CN107207471B - 用于治疗神经母细胞瘤的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了本通过施用Trk抑制剂与一种或多种化疗剂的组合治疗癌症患者的神经母细胞瘤的方法。还公开了包含Trk抑制剂和一种或多种化疗剂的药物组合物。

Description

用于治疗神经母细胞瘤的组合
技术领域
本公开涉及某些取代的吲唑化合物，其调节蛋白激酶的活性。本公开的化合物因此适用于治疗由去调节的蛋白激酶活性所引起的疾病。本公开还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物、以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
背景技术
蛋白激酶(PK)的功能失常是许多疾病的标志。牵涉于人癌症中的大量致癌基因和原癌基因编码PK。增强的PK活性还涉及到许多非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎及术后狭窄和再狭窄。
PK还涉及炎性病状及病毒和寄生虫的增殖。PK还可在神经变性病症的发病机理和进展中发挥重要作用。
关于PK功能失常或去调节的一般参考文献，参见例如Current Opinion inChemical Biology 1999,3:459-465。
神经母细胞瘤是一种小儿交感神经系统恶性肿瘤，其特征为临床和生物异质性。大约一半的神经母细胞瘤患者表现出晚期疾病，并且尽管有强化的多模态疗法(包括清髓性方案)，这些儿童的存活率仍小于40％。肿瘤靶标的鉴别以及具有最小非特异性毒性的靶标特异性疗法的进展为此患者群所需。受体酪氨酸激酶的Trk家族是神经系统发育期间神经元存活及分化的关健。Trk受体在人神经母细胞瘤中进行差异表达并且可能在肿瘤发生和/或细胞存活中起重要作用。TrkA由具有有利的生物和临床特征的神经母细胞瘤高度表达，并且表达与患者预后有关。相比之下，TrkB表达只限于神经母细胞瘤的恶性亚群。TrkB及其配体BDNF在大多数神经母细胞瘤中的共表达提供在生物侵袭性高风险肿瘤中的潜在自分泌存活途径。另外，优先在晚期肿瘤中表达的组成型活性TrkA剪接变体(TrkAIII)的最近鉴别突显了Trk信号传导在神经母细胞瘤生物学中的复杂作用及其作为治疗靶标的潜力。
通过受体酪氨酸激酶Trk家族(RTK)的神经营养蛋白信号传导在神经系统的发育、维持及功能中发挥关键作用。这些受体的激活调节发育期间的细胞存活、增殖、迁移、分化及细胞凋亡。它们通过以暂时的和空间调节的方式调节神经元对生长因子的神经营养蛋白家族的反应来发挥此影响。神经营养蛋白神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养性因子(BDNF)及神经营养蛋白-3(NT3)分别为TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)及TrkC(NTRK3)的同源配体。
神经母细胞瘤是一种常见的小儿节后交感神经系统肿瘤，其提供关于Trk信号传导的研究及在癌症中的抑制的理想模型。神经母细胞瘤的特征为临床异质性，从婴儿中的自发消退到大龄儿童中的无情进展。后一类患者的预后始终不良，三年无事件存活(EFS)概率为30-40％(5-7)。实际上，神经母细胞瘤可基于基因改变和生物特征(8)区分为不同的亚群，并且Trk受体的表达可能有助于这些不同性能。
已显示神经母细胞瘤细胞系中TrkA的表达介导神经元分化、生长停滞及响应于NGF的血管生成抑制。相比之下，不利的神经母细胞瘤常常表达TrkB及其配体BDNF，它们一起构成自分泌或旁分泌存活途径。这些肿瘤通常具有总节段性染色体畸变，包括MYCN原癌基因的扩增。TrkB/BNDF途径促进细胞存活、保护细胞免于受伤，并且阻断化疗介导的体外细胞死亡。虽然许多基因可能涉及于有利的和不利的神经母细胞瘤的进展及临床表现中，但Trk基因表达(TrkA对比TrkB)的模式可能起作用。
近期文献还显示Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，包括神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等人.,Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen等人,Brain Pathology 2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人,Clin.Cancer Res.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人,Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006,21(5):850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人,Cancer Genetics and Cytogenetics 2007,178:1-10)、星形细胞瘤和成神经管细胞瘤(Kruettgen等人,Brain Pathology 2006,16:304-310)、神经胶质瘤(Hansen等人,Journal of Neurochemistry 2007,103:259-275)、黑色素瘤(Truzzi等人,Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8):2031-2040、甲状腺癌(Brzezianska等人,Neuroendocrinology Letters 2007,28(3),221-229.)、肺腺癌(Perez-Pinera等人,Molecular and Cellular Biochemistry 2007,295(1&2),19-26)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人,Human Mutation 2008,29(5),609-616)、以及结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂有效抑制肿瘤生长并且终止肿瘤转移。具体说来，Trk A、B及C和Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂有效抑制肿瘤生长并终止肿瘤转移(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer,J.等人.(2007)Leukemia,1-10；Pierottia,M.A.和Greco A.,(2006)Cancer Letters 232:90-98；Eric Adriaenssens,E.等人.Cancer Res(2008)68:(2)346-351)(Truzzi等人,Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8):2031-2040。因此，预期Trk激酶家族的抑制剂在癌症治疗中具有效用。
Trk基因的各种基因重排与人类恶性肿瘤有关。举例来说，MPRIP-NTRK1和CD74-NTRK1基因重排与非小细胞肺癌的进展有关。基因重排TPM3-NTRK1、TGF-NTRK1及TPR-NTRK1与乳头状甲状腺癌的进展有关。TPM3-NTRK1基因重排与结肠直肠癌的进展有关。NTRK1、NTRK2或NTRK3基因重排还在成胶质细胞瘤、AML及分泌型乳腺癌中被鉴别。在2013年，Vaishnavi等人报导了使用NGS和FISH在患有肺腺癌的3/91全阴性患者中的新型NTRK1融合(Vaishnavi等人.Nat Med.2013Nov；19(11):1469-72)。
发明概要
需要治疗患神经母细胞瘤的患者的改进方法，其与治疗这类患者的现有方法相比表现出提高的功效和/或降低的毒性。本文公开了用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种不同的化疗剂组合。本文还公开了药物组合物，其包含：(1)至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，(2)至少一种不同的化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图简述
图1示出了在用以下治疗的动物上的肿瘤生长：(1)第1组：对照(用媒介物单独治疗)(带有菱形的实线)；(2)第5组：依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替进行N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治疗(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在第2、4和6周)(带有实心方形的虚线；实心柱表示在第2、4及6周用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺给药的时期)；(3)第3组：依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次)(带有实心圆的实线)；(4)第2组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺单独(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次)(带有三角的实线)；(5)第6组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)加上依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(带有空心方形的虚线)；以及(6)第4组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)加上依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在整个研究期间)(带有实心方形的实线)。
图2示出了用以下治疗的动物的无事件存活(EFS)百分比：(1)对照(用媒介物治疗)(带有实心方形的实线并且标记为对照)；(2)第3组：依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次)(带有实心三角的实线)；(3)第5组：依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替进行N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治疗(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在第2、4和6周)(带有倒三角的实线)；(4)第2组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺单独(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次)(带有实心菱形的实线)；(5)第4组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)、依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在整个研究期间)(带有实心圆的实线)；以及(6)第6组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)、依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(带有空心方形的虚线)。
图3为体内实验中对照组对比第2组的EFS曲线图。
发明详述
作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制备和使用描述于2012年10月30日授权的美国专利号8,299,057中，其公开内容据此以引用的方式整体并入。
化合物N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备和使用描述于2012年2月14日授权的美国专利号8,114,865中，其公开内容据此以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合。在一些实施方案中，所述神经母细胞瘤为原肌球蛋白受体激酶阳性的。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，其中所述神经母细胞瘤为原肌球蛋白受体激酶阳性的，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括(1)测试构成患者的神经母细胞瘤的一个或多个细胞中原肌球蛋白受体激酶的存在；及(2)如果测试的所述一个或多个细胞为原肌球蛋白受体激酶阳性的，那么向患者施用有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的原肌球蛋白受体激酶阳性的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合，且其中构成神经母细胞瘤的一个或多个细胞经确定为原肌球蛋白受体激酶阳性的。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括(a)获得关于构成所述神经母细胞瘤的一个或多个细胞为原肌球蛋白受体激酶阳性的认识，(b)基于所述化合物有效治疗患者中的神经母细胞瘤的认识选择选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺,N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺,和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐治疗患者；以及(c)向所述神经母细胞瘤患者施用治疗有效量的至少一种所述化合物与至少一种化疗剂的组合。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗癌症患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合，其中所述癌症患者为神经母细胞瘤，且其中已知所述神经母细胞瘤在所述施用之前为原肌球蛋白受体激酶阳性的。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，其中已知在治疗之前神经母细胞瘤在NTRK1、NTRK2及NTRK3中的至少一个中具有至少一种基因改变，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括(a)获得关于至少一种基因改变在所述神经母细胞瘤的至少一个靶基因中存在的认识，其中所述至少一个靶基因选自NTRK1、NTRK2及NTRK3；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合，且其中确定所述神经母细胞瘤表达至少一种原肌球蛋白受体激酶。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种化疗剂组合，且其中已知神经母细胞瘤在所述施用之前表达至少一种原肌球蛋白受体激酶。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中向患者组合至少一种化疗剂施用的化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
在上述治疗实施方案的任一个中，化疗剂可与选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐同时施用，或替代地，化疗剂可在所述化合物之前或之后施用。
在一个实施方案中，化疗剂和选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐是在同一天施用。在另一实施方案中，化疗剂和选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐是在交替的几天或几周施用。在一个实施方案中，化疗剂是或不是在交替的周数施用并且选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐是每天或每周至少1、2、3、4、5、6或7天施用。在一些实施方案中，患者是在至少1周、2、3、4或5周、或6、7、8、9、10、12、14、16周或更长周数的过程中治疗。
在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含：(1)至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其包含：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类药物组合物，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。
药物组合物的一些实施方案可包括以固体、液体或软胶囊形式的各种成分的物理混合物。其它实施方案可包括在单一剂量单位或剂型中的至少两种分离的成分，例如像两层或三层片剂，其中至少两种活性成分位于片剂的分隔的层或区域中，任选地由第三种材料分隔，例如像糖层或其它惰性屏障以防止前两种成分之间的接触。在其它实施方案中，将两种或更多种活性成分单独地配制成单个剂量单位，然后将其包装在一起便于施用。一个实施方案包括含有多个单个剂量单位的包装。此实施方案可例如包括泡罩包装。在泡罩包装的一个实施方案中，多个泡罩包装的剂量单位存在于单一薄片上，并且有待一起施用的那些单位是包装在泡罩包装的同一或相邻泡罩中。或者，可使用任何其它包装，其中两种活性成分包装在一起用于同时或连续使用。
在一些实施方案中，提供用于治疗患者的神经母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(1)至少一种选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂，且其中所述神经母细胞瘤为原肌球蛋白受体激酶阳性的。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述药物组合物包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述药物组合物包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述药物组合物包含N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，(2)至少一种化疗剂，以及(3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种化疗剂包含至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkB和TrkC。在一些实施方案中，提供这类方法，其中至少一种原肌球蛋白受体激酶为TrkA和TrkB和TrkC。
如本文所用，术语“包含”和“包括”是以其开放式、非限制性意义使用。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”及“治疗(treatment)”意指(i)预防疾病或病状在可能易感染病状的受试者或患者中出现以便所述治疗构成病理状况的预防性治疗；(ii)调节或抑制疾病或病状，即阻止其进展；(iii)减轻疾病或病状，即造成疾病或病状消退；或(iv)减轻和/或缓解疾病或病状或由所述疾病或病状引起的症状。对于异常细胞生长，如癌症，这些术语仅意指受异常细胞生长影响的受试者或患者的预期寿命将延长或者所述疾病的一种或多种症状将得以减轻。除非另外指出，如本文所用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制该术语适用的病症或病状或所述病症或病状的一种或多种症状的进展或预防所述病症或病状或所述病症或病状的一种或多种症状。另外指出，如本文所用的术语“治疗”是指“治疗”的行为，其中“治疗”刚如上所定义。术语“治疗”还包括受试者或患者的辅助和新辅助治疗。
如本文所用，术语“神经母细胞瘤”意指节后交感神经系统的肿瘤。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指将在某种程度上减轻所治疗的病症的一种或多种症状的所施用的一种或多种化合物的量。关于神经母细胞瘤的治疗，治疗有效量是指具有以下效果的量：(1)减小神经母细胞瘤肿瘤的大小，(2)抑制(即在某种程度上减缓，优选终止)神经母细胞瘤肿瘤转移，(3)在某种程度上抑制(即在某种程度上减缓，优选终止)神经母细胞瘤肿瘤生长，和/或(4)在某种程度上减轻(或优选消除)与神经母细胞瘤有关的一种或多种症状。
如本文所用，术语“N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺”意指具有以下化学结构的化合物
Figure GDA0001366814680000171
如本文所用，术语“N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺”意指具有以下化学结构的化合物
Figure GDA0001366814680000181
如本文所用，术语“N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺”意指具有以下化学结构的化合物
Figure GDA0001366814680000182
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指保留指定的衍生物的游离酸和碱的生物有效性且不在生物上或其它方面不合需要的本公开化合物的盐。除非另外指出，如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括可存在于本文所公开的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
如本文所用，术语“化疗剂”意指全身用于癌症治疗的化学剂。
如本文所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”意指干扰拓扑异构酶I酶的作用的试剂。
如本文所用，术语“依立替康”意指具有化学名称(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’联哌啶]-1’-甲酸酯并且具有化学文摘登记号100286-90-6的化合物。
如本文所用，术语“替莫唑胺”意指具有化学名称4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-戊氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺并且具有化学文摘登记号85622-93-1的化合物。
如本文所用，术语“烷化剂”意指能够形成高度反应性中间体化合物的试剂，其将烷基转移到DNA中，由此抑制癌细胞的生长。
如本文所用，术语“原肌球蛋白受体激酶”意指原肌球蛋白受体激酶家族(Trk)，其是由神经营养蛋白家族的肽激素激活并且包括但不限于TrkA、TrkB及TrkC。
如本文所用，术语“TrkA”意指具有UniProt标识符NTRK1_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶A。
如本文所用，术语“TrkB”意指具有UniProt标识符NTRK2_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶B。
如本文所用，术语“TrkC”意指具有UniProt标识符NTRK3_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶C。
如本文所用，术语“NTRK1”意指编码TrkA并且具有ENSEMBL标识符ENSG00000198400的人基因。
如本文所用，术语“NTRK2”意指编码TrkB并且具有ENSEMBL标识符ENSG00000148053的人基因。
如本文所用，术语“NTRK3”意指编码TrkC并且具有ENSEMBL标识符ENSG00000140538的人基因。
如本文所用，术语“原肌球蛋白受体激酶阳性”意指来自神经母细胞瘤的一个或多个细胞表达一种或多种原肌球蛋白受体激酶和/或含有造成一种或多种原肌球蛋白受体激酶在所述一个或多个细胞中的活性或表达与非癌性细胞相比提高的一种或多种分子改变。
如本文所用，术语“分子改变”意指在患者的一个或多个细胞中基因或蛋白质序列与相应的野生型基因或蛋白质相比的任何变异。分子改变包括但不限于基因突变、基因扩增、剪接变体、缺失、插入/缺失、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、插入、以及异常的RNA/蛋白质表达。
如本文所用，术语“组合”和“与……组合”意指本文所公开的化合物连同至少一种其它药物或药剂(例如抗癌剂)依次或同时施用。这包括同时、或在彼此相隔几分钟或几小时内、或在同一天、或在隔天给药，或者例如每天、或每周多天、或每周给予本文所公开的化合物，而在同一天或隔天或同一周或在与此同时的时期周期性地或在给予本文所公开的化合物的至少一部分时期内施用另一种化合物如化疗剂。举例来说，选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐可每天或每周几天给药，而化疗剂是隔天或隔周或在其它时间段给药，例如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更多天数。
一些实施方案包括本文所述的方法中的任一种，其中至少一种化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐是以在以下范围内的量向具有或患有神经母细胞瘤的患者或个体施用：约200mg/m2至约1600mg/m2、或约200mg/m2至约1200mg/m2、或约200mg/m2至约1000mg/m2、或约400mg/m2至约1200mg/m2、或约400mg/m2至约1000mg/m2、或约800mg/m2至约1000mg/m2、或约800mg/m2至约1200mg/m2、或约800mg/m2至约1200mg/m2、或约800mg/m2至约1600mg/m2。一些实施方案包括本文所述的方法中的任一种，其中至少一种如上所述的化合物是以如下的量向所述个体施用：约200mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1600mg/m2、约1700mg/m2、约1800mg/m2、约1900mg/m2、或约2000mg/m2。
一些实施方案包括本文所述的方法中的任一种，其中至少一种化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐是以在以下范围内的量向具有或患有神经母细胞瘤的患者或个体施用：约0.01mg/kg至约100mg/kg、或约0.02mg/kg至约50mg/kg、或约0.05mg/kg至约25mg/kg、或约0.1mg/kg至约20mg/kg、或约0.2mg/kg至约10mg/kg、或约0.5mg/kg至约5mg/kg、或约1mg/kg至约2mg/kg。
一些实施方案包括本文所述的方法中的任一种，其中至少一种化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种化疗剂组合向患有神经母细胞瘤的个体或患者施用。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中所述至少一种化疗剂为至少一种拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中所述至少一种化疗剂为至少一种烷化剂。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。
在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中至少一种如上所述的化合物与至少一种拓扑异构酶I抑制剂和至少一种烷化剂组合向患有神经母细胞瘤的个体或患者施用。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。在一些实施方案中，提供本文所述的方法中的任一种，其中所述至少一种拓扑异构酶I抑制剂为依立替康且所述至少一种烷化剂为替莫唑胺。
可根据本文所公开的任何方法使用的拓扑异构酶I抑制剂包括本领域普通技术人员已知的那些，包括但不限于依立替康、拓扑替康、喜树碱及片螺素D。本领域普通技术人员应理解，关于可根据本文所公开的任何方法使用的拓扑异构酶I抑制剂，每天给予需要这类治疗的哺乳动物的具体药物制剂、剂量及剂量的数目是在本领域技术人员认识内的全部选择并且可在不进行过度实验的情况下确定。举例来说，根据本文所公开的任何方法给予个体或患者的拓扑异构酶I抑制剂的合适剂量可参照FDA批准的标签，针对FDA批准的拓扑异构酶I抑制剂如依立替康和拓扑替康来确定。
可根据本文所公开的任何方法使用的烷化剂包括本领域普通技术人员已知的那些，包括但不限于氮芥类，如氮芥(mechlorethamine/nitrogen mustard)、氮芥苯丁酸、环磷酸酰胺、异环磷酰胺及美法仑；亚硝基脲，如链脲霉素、卡莫司汀(BCNU)及洛莫司汀；烷基磺酸盐，如白消安；三嗪，如氮烯唑胺(DTIC)和替莫唑胺；以及氮丙啶，如硫替派和六甲蜜胺(altretamine/hexamethylmelamine)。本领域普通技术人员应理解，关于可根据本文所公开的任何方法使用的烷化剂，每天给予需要这类治疗的哺乳动物的具体药物制剂、剂量及剂量的数目是在本领域技术人员认识内的全部选择并且可在不进行过度实验的情况下确定。举例来说，根据本文所公开的任何方法给予个体或患者的烷化剂的合适剂量可参照FDA批准的标签，针对以下任何FDA批准的烷化剂来确定：如氮芥、氮芥苯丁酸、环磷酸酰胺、异环磷酰胺、美法仑、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、白消安、氮烯唑胺、替莫唑胺、硫替派及六甲蜜胺。
可以本领域普通技术人员已知的量和给药方案向有此需要的患者施用所述至少一种化疗剂(例如，参见J.Clinical Oncology,第24卷,第33期,第5271至5276页(2006)。例如，患有难治性或复发性神经母细胞瘤的患者可接受一个或多个5天的依立替康疗程，剂量为每天约50mg/平方米，静脉内经1小时输注(产生每疗程约250mg/平方米的剂量)，加上替莫唑胺，剂量为每天约150mg/平方米(产生每疗程约750mg/平方米的剂量)，口服。当患者的预处理血小板计数例如超过约30,000/微升(未输血)时，这种治疗过程可大约每3至4周开始。当绝对嗜中性白细胞计数减少到小于1,000/微升时，还可用粒细胞集落刺激因子治疗患者。如果患者经历腹泻，那么还可给予患者如洛哌丁胺的化合物。
患者的疾病状态可通过计算机断层摄影(CT；或磁共振成像(MRI))、[123碘]间碘苯甲胍扫描、尿儿茶酚胺以及双侧BM活检物和抽吸物来评价。这些测试一般可在每二至三个疗程之后进行。国际神经母细胞瘤反应标准(INRC)可用于确定治疗对患者的效果：完全反应(CR)，无神经母细胞瘤的证据；很好的部分反应，原质量体积减小超过90％，除骨骼残余之外无远处神经母细胞瘤的证据(包括正常间碘苯甲胍扫描)，儿茶酚胺正常；部分反应(PR)，超过50％可测量疾病的减轻及≤1阳性神经母细胞瘤部位；混合反应，超过50％任何病变的减少和小于50％任何其它的减少；无反应，小于50％减少但小于25％任何病变的增加；以及进行性疾病(PD)，新病变或超过25％现有病变的增加。
在一些实施方案中，提供本文所公开的任何方法，其中对具有或患有神经母细胞瘤的个体或患者进行测试以确定构成神经母细胞瘤的一个或多个细胞是否含有至少一种相关分子改变。这类相关分子改变包括但不限于关于Trk的分子改变。关于Trk的这类分子改变可包括但不限于涉及TrkA、TrkB、TrkC蛋白、NTRK1、NTRK2及NTRK3基因或基因产物中的一个或多个的分子改变。这类分子改变可包括但不限于遗传突变、基因扩增、剪接变体、缺失、插入/缺失、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、插入及异常的RNA/蛋白质表达。
可使用本领域普通技术人员已知的方法进行用于TrkA、TrkB、TrkC中的至少一个的转录物累积水平、基因组基因座筛选法及蛋白激酶活性测定。举例来说，激酶测定可通过向包含TrkA、TrkB、TrkC中的至少一个的蛋白质提取物供应底物来进行。此外，TrkA、TrkB或TrkC基因座测序可使用以下方法进行：例如全基因组鸟枪法测序或TrkA TrkB或TrkC基因座的靶向测序或重新测序，例如通过基因座或覆盖全部或部分基因座的区域的靶向扩增，使用本领域普通技术人员已知的PCR技术及通过本领域普通技术人员已知的手段生成的引物，接着进行任何所生成扩增子的测序。分子改变还可由本领域普通技术人员使用一种或多种以下方法来检测：下一代测序(NGS)、定量逆转录聚合酶链反应DNA扩增反应(qPCR)、荧光原位杂交(FISH)和/或免疫组织化学(IHC)。
本领域普通技术人员可使用基于DNA的测试来检测分子改变，如拷贝数变化、单核苷酸变异、插入、缺失及基因重排。本领域普通技术人员可使用基于RNA的测试来检测针对DNA所述的相同变异，及另外，TrkA、TrkB或TrkC中的至少一个的过度表达、低表达(至多并包括完全的表达丧失)或错误表达。本领域普通技术人员可使用基于蛋白质的测试来测量TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个的过度表达、低表达(通过并包括完全的表达丧失)、错误表达、组成型磷酸化、组成型脱磷酸、错误磷酸化、增加、减少(通过并包括完全的表达丧失)或改变的活性模式。
一些实施方案涉及如上所述的任何化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗哺乳动物中的异常细胞生长用的药剂的用途。本公开还涉及如上所述的任何化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗哺乳动物中的异常细胞生长用的药剂的用途，其中所述异常细胞生长为癌性或非癌性的。在一些实施方案中，所述异常细胞生长为癌性的。在另一实施方案中，所述异常细胞生长为非癌性的。
一些实施方案涉及本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐，其是用作药剂。一些实施方案涉及如上所述的任何化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗异常细胞生长用的药剂的用途。
如本文所用，“癌症”是指任何恶性和/或侵入式生长或由异常细胞生长所引起的肿瘤。如本文所用，“癌症”是指针对形成肿瘤的细胞类型命名的实体肿瘤，血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体肿瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌。血液癌症的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于起源于体内的特定部位的原发性癌、从其起源的部位传播到身体其它部分的转移性癌、最初的原发性癌在缓解之后的复发、以及在具有与后一癌症类型不同的早先癌症病史的人中的第二原发性癌，其为新的原发性癌。
一些实施方案涉及组合物，其包含选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐(例如药物组合物)。因此，在一些实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及任选至少一种额外的药物或药剂。在一些实施方案中，所述至少一种额外的药物或药剂为如下所述的抗癌剂。在一些实施方案中，所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物为以下至少两种：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
药学上可接受的载体可包括常规的药物载体或赋形剂。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂(如水合物和溶剂合物)。药物组合物如果需要的话可含有其它成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于经口施用，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可连同各种崩解剂如淀粉、海藻酸及某些复杂硅酸盐以及粘合剂如蔗糖、明胶及阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠及滑石通常适用于压片目的。相似类型的固体组合物还在软和硬填充的明胶胶囊中使用。材料的非限制性实例因此包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当需要水性混悬液或酏剂用于经口施用时，其中的活性化合物可与以下组合：各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料及且如果需要的话，乳化剂或悬浮剂，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
药物组合物可例如呈以下形式：作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、混悬液适用于经口施用，作为无菌溶液、混悬液或乳液适用于胃肠外注射，作为膏剂或霜剂适用于局部施用或作为栓剂适用于直肠施用。
示例性胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或混悬液，例如水性丙二醇或葡萄糖溶液。如果需要的话，可适当地缓冲这类剂型。
药物组合物可呈适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。
在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的本文所公开的化合物及药学上可接受的载体。
本公开的化合物可被配制到呈熟练技术人员认为合适的任何药物形式的如下所述的药物组合物中。本公开的药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所公开的化合物及惰性、药学上可接受的载体或稀释剂。
为了治疗或预防由ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC或其组合介导的疾病或病状，将本公开的药物组合物以合适的制剂来施用，所述制剂是通过将治疗有效量(即有效实现治疗功效的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节、调整或抑制量)的至少一种本公开化合物(作为活性成分)与一种或多种药学上合适的载体合并来制备，所述载体可例如选自稀释剂、赋形剂及促进活性化合物加工到最终药物制剂中的助剂。
所用的药物载体可为固体或液体。示例性固体载体为乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明组合物可包括本领域中已知的延时或定时释放材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独或连同蜡、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲脂等。可添加其它添加剂或赋形剂以实现所需制剂性质。例如，可添加生物利用度增强剂如Labrasol、Gelucire等，或配制剂(formulator)，如CMC(羧基甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如，当制备胶囊制剂时，可添加
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一种半固体媒介物，其保护活性成分以免受到光、水分及氧化的危害。
如果使用固体载体，制剂可被压片、以粉末或球粒形式置于硬明胶胶囊中、或成形为锭剂或糖锭。固体载体的量可变化，但一般为约25mg至约1g。如果使用液体载体，那么制剂可呈糖浆、乳液、软明胶胶囊、在安瓿或小瓶中的无菌可注射溶液或混悬液或非水液体混悬液的形式。如果使用半固体载体，那么制剂可呈硬及软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物是以适于施用模式(例如，胃肠外或经口施用)的单位剂型。
为了获得稳定的水溶性剂型，本公开化合物的盐可溶于有机或无机酸的水溶液中，如丁二酸或柠檬酸的0.3M溶液。如果可溶性盐形式不可利用，那么试剂可溶于合适的助溶剂或助溶剂的组合中。合适的助溶剂的实例包括浓度在0至60％总体积范围内的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。在示例性实施方案中，将本公开化合物溶于DMSO中并用水稀释。组合物还可呈活性成分的盐形式在合适的水性媒介物如水或等渗盐水或葡萄糖溶液中的溶液形式。
适当的制剂取决于所选择的施用途径。对于注射，本公开化合物的试剂可被配制成水溶液，优选地在生理相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中可以使用适合待穿过的屏障的渗透剂。这类渗透剂一般在本领域中是已知的。
对于经口施用，化合物可通过将活性化合物与本领域中已知的药学上可接受的载体合并来配制。这类载体使得本公开化合物能配制成片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬液等，以便由待治疗的受试者经口摄取。用于经口使用的药物制剂可使用以下操作获得：将固体赋形剂与活性成分(试剂)混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要的话在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣剂核心。合适的赋形剂包括：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；和纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可添加崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
糖衣剂核心具有合适的包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及适合的有机溶剂或溶剂混合物。可添加染料或颜料到片剂或糖衣剂包衣中用于鉴别或表征活性剂的不同组合。
可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有活性成分，混合有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁且任选含有稳定剂。在软胶囊中，活性剂可溶解或悬浮在适合的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。用于经口施用的所有制剂都应以适用于所述施用的剂量。对于颊内施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或糖锭形式。
对于鼻内或通过吸入来施用，根据本公开使用的化合物可适宜借助于合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以从加压包装或喷雾器中产生的气溶胶喷雾形式递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供递送计量数量的阀来确定。用于吸入器或吹入器等中的明胶胶囊和药筒可被配制以含有化合物与合适的粉状基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物可被配制以便通过注射，例如通过弹丸注射或连续输注进行胃肠外施用。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，其中添加有防腐剂。组合物可采用以下形式，如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性剂的混悬液可视情况制备成油性注射用混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射用混悬液可含有提高混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬液还可含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性成分可呈粉末形式以供在使用之前用适合的媒介物例如无菌无热原的水复原。
除如上所述的制剂之外，本公开化合物还可被配制成贮库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可用合适的聚合或疏水性物质(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为难溶性衍生物，例如作为难溶性盐来配制。用于疏水性化合物的药物载体为助溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物及水相。助溶剂系统可为VPD助溶剂系统。VPD是含有以下的溶液：3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80、及65％w/v聚乙二醇300，并在无水乙醇中补足体积。VPD助溶剂系统(VPD:5W)含有用5％葡萄糖水溶液1:1稀释的VPD。此助溶剂系统充分溶解疏水性化合物，且一旦全身施用，本身产生低毒性。助溶剂系统的比例可适当地变化，而不会破坏其溶解性和毒性特征。此外，助溶剂组分的特性可变化：例如，可使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的百分比大小可变化；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；且其它糖或多糖可代替葡萄糖。
或者，可采用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送媒介物或载体的已知实例。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送媒介物或载体的已知实例。另外，可使用持续释放系统递送化合物，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。已确定各种持续释放材料并且为本领域技术人员所知。持续释放胶囊可根据其化学性质释放化合物持续几周至多达100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可采用使蛋白质稳定的其它策略。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可在溶解性较差的药物的生物利用度上提供明显改进。这类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及聚合物如聚乙二醇。此外，可使用添加剂或赋形剂，如
Figure GDA0001366814680000271
Figure GDA0001366814680000272
等。
此外，药物组合物可并入皮肤贴剂中以便将药物直接递送到皮肤上。
应当理解，本公开的试剂的实际剂量将根据使用的具体试剂、所配制的具体组合物、施用模式、以及所治疗的具体部位、宿主及疾病而变化。本领域技术人员使用常规的剂量确定测试并结合给定化合物的实验数据，可确定在一组给定条件下的最佳剂量。对于经口施用，一般采用的示例性日剂量将为约0.001至约1000mg/kg体重，其中在合适的间隔时间下重复疗程。
此外，本公开的药学上可接受的制剂可含有一种或多种本公开化合物或其盐或溶剂合物，其量为约10mg至约2000mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约750mg、或约10mg至约500mg、或约25mg至约500mg、或约50至约500mg、或约100mg至约500mg。此外，本公开的药学上可接受的制剂可含有本公开化合物或其盐或溶剂合物，其量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、或约500mg。
另外，本公开的药学上可接受的制剂可含有本公开化合物或其盐或溶剂合物，其量为约0.5w/w％至约95w/w％、或约1w/w％至约95w/w％、或约1w/w％至约75w/w％、或约5w/w％至约75w/w％、或约10w/w％至约75w/w％、或约10w/w％至约50w/w％。
本文所公开的化合物或其盐或溶剂合物可向患有异常细胞生长的哺乳动物(如人)单独或作为药学上可接受制剂的部分施用，每周一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次或甚至更频繁。
本领域普通技术人员应理解，关于本公开化合物，每天给予需要这种治疗的哺乳动物的具体的药物制剂、剂量及剂量的数目是在本领域技术人员认识内的全部选择并且可在不进行过度实验的情况下确定。
本文所公开的化合物的施用可通过使化合物能够递送到作用部位的任何方法实现。这些方法包括经口途径、十二指肠内的途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部及直肠施用。可使用大丸剂剂量，或者也可使用在1、2、3、4、5、10、15、20、30、60、90、120或更多分钟期间内或任何中间时期内的输注，同样可使用持续3、4、5、6、7、8、9、10、12、14 16、20、24或更多小时或持续1-7天或更久的输注。输注可通过点滴、连续输注、输液泵、计量泵、贮库型制剂或任何其它合适的手段施用。
可对给药方案进行调整以提供最佳的所需反应。例如，可施用单个大丸剂，可随时间施用几个分开的剂量或者可以由治疗情况的急迫程度来相应地减少或增加剂量。特别有利的是配制剂量单位形式的胃肠外组合物以便于剂量的施用和均一性。如本文所用的剂量单位形式是指物理上离散的单位，其适合作为单元剂量施用给有待治疗的哺乳动物受试者；每个单位含有经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性化合物联合所要药物载体。本公开的剂量单位形式的规格是由以下指示并且直接取决于(a)化疗剂的独特特征及有待实现的具体治疗或预防效果，和(b)用于治疗个体的敏感性的这样一种活性化合物的配制领域中所固有的限制。
因此，熟练技术人员基于本文所提供的公开内容应理解，根据治疗领域中公知的方法调整剂量和给药方案。也就是说，可容易建立最大的可允许剂量，并且还可测定对患者提供可检测的治疗益处的有效量，同样可以确定施用每种试剂以对患者提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，虽然在本文中例示某些剂量和施用方案，但这些实施例决不限制在本公开的实践中提供给患者的剂量和施用方案。
应注意，剂量值可随有待减轻的病状的类型和严重性而变化，并且可包括单剂量或多剂量。还应理解的是，对于任何具体的受试者，特定的给药方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间进行调整，并且在本文中列出的剂量范围仅为示例性且不意图限制要求保护的组合物的范围或实践。例如，剂量可基于药代动力学或药效学参数进行调整，这些参数可包括临床效果，如毒性作用和/或实验室值。因此，本公开包括如由熟练技术人员确定的患者内剂量提高。确定用于施用化疗剂的合适剂量和方案是相关领域中众所周知的并且应理解一旦熟练技术人员具有本文所公开的指导，其要包括在本发明的范围内。
包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制剂和剂型的制备。
如下制备包含50mg、100mg及200mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的硬明胶胶囊。
将所需量的活性成分和赋形剂称重到仓库分配区域中。根据剂型的所需活性效力调整N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和甘露醇的重量。(1)将N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和胶体二氧化硅在聚乙烯(PE)袋中手动预混合。(2)使来自步骤1的所得混合物通过0.500mm筛孔尺寸的筛网，连同一部分预胶凝淀粉和甘露糖醇一起并且将所得物质收集在搅拌器中。(3)将来自步骤2的所得混合物在20-25rpm下进一步混合约20分钟。(4)将预胶凝淀粉和硬脂酸镁在一起预混合并且通过0.500mm筛孔尺寸的筛网。(5)将来自步骤4的物质与来自步骤3的物质混合在一起并且在20-25rpm下混合约20分钟。(6)使用自动胶囊填料机将来自步骤5的掺合物填充到硬明胶胶囊中。包含50mg、100mg或200mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的代表性胶囊制剂如下所示。
50mg胶囊代表性批量制剂
Figure GDA0001366814680000291
Figure GDA0001366814680000301
100mg胶囊代表性批量制剂
Figure GDA0001366814680000302
200mg胶囊代表性批量制剂
Figure GDA0001366814680000303
包含50mg、100mg或200mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的代表性胶囊制剂可由本领域普通技术人员根据如上所述的方法和工序来制备。
在神经母细胞瘤(NB)模型中向替莫唑胺和依立替康的组合中添加N-[5-(3,5-二 氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
NB为儿童期最常见且致命的实体肿瘤之一。神经营养蛋白受体的Trk家族在NB的临床表现中起重要作用。TrkB及其配体脑衍生的神经营养性因子(BDNF)的过度表达与不良预后有关。
将N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺溶于DMSO中以获得贮备液用于体外研究。对于体内异种移植物实验，将N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺在含有1％Tween 80的0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，粘度400cP，2％在H2O中)中复原，最终给药体积为10mL/kg。给药之前，在室温下搅拌制剂30min，然后在水浴超声器中超声处理20min。每周更换制剂。对于体内研究，向动物给予N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制剂，每天两次(BID)，每周持续7天，以60mg/kg的剂量。
将替莫唑胺(Temodar,Teva，20mg/胶囊)在盐水溶液中以1mg/mL的浓度复原。对于体内研究，向动物经口给予包含替莫唑胺的制剂，每天一次，剂量为7.5mg/kg，每周的周一至周五(除每隔一周接受化合物的组之外)。将依立替康(Camptosar,Novaplus，20mg/mL)在盐水溶液中稀释并且每周的周一至周五以0.63mg/kg的剂量经口给予动物。
使用以TrkB稳定转染的SH-SY5Y细胞进行异种移植物研究。使细胞在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中生长并且维持在150cm3Costar培养瓶中在95％空气和5％CO2的湿润气氛下。使用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的0.2％四钠EDTA采集细胞。
6周龄的无胸腺nu/nu小鼠获自Jackson Laboratories。将小鼠每笼五只保持在湿度和温度受控的条件下，设定为12小时时间间隔的明/暗循环。CHOP的InstitutionalAnimal Care Committee of the Joseph Stokes,Jr.Research Institute批准本文所述的动物研究。
体外实验
进行磺酰罗丹明B(SRB)测定以确定N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺作为单一试剂以及与依立替康和替莫唑胺组合对于表达TrkB的神经母细胞瘤细胞的存活和生长的作用。将5x 103个细胞/孔铺板于96孔板中并且以不同的浓度(1nM、5nM、10nM、20nM、30nM、50nM及100nM N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，分别为1.5μM依立替康和50μM替莫唑胺)暴露于药物1小时，接着添加100ng/mL脑衍生神经营养性因子(BDNF)。将来自板的细胞在添加化合物之后24小时、48小时及72小时采集。经由本领域普通技术人员已知的磺酰罗丹明B(SRB)测定方案处理这些板(例如，参见Vichai等人.,Nature Protocols 1,第1112-1116页(2006))。一式三份进行所有的体外实验并且重复至少三次。
N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺作为单一试剂的使用显著地抑制表达TrkB的NB细胞的体外生长。N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺与依立替康和替莫唑胺的组合使用显示出表达TrkB的NB细胞的体外生长的抑制增强。
体外实验
对于体内异种移植物研究，将6周龄无胸腺小鼠以在0.1ml基质胶(BDBioscience,Palo Alto,CA)中的1x 107个SY5Y-TrkB个细胞在胁腹皮下注射。以3个尺寸每周测量肿瘤2次，并且体积计算如下：[(0.523xLxWxW)/1000]。每周获得小鼠体重并且相应地调整测试化合物的剂量。当平均肿瘤尺寸为约0.2cm3时，在肿瘤接种之后约15-17天开始N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、依立替康及替莫唑胺的治疗。当肿瘤体积达到约3cm3时，处死小鼠。采集肿瘤并且在干冰上快速冷冻以便使用蛋白质印迹分析进行蛋白质表达的分析，该分析是使用本领域普通技术人员已知的方法进行。为了药代动力学(PK)和药效学(PD)分析，在给药后的各个时间点从动物处获得血浆样品。
用6种不同治疗方案中的一种治疗动物：
(1)对照(用媒介物单独治疗)；
(2)依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替进行N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治疗(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在第2、4和6周)；
(3)依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次)；
(4)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺单独(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次)；
(5)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)加上依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)；以及
(6)N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)加上依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在整个研究期间)。
线性混合效应模型被用于测试不同治疗组之间肿瘤体积随时间的变化速率的差异。该模型包括组、天数及组与天数相互作用作为固定效应，并且包括每个测试动物(小鼠)的随机截距和随机斜率。显著的组与天数相互作用表明肿瘤体积对于两个比较组在不同速率下变化。模型使用对照组作为参照组并且为其它组创建独立的组指标和相互作用项。创建合适的对比语句以比较除对照组以外的两个组(例如用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺治疗的第2组单独对比用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺加上依立替康和替莫唑胺治疗的第4组)。
研究动物中的肿瘤生长在研究中似乎不是线性的，而在对数变换之后变得近似线性。因此，首先对数变换数据，然后应用如上所述的线性混合效应模型。
对于研究，结果是对治疗中的时期的反映，因为关于治疗外时期的数据太少。
用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的单试剂疗法与对照动物相比产生显著的肿瘤生长抑制[p<0.0001，对于无事件存活(EFS)]。添加N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺到依立替康和替莫唑胺的组合中与用媒介物(对照)或无N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的依立替康和替莫唑胺组合治疗的动物相比还显著地改善所治疗动物的EFS(p<0.0001，对于组合对比媒介物(对照)；p＝0.0012，对于N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺与依立替康和替莫唑胺的组合对比无N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的依立替康和替莫唑胺)。
图1示出了在用以下治疗的动物上肿瘤的生长：
(1)第1组：对照(用媒介物单独治疗)(带有菱形的实线)；
(2)第5组：依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替进行N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治疗(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在第2、4和6周)(带有实心方形的虚线；实心柱表示在第2、4及6周用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺给药的时期)；
(3)第3组：依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次)(带有实心圆的实线)；
(4)第2组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺单独(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次)(带有三角的实线)；
(5)第6组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)加上依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(带有空心方形的虚线)；以及
(6)第4组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)加上依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在整个研究期间)(带有实心方形的实线)。
图2示出了用以下治疗的动物的无事件存活(EFS)百分比：
(1)对照：对照(用媒介物治疗)(带有实心方形的实线并且标记为对照)；
(2)第3组：依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次)(带有实心三角的实线)；
(3)第5组：依立替康和替莫唑胺的组合(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替进行N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治疗(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在第2、4和6周)(带有倒三角的实线)；
(4)第2组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺单独(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次)(带有实心菱形的实线)；
(5)第4组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)、依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在整个研究期间)(带有实心圆的实线)；以及
(6)第6组：N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(经口，60mg/kg，每天两次，每周7次，在整个研究期间)、依立替康和替莫唑胺(都经口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(带有空心方形的虚线)。
使用Kaplan-Meier方法估计无事件存活(EFS)曲线并且使用对数秩检验来比较。事件包括死亡和由于肿瘤负荷处死小鼠。来自线性混合效果模型的估计斜率：
组 对照 第2组
斜率 0.1891 0.0973
用于比较两个组之间的斜率的P值：<0.0001
结果表明肿瘤体积对于对照组在肿瘤体积的对数上每天平均增加0.1891，对于第2组在肿瘤体积的对数上每天平均增加0.0973(用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺单独治疗)，并且对照与第2组之间的对数肿瘤体积变化速率的差异是显著的(p<0.0001)。
来自对数秩检验的用于EFS比较的P值：<0.0001
在拟合模型之前将衍生出图1中的曲线的数据进行对数变换。
使用线性混合效应模型的图1中每条迹线的估计斜率为：
Figure GDA0001366814680000351
用于比较图1中的每条迹线的斜率的P值如下：
Figure GDA0001366814680000352
例如，结果表明肿瘤体积对于第1组(对照)在肿瘤体积的对数上每天平均增加0.1323，而对于第2组在肿瘤体积的对数上每天平均增加0.0696。第1组与第2组之间对数肿瘤体积的变化速率的差异是显著的(p＝0.0015)。
对于图2中所见的EFS迹线，来自对数秩检验的p值如下：
Figure GDA0001366814680000353
在本说明书中使用的表达成分的量、反应条件等的所有数值在所有情况下应理解为被术语“约”修饰。因此、除非相反指出，本文中列出的数值参数为近似值，其可根据设法获得的所需性质而变化。至少，不在要求对本申请的优先权的任何申请中对任一项权利要求的范围的等价原则的应用进行限制，应根据其有效数字和普通的约数方法对每个数字参数进行解释。
上述说明公开了本公开的若干方法和材料。本公开易接受方法和材料的修改以及制造方法和仪器的变动。本领域技术人员在考虑本公开或本文所公开的公开内容的实践之后将显而易见这种修改。因此，本公开不旨在限于本文所公开的特定实施方案，而是其涵盖了在本公开的真正范围和精神内的所有修改和替代。
本文引用的所有参考文献，包括但不限于公开和未公开的申请、专利及参考文献以引用的方式整体并入本文且据此形成本说明书的一部分。当引入作为参考的出版物和专利或专利申请与本说明书包含的公开内容冲突时、本说明书旨在代替和/或优于任意这些冲突的内容。

Claims (22)

1.一种治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与依立替康和替莫唑胺组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，且其中所述神经母细胞瘤为原肌球蛋白受体激酶阳性的。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。
4.根据权利要求2所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。
5.根据权利要求2所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。
6.根据权利要求2所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少两个。
7.根据权利要求2所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC。
8.一种有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与依立替康和替莫唑胺组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，所述神经母细胞瘤的一个或多个细胞为原肌球蛋白受体激酶阳性的。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA。
10.根据权利要求8所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkB。
11.根据权利要求8所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkC。
12.根据权利要求8所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少两个。
13.根据权利要求8所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC。
14.一种化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种所述化合物与依立替康和替莫唑胺组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，其中获得关于构成所述神经母细胞瘤的一个或多个细胞为原肌球蛋白受体激酶的认识。
15.一种治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与依立替康和替莫唑胺组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，其中所述神经母细胞瘤在NTRK1、NTRK2及NTRK3中的至少一个或其组合中具有至少一种基因改变。
16.一种治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与依立替康和替莫唑胺组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，其中获得关于至少一种基因改变在所述神经母细胞瘤的至少一个靶基因中存在的认识，其中所述至少一个靶基因选自NTRK1、NTRK2及NTRK3。
17.一种治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与依立替康和替莫唑胺组合在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，且其中确定所述神经母细胞瘤表达至少一种原肌球蛋白受体激酶。
18.一种药物组合物，其包含(1)化合物N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，(2)依立替康，(3)替莫唑胺，以及(4)至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其包含单一剂量单位。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述剂量单位为片剂、胶囊、软胶囊或液体。
21.一种治疗有效量的根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗神经母细胞瘤的药物中的应用，且其中所述神经母细胞瘤为原肌球蛋白受体激酶阳性的。
22.根据权利要求21所述的应用，其中所述原肌球蛋白受体激酶为TrkA、TrkB及TrkC中的至少一个。
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