CN110913842A - 包括恩曲替尼的药物组合物 - Google Patents

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罗伯特·奥尔
李静媛
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Abstract

本文公开包含N‑[5‑(3,5‑二氟苯甲基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺的药物组合物和剂型，所述药物组合物和剂型适用于治疗患癌受试者。本公开还提供用于制备这些药物组合物和剂型的方法以及利用本文所提供的所述药物组合物和剂型治疗患癌受试者的方法。

Description

包括恩曲替尼的药物组合物
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2017年7月19日申请的美国临时专利申请第62/534,585号的权益和优先权，其内容在此以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及适用于治疗患癌受试者的药物组合物和剂型。本公开还提供用于制备这些药物组合物和剂型的方法及利用本文所提供的药物组合物和剂型治疗患癌受试者的方法。
背景技术
化合物N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺及其制备已在美国专利第8,299,057号中公开，其内容以全文引用的方式并入本文中。N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺为酪氨酸激酶、NTRK1/2/3-转化酪氨酸激酶蛋白(TrkA、TrkB、TrkC)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶1(ROS1)及间变性淋巴瘤激酶(ALK)的有效抑制剂。在不同的活体外研究中，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺抑制CRC细胞系KM12的增殖，KM12的增殖取决于针对增殖及存活率的TrkA激酶活性。其还有效抑制ALK依赖性多形性大细胞淋巴瘤细胞系的细胞增殖。
在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的狗类中的单剂量进食效果研究中，在不包括种酸化剂的配制物中，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺在狗类中的曝露水平在进食条件下与在空腹条件下所观测到的曝露水平相比大约高2倍。此等进食效果可能导致人类药物测试期间的困难，因为患者的进食或空腹条件可能导致药物的曝露或生物可用性大幅变化。
在人类早期临床研究中，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已展示在患有各种形式的癌症的患者中具有抗肿瘤效果，所述癌症具有ALK、ROS1、TrkA、TrkB及TrkC中的一个或多个中的至少一个分子改变。在使用不包括至少一种酸化剂的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的配制物的研究中，当与食物共施用时N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的全身性曝露增加。特定来说，当与食物一起服用时，分别使用200mg/m2/天和400mg/m2/天的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺剂量，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺AUC值大约高200％和50％。与食物一起两种剂量的Cmax值均大约高150％。另外，在这些研究中一些患者接受N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺且伴随质子泵抑制剂药物(PPI)，例如兰索拉唑(lansoprazole)，且显示变化的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺曝露。此外，在高于800mg/m2/天的剂量下，剂量比例损失。因而，本公开的目标为提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物和剂型，其与或不与食物一起给药以及有或无PPI时不受受试者(例如人类)的吸收的变化影响。
发明内容
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括弱碱性有机化合物和至少一种酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在本文中所描述的任何实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比为约0.5至约2。
在一些实施例中，提供呈片剂或胶囊形式的药物组合物。在一些实施例中，提供呈片剂形式的药物组合物。在一些实施例中，提供呈胶囊形式的药物组合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其中所述药物组合物包含约10mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中在将所述药物组合物于40℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后所述药物组合物中的小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少酸化剂，其中其中在将所述药物组合物于40℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后超过约98％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺存在于所述药物组合物中。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中在将所述药物组合物于60℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后所述药物组合物中的小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述组合物为非吸湿性的。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中且在pH 4.5和约37℃下测试时，在约60分钟时至少约30％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。在一些实施例中，提供此等药物配制物，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中且在pH 4.5和约37℃下测试时，在约60分钟时至少约40％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％、或约95％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中且在pH 4.5和约37℃下测试时，在约45分钟时至少约20％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中且在pH 4.5和约37℃下测试时，在约30分钟时至少约15％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和6小时之间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约2080nM和约2110nM之间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2560nM的80％至125％之间，基于90％置信区间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在约28,900nM×hr和约30,800nM×hr之间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2080nM和约2100nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约28,900nM×hr和约30,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于向受试者提供所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的装置，所述受试者未显示进食效果。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于向受试者提供所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的装置，所述受试者未显示显著进食效果。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其中当向受试者施用时所述药物组合物未显示进食效果。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其中当对受试者施用且还对所述受试者施用一种或多种质子泵抑制剂化合物时，所述药物组合物未展现进食效果。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约8小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量对受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1200nM和约3500nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1200nM和约3500nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约3500nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约3500nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置，且其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
附图说明
图1是在空腹条件下在有和无PPI的情况下施用F2A配制物之后，以nM×hr/mL为单位测量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的生物可用性(曲线下方面积，AUC)的图解说明。
图2是以nM×hr/mL为单位测量的进食对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的生物可用性(曲线下方面积，AUC)的效果的图解说明。在无PPI的情况下在进食或空腹条件下施用F2A配制物。
图3是以nM×hr/mL为单位测量的进食对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的生物可用性(曲线下方面积，AUC)的效果的图解说明。在有PPI的情况下在进食或空腹条件下施用F2A配制物。
图4在用F2A治疗之后随时间推移N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的平均血浆水平(以纳摩尔为单位)的图解说明。菱形(◆)指示在无PPI的情况下在空腹条件下施用F2A。正方形(■)指示在有PPI的情况下在空腹条件下施用F2A。三角形(▲)指示在无PPI的情况下在下在进食条件下施用F2A。圆圈(○)指示在有PPI的情况下在进食条件下施用F2A。
具体实施方式
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述”包含复数引用。举例来说，术语“细胞”包含一种或多种细胞，包含其混合物。本文中使用“A和/或B”包含所有以下替代形式：“A”、“B”、“A或B”和“A和B”。
如本文所用，术语“N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺”意指具有化学文摘登记号1108743-60-7且具有以下化学结构的化合物：
Figure BDA0002366392380000171
在下文中对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的所有引用在本文中包含对其溶剂化物、复合物、多晶形式、立体异构体和经同位素标记形式的引用。本文提供的范围内还包含药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的溶剂化物、复合物、多晶形式、立体异构体和经同位素标记形式。
如本文所用，术语“约”意指在所提供的值的加或减10％内，或被舍入至最接近的有效数字，在所有情况下包含所提供的值。在提供范围的情况下，其包含边界值。
如本文所用，术语“酸化剂”意指本质上为酸性的化学化合物。如本文所用，术语“有机酸化剂”意指其化学组成含有碳的酸化剂。如本文所用，术语“无机酸化剂”意指其组成不含碳的酸化剂。
如本文所用，术语“施用(administration/administering)”意指通过包含(但不限于)以下的施用途径的生物活性组合物或配制物的递送：口服、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或其组合。在一些实施例中，对受试者的施用为口服。
如本文所用，术语“掺合物”意指组合物中的一种或多种化学化合物的混合物。所属领域一般技术人员应理解本文所公开的药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的掺合物和至少一种酸化剂。
如本文所用，术语“ALK”意指间变性淋巴瘤激酶受体或CD246(分化246的团簇)，其是在人体中由ALK基因编码且还具有UniProt标识的ALK_HUMAN的酶。
如本文所用，术语“抗体”意指免疫球蛋白，其与另一个分子的特定空间和极性组构特异性结合并且因此被定义为与所述另一个分子的特定空间和极性组构互补。抗体可以是单克隆或多克隆的，并且可通过所属领域熟知的技术如宿主的免疫和血清的收集来制备(多克隆)，或通过制备连续的杂交细胞系和收集分泌蛋白来制备(单克隆)，或通过克隆和表达至少编码天然抗体特异性结合所需的氨基酸序列的核苷酸序列或其诱变型来制备。抗体可包含完整的免疫球蛋白或其片段，所述免疫球蛋白包含各种类别和同种型，如IgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。其片段可包含Fab、Fv和F(ab′)2、Fab′等。另外，只要能维持对特定目标的结合亲合力，则如果合适，就可使用免疫球蛋白或其片段的聚合体、聚合物和偶联物。
如本文所用，术语“AUC”意指受试者的血浆中的化合物浓度相对于时间的曲线图曲线下的面积。
如本文所用，术语“盐酸甜菜碱”意指具有化学文摘登记号590-46-5和常用名1-羧基-n,n,n-三甲基甲铵氯化物和(羧甲基)三甲基铵盐酸盐的化合物。
如本文所用，术语“生物样品”意指从可在诊断性或监测检验中使用的生物体获得的样品。样品可以是健康组织、病变组织或疑似病变组织的组织。样品可以是例如在外科手术期间取得的活组织检查。可借助细针抽吸、刮擦或洗涤腔体以从其收集细胞或组织来收集样品。样品可以是肿瘤，例如实体和造血肿瘤以及邻近的健康组织。样品可以是单个细胞或组织切片的涂片。所述术语涵盖生物来源的血液和其他液体样品、实体组织样品，如活组织检查样本或组织培养物或由其衍生的细胞及其后代。所述术语涵盖在采购后以任何方式操控，如通过用试剂处理、溶解或富集某些组分的样品。所述术语涵盖临床样品，且还包含细胞培养物中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、细胞提取物、细胞匀浆和亚细胞组分(包含合成蛋白、血清、血浆、体液和其他生物流体)以及组织样品。生物样品可含有本质上不与细胞或组织天然地混合的化合物，如防腐剂、抗凝剂、缓冲液、固定剂、营养素、抗生素或类似物。在一些实施例中，将样品以冷冻样品形式或以甲醛或多聚甲醛固定的石蜡包埋(FFPE)的组织制备物形式保存。举例来说，样品可被包埋在基质中，例如可以是FFPE块状物或冷冻样品。
如本文所用，术语“生物标志物”意指其核酸或蛋白产物的水平相对于受试者的生物状态的方面具有定量浓度差或水平差的一种或多种化合物。术语“生物标志物”在本文中可与术语“标志物”互换使用。生物标志物的水平可在核酸水平以及多肽水平测量。在核酸水平，可测量从受试者的染色体和染色体外基因组(包含例如线粒体基因组)的任何部分转录的核酸基因或转录物。优选地RNA转录物，更优选地RNA转录物包含初级转录物、剪接的转录物、交替剪接转录物，或测量生物标志物的mRNA。在多肽水平，可测量生物标志物的前肽原、前肽、成熟肽或分泌肽。生物标志物可单独使用或与一种或多种其他鉴定的生物标志物结合使用，以便允许与本文定义的感兴趣的生物学状态相关。本公开涵盖的生物标志物的具体实例包含与ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC相关的那些。
如本文所用，术语“Cmax”意指在已对受试者施用化合物或包括所述化合物的药物组合物之后化合物在受试者的血浆中所达到的峰值浓度。在一些实施例中，对受试者口服施用化合物或包括所述化合物的药物组合物来达到特定Cmax。
如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”可互换使用。这些术语意指拥有致癌细胞的典型特征(如不受控增殖、永生性(immortality)、转移潜能、迅速生长和增殖速率以及某些特征性形态特征)的细胞的存在。癌细胞通常呈肿瘤形式，但这类细胞可单独存在于动物内，或可为非致瘤癌细胞，如白血病细胞。这些术语包含实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶。如本文所用，术语“癌症”包含恶化前癌症以及恶性癌症。在某些实施例中，癌症是实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶。所述术语还指代针对形成实体肿瘤、血液、骨髓或淋巴系统癌症的细胞类型命名的实体肿瘤。实体肿瘤的实例包含(但不限于)肉瘤和癌瘤。血液癌症的实例包含(但不限于)白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。这些术语包含(但不限于)起源于身体中具体部位的原发性癌症、从其开始的位置扩散至身体其他部分的转移性癌症、缓解后原始原发性癌症的复发，和第二种原发性癌症，所述第二种原发性癌症是具有与后者不同类型的既往癌症病史的人员的新原发性癌症。如本文所用，“癌症”是指由异常细胞生长所引起的任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤。
如本文所用，术语“化疗剂”意指用于治疗病况，特别是癌症的化学物质，如细胞毒性剂或细胞抑制剂。
如本文所用，术语“组合”和“与...组合”意指与至少一种另外的药物或药用试剂(例如抗癌剂)一起施用N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，依序或同时施用。其包含同时，或在彼此的数分钟或数小时内，或在同一天，或在隔天给药，或以每天计或每周多天或以每周计给药本文所提供的药物组合物，例如，而在与其同时或并行的时间期间在同一天或隔天或隔周或以周期计或在给药本文所公开的药物组合物期间的时间的至少一部分施用如化疗剂的另一化合物。举例来说，可每天或每周数天给药如本文所提供的包含N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，而在隔天或隔周或其他时间段给药化疗剂，例如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天。
如本文所用，在提及特异性或特异性结合时使用的术语“接触”意指两个分子足够接近，使得短程非共价化学相互作用，如范德华(Van der Waal)力、氢键合、疏水相互作用等主导分子的相互作用。
如本文所用，术语“细胞系”意指由克隆细胞衍生的细胞的一代或多代。术语“克隆”或“克隆细胞”意指被扩增以产生表现型类似细胞的分离群体(即“克隆细胞群体”)的单个细胞。
如本文所用，参数DV10、Dv50、Dv90和Dv99代表在累积体积筛下粒径分布的10％、50％、90％和99％点的粒径。因此，材料的“Dv10”代表粒径，其中材料体积的10％由具有等于或小于Dv10值的粒径的颗粒组成。材料的“Dv50”代表粒径，其中材料体积的50％由具有等于或小于Dv50值的粒径的颗粒组成。材料的“Dv90”代表粒径，其中材料体积的90％由具有等于或小于Dv90值的粒径的颗粒组成。材料的“Dv99”代表粒径，其中材料体积的99％由具有等于或小于Dv99值的粒径的颗粒组成。
如本文所用，术语“进食效果”意指与在空腹条件下将化合物施用于受试者时化合物的吸收速率和/或程度相比，在用餐之后不久(进食条件)将化合物施用于受试者时受试者中化合物的吸收速率和/或程度的变化。如本文所用，术语“无进食效果”意指与空腹条件相比当在进食条件下将化合物施用于受试者时，受试者中的化合物的吸收速率和/或程度方面不存在显著差异。
如本文所用，术语“免疫组织化学”意指利用抗体与抗原特异性结合的原理在生物样品、细胞和/或组织切片的细胞中定位抗原(例如蛋白)的过程。免疫组织化学染色广泛用于诊断异常细胞，例如在癌性肿瘤中发现的细胞。具体分子标志物具有特定细胞事件如细胞增殖或细胞死亡的特点。可以以多种方式实现抗体-抗原相互作用的可视化。在最常见的情况下，抗体与可催化产生颜色的反应的酶(如过氧化物酶)偶联。替代地，也可将抗体标记为荧光团，从而采用免疫荧光原理。免疫组织化学也可用于评估样品(针对所述样品进行qPCR)中的肿瘤含量，以便解释qPCR结果将受存在的肿瘤组织的量影响的事实。
如本文所用，术语“微米化”是指减少固体材料的平均粒径，通常为了得到粒径为几微米的颗粒的过程。
如本文所用，术语“微米化的”意指已进行微米化的材料。
如本文所用，术语“单克隆抗体”、“mAb”和“MAB”意指这样的抗体，所述抗体是通过仅识别抗原上单一表位的淋巴细胞的单个克隆而产生的免疫球蛋白。举例来说，可用于本文所提供的方法的单克隆抗体显示对一种或多种酪氨酸激酶的特定表位的单一结合特异性和亲和力。
如本文所用，术语“多重检验”意指其中多个检验反应(例如多目标生物标志物的同时检验)在单个反应室中进行和/或以单个分离及检测型式分析的检验。
如本文所用，术语“多重鉴别”意指单一混合物中的一种或多种目标生物标志物的同时鉴别。举例来说，双重检验意指在单一反应混合物中同时鉴别两种不同目标生物标志物。
如本文所用，术语“一种或多种分子改变”意指与对应的野生型基因或蛋白相比，在受试者的一种或多种细胞中基因或蛋白序列的任何变化。一种或多种分子改变包含(但不限于)基因突变、基因扩增、剪接变体、缺失、插入/缺失、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、插入和异常RNA/蛋白表达。
如本文所用，术语“粒径分布”意指具有给定粒径的化合物颗粒的相对比例。尽管球形物体的粒径可以由其直径明确且定量地定义，但包括活性药物成分或赋形剂的颗粒可以是非球形的且形状不规则。所属领域普通技术人员可以通过数种方法来测量和表达非球形且不规则颗粒的尺寸，如使用激光衍射测定法测量这类颗粒的尺寸，并基于用具有所述颗粒的许多性能之一的假想球体来替换给定颗粒来表达这类颗粒的尺寸。这类性能可选自例如(但不限于)具有与所测量颗粒相同的体积的假想球体的直径(基于体积的粒径)、具有与所测量颗粒相同的重量的假想球体的直径(基于重量的粒径)和具有与所测量颗粒相同的表面积的假想球体的直径(基于面积的粒径)。所属领域普通技术人员熟悉这类方法和表达这类方法的结果的方式，且这类方法可应用于本文所公开的实施例而无需过度实验。粒径分布可以例如以曲线图形式表示。曲线图的常见类型是累积筛下曲线图，其代表小于规定粒径的颗粒的分数(例如以数量、体积或质量计)。
如本文所用，术语“多克隆抗体”意指能够与在相同或不同抗原上的若干不同特异性抗原决定子结合或反应的不同抗体分子的组合物。多克隆抗体的抗原特异性的可变性位于构成多克隆抗体的个别抗体的可变区中，特别是在互补决定区(CDR)中。优选地，通过具有目标酪氨酸激酶或其部分的动物的免疫来制备多克隆抗体。替代地，可通过混合具有对目标酪氨酸激酶的期望特异性的多种单克隆抗体来制备多克隆抗体。
如本文所用，术语“质子泵抑制剂”或“PPI”是指减少胃酸产生的药物。在一些实施例中可使用的PPI在本文中包含(但不限于)右兰索拉唑(dexlansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazol)、吡考拉唑(picoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、日元托拉唑(yenatoprazole)和替莫拉唑(timoprazole)。
如本文所用，“ROS1”意指具有UniProt指定ROS1_HUMAN的ROS1受体酪氨酸蛋白激酶。
如本文所用，术语“选择性结合”意指这样的情形，在所述情形中特异性种内或种间结合对的一个成员将不展示与除其特异性种内或种间结合配偶体之外的分子的任何显著结合(例如小约100倍的亲和力)，这意味着仅发生最小交叉反应性。
如本文在提及两个分子或一种或多种化合物与分子的复合物的结合中所用，术语“特异性”意指与其他分子的显著较小的鉴别和缺乏与这类其他分子形成稳定复合物相比，彼此间的特异性鉴别和稳定复合物的形成。优选地，提及结合的“特异性”意指就一种或多种化合物与其他分子或复合物形成复合物来说，其与分子或复合物(其对所述分子或复合物具有特异性)形成复合物的至少百分之五十。通常，分子或复合物在其表面上或腔中具有区域，从而在两个结合部分之间产生特异性鉴别。特异性结合的示例是抗体-抗原相互作用、酶-底物相互作用、多核苷酸杂交和/或双螺旋体形成、细胞受体-配体相互作用等。
如本文所用，术语“受试者”意指哺乳动物，包含(但不限于)人类、狗或猫。在一些实施例中，受试者为人类。在一些实施例中，受试者是狗。在一些实施例中，受试者是猫。
如本文所用，术语“Tmax”意指当施用化合物或包括所述化合物的药物组合物于受试者之后达到受试者的血浆中所述化合物的峰浓度时的时间。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指施用于受试者将在某一程度上缓解所治疗的病症的症状中的一种或多种的化合物或其药物学上可接受的盐的量。提及癌症的治疗，治疗有效量意指具有以下效果的量：(1)减小癌症肿瘤的尺寸；(2)抑制(即在某一程度上减缓，优选地停止)癌症肿瘤转移；(3)在某一程度上抑制(即在某一程度上减缓，优选地停止)癌症肿瘤生长；和/或(4)在某一程度上缓解(或优选地消除)与癌症相关联的一种或多种症状。
如本文所用，术语“原肌球蛋白受体激酶”、“Trks”和“Trk”意指通过神经营养因子家族的肽激素来激活的原肌球蛋白受体激酶(Trks)家族且包含(但不限于)TrkA、TrkB和TrkC。如本文所用，术语“TrkA”意指具有UniProt标识符NTRK1_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶A。如本文所用，术语“TrkB”意指具有UniProt标识符NTRK2_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶B。如本文所用，术语“TrkC”意指具有UniProt标识符NTRK3_HUMAN的野生型原肌球蛋白受体激酶C。所属领域普通技术人员也将TrkA、TrkB和TrkC分别称为Trk1、Trk2和Trk3。提及TrkA是指代Trk1。提及TrkB是指代Trk2。提及TrkC是指代Trk3。
如本文所用，术语“I型USP设备”意指设备1(篮子设备或篮法)和使用美国药典(USP)通则<711>中所描述的设备的程序。
如本文所用，术语“II型USP设备”意指设备2(桨式设备或桨法)和使用美国药典(USP)通则<711>中所描述的设备的程序。
在一个态样中提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和至少一种药物学上可接受的赋形剂。
在一个态样中提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和至少一种药物学上可接受的赋形剂的掺合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和至少一种药物学上可接受的赋形剂。可用于本文所公开的药物组合物的酸化剂之中为有机和无机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂是无机酸化剂。在一些实施例中，至少一种有机酸化剂选自有机羧酸、铵和亚铵盐。
在一些实施例中，酸化剂选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯并磺酸、盐酸甜菜碱、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、十二烷基磺酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、(D)或(L)苹果酸或其混合物、顺丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、(D)或(L)酒石酸或其混合物、戊酸等。
在一些实施例中，至少一种酸化剂选自乙酸、苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)苹果酸或其混合物、顺丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对甲苯磺酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，至少一种酸化剂选自苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)顺丁烯二酸或其混合物和(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，至少一种酸化剂选自盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中至少一种酸化剂是(D)酒石酸。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中至少一种酸化剂是(L)酒石酸。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述药物组合物是使用湿式粒化来制备的。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述药物组合物是使用干式粒化来制备的。在一些实施例中，在药品制造的干式粒化步骤中包含至少一种酸化剂以产生低pH微环境，所述低pH微环境增强N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的溶解度。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述药物组合物是使用湿式粒化来制备且至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)酒石酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(L)酒石酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)和(L)酒石酸的混合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述药物组合物是使用干式粒化来制备且至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)酒石酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(L)酒石酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)和(L)酒石酸的混合物。
在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约15℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约20℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约25℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约30℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约40℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约50℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约75℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约100℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约150℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约200℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约250℃的熔点。在一些实施例中，至少一种酸化剂具有大于或等于约300℃的熔点。
在一些实施例中，至少一种酸化剂具有小于约9、或小于约8、或小于约7、或小于约6、或小于约5、或小于约4、或小于约3、或小于约2的pKa。
在一些实施例中，至少一种酸化剂具有约1至约9、或约1至约8、或约1至约7、或约1至约6、或约1至约5、或约1至约4、或约1至约3.5、或约1至约3.25、或约1至约3、或约1至约2.75、或约1至约2.5、或约1至约2.25、或约1至约2、或约1至约1.9、或约1.5至约5、或约1.5至约4.5、或约1.5至约4、或约1.5至约3.5、或约1.5至约3.25、或约1.8至约3.5的pKa。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约0.5至约2、或约0.75至约1.75、或约1至约1.75、或约1至约1.5、或约1.25至约1.75、或约1至约1.5。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约2、或约1.75、或约1.5、或约1.25、或约1、或约0.75、或约0.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约1.5。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述至少一种酸化剂是(D)酒石酸、(L)酒石酸或(D)和(L)酒石酸的混合物，且另外其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约2、或约1.75、或约1.5、或约1.25、或约1、或约0.75、或约0.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述至少一种酸化剂是(D)酒石酸、(L)酒石酸或(D)和(L)酒石酸的混合物，且另外其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约1.5。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约0.5至约5、或约0.5至约4.5、或约0.5至约4、或约0.5至约3.5、或约0.5至约3、或约0.5至约2.75、或约0.5至约2.5、或约0.5至约2.25。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约0.5至约5、或约0.5至约4.5、或约0.5至约4、或约0.5至约3.5、或约0.5至约3、或约0.5至约2.75、或约0.5至约2.5、或约0.5至约2.25。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约0.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约1。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约1.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约2。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约2.25。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约2.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约2.75。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约3。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约3.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约4。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约4.5。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述盐酸甜菜碱之间的摩尔比是约5。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，配制物包括约10mg至约1000mg、或约25mg至约1000mg、或约50mg至约1000mg、或约100mg至约1000mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约750mg、或约100mg至约500mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约250mg、或约100mg至约200mg、或约100mg至约150mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg、或约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约150mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约250mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约350mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约400mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约450mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约500mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
本文所提供的药物组合物的实施例呈适合于口服施用的形式，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、缓释配制物、溶解悬浮液、悬浮液或乳液。在一些实施例中，药物组合物为片剂或胶囊形式。在一些实施例中，药物组合物为片剂形式。在一些实施例中，片剂为多层片剂。在一些实施例中，片剂是多层片剂，其中包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的一层或多层与包括至少一种酸化剂的一层或多层分离。在一些实施例中，片剂是双层片剂，其中包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的层与包括至少一种酸化剂的层分离。在一些实施例中，本文所描述的任何多层片剂进一步包括至少一种药物学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，药物组合物呈片剂形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，药物组合物呈片剂形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的掺合物。在一些实施例中，本文所描述的任何片剂进一步包括至少一种药物学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，药物组合物呈片剂形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和至少一种填充剂。在另一实施例中，片剂进一步包括至少一种崩解剂。在另一实施例中，片剂进一步包括至少一种助流剂。在另一实施例中，片剂进一步包括至少一种润滑剂。在另一实施例中，片剂进一步包括至少一种孔形成剂。在另一实施例中，片剂进一步包括至少一种粘合剂。在另一实施例中，片剂进一步包括至少一种凝胶形成剂。
在一些实施例中，药物组合物呈片剂形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自乙酸、苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)苹果酸或其混合物、顺丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对甲苯磺酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)顺丁烯二酸或其混合物和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，药物组合物呈片剂形式，其中所述片剂包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和硬脂酸镁。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自乙酸、苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)苹果酸或其混合物、顺丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对甲苯磺酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)顺丁烯二酸或其混合物和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，胶囊是多层胶囊。在一些实施例中，胶囊是多层胶囊，其中包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的一层或多层与包括至少一种酸化剂的一层或多层分离。在一些实施例中，胶囊是双层胶囊，其中包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的层与包括至少一种酸化剂的层分离。在一些实施例中，本文所描述的任何多层胶囊进一步包括至少一种药物学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式，其中所述胶囊在胶囊内包括颗粒内组分和颗粒外组分，由颗粒内组分和颗粒外组分组成，或主要由颗粒内组分和颗粒外组分组成。在一些实施例中，颗粒内组分包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，颗粒内组分进一步包括填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂或其两种或更多种的任何组合。在一些实施例中，颗粒内组分进一步包括乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮或硬脂酸镁或其两种或更多种的任何组合。在一些实施例中，颗粒外组分包括填充剂、崩解剂、助流剂或润滑剂或其两种或更多种的任何组合。在一些实施例中，颗粒外组分包括微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅或硬脂酸镁、或其两种或更多种的任何组合。
在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的掺合物。在一些实施例中，本文所描述的任何胶囊进一步包括至少一种药物学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和至少一种填充剂。在另一实施例中，胶囊进一步包括至少一种崩解剂。在另一实施例中，胶囊进一步包括至少一种助流剂。在另一实施例中，胶囊进一步包括至少一种润滑剂。
在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自乙酸、苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)苹果酸或其混合物、顺丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对甲苯磺酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)顺丁烯二酸或其混合物和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，药物组合物呈胶囊形式，其中所述胶囊包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和硬脂酸镁。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自乙酸、苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、乳酸、(D)或(L)苹果酸或其混合物、顺丁烯二酸、杏仁酸、丙二酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对甲苯磺酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自苯甲酸、盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、(D)或(L)顺丁烯二酸或其混合物和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自盐酸甜菜碱、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和(D)或(L)酒石酸或其混合物。在一些实施例中，至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是(D)或(L)酒石酸或其混合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括约10mg至约2000mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约750mg、或约10mg至约500mg、或约25mg至约500mg、或约50mg至约500mg、或约100mg至约500mg的量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。此外，本文所提供的药物组合物可含有约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、或约500mg的量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，本文所提供的药物组合物含有约100mg至约200mg的量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，本文所提供的药物组合物含有约25mg至约800mg的量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括约0.5w/w％至约95w/w％、或约1w/w％至约95w/w％、或约1w/w％至约75w/w％、或约5w/w％至约75w/w％、或约10w/w％至约75w/w％、或约10w/w％至约50w/w％的量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，药物组合物进一步包含乳糖。在一些实施例中，乳糖以约15％w/w至约35％w/w的量存在于组合物中。此包含约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34和35％w/v，包含其中的增量以及这些值中的两个之间的范围(包含端点)。在一些实施例中，乳糖以约25％w/w至约30％w/w的量存在于组合物中。在一些实施例中，乳糖是无水乳糖。
在一些实施例中，药物组合物进一步包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)。在一些实施例中，羟丙甲纤维素以约1％w/w至约10％w/w的量存在于组合物中。此包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％w/w，包含其中的增量，以及这些值中的两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，羟丙甲纤维素以约3％w/w至约5％w/w的量存在于组合物中。
在一些实施例中，药物组合物进一步包括微晶纤维素。在一些实施例中，微晶纤维素以约1％w/w至约5％w/w的量存在于组合物中。此包含约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5％w/w，包含其中的增量，以及这些值中的两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，微晶纤维素以约2％w/w至约4％w/w的量存在于组合物中。
在一些实施例中，药物组合物进一步包括交联聚维酮。在一些实施例中，交联聚维酮以约1％w/w至约10％w/w的量存在于组合物中。此包含约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10％w/w，包含其中的增量，以及这些值中的两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，交联聚维酮以约4％w/w至约7％w/w的量存在于组合物中。
在一些实施例中，药物组合物进一步包括胶体二氧化硅。在一些实施例中，胶体二氧化硅以约0.5％w/w至约5％w/w的量存在于组合物中。此包含约0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5％w/w，包含其中的增量，以及这些值中的两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，胶体二氧化硅以约0.1％w/w至约1％w/w的量存在于组合物中。在一些实施例中，胶体二氧化硅以约0.1％w/w至约0.5％w/w的量存在于组合物中。
在一些实施例中，药物组合物进一步包括硬脂酸镁。在一些实施例中，硬脂酸镁以约0.1％w/w至约5％w/w的量存在于组合物中。此包含约0.10、0.15、0.20、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5％w/w，包含其中的增量，以及这些值中的两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，硬脂酸镁以约0.5％w/w至约2％w/w的量存在于组合物中。
在一些实施例中，药物组合物进一步包括乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅或硬脂酸镁或其两种或更多种的任何组合。在一些实施例中，乳糖是无水乳糖。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、酒石酸、乳糖、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、交联聚维酮和硬脂酸镁。在一些实施例中，组合物包括约10mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约50mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约800mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约750mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约500mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约250mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在某些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg、或约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约10mg至约100mg的酒石酸。此包含约10mg至约90mg、约10mg至约80mg、约10mg至约70mg、约10mg至约60mg、约20mg至约100mg、约20mg至约90mg、约20mg至约80mg、约20mg至约70mg、约20mg至约60mg、约30mg至约100mg、约30mg至约90mg、约30mg至约80mg、约30mg至约70mg和约30mg至约60mg。在一些实施例中，酒石酸以10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg的量存在于组合物中，包含其中的增量或这些值中的两个之间的范围(包含端点)。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括以下各者、由以下各者组成或主要由以下各者组成：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、酒石酸、乳糖、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在一些实施例中，组合物包括约10mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约50mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约800mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约750mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约500mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约250mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在某些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg、或约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约10mg至约100mg的酒石酸。此包含约10mg至约90mg、约10mg至约80mg、约10mg至约70mg、约10mg至约60mg、约20mg至约100mg、约20mg至约90mg、约20mg至约80mg、约20mg至约70mg、约20mg至约60mg、约30mg至约100mg、约30mg至约90mg、约30mg至约80mg、约30mg至约70mg和约30mg至约60mg。在一些实施例中，酒石酸以10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg的量存在于组合物中，包含其中的增量或这些值中的两个之间的范围(包含端点)。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括以下各者、主要由以下各者组成或由以下各者组成：约20％w/w至约60％w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、约5％w/w至约20％w/w酒石酸、约15％w/w至约35％w/w乳糖、约1％w/w至约10％w/w羟丙甲纤维素、约1％w/w至约5％w/w微晶纤维素、约1％w/w至约10％w/w交联聚维酮、约0.05％w/w至约5％w/w胶体二氧化硅和约0.1％w/w至约5％w/w硬脂酸镁。在一些实施例中，提供药物组合物，其包括以下各者、主要由以下各者组成或由以下各者组成：约40％w/w至约50％w/w N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、约10％w/w至约15％w/w酒石酸、约25％w/w至约30％w/w乳糖、约3％w/w至约5％w/w羟丙甲纤维素、约2％w/w至约4％w/w微晶纤维素、约4％w/w至约7％w/w交联聚维酮、约0.1％w/w至约1％w/w胶体二氧化硅和约0.5％w/w至约2％w/w硬脂酸镁。
在一些实施例中，药物组合物包括以下各者、主要由以下各者组成或由以下各者组成：N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、酒石酸、无水乳糖、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁，其中组合物在包括以下各者、主要由以下各者组成或由以下各者组成的方法中制备：
将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；无水乳糖；羟丙甲纤维素；交联聚维酮的颗粒内部分；和酒石酸添加在一起且掺合以形成第一掺合物；
筛分第一掺合物以形成经筛分的第一掺合物；
掺混经筛分的第一掺合物以形成第二掺合物；
筛分第二掺合物以形成经筛分的第二掺合物；
掺混经筛分的第二掺合物以形成第三掺合物；
添加硬脂酸镁的颗粒内部分至第三掺合物且掺混以形成第四掺合物；
压实且碾磨第四掺合物以形成第五掺合物；
添加微晶纤维素、交联聚维酮的颗粒外部分和胶体二氧化硅至第五掺合物且掺混以形成第六掺合物；和
添加硬脂酸镁的颗粒外部分至第六掺合物且掺混以形成药物组合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、反丁烯二酸、甘露糖醇、预胶凝化淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在一些实施例中，组合物包括约10mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约50mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约800mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约750mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约500mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约250mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在某些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg、或约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、盐酸甜菜碱、异麦芽酮糖醇、预胶凝化淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在一些实施例中，组合物包括约10mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约25mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约50mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约800mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约750mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约500mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约250mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在一些实施例中，组合物包括约100mg至约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在某些实施例中，组合物包括约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约700mg、或约750mg、或约800mg、或约850mg、或约900mg、或约950mg、或约1000mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中在将所述药物组合物在敞开式容器中在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后所述药物组合物中小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中在将所述药物组合物在敞开式容器中在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后所述药物组合物中存在超过约98％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中在将所述药物组合物在敞开式容器中在60℃和75％相对湿度下储存3个月之后所述药物组合物中小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中在将所述药物组合物在敞开式容器中在60℃和75％相对湿度下储存3个月之后所述药物组合物中存在超过约98％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约60分钟时至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。在一些实施例中，药物组合物进一步包括至少一种酸化剂。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约45分钟时至少约20％、至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约75％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。在一些实施例中，药物组合物进一步包括至少一种酸化剂。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约30分钟时至少约15％、或至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。在一些实施例中，药物组合物进一步包括至少一种酸化剂。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约15分钟时至少约10％、或至少约15％、或至少约20％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。在一些实施例中，药物组合物进一步包括至少一种酸化剂。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和甘露糖醇或异麦芽酮糖醇。在一些实施例中，提供包括甘露糖醇的药物组合物。在一些实施例中，提供包括异麦芽酮糖醇的药物组合物。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇和淀粉。在一些实施例中，所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的重量比是约1比1至约10比1、或约1比1至约7比1、或约1比1至约6比1、或约1比1至约5比1、或约1.5比1至约3比1、或约1.75比1至约3比1、或约1比1至约2.5比1、或约1比1至约2比1。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂、甘露糖醇或异麦芽酮糖醇和淀粉。在一些实施例中，所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的重量比是约10比1、或约7比1、或约6比1、或约5比1、或约4比1、或约3比1、或约2比1、或约1.8比1、或约1.5比1、或约1比1。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、至少一种酸化剂和至少一种药物学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，提供药物组合物，其中所述至少一种药物学上可接受的赋形剂选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、发泡混合物、染料、甜味剂和湿润剂。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和6小时之间。在一些实施例中，在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax是约5小时。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约5小时和12小时之间。在一些实施例中，在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax是约8小时。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约2080nM和约2110nM之间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约2080nM和约2560nM之间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2080nM的80％至125％之间，基于90％置信区间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2560nM的80％至125％之间，基于90％置信区间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在约28,900nM×hr和约30,800nM×hr之间。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)是约40,400nM×hr。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在90％置信区间下是在30,800nM×hr的约80％至约125％内。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在90％置信区间下是在40,400nM×hr的约80％至约125％内。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的所述受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2080nM和2100nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供约2560nM的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约28,900nM×hr和约30,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供约40,400nM×hr的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约5小时和约12小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2080nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2560nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在30,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在40,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)向受试者提供所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的装置，所述受试者未显示进食效果。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其中当向受试者施用时所述药物组合物未显示进食效果。
所属领域普通技术人员应理解提及“本文所提供的药物组合物”等意指在本文中以实施例形式描述的那些药物组合物。仅举例来说，包括向受试者施用如本文所提供的药物组合物的治疗所述患癌受试者的方法意指包括向所述受试者施用本文所描述的任何组合物的治疗患癌受试者的方法，所述组合物包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在一些实施例中，提供本文所提供的药物组合物以用作药物。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长。在一些实施例中，异常细胞生长是癌症。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一种或多种介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一种或多种中的至少一种分子改变介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由ALK中的至少一种分子改变介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由ROS1中的至少一种分子改变介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由TrkA中的至少一种分子改变介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由TrkB中的至少一种分子改变介导的异常细胞生长。在一些实施例中，所述药物用于治疗哺乳动物中由TrkC中的至少一种分子改变介导的异常细胞生长。在一些这类实施例中，分子改变是EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，分子改变是具有至少一个突变的EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，突变是L1196M。在一些实施例中，突变是C1156Y。
在一些实施例中，提供用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。在一些实施例中，异常细胞生长是由ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC中的一种或多种中的至少一种分子改变介导的。在一些实施例中，异常细胞生长是由哺乳动物中的ALK中的至少一种分子改变介导的。在一些实施例中，异常细胞生长是由哺乳动物中的ROS1中的至少一种分子改变介导的。在一些实施例中，异常细胞生长是由哺乳动物中的TrkA中的至少一种分子改变介导的。在一些实施例中，异常细胞生长是由哺乳动物中的TrkB中的至少一种分子改变介导的。在一些实施例中，异常细胞生长是由哺乳动物中的TrkC中的至少一种分子改变介导的。在一些这类实施例中，分子改变是EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，分子改变是具有至少一个突变的EML4-ALK融合蛋白。在一些实施例中，突变是L1196M。在一些实施例中，突变是C1156Y。
在一些实施例中，提供用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物与一定量的抗肿瘤剂的组合，所述量一起有效治疗所述异常细胞生长。在一些实施例中，抗肿瘤剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。
在一些实施例中，提供本文所提供的一种或多种药物组合物用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长。在另一方面，公开本文所描述的一种或多种药物组合物的用途，其用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长。
在又一方面中，公开本文所描述的一种或多种药物组合物的用途，其用于制备用于治疗异常细胞生长的药物。
在本文所描述的方法和用途的常见实施例中，异常细胞生长是癌症。在一些实施例中，癌症选自肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌，软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤，脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和其组合。
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌、激素顽抗性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、成神经细胞瘤、多形性大细胞淋巴瘤(ALCL)和胃癌。
在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括向哺乳动物施用一定量的抗癌治疗剂或姑息剂，所述量一起有效治疗所述异常细胞生长。在一些这类实施例中，一种或多种抗癌治疗剂选自抗肿瘤试剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增生剂，所述量一起有效治疗所述异常细胞生长。
在其他实施例中，本文所描述的用途包括本文所提供的一种或多种药物组合物与选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增生剂的一种或多种物质的组合的用途。
在一些实施例中，本文所描述的药物组合物适合于与选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增生剂的一种或多种物质组合使用。
本文所提供的药物组合物的实施例中的每一个可以与本文所描述的药物组合物的一个或多个其他实施例组合，所述一个或多个其他实施例与其所组合的实施例不一致。
另外，本文所提供的实施例中的每一个在其范畴内设想所描述的药物组合物可包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺或N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物学上可接受的盐。
在一些实施例中，提供方法用于治疗由失调蛋白激酶活性，尤其PLK家族、不同同种型中的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更尤其Aurora 2、IGF-1R和ALK活性以及ROS1活性，且进一步更尤其ALK活性和/或ROS1活性所引起的和/或与之相关的疾病，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中，提供方法用于治疗由失调蛋白激酶活性所引起和/或与之相关的疾病，所述疾病选自由癌症和细胞增殖病症组成的群。
在一些实施例中，提供方法用于治疗包括以下具体类型的癌症：癌瘤、鳞状细胞癌、骨髓或淋巴系造血肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、血管肉瘤、神经胶母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、类上皮血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、类上皮血管上皮瘤、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波济氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)和胰脏癌。
在一些实施例中，提供方法用于治疗如(但不限于)以下具体类型的癌症：乳癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、侵袭性乳腺管癌(乳房)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、卡波济氏肉瘤、胰脏癌、神经母细胞瘤和神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，提供方法用于治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和可能的其他病症，其中ALK活性可能起作用，如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶母细胞瘤、发炎性肌纤维母细胞肿瘤以及一些种类的黑色素瘤、乳房癌、尤文氏肉瘤、成视网膜细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)和向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ROS1活性。
在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗受试者的胰脏癌和这类受试者的可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)和向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗受试者的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述癌症与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相关。
在一些实施例中，提供方法通过向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗受试者的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌和可能的其他病症，其中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗受试者的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌和可能的其他病症，其中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗受试者的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌，所述病况与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)和向受试者施用本文所提供的一种或多种药物组合物来治疗受试者的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌，其与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相关。
在一些实施例中，提供方法用于治疗如(但不限于)以下的细胞增殖病症：良性前列腺增生、家族性腺上皮增生息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、动脉粥样硬化和涉及血管平滑肌增殖或新生内膜形成的病况(如血管成形术或手术后再狭窄)、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、视网膜病(包括糖尿病和新生儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、移植血管疾病(如血管或器官移植后可发生)、肢端肥大症和继发于肢端肥大症的病症，以及其中涉及IGF/IGF-1R信号传导的其他肥大病况，如纤维化肺病、与慢性或急性氧化应激或高氧诱导的组织损伤相关的病变，以及其中涉及升高的IGF水平或IGF-1R活性的代谢病症(如肥胖)。
在一些实施例中，提供影响肿瘤血管生成和转移抑制的方法。
在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括对有需要的哺乳动物进行放射疗法或化学疗法方案与至少一种细胞抑制剂或细胞毒性剂的组合。在一些实施例中，本文所提供的方法进一步包括抑制活性ALK蛋白，其包括使所述蛋白与有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物接触。
在一些实施例中，本文提供用于抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中的至少一种或其组合的方法，其包括使所述细胞与有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物接触。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括本文所提供的一种或多种药物组合物和药物学上可接受之赋形剂、载剂或稀释剂。
一些实施例提供抑制受试者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物来抑制所述受试者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合。
一些实施例提供治疗受试者的非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌或结肠直肠癌的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供方法，其中肿瘤由受试者中非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌或结肠直肠癌的存在所引起。一些实施例提供方法，其中受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞对表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的基因或所述受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞的存在测试呈阳性，证实ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中的至少一种。
一些实施例提供方法，其中受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞对包括表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的基因或其片段的至少一种基因重排测试呈阳性。一些实施例提供这类方法，其中细胞对ROS1，TrkA，TrkB或TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对ROS1激酶测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对TrkA激酶测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对TrkB激酶测试呈阳性。一些实施例提供这类方法，其中细胞对TrkC激酶测试呈阳性。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)针对ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的存在测试受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞；和(2)向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)针对ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种分子改变的存在测试受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞；和(2)向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者中的一种或多种癌细胞表现ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供用于治疗患癌受试者的方法，其中来自所述受试者的肿瘤为ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性其组合，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
一些实施例提供一种治疗癌症受试者的方法，其包括(a)获取癌症受试者中至少一种目标基因中的至少一种基因改变的存在的知识，其中至少一种目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；(b)选择本文所提供的一种或多种药物组合物作为癌症受试者的治疗，基于鉴别所述药物组合物对治疗具有所述至少一种目标基因中的所述至少一种基因改变的癌症受试者有效；和(c)向所述癌症受试者施用治疗有效量的一种或多种所述药物组合物。
一些实施例提供一种治疗癌症受试者的方法，其包括向所述癌症受试者施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物，其中在进行所述一种或多种药物组合物的所述施用之前已知癌症受试者拥有至少一种目标基因中的至少一种基因改变，所述目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供一种治疗癌症受试者的方法，其中在所述治疗之前已知所述受试者拥有至少一种目标基因中的至少一种基因改变，所述方法包括向所述癌症受试者施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物，且其中所述至少一种目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有癌症且癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌中的至少一种。
在一个态样中，本文提供用于治疗癌症受试者的方法，其包括(a)获取来自癌症受试者的生物样品中一种或多种分子改变的存在的知识，其中一种或多种分子改变通过包括与一种或多种ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物结合的一种或多种抗体的检验来检测；(b)选择化学治疗剂作为癌症受试者的治疗，其中检验检测一种或多种分子改变的存在，且其中所选化学治疗剂是本文所提供的一种或多种药物组合物或其药物学上可接受之盐；和(c)向癌症受试者施用治疗有效量的一种或多种所选化学治疗剂。
在另一态样中，本文提供用于选择预测对治疗性方案的施用作出响应的癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获取来自癌症受试者的生物样品中一种或多种分子改变的存在的知识，其中一种或多种分子改变通过包括与一种或多种ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物结合的一种或多种抗体的检验来检测；和(b)如果在一种或多种生物标志物中检测到一种或多种分子改变，则选择所述受试者为预测对治疗性方案的施用作出响应，或如果在生物标志物中未检测到一种或多种分子改变，则选择受试者为预测对治疗性方案的施用没有响应。在根据本发明的这一方面的方法中，治疗性方案包含向所选受试者施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
应了解N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的实际剂量将根据配制的特定组合物、施用方式和特定位点、受试者和所治疗的疾病而改变。鉴于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的实验数据熟习此项技术者使用常规剂量测定测试可确定给定条件组下的最佳剂量。对于口服施用，一般所采用的示例性日剂量将为约0.001至约1000mg/kg、约0.1mg至约1000mg/kg体重，以适当的间隔重复治疗过程。
此量将根据多种因素而改变，包含(但不限于)本文所提供的药物组合物和配制物的特征(包括其活性、药物动力学、药效动力学和生物可用性)，所治疗的受试者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的响应性和药物类型)或细胞，药物学上可接受的载剂mg/kg或配制物中的载剂的性质，以及施用途径。此外，有效或治疗有效量可根据本文所提供的一种或多种药物组合物是否单独或与其他药物、其他疗法或其他治疗性方法或模态/药征组合施用而改变。临床和药理学领域的技术人员将能够通过常规实验确定有效量或治疗有效量，即通过监测细胞或受试者对施用本文所提供的一种或多种药物组合物和配制物的响应并相应地调节剂量。
在一些实施例中，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的剂量范围可在约0.1mg/kg至约100mg/kg或更多，视上文所提及的因素而定。在其他替代方案中，剂量范围可在约0.1mg/kg至约100mg/kg；或约1mg/kg至约100mg/kg；或约5mg/kg至约100mg/kg。对于局部施用，例如根据本文所提供的一些替代方案治疗各种头发病况，合适的剂量范围可在约1mg/kg至约10g/kg；或约10mg/kg至约1g/kg；或约50mg/kg至约10g/kg。关于此方面的另外的指导可以在例如《雷明顿：药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》，第21版,Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP),Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,2005中找到。
一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中以一定量向受试者施用本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的任何药物组合物以使得受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量在约200mg/m2至约1600mg/m2、或约200mg/m2至约1200mg/m2、或约200mg/m2至约1000mg/m2、或约400mg/m2至约1200mg/m2、或约400mg/m2至约1000mg/m2、或约800mg/m2至约1000mg/m2、或约800mg/m2至约1200mg/m2、或约800mg/m2至约1200mg/m2、或约800mg/m2至约1600mg/m2范围内。
一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中以一定量向受试者施用本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的任何药物组合物以使得受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1600mg/m2、约1700mg/m2、约1800mg/m2、约1900mg/m2或约2000mg/m2。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、约500mg/m2、约600mg/m2。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg/m2。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约300mg/m2。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约400mg/m2。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约500mg/m2。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约600mg/m2。
一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中以一定量向受试者施用本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的任何药物组合物以使得受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg或约2000mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约300mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约400mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约500mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约600mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约700mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约800mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约900mg。在一些实施例中，受试者接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约1000mg。
一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中以一定量每天一次向受试者施用本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的任何药物组合物以使得受试者每天接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg或约2000mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约200mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约300mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约400mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约500mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约600mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约700mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约800mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约900mg。在一些实施例中，受试者每天一次接受的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量是约1000mg。
所属领域普通技术人员将理解，相对于本文所提供的包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，每天给予需要这类治疗的哺乳动物的特定药物组合物、剂量和剂量的数量，是所属领域普通技术人员的知识内的所有选择且无需过度实验即可确定。
因此，虽然本文举例说明了某些剂量和施用方案，但这些决不限制在实施本公开方法时可向受试者提供的剂量和施用方案。
应注意，剂量值可能随着待缓解的病况的类型和严重度而变化，并且可包含单次或多次剂量。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据受试者需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调节特定剂量方案，并且本文所阐述的剂量范围仅为示例性的且并不意图限制所要求保护的组合物的范围或实施。举例来说，可以基于药物动力学或药效动力学参数来调节剂量，其可包含临床效果，如毒性作用和/或实验室值。本文所提供的实施例意图涵盖所属领域的技术人员确定的受试者内剂量递增。确定用于施用化学治疗剂的合适剂量和方案在相关领域中是众所周知的，并且一旦提供本文所提供的教导内容，将被理解为包涵在所属领域的技术人员的范围内。
本公开的方法的实施方案可包含以下特征中的一个或多个。在一些实施例中，本文提供所选化学治疗剂一种或多种药物组合物。在一些实施例中，检验包含与ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物中之至少两种结合的一种或多种抗体。在一些实施例中，在生物样品中检测的一种或多种分子改变涉及至少两种、至少三种或至少四种生物标志物。在一些实施例中，从包含使生物样品与对生物标志物具有特异性的一种或多种抗体或其片段接触的检验获取生物样品中一种或多种分子改变的存在的知识。在一些实施例中，特异性抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，特异性抗体包含
Figure BDA0002366392380000571
Figure BDA0002366392380000572
和其组合中的至少一种。在一些实施例中，生物样品同时与一种或多种特异性抗体接触。在一些实施例中，生物样品依次与特异性抗体接触。在一些实施例中，一种或多种分子改变引起ALK、ROS1、TrkA、TrkB、和TrkC生物标志物中的一种或多种的表达升高。在一些实施例中，从检验获取一种或多种分子改变的知识，在所述检验中，确定一种或多种生物标志物的表达是否升高包含：(a)确定生物样品中的一种或多种生物标志物的表达水平；和(b)将所确定的表达水平与参考表达水平进行比较。在一些实施例中，从基于抗体的检验获取一种或多种分子改变的知识。在一些实施例中，基于抗体的检验选自由以下组成的组：ELISA、免疫组织化学、蛋白质印迹法、质谱、流式细胞术、蛋白微阵列、免疫荧光和多重检测检验。在一些实施例中，基于抗体的检验包含免疫组织化学分析。
在一些实施例中，本文所提供的方法的实施方案进一步包含在施用步骤之前，从第二分析检验获取在受试者的癌症中的基因改变的知识，其中第二分析检验选自由以下组成的组：毛细电泳法、核酸测序、多肽测序、限制性消化、基于核酸扩增的检验、核酸杂交检验、比较基因组杂交、实时PCR、定量反转录PCR(qRT-PCR)、PCR-RFLP检验、HPLC、质谱基因分型、荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和激酶活性检验。在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的组的癌症：间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳癌和乳头状甲状腺癌。在一些实施例中，从同时对多个生物样品执行的检验获得一种或多种分子改变的知识。在一些实施例中，多个生物样品包含至少6、12、24、48、96、200、384、400、500、1000、1500或3000个样品。在一些实施例中，所述一种或多种分子改变选自基因突变、基因扩增、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、缺失、插入、插入缺失突变、单核苷酸点突变(SNP)、表观遗传改变、剪接变异体、RNA/蛋白过表达、异常RNA/蛋白表达和其任何组合。在一些实施例中，一种或多种分子改变包含在生物标志物基因的编码序列内插入异源核酸序列。在一些实施例中，插入形成编码融合肽的嵌合核酸序列。在一些实施例中，获取一种或多种分子改变的知识进一步包含确定包括一种或多种分子改变的核酸序列和/或氨基酸序列。
一些实施例提供药物组合物，其包括本文所提供的一种或多种药物组合物与一种或多种化学治疗剂或放射疗法的组合，如通常施用以治疗、改善癌症的症状或预防或延缓癌症的发作的放射疗法。这类试剂可包含(但不限于)抗激素剂(如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的试剂、铂基试剂、烷化剂、DNA损伤或插入剂、抗赘生性抗代谢物、其他激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂和缺氧应答抑制剂。
一些实施例提供包括本文所提供的一种或多种药物组合物和一种或多种化学治疗剂的产品或套组，作为用于在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的组合制备物。
一些实施例提供如本文所提供的一种或多种药物组合物以用作药物。
一些实施例提供如本文所提供的一种或多种药物组合物的用途，其用于制造具有抗肿瘤活性的药物。
一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌。一些实施例是本文所描述的任何方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是乳头状甲状腺癌。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是胰脏癌。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
药物学上可接受的载剂可包括常规药物载剂或赋形剂。合适的药物载剂包含惰性稀释剂或填充剂、助流剂、润滑剂、水和各种有机溶剂(如水合物和溶剂合物)。如果需要，药物组合物可含有另外的成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)和粘合剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。在一些实施例中，赋形剂包括预胶凝化淀粉。在一些实施例中，药物组合物包括助流剂。在一些实施例中，药物组合物包括胶体二氧化硅。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充的明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包含乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。
为了治疗或预防由ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC或其组合介导的疾病或病况，通过组合治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂来施用本文所提供的药物组合物。任选地，这类药物组合物可包括一种或多种药物学上合适的载剂，其可以选自例如有助于将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺加工成最终药物制剂的稀释剂、赋形剂和助剂。
所采用的药物载剂可以是固体或液体。示例性固体载剂是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载剂是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可包含所属领域中已知的延时或时间释放材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。可添加另外的添加剂或赋形剂以实现期望的配制物特性。举例来说，可添加生物可用性增强剂(如Labrasol、Gelucire等)，或配制剂，如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如在制备胶囊配制物时可添加
Figure BDA0002366392380000591
一种保护活性成分免受光、水分和氧化作用的半固体媒剂。
如果使用固体载剂，则可将制剂压片，放入呈粉末或丸粒形式的硬明胶胶囊中，或形成糖衣片或口含片。固体载剂的量可变化，但通常将为约25mg至约1g。如果使用液体载剂，则制剂可呈糖浆、乳液、软明胶胶囊、安瓿或小瓶中的无菌可注射溶液或悬浮液或非水性液体悬浮液的形式。如果使用半固体载剂，则制剂可呈硬和软明胶胶囊配制物的形式。本发明的组合物以适合于施用方式(例如不经肠或口服施用)的单位剂型制备。
为了获得稳定水溶性剂量形式，可将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺溶解于有机或无机酸的水溶液中，如0.3M丁二酸或柠檬酸溶液。如果不能获得可溶性盐形式，则可将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺溶解于合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的实例包含乙醇、丙二醇、聚乙二醇300，聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度范围为总体积的0％至60％。在一示例性实施例中，将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺溶解于DMSO中且用水稀释。药物组合物还可以呈N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的盐形式于适当含水媒剂(如水或等张生理盐水或右旋糖溶液)中的溶液形式。
适当的配制物取决于所选择的施用途径。对于注射液，可将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺优选地在生理上相容的缓冲液(如汉克斯(Hanks)溶液、林格氏(Ringer's)溶液或生理盐水缓冲液)中调配成水性溶液。对于经粘膜施用，在配制物中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂一般是所属领域中已知的。
对于口服施用，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺可通过将其与所属领域中已知的药物学上可接受的载剂组合来配制。这类载剂使得N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺能够被配制成片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、粉末剂、粒剂、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于待治疗的受试者的口服摄取。口服使用的药物制剂可使用将固体赋形剂与N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺掺合，任选地研磨所得混合物且如果需要在添加合适的助剂之后加工粒剂混合物来获得片剂或糖衣药丸芯而获得。合适的赋形剂包含：填充剂，如糖，包括异麦芽酮糖醇、乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；和纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施例中，填充剂是甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、羟丙甲纤维素(羟基丙基甲基纤维素)或微晶纤维素。在一些实施例中，填充剂是甘露糖醇。在一些实施例中，填充剂是异麦芽酮糖醇。在一些实施例中，填充剂是微晶纤维素。在一些实施例中，填充剂是乳糖。在一些实施例中，填充剂是无水乳糖。如果需要，可以添加崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣的糖衣药丸芯。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(Carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣药丸包衣中。
可以口服使用的药物制剂包含由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和塑化剂(如丙三醇或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂的掺合物。在软胶囊中，可将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。口服施用的所有配制物应呈适于这类施用的剂量。关于经颊施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或口含片形式。
本文所提供的药物组合物适用于治疗包含(但不限于)以下的癌症：循环系统，例如心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤]、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、纵隔和胸膜以及其他胸内器官、血管肿瘤和肿瘤相关血管组织；呼吸道，例如鼻腔和中耳、附窦、喉、气管、支气管和肺(如小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC))、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如肾脏(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤(Wilm's tumor)[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰脏内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨骼，例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤[松果体瘤]、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、塞特利氏-雷迪格(Sertoli-Leydig)细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)和与女性生殖器相关联的其他部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器相关联的其他部位；血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、腭和口腔的其他部分、腮腺、和唾液腺的其他部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状窝、下咽部、以及唇、口腔和咽中的其他部位；皮肤，例如恶性黑素瘤、皮肤黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕瘤；肾上腺：神经母细胞瘤；和其他组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑素瘤和附件、乳房、头或/和颈、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其他内分泌腺以及相关结构、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其他部位的继发恶性赘瘤。
更具体地说，当在本文中结合本文所提供的药物组合物使用时癌症的实例包含选自以下的癌症：肺癌(NSCLC和SCLC)、头或颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门区癌、胃癌、乳癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌瘤、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊髓轴肿瘤或一种或多种前述癌症的组合。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物适用于治疗癌症，包括施皮茨(Spitz)黑素瘤、神经周侵袭、肺大细胞神经内分泌癌、子宫癌、幼年乳腺癌、鼻咽癌、腺样囊性癌、骨髓甲状腺癌、唾液癌、先天性婴儿纤维肉瘤、中胚层肾瘤、食道癌(鳞状)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳头状甲状腺癌和乳腺类似物分泌癌。
在一些实施例中，提供方法用于治疗由失调蛋白激酶活性，尤其PLK家族、不同同种型中的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更尤其Aurora 2、IGF-1R和ALK活性以及ROS1活性，且进一步更尤其ALK活性和/或ROS1活性所引起的和/或与之相关的疾病，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的本文所提供的一种或多种药物组合物。
在一些实施例中，本文所公开的是关于治疗由失调蛋白激酶活性所引起和/或与之相关的疾病，所述疾病选自由癌症和细胞增殖病症组成的群。
在一些实施例中，提供方法用于治疗包括以下具体类型的癌症：癌瘤、鳞状细胞癌、骨髓或淋巴系造血肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、血管肉瘤、神经胶母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、类上皮血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、类上皮血管上皮瘤、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波济氏肉瘤和胰脏癌。
在一些实施例中，提供方法用于治疗如(但不限于)以下具体类型的癌症：乳癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、侵袭性乳腺管癌(乳房)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、胰脏癌和神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，提供方法用于治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和可能的其他病症，其中ALK活性可能起作用，如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶母细胞瘤、发炎性肌纤维母细胞肿瘤以及一些种类的黑色素瘤、乳房癌、尤文氏肉瘤、成视网膜细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。\在一些实施例中，提供方法通过施用本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1活性的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ROS1活性。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ROS1转录物积聚。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括确定来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物积聚。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括确定来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相关的胰脏癌、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ROS1活性。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ROS1转录物积聚。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括确定来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物积聚。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括确定来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗胰脏癌和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损、活性、或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。在一些实施例中，提供方法通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况和可能的其他病症、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病症中ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的调节中的缺损或其活性、上调、误调节或缺失可能起作用。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关。在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关。在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况与ROS1下调缺损(例如无效突变，如ROS1缺失)相关。
在一些实施例中，提供方法通过鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)和向受试者施用如本文所提供的药物组合物来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌的病况、减轻其症状、改善其症状、延缓其发作或以其他方式药物学上将其解决，所述病况与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC下调缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失)相关。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ROS1活性。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括检验来自癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ROS1转录物积聚。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的如上调缺损或下调缺损的ROS1调节缺损(例如无效突变，如ROS1缺失或编码组成性活性ROS1激酶的ROS1嵌合基因座)包括确定来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验从癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验来自癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物积聚。在一些实施例中，鉴别受试者中的癌症或癌前期细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括确定来自癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
在一些实施例中，提供用于抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中的至少一种或其组合的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺接触。一些实施例提供通过使细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺接触而抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中的至少一种或其组合的方法。一些实施例提供抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中的至少一种或其组合的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺接触。在一些实施例中，将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺以如本文所提供的药物组合物形式递送至细胞。
一些实施例提供抑制受试者的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物来抑制所述受试者的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性或其组合。
一些实施例提供治疗受试者的非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌或结肠直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供方法，其中肿瘤由受试者中非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌或结肠直肠癌的存在所引起。一些实施例提供方法，其中受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞对表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的基因或所述受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞的存在测试呈阳性，证实ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶活性中的至少一种。
一些实施例提供方法，其中受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞对包括表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的基因或其片段的至少一种基因重排测试呈阳性。一些实施例提供这类方法，其中细胞对ROS1，TrkA，TrkB或TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对ROS1激酶测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对TrkA激酶测试呈阳性。一些实施例提供方法，其中细胞对TrkB激酶测试呈阳性。一些实施例提供这类方法，其中细胞对TrkC激酶测试呈阳性。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)针对ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的存在测试受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞；和(2)如果所述一种或多种细胞对ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性，则向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：(1)针对ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种的存在测试受试者中的一种或多种包括肿瘤的细胞；和(2)如果所述一种或多种细胞对ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性，则向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物配制物。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者的一种或多种癌细胞表达ROS1，TrkA，TrkB或TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，其中所述受试者的一种或多种癌细胞表达ROS1，TrkA，TrkB或TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗患癌受试者的方法，其中来自所述受试者的肿瘤为ALK、ROS1，TrkA，TrkB或TrkC阳性或其组合，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗患ALK、ROS1，TrkA，TrkB或TrkC阳性癌症受试者的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的包括有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供治疗癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获取癌症受试者的至少一种目标基因中的至少一种基因改变的存在的知识，其中至少一种目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；和(b)向所述癌症受试者施用如本文所提供的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
一些实施例提供治疗癌症受试者的方法，所述方法包括向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，其中在进行所述药物组合物的所述施用之前，已知所述癌症受试者拥有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种目标基因中的至少一种基因改变。
一些实施例提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，已知所述癌症受试者拥有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种目标基因中的至少一种基因改变。
一些实施例提供一种治疗癌症受试者的方法，其中已知所述受试者拥有至少一种目标基因中的至少一种基因改变，所述方法包括向所述癌症受试者施用包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，且其中所述目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供治疗癌症受试者的方法，其中在所述治疗之前，已知所述受试者拥有至少一种目标基因中的至少一种基因改变，所述方法包括向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，且其中所述目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。
一些实施例提供治疗癌症受试者的方法，所述方法包括向所述癌症受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，且其中在向所述受试者施用所述药物组合物之前，已知所述受试者拥有选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种目标基因中的至少一种基因改变。
一些实施例提供治疗癌症受试者的方法，所述方法包括(a)获取选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种目标基因中的至少一种基因改变的存在的知识；和(b)向所述受试者施用如本文所提供的包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物。
一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有癌症且癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌中的至少一种。一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有非小细胞肺癌。一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有乳头状甲状腺癌。一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有神经母细胞瘤。一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有胰脏癌。一些实施例提供本文所描述的任何方法，其中受试者患有结肠直肠癌。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物可与下文所描述的一种或多种另外的抗癌剂组合使用。当使用组合疗法时，一种或多种另外的抗癌剂可以依序或与本文所提供的药物组合物同时施用。在一些实施例中，在施用本文所提供的药物组合物之前向哺乳动物(例如人类)施用另外的抗癌剂。在一些实施例中，在施用本文所提供的药物组合物之后向哺乳动物施用另外的抗癌剂。在一些实施例中，与施用本文所提供的药物组合物同时向哺乳动物(例如人类)施用另外的抗癌剂。
一些实施例还涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)中的异常细胞生长的药物组合物，其包括一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物，所述一种或多种药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的水合物、溶剂合物和多晶型物与一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂(选自由抗血管生成剂和信号转导抑制剂组成的组)和药物学上可接受的载剂的组合，其中当将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和组合抗癌剂的量视为整体时对于治疗所述异常细胞生长治疗上有效。
在一些实施例中，用于与本文所描述的药物组合物结合的抗癌剂是抗血管生成剂(例如阻止肿瘤发展新血管的药剂)。抗血管生成剂的实例包含例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKC-β抑制剂、COX-2(环加氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼(sunitinib)
Figure BDA0002366392380000741
贝伐单抗(bevacizumab)
Figure BDA0002366392380000742
阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、SU 14813(Pfizer))和AG 13958(Pfizer)。
另外的抗血管生成剂包含凡塔蓝尼(vatalanib)(CGP 79787)、索拉非尼(Sorafenib)
Figure BDA0002366392380000743
哌加他尼钠玻璃体(pegaptanib octasodium)
Figure BDA0002366392380000744
凡德他尼(vandetanib)
Figure BDA0002366392380000745
PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、雷珠单抗(ranibizumab)
Figure BDA0002366392380000746
(AE 941)、tetrathiomolybdata
Figure BDA0002366392380000747
AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、特拉替尼(telatinib)(BAY 57-9352)和CP-868,596(Pfizer)。
其他抗血管生成剂包含恩扎妥林(enzastaurin)(LY 317615)、米哚妥林(midostaurin)(CGP 41251)、哌立福辛(perifosine)(KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone)
Figure BDA0002366392380000748
和UCN 01(Kyowa Hakko)。
可与本文所描述的一种或多种药物组合物结合使用的抗血管生成剂的其他实例包含塞内昔布(celecoxib)
Figure BDA0002366392380000749
帕瑞考昔(parecoxib)
Figure BDA00023663923800007410
地拉考昔(deracoxib)(SC 59046)、罗美昔布(lumiracoxib)
Figure BDA00023663923800007411
伐地昔布(valdecoxib)
Figure BDA00023663923800007412
罗非考昔(rofecoxib)
Figure BDA00023663923800007413
艾拉莫德(iguratimod)
Figure BDA00023663923800007414
IP 751(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)和依托昔布(etoricoxib)
Figure BDA00023663923800007415
其他抗血管生成剂包含依昔舒林(exisulind)
Figure BDA00023663923800007416
双水杨酯(salsalate)
Figure BDA00023663923800007417
二氟尼柳(diflunisal)
Figure BDA00023663923800007418
布洛芬(ibuprofen)
Figure BDA00023663923800007419
酮洛芬(ketoprofen)
Figure BDA00023663923800007420
萘丁美酮(nabumetone)
Figure BDA00023663923800007421
吡罗昔康(piroxicam)
Figure BDA00023663923800007422
萘普生(naproxen)
Figure BDA00023663923800007423
双氯芬酸(diclofenac)
Figure BDA00023663923800007424
吲哚美辛(indomethacin)
Figure BDA00023663923800007425
舒林酸(sulindac)
Figure BDA00023663923800007426
托麦汀(tolmetin)
Figure BDA00023663923800007427
依托度酸(etodolac)
Figure BDA00023663923800007428
酮咯酸(ketorolac)
Figure BDA00023663923800007429
和奥沙普嗪(oxaprozin)
Figure BDA00023663923800007430
其他抗血管生成剂包含ABT 510(Abbott)、阿雷司他(apratastat)(TMI 005)、AZD8955(AstraZeneca)、茚达特罗(incyclinide)
Figure BDA00023663923800007431
和PCK 3145(Procyon)。
其他抗血管生成剂包含阿曲汀(acitretin)
Figure BDA00023663923800007432
普替德新(plitidepsin)
Figure BDA00023663923800007433
西仑吉肽(cilengtide)(EMD 121974)、考布他汀(combretastatin)A4(CA4P)、非瑞替尼(fenretinide)(4 HPR)、卤夫酮(halofuginone)
Figure BDA00023663923800007434
(2-甲氧雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞马司他(rebimastat)(BMS 275291)、卡托莫西单抗(catumaxomab)
Figure BDA0002366392380000751
来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA0002366392380000752
角鲨胺
Figure BDA0002366392380000753
沙利度胺(thalidomide)
Figure BDA0002366392380000754
(NSC 631570))、
Figure BDA0002366392380000755
(MEDI 522)和唑来膦酸
Figure BDA0002366392380000756
在一些实施例中，抗癌剂是所谓的信号转导抑制剂(例如抑制方式，调节分子通过所述方式来支配细胞生长、分化的基本过程和细胞内传递的存活率)。信号转导抑制剂包含小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包含例如激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地说，信号转导抑制剂包含例如ALK抑制剂、ROS1抑制剂、TrkA抑制剂、TrkB抑制剂、TrkC抑制剂、法呢基蛋白转移酶(farnesylprotein transferase)抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT路径的抑制剂和所谓的多靶向的激酶抑制剂。
优选的信号转导抑制剂包含吉非替尼(gefitinib)
Figure BDA0002366392380000757
西妥昔单抗(cetuximab)
Figure BDA0002366392380000758
埃罗替尼(erlotinib)
Figure BDA0002366392380000759
曲妥珠单抗(trastuzumab)
Figure BDA00023663923800007510
舒尼替尼(sunitinib)
Figure BDA00023663923800007511
伊马替尼(imatinib)
Figure BDA00023663923800007512
和PD325901(Pfizer)。
可以与本文所提供的一种或多种药物组合物结合使用的信号转导抑制剂的另外的实例包含BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(lonafarnib)
Figure BDA00023663923800007513
培利曲索(pelitrexol)(AG 2037)、马妥珠单抗(matuzumab)(EMD 7200)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(TheraCIM
Figure BDA00023663923800007514
)、帕尼单抗(panitumumab)
Figure BDA00023663923800007515
凡德他尼(Vandetanib)
Figure BDA00023663923800007516
帕佐泮尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(AlterisTherapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)和
Figure BDA00023663923800007517
(TP 38)。
信号转导抑制剂的其他实例包含PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、帕妥珠单抗(pertuzumab)
Figure BDA00023663923800007518
拉帕替尼(Lapatinib)
Figure BDA00023663923800007519
培利替尼(pelitinib)(EKB 569)、米替福新(miltefosine)
Figure BDA00023663923800007520
BMS 599626(Bristol-MyersSquibb)、Lapuleucel-T
Figure BDA00023663923800007521
(E75癌症疫苗)、
Figure BDA00023663923800007522
(IDM 1)、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、CP-724,714(Pfizer)、帕尼单抗(panitumumab)
Figure BDA00023663923800007523
拉帕替尼(lapatinib)
Figure BDA00023663923800007524
PF-299804(辉瑞)、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)和帕妥珠单抗
Figure BDA00023663923800007525
信号转导抑制剂的其他实例包含ARRY 142886(Array Biopharm)、依维莫司(everolimus)
Figure BDA00023663923800007526
佐他莫司(zotarolimus)
Figure BDA00023663923800007527
坦罗莫司(temsirolimus)
Figure BDA0002366392380000761
AP 23573(ARIAD)和VX 680(Vertex)。
另外，其他信号转导抑制剂包含XL 647(Exelixis)、索拉非尼(sorafenib)
Figure BDA0002366392380000762
LE-AON(乔治城大学(Georgetown University))以及GI-4000(GlobeImmune)。
其他信号转导抑制剂包含ABT 751(Abbott)、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、英迪索兰(indisulam)(E 7070)、塞利希布(seliciclib)(CYC 200)、BIO 112(One Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PD 0332991(Pfizer)、AG 024322(Pfizer)、LOXO-101(Loxo Oncology)、克卓替尼(crizotinib)以及色瑞替尼(ceritinib)。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物与经典抗赘生性剂一起使用。经典抗赘生性剂包含(但不限于)激素调节剂，如激素、抗激素、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、基因沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白质组学、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物来源的纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(VTA)和他汀类药物。
用于与本文所提供的一种或多种药物组合物、任选地与一种或多种其他药剂的组合疗法中的经典抗赘生性剂的实例包含(但不限于)糖皮质激素，如地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)；和孕激素，如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)(Megace)、米非司酮(mifepristone)(RU-486)；选择性雌激素受体调节剂(SERM；如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、苯卓昔芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奥美昔芬(ormeloxifene)、奥培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)和CHF 4227(Cheisi))；选择性雌激素受体下调剂(SERD；如氟维司群(fulvestrant))、依西美坦(exemestane)(阿诺新(Aromasin))、阿那曲唑(anastrozole)(阿纳托唑(Arimidex))、阿他美坦(atamestane)、法屈唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)(弗隆(Femara))；促性腺激素释放激素(GnRH；通常也称为促黄体激素释放激素[LHRH])激动剂，如布舍瑞林(buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin)(Lupron)和曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar)、阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)、比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex)、环丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)(Eulexin)、甲地孕酮(megestrol)、尼鲁米特(nilutamide)(Nilandron)和奥沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、爱普列特(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、锯棕榈精华(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、他莫昔芬、依西美坦、阿那曲唑、法屈唑、福美坦、来曲唑及其组合。
与本文所提供的药物组合物组合使用的经典抗赘生性剂的其他实例包含(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA，Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、缩肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸特戊酰氧甲酯和PXD-101；豹蛙酶(Onconase/ranpirnase))、PS-341(MLN-341)、万珂(Velcade)(硼替佐米(bortezomib))、9-氨基喜树碱、贝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、艾多卡林(edotecarin)、依沙替康(exatecan)(Daiichi))、吉马替康(gimatecan)、10-羟喜树碱、伊立替康HCl(irinotecan HCl)(开普拓(Camptosar))、勒托替康(lurtotecan)、鲁比替康(Orathecin/rubitecan，Supergen)、SN-38、拓朴替康(topotecan)、喜树碱、10-羟喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、艾多卡林、拓朴替康、阿克拉霉素(aclarubicin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安那霉素(annamycin)、道诺比星(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、伊达比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羟基尿素、奈莫柔比星(nemorubicin)、诺安托(novantrone)(米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、派蒽醌(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、塔呋泊苷(tafluposide)、伐柔比星(valrubicin)、辛卡德(Zinecard)(右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、溴他利星(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露糖醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)以及铂配位的烷基化化合物，如顺铂、铂尔定(Paraplatin)(卡铂(carboplatin))、依他铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(Eloxatin/oxaliplatin，Sanofi)、链脲霉素(streptozocin)、沙铂(satraplatin)以及其组合。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物与以下一起使用：二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤和NeuTrexin(三甲曲沙(trimetrexate))、嘌呤拮抗剂(如6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)(卡罗拉(Clolar))、氟达拉滨(fludarabine)、奈拉滨(nelarabine)和雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗剂(如5-氟尿嘧啶(5-FU)、力比泰(Alimta)(培美曲塞二钠(premetrexeddisodium)、LY231514、MTA)、卡培他滨(capecitabine)
Figure BDA0002366392380000781
胞嘧啶阿拉伯糖苷、
Figure BDA0002366392380000782
(吉西他滨(gemcitabine)，Eli Lilly)、喃氟啶(Tegafur)(UFT Orzel或Uforal且包含喃氟啶、吉莫斯特(gimestat)和奥托司特(otostat)的TS-1组合)、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)(包含奥卡磷化物、硬脂酸磷酸酯，持续释放和脂质体形式)、依诺他滨(enocitabine)、5-阿扎胞苷(维达扎(Vidaza))、地西他滨(decitabine)和乙炔基胞苷)和其他抗代谢物，如依氟鸟氨酸、羟基脲、甲酰四氢叶酸、诺拉曲特(赛米他(Thymitaq))、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸、AG-014699(Pfizer Inc.)、ABT-472(Abbott Laboratories)、INO-1001(InotekPharmaceuticals)、KU-0687(KuDOS Pharmaceuticals)和GPI 18180(Guilford PharmInc.)及其组合。
用于与本文所提供的一种或多种药物组合物、任选地与一种或多种其他药剂的组合疗法的经典抗赘生性细胞毒性剂的其他实例包含(但不限于)阿布拉生(Abraxane)(Abraxis BioScience,Inc.)、巴他布林(Batabulin)(Amgen)、EPO 906(Novartis)、长春氟宁(Vinflunine)(Bristol-Myers Squibb Company)、放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C、新制癌菌素(neocarzinostatin)(净司他丁(Zinostatin))、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)(诺维本(Navelbine))、多西他赛(docetaxel)(克癌易(Taxotere))、奥他赛(Ortataxel)、太平洋紫杉醇(包括泰克斯普利星(Taxoprexin)和DHA/太平洋紫杉醇结合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、赛特铂(Satraplatin)、开普拓、卡培他滨(希罗达(Xeloda))、奥沙利铂(Eloxatin)、克癌易亚利崔托宁(Taxotere alitretinoin)、坎弗酰胺(Canfosfamide)
Figure BDA0002366392380000783
DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸(ibandronic acid)、L-天冬酰胺酶、培门冬酶(pegaspargase)
Figure BDA0002366392380000784
乙丙昔罗(Efaproxiral)(
Figure BDA0002366392380000785
-放射疗法)、贝瑟罗汀(bexarotene)
Figure BDA0002366392380000786
替米利芬(Tesmilifene)(细胞毒素的DPPE-增强疗效)、
Figure BDA0002366392380000787
(Biomira)、维甲酸(Tretinoin)
Figure BDA0002366392380000788
替拉扎明(tirapazamine)
Figure BDA0002366392380000789
莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)
Figure BDA00023663923800007810
(mAb)和NBI-3001(原卟啉原氧化酶治疗剂(Protox Therapeutics))、聚谷氨酸盐-太平洋紫杉醇
Figure BDA0002366392380000791
及其组合。
用于与本文所提供的一种或多种药物组合物、任选地与一种或多种其他药剂的组合疗法的经典抗赘生性细胞毒性剂的另外的实例包含(但不限于)如阿德维星(Advexin)(ING 201)、TNFerade(GeneVec、一种或多种表达响应放射疗法的TNFα的化合物)、RB94(Baylor College of Medicine)、Genasense(奥利默森(Oblimersen)、Genta)、考布他汀(Combretastatin)A4P(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Atorvastatin)(立普妥(Lipitor)，Pfizer Inc.)、(Provastatin)普伐他汀(普拉固(Pravachol)，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Lovastatin)(美降脂(Mevacor)，MerckInc.)、辛伐他汀(Simvastatin)(舒降之(Zocor)，Merck Inc.)、氟伐他汀(来适可(Lescol)，Novartis)、西立伐他汀(Cerivastatin)(拜可(Baycol)，Bayer)、罗素他汀(Rosuvastatin)(可定(Crestor)，AstraZeneca)、洛伐他汀、烟酸(Niacin)(艾维可(Advicor)，Kos Pharmaceuticals)、多达(Caduet)、立普妥、托彻普(torcetrapib)及其组合。
一些实施例涉及用于治疗需要这类治疗得人类的乳癌的方法。在一些实施例中，所述方法包含例如向所述人类施用一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物与一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自由曲妥珠单抗、他莫昔芬、多西他赛、太平洋紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞宾、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑组成的组。
一些实施例提供一种通过施用一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物与一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂的组合来治疗需要这类治疗得哺乳动物(如人类)的结肠直肠癌的方法。特定抗癌剂的实例包含通常用于辅助化学疗法的那些，如FOLFOX，5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨(希罗达)、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(oxaliplatin/Eloxatin)的组合。特定抗癌剂的另外的实例包含通常用于转移性疾病的化学疗法的那些，如FOLFOX或FOLFOX与贝伐单抗(阿瓦斯汀)的组合；以及FOLFIRI，5-FU或卡培他滨、甲酰四氢叶酸和伊立替康(开普拓)的组合。另外的实例包含17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、阿普啶(aplidine)(普替德新(plitidepsin)、阿普利定(Aplidin))、阿罗铂(Aroplatin)、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、芽孢杆菌属卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、硼替佐米(万珂)、C-1311(西玛德士(Symadex))、坎妥珠单抗美坦辛(cantuzumab mertansine)、卡培他滨(希罗达)、西妥昔单抗(爱必妥(Erbitux))、氯法拉滨(Clofarex)、CMD-193、考布他汀(combretastatin)、考他拉(Cotara)、CT-2106、CV-247、地西他滨(decitabine)(达克金(Dacogen))、E-7070、E-7820、艾多卡林、EMD-273066、恩扎妥林(LY-317615)埃坡霉素B(epothilone B)(EPO-906)、埃罗替尼(erlotinib)(特罗凯(Tarceva))、夫拉平度(flavopyridol)、GCAN-101、吉非替尼(易瑞沙(Iressa))、huA33、huC242-DM4、伊马替尼(格列卫)、英迪索兰、ING-1、伊立替康(CPT-11，开普拓)ISIS 2503、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(泰克泊(Tykerb))、玛帕单抗(mapatumumab)(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(艾伯瑞霖(Abregrin))、丝裂霉素、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奥利默森(Genasense、G3139)、OncoVex、ONYX015(CI-1042)、奥沙利铂(Eloxatin)、帕尼单抗(ABX-EGF、Vectibix)、培利替尼(EKB-569)、培美曲塞(力比泰(Alimta))、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(依维莫司)、RAV-12、白藜芦醇、Rexin-G、S-1(TS-1)、塞利希布、SN-38脂质体、葡萄糖酸钠(SSG)、索拉非尼(多吉美(Nexavar))、SU-14813、舒尼替尼(舒癌特(Sutent))、坦罗莫司(CCI 779)、四硫代钼酸盐、沙利胺(thalomide)、TLK-286(特希他(Telcyta))、拓朴替康(和美新(Hycamtin))、曲贝替定(trabectedin)(扬得利斯(Yondelis)、凡塔蓝尼(PTK-787)、伏立诺他(vorinostat)(萨哈(SAHA)、佐林扎(Zolinza))、WX-UK1和ZYC300，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗结肠直肠癌。
一些实施例提供用于治疗需要这类治疗的人类的肾细胞癌瘤的方法，所述方法包括向所述人类施用一定量的本文所提供的药物组合物与一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自由卡培他滨(希罗达)、干扰素α、白介素-2、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(健择(Gemzar))、沙利度胺、西妥昔单抗(爱必妥)、凡塔蓝尼(PTK-787)、舒癌特、AG-13736、SU-11248、特罗凯、易瑞沙、拉帕替尼和格列卫组成的组，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗肾细胞癌瘤。
一些实施例提供用于治疗需要这类治疗的人类的黑素瘤的方法，所述方法包括向所述人类施用一定量的本文所提供的药物组合物与一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自由干扰素α、白介素-2、替莫唑胺(特莫多)、多西他赛(克癌易)、太平洋紫杉醇、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(也称为BCNU)、顺铂、长春碱、他莫昔芬、PD-325,901、阿西替尼、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、沙利度胺、索拉非尼、凡塔蓝尼(PTK-787)、舒癌特、CpG-7909、AG-13736、易瑞沙、拉帕替尼和格列卫组成的组，其中本文所提供的药物组合物的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗黑素瘤。
一些实施例提供用于治疗需要这类治疗的人类的肺癌的方法，所述方法包括向所述人类施用一定量的本文所提供的一种或多种药物组合物与一种或多种(优选地一种到三种)抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自由卡培他滨(希罗达)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(健择)、多西他赛(克癌易)、太平洋紫杉醇、培美曲塞二钠(力比泰)、特罗凯、易瑞沙、长春瑞宾、伊立替康、依托泊苷、长春碱和铂尔定(卡铂)组成的组，其中本文活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗肺癌。
癌症受试者中至少一种目标基因中的至少一种基因改变的存在可以通过使用包含与ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC生物标志物中的至少两种、三种、四种或全部结合的一种或多种抗体的检验来检测，其中所述至少一种目标基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。生物样品中检测的一种或多种分子改变可能涉及至少两种、至少三种或至少四种生物标志物。从包含使生物样品与对生物标志物具有特异性的一种或多种抗体或其片段接触的检验获取生物样品中一种或多种分子改变的存在的知识。在一些情况下，特异性抗体是单克隆抗体。在一些情况下，特异性抗体包含
Figure BDA0002366392380000811
中的至少一种和其组合。在一些情况下，生物样品同时与一种或多种特异性抗体接触。在一些情况下，生物样品依次与特异性抗体接触。在一些情况下，一种或多种分子改变引起ALK、ROS1、TrkA、TrkB、和TrkC生物标志物中的一种或多种的表达升高。在一些情况下，从检验获取一种或多种分子改变的知识，在所述检验中，确定一种或多种生物标志物的表达是否升高包含：(a)确定生物样品中的一种或多种生物标志物的表达水平；和(b)将所确定的表达水平与参考表达水平进行比较。
如本文所用，术语“参考水平”是指对照人或受试者中的目标生物标志物的已知表达水平。在一些情况下，参考表达水平是健康人或受试者中的目标生物标志物的表达水平。在一些情况下，参考表达水平是健康对照细胞群体中的目标生物标志物的表达水平。在一些情况下，参考表达水平是先前已确定拥有一种或多种分子改变的对照人或受试者中的目标生物标志物的表达水平。在一些情况下，参考表达水平是先前已确定拥有一种或多种分子改变的对照细胞群体中的目标生物标志物的表达水平。
在一些情况下，从基于抗体的检验获取一种或多种分子改变的知识。基于抗体的检验一般可以是任何基于抗体的检验，并且可以是例如ELISA、免疫组织化学、蛋白免疫印迹、质谱、流式细胞术、蛋白微阵列、疫荧光和多重检测检验。在一些情况下，基于抗体的检验包含免疫组织化学分析。
在一些情况下，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验从胰脏癌性或癌前期细胞群体提取的细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性。在一些情况下，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括检验来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的RNA群体中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC转录物积聚。在一些情况下，鉴别受试者中的癌症或癌前期胰脏细胞中的如上调缺损或下调缺损的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC调节缺损(例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC缺失或编码组成性活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC嵌合基因座)包括确定来自胰脏癌性或癌前期细胞群体的细胞或包括所述细胞的细胞群体中的核酸序列(如基因组脱氧核糖核酸序列)。
如本文所用，术语“微阵列”意指安装在能够结合其他分子种类或抗体的固体支持物上的阵列元件(例如来自受试者(如组织样品)的生物样品的小样品)的有序布置。布置阵列元件使得优选地存在至少一种或多种不同阵列元件。
如本文所用，术语“固体支持物”意指易于理解的例如蛋白和核酸的各种组件物理附着的固体材料，从而固定所述组件。如本文所用，术语“固体支持物”意指非液体物质。固体支持物可以是(但不限于)膜、薄片、凝胶、玻璃、塑料或金属。举例来说，固定的组件可以通过共价键和/或借助非共价吸引力(如氢键相互作用、疏水性吸引力和离子力)来与固体支持物关联。
在一些情况下，适合于本文所提供的方法的微阵列具有至少1、2、4、6、8、10点/cm2，优选地至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200，更优选地至少210、220、230、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000或9000点/cm2。
一些情况下，预期阵列上的点可以各自代表不同种类的生物标志物或阵列上的多个点可以代表相同种类的生物标志物。在一些情况下，点各自代表具有不同特性或特征的阵列元件。
在一些情况下，根据本公开的此和其他方面的方法的实施方案在施用步骤之前进一步包含从第二分析检验获取受试者的癌症中的基因改变的知识。第二分析检验通常可以是所属领域普通技术人员已知的任何分析检验，并且可以是例如基于抗体的检验、基于核苷酸的检验或酶促活性检验。质谱基因分型合适的第二分析检验的其他实例包含ELISA、免疫组织化学、蛋白免疫印迹、质谱、流式细胞术、蛋白-微阵列、免疫荧光和多重检测检验。
在一些情况下，FISH分析用于鉴别产生一种或多种分子改变(如本文所描述的融合基因或基因产物)的染色体重排。举例来说，为了执行FISH，可以设计标记有第一可检测标记的至少第一探针靶向融合基因的第一基因(如基因的一个或多个外显子中)且可以设计标记有第二可检测标记的第二探针靶向融合基因的第二基因(如基因的一个或多个外显子(例如含有包含酪氨酸激酶结构域的蛋白部分的外显子)中)。与不携带融合基因或基因产物的受试者相比携带融合物的受试者中的至少一个第一探针和至少一个第二探针将更靠近在一起。在一些情况下，将FISH检验的变化形式(例如“分裂FISH”)用于通过本文所提供的方法来评估所选受试者。通过此方法，利用至少一种靶向融合接合的探针和至少一种靶向融合物的受试者基因的探针，例如在所述基因的一个或多个外显子和/或内含子处。在正常细胞中，将观察到两个探针(或由于基因融合的两个基因的紧密接近，将观察到第二种颜色)，并且当发生易位时将观察到仅单一基因探针，或具有不同颜色的探针将分离，使得所属领域普通技术人员观察探针可以确定样品中存在相关的基因融合或缺失。通常，使用置于载片上的福尔马林固定的石蜡包埋的组织切片执行FISH检验。来自组织样品部分的DNA变性为单链形式，然后使其与可以使用所属领域普通技术人员已知的方法和技术设计和制备的合适的DNA探针杂交。杂交后，可以通过一系列洗涤除去任何未结合的探针，并用DAPI(4'，6diamidino-2-phenylindole)(一种发蓝色荧光的DNA特异性染料)对细胞核进行复染。使用配备有合适的激发和发射滤光器的荧光显微镜检视探针的杂交，从而可视化荧光信号。
举例来说，分裂FISH检验可用于检测多种类型的涉及ALK基因座的重排。在所述方法中，来自一些患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者的肿瘤细胞显示ALK阳性FISH模式，如使用包括绿(FITC)、红(德克萨斯红)和蓝(4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚)以及双(红/绿)和三重(蓝、红、绿)带通滤光器所检测的单一干涉滤光器。观测到ALK基因的融合物为裂开的橙色和绿色信号、单一橙色信号或单一橙色和单一绿色信号。
使用与上文所描述相同的方法但通过修饰试剂、探针和其他材料以适合于目标分子分子改变的方式将相对于来源于癌症受试者的生物样品中的ROS1、TrkA、TrkB和TrkC的相关分子改变用于检验且所属领域普通技术人员可以容易地确定。
所属领域中已知的FISH方法的其他变化形式适合于评估根据本文所提供的方法选择的受试者。
在本文所提供的方法的一些情况下，癌症选自由以下组成的组：间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、结肠直肠癌(CRC)、胆管癌、胃癌、胶质母细胞瘤(GBM)、平滑肌肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳癌和乳头状甲状腺癌。在一些情况下提供这类方法，其中从对多个生物样品同时执行的检验获得一种或多种分子改变的存在的知识。在一些情况下，多个生物样品可以在多重测试平台中检验。
如本文所用，术语“多重测试平台”意图涵盖任何适当的装置以含有一种或多种反应混合物，悬浮液或检测反应。因而，可以将多个筛选事件的结果组装到一个表面上，产生“多重测试平台”，所述多重测试平台具有多个元件或部分或由多个元件或部分组成以同时进行超过一种实验。希望术语“多重测试平台”涵盖蛋白芯片、微量滴定板、多孔培养板、微卡、试管、佩特里板、托盘、载片等。在一些情况下多路复用可进一步包含在多个单独生物样品中的每一个中同时进行多个筛选事件。举例来说，分析的生物样品的数量可以基于载片上的点的数量和在每个点中进行的测试的数量(如实例2中更详细地描述)。在另一实例中，分析的生物样品的数量可以基于多孔板中孔的数量和在每个孔中进行的测试的数量。举例来说，尽管所属领域的技术人员应了解，在本公开方法中可以使用6孔、12孔、24孔、48孔、96孔、384孔、1536孔或3456孔微量滴定板，但并非每个微量滴定孔都需要含有个别生物样品。根据微量滴定板的大小和每个孔中个别生物样品的数量，可以同时进行大量测试。尽管在实例2中已经针对微载片举例说明多路复用，但应理解，其他型式也可以用于多路复用。
在一些情况下提供这类方法，其中多个生物样品包含至少6、12、24、48、96、200、384、400、500、1000、1250、1500或3000个样品。
在一些情况下提供这类方法，其中一种或多种分子改变选自基因突变、基因扩增、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、缺失、插入、插入缺失突变、单核苷酸点突变(SNP)、表观遗传改变、剪接变异体、RNA/蛋白过表达和异常RNA/蛋白表达。在一些情况下提供这类方法，其中基因改变包含在生物标志物基因的编码序列内插入异源核酸序列。在一些情况下提供这类方法，其中插入形成编码融合肽的嵌合核酸序列。
在一些情况下提供这类方法，其中获取一种或多种分子改变的知识进一步包括确定包括所述一种或多种分子改变的核酸序列和/或氨基酸序列。在一些情况下，对来自所选癌症受试者肿瘤的包括一种或多种分子改变的核酸序列测序。在一些情况下，序列是通过下一代测序方法确定的。
一些实施例提供药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与一种或多种化学治疗剂或放射疗法(如通常施用以治疗癌症、改善癌症的症状或预防或延缓癌症的发作的放射疗法)的组合。这类试剂可包含(但不限于)抗激素剂(如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的试剂、铂基试剂、烷化剂、DNA损伤或插入剂、抗赘生性抗代谢物、其他激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂和缺氧应答抑制剂。
一些实施例提供包括如本文所提供的药物组合物得产品或套组作为用于在抗癌疗法中同时、单独或依次使用的组合制剂，所述药物组合物包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和一种或多种化学治疗剂。
一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰脏癌和结肠直肠癌。一些实施例是本文所描述的任何方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是乳头状甲状腺癌。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是胰脏癌。一些实施例包含本文所描述的任何方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
一些实施例涉及本文所提供的任何药物组合物用作药物。一些实施例涉及本文所提供的任何药物组合物的用途，其用于制造用于治疗异常细胞生长的药物。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中所述酸化剂是酒石酸，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
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在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其中当以约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间，其中所述药物组合物呈胶囊形式。在一些实施例中，至少一种酸化剂是有机酸化剂。在一些实施例中，至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。在一些实施例中，至少一种酸化剂是反丁烯二酸。在一些实施例中，至少一种酸化剂是酒石酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是柠檬酸。在一些实施例中，所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间、或在约2.5小时和约4.7小时之间、或在约2.4小时和约4.7小时之间、或在约2.6小时和约4.8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间、或在约4.6小时和约5.4小时之间、或在约4.5小时和约7.2小时之间、或在约4.2小时和约6.7小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1200nM和约3500nM之间、或在约1500nM和约2800nM之间、或在约1490nM和约3030nM之间、或在约1670nM和约2930nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约3500nM之间、或在约1810nM和约3070nM之间、或在约2210nM和约2990nM之间、或在约1990nM和约2810nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间、或在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间、或在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间、或在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间、或在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间、或在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间、或在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间、或在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间、或在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间、或在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约7小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约7小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约2800nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约2800nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1490nM和约3030nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1490nM和约3030nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1670nM和约2930nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1670nM和约2930nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1810nM和约3070nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1810nM和约3070nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2210nM和约2990nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2210nM和约2990nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1990nM和约2810nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1990nM和约2810nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.6小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.6小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.5小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.5小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.7小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.7小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5.8小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5.8小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5.4小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5.4小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2150nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2150nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2260nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2260nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2300nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2300nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2440nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2440nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2600nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2600nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2400nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2400nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在52,900nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在52,900nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在56,100nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在56,100nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在57,200nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在57,200nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在58,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在58,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在71,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在71,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在64,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在64,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在53,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在53,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在57,200nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在57,200nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在58,300nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在58,300nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在59,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在59,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在73,300nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在73,300nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在65,700nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
在一些实施例中，提供药物组合物，其包括(a)N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和(b)用于在向受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在65,700nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
实例
说明书中所用的所有表示成分数量、反应条件等的数字都应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则本文中所阐述的数字参数都是可取决于致力于获得的所要性质而变化的近似值。至少并且不是试图限制等效物原则对任何要求对本申请的优先权的申请中的任何权利要求范围的适用，每一个数字参数都应该根据有效数字位数和普通舍入方法来理解。
所属领域的技术人员将理解，出于任何和所有目的，如就提供书面描述而言，本文所提供的所有范围也涵盖其任何和所有的可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文所论述的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如所属领域的技术人员还将理解的，所有用语，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等包含所列举的数字，并且指的是可以随后分解成如上文所论述的子范围的范围。最后，如所属领域的技术人员将理解，范围包含每个个别成员。因此，举例来说，具有1-3个物品的组是指具有1、2或3个物品的组。类似地，具有1-5个物品的组是指具有1、2、3、4或5个物品的组等。
实例1：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和反丁烯二酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001231
碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺且使所得材料通过60目筛网。使用研钵和研杵研磨指定量的反丁烯二酸且使所得材料通过60目筛网。将反丁烯二酸添加到V形掺混机中且掺混约30秒，然后将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到掺混机中，并将所得混合物在25rpm下掺混约一分钟。将约一半的异麦芽酮糖醇(通过目测估计)、预胶凝化淀粉和胶体二氧化硅添加到掺混机中，并将所得混合物掺混约3分钟。将剩余的异麦芽酮糖醇与硬脂酸镁一起添加到大称重舟中，搅拌混合物。然后将所得异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁的混合物添加到掺混机中，并将混合物在25rpm下掺混约3分钟。将混合物从掺混机中取出，通过40目筛网进行筛分并放入塑料袋中。使用尺寸为0.3200×0.5800的工具，从混合物中制备等分、经改性的椭圆形片剂。观察到使用此工具有一些粘着问题，因此将其切换为用于囊片的尺寸为0.25×0.75的工具，这使得片剂不易粘着。然后在每次压片运行后，用棉签上的硬脂酸镁擦拭工具来制备片剂。通常，压片前粉末的流动有点差且其需要搅拌，但当每次用硬脂酸镁擦拭工具时，片剂的压缩是可以接受的。
实例2：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和甘氨酸盐酸盐的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001241
用研钵和研杵研磨甘氨酸盐酸盐。碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺但不筛分。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到称重舟中，并一起搅拌。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和胶体二氧化硅添加到称重舟中。将异麦芽糖醇和胶体二氧化硅的混合物以及剩余的异麦芽糖醇、预胶凝化淀粉和甘氨酸盐酸盐一起添加到塑料袋中。将所得混合物在塑料袋中短暂混合，然后将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到塑料袋中，并将所得混合物用手在塑料袋中混合约一分钟。通过40目筛网筛分塑料袋中的所得混合物并将其添加到V形掺混机中。将来自称重舟的硬脂酸镁和异麦芽酮糖醇的混合物也添加到V形掺混机中，并将所得混合物在约25rpm下掺混约10分钟。
使用用于囊片尺寸测量为0.2500×0.7500的工具从上述混合物制备片剂。前两个片剂上发生粘着和封顶。清洗压片工具并用硬脂酸镁擦拭，但压片粘着仍然很明显且所得片剂的重量明显不同。进入压片工具的粉末的流动对料斗中的顶部空间敏感。
实例3：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001251
在使用之前用研钵和研杵研磨盐酸甜菜碱。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到称重舟中，并一起搅拌。将大约相同体积的异麦芽酮糖醇和胶体二氧化硅添加到称重舟中，并在塑料袋中一起搅拌。将剩余的异麦芽酮糖醇，预胶化淀粉和盐酸甜菜碱添加到塑料袋中，并短暂混合在一起。将所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到塑料袋中且用手在塑料袋中混合所得混合物约一分钟。通过40目筛网筛分塑料袋中的所得混合物并将其添加到V形掺混机中。将来自称重舟的硬脂酸镁和异麦芽酮糖醇的混合物也添加到V形掺混机中，并将所得混合物在约25rpm下掺混约3分钟。
使用用于囊片尺寸测量为0.2500×0.750的工具从上述混合物制备片剂。料斗中粉末的流动得到改善且仅偶尔需要用硬脂酸镁擦拭工具。
实例4：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001261
在使用之前用研钵和研杵研磨盐酸甜菜碱。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到称重舟中，并一起搅拌。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和胶体二氧化硅添加到称重舟中，并在塑料袋中一起搅拌。将剩余的异麦芽酮糖醇、预胶凝化淀粉、微晶纤维素和盐酸甜菜碱添加到塑料袋中并短暂混合在一起。将所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到塑料袋中且用手在塑料袋中混合所得混合物约两分钟。通过40目筛网筛分塑料袋中的所得混合物并将其添加到V形掺混机中。将来自称重舟的硬脂酸镁和异麦芽酮糖醇的混合物也添加到V形掺混机中，并将所得混合物在25rpm下掺混约3分钟。
使用用于囊片尺寸测量为0.2500×0.7500的工具从上述混合物制备片剂。料斗中粉末的流动通常较差，需要在料斗中频繁搅拌。
实例5：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001271
在使用之前用研钵和研杵研磨盐酸甜菜碱。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到称重舟中，并一起搅拌。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和胶体二氧化硅添加到称重舟中，并在塑料袋中一起搅拌。将剩余的异麦芽酮糖醇、预胶凝化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和盐酸甜菜碱添加到塑料袋中，并混合在一起约一分钟。将所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到塑料袋中且用手在塑料袋中混合所得混合物。通过40目筛网筛分塑料袋中的所得混合物并将其添加到V形掺混机中。将来自称重舟的硬脂酸镁和异麦芽酮糖醇的混合物也添加到V形掺混机中，并将所得混合物在25rpm下掺混约3分钟。
使用用于囊片尺寸测量为0.2500×0.7500的工具从上述混合物制备片剂。粉末粘着到工具上是一个问题且每次压缩都需要使用硬脂酸镁，而且压缩期间必须在料斗中搅拌粉末两次(片剂3号和29号)。
实例6：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001281
在使用之前用研钵和研杵研磨盐酸甜菜碱。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到称重舟中，并一起搅拌。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和胶体二氧化硅添加到称重舟中，并在塑料袋中一起搅拌。将剩余的异麦芽酮糖醇、预胶凝化淀粉、微晶纤维素和盐酸甜菜碱添加到塑料袋中，并混合在一起约一分钟。将所有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到塑料袋中且用手在塑料袋中混合所得混合物。通过40目筛网筛分塑料袋中的所得混合物并将其添加到V形掺混机中。将来自称重舟的硬脂酸镁和异麦芽酮糖醇的混合物也添加到V形掺混机中，并将所得混合物在25rpm下掺混约3分钟。
使用用于囊片尺寸测量为0.2500×0.7500的工具从上述混合物制备片剂。粉末粘着到工具上是一个问题且每次片剂压缩时都需要用硬脂酸镁擦拭工具。另外，所得片剂的重量是可变的且料斗中的粉末需要一些搅拌。
实例7：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001291
在使用之前用研钵和研杵研磨盐酸甜菜碱。在使用之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到称重舟中，并一起搅拌供1号层用。将大致相同体积的异麦芽酮糖醇和胶体二氧化硅添加到称重舟中，并一起搅拌供1号层用。
对于2号层，将盐酸甜菜碱、异麦芽酮糖醇和预胶凝化淀粉添加到塑料袋中，用手混合且随后添加到V形掺混机中。通过搅拌将大约相同体积的异麦芽酮糖醇和镁混合在一起，并将所得混合物也添加到V形掺混机中，并将混合物在25rpm下掺混约3分钟。
对于1号层，将胶体二氧化硅和异麦芽酮糖醇的混合物添加到塑料袋中且通过摇晃来混合。将剩余的异麦芽酮糖醇、预胶凝化淀粉添加到袋子中且摇晃混合物。将所有的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺添加到袋子中，摇晃包袋且将所得混合物添加到V形掺混机中。将预混合的异麦芽酮糖醇和硬脂酸镁添加到V形掺混机中。将所得混合物从掺混机中移出，通过40目筛网进行筛分，加回到掺混机中，并在25rpm下掺混约3分钟。
将掺合物称量出用于个别层以用于使用测量为0.2500×0.7500的工具得到各片剂：第一层为约292.88mg，而第二层为约157.12mg。使用Carver按压机压制片剂，用于第一层的力为约400磅，而由于成品片剂的力为约1400磅。在将粉末装入各冲头之前将硬脂酸镁撒到上冲头和下冲头上。
实例8：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和反丁烯二酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001301
将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺通过60目筛网进行筛分，称量指定量且转移至掺混容器中。碾磨反丁烯二酸使得其流过60目筛网，称量所需量且转移至掺混容器中。将两种组分混合约1分钟。将预胶凝化淀粉、气相二氧化硅和一半的甘露糖醇添加到掺混容器中。将所得混合物掺混大约1分钟，并通过40目筛网进行筛分。将硬脂酸镁和甘露糖醇的剩余部分添加到单独的容器中，掺混大约1分钟，通过40目筛网进行筛分，添加到第一混合物中，并将合并的混合物掺混约5分钟。
将所得混合物填充到00号胶囊中。将所有胶囊在小型胶囊填充托盘设备中填充。胶囊填充是基于体积填充，并取决于材料材料的振实密度。将200mg剂量的胶囊填充到00号尺寸胶囊壳中，并需要设备的强力敲打以达到最终填充重量。
还制备的50mg和100mg的胶囊剂量浓度。用于所有胶囊强度的掺混物组成与上述相同，但按比例调节胶囊填充重量以达到所需剂量浓度。
100mg剂量浓度胶囊通过填充上文所描述的掺混物上述到1号尺寸胶囊中而将50mg剂量浓度胶囊填充到3号尺寸胶囊中来制备。对于00号尺寸胶囊中的200mg浓度，充填密度最大，并且相应地需要更多地敲打粉末以将胶囊填充至所需重量。50mg浓度的充填密度最低。
浓度 胶囊尺寸 填充重量(mg) 胶囊体积(cc) 充填密度(g/cc) 填充所需的敲打
200mg 00号 450 0.95 474 强力
100mg 1号 225 0.5 450 中等
50mg 3号 112.5 0.3 375 轻微
使用I型USP设备篮法在下文所描述的条件下测试使用上述程序所制备的200mg胶囊的代表性样品的药物释放。
溶解参数
介质 0.05M乙酸钠，调节至pH 4.5
体积 500mL
搅拌速度 50rpm
浴温 37℃
设备 篮子
样品体积 5mL
采样时间点 15、30、45、60、120分钟
检测 300nM的UV
使用上文所描述的条件测试200mg胶囊的代表性样品且提供以下代表药物释放的平均百分比(基于所测量的介质中所含有的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量与胶囊中所含有的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总量相比)的溶解结果。下面的结果代表了两个胶囊的平均溶出度数据。
溶解度(％，根据实例8所制备的2个胶囊的平均值)
Figure BDA0002366392380001321
在与上文相同的溶解条件下测试根据实例11制备的代表性200mg胶囊且提供以下代表药物释放的平均百分比(基于所测量的介质中所含有的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的量与胶囊中所含有的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总量相比)的溶解结果。下面的结果代表所测试的两个胶囊的平均溶解数据。
溶解度(％，根据实例11所制备的2个胶囊的平均值)
Figure BDA0002366392380001322
一种包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物，其在与包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺但不包括至少一种酸化剂的药物组合物类似的条件下且在约相同的测量时间点释放更大量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺到溶解媒质中。
实例9：
考察顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和酒石酸与N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺掺合的适合性。
制备每种酸与N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的1:1重量比的干粉混合物。重复制备每个样品的混合物，并将其在(1)60℃/干热和(2)40℃和75％相对湿度(RH)下储存在敞开式顶部、4mL玻璃瓶中。包含对照样品，所述对照样品仅含有N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
在储存13天后，观察到在40℃和75％RH条件下包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与酒石酸、柠檬酸和顺丁烯二酸的掺合物已部分或完全液化。相反地，包括反丁烯二酸和N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的掺合物和对照样品在40℃下保持干燥且75％RH保持干燥。储存在60℃和干热条件下的所有掺合物样品和对照样品保持为干粉。
在两种条件下储存三个月之后通过高效液相色谱法(HPLC)分析赋形剂相容性样品和对照来评估N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的纯度和降解。在配备有Agilent二极管阵列检测器和Chemstation软件的Agilent 1100LC上使用下表中所见的条件实施HPLC痕量分析。
Figure BDA0002366392380001331
梯度程序
Figure BDA0002366392380001332
Figure BDA0002366392380001341
如通过HPLC所测量的结果见于下文。
Figure BDA0002366392380001342
顺丁烯二酸与N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的掺合物展示较差化学稳定性，因为在两种储存条件下均观察到降解。在杂质中在两种储存条件下N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与柠檬酸的相容性展示仅略微提高。对于储存在40℃/75％RH条件下的反丁烯二酸样品看到在0.85RRT下杂质中的增加(1.3％对比对照的0.13％)，而在60℃下储存的样品展示与对照相比杂质仅略微增加。酒石酸与N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的掺合物展示极好的化学稳定性而杂质水平没有或极少增加。
虽然N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与酒石酸的掺合物展示可接受的化学稳定性，但掺合物由于吸收水分而显示不可接受的物理不稳定性。相反地，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与反丁烯二酸的掺合物并不显示吸湿性且维持可接受的化学稳定性水平。
实例10(下文称为药物组合物“F2”)
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和反丁烯二酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001351
将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺通过60目筛网进行筛分且转移到分批混合容器中。将反丁烯二酸在球磨机中以30回转/秒碾磨约2分钟，通过60目筛网进行筛分且随后转移到分批混合容器中。将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与反丁烯二酸的混合物用手混合约一分钟，然后将预胶凝化淀粉、胶体二氧化硅和一半量的所需甘露糖醇添加到分批容器中。将所得混合物用手混合约一分钟。将硬脂酸镁和甘露糖醇通过40目筛网进行预掺混且随后在分批混合容器中与材料合并。将最终混合物用手掺混大约5分钟。
将所得混合物填充到不透明白色00号尺寸的明胶胶囊壳中。分离胶囊的主体和盖帽，将胶囊主体放入胶囊装置中，通过移动装置的隔片来确保胶囊主体的顶部与填充装置的表面齐平。将粉末掺混物倒至填充装置的表面上，按体积填充胶囊主体，并均匀刮下多余的粉末，直到所有胶囊主体都充满为止。用夯实机将粉末牢固地夯实到壳中一次。添加另外的粉末掺混物以填充胶囊的剩余部分，并刮去任何多余的粉末。对每个胶囊重复夯实、填充和刮除过程，直到达到所需的胶囊填充重量。将装满的胶囊收集在10目筛网中，并通过轻轻搅拌将其除尘。
所填充的胶囊重量范围可接受限度设定在93％至107％。空胶囊壳的平均重量为119.4mg。胶囊的重量下限设定在(0.93×450mg)+119.4mg＝538mg。胶囊的重量上限设定在(1.07×450mg)+119.4mg＝601mg。只有满足重量限制的那些胶囊用于实例12中所描述的研究。
实例11(下文称为药物组合物“F1”)
如下制备包括50mg、100mg和200mg的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺但不包括至少一种酸化剂的硬明胶胶囊。
将所需量的活性成分和赋形剂的称量到仓库分配区域中。根据剂型的活性所需效价调节N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和甘露糖醇的重量。(1)手动预混合N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和胶体二氧化硅到聚乙烯(PE)袋中。(2)将来自步骤1的所得混合物连同一部分预胶凝化淀粉和甘露糖醇一起通过0.500mm筛孔尺寸筛网，并将所得的物质收集在掺混机中。(3)将来自步骤2的所得混合物在20至25rpm下进一步混合约20分钟。(4)将预胶凝化淀粉和硬脂酸镁预混合在一起，并使其通过0.500mm筛孔尺寸筛网。(5)将来自步骤4的材料与来自步骤3的材料混合在一起，并以20至25rpm混合约20分钟。(6)使用自动胶囊填充机将由步骤5得到的掺混物填充到硬明胶胶囊中。下文展示包括50mg、100mg或200mg的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的胶囊的代表性配制物。
50mg胶囊代表性分批配制物(50mg F1)
Figure BDA0002366392380001361
100mg胶囊代表性分批配制物(100mg F1)
Figure BDA0002366392380001362
Figure BDA0002366392380001371
200mg胶囊代表性分批配制物(200mg F1)
Figure BDA0002366392380001372
实例12：F1和F2配制物的比较药物动力学研究
实施健康人类受试者中的比较药物动力学研究，比较200mg剂量浓度的药物组合物F1(如实例11中所描述)与200mg剂量浓度药物组合物F2(如实例10中所描述)。
根据随机化方案将药物组合物F1和F2连同兰索拉唑一起用大约240mL水口服施用。兰索拉唑以30mg兰索拉唑缓释胶囊形式施用。
将受试者随机分成两组A和B。在空腹条件下以交叉设计形式实施周期1和2，其中所有受试者接受F1和F2空腹条件下进行的。在周期3中，受试者接受与其在周期2中所接受相同的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺配制物，但在进食条件下。周期1、2和3以及每个周期中A和B组中的受试者将接受的药物组合物的代表性概述见下文。
受试者组 周期1(空腹) 周期2(空腹) 周期3(进食)
A F1 F2 F2
B F2 F1 F1
在每个周期中，连续9天施用多次口服日剂量的兰索拉唑且在第4天在空腹(周期1和2)或进食(周期3)条件下同时施用单次口服剂量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。在施用N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺之后120小时实施N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和其代谢物M5的PK抽样。
在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的每个剂量之间清除期为至少8天。
为了确保受试者的完整图(每个研究部分多达24名受试者)，在第4天N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药之前，受试者(包含备用)(每个给药组中3个替代受试者以考虑在第3天进行安全性评估后可能的退出)在第1至3天接受兰索拉唑的剂量。兰索拉唑施用在第1至9天是在早晨实施，在第4天第0小时施用F1或F2之前大约1.5小时实施。
将受试者随机分组并按以下次序中的一个接受4种治疗中的3种：ABD或BAC(即在空腹条件下以交叉设计形式实施周期1和2[治疗A和B])。在周期3中，受试者接受与其在周期2中所接受相同的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺配制物，但在进食条件下[治疗C或D])。每个受试者一次接受3种指派治疗中的每一个。
治疗A和C利用200mg浓度F1胶囊。
治疗B和D利用200mg浓度F2胶囊。
治疗A、B、C和D如下：
治疗A：30mg兰索拉唑(1×30mg胶囊)连续9天(第1天在给药时间的±1小时之内)，及在第4天施用兰索拉唑之后1.5小时在空腹条件下施用800mg F1(4×200mg胶囊)。
治疗B：30mg兰索拉唑(1×30mg胶囊)连续9天(第1天在给药时间的±1小时之内)，及在第4天施用兰索拉唑之后1.5小时在空腹条件下施用800mg F2(4×200mg胶囊)。
治疗C：30mg兰索拉唑(1×30mg胶囊)连续9天(第1天在给药时间的±1小时之内)，及在第4天开始高脂肪早餐之后30分钟施用800mg F1(4×200mg胶囊)。在第4天，开始高脂餐前大约1小时施用兰索拉唑。
治疗D：整夜空腹后30mg兰索拉唑(1×30mg胶囊)9天(第1天在给药时间的±1小时之内)，及在第4天开始高脂肪早餐之后30分钟施用800mg F2(4×200mg胶囊)。在第4天，开始高脂餐前大约1小时施用兰索拉唑。
对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药后调度的所有程序，时间点是相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药的时间(即第4天的第0小时)。
对于所有受试者，在预定时间点将血液样品收集在含有肝素钠的血液收集管中。取样时间点是相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药的时间(即第4天的第0小时)。安排以下时间(以小时为单位)(测量所有时间点，如相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药，即研究第4天的第0小时)进行用于药物动力学测量的血液取样：0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48、72、96和120。
使用本领域普通技术人员已知的分析方法针对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的代谢物的存在分析受试者血浆样品。
接受至少一个剂量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺且具有可评估的PK数据的所有受试者组成PK群体并用于所有PK分析。视需要针对血浆中的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺计算以下PK参数：AUC0-t、AUC0-inf、AUC％extrap、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F和Vz/F。
使用方差分析(ANOVA)模型分析N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的PK参数AUC0-t、AUC0-inf和Cmax来使用自然对数转换数据计算几何最小平方平均(LSM)比率。围绕N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的三个PK参数的几何平均值的比率构建90％置信区间(CI)。
配制物F1用作所有相对生物可用性分析的参考。空腹给药用作进食效果分析的参考。进行以下评估：(1)通过比较治疗B与治疗A来评估在空腹条件下两种配制物中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的相对生物可用性；和(2)通过比较(a)对于F1，治疗C与治疗A(在相同治疗次序内)和(b)对于F2，治疗D与治疗B(在相同治疗次序内)来评估进食对两种N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺配制物F1和F2中的每一个的效果。
研究的结果展示于下表中。除Tmax之外，所有值均报告为平均值(％CV)。Tmax值报告为中位值和范围。举例来说，对于配制物F1，在空腹状态下23名受试者的中位值Tmax为约5小时，范围为约2小时至约8小时。
Figure BDA0002366392380001401
Figure BDA0002366392380001402
实施另外的分析以评估以体重计的固定给药或调节基于体表面积的给药。在800mg固定剂量下，评估总共23名健康受试者，其体重范围为55至106kg(中位值74kg)且BSA范围为1.57至2.28mg/m2(中位值1.79mg/m2)。N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总曝露并不与体重或体表面积相关，表明固定给药的可行性。
实例13：(在本文中称为“F2A”)
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和盐酸甜菜碱的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001411
将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺通过60目筛网进行筛分且转移到分批混合容器中。将盐酸甜菜碱用研钵和研杵研磨，通过60目筛网进行筛分且随后转移到分批混合容器中。将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与盐酸甜菜碱的混合物用手混合约一分钟，然后将预胶凝化淀粉、胶体二氧化硅和一半量的所需异麦芽酮糖醇添加到分批容器中。将所得混合物用手混合约一分钟。将硬脂酸镁和剩余的异麦芽酮糖醇通过40目筛网进行预掺混且随后在分批混合容器中与材料合并。将最终混合物用手掺混大约5分钟。
将所得混合物填充到不透明白色00号尺寸的明胶胶囊壳中。分离胶囊的主体和盖帽，将胶囊主体放入胶囊装置中，通过移动装置的隔片来确保胶囊主体的顶部与填充装置的表面齐平。将粉末掺混物倒至填充装置的表面上，按体积填充胶囊主体，并均匀刮下多余的粉末，直到所有胶囊主体都充满为止。用夯实机将粉末牢固地夯实到壳中一次。添加另外的粉末掺混物以填充胶囊的剩余部分，并刮去任何多余的粉末。对每个胶囊重复夯实、填充和刮除过程，直到达到所需的胶囊填充重量。将装满的胶囊收集在10目筛网中，并通过轻轻搅拌将其除尘。
所填充的胶囊重量范围可接受限度设定在93％至107％。空胶囊壳的平均重量为119.4mg。胶囊的重量下限设定在(0.93×450mg)+119.4mg＝538mg。胶囊的重量上限设定在(1.07×450mg)+119.4mg＝601mg。只有满足重量限制的那些胶囊用于后续研究。
实例14：F2A的比较药物动力学研究
实施健康、人类受试者中的比较药物动力学研究，比较在有或无PPI兰索拉唑下F2A的单次剂量以确定PPI(如果存在)的效果。
以800mg(四个200mgF2A胶囊)的剂量用大约240mL的水向空腹条件下的健康个体口服施用药物组合物F2A。将受试者随机分成两组E和F。在空腹条件下以交叉设形式实施周期1和2，其中所有受试者均在空腹条件下接受F2A，但在周期1中，A组施用兰索拉唑而B组没有施用兰索拉唑。在周期2中，A组没有施用兰索拉唑而B组施用兰索拉唑。在周期3中，受试者继续周期2的相同治疗，但在进食条件下。周期1、2和3以及每个周期中A和B组中的受试者将接受的药物组合物的代表性概述见下文。
将受试者随机分组并按以下次序中的一个接受4个治疗中的3个：EFH或FEG(即在空腹条件下以交叉设计形式实施周期1和2[治疗E和F])。在周期3中，受试者接受与其在周期2中所接受相同的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺配制物，但在进食条件下[治疗G或H])。每个受试者一次接受3种指派治疗中的每一个。
治疗E：在空腹条件下在第4天800mg的F2A(4×200mg胶囊)。
治疗F：30mg兰索拉唑(1×30mg胶囊)连续8天(在第1天给药时间的±1小时之内)，及在第4天施用兰索拉唑之后1.5小时在空腹条件下施用800mgF2A(4×200mg胶囊)。
治疗G：在第4天开始高脂肪早餐之后30分钟施用800mgF2A(4×200mg胶囊)。
治疗H：30mg兰索拉唑(1×30mg胶囊)连续9天(第1天在给药时间的±1小时之内)，及在第4天开始高脂肪早餐之后30分钟施用800mgF2A(4×200mg胶囊)。在第4天，开始高脂餐前大约1小时施用兰索拉唑。
受试者组 周期1(空腹) 周期2(空腹) 周期3(进食)
E F2A无兰索拉唑 F2A有兰索拉唑 F2A有兰索拉唑
F F2A有兰索拉唑 F2A无兰索拉唑 F2A无兰索拉唑
在每个周期中，24名受试者最多12名接受兰索拉唑的剂量，施用兰索拉唑以基于上文方案确定PPI的效果，所述方案在每个周期的第4天在空腹(周期1和2)或进食(周期3)条件下同时施用N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的单一口服剂量。在施用N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺之后120小时实施N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和其代谢物M5的血浆药物动力学取样。
在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的每个剂量之间清除期为至少8天。
在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的每个剂量之间清除期为至少8天。
对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药后调度的所有程序，时间点是相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药的时间(即第4天的第0小时)。
对于所有受试者，在N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药之前在每个周期的第4天在无水情况下施用16mg昂丹司琼(ondansetron)作为防治性止吐措施。
对于所有受试者，在预定时间点将血液样品收集在含有肝素钠的血液收集管中。取样时间点是相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药的时间(即第4天的第0小时)。安排以下时间(以小时为单位)(测量所有时间点，如相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药，即研究第4天的第0小时)进行用于药物动力学测量的血液取样：0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48、72、96和120。
使用本领域普通技术人员已知的分析方法针对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的代谢物的存在分析受试者血浆样品。
接受至少一个剂量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺且具有可评估的PK数据的所有受试者组成PK群体并用于所有PK分析。视需要针对血浆中的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺计算以下PK参数：AUC0-t、AUC0-inf、AUC％extrap、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F和Vz/F。
使用方差分析(ANOVA)模型分析N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的PK参数AUC0-t、AUC0-inf和Cmax来使用自然对数转换数据计算几何最小平方平均(LSM)比率。围绕N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的三个PK参数的几何平均值的比率构建90％置信区间(CI)。配制物2A用作所有相对生物可用性分析的参考。
研究的结果展示于下表中。除Tmax之外，所有值均报告为平均值(％CV)。Tmax值报告为中位值和范围。
Figure BDA0002366392380001441
在向空腹条件下的健康受试者的800mg(4×200mg F2A胶囊)的F2A的单次剂量之后，F2A容易地被吸收，在循环中剂量后0.5hr具有可检测F2A且在4.5hr达到兰索拉唑的中位值Tmax且在5hr没有兰索拉唑。平均终末半衰期(t1/2)为大约24小时，支持每天一次的给药方案。图1描绘比较兰索拉唑的效果的图解说明。如图1中所见且如上表中所展示，当在空腹条件下使用F2A与兰索拉唑时观察到清晰的PPI效果，其中在无兰索拉唑的情况下AUC∞大约高67％。
除了比较兰索拉唑的效果，上述研究用于通过比较每个治疗组的周期2与周期3来确定进食与F2A治疗的效果。A组在周期2中在空腹条件下未接受兰索拉唑且在周期3中在进食条件下未接受兰索拉唑。下表展示在无兰索拉唑的情况下的进食效果。也参见图2和图3。
Figure BDA0002366392380001442
数据指示当在无兰索拉唑的情况下施用F2A时，与空腹条件相比在进食条件下AUC∞大约高25％。另外，与空腹条件相比在进食条件下AUC∞的单独差值高达大2.5倍(图2)。
对于F2A配制物也评估PPI共施用的效果。与单独施用F2A的受试者相比共施用PPI的受试者中F2A的平均稳态曝露低大约40％。下表概述在空腹条件下健康受试者中PPI的共施用对F2A曝露的影响。
Figure BDA0002366392380001451
对于F2A配制物也评估进食效果，在有及无PPI的共施用的情况下。在无PPI的情况下，观察到最小进食效果，进食/空腹几何平均比率为131％。在有PPI的共施用情况下，观察到较高的进食/空腹几何平均比率213％。然而，如下表中所概述与F1配制物(～4X)的类似研究相比进食效果中的差异明显减小。
Figure BDA0002366392380001452
综上所述，与配制物F1相比配制物F2A极大地减小受试者间变异和进食效果。另外，PPI与配制物F2A的共施用使得F2A曝露降低40％。
数据也展示当与兰索拉唑一起施用F2A时，与空腹条件相比在进食条件下AUC∞大约大80％。与空腹条件相比在进食条件下AUC∞的个体差异可高达大3倍，如图3中所展示。
研究的全部结果展示于下表中。除Tmax之外，所有值均报告为平均值(％CV)。Tmax值报告为中位值和范围。
Figure BDA0002366392380001453
Figure BDA0002366392380001461
Figure BDA0002366392380001462
图4概述在进食条件下在有PPI的情况下F2A的PK数据。
实例15：配制物比较
在下表中比较在空腹或进食条件下施用配制物F1(包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺不包括至少一种酸化剂的药物组合物)、F2(包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与作为酸化剂的反丁烯二酸的药物组合物)和F2A(包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与作为酸化剂的盐酸甜菜碱的药物组合物)与PPI的药物动力学数据。
Figure BDA0002366392380001463
Figure BDA0002366392380001471
Figure BDA0002366392380001472
通常，曝露是在进食条件下较高，且高脂肪比中等脂肪条件更好。另外，在不施用PPI的情况下曝露更高。在空腹给药存在PPI的情况下与F1相比F2和F2A均明显提高受试者之间的变异性，且F2A的曝露趋势比F1更高，但未达到统计学上明显水平。当使用高脂餐时，在进食条件下所有三种配制物均提供相似的受试者间变异性和绝对暴露。
实例16：剂量比较
在以100、200、400和800mgm2/天的剂量连续给药F1之后评估在进食下配制物F1的药物动力学参数。如下表中所展示，F1曝露(Cmax和AUC)随剂量以剂量-成比例方式在100mg/m2与400mg/m2之间增加。每个剂量水平下与第1天相比曝露都倾向于高大约两倍。在800mg/m2下，F1的曝露与400mg/m2给药相当，且在第14天展示类似积聚。与第14天相比在第28天看到更低的曝露，这可能是由研究变量的组合所致。
Figure BDA0002366392380001473
Figure BDA0002366392380001481
a报告的Tmax的中位值和范围；bN＝9；CN＝6；d全部以600mg给药。
实例17：
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001482
a.如表中所列称量出上表中步骤(a)的每种组分用于每批胶囊。使N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺通过30目手动筛网。使乳糖、羟丙甲纤维素和交联羧甲纤维素中的每一个通过20目手动筛网到容器中。使酒石酸通过具有0.4mm开口筛的Frewitt振荡器且收集到一个单独的容器中。将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、乳糖、羟丙甲纤维素和交联羧甲纤维素和酒石酸放入V形掺混机中且将混合物掺混10分钟。使硬脂酸镁通过20目筛网并添加到V形掺混机中且将所得混合物掺混5分钟。将所得掺混物放到衬有双聚乙烯袋的合适容器中。使用TFC实验室微型辊压机使用2,500rpm的辊速和500psi的辊液压将混合物粒化，直到细化到最小。使用20目筛网筛分出细粒，将所述细粒添加到粒化混合物中。然后使混合物通过配备有0.80mm筛网的Frewitt振荡器。
b.称量上表中用于步骤(b)的交联羧甲纤维素和硬脂酸镁，并使其通过20目筛网。将来自上文步骤(a)的混合物连同颗粒外交联羧甲纤维素一起添加到V形掺混机中并掺混10分钟。然后将硬脂酸镁添加到混合物中并将所得混合物在V形掺混机中掺混5分钟。
c.将大约450mg来自步骤(b)的掺混物填充到明胶胶囊壳或HPMC胶囊壳中并且视需要将所得胶囊手动除尘。
实例18：
利用列于下文的量的成分且根据与实例17中所公开的程序相似的程序制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物，除了用于步骤(a)中的TFC实验室微型辊压机设定在2,500rpm的速度和750psi的液压，且用于步骤(a)中的Frewitt振荡器配备有0.80mm筛网。
Figure BDA0002366392380001491
实例19：
利用列于下文的量的成分且根据与实例17中所公开的程序相似的程序制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物，除了用于步骤(a)中的TFC实验室微型辊压机设定在2,500rpm的速度和750psi的液压，且用于步骤(a)中的Frewitt振荡器配备有0.80mm筛网。
Figure BDA0002366392380001501
实例20：
利用列于下文的量的成分且根据与实例17中所公开的程序相似的程序制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物，除了用于步骤(a)中的TFC实验室微型辊压机设定在2,500rpm的速度和750psi的液压，且用于步骤(a)中的Frewitt振荡器配备有0.80mm筛网。
Figure BDA0002366392380001502
Figure BDA0002366392380001511
实例21(下文称为药物组合物“F05”)
如下制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001512
使酒石酸通过30目筛网进行筛分。向掺混机装入乳糖、N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、羟丙基甲基纤维素、颗粒内交联聚维酮和经筛分的酒石酸且预掺混250转。将所得混合物通过30目筛网进行筛分。将经筛分的预混合物装入掺混机中，然后将其掺混250转。然后将颗粒内硬脂酸镁通过20目筛网进行筛分且装入掺混机中，并掺混到预混合物中125转。然后将所得预掺混物辊压并通过0.8mm的筛网进行碾磨。然后通过20目筛网筛分微晶纤维素、颗粒外交联聚维酮和胶体二氧化硅。将经碾磨辊压的预掺混物和经筛分的微晶纤维素、颗粒外交联聚维酮和胶体二氧化硅装入掺混机中，且随后掺混250转。通过20目筛网筛分颗粒外硬脂酸镁，并装入掺混机中。最后将所有组分掺混125转。
将所得混合物填充到H不透明白色0号尺寸的PMC胶囊壳中。使用H&K 400囊封器将粉末掺混物填充到胶囊中以达到目标填充重量。使用胶囊除尘器抛光填充的胶囊，使其通过金属检测器且通过重量分选器。
填充重量范围可接受限度设定为95％至105％。重量分选目标范围可接受限度设定为95％至105％。只有满足重量限制的那些胶囊用于实例24中所描述的研究中。
实例22(下文称为药物组合物“F06”)
利用列于下文的量的成分且根据与实例21中所公开的程序相似的程序制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001521
在一些实施例中，F06的胶囊的组成如下：
Figure BDA0002366392380001522
Figure BDA0002366392380001531
QSP＝适量(质量足够)
可替代地，药物组合物F06和使用上述胶囊将其囊封的制造过程公开于实例26中。
实例23(下文称为药物组合物“F07”)
利用列于下文的量的成分且根据与实例21中所公开的程序相似的程序制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001532
实例24：F05、F06和F07配制物的比较药物动力学研究
在健康、人类受试者中实施比较药物动力学研究，将600mg剂量浓度的药物组合物F05(如实例20中所描述)、与600mg剂量浓度的药物组合物F06(如实例21中所描述)、与600mg剂量浓度的药物组合物F07(如实例22中所描述)比较，且与600mg剂量浓度的与F2A相似的药物组合物(如实例13中所描述)比较，除了在与赋形剂混合和囊封所得药物组合物之前碾磨N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
用大约240mL的水根据随机化方案口服施用药物组合物F05、F06、F07和经碾磨的F2A。
将受试者随机分成四个次序：ABCDE、BDACF、CADBG和DCBAH。在空腹条件下以交叉设计形式实施周期1、2、3和4，其中所有受试者接受四种不同配制物(F05、F06、F07或F2A)中的一种的单次口服剂量。在周期5中，受试者接受仅一种制剂的单次口服剂量，所述制剂包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，按照随机时间表，在开始高脂、高热量餐后30分钟施用(下文描述为“进食”或“进食条件”)。在每个周期的第1天向每个受试者施用每个个别剂量的配制物之后，在施用之后120小时取得药物动力学样品以便测量N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和其去甲基代谢物的量。在每个给药周期的第1天，在施用各个配制物之前大约30至45分钟在不用水的情况下施用单次剂量的16mg昂丹司琼作为防治性止吐剂。根据研究者的判断，在各个施用的给药之后大约8至12小时施用另外剂量的昂丹司琼。每个受试者在各个配制物的剂量之间存在至少9天的清除期。
周期1、2、3、4和5以及每个次序中的受试者在每个周期中将接受的药物组合物的代表性概述见于下文。
受试者组 周期1(空腹) 周期2(空腹) 周期3(空腹) 周期4(空腹) 周期5(进食)
ABCDE F05 F06 F07 F2A F2A
BDACF F06 F2A F05 F07 F07
CADBG F07 F05 F2A F06 F06
DCBAH F2A F07 F06 F05 F05
治疗A和H利用三个200mg浓度F05胶囊。
治疗B和G利用三个200mg浓度F06胶囊。
治疗C和F利用三个200mg浓度F07胶囊。
治疗D和E利用三个200mg浓度F2A胶囊。
治疗A、B、C、D、E、F、G和H如下：
对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药后调度的所有程序，时间点是相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药的时间(即第1天的第0小时)。
对于所有受试者，在预定的时间点收集血液样品。取样时间点是相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药的时间(即第1天的第0小时)。安排以下时间(以小时为单位)(测量所有时间点，如相对于N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺给药，即研究第4天的第0小时)进行用于药物动力学测量的血液取样：0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48、72、96和120。
使用本领域普通技术人员已知的分析方法针对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的去甲基代谢物的存在分析受试者血浆样品。
接受至少一个剂量的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺且具有可评估的PK数据的所有受试者组成PK群体并用于所有PK分析。即使受试者没有完成研究，也要检验来自所有受试者的样品。PK参数的统计概述中包含所有充分遵守实验协议并显示可评估的PK特性曲线(例如曝露于治疗、测量值的可用性且不存在主要协议违规)的受试者。统计分析中包含在分析时评估任何在各个配制物的给药后8小时(即等于恩曲替尼(entrectinib)的平均tmax的两倍的时间周期)内呕吐的受试者。另外，在冲洗不足的情况下，预剂量浓度超过所测治疗的Cmax的5％的受试者被认为具有无法评估的PK并且被排除在所述治疗的PK概述统计和生物等效性评估之外。将平均生物等效性比较方法用于比较相同受试者接受的治疗。为了防止数据混淆，仅使用在两种比较治疗中均具有可评估PK的受试者用于分析。
视需要针对N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺计算以下PK参数：AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax。
使用方差分析(ANOVA)模型分析N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的PK参数AUC0-t、AUC0-inf和Cmax来使用自然对数转换数据计算几何最小平方平均(LSM)比率。围绕N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的三个PK参数的几何平均值的比率构建90％置信区间(CI)。
配制物F2A用作所有相对生物可用性分析的参考。空腹给药用作进食效果分析的参考。进行以下评估：(1)通过比较治疗A与治疗D、治疗B与治疗D和治疗C与治疗D来评估在空腹条件下四种配制物中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的相对生物可用性；(2)通过比较(a)对于F05，治疗A与治疗H(在相同治疗次序内)、(b)对于F06，治疗B与治疗G(在相同治疗次序内)、(c)对于F07，治疗C与治疗F(在相同治疗次序内)和(d)对于F2A，治疗D与E(在相同治疗次序内)来评估进食对四种N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺配制物F05、F06、F07和F2A中的每一个的效果；和(3)通过比较F于治疗E、治疗G与治疗E和治疗H与治疗E来评估在进食条件下四种配制物中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的相对生物可用性。
研究的结果展示于下表中。所有值均报告为平均值(％CV)。举例来说，对于配制物F05，在空腹状态下48名受试者的中位值Tmax是约3.58小时，CV％为约31.4％。
Figure BDA0002366392380001561
Figure BDA0002366392380001562
Figure BDA0002366392380001571
实例25(下文称为药物组合物“F06-100”)
用列于下文的量的成分且根据与实例21中所公开的程序相似的程序制备包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和酒石酸的药物组合物。
Figure BDA0002366392380001572
在一些实施例中，F06-100胶囊的组成如下：
Figure BDA0002366392380001573
QSP＝适量(质量足够)
可替代地药物组合物F06-100和使用上述胶囊将其囊封的制造过程公开于实例26中。
实例26含有F06和F06-100的胶囊的制造方法
含有F06和F06-100的胶囊的制造过程分成四个部分：1)制造颗粒内掺混物；2)制造颗粒外掺混物；3)囊封；和4)胶囊包装。前两个部分(制造颗粒内掺混物和制造颗粒外掺混物)形成F06和F06-100胶囊的干式粒化掺混过程。干式粒化掺混过程由以下步骤组成：预掺混、辊压、碾磨、掺混、最终掺混(润滑)和囊封，如下详述：
1)制造颗粒内掺混物：
1.将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、无水乳糖、羟丙甲纤维素、酒石酸、交联聚维酮(部分1)装入手提掺混机中且掺混大约125转。通过30目筛网筛分预掺混物。
2.将经筛分的预掺混物装入到掺混机中且掺混大约250转。通过30目筛网筛分预掺混物。
3.将经筛分的预掺混物装入掺混机中且再掺混大约250转。
4.通过20目筛网筛分硬脂酸镁(部分1)并将其添加到掺混机中且掺混125转。
5.辊压掺混物以获得压实的材料。
6.将辊压的材料通过0.80mm筛网。
2)制造颗粒外掺混物：
1.使用经碾磨的材料的产量，调整并重新称量所需量的微晶纤维素、交聚维酮(部分2)、胶体二氧化硅和硬脂酸镁(部分2)。
2.通过20目筛网筛分微晶质纤维素、交联聚维酮(部分2)、胶体二氧化硅和硬脂酸镁(部分2)，同时保持硬脂酸镁分开。
3.将经筛分的微晶纤维素、交联聚维酮(部分2)、胶体二氧化硅和经碾磨的材料装入掺混机中并掺混大约250转。
4.将经筛分的硬脂酸镁装入掺混机中并掺混大约125转以形成最终干式粒化掺混物。
3)囊封：
1.使用囊封器用连续监测将最终干式粒化掺混物填充到尺寸0或尺寸2HPMC胶囊壳中，分别获得200mg和100mg浓度。
4)包装：
1.100mg浓度(F06-100)：将三十个100mg胶囊填充到具有一个0.5g干燥剂罐的40cc白色HDPE瓶中，用33mm白色防止儿童开启的盖帽和感应热封密封。
2.200mg浓度(F06)：将九十个200mg胶囊填充到具有一个2g干燥剂罐的150cc白色HDPE瓶中，用38mm白色防止儿童开启的盖帽和感应热封密封。
段落A.一种包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂的药物组合物。
段落B.根据段落A所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是有机酸化剂。
段落C.根据段落A所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。
段落D.根据段落C所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是反丁烯二酸。
段落E.根据段落C所述的药物组合物，其中所述反丁烯二酸呈微米化形式。
段落F.根据段落C所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是酒石酸。
段落G.根据段落C所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。
段落H.根据段落C所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是柠檬酸。
段落I.根据段落C所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
段落J.根据段落A到I中任一项所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约0.5至约2。
段落K.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约0.75至约1.75。
段落L.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约1至约1.75。
段落M.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约1至约1.5。
段落N.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约1.25至约1.75。
段落O.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约1至约1.5。
段落P.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约1.5。
段落Q.根据段落A到P中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式。
段落R.根据段落Q所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂形式。
段落S.根据段落Q所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊形式。
段落T.根据段落A到S中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约25mg至约500mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落U.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约50mg至约450mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落V.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约50mg至约450mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落W.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约50mg至约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落X.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约50mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落Y.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约100mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落Z.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约200mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落AA.根据段落D所述的药物组合物，其中所述反丁烯二酸粒径为使得其通过60目筛网。
段落AB.根据段落A所述的药物组合物，其中在将所述药物组合物于40℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后所述药物组合物中的小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
段落AC.根据段落A所述的药物组合物，其中在将所述药物组合物于40℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后所述药物组合物中存在超过约98％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落AD.根据段落A所述的药物组合物，其中在将所述药物组合物于60℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后所述药物组合物中的小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
段落AE.根据段落A所述的药物组合物，其中在将所述药物组合物于60℃和75％相对湿度下储存在敞开式容器中3个月之后所述药物组合物中存在超过约98％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落AF.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约60分钟时至少约30％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
段落AG.根据段落AF所述的药物组合物，其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约45分钟时至少约20％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
段落AH.根据段落AF所述的药物组合物，其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约30分钟时至少约15％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
段落AI.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约60分钟时至少约50％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
段落AJ.根据段落AI所述的药物组合物，其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约45分钟时至少约40％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
段落AK.根据段落AI所述的固体药物组合物，其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约30分钟时至少约20％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
段落AL.根据段落A到AK中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括甘露糖醇或异麦芽酮糖醇。
段落AM.根据段落AL所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括淀粉。
段落AN.根据段落AM所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的重量比是约1比1至约3比1。
段落AO.根据段落AN所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的所述重量比是约1.5比1至约3比1。
段落AP.根据段落AN所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的所述重量比是约1.75比1至约3比1。
段落AQ.根据段落AN所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的所述重量比是约1比1至约2.5比1。
段落AR.根据段落AN所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的所述重量比是约1比1至约2比1。
段落AS.根据段落AN所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的所述重量比是约2比1。
段落AT.根据段落AN所述的药物组合物，其中所述药物组合物中所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的所述重量比是约1.8。
段落AU.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和6小时之间。
段落AV.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约5小时和12小时之间。
段落AW.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约2080nM和约2110nM之间。
段落AX.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约2080nM和约2560nM之间。
段落AY.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2080nM的80％至125％之间，基于90％置信区间。
段落AZ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2560nM的80％至125％之间，基于90％置信区间。
段落BA.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在约28,900nM×hr和约30,800nM×hr之间。
段落BB.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)是约40,400nM×hr。
段落BC.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在30,800nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落BD.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当以约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)在40,400nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落BE.根据段落AA到BD中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式。
段落BF.根据段落BE所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊形式。
段落BG.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2080nM和约2100nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BH.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供约2560nM的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BI.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约28,900nM×hr和约30,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BJ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的所述受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供约40,400nM×hr的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BK.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落BL.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约5小时和约12小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落BM.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2080nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BN.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2560nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BO.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在30,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BP.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在40,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至24)的装置，且其中所述组合物包括约800mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落BQ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
向不显示进食效果的受试者提供所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的装置。
段落BR.一种包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的药物组合物，其中当向受试者施用时所述药物组合物不显示进食效果。
段落BS.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约0.5至约1.5。
段落BT.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约0.5至约1.25。
段落BU.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约0.5至约1。
段落BV.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约1.2。
段落BW.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约0.9。
段落BX.根据段落J所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的所述摩尔比是约0.7。
段落BY.根据段落T所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约50mg至约300mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
段落BZ.根据段落F所述的药物组合物，其中所述酒石酸的粒径是使得其通过30目筛网。
段落CA.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和5小时之间。
段落CB.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2.5小时和4.7小时之间。
段落CC.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2.4小时和4.7小时之间。
段落CD.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2.6小时和4.8小时之间。
段落CE.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4小时和8小时之间。
段落CF.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4.6小时和5.4小时之间。
段落CG.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4.5小时和7.2小时之间。
段落CH.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约4.2小时和6.7小时之间。
段落CI.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1200nM和3500nM之间。
段落CJ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约2800nM之间。
段落CK.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1490nM和约3030nM之间。
段落CL.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1670nM和约2930nM之间。
段落CM.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1500nM和约3500nM之间。
段落CN.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1810nM和约3070nM之间。
段落CO.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约2210nM和约2990nM之间。
段落CP.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在约1990nM和约2810nM之间。
段落CQ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间。
段落CR.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间。
段落CS.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间。
段落CT.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间。
段落CU.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间。
段落CV.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间。
段落CW.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间。
段落CX.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间。
段落CY.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约30,000nM×hr和约85,000nM×hr之间。
段落CZ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间。
段落DA.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间。
段落DB.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间。
段落DC.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约35,000nM×hr和约90,000nM×hr之间。
段落DD.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间。
段落DE.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间。
段落DF.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间。
段落DG.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在3.6小时的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DH.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在3.5小时的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DI.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在3.7小时的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DJ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在5小时的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DK.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在5.8小时的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DL.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在5.4小时的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DM.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2150nM的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DN.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2260nM的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DO.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2300nM的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DP.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2440nM的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DQ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2600nM的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DR.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax在2400nM的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DS.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在52,900nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DT.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在56,100nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DU.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在57,200nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DV.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在58,800nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DW.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在71,800nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DX.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)在64,400nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DY.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在53,800nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落DZ.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在57,200nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落EA.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在58,300nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落EB.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在59,400nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落EC.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在73,300nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落ED.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于进食状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)在65,700nM×hr的约80％至约125％内(在90％置信区间下)。
段落EE.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2小时和约5小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落EF.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约6小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落EG.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约8小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落EH.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约4小时和约7小时之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落EI.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1500nM和约2800nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落EJ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1490nM和约3030nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落EK.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1670nM和约2930nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落EL.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1810nM和约3070nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落EM.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约2210nM和约2990nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落EN.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约1990nM和约2810nM之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落EO.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约34,100nM×hr和约71,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落EP.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约32,500nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落EQ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约37,100nM×hr和约77,300nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落ER.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约38,900nM×hr和约78,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落ES.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约58,900nM×hr和约84,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落ET.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约51,300nM×hr和约77,500nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落EU.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约34,700nM×hr和约72,900nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落EV.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约33,200nM×hr和约81,200nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落EW.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约37,800nM×hr和约78,800nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落EX.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约39,100nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落EY.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约59,400nM×hr和约87,200nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落EZ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在约51,700nM×hr和约79,700nM×hr之间的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FA.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.6小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落FB.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.5小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落FC.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在3.7小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落FD.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落FE.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5.8小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落FF.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在5.4小时的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax的装置。
段落FG.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2150nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落FH.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2260nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落FI.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2300nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落FJ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2440nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落FK.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2600nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落FL.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在2400nM的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Cmax的装置。
段落FM.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在52,900nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落FN.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在56,100nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落FO.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在57,200nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落FP.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在58,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落FQ.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在71,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落FR.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在64,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(0至120)的装置。
段落FS.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在53,800nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FT.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在57,200nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FU.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于空腹状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在58,300nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FV.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在59,400nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FW.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在73,300nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FX.一种药物组合物，其包括：
N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；和
用于在向处于进食状态的受试者施用所述药物组合物之后在所述受试者的血浆中提供在65,700nM×hr的80％至125％之间(基于90％置信区间)的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的AUC(无穷大)的装置。
段落FY.根据段落CA到ED中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是酒石酸。
段落FZ.根据段落CA到FY中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包括约600mg所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的总剂量。
段落GA.根据段落CA到FZ中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式。
段落GB.根据段落CA到GA中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊形式。
段落GC.根据段落A到GB中任一项所述的药物组合物进一步包括乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅或硬脂酸镁或其两种或更多种的任何组合。
段落GD.根据段落GC所述的药物组合物包括约20％w/w至约60％w/w的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、约5％w/w至约20％w/w的酒石酸、约15％w/w至约35％w/w的乳糖、约1％w/w至约10％w/w的羟丙甲纤维素、约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素、约1％w/w至约10％w/w的交联聚维酮、约0.05％w/w至约5％w/w的胶体二氧化硅和约0.1％w/w至约5％w/w的硬脂酸镁。
段落GE.根据段落GC所述的药物组合物包括约40％w/w至约50％w/w的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、约10％w/w至约15％w/w的酒石酸、约25％w/w至约30％w/w的乳糖、约3％w/w至约5％w/w的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、约2％w/w至约4％w/w的微晶纤维素、约4％w/w至约7％w/w的交联聚维酮、约0.1％w/w至约1％w/w的胶体二氧化硅和约0.5％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。
段落GF.根据段落GC到GE中任一项所述的药物组合物，其中乳糖是无水乳糖。
段落GG.根据段落A到GF中任一项所述的药物组合物，其中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂以掺合物形式存在于组合物中。换句话说，N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺不以至少一种酸化剂的盐形式形式存在于组合物中。
段落GH.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、酒石酸、无水乳糖、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁，其中所述组合物在一种方法中制备，所述方法包括：
将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；无水乳糖；羟丙甲纤维素；交联聚维酮的第一部分；和酒石酸添加在一起且掺混以形成第一掺合物；
筛分所述第一掺合物以形成经筛分的第一掺合物；
掺混所述经筛分的第一掺合物以形成第二掺合物；
筛分所述第二掺合物以形成经筛分的第二掺合物；
掺混所述经筛分的第二掺合物以形成第三掺合物；
添加硬脂酸镁的第一部分至所述第三掺合物且掺混以形成第四掺合物；
压实且碾磨所述第四掺合物以形成第五掺合物；
添加微晶纤维素、交联聚维酮的第二部分和胶体二氧化硅至所述第五掺合物且掺混以形成第六掺合物；和
添加硬脂酸镁的第二部分至所述第六掺合物且掺混以形成所述药物组合物。
段落GI.一种治疗患癌受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GJ.一种治疗患ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GK.一种治疗患ALK阳性癌症受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GL.一种治疗患ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GM.一种治疗患ROS1阳性癌症受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GN.一种治疗患TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GO.一种治疗患TrkA阳性癌症受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GP.一种治疗患TrkB阳性癌症受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GQ.一种治疗患TrkC阳性癌症受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物。
段落GR.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患癌受试者的方法中。
段落GS.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法中。
段落GT.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患ALK阳性癌症受试者的方法中。
段落GU.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法中。
段落GV.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患ROS1阳性癌症受试者的方法中。
段落GW.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法中。
段落GX.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患TrkA阳性癌症受试者的方法中。
段落GY.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患TrkB阳性癌症受试者的方法中。
段落GZ.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物用于治疗患TrkC阳性癌症受试者的方法中。
段落HA.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗癌症的药物。
段落HB.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的药物。
段落HC.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗ALK阳性癌症的药物。
段落HD.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的药物。
段落HE.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗ROS1阳性癌症的药物。
段落HF.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的药物。
段落HG.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗TrkA阳性癌症的药物。
段落HH.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗TrkB阳性癌症的药物。
段落HI.根据段落A到GH中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗TrkC阳性癌症的药物。
所属领域的技术人员将理解，出于任何和所有目的，如就提供书面描述而言，本文所提供的所有范围也涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文所论述的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如所属领域的技术人员还将理解的，所有用语，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等包含所列举的数字，并且指的是可以随后分解成如上文所论述的子范围的范围。最后，如所属领域的技术人员将理解，范围包含每个个别成员。因此，举例来说，具有1-3个物品的组是指具有1、2或3个物品的组。类似地，具有1-5个物品的组是指具有1、2、3、4或5个物品的组等。
仅出于便于阅读本说明书和权利要求书而呈现标题，例如(a)、(b)、(i)等。在说明书或权利要求书中使用标题不要求步骤或要素按字母或数字顺序或它们的呈现顺序执行。
以上描述公开本公开的几种方法和材料。本文公开的实施例易于在方法和材料上进行修改以及在制造方法和仪器上进行更改。对于所属领域的技术人员，通过考虑本公开或本文所提供的实施例的实践，这类修改将变得明显。因此，并不打算将本文公开的实施例限制于本文所提供的具体实施例，但其涵盖在本发明的真实范围和精神内的所有修改和替代方案。
本文所引用的所有参考文献，包含(但不限于)已公开和未公开的申请案、专利和文献参考，均以全文引用的方式并入本文中且由此成为本说明书的一部分。在以引用的方式并入的公开案和专利或专利申请案与本说明书中所含有的揭示内容相矛盾的情况下，本说明书打算替代和/或优先于任何这类矛盾材料。

Claims (28)

1.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是有机酸化剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂选自酒石酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸和盐酸甜菜碱。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是酒石酸。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是反丁烯二酸。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述反丁烯二酸呈微米化形式。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是顺丁烯二酸。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是柠檬酸。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种酸化剂是盐酸甜菜碱。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，其中所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺与所述至少一种酸化剂之间的摩尔比是约0.5至约2。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括约25mg至约800mg的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。
13.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述反丁烯二酸的粒径为使得其通过60目筛网。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在将所述药物组合物在敞开式容器中在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后所述药物组合物中小于约2％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺降解。
15.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种药物学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊形式，且其中所述片剂或胶囊具有溶解特性曲线，其中当在I型USP设备篮法中以50rpm在500mL乙酸钠缓冲液中在pH 4.5和约37℃下测试时，在约60分钟时至少约30％的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺已从所述片剂或胶囊释放。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括甘露糖醇或异麦芽酮糖醇。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括淀粉。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述甘露糖醇或异麦芽酮糖醇与所述淀粉的重量比是约1比1至约3比1。
19.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和至少一种酸化剂，其中当向处于空腹状态的受试者施用时所述药物组合物在所述受试者中提供药物动力学特性曲线，其中在向所述受试者进行所述药物组合物的所述施用之后所述受试者的血浆中的所述N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的Tmax在约2小时和6小时之间。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的药物组合物，其中当向受试者施用时所述药物组合物不显示进食效果。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物，其进一步包括乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅或硬脂酸镁或其两种或更多种的任何组合。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其包括约20％w/w至约60％w/w的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、约5％w/w至约20％w/w的酒石酸、约15％w/w至约35％w/w的乳糖、约1％w/w至约10％w/w的羟丙甲纤维素、约1％w/w至约5％w/w的微晶纤维素、约1％w/w至约10％w/w的交联聚维酮、约0.05％w/w至约5％w/w的胶体二氧化硅和约0.1％w/w至约5％w/w的硬脂酸镁。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其包括约40％w/w至约50％w/w的N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、约10％w/w至约15％w/w的酒石酸、约25％w/w至约30％w/w的乳糖、约3％w/w至约5％w/w的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、约2％w/w至约4％w/w的微晶纤维素、约4％w/w至约7％w/w的交联聚维酮、约0.1％w/w至约1％w/w的胶体二氧化硅和约0.5％w/w至约2％w/w的硬脂酸镁。
24.根据权利要求21到23中任一项所述的药物组合物，其中乳糖是无水乳糖。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的药物组合物，其中N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺和所述至少一种酸化剂以掺合物形式存在于所述组合物中。
26.一种药物组合物，其包括N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺、酒石酸、无水乳糖、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁，其中所述组合物在一种方法中制备，所述方法包括：
将N-[5-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；无水乳糖；羟丙甲纤维素；交联聚维酮的第一部分；和酒石酸添加在一起且掺混以形成第一掺合物；
筛分所述第一掺合物以形成经筛分的第一掺合物；
掺混所述经筛分的第一掺合物以形成第二掺合物；
筛分所述第二掺合物以形成经筛分的第二掺合物；
掺混所述经筛分的第二掺合物以形成第三掺合物；
添加硬脂酸镁的第一部分至所述第三掺合物且掺混以形成第四掺合物；
压实且碾磨所述第四掺合物以形成第五掺合物；
添加微晶纤维素、交联聚维酮的第二部分和胶体二氧化硅至所述第五掺合物且掺混以形成第六掺合物；和
添加硬脂酸镁的第二部分至所述第六掺合物且掺混以形成所述药物组合物。
27.一种治疗患癌受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到26中任一项所述的药物组合物。
28.一种治疗患ROS1、TrkA、TrkB或TrkC阳性癌症或其组合的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到26中任一项所述的药物组合物。
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