CN106029073A - 治疗具有ros1突变型癌细胞的患者的化合物 - Google Patents

Abstract

本文公开了如说明书中所定义的式(I)或者式2.(I)的经取代的吲唑衍生物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物；本发明的化合物可以用于治疗与失调的蛋白激酶活性相关的疾病(例如，癌症)的治疗中。

Description

治疗具有ROS1突变型癌细胞的患者的化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年2月20日提交的第61/942287号美国临时申请；2014年9月19日提交的第62/052994号美国临时申请；2014年9月25日提交的第62/055450号美国临时申请；2014年10月29日提交的第62/069999号美国临时申请的权益；以上临时申请中的每一个都通过引用整体(包括任何附图)并入本文。

合作研究协议的相关方

本文公开的组合物和方法受限于Ignyta,Inc.与Nerviano MedicalSciences s.r.l.之间的2013年10月10日生效的合作研究协议。

发明领域

本发明涉及某些取代的吲唑化合物，所述吲唑化合物调节蛋白激酶的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病。本发明还提供制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法，以及使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

发明背景

蛋白激酶(PK)的功能失常是许多疾病的标志。在人类癌症中涉及的大部分致癌基因和原癌基因编码PK。增强的PK活性还牵涉许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎以及手术后狭窄和再狭窄。

PK还牵涉炎症病况以及病毒和寄生虫的增殖。PK还可以在神经变性病症的发病机理和发展中起主要作用。

关于PK功能失常或者失调的一般参考参见，例如，CurrentOpinion in Chemical Biology 1999,3:459-465。

PK的子集是一组具有内在蛋白酪氨酸激酶活性的膜受体(RPTK)。在结合生长因子时，RPTK受到激活并且使得自身和一系列底物在细胞质中磷酸化。通过这种机制，它们可以转导用于增殖、分化或者其它生物学变化的细胞内信号。在人肿瘤中经常观察到RTPK的结构异常、过表达和激活，这表明引起细胞增殖的信号转导的组成型点火可以导致恶性转化。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是属于RTK的胰岛素受体亚家族的酪氨酸激酶受体：ALK基因位于2号染色体上并且主要在神经元细胞中表达，尤其是在发育过程中。ALK基因参与在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的大的子集中的5号染色体上核仁磷酸蛋白(NPM)基因的平衡性染色体易位。在ALK+ALCL中，作为易位的结果，NPM遍在性启动子驱动融合蛋白的异位表达，其中NPM部分二聚化以及ALK激酶结构域经历自身磷酸化并且变成组成型活性。

来自文献的许多数据已经证明，NPM-ALK融合蛋白具有强的致癌可能性并且它的异位表达是细胞转化的原因。此外，人NPM-ALK在小鼠T淋巴细胞中的组成型表达足够在具有短潜伏期的转基因动物中形成淋巴瘤变。

ALCL为以CD30抗原(Ki-1)的表面表达为特征所定义的疾病，并且占成人非霍奇金氏淋巴瘤的2％并且占儿童非霍奇金氏淋巴瘤的13％，主要影响年轻男性患者。ALK+ALCL占全部ALCL的70％并且是具有系统性症状和常见的结外侵犯(骨髓、皮肤、骨骼、软组织)的侵袭性疾病。

已发现约15％-20％的表达ALK的ALCL具有不同的染色体易位(涉及具有不同的N端部分的ALK的细胞质部分)，所有都导致ALK激酶结构域的组成型激活。

此外，发现由外胚层来源的实体瘤(例如黑素瘤、乳腺癌以及神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤文氏肉瘤、视网膜母细胞瘤)建立的细胞系表达ALK受体。

ROS1属于胰岛素受体超家族。类似于其它酪氨酸激酶受体分子，ROS1在将生长信号从细胞的外部环境转递进入细胞核中起作用。它是2个无已知的结合配体的孤儿受体酪氨酸激酶家族成员中的1个。ROS1的基因变化例如基因重排、突变或者拷贝数增加产生可以导致癌症的致癌基因(Stumpfova和Janne,2012)。发现ROS1在NSCLC患者中处于融合蛋白的形式(ROS1的6种不同的配偶体)并且存在于大约2％的患有NSCLC的患者中(Bergethon等人，2012；Davies等人，2012)。在各种其它癌症中已经检测到两种其它ROS1基因重排，所述癌症包括多形性胶质母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤(Lee等人，2013；Davies和Doebele,2013；Davies等人，2012；Shaw等人，2013)。

ROS1基因重排产生具有组成型活性激酶结构域的融合蛋白，所述激酶结构域激活细胞中导致致癌特性的下游信号传导途径，所述致癌特性包括不受控制的增殖以及用延长肿瘤细胞存活抵抗细胞死亡。这些途径包括针对细胞增殖的Ras-ERK途径以及JAK-STAT途径和PI3K/AKT途径，其调节细胞存活(抗细胞凋亡)和增殖。ROS1融合蛋白还可以激活对调节蛋白翻译至关重要的mTOR途径。具有这些途径被激活的癌症倾向于更具侵袭性，侵袭和转移导致患者具有较差的存活率(Davies和Doebele,2013)。

Trk是由一组被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有三个成员--TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养因子之间有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达并且牵涉神经元细胞的维持、信号传导和存活(Patapoutian,A.等人，Current Opinion inNeurobiology,2001,11,272-280)。NTRK1编码TrkA受体酪氨酸激酶。TrkA激活促进细胞生长和存活的PI3K/AKT途径、PKC途径和ERK1/2途径。

已经证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在许多疼痛的临床前动物模型中是有效的。例如，拮抗NGF抗体和拮抗TrkA抗体(例如，RN-624)已经在炎症性疼痛和神经性疼痛的动物模型以及人临床试验中显示是有效的(Woolf,C.J.等人，(1994)Neuroscience 62,327-331；Zahn,P.K.等人，(2004)J.Pain 5,157-163；McMahon,S.B.等人，(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)Neuroreport 8,807-810；Shelton,D.L.等人，(2005)Pain 116,8-16；Delafoy,L.等人，(2003)Pain 105,489-497；Lamb,K.等人，(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；Jaggar,S.I.等人，(1999)Br.J.Anaesth.83,442-448)。此外，最近的文献表明在炎症后，BDNF水平和TrkB信号传导在背根神经节中是增加的(Cho,L.等人，Brain Research 1997,749,358)，并且若干研究已经显示通过BDNF/TrkB途径降低传导信号的抗体抑制神经元超敏感化和相关的疼痛(Chang-Qi,L等人，MolecularPain 2008,4:27)。

此外，已经显示侵入巨噬细胞的肿瘤细胞沙样瘤直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型，表明用单克隆抗体中和NGF将癌症相关的疼痛抑制至类似或者优于吗啡的最高耐受剂量的程度。此外，BDNF/TrkB途径的激活已经牵涉于许多研究中作为各种类型的疼痛的调节剂，所述疼痛包括炎症性疼痛(Matayoshi,S.,J.Physiol.2005,569:685-95)、神经性疼痛(Thompson,S.W.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96:7714-18)和手术疼痛(Li,C.-Q.等人，Molecular Pain,2008,4(28),1-11)。因为TrkA激酶和TrkB激酶可以用作驱动生物反应的NGF的介质，所以TrkA激酶和/或其它Trk激酶的抑制剂可以为慢性疼痛状态提供有效的治疗。

最近的文献已经显示，Trk的过表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，所述癌症包括神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人，Clin.Cancer Res.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人，Journal of Gastroenterology andHepatology 2006,21(5):850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，CancerGenetics and Cytogenetics 2007,178:1-10)、星形细胞瘤和髓母细胞瘤(Kruettgen等人，Brain Pathology 2006,16:304-310)、神经胶质瘤(Hansen等人，Journal of Neurochemistry 2007,103:259-275)、黑素瘤(Truzzi等人，Journal of Investigative Dermatology 2008,128(8):2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska等人，Neuroendocrinology Letters2007,28(3),221-229.)、肺腺癌(Perez-Pinera等人，Molecular andCellular Biochemistry 2007,295(1和2),19-26)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人，Human Mutation 2008,29(5),609-616)以及结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移中是有效的。具体地，TrkA、TrkB和TrkC以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters169:107-114；Meyer,J.等人，(2007)Leukemia,1-10；Pierottia,M.A.和Greco A.,(2006)Cancer Letters 232:90-98；Eric Adriaenssens,E.等人，Cancer Res(2008)68:(2)346-351；Truzzi等人，Journal of InvestigativeDermatology 2008,128(8):2031-2040)。因此，期望Trk激酶家族的抑制剂在治疗癌症中具有效用。

Trk基因的多种基因重排已经牵涉人恶性肿瘤。例如，MPRIP-NRTK1和CD74-NRTK1的基因重排已经牵涉非小细胞肺癌的发展。TPM3-NRTK1、TGF-NTRK1和TPR-NTRK1的基因重排已经牵涉乳头状甲状腺癌的发展。TPM3-NTRK1基因重排已经牵涉结肠直肠癌的发展。在胶质母细胞瘤、AML和分泌型乳腺癌中已经鉴定NTRK1、NTRK2或者NTRK3的基因重排。在2013年，Vaishnavi等人报道了使用NGS和FISH在91位泛阴性(pan-negative)的肺腺癌患者中，有3位存在新型NTRK1融合(Vaishnavi等人，Nat Med.2013年11月:19(11):1469-72)。

此外，神经营养因子/Trk途径的抑制已经显示在治疗炎症性疾病的临床前模型中是有效的。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已经牵涉炎症性肺部疾病的临床前模型，所述炎症性肺部疾病包括哮喘(Freund-Michel,V；Frossard,N.；Pharmacology&Therapeutics(2008),117(1),52-76)、间质性膀胱炎(Hu Vivian Y等人，The Journal of Urology(2005),173(3),1016-21)、包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的炎症性肠病(Di Mola,F.F等人，Gut(2000),46(5),670-678)和诸如特应性皮炎的炎症性皮肤病(Dou,Y.-C等人，Archives of Dermatological Research(2006),298(1),31-37)、湿疹和银屑病(Raychaudhuri,S.P.等人，Journalof Investigative Dermatology(2004),122(3),812-819)。

神经营养因子/Trk途径(特别是BDNF/TrkB)也已经牵涉包括多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默氏病在内的神经变性疾病的病因学(Sohrabji,Farida；Lewis,Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology(2006),27(4),404-414)。神经营养因子/Trk途径的调节可以在这些疾病以及相关疾病的治疗中具有效用。

还认为TrkA受体对人宿主中感染克氏锥虫(Typanosoma cruzi，查加斯病(Chagas disease))的寄生虫感染的疾病过程是至关重要的(deMelo-Jorge,M.等人，Cell Host&Microbe(2007),1(4),251-261)。因此，TrkA抑制可以在治疗查加斯病以及相关的原虫感染中具有效用。

Trk抑制剂也可以发现用于治疗与骨重建的调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨转移。骨转移是癌症中常见的并发症，发生于多至70％的晚期乳腺癌或者前列腺癌(1)患者中，并且发生于大约15％至30％的肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或者肾癌患者中。溶骨性转移可以引起严重的疼痛、病理性骨折、威胁生命的高钙血症、脊髓压迫症和其它神经压迫综合征。由于这些原因，骨转移是严重并且花费昂贵的癌症并发症。因此，可以诱导增殖的成骨细胞凋亡的试剂将是高度有利的。已经在骨折的小鼠模型的骨形成区域中观察到TrkA受体和TrkC受体的表达(K.Asaumi等人，Bone(2000)26(6)625-633)。此外，在几乎所有的骨形成细胞中观察到NGF的定位(K.Asaumi等人)。最近，已经证明pan-Trk抑制剂抑制人hFOB成骨细胞中由神经营养因子与所有三种Trk受体结合而激活的酪氨酸信号传导(J.Pinski等人，(2002)62,986-989)。这些数据支持使用Trk抑制剂治疗骨重建疾病(例如癌症患者中的骨转移)的基本原理。

总之，干扰ALK信号传导或者ROS1信号传导很可能表示阻止ALCL中的肿瘤细胞增殖以及可能的其它适应症的特定且有效的方法。胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R,IGF1R)也是RTK的胰岛素受体亚族中的成员。

此外，干扰TrkA、TrkB和/或TrkC的信号传导或者它们的组合，表示阻止各种癌症中的肿瘤细胞增殖的特定且有效的方法，所述癌症包括但不限于非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

存在数条证据表明IGF-1R信号传导可以有助于肿瘤发生，并且表明干扰IGF-1R功能代表癌症中有效的治疗选择。对于IGF信号传导和IGF-1R信号传导、生理功能以及支持这种系统牵涉以上所概述的人癌症和其它病理学的证据的详细描述的概述，读者可参见本文包含的主题和参考文献上的许多综述，例如Baserga R.等人，BiochimBiophys Acta第1332卷，第F105-F126页，1997；Khandwala H.M.等人，Endocr Rev第21卷，第215-44页,2000；Le Roith D.等人，EndocrRev第22卷，第53-74页，2001；Valentinis B.等人，Mol Pathol第54卷，第133-7页，2001；Wang Y.等人，Curr Cancer Drug Targets第2卷，第191-207页，2002；Laron,Z.J Clin Endocrinol Metab第89卷，第1031-1044页，2004；Hofmann F等人，Drug Discov Today第10卷，第1041-7页,2005。

发明概述

Aventis Pharma SA名下的WO2006003276、WO2004022544和WO 2003078403中公开了治疗神经变性疾病、脑血管意外、肥胖、心血管疾病和癌症的3-氨基和3-酰氨基吲唑衍生物。

SmithKline Beecham P.L.C.名下的WO2003051847中公开了治疗糖尿病、诸如阿尔茨海默氏病和帕金森病的神经变性病况的吲唑基酰胺衍生物。

Merck GMBH名下的WO2008003396中公开了治疗肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、囊性纤维化以及与血管生成相关的疾病的吲唑衍生物。

尽管已经有了这些发展，但是对治疗此类疾病更有效的试剂仍然存在需求。

现在我们已经发现一系列吲唑是有效的蛋白质激酶抑制剂，因此可用于抗癌治疗。

因此，本发明的目的为提供由式(I)或者式2.(I)表示的取代的吲唑化合物。

更具体地，本发明的第一目的为提供由式(I)表示的取代的吲唑化合物或其异构体、互变异构体、前药或者药学上可接受的盐，

其中：·X为-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR′)-或者-C(R′R″)-，其中：οR′为任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基，并且R″为氢或者任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基；·Ar为被独立地选自以下的一个或者多个取代基任选取代的芳基或者杂芳基：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中：οR4为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5R6、OR7、SR7、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；R5和R6独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、R8R9N-C2-C6烷基、R8O-C2-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，或者R5和R6与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基；

οR7为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、COR4、SOR10、SO2R10、R8R9N-C2-C6烷基、R8O-C2-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中R4如以上所定义；

οR8和R9独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、COR4、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，或者R8和R9与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基，其中R4如以上所定义；

οR10为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR5R6、OR7、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中R5、R6、R7、R8和R9如以上所定义；

·R为任选取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；

·R1、R2和R3独立地为氢、卤素、硝基、任选取代的直链或者支链C1-C6烷基、NR5R6或者OR7，其中R5、R6和R7如以上所定义。

Takeda Pharmaceutical名下的WO2007075847，Aventis名下的WO2006003276、WO2004062662、WO2004022544和WO2003078403，Kyowa Hakko Kogyo名下的WO2006080450和康涅狄格大学名下的WO2006003276中，已经公开了可用于治疗诸如癌症、神经变性疾病、心血管疾病、代谢疾病和中枢神经系统疾病的各种疾病的若干吲唑衍生物。

尽管有了这些发展，但是对于所述疾病的有效试剂仍然存在需求。现在本发明人已经发现以下所述的式2.(I)的化合物是激酶抑制剂，因此可作为抗肿瘤剂用于治疗中。

更具体地，本发明的第二目的为提供由式2.(I)表示的取代的吲唑化合物及其药学上可接受的盐，

其中Ar为被独立地选自以下的一个或者多个取代基任选取代的芳基：卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中：

R4为氢、烯基、炔基、NR5R6、OR7、SR7、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基；

R5和R6独立地为氢、烯基、炔基、R8R9N-C2-C6烷基、R8O-C2-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基，或者R5和R6与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基；

R7为氢、烯基、炔基、COR4、SOR10、SO2R10、R8R9N-C2-C6烷基、R8O-C2-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基，其中R4如以上所定义；

R8和R9独立地为氢、烯基、炔基、COR4、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基，或者R8和R9与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基，其中R4如以上所定义；

R10为氢、烯基、炔基、NR5R6、OR7、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基，其中R5、R6、R7、R8和R9如以上所定义；R为任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基；R1、R2和R3独立地为氢、卤素、硝基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、NR5R6或者OR7，其中R5、R6和R7如以上所定义。

本发明还提供用于治疗由以下引起和/或与以下相关的疾病的方法：失调的蛋白激酶活性，特别是PLK家族、不同亚型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更具体地为Aurora 2、IGF-1R和ALK活性以及ROS1活性，并且更具体地为ALK活性和/或ROS1活性，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的由以上所定义的式(I)或者式2.(I)表示的取代的吲唑化合物。

本发明的一些实施方案治疗由失调的蛋白激酶活性引起和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病，所述失调的蛋白激酶活性选自癌症和细胞增殖病症。

本发明的一些实施方案治疗特定类型的癌症，所述癌症包括癌、鳞状细胞癌、骨髓系或者淋巴系造血系统肿瘤、间质来源的肿瘤、中枢神经系统和周围神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、上皮样血管皮瘤(epitheloid hemangiothelioma)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)和胰腺癌。

本发明的一些实施方案治疗特定类型的癌症，例如但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、浸润性导管癌(胸部)、葡萄膜黑素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、胰腺癌和髓母细胞瘤。

本发明的一些实施方案治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和ALK活性可以起作用的可能的其它适应症，例如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤以及某些类型的黑素瘤、乳腺癌、尤文氏肉瘤、视网膜母细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。

本发明的一些实施方案为通过施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。

本发明的一些实施方案为通过施用US 8,299,057(所述专利在2012年10月30日公布，其整体内容据此通过引用并入)中公开的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。本发明的一些实施方案为通过施用US 8,114,865(所述专利在2012年2月14日公布，其整体内容据此通过引用并入)中公开的分子，例如N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。

本发明的一些实施方案为通过施用US 8,299,057(所述专利在2012年10月30日公布，其整体内容据此通过引用并入)中公开的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。本发明的一些实施方案为通过施用US 8,114,865(所述专利在2012年2月14日公布，其整体内容据此通过引用并入)中公开的分子，例如N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用2012年10月30日公布的US 8,299,057(其整体内容据此通过引用并入)中的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性或者它们的组合的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用2012年2月14日公布的US 8,114,865(其整体内容据此通过引用并入)中的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC下调缺陷，例如无效突变如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC下调缺陷(例如，无效突变如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。

在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ROS1活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ROS1转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种细胞或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定诸如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种细胞或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定例如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用2012年10月30日公布的US 8,299,057(其整体内容据此通过引用并入)中的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用2012年2月14日公布的US8,114,865(其整体内容据此通过引用并入)中的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如，无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC下调缺陷，例如无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC下调缺陷(例如，无效突变，如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。

在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ROS1活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ROS1转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种细胞或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定诸如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种细胞或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定诸如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用2012年10月30日公布的US 8,299,057(其整体内容据此通过引用并入)的分子，来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况以及可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述病况以及可能的其它适应症中，ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用2012年2月14日公布的US 8,114,865(其整体内容据此通过引用并入)的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况以及可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述病况以及可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况以及可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述病况以及可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。在一些实施方案中，本发明的方法为通过施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况以及可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理，在所述病况以及可能的其它适应症中，ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合活性的调节中的缺陷或者它们的上调、误调或者缺失可能起作用。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ROS1下调缺陷(例如无效突变如ROS1缺失)相关的选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗与ROS1下调缺陷(例如无效突变如ROS1缺失)相关的选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的分子，来治疗与ROS1下调缺陷(例如无效突变如ROS1缺失)相关的选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。

在一些实施方案中，本发明的方法为通过在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC下调缺陷，例如无效突变如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC下调缺陷(例如，无效突变如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失)相关的选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌的病况、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理。

在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ROS1活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ROS1转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定诸如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在来自癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在来自癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期细胞中鉴定ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC的调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC缺失或者编码组成型活性ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种细胞或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定诸如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

在一些实施方案中，本发明的方法治疗细胞增殖病症(例如但不限于良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、动脉粥样硬化)和涉及血管平滑肌增殖或者新生内膜形成的病况(例如血管成形术或者手术后的再狭窄、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、包括糖尿病性视网膜病变和新生儿视网膜病变的视网膜病变和年龄相关性黄斑变性)、移植物血管疾病(例如可以发生在血管移植或者器官移植之后的疾病)、肢端肥大症和肢端肥大症的继发性病症以及牵涉IGF/IGF-1R信号传导的其它肥大性病况(例如纤维化肺疾病)、与慢性氧化应激或者急性氧化应激有关的病状或者氧过多引起的组织损伤、以及牵涉IGF水平升高或者IGF-1R活性升高的代谢紊乱(例如肥胖症)。

此外，本发明的方法还提供肿瘤血管生成抑制和转移抑制。

在一些实施方案中，本发明的方法还包括使有需要的哺乳动物进行与至少一种细胞抑制剂或者细胞毒素剂联合的放射治疗或者化学治疗方案。此外，本发明提供抑制ALK蛋白质活性的方法，其包括将所述蛋白质与有效量的式(I)或者式2.(I)的化合物接触。

在一些实施方案中，本发明的方法是为了抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶活性中的至少一种或者它们的组合，其包括将所述细胞与有效量的本文公开的化合物接触。一些实施方案提供抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶活性中的至少一种或者它们的组合的方法，其包括将所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物接触。一些实施方案提供抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶活性中的至少一种或者它们的组合的方法，其包括将所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物接触。一些实施方案提供抑制细胞中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶活性中的至少一种或者它们的组合的方法，其包括将所述细胞与有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物接触。

本发明还提供包含式(I)或者式2.(I)的一种或者多种化合物或它们的药学上可接受的盐以及药物可接受的赋形剂、载体或者稀释剂的药物组合物。一些实施方案提供包含选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的一种或者多种化合物或者它们的药学上可接受的盐以及药物可接受的赋形剂、载体或者稀释剂的药物组合物。一些实施方案提供包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以及药物可接受的赋形剂、载体或者稀释剂的药物组合物。一些实施方案提供包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以及药物可接受的赋形剂、载体或者稀释剂的药物组合物。

一些实施方案提供抑制患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的方法，其包括向所述患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供抑制患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的方法，其包括向所述患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供抑制患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的方法，其包括向所述患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供抑制患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合的方法，其包括向所述患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括通过向所述患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐来抑制所述患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合。

一些实施方案提供治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括通过向所述患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐来抑制所述患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合。

一些实施方案提供治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括通过向所述患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐来抑制所述患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合。

一些实施方案提供治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括通过向所述患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐来抑制所述患者中的ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC活性或者它们的组合。

一些实施方案提供治疗患者中的非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或者结肠直肠癌的方法，其包括向所述患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者中的肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供由患者中非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或者结肠直肠癌的存在引起肿瘤的方法。一些实施方案提供这样的方法：其中在患者中的一种或者多种包含肿瘤的细胞对表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种的基因存在测试呈阳性，或者在所述患者中的一种或者多种包含肿瘤的细胞显示ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶活性中的至少一种。

一些实施方案提供这样的方法：其中在患者中的一种或者多种包含肿瘤的细胞对包含基因或者基因片段的至少一种基因重排测试呈阳性，所述基因或者基因片段表达ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种。一些实施方案提供细胞对ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性的方法。一些实施方案提供细胞对ROS1激酶测试呈阳性的方法。一些实施方案提供细胞对TrkA、TrkB和TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性的方法。一些实施方案提供细胞对TrkA激酶测试呈阳性的方法。一些实施方案提供细胞对TrkB激酶测试呈阳性的方法。一些实施方案提供细胞对TrkC激酶测试呈阳性的方法。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试患者中的一种或者多种包含肿瘤的细胞是否存在ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种；以及(2)如果所述一种或者多种细胞对ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性，则向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括：(1)测试患者中的一种或者多种包含肿瘤的细胞是否存在ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种；以及(2)如果所述一种或者多种细胞对ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种测试呈阳性，则向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供这样的方法：其中向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供这样的方法：其中向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供这样的方法：其中向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患者的方法，其中来自所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者的方法，其中来自所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者的方法，其中来自所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供治疗患者的方法，其中来自所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种，所述方法包括向患者施用有效量的N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗癌症的方法，其包括向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，其中来自所述患者的一种或者多种癌细胞表达ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC激酶中的至少一种。一些实施方案提供所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法。一些实施方案提供所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法。

一些实施方案提供治疗患有癌症的患者的方法，其中来自所述患者的肿瘤是ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC阳性的，或者它们的组合，所述方法包括向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗患有ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC阳性癌症或者它们的组合的患者的方法，所述方法包括向患者施用有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗癌症患者的方法，其包括(a)获取在癌症患者的至少一种靶基因中存在至少一个基因改变的知识，其中至少一种靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3；(b)基于对所述化合物有效治疗在所述至少一种靶基因中具有所述至少一个基因改变的癌症患者的认识，选择选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐作为对癌症患者的治疗；以及(c)向所述癌症患者施用治疗有效量的所述化合物。

一些实施方案提供治疗癌症患者的方法，其包括向所述癌症患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，其中在施用所述化合物之前，已知所述癌症患者在选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变。

一些实施方案提供治疗患者中的癌症的方法，其包括向已知在选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变的所述癌症患者，施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供治疗癌症患者的方法，其中已知所述癌症患者在至少一种靶基因中具有至少一个基因改变，所述方法包括向所述癌症患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。

一些实施方案提供治疗癌症患者的方法，其中在所述治疗之前，已知所述患者在至少一种靶基因中具有至少一个基因改变，所述方法包括向所述癌症患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中所述靶基因选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3。

一些实施方案提供治疗癌症患者的方法，其包括向所述癌症患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐，其中在将所述化合物施用于所述患者之前，已知所述患者在选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变。

一些实施方案提供治疗癌症患者的方法，其包括(a)获取在选自ALK1、BDNF、NGF、NGFR、NTF3、NTF4、ROS1、SORT1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中存在至少一个基因改变的知识；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供本文所述的任何方法，其中患者或者对象罹患癌症并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌中的至少一种。

一些实施方案提供包含与一种或者多种化学治疗剂或者放射疗法联合的式(I)或者式2.(I)的药物组合物，所述放射疗法例如通常施用于治疗癌症、减轻癌症症状、防止或者延迟癌症发作的放射疗法。此类试剂可以包括但不限于抗激素剂(例如抗雌激素、抗雄激素和芳香化酶抑制剂)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的试剂、基于铂的试剂、烷化剂、DNA损伤剂或者插入剂、抗肿瘤的抗代谢物、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白的抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR的抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和缺氧反应的抑制剂。

一些实施方案提供包含如上所定义的式(I)或者式2.(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物以及一种或者多种化学治疗剂的产品或者试剂盒，作为同时、单独或者顺序地用于抗癌治疗的组合制剂。一些实施方案提供包含选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物以及一种或者多种化学治疗剂的产品或者试剂盒，作为同时、单独或者顺序地用于抗癌治疗的组合制剂。

一些实施方案提供包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物以及一种或者多种化学治疗剂的产品或者试剂盒，作为同时、单独或者顺序地用于抗癌治疗的组合制剂。一些实施方案提供包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物以及一种或者多种化学治疗剂的产品或者试剂盒，作为同时、单独或者顺序地用于抗癌治疗的组合制剂。

一些实施方案提供如以上所定义的式(I)或者式2.(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作药剂。

一些实施方案提供如以上所定义的式(I)或者式2.(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗肿瘤活性的药剂中的用途。

一些实施方案提供如以上所定义的式(I)或者式2.(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的方法。一些实施方案可以参考以下所述的以数字列出的实施方案进一步概述：

1.治疗癌症、减轻癌症症状、延迟癌症发作或者延迟癌症进展的方法，其包括以下步骤：

测定ROS1活性的调节在个体的细胞群体中是否有缺陷，并且如果所述ROS1活性的调节有缺陷，

则将选自由式(I)和式2.(I)构成的列表的分子施用于所述个体，

从而治疗癌症、减轻癌症症状、延迟癌症发作或者延迟癌症进展。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述测定ROS1活性的调节是否有缺陷包括在所述个体的细胞群体的提取物中测定ROS1激酶活性。

3.如实施方案1所述的方法，其中所述测定ROS1活性的调节是否有缺陷包括在包含所述个体的细胞群体的RNA的提取物中测定转录物积聚。

4.如实施方案1所述的方法，其中所述测定ROS1活性的调节是否有缺陷包括在所述个体的细胞群体的基因组DNA中对ROS1基因座进行测序。

5.如实施方案4所述的方法，其中所述有缺陷的ROS1活性的调节包括ROS1活性的上调。

6.如实施方案5所述的方法，其中第二蛋白质的编码区在ROS1基因座的融合表明ROS1激酶活性的上调。

7.如实施方案4所述的方法，其中所述有缺陷的ROS1活性的调节包括ROS1活性降低至较低水平。

8.如实施方案7所述的方法，其中所述ROS1基因座的无效突变表明ROS1活性降低。

9.如实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括插入。

10.如实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括编码ROS1的编码区的框架移位。

11.如实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括编码ROS1的基因座内的缺失。

12.如实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括跨越ROS1基因座的核酸序列的缺失。

13.如实施方案7所述的方法，其中影响ROS1mRNA积聚的突变表明ROS1活性降低。

14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述分子为式(I)的分子。

15.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述分子为式2.(I)的分子。

16.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述分子为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。

17.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述分子为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺。

18.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述分子为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺。

19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述癌症包括胰腺癌。

20.如实施方案1-19中任一项所述的方法，其还包括向所述个体施用放射疗法。

一些其它的实施方案可以参考以下所述的以数字列出的实施方案进一步概述：

1.选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的癌症的药剂中的用途，其中所述癌症患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变。

2.如实施方案1所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

3.如实施方案1所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

4.如实施方案1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

5.如实施方案4所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

6.如实施方案4所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

7.如实施方案1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

8.如实施方案7所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

9.如实施方案7所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

10.如实施方案1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

11.如实施方案10所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

12.如实施方案10所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

13.如实施方案1所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

14.如实施方案1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

15.如实施方案14所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结肠直肠癌。

16.如实施方案1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

17.如实施方案16所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结肠直肠癌。

18.如实施方案1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

19.如实施方案18所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结肠直肠癌。

20.在治疗患者癌症的方法中使用的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺，所述患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变，其中所述方法包括以下步骤：

a)测定所述患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中是否具有至少一个基因改变；以及

b)向所述癌症患者施用治疗有效量的所述化合物。

21.如实施方案20中的用途的化合物，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

22.治疗患者中的癌症的方法，其中已知所述患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变，所述方法包括向所述癌症患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。

一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。一些实施方案为本文所述的任何方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中所述癌症为乳头状甲状腺癌。一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中所述癌症为胰腺癌。一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。

一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中将本文所述的任何化合物以以下的量施用于所述个体：约200mg/m²至约1600mg/m²、或者约200mg/m²至约1200mg/m²、或者约200mg/m²至约1000mg/m²、或者约400mg/m²至约1200mg/m²、或者约400mg/m²至约1000mg/m²、或者约800mg/m²至约1000mg/m²、或者约800mg/m²至约1200mg/m²、或者约800mg/m²至约1200mg/m²、或者约800mg/m²至约1600mg/m²。一些实施方案包括本文所述的任何方法，其中将本文所述的任何化合物以以下的量施用于所述个体：约200mg/m²、约300mg/m²、约400mg/m²、约500mg/m²、约600mg/m²、约700mg/m²、约800mg/m²、约900mg/m²、约1000mg/m²、约1100mg/m²、约1200mg/m²、约1300mg/m²、约1400mg/m²、约1500mg/m²、约1600mg/m²、约1700mg/m²、约1800mg/m²、约1900mg/m²或者约2000mg/m²。

一些实施方案涉及如本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的药剂中的用途。本发明还涉及如本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的药剂中的用途，其中异常细胞生长是癌性的或者非癌性的。在一些实施方案中，异常细胞生长是癌性的。在另一实施方案中，异常细胞生长是非癌性的。

一些实施方案涉及本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐用作药剂。一些实施方案涉及本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异常细胞生长的药剂中的用途。

如本文所用，“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性生长和/或侵袭性生长或者肿瘤。如本文所用，“癌症”是指以形成它们的细胞类型命名的实体瘤，血癌、骨髓癌或者淋巴系统癌。实体瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌。血癌的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于源自身体的特定部位的原发性癌，已经从其开始之处扩散至身体的其它部位的转移癌，来自缓解后原始的原发性癌的复发，以及在患有与后者不同类型的癌症史的人中是新的原发性癌的第二原发性癌。

一些实施方案涉及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物(例如，药物组合物)。因此，在一些实施方案中，本发明涉及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、药物可接受的载体以及任选地至少一种其它药用剂或者药物剂的药物组合物。在一些实施方案中，至少一种其它药用剂或者药物剂为如下所述的抗癌剂。

药物可接受的载体可以包括常规的药物载体或者赋形剂。适当的药物载体包括惰性稀释剂或者填充剂、水和各种有机溶剂(例如水合物和溶剂化物)。如果需要，药物组合物可以包含其它成分例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，包含各种赋形剂(例如柠檬酸)的片剂可以与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)一起使用。此外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石的润滑剂通常用于制片目的。相似类型的固体组合物还可以用于软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose)或者乳糖(milk sugar)和高分子量的聚乙二醇。当口服施用需要水性悬浮液或者酏剂时，在其中的活性化合物可以与各种甜味剂或者调味剂、着色剂或者染料以及，如果需要，乳化剂或者悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或者它们的组合的稀释剂一起结合。

例如，药物组合物可以处于适于口服施用的形式如片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液悬浮液，适于肠胃外注射的形式如无菌溶液、悬浮液或者乳液，适于局部施用的形式如软膏剂、乳膏剂或者适于直肠施用的形式如栓剂。

示例性肠胃外施用形式包括无菌水溶液中的活性化合物的溶液或者悬浮液，例如，水性丙二醇或者葡萄糖溶液。如果需要，此类剂型可以进行适当地缓冲。

药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。

在一些实施方案中，组合物包含治疗有效量的如本文公开的化合物和药物可接受的载体。

本发明的化合物可以如以下所述以适于熟练的技术人员可识别的任何药物形式配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的本文所公开的至少一种化合物以及惰性的药物可接受的载体或者稀释剂。

为了治疗或者防止由ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC或者它们的组合介导的疾病或者病况，本发明的药物组合物以通过将治疗有效量(即，ALK、ROS1、TrkA、TrkB或者TrkC有效调控、调节或者抑制以实现治疗效能的量)的本发明的至少一种化合物(作为活性成分)与一种或者多种药学上适当的载体结合制备的适当制剂进行施用，其中所述载体可以选自例如稀释剂、赋形剂以及促进活性化合物加工成最终药物制剂的助剂。

所用的药物载体可以是固体或者液体。示例性固体载体为乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可以包括本领域已知的延时材料或者定时释放材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或者双硬脂酸甘油酯或者与石蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。可以添加其它添加剂或者赋形剂以实现所需的制剂性能。例如，可以添加诸如Labrasol、Gelucire等生物利用率增强剂或者诸如CMC(羧基-甲基纤维素)、PG(丙二醇)或者PEG(聚乙二醇)的制剂。例如，当制备胶囊制剂时，可以添加保护活性成分免受光、水分和氧化的半固体介质

如果使用固体载体，制剂可以压片，以粉末或者小丸形式置于硬明胶胶囊或者形成含片或者锭剂。固体载体的量可以变化，但是通常为约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、安瓿或者小瓶中的无菌可注射溶液或者悬浮液、或者无水液体悬浮液的形式。如果使用半固体载体，制剂可以是硬明胶胶囊制剂和软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物以适于施用模式(例如肠胃外施用或者口服施用)的单位剂型进行制备。

为了获得稳定的水溶性剂型，本发明的化合物的盐可以溶于有机酸或者无机酸的水溶液，例如0.3M琥珀酸或者柠檬酸的溶液。如果可溶性盐形式是不可获得的，试剂可以溶于适当的共溶剂或者共溶剂的组合。适当的共溶剂的实例包括浓度为总体积的0至60％的乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。在示例性实施方案中，本发明的化合物溶于DMSO并且用水稀释。组合物还可以是在诸如水或者等渗盐水或者葡萄糖溶液的适当水性介质中的活性成分的盐形式的溶液形式。

适当的制剂取决于所选择的施用途径。对于注射，可以将本发明的化合物的试剂配制成水溶液，优选为在诸如Hanks溶液、林格氏溶液或者生理盐水缓冲液的生理相容性缓冲液中。对于透粘膜施用，将适于穿透屏障的渗透液用于制剂。此类渗透液通常为本领域中已知的。

对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域已知的药物可接受的载体结合来配制化合物。此类载体使本发明的化合物能够配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等用于对将要治疗的对象进行口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以通过以下获得：使用固体赋形剂与活性成分(试剂)混合，任选地研磨所得的混合物，如果需要，并且在添加适当的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或者糖衣丸核。适当的赋形剂包括：填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇；以及纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。

糖衣丸核提供有适当的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，所述糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(Carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或者溶剂混合物。可以将染料或者颜料添加至片剂或者糖衣丸包衣用于识别或者以表征活性剂的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶组成的推入适配胶囊(push-fit capsule)、以及由明胶和增塑剂(例如，甘油或者山梨糖醇)组成的软密封胶囊。推入适配胶囊可以包含活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或者硬脂酸镁的润滑剂以及任选地稳定剂的混合。在软胶囊中，可以将活性剂溶于或者悬浮于适当的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或者液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。口服施用的所有制剂应当为适于此类施用的剂量。对于颊部施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或者锭剂。

对于鼻内施用或者通过吸入施用，根据本发明用途的化合物可以以气溶胶喷雾呈现形式使用适当的推进剂从加压包或雾化器方便地递送，所述推进剂例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其他适当的气体。就加压气雾剂而言，可以通过提供递送计量数量的阀来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器等的明胶的胶囊和药筒，其包含化合物与适当的粉末基质(例如乳糖或者淀粉)的粉末混合物。

所述化合物可以配制用于通过注射，例如，通过快速浓注(bolusinjection)或连续输注进行肠胃外施用。注射用制剂可存在于单位剂型中，例如，在安瓿或在多剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可以采用例如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可以将活性剂的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮液。适当的亲脂性溶剂或者媒介物包括脂肪油(例如芝麻油)或者合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或者甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或者葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含适当的稳定剂或者将化合物的溶解度增加至使得能够制备高度浓缩的溶液的试剂。

可选地，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适当的媒介物(例如，无菌无热原水)复原。

除了以上所述的制剂以外，本发明的化合物还可以配制为储库制剂。这种长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或肌肉内注射施用。因此，例如，所述化合物可以用适当的聚合物材料或疏水性材料(例如作为可接受的油中的乳剂)或者离子交换树脂进行配制，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。用于疏水化合物的药物载体是包含苄醇、非极性表面活性剂、水混溶有机聚合物和水相的共溶剂体系。共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是含有3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，并在无水乙醇中定容。VPD共溶剂体系(VPD：5W)包含用5％葡聚糖水溶液以1:1稀释的VPD。这种共溶剂体系充分溶解疏水化合物，并且在全身施用时其自身产生低毒性。共溶剂体系的比例可以在不破坏其溶解性和毒性特性的情况下适当变化。此外，共溶剂组分的身份可以变化：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的比例大小(fraction size)可以变化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或者多糖可以替代葡萄糖。

可选地，可以采用疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是疏水性药物的递送媒介物或者载体的已知实例。尽管由于DMSO的毒性性质而产生的通常以更高的毒性为代价，但还可以采用例如二甲基亚砜的某些有机溶剂。此外，可以使用持续释放系统递送化合物，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。已经确立各种持续释放材料并且被本领域的技术人员所知。根据化学性质，持续释放胶囊可以释放化合物长达几周多至100天以上。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用其它策略来稳定蛋白质。

药物组合物还可以包含适当的固相或者凝胶相载体或者赋形剂。这些载体和赋形剂可以提供显著改善难溶性药物的生物利用率。此类载体或者赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。此外，可以使用添加剂或者赋形剂，例如 等。

此外，可以将药物组合物并入皮肤贴剂用于将药物直接递送到皮肤上。

应当理解，本发明的试剂的实际剂量应根据所使用的特定试剂、所配制的特定组合物、施用模式、以及治疗的特定部位、宿主和疾病进行变化。鉴于所给化合物的实验数据，使用常规剂量测定试验，本领域的技术人员可以确定一组给定条件下的最佳剂量。对于口服施用，通常采用的示例性日剂量为约0.001mg/kg至约1000mg/kg体重，其中治疗过程以适当的间隔重复进行。

此外，本发明的药物可接受的制剂可以包含以下量的本发明化合物或其盐或其溶剂化物：约10mg至约2000mg、或者约10mg至约1500mg、或者约10mg至约1000mg、或者约10mg至约750mg、或者约10mg至约500mg、或者约25mg至约500mg、或者约50mg至约500mg、或者约100mg至约500mg。此外，本发明的药物可接受的制剂可以包含以下量的本发明化合物或其盐或其溶剂化物：约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或者约500mg。

此外，本发明的药物可接受的制剂可以包含以下量的本发明化合物或其盐或其溶剂化物：约0.5w/w％至约95w/w％、或者约1w/w％至约95w/w％、或者约1w/w％至约75w/w％、或者约5w/w％至约75w/w％、或者约10w/w％至约75w/w％、或者约10w/w％至约50w/w％。

可以将本发明的化合物或其盐或其溶剂化物以一天一次、一天两次、一天三次或者一天四次或者甚至更频繁地单独或者作为药物可接受制剂的一部分施用于罹患异常细胞生长的哺乳动物(例如人)。

本领域的普通技术人员应理解，关于本发明的化合物，每天向需要此类治疗的哺乳动物施用的特定药物制剂、剂量以及给定剂量的次数均是本领域普通技术人员的知识范围内的选择，并且可以无需过多实验而进行确定。

本文所公开的化合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌肉内注射、血管内注射或者输注)、局部施用和直肠施用。

可以调节剂量方案以提供最佳的所需反应。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用几次分开的剂量，或者可以随着治疗情况的紧急状态所示按比例减少或者增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物尤其有利于施用的简便性和剂量的均匀性。本文所用的剂量单位形式是指适合以单位剂量用于待治疗的哺乳动物对象的物理离散单位；每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格决定于并且直接取决于(a)化学治疗剂的独特特性和将要实现的特定治疗效果或者预防效果，以及(b)在混配用于治疗个体中的敏感性的此类活性化合物的领域中的固有的局限。

因此，基于本文提供的公开内容，熟练的技术人员应理解，根据治疗领域中所熟知的方法调节剂量方案和给药方案。即，可以容易地确立最大耐受剂量，以及也可以测定向患者提供可检测的治疗益处的有效量，同样地可以测定施用各种试剂以向患者提供可检测的治疗益处的暂时需求。因此，尽管本文例示了某些剂量和施用方案，但是这些实施例并不限制在本发明的实践中可以向患者提供的剂量和施用方案。

应当注意，剂量值可以随着待减轻的病况的类型和严重程度而变化，并且可以包括单次剂量或者多次剂量。还应当理解，对于任何特定对象，应该根据个体需要以及实施或者监督组合物施用的人员的专业判断随时间推移来调节具体的剂量方案，并且本文示出的剂量范围仅为示例性的，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或者实践。例如，可以基于药代动力学参数或者药效动力学参数来调节剂量，所述参数可以包括临床疗效例如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖由熟练的技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化学治疗剂的适当剂量和方案在相关领域是众所周知的，并且应当理解一旦提供本文所公开的教导，将被熟练的技术人员所涵盖。

本文所提供的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症，所述癌症包括但不限于以下的癌症：循环系统，例如，心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤]、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、纵隔和胸膜、以及其它胸内器官、血管肿瘤和与肿瘤相关的血管组织；呼吸道，例如，鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管原癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如，食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、腹部(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃部、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如，肾(腺癌、Wilm氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝，例如，肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(例如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰升糖素瘤)；骨，例如，成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如，中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜细胞瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如，妇科的、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前的宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒层-膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)以及与雌性生殖器相关的其它部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸以及与雄性生殖器相关的其它部位；血液系统，例如，血液(骨髓性白血病[急性的和慢性的]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如，唇，舌，齿龈，口底，腭和口的其它部位，腮腺，以及唾液腺的其它部位，扁桃体，口咽，鼻咽，梨状隐窝，下咽部，以及唇、口腔和咽中的其它部位；皮肤，例如、恶性黑素瘤、皮肤黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、异型增生性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和疤痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；以及其它组织，包括结缔组织和软组织，腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑素瘤和附件、乳腺、头或/和颈、肛区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺以及相关结构、淋巴结的继发性和未特指的恶性赘生物、呼吸系统和消化系统的继发性恶性赘生物以及其它部位的继发性恶性赘生物。

更具体地，当在本文中结合本发明使用时，“癌症”的实例包括选自以下的癌症：肺癌(NSCLC和SCLC)、头或颈的癌症、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛区癌、胃癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤(spinal axis tumors)或者上述癌症中的一种或多种的组合。

在一些实施方案中，本文公开的化合物和组合物可用于治疗癌症，所述癌症包括Spitz黑素瘤、嗜神经侵袭(perineural invasion)、肺大细胞神经内分泌癌、子宫癌、青少年乳腺癌、鼻咽癌、腺样囊性癌、甲状腺髓样癌、唾液腺癌、先天性婴儿纤维肉瘤、中胚叶肾瘤、食管癌(鳞状的)、弥漫大B细胞淋巴瘤、乳头状甲状腺癌和乳腺类似物分泌癌。

在一些实施方案中，可以将本文公开的化合物与以下所述的一种或者多种其它抗癌剂联合使用。当使用联合治疗时，可以将一种或者多种其它抗癌剂与本发明的化合物顺序地或者同时施用。在一些实施方案中，将其它抗癌剂在施用本发明的化合物之前施用于哺乳动物(例如，人)。在一些实施方案中，将其它抗癌剂在施用本发明的化合物之后施用于哺乳动物。在一些实施方案中，将其它抗癌剂与本文所公开的化合物同时施用于哺乳动物(例如，人)。

一些实施方案还涉及治疗哺乳动物(包括人)中的异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包括将一定量的本文所公开的如以上所定义的化合物(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)与一种或者多种(优选为一种至三种)选自抗血管生成剂和信号传导抑制剂的抗癌剂以及药物可接受的载体组合，其中作为整体时，活性剂和组合的抗癌剂的量对治疗所述异常细胞生长是治疗上有效的。

在一些实施方案中，与本文公开的化合物和本文所述的药物组合物结合使用的抗癌剂为抗血管生成剂(例如，防止肿瘤生成新的血管的试剂)。抗血管生成剂的实例包括例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2(环氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼(sunitinib，)、贝伐单抗(bevacizumab，)、阿西替尼(axitinib，AG 13736)、SU 14813(Pfizer)和AG13958(Pfizer)。

其它抗血管生成剂包括瓦他拉尼(vatalanib，CGP 79787)、索拉非尼哌加他尼八钠(pegaptanib octasodium，)、凡德他尼(vandetanib，)、PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、雷珠单抗(ranibizumab，)、(AE 941)、四硫代钼酸盐(tetrathiomolybdata，)、AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、替拉替尼(telatinib，BAY 57-9352)和CP-868,596(Pfizer)。

其它抗血管生成剂包括恩扎妥林(enzastaurin，LY 317615)、米哚妥林(CGP 41251)、哌立福新(KRX 0401)、替普瑞酮和UCN 01(Kyowa Hakko)。

可以与本文公开的化合物和本文所述的药物组合物结合使用的抗血管生成剂的其它实例包括塞来昔布帕瑞昔布地拉昔布(deracoxib，SC 59046)、罗美昔布(lumiracoxib，)、伐地昔布罗非昔布艾拉莫德IP 751(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)和依托昔布

其它抗血管生成剂包括依昔舒林双水杨酯二氟尼柳布洛芬酮洛芬萘丁美酮吡罗昔康萘普生 双氯芬酸吲哚美辛舒林酸托美丁依托度酸酮咯酸和奥沙普秦

其它抗血管生成剂包括ABT 510(Abbott)、阿雷司他(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、incyclinide和PCK 3145(Procyon)。

其它抗血管生成剂包括阿维Aplitidepsin西仑吉肽(cilengtide，EMD 121974)、考布他汀A4(CA4P)、维甲酰酚胺(4HPR)、卤夫酮(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞马司他(rebimastat，BMS 275291)、卡妥索单抗来那度胺角鲨胺沙利度胺(NSC 631570)、(MEDI 522)和唑来膦酸

在一些实施方案中，抗癌剂为所谓的信号转导抑制剂(例如，抑制调节分子控制细胞内传达细胞生长、分化以及存活的基本过程的方式)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或者丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地，信号转导抑制剂包括，例如，ALK抑制剂、ROS1抑制剂、TrkA抑制剂、TrkB抑制剂、TrkC抑制剂、法尼基蛋白质转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT途径的抑制剂和所谓的多靶向激酶抑制剂。

优选的信号转导抑制剂包括吉非替尼西妥昔单抗埃罗替尼曲妥珠单抗舒尼替尼伊马替尼和PD325901(Pfizer)。

可以与本文所公开的化合物和本文所述的药物组合物结合使用的信号转导抑制剂的其它实例包括BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼培利曲索(pelitrexol，AG 2037)、马妥珠单抗(EMD7200)、尼妥珠单抗(TheraCIM)、帕尼单抗凡德他尼帕唑帕尼(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)和(TP 38)。

信号转导抑制剂的其它实例包括PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(CI 1033)、帕妥珠单抗拉帕替尼培利替尼(EKB 569)、米替福新BMS 599626(Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T(E75癌症疫苗)、(IDM 1)、木利替尼(TAK-165)、CP-724,714(Pfizer)、帕尼单抗拉帕替尼PF-299804(Pfizer)、培利替尼(EKB 569)和帕妥珠单抗

信号转导抑制剂的其它实例包括ARRY 142886(ArrayBiopharm)、依维莫司佐他莫司西罗莫司酯化物(temsirolimus，)、AP 23573(ARIAD)和VX 680(Vertex)。

此外，其它信号转导抑制剂包括XL 647(Exelixis)、索拉非尼LE-AON(Georgetown University)和GI-4000(GlobeImmune)。

其它信号转导抑制剂包括ABT 751(Abbott)、阿伏西地(alvocidib)(夫拉平度)、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、依利奈法德(indisulam，E 7070)、塞利西利(seliciclib，CYC 200)、BIO112(One Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PD 0332991(Pfizer)、AG 024322(Pfizer)、LOXO-101(Loxo Oncology)、克里唑替尼(crizotinib)和色瑞替尼(ceritinib)。

在一些实施方案中，本文公开的化合物与典型的抗肿瘤剂一起使用。典型的抗肿瘤剂包括但不限于激素调节剂，例如激素的、抗激素的、雄性激素激动剂、雄性激素拮抗剂和抗雌性激素治疗剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、基因沉默试剂或者基因活化剂、核糖核酸酶、proteosomics、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物来源的纺锤体抑制剂、铂配位的化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(VTA)和他汀类。

与本文所公开的化合物，任选地与一种或者多种其它试剂用于联合治疗的典型抗肿瘤剂的实例包括但不限于糖皮质激素，例如地塞米松、强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松以及孕激素例如甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮(Megace)、米非司酮(RU-486)、选择性雌激素受体调节剂(SERM；例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、苯卓昔芬、非培米芬、奥美昔芬、奥培米芬、替米利芬、托瑞米芬、曲洛司坦和CHF 4227(Cheisi))、选择性雌性激素受体下调剂(SERD；例如氟维司群)、依西美坦(Aromasin)、阿那曲唑(Arimidex)、阿他美坦、法倔唑、来曲唑(Femara)、促性腺素释放激素(GnRH；还通常被称为促黄体激素释放激素[LHRH])激动剂例如布舍瑞林(Suprefact)、戈舍瑞林(Zoladex)、亮丙瑞林(Lupron)和曲普瑞林(Trelstar)、阿巴瑞克(Plenaxis)、比卡鲁胺(Casodex)、环丙孕酮、氟他米特(Eulexin)、甲地孕酮、尼鲁米特(Nilandron)和奥沙特隆、度他雄胺、爱普列特、非那雄胺、锯叶棕榈(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、他莫昔芬、依西美坦、阿那曲唑、法倔唑、福美司坦、来曲唑以及它们的组合。

与本文所公开的化合物联合使用的典型抗肿瘤剂的其它实例包括但不限于辛二酰苯胺(suberolanilide)异羟肟酸(SAHA,Merck Inc./AtonPharmaceuticals)、缩酚酸肽(FR901228或者FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸新戊酰基氧基甲酯和PXD-101；豹蛙酶(ranpirnase)、PS-341(MLN-341)、万珂(硼替佐米)、9-氨基喜树碱、贝洛替康、BN-80915(Roche)、喜树碱、二氟替康、伊朵堤卡林(edotecarin)、依喜替康(Daiichi)、吉马替康、10-羟基喜树碱、伊立替康HCl(Camptosar)、勒托替康、Orathecin(鲁比替康，Supergen)、SN-38、拓扑替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、伊朵堤卡林、拓扑替康、阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、道诺霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、加柔比星、羟基尿素、萘莫柔比星、novantrone(米托蒽醌)、吡柔比星、匹克生琼、甲基苄肼、蝴蝶霉素、索布佐生、特卢普塞(tafluposide)、戊柔比星、右雷佐生(右丙亚胺)、氮芥N-氧化物、环磷酰胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕兹醌(apaziquone)、布塔利星(brostallicin)、苯达莫司汀、白消安、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀、马磷酰胺、二氯甲基二乙胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、丝裂霉素C、米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替哌以及铂配位的烷基化化合物例如顺铂、Paraplatin(卡铂)、依铂、洛铂、奈达铂、Eloxatin(奥沙利铂，Sanofi)、链脲菌素、赛曲铂(satrplatin)以及它们的组合。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物与以下一起使用：二氢叶酸还原酶抑制剂(例如甲氨蝶呤和NeuTrexin(葡萄糖醛酸三甲曲(trimetresate glucuronate)))、嘌呤拮抗剂(例如6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(Clolar)、氟达拉滨、奈拉滨和雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、Alimta(培美曲赛二钠，LY231514，MTA)、卡培他滨阿糖胞苷、(吉西他滨，Eli Lilly)、替加氟(UFT Orzel或Uforal并且包括替加氟、吉莫斯特(gimestat)和奥特斯特(otostat)的TS-1组合)、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷(包括ocfosfate、磷酸硬脂酸酯、缓释脂质体形式)、依诺他滨、5-阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨和乙炔基胞苷)以及其它抗代谢物例如依氟鸟氨酸、羟基脲、甲酰四氢叶酸、洛拉曲塞(Thymitaq)、triapine、三甲曲沙、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸、AG-014699(Pfizer Inc.)、ABT-472(Abbott Laboratories)、INO-1001(Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687(KuDOS Pharmaceuticals)和GPI 18180(Guilford Pharm Inc)以及它们的组合。

与本文公开的化合物、任选地一种或者多种其它试剂联合治疗使用的典型抗肿瘤细胞毒素剂的其它实例包括但不限于Abraxane(Abraxis BioScience,Inc.)、Batabulin(Amgen)、EPO906(Novartis)、长春氟宁(Bristol-Myers Squibb Company)、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新制癌菌素(Zinostatin)、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(Navelbine)、多西紫杉醇(Taxotere)、奥他赛(Ortataxel)、紫杉醇(包括Taxoprexin-DHA/紫杉醇的结合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、赛特铂、Camptosar、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂(Eloxatin)、泰索帝阿利维A酸、莰佛胺DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸、L-门冬酰胺酶、培门冬酶乙丙昔罗(-放射治疗)、贝沙罗汀替米利芬(DPPE-增强细胞毒素的功效)、(Biomira)、维甲酸替拉扎明莫特沙芬钆(mAb)和NBI-3001(Protox therapeutics)、聚谷氨酸酯-紫杉醇以及它们的组合。

与本文公开的化合物、任选地一种或者多种其它试剂联合治疗使用的典型抗肿瘤剂的其它实例包括但不限于，例如Advexin(ING201)、TNFerade(GeneVec，在对放射治疗的响应中表达TNFα的化合物)、RB94(Baylor College of Medicine)、Genasense(Oblimersen，Genta)、康普瑞汀A4P(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Lipitor,Pfizer Inc.)、普伐他汀(Pravachol,Bristol-MyersSquibb)、洛伐他汀(Mevacor,Merck Inc.)、辛伐他汀(Zocor,Merck Inc.)、氟伐他汀(Lescol,Novartis)、西立伐他汀(Baycol,Bayer)、瑞舒伐他汀(Crestor,AstraZeneca)、Lovostatin、烟酸(Advicor,Kos Pharmaceuticals)、Caduet、立普妥、托彻普以及它们的组合。

一些实施方案涉及治疗需要此类治疗的人中的乳腺癌的方法，其包括向所述人施用一定量的本文公开的化合物与选自以下的一种或者多种(优选一种至三种)抗癌剂的组合：曲妥单抗、它莫西芬、多西紫杉醇、紫杉醇、卡倍他滨、吉西他滨、长春瑞滨、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。

一些实施方案提供通过施用一定量的本文公开的化合物与一种或者多种(优选一种至三种)抗癌剂联合治疗需要此类治疗的哺乳动物(例如人)中的结肠直肠癌的方法。特定抗癌剂的实例包括通常在辅助性化学治疗中使用的那些抗癌剂，例如FOLFOX，5-氟尿嘧啶(5-FU)或者卡培他滨(Xeloda)、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(Eloxatin)的组合。特定抗癌剂的其它实例包括通常在转移性疾病的化学治疗中使用的那些抗癌剂，例如FOLFOX或者FOLFOX与贝伐单抗(Avastin)的组合；以及FOLFIRI，5-FU或者卡培他滨、甲酰四氢叶酸和伊立替康(Camptosar)的组合。其它实例包括17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、aplidine(plitidepsin，Aplidin)、Aroplatin、阿西替尼(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、卡介苗(BCG)、贝伐单抗(Avastin)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、硼替佐米(万珂)、C-1311(Symadex)、美坎珠单抗(cantuzumab mertansine)、卡培他滨(Xeloda)、西妥昔单抗(Erbitux)、克罗拉滨(Clofarex)、CMD-193、康普瑞汀、Cotara、CT-2106、CV-247、地西他滨(Dacogen)、E-7070、E-7820、伊朵堤卡林、EMD-273066、恩扎妥林(LY-317615)、埃博霉素B(EPO-906)、埃罗替尼(Tarceva)、flavopyridol、GCAN-101、吉非替尼(Iressa)、huA33、huC242-DM4、伊马替尼(Gleevec)、依利奈法德、ING-1、伊立替康(CPT-11，Camptosar)ISIS 2503、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(Tykerb)、马帕木单抗(mapatumumab)(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(Abregrin)、丝裂霉素、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奥利默森(Genasense，G3139)、OncoVeX、ONYX 015(CI-1042)、奥沙利铂(Eloxatin)、帕尼单抗(ABX-EGF，Vectibix)、培利替尼(EKB-569)、培美曲塞(Alimta)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(依维莫司)、RAV-12、白藜芦醇、Rexin-G、S-1(TS-1)、塞利西利、SN-38脂质体、葡萄糖酸锑钠(SSG)、索拉非尼(Nexavar)、SU-14813、舒尼替尼(Sutent)、西莫罗司酯化物(CCI 779)、四硫钼酸盐、沙立度胺(thalomide)、TLK-286(Telcyta)、拓扑替康(Hycamtin)、曲贝替定(Yondelis)、瓦他拉尼(PTK-787)、伏立诺他(SAHA，Zolinza)、WX-UK1和ZYC300，其中一定量的活化剂连同一定量的组合的抗癌剂在治疗结肠直肠癌中是有效的。

一些实施方案提供治疗需要此类治疗的人中的肾细胞癌的方法，其包括向所述人施用一定量的本文公开的化合物与选自以下的一种或者多种(优选一种至三种)抗癌剂的组合：卡培他滨(Xeloda)、干扰素α、白细胞介素－2、贝伐单抗(Avastin)、吉西他滨(Gemzar)、沙利度胺、西妥昔单抗(Erbitux)、瓦他拉尼(PTK－787)、Sutent、AG-13736、SU-11248、Tarceva、Iressa、拉帕替尼和Gleevec，其中一定量的活性剂连同一定量的组合的抗癌剂在治疗肾细胞癌中是有效的。

一些实施方案提供治疗需要此类治疗的人中的黑素瘤的方法，其包括向所述人施用一定量的本文公开的化合物与选自以下的一种或者多种(优选一种至三种)抗癌剂的组合：干扰素α、白细胞介素－2、替莫唑胺(Temodar)、多西紫杉醇(Taxotere)、紫杉醇、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(亦称为BCNU)、顺铂、长春花碱、它莫昔芬、PD-325,901、阿西替尼、贝伐单抗(Avastin)、沙利度胺、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK-787)、Sutent、CpG-7909、AG-13736、Iressa、拉帕替尼和Gleevec，其中一定量的活性剂连同一定量的组合的抗癌剂在治疗黑素瘤中是有效的。

一些实施方案提供治疗需要此类治疗的人中的肺癌的方法，其包括向所述人施用一定量的本文公开的化合物与选自以下的一种或者多种(优选一种至三种)抗癌剂的组合：卡培他滨(Xeloda)、贝伐单抗(Avastin)、吉西他滨(Gemzar)、多西紫杉醇(Taxotere)、紫杉醇、培美曲塞二钠(Alimta)、Tarceva、Iressa、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春花碱和Paraplatin(卡铂)，其中一定量的活性剂连同一定量的组合的抗癌剂在治疗肺癌中是有效的。

发明详述

本文公开了治疗由失调的蛋白激酶活性(特别是ROS家族、PLK家族、不同亚型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、FLT3、JAK2、IGF-R、ALK、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更具体地为Aurora 2、IGF-1R和ALK活性和ROS1活性，并且更具体地为ALK活性和/或ROS1活性)引起和/或与以上相关的疾病、减轻其症状、延迟其发展、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的由如以下所定义的式(I)或者式2.(I)表示的取代的吲唑化合物。

一些实施方案提供了治疗由失调的蛋白激酶活性引起和/或与失调的蛋白激酶活性相关的疾病的方法，所述失调的蛋白激酶活性选自癌症和细胞增殖病症。

一些实施方案提供了治疗特定类型的癌症的方法，所述癌症包括癌、鳞状细胞癌、骨髓系或者淋巴系造血系统肿瘤、间质来源的肿瘤、中枢神经系统和周围神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、上皮样血管皮瘤、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌、卡波西氏肉瘤和胰腺癌。

一些实施方案提供了治疗特定类型的癌症的方法，所述癌症例如但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、浸润性导管癌(胸部)、葡萄膜黑素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、胰腺癌和髓母细胞瘤。

一些实施方案提供治疗ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和可能的ALK活性可以起作用的其它适应症的方法，所述其它适应症例如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤以及某些类型的黑素瘤、乳腺癌、尤文氏肉瘤、视网膜母细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。

一些实施方案提供通过施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理的方法，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。

一些实施方案提供通过施用2012年10月30日公布的US8,299,057(其整体内容据此通过引用并入)的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理的方法，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。一些实施方案提供通过施用2012年2月14日公布的US8,114,865(其整体内容据此通过引用并入)的分子，来治疗胰腺癌和可能的其它适应症、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理的方法，在所述胰腺癌和可能的其它适应症中，ROS1活性的调节中的缺陷或者其上调、误调或者缺失可能起作用。

一些实施方案提供通过在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1下调缺陷，例如无效突变如ROS1缺失，并向所述个体施用如本文所公开的式(I)的分子，例如N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或者N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，来治疗与ROS1下调缺陷(例如，无效突变，如ROS1缺失)相关的胰腺癌、减少其症状、减轻其症状、延迟其发作或者以其它方式在药学上对其进行处理的方法。

一些实施方案提供在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)，包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的细胞提取物中测定ROS1活性。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的RNA群体中测定ROS1转录物积聚。在一些实施方案中，在个体的癌症或者癌症前期胰腺细胞中鉴定ROS1调节缺陷(如上调缺陷或者下调缺陷，例如，诸如ROS1缺失或者编码组成型活性ROS1激酶的ROS1嵌合体基因座的无效突变)包括在包含来自胰腺癌细胞群体或者癌症前期细胞群体的一种细胞或者多种细胞的一种细胞或者多种细胞或者细胞群体中测定诸如基因组脱氧核糖核酸序列的核酸序列。

一些实施方案提供治疗细胞增殖病症(例如但不限于良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、动脉粥样硬化)和涉及血管平滑肌增殖或者新生内膜形成的病况(例如血管成形术或者手术后的再狭窄、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、包括糖尿病性视网膜病变和新生儿视网膜病变的视网膜病变和年龄相关性黄斑变性)、移植物血管疾病(例如可以发生在血管移植或者器官移植之后的疾病)、肢端肥大症和肢端肥大症的继发性病症以及牵涉IGF/IGF-1R信号传导的其它肥大性病况(例如纤维化肺疾病)、与慢性氧化应激或者急性氧化应激有关的病状或者氧过多引起的组织损伤、以及牵涉IGF水平升高或者IGF-1R活性升高的代谢紊乱(例如肥胖症)的方法。

此外，本发明的方法还提供肿瘤血管生成抑制和转移抑制。

一些实施方案还包括使有需要的哺乳动物进行与至少一种细胞抑制剂或者细胞毒素剂联合的放射治疗或者化学治疗方案。此外，本发明提供抑制ALK蛋白质活性的方法，其包括将所述蛋白质与有效量的式(I)或者式2.(I)的化合物接触。

式I

式(I)的化合物可以具有一个或者多个非对称中心，并且因此可以作为单独的光学异构体或者外消旋混合物存在。因此，式(I)的化合物的所有可能的异构体及其混合物都在本发明的范围内。

来源于哺乳动物的新陈代谢的式(I)的化合物的衍生物以及式(I)的化合物的药物可接受的生物前体(又被称为前药)也在本发明的范围内。

除上述之外，如本领域的技术人员所知，式(I)的化合物的吡唑环上的未被取代的氮在溶液中快速平衡以形成如下所述的互变异构体的混合物：

X、Ar、R、R1、R2和R3如以上所定义。

因此，在本发明中，在仅有一个互变异构体表示式(I)的化合物的情况下，另一个互变异构体(Ia)也在本发明的范围内，除非另外特别指明。

除非另外说明，本文所使用的一般术语具有如适用于式(I)的以下所报告的含义。

术语“直链或者支链C1-C6烷基”是指饱和的脂肪族烃基，包括1个至6个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可以是取代或者未取代的。当被取代时，取代基团优选为独立地选自以下的一个至三个：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“C3-C6环烷基”是指3元至6元的所有碳单环，所述碳单环可以包含一个或者多个双键但是不具有完全共轭的π电子体系。环烷基的实例不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环己二烯基。环烷基可以是取代或者未取代的。当被取代时，取代基团优选为独立地选自以下的一个或者两个取代基：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“杂环基”是指3元至7元的、饱和的或者部分不饱和的碳环，其中一个或者多个碳原子被诸如氮、氧和硫的杂原子替代。杂环基的非限制性实例为，例如环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡唑啉基、异噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二噁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六亚甲基亚胺基(examethyleneiminyl)、高哌嗪基等。杂环基可以是取代或者未取代的。当被取代时，取代基团优选为独立地选自以下的一个或者两个取代基：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“芳基”是指具有1个至4个环系统的单碳环烃、双碳环烃或者多碳环烃，任选地进一步稠合或者通过单键彼此连接，其中至少一个碳环是“芳香族的”，其中术语“芳香族的”是指完全共轭的pi-电子键体系。此类芳基的非限制性实例为苯基、α-萘基或者β-萘基或者联苯基。

术语“杂芳基”是指通常具有1至3个选自N、O或者S的杂原子的5元至7元杂环的芳香族杂环；杂芳基环可以任选地进一步与芳香碳环和非芳香碳环以及杂环稠合或者连接。此类杂芳基的非限制性实例为，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基；苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。

芳基和杂芳基可以被独立地选自以下的一个或者多个(优选一个、两个或者三个)取代基任选取代：卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或者碘。

术语“C2-C6烯基”表示包含至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链的脂肪族C2-C6烃链。

代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或者2-丁烯基等。

术语“C2-C6炔基”表示包含至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链的脂肪族C2-C6烃链。

代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或者2-丁炔基等。

术语“氰基”表示-CN残基。

术语“硝基”表示-NO2基团。

术语式(I)的化合物的“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。

此类盐包括无机酸或者有机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、(D)苹果酸或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸等；在存在于式(I)的化合物中的酸性质子被金属离子或碱土离子代替或者与有机碱配位时形成上述盐，所述金属离子例如碱金属离子例如钠或钾，所述碱土离子例如钙或镁，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

其中X为-CH2-的式(I)的化合物由通式(IA)表示：

其中X为-CH(OH)-的式(I)的化合物由通式(IB)表示：

其中X为-CH(OR′)-的式(I)的化合物由通式(IC)表示：

其中X为-C(R′R″)-的式(I)的化合物由通式(ID)表示：

在一些实施方案中，这类式(I)的化合物为这样的化合物，其中：X为-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR′)-或者-C(R′R″)-，其中R′为C1-C3烷基并且R″为氢或者C1-C3烷基；R为任选取代的C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，并且R1、R2和R3独立地为氢、卤素或者羟基。

在一些实施方案中，这类式(I)的化合物为这样的化合物，其中：X为-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR′)-或者-C(R′R″)-，其中R′为甲基，R″为氢或者甲基，并且R1、R2和R3都为氢。

在一些实施方案中，这类式(I)的化合物是其中R为任选取代的芳基或者杂芳基的化合物。

在一些实施方案中，这类式(I)的化合物是其中Ar为下式基团的化合物：

Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义，并且R为任选取代的芳基。

在一些实施方案中，这类式(I)的化合物为这样的化合物，其中：Ar为下式的基团：

或者

Ra和Rb如以上所定义。

在一些实施方案中，这类式(I)的化合物为这样的化合物，其中：·Ar为下式的基团：

或者

Ra为氢、卤素、硝基、NHCOR4或者NR5R6，并且Rb为氢、硝基、NR5R6、OR7或者R8R9N-C1-C6烷基，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9如以上所定义。

本发明的具体化合物(cpd.)如下所列：

·1.N-(5-苄基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·2.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·3.N-[5-(2,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·4.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·5.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；

·6.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；

·7. 2-氨基-N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·8. 2-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·9.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·10.N-[5-(2,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·11.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·12.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·13.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·14.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·15.N-[5-(2,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·16.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·17. 2-环己基氨基-N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·18. 2-环己基氨基-N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·19.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·20.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·21.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·22.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·23. 2-苄基氨基-N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·24. 2-苄基氨基-N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·25.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·26.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·27.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·28.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·29.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·30.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·31.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·32.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·33.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·34.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·35.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲氧基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·36.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲氧基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·37.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·38.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·39.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(3-氟-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·40.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(3-氟-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·41.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基氨基-苯甲酰胺；

·42.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-苯基氨基-苯甲酰胺；

·43. 1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

·44. 1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

·45. 1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

·46. 1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

·47.N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-甲磺酰基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·48.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-甲磺酰基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·49. 2-氟-N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·50.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·51. 2-氟-N-[5-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

·52.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

·53. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-乙氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-硝基-苯甲酰胺；

·54. 2-氨基-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-乙氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；

·55.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·56.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

·57. 2-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；

·58.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；

·59.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺；

·60.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·61.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·62.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·63.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·64.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(3-甲氧基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·65.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·66.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·67.N-{5-[(3-乙氧基-苯基)-羟基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；

·68.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·69.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·70.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·71.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·72.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(3-甲氧基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·73.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·74.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-甲氧基-甲基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·75.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·76.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·77.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·78.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·79.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(3-甲氧基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·80.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·81.N-{5-[(3,5-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·82.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·83.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·84.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·85.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·86.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(3-甲氧基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·87.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·88.N-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲唑-3-基}-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·89.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·90.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·91.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·92.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·93.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·94.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·95.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·96.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·97.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·98.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·99.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-{[顺式-4-(三氟甲基)环己基]氨基}苯甲酰胺；

·100.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-{[反式-4-(三氟甲基)环己基]氨基}苯甲酰胺；

·101.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·102.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；

·103.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(顺式-4-羟基环己基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·104.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·105.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·106. 2-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·107.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·108.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-[四氢-2H-吡喃-4-基氨基]苯甲酰胺；

·109. 4-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·110.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酰胺；

·111.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-(吗啉-4-基)苯甲酰胺；

·112.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

·113.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；

·114.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺；

·115. 1-[4-{[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]氨基甲酰基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苄基]哌啶；

·116.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·117.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·118.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吗啉-4-基甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·119. 4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·120.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；

·121.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酰胺；

·122.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；

·123.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；

·124.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺；

·125.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯甲酰胺；

·126.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酰胺；

·127.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·128.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·129.N1-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N4-[2-(二甲氨基)乙基

]-N4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺；

·130.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·131.N1-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N4-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺；

·132.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·133.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·134.N1-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺；

·135.N-[5-(2-甲基-5-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·136. 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[5-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·137.N-[5-苄基-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

·138. 4-{[2-{[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]氨基甲酰基}-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯；

·139.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺；

·140. 5-(3,5-二氟苄基)-3-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酸乙酯；

·141.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

·142.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·143.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·144.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺；

·145.N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酰胺，以及

·146.N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-5-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺。

在一些实施方案中，本发明的化合物为：N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺。

在2012年10月30日公布的第8,299,057号美国专利中描述了式(I)的化合物的合成，所述专利据此通过引用整体并入。

式2.(I)

式2.(I)的化合物可以具有一个或者多个非对称中心，并且因此可以作为单独的光学异构体或者外消旋混合物存在。因此，式2.(I)的化合物的所有可能的异构体及其混合物都在本发明的范围内。

来源于哺乳动物的新陈代谢的式2.(I)的化合物的衍生物以及式2.(I)的化合物的药物可接受的生物前体(又被称为前药)也在本发明的范围内。

除上述之外，如本领域的技术人员所知，式2.(I)的化合物的吡唑环在溶液中快速平衡以形成如以所述的互变异构体的混合物：

其中Ar、R、R1、R2和R3如以上所定义。

因此，在本发明中，在仅有一个互变异构体表示式2.(I)的化合物的情况下，另一个互变异构体2.(Ia)也在本发明的范围内，除非另外特别指明。

除非另外说明，本文使用的一般术语具有如适用于式2.(I)的以下所报告的含义。

术语“直链或者支链C1-C6烷基”是指饱和的脂肪族烃基，包括1个至6个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可以是取代或者未取代的。当被取代时，取代基团优选为独立地选自以下的一个至三个：卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“C3-C6环烷基”是指3元至6元的所有碳单环，所述碳单环可以包含一个或者多个双键但是不具有完全共轭的π电子体系。环烷基的实例不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环己二烯基。环烷基可以是取代或者未取代的。当被取代时，取代基团优选为独立地选自以下的一个或者两个取代基：卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“杂环基”是指3元至7元的、饱和的或者部分不饱和的碳环，其中一个或者多个碳原子被杂原子替代。这些杂原子可以包括但不限于氮、氧和硫。杂环基的非限制性实例为，例如环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡唑啉基、异噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二噁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六亚甲基亚胺基、高哌嗪基等。杂环基可以是取代或者未取代的。当被取代时，取代基团优选为独立地选自以下的一个或者两个取代基：卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHS2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“芳基”是指具有1-4个环的单碳环、双碳环或者多碳环以及杂环的系统，各个环是稠合的或者通过单键彼此连接，其中至少一个碳环或者杂环是芳香族的。芳基的非限制性实例为，例如苯基、α-萘基或者β-萘基、9,10-二氢蒽基、茚满基、芴基、联苯基、吡咯基、呋喃甲酰基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。

术语“芳基”还可以指与非芳香族杂环进一步稠合或者连接的芳香族碳环或杂环，通常为5元至7元杂环。此类芳基的非限制性实例为，例如2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。

芳基可以被独立地选自以下的一个或者多个(优选一个、两个或者三个)取代基任选取代：卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基、任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上所定义。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或者碘。

术语“烯基”表示具有双键的直链或者支链C2-C6烃基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。

术语“炔基”表示具有三键的直链或者支链C2-C6烃基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或者2-丁炔基等。

术语“氰基”表示-CN残基。

术语“硝基”表示-NO2基团。

可选地，本文提及的“化合物”意指涵盖此类化合物的药学上可接受的盐。

本文所提及的术语式2.(I)的化合物或者任何其它化合物的“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。此类盐包括：

无机酸或者有机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、(D)苹果酸或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸等；在存在于式2.(I)的化合物中的酸性质子被金属离子或碱土离子代替或者与有机碱配位时形成上述盐，所述金属离子例如碱金属离子例如钠或钾，所述碱土离子例如钙或镁，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

在一些实施方案中，这类式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：R为任选进一步取代的C3-C6环烷基、杂环基或者芳基，并且R1、R2和R3独立地为氢、卤素或者羟基。

在一些实施方案中，这类式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：Ar为任选进一步取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或者吡嗪基。

在一些实施方案中，式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：R1、R2和R3都是氢。

在一些实施方案中，这类式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：Ar为任选进一步取代的苯基或者吡啶基，并且R为任选进一步取代的芳基。

在一些实施方案中，这类式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：

Ar为下式的基团：

或者或者

或者

其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、烯基、炔基、氰基、硝基、NHCOR4、COR4、NR5R6、NR5COR4、OR7、SR7、SOR10、SO2R10、NHSOR10、NHSO2R10、R8R9N-C1-C6烷基、R8O-C1-C6烷基，任选进一步取代的直链或者支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或者芳基，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上述定义，并且R为任选进一步取代的芳基。

在一些实施方案中，这类式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：Ar为下式的基团：

或者或者

Ra和Rb如以上所定义，并且R为任选进一步取代的芳基。

在一些实施方案中，这类式2.(I)的化合物为这样的化合物，其中：Ar为下式的基团：

或者或者

Ra为氢、卤素、硝基、NHCOR4或者NR5R6，并且Rb为氢、硝基、NR5R6、OR7或者R8R9N-C1-C6烷基，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9如以上所定义，并且R为任选进一步取代的苯基。

本发明的一些化合物(cpd.)如下所列：

1.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

2.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

3.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

4.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；

5.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；

6.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺；

7. 2-氨基-N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

8. 2-氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

9. 2-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

10.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

11.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

12.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

13.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

14.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

15. 2-环己基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

16. 2-环己基氨基-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

17.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

18.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(4-羟基-环己基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

19.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；

20.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；

21.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；

22.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；

23.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；

24.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；

25.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；

26.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；

27.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；

28.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(哌啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；

29.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

30.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

31.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

32.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

33. 1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

34. 1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

35. 1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

36.(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

37.(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

38.(S)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

39. 1H-吡咯-3-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

40. 1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

41. 1H-吡咯-3-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

42.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁酰基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

43.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-异丁酰基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

44. 2-(环丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

45. 2-(环丁烷羰基-氨基)-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

46. 2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

47. 2-(2-氨基-乙酰基氨基)-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

48.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氨基-乙酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

49.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氨基-乙酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

50. 2-(2-二甲氨基-乙酰基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

51.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-二甲氨基-乙酰基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

52. 2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

53. 2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

54.(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

55.(S)-吡咯烷-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

56.哌啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

57.哌啶-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

58.哌啶-3-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

59.哌啶-3-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

60.哌啶-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

61.哌啶-4-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

62.(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

63.四氢-呋喃-3-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

64.四氢-吡喃-4-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

65.吡啶-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

66.吡啶-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

67.吡啶-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

68. 3H-咪唑-4-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

69. 3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

70. 3H-咪唑-4-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

71. 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

72. 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

73. 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

74.呋喃-2-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

75.呋喃-2-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

76. 5-甲基-异噁唑-4-甲酸[2-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

77. 5-甲基-异噁唑-4-甲酸[2-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

78. 5-甲基-异噁唑-4-甲酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基]-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；

79.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-苯甲酰基氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

80. 2-苯甲酰基氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

81. 2-苯甲酰基氨基-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

82.N-[5-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

83.N-[5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

84.N-[5-(3,5-二氯-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

85.N-[5-(3-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

86.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

87.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

88. 4-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

89.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

90.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

91.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

92. 4-二甲氨基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

93.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲氨基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

94.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

95.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

96.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

97.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

98. 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

99.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

100.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

101.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

102.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

103.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

104.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

105.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

106. 4-(4-乙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

107.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-乙基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

108. 4-(2-二甲氨基-乙氧基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

109.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

110.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

111.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

112.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

113.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

114. 4-二甲氨基甲基-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

115.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲氨基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

116.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

117.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

118.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

119.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-哌啶-1-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

120.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

121.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-吗啉-4-基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

122.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

123.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

124.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2,4-双-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

125.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2,4-双-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

126. 4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

127.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

128. 4-(2-二乙氨基-1-甲基-乙氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

129. 4-(2-二乙氨基-1-甲基-乙氨基)-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

130. 4-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

131.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

132. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

133.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

134.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

135.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-{[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

136.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

137.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

138.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

139.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

140. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

141.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

142. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

143.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

144. 4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

145.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

146.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

147.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

148.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

149.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

150.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

151.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

152.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

153. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

154.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

155. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

156.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

157. 4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-乙氨基)-苯甲酰胺；

158.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

159.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

160.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

161. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

162.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

163. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

164.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

165. 4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

166.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-二甲氨基甲基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

167.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

168.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

169.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

170. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

171.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

172. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

173.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

174. 4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

175.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

176.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

177.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

178. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

179.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

180. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

181.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

182. 4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

183.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

184.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

185.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

186. 4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

187.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

188. 4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

189.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

190. 4-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氨基)-苯甲酰胺；

191.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

192.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

193.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

194.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

195.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

196.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-1-甲氧基甲基-丙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

197. 2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

198.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

199. 2-氟-N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

200.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

201.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-异烟酰胺；

202.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-异烟酰胺；

203.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-异烟酰胺；

204.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-异烟酰胺；

205.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；

206.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；

207.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；

208.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-烟酰胺；

209.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-异烟酰胺；

210.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-3-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-异烟酰胺；

211.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-烟酰胺；

212.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-烟酰胺；

213. 3-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺；

214.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-氟-2-硝基-苯甲酰胺；

215. 2-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；

216.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-2-异丁基氨基-苯甲酰胺；

217.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-2-硝基-苯甲酰胺；

218.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-硝基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺；

219.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯甲酰胺；

220.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；

221.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-4-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺；

222. 1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酸[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺；

223.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

224.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

225.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

226.N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；

227.N-[5-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺以及

228.N-(5-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。

本发明还提供制备式2.(I)的化合物的方法。

在2012年2月14日公布的第8,114,865号美国专利中描述了式2.(I)的化合物的合成，所述专利据此通过引用整体并入。

药理学

本文所使用的简略形式和缩写具有以下含义：Ci-居里；DMSO-二甲亚砜；ID-同一性；KDa-千道尔顿；microCi-微居里；Mg-毫克；Microg-微克；mL-毫升；microL-微升；M-摩尔；mM-毫摩尔；microM-微摩尔；nM-纳摩尔。

分子筛选

可以使用本领域技术人员已知的方法对本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶或者它们的组合的转录物积聚水平、基因组的基因座筛选方法和蛋白激酶活性进行测定。可以通过向包含本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的蛋白质提取物提供底物进行激酶测定。可以使用例如全基因组鸟枪测序对本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的基因座进行测序；或者例如使用本领域技术人员已知的PCR技术和通过本领域技术人员已知的方式产生的引物，通过对基因座或者完全或者部分横跨基因座的区域进行靶向扩增，然后对任何产生的扩增子进行测序，来对本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的基因座进行靶向测序。分子改变可以通过新一代测序(NGS)、定量逆转录聚合酶链式反应DNA扩增反应(qPCR)、荧光原位杂交(FISH)和/或免疫组织化学(IHC)来检测，并且包括基因重排、单核苷酸多态性(SNP)、插入、缺失、剪接变体、基因扩增和异常的RNA/蛋白质表达。

拷贝数变化(CNV)、点突变(SNP/SNV)、插入、缺失、基因重排、RNA/蛋白质过表达和组成型磷酸化是可测量的变化，它们可以导致本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的致癌扰动(oncogenic pertubation)，例如误调、上调或者下调(直到并且包括下调至活性彻底丧失)。基于DNA的测试可以检测CNV、SNP、插入、缺失和基因重排。基于RNA的测试可以检测本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的mRNA的过表达、低表达(直到并且包括表达彻底丧失)或者误表达和基于DNA测试中检测到的许多变化。基于蛋白质的测试使得技术人员测量本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的蛋白质的过表达、低表达(直到并且包括表达彻底丧失)或者误表达；本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的蛋白质的组成型磷酸化、组成型去磷酸化或者误磷酸化；以及本文所述的ROS1、ALK、TrkA、TrkB、TrkC或者任何激酶的激酶活性的增加、降低(直到并且包括彻底丧失)或者改变的活性模式。

包含N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制剂和剂型的制备。

包含50mg、100mg和200mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的硬明胶胶囊如下制备。

将所需量的活性成分和赋形剂称重至仓储分配区内。根据剂型的活性所需效能调整N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和甘露醇的重量。(1)手动预混N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和胶体二氧化硅至聚乙烯(PE)袋中。(2)将来自步骤1的所得混合物连同一部分预胶凝淀粉和甘露醇通过筛选尺寸为0.500mm的筛，并且在搅拌器中收集所得材料。(3)将来自步骤2的所得混合物在20-25rpm下进一步混合约20分钟。(4)将预胶凝淀粉和硬脂酸镁预混合在一起并且通过筛选尺寸为0.500mm的筛。(5)将来自步骤4的材料与来自步骤3的材料混合在一起并且在20-25rpm下混合约20分钟。(6)使用自动胶囊填充机将从步骤5获得的掺合物填充至硬明胶胶囊。包含50mg、100mg或者200mg N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的胶囊的代表性制剂如下所示。

50mg胶囊代表性批量制剂

100mg胶囊代表性批量制剂

200mg胶囊代表性批量制剂

在具有晚期实体瘤的人患者中进行N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的剂量递增研究。将N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺在持续28天的周期中以一次/每天口服给药4天、停药3天的方案进行3周，然后7天休息时间(方案A)；在持续28天的周期中一次/每天(方案B)；以及在持续28天的周期中不中断地以一次/每天给药4天、停药3天的方案进行(方案C)。在每一剂量水平下登记最少3位患者。终点包括安全性、PK以及通过实体瘤反应评价标准(RECIST)的肿瘤反应。

方案A在持续28天的周期中以每天一次(禁食状态)给药4天、停药3天的方案进行3周，然后7天休息时间的方案，对N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的递增的口服剂量进行评估。根据标准‘3+3’方案进行剂量递增。

方案B在持续28天的周期中以每天一次(进食状态)而无停歇，对N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的递增的口服剂量进行评估。

方案C在持续28天的周期中以每天一次(进食状态)给药4天、停药3天，持续4周而无停歇的方案，对N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的递增的口服剂量进行评估。

在各给药方案和各剂量下的患者

患者的癌症诊断以及相关的分子改变

以下为在给药方案A时，患者中的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的稳态pK曲线：

在给药方案A时，患者暴露于N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺以近似的剂量比例方式增加多至800mg/m²的剂量。在施用后，平均的血浆半衰期为17–44小时。最常见的经考虑可能与治疗相关的不良事件(AE)(主要为1-2级)包括恶心、感觉异常、呕吐、腹泻、虚弱、肌痛、关节痛和味觉障碍。存在一种可能与治疗相关的3级虚弱的AE。

不良事件	G1(％)	G2(％)	总计(％)**
				恶心	14(56)	2(8)	16(64)
感觉异常	15(60)	0(0)	15(60)
				虚弱	9(36)	3(12)	13(52)
呕吐	7(28)	2(8)	9(36)
				腹泻	6(24)	2(8)	8(32)
肌痛	6(24)	1(4)	7(28)
				腹痛	4(16)	2(8)	6(24)
背痛	5(20)	1(4)	6(24)
				关节痛	3(12)	3(12)	6(24)
头痛	6(24)	0(0)	6(24)
				呼吸困难	3(12)	1(4)	6(24)
发热	6(24)	0(0)	6(24)
				味觉障碍	6(24)	0(0)	6(24)
咳嗽	4(16)	1(4)	5(20)

结果

非小细胞肺癌(NSCLC)患者(N＝4)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(400mg/m2/天，方案C)的2个周期后，具有ROS1重排、s/p 2周期化疗的46岁女性实现了完全反应。完全反应持续进行(目前患者处于第2个周期)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(1200mg/m2/天，方案A)的4个周期后，患有转移性腺癌、ALK重排、s/p 4周期化疗(克唑替尼)的63岁女性实现了部分反应。部分反应持续进行(目前患者处于第10个周期)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(1200mg/m²/天，方案A)的2个周期后，患有转移性疾病(CNS转移瘤)、ROS1重排、s/p 3周期化疗(埃罗替尼)、对脑进行了s/p手术/XRT的44岁女性实现了部分反应。患者显示出持续进行的部分反应(目前患者处于第9个周期)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(400mg/m2/天，方案C)的1个周期后，具有ROS1重排、s/p 3周期化疗的63岁男性实现了部分反应。部分反应持续进行(目前患者处于第3个周期)。

结肠直肠癌(CRC)(N＝1)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(1600mg/m²，方案A)的1个周期后，患有转移性CRC、TrkA重排、s/p 3周期化疗(西妥昔单抗)的75岁女性实现了部分反应。部分反应在进行性疾病之前持续4个周期。

神经母细胞瘤(NB)(N＝1)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(以200mg/m²/天开始，并且后续剂量增加至1200mg/m²/天，方案A)的12个周期后，患有转移性NB、ALK突变、s/p 4周期化疗的22岁女性实现了部分反应。部分反应持续进行(目前患者处于第21个周期)。

在N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的这种试验中，经过3个不同的给药方案评估了总共25名患者。

在具有ROS1分子改变的非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中存在完全反应。在具有TrkA、ROS1和ALK分子改变的患者中对多种肿瘤类型(NSCLC、CRC和NB)存在5个部分反应(这些中的3个是持久的，>9个周期)；此外，存在2名患有长期稳定的NSCLC和胰腺癌疾病(11+周期)的患者。

N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺在所测试的所有给药方案中耐受良好，所述方案包括间歇施用和每天持续施用。

最常见的经考虑可能与药物相关的AE(主要为1-2级)为恶心、感觉异常、呕吐、腹泻、虚弱、肌痛、关节痛和味觉障碍。

仅观察到1种可能与药物相关的>3级的AE：虚弱(在一名患者中为3级)。

未报道由于不良事件或者药物相关的严重不良事件而引起的药物限制性毒性、研究中止。

由于暴露于N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的平台期(plateau)，方案A以1600mg/m2/天终止，并且先前示出了数据。

N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺在所测试的所有给药方案中耐受良好(在间歇性和每天持续的基础上)。最大的AE≤2级。

仅观察到1种可能与药物相关的>3级的AE：虚弱(1200mg/m²，方案A)，在剂量降低至800mg/m²/天时减弱。

在任何给药方案中未报道由于AE或者药物相关的SAE而引起的DLT、研究中止。

暴露于N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺以近似的剂量比例方式增加多至800mg/m²的剂量，其中平均血浆半衰期为17至44小时。

在方案A的整个给药周期中，响应者倾向于具有比非响应者高的暴露。

本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或者“特征在于”同义，并且是包含性或者开放式的，以及不排除额外的、未列举的要素或者方法步骤。

本文所用的术语“野生型”是指相对于所讨论的疾病，在健康个体的无疾病细胞中的蛋白质、核酸序列、等位基因、基因座或者蛋白质的活性水平。例如，野生型ROS1活性水平相当于没有ROS1相关性疾病或者疾病前状况的个体的健康细胞中的ROS1的活性水平。

在说明书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下用术语“约”修饰。因此，除非相反地指明，本文示出的数值参数是可以根据试图获得的所需性能而变化的近似值。每个数值参数应根据有效数字的数值和常规舍入方法来理解，至少并不试图将等同原则的应用限制于要求本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求的范围。

以上描述公开了本发明的几种方法和材料。本发明易于在方法和材料中进行修改以及在制造方法和设备中进行改变。从本文所公开的本发明的公开内容或者实践考虑，此类修改对于本领域的技术人员将会变得显而易见。因此，本发明无意限于本文所公开的具体实施方案，而是其涵盖本发明的真实范围和精神内的所有修改和改变。

包括但不限于公开和未公开的申请、专利和文献参考在内的本文所引用的所有参考文献都通过引用整体并入本文，并且在此成为本说明书的一部分。当通过引用并入的出版物和专利或者专利申请与本说明书包含的公开内容相矛盾时，本说明书旨在代替和/或优先于任何此类相矛盾的材料。

Claims (22)

1.选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的癌症的药剂中的用途，其中所述癌症患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

4.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

5.如权利要求4所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

6.如权利要求4所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

7.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

8.如权利要求7所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

9.如权利要求7所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述至少一种靶基因为ROS1。

12.如权利要求10所述的用途，其中所述至少一种靶基因选自NTRK1、NTRK2和NTRK3。

13.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

14.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

15.如权利要求14所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结肠直肠癌。

16.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

17.如权利要求16所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结肠直肠癌。

18.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，并且所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

19.如权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和结肠直肠癌。

20.在治疗患者癌症的方法中使用的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺，所述患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变，其中所述方法包括以下步骤：

a)测定所述患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中是否具有至少一个基因改变；以及

b)向所述癌症患者施用治疗有效量的所述化合物。

21.如权利要求20中的用途的化合物，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。

22.治疗患者中的癌症的方法，其中已知所述患者在选自ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3的至少一种靶基因中具有至少一个基因改变，所述方法包括向所述癌症患者施用治疗有效量的选自N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和N-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-基]-2-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。