료 후 유리한 결과를 발생시키는 것으로 제안된 바 있다.
알츠하이머병 (AD) 병리상태는 베타-아밀로이드 (Aβ) 플라크, 증가된 뉴런 독성과 연관되어 있는 Aβ의 가용성 형태, 예컨대 Aβ1-42, 및 신경원섬유 엉킴 (NFT)의 형성과 두드러지게 연관되어 있다. AD에서의 특정 병리학적 메카니즘, 예컨대 Aβ1-42가 뇌에서 GSK-3 활성의 증대를 야기한다는 것을 제시하는 증거가 있다. 이 조절이상의 주요한 결과는 미세관 연관 단백질 타우의 과인산화이다. GSK-3의 이 기능은 세포 배양에서 및 타우 및 NFT 형성을 조사하는 생체내 연구에서 둘 다 증명되었다. 과인산화 타우는 미세관으로부터 해방되어 미세관의 구조적 탈안정화를 야기하며, 이는 세포내 구조 및 수송 메카니즘에 대한 부수적인 부정적 영향을 갖는다. 게다가, 비착물화된 과인산화 타우는 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF)로 조립되며, 이는 AD와 연관된 상동증적 세포내 NFT를 생산하도록 응집된다. GSK-3의 과다활성화의 다른 잠재적 병리학적 결과는 신경염증 및 뉴런 아폽토시스를 포함한다. 게다가, GSK-3은 기억 및 학습 기저 메카니즘에 수반되는 것으로 증명된 바 있고, GSK-3 기능의 조절이상은 AD에서 관찰된 조기 인지 결핍 중 일부를 설명할 수 있다.
GSK-3은 또한 글루코스 대사에서 주요 역할을 한다는 것이 공지되어 있고, 첫째로 글리코겐 신타제의 억제 인산화를 초래하는 원인이 되는 효소로 확인되었으며, 그 결과는 글리코겐으로의 글루코스의 전환율을 감소시켜 상승된 혈액 글루코스 수준을 초래하는 것이다. GSK-3의 이 기능은 인슐린에 의해 제어된다. 인슐린의 그의 수용체에 대한 결합은 AKT의 활성화 및 후속적인 GSK-3의 억제 Ser9 인산화를 간접적으로 이끈다.
이들 결과 및 관찰은 GSK-3 활성의 조정이 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
GSK-3을 억제하는 화합물은 또한 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호, 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에서 유용성을 가질 수 있다.
GSK-3의 기능, 잠재적 치료 용도 및 효소를 억제하는 다른 화합물에 대한 최근 종설은 하기에 나열하였다:
Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models.　Front. Mol. Neurosci.　4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040.
"Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006).
Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of　GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
본 발명은 기술적 이점을 제공하고, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 GSK-3의 신규 억제제이고, 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 하나 이상과 관련하여, 제약 용도를 위한 이점을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 염을 포함한 화학식 I의 화합물, 제약 조성물, GSK-3과 연관된 장애의 치료에서의 그의 용도를 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R2는 수소, 시아노, 할로, 알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시아노시클로알킬, (알콕시카르보닐)알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 페닐술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 알킬카르보닐아미노, 모르폴리닐, SO2N(R4)(R5)이고;
R3은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이거나;
또는 R2 및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이거나;
또는 N(R4)(R5)는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐이고, 0-4개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
Ar1은 3-피리디닐, 2-피라지닐, 4-피리다지닐, 4-피리미디닐, 4-피라졸릴, 4-이소티아졸릴, 또는 3-이미다조피리다지닐이고, 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (시클로알킬)히드록시알킬, (디시클로알킬)히드록시알킬, (히드록시)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R4)(R5))알킬, 시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시, (시클로알킬)알콕시, ((알킬)시클로알킬)알콕시, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 테트라히드로푸라닐, (알킬)테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, (알킬)디옥솔라닐, (시클로알킬)디옥솔라닐, (페닐)디옥솔라닐, (디알킬)디옥솔라닐, (할로알킬)(알킬)디옥솔라닐, (트리알킬)디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 히드록시테트라히드로피라닐, N(R4)(R5), 및 Ar2로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 또한 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 수소 또는 할로인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R2가 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (시클로알킬)히드록시알킬, (디시클로알킬)히드록시알킬, (히드록시)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R4)(R5))알킬, 시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시, (시클로알킬)알콕시, ((알킬)시클로알킬)알콕시, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 테트라히드로푸라닐, (알킬)테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, (알킬)디옥솔라닐, (시클로알킬)디옥솔라닐, (페닐)디옥솔라닐, (디알킬)디옥솔라닐, (할로알킬)(알킬)디옥솔라닐, (트리알킬)디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 히드록시테트라히드로피라닐, N(R4)(R5), 및 Ar2로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 3-피리디닐이고; 또한 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물에 대해, R1, R2, R3, R4, R5, Ar1, 및 Ar2를 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범위는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범위와 독립적으로 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 다양한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 괄호 및 다중괄호형 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하고자 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, ((R)알킬)과 같은 용어는 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유하며 그의 예는 하기에 제시되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 나타내는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 것들을 포함하고 관련 기술분야의 기술 내에서 변형을 포함하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용한 가변기 (예를 들어, 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물을 어떻게 제조하는지를 예시하고자 하며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에 사용되는 가변기와 혼동해서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지는 않는다. 반응식은 관련 기술분야에 공지된 합리적인 변경을 포괄한다.
Figure pct00002
화학식 I의 화합물은 하기 반응식을 통해 합성될 수 있다. 2-클로로-이소니코틴산 또는 이소니코틴산 디클로라이드로부터 출발하여, 상업적으로 입수가능하거나 제조된 3-아미노 헤테로사이클과의 반응에 의해 화학식 II의 2-클로로-이소니코틴아미드를 제공할 수 있다. 화학식 II 화합물과 치환된 2-아미노 피리딘의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 2-클로로-이소니코틴산과 치환된 2-아미노 피리딘의 직접 아미노화는 화학식 III의 중간체 산을 수득할 수 있으며, 이는 다양한 3-아미노 헤테로사이클과의 아미드 형성 반응 후에 또한 화학식 I의 화합물을 유도할 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00003
다양하게 치환된 3-아미노 헤테로사이클은 반응식 II에 나타낸 다양한 접근법을 통해 제조될 수 있다.
반응식 II: 대표적인 아민 중간체.
Figure pct00004
생물학적 방법
키나제 검정을 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% 브리즈35(Brij35) 및 0.25 mM DTT) 중의 효소, 기질 (플루오레세인화 펩티드 FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가물로부터 제조한 30 μl였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 35 mM EDTA 45 μl를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 비인산화 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩3000(Caliper LabChip3000) (캘리퍼(Caliper), 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응의 비교에 의해 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 250 pM GSK3α 또는 GSK3β, 20 uM ATP, 1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 1.6% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다.
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Figure pct00024
제약 조성물 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 신경계 또는 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 GSK-3 활성의 조정이 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있는 상태의 치료를 위한 방법이다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병, 및 다발성 골수종의 치료를 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"환자"는 정동 장애 및 신경변성 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같은 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "요법" 및 관련 용어는 신경계 및 정신 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고 통상의 부형제를 함유할 수 있는 제약 조성물로서 제공된다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말 뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 포함한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하며; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
반응식에 사용된 약어는 일반적으로 관련 기술분야에 사용되는 규정을 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 사용되는 화학적 약어는 다음과 같이 정의된다: "NaHMDS"는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드; "MeOH"는 메탄올; "NBS"는 N-브로모숙신이미드; "Ar"은 아릴; "TFA"는 트리플루오로아세트산; "LAH"는 수소화알루미늄리튬; "BOC"는 t-부톡시카르보닐, "DMSO"는 디메틸술폭시드; "h"는 시간; "rt"는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); "min"은 분; "EtOAc"는 에틸 아세테이트; "THF"는 테트라히드로푸란; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산; "Et2O"는 디에틸 에테르; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘; "DCE"는 1,2-디클로로에탄; "ACN"은 아세토니트릴; "DME"는 1,2-디메톡시에탄; "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물; "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "Nf"는 CF3(CF2)3SO2-; 및 "TMOF"는 트리메틸오르토포르메이트.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"은 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "질량 Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓음, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
화학식 II의 일반적 합성
Figure pct00025
2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (14 mL) 중 2-클로로이소니코티노일 클로라이드 (556 mg, 3.16 mmol) 및 4-페닐피리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (384 mg, 1.58 mmol)를 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다. DIEA (0.910 mL, 5.21 mmol)를 적가하였다. 고체가 용해되었고, 생성된 녹색빛 용액을 실온에서 2일 동안 동안 교반하였다. 여기에 1.0 N NaOH (7.6 당량) 12 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (470 mg, 96%)을 황갈색 발포체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.69 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
Figure pct00026
2-클로로-N-(4-아이오도피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 360.0 (M+H)+.
Figure pct00027
2-클로로-N-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. PdCl2(dppf) (0.013 g, 0.018 mmol), 탄산나트륨 (0.296 mL, 0.591 mmol), (4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (0.123 g, 0.591 mmol) 및 2-클로로-N-(4-아이오도피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (0.1063 g, 0.296 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 50%에서 100%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (41 mg, 35%)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 396.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 9.25 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=6.4, 1.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1H).
Figure pct00028
2-클로로-N-(4-(4-시아노-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 353.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -111.21 (s, 1F).
Figure pct00029
2-클로로-N-(4-(4-메톡시-2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 358.1 (M+H)+.
Figure pct00030
2-클로로-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 328.1 (M+H)+.
Figure pct00031
2-클로로-N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 346.1 (M+H)+.
Figure pct00032
2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 332 (M+H)+.
Figure pct00033
2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (대안적 합성). EtOAc (10 mL) 중 4-페닐피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.94 mmol) 및 2-클로로이소니코틴산 (0.486 g, 3.08 mmol)에 DIEA (2.57 mL, 14.69 mmol)에 이어서 EtOAc 중 T3P, 50% (2 mL, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-15% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (0.75g, 2.421 mmol, 82% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 310.0(M+H)+.
실시예 1.
Figure pct00034
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일아미노)이소니코틴아미드. 5 mL 바이알에 디옥산 (0.6 mL) 중 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (31.7 mg, 0.102 mmol), 피리딘-2-아민 (11.6 mg, 0.123 mmol), 및 Cs2CO3 (50.0 mg, 0.154 mmol)을 첨가하여 질소 하에 황갈색 현탁액을 수득하였다. PdOAc2 (0.919 mg, 4.09 μmol) 및 XANTPHOS (3.55 mg, 6.14 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 18시간 후, LCMS는 목적 생성물로의 약 60% 전환율을 나타내었다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1.5 ml DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (13.4 mg, 36%): MS (ESI) (m/z): 368.2 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H).
실시예 2:
Figure pct00035
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 0.42 - 10.36 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.2 Hz, 1H).
실시예 3:
Figure pct00036
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1H).
실시예 5:
Figure pct00037
2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382.2 (M+H)+.
실시예 6:
Figure pct00038
2-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 382.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.57 - 7.36 (m, 7H), 7.16 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 7:
Figure pct00039
2-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 386.3 (M+H)+.
실시예 8:
Figure pct00040
2-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 386.2 (M+H)+.
실시예 9:
Figure pct00041
2-((5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 400.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
실시예 10:
Figure pct00042
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 393.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 10.42 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J=4.9 Hz, 1H).
실시예 115:
Figure pct00043
2-(이소퀴놀린-3-일아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 418.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.17 (d, J=5.2 Hz, 1H).
실시예 116:
Figure pct00044
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-(퀴놀린-2-일아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 418.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=4.6 Hz, 1H).
실시예 11:
Figure pct00045
N-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 336.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=6.5, 5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 12:
Figure pct00046
N-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(이소퀴놀린-1-일아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 386.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.90 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 13:
Figure pct00047
N-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 350.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 14:
Figure pct00048
N-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 350.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=19.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 15:
Figure pct00049
N-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-((5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 404.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.64 (d, J=15.9 Hz, 2H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 16:
Figure pct00050
N-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 361.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (br. s., 1H), 9.95 (br. s., 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 30:
Figure pct00051
2-((5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 497.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H).
실시예 50:
Figure pct00052
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 454.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H).
실시예 52:
Figure pct00053
N-(4-(2-플루오로-4-시아노-페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 479.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (br. s., 1H), 10.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1H).
실시예 53:
Figure pct00054
N-(4-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로-페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 522.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 10.21 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H).
실시예 54:
Figure pct00055
N-(4-(2,4-디플루오로-페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 472.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H).
실시예 55:
Figure pct00056
N-(4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 484.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.33 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
실시예 56:
Figure pct00057
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 411.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.43 (br. s., 1H), 8.68 - 8.62 (m, 2H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H).
실시예 57:
Figure pct00058
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 429.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.44 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H).
실시예 63:
Figure pct00059
2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 448.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 7 H) 7.37 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H).
화학식 III의 일반적 합성:
Figure pct00060
2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. 교반용 막대를 함유하는 오븐-건조된 바이알에, BrettPhos 전촉매 (0.101 g, 0.127 mmol), BrettPhos (0.068 g, 0.127 mmol), 2-클로로이소니코틴산 (2.0 g, 13 mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2.68 g, 16.5 mmol) 및 K2CO3 (2.63 g, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 3회 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다. 이어서, tert-부탄올 (30 mL)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 3회 탈기 및 플러싱하고, 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 110℃에서 10시간 동안 두었다. 샘플을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 pH 5-6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.35 g, 4.77 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 추가량의 목적 생성물 (1.9 g, 6.71 mmol, 53% 수율)을 수득하였다. 총 수율은 91%였다: MS (ESI) (m/z): 284.1(M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.69 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 8.44 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -59.78 (s, 3 F).
Figure pct00061
2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. 디옥산 (1.5 mL) 중 XANTPHOS (0.055 g, 0.095 mmol), 탄산세슘 (0.414 g, 1.269 mmol), 아세트산팔라듐 (0.014 g, 0.063 mmol), 2-클로로이소니코틴산 (0.1 g, 0.635 mmol) 및 5-클로로피리딘-2-아민 (0.082 g, 0.635 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트 2회 더 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 버렸다. 수층을 1N HCl을 첨가하여 PH ~ 4로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 물질을 황색 고체 (116.5 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 250 [M+H]+.
Figure pct00062
2-((6-클로로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. MS[ES+] m/e 250 [M+H]+.
Figure pct00063
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. MS[ES+] m/e 241 [M+H]+.
Figure pct00064
2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. MS[ES+] m/e 241 [M+H]+.
Figure pct00065
2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판니트릴. NaOH, 10 M (19.66 ml, 197 mmol) 중 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴 (1.0 g, 6.55 mmol)에 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (0.373 g, 1.638 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.943 ml, 15.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 예열된 오일 조 상에 배치하고, 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 1N HCl을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 50분의 기간에 걸쳐 0-60% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (0.7 g, 3.88 mmol, 59.1% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.54 (dd, J=2.81, 0.61 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 2.69 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.44, 0.61 Hz, 1 H) 1.79 (s, 6 H). MS (ESI) (m/z): 181.0 (M+H)+.
Figure pct00066
1-(6-클로로피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.36 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.56, 2.69 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.44, 0.61 Hz, 1 H) 1.80 - 1.89 (m, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 179.0 (M+H)+.
Figure pct00067
메틸 2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)이소니코티네이트. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, BrettPhos (5.83 mg, 0.011 mmol), BrettPhos 전촉매 (8.84 mg, 0.011 mmol), 2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (0.2 g, 1.107 mmol), 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (0.168 g, 1.107 mmol) 및 K2CO3 (0.230 g, 1.661 mmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 탈기 및 플러싱하고 (3x), 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 110℃에서 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 메틸 2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)이소니코티네이트 (0.32g, 1.080 mmol, 98% 수율)를 수득하였다. 추가로 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) (m/z): 297.5 (M+H)+.
Figure pct00068
2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. THF (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 메틸 2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)이소니코티네이트 (0.3 g, 1.012 mmol)에 LiOH, 2N (3 ml, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 1N HCl을 첨가하고 (pH 5-6까지), 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.15 g, 0.531 mmol, 52.5% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.49 (br. s., 1 H) 10.08 (s, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H) 1.72 (s, 6 H). MS (ESI) (m/z): 283.5 (M+H)+.
Figure pct00069
1-(6-아미노피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴. 톨루엔 (15 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴 (0.5 g, 2.80 mmol), BINAP (0.174 g, 0.280 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2.56 g, 2.80 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 디페닐메탄이민 (0.515 mL, 3.08 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.350 g, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4.0시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 M+H를 나타내었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc/물/염수 (보다 우수한 분리를 위해 염수)로 희석하고, 습윤 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 이민을 수득하였다. 조 이민을 THF (12 mL) 중에 용해시키고, 6.0 N HCl로 30분 동안 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수층을 수집하고 (필터를 통해 불용성 물질을 제거하도록), 유기층을 4.0 N HCl (2X10 mL)로 추가로 추출하였다. 수성 층을 합하고, 0℃에서 8.0 N NaOH로 처리하여 pH를 생성물의 침전이 예상되는 12-13으로 조정하였다. 그러나, 침전물이 형성되지 않았다. 이어서, 이를 THF/EtOAc (용해도 요인에 대해 CH2Cl2보다 훨씬 더 우수함)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 1-(6-아미노피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴을 암갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 160.1 (M+H)+.
Figure pct00070
2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, BrettPhos 전촉매 (10.14 mg, 0.013 mmol), BrettPhos (6.81 mg, 0.013 mmol), 2-클로로이소니코틴산 (0.2 g, 1.269 mmol), 1-(6-아미노피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴 (0.263 g, 1.650 mmol) 및 K2CO3 (0.263 g, 1.904 mmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (2mL)를 첨가하였다. 바이알을 탈기하고, N2로 퍼징하고 (3x), 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 110℃에서 10시간 동안 두었다. 샘플을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 pH5-6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 층 사이에 수집된 고체를 여과하고, 건조시키고, 건조된 유기 층과 합하여 2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.15 g, 0.535 mmol, 42.2% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 281.1 (M+H)+.
실시예 4:
Figure pct00071
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 3-아미노-4-페닐-피리딘 (2.65 g, 15.6 mmol) 및 2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (4.2 g, 15 mmol)에 에틸 아세테이트 (18.9 g, 29.7 mmol) 중 DIEA (12.9 mL, 74.2 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물, 50% (중량 기준)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 고체가 층 사이에 형성되었다. 이를 여과하고, 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 추가로 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (4.77 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H) 10.40 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.56 - 8.61 (m, 2 H) 8.42 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, 6 H) 7.29 (d, J=4.89 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -59.80 (s, 3 F). EtOAc 중에 가용성인 하기 실시예에 대해, 생성물을 일반적으로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 17:
Figure pct00072
N-(4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 446.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 0.95 (s, 9H).
실시예 18:
Figure pct00073
N-(4-(트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 458.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.61 (s, 2H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.9 Hz, 2H).
실시예 19:
Figure pct00074
N-(4-(이소프로폭시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 418.2 (M+H)+.
실시예 20:
Figure pct00075
(S)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 459.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=11.0, 2.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J=12.2, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 21:
Figure pct00076
(R)-N-(4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 459.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J=12.1, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 22:
Figure pct00077
N-(4-(2,2-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 473.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.10 (br. s., 2H), 2.95 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
실시예 23:
Figure pct00078
N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 443.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 1.63 (d, J=3.7 Hz, 4H), 1.55 (d, J=4.9 Hz, 2H).
실시예 24:
Figure pct00079
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 479.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J=5.8 Hz, 7H).
실시예 25:
Figure pct00080
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 403.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 26:
Figure pct00081
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 331.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (br. s., 1H), 10.39 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 27:
Figure pct00082
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 400.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br. s., 1H), 10.00 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.07 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 6H).
실시예 28:
Figure pct00083
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(2,2-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 430.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.16 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
실시예 29:
Figure pct00084
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 415.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 10.22 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.7 Hz, 2H).
실시예 46:
Figure pct00085
N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 471 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 5.5 Hz, 4H).
실시예 47:
Figure pct00086
N-(4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 487 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.04 - 9.90 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.43 (s, 4H).
실시예 42:
Figure pct00087
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 440.3 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (br. s., 1 H) 10.04 (br. s., 1 H) 8.67 (br. s., 1 H) 8.61 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 6.25 - 6.54 (m, 1 H) 4.51 (t, J=13.28 Hz, 2 H) 2.51 (br. s., 4 H).
실시예 43:
Figure pct00088
N-([2,4'-비피리딘]-3'-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 437.5 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22 (br. s., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 8.80 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 8.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 2 H) 8.01 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.02, 4.88 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H).
실시예 44:
Figure pct00089
N-(4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 444.4 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. s., 1 H) 9.94 (br. s., 1 H) 8.60 (br. s., 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 3.92 (br. s., 2 H) 1.14 (s, 3 H) 0.54 (br. s., 2 H) 0.34 (br. s., 2 H).
실시예 45:
Figure pct00090
N-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 433.9 (M+H)+.
실시예 49:
Figure pct00091
N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 454.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.39 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H).
실시예 51:
Figure pct00092
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 470.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.9 Hz, 1H).
실시예 64:
Figure pct00093
N-(이소퀴놀린-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 410.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br. s., 1H), 10.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 2H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 3H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1H).
실시예 65:
Figure pct00094
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(이소퀴놀린-4-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 367.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H).
실시예 66:
Figure pct00095
N-(6-클로로-4-페닐피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 470.0 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 23.5, 7.2 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
실시예 67:
Figure pct00096
N-(6-플루오로-4-페닐피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 454.1 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
실시예 68:
Figure pct00097
N-(6-메틸-4-페닐피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 450.0 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
실시예 69:
Figure pct00098
N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 476.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.52 (s, 1H), 10.22 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.03 (q, J=8.9 Hz, 2H).
실시예 70:
Figure pct00099
N-(6-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 514.9 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.17 - 2.04 (m, 4H).
실시예 71:
Figure pct00100
N-(6-플루오로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 497.0 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.35 (용매 피크에 의해 가려짐), 2.10 (dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 4H).
실시예 72:
Figure pct00101
N-(6-메틸-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 493.3 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 4H).
실시예 73:
Figure pct00102
N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 463.2 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
실시예 58:
Figure pct00103
2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 420 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=4.6 Hz, 1H).
실시예 59:
Figure pct00104
2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.38 (m, 6H), 7.21 (d, J=4.9 Hz, 1H).
실시예 31:
Figure pct00105
2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 424 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) S δ 10.16 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 4.98 (q, J=8.6 Hz, 2H).
실시예 110:
Figure pct00106
2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 442 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 - 10.13 (m, 2H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.03 (q, J=8.5 Hz, 2H).
실시예 60:
Figure pct00107
N-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 436 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 5H), 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1H).
실시예 61:
Figure pct00108
2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 435 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.33 - 8.41 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) 7.20 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 1.72 (s, 6 H).
실시예 62:
Figure pct00109
2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 433 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.59 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.39 - 7.51 (m, 4 H) 7.20 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 1.70 - 1.76 (m, 2 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H).
실시예 75:
Figure pct00110
N-(6-플루오로-4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 464 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 0.96 (s, 9H).
실시예 112:
Figure pct00111
2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-(6-플루오로-4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 430 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 0.96 (s, 9H).
실시예 117:
Figure pct00112
N-(5-플루오로-4-페닐피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 454.2 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 7.21 (s, 1H).
실시예 111:
Figure pct00113
N-(6-클로로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 460 (M+H)+.
실시예 48:
Figure pct00114
2-((6-클로로피리딘-2-일)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 420 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H).
실시예 32:
Figure pct00115
N-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 442 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 4.17 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.18 (d, J=5.2 Hz, 2H).
실시예 35:
Figure pct00116
N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 444 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.06 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H).
실시예 36:
Figure pct00117
N-(4-(시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 440 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 2.28 (br. s., 2H), 2.10 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H).
실시예 37:
Figure pct00118
N-(4-아세틸피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+.
실시예 33:
Figure pct00119
N-(4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 446 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
실시예 34:
Figure pct00120
N-(4-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 소듐보로히드라이드 (2.357 mg, 0.062 mmol)를 실온에서 N-(4-아세틸피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (5 mg, 0.012 mmol)의 MeOH (3 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 생성물을 SCP에 의해 정제하였다. MS(ES+) m/e 404 MS[M+H]+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 - 10.50 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.02 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 74:
Figure pct00121
N-(6-클로로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 494 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br. s., 1H), 10.63 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 2H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 2.12 (td, J=12.6, 5.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 2H).
실시예 76:
Figure pct00122
N-(6-클로로-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 480 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
실시예 38:
Figure pct00123
N-(4-(1-히드록시시클로헥실)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 458 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, J=4.0, 4.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 1.98 - 1.91 (m, J=9.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, J=9.8 Hz, 4H), 1.67 - 1.59 (m, J=12.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, J=10.1 Hz, 1H).
실시예 39:
Figure pct00124
N-(4-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 442 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.44 (m, 1H), 10.20 (br. s., 1H), 8.84 - 8.74 (m, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 2.13 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H).
실시예 77:
Figure pct00125
N-(6-클로로-4-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 478 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br. s., 1H), 10.56 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.00 (td, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.81 (q, J=7.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (ddd, J=12.7, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J=12.1, 7.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
실시예 41:
Figure pct00126
N-(4-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 444 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.36 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, J=9.2 Hz, 2H), 1.54 (br. s., 3H), 1.38 (d, J=10.4 Hz, 1H).
실시예 78:
Figure pct00127
N-(6-클로로-4-(2,4,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+.
실시예 80:
Figure pct00128
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 458 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 - 6.27 (m, 1H), 4.56 (t, J=14.3 Hz, 2H).
실시예 79:
Figure pct00129
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 458 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.11 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 81:
Figure pct00130
N-(6-클로로-4-(2-에틸-4,5-디메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 522 (M+H)+.
실시예 83:
Figure pct00131
N-(6-클로로-4-(2-이소프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (br. s., 1H), 10.16 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 8.36 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 85:
Figure pct00132
N-(6-클로로-4-((2R,4S)-2-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 562 (M+H)+.
실시예 86:
Figure pct00133
N-(6-클로로-4-((2R,4R)-2-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 562 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.40 (br. s., 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.32 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 2.02 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 3H).
실시예 87:
Figure pct00134
N-(6-클로로-4-(2-시클로프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 506 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 - 10.58 (m, 1H), 10.16 (br. s., 1H), 9.12 - 9.06 (m, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.55 - 8.51 (m, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.09 - 8.03 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 4H).
실시예 88:
Figure pct00135
N-(6-클로로-4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.12 (br. s., 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 89:
Figure pct00136
N-(6-클로로-4-((2R,4S)-2-에틸-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 10.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.16 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 90:
Figure pct00137
N-(6-클로로-4-((2R,4R)-2-에틸-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.07 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 92:
Figure pct00138
N-(6-클로로-4-(시클로프로판카르보닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 462 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 9.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.54 - 8.49 (m, J=4.3 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.08 - 8.02 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, J=3.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, J=3.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.08 (m, J=3.4 Hz, 4H).
실시예 93:
Figure pct00139
N-(6-클로로-4-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 464 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.52 - 0.32 (m, 4H).
실시예 98:
Figure pct00140
N-(6-클로로-4-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.1 mL, 0.300 mmol)를 실온에서 N-(6-클로로-4-(시클로프로판카르보닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (1.8 mg, 3.90 μmol)의 THF (1 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가로 정제를 위해 SCP에 적용하였다 (1.3mg 수득함, 70% 수율). MS(ES+) m/e 478 [M+H]+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br. s., 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 4H).
실시예 99:
Figure pct00141
N-(6-클로로-4-(디시클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 504 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s., 1H), 10.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.49 (dt, J=7.5, 3.9 Hz, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 4H).
실시예 101:
Figure pct00142
N-(6-클로로-4-(1-시클로프로필-1-히드록시프로필)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 492 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.55 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.38 - 0.31 (m, 1H), 0.21 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 0.17 - 0.04 (m, 2H).
실시예 102:
Figure pct00143
N-(6-클로로-4-(1-시클로프로필-1-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 506 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.71 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.70 (d, J=2.7 Hz, 3H), 0.56 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1H), 0.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.20 - 0.12 (m, 1H), 0.01 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H).
실시예 113:
Figure pct00144
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 444 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.08 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 1.91 (q, J=7.0 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 114:
Figure pct00145
N-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 408 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 7.68 (td, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 - 6.27 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H).
실시예 95:
Figure pct00146
N-(6-클로로-4-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 542 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.02 - 9.55 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 4.26 - 4.09 (m, 4H).
실시예 108:
Figure pct00147
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 426 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 109:
Figure pct00148
N-(6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 440 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 9.95 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 96:
Figure pct00149
N-(6-클로로-4-((2R,4R)-2-시클로프로필-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 520 (M+H)+.
실시예 97:
Figure pct00150
N-(6-클로로-4-((2R,4S)-2-시클로프로필-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 520 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 10.21 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 3H).
실시예 100에 대한 중간체:
Figure pct00151
N-(4-부티릴-6-클로로피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 실시예 4의 합성에 따름. MS(ES+) m/e 464 [M+H]+.
실시예 100:
Figure pct00152
N-(6-클로로-4-(1-히드록시부틸)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 466 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (td, J=15.3, 7.5 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 103에 대한 중간체:
Figure pct00153
N-(6-클로로-4-이소부티릴피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 실시예 4의 합성에 따름. MS(ES+) m/e 464 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 12.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 3.67 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 103:
Figure pct00154
N-(6-클로로-4-(1-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 466 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=12.2, 6.7 Hz, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 104에 대한 중간체:
Figure pct00155
N-(6-클로로-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z) 478 (M+H)+.
실시예 104:
Figure pct00156
N-(6-클로로-4-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 480 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예 105:
Figure pct00157
N-(4-(2-시클로프로필-1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 486 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.07 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 1H), 0.66 - 0.40 (m, 4H).
실시예 106:
Figure pct00158
N-(4-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 444 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br. s., 2H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 4.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.50 - 0.29 (m, 4H).
실시예 107:
Figure pct00159
N-(4-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 458 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br. s., 1H), 10.55 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 0.51 - 0.35 (m, 4H).
아민 A의 일반적 합성:
Figure pct00160
4-(시클로프로필메톡시)-3-니트로피리딘. 작은 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드 (1.2 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (191.4 mg, 1.21 mmol) 및 K2CO3 (334 mg, 2.41 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다. 시클로프로필메탄올 (0.382 mL, 4.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하면서 정제하여 목적 생성물 (95.3 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H).
Figure pct00161
4-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (4 mL) 중 4-(시클로프로필메톡시)-3-니트로피리딘 (95.3 mg, 0.491 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. Pd/C (104 mg, 0.098 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 세척하고, 농축시켜 황갈색 고체 (78 mg, 97%)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H).
Figure pct00162
4-이소프로폭시-3-니트로피리딘. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-니트로피리딘-4-올 (0.985 g, 7.03 mmol), Ph3P (2.77 g, 10.5 mmol), 및 2-프로판올 (0.81 mL, 10.5 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. DIAD (2.05 mL, 10.5 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 혼합물을 황갈색 오일로 농축시키고, 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 직접 정제하였다. 그러나, 목적 생성물은 트리페닐포스핀 옥시드로부터 분리할 수 없었다. 혼합물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00163
4-이소프로폭시피리딘-3-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (40 mL) 중에 4-이소프로폭시-3-니트로피리딘 (이전 단계로부터의 조 생성물, 약 7.03 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. Pd/C (748 mg, 0.703 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리시키면서 정제하여 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 목적 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 합하고, 무색 오일 (94 mg, 9%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 불순한 분획을 합하고, 농축시키고, 에테르/메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 에테르 중의 HCl을 천천히 첨가하여 목적 생성물을 침전시켰다. 3일 동안 동안 정치한 후, 유기 용액을 가만히 따르고, 고체를 에테르로 세척하고, 백색 고체 (1.08 g, 68%)로서 건조시켰다. 2-단계 반응에 대한 총 수율은 77%였다.
Figure pct00164
3-니트로-4-페녹시피리딘.
LCMS: M+H=217.03;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H).
Figure pct00165
4-페녹시피리딘-3-아민.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (ddt, J = 9.8, 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H).
Figure pct00166
4-(네오펜틸옥시)-3-니트로피리딘.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).
Figure pct00167
4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-아민.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 0.99 (s, 9H).
Figure pct00168
3-니트로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘. MS (ESI) (m/z): 238 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 4H).
Figure pct00169
4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-아민. MS (ESI) (m/z): 208 (M+H)+.
Figure pct00170
4-(2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)에틸)모르폴린. MS (ESI) (m/z): 254 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 2.83 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H).
Figure pct00171
4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-아민. MS (ESI) (m/z): 224 (M+H)+.
Figure pct00172
4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-아민. 1,2,-디클로로에탄 (10 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.5106 g, 9.53 mmol), 탄산칼륨 (2.63 g, 19.1 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄올 (3.0 ml, 48 mmol)의 교반 현탁액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 x) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 니트로피리딘 에테르를 담황색 오일로서 수득하였다. 에탄올 (40 mL) 중 조 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-니트로피리딘 (1.84 g, 9.01 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.16 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 수소 1 atm 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 질소로 탈기하고, 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 밝은 갈색 오일을 메틸렌 클로라이드로 플러싱하였다. 조 아민을 추가로 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) (m/z): 175.1(M+H)+.
Figure pct00173
4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-3-니트로피리딘. 0℃에서 THF (5 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (0.5 g, 3.15 mmol) 및 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (0.543 g, 6.31 mmol)에 NaH (0.139 g, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS는 목적 M+H를 나타내지 않았고, 출발 물질은 여전히 존재하였다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-3-니트로피리딘 (0.36 g, 1.729 mmol, 54.8% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.61 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 3.97 (s, 2 H) 1.29 (s, 3 H) 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.49 - 0.56 (m, 2 H).
Figure pct00174
4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)피리딘-3-아민. N2 하에 4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-3-니트로피리딘 (0.36 g, 1.729 mmol) 및 Pd/C (0.1 g, 0.094 mmol)에 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, H2 풍선 (1.729 mmol)을 도입하고, 혼합물을 H2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 H2 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에 조심스럽게 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 4-((1-메틸시클로프로필)메톡시)피리딘-3-아민 (0.315 g, 1.767 mmol, 102% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H) 7.69 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 1.21 (s, 3 H) 0.51 - 0.58 (m, 2 H) 0.37 - 0.43 (m, 2 H).
Figure pct00175
2-플루오로-5-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘 (0.1523 g, 0.951 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.082 mL, 1.142 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 트리에틸아민 (0.265 mL, 1.903 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00176
6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민. 에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (14.6 mg, 0.014 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (228 mg, 0.951 mmol)의 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 탈기한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 0에서 10%로 용리시키면서 정제하여 생성물을 황갈색 고체 (134 mg, 66%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.70 (br. s., 2H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -72.90 - -73.97 (m, 3F), -75.77 (s, 1F).
Figure pct00177
4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-플루오로피리딘-3-아민.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 - 5.98 (m, 1H), 4.25 (td, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J=6.8 Hz, 2H); MS(ES+) m/e 193 [M+H]+.
Figure pct00178
6-플루오로-4-(네오펜틸옥시)피리딘-3-아민.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.07 (s, 9H); MS(ES+) m/e 199 [M+H]+.
아민 B의 일반적 합성:
Figure pct00179
3-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리딘. 15 mL 바이알에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (300 mg, 1.892 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. 피페리딘 (0.281 mL, 2.84 mmol) 및 Et3N (0.791 mL, 5.68 mmol)을 첨가하였다. 탁한 황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 목적 생성물 (297.3 mg, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
Figure pct00180
4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (12 mL) 중 3-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리딘 (297.3 mg, 1.435 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. Pd/C (153 mg, 0.143 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과하고, 세척하고, 농축시켜 회백색 고체 (254 mg, 100%)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
Figure pct00181
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 19.4, 13.5, 5.8 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.19 (s).
Figure pct00182
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.15 (s, 4H); 19F NMR (470 MHz, MeOD) δ -98.65 (s).
Figure pct00183
(R)-3-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (ddd, J = 12.8, 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 3H).
Figure pct00184
(R)-4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (br, 2H), 3.84 (dt, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 3.75 (ddd, J = 11.4, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 12.1, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Figure pct00185
(S)-3-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 13.4, 11.1, 1.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 12.8, 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H).
Figure pct00186
(S)-4-(3-메틸모르폴리노)피리딘-3-아민.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (br, 2H), 3.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Figure pct00187
2,2-디메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)모르폴린.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
Figure pct00188
4-(2,2-디메틸모르폴리노)피리딘-3-아민.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
Figure pct00189
2,4-디플루오로-5-니트로피리딘. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸피롤리디논 (3 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (0.73 g, 3.8 mmol), 플루오린화칼륨 (0.659 g, 11.3 mmol), 및 18-크라운-6 (0.160 g, 0.605 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물과 에테르/헥산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황갈색 고체 (0.515 g, 85%)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -52.20 (d, J = 29.3 Hz), -98.13 (d, J = 28.9 Hz).
Figure pct00190
4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)모르폴린. 50 mL 둥근 바닥 플라스크 바이알에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘 (175.7 mg, 1.098 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. -40℃로 냉각시킨 후, 모르폴린 (0.080 mL, 0.918 mmol)을 첨가하고, 이어서 Et3N (0.256 mL, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 탁한 황색 혼합물을 -40℃ - 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (209 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.33 - 3.18 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -61.42.
Figure pct00191
6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (6 mL) 중 4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)모르폴린 (209 mg, 0.920 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. Pd/C (98.0 mg, 0.092 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 목적 생성물 (171 mg, 94%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -78.22.
Figure pct00192
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-플루오로-5-니트로피리딘.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 4H).
Figure pct00193
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-아민.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 4H).
Figure pct00194
2-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘. 50 mL 둥근 바닥 플라스크 바이알에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (314 mg, 1.627 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (256 mg, 1.63 mmol)를 한 번에 첨가하고, 이어서 Et3N (0.454 mL, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 탁한 황색 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (430 mg, 95%)을 결정질 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 2.21 (ddd, J = 19.3, 13.4, 5.9 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.47 (s).
Figure pct00195
6-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민. 20 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 에탄올 (4 ml) 중 2-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘 (181 mg, 0.652 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 염화주석 (II) (618 mg, 3.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 현탁액을 조심스럽게 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (158 mg, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.24 - 2.97 (m, 4H), 2.15 (ddd, J = 19.1, 13.2, 5.7 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.04 (s).
Figure pct00196
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로피리딘. 5 mL 바이알에서 디옥산 (1.6 mL) (탈기됨) 및 물 (0.16 mL) 중 2-클로로-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘 (105 mg, 0.378 mmol), 메틸보론산 (113 mg, 1.891 mmol), 및 탄산칼륨 (105 mg, 0.756 mmol)을 용해시켜 질소 하에 황색 용액을 수득하였다. Pd(Ph3P)4 (21.85 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 바이알을 질소 하에 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (69 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -98.28.
Figure pct00197
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (2 mL) 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-5-니트로피리딘 (69 mg, 0.268 mmol)을 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. Pd/C (28.5 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 (41 mg, 67%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (dt, J = 13.6, 5.7 Hz, 4H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -97.92.
아민 C의 일반적 합성:
Figure pct00198
6-클로로-4-페닐피리딘-3-아민. 15 mL 바이알에서 디옥산 (4 mL) 중 6-클로로-4-아이오도피리딘-3-아민 (186 mg, 0.731 mmol), 페닐보론산 (143 mg, 1.170 mmol), 및 Na2CO3 (1.096 mL, 2.193 mmol)을 용해시켜 질소 하에 약간 황갈색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (30.1 mg, 0.037 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃ (오일 조)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (145 mg, 97%)을 왁스 고체/오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 3.89 (s, 2H).
Figure pct00199
6-메틸-4-페닐피리딘-3-아민. 2 mL 바이알에서 디옥산 (1 mL) (탈기됨) 및 물 (0.1 mL) 중 6-클로로-4-페닐피리딘-3-아민 (44.2 mg, 0.216 mmol), 메틸보론산 (64.6 mg, 1.080 mmol), 및 탄산칼륨 (59.7 mg, 0.432 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. Pd(Ph3P)4 (12.48 mg, 10.80 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황갈색 오일 (7.5 mg, 19%)로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
Figure pct00200
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (6 mL) 중 6-플루오로피리딘-3-아민 (332 mg, 2.96 mmol)을 용해시켜 황갈색 용액을 수득하였다. 70℃에서, 브로민 (0.168 mL, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 1N NaOH, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 암색 오일을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 여러 성분을 수득하였다. 첫번째 (M+H=270.9)는 이브로민화 생성물 (118 mg, 15%)이었으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00201
50 mL 플라스크에서, 디옥산 (3 mL) 중 2,4-디브로모-6-플루오로피리딘-3-아민 (118 mg, 0.437 mmol), 페닐보론산 (64.0 mg, 0.525 mmol), 및 Na2CO3 (0.656 mL, 1.31 mmol)을 용해시켜 질소 하에 약간 황갈색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (18.0 mg, 0.022 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 및 특징화 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00202
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (4 mL) 중 이전 단계로부터의 조 혼합물 (117 mg, 0.437 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. Pd/C (93 mg, 0.087 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, 70% 에틸 아세테이트/헥산에 의해 정제하여 3종의 성분을 수득하였다: 첫번째는 비스-페닐 성분이었고; 두번째 및 세번째는 1H NMR에 의해 확인하였다.
02 (4.8mg, 5.8%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -79.87 (s). 03 (7.5mg, 9.1%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -81.64 (s).
Figure pct00203
tert-부틸 [2,4'-비피리딘]-3'-일카르바메이트. 압력 용기에 tert-부틸 (4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트 (0.25g, 0.781 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.176 g, 0.859 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.032 g, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, 디옥산 (5)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 탄산나트륨 (0.781 ml, 1.562 mmol)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 110g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 60분의 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 [2,4'-비피리딘]-3'-일카르바메이트 (0.02 g, 0.074 mmol, 9.44% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 272.1(M+H)+.
Figure pct00204
2,4'-비피리딘]-3'-아민. tert-부틸 [2,4'-비피리딘]-3'-일카르바메이트 (0.02 g, 0.074 mmol)에 HCl, 4 M 디옥산 (0.5 ml, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켜 [2,4'-비피리딘]-3'-아민 (15 mg, 0.088 mmol)을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 172.4(M+H)+.
아민 D의 일반적 합성:
Figure pct00205
tert-부틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (40 mL) (탈기됨) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘 (2.84 g, 16.1 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (2.080 g, 17.75 mmol), 및 Cs2CO3 (10.52 g, 32.3 mmol)을 첨가하여 질소 하에 무색 현탁액을 수득하였다. Pd2(dba)3 (0.443 g, 0.484 mmol) 및 XANTPHOS (0.374 g, 0.646 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소 하에 밤새 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (2.93 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -125.88.
Figure pct00206
tert-부틸 (5-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 에테르 (40 mL) 중 tert-부틸 (5-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (1.802 g, 8.49 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (3.84 mL, 25.5 mmol)을 용해시켜 담황색 용액을 수득하였다. -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (9.69 mL, 25.5 mmol)를 시린지를 통해 천천히 첨가하였다 (-60℃ 미만의 온도를 유지하도록). 첨가 시, 혼합물을 -20℃로 가온되도록 하고, 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (12 mL) 중 아이오딘의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (20 mL) 및 분쇄 얼음에 부었다. 수성 상을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, NaHCO3 용액, 티오황산나트륨 용액, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (1.79 g, 62%)을 담황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.58 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -105.13.
Figure pct00207
tert-부틸 (5-플루오로-4-페닐피리딘-3-일)카르바메이트. 15 mL 바이알에서 디옥산 (3 mL) 중에 tert-부틸 (5-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트 (188.3 mg, 0.557 mmol), 페닐보론산 (109 mg, 0.891 mmol), 및 Na2CO3 (0.835 mL, 1.67 mmol)을 용해시켜 질소 하에 미황색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드, 톨루엔 (22.91 mg, 0.028 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (144 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -130.69.
Figure pct00208
5-플루오로-4-페닐피리딘-3-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 tert-부틸 (5-플루오로-4-페닐피리딘-3-일)카르바메이트 (143.3 mg, 0.497 mmol)를 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. TFA (1.0 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 10 ml 1N NaOH, 물, 포화 NaHCO3 용액, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (94 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 3.96 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -132.65.
아민 E의 일반적 합성:
Figure pct00209
tert-부틸 (6-클로로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)카르바메이트. BuLi (2.166 mL, 5.70 mmol)를 -78℃에서 TMEDA (0.706 mL, 4.68 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (0.4653 g, 2.035 mmol)의 디에틸 에테르 (17 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.230 mL, 2.442 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다 (이때, 조 온도는 -75℃였음). 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후, NH4Cl (포화)로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0 에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (0.3600g, 45% 수율, 83% 순도)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 329 [M+H]+.
Figure pct00210
tert-부틸 (6-클로로-4-(2-메틸테트라히드로푸란-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트. BuLi (2.224 mL, 5.85 mmol)를 -78℃에서 TMEDA (0.802 mL, 5.32 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (0.6079 g, 2.66 mmol)의 디에틸 에테르 (20 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 5-클로로펜탄-2-온 (0.366 mL, 3.19 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다 (이때, 조 온도는 -70℃였음). 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (67.3 3mg, 7% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 313 [M+H]+.
Figure pct00211
tert-부틸 (6-클로로-4-(1-히드록시시클로헥실)피리딘-3-일)카르바메이트. BuLi (1.432 mL, 3.77 mmol)를 -78℃에서 TMEDA (0.467 mL, 3.09 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (0.3075 g, 1.345 mmol)의 디에틸 에테르 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 시클로헥사논 (0.167 mL, 1.614 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다 (이때, 조 온도는 -78℃였음). 반응물을 밤새 교반하면서 이를 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 출발 물질의 오염물을 함유하는 목적 생성물을 수득하였다. (0.312g, 24% 수율, 34% 순도). MS(ES+) m/e 327 [M+H]+.
Figure pct00212
tert-부틸 (6-클로로-4-(1-히드록시프로필)피리딘-3-일)카르바메이트. BuLi (2.90 mL, 4.65 mmol)를 -78℃에서 TMEDA (0.638 mL, 4.22 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (0.483 g, 2.112 mmol)의 디에틸 에테르 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 프로피온알데히드 (0.349 mL, 4.65 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다 (이때, 조 온도는 -78℃였음). 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물을 수득하였다 (306.6 mg 수득함, 40% 수율). MS(ES+) m/e 309 [M+Na]+.
Figure pct00213
tert-부틸 (6-클로로-4-(1-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-일)카르바메이트. 이소부틸알데히드와 반응시켰다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (br. s., 1H), 8.29 (br. s., 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Figure pct00214
tert-부틸 (6-클로로-4-(1-히드록시부틸)피리딘-3-일)카르바메이트. 부틸알데히드와 반응시켰다. MS(ES+) m/e 301 [M+H]+.
Figure pct00215
tert-부틸 (6-클로로-4-(시클로프로필(히드록시)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트. 시클로프로판카르브알데히드와 반응시켰다. MS(ES+) m/e 299 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.19 (s, 1H), 3.93 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 0.84 - 0.65 (m, 2H), 0.54 (dq, J=9.7, 4.9 Hz, 1H), 0.38 - 0.31 (m, 1H).
Figure pct00216
tert-부틸 (6-클로로-4-(히드록시(페닐)메틸)피리딘-3-일)카르바메이트. 벤즈알데히드와 반응시켰다. MS(ES+) m/e 335 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
Figure pct00217
tert-부틸 (4-아세틸-6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.19 (br. s., 1H), 9.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
Figure pct00218
4-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-올. CH2Cl2 (3 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (6-클로로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.1572 g, 0.478 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 NaOH (1N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 더 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 0에서 45%에서 85%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (82.3mg, 75% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 229 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 4.00 - 3.86 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 1H).
Figure pct00219
1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)시클로헥산올. CH2Cl2 (5 mL) 중 TFA (2 mL, 26.0 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로-4-(1-히드록시시클로헥실)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.312 g, 0.325 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 NaOH(1N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 더 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트에 의해 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (26.4 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.73 (br. s., 2H), 2.11 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 7H), 1.30 - 1.21 (m, 2H). MS(ES+) m/e 227 [M+H]+.
Figure pct00220
1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)프로판-1-올.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.58 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS(ES+) m/e 187 [M+H]+.
Figure pct00221
1-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥산올. EtOH (4 mL) 중 Pd/C (15 mg, 0.014 mmol) 및 1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)시클로헥산올 (26.4 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 5시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (22 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 193 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 5H), 1.41 - 1.28 (m, 1H).
Figure pct00222
tert-부틸 (4-(3-히드록시옥세탄-3-일)피리딘-3-일)카르바메이트. THF (8 ml) 중 tert-부틸 (4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 g, 3.12 mmol)에 -40℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드, 2.9 M (3.23 ml, 9.37 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시킨 후, THF (8 ml) 중 옥세탄-3-온 (0.405 g, 5.62 mmol)의 용액에 -78℃에서 캐뉼라삽입하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가한 다음, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 50분의 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (4-(3-히드록시옥세탄-3-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.4 g, 1.502 mmol, 48.1% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 8.37 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=5.14 Hz, 1 H) ) 6.93 (br. s., 1 H) 4.87 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 4.87 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 1.47 (s, 9 H).
Figure pct00223
tert-부틸 (4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)카르바메이트. -78℃에서 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-히드록시옥세탄-3-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.11g, 0.413 mmol)에 DAST (0.055 mL, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 50분의 기간에 걸쳐 0-80% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.052 g, 0.194 mmol, 46.9% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 269.0 (M+H)+.
Figure pct00224
4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-아민. 0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.052 g, 0.194 mmol)에 TFA (0.03 ml, 0.389 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다. 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS (ESI) (m/z): 169.0 (M+H)+.
Figure pct00225
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민. 디옥산 (3.0 mL) 중 4-아이오도피리딘-3-아민 (0.316 g, 1.437 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.3019 g, 1.437 mmol), XPhos 전촉매 (0.045 g, 0.057 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (0.5 M 수성) (5.75 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 3회 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 0에서 100%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되고 100% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 자주색 분획 (목적 생성물)이 용리되어 나올 때까지 정제하였다 (0.020g, 8% 수율).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=3.0, 1.3 Hz, 1H), 4.32 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H). MS(ES+) m/e 177 [M+H]+.
Figure pct00226
4-(시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-3-아민. THF (3.0 mL) 중 4-아이오도피리딘-3-아민 (0.161 g, 0.734 mmol), 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 (0.0924 g, 0.734 mmol), XPhos 전촉매 (0.023 g, 0.029 mmol), 인산, 칼륨 염 (2M 수성) (0.550 mL, 1.100 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 100%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (33 mg, 25% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 175 MS[M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (dt, J=3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
Figure pct00227
4-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-아민.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, J=6.3, 6.3, 4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H); MS(MS+) m/e 177 [M+H]+.
Figure pct00228
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.98 (tt, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H); MS(MS+) m/e 177 [M+H]+.
Figure pct00229
4-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-3-아민. MeOH (0.3 mL) 및 에틸 아세테이트 (0.3 mL) 중 Pd/C (0.015 g, 0.014 mmol) 및 4-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)피리딘-3-아민 (0.080 g, 0.454 mmol)의 혼합물을 H2 풍선에 의해 밤새 실온에서 수소화하였다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 그대로 사용하였다. MS(MS+) m/e 179 [M+H]+.
Figure pct00230
4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민. MS(MS+) m/e 179 [M+H]+.
Figure pct00231
tert-부틸 (6-클로로-4-프로피오닐피리딘-3-일)카르바메이트. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.458 g, 1.080 mmol)을 실온에서 tert-부틸 (6-클로로-4-(1-히드록시프로필)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.258 g, 0.900 mmol)의 CH2Cl2 (8 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 칼럼에 직접 로딩하였으며, 이를 0에서 25%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 생성물을 백색 고체 (0.1319 g, 52% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.21 (br. s., 1H), 9.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Figure pct00232
tert-부틸 (4-부티릴-6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트. MS(ES+) m/e 299 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.21 (br. s., 1H), 9.58 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Figure pct00233
tert-부틸 (6-클로로-4-이소부티릴피리딘-3-일)카르바메이트.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.55 (spt, J=6.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure pct00234
tert-부틸 (6-클로로-4-(시클로프로판카르보닐)피리딘-3-일)카르바메이트. MS(ES+) m/e 297 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.61 (tt, J=7.7, 4.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H).
Figure pct00235
tert-부틸 (4-벤조일-6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J=0.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H); MS(ES+) m/e 333 [M+H]+.
Figure pct00236
(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)(시클로프로필)메타논. DCM (4 mL) 중 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로-4-(시클로프로판카르보닐)피리딘-3-일)카르바메이트 (0.1912 g, 0.644 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaOH(1N)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (0.118g, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: MS(ES+) m/e 197 [M+H]+.
Figure pct00237
1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-2,2-디메틸프로판-1-온. MS(ES+) m/e 214 [M+H]+.
Figure pct00238
1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)부탄-1-온. MS(ES+) m/e 199 [M+H]+.
Figure pct00239
1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-2-메틸프로판-1-온. MS(ES+) m/e 199 [M+H]+.
Figure pct00240
4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. 톨루엔 (5 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.065 g, 0.340 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.379 mL, 6.80 mmol) 및 1-(3-아미노피리딘-4-일)에타논 (0.4631 g, 3.40 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (59.8 mg 수득함, 8% 수율)을 왁스로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 181 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
Figure pct00241
6-클로로-4-(2,4,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. 톨루엔 (4 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.034 g, 0.179 mmol), 부탄-2,3-디올 (0.5 mL, 0.060 mmol) 및 1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)에타논 (0.0102 g, 0.060 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (15.6 mg 수득함, 66% 수율)을 왁스로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 243 [M+H]+.
Figure pct00242
톨루엔 (4 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.557 g, 2.93 mmol), 부탄-2,3-디올 (0.5 mL, 0.975 mmol) 및 1-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)에타논 (0.1664 g, 0.975 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물을 수득하였다. 6-클로로-4-((4S,5R)-2,4,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. (0.0923g, 39%); 6-클로로-4-((4R,5R)-2,4,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. (0.0490g, 21%). MS(ES+) m/e 243 [M+H]+. (구조 할당은 임의적임).
Figure pct00243
톨루엔 (0.4 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.035 g, 0.182 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디올 (0.05 mL, 0.182 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로-4-프로피오닐피리딘-3-일)카르바메이트 (0.0517 g, 0.182 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 45%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물을 수득하였다.
6-클로로-4-((2R,4S)-2-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민.
(0.0104g, 19%): 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.41 (dd, J=8.9, 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.96 (dd, J=9.0, 7.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) S δ -76.52 (s, 3F). MS(ES+) m/e 297 [M+H]+. (구조 할당은 임의적임).
6-클로로-4-((2R,4R)-2-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민.
(0.0132g, 24%). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.28 (dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (td, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -78.09 (s, 3F); MS(ES+) m/e 297 [M+H]+. (구조 할당은 임의적임).
Figure pct00244
6-클로로-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. 톨루엔 (5 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (7.59 mg, 0.040 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.111 mL, 1.995 mmol) 및 tert-부틸 (4-아세틸-6-클로로피리딘-3-일)카르바메이트 (0.108 g, 0.399 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (43.3 mg, 51% 수율)을 왁스로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 215 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
Figure pct00245
6-클로로-4-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. 톨루엔 (2 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (5.01 mg, 0.026 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.2 mL, 3.59 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로-4-프로피오닐피리딘-3-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.088 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 45%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (9.3 mg 수득함, 46% 수율)을 왁스로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 229 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 1.97 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Figure pct00246
6-클로로-4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. MS(ES+) m/e 243 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (br. s., 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Figure pct00247
6-클로로-4-(2-이소프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. MS(ES+) m/e 243 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.35 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure pct00248
6-클로로-4-(2-시클로프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. MS(ES+) m/e 241 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 4H).
Figure pct00249
6-클로로-4-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.32 (br. s., 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H); MS(ES+) m/e 277 [M+H]+.
Figure pct00250
6-클로로-4-(2-에틸-4,5-디메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. 톨루엔 (1 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.95 mg, 0.021 mmol), 부탄-2,3-디올 (0.2 mL, 0.069 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로-4-프로피오닐피리딘-3-일)카르바메이트 (0.0197 g, 0.069 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 45%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (11.3 mg 수득함, 59% 수율)을 녹색 왁스로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 257 [M+H]+.
Figure pct00251
6-클로로-4-(2-에틸-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민. 톨루엔 (0.5 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.030 g, 0.158 mmol), 프로판-1,2-디올 (0.05 mL, 0.158 mmol) 및 tert-부틸 (6-클로로-4-프로피오닐피리딘-3-일)카르바메이트 (0.045 g, 0.158 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaOH (1N)로 1회 및 물로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 45%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물 (33 mg 수득함, 86% 수율)을 왁스로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 243 [M+H]+; NMR은 생성물이 약 2:1 비율을 갖는 혼합물임을 나타내었다.
Figure pct00252
메틸 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트. 디옥산 (3 ml) 중 메틸 4-클로로-6-메틸니코티네이트 (0.371 g, 2 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.762 g, 3.00 mmol), 아세트산칼륨 (0.589 g, 6.00 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.114 g, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한 다음, 90℃로 ~96시간 동안 가열하였다. 종료 시에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류 조 생성물을 시클로프로판카르보닐 클로라이드와의 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00253
메틸 4-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸니코티네이트. 톨루엔 (8.35 mL) 중 조 보로네이트 에스테르 (554 mg, 2 mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (23.44 mg, 0.033 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (532 mg, 2.505 mmol) 및 물 (0.068 mL, 3.76 mmol)의 현탁액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.156 mL, 1.67mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 ~18시간 동안 가열하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (23.44 mg, 0.033 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (426 mg, 2 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.125 mL, 1.34 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 추가 ~18시간 동안 가열을 계속하였다. 종료 시에, 반응 혼합물을 톨루엔 (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물로부터 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 바이오타지 (EtOAc : 헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 목적 생성물 (83 mg, 20%)을 담황색 오일로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 220 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.92 (d, J=0.7Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H).
Figure pct00254
4-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸니코틴산. 혼합 용매 THF/MeOH/물 (1 mL:0.5 mL:0.5 mL) 중 메틸 4-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸니코티네이트 (50 mg, 0.228 mmol)의 용액에 수산화리튬 (27.3 mg, 1.140 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 ~18시간 동안 교반하였다. 종료 시에, 휘발성 물질을 모두 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물이 들은 분획을 합하고, 휘니그 염기 (80 μL, 0.456 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 모든 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 백색 휘니그 염기 염을 수득하였다 (69 mg, 90%). 샘플을 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) (m/z): 206 (M+H)+.
Figure pct00255
5-아미노-2-메틸피리딘-4-일)(시클로프로필)메타논. tert-부탄올 (1 mL) 중 4-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸니코틴산 (69 mg, 0.206 mmol)의 용액에 질소 하에 TEA (0.086 mL, 0.619 mmol)에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (0.133 mL, 0.619 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 종료 시에, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 목적 중간체를 백색 고체 (23.4 mg, 40%)로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 277 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.88 (br. s., 1H), 9.59 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 2H).
상기 수득된 중간체 (23.4 mg)를 TFA/디클로로메탄 (10%, 2 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. TFA/디클로로메탄을 증발시키고, 잔류물을 헵탄으로 2회 공증발시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다: MS (ESI) (m/z): 177 (M+H)+.
Figure pct00256
4-(2-시클로프로필-1,3-디옥솔란-2-일)-6-메틸피리딘-3-아민. 디클로로에탄을 아세트산 대신에 용매로서 사용한 것 (8.5 mg, 순도 >98%) 이외에는 기재된 절차 (Fieser, L.F. and Stevenson, R. in JACS 1954, 76, 1728-1733)에 따라 이 화합물을 제조하였다: MS (ESI) (m/z): 221 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.37 (br. s., 2H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 0.63 - 0.38 (m, 4H).
Figure pct00257
41-(5-아미노-2-메틸피리딘-4-일)-1-시클로프로필에탄올. MS (ESI) (m/z): 193 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.55 - 1.34 (m, 1H), 0.72 - 0.42 (m, 4H).
화학식 IV의 일반적 합성:
Figure pct00258
2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 디옥산 (15 mL) 중 XANTPHOS (0.087 g, 0.151 mmol), 탄산세슘 (0.817 g, 2.509 mmol), 아세트산팔라듐 (0.023 g, 0.100 mmol), 2-클로로이소니코틴아미드 (0.3928 g, 2.509 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (0.488 g, 3.01 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 2회 더 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 0에서 100%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하고, 목적 생성물을 백색 고체 (0.1937g, 27% 수율)로서 수득하였다. MS[ES+] m/e 283 [M+H]+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J=5.5 Hz, 1H).
화학식 V의 일반적 합성:
Figure pct00259
5-브로모-4-(디브로모메틸)-2-플루오로피리딘 및 5-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘. 벤조일 퍼옥시드 (0.434 g, 1.792 mmol)를 실온에서 NBS (3.83 g, 21.51 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘 (3.4059 g, 17.92 mmol)의 CCl4 (25 mL) 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 실리카 플러그에 통과시켜, 이를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성물을 0에서 25%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 수득된 생성물은 모노, 비스 브로마이드 뿐만 아니라 미반응 출발 물질의 혼합물이었다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
Figure pct00260
5-브로모-2-플루오로이소니코틴알데히드. DMSO (12 mL) 중 5-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘 화합물과 5-브로모-4-(디브로모메틸)-2-플루오로피리딘 (1:1) (5.6 g, 9.08 mmol) 및 탄산칼슘 (4.54 g, 45.4 mmol)의 현탁액을 145℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 더 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 0에서 45%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다 (0.843g, 45% 수율). MS(ES+) m/e 208 MS[M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H).
Figure pct00261
1-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)에탄올. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.4058 g, 3.40 mmol)를 0℃에서 5-브로모-2-플루오로이소니코틴알데히드 (1.134 mL, 3.40 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물 (0.2370g, 32% 수율)을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였으며, 이는 0에서 25%에서 40%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시켰다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.15 (qd, J=6.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) 이동 -69.60 (s, 1F).
Figure pct00262
(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)(시클로프로필)메탄올. 그리냐르 시약: 시클로프로필마그네슘 브로마이드. MS(ES+) m/e 248 [M+2H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=6.9, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.72 - 0.46 (m, 4H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) 이동 -70.09 (s, 1F).
Figure pct00263
1-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)에타논. 유사한 알콜에 대해 사전에 기재된 바와 같은 상응하는 알콜의 데스-마르틴 산화.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 6.98 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (470MHz, 클로로포름-d) δ -68.45 (br. s., 1F).
Figure pct00264
(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)(시클로프로필)메타논.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 2.36 (tt, J=7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -68.81 (s, 1F).
Figure pct00265
5-브로모-2-플루오로-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘. MS(ES+) m/e 262 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 1.78 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -70.45 (s, 1F).
Figure pct00266
1-(5-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)에타논. 1-(5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)에타논 (0.1055 g, 0.484 mmol) 및 소듐 메탄올레이트 (1.161 ml, 0.581 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 조 물질을 0에서 25%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 목적 생성물을 투명한 오일 (67 mg 수득함, 51% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 232 [M+H]+.
Figure pct00267
5-브로모-2-메톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘. 출발 물질은 1-(5-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)에타논이었다. MS(ES+) m/e 276 [M+H]+.
Figure pct00268
3-브로모-4-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘. 출발 물질은 3-브로모이소니코틴알데히드였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 4H); MS (ES+) m/e 232 (M+H)+.
Figure pct00269
벤젠 (3 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.168 g, 0.885 mmol), 에탄-1,2-디올 (0.110 g, 1.770 mmol) 및 (5-브로모-2-플루오로피리딘-4-일)(시클로프로필)메타논 (0.108 g, 0.443 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 0에서 25%에서 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 목적 생성물을 수득하였다.
5-브로모-4-(2-시클로프로필-1,3-디옥솔란-2-일)-2-플루오로피리딘. (21% 수율, 81% 순도).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 1.77 (tt, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) 이동 -68.78 (s, 1F), -70.83 (s, 1F)(주요 피크); MS(ES+) m/e 290 [M+2H]+.
2-((5-브로모-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)옥시)에탄올. (33% 수율). MS(ES+) m/e 305 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 1.77 (s, 3H).
화학식 I의 일반적 합성:
실시예 91:
Figure pct00270
N-(6-메톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 디옥산 (1.5 mL) 중 XANTPHOS (5.09 mg, 8.80 μmol), 탄산세슘 (0.048 g, 0.147 mmol), 아세트산팔라듐 (1.317 mg, 5.87 μmol), 2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.041 g, 0.147 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (0.060 g, 0.147 mmol)의 혼합물을 110℃에서 N2 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 2회 더 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 0에서 45%에서 80%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다 (8.0 mg 수득함, 11% 수율). MS(ES+) m/e 476 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 1.68 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -67.06 (s, 3F).
실시예 40:
Figure pct00271
N-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 432 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br. s., 1H), 10.08 (s, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H).
실시예 84:
Figure pct00272
N-(6-(2-히드록시에톡시)-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 506 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 9.83 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.59 - 8.38 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.29 (br. s., 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 1.58 (br. s., 3H).
실시예 82:
Figure pct00273
N-(6-플루오로-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 464 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 10.02 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.66 - 8.44 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 3H), 4.07 (br. s., 2H), 3.81 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 3H).
실시예 94:
Figure pct00274
N-(4-(2-시클로프로필-1,3-디옥솔란-2-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z) 490 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.09 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 1.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 4H).
중간체 브로마이드의 합성:
Figure pct00275
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: DMF (10 mL) 중 5-브로모피리딘-3-아민 (0.096 g, 0.556 mmol) 및 2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.15 g, 0.530 mmol)에 DIEA (0.463 mL, 2.65 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (1.546 mL, 2.65 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-80% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.21 g, 0.479 mmol, 90% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 439.8 (M+H)+.
실시예 118:
Figure pct00276
N-(5-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.02 g, 0.046 mmol), RockPhos (0.428 mg, 0.913 μmol), Pd2(dba)3 (0.042 g, 0.046 mmol), 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (4.25 mg, 0.046 mmol) 및 K3PO4 (9.69 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (1mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 탈기 및 플러싱하고 (3x), 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 120℃에서 5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H) 10.55 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 8.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.84 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 451.1(M+H)+.
실시예 119:
Figure pct00277
N-(5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H) 8.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.74 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.50 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 2.14 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 440.3(M+H)+.
실시예 120:
Figure pct00278
N-(5-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.02 g, 0.046 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (7.45 mg, 0.055 mmol), 탄산칼륨 (0.013 g, 0.091 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (4.87 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 격막으로 마개를 막고, 시스템을 질소로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (0.013 mL, 0.064 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 탈기하고, 질소로 플러싱하였다 (3x). 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 예열된 오일 조에 배치하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 494.2(M+H)+.
실시예 121:
Figure pct00279
N-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.025 g, 0.057 mmol), XPhos (2.176 mg, 4.56 μmol) 및 Pd2(dba)3 (2.090 mg, 2.282 μmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, LiHMDS, 1 M THF (0.228 mL, 0.228 mmol), 모르폴린 (0.00753 mL, 0.086 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 바이알을 마개를 막고, 반응물을 예열된 오일 조에 65℃에 두고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 445.2(M+H)+.
실시예 127:
Figure pct00280
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 454 (M+H)+.
실시예 128:
Figure pct00281
N-(5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H); MS (ESI) (m/z): 470 (M+H)+.
실시예 129:
Figure pct00282
N-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.56 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.07 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.24 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 472.3(M+H)+.
실시예 130:
Figure pct00283
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 9.02 (br. s., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.07 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z): 472.3(M+H)+.
중간체 브로마이드의 합성:
Figure pct00284
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. DMF (2 mL) 중 5-브로모피리딘-3-아민 (0.128 g, 0.742 mmol) 및 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.2 g, 0.706 mmol)에 DIEA (0.617 mL, 3.53 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (0.825 mL, 1.412 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 연화처리하고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.3 g, 0.685 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.89 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.46 - 8.51 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.11 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.09 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d ppm -66.80 (s, 3 F). MS (ESI) (m/z): 440.0(M+H)+.
실시예 122:
Figure pct00285
N-(5-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 8.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.83 - 8.86 (m, 1 H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 1 H) 7.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.32 Hz, 1 H). MS(ESI) (m/z): 451.4(M+H)+.
실시예 123:
Figure pct00286
N-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 -01 (0.02 g, 0.046 mmol), RockPhos (0.428 mg, 0.913 μmol), Pd2(dba)3 (0.418 mg, 0.456 μmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.57 mg, 0.046 mmol) 및 K3PO4 (0.015 g, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (1mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 탈기 및 플러싱하고 (3x), 및 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 120℃에서 5시간 동안 두었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.30 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=8.34 Hz, 2 H). MS(ESI) (m/z): 458.2(M+H)+.
실시예 124:
Figure pct00287
N-(5-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.04 g, 0.091 mmol), RockPhos (0.856 mg, 1.826 μmol), Pd2(dba)3 (0.836 mg, 0.913 μmol), 시클로프로필메탄올 (6.58 mg, 0.091 mmol) 및 K3PO4 (0.029 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (1mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 탈기 및 플러싱하고 (3x), 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 120℃에서 5시간 동안, 이어서 실온에서 48시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 8.54 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 3 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 3.92 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 1.22 - 1.33 (m, 2 H) 0.54 - 0.67 (m, 2 H) 0.33 - 0.42 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 430.5(M+H)+.
실시예 125:
Figure pct00288
N-(5-((1-메틸시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 1.27 (s, 3 H) 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.44 - 0.50 (m, 2 H). MS(ESI) (m/z): 444.2(M+H)+.
실시예 126:
Figure pct00289
N-(5-((2-메틸시클로프로필)메톡시)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.04 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 1.12 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 0.97 - 1.06 (m, 1 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H) 0.55 - 0.62 (m, 1 H) 0.37 - 0.45 (m, 1 H). MS(ESI) (m/z): 444.5(M+H)+.
실시예 144:
Figure pct00290
N-(5-페닐피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 마이크로웨이브 바이알에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.02 g, 0.046 mmol), 페닐보론산 (5.57 mg, 0.046 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (3.73 mg, 4.56 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, DMF (1.0mL)를 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 탄산나트륨 (0.046 mL, 0.091 mmol)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 10.49 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 2 H) 7.40 (d, J=7.32 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 436.1 (M+H)+.
실시예 145:
Figure pct00291
N-(5-(2-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 470.1 (M+H)+.
실시예 146:
Figure pct00292
N-(5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s., 1 H) 10.49 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.00, 5.95, 3.36 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 472.2 (M+H)+.
실시예 147:
Figure pct00293
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 472.2 (M+H)+.
아민 F의 합성:
Figure pct00294
5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민. DMF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 인산, 칼륨 염 (1.043 g, 4.91 mmol), PCy3 (0.019 g, 0.069 mmol), Pd2(dba)3 (0.026 g, 0.029 mmol), 5-브로모피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.89 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (0.607 g, 4.33 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성물을 0에서 100%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.66 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.22 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.45 (td, J=7.70, 1.71 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 3 H) 3.78 (br. s., 2 H). MS (ESI) (m/z): 189.1(M+H)+.
실시예 164:
Figure pct00295
2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 2 중 5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (0.035 g, 0.186 mmol) 및 2-((5-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.05 g, 0.177 mmol)에 DIEA (0.155 mL, 0.886 mmol)에 이어서 EtOAc 중 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물, 50% (0.207 mL, 0.354 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 및 물로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 10.14 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.36 - 8.48 (m, 3 H) 8.23 (s, 1 H) 7.88 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H) 1.72 (s, 6 H). MS(ESI) (m/z): 453.5 (M+H)+.
중간체 클로라이드의 합성:
Figure pct00296
2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. DMF (10 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.66 mmol) 및 2-클로로이소니코틴산 (0.440 g, 2.79 mmol)에 DIEA (2.320 mL, 13.28 mmol)에 이어서 DMF 중 T3P, 50% (4.65 mL, 7.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-15% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (0.5 g, 1.526 mmol, 57.4% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.77 (s, 1 H) 10.00 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.31 - 7.46 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 328.0 (M+H)+. 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) d ppm -116.96 (s, 1 F).
실시예 131:
Figure pct00297
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, BrettPhos 전촉매 (0.731 mg, 0.915 μmol), BrettPhos (0.482 mg, 0.915 μmol), 5-플루오로피리딘-2-아민 (10.26 mg, 0.092 mmol), 2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (0.03 g, 0.092 mmol) 및 K2CO3 (0.019 g, 0.137 mmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (1mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 탈기 및 플러싱하고 (3x), 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 110℃에서 3시간 동안 두었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.40 - 8.46 (m, 2 H) 8.28 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=9.16, 3.97 Hz, 1 H) 7.61 - 7.75 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H). MS (ESI) (m/z): 404.1(M+H)+.
실시예 132:
Figure pct00298
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H) 9.89 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.43 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.14 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 3 H) 6.78 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 400.2 (M+H)+.
실시예 133:
Figure pct00299
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.44 (br. s., 1 H) 8.41 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 400.1 (M+H)+.
실시예 134:
Figure pct00300
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.86, 1.68 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H). MS (ESI) (m/z): 454.1 (M+H)+.
실시예 135:
Figure pct00301
2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (br. s., 1 H) 10.66 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 411.1 (M+H)+.
실시예 136:
Figure pct00302
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.88 (q, J=8.24 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.09, 2.29 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=7.93, 2.14 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 404.1 (M+H)+.
실시예 137:
Figure pct00303
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.45 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 3 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 400.1 (M+H)+.
실시예 138:
Figure pct00304
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-에틸피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 8.36 - 8.47 (m, 3 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 6.80 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.71 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 1.28 (t, J=7.63 Hz, 3 H). MS (ESI) (m/z): 414.2 (M+H)+.
실시예 139:
Figure pct00305
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-메톡실피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (br. s., 1 H) 9.95 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.38 - 8.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 3 H) 7.09 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 416.1 (M+H)+.
실시예 140:
Figure pct00306
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 471.2 (M+H)+.
실시예 141:
Figure pct00307
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-메톡실피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (br. s., 1 H) 9.80 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.02 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 416.2 (M+H)+.
실시예 142:
Figure pct00308
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(퀴놀린-2-일아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.38 (s, 1 H) 8.93 - 9.09 (m, 2 H) 8.54 - 8.60 (m, 1 H) 8.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 (qd, J=7.58, 1.37 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H). MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+.
실시예 143:
Figure pct00309
2-((5,6-디메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=1.53 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 414.2 (M+H)+.
실시예 148:
Figure pct00310
2-((5-시아노-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.38 - 8.61 (m, 4 H) 8.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.33 - 7.45 (m, 2 H) 2.92 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 1.34 (t, J=7.63 Hz, 3 H). MS (ESI) (m/z): 439.2 (M+H)+.
실시예 149:
Figure pct00311
메틸 6-((4-((5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)피콜리네이트.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H) 10.39 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.43 - 8.49 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 444.2 (M+H)+.
실시예 150:
Figure pct00312
2-((5-시아노-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s., 1 H) 10.35 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 3 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 420.1 (M+H)+.
실시예 151:
Figure pct00313
2-((5,6-디메톡시피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 446.2 (M+H)+.
실시예 152:
Figure pct00314
2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s., 1 H) 10.50 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.94 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 3 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H). MS(ESI) (m/z): 411.0 (M+H)+.
실시예 153:
Figure pct00315
2-((1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (br. s., 1 H) 10.72 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 9.00 - 9.07 (m, 2 H) 8.57 (t, J=6.10 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H) 8.35 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.62 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H). MS(ESI) (m/z): 437.2 (M+H)+.
실시예 154:
Figure pct00316
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-피발아미도피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H) 9.95 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.10 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.38 - 8.48 (m, 2 H) 7.59 - 7.72 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.35 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 1.14 (s, 9 H). MS(ESI) (m/z): 485.2 (M+H)+.
실시예 155:
Figure pct00317
2-((5-시아노-6-메틸피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 10.63 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H); MS(ESI) (m/z): 425.1 (M+H)+.
실시예 156:
Figure pct00318
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-술파모일피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 465.0 (M+H)+.
실시예 157:
Figure pct00319
2-((5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 2.65 (s, 6 H). MS(ESI) (m/z): 493.3(M+H)+.
실시예 158:
Figure pct00320
2-((5-아세틸피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H). MS(ESI) (m/z): 428.5 (M+H)+.
실시예 159:
Figure pct00321
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1 H) 10.67 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 2.93 (t, J=5.19 Hz, 4 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H) 1.40 (d, J=4.58 Hz, 2 H). MS(ESI) (m/z): 533.3 (M+H)+.
실시예 160:
Figure pct00322
6-((4-((5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드. MS (ESI) (m/z): 429.5 (M+H)+.
실시예 161:
Figure pct00323
(E)-에틸 3-(6-((4-((5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)카르바모일)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)아크릴레이트. MS (ESI) (m/z): 470.3 (M+H)+.
아민 F의 합성:
Figure pct00324
4-(5-아미노피리딘-3-일)벤조니트릴. 압력 용기에 5-브로모피리딘-3-아민 (0.3 g, 1.734 mmol), (4-시아노페닐)보론산 (0.255 g, 1.734 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.283 g, 0.347 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, DMF (5 mL)를 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 탄산나트륨 (1.734 mL, 3.47 mmol)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 60분 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 4-(5-아미노피리딘-3-일)벤조니트릴 (0.28 g, 1.434 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H) 7.21 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 5.46 (s, 2 H). MS (ESI) (m/z): 196.1(M+H)+.
실시예 162:
Figure pct00325
N-(5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.05 g, 0.208 mmol) 및 4-(5-아미노피리딘-3-일)벤조니트릴 (0.041 g, 0.208 mmol)에 DIEA (0.182 mL, 1.041 mmol)에 이어서 EtOAc 중 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물, 50% (0.243 mL, 0.416 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 및 물로 희석하였다. 고체가 층 사이에 형성되었으며, 이를 여과하고, 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 418.3(M+H)+.
중간체의 합성:
Figure pct00326
2-아미노-N-(5-브로모피리딘-3-일)이소니코틴아미드. DMF (2 mL) 중 5-브로모피리딘-3-아민 (0.406 g, 2.348 mmol) 및 2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴산 (0.5 g, 2.134 mmol)에 DIEA (1.864 mL, 10.67 mmol)에 이어서 HATU (1.623 g, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-80% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 2-아미노-N-(5-브로모피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (0.19 g, 0.648 mmol, 30.4% 수율) 및 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴아미드 (0.03 g, 0.077 mmol, 3.61% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 295.0(M+H)+.
Figure pct00327
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 교반용 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에, BrettPhos 전촉매 (2.73 mg, 3.41 μmol), BrettPhos (1.797 mg, 3.41 μmol), 1-(6-클로로피리딘-3-일)시클로프로판카르보니트릴 (0.061 g, 0.341 mmol), 2-아미노-N-(5-브로모피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (0.1 g, 0.341 mmol) 및 K2CO3 (0.071 g, 0.512 mmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 N2로 퍼징 (탈기 및 플러싱)하였다 (3x). 이어서, tBuOH (1mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 탈기 및 플러싱하고 (3x), 용기를 마개를 막고, 예열된 오일 조에 110℃에서 3시간 동안 두었다. LCMS-는 약간의 생성물을 나타내었으며, 출발 물질 둘 다가 여전히 존재하였다. 반응물을 10시간 초과 동안 110℃에서 가열하였다. LCMS는 개선을 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-15% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (10 mg, 0.023 mmol, 6.73% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 434.9(M+H)+.
실시예 163:
Figure pct00328
2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 압력 용기에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((5-(1-시아노시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (10 mg, 0.023 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (3.21 mg, 0.023 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (3.75 mg, 4.59 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, DMF (1)를 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 탄산나트륨 (0.02297 mL, 0.046 mmol)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (br. s., 1 H) 10.13 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 2 H) 8.30 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.70 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.49 - 1.54 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 451.3 (M+H)+.
중간체 브로마이드의 합성:
Figure pct00329
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 에틸 아세테이트 (2 mL) 2 중 2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴산 (0.1 g, 0.416 mmol) 및 5-브로모피리딘-3-아민 (0.076 g, 0.437 mmol)에 DIEA (0.364 mL, 2.081 mmol)에 이어서 EtOAc 중 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물, 50% (0.486 mL, 0.833 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 및 물로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.15 g, 0.380 mmol, 91% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 396.8(M+H)+.
실시예 165:
Figure pct00330
N-(5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 마이크로웨이브 바이알에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.03g, 0.076 mmol), (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산 (0.013 g, 0.076 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.012 g, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, DMF (1 mL)를 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 탄산나트륨 (0.076 mL, 0.152 mmol)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 N-(5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 3 H) 8.00 (dd, J=10.68, 1.53 Hz, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 436.2(M+H)+.
실시예 166:
Figure pct00331
N-(5-(2-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 마이크로웨이브 바이알에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-((6-시아노피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.03g, 0.076 mmol), (2-시아노-3-플루오로페닐)보론산 (0.013 g, 0.076 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.012 g, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 이어서, DMF (3 mL)를 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 탄산나트륨 (0.076 mL, 0.152 mmol)을 첨가하고, 시스템을 N2로 탈기 및 플러싱하였다 (3x). 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 436.5(M+H)+.
실시예 166-167에 대한 중간체의 합성:
Figure pct00332
2-클로로-5-플루오로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드. 2 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (1.61 mL, 2.71 mmol)를 실온에서 DMF (2.5 mL) 중 트리에틸아민 (0.378 mL, 2.71 mmol), 4-페닐피리딘-3-아민 (0.1539 g, 0.904 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로이소니코틴산 (0.159 g, 0.904 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다 (3x). 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 황갈색 고체 (145 mg, 49%)로서 수득하였다:
LCMS: M+H = 328.0.
실시예 167:
Figure pct00333
5-플루오로-N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드. t-부탄올 (0.7 mL) (탈기됨) 중 탄산칼륨 (7.84 mg, 0.057 mmol), 2-클로로-5-플루오로-N-(4-페닐피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (12.4 mg, 0.038 mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (12.27 mg, 0.076 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.203 mg, 0.378 μmol), BrettPhos 전촉매 (0.302 mg, 0.378 μmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 작은 실리카 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (6.0 mg, 35%):
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.45 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 6H).
실시예 168:
Figure pct00334
5-플루오로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.00 (q, J=8.9 Hz, 2H).
실시예 169:
Figure pct00335
3-플루오로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (br. s., 1H), 10.08 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.99 (q, J=8.5 Hz, 2H).
아민 G의 일반적 합성:
Figure pct00336
3-니트로-4-(프로필티오)피리딘. 20 mL 바이알에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 프로판-1-티올 (150 mg, 1.968 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 4-클로로-3-니트로피리딘 (260 mg, 1.640 mmol) 및 휘니그 염기 (0.372 mL, 2.132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (3/1 헥산/EtOAc)는 주요한 보다 극성의 스팟과 남아있는 약간의 출발 물질을 나타내었다. 티올의 추가 당량을 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 이를 황갈색 고체로 농축시켰다. 50%까지의 EtOAc/헥산의 FCC에 의한 정제는 목적 생성물 (280 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.32 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00337
3-니트로-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 9.3 Hz, 2H).
Figure pct00338
3-니트로-4-(페닐티오)피리딘:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 5H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
Figure pct00339
3-니트로-4-(이소부틸티오)피리딘:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Figure pct00340
2-클로로-4-(시클로프로필티오)-5-니트로피리딘:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.13 (tt, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 2H).
Figure pct00341
4-(프로필티오)피리딘-3-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, MeOH (3 mL) 중 3-니트로-4-(프로필티오)피리딘 (131 mg, 0.661 mmol) 및 Pd/C (141 mg, 0.132 mmol)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 수소 (풍선) 하에 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 완결에 이르기까지 느린 반응을 나타내었다. 이를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용리물을 황갈색 오일로서의 목적 생성물 (101 mg, 91%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.03 - 0.99 (m, 3H).
Figure pct00342
4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-아민: MS (ESI) (m/z): 209 (M+H)+.
Figure pct00343
4-(페닐티오)피리딘-3-아민: MS (ESI) (m/z): 203 (M+H)+.
Figure pct00344
3-니트로-4-(이소프로필티오)피리딘. 20 mL 바이알에서 DMF (4 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (323 mg, 2.037 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 탄산칼륨 (563 mg, 4.07 mmol) 및 프로판-2-티올 (0.388 mL, 4.07 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 단단히 덮고, 혼합물을 100℃에서 밤새 18시간 동안 교반하였다. TLC (3/1 헥산/EtOAc)는 우수한 전환율을 나타내었다. 이를 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 50%까지의 EtOAc/헥산의 FCC에 의해 목적 생성물 (149 mg, 37%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.33 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
Figure pct00345
3-니트로-4-(tert-부틸티오)피리딘.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.18 - 9.10 (m, 1H), 8.60 (dt, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H).
Figure pct00346
4-(이소부틸티오)피리딘-3-아민: 20 mL 바이알에서 EtOH (6 ml) 중 4-(이소부틸티오)-3-니트로피리딘 (433 mg, 2.040 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. SnCl2 (967 mg, 5.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 가열하였다. 2시간: LCMS는 아마 주요 성분으로서 히드록실아민 생성물 (M+16)과 함께 목적 생성물로의 우수한 전환율을 나타내었다. 가열을 추가 18시간 동안 계속하였다. LCMS는 주로 목적 생성물을 나타내었다. 실온으로 냉각시켰다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 약 7-8로 조정하였다 (고체가 형성되지 않을 때까지). 약간의 셀라이트 및 Na2SO4를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 이어서, 현탁액을 조심스럽게 여과하고 (셀라이트의 플러그를 통해), EtOAc로 세척하였다. 여과된 용액을 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 나머지를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 황갈색 오일로서의 목적 생성물 (150 mg, 40%)로 농축시켰다. MS (ESI) (m/z): 209 (M+H)+.
Figure pct00347
4-(이소프로필티오)피리딘-3-아민. MS (ESI) (m/z): 169 (M+H)+.
Figure pct00348
4-(tert-부틸티오)피리딘-3-아민. MS (ESI) (m/z): 183 (M+H)+.
Figure pct00349
6-클로로-4-(시클로프로필티오)피리딘-3-아민. MS (ESI) (m/z): 201 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.15 (tt, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H).
실시예 170:
Figure pct00350
N-(4-(프로필티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 434 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 171:
Figure pct00351
N-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 474 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 10.1 Hz, 2H).
실시예 172:
Figure pct00352
N-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 468 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 2H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 6H), 6.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
실시예 173:
Figure pct00353
N-(4-(이소프로필티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 434 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 3.75 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 174:
Figure pct00354
N-(4-(tert-부틸티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
실시예 175:
Figure pct00355
N-(4-(이소부틸티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 176:
Figure pct00356
N-(6-클로로-4-(시클로프로필티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 466 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.37 (tt, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 1.21 (td, J = 7.1, 4.9 Hz, 2H), 0.64 (q, J = 5.1, 3.8 Hz, 2H).
실시예 177 및 183:
Figure pct00357
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, CH2Cl2 (3 mL) 중 N-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (108 mg, 0.231 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. TFA (0.178 mL, 2.310 mmol) 및 mCPBA (88 mg, 0.393 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
N-(4-(페닐술피닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (177): MS (ESI) (m/z): 484 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (q, J = 7.2, 5.9 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
N-(4-(페닐술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (183): MS (ESI) (m/z): 500 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
실시예 178:
Figure pct00358
N-(4-(tert-부틸술피닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 464 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H).
실시예 187:
Figure pct00359
N-(4-(tert-부틸술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 480 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
실시예 179:
Figure pct00360
N-(4-(이소프로필술피닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 450 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 186:
Figure pct00361
N-(4-(이소프로필술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 466 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 3.68 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 180:
Figure pct00362
N-(6-클로로-4-(시클로프로필술피닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 482 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.0, 5.3 Hz, 1H), 1.11 (q, J = 6.9, 6.2 Hz, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).
실시예 188:
Figure pct00363
N-(6-클로로-4-(시클로프로필술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 498 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.27 (p, J = 4.8 Hz, 2H), 1.17 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H).
실시예 182:
Figure pct00364
N-(4-(프로필술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 466 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 1.61 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.92 (td, J = 7.2, 2.2 Hz, 3H).
실시예 184:
Figure pct00365
N-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 506 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.7, 9.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H).
실시예 185:
Figure pct00366
N-(4-(이소부틸술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 480 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.13 - 0.89 (m, 6H).
실시예 181:
Figure pct00367
N-(4-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 438.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).
실시예 189:
Figure pct00368
N-(피라진-2-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H).
중간체 아민 H의 합성:
Figure pct00369
6-(2-플루오로페닐)피라진-2-아민. 15 mL 바이알에서 디옥산 (6 mL) 중 6-브로모피라진-2-아민, (2-플루오로페닐)보론산 (280 mg, 2.005 mmol), 및 Na2CO3 (1.879 mL, 3.76 mmol)을 첨가하여 질소 하에 약간 황갈색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (51.5 mg, 0.063 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물 (M+H=190)을 주요 피크로서 나타내었다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 60%까지의 EtOAc/헥산의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (211 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 11.1, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.88 (s).
실시예 190:
Figure pct00370
N-(6-(2-플루오로페닐)피라진-2-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 455 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 2H).
실시예 191:
Figure pct00371
N-(피리미딘-5-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H).
실시예 192:
Figure pct00372
N-(4-브로모피리미딘-5-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 439 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
아민 I의 일반적 합성:
Figure pct00373
4-페닐피리미딘-5-아민. 50 mL 플라스크에서, 디옥산 (5 mL) 중 4-브로모피리미딘-5-아민 (279 mg, 1.60 mmol), 페닐보론산 (293 mg, 2.40 mmol), 및 Na2CO3 (2.4 mL, 4.8 mmol)을 용해시켜 질소 하에 황갈색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (66.0 mg, 0.080 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (47.6 mg, 17%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.52 (s, 3H), 3.99 (s, 2H).
실시예 193:
Figure pct00374
N-(4-페닐피리미딘-5-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 437 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
아민 J의 합성:
Figure pct00375
2-클로로-5-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘. MS (ESI) (m/z): 258 (M+H)+.
Figure pct00376
4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-아민.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -73.77.
실시예 194:
Figure pct00377
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 459 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 8.9 Hz, 2H).
아민 K의 합성:
Figure pct00378
4-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)모르폴린. MS (ESI) (m/z): 245 (M+H)+.
Figure pct00379
4-모르폴리노피리미딘-5-아민. MS (ESI) (m/z): 181 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H).
실시예 195:
Figure pct00380
N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 446 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 8H).
실시예 196:
Figure pct00381
N-(피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H).
아민 L의 합성:
Figure pct00382
5-브로모피리다진-4-아민: 아세트산 (2.5 mL) 중 피리다진-4-아민 (1.18 g, 12.41 mmol)의 용액에 디브로민 (0.638 mL, 12.41 mmol)을 수조 중에 실온에서 적가하였다. 1시간 후, 10 N NaOH를 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x). 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-15% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 3-브로모피리다진-4-아민 (0.1 g, 0.575 mmol, 4.63% 수율)(제1 용리) 및 5-브로모피리다진-4-아민 (0.12 g, 0.690 mmol, 5.56% 수율)(제2 용리)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H).
Figure pct00383
tert-부틸 (5-브로모피리다진-4-일)카르바메이트. DCM (2 mL) 중 5-브로모피리다진-4-아민 (0.1 g, 0.575 mmol) 및 트리에틸아민 (0.104 mL, 0.747 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, BOC2O (0.147 mL, 0.632 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 24 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 40분의 기간에 걸쳐 0-10% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (5-브로모피리다진-4-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.438 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 276 (M+H)+.
Figure pct00384
5-(4-(알릴옥시)페닐)피리다진-4-아민 히드로클로라이드. 마이크로웨이브 바이알 중 tert-부틸 (5-브로모피리다진-4-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.182 mmol), (4-(알릴옥시)페닐)보론산 (0.032 g, 0.182 mmol), (PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.030 g, 0.036 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱 및 탈기하였다. Na2CO3, 2M (0.182 ml, 0.365 mmol)에 이어서 디옥산 (2 ml)을 첨가한 다음, 마이크로웨이브 바이알을 N2로 플러싱 및 탈기하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 100℃로 4시간 동안 가열하였다.
포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 80 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 50분의 기간에 걸쳐 0-15% 디클로로메탄 / 메탄올로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 중간체를 수득하였다. 중간체에 HCl, 4 M 디옥산 (1 ml, 4.00 mmol) 및 에틸 아세테이트 (0.5 mL)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 228.1 (M+H)+.
실시예 197:
Figure pct00385
N-(5-브로모피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=5.49 Hz, 1 H).
실시예 199:
Figure pct00386
N-(5-(4-(알릴옥시)페닐)피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 493.5 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 9.86 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 7.86 (dd, J=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 4 H) 7.29 (dd, J=5.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 6.02 (ddt, J=17.32, 10.54, 5.27, 5.27 Hz, 1 H) 5.33 - 5.45 (m, 1 H) 5.26 (dq, J=10.54, 1.42 Hz, 1 H) 4.57 (dt, J=5.27, 1.51 Hz, 2 H).
실시예 198:
Figure pct00387
N-(5-페닐피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: N-(5-브로모피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (0.084 g, 0.191 mmol) 및 페닐보론산 (0.026 g, 0.210 mmol)에 DMF (3mL)를 첨가하였다. 반응물을 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.016 g, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, Na2CO3, 2M (0.143 mL, 0.287 mmol)을 적가하였다. 플라스크를 질소로 탈기 및 플러싱한 다음, 반응 용기를 밀봉하고, 이어서 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.61 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.43 - 7.58 (m, 3 H) 7.32 (d, J=5.19 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 437.3 (M+H)+.
아민 M의 합성:
Figure pct00388
N-(피리다진-4-일)피발아미드: 이 화합물은 문헌 (Haider, N. and Schuller, H. J. Heterocyclic Chemistry 1995, 32, 841)에 보고된 바와 같이 제조하였고, 보고된 스펙트럼 특징을 나타내었다.
Figure pct00389
N-(5-아세틸피리다진-4-일)피발아미드: -40℃ (드라이 아이스 - MeCN 조)에서 아르곤 하에 무수 THF 10mL에, n-BuLi (1.6M, 3 mL)를 첨가하였다. 여기에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.682g, 4.83 mmol)을 시린지를 통해 교반하면서 적가하였다. 첨가한 후, 연황색 용액을 약 10분 내에 0℃까지 가온한 다음, 이 온도에서 추가로 25분 동안 교반되게 하였다. 종료 시에, 황색 용액을 드라이 아이스-2-프로판올 조에서 냉각시켰다. N-(피리다진-4-일)피발아미드 (214 mg, 1.194 mmol)를 7 mL 무수 THF 중에 용해시키고, 용액을 시린지를 통해 생성된 LiTMP에 5분 동안 적가하였다. 암색 용액을 -77℃에서 2시간 동안 교반하였다. 종료 시에, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.51 mL, 4.8 mmol)를 희박한 스트림 중에서 3분 내에 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 동일한 온도에서 계속하였다. 2시간 후, 1N HCl 4.8 mL 및 에탄올 4.8 mL의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 연갈색 현탁액을 -77℃에서 10분 동안 교반한 다음, -22℃에서 ~18시간 동안 보관하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 올렸다. 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 60 mL EtOAC 중에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL), 이어서 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켜 조 생성물 (206 mg, 87% 순도, 78% 수율)을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스(Waters) XTERRA 30 x 200 mm, A=90% H2O/10% MeOH, B=90% MeOH/10% H2O, 개질제 0.1% TFA, 0.00분 = 20% B, 15분 = 100% B, 20.0분 = 100% B, 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. tR = 9.5분인 피크에 상응하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 TFA 염 (215 mg, 54%)으로서 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 222 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 10.59 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Figure pct00390
N-(5-(시클로프로판카르보닐)피리다진-4-일)피발아미드: 이 화합물은 N-(5-아세틸피리다진-4-일)피발아미드의 합성에 사용되는 동일한 절차에 따라 N-(피리다진-4-일)피발아미드 (214 mg, 1.194 mmol)로부터 TFA 염으로서 정제 후 31% 수율로 제조하고 단리하였다.
LC-MS (페노메넥스(Phenomenex) C18 (3 um) 2 x 50 mm, A=90% H2O/10% MeOH, B=90% MeOH/10% H2O, 개질제 0.1% TFA, 0.00분 = 0% B, 4.0분 = 100% B, 5.0분 = 100% B, 유량 = 0.8 mL/분) tR = 3.2분, MS (ESI) (m/z): 248 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 10.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 13H).
Figure pct00391
1-(5-아미노피리다진-4-일)에타논: EtOH (1.5 mL) 및 물 (0.62 mL)의 혼합물 중 피발아미드 (215 mg, 0.56 mmol)의 호박색 용액을 염산 (0.93 mL, 11.2 mmol)과 합하고, ~18시간 동안 환류하였다. 종료 시에, 에탄올을 진공 하에 증발시키고, 나머지 수성 용액을 진한 NH4OH로 조심스럽게 염기성화한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH : DCM (1 : 9, 15 mL)으로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10% MeOH의 선형 구배를 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 아미노피리다진 유도체 56 mg (73% 수율)을 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 138 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
Figure pct00392
(5-아미노피리다진-4-일)(시클로프로필)메타논: tert-부틸 피리다진-4-일카르바메이트 (98 mg, 0.37mmol)를 DCM (7 mL) 중 20% TFA 중에 용해시키고, 주위 온도에서 밤새 보관하였다. ~19시간 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM (15 mL)과 공증발시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 15 mL 에탄올 중에 용해시키고, 바이오라드(BioRad) AG-X2 수지 (100 - 200 메쉬, 2- 2.5 밀리당량 /g) 수산화물 형태 (2.4 g 습윤 수지, ~30% 물)와 함께 교반하였다. 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 30 mL의 추가 에탄올로 세척하였다. 이와 같이 하여 수득한 유리 염기의 용액을 진공 하에 증발 건조시켜 목적 생성물 (71.3 mg, 83% 순도, 97% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (페노메넥스 C18 2 x 50 mm (3 um) A=95% H2O/5% ACN, B=95% ACN/5% H2O, 개질제 10 mM NH4OAc, 0.00분 = 0% B, 4분 = 100% B 5분 = 100%B, 유량 = 0.8 mL/분) tR = 1.6분, MS (ESI) (m/z): 164 (M+H)+.
Figure pct00393
5-(2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란-2-일)피리다진-4-아민: N-(5-(시클로프로판카르보닐)피리다진-4-일)피발아미드의 가수분해를 N-(5-아세틸피리다진-4-일)피발아미드의 가수분해와 유사한 조건을 사용하여 146 mg 규모로 행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 바이오타지 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10% MeOH의 선형 구배를 사용하여 정제하였다. 단리된 주요 생성물은 1-(5-아미노피리다진-4-일)-4-클로로부탄-1-온 (85 mg, 87% 순도, 41% 수율)이었다. MS (ESI) (m/z): 200, 202 (Cl 패턴) (M+H)+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 3.70 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H). 이 생성물을 아세트산 대신에 용매로서 디클로로에탄을 사용한 것 이외에는 문헌 절차 (Fieser, L.F. and Stevenson, R. JACS 1954, 76, 1728-1733)를 사용하여 에틸렌 글리콜로 케탈화하였다: MS (ESI) (m/z): 244 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H).
Figure pct00394
5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리다진-4-아민: 이 화합물을 앞서 기재된 케탈화에 대한 BF3 에테레이트 방법에 따라 16 mg 규모에 대해 64% 수율로 제조하였다. MS (ESI) (m/z): 182 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
Figure pct00395
1-(5-아미노피리다진-4-일)-1-시클로프로필에탄올. MS (ESI) (m/z): 180 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 0.70 - 0.40 (m, 4H).
실시예 200:
Figure pct00396
N-(5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 447 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 1.72 (s, 3H).
실시예 201:
Figure pct00397
N-(5-(2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란-2-일)피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 509 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 10.28 (br. s., 1H), 10.17 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H).
실시예 202:
Figure pct00398
N-(5-(시클로프로판카르보닐)피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름.
LC-MS (페노메넥스 C18 (3 um) 2 x 50 mm, A=90% H2O/10% MeOH, B=90% MeOH/10% H2O, 개질제 0.1% TFA, 0.00분 = 0% B, 4.0분 = 100% B, 5.0분 = 100% B, 유량 = 0.8 mL/분) tR = 3.3분, MS (ESI) (m/z): 429 (M+H)+.
실시예 203:
Figure pct00399
N-(5-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)피리다진-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 445 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br. s., 1H), 10.60 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 0.61 - 0.40 (m, 4H).
아민 N의 합성:
Figure pct00400
4-니트로-5-페닐이소티아졸. 15 mL 바이알에서 디옥산 (3 mL) 중 5-브로모-4-니트로이소티아졸 (220 mg, 1.053 mmol), 페닐보론산 (205 mg, 1.684 mmol), 및 Na2CO3 (1.579 mL, 3.16 mmol)을 첨가하여 질소 하에 미황색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (43.3 mg, 0.053 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 130℃에서 (마이크로웨이브) 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 주요 신규한 피크를 나타내었으나 모 이온은 나타내지 않았다. TLC (3/1헥산/EtOAc)는 출발 물질과 동일한 스팟을 나타내었다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 30%까지의 EtOAc/헥산의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (147 mg, 68%)을 담황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 5H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 166.95, 154.54, 141.23, 130.69, 128.83, 128.56, 126.10.
Figure pct00401
5-페닐이소티아졸-4-아민. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, MeOH (4 mL) 중 4-니트로-5-페닐이소티아졸 (147 mg, 0.713 mmol) (94149-042)을 첨가하여 담황색 용액을 수득하였다. Pd/C (76 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 atm 수소 (풍선) 하에 밤새 교반하였다 (2:30pm). 18시간 후, LCMS는 황갈색 고체로서의 목적 생성물 (119mg, 95%)로의 완전한 전환을 나타내었다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 3.85 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 150.87, 139.30, 138.42, 130.39, 129.01, 127.89, 127.13.
실시예 204:
Figure pct00402
N-(5-페닐이소티아졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 442 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H).
실시예 205:
Figure pct00403
N-(5-페닐-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 425.3 (M+H)+.
아민 P의 합성:
Figure pct00404
1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에타논. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, MeOH (4 mL) 중 1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)에타논 (77.8 mg, 0.460 mmol) 및 Pd/C (49.0 mg, 0.046 mmol)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 (풍선) 하에 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 (M + H = 140.1)로의 우수한 전환율을 나타내었다. 이를 여과하고, MeOH로 세척하고, 회색 고체로서의 목적 생성물 (63.1 mg, 99%)로 농축시켰다.
Figure pct00405
1-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-니트로-1H-피라졸. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (10 mL) 중 1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)에타논 (340 mg, 2.010 mmol), Ts-OH (191 mg, 1.005 mmol), 및 글리콜 (500 μl, 8.97 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC (1/1 EtOAc/헥산)는 약간 보다 극성의 스팟으로의 약 1/3의 전환율을 나타내었다. 반응을 추가 18시간 동안 계속하였다. TLC은 남아 있는 약간의 출발 물질을 나타내었다. 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 70%까지의 EtOAc/헥산의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (339 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 1.92 (s, 3H). 55 mg (16%)의 출발 물질을 또한 회수하였다.
Figure pct00406
1-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피라졸-4-아민. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, MeOH (6 mL) 중 1-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-4-니트로-1H-피라졸 (226 mg, 1.060 mmol) 및 Pd/C (113 mg, 0.106 mmol)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 (풍선) 하에 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 이를 여과하고, MeOH로 세척하고, 황갈색 고체로서의 목적 생성물 (194 mg, 100%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.92 (s, 1H), 4.01 (tt, J = 5.9, 2.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 1.62 (s, 3H).
실시예 206:
Figure pct00407
N-(5-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름. MS (ESI) (m/z): 405 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
실시예 207:
Figure pct00408
N-(1-메틸-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: MS (ESI) (m/z): 449 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
실시예 208:
Figure pct00409
N-(5-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 5 mL 바이알에서 MeOH (0.5 mL) 중 N-(5-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (21.6 mg, 0.053 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. NaBH4 (8.08 mg, 0.214 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 110분 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 우수한 전환율을 나타내었다. 현탁액을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (10 mg, 45%): MS (ESI) (m/z): 407 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 209:
Figure pct00410
N-(5-(1-시클로프로필-1-히드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 5 mL 바이알에서 테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 N-(5-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드 (28.4 mg, 0.070 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (0.421 mL, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, LCMS는 목적 생성물 (M+H = 447.0)로의 30~40% 전환율을 나타내었다. 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 추가의 1 당량을 첨가하고, 반응을 계속하였다. 3시간 후, LCMS는 개선을 거의 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3 ml 0.5 N HCl로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시키고, 이를 DMF/MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: (7.1 mg, 22%, 출발 물질 8.3 mg 회수함: 51% bosm): MS (ESI) (m/z): 447 (M+H)+;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 0.52 (ddq, J = 13.0, 8.9, 4.1 Hz, 2H), 0.43 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 1H).
실시예 210:
Figure pct00411
N-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소니코틴아미드: 실시예 4의 합성에 따름.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.50 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.58 - 8.60 (m, 1 H) 8.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.17 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.16, 4.27 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 400.2 (M+H)+.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아닌 예시로서 간주하고, 상기의 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화를 그 안에 포괄하고자 하는 것이 바람직하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00412

    상기 식에서,
    R1은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
    R2는 수소, 시아노, 할로, 알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시아노시클로알킬, (알콕시카르보닐)알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 페닐술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 알킬카르보닐아미노, 모르폴리닐, SO2N(R4)(R5)이고;
    R3은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이거나;
    또는 R2 및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-이고;
    R4는 수소 또는 알킬이고;
    R5는 수소 또는 알킬이거나;
    또는 N(R4)(R5)는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐이고, 0-4개의 할로 또는 알킬 치환기로 치환되고;
    Ar1은 3-피리디닐, 2-피라지닐, 4-피리다지닐, 4-피리미디닐, 4-피라졸릴, 4-이소티아졸릴, 또는 3-이미다조피리다지닐이고, 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (시클로알킬)히드록시알킬, (디시클로알킬)히드록시알킬, (히드록시)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R4)(R5))알킬, 시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시, (시클로알킬)알콕시, ((알킬)시클로알킬)알콕시, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 테트라히드로푸라닐, (알킬)테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, (알킬)디옥솔라닐, (시클로알킬)디옥솔라닐, (페닐)디옥솔라닐, (디알킬)디옥솔라닐, (할로알킬)(알킬)디옥솔라닐, (트리알킬)디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 히드록시테트라히드로피라닐, N(R4)(R5), 및 Ar2로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고; 또한 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환되고;
    Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 할로인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 할로알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Ar1이 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (시클로알킬)히드록시알킬, (디시클로알킬)히드록시알킬, (히드록시)할로알킬, 알콕시알킬, (N(R4)(R5))알킬, 시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시, (시클로알킬)알콕시, ((알킬)시클로알킬)알콕시, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 테트라히드로푸라닐, (알킬)테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, (알킬)디옥솔라닐, (시클로알킬)디옥솔라닐, (페닐)디옥솔라닐, (디알킬)디옥솔라닐, (할로알킬)(알킬)디옥솔라닐, (트리알킬)디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 히드록시테트라히드로피라닐, N(R4)(R5), 및 Ar2로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 3-피리디닐이고; 또한 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-1개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상 및 혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 관한 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105849097A (zh) 2013-11-06 2016-08-10 百时美施贵宝公司 取代的吡啶衍生物用作gsk-3抑制剂
CA3040526A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
US10774086B2 (en) * 2016-11-28 2020-09-15 Bristol-Myers Squibb Company GSK-3 inhibitors
MA46889A (fr) 2016-11-28 2019-10-02 Bristol Myers Squibb Co Inhibiteurs de gsk-3
CN110198934B (zh) * 2016-11-28 2022-07-22 百时美施贵宝公司 作为gsk-3抑制剂的嘧啶甲酰胺
PT3562821T (pt) 2016-12-28 2021-03-03 Minoryx Therapeutics S L Compostos de isoquinolina, métodos para a sua preparação e utilizações terapêuticas dos mesmos em condições associadas à alteração da atividade da beta-galactosidade
EP3601250A4 (en) * 2017-03-27 2020-11-25 Pharmakea, Inc. APOPTOSIS SIGNAL REGULATION KINASE 1 (ASK 1) INHIBITOR COMPOUNDS
IL272909B2 (en) 2017-09-07 2024-01-01 Univ Res Inst Inc Augusta A specific AKT3 activator and its uses
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US20220056015A1 (en) * 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN114401953A (zh) * 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CA3147451A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119963A1 (en) * 2000-07-31 2002-08-29 Sanner Mark A. Imidazole derivatives
WO2005105780A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028484A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
SE0401345D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
US20080146536A1 (en) 2005-08-16 2008-06-19 Pharmacopeia, Inc. 2-Aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
US20100227858A1 (en) 2007-07-09 2010-09-09 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2009106209A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Carboxamide-heteroaryl derivatives for the treatment of diabetes
CN102336720B (zh) 2011-03-02 2016-01-13 华中科技大学 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用
EP2712862A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
CN105849097A (zh) 2013-11-06 2016-08-10 百时美施贵宝公司 取代的吡啶衍生物用作gsk-3抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119963A1 (en) * 2000-07-31 2002-08-29 Sanner Mark A. Imidazole derivatives
WO2005105780A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases

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