JP2010512405A

JP2010512405A - キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物

Info

Publication number: JP2010512405A
Application number: JP2009541371A
Authority: JP
Inventors: ミ・ユアン; パメラ・アルボー; ファン・イ; チョイ・ハソン; リュー・ズオシェン; フアン・シェンリン
Original assignee: IRM LLC
Current assignee: IRM LLC
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2007-12-11
Publication date: 2010-04-22
Also published as: US20100168182A1; CA2672101A1; EP2102190A1; BRPI0720059A2; CN101541788A; KR20090092317A; WO2008073480A1; EA200900783A1; MX2009006170A; AU2007333536A1

Abstract

本発明は、新規なクラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物ならびに異常なまたは調節能を失ったキナーゼ活性、特にＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔに関連する疾患または障害を処置するかまたは予防するためにそのような化合物を使用する方法を提供する。

Description

関連した出願への相互参照
この出願は、２００６年１２月１１日に出願された、米国仮特許出願第６０／８６９,５４８号への優先権の利益を請求する。この出願の全ての開示はその全てをおよび全ての目的について出典明示により本明細書の一部とする。

本発明の背景技術
発明の分野
本発明は、新規なクラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物ならびに異常なまたは調節能を失ったキナーゼ活性、特にＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔに関連する疾患または障害を処置するかまたは予防するためにそのような化合物を使用する方法を提供する。

背景
タンパク質キナーゼは、広い範囲の細胞過程の調節および細胞機能の制御を維持するのに中心的役割を果たす、タンパク質の大ファミリーを表す。これらのキナーゼの部分的で限定されないリストには以下のものが含まれる：血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(ＰＤＧＦ−Ｒ)、神経成長因子受容体Ｔｒｋ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃ、ならびに線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３、のような受容体チロシンキナーゼ；Ａｂｌおよび融合型キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＢＴＫ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃのような非受容体性チロシンキナーゼ；ならびにオーロラ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ(例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６等)ならびにＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２βのようなセリン／スレオニンキナーゼ。良性のおよび悪性の増殖性障害ならびに免疫および神経系の不適切な活性化によりもたらされる疾患を含む多くの疾患状態において、異常なキナーゼ活性が観察されている。

本発明の新規な化合物は、１個以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害して、それ故に膵臓がん、甲状腺乳頭がん腫および神経芽細胞腫のようなキナーゼ関連疾患の処置に有用であると期待される。

発明の要約
一つの局面では、本発明は、式Ｉ

[式中；
ＬはＯ、ＮＨおよびＳより選択され；
ｍは０および１より選択され；
Ｒ_１はフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルより選択され；ここで、Ｒ_１の当該フェニル、ピリジニルおよびフラニルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ−置換−Ｃ_１−４アルキル、−ＸＲ_６および−ＮＲ_７ａＲ_７ｂより独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されてよく；ここで、Ｘは結合およびＣ_１−４アルキレンより選択され；Ｒ_６はＣ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３−１２シクロアルキルより選択され；ここで、Ｒ_６はシアノおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択される１〜２個のラジカルで任意に置換され；そしてＲ_７ａおよびＲ_７ｂは水素およびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；ここで、Ｒ_１の当該イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルはハロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルコキシおよびシアノ−置換−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されてよく；
Ｒ_２はメチル、ハロ、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ_３はメチル、ハロ、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ_４はメチル、ハロ、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ_５はピロリルおよびイミダゾールより選択され；ここで、Ｒ_５の当該ピロリルまたはイミダゾリルはＣ_１−４アルキル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_８ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８ａＲ_８ｂ、−Ｘ_２ＮＲ_８ａＸ_２ＮＲ_８ａＲ_８ｂおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８ａＸ_２ＮＲ_８ａＲ_８ｂより独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されてよく；ここで、Ｒ_５の当該アルキル置換基は−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで任意に置換され；ここで、Ｒ_８ａ、Ｒ_８ｂ、Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは水素およびＣ_１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され；それぞれのＸ_２は独立してＣ_１−４アルキレンである]
の化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。

第二の局面では、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１個以上の適当な賦形剤と混合して含有する医薬組成物を提供する。

第三の局面では、本発明は、その中でキナーゼ活性、特にＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔ活性の阻害が疾患の病態および/または徴候を予防し、阻害しまたは改善することができる動物での疾患を処置する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を動物に投与することを含む。

第四の局面では、本発明は、その中でキナーゼ活性、特にＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔ活性が疾患の病態および/または徴候に寄与する動物での疾患を処置するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

第五の局面では、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。

発明の詳細な説明
定義
基としての、および他の基、例えば、ハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分岐のいずれかであり得る。Ｃ_１−４−アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ等が含まれる。ハロ−置換アルキルとしては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。

“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含有している単環式のまたは縮合二環式の芳香族環構築を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価のラジカルを意味する。

“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子であるときの、上のアリールについて定義される。例えば、ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノオキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等が含まれる。

“シクロアルキル”は、指示される数の環原子を含有している飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式の、縮合二環式のまたは架橋多環式の環集合体を意味する。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。

“ヘテロシクロアルキル”は、指示される環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)_２−(式中、Ｒは水素、Ｃ_１−４アルキルまたは窒素の保護基である)より選択される部分により置換されるという条件で、本明細書で定義のシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を記述するために本明細書で使用されるＣ_３−８ヘテロシクロアルキルとしては、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４,５]デシ−８−イル等が含まれる。

“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードでもよい。

“ＢＣＲ−Ａｂ１の変異型”は、野生型の配列から一個のまたは多重のアミノ酸変化を意味する。２２以上の変異が現在までに報告されており、最も普通であるのは、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５ＩＴである。

“ＮＴＫＲ１”は、ＴｒｋＡタンパク質に同等な遺伝子名である；“ＮＴＫＲ２”は、ＴｒｋＢタンパク質に同等な遺伝子名である；および“ＮＴＫＲ３”は、ＴｒｋＣタンパク質に同等な遺伝子名である。

“処置する”、“処置すること”および“処置”とは、疾患および／またはその付随する症状を軽減するまたは減少する方法を指す。

好ましい態様の説明
本発明は、キナーゼに関連する疾患、特にＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔの処置のための化合物、組成物ならびに方法を提供する。例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの阻害剤は、膵臓がん、乳頭状甲状腺がん腫および神経芽細胞腫の処置に有用である。

一つの態様では、式Ｉの化合物を参照して、Ｒ_５はピロリルおよびイミダゾリルより選択され；ここで、Ｒ_５の当該ピロリルまたはイミダゾリルはＣ_１−４アルキル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_２Ｎ(Ｃ_２Ｈ_５)_２より独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されてよく；ここで、Ｒ_５の当該アルキル置換基は−ＮＨ_２で所望により置換されている。

もう一つの態様では、Ｒ_１はフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルより選択される。

もう一つの態様では、Ｒ_１の当該フェニル、ピリジニルおよびフラニルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、エチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ジエチル−アミノ−エトキシ、ジメチル−アミノ、２−シアノプロパン−２−イルおよび１−シアノシクロプロピルより独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されていてよい。

もう一つの態様では、Ｒ_１の当該イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチル−アミノ、２−シアノプロパン−２−イルおよび１−シアノシクロプロピルより独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されていてよい。

もう一つの態様では、本発明のある化合物は、尿素架橋を含有しない化合物より、血漿濃度を比較して、生物学的利用能において少なくとも５０％の増加を示している。例えば、以下は、表１の化合物１７および非尿素架橋を含有している同等な化合物(化合物Ａ)の間の比較である：

化合物１７の血漿濃度は、それぞれ、３０分、１時間、３時間および５時間において、化合物Ａの２.２倍、４.１倍、４.７倍および２.３倍である。本発明の化合物は、アミド架橋に比較して更に良好な溶解度または更に良好な浸透性により更に大きい安定性を提供する尿素架橋を有している。

本発明の化合物は、尿素架橋がアミド架橋で置換されている、同等の化合物に比較して、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣに対して顕著に強力である。例えば、化合物１７は、化合物ＡよりＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣに対して少なくとも１３２倍強力である。

もう一つの態様では、化合物は、下記実施例および表１に詳述されている。

さらなる態様では、化合物は以下より選択される：１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３,４,５−トリフルオロフェニル)尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−尿素；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−尿素；１−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−尿素；１−(２−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−クロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−クロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−尿素；１−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２,３,４−トリフルオロ−フェニル)−尿素；１−(２−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−クロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；

１−(４−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−クロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−尿素；１−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,５−ジメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−エチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素；１−(３−メトキシ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−ジフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；

１−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−[３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,５−ジメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−エチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−ジフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−[３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−フェニル]−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；

１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,５−ジメチル−フラン−３−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−メトキシ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メトキシ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メトキシ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；

１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−ｍ−トリル−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−ｍ−トリル−尿素；１−(３−イソプロピル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−シアノ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルスルファニル]−フェニル}−尿素；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルスルファニル]−フェニル}−尿素；１−{３−シアノ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルスルファニル]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−シアノ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素；１−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[３−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−[３−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−尿素；１−(４−フルオロ−フェニル)−３−{３−[３−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；５−(６−{３−[３−(３−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−(６−{３−[３−(３−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(２−ジエチルアミノ−エチル)−アミド；

１−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−フルオロ−フェニル)−３−{３−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；５−(６−{３−[３−(４−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−{３−メトキシ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−尿素；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[３−(２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−(５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−ピリジン−３−イル−尿素；５−(２−オキソ−６−{３−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−(２−オキソ−６−{３−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；１−{３−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−[３−(２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；５−(６−{２−メチル−５−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−尿素；１−{３−[３−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−[３−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−４−メチル−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素；５−(６−{３−[３−(５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；１−[３−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−[３−(１−シアノ−シクロプロピル)−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素；１−{３−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素；および１−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−尿素。

もう一つの態様は、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の全ての適当な同位体の変異体を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体の変異体は、少なくとも一つの原子が同一の原子番号だが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有している原子により置換されているものとして定義される。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の中に組み込まれ得る同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌのような水素、炭素および酸素の同位体が含まれるが、それらに限定されない。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の特定の同位体の変異体、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは薬物のおよび／または基質の組織分布研究において有用である。特定の例では、^３Ｈおよび^１４Ｃの同位体は、製造および検出性のそれらの容易性のために使用され得る。他の例では、^２Ｈのような同位体との置換は、インビボの半減期の増加または必要な投与量の低減のような、更に大きい代謝的安定性に起因する特定の治療的有利性を提供し得る。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の同位体の変異体は、適当な試薬の適切な同位体の変異体を用いる従来の手順により一般的に製造され得る。

薬理学および有用性
本発明の化合物はキナーゼ活性を調節して、それ自体、キナーゼが疾患の病態および/または徴候に寄与する疾患および障害を処置するのに有用である。本明細書の中で記載される化合物および組成物により阻害される、およびそれらに対して本明細書の中で記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔキナーゼが含まれるが、それらに限定されない。

ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー(ＴｒｋＡ即ち“ＮＴＫＲ１”、ＴｒｋＢ即ち“ＮＴＫＲ２”、およびＴｒｋＣ即ち“ＮＴＫＲ３”)は、腫瘍細胞の増殖、生存ならびに分化、移動および転移を制御することが出来る。

ＮＴＫＲ２(ＴｒｋＢ)タンパク質は、小腸および結腸の神経内分泌型細胞で、膵臓のアルファ細胞で、リンパ節のおよび脾臓の単球およびマクロファージで、ならびに表皮の顆粒層で発現している。ＴｒｋＢタンパク質の発現は、ウィルムス腫瘍のおよび神経芽細胞腫の好ましくない進行と関連している。さらに、ＴｒｋＢは、がん性の前立腺細胞で発現しているが正常な細胞では発現していない。

ＮＴＲＫ３(ＴｒｋＣ)ならびにこれと密接に関連したファミリーメンバーであるＮＴＲＫ１(ＴｒｋＡ)およびＮＴＲＫ２(ＴｒｋＢ)は、恐らく受容体、それらのリガンド(神経成長因子、脳由来神経栄養因子、ニューロトロフィン)または両者の上方調節によりがんの発生と進行にかかわっている。ＮＴＲＫ２および／またはそのリガンドＢＤＮＦの高発現が、膵臓のおよび前立腺のがん、ウィルムス腫瘍ならびに神経芽細胞腫で示されている。加えて、ＮＴＲＫ３の高発現は、特に脳転移例における、メラノーマの特徴である。多くの場合において、Ｔｒｋの高発現は、攻撃的な腫瘍の挙動、予後不良および転移と関連している。

ＮＴＲＫ２は、細胞のマトリックスへの接着の消失により誘発されるアポトーシスとして定義される、アノイキスの強力な阻害剤である。ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ／タンパク質キナーゼＢの信号伝達系を活性化することにより、ＮＴＲＫ２は、３次元培養における非形質転換上皮細胞の生存を促進するとおよび免疫低下マウスにおけるこれらの細胞の腫瘍形成および転移を誘導すると示された。

遺伝子異常、即ち、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３両者を含む点突然変異および染色体再編成が、多様な種類のがんのタイプで見出されている。チロシンキナーゼの点突然変異体を確認するための全キノーム的アプローチにおいて、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３両者の変異が結腸直腸がんを持つ患者由来の細胞株および一次試料中に見出された(Manning et al., 2002, Bardelli et al., 2003)。この分析において種々の変異体の更なる検証はなされなかったけれども、転移の調節におけるＴｒｋファミリーメンバーの関与は結腸直腸がんにおけるこの観察の機能的関連性を示唆する。

加えて、ＮＴＲＫ１およびＮＴＲＫ３の両者を含む染色体転座がいくつかの異なるタイプの腫瘍で見出されている。ＮＴＲＫ１および一群の異なる融合パートナー(ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ)を伴っている遺伝子再編成は、甲状腺乳頭がんのサブセットの特徴である。さらに、分泌性乳がん、乳幼児型線維肉腫、および先天性中胚葉性腎腫は、線維芽細胞、造血細胞および乳腺上皮細胞を含むいくつかの異なる細胞株において構成的キナーゼ活性および形質転換能を有すると示されているＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子を生成している染色体再編成ｔ(１２；１５)と関連していると示されている。

ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)はごく普通に存在する増殖因子であり、それは正常な増殖においておよびまた発がんおよび血管平滑筋の疾患に、例えば粥状動脈硬化および血栓症に見られるような、病的な細胞増殖において共に重要な役割を果たしている。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)活性を阻害することができて、それ故に神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、ならびに結腸、乳腺および卵巣の腫瘍のような、腫瘍性疾患の処置に適している。

本発明の化合物は、例えば肺小細胞がんにおける腫瘍阻害性物質としてのみでなく、粥状動脈硬化、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性障害を処置する薬剤として、ならびにがん幹細胞の保護のために、例えば５−フルオロウラシルのような、化学療法剤の血液毒性作用に対抗するために、および喘息に使用することができる。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する、疾患の処置に特に使用することができる。

本発明の化合物は、移植の結果生じる障害、例えば特に閉塞性細気管支炎(ＯＢ)、即ち、同種異系肺移植の慢性拒絶のような、同種異系移植、特に組織拒絶、の結果生じる障害の処置に有用な作用を示す。ＯＢを有しない患者とは対照的に、ＯＢを有する患者は、気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇をしばしば示す。

本発明の化合物は、再狭窄および粥状動脈硬化のような、血管平滑筋の移動および増殖(ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしばまた役割を演じる)が関連する疾患にまた有効である。インビトロおよびインビボにおける血管平滑筋の増殖または移動に対するこれらの作用およびそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、およびまたインビボで機械的損傷後の血管内膜肥厚に対するその作用を検討することによりまた、実証することができる。

アベルソンチロシンキナーゼ(即ち、Ａｂｌ、ｃ−Ａｂｌ)は、細胞周期の調節に、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答に、およびインテグリンシグナルを介した細胞環境についての情報の伝達に関与する。全体として、Ａｂｌタンパク質は、種々の細胞外および細胞内由来のシグナルを統合する細胞モジュールとして複雑な役割を果たしていることおよび細胞周期およびアポトーシスに関する決定に影響を及ぼしていることと思われる。アベルソンチロシンキナーゼは、調節能を失ったチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合(腫瘍性タンパク質)ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体を含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の９５％および急性リンパ性白血病の１０％において不可欠である。ＳＴＩ−５７１(Gleevec)は腫瘍性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であって、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置に使用される。しかしながら、急性転化期のＣＭＬにある患者はＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異のためＳＴＩ−５７１に抵抗性である。今までに２２種を超える変異が報告されており、最も一般的なものはＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。

本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、特にｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた、野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異型を阻害して、かくして白血病(特にアポトーシス性作用機構が認められる、特に慢性骨髄性白血病および急性リンパ球性白血病)のような、Ｂｃｒ−ａｂｌ陽性のがんおよび腫瘍性疾患の処置に適していて、また白血病性幹細胞のサブグループに対して作用を示し、ならびに当該細胞の除去(例えば骨髄除去)後のこれらの細胞のインビトロ精製および、それらががん細胞から除去されてからの細胞の再移植(例えば精製した骨髄細胞の再移植)についての可能性を示す。

ある異常な増殖状態は、ｒａｆの発現と関係していると信じられ、それ故に、ｒａｆ発現の阻害に応答すると信じられている。ｒａｆタンパク質の異常に高いレベルの発現は、形質転換および異常な細胞増殖に関与している。これらの異常な増殖状態はｒａｆ発現の阻害に対して応答するとまた信じられている。例えば、全ての肺がん細胞株の６０％は、異常に高いレベルのｃ−ｒａｆｍＲＮＡおよびタンパク質を発現しているため、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現が異常な細胞増殖に役割を演じていると信じられている。異常な増殖状態のさらなる例は、がん、腫瘍、過形成、肺線維症、血管新生、乾癬、粥状動脈硬化および狭窄または血管形成術後の再狭窄のような血管の平滑筋増殖のような、過増殖性障害である。ｒａｆが一部分である細胞シグナル経路は、例えば組織移植拒絶、エンドトキシンショック、および糸球体腎炎のような、Ｔ細胞増殖(Ｔ細胞活性化および成長)を特徴とする炎症性障害でまた関与している。

ヒトリボゾームＳ６タンパク質キナーゼのファミリーは、少なくとも８つのメンバー(ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６Ｋｂ)より成る。リボゾームタンパク質Ｓ６タンパク質キナーゼは重要な多面的機能を演じていて、とりわけタンパク質生合成の間にｍＲＮＡの翻訳の調節での重要な役割がある(Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30、 Exp Cell Res. Nov. 25、 1999; 253 (1):100-9、 Mol Cell Endocrinol. May 25、 1999; 151(1-2):65-77)。ｐ７０Ｓ６によるＳ６リボゾームタンパク質のリン酸化が細胞運動性の調節(Immunol. Cell Biol. 2000 August; 78(4):447-51)および細胞増殖(Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27)に関連していて、それ故に、腫瘍転移、免疫応答、組織修復ならびに他の疾患異常に重要であり得る。

Ｆｌｔ３は、タイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)ファミリーのメンバーである。Ｆｌｔ３(ｆｍｓ様チロシンキナーゼ)は、ＦＬｋ−２(胎児肝臓キナーゼ２)としてまた知られている。Ｆｌｔ３遺伝子の異常発現が、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、３血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)を含む成人のおよび小児の白血病で立証されている。Ｆｌｔ３受容体の活性化変異は、急性骨髄芽球性白血病(ＡＭＬ)を持つ患者の約３５％に見出されていて、予後不良と関連している。最も一般的な変異は、膜近傍ドメイン内のインフレーム重複を伴って、更に患者の５〜１０％が８３５位のアスパラギンに点突然変異を有している。これらの変異の両者は、Ｆｌｔ３のチロシンキナーゼ活性の構造的活性化に関連していて、リガンド不在下での増殖および生存シグナルをもたらす。変異型の受容体を発現している患者は治癒のチャンスが低下していると示されている。かくして、ヒト白血病および骨髄異形成症候群における過剰活性化した(変異した)Ｆｌｔ３キナーゼ活性の役割についての証拠が集積されつつある。

本発明の化合物はまた、ＳＣＦ受容体(ｋｉｔ)の自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ(マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ)のＳＣＦ誘発性活性化を阻害するような、幹細胞因子(ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたはスチール因子としてまた知られている)を伴っている細胞過程を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞はヒト前巨核球白血病細胞株であり、それは増殖についてＳＣＦに依存する。本発明の化合物は、ＳＣＦ受容体の自己リン酸化を阻害することができる。

Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸がん、乳がんおよびその他の固形腫瘍のようなヒトのがんに関与しているセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与していると考えられている。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間に染色体の正確な分離を制御する役割を演じ得る。細胞周期の誤調節は細胞増殖および他の異常に導き得る。ヒト結腸がん組織において、Ａｕｒｏｒａ−２タンパク質が過剰発現していると見出されている。

Ａｕｒｏｒａファミリーのセリン／スレオニンキナーゼ［Ａｕｒｏｒａ−Ａ(“１”)、Ｂ(“２”)およびＣ(“３”)］は細胞増殖に必須である。これらのタンパク質は、染色体分離、紡錘体機能および細胞質分裂を担当していて、腫瘍形成に関連している。全てのＡｕｒｏｒａファミリーの上昇したレベルが多様な腫瘍細胞株で観察されている。Ａｕｒｏｒａキナーゼは多くのヒト腫瘍で過剰発現していて、これが哺乳動物腫瘍における染色体の不安定性と関連していると報告されている。例えば、ａｕｒｏｒａＡキナーゼの異常な活性は、結腸がん、胃がん、ヒト膀胱がんおよび卵巣がんに関与していて、高レベルのＡｕｒｏｒａ−Ａが、腎臓がん、子宮頸部がん、神経芽細胞腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓のおよび前立腺の腫瘍の細胞株でまた報告されている。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、複数のヒト腫瘍細胞株、例えば白血病細胞および結腸直腸がんでまた高度に発現している。通常生殖細胞にのみ見出される、Ａｕｒｏｒａ−Ｃは、高い割合の原発性結腸直腸がんでおよび子宮頸部腺がんおよび乳がん細胞を含む様々な腫瘍細胞株でまた過剰発現している。Ａｕｒｏｒａキナーゼの既知の機能に基づいて、それらの活性の阻害は有糸分裂を破壊して細胞周期停止に導くはずである。インビボにおいて、それ故にＡｕｒｏｒａは腫瘍増殖を遅らせて、退縮を誘導する。

Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２の不活性化は、損傷したＤＮＡで誘導されるＧ２／Ｍ停止を無効にして、生じたチェックポイント欠損細胞をＤＮＡ損傷事象による殺滅に感受性にする。がん細胞は通常細胞よりＧ２／Ｍチェックポイントの無効化に更に感受性なので、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２またはＣｈｋ１およびＣｈｋ２を阻害し、結果としてＧ２／Ｍチェックポイントを無効にして、ＤＮＡ損傷事象によるがん細胞殺滅を改善する、化合物に大きな関心が寄せられている。

様々な疾患状態および異常が、骨粗鬆症、パジェット病、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管新生、粥状動脈硬化、炎症および腫瘍増殖を含む疾患を処置しまたは予防するために、哺乳動物のステライル２０様キナーゼ、“Ｍｓｔ１”および“Ｍｓｔ２”またはそれらの組合せの活性を修飾することにより仲介されることができると考えられている。

ＰＫＡまたはサイクリックＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、ＰＫＢまたはＡｋｔ、およびＰＫＣとして知られているキナーゼ類は全て、発がんを担当するシグナル伝達経路で重要な役割を演じている。これらのキナーゼの活性を阻害する能力のある化合物は、がんのような異常な細胞増殖を特徴とする疾患の処置に有用であり得る。

Ｒｈｏキナーゼ(Ｒｏｃｋ−ＩＩ)は、血管収縮、血小板凝集、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋増殖、内皮細胞増殖、ストレスファイバー形成、心肥大、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化、アデューシン活性化、高眼圧症、勃起不全、早産、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精および受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、消化器の細菌感染等に関与している。

Ａｘｌは、白血病および胃がんを含む種々の他のがんのような多数の疾患状態と関連している受容体チロシンキナーゼである。

ブルトン型チロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)はＢリンパ球の発生に重要である。Ｂｔｋファミリーの非受容体型チロシンキナーゼとしては、Ｂｔｋ／Ａｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ／ＥｔｋおよびＴｅｃが含まれる。Ｂｔｋファミリーのキナーゼは、種々の細胞過程において中心的だが多様な修飾的役割を演じている。それらは細胞外刺激に対する応答のシグナル伝達に関与し、結果として細胞増殖、分化およびアポトーシスを惹き起こす。このファミリーのキナーゼの異常活性は免疫不全疾患および種々のがんと関連している。

線維芽細胞増殖因子受容体３は、骨増殖および軟骨細胞増殖の阻害に負の調節作用を発揮すると示された。致死性骨異形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体３の種々の変異により引き起こされて、一つの変異、ＴＤＩＩＦＧＦＲ３は、転写因子Ｓｔａｔ１を活性化し、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および骨の異常発生へ導いている、構成的チロシンキナーゼ活性を有する(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。ＦＧＦＲ３は、複数の骨髄腫タイプのがんでまたしばしば発現している。

Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834は、乳がんおよび黒色腫異種移植モデルにおいて、アデノウイルス感染の間におよびＴｉｅ−２(Ｔｅｋ)の細胞外ドメインの注射の間に腫瘍の増殖および血管新生の阻害ならびにまた肺転移の減少を示している。Ｔｉｅ２阻害剤を、血管新生が不適切に起こる(即ち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性による慢性血管新生、リウマチ性関節炎、乳児血管腫およびがんにおいて)、状況において使用することができる。

キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃは、多くの受容体の発がん性シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、悪性細胞に特徴的であるが正常細胞には存在しない、ｃ−ｓｒｃの構成的活性化を導く。一方において、ｃ−ｓｒｃ発現に欠損するマウスは大理石骨病の表現型を呈示し、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な役割および関連する障害への可能な関与を指示している。

前述の事項にしたがって、本発明は、そのような処置を必要とする対象において上で記述される疾患または障害のいずれかを防止するかまたは処置するための方法をさらに提供して、その方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量(投与および医薬組成物、下を参照)を当該対象に投与することを含む。上の使用のいずれかについて、必要な投与量は、投与のモード、処置されるべき特定の異常および望まれる作用に依存して変わるであろう。

投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知な通常のおよび許容されるモードのいずれかにより治療的に有効な量で、単一でまたは１個以上の治療薬剤との併用で、投与される。治療的に有効な量は、疾患の重篤性、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力ならびに他の要素に依存して広く変わり得る。一般に、約０.０３〜２.５ｍｇ／体重当りのｋｇの一日投与量で満足すべき結果が全身的に得られると指示されている。更に大きい哺乳動物、例えばヒトにおける指示される一日投与量は、例えば、一日四回までの分割された用量でまたは遅延型で、便利に投与される、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある。経口投与のための適当な単位投与量型は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。

本発明の化合物は、医薬組成物として任意の従来のルートにより、特に経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経口的に、例えば、注射の溶液または懸濁液の形で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻のまたは坐薬の形で、投与され得る。少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤と関連して遊離型でまたは薬学的に許容される塩の型で本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合の、顆粒化のまたは被膜化の方法による従来の様式で製造することができる。例えば、経口組成物は、ａ)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でん粉のリ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；望まれればｄ)崩壊剤、例えば、でん粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物；ならびに／またはｅ)吸収剤、着色剤、矯味剤および甘味料と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり得て、坐剤は、油脂性乳化液または懸濁液から調製され得る。組成物は、無菌化されてよくならびに／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のようなアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調整するための塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは、他の治療的に価値ある物質をまた含み得る。経皮的適用のための適当な製剤は、担体と共に効果的な量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通して通過を手助けするために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、支持材、所望により担体と共に化合物を含有している貯留層、所望により化合物を宿主の皮膚に長時間に亘り制御されたおよび予め決められた速度で送達するための速度制御バリア、ならびに該デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージの型にある。マトリックス経皮的製剤をまた使用し得る。例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な製剤は、好ましくは当分野において周知の水性の溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤等張化促進剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。

本発明の化合物を、１個以上の治療薬剤と併用して(医薬的併用)治療的に有効な量で投与することができる。例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えば、シクロスポリンＡ(ＣｓＡ)、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、または類似の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制剤抗体、特に白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそれらのリガンド、またはＣＴＬＡ４１ｇのような他の免疫調節性化合物との併用で使用されるときに、例えば、相乗的な作用が他の免疫調節性または抗−炎症性物質で起こり得る。本発明の化合物が、他の治療薬と一緒に投与される場合には、共−投与される化合物の投与量は、使用される共薬物のタイプに、使用される特定の薬物に、処置される状態に等に依存して勿論変わる。

本発明はまた、医薬組合せ、例えば、ａ)遊離型でまたは薬学的に許容される塩の型で、本明細書中で開示されるように本発明の化合物である第一の薬剤、およびｂ)少なくとも一つの共薬剤を含む、キット、を提供する。キットは、その投与のための指示書を含み得る。

本明細書中で使用される、用語“共投与”または“組合せ投与”等は、単一の患者に選択される治療薬剤の投与を包合することを意味し、そして薬剤が必ずしも同一の投与ルートによりまたは同時に投与されない処置計画を含むことを意図している。

本明細書中で使用される、用語“医薬組合せ”は、二つ以上の活性成分を混合することまたは組合せることに起因する製品を意味し、そして活性成分の両方の固定されるおよび固定されない組合せを含む。用語“固定される組合せ”は、複数活性成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤が、単一の物または投与量の形で患者に同時に共に投与されることを意味する。用語“固定されない組合せ”は、複数活性成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤が、別々の物として患者に同時に、一緒にまたは逐次的に特定の時間制限無しで共に投与されることを意味して、そのような投与は、患者の体内で２種の化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与に適用する。

本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法を含む。記述される反応において、最終生成物に望まれる反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、反応へのそれらの望まれない関与を避けるために、保護することが必要であるかもしれない。従来の保護基を、標準的な手法にしたがって使用することができる、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。

Ｒ_４が２−ビニル−１Ｈ−ピロール誘導体である、式Ｉの化合物を以下の反応スキームＩにあるように進行することにより製造することができる：
反応スキームＩ

(式中、Ｌ、ｍ,Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、発明の概要において式Ｉについて定義した通りである)。式２の化合物を式３の化合物と、適当な塩基(例えば、ピペリジン等)および適当な溶媒(例えば、エタノール等)の存在で反応することにより、式Ｉの化合物を製造することができる。反応は、約５０〜約１２０℃の温度範囲で進行して、完了するために約１０時間まで掛かり得る。

式Ｉの化合物の合成の詳細な実施例を、下の実施例の中に見出すことができる。

本発明の化合物を製造するためのさらに別の方法
本発明の化合物を、化合物の遊離塩基型を薬学的に許容される無機のまたは有機の酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、化合物の遊離酸型を薬学的に許容される無機のまたは有機の塩基と反応することにより、製造することができる。

あるいは、本発明の化合物の塩型を出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。

本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基型を、それぞれ、相当する塩基付加塩または酸付加塩型から製造することができる。例えば、酸付加塩型の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等)と処理することにより相当する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸等)と処理することにより相当する遊離酸に変換することができる。

非酸化型の本発明の化合物を、適当な不活性な有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等)の中で０〜８０℃で、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等)と処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造することができる。

本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法(例えば、更なる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)により、製造することができる。例えば、本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化薬剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、炭酸パラ−ニトロフェニル等)と反応させることにより、適切なプロドラッグを製造することができる。

本発明の化合物の保護された誘導体を、当業者に既知の手段により製造することができる。保護基の創成およびそれらの除去に適用可能な技法の詳細な記述を、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999の中に見出すことができる。

本発明の化合物を、溶媒和物(例えば、水和物)として、本発明の方法の間に、便利に製造、または形成、することができる。本発明の化合物の水和物を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機の溶媒混合液からの再結晶により、便利に製造することができる。

化合物のラセミ混合物を一対のジアステレオ異性体の化合物を製造するための光学活性な分割剤と反応すること、ジアステレオ異性体を分離することおよび光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、本発明の化合物をそれらの個別の立体異性体として製造することができる。鏡像異性体の分割を本発明の化合物の共有のジアステレオ異性体誘導体を用いて行うことができる一方で、解離可能な複合体が好まれる(例えば、結晶性のジアステレオ異性体の塩)。ジアステレオ異性体は別個の物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)有していて、それらの相違点の利点を取ることにより容易に分離することができる。クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差に基づく分離／分割技法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。次いで、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実用手段により、分割剤と一緒に、光学的に純粋な鏡像異性体を回収する。それらのラセミ混合物から化合物の立体異性体の分割に応用可能な技法の更に詳細な記述を、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981の中に見出すことができる。

要約すると、式Ｉの化合物を以下を伴う、方法により製造することができる：
(ａ)反応スキームＩのもの；および
(ｂ)本発明の化合物を薬学的に許容される塩に任意に変換すること；
(ｃ)本発明の化合物の塩型を非塩型に任意に変換すること；
(ｄ)本発明の化合物の非酸化型を薬学的に許容されるＮ−オキシドに任意に変換すること；
(ｅ)本発明の化合物のＮ−オキシド型をその非酸化型に任意に変換すること；
(ｆ)異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体を任意に分割すること；
(ｇ)本発明の非誘導化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に任意に変換すること；および
(ｈ)本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導化型に任意に変換すること。

出発物質の製造が特に記述されていない限りにおいて、該化合物は既知であるかまたは当分野で既知の方法に類似してかまたは以下の実施例に開示される通り製造することができる。

当業者は、上の変換は本発明の化合物の製造のための方法を単に代表することおよび他の周知の方法を同様に使用することができることを、認識するであろう。

本発明にしたがって式Ｉの化合物の製造を説明する以下の実施例により、本発明はさらに例示されるが、それらに限定されない。

実施例１
１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素

２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルエステル(１)の合成
ＤＭＳＯ(１００ｍＬ)中のマロン酸ジメチル(３７ｇ、０.２８４ｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％、１１.３ｇ、０.２８４ｍｏｌ)を室温で少しずつ加える。混合液を６０℃に１５分間温めて、次いで、室温に冷却する。４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(２０.８ｇ、０.０９４５ｍｏｌ)を上の溶液に滴下して加える。生じた混合液を６０℃で終夜(約１４時間)攪拌する。室温に冷却後に、反応を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ(１００ｍＬ)によりクエンチする。混合液をＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)で抽出する。合併した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して油(５７.２ｇ、おそらくＤＭＳＯおよびマロン酸ジメチルを含有している)に濃縮する。LC-MS (m/z) 332.0 (M⁺)、334.0 (M⁺+2)。粗製品をさらなる精製無しで次の工程に使用する。

(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸(２)の合成
２−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)マロン酸ジメチルエステル(粗製、５７.２ｇ、０.０９４５ｍｏｌ、理論量)を６ＮＨＣｌ(１１８ｍＬ、０.７０９ｍｏｌ)および酢酸(１２０ｍＬ)の中に溶解する。溶液を１１０℃で終夜加熱する。混合液を室温に冷却して、全ての溶媒を除去する。生じた粗製品(固体、３７ｇ)をさらなる精製無しで次の工程に使用する。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 3.98 (s, 2 H)；LC-MS (m/z) 242.0 (M⁺-17)、244.0 (M⁺+2-17)。

(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸エチルエステル(３)の合成
ＥｔＯＨ(１５０ｍＬ)中の(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸(粗製、３７ｇ)の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４０.５ｍＬを加える。混合液を８０℃で終夜加熱して、次いで、室温に冷却する。全ての溶媒を除去する。粗製品をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４)により精製して、所望の生成物２６.２ｇを得る。LC-MS (m/z) 288.0 (M⁺)、290.0 (M⁺+2)。

[２−ニトロ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)フェニル]酢酸エチルエステル(４)の合成
フラスコに、３−ニトロアニリン(６.９ｇ、５０ｍｏｌ)、(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)酢酸エチルエステル(１４.４ｇ、５０ｍｏｌ)、キサンタホス(８６８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(２３ｇ、７０ｍｍｏｌ)および１,４−ジオキサン(１００ｍＬ)を充填する。混合液を１１０℃で終夜加熱する。それを室温に冷却して、Celiteを通してろ過する。ろ液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、グラジエント、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、所望の生成物を得る。LC-MS (m/z) 346.1 (M⁺+1)。

６−(３−アミノフェニルアミノ)−１,３−ジヒドロインドール−２−オン(５)の合成
酢酸(２５０ｍＬ)中の[２−ニトロ−４−(３−ニトロフェニルアミノ)フェニル]酢酸エチルエステル(１４.６ｇ、０.０４２ｍｏｌ)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１０重量％、１.４６ｇ)を加える。混合液を水素バルーン下に室温で終夜攪拌する。混合液をCeliteを通してろ過する。ろ液を濃縮して、精製(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント、０〜１００％)して、所望の生成物を与える。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.18 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 6.25-6.20 (m, 1 H), 6.10-6.05 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H)；LC-MS (m/z) 240.1 (M⁺+1)。

１−[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノフェニル)−３−(３−トリフルオロ−メチルフェニル)尿素(６)の合成
ＴＨＦ(３５ｍＬ)中の６−(３−アミノフェニルアミノ)−１,３−ジヒドロインドール−２−オン(８００ｍｇ、３.３４ｍｍｏｌ)の溶液に、イソシアン酸３−(トリフルオロメチル)フェニル(５０６μＬ、３.６７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)を加える。混合液を室温で３時間攪拌する。次いで、それを濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント、０〜１００％)により精製して、所望の生成物を得る。LC-MS (m/z) 427.1 (M⁺+1)。

１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素(７)の合成
エタノール(５０ｍＬ)中の１−[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)尿素(１.１ｇ、２.５８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ピロール−２−カルボキサルデヒド(２９４ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ)およびピペリジン(２.５５ｍＬ、２.５８ｍｍｏｌ)を加える。反応液を還流下に２時間加熱する。懸濁液が澄明となって、次いで、幾らかの固体が沈殿し始めた。反応混合液を室温に冷却する。固体をろ収して、冷ＥｔＯＨで数回洗浄して、所望の生成物９４０ｍｇを与える。ろ液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物のさらに別の１８０ｍｇを得る。融点２５３〜２５６℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.16 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.55-7.45 (m, 4 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.35-7.20 (m, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 6.95-6.85 (m, 1 H), 6.75-6.65 (m, 3 H), 6.65-6.60 (m, 1 H), 6.35-6.25 (m, 1 H)；LC-MS (m/z) 504.2 (M⁺+1)。

実施例２
１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３,４,５−トリフルオロフェニル)尿素

１−[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノフェニル)−３−(３,４,５−トリフルオロ−フェニル)尿素(８)の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)中の３,４,５−トリフルオロアニリン(１４.７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(３８μＬ、０.２２ｍｍｏｌ)の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１ｍＬ)中のトリホスゲン(１１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)の溶液にＮ_２下で滴下して加える。混合液を室温で１５分間攪拌する。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)中の６−(３−アミノフェニルアミノ)−１,３−ジヒドロインドール−２−オン(５.２０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(３２μＬ、０.１８ｍｍｏｌ)の溶液に２分間に亘り滴下して加える。混合液を室温で３０分間攪拌する。真空下の溶媒除去後に、粗製生成物をさらなる精製無しで次の工程に使用する。LC-MS (m/z) 413.1 [M⁺+1]。

１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３,４,５−トリフルオロフェニル)尿素(９)の合成
１−[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)フェニル]−３−(３,４,５−トリフルオロフェニル)−尿素(粗製、０.１ｍｍｏｌ、理論量)を、無水エタノール(３ｍＬ)中のピロール−２−カルボキサルデヒド(９.５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)およびピペリジン(１６μＬ、０.１７ｍｍｏｌ)と混合する。混合液を還流下に１時間加熱する。室温に冷却して、溶媒を真空で除去した後に、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)を用いて精製して、表題化合物を固体として得る。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.72 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.75-6.71 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.30 (dt, 1H)；LC-MS (m/z) 490.1 [M⁺+1]。

実施例３
１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)尿素

アジ化２,４,５−トリフルオロベンゾイル(１０)の合成
トルエン(１５０ｍＬ)中の２,４,５−トリフルオロ安息香酸(１０.０ｇ、０.０５７ｍｏｌ)の溶液に、ＳＯＣｌ_２(１２.５ｍＬ、０.１７１ｍｏｌ)を加える。混合液を還流下に終夜加熱する。全ての溶媒を除去して、粗製物を真空で一時間乾燥して、残留するＳＯＣｌ_２を除去する。次いで、粗製物をアセトン(１００ｍｌ)中に溶解して、０℃に冷却する。水(２０ｍＬ)中のＮａＮ_３(４.５ｇ、０.０６８４ｍｏｌ)の溶液をゆっくりと加える。生じた混合液を室温に温めて、２時間攪拌する。アセトンを除去する。混合液をＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)で抽出する。合併した有機層をＮａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、ろ過して、濃縮する。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント、０〜２０％)により精製して、所望の生成物を油として得る。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90-7.70 (m, 1 H), 7.10-7.00 (m, 1 H)。

１−[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ)フェニル]−３−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)尿素(１１)の合成
トルエン(１５ｍＬ)中の６−(３−アミノフェニルアミノ)−１,３−ジヒドロインドール−２−オン(５.３１０ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、アジ化２,４,５−トリフルオロベンゾイル(３９２ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ)を加える。混合液を８０℃で終夜加熱する。室温に冷却後に、混合液を濃縮して、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント、０〜１００％)により精製して、所望の生成物を得る。LC-MS (m/z) 413.1 (M⁺+1)。

１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)尿素(１２)の合成
エタノール(２５ｍＬ)中の１−[３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノフェニル)−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)尿素(５４３ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ピロール−２−カルボキサルデヒド(１５０ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)およびピペリジン(０.１３ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ)を加える。反応液を還流下に２時間加熱する。混合液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント、０〜１００％)により精製する。生成物をＭｅＯＨの中に懸濁して、ろ過する。固体を最少量のＭｅＯＨで数回洗浄して、所望の生成物５４０ｍｇを得る。融点２２４〜２２６℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.73 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.25-8.15 (m, 1 H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.80-6.70 (m, 3 H), 6.70-6.60 (m, 1 H), 6.35-6.25 (m, 1 H)；LC-MS (m/z) 490.2 (M⁺+1)。

適切な出発物質を用いて、上の実施例に記述される手順を繰り返すことにより、表１に同定される式Ｉの以下の化合物が得られる。

アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、ＴｒｋファミリーメンバーのＴｅｌ融合体、特にＥＴＶ６−ＮＴＲＫ１、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ２またはＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３を発現しているＢａ／Ｆ３細胞の増殖を選択的に阻害するそれらの能力を親株Ｂａ／Ｆ３細胞と比較して測定する。

細胞性ＴｒｋＡ、ｔｒｋＢまたはＴｒｋＣ依存性増殖の阻害
使用される細胞株は、ヒトＴｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣｃＤＮＡｓ(Ｂａ／Ｆ３ＥＮＡ／Ｂ／Ｃ)で形質転換されたＢａ／Ｆ３マウスの造血前駆細胞株である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％牛胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＢＳ)の中で維持した。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、マウス遺伝子組換えＩＬ３の５ｎｇ／ｍｌを添加して同様に維持した。

Ｂａ／Ｆ３またはＢａ／Ｆ３ＥＮＡ／Ｂ／Ｃ細胞懸濁液５０μｌをグライナー３８４穴マイクロプレート(白色)の中で穴当り２０００個の細胞の密度で平板培養する。段階希釈した被検化合物(ＤＭＳＯ溶液中１０〜０.０００１ｍＭ)５０ｎｌを各穴に添加する。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートする。ブライトグロー２５μｌをそれぞれの穴に添加する。放出された発光をＡｃｑｕｅｓｔ[登録商標]システム(Molecular Devices)を用いて定量化する。

本発明の化合物の生化学的利用能の測定
５〜６週令の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスを室温(１８〜２２℃)で湿度４０〜７０％の範囲で収容する。化合物投与時の動物の体重は２０〜２５グラムの範囲である。マウスは実験前および実験中、通常の飼料が与えられ、飲水は全時間で自由に摂取できる。絶食動物を頻繁ではないベースで試験する。強制経口投与による薬剤吸収を最大にするためおよび／または食餌の影響を検討するために、投与前夜および投与後４時間動物を絶食させる。動物実験を、動物保護法および研究機関の動物管理使用委員会(ＩＡＣＵＣ)により承認された実験動物の管理と使用に関する指針に従って実施する。

被検化合物を、投与用ビークルの中に０.５〜１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度で溶解する。被検化合物を外側尾静脈に静脈投与し、経管栄養ニードルを用いて経口投与する。投与手順、投与液量、および投与ビークルまたは製剤の選択は、Novartis社薬理委員会発行ガイドライン“Preparation and Administration of Experimental Formulation in Pre-ESC Phase”に従った。略述すれば、静脈投与を中性で等張の水性ベースである溶液の中で投与して、経口投与を溶液(共溶剤と共にまたは無しで)または懸濁液のいずれかで投与する。

血液試料を後方の眼窩洞から採取する。取扱いの容易のために、動物をイソフラン蒸気で時々麻酔する。各採血時に、およそ５０μＬの血液試料を５回除去する。

薬物動態学的パラメータを、Winnonlin 4.0ソフトウエア(Pharsight, Mountain View, CA, USA)を用いるノンコンパートメンタル回帰分析により計算する。マウスにおける典型的な静脈および経口投与試験は以下の薬物動態学的パラメータの報告をもたらすであろう：静脈投与：Ｖｓｓ、ＣＬ、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｌａｓｔ、Ｔ_ｌａｓｔおよびＴ_１／２；ならびに経口投与：Ｆ、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｌａｓｔ、Ｔ_ｌａｓｔおよびＴ_１／２。

種々のキナーゼ依存性細胞の増殖に及ぼす作用
本発明の化合物を、Ｔｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣおよび二量化の相手ＢｃｒまたはＴｅｌとの融合により活性化された３４個の選択された様々なキナーゼのさらに別のパネル(Ａｂｌ、ＡｌＫ、ＢＭＸ、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩｎｓＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲｂ、ＲＥＴ、ＲＯＮ、Ｒｏｓ−１、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、ＴＩＥ２、ＴＹＫ２、Ｔｉｅ１、ＺＡＰ７０)のいずれかを発現しているＢａ／Ｆ３細胞に対するそれらの抗増殖作用について試験する。異なる細胞株に対するおよび非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖作用を、上述のように３倍段階希釈した化合物の１２の異なる濃度で３８４穴プレートの中で(ＩＬ３を欠く培地中で)試験する。異なる細胞株における化合物のＩＣ_５０値を、上述のようにして得られる用量応答曲線から決定した。

ＰＤＧＦＲβ
ＰＤＧＦＲβの細胞活性に及ぼす本発明の化合物の作用を、Ｂａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβを用いて実施する。本発明の化合物を、ＰＤＧＦＲβの細胞キナーゼ活性に依存する、形質転換Ｂａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβ細胞増殖を阻害するそれらの能力について試験する。Ｂａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβを、１０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０を培地として、８００,０００個の細胞／ｍＬまで懸濁培養する。細胞を、３８４穴フォーマットプレートの中に５０μＬ培地中で５０００個の細胞／穴で分注する。本発明の化合物をジメチルスルフォキシド(ＤＭＳＯ)の中で溶解して、希釈する。１２ポイントの１：３の段階希釈をＤＭＳＯの中で行って、典型的に１０ｍＭ〜０.０５μＭの範囲に亘る濃度のグラジエントを創成する。細胞を希釈した化合物５０ｎＬと共に加えて、細胞培養用インキュベーター中で４８時間インキュベートする。増殖細胞により創成される還元的環境をモニターするのに使用できる、AlamarBlue[登録商標](TREK Diagnostic Systems)を細胞に１０％の最終濃度で添加する。３７℃の細胞培養用インキュベーターの中でさらに４時間インキュベーションの後で、還元されたＡlamarBlue[登録商標]からの蛍光シグナル(励起波長５３０ｎｍ、放出波長５８０ｎｍ)をAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)の上で定量化する。１２濃度におけるそれぞれの化合物の阻害百分率の直線回帰分析により、ＩＣ_５０値を計算する。

ｃＫｉｔ−増殖アッセイ
化合物を、野生型Ｂａ／Ｆ３細胞およびＴｅｌｃｋｉｔ融合チロシンキナーゼで形質転換されたＢａ／Ｆ３の増殖を阻害するそれらの能力について試験する。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、遺伝子組換えＩＬ３を含有している培地の中で維持する。細胞を３８４穴ＴＣプレートの中に穴当り５０μｌの培地中で５,０００個の細胞で平板培養して、被検化合物を０.０６ｎＭ〜１０μＭで添加する。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートする。細胞をインキュベートした後で、Bright Glo[登録商標](Promega)２５μｌを製造業者の使用説明書に従ってそれぞれの穴に添加して、Analyst GT(蛍光モード、積分時間５００００)を用いてプレートをＲＬＵで読み取る。５０％阻害に必要な化合物の濃度であるＩＣ_５０値を用量応答曲線から決定する。

ｃＫｉｔ：Ｍｏ７ｅアッセイ
ここに記載の化合物を、ｃ−ｋｉｔを内在的に発現するＭｏ７ｅ細胞を用いて９６穴フォーマットの中でＳＣＦ依存性増殖の阻害について試験する。略述すれば、二倍段階希釈した被検化合物(Ｃｍａｘ＝１０μＭ)を、ヒト遺伝子組換えＳＣＦで刺激されたＭｏ７ｅ細胞のそれらの抗増殖活性について評価する。３７℃で４８時間インキュベーション後、細胞生存度をPromega社からのＭＴＴ比色アッセイを用いて測定する。

式Ｉの化合物は、遊離型または薬学的に許容される塩の型で、例えば本明細書中に記述されるインビトロ試験により指示されるように、価値ある薬理学的性質を呈示する。

本明細書中で記述される実施例および態様は説明の目的のためのみであることならびにその理解下での種々の修飾および変化が当業者に提案されるであろうこと、そしてこの出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲中に含まれるべきであることが理解される。本明細書中で引用される全ての出版物、特許、および特許出願は、全ての目的のために出典明示により本明細書の一部とする。

Claims

式Ｉ

[式中；
ＬはＯ、ＮＨおよびＳより選択され；
ｍは０および１より選択され；
Ｒ_１はフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルより選択され；ここで、Ｒ_１の当該フェニル、ピリジニルおよびフラニルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ−置換−Ｃ_１−４アルキル、−ＸＲ_６、および−ＮＲ_７ａＲ_７ｂより独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されてよく；式中Ｘは結合およびＣ_１−４アルキレンより選択され；Ｒ_６はＣ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３−１２シクロアルキルより選択され；ここで、Ｒ_６はシアノおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択される１〜２個のラジカルで任意に置換され；ならびにＲ_７ａおよびＲ_７ｂは水素およびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；ここで、Ｒ_１の当該イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルはハロ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルコキシおよびシアノ−置換−Ｃ_１−４アルキルより独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されてよく；
Ｒ_２はメチル、ハロ、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ_３はメチル、ハロ、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ_４はメチル、ハロ、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ_５はピロリルおよびイミダゾールより選択され；ここで、Ｒ_５の当該ピロリルまたはイミダゾリルはＣ_１−４アルキル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_８ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８ａＲ_８ｂ、−Ｘ_２ＮＲ_８ａＸ_２ＮＲ_８ａＲ_８ｂおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８ａＸ_２ＮＲ_８ａＲ_８ｂより独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されてよく；ここで、Ｒ_５の当該アルキル置換基は−ＮＲ_９ａＲ_９ｂで任意に置換され；ここで、Ｒ_８ａ、Ｒ_８ｂ、Ｒ_９ａおよびＲ_９ｂは水素およびＣ_１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され；それぞれのＸ_２は独立してＣ_１−４アルキレンである]
の化合物；ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ_５がピロリルおよびイミダゾリルより選択され；ここで、Ｒ_５の当該ピロリルまたはイミダゾリルはＣ_１−４アルキル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_２Ｎ(Ｃ_２Ｈ_５)_２より独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されてよく；ここで、Ｒ_５の当該アルキル置換基は−ＮＨ_２で所望により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１がフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルより選択され；ここで、Ｒ_１の当該フェニル、ピリジニルおよびフラニルはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、エチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ジエチル−アミノ−エトキシ、ジメチル−アミノ、２−シアノプロパン−２−イルおよび１−シアノシクロプロピルより独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されてよく；ここで、Ｒ_１の当該イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチル−アミノ、２−シアノプロパン−２−イルおよび１−シアノシクロプロピルより独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
以下から選択される請求項１に記載の化合物：１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３,４,５−トリフルオロフェニル)ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]フェニル}−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−ウレア；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−ウレア；１−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−ウレア；１−(２−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−クロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−クロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−ウレア；１−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２,３,４−トリフルオロ−フェニル)−ウレア；１−(２−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−クロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−クロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−ウレア；１−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ジメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−エチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア；１−(３−メトキシ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−ジフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−[３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ジメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−エチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−ジフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−[３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−フェニル]−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３
−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,５−ジメチル−フラン−３−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−メトキシ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メトキシ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{２−メチル−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−メトキシ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−ｍ−トリル−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−ｍ−トリル−ウレア；１−(３−イソプロピル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−シアノ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルスルファニル]−フェニル}−ウレア；１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルスルファニル]−フェニル}−ウレア；１−{３−シアノ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルスルファニル]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−シアノ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−３−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア；１−{２−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[３−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−[３−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−ウレア；１−(４−フルオロ−フェニル)−３−{３−[３−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；５−(６−{３−[３−(３−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−(６−{３−[３−(３−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(２−ジエチルアミノ−エチル)−アミド；１−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−フルオロ−フェニル)−３−{３−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；５−(６−{３−[３−(４−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−{３−メトキシ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−フェニル−ウレア；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(３−クロロ−フェニル)−３−{３−[３−(２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−(５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル)−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−ピリジン−３−イル−ウレア；５−(２−オキソ−６−{３−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−(２−オキソ−６−{３−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；１−{３−[３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−[３−(２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；５−(６−{２−メチル−５−[３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア；１−{３−[３−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−[３−(４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−４−メチル−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；１−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレア；５−(６−{３−[３−(５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル)−ウレイド]−フェニルアミノ}−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；１−[３−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−[３−(１−シアノ−シクロプロピル)−フェニル]−３−{３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア；１−{３−フルオロ−５−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア；および１−(２,５−ジクロロ−フェニル)−３−{４−フルオロ−３−[２−オキソ−３−(１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ]−フェニル}−ウレア。
請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
キナーゼ活性の阻害が疾患の病態および/または徴候を予防し、阻害しまたは改善することができる動物での疾患を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を動物に投与することを含む、方法。
キナーゼがＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
疾患が膵臓がんである、請求項７に記載の方法。
疾患が甲状腺乳頭がん腫である、請求項７に記載の方法。
疾患が神経芽細胞腫である、請求項７に記載の方法。
キナーゼがＰＤＧＦＲおよびｃ−ｋｉｔより選択される、請求項６に記載の方法。