CN107001377B - 对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性的哌啶取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的经取代的具有化学式(I)的二环吡唑并嘧啶化合物，这些化合物具有抗病毒活性，具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包含这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

Description

对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的哌啶取代的 吡唑并[1,5-A]嘧啶衍生物
发明领域
本发明涉及新颖的经取代的二环吡唑并嘧啶化合物，这些化合物具有抗病毒活性，具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性。本发明进一步涉及此类新颖化合物的制备、包含这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV涉及了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶给予途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护免受疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得有限的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给予药物的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
WO-2011/163518、WO-2013/096681和WO-2013/158776中披露了展示出抗RSV活性的化合物。
发明概述
本发明涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构体形式，其中
R1是氢、羟基、C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环基1；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C1-4烷基、卤素、C3-6环烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环基2；
R4是氢、C1-6烷基、羟基或卤素；
杂环基1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗琳基；其中每个杂环基1任选地被一个或两个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷基磺酰基；
杂环基2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗琳基；其中每个杂环基2任选地被一个或两个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基羰基、氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基；
Het选自呋喃基、苯硫基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、 1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、9H-嘌呤基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或噻吩并[3,2-d]嘧啶基；其中每个Het任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷硫基、羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、三氟甲基、C1-4烷基氧基羰基氨基、二(C1-4烷基氧基羰基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氧基C1-6烷基氧基羰基氨基、二 (C1-4烷基)氨基磺酰基氨基羰基、C3-6环烷基磺酰基氨基羰基、HO-NH- (C＝NH)-；各自任选地被一个或两个C1-4烷基取代的噁唑基或三唑基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在前述的定义中使用的：
-卤素是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及类似物；
-C1-6烷基意为包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的更高级的同系物，例如像2-甲基丁基、戊基、己基等等；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及类似物。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意指包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”和“化学式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物包含一个双键，那么这些取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，那么取代基可以处于顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
所有那些术语(即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来指定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。举例来说，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或 (-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上化学式(I)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
为了避免疑义，具有化学式(I)的化合物可以包含处于任何其天然或非天然同位素形式的阐述的原子。在这方面，本发明提及的实施例包括那些实施例，其中(a)具有化学式(I)的化合物对于该化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有化学式(I)的化合物对于该化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记的(对于该化合物的一个或多个原子)具有化学式(I)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(例如氘、13C、14C、14N、15O 或等)标记的具有化学式(I)的化合物。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括式(I)化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有化学式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此所用的术语‘溶剂化物’描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
感兴趣的具有化学式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的具有化学式(I)的那些化合物：
a)R1是氢；或
b)R1是C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环基1；或
c)R1是杂环基1；或
d)R2是氢；或
e)R2是C1-4烷基；或
f)R3是C3-6环烷基；或
g)R3是C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基；或
h)R3是杂环基2；或
i)R4是氢；或
j)杂环基1是任选地被一个选自以下各项的取代基取代的哌嗪基：C1-4烷基、羟基、卤素、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷基磺酰基；或
k)杂环基1是任选地被一个选自以下各项的取代基取代的吗琳基：C1-4烷基、羟基、卤素、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷基磺酰基；或
l)Het是任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下各项的取代基取代的喹唑啉基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷硫基、羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、三氟甲基、C1-4烷基氧基羰基-氨基、二(C1-4烷基氧基羰基) 氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氧基C1-6烷基氧基羰基氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基羰基、C3-6环烷基磺酰基氨基羰基、HO-NH-(C＝NH)-；各自任选地被一个或两个C1-4烷基取代的噁唑基或三唑基。
本发明的第一实施例涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构体形式，其中
R1是氢、C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、或杂环基1；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C3-6环烷基或杂环基2；
R4是氢；
杂环基1是哌嗪基或吗琳基；其中每个杂环基1任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基氨基羰基、或C1-4烷基磺酰基；
杂环基2是氮杂环丁烷基或吡咯烷基；其中每个杂环基2任选地被一个选自以下各项的取代基取代：羟基或氨基；
Het选自喹唑啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、噻唑并[5,4-d]-嘧啶基、7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基或噻吩并[2,3-d]嘧啶基；其中每个 Het任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷硫基、羟基、羟基羰基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、三氟甲基、C1-4烷基氧基-羰基氨基、二 (C1-4烷基氧基羰基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基-羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氧基C1-6烷基氧基羰基氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基羰基、C3-6环烷基磺酰基氨基-羰基、HO-NH-(C＝NH)-；各自任选地被一个或两个C1-4烷基取代的噁唑基或三唑基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第一组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中R1是杂环基1，R2是氢，并且R3是杂环基2。
第二组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢，R2是C1-4烷基，并且R3是杂环基2。
第三组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢，R2是氢，并且R3是杂环基2。
第四组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中R1是C1-4烷基，R2是氢，并且R3是杂环基2。
第5组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢，R2是氢，并且R3是C1-4烷基。
第6组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢，R2是氢，并且R3是是C3-6环烷基。
第7组具有化学式(I)的化合物是以下那些具有化学式(I)的化合物，其中Het是喹唑啉基。
具有化学式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐，可以根据以下在此讨论的反应方案，使用有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟知的修饰和衍生作用来制备。在此使用的起始材料可商业购得或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过本领域技术人员熟知的常规保护基来实现。
除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
通用方案1-3描述用于制备本发明的化合物的方法。描述在这些方案中的通用方法也可以用于制备本发明的另外的化合物。
起始原料I是在与环氮相邻的碳原子上荷有羧基基团的受保护的(PG) 哌啶，其优选具有(S)立体化学。此哌啶也可以被不同的取代基取代。哌啶环氮上的保护基团优选地为BOC或CBZ，并且可以在合成期间使用以下描述的方法引入或去除：格林(Green)和伍兹(Wutts)，有机合成中的保护基团(Protect Groups in Organic Synthesis)，第三版。在方案1中，首先将N- 保护的环状氨基杂环I上的羧酸基团用离去基团活化。典型的离去基团是烷基酯(例如甲基或乙基酯)，它们是通过在非水性酸性或低水性酸性条件下用适当的醇处理羧酸或通过在碱(像碳酸铯等)存在下用甲基碘处理而产生。可替代地，可以将酸使用标准肽偶合程序(例如EDCI/HOBT、HATU、 DCC等)活化为Weinreb酰胺。一旦将该酸被活化为酯或Weinreb酰胺II，进行乙腈阴离子的添加。由乙腈和强碱(例如六甲基二硅叠氮化锂(LiHMDS)或六甲基二硅叠氮化钠)或烷基锂碱(例如nBuLi)生成的阴离子，并且当与酯或Weinreb酰胺反应时，生成氰基酮III。将氰基酮与乙酸肼盐反应然后产生氨基吡唑中间体IV。这是通过不同的缩合反应形成具有不同侧链的二环的杂环VI中的关键中间体。将氨基吡唑IV与丙二酸酯V缩合产生二环的类似物VI。在升高的温度下，将VI用纯净的POCl3处理(在一些情况下，有机碱(像二异丙基乙胺或三乙胺)可改进该反应)，然后得到二氯化物VII。在POCl3条件下，酸性不稳定保护基团(例如BOC)通常被去除，但如果这是用酸部分进一步处理，例如，可以使用二噁烷中的4NHCl去除剩余的BOC保护的材料。如果利用其他保护基团，则可以使用格林和伍兹，有机合成中的保护基团第三版中描述的程序来去除保护基团。位于VII 上的桥头氮上的氯化物的置换可以用亲核体VIII进行，典型地在室温下进行以提供IX。典型的亲核体VIII将是可以在不存在或存在碱(如三乙胺)的情况下反应的胺。然后典型地在高于50℃的升高的温度下将第二和较少活性的氯化物置换。这些亲核胺置换的结果是结构XI的化合物(方案1)。
方案1
可以根据在此披露的实施例从具有氨基基团的化合物XI和杂环卤化物化合物XII合成化合物XIII。该反应可以在碱和第8-10族过渡金属催化剂的存在下进行。在杂环卤化物化合物和胺之间的反应以产生N-杂环胺化合物的一个实例可以在方案2中表现。简而言之，在碱和第8-10族过渡金属(M) 复合物(包括螯合配体(LL))的存在下，杂环卤化物XII化合物与胺化合物XI反应以形成N-芳基胺化合物。根据披露在此的实施例，过渡金属催化剂是第8-10族过渡金属复合物。在某些实施例中，第8-10族过渡金属包含钯、铂和镍中的至少一种。在一些实施例，第8-10族过渡金属是钯。
在本发明的方法中使用的杂环化合物可以是任何具有化学式XII的杂环化合物：
Het-X化学式XII
具有化学式XII的化合物中优选的杂环基团：
在化学式XII中，X可以是本领域已知的任何卤化物原子(F、Cl、Br、 I)、或任何含硫的离去基团(例如三氟甲磺酸酯、磺酸酯、甲苯磺酸酯等)。在本发明的方法中氯化物是尤其优选的。
方案2
在酸(乙酸)的存在下，在升高的温度下，使用β-酮酯VIX(例如2-甲基乙酰乙酸酯)的氨基吡唑IV的另一种缩合导致吡唑并嘧啶酮骨架XV。在升高的温度下，将XV用纯净的POCl3处理(在一些情况下，有机碱(像二异丙基乙胺或三乙胺)可改善该反应)，然后得到二氯化物XVI。在POCl3条件下，酸性不稳定保护基团(例如BOC)典型地被去除，但是如果这是用酸(在二噁烷中的4NHCl)进行部分进一步处理可以用于去除残留的BOC 保护的材料。如果利用其他保护基团，则可以使用格林和伍兹，有机合成中的保护基团第三版中描述的程序来去除保护基团。位于XVI上的桥头氮上的氯化物的置换可以用亲核体VIII进行，典型地在室温下进行以提供类型 XVII的化合物。典型的亲核体是可以在不存在或存在碱(如三乙胺)的情况下反应的胺，然后允许游离胺XVII通过方案2中所述的各种杂环烷基化以产生最终化合物XVIII，方案3。
方案3
氨基吡唑IV的另一个可替代的的环化包括在碱(碳酸铯)的存在下，用丙烯酸酯(例如XIX)处理并加热产生XX。XX的另外的处理以激活OH 作为离去基团可以包括使用POCl3并加热转化成氯化物XXI。在POCl3条件下，可以去除酸性的保护基团(例如BOC)，或者如果没有，则可以使用格林和伍兹，有机合成中的保护基团第三版中概述的程序来去除任何保护基团。可以通过亲核体X置换氯化物以产生化合物XXII。最后，游离的NH化合物XXII然后如先前描述在方案2中的进行烷基化以给出类型XXIII的化合物(方案4)。
方案4
具有化学式(I)的化合物可以进一步根据本领域已知的基团转化反应将具有化学式(I)的化合物互相转化来制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购得或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物能够以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有化学式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐的形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。将具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式进行分离的可替代的方式涉及使用了手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产率减少测定中对其进行证明。如韦德 (Wyde)等人在抗病毒研究(Antiviral Research)，38，第31-42页(1998) 中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的处于碱或酸加成盐形式的、作为活性成分的特定化合物与至少一种药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其中该载体取决于所希望的用于给予的制剂形式可以采取多种多样的形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给予、直肠给予、经皮给予或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液的情况下，可以使用任何常用的液体药物载体，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者如在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体药物载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给予，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分以便改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用合适的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮给予的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进对皮肤给予该活性成分和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例如作为透皮贴剂，点涂剂或软膏。由于具有化学式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于便于易于给药和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如在此所用的“剂量单位形式”是指适用于作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算可以与所需的药物载体结合来产生希望的治疗效果的预定量的活性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等以及其分隔的多个。
对于口服给予，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段采用药学上可接受的赋形剂和载体制得的，这些赋形剂和载体如结合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服给予的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这类液体制剂可以通过常规手段，任选地与其他药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强烈的甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终配制品的约0.04％至 0.1％(重量/体积)。该填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量配制品中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量配制品中，可以需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy)等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有化学式(I)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外给予，例如通过静脉快速推注或连续静脉滴注。用于注射的配制品可以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前与适合的媒介，例如无菌、无热源水混合。
这些化学式(I)化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，这些试剂包含常规的栓剂基础，例如可可油和/或其他甘油酯。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg至1000mg，且具体来说5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量以及频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物、以及(b)另一种抗病毒化合物的产物，该产物作为组合的制品用于在抗病毒治疗中同时的、分开的或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
缩写
NMR
对于多种化合物，1H NMR谱被记录于使用氯仿-d(氘化的氯仿， CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400MHz 下运行的Bruker DPX-400光谱仪上或者在360MHz下运行的Bruker DPX-360 上。相对于四甲基硅烷(TMS)的化学位移(δ)以百万分率(ppm)被记录，其使用内标准。
旋光度：
使用Perkin Elmer 341偏振计测量旋光度。[α]D 20表明旋光度用在钠D-线的波长(589nm)的光下在20℃的温度下测量。检测池通路长度是1dm。在实际值后面，提到的是用于度量旋光度的溶液的浓度和溶剂。
实验部分
A.具有化学式(I)的中间体和化合物的化学品
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)吗啉P1的合成
方案5
步骤1：(S)-1-叔丁基2-甲基哌啶-1,2-二甲酸酯2的合成
将碳酸钾(108.50g，785.09mmol)添加至(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2- 甲酸1(90g，392.55mmol)在DMF(900ml)中的溶液中。将碘代甲烷 (83.58g，588.82mmol)添加至该混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯添加至该反应混合物中。将所得混合物用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出中间体2(90g，产率：85％)。
m/z＝244(M+H)+。
步骤2：叔丁基2-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸酯3的合成
在-78℃下，向CH3CN(1.30ml，24.66mmol)在干的THF(40ml)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(22.61ml，22.61mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌20分钟。将2(5g，22.55mmol)在干的THF(10ml)中的溶液逐滴添加至混合物中。将所得混合物搅拌2小时。然后，将混合物冷却至-78℃并将 HOAc(5ml，76.67mmol)在THF(50ml)中的溶液逐滴添加至该混合物中。将溶液温至室温。将溶剂在真空下去除。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出粗的中间体3(4 g，产率：69％)。
m/z＝253(M+H)+。
步骤3：叔丁基2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯4
将水合肼(100ml)和乙醇(500ml)添加至中间体3(80g，317.70 mmol)中。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空下去除。将该残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出中间体4(80g，产率：76％)。
m/z＝267(M+H)+。
步骤4：叔丁基2-(7-羟基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1- 甲酸酯5的合成
将中间体4(70g，262.82mmol)溶解在甲醇(700ml)中，然后将丙二酸二甲酯(85.19g，394.23mmol)添加至该溶液中，随后添加CH3ONa在 CH3OH(25％，85.19g，394.23mmol)中的溶液。将该反应混合物加热至回流过夜。将溶剂在真空下去除。将水添加至残余物中，通过添加乙酸将pH调节至6-7，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出中间体5(85g，产率：63％)，将其直接用于下个反应中。
m/z＝335(M+H)+。
步骤5：5,7-二氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶6的合成
将中间体5(25g，74.77mmol)添加至纯净的POCl3(100ml)中。该反应混合物加热至100℃持续3小时。将溶剂蒸发以产生中间体6(15g，产率：63％)，将其直接用于下个反应中。
m/z＝272(M+H)+。
步骤6：4-(5-氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-吗啉7的合成
将中间体6(35g，129.08mmol)添加至CH3CN(100ml)和H2O (100ml)中。向以上混合物中添加NaHCO3(21.69g，258.16mmol)和吗啉(11.25g，129.08mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将溶剂蒸发，添加二氯甲烷，将混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯从1:0至0:1)进行纯化，以产生中间体7(25g，产率：51％)。
m/z＝322(M+H)+。
步骤7：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉 8的合成
将氮杂环丁烷盐酸盐(29.07g，310.75mmol)和TEA(62.89g，621.49 mmol)添加至中间体7(20g，62.15mmol)在乙醇(1000ml)中的溶液中。将所得混合物加热至80℃持续2小时。将溶剂蒸发。将所得粗材料经硅胶柱色谱法(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯1/10)进行纯化。将收集的级分在真空下浓缩。将残余物溶解在CH3CN(200ml)中。将K2CO3(100g，723.54 mmol)添加至该溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤并在真空中蒸发以去除溶剂。将残余物冻干。分离中间体8(6g，产率： 27％)。
m/z＝343(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52-1.66(m,4H)1.90(m,1H)1.97(m, 1H)2.37-2.40(m,2H)2.79(m,1H)3.31(m,1H)3.55-3.58(m,4H)3.81(m,1 H)3.93-3.95(m,4H)4.09-4.13(m,4H)5.09(s,1H)6.04(s,1H)。
步骤8：4,6-二氯代喹唑啉9的合成
6-氯代喹唑啉-4-醇9-b的合成
将2-氨基-5-氯苯甲酸9-a(5g，29mmol)添加至甲酰胺(30ml)中。该反应混合物加热至100℃持续3小时。通过过滤收集固体。将该固体用乙醇洗涤若干次以产生中间体9-b(5g，86％)。m/z＝181(M+H)+。
4,6-二氯代喹唑啉9的合成
将中间体9-b(3g，16.61mmol)溶解在CHCl3(30ml)中。添加草酰氯 (2.8g，33.22mmol)和DMF(0.1ml)。将混合物加热至100℃持续3小时。将溶剂蒸发以得到中间体9(2.5g，产率：68％)。
m/z＝200(M+H)+。
步骤9：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P1的合成
将中间体8TFA盐(400mg，0.87mmol)溶解在甲氧基乙醇(20mL) 中，添加中间体9(235mg，1.18mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml，3.5 mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物倾倒进冰的水溶液中并搅拌15分钟。将固体依次地过滤出，用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，经 MgSO4干燥并过滤。将所得溶液浓缩并将固体在烘箱中干燥以产生浅黄色固体化合物P1(380mg，85％)。
m/z＝506(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.86(m,5H),1.99-2.12(m,1 H),2.25-2.37(m,3H),3.47-3.58(m,6H),3.63-3.75(m,5H),3.96-4.07(m,5 H),4.21(d,J＝13.4Hz,1H),5.25(s,1H),5.81-5.86(m,1H),5.89(s,1H),7.72 (dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1 H)
(S)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P2和(R)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4- 基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P3的合成
步骤1：4-(5-氯-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基)吗啉10的合成
向中间体7(1g，3.11mmol)和中间体9(0.62g，3.11mmol)在DMF (20ml)中的溶液中添加K2CO3(2.15g，15.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加水，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯从10:1至0:1)进行纯化，以产生中间体10(450mg，产率：27％)。
m/z＝485(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P2和(R)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-氯代喹唑啉-4- 基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P3的合成
将氮杂环丁烷盐酸盐(0.39g，4.13mmol)和TEA(0.84g，8.26 mmol)添加至中间体10(0.4g，0.83mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中。将溶液加热至80℃持续2小时。将溶剂蒸发。将残余物通过SFC进行纯化。将所希望的级分收集并蒸发。将残余物冻干以产生化合物P2(44.10mg，产率：10％)和化合物P3(43.30mg，产率：10％)。
m/z＝506(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.79-1.83(m,4H)2.01-2.06(m,1H) 2.37-2.49(m,3H)3.45-3.49(m,3H)3.55-3.63(m,2H)3.80-3.90(m,4H)4.15 (m,4H)4.25(m,1H)5.10(s,1H)5.90(s,1H)6.10(s,1H)7.61(dd,J1＝9.2Hz, J2＝2.4Hz,1H)7.80(d,J＝9.2Hz,2H)8.03(d,J＝2.0Hz,1H)8.68(s,1H)。
P2：[α]D 20＝-280.83°(589nm，c＝0.24w/v％，DMF，20℃)
P3：[α]D 20＝+270°(589nm，c＝0.24w/v％，DMF，20℃)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)吗啉P4的合成
步骤1：4-(5-氯-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基)吗啉11的合成
6-甲基喹唑啉-4-醇12-b的合成
将2-氨基-5-甲基苯甲酸12-a(5g，33.08mmol)添加至甲酰胺(30 ml)中。该反应混合物加热至100℃持续6小时。将固体收集通过过滤并用乙醇洗涤若干次以给出中间体12-b(4.5g，76％)。
m/z＝161(M+H)+。
4-氯-6-甲基喹唑啉12的合成
将中间体12-b(2.1g，13.11mmol)溶解在CHCl3(30ml)中。添加草酰氯(1.97g，23.26mmol)和DMF(0.1ml)。将混合物加热至100℃持续3 小时。将溶剂蒸发以得到中间体12(1.5g，58％)。
m/z＝179(M+H)+。
向中间体7(0.5g，1.55mmol)和中间体12(0.28g，1.55mmol)在 CH3CN(10ml)中的溶液中添加K2CO3(1.07g，7.77mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌72小时。将溶剂蒸发并将残余物溶解在CH2Cl2中。将所得混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯从0:1至1:1)进行纯化，以产生中间体11(350mg，产率：44％)。
m/z＝464(M+H)+。
步骤2：4-(5-氯-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基)吗啉P4的合成
将氮杂环丁烷盐酸盐(0.30g，3.24mmol)和TEA(0.66g，6.47 mmol)添加至中间体11(0.3g，0.65mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中。将溶液加热至80℃持续2小时。将溶剂蒸发。将残余物通过HPLC进行纯化。收集所希望的级分并用NaHCO3溶液中和至pH＝8-9并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且进行过滤。将滤液在真空下进行浓缩。将残余物冻干以产生化合物P4(111.00mg，35％)。
m/z＝485(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.67-1.79(m,4H)2.17(m,1H)2.42(m, 6H)3.43-3.45(m,3H)3.60-3.61(m,2H)3.81(m,4H)4.11(m,4H)4.23(m,1 H)5.09(s,1H)5.89(s,1H)6.15(s,1H)7.52(d,J＝9.2Hz,1H)7.76-7.78(m,2H) 8.66(s,1H)。
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P5的合成
将在乙醇(20ml)中的中间体8(500mg，1.460mmol，1当量)、可商购得2,4-二氯-6-甲基喹唑啉13(622mg，2.920mmol，2当量)和Et3N (443mg，4.38mmol，3当量)的混合物在80℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温。将沉淀物过滤并收集。将固体用冷却的乙醇(2x3ml)洗涤以产生化合物P5(540mg，69％)。
m/z＝520(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.66-1.88(m,4H)1.97-2.13(m,1H) 2.32-2.54(m,6H)3.38-3.52(m,3H)3.55-3.68(m,2H)3.86(m,4H)4.13(t, J＝7.53Hz,4H)4.34(d,J＝12.80Hz,1H)5.10(s,1H)5.96(br.s.,1H)6.13(s,1 H)7.51(dd,J1＝8.53,J2＝1.51Hz,1H)7.69(d,J＝8.53Hz,1H)7.74(s,1H)。
N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P6的合成
将乙酸钯(8.6mg，0.038mmol，0.1当量)添加至在二噁烷(6ml)中的化合物P5(200mg，0.385mmol，1当量)、甲烷磺酰胺(73mg，0.77 mmol，2当量)、Xantphos(22mg，0.038mmol，0.1当量)和Cs2CO3(250 mg，0.77mmol，2当量)的混合物中。在微波下，将所得混合物在90℃下搅拌1.5小时。将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤以产生标题化合物P6(98 mg，42.34％)。
m/z＝578(M+H)+。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.89(m,4H)1.90(m,1H)2.31(s,3H) 2.40(m,2H)2.51(m,1H)3.20(s,3H)3.50(m,3H)3.68(m,1H)3.89(m,4H) 4.13(m,4H)4.62(br,1H)5.13(s,1H)6.12(s,1H)7.41-7.43(d,J＝8.4Hz,1H) 7.46-7.49(d,J＝8.8Hz,1H)7.66(s,1H)。
(R)-N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶- 1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P7和(S)-N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P8
经制备型SFC(固定相：ChiralpakDiacelAS20x250mm，流动相： CO2、EtOH与0.2％iPrNH2)进行纯化给出相对对映异构体：
m/z＝578(M+H)+。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.89(m,4H)1.90(m,1H)2.31(s,3H) 2.40(m,2H)2.51(m,1H)3.20(s,3H)3.50(m,3H)3.68(m,1H)3.89(m,4H) 4.13(m,4H)4.62(br,1H)5.13(s,1H)6.12(s,1H)7.41-7.43(d,J＝8.4Hz,1H) 7.46-7.49(d,J＝8.8Hz,1H)7.66(s,1H)。
N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P9的合成
2,4-二氯-5-甲基喹唑啉14的合成
步骤1：5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮14-b的合成
将2-氨基-6-甲基苯甲酸14-a(10g，66.15mmol)和脲(39.73g，661.54 mmol)加热至160℃并搅拌6小时，将该反应混合物冷却至100℃并添加40ml 的H2O。将获得的悬浮液搅拌10min并冷却至室温。将沉淀物过滤出并溶解在水性0.2M氢氧化钠溶液(100ml)中。将溶液加热至100℃持续5min，导致形成白色沉淀物。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，将溶液用浓缩的HCl中和至pH＝7并将白色固体过滤出。将获得的固体用水洗涤，用热的乙酸乙酯 (100ml)研磨，并冷却至室温。将滤液收集并在真空下干燥以产生中间体 14-b(6.4g，产率：49％)。
m/z＝177(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.64(s,3H)6.93(d,J＝7.48Hz,1H) 7.01(d,J＝8.14Hz,1H)7.44(t,J＝7.81Hz,1H)10.99(s,1H)11.03(br.s.,1H)
步骤2：2,4-二氯-5-甲基喹唑啉14的合成
将在POCl3(5ml)中的中间体14-b(1g，5.68mmol)、二乙基苯胺 (2.267ml，14.19mmol)的混合物回流2小时。将混合物小心地倾倒在粉碎的冰上。将混合物用饱和的NaHCO3中和至pH＝7。将所得混合物用CH2Cl2萃取(2x15ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩以产生中间体14(950mg，产率：68％)。
m/z＝214(M+H)+。
步骤3：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉15的合成
将在EtOH(20ml)中的中间体8(500mg，1.46mmol)、中间体14 (933.13mg，4.38mmol)和三乙胺(443.21mg，4.38mmol)的混合物在 80℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温。将沉淀物过滤并收集。将固体用冷却的乙醇洗涤(2x5ml)以产生所希望的化合物15(400mg，48％)。
m/z＝520(M+H)+。
步骤4：N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌 啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P9的合成
向在二噁烷(6ml)中的化合物15(200mg，0.385mmol)、甲烷磺酰胺(73.24mg，0.77mmol)、xantphos(23.15mg，0.04mmol)和Cs2CO3 (250.88mg，0.77mmol)的混合物中添加Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)。在微波下，将所得混合物在120℃下搅拌1.5h。将该混合物进行过滤。将沉淀物用MeOH处理并过滤。将合并的滤液在真空下浓缩。将残余物进行纯化并将含有产物的级分的pH用饱和NaHCO3调节至7-8。将有机溶剂在真空下蒸发。将水性浓缩液用CH2Cl2(30ml)萃取。将有机层在真空下浓缩以产生化合物P9(105mg，产率：45％)。
m/z＝578(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.55-1.85(m,4H)2.10-2.62(m,5H) 2.69-2.85(m,5H)3.35(s,3H)3.59-3.86(m,8H)4.07-4.17(m,4H)5.21(s,1H) 5.75(s,1H)7.17-7.23(m,2H)7.55-7.58(m,1H)。
N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2--基)哌啶-1-基) 喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P10的合成
步骤1：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉16的合成
将在乙醇中的8(250mg，0.73mmol，1当量)、2,4-二氯代喹唑啉(290 mg，1.46mmol，2当量)和三乙胺(221mg，2.19mmol，3当量)的混合物在90℃下搅拌4小时。将该反应浓缩。将残余物通过快速色谱法(50％ EtOAc，在石油醚中)进行纯化以获得纯度为75％的16。在从EtOAc和石油醚中结晶后，获得呈白色固体的标题中间体16(160mg，43.42％)。
m/z＝506(M+H)+。
1HNMR(CDCl3400MHz)δppm 1.72-1.84(m,4H)2.03(m,1H)2.38-2.50 (m,3H)3.47-3.52(m,3H)3.61-3.68(m,2H)3.84-3.93(m,4H)4.12-4.15(t,J＝ 7.4Hz,4H)4.41-4.45(d,J＝12.80Hz,1H)5.11(s,1H)5.96(br.s,1H)6.15(s,1H) 7.29-7.33(m,1H)7.66-7.70(m,1H)7.78-7.80(d,J＝8.5Hz,1H)7.98-8.00(d,J＝ 8.3Hz,1H)。
步骤2：N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌 啶-1-基)喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P10的合成
在N2下，将在1,4-二噁烷(5ml)中的中间体16(60mg，119umol，1 当量)、甲烷磺酰胺(34mg，357umol，3当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(14mg，0.2当量)、乙酸钯(II)(5.3mg，0.2当量)和碳酸铯 (116mg，357umol，3当量)的混合物在110℃下搅拌18h。将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层浓缩。将残余物通过HPLC进行纯化，并将这些级分冻干。将该固体用SAX-SPE处理以获得呈黄色固体的化合物P10(24mg，34％)。
m/z＝564(M+H)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD,):δppm 1.89(br,4H)2.22(m,1H)2.58(m,3H) 3.08(s,3H)3.59(br,1H)3.89(d,4H)3.91(m,4H)4.38(t,J＝7.5Hz,4H)4.62(br, 1H)5.27(s,1H)6.29(s,1H)6.33(br,1H)7.39(t,J＝7.3Hz,1H)7.49(d,J＝8.5 Hz,1H)7.79(t,J＝7.3Hz,1H)8.01(d,J＝8Hz,1H)。
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉P11的合成
步骤1：叔丁基2-(6-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1- 甲酸酯18的合成
将中间体4(5.00g，18.08mmol)溶解在干的DMF(112ml)中，然后添加Cs2CO3(9.00g，27.62mmol)和(E)-乙基3-乙氧基-2-甲基丙烯酸酯17 (4.30g，27.18mmol)并将混合物在130℃下加热3天。将DMF蒸发并将深棕色油倾倒进冰水中。在温至室温之后，将产物用EtOAc萃取(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发并将所得残余物通过柱色谱法用起始于0％至10％MeOH和二氯甲烷的梯度洗脱进行纯化。在将有关级分蒸发之后，我们获得呈黄色固体的中间体18(1100mg，18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35-1.71(m,13H)1.73-1.88(m,1H) 2.09(d,J＝1.10Hz,3H)2.32(d,J＝13.64Hz,1H)2.70-2.92(m,1H)3.93-4.13 (m,1H)5.35-5.54(m,1H)5.71(s,1H)7.99(s,1H)10.56-10.76(m,1H)
m/z＝333.20(M+H)+
步骤2：5-氯-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶19的合成
在室温下，将POCl3(6.15ml，66.19mmol)添加至中间体18(1100 mg，3.31mmol)中，然后将混合物在100℃下加热1.5小时。该反应混合物冷却至室温并将POCl3蒸发。将残余物用甲苯共蒸发3次以得到棕色泡沫状中间体19，将其照原样用于下个步骤中。
m/z＝250.96(M+H)+
步骤3：4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶- 5-基)吗啉20的合成
将粗中间体19(150mg，0.30mmol)和4-氯-6-甲基喹唑啉12(107 mg，0.60mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(3.79ml)中并然后添加二异丙基乙胺 (619μl，3.59mmol)。将溶液在100℃下加热过夜。停止加热并将混合物冷却至室温。向该反应混合物中添加吗啉(1.035ml，11.97mmol)并将混合物在70℃下加热3小时。然后将其蒸发至干燥。将所得残余物通过柱色谱法用2.5％(MeOH/NH3)和二氯甲烷洗脱进行纯化。将获得的油在二异丙基醚中重结晶。将形成的灰白色结晶过滤以得到中间体20(52mg，38％)。
m/z＝444.25(M+H)+
MP＝180.64℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.80(m,4H)1.92-2.08(m,1 H)2.24(s,3H)2.34-2.46(m,4H)3.20-3.28(m,4H)3.45(br.t,J＝11.20,11.20 Hz,1H)3.67-3.83(m,4H)4.21(br.d,J＝13.90Hz,1H)5.85(br.s.,1H)6.20(s, 1H)7.64(br.d,J＝8.40Hz,1H)7.71(d,J＝8.58Hz,1H)7.83(br.s,1H)8.56(s, 1H)8.71(s,1H)
步骤4：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1- 基)-6-甲基喹唑啉P11的合成
将中间体20(145mg，0.37mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(69mg，0.74 mmol)和二异丙基乙基醚(191μl，1.11mmol)在EtOH(10ml)中的溶液在65℃下加热3.5小时。将所有溶剂蒸发并将黄色潮湿固体在乙腈中回流。将剩余的不可溶固体热过滤出，并将滤液冷却至室温。将该混合物搅拌过夜。将结晶过滤出并用乙腈洗涤。将产物再次在MeOH和乙腈中重结晶。将白色结晶过滤并用乙腈洗涤以得到标题产物P11(72mg，47％)。
m/z＝414.12(M+H)+
MP＝205.49℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.79(m,4H)1.88-2.03(m,1 H)2.15(d,J＝0.88Hz,3H)2.27(quin,J＝7.59Hz,2H)2.32-2.40(m,1H)2.42(s, 3H)3.37-3.49(m,1H)4.15-4.28(m,5H)5.77-5.84(m,1H)5.96(s,1H) 7.63(dd,J＝8.58,1.76Hz,1H)7.71(d,J＝8.58Hz,1H)7.82(br.s,1H)8.40- 8.45(m,1H)8.56(s,1H)
1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P12的合成
使用中间体20和氮杂环丁烷-3-醇作为起始材料以如化合物P11相同的方式制备化合物P12。
m/z＝430.12(M+H)+
MP＝233.08℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.80(m,4H)1.87-2.03(m,1 H)2.14(s,3H)2.31-2.40(m,1H)2.42(s,3H)3.38-3.50(m,1H)3.93(dd, J＝9.13,4.73Hz,2H)4.16-4.28(m,1H)4.32-4.44(m,2H)4.46-4.59(m,1H) 5.61-5.71(m,1H)5.76-5.84(m,1H)5.98(s,1H)7.58-7.67(m,1H)7.67- 7.75(m,1H)7.83(br.s,1H)8.45(br.s,1H)8.56(s,1H)
1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-胺P13的合成
步骤1：叔丁基1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯21的合成
使用中间体20和叔丁基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯作为起始材料以如化合物P11相同的方式制备中间体21。
m/z＝529.25(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H)1.67-1.89(m,4H)1.98 -2.11(m,1H)2.15(d,J＝0.88Hz,3H)2.41-2.46(m,4H)3.60-3.74(m,1H) 4.02-4.11(m,2H)4.27-4.37(m,1H)4.37-4.46(m,2H)4.61-4.75(m,1H) 6.12(s,1H)6.22-6.35(m,1H)7.10-7.30(m,1H)7.80-7.88(m,2H)7.97(br. s,1H)8.37(s,1H)8.74(s,1H)
步骤2：1-(6-甲基-2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶- 5-基)氮杂环丁烷-3-胺P13的合成
将中间体21(215mg，0.39mmol)和4MHCl溶液在二噁烷(6ml，24 mmol)中的溶液在室温下搅拌2小时。将二噁烷蒸发并将粗产物通过柱色谱法用起始于0.5％至10％(MeOH/NH3)和二氯甲烷的梯度洗脱进行纯化。在将溶剂蒸发之后我们获得呈白色固体的标题化合物P13(18mg，10％)。
m/z＝429.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.75(m,4H)1.88-2.03(m,1 H)2.11-2.20(m,3H)2.31-2.40(m,1H)2.42(s,3H)3.37-3.49(m,1H)3.70- 3.89(m,3H)4.16-4.27(m,1H)4.29-4.39(m,2H)5.76-5.84(m,1H)5.96(s, 1H)7.63(dd,J＝8.58,1.76Hz,1H)7.71(d,J＝8.36Hz,1H)7.82(br.s,1H)8.42 -8.46(m,1H)8.55(s,1H)。
2-甲氧基乙基4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-吗啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯P14的合成
甲基(4-氯-6-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯22的合成
步骤1：乙基5-吗啉代-2-硝基苯甲酸酯22-a的合成
将乙基5-氟-2-硝基苯甲酸酯(5g，23.46mmol)溶解在DMF(150 ml)中并添加吗啉(6.13g，70.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂在减压下去除并将粗产物再溶解在二氯甲烷中，用1MHCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以产生中间体22-a。
步骤2：乙基2-氨基-5-吗啉代苯甲酸酯22-b的合成
将乙基5-吗啉代-2-硝基苯甲酸酯22-a(6.574g，23.46mmol)溶解在 EtOH(150ml)和THF(250ml)的混合物中，然后添加Pd/C(10％) (2.496g，2.35mmol)并将该反应混合物在氢气气氛下放置2小时。该反应混合物经硅藻土过滤并将滤液蒸发至干燥产生呈棕色固体的所希望的中间体 22-b(6.24g，定量的)。
步骤3：甲基4-羟基-6-吗啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯22-c的合成
将乙基2-氨基-5-吗啉代苯甲酸酯22-b(6.24g，24.93mmol)、1,3-双 (甲氧基-羰基)-2-甲基-2-异硫脲(5.91g，28.67mmol)和乙酸(7.14ml， 124.65mmol)溶解在100mlMeOH中并在75℃下搅拌过夜。添加额外的乙酸(1ml，17.47mmol)并将该反应混合物在75℃下搅拌7天。用乙酸将pH 调到5。将挥发物蒸发至干燥。然后将残余物再溶解在15mlMeOH中并添加 100ml水。将沉淀物过滤出，用二乙醚洗涤以产生呈棕色固体的标题中间体 22-c(5.28g，70％)。
步骤4：甲基4-氯-6-吗啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯22的合成
在室温下，将甲基(4-羟基-6-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯22-c(1.00 g，3.29mmol)悬浮在在干的乙腈(12.38ml)中，然后添加POCl3(1.15 ml，12.4mmol)并将混合物回流4.5小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物蒸发至干燥。将该残余物与甲苯进行共-蒸发。将粗产物溶解在DCM中并将其用在水中的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物在二异丙基醚中研磨。将固体过滤出以得到呈深棕色固体的标题中间体22。
m/z＝323.15(M+H)+
步骤5：2-甲氧基乙基4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并-[1,5-a]嘧 啶-2-基)哌啶-1-基)-6-吗啉代喹唑啉-2-基氨基甲酸酯P14的合成
将中间体8(80mg，0.23mmol)、甲基(4-氯-6-吗啉代-喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯22(152mg，0.23mmol)和二异丙基乙基胺(117μl，0.68mmol) 在2-甲氧基乙醇(1.79ml)中的溶液在100℃下加热过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过柱色谱法用起始于在DCM中的0.5％至10％MeOH的梯度洗脱进行纯化。在将溶剂蒸发之后我们获得油，将其在二异丙基醚中研磨，并将悬浮液超声处理5分钟。过滤固体并用一些二异丙基醚洗涤以得到呈棕色粉末的标题化合物P14(38mg，24％)。
m/z＝673.34(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.80(m,4H)1.93-2.06(m,1 H)2.24-2.40(m,3H)2.95-3.11(m,4H)3.28(s,3H)3.30-3.34(m,1H)3.42- 3.59(m,6H)3.64-3.75(m,8H)4.01(t,J＝7.37Hz,4H)4.14-4.22(m,2H)4.22 -4.32(m,1H)5.33(s,1H)5.70-5.81(m,1H)6.00(s,1H)7.17(d,J＝2.20Hz,1 H)7.51(d,J＝9.24Hz,1H)7.56(dd,J＝9.68,2.64Hz,1H)9.83(br.s.,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P15的合成
4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶23的合成
在惰性气氛下，将2-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮23-a(10.54g，70.6mmol)溶解在甲苯(20ml)中。在70℃下，逐滴添加DIPEA(24ml， 141mmol，2当量)和POCl3(19.5ml，212mmol，3当量)并然后将该混合物加热至106℃。在16小时之后，将该溶液在真空中浓缩，用乙酸乙酯萃取并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以产生灰色油，将其悬浮在水/庚烷中以得到白色固体中间体23(5.9g，50％)。
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P15的合成
在密封的压力管中，向中间体8(100mg，0.28mmol)在异丙醇(3 ml)中的溶液中添加中间体23(47mg，0.28mmol，1当量)和Et3N(0.118 ml，0.84mmol，3当量)。将该溶液加热至140℃并搅拌持续16小时。在冷却至室温后，将该溶液在真空中浓缩并通过制备型HPLC进行纯化以产生标题化合物P15(36mg，27％)。
m/z＝474(M+H)+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.58(m,1H)1.58-1.69(m,2 H)1.73(d,J＝11.74Hz,1H)1.91(br.s.,1H)2.24-2.32(m,2H)2.32-2.38(m,1 H)2.36(s,3H)3.27(t,J＝12.03Hz,1H)3.47(br.s.,4H)3.58-3.68(m,4H)3.97 (t,J＝7.34Hz,4H)4.61(d,J＝11.74Hz,1H)5.23(s,1H)5.71(s,1H)6.21(br.s., 1H)6.42(br.s.,1H)6.98(br.s.,1H)11.17(br.s.,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-乙氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-2-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P16的合成
步骤1：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶- 2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉25的合成
将中间体8(200mg，0.584mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后添加2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶24(117mg，0.58mmol)和三乙胺(177mg，1.75 mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将溶剂蒸发。将此粗产物经硅胶柱色谱法(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯1/10)进行纯化。将所得残余物冻干以产生白色固体(78.3mg，27％)。
步骤2：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-乙氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌 啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P16的合成
向中间体25(67mg，0.13mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中添加100 μLHCl.iPrOH(6N)并将该溶液加热至40℃持续16小时。所得溶液在真空中浓缩并通过柱色谱法用起始于0％至10％在DCM中的MeOH的梯度洗脱进行纯化。在蒸发后，获得标题化合物P16(20mg，25％)。
m/z＝516(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(t,J＝7.04Hz,3H)1.71(br.s.,4 H)1.92-2.11(m,1H)2.23-2.39(m,3H)3.40-3.58(m,5H)3.61-3.74(m,4H) 4.01(t,J＝7.37Hz,4H)4.20(br.d,J＝13.90Hz,1H)4.40(q,J＝7.00Hz,2H)5.28 (s,1H)5.79-5.88(m,1H)5.91(s,1H)7.19(dd,J＝8.58,4.40Hz,1H)8.38(dd, J＝8.14,1.54Hz,1H)8.76-8.82(m,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)吗啉P17的合成
4-氯-5-甲基喹唑啉26的合成
步骤1：5-甲基喹唑啉-4-醇26-b的合成
将2-氨基-6-甲基苯甲酸26-a(4g，26mmol)溶解在10mL甲酰胺中并将溶液加热至120℃。在4小时之后，添加水并将固体过滤出。将固体进一步用水洗涤并在烘箱中干燥产生中间体26-b(3.25g，77％)。
m/z＝160(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.77(s,3H)7.25(d,J＝7.48Hz,1H) 7.46(d,J＝7.70Hz,1H)7.62(t,J＝7.90Hz,1H)7.98(s,1H)11.89(br.s,1H)
步骤2：4-氯-5-甲基喹唑啉26的合成
向中间体26-b(100mg，0.62mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中添加 DIPEA(0.23ml，1.88mmol，3当量)。将所得溶液加热至70℃并搅拌10 分钟。然后将POCl3逐滴添加至该溶液中。在16小时之后，将该溶液在真空中浓缩以产生中间体26。
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)吗啉P17的合成
在密封的管中，向中间体8(230mg，0.67mmol)在CH3CN(10ml)中的溶液中添加DIPEA(2.3ml，13.4mmol，20当量)和4-氯-5-甲基喹唑啉26 (120mg，0.67mmol，1当量)。将该溶液在120℃下加热并搅拌持续16小时。在冷却至室温之后，将该溶液在真空中浓缩并通过制备型HPLC进行粗纯化以产生化合物P17(28mg，9％)。
m/z＝485(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.86(m,4H)2.08-2.13(m,2 H)2.28-2.33(m,2H)2.86(s,3H)3.28-3.31(m,2H)3.39-3.44(m,2H)3.49- 3.54(m,2H)3.62-3.69(m,4H)4.00(t,J＝7.41Hz,4H)5.31(s,1H)5.75(t, J＝4.40Hz,1H)5.97(s,1H)7.37(d,J＝6.90Hz,1H)7.60-7.63(m,1H)7.67- 7.71(m,1H)8.53(s,1H)
(R)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P18和(S)-4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P19的合成
经制备型SFC(固定相：ChiralpakDiacelAS20x250mm，流动相： CO2、EtOH与0.2％iPrNH2)进行纯化给出相对对映异构体：
P18：[α]D 20＝+210.64°(589nm，c＝0.3855w/v％，DMF，20℃)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P20的合成
7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶27的合成
步骤1：5-氨基-6-氯嘧啶-4-硫醇27-b的合成
向硫烷基钠水合物(2.48g，33.54mmol)在水(6mL)中的溶液中添加MeOH(50mL)和4,6-二氯嘧啶-5-胺27-a(5g，30.49mmol)。将所得混合物在回流下搅拌一小时并在环境温度下过夜。将混合物蒸发并将残余物在真空中干燥，以产生中间体27-b(3.63g，74％)。
m/z＝161(M+H)+
步骤2：7-氯-2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶27的合成
将5-氨基-6-氯-嘧啶-4-硫醇27-b(4.7g，29.1mmol)在原乙酸三乙酯 (150ml)中的溶液在150℃下搅拌一小时。允许该反应混合物冷却至室温并然后蒸发至干燥。将该残余物在二异丙基醚中用一些乙腈研磨。将沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥以产生中间体27(0.9g，4.85mmol)。
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P20的合成
将中间体8(378.9mg，1mmol)、7-氯-2-甲基-噻唑并[5,4-d]-嘧啶27 (185.6mg，1mmol)、胡宁氏碱(Hunig’sbase)(0.7ml，4.22mmol)和 2-甲氧基乙醇(10ml)的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物经二氧化硅用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为梯度进行纯化。将相应的级分蒸发。将残余物在二异丙基醚和10％乙腈中进行结晶。将该白色结晶通过过滤收集并在真空中干燥以产生化合物P20(163mg，33％)。
m/z＝491.62(M+H)+
mp：229.8℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.83(m,2H),1.91-2.06(m,1 H),2.29(quin,J＝7.5Hz,1H),2.39(d,J＝13.7Hz,1H),2.72(s,3H),3.21(m, J＝2.4Hz,1H),3.42-3.54(m,4H),3.56-3.70(m,4H),3.98(t,J＝7.5Hz,4H), 5.16-5.30(m,2H),5.73(s,1H),6.98(br.s.,1H),8.32(s,1H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉P21的合成
步骤1：7-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮29的合成
将可商购得(Z)-乙基3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯28(33g，208.60mmol)和 Cs2CO3(54g，165.74mmol)添加至中间体4(30g，112.64mmol)在DMF (180ml)中的溶液中。将该混合物在110℃下搅拌12小时。将沉淀物过滤出并用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将滤液在真空下进行浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(300ml)中并用盐水洗涤(2x100ml)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物用异丙醚(200ml)洗涤并然后干燥(真空，45℃，1小时)以产生中间体29(25g，65.37％)。
m/z＝233(M+H)+
步骤2：5-氯-7-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶30的合成
将中间体29(22.5g，67.69mmol)在POCl3(377.5g)中的混合物在 100℃下搅拌2小时。将溶剂在真空下蒸发。添加乙腈(200ml)。将混合物用NH3(7M，在甲醇中)中和至pH＝8。将溶剂在真空下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10/1)进行纯化以产生中间体30 (13.97g，80.47％)。
m/z＝251(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.73(m,4H)1.76-1.86(m,1 H)1.99-2.02(m,1H)2.70(s,3H)2.83-2.88(m,1H)3.15-3.18(d,J＝12.0Hz,1 H)4.14-4.17(dd,J1＝10.8,J2＝2.8Hz,1H)6.81(s,1H)7.14(s,1H)
步骤3：4-(2-(5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉 31的合成
将中间体30(501.5mg，2mmol)和4-氯-6-甲基-喹唑啉12(535.9mg，3 mmol)在甲氧基乙醇(5ml)中的溶液在120℃下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经二氧化硅用二氯甲烷/甲醇-NH398/2进行纯化。将相应的级分蒸发并将残余物在二异丙基醚中用10％乙腈进行结晶。将淡绿色沉淀物过滤出并在真空中干燥以产生中间体31(645mg，82％)。
m/z＝392.9(M+H)+
mp：154.2℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.81(m,2H),2.45(s,3H), 2.69(s,2H),4.16(br.s.,1H),5.95(br.s.,1H),6.60(s,1H),7.00(s,1H),7.63(d, J＝1.6Hz,1H),7.66-7.79(m,1H),7.86(s,1H),8.55(s,1H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉P21的合成
将中间体31(196.45mg，0.5mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(93.56mg，1 mmol)、胡宁氏碱(0.26ml，1.5mmol)和乙醇(5ml)的溶液在60℃下搅拌过周末。将混合物蒸发并将残余物在水中研磨并搅拌一小时。将沉淀物过滤出并在乙腈中重结晶。将该白色结晶通过过滤收集并在真空中干燥以产生化合物P21(175mg，84％)。
m/z＝413.5(M+H)+
mp：192.43℃
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.78(m,4H),1.90-2.05(m,1 H),2.25-2.39(m,3H),2.43(s,3H),2.54(s,3H),4.03(t,J＝7.5Hz,4H),5.80 (br.s.,1H),6.00(s,1H),6.12(d,J＝1.1Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.68- 7.74(m,1H),7.89(s,1H),8.57(s,1H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基) 哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉P22的合成
步骤1：叔丁基2-(7-羟基-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基) 哌啶-1-甲酸酯33的合成
将新鲜制备的甲醇钠(50ml，93.87mmol)添加至中间体4(5g，18.77 mmol)和二乙基2-甲基丙二酸酯32(3.93g，22.53mmol)在甲醇(50ml) 中的溶液中。将该溶液回流15小时。将溶剂在真空下蒸发。将水添加至残余物中，通过添加乙酸将溶液调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x 300ml)，将合并的有机层用盐水洗涤(2x100ml)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以给出粗中间体33(8.5g，产率：91％)。
m/z＝349(M+H)+
步骤2：5,7-二氯-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶34
在0℃下，将三氯化磷(30ml)添加至中间体33(6.5g，18.66mmol) 中。将混合物在100℃下搅拌15小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在 CH3CN(30ml)中。通过添加氨甲醇溶液将溶液调节至pH＝7。将溶剂在真空下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇20/1(0.5％氨甲醇溶液))进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂在真空下蒸发。将残余物用乙酸乙酯洗涤。将固体在真空下干燥以产生中间体34(1.12g， 21％)。
m/z＝286(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.22-1.25(m,1H)1.65-1.68(m,2H) 2.04-2.08(m,1H)2.24-2.28(m,2H)2.53(s,3H)3.08(br.s.,1H)3.57(br.s., 1H)3.69-3.80(m,1H)4.48(br.s.,1H)7.21(s,1H)。
步骤3：5-氯-6-甲基-7-(哌啶-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶35的合 成
将中间体34(1120mg，3.93mmol)、吗啉(377mg，4.32mmol)、胡宁氏碱(1.35ml，7.85mmol)在乙醇(25ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物在二异丙基-醚中用约50％乙腈进行结晶。将该结晶通过过滤收集并在真空中干燥以产生中间体35(1060mg，80％)。
m/z＝335.8(M+H)+
步骤4：4-(2-(5-氯-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1- 基)-6-甲基喹唑啉36
将中间体35(1060mg，3.16mmol)、4-氯-6-甲基-喹唑啉12(845.7 mg，4.73mmol)、胡宁氏碱(1.1ml，6.32mmol)和2-甲氧基乙醇(20ml) 的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物吸收在水中并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层依次经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇98/2作为洗脱液进行纯化。将相应的级分蒸发以产生中间体36(1400mg，92％)。
步骤5：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并-[1,5-a]嘧 啶-2-基)哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉P22的合成
使用中间体36作为起始材料以如化合物P21相同的方式制备化合物P22。
m/z＝498.6(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.87(m,4H)1.98-2.06(m,1 H)2.07(s,3H)2.24(quin,J＝7.57Hz,2H)2.34-2.40(m,1H)2.42-2.46(m,3 H)3.34-3.40(m,4H)3.49(brddd,J＝13.62,10.60,3.63Hz,1H)3.64-3.71(m, 4H)4.10(t,J＝7.67Hz,4H)4.19(brd,J＝14.13Hz,1H)5.81-5.88(m,1H)5.92 (s,1H)7.59(dd,J＝8.48,1.61Hz,1H)7.65-7.73(m,1H)7.86(s,1H)8.53(s,1 H)
1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P23的合成
P24：[α]D 20＝+251.32°(589nm，c＝0.3975w/v％，DMF，20℃)
P25：[α]D 20＝-264.8°(589nm，c＝0.375w/v％，DMF，20℃)
步骤1：4-(2-(5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉 37的合成
将中间体19(500mg，1.72mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(30ml)中。将DIPEA(0.89ml，5.17mmol，3当量)和4-氯-5-甲基喹唑啉26(324.26 mg，1.72mmol，1当量)添加至该溶液中并加热至80℃。在搅拌16小时之后，将溶液在真空中浓缩并经柱色谱法(DCM/(NH3/MeOH)7N):9/1)进行纯化以产生所希望的中间体37(735mg，86％)。
LCMSm/z＝393(M+H)+
步骤2：1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶- 5-基)氮杂环丁烷-3-醇P23的合成
将中间体37(735mg，1.5mmol)溶解在EtOH(50ml)中。添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(327mg，3mmol，2当量)和DIPEA(0.77ml，4.5 mmol，3当量)并将该溶液加热至回流持续16小时。将该溶液然后冷却至室温，添加冰并将溶液搅拌1小时。将固体过滤出并在烘箱中干燥以产生化合物 P23(440mg，68％)。
LCMSm/z＝430(M+H)+
1H NMR(400MHz,420K,DMSO-d6)δppm 1.41-1.70(m,3H)1.76-1.89 (m,1H)2.11(d,J＝1.21Hz,3H)2.13-2.31(m,2H)2.81(s,3H)3.42-3.60(m, 2H)3.90(dd,J＝9.28,4.84Hz,2H)4.34(t,J＝8.10Hz,2H)4.46-4.55(m,1H) 4.73-5.12(m,1H)5.47-5.58(m,1H)5.64(br.s.,1H)7.21-7.33(m,1H)7.46 -7.63(m,2H)8.10(s,1H)8.45(s,1H)
(R)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基) 氮杂环丁烷-3-醇P24和(S)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P25
使用化合物P23通过SFC分离将这两种对映异构体进行分离。
经制备型SFC(固定相：ChiralpakDiacelAS20x250mm，流动相： CO2、EtOH与0.2％iPrNH2)进行纯化给出相对对映异构体：
1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-胺P26的合成
步骤1：叔丁基(1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基)氮杂环丁 烷-3-基)氨基甲酸酯38的合成
将中间体19(1300mg，5.185mmol)、叔丁基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯(1786mg，10.37mmol)和胡宁氏碱(2ml，11.606mmol)在EtOH (30ml)中的溶液在70℃下加热3小时。在冷却至室温之后，添加硅藻土并将混合物蒸发至干燥。将粗品通过柱色谱法进行纯化。将该柱用100％DCM 起始至10％MeOH和90％DCM的梯度洗脱。将含有产物的级分蒸发并将残余物在ACN中重结晶。在过滤之后，我们获得白色结晶固体，这是所希望的标题中间体38和起始反应物叔丁基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯(2204mg) 的混合物，将其照原样用于下个步骤中。
m/z＝387.26(M+H)+
步骤2：叔丁基(1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯39的合成
将步骤1中制得的粗品、中间体38(250mg，0.647mmol)、4-氯-5-甲基-喹唑啉26(182mg，0.97mmol)和胡宁氏碱(368μl，2.135mmol)混合进2-甲氧基乙醇(4.36ml)中并在100℃下加热3小时。该反应混合物蒸发并将残余物通过柱色谱法通过用100％DCM起始至5％MeOH和95％DCM 的梯度洗脱进行纯化。经含有产物的所有级分蒸发以得到黄色泡沫，其仅是 52％纯的(315mg)。将该粗产物照原样用于步骤3中。
m/z＝529.28(M+H)+
步骤3：1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶- 5-基)氮杂环丁烷-3-胺P26
将步骤2中制得的粗品、中间体39(157mg，0.297mmol)溶解在 DCM(1.9ml)中。然后添加TFA(227μl，2.97mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物通过在MeOH中的7MNH3碱化并将所有溶剂蒸发。将残余物在水中研磨并将形成的固体过滤出并通过柱色谱法进行纯化。将该柱用起始于100％DCM至10％(MeOH/NH3)和90％DCM的梯度洗脱。将所有纯级分蒸发以得到呈白色固体的标题产物P26(76mg， 59％)。
m/z＝429.30(M+H)+
MP＝221.07℃
1H NMR，在150℃(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(s,1H),8.10(s,1H), 7.64-7.53(m,2H),7.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.75-5.37(m,2H),4.41-4.22(m, 2H),3.87-3.71(m,3H),3.60-3.37(m,2H),2.81(s,3H),2.31-2.12(m,2H), 2.10(s,3H),1.94-1.32(m,6H)
1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-胺P27的合成
4-氯-2,5-二甲基喹唑啉40的合成
步骤1：2,5-二甲基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮40-b的合成
将2-氨基-6-甲基苯甲酸40-a(20.0g，132mmol)在乙酸酐(100ml) 中的溶液在140℃下搅拌3小时。将混合物在真空下浓缩以给出标题中间体 40-b(20.0g，77.7％)。
步骤2：2,5-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮40-c的合成
将中间体40-b(20.0g，114mmol)和氢氧化铵(50ml)的混合物回流过夜。将混合物冷却至25℃。将固体通过过滤收集并用水洗涤。将滤饼在真空下在40℃下干燥1小时以产生标题中间体40-c(20g，90.5％)。
步骤3：4-氯-2,5-二甲基喹唑啉40的合成
在0℃下，将三乙胺(5.05g，49.9mmol)添加至在三氯氧磷(108g， 709mmol)中的中间体40-c(2.90g，16.7mmol)的混合物中。将混合物回流3小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在甲苯(50ml)中并将该溶液添加至冰水(50g)中。将有机层分离并依次地用水(2x50ml)、10％水性NaHCO3溶液(2x50ml)、水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将滤液在真空下浓缩以产生中间体40(1.91g， 58.61％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.80(s,3H)3.00(s,3H)7.41(d,J＝7.28 Hz,1H)7.68-7.76(m,1H)7.78-7.85(m,1H)。
步骤4：叔丁基(1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯41的合成
将粗中间体38(250mg，0.647mmol)、中间体40(190mg，0.97 mmol)和胡宁氏碱(368μl，2.135mmol)混合进2-甲氧基乙醇(4.36ml) 中并在100℃下加热3小时。该反应混合物蒸发并将残余物通过柱色谱法通过用100％DCM起始至5％MeOH和95％DCM的梯度洗脱进行纯化。经含有产物的所有级分蒸发以得到黄色泡沫的中间体41，其仅是55％纯的(427 mg)。将该粗产物照原样用于步骤5中。
m/z＝543.36(M+H)+
步骤5：1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-胺P27的合成
将粗中间体41(427mg(仅55％纯)，0.433mmol)溶解于在二噁烷 (21.64ml，86.551mmol)中的4MHCl溶液中并该反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释并然后用饱和Na2CO3溶液碱化。将产物用二氯甲烷(3x15ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗品通过柱色谱法进行纯化。将该硅胶柱用起始于100％DCM至4％(MeOH/NH3)和96％DCM的梯度洗脱。将所有纯级分蒸发。将残余物在 DIPE中研磨以得到呈白色固体的标题产物P27(11mg，6％)。
m/z＝443.6(M+H)+
MP＝176.85℃
1H NMR，在150℃下(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(s,1H),7.56-7.43 (m,2H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),5.74-5.44(m,2H),4.39-4.25(m,2H),3.83- 3.71(m,3H),3.53-3.38(m,2H),2.79(s,3H),2.45(s,3H),2.26-2.13(m,2H), 2.11(s,3H),1.94-1.38(m,6H)
二甲基(4-{2-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基] 哌啶-1-基}-5-甲基喹唑啉-2-基)亚氨基二甲酸酯P28的合成
步骤1：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶- 1-基)-5-甲基喹唑啉-2-胺42的合成
将中间体15(1031mg，1.902mmol)于在MeOH(25ml，175mmol) 中的7MNH3溶液中的悬浮液在密封的金属反应器中在120℃下加热4天。在蒸发之后，将残余物通过HPLC纯化进行纯化。将纯化的产物溶解在DCM 和DIPE的混合物中，并将该溶液再次蒸发以得到呈白色固体的标题中间体 42(473mg，47％)。
m/z＝500.3(M+H)+
MP＝252.24℃
1H NMR，在150℃下(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36-7.27(m,1H), 7.16-7.10(m,1H),6.90-6.83(m,1H),5.71-5.60(m,1H),5.54-5.41(m,2H), 5.31-5.22(m,1H),5.17(s,1H),3.98(t,J＝7.5Hz,4H),3.78-3.28(m,10H),2.76 (s,3H),2.28(quin,J＝7.4Hz,2H),2.21-2.07(m,2H),1.90-1.44(m,4H)
步骤2：二甲基(4-{2-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(吗啉-4-基)吡唑并-[1,5-a]嘧 啶-2-基]哌啶-1-基}-5-甲基喹唑啉-2-基)亚氨基二甲酸酯P28的合成
将中间体42(100mg，0.188mmol)溶解在DCM(2.21ml)中。然后添加DIPEA(117μl，0.678mmol)和氯甲酸甲酯(cas＝79-22-1，29μl， 0.376mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将DCM蒸发并将残余物在水中研磨。将悬浮液超声处理30分钟并在室温下搅拌过夜。将固体过滤并用水和DIPE洗涤以获得呈白色粉末的标题化合物P28(40mg，31％)。
m/z＝616.6(M+H)+
MP＝136.62℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.79-7.66(m,1H),7.65-7.55(m, 1H),7.48-7.39(m,1H),6.05-4.99(m,3H),4.09-3.02(m,20H),2.89-2.73(m, 3H),2.38-1.94(m,4H),1.87-1.40(m,4H)
甲基(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1- 基)-5-甲基喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯P29的合成
将化合物P28(200mg，0.279mmol)溶解在MeOH(6.0ml)和THF (6.0ml)中。然后添加LiOH(17mg，0.722mmol)在水(4.3ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用1MHCl溶液中和并用一些水稀释。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将白色固体通过过滤收集并将所希望的产物在真空烘箱中干燥过夜以产生白色固体P29(71mg，43％)。
1H NMR，在80℃下(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.70-9.32(m,1H),7.53 (dd,J＝7.3,8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),6.25-4.79 (m,3H),3.99(t,J＝7.4Hz,4H),3.80-3.67(m,5H),3.65(s,3H),3.60-3.32(m, 5H),2.77(s,3H),2.35-2.13(m,4H),1.91-1.33(m,4H)
m/z＝558.3(M+H)+
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-N-羟基-5-甲基喹唑啉-2-甲脒P30的合成
步骤1：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶- 1-基)-5-甲基喹唑啉-2-甲腈43的合成
将15(2000mg，3.689mmol)、氰化锌(cas＝557-21-1，521mg， 4.433mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(cas＝12150-46-8，372mg，0.671 mmol)在NMP(44.6ml)中的黄色溶液用N2脱气持续30分钟。然后添加三 (二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(cas＝51364-51-3，327mg，0.357mmol)并将反应试管密封并在90℃下加热20小时。将该反应混合物用水(176ml)淬灭，并且沉淀立即形成。将此悬浮液在室温下搅拌过夜。将固体过滤并用水洗涤以得到深棕色固体。将潮湿的棕色固体溶解在DCM中并将剩余的水通过分离去除并经Na2SO4干燥。将残余物在ACN中重结晶并将混合物搅拌过夜。将黑色结晶过滤，用ACN和MeOH洗涤以得到紫色/灰色结晶。将固体再次在ACN中重结晶并搅拌6小时。然后将形成的紫色结晶中间体43过滤，用少量ACN洗涤并在真空烘箱中干燥(1685mg，81％)。
m/z＝510.3(M+H)+
步骤2：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶- 1-基)-N-羟基-5-甲基喹唑啉-2-甲脒P30的合成
向羟胺盐酸盐(3753mg，54mmol)在水(12.5ml)中的溶液中添加 Na2CO3(625mg，5.9mmol)并将混合物搅拌30分钟。然后在室温下，添加中间体43(1132mg，2mmol)在EtOH(50ml)中的悬浮液。将所得混合物搅拌16小时。添加冰的水。在搅拌2小时之后，将米黄色固体过滤并用 DIPE洗涤。将粗品悬浮在95％DCM和5％MeOH的混合物中并将剩余的沉淀物过滤出。将滤液通过柱色谱法进行纯化。将该硅胶柱通过用100％DCM 起始至10％(MeOH/NH3)和90％DCM的梯度洗脱。在将纯级分蒸发之后我们获得呈米黄色固体的所希望的产物P30(38mg，3％)。
m/z＝543.6(M+H)+
MP＝205.46℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.82-9.46(m,1H),7.71-7.56(m, 2H),7.32(dd,J＝1.4,6.3Hz,1H),5.97-5.40(m,4H),5.20(s,1H),3.98(t,J＝7.4 Hz,4H),3.81-3.29(m,10H),2.84(s,3H),2.28(quin,J＝7.4Hz,2H),2.23-2.11 (m,2H),1.90-1.38(m,4H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-乙氧基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P31的合成
将中间体15(150mg，0.277mmol)在EtOH(2.39ml)中的悬浮液用 NaOEt(21％，在EtOH中)(525μl，1.407mmol)处理。将样品用N2冲洗，密封，并在80℃下加热48小时。将该反应混合物蒸发至干燥并将残余物通过柱色谱法通过用起始于100％DCM至10％MeOH和90％DCM的梯度洗脱进行纯化。将含有产物的所有级分蒸发以得到白色泡沫。将泡沫用DIPE 和5％ACN重结晶并将混合物搅拌3天。通过过滤获得白色结晶的标题化合物P31(46mg，29％)。
m/z＝529.3(M+H)+
MP＝186.90℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52-7.42(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz, 1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),5.41-5.28(m,1H),5.18(s,1H), 4.39-4.27(m,2H),4.05-3.90(m,4H),3.74-3.57(m,4H),3.56-3.37(m,6H), 2.80(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.94-1.40(m,4H),1.27(t, J＝6.9Hz,3H)
(S)-N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P32的合成
P33：[α]D 20＝-209.83°(589nm，c＝0.3765w/v％，DMF，20℃)
P34：[α]D 20＝+192.15°(589nm，c＝0.242w/v％，DMF，20℃)
步骤1：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2,6-二氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)- 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉45的合成
将中间体8(1341mg，2.92mmol)、2,4,6-三氯代喹唑啉44(cas＝ 20028-68-6，768mg，2.83mmol)和DIPEA(cas＝7087-68-5，1.24ml， 7.183mmol)混合进2-甲氧基乙醇(14.7ml)中并在60℃下加热2小时。将冷却的反应混合物缓慢添加至冰的水中并将混合物温至室温。将形成的亮黄色沉淀物依次地过滤、用水和DIPE洗涤并在真空烘箱中干燥。将产物通过柱色谱法通过用100％DCM起始至5％MeOH和95％DCM的梯度洗脱进行纯化。在将级分蒸发之后，将黄色泡沫分离为中间体45(781mg，49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝2.2, 9.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.07(s,1H),5.97-5.88(m,1H),5.35(s,1H), 4.34-4.20(m,1H),4.02(t,J＝7.5Hz,4H),3.77-3.60(m,4H),3.59-3.34(m,5H), 2.42-2.22(m,3H),2.09-1.93(m,1H),1.79-1.59(m,4H)
m/z＝539.3(M+H)+
步骤2：N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌 啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P32的合成
将中间体45(750mg，1.39mmol)、甲烷磺酰胺(264mg，2.781 mmol)、碳酸铯(cas＝534-17-8，1132mg，3.476mmol)、4,5-双-(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(cas＝161265-03-8，241mg，0.417mmol)和乙酸钯(II) (cas＝3375-31-3，94mg，0.417mmol)混合进二噁烷(10ml)中。将悬浮液用N2脱气10分钟。将反应试管密封并然后在μ-光波烘箱中在110℃下加热30分钟。将该反应混合物过滤并将滤液蒸发至干燥通过柱色谱法通过用 100％DCM起始至10％(MeOH/NH3)和90％DCM的梯度洗脱以纯化。在将有关级分蒸发之后我们得到呈棕色固体的标题产物P32(507mg，59％)。
m/z＝598.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.06(br.s.,1H),8.13-7.91(m,1H), 7.76(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.38-5.80(m,2H),5.37(s, 1H),4.56-4.30(m,1H),4.03(t,J＝7.5Hz,4H),3.79-3.64(m,4H),3.60-3.35(m, 5H),3.11-2.87(m,3H),2.44-2.25(m,3H),2.09-1.89(m,1H),1.82-1.60(m, 4H)
步骤3：(S)-N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2- 基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P33和(R)-N-(4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1- 基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-6-氯代喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺 P34的合成
通过SFC纯化化合物P32(400mg，0.669mmol)以获得标题化合物、呈淡黄色固体的纯的对映异构体P33(173mg，43％)和呈淡黄色固体的对映异构体P34(187mg，46％)。
P33，SFC：100％纯，Rt＝1.94min
m/z＝598.2(M+H)+
P34，SFC：98.65％纯，1.35％Rt＝1.89min以及98.65％Rt＝2.74min。
m/z＝598.2(M+H)+
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-氯代喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)吗啉P35的合成
向中间体8(300mg，0.63mmol)在2-甲氧基乙醇(20ml)中的溶液中添加4,5-二氯代喹唑啉46(CAS：2148-55-2，1.1当量，139mg，0.7 mmol)和DIPEA(3当量，0.33ml，1.9mmol)。将溶液加热至80℃持续 16小时。将该溶液在真空中浓缩，用DCM萃取并用水洗涤。将合并的有机物收集并用MgSO4干燥，过滤出并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法用起始于在DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱进行纯化。在蒸发之后，获得化合物P35(190mg，57％)。
LCMSm/z＝505(M+H)+
1H NMR(400MHz,420K,DMSO-d6)δppm 1.48-1.90(m,4H)2.22-2.35 (m,4H)3.43-3.56(m,5H)3.64-3.76(m,4H)3.84(d,J＝13.89Hz,1H)3.93- 4.04(m,4H)5.18(s,1H)5.62(s,1H)5.66(br.s.,1H)7.51(dd,J＝7.16,1.61Hz, 1H)7.61-7.66(m,1H)7.67-7.70(m,1H)8.45(s,1H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)喹唑啉-2-甲酰胺P36的合成
步骤1：乙基4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基) 哌啶-1-基)喹唑啉-2-甲酸酯48的合成
向中间体8(1.2g，3.4mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加乙基4-氯代喹唑啉-2-甲酸酯47(0.97g，4.06mmol)和DIPEA(3当量，1.75 ml，10mmol)。将该溶液在80℃下搅拌48小时。在冷却至室温后，将该溶液在真空中浓缩并通过柱色谱法用起始于在DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱进行以给出中间体48(998mg，75％纯，40％产率)，将其照原样用于下个步骤中。
LCMSm/z＝543(M+H)+
步骤2：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶- 1-基)喹唑啉-2-甲酸49的合成
向中间体48(998mg，75％纯，1.3mmol)在25mlTHF/水(3/1)中的溶液中添加LiOH(3当量，93mg，3.9mmol)。将该溶液在室温下搅拌持续16小时。然后将该溶液调节至pH＝6并将混合物在真空中浓缩给出中间体49 (828mg，76％纯，94％产率)，将其照原样用于下个步骤中。
LCMSm/z＝515(M+H)+
步骤3：4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶- 1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)喹唑啉-2-甲酰胺P36的合成
向中间体49(300mg，0.37mmol)的溶液中添加CDI(120mg，0.73 mmol)在3mLTHF/DMF(1/1)中的溶液。将该溶液加热至50℃并搅拌一小时。将N,N-二甲基磺酰胺(136mg，1.1mmol)和DBU(0.165ml，1.1 mmol)添加至该溶液中并在50℃下搅拌另外的小时。将该溶液用DCM萃取并用水洗涤。将合并的有机物用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗品进一步通过柱色谱法用起始于在DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱进行纯化。在蒸发之后，粗品吸收在水中并将固体过滤出并在烘箱中干燥以产生呈白色固体的化合物P36(53mg，22％)。
LCMSm/z＝621(M+H)+
1H NMR(400MHz,360K,DMSO-d6)δppm 1.69-1.81(m,4H)2.02-2.13 (m,1H)2.26-2.35(m,3H)2.35-2.42(m,1H)2.90(s,6H)3.49-3.57(m,5H) 3.62-3.72(m,4H)4.01(t,J＝7.48Hz,4H)4.37(d,J＝13.42Hz,1H)5.27(s,1H) 5.94(s,1H)6.05(br.s,1H)7.57-7.61(m,1H)7.83-7.88(m,1H)7.93(dd, J＝8.36,1.10Hz,1H)8.15(d,J＝8.58Hz,1H)
1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基) 氮杂环丁烷-3-醇P37的合成
步骤1：4-(2-(5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-2,5-二甲基喹 唑啉50的合成
向中间体19(200mg，0.58mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的溶液中添加4-氯-2,5-二甲基-喹唑啉40(1当量，114mg，0.58mmol，CAS编号 147006-57-3)和DIPEA(3当量，0.3ml，1.7mmol)。将溶液加热至80℃持续16小时。在冷却至室温之后，将该溶液在真空中浓缩并通过柱色谱法用起始于在DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱进行纯化。在蒸发之后，将粗品用二乙醚研磨以得到中间体50(140mg，90％纯，53％产率)。将该粗品照原样用于下一步中。
LCMSm/z＝407(M+H)+
步骤2：1-(2-(1-(2,5-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P37的合成
在室温下，将中间体50(140mg，0.31mmol)溶解在5mLEtOH中。然后添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(68mg，0.62mmol)和DIPEA(0.16ml，0.92 mmol)。将所得溶液回流16小时。然后将混合物在真空中浓缩并吸收在水 /EtOH(3/1)中，将所得固体过滤出并在烘箱中干燥以给出化合物P37(65 mg，48％)。
LCMSm/z＝444(M+H)+
1H NMR(400MHz,420K,DMSO-d6)δppm 1.41-1.70(m,3H)1.76-1.89 (m,1H)2.12(d,J＝0.81Hz,3H)2.23-2.33(m,2H)2.49(s,3H)2.75(s,3H) 3.53-3.64(m,2H)3.94(dd,J＝9.69,4.04Hz,2H)4.36(t,J＝8.10Hz,2H)4.48- 4.56(m,1H)5.74(br.s.,1H)5.79(br.s.,1H)7.27(d,J＝7.27Hz,1H)7.43-7.54 (m,1H)7.55-7.63(m,1H)8.12(s,1H)
将化合物P37(400mg，0.669mmol)通过SFC进行纯化以获得标题化合物，纯对映异构体P38(44mg)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.77(m,4H)1.86-2.00(m,1 H)2.13(d,J＝0.66Hz,3H)2.25-2.43(m,4H)2.50(s,3H)3.32-3.46(m,1H) 3.92(dd,J＝9.79,4.73Hz,2H)4.20(d,J＝12.76Hz,1H)4.28-4.42(m,2H)4.43 -4.57(m,1H)5.65(d,J＝6.16Hz,1H)5.78(br.s,1H)5.96(s,1H)7.56(dd, J＝8.80,1.76Hz,1H)7.60(d,J＝8.36Hz,1H)7.76(s,1H)8.45(s,1H)
和纯对映异构体P39(55mg)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.77(m,4H)1.89-2.03(m,1 H)2.15(s,3H)2.28-2.43(m,4H)2.51(br.s.,3H)3.35-3.47(m,1H)3.94(dd, J＝9.79,4.73Hz,2H)4.23(d,J＝12.76Hz,1H)4.38(t,J＝8.80Hz,2H)4.45-4.62 (m,1H)5.62(br.s,1H)5.83(br.s.,1H)5.98(s,1H)7.57(dd,J＝8.58,1.32Hz,1 H)7.62(d,J＝8.58Hz,1H)7.78(s,1H)8.46(s,1H)。
N-(4-(2-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2-基)哌啶- 1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P41的合成
步骤1：1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-氮杂环丁烷-3-醇 51的合成
向中间体19(4.1g，11.9mmol)在EtOH(50ml)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.04g，14.3mmol，1.2当量)和DIPEA(10.2ml，60 mmol，5当量)并将该溶液回流过夜。在冷却至环境温度后，将溶液在真空中浓缩。将粗品溶解在DCM/MeOH(9/1)中并将盐过滤出。将滤液在真空中浓缩并经柱色谱法(DCM/NH3(MeOH7N):9/1)进行纯化以获得中间体51(1.9g，56％)。
LCMSm/z＝288(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.84(m,5H)1.96-2.07(m,1 H)2.16(d,J＝0.88Hz,3H)2.82-2.96(m,1H)3.16-3.23(m,1H)3.95(dd, J＝9.57,4.95Hz,2H)4.12(dd,J＝11.11,2.97Hz,1H)4.34-4.44(m,2H)4.48- 4.58(m,1H)6.16(s,1H)8.40(s,1H)。
步骤2：1-(2-(1-(2-氯-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P40的合成
向中间体51(500mg，1.74mmol)在2-甲氧基乙醇(30ml)中的溶液中添加2,4-二氯-5-甲基喹唑啉14(1.2当量，808mg，2.08mmol)和DIPEA (3当量，0.9ml，5.2mmol)。将溶液在50℃下搅拌持续2小时并将混合物在真空中浓缩并用DCM萃取并用水洗涤。将合并的有机物用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗品在HPLC上进一步纯化以给出标题产物P40(130mg，16％)。
LCMSm/z＝464(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.55(m,1H)1.55-1.70(m,2 H)1.73-1.89(m,1H)2.05-2.20(m,4H)2.23-2.32(m,1H)3.43-3.70(m,2H) 3.89-3.98(m,2H)4.32-4.41(m,2H)4.47-4.56(m,1H)5.06-5.18(m,1H) 5.59-5.68(m,1H)5.68-5.79(m,1H)7.25-7.33(m,1H)7.44-7.52(m,1H) 7.58-7.66(m,1H)8.11-8.19(m,1H)
步骤3：N-(4-(2-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-2- 基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-基)甲烷磺酰胺P41的合成
在密封的管中，向化合物P40(130mg，0.28mmol)在1,4-二噁烷(5 ml)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(2当量，53mg，0.56mmol)、碳酸铯(2.5 当量，0.7mmol，228mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(0.3当量， 48.6mg，0.084mmol)和Pd(OAc)2(0.3当量，18.87mg，0.084mmol)。将混合物在微波中加热至120℃持续5分钟。将溶液经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空中浓缩。将粗品通过HPLC进一步纯化以给出呈白色粉末的化合物P41(42mg，30％)。
LCMSm/z＝523(M+H)+
1H NMR(400MHz,420K,DMSO-d6)δppm 1.46(m,J＝9.46Hz,1H)1.62 (m,2H)1.80(m,1H)2.07-2.18(m,4H)2.24-2.36(m,1H)2.63(s,3H)2.97 (s,3H)3.57(m,1H)3.68-3.80(m,1H)3.90-3.98(m,2H)4.33-4.41(m,2H) 4.45-4.59(m,1H)5.05(br.s.,1H)5.82(br.s.,1H)5.94(br.s.,1H)7.05(d, J＝7.04Hz,1H)7.22(d,J＝8.14Hz,1H)7.47(t,J＝7.05Hz,1H)8.16(s,1H)9.88 -11.04(m,1H)。
1-(2-(1-(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P42的合成
4-氯-2,6-二甲基喹唑啉52的合成
步骤1：2,6-二甲基喹唑啉-4-醇52-b的合成
将2-氨基-5-甲基苯甲酸52-a(8g，53mmol)溶解在乙酸酐(80ml)中并在130℃下加热2小时。然后将该溶液在真空中浓缩以给出固体中间体，将其进一步溶解在EtOH(100ml)和NH3.H2O(80ml)的溶液中并加热至 80℃。在48小时之后，将该溶液冷却并将固体过滤出并在烘箱中干燥以给出 2,6-二甲基喹唑啉-4-醇52-b(6.3g，70％)。
LCMSm/z＝175(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.32(s,3H)2.41(s,3H)7.46(d, J＝8.36Hz,1H)7.56(dd,J＝8.14,1.98Hz,1H)7.76-7.92(m,1H)11.91(br.s,1 H)
步骤2：4-氯-2,6-二甲基喹唑啉52的合成
向2,6-二甲基喹唑啉-4-醇52-b(500mg，2.87mmol)在甲苯(10mL) 中的溶液中添加DIPEA(0.989ml，5.74mmol，2当量)和POCl3(0.4ml，4.3 mmol，1.5当量)。将该溶液加热至80℃并搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并用二氯甲烷稀释然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机物用 MgSO4干燥，在真空中浓缩并在柱色谱上(庚烷/EtOAc：1/1)进行纯化以给出中间体52(300mg，90％纯度，48％)。
LCMSm/z＝193(M+H)+
步骤3：1-(2-(1-(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P42的合成
将中间体51(240mg，0.83mmol)添加至4-氯-2,6-二甲基喹唑啉52(1.7 当量，300mg，1.4mmol)和DIPEA(3当量，0.43ml，2.5mmol)在2-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液中。将溶液在140℃下加热并搅拌16小时。在冷却至环境温度后，将混合物用DCM萃取并用水洗涤。将合并的有机物收集并用 MgSO4干燥，过滤出，并在真空中浓缩。将粗品通过HPLC进一步纯化以给出化合物P42(167mg，45％)。
LCMSm/z＝444(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.75(m,4H)1.88-2.02(m,2 H)2.14(s,3H)2.34(s,1H)2.39(s,3H)3.94(dd,J＝9.46,5.28Hz,2H)4.20(d, J＝12.76Hz,1H)4.37(t,J＝8.10Hz,2H)4.51(br.s,1H)5.54-5.72(m,1H)5.81 (br.s,1H)5.96(s,1H)7.53-7.63(m,2H)7.77(s,1H)8.45(s,1H)
(S)-1-(2-(1-(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶- 5-基)氮杂环丁烷-3-醇P43和(R)-1-(2-(1-(2,6-二甲基-喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-6- 甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇P44的合成
经制备型SFC(固定相：chiralpakDiacelAS20x250mm，流动相： CO2、EtOH与0.2％iPrNH2)进行进一步纯化，给出相对对应异构体：
P43：
LCMSm/z＝444(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68(s,4H)1.89-2.03(m,1H)2.15 (s,3H)2.28-2.43(m,4H)2.51(br.s.,3H)3.35-3.47(m,1H)3.94(dd,J＝9.79, 4.73Hz,2H)4.23(d,J＝12.76Hz,1H)4.38(t,J＝8.80Hz,2H)4.45-4.62(m,1H) 5.62(br.s,1H)5.83(br.s.,1H)5.98(s,1H)7.57(dd,J＝8.58,1.32Hz,1H)7.62 (d,J＝8.58Hz,1H)7.78(s,1H)8.46(s,1H)
P44：
LCMSm/z＝444(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.77(m,4H)1.86-2.00(m,1 H)2.13(d,J＝0.66Hz,3H)2.25-2.43(m,4H)2.50(s,3H)3.32-3.46(m,1H) 3.92(dd,J＝9.79,4.73Hz,2H)4.20(d,J＝12.76Hz,1H)4.28-4.42(m,2H)4.43 -4.57(m,1H)5.65(d,J＝6.16Hz,1H)5.78(br.s,1H)5.96(s,1H)7.56(dd, J＝8.80,1.76Hz,1H)7.60(d,J＝8.36Hz,1H)7.76(s,1H)8.45(s,1H)
P43：[α]D 20＝+295.23°(589nm，c＝0.377w/v％，DMF，20℃)
P44：[α]D 20＝-269.05°(589nm，c＝0.378w/v％，DMF，20℃)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5- 甲基喹唑啉-2-醇P45的合成
将中间体15(100mg，0.193mmol)在乙酸(2ml)中的溶液温至70℃持续3小时。允许该反应混合物冷却至室温并添加水。将所得混合物用二氯甲烷稀释并用水性碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥并将溶剂蒸发以产生产物P45(80mg，80％)。
m/z＝501.6(M+H)+
MP＝223.59℃。
1H NMR，在100℃下(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.31(br.s.,1H),7.35 (t,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.24-5.34(m, 2H),5.24(s,1H),4.10-3.43(m,14H),2.65(s,3H),2.37-2.06(m,4H),1.89- 1.39(m,4H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5- 甲基喹唑啉-2-甲酰胺P46的合成
在密封的管中，向中间体43(100mg，0.17mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加10mLNaOH(1M，在H2O中)。将该溶液在微波中加热至130℃持续10分钟。然后将该溶液用1摩尔盐酸水性溶液调节至pH＝6-7。将该溶液进一步用DCM萃取，并将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4进一步干燥并在真空中浓缩。将所得材料在HPLC上进行纯化为化合物P46(68mg，73％)
LCMSm/z＝528(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.87(m,4H)1.98-2.41(m,4 H)2.84(s,3H)3.19-3.27(m,2H)3.40-3.83(m,7H)3.85-4.28(m,5H)5.12- 5.44(m,2H)5.87(s,1H)7.38-7.50(m,1H)7.55-7.81(m,3H)7.89-8.03(m, 1H)。
4-(5-环丙基-6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -7-基)吗啉P47的合成
步骤1：5-环丙基-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-醇54的合成
向中间体4(16g，60mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中添加甲基3- 环丙基-2-甲基-3-氧代丙酸酯53(30g，180mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。
将所得混合物在真空下浓缩并将残余物(46g，98％)照原样用于下个步骤中。
步骤2：7-氯-5-环丙基-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶55的合成
将中间体54(45g，79mmol)和三氯化磷酰(220g)的混合物在 110℃下搅拌一小时。将溶剂去除并将残余物溶解在冰水的溶液中并通过添加碳酸钠(19.8g，238mmol)碱化。将此溶液照原样用于下一步骤中。
步骤3：4-(5-环丙基-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基)吗啉56 的合成
向中间体55的溶液中添加乙腈(250ml)和吗啉(20.7g，238 mmol)。将所得混合物回流过夜。允许该反应混合物冷却至室温并将溶剂在真空下去除。将所得水溶液用二氯甲烷萃取并将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液进行纯化。分离中间体56(2g，7％)。
步骤4：4-(5-环丙基-6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1, 5-a]嘧啶-7-基)吗啉P47的合成
向中间体56(200mg，0.56mmol)在5mL2-甲氧基乙醇中的溶液中添加4-氯-5-甲基-喹唑啉26(1.2当量，126mg，0.67mmol)和DIPEA(3当量， 0.289ml，1.68mmol)。将该溶液在80℃下搅拌48小时。在冷却至室温之后，将溶液在真空中浓缩并在HPLC上进行纯化以给出标题产物P47(110 mg，41％)。
LCMSm/z＝484(M+H)+
1H NMR(400MHz,420K,DMSO-d6)δppm 0.90-1.11(m,4H)1.50-1.61 (m,1H)1.61-1.76(m,2H)1.80-1.92(m,1H)2.07-2.18(m,1H)2.20-2.32 (m,2H)2.35(s,3H)2.84(s,3H)3.28-3.40(m,4H)3.47-3.65(m,2H)3.66- 3.78(m,4H)5.56-5.67(m,1H)6.00(br.s.,1H)7.30(d,J＝6.46Hz,1H)7.55- 7.66(m,2H)8.46(s,1H)
(3S)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)吡咯烷-3-胺P48的合成
步骤1：叔丁基2-(5-羟基-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-甲酸酯58的 合成
向中间体4(14.43g，54.18mmol)在DMF(270ml)中的溶液中添加 (E)-乙基3-乙氧基-2-甲基丙烯酸酯57(9.00g，56.9mmol)和Cs2CO3(26.48 g，81.27mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌12小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物依次地溶解于乙酸乙酯(300ml)中，用饱和水性NH4Cl溶液、用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在真空下浓缩至100ml。在16小时之后，将沉淀物过滤出。将滤饼用乙酸乙酯(2x30ml)洗涤并干燥(真空，45℃，1小时)以给出中间体58(11.80g，65.52％)。
步骤2：5-氯-6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶59的合成
将中间体58(11.80g，35.50mmol)在三氯化磷酰(178ml)中的混合物在80℃下搅拌1小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在乙腈(200 ml)中。将混合物用氨(7M，在甲醇中)中和至pH＝7-8。将沉淀物过滤出并将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法经硅胶(洗脱液：二氯甲烷/1％ NH3，在甲醇10/1中)进行纯化。将收集的级分浓缩以给出中间体59(3.715 g，40.44％)。
步骤3：叔丁基((3S)-1-(6-甲基-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-基)吡咯 烷-3-基)氨基甲酸酯61的合成
将中间体59(3.58g，10.0mmol，70％纯度)、(S)-叔丁基-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯60(2.33g，12.5mmol)和Et3N(3.04g，30.0mmol)在MeOH (50ml)中的溶液在70℃下搅拌过夜。将该混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中并用盐水洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/MeOH10:1)进行纯化。在浓缩之后，将粗产物用CH3CN研磨。将固体过滤并用CH3CN洗涤以给出标题中间体62(768mg，12％产率)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H)1.62(m,1H)1.90(m,3H) 2.16(m,3H)2.26(s,3H)3.12(m,1H)3.47(m,1H)3.49(s,3H)3.65(m,1H) 3.72(m,1H)3.84(m,1H)4.26(m,1H)4.37(m,1H)4.90(d,1H,J＝6.8Hz) 6.39(s,1H)7.99(d,1H,J＝4.8Hz)。
步骤4：叔丁基((3S)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯62的合成
将中间体61(300mg，0.694mmol)、4-氯-5-甲基-喹唑啉26(170 mg，0.902mmol)和胡宁氏碱(395μl，2.291mmol)混合进2-甲氧基乙醇 (4.7ml)中并在80℃下加热2小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物缓慢地添加至冰的水溶液中。将该悬浮液在室温下搅拌2小时。将形成的沉淀物过滤出，用水洗涤并然后在真空烘箱中干燥16小时。将粗品通过柱色谱法通过用100％DCM起始至10％MeOH和90％DCM的梯度洗脱进行纯化。在将纯级分蒸发之后，我们得到粗的标题中间体62(238mg)
m/z＝543.4(M+H)+
步骤5：(3S)-1-(6-甲基-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺P48的合成
将中间体62(238mg，0.386mmol)溶解在DCM(2.5ml)中并添加三氟乙酸(295μl，3.859mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物逐滴添加至冷却的NaHCO3饱和溶液中。将产物用DCM萃取(3 次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗品通过柱色谱法通过用100％DCM起始至10％(MeOH/NH3)和90％DCM的梯度洗脱进行纯化。在将纯级分蒸发之后，分离黄色泡沫。将该泡沫在二乙醚中研磨以得到呈白色固体的标题产物P48(152mg，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.68-7.51 (m,2H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),5.79-5.42(m,2H),3.85-3.19(m,7H),2.80- 2.75(m,3H),2.28(s,3H),2.25-1.28(m,8H)
m/z＝443.3(M+H)+
MP＝124.92℃
(3S)-1-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺P49的合成
步骤1：叔丁基2-(5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯64的合成
向中间体4(5.00g，18.8mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮63 (2.90g，20.7mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中添加乙醇钠(22ml，66 mmol)。将所得溶液回流过夜。将溶剂在真空下蒸发。将水添加至残余物中并用HCl(1N)将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出粗制中间体64(5g， 75％)。
步骤2：5-氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶65的合成
将在POCl3(50ml)中的中间体64(5g，15.7mmol)的混合物在100℃下搅拌2小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物用叔丁基甲基醚洗涤以产生中间体65(4.5g，19mmol)。
步骤3：叔丁基((3S)-1-(2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基) 氨基甲酸酯66的合成
将在甲醇(50ml)中的中间体65(4.5g，19mmol)、(S)-叔丁基吡咯烷 -3-基氨基甲酸酯60(7.0g，38mmol)和三乙胺(7.7g，76mmol)的混合物回流过夜。将该混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在 CH3CN中并用K2CO3(5.0g，38mmol)搅拌。将该混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物用H2O和CH2Cl2处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以给出中间体66(1.65g，22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H)1.51-1.72(m,1H)1.83-1.93 (m,2H)1.94-2.07(m,3H)2.20-2.39(m,1H)2.73-2.93(m,1H)3.11-3.28(m,1 H)3.35-3.49(m,1H)3.53-3.74(m,1H)3.75-3.95(m,1H)4.24-4.45(m,1H) 4.59-4.90(m,1H)5.96-6.19(m,1H)8.12-8.30(m,1H)。
步骤4：叔丁基((3S)-1-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯67的合成
将中间体66(250mg，0.624mmol)、4-氯-6-甲基喹唑啉12(145mg， 0.811mmol)和DIPEA(355μl，2.058mmol)混合进2-甲氧基乙醇(4.2 ml)中并在80℃下加热16小时以及在90℃下加热1小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物缓慢地添加至冰的水中。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将棕色沉淀物过滤出，用水洗涤并然后在真空烘箱中干燥16小时。将粗制的标题中间体67(250mg)照原样用于下个步骤中。
m/z＝529.4(M+H)+
步骤5：(3S)-1-(2-(1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5- 基)吡咯烷-3-胺P49的合成
将中间体67(250mg，0.473mmol)溶解在DCM(3.0ml)中并添加 TFA(362μl，4.729mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用饱和Na2CO3溶液淬灭并将产物用DCM萃取3次。将有机层蒸发并将产物通过柱色谱法通过用100％DCM起始至10％(MeOH/NH3)和90％DCM的梯度洗脱进行纯化。在将纯级分蒸发之后我们获得呈黄色泡沫的所希望的产物P49(122mg，56％)。
m/z＝429.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63-8.53(m,2H),7.82(br.s,1H), 7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),6.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.91(s, 1H),5.84-5.77(m,1H),4.29-4.17(m,1H),3.72-2.99(m,6H),2.47-1.58(m, 13H)
1H NMR，在100℃(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(s,1H),8.42(dd, J＝0.7,7.7Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.6 Hz,1H),6.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.86(s,1H),5.84-5.79(m,1H),4.26-4.18(m, 1H),3.66-3.43(m,5H),3.19-3.12(m,1H),2.42(s,3H),2.40-2.30(m,1H), 2.14-1.92(m,3H),1.86-1.59(m,6H)
(S)-1-(2-((R)-1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺P50的合成
将产物P49(100mg，0.233mmol)通过SFC进行纯化以获得标题化合物，纯对映异构体，呈灰白色固体的P50(51mg，51％)。
SFC：100％纯，在Rt＝2.64min时
m/z＝429.2(M+H)+
P50：[α]D 20＝-268.64°(589nm，c＝0.354w/v％，DMF，20℃)
(S)-1-(2-((S)-1-(6-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺P51的合成
将产物P49(100mg，0.233mmol)通过SFC进行纯化以获得标题化合物，纯对映异构体，呈灰白色固体的P51(17mg，17％)。
SFC：100％纯，在Rt＝3.68min时
m/z＝429.3(M+H)+
叔丁基4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯P52的合成
步骤1：叔丁基4-(5-氯-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯 69的合成
将在CH3CN(300ml)和H2O(300ml)中的中间体6(40.0g，125 mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯68(25.7g，138mmol)和NaHCO3(26.30g， 313.5mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将浓缩物用CH2Cl2(500ml)处理。将分离的有机层用盐水洗涤(200ml)，过滤并在真空下浓缩以得到标题中间体69(40g，产率：68％)。
步骤2：叔丁基4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7- 基)哌嗪-1-甲酸酯70的合成
将在乙醇(500ml)中的中间体69(40g，95mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(47.7g，510mmol)和TEA(155.0g，1530mmol)的混合物回流过夜。将该混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物用CH2Cl2和H2O处理。将分离的有机层在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/ 甲醇(含有1％的TEA)＝15/1)进行纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发以得到标题中间体70(17.96g，产率42.71％)。
m/z＝515(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H)1.52-1.68(m,4H)1.91- 2.05(m,4H)2.37-2.41(m,2H)2.78-2.83(m,1H)3.16-3.18(m,1H)3.51- 3.53(m,4H)3.67-3.68(m,4H)3.79-3.82(m,1H)4.09-4.4.13(m,4H)5.10 (s,1H)6.04(s,1H)。
步骤3：叔丁基4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸酯P52的合成
将中间体70(3g，5.83mmol)、中间体26(1.56g，8.75mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(100ml)中然后添加二异丙基乙基胺(2ml，11.66 mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌三天。允许该混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至所有的冰溶化然后将所得固体过滤出。将该固体依次地用水洗涤、溶解在二氯甲烷中、经MgSO4干燥并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇进行纯化以产生呈白色亮黄色固体的P52(3.3g，87％)。
m/z＝584(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.49(m,9H),1.53-1.91(m,4 H),2.03-2.36(m,4H),2.87(s,3H),3.29-3.51(m,8H),3.53-3.67(m,4H), 3.90-4.04(m,2H),5.40-5.51(m,1H),5.64(s,1H),6.25(br.s.,1H),7.27- 7.42(m,1H),7.52-7.70(m,2H),8.47(s,1H)。
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉P53的合成
将化合物P52(3g，5.139mmol)溶解在DCM(150ml)中并添加TFA (4ml，51mmol)。该反应混合物在室温下搅拌5天。该反应混合物用饱和 Na2CO3溶液淬灭并将产物用DCM萃取3次。将有机层蒸发并将产物通过柱色谱法通过用100％DCM起始至10％(MeOH/NH3)和90％DCM的梯度洗脱进行纯化。在将有关级分蒸发之后我们获得呈黄色泡沫的所希望的产物P53(2.3g，92％)。
m/z＝484(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57(br.s.,1H),1.63-1.76(m,2H), 1.80-1.95(m,1H),2.15-2.27(m,2H),2.32(quin,J＝7.4Hz,2H),2.90-3.08(m, 5H),3.42-3.67(m,7H),3.77-3.96(m,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,4H),5.20(s,1 H),5.52(br.s.,1H),5.63(s,1H),7.28-7.39(m,1H),7.57-7.68(m,2H),8.49 (s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺P54的合成
将化合物P53(550mg，1.058mmol)悬浮在二噁烷中并添加胡宁氏碱。将得到的混合物搅拌10分钟。然后在室温下添加2-异氰酸丙酯(125μL， 1.269mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中添加过量的MeOH并将混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并将所得溶液用水(20ml)洗涤三次。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。将溶剂去除并将残余物在二乙醚中研磨并在此溶剂中搅拌过夜。将白色亮粉末过滤并在50℃下在烘箱中干燥以产生产物P54(85 mg，14％)。
m/z＝569(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6.4Hz,6H),1.52(br.s.,1 H),1.66(d,J＝9.9Hz,2H),1.84(br.s.,1H),2.21(br.s.,2H),2.28(dt,J＝14.5,7.2 Hz,2H),2.85(br.s,3H),3.30-3.62(m,10H),3.73-3.86(m,1H),3.98(t,J＝7.3 Hz,4H),5.19(s,1H),5.42-5.81(m,3H),7.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.50-7.70(m, 2H),8.46(s,1H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉P55的合成
将化合物P53(500mg，1.03mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中并添加二异丙基乙基胺(0.445ml，2.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟然后添加甲磺酰氯(0.2ml，1.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物倾倒进水中，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液进行纯化以产生化合物P55，71％纯。将其通过HPLC进一步纯化以产生呈白色固体的化合物P55(28mg，5％)。
m/z＝562(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58(br.s.,1H),1.65-1.77(m,2H), 1.78-1.94(m,1H),2.20-2.27(m,2H),2.27-2.38(m,2H),2.87(s,3H),2.91(s, 3H),3.22-3.35(m,4H),3.44-3.68(m,6H),4.02(t,J＝7.4Hz,4H),5.26(s,1 H),5.49(br.s.,1H),5.67(br.s.,1H),7.30-7.36(m,1H),7.58-7.67(m,2H), 8.49(s,1H)
7-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-2- 甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶P56的合成
7-氯-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶71的合成
步骤1：2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇71-b的合成
将5-氨基嘧啶-4,6-二醇71-a(5g，39mmol)在乙酸酐(80mL)中的溶液在120℃下加热16小时。然后将溶液冷却并将固体过滤出并用Et2O研磨。在将固体过滤之后在烘箱中干燥以产生中间体71-b(4g，68％)。
m/z＝152(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.54(s,3H)8.18(s,1H)12.84(br.s., 1H)
步骤2：7-氯-2-甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶71的合成
在惰性气氛下，将中间体71-b(100mg，0.66mmol)溶解在乙腈(20 ml)中。逐滴添加DIPEA(0.28ml，2.5当量)和POCl3(0.15ml，2.5当量) 并将混合物加热至70℃。在3小时之后，将该溶液在真空中浓缩，用乙酸乙酯萃取并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并照原样用于下个步骤中。
LCMSm/z＝170(M+H)+
7-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-2- 甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶P56的合成
向中间体71(20mg，0.12mmol)在iPrOH(2ml)中的溶液中添加三乙胺(0.05ml，0.35mmol，3当量)和中间体8(40mg，0.12mmol，1当量)。将溶液在120℃下经受微波照射持续3小时。将所得溶液在真空中浓缩并通过制备型HPLC进行纯化以产生呈白色固体的标题化合物P56(21mg，37％)。
m/z＝476(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.79(m,4H)1.84-2.02(m,1 H)2.20-2.34(m,2H)2.40(br.s.,1H)2.53(s,3H)3.15-3.27(m,1H)3.36- 3.54(m,4H)3.55-3.69(m,4H)3.99(t,J＝7.70Hz,4H)4.99(d,J＝13.32Hz,1H) 5.22(s,1H)5.73(s,1H)6.53(d,J＝5.65Hz,1H)8.24(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-甲基-2-(甲基硫)喹唑啉-4-基)-哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P57的合成
将中间体8(1000mg，2.41mmol)、4-氯-6-甲基-2-(甲基硫)喹唑啉72 (649.2mg，2.89mmol)和DIPEA(0.83ml，4.8mmol)混合进2-甲氧基-乙醇(30ml)中并在50℃下加热16小时。允许该反应混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。形成固体，将其过滤出。将固体溶解在二氯甲烷中，并将获得的溶液依次经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法进行纯化以产生P57(1.2g，78％纯)。
m/z＝531(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69(br.s.,4H),2.04(dd,J＝13.1,5.2 Hz,1H),2.24-2.38(m,3H),2.40(s,3H),2.48(s,3H),3.37-3.41(m,1H),3.49 (t,J＝4.5Hz,4H),3.62-3.76(m,4H),4.00(t,J＝7.5Hz,4H),4.13(d,J＝13.2Hz, 1H),5.30(s,1H),5.82(d,J＝2.2Hz,1H),5.93(s,1H),7.76(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-乙基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)吗啉P58的合成
4-氯-5-乙基喹唑啉73的合成
步骤1：5-乙基喹唑啉-4-醇73-b的合成
将2-氨基-6-乙基苯甲酸73-a(18.0g，109mmol)在甲酰胺(200ml) 中的混合物在130℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将滤饼在真空中在45℃下干燥1小时。回收所得固体中间体 73-b(8.5g，纯度：90％，产率：40.3％)。
步骤2：4-氯-5-乙基喹唑啉73的合成
在0℃下，将三乙胺(19.51ml，140.0mmol)添加至在三氯氧磷(100 ml)中的5-乙基喹唑啉-4-醇73-b(7.0g，40mmol)的混合物中。将所得混合物回流3小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在甲苯(100ml)中并将该混合物逐滴添加至冰(100g)中。将有机层依次地用水(2x100ml)、 10％碳酸氢钠溶液(2x100ml)、水(2x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯10/1)进行纯化以给出中间体73 (3.313g，纯度：96％，产率：41.37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(t,J＝7.46Hz,3H)3.48(q,J＝7.34 Hz,2H)7.56(d,J＝7.34Hz,1H)7.84(t,J＝7.83Hz,1H)7.95(d,J＝8.31Hz,1H) 8.96(s,1H)
步骤3：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-乙基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P58的合成
将中间体8HCl盐(500mg，1.2mmol)和中间体73(348mg，1.5 mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中并添加三乙胺(0.415ml， 2.4mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。允许该反应混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至冰溶解然后过滤出并将固体用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，经MgSO4干燥并浓缩。将固体通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇进行纯化以产生呈白色粉末的P58(400mg， 63％)。
m/z＝499(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.23(m,3H),1.42-1.57(m,1 H),1.66(d,J＝8.1Hz,2H),1.73-1.91(m,1H),2.06-2.35(m,4H),3.10-3.41 (m,3H),3.40-3.55(m,5H),3.58-3.78(m,5H),3.89-4.06(m,4H),5.18(s,1 H),5.35-5.66(m,2H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.68(m,2H),8.43(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5,7-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P59的合成
4-氯-5,7-二甲基喹唑啉74的合成
步骤1：(E)-N-(3,5-二甲基苯基)-2-(肟基)乙酰胺74-b的合成
在室温下，将硫酸钠(390.7g，2.750mol)添加至水合氯醛(76.5g， 0.520mol)在水(1500ml)中的溶液中。然后添加羟胺盐酸盐(91.8g，1.32 mol)、3,5-二甲基苯胺74-a(50g，0.41mol)和浓缩盐酸(36.5％，50ml) 悬浮液。将混合物在45℃下加热1.5小时，然后在75℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温。将沉淀的棕色固体过滤用冷水和己烷洗涤。将粗制的化合物在真空下干燥以给出中间体74-b(70g，产率：83.78％)。
步骤2：4,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮74-c的合成
将中间体74-b(15.00g，78.04mmol)溶解在浓缩的硫酸(75ml)中。将混合物在80℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并倾倒进冰水中。将中间体75-c沉淀，过滤并用水(8.50g，49.74％)洗涤。
步骤3：2-氨基-4,6-二甲基苯甲酸74-d的合成
在70℃下，将H2O2(123.7g，1200mmol)添加至在NaOH溶液 (1225ml，0.33g/mL)中的中间体74-C(35.00g，199.8mmol)的混合物中，超过5分钟。将混合物加热另外的15分钟，然后冷却至15℃将冰添加至该混合物中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(300mLx2)。在0℃下，将溶液的pH用添加浓缩的HCl调节至8并用乙酸酸化至pH约6。将该混合物用乙酸乙酯(300mLx2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩以给出中间体74-d(17g，产率：41.20％)。
步骤4：5,7-二甲基喹唑啉-4-醇74-e的合成
将中间体74-d(15.0g，90.8mmol)和乙酸甲脒(94.5g，908mmol) 的混合物在150℃下搅拌5小时。将H2O添加至混合物中并将混合物在室温下搅拌10分钟。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将滤饼在真空下干燥以给出中间体74-e(17.5g，产率：39.83％)。
步骤5：4-氯-5,7-二甲基喹唑啉74的合成
在0℃下，将三乙胺(30.50ml，301.4mmol)添加至在POCl3(300g， 1.96mol)中的中间体74-e(17.50g，100.5mmol)的混合物。将所得混合物回流3小时然后倾倒进冰水中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用 NaHCO3溶液(1％)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷s/乙酸乙酯从0/1至1:1)进行纯化。收集所希望的级分并浓缩以给出中间体74(4.806g，23.69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.53(s,3H)3.00(s,3H)7.34(s,1H) 7.71(s,1H)8.90(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5,7-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P59的合成
将中间体8TFA盐(300mg，0.66mmol)和中间体74(177mg，0.92 mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中并添加三乙胺(0.34ml， 1.97mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。允许该反应混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至冰溶解然后过滤出并将固体用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中经MgSO4干燥并浓缩。将固体通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇进行纯化以产生呈白色粉末的P59(212mg， 64％)。
m/z＝499(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(br.s.,1H),1.65(d,J＝5.1Hz,2 H),1.74-1.90(m,1H),2.17(br.s.,2H),2.28(quin,J＝7.3Hz,2H),2.41(s,3H), 2.80(s,3H),3.35-3.58(m,6H),3.60-3.77(m,4H),3.98(t,J＝7.3Hz,4H), 5.17(s,1H),5.41(br.s.,1H),5.53-5.73(m,1H),7.14(s,1H),7.38(s,1H), 8.42(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-氟喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P60的合成
将中间体8TFA盐(400mg，0.87mmol)和4-氯-5-氟-喹唑啉75(208 mg，1.14mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中并添加三乙胺 (0.604ml，3.5mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。允许该反应混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至冰溶解然后过滤出并将固体用水洗涤。将该固体溶解在二氯甲烷中，经MgSO4干燥并浓缩以产生白色固体P60(145mg，34％)。
m/z＝489(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.90(m,4H),2.06-2.20(m,1 H),2.26-2.43(m,3H),3.38-3.51(m,1H),3.54(br.s.,4H),3.65-3.79(m,4H), 3.92(d,J＝12.8Hz,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,4H),5.23(s,1H),5.75(s,1H),5.80 (br.s.,1H),7.23(dd,J＝11.7,7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.79(m, 1H),8.51(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-乙氧基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P61的合成
4-氯-5-乙氧基喹唑啉76的合成
步骤1：5-乙氧基喹唑啉-4-醇76-b的合成
在0℃下，将氢化钠(8.00g，200mmol，60％，在矿物油中)添加至乙醇(300ml)中。在0℃下搅拌30min之后，添加5-溴喹唑啉-4-醇76-a (15.00g，66.65mmol)和铜(1.70g，26.7mmol)。将该反应混合物在 80℃下搅拌18h并然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物吸收在水中并通过添加37％的盐酸溶液将pH调节至8。将溶液用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯2/1)进行纯化以得到中间体76-b(5g，产率：35％)。
步骤2：4-氯-5-乙氧基喹唑啉76的合成
将草酰氯(12.5mmol)逐滴添加至中间体76-b(5.00g，26.3mmol)和 DMF(2.5ml)在CH3Cl(100ml)中的溶液中。将溶液回流过夜。将反应溶液在真空下浓缩。将残余物在玻璃滤器上经硅胶(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯 1/1)进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂蒸发以得到中间体77(2.81g，产率：49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.48(m,3H)4.14-4.23(m,2 H)7.15-7.23(m,1H)7.27-7.36(m,1H)7.77-7.87(m,1H)8.90(s,1H)
将中间体8TFA盐(500mg，1.1mmol)和4-氯-5-乙氧基-喹唑啉76(320 mg，1.5mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中并添加三乙胺 (0.566ml，3.3mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌4天。允许该反应混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至冰溶解然后过滤出并将固体用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中经MgSO4干燥并浓缩以产生残余物，将该残余物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈白色固体的P61 (76mg，13％)。
m/z＝515(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.49(m,3H),1.51-1.92(m,4 H),2.08-2.24(m,1H),2.25-2.43(m,3H),3.27-3.47(m,1H),3.48-3.63(m,4 H),3.65-3.82(m,4H),3.87-4.10(m,5H),4.15-4.35(m,2H),5.22(s,1H), 5.67(br.s.,1H),5.83(br.s.,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H), 7.55-7.69(m,1H),8.38(br.s.,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P62的合成
4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉77的合成
步骤1：5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮77-b的合成
将在正丁醇(180ml)中的2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲酸77-a(9.00g， 43.9mmol)和乙酸甲脒(22.84g，219.4mmol)的混合物在100℃下搅拌5 小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物用乙醇(2x50ml)洗涤并然后在 45℃下在真空中干燥1小时以给出中间体77-b(9g，产率：91％)。
步骤2：4-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉77的合成
在0℃，将三乙胺(29.3ml，210mmol)添加至在三氯氧磷(331g， 2.16mol)中的中间体77-b(8.00g，37.4mmol)的混合物中。将混合物回流 2小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中并将该混合物添加至冰(200g)中。将分离的有机层依次地用水(1x100ml)、 10％碳酸氢钠水性溶液(2x100ml)、水(1x100ml)和盐水(1x100ml) 洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯1/0至1/1)进行纯化以给出中间体77 (7.97g，91.38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89-8.06(m,1H)8.22(d,J＝7.50Hz,1 H)8.31(d,J＝8.38Hz,1H)9.11(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P62的合成
将中间体8TFA盐(300mg，0.65mmol)、中间体77(183mg，0.78 mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中，然后添加二异丙基乙基胺 (0.45ml，2.6mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。允许该混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至所有的冰溶化然后将所得固体过滤出。将固体依次地用水洗涤、溶解在二氯甲烷中、经MgSO4 干燥并浓缩以产生呈白色亮固体的P62(250mg，70％)。
m/z＝539(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.60(m,1H),1.69(br.s.,2H), 1.82(d,J＝11.9Hz,1H),2.07-2.40(m,4H),3.32-3.59(m,5H),3.62-3.80(m, 5H),4.02(t,J＝7.4Hz,4H),5.20(s,1H),5.46-5.70(m,2H),7.81-7.91(m,2 H),7.94-8.01(m,1H),8.49(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P63的合成
4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉78的合成
步骤1：6-碘-5-甲基喹唑啉-4-醇78-b的合成
将6-氨基-3-碘-2-甲基苯甲酸78-a(35.0g，126mmol)和乙酸甲脒 (59.0g，567mmol)在EtOH(500ml)中的溶液回流过夜。将沉淀物过滤出并用乙醇洗涤以得到中间体78-b(21g，产率52％)。
步骤2：5-甲基-6-乙烯基喹唑啉-4-醇78-c的合成
将中间体78-b(15.0g，52.4mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(10.6g， 79.0mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.7g，2.6mmol)和K2CO3(21.74g，157.3 mmol)在EtOH(150ml)中的溶液回流过夜。将溶剂在真空下蒸发。将残余物用H2O和CH2Cl2处理。将分离的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过高效液相色谱法经SYNERGI(洗脱液：TFA水/乙腈 30/70v/v)进行纯化。将该产物部分进行收集并且将该有机溶剂进行蒸发。将pH用饱和NaHCO3调节至7。将水性浓缩液用CH2Cl2萃取。将分离的有机层在真空下浓缩以得到中间体78-c(3g，产率29％)。
步骤3：6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-醇78-d的合成
将中间体78-c(3.0g，16mmol)和HCl(11.5ml)在MeOH(30ml) 中的溶液在室温下(50psi)用Pd/C(0.6g)作为催化剂氢化15小时。在H2 (32.50mg，16.11mmol)提取之后，将催化剂过滤出并用甲醇洗涤。将溶剂在真空下蒸发以得到中间体78-d(2.1g，产率66％)。
步骤4：4-氯-6-乙基-5-甲基喹唑啉78的合成
将中间体78-d(1.80g，9.56mmol)、三乙胺(2.220ml，15.95mmol) 和三氯氧磷(60ml)的混合物回流2小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中并将该混合物逐滴添加进冰(200g)中。将分离的有机层依次地用水(1x100ml)、10％碳酸氢钠水性溶液(2x100 ml)、水(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤。将有机层干燥 (MgSO4)，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯1/0至5/1)进行纯化以给出中间体78(1.434g， 68.94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.27(t,J＝7.65Hz,3H)2.88(q,J＝7.53 Hz,2H)2.94(s,3H)7.75(d,J＝8.53Hz,1H)7.87(d,J＝8.53Hz,1H)8.89(s,1 H)
步骤5：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(6-乙基-5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P63的合成
将中间体8TFA盐(400mg，0.87mmol)、中间体78(235mg，1.14 mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(20ml)中，然后添加二异丙基乙基胺 (0.604ml，3.5mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌4天。允许该混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至所有的冰溶化然后将所得固体过滤出。将固体依次地用水洗涤、溶解在二氯甲烷中、经MgSO4 干燥并浓缩，将残余物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈白色亮固体的P63(198mg，44％)。
m/z＝513(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.37-1.58(m, 1H),1.67(br.s.,2H),1.77-1.94(m,1H),2.12-2.39(m,6H),2.75-2.89(m,6 H),3.52(br.s.,5H),3.65-3.80(m,4H),4.02(t,J＝7.4Hz,4H),5.21(s,1H), 5.61(s,2H),7.49-7.63(m,2H),8.40(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P64的合成
4-氯-5,6-二甲基喹唑啉79的合成
步骤1：5,6-二甲基喹唑啉-4-醇79-a的合成
在N2下，将PdCl2(dppf)2(114mg，0.180mmol)和PPh3(183mg， 0.700mmol)添加至在NMP(15ml)中的中间体78-b(1.0g，3.5mmol)、 Me4Sn(940mg，5.20mmol)和CuI(67mg，0.35mmol)的混合物中。将混合物在微波下在150℃下搅拌0.5小时。将所得混合物倾倒进水中。将沉淀物过滤出并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：甲醇/乙酸乙酯1/10)进行纯化以得到中间体79-a(0.7g，产率：27％)。
步骤2：4-氯-5,6-二甲基喹唑啉79的合成
将中间体79-a(700mg，4.02mmol)、三氯氧磷(20ml)和三乙胺 (2.80ml，20.1mmol)的混合物回流2小时。将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并将该混合物添加至冰(20g)中。将分离的有机层依次地用水(1x20ml)、10％碳酸氢钠水性溶液(2x20ml)、水 (1x20ml)和盐水(1x20ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯1/0至 10/1)进行纯化以给出中间体79(598.30mg，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.53(s,3H)2.92(s,3H)7.68-7.78(m, 1H)7.80-7.89(m,1H)8.89(s,1H)。
步骤3：4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5,6-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P64的合成
将中间体8TFA盐(300mg，0.65mmol)、中间体79(183mg，0.95 mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中，然后添加二异丙基乙基胺 (0.45ml，2.6mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌三天。允许该混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至所有的冰溶化然后将所得固体过滤出。将该固体依次地用水洗涤、溶解在二氯甲烷中、经MgSO4干燥并浓缩以产生呈白色亮固体的化合物P64(150mg，45％)。
m/z＝499(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(br.s.,3H),1.82(d,J＝11.7Hz,1 H),2.09-2.37(m,4H),2.41(s,3H),2.67-2.86(m,4H),3.52(br.s.,5H),3.65- 3.83(m,4H),4.02(t,J＝7.4Hz,4H),5.21(s,1H),5.40-5.90(m,2H),7.48- 7.59(m,2H),8.40(s,1H)
7-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-2- 甲基噁唑并[5,4-d]嘧啶P65的合成
向中间体71(20mg，0.12mmol)在iPrOH(2ml)中的溶液中添加三乙胺(0.05ml，0.35mmol，3当量)和中间体8(40mg，0.12mmol，1当量)。将溶液在120℃下经受微波照射持续3小时。将所得溶液在真空中浓缩并通过制备型HPLC进行纯化以产生呈白色固体的标题化合物P65(21mg，37％)。
m/z＝476(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.79(m,4H)1.84-2.02(m,1 H)2.20-2.34(m,2H)2.40(br.s.,1H)2.53(s,3H)3.15-3.27(m,1H)3.36- 3.54(m,4H)3.55-3.69(m,4H)3.99(t,J＝7.70Hz,4H)4.99(d,J＝13.32Hz,1H) 5.22(s,1H)5.73(s,1H)6.53(d,J＝5.65Hz,1H)8.24(s,1H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5,8-二甲基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P66的合成
将中间体8TFA盐(300mg，0.65mmol)、4-氯-5,8-二甲基-喹唑啉80 (175mg，0.9mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中，然后添加二异丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌三天。允许该混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至所有的冰溶化然后将所得固体过滤出。该固体不是纯的，将其溶解在二氯甲烷中，将水层用二氯甲烷萃取，将所有有机物合并并经MgSO4干燥。
将溶剂去除并将残余物通过柱色谱法使用二氯甲烷和甲醇进行纯化。将化合物P66分离为白色固体(150mg，46％)。
m/z＝499(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51(br.s.,1H),1.64(d,J＝7.7Hz,2 H),1.82(d,J＝7.9Hz,1H),2.18(br.s.,2H),2.28(quin,J＝7.4Hz,2H),2.56(s,3 H),2.78(s,3H),3.35-3.56(m,6H),3.61-3.74(m,4H),3.98(t,J＝7.4Hz,4H), 5.17(s,1H),5.46(br.s.,1H),5.62(br.s.,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(d, J＝7.3Hz,1H),8.50(s,1H)
甲基4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-甲基喹唑啉-2-甲酸酯P67的合成
在高压灭菌锅中，将中间体15(100mg，0.13mmol)溶解在30mL THF/MeOH(3/1)中。添加乙酸钾(20mg，0.20mmol，1.5当量)、 Pd(OAc)2(3mg，0.013mmol，0.1当量)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(11mg， 0.027mmol，0.2当量)。将高压灭菌锅在50巴一氧化碳压力下加热至120℃持续8小时。在冷却至室温之后，将溶液在真空中浓缩并用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤出并在真空中浓缩。将粗产物在HPLC上进一步纯化给出甲基化合物P67(43mg，60％)。
m/z＝543(M+H)+
1H NMR(400MHz,420K,DMSO-d6)δppm 1.42-1.59(m,1H)1.62-1.70 (m,2H)1.77-1.88(m,1H)2.14-2.33(m,4H)2.80(s,3H)3.43-3.55(m,5H) 3.64-3.74(m,5H)3.85(s,3H)3.99(t,J＝7.41Hz,4H)5.18(s,1H)5.61(m, J＝3.98Hz,1H)5.66(s,1H)7.39(t,J＝4.22Hz,1H)7.66(d,J＝4.30Hz,2H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5- 甲基喹唑啉-2-甲酸P68的合成
向化合物P67(300mg，0.38mmol)在30mLTHF/水(3/1)中的溶液中添加LiOH(28mg，1.16mmol，3当量)。将该反应混合物在室温下搅拌2 天。然后将该反应混合物用HCl(1M，在水中)调节至pH＝6并在真空中浓缩。将粗产物在HPLC上进行纯化以给出化合物P68(110mg，53％)。
m/z＝529(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.62(m,1H)1.64-1.76(m,2 H)1.78-1.91(m,1H)2.16-2.37(m,4H)3.24(s,3H)3.46-3.59(m,5H)3.68- 3.77(m,5H)4.02(t,J＝7.37Hz,4H)5.22(s,1H)5.54-5.88(m,2H)7.39-7.44 (m,1H)7.68-7.73(m,2H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-5- 甲基-N-(甲基磺酰基)喹唑啉-2-甲酰胺P69的合成
将化合物P68(150mg，0.28mmol)溶解在10mLTHF中并添加CDI(92 mg，0.56mmol，2当量)。将混合物加热至50℃并在搅拌一小时之后，将 DBU(0.08ml，0.56mmol，2当量)和甲基磺酰胺(70mg，0.74mmol，2.6 当量)添加至该溶液中。在50℃下搅拌1小时之后，将该溶液在真空中浓缩并通过柱色谱法用起始于在DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱进行纯化给出化合物P69(65mg，38％)。
m/z＝606(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.60(m,1H)1.62-1.73(m,2 H)1.77-1.89(m,1H)2.15-2.38(m,4H)2.80(s,3H)3.27(s,3H)3.42-3.60 (m,5H)3.64-3.77(m,5H)4.00(t,J＝7.42Hz,4H)5.20(s,1H)5.68-5.77(m,2 H)7.38-7.47(m,1H)7.65-7.76(m,2H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-N,5-二甲基喹唑啉-2-甲酰胺P70的合成
向化合物P68(240mg，0.45mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加 DIPEA(0.23ml，1.36mmol，3当量)、甲基胺(0.08ml，0.90mmol，2当量)和HATU(431.5mg，1.135mmol，2.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌 1小时。添加水(5ml)并将溶液在真空中浓缩并在HPLC上进行纯化以给出化合物P70(87mg，36％)。
m/z＝542(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.60(m,1H)1.67(br.s.,2H) 1.76-1.90(m,1H)2.10-2.24(m,2H)2.28(quin,J＝7.37Hz,2H)2.79-2.87(m, 6H)3.35-3.62(m,6H)3.61-3.75(m,4H)3.98(t,J＝7.37Hz,4H)5.19(s,1H) 5.54(br.s.,1H)5.68(br.s.,1H)7.29-7.42(m,1H)7.58-7.72(m,2H)8.04(br. s.,1H)
4-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基)-N-(环丙基磺酰基)-5-甲基喹唑啉-2-甲酰胺P71的合成
将化合物P68(150mg，0.28mmol)溶解在10mLTHF中并添加CDI(92 mg，0.56mmol，2当量)。将该混合物加热至50℃并在搅拌一小时，将DBU (0.12ml，0.85mmol，3当量)和环丙基磺酰胺(85mg，0.709mmol，2.5当量)添加至该溶液中。在50℃下搅拌1小时之后，将该溶液在真空中浓缩并通过柱色谱法用起始于在DCM中的0％至10％MeOH的梯度洗脱进行纯化并在 HPLC上进一步纯化给出化合物P71(65mg，44％)。
m/z＝632(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.10(m,2H)1.13-1.26(m,2 H)1.44-1.93(m,4H)2.12-2.35(m,4H)2.81(s,3H)2.95-3.02(m,1H)3.41- 3.60(m,5H)3.63-3.75(m,5H)3.99(t,J＝7.42Hz,4H)5.19(s,1H)5.65-5.77 (m,2H)7.42(d,J＝6.67Hz,1H)7.67-7.75(m,2H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-(异噁唑-4-基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-哌啶-2- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P72的合成
将中间体15(200mg，0.369mmol)、异噁唑-4-基硼酸(cas＝1008139- 25-0，83mg，0.738mmol)和K2CO3(cas＝584-08-7，102mg，0.738 mmol)溶解在1,4-二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中。将该溶液通过N2脱气5 分钟。将该反应管密封并将混合物在微波烘箱在120℃下加热30分钟。然后将溶液用DCM和水稀释。将产物用DMC萃取2次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥并将粗品通过柱色谱法用在DCM中的MeOH，用0％起始至5％MeOH的梯度洗脱进行纯化。在将有关级分蒸发之后，我们获得棕色固体。将固体在热DIPE中研磨。在冷却至室温之后，将沉淀物过滤。由于产物还是不是纯的，所以将棕色固体在此用热DIPE研磨。在冷却之后，通过过滤我们获得标题化合物P72(21mg，10％)。
m/z＝552.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-2.46(m,8H)2.66(s,3H)3.24 -4.72(m,14H)5.09-9.25(m,8H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-甲基- 喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P73的合成
使用中间体15和1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑作为起始材料以如化合物P72相同的方式制备化合物P73。
m/z＝580(M+H)。
MP:238,91℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.29-2.05(m,4H)2.12-2.49(m,4H) 2.55-2.76(m,3H)2.82-3.00(m,3H)3.13-4.16(m,14H)4.30-4.49(m,3H) 4.93-6.11(m,3H)7.27-7.34(m,1H)7.53-7.79(m,2H)
4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(1-(5-甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉P74的合成
将中间体8TFA盐(300mg，0.65mmol)、4-氯-5-甲氧基-喹唑啉81 (153mg，0.78mmol)的混合物溶解在2-甲氧基乙醇(15ml)中，然后添加二异丙基乙基胺(0.45ml，2.6mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。允许该混合物冷却至室温并倾倒进冰的水溶液中。将所得混合物搅拌直至所有的冰溶化然后将所得固体过滤出。将该固体依次地用水洗涤、溶解在二氯甲烷中、经MgSO4干燥并浓缩以产生呈白色亮固体的化合物P74(267mg，81％)。
m/z＝501(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.82(m,4H),2.02-2.14(m,1 H),2.22-2.39(m,3H),3.28-3.41(m,1H),3.45-3.56(m,4H),3.66-3.75(m,4 H),3.92(s,3H),3.99(t,J＝7.5Hz,5H),5.18(s,1H),5.63(s,1H),5.68(br.s.,1 H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),8.35(s, 1H)。
B.药理学实例
B.1抗病毒活性
将黑色384-孔透明底微量滴定板(康宁公司，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acousticdropejection)使用回声液体处器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚进行填装。将200nL的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。使化合物进行9次连续4倍稀释，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI基质， 10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，埃伦博德海姆(Erembodegem)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的 rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该工程病毒包括另外的GFP基因(哈拉克LK(Hallak LK)，斯皮尔曼 D(Spillmann D)，柯林斯PL(Collins PL)，皮普尔斯ME(Peeples ME)，呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(Glycosaminoglycan sulfation requirements forrespiratory syncytial virus infection)；病毒学杂志 (Journal of virology)(2000)，74(22)，10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(Hela)细胞悬浮液 (3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括介质、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积包含0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384-孔微量滴定板(康宁公司(Corning))中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
表B-1：抗病毒的数据和选择性指数
C.预示组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
C.1.片剂
在此实例中，活性成分可以被相同量的根据本发明的任何化合物替代，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。
C.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，这样使得每1毫升包含1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg 的山梨醇以及水(补足到1ml)。
C.3.可注射剂
通过搅拌按体积计的在水中的10％丙二醇中按重量计的1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
C.4.软膏
在此实例中，活性成分可以被相同量的根据本发明的任何化合物替代，尤其是被相同量的任何示例性化合物替代。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (13)

1.一种具有化学式 (I) 的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中
R1是氢、羟基、C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环基1；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C1-4烷基、卤素、C3-6环烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环基2；
R4是氢、C1-6烷基、羟基或卤素；
杂环基1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗琳基；其中每个杂环基1任选地被一个或两个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷基磺酰基；
杂环基2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗琳基；其中每个杂环基2任选地被一个或两个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、羟基、卤素、多卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基羰基、氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基；
Het 选自呋喃基、苯硫基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、9H-嘌呤基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或噻吩并[3,2-d]嘧啶基；其中每个Het任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷硫基、羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、三氟甲基、C1-4烷基氧基羰基氨基、二(C1-4烷基氧基羰基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氧基C1-6烷基-氧基羰基氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基羰基、C3-6环烷基-磺酰基氨基羰基、HO-NH-(C=NH)-；各自任选地被一个或两个C1-4烷基取代的噁唑基或三唑基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢、C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基、或杂环基1；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C3-6环烷基或杂环基2；
R4是氢；
杂环基1是哌嗪基或吗琳基；其中每个杂环基1任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基氨基羰基、或C1-4烷基磺酰基；
杂环基2是氮杂环丁烷基或吡咯烷基；其中每个杂环基2任选地被一个选自以下各项的取代基取代：羟基或氨基；
Het 选自喹唑啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、噻唑并[5,4-d]-嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基或噻吩并[2,3-d]嘧啶基；其中每个Het任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷硫基、羟基、羟基羰基、C1-4烷基氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、三氟甲基、C1-4烷基氧基-羰基氨基、二(C1-4烷基氧基羰基)氨基、C1-4烷基磺酰基氨基-羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基氧基C1-6烷基氧基羰基氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基羰基、C3-6环烷基磺酰基氨基-羰基、HO-NH-(C=NH)-；各自任选地被一个或两个C1-4烷基取代的噁唑基或三唑基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是杂环基1，R2是氢，并且R3是杂环基2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，R2是C1-4烷基，并且R3是杂环基2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，R2是氢，并且R3是杂环基2。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-4烷基，R2是氢，并且R3是杂环基2。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，R2是氢，并且R3是C1-4烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，R2是氢，并且R3是C3-6环烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Het是喹唑啉基。
10.一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及治疗活性量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物。
11.一种用于制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，用于用作药物。
13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或如权利要求10所述的药物组合物，用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
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