CN112638373A - 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 - Google Patents

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CN112638373A CN201980057125.9A CN201980057125A CN112638373A CN 112638373 A CN112638373 A CN 112638373A CN 201980057125 A CN201980057125 A CN 201980057125A CN 112638373 A CN112638373 A CN 112638373A
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陶菲克·卡努尼
李·D·阿诺德
史蒂芬·W·卡尔多
埃里克·A·墨菲
约翰·泰霍纳斯
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Abstract

本文提供了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月29日提交的第62/691,879号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用并入本申请的公开内容中。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类多功能酶，其修饰参与细胞周期进程的各种蛋白质底物。具体而言，CDK通过将磷酸基团从ATP转移到其底物中的特定氨基酸段上而对其底物进行磷酸化。CDK的失调与包括癌症在内的许多人类疾病的病因有关。
发明内容
本文提供了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(I)的结构：
Figure BDA0002955997670000011
其中，
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure BDA0002955997670000021
其中，
L为O、NH、N(任选取代的C1-C4烷基)或-NH-CH2-*，其中*表示与苯基环的连接点；
t为0、1或2；
u为1或2；
p为0、1或2；
r为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R5为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000031
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II)的结构：
Figure BDA0002955997670000051
其中，
环A为单环杂芳基；
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure BDA0002955997670000052
Figure BDA0002955997670000061
其中，
L为O、NH或N(任选取代的C1-C4烷基)；
t为0、1或2；
u为1或2；
p为0、1或2；
r为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R5为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000071
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure BDA0002955997670000091
其中，
Z1、Z2和Z3选自CH2或N-G，条件是Z1、Z2或Z3中只有一个为N-G；
X1、X2和X3各自独立地为N或C-R7；
W为不存在、O、S、SO2、NH、NR12、C(R11)2；
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure BDA0002955997670000092
其中，
t为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R7独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
每个R12独立地为氢或任选取代的C1-C4烷基；
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000101
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供所述方法，其中所述疾病或病症是癌症。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1,1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在一些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与该分子的其余部分连接并通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳双键，并且具有2至12个碳原子。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。在某些实施方案中，亚烯基包含2至8个碳原子(例如，C2-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至4个碳原子(例如，C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至3个碳原子(例如，C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2个碳原子(例如，C2亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烯基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键，并且具有2至12个碳原子。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含2至8个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至4个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至3个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“氨基烷基”是指-N(烷基)2基团，其中每个“烷基”独立地如上所定义，例如，二甲基氨基、乙基(甲基)氨基、2-氨基乙基)(甲基)氨基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基等。在一些实施方案中，氨基烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所述任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。
“芳烷氧基”是指式-O-Rc-芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅包含单一C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“碳环基烷基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
“碳环基炔基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
“碳环基烷氧基”是指式-O-Rc-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。
如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：
Figure BDA0002955997670000211
Figure BDA0002955997670000212
等。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
“杂环基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其任选地包括稠环或桥环体系。杂环基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子连接至分子的其余部分。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的氮原子。N-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的碳原子。C-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的C-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指式-O-Rc-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002955997670000241
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0002955997670000242
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0002955997670000243
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指式–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提供的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0002955997670000271
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文所示的结构旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记化合物。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均在预期之内。在一些实施方案中，考虑用18F进行同位素取代。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。
使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d3(CD3I)易于获得，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。仅举例而言，CD3I的使用在以下的反应流程中示出。
Figure BDA0002955997670000281
使用氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD4)在还原条件下将氘转移至反应底物。仅举例而言，LiAlD4的使用在以下的反应流程中示出。
Figure BDA0002955997670000282
仅举例而言，如以下的反应流程所示，使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键，并进行芳基碳-卤键的还原性取代。
Figure BDA0002955997670000283
在一个实施方案中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有多于六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代，并且不含不可交换的1H氢原子。在一个实施方案中，氘并入的水平由使用氘化合成结构单元作为起始材料的合成方法决定。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
“药学上可接受的溶剂化物”是指作为溶剂加成形式的物质的组成物。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等制备的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，哺乳动物是人。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
细胞周期蛋白依赖性激酶
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，已知在细胞周期调节、代谢、基因转录、RNA加工和DNA修复过程中起作用，每种CDK起着不同的作用(Malumbres,M.,2014,Genome Biol.15(6),122-132；Lim等人,2013,Development 140,3079-3093)。CDK的抑制长期以来在治疗以细胞过度增殖为特征的疾病如癌症、银屑病和真菌感染中具有治疗意义(Coleman,K.G.等人,1997,Annual Reports in MedicinalChemistry 32,171-179)。
CDK的特征在于依赖于一个或多个单独的催化细胞周期蛋白亚单位，以执行特定功能(Malumbres,2014)。在结构上，CDK包含保守的催化核心，该核心含有ATP结合口袋、细胞周期蛋白结合域和激活T环基序(Coleman,1997；Enke等人,1999,J.Biol.Chem.274(4),1949-1956)。
已知人类细胞具有至少20种CDK和29种细胞周期蛋白，可分为8个亚家族(Lim,2013；Cao等人,2014,BMC Evol.Biol.14,10-26)。本领域已知的疗法包括特定CDK的选择性抑制。
CDK7和CDK9是通过RNA聚合酶II的羧基末端结构域的磷酸化来调节基因转录的转录CDK亚家族的一部分(Lücking,U.,2017,ChemMedChem.12(21),1776-1793)。CDK7和CDK9的抑制剂在本领域中被认为对各种类型的癌症是治疗有益的。
已知CDK7是依赖活性的神经元基因表达、突触可塑性和长期记忆所需要的(He等人,2017,Front.Mol.Neurosci.10,365-377)。已知CDK7抑制通过阻断NF-kB激活和IL-1β/IL-6分泌来抑制类风湿性关节炎炎症(Hong等人,2017,J.Cell.Mol.Med.22,1292-1301)，并且已经显示出破坏高等级神经胶质瘤的细胞周期(Greenall等人,2017,Oncogenesis6(5),e336)。已显示CDK7抑制剂THZ1在体外显著影响T细胞白血病、神经母细胞瘤、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌细胞中的转录(Gao等人,2017,Cell Chem.Biol.25,1-8；Kwiatkowski等人,2014,Nature 511(7511),616-620)。当针对一组1,151个癌细胞系进行筛查时，低于200nM的THZ1浓度在其中52％的细胞系中表现出IC50(Kwiatkowski,2014，参见表3a)。
已知CDK9调节抗凋亡蛋白的表达以供癌细胞的存活(Pang等人,2017,CancerMed.6(10),2398-2409)，并且已知其调节与细胞周期蛋白-K复合的DNA损伤反应(Lim,2013)。已显示CDK9抑制剂抑制与以下癌症相关的基因的转录：B细胞淋巴瘤——非霍奇金淋巴瘤的最常见形式(Dey等人,2017,Sci.Rep.7(1),18007)、肝细胞癌(Pang,2017)、NUT中线癌(
Figure BDA0002955997670000321
等人,2017,Cell Rep.20(12),2833-2845)、卵巢癌、上皮癌、结直肠癌、子宫颈癌、前列腺腺癌、乳腺腺癌和胰腺癌(Lam等人,2014,Oncotarget 5,7691-7704)。
CDK12和CDK13是与转录相关的CDK，已知其调节与细胞周期蛋白K复合的RNA聚合酶II转录(Lim,2013)以及轴突和转录延伸(Chen等人,2014,Exp.Neurol.261,10-21；Paculová等人,2017,Cell Div.12,7-17)。
有人提出CDK12具有致癌性，并在各种类型的癌症中突变或过表达，从而导致细胞增殖失调(Paculová,2017)。已发现CDK12抑制剂会降低BRCA细胞中的基因表达(Johnson等人,2016,Cell Rep.17(9),2367-2381)。已经表明CDK12的突变会破坏DNA修复，促进乳腺肿瘤细胞的过度增殖和发病机理(Tien等人,2017,Nucleic Acids Res.45(11),6698-6716)。据估计，CDK12突变存在于13％的乳腺癌和5％的卵巢癌中(Tien,2017；Cerami等人,2012,Cancer Discov.2,401–404；Cancer Genome Atlas Research Network,2011,Nature,474,609–615；Kandoth等人,2013,Nature502,333–339；Cancer Genome Atlas Network,2012,Nature 490,61–70)。
已知CDK13调节与生长信号传导相关的过程(Greifenberg等人,2016,CellRep.14,320-331)。影响蛋白激酶结构域的CDK13突变与先天性心脏病、发育迟缓和智力障碍有关(Hamilton等人,2017,J.Med.Genet.55(1),28-38)。已知CDK13与剪接因子SRSF1相互作用，并调节HIV mRNA的选择性剪接(Berro等人,2008,J.Virol.82,7155-7166)。
CDK抑制化合物在文献中已有描述。参见，例如：Gao等人,2018,CellChem.Biol.25(2),135-142；WO 2017/044858；WO 2016/210296；WO2016/201370；Ficarro等人,2016,Anal.Chem.88(24),12248-12254；WO2016/160617；Zhang等人,2016,NatureChem.Biol.12(10),876-884；WO2016/105528；WO 2015/058126；和WO 2015/058163。其他实例包括：WO 2015/124941；Ali等人,2009,Cancer Res.69(15),6208-6215；WO2016/193939；Bajrami等人,2014,Cancer Res.74(1),287-297；Li等人,2017,Cancer Res.77(14),3834–3845；Cayrol等人,2017,Nature Commun.8:14290,1–11；Johnson等人,2016,Cell Reports17(9),2367-2381；Kalan等人,2017,Cell Reports 21(2),467-481；Christensen等人,2014,Cancer Cell 26(6),909-922；Iniguez等人,2018,Cancer Cell 33(2),202-216；Mertins等人,2016,Nature 534(7605),55–62；Nagaraja等人,2017,Cancer Cell 31(5),635-652；Naidoo等人,2017,Mol.Cancer Ther.17(1),306-315；Paculova等人,2017,CellDiv.12:7,1-10；和Evan等人,2017,Clin.Cancer Res.23(7),1647-1655。
基于CDK在细胞周期调节、代谢、基因转录、RNA加工和DNA修复过程中的作用，认为改变CDK活性的化合物可用于治疗或预防各种病症，包括癌症。在一些实施方案中，本文描述了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的小分子抑制剂。在一些实施方案中，本文描述了包含细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的小分子抑制剂的药物组合物。在其他实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的小分子抑制剂用于治疗或预防有需要的受试者的疾病或病况。
在一些实施方案中，本文所述的杂芳族CDK抑制化合物用于治疗或预防有需要的受试者的癌症。在一些实施方案中，包含本文所述的杂芳族CDK抑制化合物的药物组合物用于治疗或预防有需要的受试者的癌症。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的杂芳族CDK抑制化合物。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含本文所述的杂芳族CDK抑制化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗癌症的方法，其包括向先前已被诊断出患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的杂芳族CDK抑制化合物。
在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7、CDK9、CDK12和CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK9抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK12抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7和CDK9抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7和CDK12抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7和CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK9和CDK12抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK9和CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK12和CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7、CDK9和CDK12抑制化合物。
在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7、CDK9和CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK7、CDK12和CDK13抑制化合物。在一些实施方案中，杂芳族CDK抑制化合物为杂芳族CDK9、CDK12和CDK13抑制化合物。
杂芳族CDK抑制化合物
在一个方面，本文提供了杂芳族CDK抑制化合物。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(I)的结构：
Figure BDA0002955997670000351
其中，
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure BDA0002955997670000352
其中，
L为O、NH、N(任选取代的C1-C4烷基)或-NH-CH2-*，其中*表示与苯基环的连接点；
t为0、1或2；
u为1或2；
p为0、1或2；
r为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R5为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000361
Figure BDA0002955997670000371
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000381
为
Figure BDA0002955997670000382
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000383
为
Figure BDA0002955997670000384
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000385
为
Figure BDA0002955997670000386
在一些实施方案中，G为
Figure BDA0002955997670000387
或
Figure BDA0002955997670000388
在一些实施方案中，G为
Figure BDA0002955997670000389
在一些实施方案中，G为
Figure BDA00029559976700003810
在一些实施方案中，G为
Figure BDA00029559976700003811
在一些实施方案中，G为
Figure BDA00029559976700003812
在一些实施方案中，R3为氢或–CN。
在一些实施方案中，L为O、NH或N(任选取代的C1-C4烷基)；
在一些实施方案中，L为NH。在一些实施方案中，L为NCH3。
在一些实施方案中，t为2。
在一些实施方案中，q为0、1或2。
在一些实施方案中，q为0或1。
在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，X为卤素。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R3为氢。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C2烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该C1烷基被任选取代的氨基所取代。在一些实施方案中，该任选取代的氨基为二甲基氨基。
在一些实施方案中，R1为–CH2-N(Me)2。
在一些实施方案中，R1为任选取代的杂环基烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。在一些实施方案中，该任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
在一些实施方案中，n为1且m为1。在一些实施方案中，n为1且m为2。在一些实施方案中，n为1且m为3。
在一些实施方案中，Y选自：
Figure BDA0002955997670000391
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000401
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000402
在一些实施方案中，R15选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R15为氢。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21。
在一些实施方案中，L为O、NH或N(任选取代的C1-C4烷基)；且R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R16为氢。
在一些实施方案中，R16选自任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一些实施方案中，R16选自任选取代的炔基。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000411
且R16不是氢。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000412
且R16为卤素。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000413
且R16选自任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000414
R15为氢，R16选自任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000415
R15为氢，R16选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，n为1且m为2；Y为：
Figure BDA0002955997670000416
R15为氢，R16选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，R17选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R17为氢。
在一些实施方案中，R18选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R18为氢。
在一些实施方案中，R15和R16为氢。在一些实施方案中，R17和R18为氢。
在一些实施方案中，R15和R17为氢。
在一些实施方案中，E为键。在一些实施方案中，E为-SO2-。在一些实施方案中，E为-C(O)-。在一些实施方案中，E为–CH2-。在一些实施方案中，E为-CH(R4)-。在一些实施方案中，E为-C(R4)2-。
在一些实施方案中，R11为氢。在一些实施方案中，n为1且m为2；且R11为氢。
在一些实施方案中，R12为氢。在一些实施方案中，R12为任选取代的C1-C4烷基。
一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0002955997670000421
为
Figure BDA0002955997670000422
Y为：
Figure BDA0002955997670000423
R11和R12为氢；n为1且m为2；且E为-C(O)-。
一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0002955997670000424
为
Figure BDA0002955997670000425
G为
Figure BDA0002955997670000426
Y为：
Figure BDA0002955997670000427
R11和R12为氢；n为1且m为2；且E为-C(O)-。
一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0002955997670000428
为
Figure BDA0002955997670000429
Y为：
Figure BDA00029559976700004210
R15为氢，R16选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基；R11和R12为氢；n为1且m为2；且E为-C(O)-。
一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00029559976700004211
为
Figure BDA00029559976700004212
q为0；G为
Figure BDA00029559976700004213
Figure BDA0002955997670000431
R1、R2和R3各自为氢；Y为：
Figure BDA0002955997670000432
R15为氢，R16选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基；R11和R12为氢；n为1且m为2；且E为-C(O)-。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II)的结构：
Figure BDA0002955997670000433
其中，
环A为单环杂芳基；
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure BDA0002955997670000434
Figure BDA0002955997670000441
其中，
L为O、NH或N(任选取代的C1-C4烷基)；
t为0、1或2；
u为1或2；
p为0、1或2；
r为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R5为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000451
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000461
为
Figure BDA0002955997670000462
且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000471
为
Figure BDA0002955997670000472
且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000473
为
Figure BDA0002955997670000474
且q为0、1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000475
为
Figure BDA0002955997670000476
Figure BDA0002955997670000477
Figure BDA0002955997670000478
R6为氢或任选取代的C1-C4烷基；且q为0或1。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000479
为
Figure BDA00029559976700004710
在一些实施方案中，
Figure BDA00029559976700004711
为
Figure BDA00029559976700004712
在一些实施方案中，
Figure BDA00029559976700004713
为
Figure BDA00029559976700004714
在一些实施方案中，
Figure BDA00029559976700004715
为
Figure BDA00029559976700004716
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000481
为
Figure BDA0002955997670000482
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000483
为
Figure BDA0002955997670000484
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000485
为
Figure BDA0002955997670000486
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000487
为
Figure BDA0002955997670000488
在一些实施方案中，
Figure BDA0002955997670000489
为
Figure BDA00029559976700004810
在一些实施方案中，
Figure BDA00029559976700004811
为
Figure BDA00029559976700004812
在一些实施方案中，G为
Figure BDA00029559976700004813
在一些实施方案中，G为
Figure BDA00029559976700004814
在一些实施方案中，G为
Figure BDA00029559976700004815
在一些实施方案中，R3为氢或–CN。
在一些实施方案中，L为NH。
在一些实施方案中，t为2。
在一些实施方案中，q为0或1。
在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，X为卤素。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R3为氢。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C2烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该C1烷基被任选取代的氨基所取代。在一些实施方案中，该任选取代的氨基为二甲基氨基。
在一些实施方案中，R1为–CH2-N(Me)2。
在一些实施方案中，R1为任选取代的杂环基烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。在一些实施方案中，该任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
在一些实施方案中，n为1且m为1。在一些实施方案中，n为1且m为2。在一些实施方案中，n为1且m为3。
在一些实施方案中，Y选自：
Figure BDA0002955997670000491
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000492
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000493
在一些实施方案中，R15选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R15为氢。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21。
在一些实施方案中，R16选自任选取代的烯基、任选取代的炔基。在一些实施方案中，R16选自任选取代的炔基。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R16为氢。
在一些实施方案中，R17选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R17为氢。
在一些实施方案中，R18选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R18为氢。
在一些实施方案中，R15和R16为氢。在一些实施方案中，R17和R18为氢。
在一些实施方案中，E为键。在一些实施方案中，E为-SO2-。在一些实施方案中，E为-C(O)-。在一些实施方案中，E为–CH2-。在一些实施方案中，E为-CH(R4)-。在一些实施方案中，E为-C(R4)2-。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)或式(II)的杂芳族CDK抑制化合物具有表1提供的结构。
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure BDA0002955997670000501
其中，
Z1、Z2和Z3选自CH2或N-G，条件是Z1、Z2或Z3中只有一个为N-G；
X1、X2和X3各自独立地为N或C-R7；
W为不存在、O、S、SO2、NH、NR12、C(R11)2；
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure BDA0002955997670000511
其中，
t为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R7独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
每个R12独立地为氢或任选取代的C1-C4烷基；
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000512
Figure BDA0002955997670000521
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，Z1为N-G。
在一些实施方案中，G为
Figure BDA0002955997670000531
在一些实施方案中，G为
Figure BDA0002955997670000532
在一些实施方案中，R3为氢或–CN。
在一些实施方案中，t为2。
在一些实施方案中，W为O。在一些实施方案中，W为–CH2-。在一些实施方案中，W为NH或NR12。在一些实施方案中，W为SO2。在一些实施方案中，W不存在。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R3为氢。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C2烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该C1烷基被任选取代的氨基所取代。在一些实施方案中，该任选取代的氨基为二甲基氨基。
在一些实施方案中，R1为–CH2-N(Me)2。
在一些实施方案中，R1为任选取代的杂环基烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。在一些实施方案中，该任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
在一些实施方案中，n为1且m为1。在一些实施方案中，n为1且m为2。在一些实施方案中，n为1且m为3。
在一些实施方案中，Y选自：
Figure BDA0002955997670000541
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000542
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000543
在一些实施方案中，R15选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R15为氢。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21。
在一些实施方案中，R16选自任选取代的烯基、任选取代的炔基。在一些实施方案中，R16选自任选取代的炔基。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R16为氢。
在一些实施方案中，R17选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R17为氢。
在一些实施方案中，R18选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R18为氢。
在一些实施方案中，R15和R16为氢。在一些实施方案中，R17和R18为氢。
在一些实施方案中，E为键。在一些实施方案中，E为-SO2-。在一些实施方案中，E为-C(O)-。在一些实施方案中，E为–CH2-。在一些实施方案中，E为-CH(R4)-。在一些实施方案中，E为-C(R4)2-。
在一些实施方案中，本文所述的式(III)的杂芳族CDK抑制化合物具有表1提供的结构。
表1
Figure BDA0002955997670000551
Figure BDA0002955997670000561
Figure BDA0002955997670000571
Figure BDA0002955997670000581
Figure BDA0002955997670000591
Figure BDA0002955997670000601
Figure BDA0002955997670000611
Figure BDA0002955997670000621
Figure BDA0002955997670000631
Figure BDA0002955997670000641
Figure BDA0002955997670000651
Figure BDA0002955997670000661
Figure BDA0002955997670000671
Figure BDA0002955997670000681
Figure BDA0002955997670000691
Figure BDA0002955997670000701
Figure BDA0002955997670000711
Figure BDA0002955997670000721
Figure BDA0002955997670000731
Figure BDA0002955997670000741
Figure BDA0002955997670000751
Figure BDA0002955997670000761
Figure BDA0002955997670000771
Figure BDA0002955997670000781
Figure BDA0002955997670000791
Figure BDA0002955997670000801
Figure BDA0002955997670000811
Figure BDA0002955997670000821
在一些实施方案中，本文所述的式(I)或式(II)的杂芳族CDK抑制化合物具有表2提供的结构。
表2
Figure BDA0002955997670000831
Figure BDA0002955997670000841
Figure BDA0002955997670000851
Figure BDA0002955997670000861
Figure BDA0002955997670000871
Figure BDA0002955997670000881
一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IV)的结构：
Figure BDA0002955997670000882
其中，
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G为：
Figure BDA0002955997670000891
其中，
r为0、1或2；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基，或者两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
X为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000892
Figure BDA0002955997670000901
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，本文所述的式(IV)的杂芳族CDK抑制化合物具有表3提供的结构。
表3
Figure BDA0002955997670000911
Figure BDA0002955997670000921
Figure BDA0002955997670000931
化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(MiltonPark,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
特定的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(联系美国化学学会,Washington,D.C.获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。可用于制备和选择本文所述杂芳族CDK抑制化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
细胞周期蛋白依赖性激酶的修饰
一个实施方案提供了一种抑制CDK酶的方法，其包括使该酶与式(I)、(II)、(III)化合物或表1或表2中公开的化合物接触。一个实施方案提供了所述方法，其中所述CDK酶是CDK12。
一个实施方案提供了一种修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12的活性位点半胱氨酸已被具有式(V)结构的取代基修饰：
Figure BDA0002955997670000951
其中，
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
R4选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure BDA0002955997670000961
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，q为0、1或2。
在一些实施方案中，q为0或1。
在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为任选取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为氢或–CN。
在一些实施方案中，R2和R3为氢。
在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C2烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该C1烷基被任选取代的氨基所取代。在一些实施方案中，该任选取代的氨基为二甲基氨基。
在一些实施方案中，R1为–CH2-N(Me)2。
在一些实施方案中，R1为任选取代的杂环基烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。在一些实施方案中，该任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。在一些实施方案中，该任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4为CH3。
在一些实施方案中，n为1且m为1。在一些实施方案中，n为1且m为2。在一些实施方案中，n为1且m为3。
在一些实施方案中，Y选自：
Figure BDA0002955997670000981
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000982
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000983
在一些实施方案中，R15选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R15为氢。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21。
在一些实施方案中，L为O、NH或N(任选取代的C1-C4烷基)；且R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21。
在一些实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R16为氢。
在一些实施方案中，R16选自任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一些实施方案中，R16选自任选取代的炔基。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000991
且R16不是氢。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000992
且R16为卤素。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000993
且R16选自任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670000994
R15为氢，R16选自任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，Y为：
Figure BDA0002955997670001001
R15为氢，R16选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，n为1且m为2；Y为：
Figure BDA0002955997670001002
R15为氢，R16选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基，且R17为氢或任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，R17选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R17为氢。
在一些实施方案中，R18选自氢、卤素、-CN和任选取代的烷基。在一些实施方案中，R18为氢。
在一些实施方案中，R15和R16为氢。在一些实施方案中，R17和R18为氢。
在一些实施方案中，R15和R17为氢。
在一些实施方案中，E为键。在一些实施方案中，E为-SO2-。在一些实施方案中，E为-C(O)-。在一些实施方案中，E为–CH2-。在一些实施方案中，E为-CH(R4)-。在一些实施方案中，E为-C(R4)2-。
另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是同工型1(智人)。
另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是同工型2(智人)。
另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是同工型1(智人)变体。另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是同工型1(智人)变体I1131V。另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是同工型1(智人)变体L1189Q。另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是同工型1(智人)变体T1195M。
另一个实施方案提供了修饰的CDK12多肽，其中未修饰的CDK12多肽是选自表4或表5中提供的SEQID的SEQID。
表4.CDK12序列
Figure BDA0002955997670001011
Figure BDA0002955997670001021
Figure BDA0002955997670001031
表5.变异CDK12序列
Figure BDA0002955997670001032
Figure BDA0002955997670001041
Figure BDA0002955997670001051
Figure BDA0002955997670001061
Figure BDA0002955997670001071
药物组合物
在某些实施方案中，本文所述的杂芳族CDK抑制化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的杂芳族CDK抑制化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的杂芳族CDK抑制化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者或患者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或表1-3中公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，其包括将式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体混合。
在某些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)描述的杂芳族CDK抑制化合物或表1-3中公开的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或在消化道中易于溶解的另一合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒性固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)或(IV)描述的杂芳族CDK抑制化合物或表1-3中公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物配制成用于通过注射给药。在一些情况下，该注射制剂是水性制剂。在一些情况下，该注射制剂是非水性制剂。在一些情况下，该注射制剂是基于诸如芝麻油等油的制剂。
包含至少一种本文所述的杂芳族CDK抑制化合物的组合物的剂量根据受试者或患者(例如，人)的状况而不同。在一些实施方案中，这类因素包括总体健康状况、年龄和其他因素。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。
治疗方法
一个实施方案提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或表1-3中公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。
一个实施方案提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或表1-3中公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症、赘生性疾病或过度增生性病症的方法中。
一个实施方案提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或表1-3中公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用表1-3中公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文还描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文还描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文还描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文还描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(IV)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文还描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含表1-3中公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。
本文提供了所述方法，其中所述药物组合物经口服施用。本文提供了所述方法，其中所述药物组合物通过注射施用。
根据本公开，其他实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。提供以下实施例仅仅是为了说明各实施方案，而不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例：
I.化学合成
在一些实施方案中，本文公开的杂芳族CDK抑制化合物按照以下实施例来合成。如以下所用的，在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：
℃ 摄氏度
δH 从四甲基硅烷向低场(downfield)的化学位移，百万分率
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
ESI 电喷雾电离
Et 乙基
g 克
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
Hz 赫兹
J 耦合常数(在NMR谱分析中)
LCMS 液相色谱质谱法
Μ 微
m 多重峰(光谱)；米；毫
M 摩尔
M+ 母分子离子
Me 甲基
Mhz 兆赫兹
min 分钟
mol 摩尔；分子(在mol wt中)
mL 毫升
MS 质谱法
nm 纳米
NMR 核磁共振
pH 酸碱度；水溶液的酸性或碱性的量度
PE 石油醚
RT 室温
s 单峰(光谱)
t 三重峰(光谱)
T 温度
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例A1：中间体1(4-丙烯酰胺基苯甲酸)的合成
Figure BDA0002955997670001121
将4-氨基-苯甲酸(25g，181.9mmol)和吡啶(10mL)在DMF(200mL)中的混合物冷却至0℃。添加丙烯酰氯(22mL，272.8mmol)，并将溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入水(200mL)中，并过滤沉淀物，用水洗涤，用PE洗涤，在高真空下干燥，得到呈白色固体的4-丙烯酰胺基苯甲酸(22g，63％)。MS计算值：191，MS实测值：192([M+H]+)。
实施例A2：中间体2(4-丙酰胺基苯甲酸)的合成
Figure BDA0002955997670001122
将4-氨基-苯甲酸(25g，181.9mmol)和吡啶(10mL)在DMF(200mL)中的混合物冷却至0℃。添加丙酰氯(23.8mL，272.9mmol)，并将溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(200mL)中，并过滤沉淀物，用水洗涤，用PE洗涤，在高真空下干燥，得到呈白色固体的4-丙酰胺基苯甲酸(22g，63％)。MS计算值：193，MS实测值：194([M+H]+)。
实施例A3：4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸的合成
Figure BDA0002955997670001131
将4-(甲基氨基)苯甲酸(1.5g，10.0mmol)在DMF(20mL)和吡啶(1.0mL)中的溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中加入丙烯酰氯(1.4g，15.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后倒入20mL水中。通过过滤收集所得白色固体，用水和石油醚洗涤，然后在高真空下干燥，得到4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸(500mg，24％)。MS计算值：205，MS实测值：206([M+H]+)。
实施例1：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲 氧基苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001132
将4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯甲酸(100mg，0.45mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(112mg，0.49mmol)、HATU(256mg，0.67mmol)和DIEA(145mg，1.12mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将混合物用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机相真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺(13mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.89-2.11(m,1H),2.12-2.29(m,1H),3.42-3.55(m,4H),3.64-3.94(m,6H),4.30-4.52(m,1H),5.73-5.75(m,1H),6.23-6.27(m,1H),6.75-6.79(m,1H),7.12-7.19(m,2H),7.73-7.75(m,1H),8.09-8.16(m,2H),9.51(m,1H)。MS计算值：431，MS实测值：432([M+H]+)。
实施例2：(R)-1-(7-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001141
步骤1：
在0℃下向3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(500mg，2.82mmol)的DMF(20mL)溶液中加入吡啶(663mg，8.40mmol)。然后经5min向混合物中逐滴加入丙烯酰氯(510mg，5.64mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(150mg，23％)。MS计算值：233，MS实测值：234([M+H]+)。
步骤2：
使用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸以32％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91-2.13(m,2H),3.50-3.95(m,9H),4.30-4.31(m,3H),5.83-5.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.25-6.30(d,J＝24.0Hz,1H),6.78(m,1H),7.02-7.08(m,2H),7.49-7.67(m,2H),8.08-8.14(m,1H)。MS计算值：443，MS实测值：444([M+H]+)
实施例3：(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4- 二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001142
使用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-甲酸以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.15(m,4H),2.72-2.73(m,2H),3.28-3.94(m,9H),4.29-4.45(m,1H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),6.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(d,J＝16.8Hz,1H),7.35(m,3H),7.67(m,1H),8.11(s,1H)。MS计算值：441，MS实测值：442([M+H]+)。
实施例4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001151
步骤1：
在氮气下，将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(500mg，1.81mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(563mg，2.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(132mg，0.18mmol)和Cs2CO3(1177mg，3.61mmol)在二氧杂环己烷/H2O(10mL/2mL)中的悬浮液在90℃下搅拌8h。然后将混合物用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机相真空浓缩，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈棕色固体的4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(417mg，100％)。MS计算值：231，MS实测值：232([M+H]+)。
步骤2：
将4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸酯(417mg，1.81mmol)和LiOH·H2O(235mg，5.60mmol)在THF/H2O(20mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌1天。将反应混合物用HCl(2M)调节至pH＝3，然后用DCM(30mL)萃取。将有机层真空浓缩，得到呈棕色固体的4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300mg，76％)。MS计算值：217，MS实测值：218([M+H]+)。
步骤3：
在0℃下向4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300mg，1.38mmol)的DMF(15mL)溶液中加入吡啶(328mg，4.15mmol)。然后经5min向混合物中逐滴加入丙烯酰氯(250mg，2.76mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。加水(30mL)，并用HCl(2M)将pH调节至3，用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到呈棕色固体的4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150mg，40％)。MS计算值：271，MS实测值：272([M+H]+)。
步骤4：
使用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲氧基-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.95-2.17(m,2H),3.39-3.70(m,3H),3.82-3.95(m,7H),4.27-4.45(m,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),6.24(d,J＝17.2Hz,1H),6.49-6.53(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.55-7.69(m,4H),7.98(d,J＝10.0Hz,1H),8.08-8.16(m,1H),9.62(s,1H)。MS计算值：481，MS实测值：482([M+H]+)。
实施例5：(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001161
步骤1：
在0℃下向4-氨基-3-氯苯甲酸(4.0g，23.3mmol)的DMF(35mL)溶液中加入吡啶(3.6g，45.6mmol)。然后经3min向混合物中逐滴加入丙烯酰氯(2.1g，23.2mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用冰水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。收集合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸(700mg，11％)。MS计算值：225，MS实测值：226([M+H]+)。
步骤2：
在0℃下向4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸(150mg，0.67mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(235mg，0.73mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(305mg，0.80mmol)和DIEA(260mg，2.01mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(130mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.14(m,2H),3.39-3.94(m,7H),4.27-4.44(m,1H),5.79-5.82(m,1H),6.27-6.32(m,1H),6.62-6.69(m,1H),7.50(m,1H),7.62-7.67(m,2H),7.89-7.91(m,1H),8.08-8.14(m,1H),9.79-9.80(m,1H)。MS计算值：435，MS实测值：436([M+H]+)。
实施例6：(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯 酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001171
使用(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸以6％的产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-2.14(m,2H),3.38-3.74(m,4H),4.27-4.42(m,1H),5.90-5.82(m,1H),6.27-6.32(d,J＝20Hz,1H),6.64-6.69(m,1H),7.48-7.49(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.82(m,1H),7.91(m,1H),8.32-8.38(m,1H),9.78-9.80(m,1H)。MS计算值：405，MS实测值：406([M+H]+)。
实施例7：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻唑- 2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001181
步骤1：
在0℃下向2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(5.0g，29.0mmol)的DMF(35mL)溶液中加入吡啶(2.5mL)。然后经3min向混合物中逐滴加入丙烯酰氯(3.5mL，43.6mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g，23％)。MS计算值：226，MS实测值：227([M+H]+)。
步骤2：
向2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸酯(500mg，2.22mmol)在THF(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(93mg，2.22mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程(50％起始材料和50％产物形成)。然后向反应中加入LiOH.H2O(46mg，1.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸锂(400mg，23％)。MS计算值：198，MS实测值：199([M+H]+)。
步骤3：
使用N-{4-[3-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-噻唑-2-基}-丙烯酰胺的一般程序，由2-丙烯酰基氨基-噻唑-4-甲酸的锂盐以14％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99-2.0(m,1H),2.1-2.15(m,1H),3.67-3.69(m,3H),3.97-4.0(m,3H),4.1-4.4(m,2H),5.89-5.92(m,1H),6.40(d,J＝12.0Hz,1H),6.51-6.52(m,1H),7.67(s,1H),7.7(s,1H),8.12(d,J＝16.0Hz,1H),12.39(s,1H)。MS计算值：408，MS实测值：409([M+H]+)。
实施例8：(R)-N-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻唑- 2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001191
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由2-丙烯酰胺基噻唑-5-甲酸以2％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-1.99(m,1H),2.07-2.25(m,1H),3.52-3.69(m,3H),3.85-3.92(m,3H),4.08(s,1H),4.38-4.43(m,1H),5.93-5.95(m,1H),6.40-6.44(m,1H),6.50-6.53(m,1H),7.75(s,1H),7.94-7.99(m,1H),8.14(s,1H),12.58(s,1H)。MS计算值：408，MS实测值：409([M+H]+)。
实施例9：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001201
步骤1：
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.1g，5.4mmol)、1-甲基-哌嗪(0.6g，5.9mmol)和K2CO3(1.5g，1.1mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.2g，80％)。MS计算值：279，MS实测值：280([M+H]+)。
步骤2：
在1atm H2下，将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.5g，5.7mmol)和Pd/C(400mg，5％)在MeOH(30mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应过滤并真空浓缩，得到4-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.3g，98％)。MS计算值：249，MS实测值：250([M+H]+)。
步骤3：
将4-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.8g，6.5mmol)和LiOH.H2O(540mg，12.9mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以除去THF，酸化至pH 5，过滤，然后真空干燥，得到4-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(1.5g，88％)。MS计算值：235，MS实测值：236([M+H]+)。
步骤4：
使用4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸的一般程序，由4-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸以40％的产率制备标题化合物。MS计算值：289，MS实测值：290([M+H]+)。
步骤5：
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.12(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.25(s,3H),2.51-2.54(m,4H),2.79-2.84(m,4H),3.40-3.43(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.75-3.76(m,1H),3.86(s,1.55H),3.94(s,1.45H),4.25-4.42(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),7.22-7.32(m,2H),7.68(br s,1H),8.00-8.14(s,2H),9.08(s,0.55H),9.10(s,0.45H)。MS计算值：499，MS实测值：500([M+H]+)。
实施例10：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- 吗啉代苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001211
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-吗啉代苯甲酸以38％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.12(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.79-2.83(m,4H),3.40-3.50(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.79-3.95(m,8H),4.26-4.30(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.4Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.69(brs,1H),8.07-8.16(s,2H),9.20(s,0.55H),9.22(s,0.45H)。MS计算值：486，MS实测值：487([M+H]+)。
实施例11：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001221
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.53(s,2H),1.70(s,4H),1.98-2.01(m,1H),2.14-2.16(m,1H),2.71-2.77(m,4H),3.40-3.44(m,2H),3.65-3.94(m,5H),4.24-4.50(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.26(d,J＝16.4Hz,1H),6.63-6.70(m,1H),7.21-7.31(m,2H),7.71(br s,1H),8.02-8.15(s,2H),9.09(s,0.55H),9.11(s,0.45H)。MS计算值：484，MS实测值：485([M+H]+)。
实施例12：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001222
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸以39％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.12(m,1H),2.12-2.20(m,1H),3.37-3.45(m,1H),3.54-3.67(m,1H),3.74-3.80(m,2H),3.86(s,3H),4.23-4.42(m,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(d,J＝16.4Hz,1H),6.51-6.67(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.55-7.68(m,3H),7.81(br s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.31-8.38(m,2H),9.20(s,0.55H),9.22(s,0.45H)。MS计算值：451，MS实测值：452([M+H]+)。
实施例13：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001231
步骤1：
在0℃下向环丙醇(3.3g，20.0mmol)的THF(60mL)溶液中加入NaH(880mg，22.0mmol，在油中60％)。然后将反应混合物在0℃下搅拌20min。然后添加2,4-二氯-5-氟嘧啶的THF溶液(10mL)，并将混合物在0℃下搅拌4小时。添加饱和NH4Cl(20mL)以猝灭反应，并将混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用水(500mL*3)洗涤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的2-氯-4-环丙氧基-5-氟嘧啶(3.76g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(s,4H),4.49-4.54(m,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：
将2-氯-4-环丙氧基-5-氟嘧啶(1.9g，10mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，10.0mmol)和DIEA(3.9g，30.0mmol)在NMP(30mL)中的溶液在130℃下搅拌8小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(500mL)稀释。然后将有机层用水(500mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。残余物通过反相色谱柱纯化，ACN/H2O(5-95％，RT＝30min)，得到呈黑色油状物的(R)-3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-0.86(m,4H),1.46(s,9H),1.90(br s,1H),2.19-2.24(m,1H),3.20-3.49(m,3H),3.70-3.74(m,1H),4.32-4.41(m,2H),5.03-5.05(m,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H)。
步骤3：
向(R)-3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.48mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl/MeOH(8mL，1M)。将混合物在室温下搅拌8小时。将混合物浓缩，得到(R)-4-环丙氧基-5-氟-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(1.0g，100％)。MS计算值：238，MS实测值：239([M+H]+)。
步骤4：
按照制备N-{4-[3-(4-环丙氧基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}-丙酰胺的程序，由(R)-4-环丙氧基-5-氟-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以21.4％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.56-0.79(m,4H),1.06-1.10(m,3H),1.86-2.17(m,2H),2.31-2.37(m,2H),3.39-3.84(m,4H),4.18-4.37(m,2H),7.46-7.51(m,3H),7.61-7.66(m,2H),8.06-8.15(m,1H),10.05(s,1H)。MS计算值：413；实测值：414([M+H]+)。
实施例14：(R)-N-(4-(3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001241
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-5-溴-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以17.9％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06-1.10(m,3H),1.90-2.14(m,2H),2.31-2.36(m,2H),3.37-3.64(m,3H),3.74-3.93(m,4H),4.25-4.42(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.61-7.74(m,3H),8.14-8.21(m,1H),10.04(s,1H)。MS计算值：447；实测值：448([M+H]+)。
实施例15：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001251
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(5-氯-4-环丙氧基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基-胺以29％的产率制备标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.68-0.80(m,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.91-2.07(m,1H),2.13-2.18(m,1H),2.31-2.36(m,2H),3.34-3.47(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.59-3.67(m,1H),3.74-3.88(m,1H),4.15-4.27(m,1H),4.32-4.37(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.61-7.71(m,3H),8.07-8.15(m,1H),10.02(s,1H)。MS计算值：429；实测值：430([M+H]+)。
实施例16：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001252
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-4-环丙氧基-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以20.9％的产率制备标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.54-0.85(m,4H),1.06-1.10(m,3H),1.81-1.86(m,3H),1.91-2.16(m,2H),2.30-2.36(m,2H),3.35-3.87(m,4H),4.19-4.41(m,2H),7.16(s,1H),7.44-7.48(m,2H),7.50-7.65(m,2H),7.80-7.88(m,1H),10.01(s,1H)。[M+H]计算值：409；实测值：410([M+H]+)。
实施例17：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的 合成
Figure BDA0002955997670001261
按照制备(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-5-溴-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以16.5％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06-1.13(m,3H),1.86-2.26(m,2H),2.32-2.38(m,2H),3.40-3.77(m,4H),4.16-4.40(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.61-7.65(m,2H),7.78-7.80(m,1H),8.34-8.42(m,2H),9.98-10.01(m,1H)。计算值：417；实测值：418([M+H]+)。
实施例18：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001262
步骤1：
将2,4,5-三氯嘧啶(1.0g，5.46mmol)和K2CO3(753mg，5.46mmol)在2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌2hr。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状物的2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(1.35g，100％)。1H NMR(400MHz,CD3Cl):δ4.84-4.90(m,2H),8.44(s,1H)。
步骤2：
将2,5-二氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(1.4g，5.4mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)和DIEA(1.4g，10.8mmol)在NMP(6mL)中的溶液在125℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(500mL)稀释。将有机层用水(500mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过反相色谱柱纯化，ACN/H2O(5-95％，RT＝30min)，得到呈无色油状物的(R)-3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，64％)。MS计算值：396，MS实测值：397([M+H]+)。
步骤3：
向(R)-3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.5mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl/MeOH(8mL，1M)。将混合物在35℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(730mg，69％)。MS计算值：296，MS实测值：297([M+H]+)。
步骤4：
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺以46％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.08(t,J＝7.2Hz,3H),1.88-1.99(m,1H),2.11-2.16(m,1H),2.31-2.34(m,2H),3.41-3.44(m,1H),3.51-3.53(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.77-3.78(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.99-5.11(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.61-7.66(m,2H),7.84-7.93(m,1H),8.20-8.27(m,1H),10.03(s,1H)。MS计算值：471；实测值，472([M+H]+)。
实施例19：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺 的合成
Figure BDA0002955997670001271
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-5-溴-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.16(m,2H),3.41-3.80(m,4H),4.23-4.39(m,1H),5.78-5.80(m,1H),6.26-6.48(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.86(m,3H),8.36-8.43(m,2H),10.33(s,1H)。计算值：416；实测值，417([M+H]+)。
实施例20：(R)-N-(4-(3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001281
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-5-溴-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以10.4％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.14(m,2H),3.41-3.93(m,7H),4.26-4.22(m,1H),5.80-5.78(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.69-7.74(m,3H),8.14-8.21(m,1H),10.33(s,1H)。计算值：445；实测值，447([M+H]+)。
实施例21：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001282
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(5-氯-4-环丙氧基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基-胺以23％的产率制备标题化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.68-0.80(m,4H),1.91-2.17(m,1H),2.19-2.21(m,1H),3.38-3.48(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.64-3.68(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.18-4.35(m,1H),4.37-4.41(m,1H),5.77-5.80(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.73(m,3H),8.07-8.15(m,1H),10.29(s,1H)。MS计算值：427；实测值，428([M+H]+)。
实施例22：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001291
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-4-环丙氧基-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以21％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.52-0.76(m,4H),1.81-1.91(m,3H),1.97-2.15(m,2H),3.36-3.64(m,4H),3.86-4.19(m,2H),5.77-5.80(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.18(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.68-7.89(m,3H),10.29(s,1H)。计算值：407；实测值，408([M+H]+)。
实施例23：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001292
按照制备(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由(R)-4-环丙氧基-5-氟-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以20.6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.62-0.79(m,4H),1.99-2.18(m,2H),3.43-3.86(m,4H),4.19-4.38(m,2H),5.78-5.80(m,1H),6.26-6.31(m,1H),6.42-6.48(m,1H),7.45-7.54(m,3H),7.69-7.74(m,2H),8.06-8.14(m,1H),10.32(s,1H)。计算值：411；实测值，412([M+H]+)。
实施例24：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001301
按照制备(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙酰胺的程序，由[5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-基-胺以21％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.02(m,1H),2.15-2.18(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.75-3.81(m,1H),4.30-4.47(m,1H),5.01-5.13(m,2H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.27-6.32(m,1H),6.43-6.50(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.71-7.75(m,2H),7.85-7.97(m,1H),8.22-8.29(m,1H),10.33(s,1H)。MS计算值：469；实测值，470([M+H]+)。
实施例25：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)-N-甲基丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001302
步骤1：
向2,4,5-三氯嘧啶(7.0g，38.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入甲醇钠(4.1g，76.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物蒸发至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(5.1g，75％)。MS计算值：178，MS实测值：179([M+H]+)。
步骤2：
在N2下于室温下，向2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(2.6g，14.5mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，16.0mmol)、t-BuONa(2.1g，21.7mmol)、Pd2(dba)3(1.7g，2.9mmol)和BINAP(3.6g，5.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h，然后真空浓缩。残余物然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g，51％)。MS计算值：328，MS实测值：329([M+H]+)。
步骤3：
将(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g，7.3mmol)在HCl/乙酸乙酯(10mL，2.0M)中的溶液在室温下搅拌3h。然后将反应混合物过滤，得到(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(1.7g，88％)。MS计算值：228，MS实测值：229([M+H]+)。
步骤4：
将(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(129mg，0.49mmol)、4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸(100mg，0.49mmol)、HATU(205mg，0.54mmol)和DIEA(189mg，1.47mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将混合物用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机相真空浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(58mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-2.05(m,1H),2.06-2.18(m,1H),3.26(s,1.45H),3.27(s,1.55H),3.35-3.90(m,7H),4.27-4.46(m,1H),5.58-5.62(m,1H),6.11-6.20(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.56-7.69(m,3H).8.08(m,0.55H),8.14(m,0.45H)。MS计算值：415实测值：416([M+H]+)。
实施例26：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- 甲基苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001321
步骤1：
使用4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸的一般程序，由4-氨基-3-甲基苯甲酸以29％的产率制备标题化合物。MS计算值：205，MS实测值：206([M+H]+)。
步骤2：
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.02(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.23(s,1.65H),2.25(s,1.35H),3.35-3.94(m,7H),4.24-4.44(m,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),6.26(d,J＝17.2Hz,1H),6.53-6.60(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.59-7.67(m,2H),8.07(s,0.56H),8.14(s,0.44H),9.51(s,1H)。MS计算值：415MS实测值：416([M+H]+)。
实施例27：(R)-1-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚 啉-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001322
步骤1：
使用4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸的一般程序，由吲哚啉-5-甲酸以42％的产率制备标题化合物。MS计算值：217，MS实测值：218([M+H]+)。
步骤2：
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的一般程序，由1-丙烯酰基吲哚啉-5-甲酸以10％的产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.00-2.10(m,1H),2.22-2.33(m,1H),3.22-3.27(m,2H),3.31-4.00(m,7H),4.25-4.55(m,3H),5.85-5.88(m,1H),6.39(s,0.43H),6.43(s,0.57H),6.72-6.79(m,1H),7.34-7.46(m,2H),7.94(s,0.52H),8.00(s,0.48H),8.23(s,1H)。MS计算值：427实测值：428([M+H]+)。
实施例28：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001331
步骤1：
将2,5-二氯嘧啶(6.1g，40.9mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.9g，53.2mmol)和DIEA(7.9g，61.2mmol)在DMF(30mL)中的混合物在30℃下搅拌过夜。然后将反应用水(100mL)猝灭并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物用石油醚洗涤，得到(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.9g，81％)。MS计算值：298，MS实测值：299([M+H]+)。
步骤2：
将(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.9g，33.2mmol)在HCl/乙酸乙酯(50mL，2.0M)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤，得到(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(6.9g，89％)。MS计算值：198，MS实测值：199([M+H]+)
步骤3：
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的一般程序，由4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸以48％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.03(m,1H),110-2.20(m,1H),3.26-3.27(m,3H),3.33-3.81(m,4H),4.25-4.44(m,1H),5.58-5.61(m,1H),6.09-6.19(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.81-7.84(m,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H)。MS计算值：385实测值：386([M+H]+)。
实施例29：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001341
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸以43％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.01(m,1H),2.10-2.19(m,1H),2.23(s,1.65H),2.25(s,1.35H),3.28-3.78(m,4H),4.22-4.42(m,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.26(d,J＝17.2Hz,1H),6.53-6.60(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.79-7.82(m,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),9.51(s,1H)。MS计算值：385MS实测值：386([M+H]+)。
实施例30：(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基) 丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001342
使用(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以5％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.00-2.10(m,1H),2.22-2.33(m,1H),3.24-3.31(m,2H),3.44-3.94(m,4H),4.25-4.55(m,3H),5.85-5.88(m,1H),6.39(s,0.44H),6.43(s,0.57H),6.73-6.79(m,1H),7.35-7.45(m,2H),8.21-8.23(m,3H)。MS计算值：397实测值：398([M+H]+)。
实施例31：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001351
步骤1：
使用4-(N-甲氧基丙烯酰胺基)苯甲酸的一般程序，由4-氨基-3-甲氧基苯甲酸以30％的产率制备标题化合物。MS计算值：221，MS实测值：222([M+H]+)。
步骤2：
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯甲酸以15％产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.08(m,1H),2.14-2.16(m,1H),3.35-3.89(m,7H),4.24-4.45(m,1H),5.74(d,J＝10.4Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),6.69-6.76(m,1H),7.07-7.19(m,2H),7.79-7.83(m,1H),8.11(s,0.56H),8.14(s,0.44H),8.32-8.38(m,2H),9.47(s,1H)。MS计算值：401MS实测值：402([M+H]+)。
实施例32：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001361
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以35％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-1.98(m,1H),2.07-2.22(m,4H),3.07-3.16(m,1H),3.42-3.51(m,2H),3.68-3.77(m,1H),4.23-4.37(m,1H),5.74-5.77(m,1H),6.23-6.28(m,1H),6.38-6.43(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.76-7.83(m,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),10.14-10.16(m,1H)。MS计算值：385实测值：386([M+H]+)。
实施例33：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2,6-二甲基苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001362
步骤1：
使用4-(N-甲氧基丙烯酰胺基)苯甲酸的一般程序，由4-氨基-3,5-二甲基苯甲酸以31％的产率制备标题化合物。MS计算值：219，MS实测值：220([M+H]+)
步骤2：
使用N-{4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-氨基-3,5-二甲基苯甲酸以25％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-1.99(m,1H),2.13-2.19(m,7H),3.41-3.52(m,2H),3.67-3.78(m,2H),4.22-4.40(m,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),6.22(d,J＝17.2Hz,1H),6.48-6.51(m,1H),7.19(s,1H),7.24(s,1H),7.79-7.82(m,1H),8.33(s,1H),8.38(s,1H),9.54(d,J＝3.6Hz,1H)。MS计算值：399MS实测值：400([M+H]+)。
实施例34：(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001371
步骤1：
使用4-(N-甲氧基丙烯酰胺基)苯甲酸的一般程序，由3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸以44％的产率制备标题化合物。MS计算值：233，MS实测值：234([M+H]+)
步骤2：
使用N-{4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸以8％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.13(m,2H),3.34(m,2H),3.64(m,2H),3.95(m,2H),4.31-4.40(m,3H),5.82-5.85(m,1H),6.25-6.30(m,1H),6.782(m,1H),7.02-7.07(m,2H),7.49(m,1H),7.81(m,1H),8.32-8.38(m,2H)。MS计算值：413MS实测值：414([M+H]+)。
实施例35：(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001372
步骤1：
将2,4-二氯嘧啶(1.04g，7mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.46g，7mmol)、K2CO3(1.93g，14mmol)和Pd(dppf)Cl2(512mg，0.7mmol)在二氧杂环己烷/H2O(20mL/5mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(1.3g，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(s,3H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H)。
步骤2：
将2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶(600mg，3.1mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(619mg，3.1mmol)、CuI(285mg，1.5mmol)、K3PO4(1.3g，6.2mmol)和L-脯氨酸(356mg，3.1mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在35℃下搅拌过夜。然后向混合物中加入H2O(50mL)，并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用NH3.H2O(50mL*2，1M)洗涤并真空浓缩。残余物通过柱纯化，ACN/H2O(5-95％)，得到(R)-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，16％)。MS计算值：358实测值：359([M+H]+)。
步骤3：
向(R)-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.5mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入HCl/MeOH(1mL，1M)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(130mg，100％)。MS计算值：258实测值：259([M+H]+)。
步骤4：
将(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(130mg，0.5mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(105mg，0.55mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)和DIPEA(258mg，2mmol)在DMF(2mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，并将合并的有机层真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(26mg，12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.67-2.12(m,4H),3.10-3.33(m,1H),3.47-4.36(m,7H),5.76-5.80(m,1H),6.37(s,2H),6.59-6.86(m,2H),6.95-7.79(m,5H),8.21-8.33(m,1H)。MS计算值：431实测值：432([M+H]+)。
实施例36：(R)-N-(4-(3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰 胺
Figure BDA0002955997670001391
步骤1：
将2,4-二氯嘧啶(500mg，3.35mmol)、吗啉(292mg，3.35mmol)和DIPEA(1.3g，10.05mmol)在ACN(3mL)中的混合物在55℃下搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固体的4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉(660mg，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.66(br s,4H),3.77-3.80(m,4H),6.38-6.41(m,1H),8.07-8.10(m,1H)。
步骤2至4
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47-1.94(m,4H),2.50-3.04(m,1H),3.45-3.83(m,11H),4.28-4.42(m,1H),5.78-5.80(m,1H),6.06-6.09(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.24-7.40(m,2H),7.59-7.80(m,4H),10.30(br s,1H)。MS计算值：436MS实测值：437([M+H]+)。
实施例37：(R)-N-(4-(3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670001401
步骤1：
将2-氯-4-甲氧基嘧啶(144mg，1mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，1mmol)、tBuONa(144mg g，1.5mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)和BINAP(249mg，0.4mmol)在4mL甲苯中的混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到(R)-3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，29％)。[M+H]MS计算值：381实测值：382([M+H]+)。
步骤2至步骤3：
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺以4％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25-1.31(m,2H),1.47-1.64(m,1H),1.81-1.98(m,1H),2.94-3.22(m,2H),3.52-3.86(m,6H),5.77-5.83(m,1H),6.27-6.54(m,2H),6.80-6.83(m,1H),7.319-7.407(m,2H),7.64-7.75(m,2H),7.99-8.08(m,2H),10.31-10.32(m,1H)。MS计算值：381实测值：382([M+H]+)。
实施例38：(R)-N-(4-(3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的 合成
Figure BDA0002955997670001411
步骤1：
将2,5-二氯吡嗪(367mg，2.5mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)和DIEA(645mg，5mmol)在ACN(5mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(530mg，68％)。MS计算值：312，MS实测值：313([M+H]+)。
步骤2至3：
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(哌啶-3-基)吡嗪-2-胺盐酸盐以21％产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.73-2.05(m,4H),3.18-4.22(m,5H),5.08-5.70(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.43-6.48(m,1H),7.37-7.57(m,4H),7.80(s,1H),8.17-8.43(m,1H)。MS计算值：385MS实测值：386([M+H]+)。
实施例39：(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001412
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺以21％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47-1.67(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.96-2.03(m,1H),2.78-3.16(m,2H),3.67-4.15(m,6H),5.74-5.82(m,1H),6.22-6.49(m,2H),6.79-6.87(m,1H),7.07-8.32(m,8H),10.13-10.46(m,1H)。MS计算值：431MS实测值：432([M+H]+)。
实施例40：(R)-N-(4-(3-((4-(环戊基氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001421
步骤1：
在室温下向2,4-二氯嘧啶(2.0g，13.40mmol)的DMF(50mL)溶液中加入环戊醇(1.5mL，16.10mmol)和碳酸铯(8.8g，26.84mmol)。然后将混合物加热至80℃保持1h，随后在70℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到2-氯-4-(环戊基氧基)嘧啶(1.2g，46％)。MS计算值：198，MS实测值：199([M+H]+)。
步骤2：
在室温下向2-氯-4-(环戊基氧基)嘧啶(1.1g，5.55mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.55mmol)、t-BuONa(800mg，8.33mmol)、Pd2(dba)3(638mg，1.11mmol)和BINAP(1.38g，2.22mmol)。将该混合物在45℃下搅拌3h。将反应过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-3-((4-(环戊基氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(275mg，14％)。MS计算值：362，MS实测值：363([M+H]+)。
步骤3：
将(R)-3-((4-(环戊基氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.76mmol)在DCM(15mL)和TFA(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到粗品(R)-4-(环戊基氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(286mg，100％)。MS计算值：262，MS实测值：263([M+H]+)。
步骤4：
在室温下向(R)-4-(环戊基氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(280mg，0.74mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(156mg，0.82mmol)和DIEA(0.36mL，2.23mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(340mg，0.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(4-(3-((4-(环戊基氧基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(127mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.53-1.64(m,8H),1.82-1.92(m,4H),2.51-2.62(m,1H),3.29-3.32(m,3H),4.51-4.62(m,1H),5.32-5.42(m,1H),5.76-5.79(m,1H),5.92(br s,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.43-6.47(m,1H),7.02-7.08(m,1H),7.33-7.34(m,1H),7.61-7.64(m,2H),7.93(m,1H),10.25(s,1H)。MS计算值：435，MS实测值：436([M+H]+)。
实施例41：(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯 基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001441
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-N-(哌啶-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺以3％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.5(s,3H),1.71-1.84(m,2H),1.98-2.11(m,2H),2.36(s,2H),3.05-3.20(m,1H),3.72-3.90(m,4H),6.71-6.85(m,1H),7.25-7.41(m,4H),7.99-8.19(m,3H)。MS计算值：419MS实测值：420([M+H]+)。
实施例42：(R)-N-(4-(3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙酰胺 的合成
Figure BDA0002955997670001442
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-吗啉代-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺以4％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.18-1.22(m,3H),1.28-1.32(m,1H),1.59-2.07(m,4H),2.37-2.43(m,2H),3.35-3.47(m,3H),3.59-3.65(m,7H),3.94-4.50(m,2H),6.10-6.14(m,1H),7.15-7.16(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.67-7.75(m,2H)。MS计算值：438MS实测值：439([M+H]+)。
实施例43：(R)-N-(4-(3-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙 酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001451
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶以1％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07-1.11(m,3H),1.88-2.37(m,4H),3.43-3.82(m,4H),4.34-4.51(m,1H),6.87-6.94(m,1H),7.33-7.67(m,5H),8.16-8.25(m,3H),10.03-10.06(m,1H),13.17-13.20(m,1H)。MS计算值：405MS实测值：406([M+H]+)。
实施例44：(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001452
使用(R)-N-(4-(3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-(1H-吡唑-4-基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以5％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.03-2.38(m,2H),3.49-4.02(m,4H),4.41-4.66(m,2H),5.76-5.81(m,1H),6.36-6.46(m,2H),6.87-6.94(m,1H),7.52-7.77(m,4H),8.09-8.22(m,3H)。MS计算值：403MS实测值：404([M+H]+)。
实施例45：N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}-丙 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001461
步骤1：
使用3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-4-(环戊基氧基)嘧啶以12％的产率制备标题化合物。MS计算值：348.1，MS实测值：349.1([M+H]+)。
步骤2：
使用(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺的一般程序，由3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。MS计算值：248，MS实测值：249([M+H]+)。
步骤3：
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-3-基-胺以27％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.44-1.64(m,7H),1.92-2.00(m,3H),3.31-3.34(m,1H),3.34-3.56(m,2H),3.61-3.64(m,1H),4.05-4.43(m,1H),5.09-5.42(m,1H),5.77-5.79(m,1H),5.93-5.94(m,1H),6.25-6.30(m,1H),6.43-6.47(m,1H)7.47-7.49(m,1H),7.68-7.73(m,2H)7.93-7.95(m,2H),7.84-8.02(m,1H),10.35(s,1H)。MS计算值：421，MS实测值：422([M+H]+)。
实施例46：N-(4-{3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷- 1-羰基}-苯基)-丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001471
步骤1：
在室温下向1-甲基-1H-吡唑-4-醇(1.0g，11.0mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.6g，11.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(3.0g，22.0mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜。向混合物加水(100mL)并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)嘧啶(2.2g，97％)。MS计算值：210，MS实测值：211([M+H]+)。
步骤2：
在N2下于室温下，向2-氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)嘧啶(800mg，3.8mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.7mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(696mg，0.8mmol)、BINAP(472mg，0.8mmol)和t-BuONa(729mg，7.6mmol)。将混合物在N2下于60℃搅拌5h。然后将混合物用DCM(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-3-((4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(720mg，52％)。MS计算值：360，MS实测值：361([M+H]+)。
步骤3：
使用(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺的一般程序，由3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以99％的产率制备标题化合物。MS计算值：260，MS实测值：261([M+H]+)。
步骤4：
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.01-2.29(m,2H),3.46-3.90(m,7H),4.33-4.51(m,1H),5.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.22(d,J＝6.0Hz,0.6H),6.28(d,J＝6.0Hz,0.4H),6.37-6.46(m,2H),7.44-7.59(m,3H),7.73-7.83(m,3H),7.81(d,J＝5.6Hz,0.6H),8.16(d,J＝5.6Hz,0.4H)。MS计算值：433，MS实测值：434([M+H]+)。
实施例47：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001481
步骤1：
在室温下向2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，10.9mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入甲醇钠(590mg，10.9mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(1.0g，51％)。MS计算值：178，MS实测值：179([M+H]+)。
步骤2：
在N2下于室温下，向2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(400mg，2.27mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(465mg，2.49mmol)、t-BuONa(326mg，3.40mmol)、Pd2(dba)3(261mg，0.45mmol)和BINAP(564mg，0.91mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，35％)。MS计算值：328，MS实测值：329([M+H]+)。
步骤3：
将3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(260mg，0.79mmol)在HCl/乙酸乙酯(10mL，2.0M)中的溶液在室温下搅拌3h。然后将反应混合物过滤，得到(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(180mg，100％)。MS计算值：228，MS实测值：229([M+H]+)。
步骤4：
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以23％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.91-2.15(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.44-3.64(m,2H),3.79(m,1H),3.86-3.94(m,3H),4.26(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝14.8Hz,1H),6.41-6.48(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.73(m,3H),8.07-8.14(m,1H),10.31(s,1H)。MS计算值：401，MS实测值：402([M+H]+)。
实施例48：N-{4-[3-(4-噻唑-5-基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苯基}-丙 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001501
步骤1：
在N2下于室温下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻唑(200mg，0.95mmol)和2,4-二氯嘧啶(95mg，0.63mmol)在二氧杂环己烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NHC-Pd(20mg，0.06mmol)和K2CO3(174mg，1.26mmol)。将混合物在微波中在110℃下搅拌3h。将溶液用DCM(50mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到5-(2-氯嘧啶-4-基)噻唑(40mg，35％)。MS计算值：197，MS实测值：198([M+H]+)。
步骤2：
在室温下向5-(2-氯嘧啶-4-基)噻唑(40mg，0.2mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57mg，0.3mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入DIEA(52mg，0.4mmol)。将混合物在100℃下搅拌，然后用水稀释并过滤，得到(R)-3-((4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，87％)。MS计算值：347，MS实测值：348([M+H]+)。
步骤3：
使用(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺的一般程序，由(R)-3-((4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以99％产率制备标题化合物。MS计算值：247，MS实测值：248([M+H]+)。
步骤4：
使用N-{4-[3-(4-环戊基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯酰胺的一般程序，由(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺以7％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.89-2.11(m,1H),2.12-2.29(m,1H),3.39-3.71(m,3H),3.89-3.90(m,1H),4.30-4.52(m,1H),5.67-5.71(m,1H),6.28-6.34(m,2H),7.00(d,J＝5.2Hz,0.6H),7.06(d,J＝5.2Hz,0.4H),7.42-7.49(m,2H),7.61-7.67(m,2H),8.17(d,J＝5.6Hz,0.6H),8.25(d,J＝5.6Hz,0.4H),8.41(s,0.6H),8.48(s,0.4H),8.94(s,0.4H),9.00(s,0.6H)。MS计算值：420，MS实测值：421([M+H]+)。
实施例49：(R)-1-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚 啉-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001511
步骤1：1-丙烯酰基吲哚啉-5-甲酸
Figure BDA0002955997670001512
在0℃下向吲哚啉-5-甲酸(500mg，3.07mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入吡啶(0.2mL)，随后加入丙烯酰氯(555mg，6.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。然后将混合物浓缩，添加DCM(20mL)，用0.5N HCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的1-丙烯酰基吲哚啉-5-甲酸(280mg，42％)。针对C12H11NO3的[M+H]计算值：218.1；实测值：218.1
步骤2：(R)-1-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002955997670001521
将1-丙烯酰基吲哚啉-5-甲酸(140mg，0.65mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(221mg，0.84mmol)、HATU(368mg，0.97mmol)和DIEA(416mg，3.22mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(R)-1-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮(27mg，10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.00-2.10(m,1H),2.21-2.35(m,1H),3.22-3.27(m,2H),3.46-3.96(m,6H),4.00(s,1H),4.25-4.29(m,2H),4.37-4.55(m,1H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),6.39-6.44(m,1H),6.73-6.79(m,1H),7.37-7.46(m,2H),7.93(s,0.5H),8.01(s,0.5H),8.22(br s,1H)。针对C21H22ClN5O3的[M+H]计算值：428.2；实测值：428.2。
实施例50：(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基) 丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001522
将1-丙烯酰基吲哚啉-5-甲酸(140mg，0.65mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(196mg，0.84mmol)、HATU(368mg，0.97mmol)和DIEA(416mg，3.22mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(5-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮(12mg，5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.99-2.10(m,1H),2.21-2.35(m,1H),3.22-3.29(m,2H),3.44-3.95(m,4H),4.25-4.31(m,2H),4.36-4.55(m,1H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),6.39-6.43(m,1H),6.73-6.79(m,1H),7.37-7.45(m,2H),8.21(s,2H),8.28(s,1H)。针对C20H20ClN5O2的[M+H]计算值，398.1；实测值，398.1
实施例51：(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001531
步骤1：4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸
Figure BDA0002955997670001532
在0℃下向3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(800mg，4.47mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入吡啶(1.0mL)，然后加入丙烯酰氯(603mg，6.66mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并添加DCM，用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到呈黄色固体的4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(460mg，44％)。针对C12H11NO4的[M+H]计算值：234.1；实测值：234.1
步骤2：(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002955997670001533
将4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(200mg，0.86mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(200mg，0.86mmol)、HATU(653mg，1.72mmol)和DIEA(553mg，4.29mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(34.6mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.13(m,2H),3.34-3.77(m,4H),3.92-3.95(m,2H),4.31-4.09(m,3H),5.82-5.85(m,1H),6.25-6.30(m,1H),6.74-6.82(m,1H),7.02-7.07(m,2H),7.49(br s,1H),7.81(s,1H),8.32-8.38(m,2H)。针对C20H20ClN5O3的[M+H]计算值，414.1；实测值，414.1
实施例52：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001541
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001542
将2,5-二氯-4-甲基嘧啶(300mg，1.6mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(263mg，1.6mmol)和DIEA(619mg，4.8mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到呈黄色固体的(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，50％)。针对C14H21ClN4O2的[M+H]计算值。313.1；实测值，313.1。
步骤2：(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001551
向(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.38mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐(320mg，粗品，100％)。针对C9H13ClN4的[M+H]计算值，213.6；实测值，213.6。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001552
将(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐(300mg，粗品，0.38mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(73mg，0.38mmol)、HATU(174mg，0.46mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(40mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.95-2.00(m,1H),2.24-2.42(m,4H),3.35-3.88(m,4H),4.47-4.58(m,1H),5.13-5.29(m,1H),5.78(d,J＝11.2Hz,1H),6.25-6.32(m,1H),6.42-6.47(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.56(m,2H),7.88(s,1H),8.08(s,0.5H),8.14(s,0.5H)。针对C19H20ClN5O2的[M+H]计算值，386.1；实测值，386.1。
实施例53：(R)-N-(4-(3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺 的合成
Figure BDA0002955997670001561
步骤1：(R)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001562
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯吡嗪以16％的产率制备标题化合物。针对C13H19ClN4O2的[M+H]计算值，299.1；实测值，299.1。
步骤2：(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001563
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C8H11ClN4的[M+H]计算值，199.0；实测值，199.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001564
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以28％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.99-2.00(m,1H),2.21-2.37(m,1H),3.60-3.84(m,4H),4.40-4.41(m,1H),5.27-5.44(m,1H),5.78(d,J＝11.2Hz,1H),6.26-6.33(m,1H),6.42-6.46(m,1H),7.40-7.42(m,2H),7.53-7.55(m,2H),7.66(s,0.5H),7.75(s,0.5H),7.95-8.10(m,2H)。针对C18H18ClN5O2的[M+H]计算值，372.1；实测值，372.1。
实施例54：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001571
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001572
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-4-甲氧基吡啶以53％的产率制备标题化合物。针对C15H22ClN3O3的[M+H]计算值，328.1；实测值，328.1。
步骤2：(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001573
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H14ClN3O的[M+H]计算值，228.0；实测值，228.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001574
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以14％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.80-1.90(m,1H),2.07-2.20(m,1H),3.35-3.39(m,1H),3.51-3.63(m,2H),3.68-3.82(m,4H),4.25-4.41(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.14-6.18(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.40-6.47(m,1H),6.92-6.99(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.77(m,2H),7.78(s,0.5H),7.88(s,0.5H),10.30(s,1H)。针对C20H21ClN4O3的[M+H]计算值，401.1；实测值，401.1。
实施例55：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001581
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001582
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-4-甲基吡啶以87％的产率制备标题化合物。针对C15H22ClN3O2的[M+H]计算值，312.1；实测值，312.1。
步骤2：(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670001583
将(R)-3-((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol)在HCl/EtOAc(4M，10mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩，得到呈黄色固体的(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐(480mg，粗品，100％)。针对C10H14ClN3的[M+H]计算值，212.0；实测值，212.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001591
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐以8％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.81-1.91(m,1H),2.15-2.20(m,4H),3.26-3.32(m,1H),3.50-3.64(m,2H),3.77-3.79(m,1H),4.21-4.35(m,1H),5.78(d,J＝9.6Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.40-6.48(m,2H),6.91-6.96(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.74(m,2H),7.86(s,0.6H),7.96(s,0.4H),10.33(br s,1H)。针对C20H21ClN4O2的[M+H]计算值，385.1；实测值，385.1。
实施例56：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001592
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001593
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-4-环丙氧基嘧啶以42％的产率制备标题化合物。针对C16H23ClN4O3的[M+H]计算值，355.1；实测值，355.1。
步骤2：(R)-5-氯-4-环丙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670001601
向(R)-3-((5-氯-4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.26mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中加入HCl/MeOH(2M，2mL)。将混合物在35℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，得到呈白色固体的(R)-5-氯-4-环丙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(574mg，粗品，100％)。针对C11H15ClN4O的[M+H]计算值，255.0；实测值，255.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-环丙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001602
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-环丙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以23％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.61-0.80(m,4H),1.90-2.04(m,1H),2.07-2.15(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.63-3.65(m,1H),3.77-3.80(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.34-4.41(m,1H),5.77-5.80(m,1H),6.25-6.30(m,1H),6.41-6.47(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.68-7.73(m,3H),8.07-8.14(m,1H),10.29(s,1H)。针对C21H22ClN5O3的[M+H]计算值，428.1；实测值，428.1。
实施例57：(R)-N-(4-(3-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670001603
步骤1：(R)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001611
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-5-甲基嘧啶以32％的产率制备标题化合物。针对C14H22N4O2的[M+H]计算值，279.1；实测值，279.1。
步骤2：(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001612
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H15N3的[M+H]计算值，178.1；实测值，178.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001613
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以34％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82-2.19(m,5H),3.35-3.42(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.73-3.78(m,1H),4.22-4.44(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.40-6.47(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.67-7.73(m,2H),8.09(s,1H),8.17(s,1H),10.29(s,1H)。针对C19H21N5O2的[M+H]计算值，352.1；实测值，352.1。
实施例58：(R)-N-(4-(3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯 酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001621
步骤1：(R)-3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001622
将2-氯-5-环丙基嘧啶(200mg，1.3mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(242mg，1.3mmol)、Brett-phos(107mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(59mg，0.07mmol)和t-BuONa(250mg，2.6mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在N2下于100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝50/1至石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈黄色油状物的(R)-3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，11％)。针对C16H24N4O2的[M+H]计算值，305.1；实测值，305.1。
步骤2：(R)-5-环丙基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001623
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C11H16N4的[M+H]计算值，205.1；实测值，205.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001624
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-环丙基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以29％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.57-0.62(m,2H),0.81-0.86(m,2H),1.68-2.17(m,3H),3.37-3.79(m,4H),4.22-4.24(m,0.5H),4.39-4.41(m,0.5H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),6.25-6.30(m,1H),6.40-6.47(m,1H),7.28(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.68-7.73(m,2H),8.05(s,1H),8.12(s,1H),10.31(s,1H)。针对C21H23N5O2的[M+H]计算值，378.1；实测值，378.1。
实施例59：(R)-N-(4-(3-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001631
步骤1：(R)-3-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001632
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶以32％的产率制备标题化合物。针对C14H21FN4O3的[M+H]计算值，313.1；实测值，313.1。
步骤2：(R)-5-氟-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001633
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以90％的产率制备标题化合物。针对C9H13FN4O的[M+H]计算值，213.1；实测值，213.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001641
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氟-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以7.5％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.00(m,1H),2.07-2.17(m,1H),3.35-3.44(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.60-3.79(m,2H),3.86(s,1.5H),3.94(s,1.5H),4.20-4.22(m,0.5H),4.37-4.39(m,0.5H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.68-7.73(m,2H),8.05(d,J＝2.8Hz,0.5H),8.12(d,J＝2.8Hz,0.5H),10.30(s,1H)。针对C19H20FN5O3的[M+H]计算值，386.1；实测值，386.1。
实施例60：(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001642
步骤1：(R)-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001643
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪以43％的产率制备标题化合物。针对C14H19F3N4O2的[M+H]计算值，333.1；实测值，333.1。
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001651
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H11F3N4的[M+H]计算值，233.0；实测值，233.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001652
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以26％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91-1.98(m,1H),2.19-2.22(m,1H),3.37-3.48(m,1H),3.56-3.65(m,2H),3.80-3.86(m,1H),4.37-4.47(m,1H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.69-7.74(m,2H),8.00(s,0.5H),8.04(s,0.5H),8.18-8.26(m,1H),8.35(s,0.5H),8.44(s,0.5H),10.30(s,1H)。针对C19H18F3N5O2的[M+H]计算值，406.1；实测值，406.1。
实施例61：(R)-N-(4-(3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670001653
步骤1：(R)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001661
将2-氯-5-甲基吡嗪(300mg，1.6mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(206mg，1.6mmol)、BINAP(199mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(73mg，0.08mmol)和t-BuONa(307mg，3.2mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在N2下于80℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过反相色谱法纯化，得到呈黄色油状物的(R)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，54％)。针对C14H22N4O2的[M+H]计算值，279.1；实测值，279.1。
步骤2：(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001662
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H14N4的[M+H]计算值，179.1；实测值，179.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001663
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以25％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-1.95(m,1H),2.13-2.26(m,4H),3.37-3.41(m,1H),3.52-3.68(m,2H),3.76-3.83(m,1H),4.22-4.36(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),6.40-6.47(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.68-7.76(m,2H),7.83-7.87(m,2H),10.29(s,1H)。针对C19H21N5O2的[M+H]计算值，352.1；实测值，352.1。
实施例62：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001671
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001672
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的一般程序，由2,5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺以39％的产率制备标题化合物。针对C14H22ClN5O2的[M+H]计算值，328.1；实测值，328.1。
步骤2：(R)-5-氯-N4-甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002955997670001673
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H14ClN5的[M+H]计算值，228.0；实测值，228.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001674
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N4-甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐以21％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.00(m,1H),2.07-2.17(m,1H),2.74(s,1.5H),2.85(s,1.5H),3.39-3.75(m,4H),4.18-4.22(m,0.5H),4.36-4.40(m,0.5H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),6.89-7.05(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.69-7.77(m,3H),10.32(s,1H)。针对C19H21ClN6O2的[M+H]计算值，401.1；实测值，401.1。
实施例63：(R)-1-(7-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001681
将4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(150mg，0.64mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(232mg，0.71mmol)、HATU(292mg，0.77mmol)和DIEA(248mg，1.92mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-1-(7-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮(89.9mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91-2.13(m,2H),3.50-3.95(m,9H),4.30-4.31(m,3H),5.83-5.85(m,1H),6.25-6.30(m,1H),6.78-6.79(m,1H),7.02-7.08(m,2H),7.49-7.67(m,2H),8.08-8.14(m,1H)。针对C21H22ClN5O4的[M+H]计算值，444.1；实测值，444.1。
实施例64：(R)-N-(4-(3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺 的合成
Figure BDA0002955997670001691
步骤1：(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001692
将5-氯-2-氟吡啶(424mg，2.28mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，2.28mmol)和Cs2CO3(1486mg，4.56mmol)在DMF(2mL)中的混合物在120℃下搅拌14小时。将混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，22％)。针对C14H20ClN3O2的[M+H]计算值，298.1；实测值，298.1。
步骤2：(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670001693
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H12ClN3的[M+H]计算值，198.0；实测值，198.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001694
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.96-2.01(m,1H),2.25-2.50(m,1H),3.37-3.96(m,4H),4.34-4.37(m,1H),4.52-4.60(m,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),6.24-6.33(m,1H),6.39-6.47(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.43-7.70(m,5H),7.98(s,0.5H),8.05(s,0.5H)。针对C19H19ClN4O2的[M+H]计算值，371.1；实测值，371.1。
实施例65：(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3, 4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670001701
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由1-丙烯酰基-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-甲酸以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.15(m,4H),2.72-2.73(m,2H),3.28-3.94(m,9H),4.29-4.45(m,1H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),6.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(d,J＝16.8Hz,1H),7.35(m,3H),7.67(m,1H),8.11(s,1H)。[M+H]计算值：442，实测值：442。
实施例66：(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001702
步骤1：4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸
Figure BDA0002955997670001703
在0℃下向4-氨基-3-氯苯甲酸(4.0g，23.3mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入吡啶(3.6g，45.6mmol)，然后加入丙烯酰氯(2.1g，23.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩并添加DCM(100mL)，用0.5N HCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸(770mg，11％)。针对C10H8ClNO3的[M+H]计算值，226.1；实测值，226.1
步骤2：(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001711
将4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸(150mg，0.67mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(235mg，0.73mmol)、HATU(305mg，0.8mmol)和DIEA(260mg，2.01mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(130.1mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.14(m,2H),3.29-3.94(m,7H),4.27-4.44(m,1H),5.80-5.82(m,1H),6.28-6.32(m,1H),6.62-6.69(m,1H),7.50-7.51(m,1H),7.62-7.67(m,2H),7.89-7.91(m,1H),8.08-8.14(m,1H),9.79-9.80(m,1H)。针对C19H19Cl2N5O3的[M+H]计算值，436.1；实测值，436.1。
实施例67：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻 唑-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001712
步骤1：2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002955997670001721
在0℃下向2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(5.0g，29.0mmol)的DMF(35mL)溶液中加入吡啶(2.5mL)。然后经3min向混合物中逐滴加入丙烯酰氯(3.5mL，43.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)猝灭并用EA(50mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，得到2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯(1.5g，23％)。[M+H]计算值：227，实测值：227。
步骤2：2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸
Figure BDA0002955997670001722
在室温下向2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸酯(500mg，2.22mmol)在THF(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(93mg，2.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，得到2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸锂(400mg，23％)。[M+H]计算值：199，实测值：199。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001723
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由2-丙烯酰基氨基-噻唑-4-甲酸的锂盐以14％的产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99-2.02(m,1H),2.10-2.15(m,1H),3.67-3.69(m,3H),3.97-4.00(m,3H),4.10-4.40(m,2H),5.89-5.92(m,1H),6.40(d,J＝10.0Hz,1H),6.51-6.52(m,1H),7.67(s,1H),7.75(s,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),12.39(s,1H)。[M+H]计算值：409，实测值：409。
实施例68：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- 吗啉代苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001731
步骤1：4-丙烯酰胺基-3-吗啉代苯甲酸
Figure BDA0002955997670001732
在0℃下向4-氨基-3-吗啉代苯甲酸(500mg，2.25mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入吡啶(533mg，6.75mmol)和丙烯酰氯(610mg，6.75mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。然后将混合物浓缩并通过柱纯化，得到呈白色固体的4-丙烯酰胺基-3-吗啉代苯甲酸(170mg，27％)。针对C14H17N2O4的[M+H]计算值，277.1；实测值，277.1。
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001733
将4-丙烯酰胺基-3-吗啉代苯甲酸(150mg，0.54mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(193mg，0.59mmol)、HATU(246mg，0.65mmol)和DIEA(209mg，1.62mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(101mg，38％)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-2.09(m,1H),2.09-2.31(m,1H),2.78-2.83(m,4H),3.41-3.45(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.79-3.95(m,8H),4.26-4.30(m,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),6.25(s,0.5H),6.29(s,0.5H),6.65-6.73(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.73(br s,1H),8.05-8.15(m,2H),9.20(s,0.5H),9.22(s,0.5H)。针对C23H28ClN6O4的[M+H]计算值，487.1；实测值，487。
实施例69：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001741
步骤1：4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0002955997670001742
在0℃下向4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(500mg，2.30mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入吡啶(545mg，6.90mmol)，随后加入丙烯酰氯(312mg，3.45mmol)。让混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150mg，24％)。针对C14H14N3O3的[M+H]计算值，272.0；实测值，272.0
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001751
将4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150mg，0.55mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(155mg，0.66mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)和DIEA(212mg，1.65mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(96.2mg，39％)(TFA盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.01(m,1H),2.11-2.19(m,1H),3.37-3.46(m,1H),3.64-3.67(m,1H),3.74-3.80(m,2H),3.85-3.88(m,3H),4.21-4.42(m,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),6.22(s,0.5H),6.26(s,0.5H),6.48-6.55(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.54-7.68(m,3H),7.81(br s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),9.61(s,0.5H),9.62(s,0.5H)。针对C22H23ClN7O2的[M+H]计算值，452.1；实测值，452.1
实施例70：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲 基丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001752
步骤1：(R)-3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001753
将2-氯嘧啶-5-甲腈(2.0g，14.3mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，14.3mmol)和DIEA(4.6g，35.8mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倒入水(50mL)中并用DCM(50mL*2)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过急骤柱色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.1g，99％)。[M+H]MS计算值：C14H19N5O2，290.2，实测值：290.2。
步骤2：(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0002955997670001761
在室温下向(R)-3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.9mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌1h并真空浓缩，得到粗产物。向粗产物中加入DCM(20mL)，并将反应混合物用碳酸钠水溶液洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体的(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈(1.3g，100％)。[M+H]MS计算值：C9H11N5，190.1；实测值：190.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001762
将4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸(196mg，0.95mmol)、(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈(200mg，1.06mmol)、PyBOP(551mg，1.06mmol)和DIEA(680mg，5.30mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(161.8mg，40.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.94-2.06(m,1H),2.17-2.25(m,1H),3.30(d,J＝4.4Hz,3H),3.39-3.87(m,4H),4.24-4.58(m,1H),5.61-5.65(m,1H),6.13-6.24(m,2H),7.37(t,J＝11.6Hz,2H),7.63(t,J＝10.4Hz,2H),8.67-8.81(m,3H)。[M+H]Ms计算值：C20H20N6O2，377.2；实测值，377.1。
实施例71：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001771
步骤1：2-氯-4-环丙氧基-5-氟嘧啶
Figure BDA0002955997670001772
使用2-氯-4-环丙氧基-5-甲基嘧啶的一般程序，由2,4-二氯-5-氟嘧啶以100％的产率制备标题化合物。针对C7H6ClFN2O的[M+H]计算值，189.0；实测值，189.0。
步骤2：(R)-3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001773
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-4-环丙氧基-5-氟嘧啶以53％的产率制备标题化合物。针对C16H23FN4O3的[M+H]计算值，339.1；实测值，339.1。
步骤3：(R)-4-环丙氧基-5-氟-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670001774
使用(R)-5-氯-4-环丙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C11H15FN4O的[M+H]计算值，239.1；实测值，239.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-氟嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001781
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-环丙氧基-5-氟-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以21％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.61-0.78(m,4H),1.99-2.07(m,1H),2.13-2.17(m,1H),3.42-3.85(m,4H),4.14-4.40(m,2H),5.77-5.80(m,1H),6.26-6.31(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.46-7.54(m,3H),7.69-7.73(m,2H),8.06(d,J＝2.8Hz,0.5H),8.13(d,J＝2.4Hz,0.5H),10.31(s,1H)。针对C21H22FN5O3的[M+H]计算值，412.1；实测值，412.1。
实施例72：(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001782
将4-丙烯酰胺基-3-氯苯甲酸(300mg，1.34mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(354mg，1.46mmol)、HATU(610mg，1.6mmol)和DIEA(520mg，4.02mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(2-氯-4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(38.3mg，5.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-2.14(m,2H),3.38-3.74(m,4H),4.27-4.42(m,1H),5.80-5.82(m,1H),6.27-6.32(m,1H),6.64-6.69(m,1H),7.48-7.49(m,1H),7.62-7.66(m,2H),7.82-7.91(m,1H),8.32-8.38(m,2H),9.78-9.80(m,1H)。针对C18H17Cl2N5O2的[M+H]计算值，406.1；实测值，406.1。
实施例73：(R)-N-(5-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻 唑-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001791
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由2-丙烯酰胺基噻唑-5-甲酸锂以2％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-2.25(m,2H),3.52-3.92(m,6H),3.97-4.08(m,1H),4.38-4.43(m,1H),2.93-5.96(m,1H),6.41-6.53(m,2H),7.75(brs,1H),7.94-7.99(m,1H),8.14(s,1H),12.59(s,1H)。[M+H]计算值：409.0，实测值：409.0。
实施例74：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001792
步骤1：4-丙烯酰胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸
Figure BDA0002955997670001793
在0℃下向4-氨基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(1.0g，4.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入吡啶(1.07g，13.6mmol)，随后加入丙烯酰氯(1.23g，13.6mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的4-丙烯酰胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(700mg，58％)。针对C15H19N2O3的[M+H]计算值，275.1；实测值，275.1
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001801
将4-丙烯酰胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(150mg，0.55mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(159mg，0.66mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)和DIEA(212mg，1.65mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层然后用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(16mg，6％)(TFA盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47-1.55(m,2H),1.66-1.76(m,4H),1.88-2.01(m,1H),2.14-2.18(m,1H),2.67-2.78(m,4H),3.40-3.94(m,7H),4.24-4.43(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(s,0.5H),6.28(s,0.5H),6.63-6.71(m,1H),7.21-7.31(m,2H),7.71(br s,1H),8.02-8.15(m,2H),9.09(s,0.5H),9.11(s,0.5H)。针对C24H30ClN6O3的[M+H]计算值，485.2；实测值，485.2。
实施例75：(R)-N-(4-(3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670001802
步骤1：(R)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001811
将2-氟-5-甲基吡啶(1006mg，5.4mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，5.4mmol)和Cs2CO3(3520mg，10.8mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在160℃下搅拌32小时。将混合物冷却至室温，用水(80mL)稀释并用EtOAc(80mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，4％)。针对C15H23N3O2的[M+H]计算值，278.1；实测值，278.1。
步骤2：(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670001812
向(R)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.217mmol)在EtOAc(2mL)中的混合物中加入HCl/EtOAc(4M，2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐(46mg，粗品，100％)。针对C10H15N3的[M+H]计算值，178.1；实测值，178.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001813
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐以16％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.92-2.00(m,1H),2.15-2.25(m,3H),2.31-2.36(m,1H),3.34-3.57(m,1H),3.64-4.04(m,3H),4.32-4.47(m,2H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.22-6.30(m,2H),6.37-6.47(m,1H),6.99-7.21(m,1H),7.29-7.60(m,4H),7.86(s,0.5H),7.94(s,0.5H)。针对C20H22N4O2的[M+H]计算值，351.1；实测值，351.1。
实施例76：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001821
步骤1：4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸
Figure BDA0002955997670001822
向4-氨基-3-甲基苯甲酸(10.0g，66.0mmol)和吡啶(16mL)在DMF(50mL)中的溶液中逐滴加入丙烯酰氯(6.0g，66.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将残余物用水(100mL)稀释并用DCM(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(PE:EA＝1:1)，得到呈白色固体的4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸(800mg，6％)。针对C11H12NO3的[M+H]计算值，206.0；实测值，206.0
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001823
将4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸(260mg，1.76mmol)、(R)-5-溴-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(586mg，2.10mmol)、HATU(798mg，2.10mmol)和DIEA(681mg，5.28mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺(233.7mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-2.08(m,1H),2.20-2.49(m,4H),3.28-3.77(m,4H),4.23-4.39(m,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),6.23(s,0.5H),6.28(s,0.5H),6.53-6.60(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.79-7.82(m,1H),8.36(s,1H),8.42(s,1H),9.51(s,0.5H),9.56(s,0.5H)。针对C19H21BrN5O2的[M+H]计算值，430.0；实测值，430.0。
实施例77：(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡 啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001831
步骤1：5-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002955997670001832
在冰浴中，向5-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，6.6mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DMAP(8mg，0.07mmol)和(Boc)2O(1.6g，7.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到呈白色固体的产物(0.8g，48％)。[M+H]MS计算值：C12H16N2O4，253.1，实测值：253.1。
步骤2：5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002955997670001841
在0℃下向5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(700mg，0.78mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(200mg，60％，3.33mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加MeI，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)猝灭并用EA(30mL*3)萃取。将合并的有机层用水(30mL*2)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到呈白色固体的产物(150mg，48％)。[M+H]MS计算值：C13H18N2O4，267.1，实测值：267.1。
步骤3：5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶甲酸
Figure BDA0002955997670001842
在室温下向5-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，0.56mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入LiOH.H2O(71mg，1.69mmol)和水(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将MeOH真空浓缩。残余物用1N HCl酸化至pH 6，并用EA(10mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的产物(120mg，80％)。[M+H]MS计算值：C12H16N2O4，253.1，实测值：253.1。
步骤4：(R)-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001851
在室温下向5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶甲酸(120mg，0.48mmol)的DMF(5mL)溶液中加入(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(160mg，0.48mmol)和DIEA(185mg，1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加HATU(220mg，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)猝灭并用EA(30mL*3)萃取。将合并的有机层用水(30mL*2)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到呈白色固体的所需产物(180mg，82％)。[M+H]MS计算值：C21H27ClN6O4，463.1，实测值：463.1。
步骤5：(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(5-(甲基氨基)吡啶-2-基)甲酮TFA盐
Figure BDA0002955997670001852
在室温下向(R)-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.39mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到呈油状物的粗产物(180mg，100％)。[M+H]MS计算值：C16H19ClN6O2，363.1，实测值：363.1。
步骤6：(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001861
在室温下向(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(5-(甲基氨基)吡啶-2-基)甲酮TFA盐(150mg，0.41mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DIEA(210mg，1.64mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。逐滴加入丙烯酰氯(75mg，0.82mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体的所需产物(8mg，5％)。[M+H]MS计算值：C19H21ClN6O3，417.2，实测值：417.2。
实施例78：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001862
步骤1：4-丙烯酰胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
Figure BDA0002955997670001863
在0℃下向4-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(1.3g，5.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入吡啶(1.3g，16.5mmol)，随后加入丙烯酰氯(1.25g，13.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体的4-丙烯酰胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(650mg，40％)。针对C15H20N3O3的[M+H]计算值，290.1；实测值，290.1
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001871
将4-丙烯酰胺基-3-(哌啶-1-基)苯甲酸(150mg，0.52mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(206mg，0.78mmol)、HATU(237mg，0.62mmol)和DIEA(202mg，1.56mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(16.3mg，6.3％)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.00(m,1H),2.09-2.20(m,1H),2.25(s,3H),2.50-2.54(m,4H),2.79-2.84(m,4H),3.40-3.94(m,7H),4.24-4.43(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.23(s,0.5H),6.28(s,0.5H),6.60-6.67(m,1H),7.22-7.32(m,2H),7.68(br s,1H),8.00-8.14(m,2H),9.08(s,0.5H),9.10(s,0.5H)。针对C24H31ClN7O3的[M+H]计算值，500.2；实测值，500.2。
实施例79：(R)-N-(2-甲基-4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001872
步骤1：(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001881
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以96％的产率制备标题化合物。针对C14H19F3N4O2的[M+H]计算值，333.1；实测值，333.1。
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001882
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H11F3N4的[M+H]计算值，233.0；实测值，233.0。
步骤3：4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸
Figure BDA0002955997670001883
在0℃下向4-氨基-3-甲基苯甲酸(13.7g，91.0mmol)和吡啶(5mL)在DMF(100mL)中的溶液中加入丙烯酰氯(12.4g，136.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(1000mL)稀释并过滤。将滤饼用水(200mL*2)洗涤并干燥，得到呈白色固体的4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸(15.1g，81％)。针对C11H11NO3的[M+H]计算值，206.0；实测值，206.0。
步骤4：(R)-N-(2-甲基-4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.07(m,1H),2.16-2.27(m,4H),3.38-3.72(m,3H),3.78-3.82(m,1H),4.35-4.55(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.27(d,J＝17.2Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),7.32-7.42(m,2H),7.61-7.66(m,1H),8.41-8.44(m,1H),8.63-8.71(m,2H),9.51(s,0.5H),9.54(s,0.5H)。针对C20H20F3N5O2的[M+H]计算值，420.1；实测值，420.1。
实施例80：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲 基苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001891
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸以16％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.84-1.99(m,1H),2.00-2.36(m,7H),3.48-3.55(m,2H),3.59-3.68(m,1H),3.72-3.76(m,1H),4.25-4.42(m,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.53-6.60(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.61(t,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,1H),8.19(s,0.5H),8.26(s,0.5H),9.52(d,J＝8.0Hz,1H)。针对C20H22ClN5O2的[M+H]计算值，400.1；实测值，400.1。
实施例81：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001892
步骤1：2-氯-4-环丙氧基-5-甲基嘧啶
Figure BDA0002955997670001893
在0℃下向环丙醇(1.2g，20.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入NaH(960mg，24.0mmol，在矿物油中60％wt)。将混合物在N2下于0℃搅拌30分钟。然后添加2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.2g，19.6mmol)。将混合物在N2下于0℃至室温搅拌6小时。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的2-氯-4-环丙氧基-5-甲基嘧啶(3.0g，81％)。针对C8H9ClN2O的[M+H]计算值，185.0；实测值，185.0。
步骤2：(R)-3-((4-环丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001901
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-氯-4-环丙氧基-5-甲基嘧啶以58％的产率制备标题化合物。针对C17H26N4O3的[M+H]计算值，335.2；实测值，335.2。
步骤3：(R)-4-环丙氧基-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670001902
使用(R)-5-氯-4-环丙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((4-环丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C12H18N4O的[M+H]计算值，235.1；实测值，235.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((4-环丙氧基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001911
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-环丙氧基-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以21％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.52-0.78(m,4H),1.80(s,1.5H),1.86(s,1.5H),1.90-2.15(m,2H),3.36-3.86(m,4H),4.14-4.31(m,2H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.17(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.68-7.72(m,2H),7.80(s,0.5H),7.88(s,0.5H),10.29(s,1H)。针对C22H25N5O3的[M+H]计算值，408.1；实测值，408.1。
实施例82：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001912
步骤1：4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002955997670001913
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(500mg，1.81mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(563mg，2.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(132mg，0.18mmol)和Cs2CO3(1177mg，3.61mmol)在二氧杂环己烷/H2O(10mL/2mL)中的混合物在90℃下搅拌8h。将混合物用水(30mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE:EA＝1:1)，得到呈棕色固体的4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(400mg，96％)。针对C12H13N3O2的[M+H]计算值，232.1；实测值，232.1。
步骤2：4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0002955997670001921
将4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(400mg，1.81mmol)和LiOH(235mg，5.60mmol)在THF/H2O(20mL/10mL)中的混合物在40℃下搅拌24h。然后将混合物调节至pH＝3，并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300mg，76％)。针对C11H11N3O2的[M+H]计算值，218.0；实测值，218.0。
步骤3：4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0002955997670001922
在0℃下向4-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300mg，1.38mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入吡啶(328mg)，随后加入丙烯酰氯(188mg，2.08mmol)。然后将混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩并添加DCM(20mL)，用0.5N HCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到呈棕色固体的4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150mg，40％)。针对C14H13N3O3的[M+H]计算值，272.1；实测值，272.1
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001931
将4-丙烯酰胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(150mg，0.55mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(175mg，0.66mmol)、HATU(252mg，0.66mmol)、DIEA(286mg，2.22mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(48.2mg，18％)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.03(m,1H),2.14-2.17(m,1H),3.39-3.70(m,3H),3.79-3.95(m,7H),4.24-4.45(m,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),6.23(s,0.5H),6.27(s,0.5H),6.48-6.56(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.56-7.73(m,4H),7.97(s,0.5H),7.99(s,0.5H),8.08-8.16(m,1H),9.62(s,1H)。针对C23H24ClN7O3的[M+H]计算值，482.0；实测值，482.0。
实施例83：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-亚甲 基丁酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001932
步骤1：4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸
Figure BDA0002955997670001941
在室温下向4-氨基苯甲酸(5.0g，36.5mmol)和TEA(7.4g，73mmol)在二氧杂环己烷(45mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(15.9g，73mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，得到呈白色固体的4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸(7.0g，81％)。针对C12H15NO4的[M+H]计算值，238.1；实测值，238.1。
步骤2：2-亚甲基丁酸
Figure BDA0002955997670001942
在0℃下向2-乙基丙二酸(1.5g，11.4mmol)的EtOAc(114mL)溶液中加入低聚甲醛(680mg，22.7mmol)和二乙基胺(1.2g，17.0mmol)。将混合物回流4小时。将溶液冷却至室温并浓缩。将残余物用冰水猝灭，并用浓HCl酸化至pH 1.0。将溶液用DCM(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈无色油状物的2-甲基亚甲基丁酸(700mg，64％)。针对C5H8O2的[M+H]计算值，101.0；实测值，101.0。
步骤3：(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001943
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯嘧啶以82％的产率制备标题化合物。针对C13H19ClN4O2的[M+H]计算值，299.1；实测值，299.1。
步骤4：(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001944
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C8H11ClN4的[M+H]计算值，199.0；实测值，199.0。
步骤5：(R)-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001951
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸以64％的产率制备标题化合物。针对C20H24ClN5O3的[M+H]计算值，418.1；实测值，418.1。
步骤6：(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001952
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C15H16ClN5O的[M+H]计算值，318.1；实测值，318.1。
步骤7：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-亚甲基丁酰胺
Figure BDA0002955997670001953
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐以32％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.02(t,J＝7.6Hz,3H),1.87-2.01(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.32-2.36(m,2H),3.40-3.54(m,2H),3.63-3.80(m,2H),4.21-4.40(m,1H),5.47(s,1H),5.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.71-7.76(m,2H),7.81-7.83(m,1H),8.32(s,1H),8.39(s,1H),10.02(s,1H)。针对C20H22ClN5O2的[M+H]计算值，400.1；实测值，400.1。
实施例84：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)乙烯磺酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670001961
在0℃下向(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(91mg，0.29mmol)的DCM(1.5mL)溶液中逐滴加入在DCM(0.5mL)中的DIEA(176mg，1.74mmol)和2-氯磺酰氯(47mg，0.29mmol)。将溶液在室温下搅拌5小时。将溶液浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)乙烯磺酰胺(19.8mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.84-2.00(m,1H),2.07-2.17(m,1H),3.29-3.31(m,1H),3.40-3.66(m,2H),3.72-3.76(m,1H),4.21-4.40(m,1H),6.07(dd,J＝2.8Hz,9.6Hz,1H),6.17(dd,J＝3.6Hz,16.4Hz,1H),6.79-6.86(m,1H),7.13-7.18(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.81-7.84(m,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),10.21(br s,1H)。针对C17H18ClN5O3S的[M+H]计算值，408.0；实测值，408.0。
实施例85：(R)-N-(4-(3-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯 酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001962
步骤1：(R)-3-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001971
将5-环丙基-2-氟吡啶(543mg，2.92mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，2.92mmol)和Cs2CO3(1904mg，5.84mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在160℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相浓缩，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1)，得到呈黄色固体的(R)-3-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，4％)。针对C17H25N3O2的[M+H]计算值，304.1；实测值，304.1。
步骤2：(R)-5-环丙基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001972
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C12H17N3的[M+H]计算值，204.1；实测值，204.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001973
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-环丙基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以13％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.47-0.54(m,2H),0.76-0.83(m,2H),1.68-1.92(m,2H),2.07-2.19(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.50-3.66(m,2H),3.74-3.82(m,1H),4.22-4.36(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.25-6.29(m,1H),6.37-6.47(m,2H),6.56-6.60(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.68-7.85(m,3H),10.32(br s,1H)。针对C22H24N4O2的[M+H]计算值，377.1；实测值，377.1。
实施例86：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670001981
步骤1：2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002955997670001982
在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(400mg，2.19mmol)在THF(4mL)中的混合物中加入二甲胺(295mg，6.56mmol)。将混合物在5℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩。残余物通过反相柱纯化，得到呈无色油状物的2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(196mg，47％)。针对C6H7Cl2N3的[M+H]计算值，192.0；实测值，192.0。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670001983
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺以28％的产率制备标题化合物。针对C15H24ClN5O2的[M+H]计算值，342.1；实测值，342.1。
步骤3：(R)-5-氯-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670001991
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H16ClN5的[M+H]计算值，242.1；实测值，242.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670001992
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐以26％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-1.99(m,1H),2.07-2.15(m,1H),3.02(s,3H),3.10(s,3H),3.42-3.55(m,2H),3.61-3.77(m,2H),4.19-4.36(m,1H),5.78(d,J＝11.2Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.48(m,1H),7.16(br s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.69-7.73(m,2H),7.80(s,0.5H),7.86(s,0.5H),10.30(s,1H)。针对C20H23ClN6O的[M+H]计算值，415.1；实测值，415.1。
实施例87：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺 的合成
Figure BDA0002955997670002001
步骤1：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002002
将(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺TFA盐(3.8g，10.4mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(2.0g，10.4mmol)、HATU(4.7g，12.5mmol)和DIPEA(6.7g，52.0mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(1.8g，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.02(m,1H),2.07-2.19(m,1H),3.30-3.37(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.51-3.62(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.24-4.26(m,0.5H),4.39-4.41(m,0.5H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.50(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.81(brs,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),10.27(brs,1H)。[M+H]MS计算值：C19H21ClN6O3，372.1，实测值：372.1。
实施例88：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002011
步骤1：2,5-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶
Figure BDA0002955997670002012
将2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，10.9mmol)、2-甲氧基乙醇(748mg，9.8mmol)、Cs2CO3(5.3g，16.3mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物冷却，添加H2O(40mL)，并用EA(40mL*2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝PE～1/10)，得到呈无色油状物的2,5-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.2g，50％)。针对C7H8Cl2N2O2的[M+H]计算值，222.9；实测值，222.9
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002013
将2,5-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.2g，2.7mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.9mmol)、BINAP(1.3g，1.1mmol)、t-BuONa(778mg，4.1mmol)和Pd2(dba)3(622mg，5.4mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝1/10～1/3)，得到呈黄色油状物的(R)-3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，30％)。针对C16H25ClN4O4的[M+H]计算值，373.1；实测值，373.1。
步骤3：(R)-5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670002021
将(R)-3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.6mmol)在HCl/EA(15mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(400mg，91％)。针对C11H17ClN4O2的[M+H]计算值，273.1；实测值，273.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002022
将(R)-5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(231mg，1.2mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(300mg，1.1mmol)、HATU(419mg，1.1mmol)和DIEA(284mg，1.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加H2O(40mL)并用EA(40mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(219.2mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-2.15(m,2H),3.23(s,1H),3.31(s,2H),3.52-3.77(m,6H),4.21-4.48(m,3H),5.77-5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.25-6.30(d,J＝17.2Hz,1H),6.40-6.48(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.73(m,2H),8.08-8.15(m,1H),10.32-10.33(d,J＝4.8Hz,1H)。针对C21H24ClN5O4的[M+H]计算值，446.1；实测值，446.1。
实施例89：(R)-N-(4-(3-((4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002031
步骤1：4-(氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氯嘧啶
Figure BDA0002955997670002032
使用2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺的一般程序，由2,4,5-三氯嘧啶以84％的产率制备标题化合物。针对C7H7Cl2N3的[M+H]计算值，204.0；实测值，204.0。
步骤2：(R)-3-((4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002033
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由4-(氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氯嘧啶以25％的产率制备标题化合物。针对C16H24ClN5O2的[M+H]计算值，354.1；实测值，354.1。
步骤3：(R)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002041
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C11H16ClN5的[M+H]计算值，254.1；实测值，254.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002042
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以15％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83-2.05(m,1H),2.07-2.11(m,1H),2.18-2.33(m,2H),3.27-3.32(m,1H),3.47-3.77(m,3H),4.14-4.34(m,5H),5.77-5.80(m,1H),6.25-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.14(br s,1H),7.47-7.53(m,2H),7.69-7.78(m,3H),10.32(s,1H)。针对C21H23ClN6O2的[M+H]计算值，427.1；实测值，427.1。
实施例90：(R)-N-(4-(3-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002043
步骤1：(R)-3-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002051
在室温下向2,5-二氯嘧啶-4-胺(500mg，3.0mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，6.0mmol)在NMP(20mL)中的混合物中加入K2CO3(830mg，6.0mmol)。将混合物在微波中在170℃下搅拌1.5h。将混合物冷却，用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE:EA＝1:1)，得到呈黄色固体的(R)-3-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(676mg，60％)。针对C13H21ClN5O2的[M+H]计算值，314.1；实测值，314.1
步骤2：(R)-5-氯-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002955997670002052
将(R)-3-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(576mg，1.84mmol)在HCl/EA(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体的(R)-5-氯-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺(600mg，粗品)。针对C8H13ClN5的[M+H]计算值，214.0；实测值，214.0
步骤3：(R)-N-(4-(3-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002053
将4-丙烯酰胺基苯甲酸(150mg，0.78mmol)、(R)-5-氯-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺(HCl盐)(582mg，0.78mmol)、HATU(356mg，0.94mmol)和DIEA(503mg，3.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((4-氨基-5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(34.0mg，11％)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.95-2.02(m,1H),2.14-2.27(m,1H),3.40-3.82(m,3H),4.25-4.48(m,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),6.26(s,0.5H),6.30(s,0.5H),6.41-6.48(m,1H),7.51-7.53(m,2H),7.70-7.75(m,2H),8.00-8.39(m,4H),10.32(s,1H)。针对C18H20ClN6O2的[M+H]计算值，387.1；实测值，387.1
实施例91：(R)-N-(4-(3-((4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002061
步骤1：(R)-3-((4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002062
向2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(500mg，2.53mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(944mg，5.07mmol)在DMSO(20mL)中的混合物中加入K2CO3(700mg，5.07mmol)。将混合物在微波中在170℃下搅拌1.5h。将混合物冷却，用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE:EA＝3:1)，得到呈白色固体的(R)-3-((4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(920mg，87％)。针对C14H21F3N5O2的[M+H]计算值，348.1；实测值，348.1
步骤2：(R)-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl盐)
Figure BDA0002955997670002063
将(R)-3-((4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(920mg，2.65mmol)在HCl/EA(15mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的(R)-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl盐)(900mg，>100％)。针对C9H12F3N5的[M+H]计算值，248.0；实测值，248.0
步骤3：(R)-N-(4-(3-((4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002071
将4-丙烯酰胺基苯甲酸(200mg，1.05mmol)、(R)-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl盐)(888mg，3.14mmol)、HATU(477mg，1.25mmol)和DIEA(675mg，5.23mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((4-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(207.0mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82-2.00(m,1H),2.06-2.16(m,1H),3.34-3.78(m,4H),4.30-4.44(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.26(s,0.5H),6.30(s,0.5H),6.41-6.48(m,1H),6.66-6.86(m,2H),7.35-7.65(m,3H),7.68-7.75(m,2H),8.00-8.14(m,1H),10.32(s,1H)。针对C19H20F3N6O2的[M+H]计算值，421.1；实测值，421.1。
实施例92：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002072
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002081
向2,5-二氯-4-(三氟甲基)嘧啶(500mg，2.7mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(643mg，3.5mmol)在DMSO(10mL)中的混合物中加入DIEA(593mg，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱纯化(PE:EA＝5:1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(860mg，87％)。针对C14H18ClF3N4O2的[M+H]计算值，367.1；实测值，367.1
步骤2：(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670002082
将(R)-3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)在HCl/EA(15mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺盐酸盐(342mg，>100％)。针对C9H11Cl2F3N4的[M+H]计算值，267.1；实测值，267.1
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002083
将4-丙烯酰胺基苯甲酸(207mg，1.1mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺盐酸盐(342mg，1.3mmol)、HATU(627mg，1.7mmol)和DIEA(568mg，4.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(267.8mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91-2.16(m,2H),3.41-3.81(m,4H),4.30-4.46(m,1H),5.77-5.80(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.44(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.73(m,2H),8.46(s,1H),8.62-8.70(m,1H),10.29(s,1H)。针对C19H17ClF3N5O2的[M+H]计算值，440.1；实测值，440.1
实施例93：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1- 羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002091
步骤1：2,5-二氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶
Figure BDA0002955997670002092
在室温下将Na(186mg，8.07mmol)分批添加到CD3OD(2.0mL)中。添加后，将混合物在室温下再搅拌2小时。然后将2,4,5-三氯嘧啶(1.0g，5.45mmol)的THF(10mL)溶液加入上述混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE)，得到呈白色固体的2,5-二氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶(900mg，92％)。针对C5HD3Cl2N2O的[M+H]计算值，181.9；实测值，181.9。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002101
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以76％的产率制备标题化合物。针对C14H18D3ClN4O3的[M+H]计算值，332.1；实测值，332.1。
步骤3：(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氯甲氧基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002102
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H10D3ClN4O的[M+H]计算值，232.0；实测值，232.0。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002103
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氯甲氧基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以20％的产率制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85-2.01(m,1H),2.07-2.15(m,1H),3.42-3.79(m,4H),4.26-4.42(m,1H),5.74-5.80(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),6.45-6.49(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.68-7.73(m,3H),8.07(s,0.5H),8.14(s,0.5H)10.29(s,1H)。针对C19H17D3ClN5O3的[M+H]计算值，405.1；实测值，405.1。
实施例94：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)丙 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002111
步骤1：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002112
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸锂以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.89-2.00(m,1H),2.07-2.21(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.74-3.79(m,0.5H),3.92-3.98(m,1H),4.10-4.15(m,0.5H),4.33-4.39(m,1H),5.89-5.94(m,1H),6.37-6.43(m,1H),6.50-6.58(m,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),12.38(br s,1H)。针对C15H15ClN6O2S的[M+H]计算值，379.0；实测值，379.0。
实施例95：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002113
步骤1：2,5-二氯-4-苯氧基嘧啶
Figure BDA0002955997670002121
将2,4,5-三氯嘧啶(500mg，2.72mmol)、苯酚(384mg，4.08mmol)和K2CO3(750mg，5.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的2,5-二氯-4-苯氧基嘧啶(700mg，粗品，100％)。针对C10H6Cl2N2O的[M+H]计算值，240.9；实测值，240.9。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002122
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-4-苯氧基嘧啶以56％的产率制备标题化合物。针对C19H23ClN4O3的[M+H]计算值，391.1；实测值，391.1。
步骤3：(R)-5-氯-4-苯氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002123
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C14H15ClN4O的[M+H]计算值，291.0；实测值，291.0。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002124
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-苯氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85-2.15(m,2H),3.30-3.32(m,1H),3.36-3.73(m,3H),4.23-4.38(m,1H),5.78(d,J＝1.2Hz,1H),6.26(s,0.4H),6.29(s,0.6H),7.12-7.31(m,4H),7.45-7.46(m,3H),7.48-7.78(m,3H),8.25(s,0.6H),8.27(s,0.4H),10.30(s,1H)。针对C24H22ClN5O3的[M+H]计算值，464.1；实测值，464.1。
实施例96：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002131
步骤1：2,5-二氯-4-乙氧基嘧啶
Figure BDA0002955997670002132
将2,4,5-三氯嘧啶(1.00g，5.43mmol)和CH3CH2ONa(0.73g，10.87mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1)，得到呈白色固体的2,5-二氯-4-乙氧基嘧啶(0.95g，81％)。针对C6H6Cl2N2O的[M+H]计算值，192.9；实测值，192.9。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002141
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-4-乙氧基嘧啶以44％的产率制备标题化合物。针对C15H23ClN4O3的[M+H]计算值，343.1；实测值，343.1。
步骤3：(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002142
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H15ClN4O的[M+H]计算值，243.0；实测值，243.0。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002143
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以24％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.39(m,3H),1.93-2.17(m,2H),3.41-3.82(m,4H),4.26-4.45(m,3H),5.80(s,0.5H),5.83(s,0.5H),6.28(s,0.4H),6.33(s,0.6H),6.43-6.52(m,1H),7.51-7.57(m,2H),7.71-7.77(m,3H),8.10(s,0.6H),8.17(s,0.4H),10.35(s,1H)。针对C20H22ClN5O3的[M+H]计算值，416.1；实测值，416.1。
实施例97：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-羟基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002151
步骤1：2,5-二氯嘧啶-4-醇
Figure BDA0002955997670002152
将2,4,5-三氯嘧啶(2.0g，10.9mmol)和NaOH(872mg，21.8mmol)在THF(10mL)和水(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入H2O(40mL)并用EA(40mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的2,5-二氯嘧啶-4-醇(1.7g，95％)。针对C4H2Cl2N2O的[M+H]计算值，164.9；实测值，164.9
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-羟基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002153
将2,5-二氯嘧啶-4-醇(800mg，4.9mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，7.3mmol)和TsOH(1.4g，7.3mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在105℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-3-((5-氯-4-羟基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，27％)。针对C13H19ClN4O3的[M+H]计算值，315.1；实测值，315.1
步骤3：(R)-5-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-醇
Figure BDA0002955997670002154
将(R)-3-((5-氯-4-羟基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)在HCl/EA(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-5-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-醇(50mg，74％)。针对C8H11ClN4O的[M+H]计算值，215.1；实测值，215.1
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-羟基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002161
将(R)-5-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-醇(200mg，0.93mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(196mg，1.0mmol)、HATU(353mg，0.93mmol)和DIEA(241mg，1.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入H2O(40mL)，并用EA萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-羟基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(10.6mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.00-2.02(m,1H),2.15-2.20(m,1H),3.45-3.70(m,4H),4.54(s,1H),5.77-5.80(m,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),6.41-6.43(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.82-7.85(m,3H),8.49(d,J＝6.4Hz,1H),10.38(s,1H)。针对C18H18ClN5O3的[M+H]计算值，387.9；实测值，387.9。
实施例98：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二 甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002162
步骤1：(R)-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002171
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以74％的产率制备标题化合物。针对C20H24ClN5O3的[M+H]计算值，418.1；实测值，418.1。
步骤2：(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002172
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C15H16ClN5O的[M+H]计算值，318.0；实测值，318.0。
步骤3：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670002173
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.01(m,1H),2.10-2.12(m,1H),2.18(s,6H),3.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.36-3.45(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.76-3.78(m,1H),4.24-4.40(m,1H),6.28(d,J＝15.2Hz,1H),6.72-6.78(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.67-7.71(m,2H),7.79-7.81(m,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),10.21(s,1H)。针对C21H25ClN6O2的[M+H]计算值，429.1；实测值，429.1。
实施例99：(R)-N-(4-(3-((5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002181
步骤1：(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002182
将5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.5g，13.4mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，13.4mmol)和TEA(4.0g，40.2mmol)在THF(30mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，46％)。针对C14H21BrN4O3的[M+H]计算值，373.0；实测值，373.0。
步骤2：(R)-3-((5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002183
将(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)、环丙基硼酸(230mg，2.68mmol)、Pd(OAc)2、(73mg，0.32mmol)、P(Cy)3HBF4(48mg，0.13mmol)和K3PO4(1.14g，5.41mmol)在甲苯/H2O(20mL/2mL)中的混合物在N2下于100℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并经Celite过滤。真空浓缩滤液，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1至PE/EtOAc＝3/1)，得到呈无色油状物的(R)-3-((5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，83％)。针对C17H26N4O3的[M+H]计算值，335.2；实测值，335.2。
步骤3：(R)-5-环丙基-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670002191
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C12H18N4O的[M+H]计算值，235.1；实测值，235.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-环丙基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002192
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-环丙基-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以13％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.50-0.55(m,2H),0.69-0.76(m,2H),1.59-1.68(m,1H),1.86-2.01(m,1H),2.07-2.16(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.46-3.55(m,1H),3.60-3.69(m,1H),3.73-3.75(m,1H),3.80(s,1.5H),3.89(s,1.5H),4.22-4.43(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.67-7.75(m,3H),10.31(s,1H)。针对C22H25N5O3的[M+H]计算值，408.1；实测值，408.1。
实施例100：(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻 唑-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002201
步骤1：2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002955997670002202
在0℃下向2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(3.0g，17.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入吡啶(1.5g，19.1mmol)和丙烯酰氯(2.4g，28.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(30mL*5)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝3/1)，得到呈白色固体的2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯(1.0g，25％)。针对C9H10N2O3S，227.0的[M+H]计算值；实测值，227.0。
步骤2：2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸锂
Figure BDA0002955997670002203
向2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.6mmol)在THF/H2O(4mL/2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(56mg，1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加另一批LiOH.H2O(56mg，1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸锂(326mg，粗品，100％)。针对C7H5LiN2O3S的[M+H]计算值，199.0；实测值，199.0
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002204
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由2-丙烯酰胺基噻唑-4-甲酸锂以30％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99-2.07(m,1H),2.13-2.23(m,1H),3.50-3.58(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.78-3.83(m,0.5H),3.93-3.99(m,1H),4.14-4.18(m,0.5H),4.46-4.52(m,1H),5.89-5.93(m,1H),6.37-6.43(m,1H),6.50-6.58(m,1H),7.75(s,1H),8.40(d,J＝6.4Hz,1H),8.65-8.70(m,2H),12.30(br s,1H)。针对C16H15F3N6O2S的[M+H]计算值，413.0；实测值，413.0。
实施例101：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)噻唑- 2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002211
步骤1：(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002212
将2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(300mg，1.7mmol)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.7mmol)和DIEA(439mg，3.4mmol)在THF(3mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到呈黄色油状物的(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(188mg，33％)。针对C15H23ClN4O3的[M+H]计算值，343.1；实测值，343.1。
步骤2：(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670002213
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H15ClN4O的[M+H]计算值，243.0；实测值，243.0。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)噻唑-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002221
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以31％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47-1.96(m,4H),2.07-2.76(m,1H),3.01-3.16(m,1H),3.50-4.01(m,6H),5.91(d,J＝11.6Hz,1H),6.38-6.52(m,2H),7.23-7.44(m,2H),7.93-8.10(m,1H),12.40(br s,1H)。针对C17H19ClN6O3S的[M+H]计算值，423.0；实测值，423.0。
实施例102：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-氰基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1- 羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002222
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-3-((5-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)丙腈TFA盐以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.01(m,1H),2.07-2.15(m,1H),2.99-3.09(m,2H),3.39-3.45(m,1H),3.51-3.54(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.74-3.79(m,1H),4.27-4.55(m,3H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.69-7.73(m,3H),8.13-8.20(m,1H),10.30(s,1H)。针对C21H21ClN6O3的[M+H]计算值，441.1；实测值，441.1。
实施例103：N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((四氢呋 喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002231
步骤1：(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002232
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以77％的产率制备标题化合物。针对C15H13ClFN5O3的[M+H]计算值，366.0；实测值，366.0。
步骤2：((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002233
在0℃下向四氢呋喃-3-醇(24mg，0.27mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(24mg，0.6mmol，在矿物油中60％wt)。将混合物在N2下于0℃搅拌30分钟。然后添加(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(100mg，0.27mmol)，并将混合物在N2下于0℃至室温搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1)，得到呈黄色油状物的((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(100mg，85％)。针对C19H20ClN5O5的[M+H]计算值，434.1；实测值，434.1。
步骤3：(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002241
将((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(100mg，0.23mmol)和NH4Cl(124mg，2.3mmol)在MeOH(5mL)和H2O(2mL)中的混合物加热至50℃保持10分钟。然后添加Zn(150mg，2.3mmol)。将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液。将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(80mg，86％)。针对C19H22ClN5O3的[M+H]计算值，404.1；实测值，404.1。
步骤4：N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002242
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮以27％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.27(m,4H),3.35-3.38(m,1H),3.44-3.79(m,4H),3.85-3.93(m,3H),4.23-4.41(m,1H),5.05-5.10(m,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,1H),6.68-6.76(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.82-7.85(m,1H),8.10-8.16(m,1H),8.32(s,1H),8.39(s,1H),9.22(s,0.5H),9.24(s,0.5H)。针对C22H24ClN5O4的[M+H]计算值，458.1；实测值，458.1。
实施例104：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002251
在室温下向4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸(100mg，0.49mmol)、(R)-5-溴-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺HCl盐(150mg，0.54mmol)和DIEA(189mg，1.47mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HATU(205g，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用水(20mL*2)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(35.3mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.01(m,1H),2.11-2.19(m,1H),3.26(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.33-3.80(m,4H),4.26-4.43(m,1H),5.60(d,J＝10.4Hz,1H),6.09-6.19(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.81-7.84(m,1H),8.36(s,1H),8.43(s,1H)。针对C19H20BrN5O2的[M+H]MS计算值：430.1；MS实测430.1。
实施例105：(R)-N-(3-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002261
步骤1：(R)-N-(3-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002262
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以29％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.02(m,1H),2.07-2.18(m,1H),3.34-3.75(m,4H),3.85(s,1.5H),3.94(s,1.5H),4.26-4.44(m,1H),5.77(d,J＝12.0Hz,1H),6.23-6.29(m,1H),6.38-6.46(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.61-7.72(m,2H),7.89-7.92(m,1H),8.06(s,0.5H),8.14(s,0.5H),10.23(s,0.5H),10.26(s,0.5H)。针对C19H20ClN5O3的[M+H]计算值，402.1；实测值，402.1。
实施例106：(R)-N-(3-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基) 丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002263
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以23％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49-1.85(m,2H),1.91-2.07(m,2H),2.66-3.02(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.37-3.58(m,3H),3.80-3.94(m,3H),5.75-5.78(m,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.39-6.47(m,1H),6.95-7.09(m,1H),7.14-7.38(m,2H),7.54-7.77(m,2H),7.95-8.12(m,1H),10.15(br s,0.6H),10.25(br s,0.4H)。针对C20H22ClN5O3的[M+H]计算值，416.1；实测值，416.1。
实施例107：(R)-N-(4-(3-((5-异丁基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002271
步骤1：(R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002272
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由5-溴-2-氯嘧啶以85％的产率制备标题化合物。针对C13H19BrN4O2的[M+H]计算值，343.0；实测值，343.0
步骤2：(R)-3-((5-异丁基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002273
向(R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、Pd(OAc)2(13mg，0.06mmol)和P(t-Bu)3HBF4(33mg，0.12mmol)在THF(3mL)中的0℃混合物中加入t-BuZnBr(2.6mL，0.87mmol，0.33M)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(10mL)猝灭并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-异丁基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，65％)。针对C17H28N4O2的[M+H]计算值，321.2；实测值，321.2。
步骤3：(R)-5-异丁基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
Figure BDA0002955997670002281
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-异丁基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C12H20N4的[M+H]计算值，221.1；实测值，221.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-异丁基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002282
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-异丁基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以36％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.73-0.86(m,6H),1.67-1.75(m,1H),1.86-2.09(m,1H),2.14-2.27(m,3H),3.33-3.35(m,1H),3.40-3.51(m,1H),3.56-3.69(m,1H),3.73-3.79(m,1H),4.23-4.42(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),6.40-6.48(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.68-7.73(m,2H),8.07(s,1H),8.14(s,1H),10.31(br s,1H)。针对C22H27N5O2的[M+H]计算值，394.2；实测值，394.2。
实施例108和109：(S)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基) 苯基)丙烯酰胺和(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)丙 烯酰胺
Figure BDA0002955997670002291
步骤1：(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002292
向3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，2.3mmol)和2,5-二氯嘧啶(1.7g，11.5mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中加入DIEA(1.4g，11.5mmol)。将混合物在150℃下搅拌1h。将混合物冷却，用水(200mL)稀释并用EA(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(PE:EA从10:1到4:1)，得到170mg呈白色固体的产物。然后手性拆分(IG：Hex:EtOH＝80:20)，得到(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，11.111min)和(R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，13.614min)。针对C9H13ClN4的[M+H]计算值，313.1；实测值，313.1。
步骤2：(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002301
在-50℃下向(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)的EA(10mL)溶液中加入HCl(气态)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，得到50mg呈黄色固体的粗产物。针对C9H13ClN4的[M+H]计算值，213.1；实测值，213.1。
步骤3：(S)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002302
在室温下向(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol)和4-丙烯酰胺基苯甲酸(44mg，0.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(105mg，0.27mmol)和DIEA(90mg，0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，将反应混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(25.4mg，25.4％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.50(s,2H),1.63(s,1H),2.07-2.13(m,1H),2.46-2.49(m,1H),3.61-3.82(m,3H),4.16-4.19(d,J＝11.2Hz,1H),5.79-5.83(m,1H),6.37-6.45(m,2H),7.44-7.56(m,2H),7.71-7.87(m,2H),8.19(s,1H),8.30(s,1H)。针对C19H20ClN5O2的[M+H]计算值，386.1；实测，386.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002311
向(R)-5-氯-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.23mmol)和4-丙烯酰胺基苯甲酸(44mg，0.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(105mg，0.27mmol)和DIEA(90mg，0.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(37.7mg，31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.50(s,2H),1.63(s,1H),2.07-2.13(m,1H),2.46-2.49(m,1H),3.61-3.82(m,3H),4.16-4.19(d,J＝11.2Hz,1H),5.79-5.83(m,1H),6.37-6.45(m,2H),7.44-7.56(m,2H),7.71-7.87(m,2H),8.19(s,1H),8.30(s,1H)。针对C19H20ClN5O2的[M+H]计算值，386.1；实测，386.1。
实施例110：(R)-N-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H- 吡唑-5-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002312
步骤1：5-丙烯酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0002955997670002313
使用4-丙烯酰胺基-3-甲基苯甲酸的一般程序，由5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸以100％的产率制备标题化合物(粗品)。针对C8H9N3O3的[M+H]计算值，196.1；实测值，196.1。
步骤2：(R)-N-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002321
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由5-丙烯酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.89-1.98(m,1H),2.09-2.21(m,1H),3.44-3.56(m,1H),3.64-3.69(m,0.5H),3.72-3.77(m,4H),3.91-3.96(m,0.5H),4.00-4.14(m,1H),4.29-4.40(m,1H),5.82-5.85(m,1H),6.28-6.33(m,1H),6.46-6.54(m,1H),6.64(s,0.5H),6.65(s,0.5H),7.78-7.80(m,1H),8.36(s,1H),8.38(s,1H),10.31(br s，1H)。针对C16H18ClN7O2的[M+H]计算值，376.1；实测值，376.1。
实施例111：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-氘代-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002322
步骤1：5-氯-6-氘代嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002955997670002323
在0℃下将Na(1.0g，4.3mmol)加入到D2O(5mL)中。混合物直接用于下一步。将5-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g，13.7mmol)和NaOD(1.7g，41.1mmol)在D2O(6mL)中的混合物在N2下于120℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼干燥，得到呈黄色固体的5-氯-6-氘代嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g，75％)。针对C4H2DClN2O2的[M+H]计算值，147.9；实测值，147.9。
步骤2：2,4,5-三氯-6-氘代嘧啶
Figure BDA0002955997670002331
将5-氯-6-氘代嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(240mg，1.6mmol)和DIEA(413mg，3.2mmol)在POCl3(2.5g，16.3mmol)中的混合物在110℃下搅拌24h。将溶液冷却至室温，并逐滴加入到热水中。然后将反应混合物用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到呈黄色油状物的2,4,5-三氯-6-氘代嘧啶(360mg，粗品，100％)。针对C4DCl3N2的[M+H]计算值，183.9；实测值，183.9。
步骤3：2,5-二氯-6-氘代-N-甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002955997670002332
使用2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺的一般程序，由2,4,5-三氯-6-氘代嘧啶以58％的产率制备标题化合物。针对C5H4DCl2N3的[M+H]计算值，178.9；实测值，178.9
步骤4：(R)-3-((5-氯-4-氘代-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002333
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-6-氘代-N-甲基嘧啶-4-胺以50％的产率制备标题化合物。针对C14H21DClN5O2的[M+H]计算值，329.1；实测值，329.1。
步骤5：(R)-5-氯-6-氘代-N4-甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002334
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-氘代-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％产率制备标题化合物。针对C9H13DClN5的[M+H]计算值，229.1；实测值，229.1。
步骤6：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-氘代-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002341
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-6-氘代-N4-甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐以31％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.96-1.99(m,1H),2.09-2.13(m,1H),2.74(s,1.5H),2.85(s,1.5H),3.42-3.77(m,4H),4.21-4.38(m,1H),5.76-5.79(m,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.48(m,1H),6.88-6.92(m,1H),7.02(brs,1H),7.48-7.53(m,2H),7.69-7.73(m,2H),10.30(s,1H)。针对C19H20DClN6O2的[M+H]计算值，402.1；实测值，402.1。
实施例112：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲 基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002342
步骤1：(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002343
使用((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮以100％的产率制备标题化合物。针对C19H23ClN6O4的[M+H]计算值，435.1；实测值，435.1。
步骤2：(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002351
使用(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮以80％的产率制备标题化合物。针对C19H25ClN6O2的[M+H]计算值，405.1；实测值，405.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002352
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮以18％的产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.01(m,1H),3.10-2.19(m,1H),2.22(s,3H),2.24(s,3H),2.60-2.64(m,2H),3.41-3.44(m,1H),3.52-3.57(m,1H),3.64-3.67(m,1H),3.74-3.80(m,1H),4.12-4.18(m,2H),4.22-4.41(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.23(s,0.5H),7.27(s,0.5H),7.83(br s,1H),8.12-8.17(m,1H),8.32(s,1H),8.39(s,1H),9.67(s,0.5H),9.71(s,0.5H)。针对C22H27ClN6O3的[M+H]计算值，459.1；实测值，459.1。
实施例113：(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N- 甲基丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002361
步骤1：(R)-3-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002362
在N2下，将(R)-3-((4-溴苯基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.0g，32.2mmmol)、乙炔基三甲基硅烷(12.6g，130.0mmol)、CuI(1.8g，9.7mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.3g，3.2mmol)在TEA(80mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，用水(150mL)稀释并用EA(200mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)，得到(R)-3-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.2g，79％)。[M+H]MS计算值C18H28N4O2Si：361.2；实测值：361.2。
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670002363
在室温下向(R)-3-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.11mmol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(8mL)。将DCM(20mL)加入粗产物中，并将反应混合物用碳酸钠水溶液洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色固体的(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺(220mg，76％)。针对C13H20N4Si的[M+H]MS计算值：261.1；实测值：261.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002371
将4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸(118mg，0.57mmol)、(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺(120mg，0.64mmol)、PyBOP(332mg，6.38mmol)和DIEA(412mg，3.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(108.4mg，33.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-1.99(m,1H),2.14-2.17(m,1H),3.26(s,1.5H),3.29(s,1.5H),3.48-3.78(m,4H),4.24-4.26(m,1H),4.33-4.48(m,1H),5.60(d,J＝7.2Hz,1H),6.14-6.16(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.56-7.61(m,2H),8.01(t,J＝9.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.45(s,1H)。针对C21H21N5O2的[M+H]计算值：376.2；实测值：376.2。
实施例114：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002372
步骤1：(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002955997670002373
在N2下于0℃下，向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(1.0g，6.0mmol)在DCM/DMF(15mL/2滴)中的溶液中逐滴加入草酰氯(1.5g，11.8mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。将混合物在30℃下浓缩。将残余物溶解在THF(10mL)中，并在0℃下加入到4-氨基苯甲酸甲酯(453mg，3.0mmol)和DIEA(2.3g，18mmol)在THF(10mL)中的混合物中。将溶液在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩并将残余物用DCM(50mL)稀释，用盐水(20*3mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到呈棕色固体的(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸甲酯(340mg，21％)。针对C14H18N2O3的[M+H]计算值，263.1；实测值，263.1。
步骤2：(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸钠
Figure BDA0002955997670002381
将(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸甲酯(340mg，1.3mmol)在THF/H2O(3mL/3mL)中的混合物在65℃下搅拌5小时。将溶液浓缩，得到呈黄色固体的(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸钠(307mg，87％)。针对C13H15N2NaO3的[M+H-22]计算值，249.1；实测值，249.1。
步骤3：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670002382
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸钠以15％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.95-2.01(m,1H),2.27(s,6H),2.29-2.38(m,1H),3.10(d,J＝5.6Hz,2H),3.39-3.42(m,0.5H),3.60-3.90(m,3H),3.99-4.03(m,0.5H),4.42-4.54(m,1H),5.15-5.26(m,1H),6.14(d,J＝15.2Hz,1H),6.94-7.00(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.56-7.60(m,2H),7.82-7.85(m,1H),7.96-8.03(m,1H)。针对C22H24D3ClN6O3的[M+H]计算值，462.2；实测值，462.2。
实施例115：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002391
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸钠以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.00-2.07(m,1H),2.14-2.19(m,7H),3.06(d,J＝5.2Hz,2H),3.35-3.38(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.85(s,1.5H),3.94(s,1.5H),4.22-4.45(m,1H),6.27(d,J＝15.2Hz,1H),6.72-6.77(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.67-7.71(m,3H),8.07(s,0.5H),8.14(s,0.5H),10.20(s,1H)。针对C22H27ClN6O3的[M+H]计算值，459.1；实测值，459.1。
实施例116：(R)-1-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡 咯-2,5-二酮呋喃-2,5-二酮的合成
Figure BDA0002955997670002392
将(R)-(3-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(175mg，0.55mmol)和呋喃-2,5-二酮(81.5mg，0.83mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在20℃下搅拌2hr。将反应混合物浓缩。向残余物中加入乙酸钠(45mg，0.55mmol)和乙酸酐(112mg，1.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌5hr。将混合物冷却，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到呈黄色固体的(R)-1-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮呋喃-2,5-二酮(91.0mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.00-2.03(m,1H),2.27-2.27(m,1H),3.40-3.62(m,2H),3.63-4.03(m,2H),4.47-4.57(m,1H),5.28-5.36(m,1H),6.86-6.88(m,2H),7.44-7.57(m,4H),8.19(s,1H),8.25(s,1H)。针对C19H16ClN5O3的[M+H]计算值，398.1；实测值，398.1。
实施例117：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)- 2-甲基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002401
步骤1：(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002955997670002402
使用(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸甲酯的一般程序，由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐以3.6％的产率制备标题化合物。针对C15H20N2O3的[M+H]计算值，277.1；实测值，277.1。
步骤2：(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-3-甲基苯甲酸钠
Figure BDA0002955997670002403
使用(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酸钠的一般程序，由(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-3-甲基苯甲酸甲酯以100％的产率制备标题化合物。针对C14H17N2NaO3的[M+H-22]计算值，263.1；实测值，263.1。
步骤3：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670002411
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-3-甲基苯甲酸钠以12％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.89-2.01(m,1H),2.14-2.19(m,7H),2.22(s,1.5H),2.25(s,1.5H),3.06(d,J＝6.0Hz,2H),3.37-3.45(m,1H),3.51-3.54(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.76-3.79(m,1H),3.85(s,1.5H),3.94(s,1.5H),4.24-4.43(m,1H),6.41(d,J＝15.2Hz,1H),6.70-6.77(m,1H),7.30-7.39(m,2H),7.61-7.66(m,2H),8.07(s,0.5H),8.14(s,0.5H),9.40(s,1H)。针对C23H29ClN6O3的[M+H]计算值，473.1；实测值，473.1。
实施例118：(R)-N-(4-(3-((4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡 咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002412
步骤1：(R)-3-((4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002413
在微波条件下，将2-氯-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(300mg，1.33mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(298mg，1.60mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在170℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却，添加H2O(20mL)，并用EA(20mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝50/1～10/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，70％)。针对C16H24F3N5O2的[M+H]计算值，376.2；实测值，376.2。
步骤2：(R)-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl盐)
Figure BDA0002955997670002421
将(R)-3-((4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.93mmol)在HCl/DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的(R)-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(290mg，100％)(HCl盐)。针对C11H16F3N5的[M+H]计算值，276.1；实测值，276.1
步骤3：(R)-N-(4-(3-((4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002422
将(R)-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(HCl盐)(320mg，0.52mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(214mg，1.12mmol)、HATU(426mg，1.12mmol)和DIEA(481mg，3.73mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((4-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(293.3mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07-2.23(m,2H),3.05(s,3H),3.13(s,3H),3.44-3.65(m,3H),3.82-3.87(m,1H),4.60-4.76(m,1H),5.78(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.42-6.49(m,1H),6.62-6.69(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.71-7.73(m,2H),8.09-8.13(m,1H),10.3(s,1H)。针对C21H23F3N6O2的[M+H]计算值，449.2；实测值，449.2
实施例119：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002431
将4-丙烯酰胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(150mg，0.52mmol)、(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(HCl盐)(173mg，0.62mmol)、HATU(235mg，0.62mmol)和DIEA(201mg，1.56mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(38.5mg，14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20-1.36(m,3H),1.85-2.03(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.24(s,1H),2.51-2.55(m,4H),2.76-2.86(m,4H),3.40-3.78(m,4H),4.20-4.45(m,3H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.23(s,0.5H),6.28(s,0.5H),6.60-6.67(m,1H),7.22-7.32(m,2H),7.64(br s,1H),8.00-8.13(m,2H),9.08(s,0.5H),9.10(s,0.5H)。针对C25H32ClN7O3的[M+H]计算值，514.2；实测值，514.2
实施例120：(R)-N-(4-(3-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002441
将4-丙烯酰胺基苯甲酸(257mg，1.34mmol)、(R)-N4-甲基-N2-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐(363mg，1.22mmol)、HATU(510mg，1.34mmol)和DIEA(473mg，3.66mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(235.6mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91-2.14(m,2H),2.68-2.88(m,3H),3.38-3.42(m,1H),3.53(s,1H),3.63(d,J＝6.8Hz,1H),3.78-3.87(m,1H),4.31(s,0.5H),4.48(m,0.5H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.26(s,0.5H),6.31(s,0.5H),6.42-6.49(m,1H),6.83-6.92(m,1H),7.49-7.74(m,5H),7.98-8.07(m,1H),10.31(s,1H)。针对C25H32ClN7O3的[M+H]计算值，435.2；实测值，435.2。
实施例121：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002442
步骤1：(E)-4-溴丁-2-烯酰氯
Figure BDA0002955997670002443
在0℃下向(E)-4-溴丁-2-烯酸(400mg，2.42mmol)和DMF(1/4滴)在DCM(10mL)中的混合物中加入(COCl)2(611mg，4.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(445g，100％)。
步骤2：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670002451
在0℃下向(R)-(4-(氨基甲基)苯基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮HCl盐(400mg，0.97mmol)和DIEA(502mg，3.89mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(400mg，2.42mmol)。将反应混合物搅拌2h，并添加二甲胺(0.98mL，1.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(34.5mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18-1336(m,3H),1.87-2.00(m,2H),2.14(s,6H),2.97-3.00(m,2H),3.41-3.59(m,3H),3.74-3.79(m,1H),4.23-4.42(m,5H),6.07-6.12(m,1H),6.57-6.64(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.64(br s,1H),8.07-8.13(m,1H),8.51-8.56(m,1H)。针对C24H31ClN6O3的[M+H]计算值，487.2；实测值，487.2。
实施例122：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-4- (二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002461
在0℃下向(R)-(4-(氨基甲基)苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮HCl盐(350mg，0.820mmol)和DIEA(529mg，4.10mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(180mg，0.984mmol)。将反应混合物搅拌2h，并添加二甲胺(0.84mL，1.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(R,E)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(18.3mg，5％)(TFA盐)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.97-2.35(m,2H),2.90(s,6H),3.37-3.41(m,1H),3.52-3.72(m,2H),3.78-3.85(m,1H),3.90-3.94(m,2H),4.36-4.55(m,3H),6.38-6.43(m,1H),6.70-6.79(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.47-7.54(m,2H),8.20(s,1H),8.28(s,1H)。针对C22H27ClN6O2的[M+H]计算值，443.2；实测值，443.2。
实施例123：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002471
步骤1：2,5-二氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶
Figure BDA0002955997670002472
在室温下向2,4,5-三氯嘧啶(2.5g，13.7mmol)和2-乙氧基乙醇(1.1g，12.3mmol)在ACN(40mL)中的溶液中加入Cs2CO3(6.6g，20.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。将混合物冷却，用水(200mL)稀释并用EA(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到1.8g呈灰白色固体的粗产物。针对C8H10Cl2N2O2的[M+H]计算值，237.1；实测值，237.1。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002473
向2,5-二氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶(1.8g，7.6mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，15.3mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中加入K2CO3(2.1g，15.3mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌4h。将反应混合物冷却，加水(50mL)并用EA(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到1.8g呈无色油状物的产物。针对C17H27ClN4O4的[M+H]计算值，387.1；实测值，387.1。
步骤3：(R)-5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670002481
在-50℃下向(R)-3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.7mmol)的EA(20mL)溶液中加入HCl(气态)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，得到1.5g呈黄色固体的产物。针对C12H19ClN4O2的[M+H]计算值，287.1；实测值，287.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002482
向(R)-5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.69mmol)和4-丙烯酰胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(197mg，0.69mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入HATU(315mg，0.83mmol)和DIEA(267mg，2.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(11.7mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.10-1.11(m,3H),1.90-2,.12(m,2H),2.24(s,2H),2.77-2.83(m,4H),3.41-3.72(m,12H),4.24-4.47(m,3H),5.77-5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.23(s,0.5H),6.26(s,0.5H),6.60-6.65(m,1H),7.24-7.26(m,2H),7.66(s,1H),8.03-8.15(m,2H),9.05-9.11(m,1H)；针对C27H36ClN7O4的[M+H]计算值，558.2；实测值，558.2。
实施例124：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙炔酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002491
在N2下于0℃下，向丙炔酸(39mg，0.56mmol)的DCM(3mL)溶液中缓慢加入DCC(116mg，0.56mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后缓慢添加(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(163mg，0.47mmol)的DMF(2mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌90分钟。然后让反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤(3次)。浓缩有机相，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(45.5mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.95-2.06(m,1H),2.19-2.40(m,1H),2.96(s,1H),3.35-3.44(m,0.5H),3.54-3.70(m,1.5H),3.74-4.07(m,5H),4.40-4.60(m,1H),5.06-5.30(m,1H),7.46-7.60(m,4H),7.93-8.09(m,2H)。针对C19H18ClN5O3的[M+H]计算值，400.1；实测值，400.1。
实施例125：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙炔酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670002492
在N2下于0℃下，向DCC(167mg，0.81mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入丙炔酸(57mg，0.81mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(235mg，0.74mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将该溶液在0℃至室温下搅拌16小时。将溶液用DCM(60mL)稀释，用水(20*3mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥过滤并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到(169mg，62％)黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.97-2.01(m,1H),2.23-2.38(m,1H),2.95(s,1H),3.35-3.39(m,0.5H),3.58-3.64(m,1H),3.74-3.88(m,2H),3.99-4.03(m,0.5H),4.42-4.58(m,1H),5.37-5.49(m,1H),7.47-7.57(m,4H),8.18(s,1H),8.25(s,1H),8.48(s,0.5H),8.51(s,0.5H)。针对C18H16ClN5O2的[M+H]计算值，370.0；实测值，370.0
实施例126：(R)-1-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1- 羰基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮的合成
Figure BDA0002955997670002501
步骤1：(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002502
在冰浴中，向(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-胺盐酸盐(400mg，1.49mmol)和4-氨基苯甲酸(205mg，1.49mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入HOBT(349mg，2.24mmol)、EDCI(429mg，2.24mmol)和DIEA(577mg，4.47mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并将混合物用EA(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过C18反相色谱法纯化(在H2O中的20-95％ACN)，得到呈白色固体的(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(3)(310mg，59％产率)。[M+H]计算值：C16H15D3ClN5O2，351.1；实测值：351.1。
步骤2：(R)-1-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0002955997670002511
向呋喃-2,5-二酮(32mg，0.32mmol)的丙酮(2mL)溶液中加入(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(75mg，0.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min。然后将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在2mL DMF中，并加热至45℃。然后在搅拌下添加乙酸酐(0.2mL)和NaOAc(3mg，0.04mmol)。将混合物在45℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用水稀释，并将混合物用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝80/1)，得到呈白色固体的产物(R)-1-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮(20mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.01-2.02(m,1H),2.24-2.39(m,1H),3.40-3.42(m 0.5H),3.59-3.90(m,3H),4.02-4.07(m,0.5H),4.46-4.57(m,1H),5.10-5.22(m,1H),6.88(s,2H),7.42-7.47(m,2H),7.61-7.66(m,2H),7.97(s,0.5H),8.04(s,0.5H)。针对C20H15D3ClN5O4的[M+H]计算值，431.1；实测值，431.2。
实施例127：N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(二甲 基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002512
步骤1：((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002521
使用((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮以32％的产率制备标题化合物。针对C21H26ClN7O3的[M+H]计算值，460.1；实测值，460.1。
步骤2：(4-氨基-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002522
使用(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的一般程序，由((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-硝基苯基)甲酮以100％的产率制备标题化合物。针对C21H28ClN7O的[M+H]计算值，430.2；实测值，430.2。
步骤3：N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002523
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(4-氨基-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮以30％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.74(m,1H),1.85-2.00(m,1H),2.02-2.08(m,2H),2.14(s,3H),2.15(s,3H),2.64-2.70(m,1H),3.08-3.77(m,8H),4.23-4.42(m,1H),5.72(d,J＝10.0Hz,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),6.48-6.54(m,1H),6.87-6.95(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.80-7.83(m,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),9.48(br s,1H)。针对C24H30ClN7O2的[M+H]计算值，484.2；实测值，484.2。
实施例128：(R)-1-(3-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1- 羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的合成
Figure BDA0002955997670002531
步骤1：(R)-(3-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002532
向(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-胺盐酸盐(170mg，0.63mmol)和3-氨基苯甲酸(87mg，0.63mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入HOBT(147mg，0.95mmol)、EDCI(182mg，0.95mmol)和DIEA(244mg，1.89mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并将混合物用EA(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过C18反相色谱法纯化(在H2O中的20-95％ACN)，得到呈浅黄色固体的产物(R)-(3-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(105mg，48％产率)。[M+H]计算值：C16H15D3ClN5O2,351.1；实测值：351.1。
步骤2：(R)-1-(3-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮
Figure BDA0002955997670002541
向呋喃-2,5-二酮(44mg，0.45mmol)的丙酮(2mL)溶液中加入(R)-(3-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(105mg，0.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在2mL DMF中，并加热至45℃。然后在搅拌下添加乙酸酐(0.2mL)和NaOAc(5mg，0.06mmol)。将混合物在45℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用水稀释并用DCM(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到呈浅黄色固体的(R)-1-(3-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(80mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.97-2.05(m,1H),2.25-2.38(m,1H),3.46(dd,J＝10.8Hz,5.2Hz,0.5H),3.93-3.60(m,3H),4.04(dd,J＝13.2Hz,6.4Hz,0.5H),4.45-4.58(m,1H),5.13-5.22(m,1H),6.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.45-7.58(m,4H),7.97(s,0.5H),8.03(s,0.5H)。针对C20H15D3ClN5O4的[M+H]计算值，431.1；实测值，431.2。
实施例129：(R,E)-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670002542
步骤1：(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002551
将3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸(200mg，1.1mmol)、(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(258mg，1.1mmol)、HOBt(223mg，1.7mmol)、EDCI(316mg，1.7mmol)和DIEA(426mg，3.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将混合物倒入水(30mL)中，并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈红色固体的(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)甲酮(400mg，80％)。针对C17H18ClN5O2的[M+H]计算值，360.1；实测值，360.1。
步骤2：(R,E)-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮
Figure BDA0002955997670002552
在N2下于0℃下，向(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)甲酮(172mg，0.48mmol)和DIEA(310mg，2.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(222mg，1.2mmol)的DCM(5mL)的溶液。将该溶液在0℃下搅拌2小时。然后在0℃下添加二甲胺(2.4mL，4.8mmol，在THF中2M)。将溶液在室温下搅拌4小时。将混合物倒入水(30mL)中并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(R,E)-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(44mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.03(m,1H),2.13-2.19(m,7H),3.08-3.40(m,2H),3.40-3.47(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.74-3.82(m,1H),3.95-3.97(m,2H),4.27-4.46(m,3H),6.57-6.63(m,1H),6.77-6.83(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.52(br s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.42(s,1H)。针对C23H27ClN6O3的[M+H]计算值，471.1；实测值，471.1。
实施例130：(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670002561
步骤1：(R)-7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002562
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸以91％的产率制备标题化合物。针对C23H28ClN5O3的[M+H]计算值，458.1；实测值，458.1。
步骤2：(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0002955997670002563
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C18H20ClN5O的[M+H]计算值，358.1；实测值，358.1。
步骤3：(R)-1-(7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002955997670002571
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲酮盐酸盐以37％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83-2.02(m,1H),2.08-2.20(m,1H),2.76-2.93(m,2H),3.41-3.86(m,6H),4.22-4.44(m,1H),4.61-4.85(m,2H),5.71(d,J＝10.4Hz,1H),6.10-6.17(m,1H),6.84-6.93(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.80(br s,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H)。针对C21H22ClN5O2的[M+H]计算值，412.1；实测值，412.1。
实施例131：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2- 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002572
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐以28％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83-2.00(m,1H),2.07-2.18(m,1H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.40-3.78(m,4H),4.23-4.40(m,1H),5.12-5.20(m,2H),5.90-5.99(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.59-7.64(m,2H),7.80(br s,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),10.11(s,1H)。针对C19H20ClN5O2的[M+H]计算值，386.1；实测值，386.1。
实施例132：(R)-1-(6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670002573
步骤1：(R)-6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002581
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸以75％的产率制备标题化合物。针对C23H28ClN5O3的[M+H]计算值，458.1；实测值，458.1。
步骤2：(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0002955997670002582
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-7-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C18H20ClN5O的[M+H]计算值，358.1；实测值，358.1。
步骤3：(R)-1-(6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002955997670002583
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲酮盐酸盐以41％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83-2.02(m,2H),2.08-2.20(m,2H),2.81-2.87(m,3H),3.63-3.80(m,3H),4.23-4.42(m,1H),4.68-4.81(m,2H),5.72(d,J＝10.4Hz,1H),6.15(d,J＝16.4Hz,1H),6.84-6.92(m,1H),7.21-7.34(m,3H),7.78-7.82(m,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H)。针对C21H22ClN5O2的[M+H]计算值，412.1；实测值，412.1。
实施例133：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基 乙酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002591
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐以34％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.00(m,1H),2.07-2.16(m,1H),3.36-3.74(m,4H),3.92(s,2H),4.23-4.40(m,1H),7.48-7.61(m,4H),7.79-7.82(m,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),10.45(s,1H)。针对C18H17ClN6O2的[M+H]计算值，385.1；实测值，385.1。
实施例134：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰 基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002592
将(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基乙酰胺(100mg，0.26mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(116mg，0.52mmol)在甲苯/DMF(1mL/1mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺(19.8mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.00(m,1H),2.12-2.18(m,1H),3.22(s,3H),3.29(s,3H),3.38-3.44(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.73-3.80(m,1H),4.23-4.40(m,1H),7.43-7.48(m,2H),7.60-7.65(m,2H),7.80-7.83(m,2H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),9.24(s,1H)。针对C21H22ClN7O2的[M+H]计算值，440.1；实测值，440.1。
实施例135：(R)-N-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰 基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002601
步骤1：(R)-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002602
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯以45％的产率制备标题化合物。针对C20H24ClN5O3的[M+H]计算值，418.1；实测值，418.1。
步骤2：(R)-(3-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0002955997670002603
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C15H16ClN5O的[M+H]计算值，318.1；实测值，318.1。
步骤3：(R)-N-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基乙酰胺
Figure BDA0002955997670002611
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-(3-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐以37％的产率制备标题化合物。针对C18H17ClN6O2的[M+H]计算值，385.1；实测值，385.1。
步骤4：(R)-N-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002612
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-N-(3-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-氰基乙酰胺以36％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.00(m,1H),2.11-2.18(m,1H),3.21(s,3H),3.28(s,3H),3.42-3.79(m,4H),4.24-4.39(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.74-7.84(m,3H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),9.19(s,0.5H),9.22(s,0.5H)。针对C21H22ClN7O2的[M+H]计算值，440.1；实测值，440.1。
实施例136：(R)-1-(6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基) 丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670002613
步骤1：(R)-6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002621
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由1-(叔丁氧羰基)吲哚啉-6-甲酸以67％的产率制备标题化合物。针对C22H26ClN5O3的[M+H]计算值，444.1；实测值，444.1。
步骤2：(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0002955997670002622
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯以97％的产率制备标题化合物。针对C17H18ClN5O的[M+H]计算值，344.1；实测值，344.1。
步骤3：(R)-1-(6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002955997670002623
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮盐酸盐以15％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.85-2.02(m,1H),2.07-2.12(m,1H),3.12-3.15(m,2H),3.44-3.79(m,4H),4.21-4.40(m,3H),5.80-5.83(m,1H),6.30(d,J＝16.4Hz,1H),6.70-6.77(m,1H),7.11-7.15(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.80-7.87(m,1H),8.28-8.31(m,2H),8.40(s,1H)。针对C20H20ClN5O2的[M+H]计算值，398.1；实测值，398.1。
实施例137：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1- 羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002631
步骤1：2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)乙醇
Figure BDA0002955997670002632
在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(500mg，2.7mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入乙-1,2-二醇(226mg，2.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈白色固体的2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)乙醇(360mg，64％)。针对C6H6Cl2N2O2的[M+H]计算值，208.9；实测值，208.9。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002633
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)乙醇以93％的产率制备标题化合物。针对C15H23ClN4O4的[M+H]计算值，359.1；实测值，359.1。
步骤3：(R)-2-((5-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)乙醇2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002641
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H15ClN4O2的[M+H]计算值，259.0；实测值，259.0。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002642
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-2-((5-氯-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)乙醇2,2,2-三氟乙酸盐以13％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.88-2.00(m,1H),2.07-2.14(m,1H),3.37-3.78(m,6H),4.24-4.38(m,3H),4.84-4.90(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.48(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.61-7.67(m,3H),8.07(s,0.5H),8.14(s,0.5H),10.32(s,1H)。针对C20H22ClN5O4的[M+H]计算值，432.1；实测值，432.1。
实施例138：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡 咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002651
步骤1：2,5-二氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶
Figure BDA0002955997670002652
在0℃下向2,4,5-三氯-6-氘代嘧啶(200mg，1.08mmol)的THF(2mL)溶液中加入CD3ONa(62mg，1.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE)，得到呈黄色油状物的2,5-二氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(180mg，91％)。针对C5D4Cl2N2O的[M+H]计算值，183.9；实测值，183.9。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002653
将THF(4mL)中的2,5-二氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(180mg，1.01mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(186mg，1.01mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)在室温下合并。然后将混合物在75℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EA＝10/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，46％)。针对C14H17D4ClN4O3的[M+H]计算值，333.1；实测值，333.1。
步骤3：(R)-5-氯-4-氘代-N-(吡咯烷-3-基)-6-(氘代甲氧基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002661
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％产率制备标题化合物。针对C9H9D4ClN4O的[M+H]计算值，233.1；实测值，233.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-氘代-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002662
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-氘代-N-(吡咯烷-3-基)-6-(氘代甲氧基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.97-2.03(m,1H),2.21-2.37(m,1H),3.39-4.04(m,4H),4.44-4.56(m,1H),5.17-5.41(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.24-6.31(m,1H),6.46(d,J＝16.8Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),7.58-7.65(m,2H),7.67-7.72(m,1H)。针对C19H16D4ClN5O3的[M+H]计算值，406.1；实测值，406.1。
实施例139：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(二甲基氨基)-6-氘代嘧啶-2-基)氨基)吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002671
步骤1：2,5-二氯-6-氘代-N,N-二甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002955997670002672
使用2,5-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺的一般程序，由4,5-三氯-6-氘代嘧啶以67％的产率制备标题化合物。针对C6H6DCl2N3的[M+H]计算值，193.0；实测值，193.0
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(二甲基氨基)-6-氘代嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002673
使用(R)-3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的一般程序，由2,5-二氯-6-氘代-N,N-二甲基嘧啶-4-胺以31％的产率制备标题化合物。针对C15H23DClN5O2的[M+H]计算值，343.1；实测值，343.1。
步骤3：(R)-5-氯-6-氘代-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002955997670002674
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氯-4-(二甲基氨基)-6-氘代嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％产率制备标题化合物。针对C10H15DClN5的[M+H]计算值，243.1；实测值，243.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(二甲基氨基)-6-氘代嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002681
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-6-氘代-N4,N4-二甲基-N2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺以43％产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-1.98(m,1H),2.12-2.19(m,1H),3.02(s,3H),3.10(s,3H),3.42-3.77(m,4H),4.19-4.36(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.48(m,1H),7.16(br s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.69-7.73(m,2H),10.30(s,1H)。针对C20H22DClN6O2的[M+H]计算值，416.1；实测值，416.1。
实施例140：(R)-1-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡 咯-2,5-二酮的合成
Figure BDA0002955997670002682
将(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(310mg，0.87mmol)和呋喃-2,5-二酮(121.8mg，1.74mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在20℃下搅拌2hr。将反应混合物减压浓缩。向该残余物中加入乙酸钠(76.3mg，0.87mmol)和乙酸酐(177mg，1.74mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌5hr。将反应过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到呈黄色固体的(R)-1-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(142.6mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.99-2.03(m,1H),2.26-2.40(m,1H),3.36-4.07(m,4H),4.44-4.58(m,1H),5.23-5.33(m,1H),6.72-6.87(m,2H),7.38-7.46(m,2H),7.54-7.65(m,2H),8.19-8.25(m,2H)；针对C19H16ClN5O3的[M+H]计算值，398.1；实测值，398.1。
实施例141：N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)环氧乙 烷-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002691
在0℃下向(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(300mg，0.81mmol)在丙酮/H2O(6mL/6mL)中的混合物中分批加入NaHCO3(299mg，3.56mmol)和硫酸氢钾(oxone)(996mg，1.62mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(15mL)中，并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)环氧乙烷-2-甲酰胺(23.9mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07-2.17(m,2H),3.51-3.56(m,2H),3.62-3.68(m,1H),3.76-3.83(m,1H),4.40-4.53(m,1H),5.76-5.80(m,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.69-7.73(m,2H),7.97(s,0.5H),8.06(s,0.5H),8.26-8.33(m,1H),8.77(s,0.5H),8.81(s,0.5H),10.29(s,1H)；针对C18H18ClN5O3的[M+H]计算值：388.1；实测值：388.1。
实施例142：N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)环氧乙烷-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002701
使用N-(4-((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)环氧乙烷-2-甲酰胺的一般程序，由(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.08-2.15(m,1H),2.28-2.42(m,1H),3.48-3.84(m,3H),4.93-4.06(m,4H),4.48-4.57(m,1H),5.79(s,0.5H),5.82(s,0.5H),6.24-6.31(m,1H),6.44(s,0.6H),6.48(s,0.4H),7.34-7.38(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.58-7.62(m,2H),7.72(s,1H),8.21-8.24(m,1H)。针对C19H20ClN5O4的[M+H]计算值，418.1；实测值，418.1。
实施例143：N-(4-((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- ((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002702
步骤1：4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002955997670002703
在0℃下向四氢呋喃-3-醇(884mg，10.0mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入NaH(884mg，11.0mmol)。将反应混合物搅拌20min后，添加3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，10.1mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝1～10/1)，得到呈黄色固体的4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(717mg，27％)。针对C12H13NO6的[M+H]计算值，268.1；实测值，268.1
步骤2：4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸酯
Figure BDA0002955997670002711
将4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(350mg，1.31mmol)和LiOH(83mg，1.97mmol)在THF/H2O(10mL/5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物调节至pH5并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(330mg，100％)。针对C11H11NO6的[M+H]计算值，254.0；实测值，254.0
步骤3：((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002712
将4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲酸(330mg，1.31mmol)、(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺HCl盐(437mg，1.57mmol)、HATU(597mg，1.57mmol)和DIEA(845mg，6.55mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EA/H2O(40/100mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将混合物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝1/1～0/1)，得到呈黄色固体的((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(600mg，96％)。针对C21H24ClN5O6的[M+H]计算值，478.1；实测值，478.1
步骤4：(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002721
在1atm H2气氛下，将((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮(600mg，1.47mmol)和Pd/C(150mg，10％)在EtOH(20mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，得到呈黄色固体的(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(650mg，99％)。针对C21H26ClN5O4的[M+H]计算值，448.2；实测值，448.2。
步骤5：N-(4-((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002722
将(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(550mg，1.23mmol)和DIEA(238mg，1.85mmol)在DCM(25mL)中的混合物在氮气氛下于0℃搅拌。逐滴加入在DCM(5mL)中的丙烯酰氯(78mg，0.86mmol)，并让混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(4-((R)-3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(78.7mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25-1.36(m,3H),1.91-2.25(m,4H),3.38-3.67(m,3H),3.72-3.80(m,2H),3.90-3.92(m,3H),4.23-4.41(m,3H),5.06-5.10(m,1H),5.75-5.77(m,1H),6.23-6.28(m,1H),6.68-6.75(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.64(s,1H),8.07-8.16(m,2H),9.20-9.21(m,1H)。针对C24H28ClN5O5的[M+H]计算值，502.2；实测值，502.2。
实施例144：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002731
步骤1：(R)-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002732
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐以86％的产率制备标题化合物。针对C17H17ClFN5O4的[M+H]计算值，410.0；实测值，410.0。
步骤2：(R)-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002741
使用((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮以64％的产率制备标题化合物。针对C21H27ClN6O5的[M+H]计算值，479.1；实测值，479.1。
步骤3：(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002742
使用(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮以100％的产率制备标题化合物。针对C21H29ClN6O3的[M+H]计算值，449.1；实测值，449.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002743
使用(R)-1-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮以9％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.36(m,3H),1.89-2.02(m,1H),2.07-2.15(m,1H),2.22(s,3H),2.25(s,3H),2.59-2.63(m,2H),3.39-3.43(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.74-3.79(m,1H),4.13-4.40(m,5H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.23(s,0.5H),7.27(s,0.5H),7.64(brs,1H),8.07-8.17(m,2H),9.66(s,0.5H),9.69(s,0.5H)。针对C24H31ClN6O4的[M+H]计算值，503.2；实测值，503.2。
实施例145：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)- 2-氟苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002751
使用(R,E)-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(4-氨基-3-氟苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮以6％的产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.04(m,1H),2.13-2.17(m,7H),3.06(d,J＝5.6Hz,2H),3.36-3.48(m,1H),3.51-3.57(m,1H),3.61-3.68(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.86(s,1.5H),3.94(s,1.5H),4.26-4.44(m,1H),6.48(d,J＝15.2Hz,1H),6.73-6.80(m,1H),7.33-7.45(m,2H),7.68(brs,1H),8.08-8.14(m,2H),9.96(br s,1H)。针对C22H26ClFN6O3的[M+H]计算值，477.1；实测值，477.1。
实施例146：(R,E)-1-(6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吲哚啉-1- 基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670002752
使用(R,E)-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮盐酸盐以21％的产率制备标题化合物，作为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.84-2.01(m,1H),2.03-2.22(m,1H),2.81(s,6H),3.20-3.30(m,3H),3.42-3.50(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.61-3.79(m,2H),3.95-3.97(m,2H),4.22-4.44(m,2H),6.72-6.86(m,2H),7.14-7.18(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.80-7.86(m,1H),8.25-8.38(m,3H),9.88(br s,1H)。
实施例147：(R)-N-(4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯 酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002761
步骤1：(R)-3-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002762
将6-氯烟腈(900mg，6.5mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1931mg，10.0mmol)和K2CO3(1791mg，13.0mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝4/1)，得到呈白色固体的(R)-3-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1407mg，75％)。针对C15H20N4O2的[M+H]计算值，289.1；实测值，289.1。
步骤2：(R)-6-(吡咯烷-3-基氨基)烟腈盐酸盐
Figure BDA0002955997670002763
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C10H12N4的[M+H]计算值，189.1；实测值，189.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002771
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-6-(吡咯烷-3-基氨基)烟腈盐酸盐以32％的产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-1.94(m,1H),2.07-2.23(m,1H),3.43-3.85(m,4H),4.37-4.48(m,1H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),6.54-6.61(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.66-7.71(m,3H),7.82-7.90(m,1H),8.34(s,0.5H),8.44(s,0.5H),10.30(s,1H)。针对C20H19N5O2的[M+H]计算值，362.1；实测值，362.1。
实施例148：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002772
步骤1：(R)-3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002773
将2-氯嘧啶-5-甲腈(600mg，4.3mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1287mg，6.9mmol)和K2CO3(1194mg，8.6mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈粉红色固体的(R)-3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.09g，88％)。针对C14H19N5O2的[M+H]计算值，290.1；实测值，290.1。
步骤2：(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈盐酸盐
Figure BDA0002955997670002781
使用(R)-5-氯-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺盐酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。针对C9H11N5的[M+H]计算值，190.1；实测值，190.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002782
使用(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的一般程序，由(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈盐酸盐以29％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-2.07(m,1H),2.12-2.21(m,1H),3.36-3.82(m,4H),4.37-4.48(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.68-7.75(m,2H),8.66-8.78(m,3H),10.31(s,1H)。针对C19H18N6O2的[M+H]计算值，363.1；实测值，363.1。
实施例149：(R,E)-1-(6-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢 异喹啉-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002955997670002783
使用(R,E)-1-(8-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的一般程序，由(R)-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲酮盐酸盐以19％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-2.00(m,1H),2.09-2.15(m,1H),2.18(s,6H),2.81-2.86(m,2H),3.04(d,J＝3.6Hz,2H),3.40-3.68(m,3H),3.70-3.78(m,3H),4.23-4.40(m,1H),4.67-4.78(m,2H),6.64-6.67(m,2H),7.24-7.35(m,3H),7.78-7.82(m,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H)。针对C24H29ClN6O2的[M+H]计算值，469.2；实测值，469.2。
实施例150：(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670002791
步骤1：(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(5-硝基吡啶-2-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002792
将(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(2.2g，10.0mmol)、5-硝基吡啶甲酸(1.7g，10.0mmol)、HATU(3.8g，10.0mmol)和DIEA(3.9g，30.0mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(5-硝基吡啶-2-基)甲酮(3.4g，94％)。[M+H]MS计算值：C15H15ClN6O4,379.1；实测值：379.1。
步骤2：(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002801
向(R)-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(5-硝基吡啶-2-基)甲酮(3.4g，9.0mmol)在EtOH(150mL)和H2O(15mL)中的溶液中加入Zn(5.9g，89.9mmol)和NH4Cl(4.8g，89.9mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(2.0g，68％)。[M+H]MS计算值：C15H17ClN6O2,349.1；实测值：349.1。
步骤3：(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670002802
在冰浴中，向(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(400mg，1.15mmol)和DIEA(450mg，3.45mmol)在DCM(20mL)和DMF(2mL)中的溶液中加入(E)-丁-2-烯酰氯(143mg，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(33.2mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89(d,J＝6.8Hz,3H),1.96-2.00(m,1H),2.11-2.13(m,1H),3,48-3.80(m,3H),3.88(s,3H),3.93(s,1H),4,75-4,.76(m,1H),6.15-6.16(s,1H),6.84-6.90(m,1H),7.66-7.78(m,2H),8.09-8.19(m,2H),8.77-8.81(m,1H),10.35(d,J＝5.2Hz,1H)。[M+H]MS计算值：C19H21ClN6O3,417.1；实测值：417.2。
实施例151：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丁-2-炔酰胺
Figure BDA0002955997670002811
在N2气氛下向丁-2-炔酸(800mg，9.52mmol)在DCM(5mL)中的0℃溶液中加入DMF(1滴)和(COCl)2(1.01g，9.52mmol)，并将其在0℃下搅拌5min。粗反应混合物直接用于下一步，无需任何额外的处理或纯化。
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-炔酰胺
Figure BDA0002955997670002812
在冰浴中，向(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐(450mg，1.17mmol)和DIEA(1.23g，9.52mmol)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴加入丁-2-炔酰氯(9.52mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-炔酰胺(59.4mg，12.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-2.14(m,5H),3.36-3.79(m,4H),3.86-3.94(m,3H),4.26-4.42(m,1H),7.46-7.65(m,5H),8.07-8.14(m,1H),10.76(s,1H)。[M+H]MS计算值：C20H20ClN5O3,414.1；实测值：414.1。
实施例152：(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡 啶-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002821
步骤1：(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002822
将(R)-5-氯-4-乙氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺HCl盐(1.63g，5.84mmol)、5-氨基吡啶甲酸(807mg，5.85mmol)、HATU(2.66g，7.02mmol)和DIEA(3.02g，23.4mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入H2O(150mL)并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1～20/1)，得到呈黄色固体的(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(1.0g，48％)。针对C16H19ClN6O2的[M+H]计算值，363.1；实测值，363.1。
步骤2：(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002823
在氮气氛下，将(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(1.0g，2.76mmol)和DIEA(712mg，5.52mmol)在DMF(30mL)中的混合物在0℃下搅拌。逐滴加入丙烯酰氯(275mg，3.04mmol)，并使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(6-(3-((5-氯-4-乙氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(287.8mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.27-1.36(m,3H),1.94-2.00(m,1H),2.08-2.19(m,1H),3.49-4.05(m,4H),4.30-4.42(m,3H),5.83-5.86(m,1H),6.30-6.35(m,1H),6.42-6.50(m,1H),7.63(s,1H),7.77-7.80(m,1H),8.09-8.23(m,2H),8.80-8.85(m,1H),10.54-10.56(m,1H)。针对C19H21ClN6O3的[M+H]计算值，417.1；实测值，417.1。
实施例153：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002831
步骤1：2,5-二氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶
Figure BDA0002955997670002832
在室温下向2,4,5-三氯嘧啶(2.5g，13.7mmol)和2-乙氧基乙醇(1.1g，12.3mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中加入Cs2CO3(6.6g，20.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。将混合物冷却，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法纯化，得到1.8g呈灰白色固体的产物。针对C8H10Cl2N2O2的[M+H]计算值，237.1；实测值，237.1。
步骤2：(R)-3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002841
在室温下向2,5-二氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶(1.8g，7.6mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，15.3mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中加入K2CO3(2.1g，15.3mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌4h。将反应混合物冷却，加水，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到1.8g呈无色油状物的粗产物。针对C17H27ClN4O4的[M+H]计算值，387.1；实测值，387.1。
步骤3：(R)-5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670002842
向-50℃下的(R)-3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.66mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中鼓入HCl(气态)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩，得到1.5g呈黄色固体的粗产物。针对C12H19ClN4O2的[M+H]计算值，287.1；实测值，287.1
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002843
在室温下向(R)-5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(150mg，0.5mmol)和4-丙烯酰胺基苯甲酸(100mg，0.5mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HATU(228mg，0.6mmol)和DIEA(193mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(17.4mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.05-1.13(m,3H),1.90-2.16(m,2H),3.48-3.71(m,8H),4.21-4.47(m,3H),5.77-5.79(d,J＝10.4Hz,1H),6.25(s,0.5H),6.29(s,0.5H),6.40-6.43(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.69-7.72(m,3H),8.08-8.15(m,1H),10.29(s,1H)。针对C22H26ClN5O4的[M+H]计算值，460.1；实测值，460.1。
实施例154：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1- 羰基)苯基)丙炔酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002851
步骤1：(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002852
在冰浴中，向(R)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-胺盐酸盐(400mg，1.49mmol)和4-氨基苯甲酸(205mg，1.49mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入HOBt(349mg，2.24mmol)、EDCI(429mg，2.24mmol)和DIEA(577mg，4.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过C18反相色谱法纯化(在H2O中的20-95％ACN)，得到呈白色固体的(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(310mg，59％产率)。[M+H]计算值：C16H15D3ClN5O2，351.1；实测值：351.1。
步骤2：(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙炔酰胺
Figure BDA0002955997670002861
在N2下向DCC(56mg，0.27mmol)在DMF(2mL)中的0℃溶液中缓慢加入丙炔酸(16mg，0.22mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h，之后添加在DMF(2mL)中的(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(65mg，0.18mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h，然后升温至室温过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并将混合物用DCM(50mL*2)萃取，合并萃取物，并用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过C18反相色谱法纯化(在H2O中的20-95％ACN)，得到呈浅黄色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氯-4-(三氘代甲氧基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙炔酰胺(5mg，7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.98-2.03(m,1H),2.23-2.36(m,1H),2.97(s,1H),3.38-3.41(m,0.5H),3.56-3.90(m,3H),4.00-4.03(m,0.5H),4.44-4.56(m,1H),5.09-5.21(m,1H),7.51-7.56(m,4H),7.86(s,1H),7.97(s,0.5H),8.03(s,0.5H)。针对C19H15D3ClN5O3的[M+H]计算值，403.1；实测值，403.1。
实施例155：(S)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670002862
步骤1：(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002863
将2,5-二氯嘧啶(2.0g，6.7mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，8.1mmol)和K2CO3(3.7g，26.8mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在140℃下搅拌4h。将反应混合物冷却，加H2O(100mL)并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝1/5至1/3)，得到呈黄色固体的(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，63％)。针对C13H19ClN4O2的[M+H]计算值，299.1；实测值，299.1。
步骤2：(S)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670002871
将(S)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，84mmol)在HCl/EA(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色固体的(S)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(2.5g，100％)。针对C8H11ClN4的[M+H]计算值，199.1；实测值，199.1
步骤3：(S)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002872
将(S)-5-氯-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(700mg，3.7mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(802mg，4.0mmol)、HATU(1.39g，3.7mmol)和DIEA(946mg，7.3mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌4h。向该反应混合物中加入H2O(100mL)并用EA(100mL*2)萃取，用盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(358mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.90-1.99(m,1H),2.12-2.17(m,1H),3.28-3.82(m,4H),4.24-4.39(m,1H),5.76-5.79(d,J＝11.2Hz,1H),6.25-6.30(d,J＝16.8Hz,1H),6.41-6.47(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.68-7.72(m,2H),7.79-7.83(m,1H),8.31(s,1H),8.38(s,1H),10.29(s,1H)。针对C18H18ClN5O2的[M+H]计算值，372.1；实测值，372.1。
实施例156：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-吗啉代 乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002881
步骤1：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002882
将3-氟-4-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)、(R)-5-溴-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(7.8g，32.4mml)、HATU(15.4g，40mmol)和DIEA(7.0g，54mmol)在DMF(70mL)中的混合物在室温下搅拌16hr。将混合物用H2O(100mL)稀释并用EA(200mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色油状物的(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(7.0g，64％)。针对C15H13BrFN5O3的[M+H]计算值，410.0；实测值，410.0。
步骤2：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-吗啉代乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002883
将2-吗啉代乙醇(192mg，1.5mmol)在THF(20mL)中的混合物在0℃下搅拌。添加NaH(132mg，3.4mmol，60％)。将反应混合物在室温下搅拌20min，然后添加(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(600mg，1.5mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-吗啉代乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(466mg，60％)。针对C21H25BrN6O5的[M+H]计算值，521.1；实测值，521.1
步骤3：(R)-(4-氨基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002891
将(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-吗啉代乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(260mg，0.5mmol)和NH4Cl(268mg，5.0mmol)在MeOH/H2O(10mL/2mL)中的混合物在50℃下搅拌1h。在室温下向混合物中加入Zn(325mg，5mmol)，然后升温至70℃保持3h。将混合物过滤并浓缩，得到呈黄色固体的(R)-(4-氨基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，84％)。针对C21H27BrN6O3的[M+H]计算值，491.1；实测值，491.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002892
在氮气氛下，将(R)-(4-氨基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，0.41mmol)和DIEA(129mg，1mmol)在DCM(10mL)中的混合物在0℃下搅拌。逐滴加入丙烯酰氯(37mg，0.41mmol)，并使混合物升温至室温并搅拌1h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)丙烯酰胺(129.7mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.16(m,2H),2.44-2.51(m,4H),2.70-2.76(m,2H),3.34-3.37(m,1H),3.54-3.55(m,5H),3.64-3.77(m,2H),4.18-4.39(m,3H),5.75-5.78(m,1H),6.23-6.27(m,1H),6.62-6.65(m,1H),7.10-7.24(m,2H),7.80-8.08(m,2H),8.36-8.42(m,1H),9.26(s,1H)。针对C24H29BrN6O4的[M+H]计算值，545.1；实测值，545.1。
实施例157：(R)-N-(4-(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)丙 烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002901
步骤1：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002902
在0℃下向2-(二甲基氨基)乙醇(174mg，1.9mmol)在THF(60mL)中的混合物中加入NaH(156mg，3.9mmol，60％)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。然后向混合物中加入(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(800mg，1.9mmol)并在室温下搅拌过夜。用H2O(10mL)猝灭反应，并将混合物浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到呈黄色固体的(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(700mg，75％)。针对C19H23BrN6O4的[M+H]计算值，479.1；实测值，479.1。
步骤2：(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002903
向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(700mg，1.5mmol)在MeOH/H2O(20/5mL)中的混合物中加入NH4Cl(791mg，0.15mmol)和Zn(952mg，0.15mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将混合物冷却，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到呈黄色固体的(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(400mg，61％)。针对C19H25BrN6O2的[M+H]计算值，449.1；实测值，449.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002911
在冰浴中，向(R)-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(400mg，1.5mmol)在DCM(20/5mL)中的混合物中加入DIEA(230mg，1.8mmol)和丙烯酰氯(81mg，0.89mmol)。然后使反应升温并在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(66.9mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-1.99(m,1H),2.15-2.22(m,1H),2.23(d,J＝8.4Hz,6H),2.60-2.63(m,2H),3.35-3.44(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.74-3.78(m,1H),4.12-4.18(m,2H),4.21-4.40(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.24-6.28(m,6H),6.52-6.58(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.12-8.17(m,1H),8.36(s,1H),8.42(s,1H),9.66(d,J＝12.4Hz,1H)。针对C22H27BrN6O3的[M+H]计算值，503.1；实测值，503.1。
实施例158：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-(二甲 基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002921
步骤1：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002922
在室温下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(1.0g，2.5mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(320mg，2.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.3g,10mmol)。然后将混合物在55℃下搅拌2h。将混合物冷却，用水(200mL)稀释并用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.0g呈黄色固体的产物。针对C22H28BrN7O3的[M+H]计算值，518.1；实测值，518.1
步骤2：(R)-(4-氨基-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002923
在室温下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-硝基苯基)甲酮(1.0g，2.0mmol)在乙醇(40mL)和水(40mL)中的溶液中加入Fe(2.2g，40.0mmol)和NH4Cl(2.1g，40.0mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(在水中的CAN，30％-70％)，得到500mg呈黄色固体的产物。针对C20H30N4O6的[M+H]计算值，488.1；实测值，488.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002931
在冰浴中，向(R)-(4-氨基-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(400mg，0.82mmol)和DIEA(210mg，1.6mmol)在DCM(20mL)和DMF(2mL)中的溶液中加入丙烯酰氯(81mg，0.9mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(63.8mg，14.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.67-1.96(m,5H),2.14-2.21(m,8H),2.54-2.63(m,2H),2.9-3.1(m,2H),3.31-3.65(m,4H),4.22(s,0.5H),4.37(s,0.5H),5.77-5.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(s,0.5H),6.28(s,0.5H),6.70-6.77(m,1H),7.19-7.30(m,2H),7.81-7.82(d,J＝5.2Hz,1H),8.03-8.04(m,1H),8.36(s,1H),8.42(s,1H),9.09-9.11(d,J＝8.4Hz,1H)。针对C25H32BrN7O2的[M+H]计算值，542.1；实测值，542.1。
实施例159：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-(二甲 基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002932
步骤1：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002941
将(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(1.0g，2.44mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺(324mg，3.18mmol)和TEA(985mg，9.76mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将溶液浓缩并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝7/1)，得到呈棕色粘性油状物的(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮(666mg，56％)。针对C20H26BrN7O3的[M+H]计算值，492.1，实测值，492.3
步骤2：(R)-(4-氨基-3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002942
在室温下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮(500mg，0.84mmol)在EtOH/H2O(10/10mL)中的混合物中加入NH4Cl(454mg，8.4mmol)和Fe(467mg，8.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将混合物过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝7/1)，得到呈棕色固体的(R)-(4-氨基-3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(410mg，100％)。针对C20H28BrN7O的[M+H]计算值，462.2；实测值，462.1
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002951
在冰浴中，向(R)-(4-氨基-3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(419mg，0.91mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入TEA(184mg，1.8mmol)和丙烯酰氯(73mg，0.91mmol)。在室温下搅拌2h后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(30mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.86-2.02(m,1H),2.17-2.20(m,7H),2.26-2.33(m,2H),2.59-2.70(m,3H),2.78-2.81(m,2H),3.35-3.78(m,4H),4.23-4.40(m,1H),5.81(d,J＝10.4Hz,1H),6.25-6.45(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.81(d,J＝5.6Hz,1H),8.29-8.43(m,3H)10.21-10.26(m,1H)。针对C23H30BrN7O2的[M+H]计算值，516.2；实测值，516.2
实施例160：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-((2-(二甲 基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002952
步骤1：(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670002953
将2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(900mg，5.33mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.24g，6.66mmol)和DIEA(1.38g，10.66mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在140℃下搅拌3h。将反应冷却，用H2O(100mL)猝灭，并用DCM(50mL*2)萃取。将合并的有机层浓缩并通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝3/1)，得到呈棕色固体的(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(280mg，18％)。针对C15H21N5O3的[M+H]计算值，320.2；实测值，320.3
步骤2：(R)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0002955997670002961
将(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.31mmol)在DCM/TFA(2/1mL)中的混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩，得到呈棕色粘性油状物的(R)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(190mg粗品)。针对C10H14ClN5O的[M+H]计算值，220.1；实测值，220.1
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002962
向(R)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(190mg，0.87mmol)、DIEA(337mg，2.61mmol)和HATU(397mg，1.04mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入4-丙烯酰胺基苯甲酸(165mg，0.87mmol)。在室温下搅拌1h后，将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(55.6mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.01-2.22(m,2H),3.29-3.34(m,3H),3.46-3.84(m,4H),4.57-4.68(m,1H),5.78(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.26-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.51-7.54(m,2H),7.71-7.74(m,2H),8.23-8.31(m,1H),10.31(s,1H)。针对C20H20N6O3的[M+H]计算值，393.2；实测值，393.2。
实施例161：(N-(4-((3R)-3-((4-溴苯基)氨基)环戊烷羰基)-2-(2-(3,3-二氟哌 啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670002971
步骤1：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-羟基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002972
在冰浴中，向乙-1,2-二醇(3.60mL，64.7mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入NaH(282mg，7.04mmol，60％)。将反应混合物搅拌20min。然后添加(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(2.0g，6.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到呈棕色固体的(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-羟基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(1.3g，44％)。针对C17H18BrN5O5的[M+H]计算值，452.2；实测值，452.2
步骤2：(R)-2-(5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-硝基苯氧基)乙基甲烷磺酸酯
Figure BDA0002955997670002981
在冰浴中，向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-羟基乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(600mg，1.32mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(201mg，1.99mmol)。然后在0℃下逐滴加入甲磺酰氯(167.1mg，1.46mmol)的DCM(2mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，得到呈黄色固体的(R)-2-(5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-硝基苯氧基)乙基甲烷磺酸酯(650mg，92％)，其直接用于下一步。针对C18H20BrN5O7S的[M+H]计算值，530.3；实测值，530.3
步骤3：(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670002982
在N2气球条件下，将(R)-2-(5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-硝基苯氧基)乙基甲烷磺酸酯(650mg，1.22mmol)、3,3-二氟哌啶盐酸盐(347.6mg，2.20mmol)和TEA(372mg，3.67mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到呈棕色固体的(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(150mg，22％)。针对C22H25BrF2N6O4的[M+H]计算值，555.3；实测值，555.3
步骤4：(R)-(4-氨基-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670002991
在室温下向(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(150mg，0.27mmol)在MeOH/H2O(20/5mL)中的混合物中加入NH4Cl(146mg，2.70mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h。然后向反应混合物中加入Zn(175mg，2.70mmol)，并在70℃下搅拌2h。将混合物冷却，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到呈棕色固体的(R)-(4-氨基-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(100mg，70％)。针对C22H27BrF2N6O2的[M+H]计算值，525.3；实测值，525.3
步骤5：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670002992
在冰浴中，向(R)-(4-氨基-3-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(100mg，0.19mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入DIEA(49.1mg，0.38mmol)和丙烯酰氯(17.2mg，0.19mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(3.9mg，3.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.61-1.62(m,2H),1.80-2.13(m,5H),2.29-2.32(m,1H),2.75-2.89(m,4H),3.24-3.28(m,1H),3.53-3.79(m,3H),4.17-4.18(m,3H),5.74-5.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.24-6.26(d,J＝10.0Hz,1H),6.63-6.68(m,1H),7.08-7.23(m,2H),7.82(s,1H),8.08-8.10(m,1H),8.36-8.42(m,2H),9.22-9.23(m,1H)。针对C25H29BrF2N6O3的[M+H]计算值，579.4；实测值，579.4
实施例162：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(4,4- 二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003001
使用(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(55.1mg，14.3％)的一般程序，由{4-氨基-3-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮以14.3％的产率制备标题化合物，呈棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.88-1.93(m,5H),2.14-2.41(m,1H),2.56-2.59(m,4H),2.84-2.86(m,2H),3.33-3.79(m,4H),4.19-4.21(m,3H),5.75-5.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.23-6.27(d,J＝10.0Hz,1H),6.63-6.65(m,1H),7.08-7.24(m,2H),7.83(s,1H),8.08-8.17(m,1H),8.36-8.43(m,2H),9.28-9.29(m,1H)。针对C25H29BrF2N6O3的[M+H]计算值，579.4；实测值，579.4。
实施例163和164：N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2- (((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003002
步骤1：((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670003011
在0℃下向1-甲基吡咯烷-3-醇(247mg，2.44mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入NaH(117mg，4.88mmol，60％)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。然后向混合物中加入(R)-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-氟-4-硝基苯基)甲酮(1.0g，2.44mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。将反应用H2O(10mL)猝灭并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/EA＝3/7)，得到呈棕色固体的((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-4-硝基苯基)甲酮(873mg，73％)。针对C20H23BrN6O4的[M+H]计算值，491.1；实测值，491.1
步骤2：(4-氨基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670003012
在室温下向((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)(3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-4-硝基苯基)甲酮(784mg，1.6mmol)在EtOH/H2O(10mL/10mL)中的混合物中加入NH4Cl(864mg，16.0mmol)和Fe(896mg，16.0mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝7/1)，得到呈白色固体的(4-氨基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的外消旋混合物(566mg，77％)。针对C20H25BrN6O2的[M+H]计算值，461.1；实测值，461.1。
步骤3：(4-氨基-3-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮和(4-氨基-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002955997670003021
将(4-氨基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的外消旋混合物(566mg)通过手性拆分纯化(IC：Hex:EtOH/DEA＝40:60:0.3，12mL/min，254nm)，得到呈白色固体的(4-氨基-3-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(208mg，12.05min)和(4-氨基-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(116mg，14.19min)。
步骤4：N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003022
在冰浴中，向(4-氨基-3-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(208mg，0.45mmol)在DCM/DMF(5mL/2mL)中的混合物中加入DIEA(116mg，0.90mmol)和丙烯酰氯(36mg，0.45mmol)。将其在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(37.8mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-2.19(m,4H),2.24-2.34(m,3.5H),2.63-2.78(m,3.5H),3.51-3.79(m,4H),4.22-4.41(m,1H),4.87-4.92(m,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.23-6.28(m,1H),6.65-6.72(m,1H),7.05-7.09(m,2H),7.82(s,1H),8.12-8.17(m,1H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.34-9.36(m,1H)。针对C23H27BrN6O3的[M+H]计算值，515.1；实测值，515.1。
步骤5：N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003031
在冰浴中，向(4-氨基-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(190mg，0.41mmol)在DCM/DMF(5mL/2mL)中的混合物中加入DIEA(106mg，0.82mmol)和丙烯酰氯(33mg，0.41mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(4-((R)-3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(27.4mg，13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.85-1.94(m,2H),2.10-2.32(m,5H),2.59-2.75(m,4H),3.49-3.78(m,4H),4.21-4.41(m,1H),4.85-4.92(m,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),6.65-6.72(m,1H),7.03-7.13(m,1H),7.82(s,1H),8.12-8.17(m,1H),8.36(s,1H),8.43(s,1H),9.32-9.33(m,1H)。针对C23H27BrN6O3的[M+H]计算值，515.1；实测值，515.1
实施例165：(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)- 2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003032
步骤1：(R)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈盐酸盐
Figure BDA0002955997670003041
使用(R)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐的一般程序，由(R)-3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯以100％的产率制备标题化合物。
针对C12H12F3N5O2的[M+H]计算值，316.1；实测值，316.3
步骤2：(R)-2-((1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0002955997670003042
在冰浴中，向(R)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(214mg，0.98mmol)、DIEA(379mg，2.94mmol)和HATU(447mg，1.18mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(181mg，0.98mmol)。在室温下搅拌1h后，将混合物浓缩并通过急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到呈黄色油状物的(R)-2-((1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(590mg，100％)。针对C17H15FN6O4的[M+H]计算值，387.1；实测值，387.3
步骤3：(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0002955997670003043
在0℃下向2-(二甲基氨基)乙醇(133mg，1.5mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入NaH(60mg，1.5mmol，60％)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。向混合物中加入(R)-2-((1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(590mg，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用H2O(10mL)猝灭并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到呈黄色油状物的(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(332mg，84％)。针对C21H25N7O5的[M+H]计算值，456.2；实测值，456.1
步骤4：(R)-2-((1-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0002955997670003051
在室温下向(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(330mg，0.73mmol)在EtOH/H2O(10mL/10mL)中的混合物中加入NH4Cl(394mg，7.3mmol)和Fe(409mg，7.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却，过滤并浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到呈棕色固体的(R)-2-((1-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(123mg，40％)。针对C21H27N7O3的[M+H]计算值，426.2；实测值，426.1
步骤5：(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003052
在冰浴中向(R)-2-((1-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(123mg，0.29mmol)在DCM/DMF(5mL/2mL)中的混合物中加入DIEA(75mg，0.58mmol)和丙烯酰氯(23mg，0.29mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(29.6mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.92-2.03(m,1H),2.13-2.24(m,7H),2.61-2.62(m,2H),3.39-3.84(m,4H),3.88-4.01(m,3H),4.14-4.17(m,2H),4.38-4.56(m,1H),5.78(d,J＝11.2Hz,1H),6.24-6.28(m,1H),6.52-6.59(m,1H),7.14-7.27(m,2H),8.13-8.18(m,1H)8.47-8.65(m,2H),9.67-9.69(m,1H)。针对C24H29N7O4的[M+H]计算值，480.2；实测值，480.2
实施例166：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二 甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003061
步骤1：(R)-(1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003062
在冰浴中，向3-氟-4-硝基苯甲酸(3.0g，16.2mmol)和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，14.6mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入HATU(6.7g,17.8mmol)和DIEA(6.2g，48.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(200mL)稀释并用EA(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并进行醚蒸发。残余物通过柱色谱法纯化，得到5g呈黄色固体的产物。针对C16H20FN3O5的[M+H]计算值，354.1；实测值，354.1
步骤2：(R)-(1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003071
在冰浴中，向2-(二甲基氨基)乙醇(1.5g，17.0mmol)的THF(80mL)溶液中加入NaH(680mg，17.0mmol，60％)。然后将反应混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加(R)-(1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩，并向残余物中加水，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并进行醚蒸发。残余物通过柱色谱法纯化，得到3.6g呈黄色固体的产物。针对C20H30N4O6的[M+H]计算值，423.2；实测值，423.2
步骤3：(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0002955997670003072
在-50℃下向(R)-(1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，8.5mmol)的EA(50mL)溶液中鼓入HCl(气态)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩，得到2.4g呈黄色固体的粗产物。针对C20H30N4O6的[M+H]计算值，323.2；实测值，323.2
步骤4：(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0002955997670003073
在冰浴中，向(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯基)甲酮(1.0g，3.1mmol)和DIEA(1.2g，9.3mmol)在DMA(15mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-甲腈(640mg，2.8mmol)的溶液，并将反应混合物升温至室温并搅拌2h。然后向混合物中加水(20mL)，其直接用于下一步。针对C20H23N7O4的[M+H]计算值，426.1；实测值，426.1
步骤5：(R)-2-((1-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0002955997670003081
在室温下向(R)-2-((1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(1.0g，2.3mmol)在乙醇(60mL)和水(20mL)中的溶液中加入NH4Cl(1.2g，23.5mmol)和Fe(1.3g，23.5mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物过滤并浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到700mg呈黄色固体的粗产物。针对C20H30N4O6的[M+H]计算值，396.2；实测值，396.2
步骤6：(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003082
在冰浴中，向(R)-2-((1-(4-氨基-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(700mg，1.77mmol)和DIEA(687mg，5.31mmol)在DCM(30mL)和DMF(3mL)中的溶液中加入丙烯酰氯(238mg，2.65mmol)。然后使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺(152.5mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-2.03(m,1H),2.03-2.21(m,1H),2,22-2,24(d,J＝6.4Hz,6H),2.60-2.62(m,2H),3.31-3.65(m,4H),4.13-4.17(m,2H),4.39(s,0.5H),4.52(s,0.5H),5.76-5.79(d,J＝10Hz,1H),6.24-6.28(d,J＝16.8Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),7.14-7.15(t,J＝14.0Hz,1H),7.23-7.27(d,J＝14.0Hz,1H),8.14-8.17(t,J＝14.0Hz,1H)，8.64-8.78(m,3H),9.65-9.68(d,J＝12.4Hz,1H)。针对C23H27N7O3的[M+H]计算值，450.2；实测值，450.2
实施例167：(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)苯基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003091
在冰浴中，向(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐(174mg，0.5mmol)和DIEA(194mg，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(184mg，1.0mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物在冰浴中搅拌1h，然后向混合物中加入(R)-3-氟吡咯烷(53mg，0.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(23mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.89-1.90(m,2H),1.97-2.16(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.58-2.68(m,2H),2.84-2.87(m,2H),3.28-3.64(m,4H),3.77-3.93(m,3H),4.26-4.40(m,1H),5.14-5.28(m,1H),6.28-6.32(m,1H),6.77-6.81(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.67-7.72(m,3H),8.07-8.14(m,1H),10.24(s,1H)。针对C24H28ClFN6O3的[M+H]计算值，503.1；实测值，503.1
实施例168：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003101
在冰浴中，向(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(400mg，1.15mmol)和DIEA(593mg，4.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(423mg，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向混合物中加入吗啉(200mg，2.3mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺(66.5mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.90-2.15(m,2H),2.39(s,4H),3.12(d,J＝4.4Hz,2H),3.38-3.64(m,7H),3.78-3.94(m,4H),4.25(s,0.5H),4.42(s,0.5H),6.27(s,0.5H),6.31(s,0.5H),6.73-6.77(m,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,2H),7.70(t,J＝8.4Hz,3H),8.07(s,0.5H),8.15(s,0.5H),10.23(s,1H)。针对C24H29ClN6O4的[M+H]计算值，501.2实测值，501.2
实施例169：(R)-N-(4-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(4-(二甲 基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003102
步骤1：(R,E)-4-溴-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003111
在冰浴中，向(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(2.0g，5.8mmol)和DIEA(3.7g，28.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(2.1g，11.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并过柱，得到800mg呈黄色固体的粗产物。针对C20H21BrClN5O3的[M+H]计算值：496.1实测值：496.1
步骤2：(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003112
在室温下向(R,E)-4-溴-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺(200mg，0.4mmol)和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(71mg，0.8mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(165mg,1.2mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(12.7mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.87-2.15(m,4H),2.33-2.34(m,1H),2.83-2.87(m,2H),3.27-3.78(m,6H),3.85(s,1.5H),3.94(s,1.5H),4.27(s,0.5H),4.41(s,0.5H),5.14-5.28(m,1H),6.28(s,0.5H),6.32(s,0.5H),6.77-6.81(m,1H),7.47-7.52(t,J＝10.8Hz,2H),7.67-7.71(m,3H),8.07(s,0.5H),8.14(s,0.5H),10.22(s,1H)。针对C24H28ClFN6O3的[M+H]计算值，503.1实测值，503.1
实施例170：(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003121
在冰浴中，向(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，0.57mmol)和DIEA(220mg，1.71mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入在DCM(5mL)中的(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(184mg，1.00mmol)，1h后，向混合物中加入(R)-3-氟吡咯烷(101mg，1.14mmol)，并在室温下搅拌5h。将混合物真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(39.4mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-1.97(m,2H),2.11-2.17(m,2H),2.32-2.37(m,2H),2.58-2.66(m,2H),2.82-2.88(m,2H),3.32-3.81(m,4H),3.89-3.93(m,3H),4.34-4.36(m,1H),5.13-5.30(m,1H),6.30-6.34(m,1H),6.82-6.86(m,1H),7.69-7.79(m,2H),8.09-8.21(m,2H),8.78-8.82(m,1H),10.49-10.50(m,1H)。针对C23H27ClFN7O3的[M+H]计算值，504.2；实测值，504.2
实施例171：(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003122
步骤1：(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003131
在冰浴中，向(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(500mg，1.40mmol)和DIEA(722mg，1.71mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入在DCM(10mL)中的(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(528mg，2.80mmol)。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(270mg，20％)。针对C19H20BrClN6O3的[M+H]计算值，495.0；实测值，495.0
步骤2：(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003132
将(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(100mg，0.2mmol)、(R)-3-氟吡咯烷(51mg，0.4mmol)和K2CO3(110mg，0.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(23.2mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-1.97(m,2H),2.12-2.17(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.57-2.69(m,2H),2.82-2.88(m,2H),3.53-3.69(m,4H),3.80-3.93(m,3H),4.34-4.37(m,1H),5.14-5.28(m,1H),6.29-6.34(m,1H),6.81-6.86(m,1H),7.66-7.78(m,2H),8.09-8.21(m,2H),8.78-8.82(m,1H),10.47-10.50(m,1H)。针对C23H27ClFN7O3的[M+H]计算值，504.2；实测值，504.2。
实施例172：(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 吡啶-3-基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003141
在0℃下向(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(70mg，0.2mmol)和3,3-二氟哌啶(45mg，0.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入K2CO3(97mg，0.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌5h。将反应用H2O(10mL)猝灭并用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化(NH4CO3 20％～50％)，得到呈白色固体的(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(11mg，15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):1.70-1.75(m,2H),1.87-2.17(m,4H),2.46-2.52(m,2H),2.52-2.75(m,2H),3.26-3.28(d,J＝8.0Hz,2H),3.54-3.83(m,4H),3.90-3.96(m,3H),4.35-4.39(m,1H),6.30-6.35(m,1H),6.79-6.84(m,1H),7.79-7.82(m,2H),8.12-8.24(m,2H),8.81-8.85(m,1H),10.52-10.54(m,1H)。针对C24H28ClF2N7O3的[M+H]计算值，536.1；实测值，536.2。
实施例173：(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003142
在0℃下向(R)-(4-氨基苯基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(150mg，0.3mmol)和3,3-二氟哌啶(45mg，0.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入K2CO3(207mg，1.5mmol)。然后将反应混合物在40℃下搅拌13h。将反应冷却，用H2O(10mL)猝灭，并用EA(50mL*3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化(HCOOH 10％～50％)，得到呈白色固体的(R,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(28mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.64-1.69(m,2H),1.85-2.15(m,4H),2.43-2.49(m,2H),2.65-2.70(m,2H),3.22-3.24(d,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.79(m,4H),3.85-3.94(m,3H),4.26-4.27(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.73-6.78(m,1H),7.49-7.52(m,2H),7.68-7.72(m,3H),8.07-8.14(m,1H),10.24(s,1H)。针对C25H29ClF2N6O3的[M+H]计算值，535.2；实测值，535.2。
实施例174：(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 吡啶-3-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003151
将(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(90mg，0.18mmol)、吗啉(32mg，0.36mmol)和DIEA(94mg，0.73mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色固体的(R,E)-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺(6.8mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-1.99(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.36-2.40(m,4H),3.14-3.15(m,4H),3.49-3.61(m,4H),3.64-3.82(m,2H),3.88-3.94(m,3H),4.32-4.38(m,1H),6.28-6.33(m,1H),6.76-6.84(m,1H),7.65-7.77(m,2H),8.09-8.20(m,2H),8.80(dd,J＝2.4,16.4Hz,1H),10.47(d,J＝6.0Hz,1H)。针对C46H57BrCl2N14O8的[M+H]计算值，502.2；实测值，502.2。
实施例175和176：(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺和(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4- 甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰 胺的合成
Figure BDA0002955997670003161
步骤1：(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003162
在冰浴中，向(R)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(1.0g，2.9mmol)和DIEA(1.1g，8.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(1.1g，5.8mmol)的DCM(10mL)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌10min。将反应混合物过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝1:1)，得到呈白色固体的(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(500mg，36％)。针对C19H20BrClN6O3的[M+H]计算值，495.0；实测值，495.0。
步骤2：(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺和(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003163
将(R,E)-4-溴-N-(6-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺(200mg，0.4mmol)、3-氟哌啶HCl盐(225mg，1.6mmol)和K2CO3(442mg，3.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(120mg，58％)和手性拆分(IE：4.6mm*250mm 5um；方法文件名：MeOH-DCM-DEA＝80-20-0.2)纯化，得到呈白色固体的(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(56.9mg，Rt＝10.227min)和(E)-N-(6-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(40.5mg，Rt＝16.573min)。
Rt＝10.227min：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.51-1.52(m,2H),1.72-1.94(m,4H),2.13-2.43(m,3H),2.66-2.71(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.48-3.69(m,3H),3.77-4.02(m,4H),4.35-4.37(m,1H),4.58-4.71(m,1H),6.26-6.30(m,1H),6.78-6.81(m,1H),7.70-7.79(m,2H),8.09-8.21(m,2H),8.78-8.82(m,1H),10.48-10.50(m,1H)。针对C24H29ClFN7O3的[M+H]计算值，518.2；实测值，518.2。
Rt＝16.573min：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49-1.51(m,2H),1.74-1.96(m,4H),2.13-2.43(m,3H),2.66-2.69(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.52-3.69(m,3H),3.77-3.93(m,4H),4.35-4.37(m,1H),4.60-4.72(m,1H),6.27-6.31(m,1H),6.77-6.81(m,1H),7.67-7.79(m,2H),8.09-8.21(m,2H),8.78-8.83(m,1H),10.48-10.50(m,1H)。针对C24H29ClFN7O3的[M+H]计算值，518.2；实测值，518.2。
实施例177和178：(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷- 1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺和(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧 基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003181
步骤1：(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺和(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003182
将(R,E)-4-溴-N-(4-(3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺(400mg，0.8mmol)、3-氟哌啶HCl盐(445mg，3.2mmol)和K2CO3(883mg，6.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(60mg，14％)和手性拆分(IG：4.6mm*250mm 5um；方法文件名：MeOH-DCM-DEA＝85-15-0.2)纯化，得到呈白色固体的(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((S)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(19.7mg，Rt＝10.249min)和(E)-N-(4-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-((R)-3-氟哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(19mg，Rt＝17.114min)。
Rt＝10.249min：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.51-1.52(m,2H),1.72-1.94(m,4H),2.10-2.41(m,3H),2.67-2.69(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.34-3.62(m,4H),3.77-3.93(m,3H),4.24-4.40(m,1H),4.59-4.71(m,1H),6.25-6.29(m,1H),6.73-6.76(m,1H),7.47-7.50(m,2H),7.67-7.72(m,3H),8.07-8.15(m,1H),10.24-10.25(m,1H)。针对C25H30ClFN6O3的[M+H]计算值，517.2；实测值，517.2。
Rt＝17.114min：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.48-1.51(m,2H),1.71-1.96(m,4H),2.13-2.43(m,3H),2.67-2.69(m,1H),3.15-3.17(m,2H),3.33-3.62(m,4H),3.77-3.93(m,3H),4.26-4.40(m,1H),4.61-4.71(m,1H),6.25-6.29(m,1H),6.73-6.75(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.67-7.72(m,3H),8.07-8.16(m,1H),10.24-10.25(m,1H)。针对C25H30ClFN6O3的[M+H]计算值，517.2；实测值，517.2。
实施例179：(E)-N-(5-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰 基)吡啶-2-基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003191
步骤1：(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003192
在冰浴中，向5-溴吡啶-2-胺(346mg，2.0mmol)和DIEA(774mg，6.0mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(550mg，3.0mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10min。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝5:1)，得到呈白色固体的(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(280mg，44％)。针对C9H8Br2N2O的[M+H]计算值，318.9；实测值，318.9。
步骤2：(R,E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003201
在冰浴中，向(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(280mg，0.88mmol)和(R)-3-氟吡咯烷(156mg，1.75mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DIEA(340mg，2.64mmol)。将反应混合物过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝5:1)，得到呈黄色固体的(R,E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(180mg，60％)。针对C13H15BrFN3O的[M+H]计算值，328.0；实测值，328.0。
步骤3：(E)-N-(5-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002955997670003202
在CO下，将(R,E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(70mg，0.2mmol)、(R)-5-氯-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(73mg，0.3mmol)、Na2CO3(64mg，0.6mmol)、Pd2dba3(73mg，0.08mmol)和Xantphos(46mg，0.08mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在110℃下搅拌16h。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的(E)-N-(5-((R)-3-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺的HCOOH盐(5.5mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.87-1.91(m,2H),2.13-2.16(m,2H),2.33-2.34(m,1H),2.60-2.67(m,1H),2.81-2.83(m,2H),3.53-3.69(m,6H),3.86-3.93(m,3H),4.30-4.43(m,1H),5.14-5.28(m,1H),6.46-6.49(m,1H),6.81-6.86(m,1H),7.71-7.73(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.08-8.24(m,2H),8.30-8.32(m,1H),8.50-8.52(m,1H),10.82-10.84(m,1H)。针对C23H27ClFN7O3的[M+H]计算值，504.2；实测值，504.2。
实施例180：N-(4-((2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003211
步骤1：(2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003212
将(2S,4R)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)、2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶(358mg，2.0mmol)和K2CO3(226mg，2.0mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在室温下搅拌2hr。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝1:1)，得到呈白色固体的(2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，30％)。针对C15H23ClN4O3的[M+H]计算值，343.1；实测，343.1
步骤2：5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0002955997670003213
将(2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)在EA/HCl(10mL，3M)中的溶液在室温下搅拌2hr。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(73mg，100％)。针对C10H15ClN4O的[M+H]计算值，243.1；实测值，243.1
步骤3：N-(4-((2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003221
将5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(73mg，0.3mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(58mg，0.3mmol)、HATU(125mg，0.33mmol)和DIEA(116mg，0.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(4-((2S,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(10.1mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29-1.31(m,3H),1.65-1.67(m,1H),2.45-2.46(m,1H),3.70-3.83(m,5H),4.08-4.17(m,2H),5.79(dd,J＝1.6,10.0Hz,1H),6.25-6.30(m,1H),6.41-6.48(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.70-7.72(m,3H),8.07(s,1H),10.33(s,1H)。针对C20H22ClN5O3的[M+H]计算值，416.1；实测值，416.1。
实施例181：(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙 烯酰胺
Figure BDA0002955997670003222
步骤1：(R)-3-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003231
在N2下，将(R)-3-((4-溴苯基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.8mmmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.1g，11.7mmol)、CuI(33mg，0.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(205mg，0.3mmol)在TEA(20mL)和THF(20mL)中的溶液在80℃下搅拌10h。将反应混合物冷却，用水(50mL)稀释并用EA(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)，得到(R)-3-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，47％)。[M+H]MS计算值C18H28N4O2Si,361.1；实测值：361.1。
步骤2：(R)-3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003232
在冰浴中，向(R)-3-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入K2CO3(766mg 5.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的(R)-3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(435mg，54％)。[M+H]MS计算值：C15H20N4O2,289.1；实测值：289.1。
步骤3：(R)-5-乙炔基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670003233
将(R)-3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(435mg，1.51mmol)在HCl/EA(15mL，3M)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到呈棕色粘稠液体的(R)-5-乙炔基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺HCl盐(283mg，粗品)。[M+H]MS计算值：C10H12N4,189.1；实测值：189.1。
步骤4:(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003241
将(R)-5-乙炔基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺HCl盐(260mg，1.35mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(281mg，1.49mmol)、PyBOP(777mg，1.49mmol)和DIEA(871mg，6.75mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(28.9mg，5.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.89-1.99(m,1H),2.14-2.16(m,1H),3.43-3.53(m,2H),3.64-3.80(m,2H),4.22-4.49(m,2H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.25-6.30(m,1H),6.43-6.45(m,1H),7.50(t,J＝9.2Hz,2H),7.70(t,J＝9.2Hz,2H),7.98-8.00(m,1H),8.38-8.44(m,2H),10.29(s,1H)。针对C20H19N5O2的[M+H]计算值，362.1；实测值，362.1。
实施例182：(R)-叔丁基(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡 咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003242
步骤1：(R)-3-((4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003243
将(R)-3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.7mmmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.1g，10.7mmol)、CuI(152mg，0.8mmol)、Pd(PPh3)Cl2(180mg，0.3mmol)在TEA(20mL)中的溶液在90℃下搅拌2h。将混合物冷却，用水(50mL)稀释，并用EA(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，得到(R)-3-((4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，47％)。[M+H]MS计算值C19H30N4O3Si,391.2；实测值：391.2。
步骤2：(R)i-3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003251
将(R)-3-((4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)和K2CO3(690mg，5.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的(R)-3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，66％)。
[M+H]MS计算值：C16H22N4O3 319.1；实测值：319.1。
步骤3：(R)-5-乙炔基-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670003252
将(R)-3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.45mmol)在HCl/EA(15mL，3M)中的溶液在室温下搅拌3h。然后将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的产物(R)-5-乙炔基-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(100mg，75％)。[M+H]MS计算值：C11H14N4O，219.1；实测值：219.1。
步骤4：(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003261
将(R)-5-乙炔基-4-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺HCl盐(100mg，0.34mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(78mg，0.41mmol)、PyBOP(213mg，0.41mmol)和DIEA(131mg，1.02mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(3-((5-乙炔基-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(4.5mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.90-2.13(m,2H),3.31-3.90(m,7H),4.18(d,J＝13.2Hz,1H),4.32(s,0.5H),4.85(s,0.5H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.25(s,0.5H),6.30(s,0.5H),6.36-6.41(m,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,2H),7.71(t,J＝8.8Hz,2H),7.84-8.00(m,1H),8.15-8.16(m,1H),10.29(s,1H)。针对C21H21N5O3的[M+H]计算值，392.2；实测值，392.2。
实施例183：N-(4-((2R,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯 烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003262
将5-氯-4-甲氧基-N-((3R,5R)-5-甲基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺TFA盐(400mg，1.65mmol)、4-丙烯酰胺基苯甲酸(315mg，1.65mmol)、HATU(760mg，1.98mmol)和DIEA(660mg，5mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-(4-((2R,4R)-4-((5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(3.8mg，0.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.30-1.32(m,3H),1.85-1.87(m,1H),2.16-2.14(m,1H),3.37-3.38(m,1H),3.89(s,4H),4.26-4.37(m,2H)5.79-5.83(m,1H),6.32-6.46(m,2H),7.49(d,J＝11.2Hz,2H),7.70-7.73(m,3H),8.09(s,1H),10.34(s,1H)。针对C20H22ClN5O3的[M+H]计算值，416.1；实测值，416.1。
实施例184：(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯 基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002955997670003271
步骤1：(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002955997670003272
将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(293mg，1.61mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.61mmol)和DIPEA(623mg，4.83mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在40℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用水(40mL*2)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(502mg，94％)。[M+H]MS计算值C14H19F3N4O2，333.2；实测值：333.2。
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002955997670003273
将(R)-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(502mg，1.51mmol)在HCl/EtOAc(10.0mL，在EtOAc中4M)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺盐酸盐HCl盐(390mg，95％)，其无需任何进一步纯化而用于下一步。[M+H]MS计算值C9H11F3N4,233.1；实测值：233.1。
步骤3：(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002955997670003281
向(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺HCl盐(195mg，0.73mmol)、4-丙酰胺基苯甲酸(139mg，0.73mmol)和DIPEA(471mg，3.65mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物中缓慢加入HATU(334mg，0.88mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL*2)萃取。将有机相用水(30mL*2)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(4-(3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(43.5mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.89-2.04(m,1H),2.16-2.21(m,1H),3.36-3.83(m,4H),4.36-4.53(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝16.9Hz,1H),6.41-6.48(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.68-7.74(m,2H),8.41(s,1H),8.61-8.70(m,2H),10.30(brs,1H)。[M+H]MS计算值C19H18F3N5O2，406.1；实测值：406.0。
II.生物学评价
实施例1–测定条件A(含硫醇的条件)
目的：使用三种蛋白激酶确定测试化合物的IC50谱。通过以单份测试每种化合物的10个浓度(1x 10-04M、3x 10-05M、1x 10-05M、3x10-06M、1x 10-06M、3x 10-07M、1x 10-07M、3x 10-08M、1x 10-08M和3x 10-09M)来测量IC50值。
测试化合物：化合物以预先称重的粉末形式在小瓶中提供。通过添加DMSO将化合物溶解至1x 10-02M。将100μl每种所得储备溶液转移到四个96孔“母板”的第2列中。
在测试之前，使用100％DMSO作为溶剂，对母板第2列中的1x 10-02M储备溶液进行系列半对数稀释。这产生了10个不同的浓度，第12列中的稀释终点为3x 10-07M/100％DMSO。在第1列和第7列填充100％DMSO作为对照。随后，用96通道移液器将系列稀释的复制板的每个孔中的2x 10μl移入两组相同的“化合物稀释板”中。
在该过程中，将90μl H2O添加至一组化合物稀释板的每个孔中。为了最大程度地减少潜在的沉淀，仅在将化合物溶液转移到测定板中之前几分钟，将H2O添加到每个板中。充分摇动每个板，得到“化合物稀释板/10％DMSO”。
对于该测定，将来自化合物稀释板/10％DMSO的每孔的5μl溶液转移到测定板中。该测定的最终体积为50μl。所有化合物均以10个最终测定浓度在1x 10-04M至3x 10-09M的范围内进行单份测试。在所有情况下，反应混合物中的最终DMSO浓度均为1％。
重组蛋白激酶：所有蛋白激酶均在Sf9昆虫细胞或大肠杆菌中表达为重组GST融合蛋白或His标记的蛋白质，为全长或酶活性片段。所有激酶均从人cDNA产生，并通过GSH亲和色谱法或固定化金属纯化。在纯化过程中，从许多激酶中去除亲和标签。通过SDS-PAGE/考马斯染色检查蛋白激酶的纯度，通过质谱法核实身份。
蛋白激酶测定：使用放射性测量蛋白激酶测定(
Figure BDA0002955997670003291
Activity Assay)测量三种蛋白激酶的激酶活性。所有激酶测定均在来自PerkinElmer(Boston,MA,USA)的96孔FlashPlatesTM中进行，反应体积为50μl。按以下顺序通过四个步骤将反应混合物移液：
·20μl测定缓冲液(标准缓冲液)
·5μl ATP溶液(在H2O中)
·5μl测试化合物(在10％DMSO中)
·20μl酶/底物混合物
所有蛋白激酶的测定均含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5，3mM MgCl2，3mM MnCl2，3μM原钒酸钠，1.2mM DTT，50μg/ml PEG20000，ATP(可变浓度，对应于相应激酶的表观ATP-Km)，[γ-33P]-ATP(每孔约9x 1005cpm)，蛋白激酶(可变量)，和底物(可变量)。
每孔使用以下量的酶和底物：
Figure BDA0002955997670003301
*最大摩尔酶测定浓度，表示酶制品仅含有100％活性酶
将反应混合物在30℃下孵育60分钟。用50μl 2％(v/v)H3PO4终止反应，抽吸板，并用200μl 0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。用微板闪烁计数器(Microbeta,Wallac)确定33Pi的并入。所有测定均使用BeckmanCoulter/SAGIANTM Core System进行。
原始数据的评价：将每个测定板的第1列(n＝8)中的计数的中值定义为“低对照”。该值反映了在不存在蛋白激酶但存在底物的情况下放射性与板的非特异性结合。将每个测定板的第7列(n＝8)中的计数的中值作为“高对照”，即在不存在任何抑制剂的情况下的完全活性。高对照与低对照之间的差值被视为100％活性。
作为数据评价的一部分，从高对照值以及相应板的所有80个“化合物值”中减去特定板的低对照值。使用以下公式计算特定板的每个孔的残余活性(％)：
残余活性(％)＝100X[(化合物的cpm–低对照)/(高对照–低对照)]
使用Quattro Workflow V3.1.1(Quattro Research GmbH,Munich,德国)计算每个浓度的残余活性和化合物IC50值。IC50测定的拟合模型为“S形响应(可变斜率)”，参数“顶部”固定为100％，“底部”固定为0％。使用的拟合方法是最小二乘拟合。
结果：表1汇总了所有化合物的IC50值。该表显示所有计算出的IC50值，以及相应曲线的Hill斜率。所有超出测试浓度范围的IC50值(<3x 10-09M；>1x 10-04M)被标记为灰色。高于-0.4的Hill斜率表明该曲线不是S形，非常平坦，或者不是下降的。
实施例2–测定条件B(无硫醇的条件)
在定制的无硫醇测定中使用一种蛋白激酶确定化合物的IC50谱。通过针对每种目的激酶以单份测试每种测试化合物的10个浓度(1x 10-05M至3x 10-10M)来测量IC50值。在测试之前，使用100％DMSO作为溶剂，对母板第2列中的1x 10-03M储备溶液进行系列半对数稀释。这产生了10个不同的浓度，第12列中的稀释终点为3x 10-08M/100％DMSO。在第1列和第7列填充100％DMSO作为对照。随后，用96通道移液器将系列稀释的复制板的每个孔中的2x10微升移入两组相同的“化合物稀释板”中。所有板均为了自动标识和跟踪目的进行条形码编码。通过以单份测试每种化合物的10个浓度(1x 10-05M至3x 10-10M)来测量IC50值。所有化合物均以粉末形式储存，直到溶解在DMSO中为止。溶解的化合物以1x 10-02M/100％DMSO储备溶液的形式储存。在测定过程之前，将90微升H2O添加至一组化合物稀释板的每个孔中。为了最大程度地减少潜在的沉淀，仅在将化合物溶液转移到测定板中之前几分钟，将H2O添加到每个板中。充分摇动每个板，得到最终具有10％DMSO的化合物稀释板。对于每个测定，将来自化合物稀释板/10％DMSO的每孔的5微升溶液转移到测定板中。该测定的最终体积为50μl。所有化合物均以10个最终测定浓度在1x 10-05M至3x 10-10M的范围内进行单份测试。在所有情况下，反应混合物中的最终DMSO浓度均为1％。使用放射性测量蛋白激酶测定(
Figure BDA0002955997670003311
Activity Assay)测量蛋白激酶的激酶活性。所有激酶测定均在来自PerkinElmer(Boston,MA,USA)的96孔FlashPlatesTM中进行，反应体积为50微升。按以下顺序通过四个步骤将反应混合物移液：20微升测定缓冲液(标准缓冲液)·5微升ATP溶液(在H2O中)·5微升测试化合物(在10％DMSO中)·20微升酶/底物混合物。蛋白激酶的每个测定均含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5，3mM MgCl2，3mM MnCl2，3μM原钒酸钠，1mM TCEP，50μg/mlPEG20000，ATP(对应于激酶的表观ATP-Km，参见表A)，[gamma-33P]-ATP(每孔约6x 10xE5cpm)，根据所讨论的激酶，以预定的量使用蛋白激酶和相关底物。对于所有被标记为“无硫醇”的实验，所有谷胱甘肽均从蛋白质制品交换，以便从测定中去除，并且最终缓冲液条件不包含任何含硫醇的试剂。这样做是为了不干扰目的蛋白质中的关键半胱氨酸。
对于数据分析，将每个测定板的第1列(n＝8)中的计数的中值定义为“低对照”。该值反映了在不存在蛋白激酶但存在底物的情况下放射性与板的非特异性结合。将每个测定板的第7列(n＝8)中的计数的中值作为“高对照”，即在不存在任何抑制剂的情况下的完全活性。高对照与低对照之间的差值被视为100％活性。作为数据评价的一部分，从高对照值以及相应板的所有80个“化合物值”中减去特定板的低对照值。使用以下公式计算特定板的每个孔的残余活性(％)：
残余活性(％)＝100X[(化合物的cpm–低对照)/(高对照–低对照)]
使用Quattro Workflow V3.1.1(Quattro Research GmbH,Munich,德国；www.quattro-research.com)计算每个浓度的残余活性和化合物IC50值。IC50测定的拟合模型为“S形响应(可变斜率)”，参数“顶部”固定为100％，“底部”固定为0％。使用的拟合方法是最小二乘拟合。作为测定质量的参数，对于每个测定板的低和高对照(n＝8)使用Z′-因子(Zhang等人,J.Biomol.Screen.2:67-73,1999)。重复测定板的ProQinase标准是Z′-因子低于0.4(Iversen等人,J.Biomol.Screen.3:247-252,2006)。
本文公开的示例性化合物的代表性数据在以下表6中给出：
表6
Figure BDA0002955997670003321
Figure BDA0002955997670003331
Figure BDA0002955997670003341
Figure BDA0002955997670003351
Figure BDA0002955997670003361
Figure BDA0002955997670003371
注：生化试验IC50数据在以下范围内给出：
A：≤0.10μM C：>1.0μM至≤10μM E：>30μM至<100μM B：>0.10μM至≤1.0μM D：>10μM至<30μM
III.药物剂型的制备
实施例1：口服胶囊
活性成分是表1的化合物，或其药学上可接受的盐。通过将1-1000mg活性成分与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合来制备用于口服给药的胶囊。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
实施例2：用于注射的溶液
活性成分是表1的化合物或其药学上可接受的盐，并且配制为在芝麻油中浓度为50mg-eq/mL的溶液。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言为提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (137)

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(I)的结构：
Figure FDA0002955997660000011
其中，
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure FDA0002955997660000012
Figure FDA0002955997660000021
其中，
L为O、NH、N(任选取代的C1-C4烷基)或-NH-CH2-*，其中*表示与苯基环的连接点；
t为0、1或2；
u为1或2；
p为0、1或2；
r为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R5为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure FDA0002955997660000031
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002955997660000041
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002955997660000051
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为
Figure FDA0002955997660000052
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为
Figure FDA0002955997660000053
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢或–CN。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为NH。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为2。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0、1或2。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0或1。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为卤素。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3为氢。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1-C4烷基。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1-C2烷基。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1烷基被任选取代的氨基所取代。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的氨基为二甲基氨基。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为–CH2-N(Me)2。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的杂环基烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。
25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为1。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为2。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为3。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自：
Figure FDA0002955997660000071
30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
Figure FDA0002955997660000072
31.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
Figure FDA0002955997660000073
32.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢。
33.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为氢。
34.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17为氢。
35.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。
36.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15和R16为氢。
37.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II)的结构：
Figure FDA0002955997660000074
其中，
环A为单环杂芳基；
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure FDA0002955997660000081
其中，
L为O、NH或N(任选取代的C1-C4烷基)；
t为0、1或2；
u为1或2；
p为0、1或2；
r为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R5为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OH、任选取代的C1-C4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
R12为氢或任选取代的C1-C4烷基；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
每个X独立地为卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Y为选自以下的基团：
Figure FDA0002955997660000091
Figure FDA0002955997660000101
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的氟烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-OR22、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002955997660000111
为
Figure FDA0002955997660000112
且q为0、1、2或3。
39.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0002955997660000113
为
Figure FDA0002955997660000114
Figure FDA0002955997660000121
Figure FDA0002955997660000122
R6为氢或任选取代的C1-C4烷基；且q为0或1。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为
Figure FDA0002955997660000123
41.根据权利要求37-40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为
Figure FDA0002955997660000124
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢或–CN。
43.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L为NH。
44.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为2。
45.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0或1。
46.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。
47.根据权利要求37-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为卤素。
48.根据权利要求37-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。
49.根据权利要求37-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。
50.根据权利要求37-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3为氢。
51.根据权利要求37-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。
52.根据权利要求37-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1-C4烷基。
53.根据权利要求37-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1-C2烷基。
54.根据权利要求37-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1烷基。
55.根据权利要求54所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1烷基被任选取代的氨基所取代。
56.根据权利要求55所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的氨基为二甲基氨基。
57.根据权利要求37-56中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为–CH2-N(Me)2。
58.根据权利要求37-54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的杂环基烷基。
59.根据权利要求58所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。
60.根据权利要求58或59所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。
61.根据权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
62.根据权利要求37-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为1。
63.根据权利要求37-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为2。
64.根据权利要求37-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为3。
65.根据权利要求37-64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自：
Figure FDA0002955997660000141
66.根据权利要求37-64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
Figure FDA0002955997660000142
67.根据权利要求37-64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
Figure FDA0002955997660000143
68.根据权利要求65-67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢。
69.根据权利要求65-67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为氢。
70.根据权利要求65-67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17为氢。
71.根据权利要求65-67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。
72.根据权利要求65-67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15和R16为氢。
73.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：
Figure FDA0002955997660000151
其中，
Z1、Z2和Z3选自CH2或N-G，条件是Z1、Z2或Z3中只有一个为N-G；
X1、X2和X3各自独立地为N或C-R7；
W为不存在、O、S、SO2、NH、NR12、C(R11)2；
E选自键、-SO2-、-C(O)-、–CH2-、-CH(R4)-或-C(R4)2-；
G选自具有以下结构的基团：
Figure FDA0002955997660000152
其中，
t为0、1或2；
R1选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2选自氢或任选取代的C1-C4烷基；
R3选自氢、-CN或任选取代的C1-C4烷基；
每个R4独立地选自任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环基烷基；
每个R7独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基
每个R11独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基，或者同一碳原子上的两个R11基团形成氧代；
每个R12独立地为氢或任选取代的C1-C4烷基；
n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；
Y为选自以下的基团：
Figure FDA0002955997660000161
其中，
R15选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R16选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R17选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
R18选自氢、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷基氧基、-N(R22)2、-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2或-N(R22)SO3R21；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
74.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为
Figure FDA0002955997660000171
75.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为
Figure FDA0002955997660000181
76.根据权利要求74或75所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢或–CN。
77.根据权利要求73或75所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为2。
78.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。
79.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为–CH2-。
80.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为NH或NR12。
81.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为SO2。
82.根据权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W不存在。
83.根据权利要求73-82中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。
84.根据权利要求73-83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。
85.根据权利要求73-83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3为氢。
86.根据权利要求73-85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为氢。
87.根据权利要求73-85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1-C4烷基。
88.根据权利要求73-85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1-C2烷基。
89.根据权利要求73-85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的C1烷基。
90.根据权利要求89所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1烷基被任选取代的氨基所取代。
91.根据权利要求90所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的氨基为二甲基氨基。
92.根据权利要求73-85或87-91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为–CH2-N(Me)2。
93.根据权利要求73-85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选取代的杂环基烷基。
94.根据权利要求93所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的杂环基烷基包含任选取代的C1烷基。
95.根据权利要求93或94所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的杂环基烷基包含任选取代的N-连接的杂环基。
96.根据权利要求95所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的N-连接的杂环基为N-连接的吡咯烷或哌啶。
97.根据权利要求73-96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为1。
98.根据权利要求73-96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为2。
99.根据权利要求73-96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且m为3。
100.根据权利要求73-99中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自：
Figure FDA0002955997660000191
101.根据权利要求73-100中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
Figure FDA0002955997660000201
102.根据权利要求73-100中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y为：
Figure FDA0002955997660000202
103.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15为氢。
104.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为氢。
105.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17为氢。
106.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18为氢。
107.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R15和R16为氢。
108.根据权利要求1-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中E为键。
109.根据权利要求1-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中E为-SO2-。
110.根据权利要求1-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中E为-C(O)-。
111.根据权利要求1-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中E为–CH2-。
112.根据权利要求1-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中E为-CH(R4)-。
113.根据权利要求1-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中E为-C(R4)2-。
114.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表1中列出的化合物。
115.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表2中列出的化合物。
116.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自表3中列出的化合物。
117.一种药物组合物，其包含权利要求1-36或108-113中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
118.一种药物组合物，其包含权利要求37-72或108-113中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
119.一种药物组合物，其包含权利要求73-113中任一项所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
120.一种药物组合物，其包含权利要求114-116中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
121.一种制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-113中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。
122.根据权利要求1-113中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗人或动物体的方法中。
123.根据权利要求1-113中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症、赘生性疾病或过度增生性病症的方法中。
124.根据权利要求1-113中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。
125.一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用权利要求1-36或108-113中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
126.一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用权利要求37-72或108-113中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
127.一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用权利要求73-113中任一项所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
128.一种治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用权利要求114-116中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
129.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用权利要求1-36或108-113中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
130.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用权利要求37-72或108-113中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
131.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用权利要求73-113中任一项所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
132.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用权利要求114-116中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
133.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-36或108-113中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
134.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，该药物组合物包含权利要求37-72或108-113中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
135.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，该药物组合物包含权利要求73-113中任一项所述的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
136.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，该药物组合物包含权利要求114-116中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
137.一种抑制CDK12酶的方法，其包括使该酶与权利要求1-116中任一项的化合物接触。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024032561A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Insilico Medicine Ip Limited Inhibitors of cyclin-dependent kinase (cdk) 12 and/or cdk13 and uses thereof

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019213403A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
BR112020026748A2 (pt) 2018-06-29 2021-03-30 Kinnate Biopharma Inc. Inibidores de quinases dependentes de ciclina
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
CN114401955A (zh) * 2019-07-17 2022-04-26 金耐特生物制药公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
EP4085053A4 (en) * 2019-12-31 2023-12-27 Kinnate Biopharma Inc. CANCER TREATMENT WITH CDK12/13 INHIBITORS
WO2023102184A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015058163A2 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016160617A2 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016201370A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2016210296A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0602209A1 (en) * 1992-07-02 1994-06-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxytocin antagonist
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US20070004763A1 (en) 2005-06-10 2007-01-04 Nand Baindur Aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
EP2739618B1 (en) 2011-08-04 2015-09-16 Array Biopharma, Inc. Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors
WO2013043255A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 University Of South Alabama Methods and compositions for the treatment of ovarian cancer
WO2013074986A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
GB201403093D0 (en) 2014-02-21 2014-04-09 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP3215500A1 (en) * 2014-11-05 2017-09-13 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors
WO2016105528A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
MX2017015521A (es) 2015-06-04 2018-11-09 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de heterociclilos sustituidos como inhibidores de cdk.
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
GB201605126D0 (en) 2016-03-24 2016-05-11 Univ Nottingham Inhibitors and their uses
WO2018118793A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 Isocure Biosciences Inc. Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
US20200197392A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-25 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for treating tuberous sclerosis complex
GB201715342D0 (en) 2017-09-22 2017-11-08 Univ Nottingham Compounds
WO2019213403A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
BR112020026748A2 (pt) 2018-06-29 2021-03-30 Kinnate Biopharma Inc. Inibidores de quinases dependentes de ciclina
CN114401955A (zh) 2019-07-17 2022-04-26 金耐特生物制药公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
EP4085053A4 (en) 2019-12-31 2023-12-27 Kinnate Biopharma Inc. CANCER TREATMENT WITH CDK12/13 INHIBITORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015058163A2 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016160617A2 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016201370A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2016210296A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T INGHU ZHANG等: "C ovalent targeting of remote cysteine residues to develop CDK12 and CDK13 inhibitors", NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. 12, no. 10, pages 876 - 884, XP055543752, DOI: 10.1038/nchembio.2166 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024032561A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Insilico Medicine Ip Limited Inhibitors of cyclin-dependent kinase (cdk) 12 and/or cdk13 and uses thereof

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Publication number Publication date
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