FR2871158A1 - Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents

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Abstract

Indazoles substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne en particulier de nouveaux indazoles substitués spécifiques présentant une activité inhibitrice de kinases, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.

Description

z2 z=
INDAZOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT,
PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, les 5 compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- 2871158 2 à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, KDR et Tie2 sont préférées.
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés.
Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 3 par un amide et en position 6 par un aryle substitué: La demande de brevet WO 03/078403 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.
La demande de brevet WO 03/051847 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, et en position 6 par un substituant aromatique ou hétéroaromatique substitué, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à l'encontre de KDR et de Tie2.
Un des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 6 par un groupement approprié entraîne une inhibition importante des kinases KDR et Tie2. Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, était déterminante pour l'obtention d'une activité satisfaisante sur les deux kinases. Ainsi, le changement de groupe fonctionnel en position 3 de l'indazole entraîne systématiquement une chute de l'activité inhibitrice de KDR et de Tie2.
De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante: dans laquelle: 1) A est sélectionné dans le groupe constitué par: H, aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 3) L est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH- CO-CH2, NH-CH2-CO, COCH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, 0-CO-NH, CH2-NH- CO-NH, NH-CO-NH-CH2; 4) M est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH- CH2-CO, CO-CH2-NH; 5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, aikylène substitué, alkynyle substitué ; 6) R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(0)(R1), N(R2)C(0)O(R1), N(R6)C(0)N(R2)(RI), N(R6)C(S)N(R2)(RI), N(R2)S(O2)(R1), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(ORI))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, RI, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aikylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et RI sont simultanément présents sur l'un des R4, R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement: X4 x3 X-1-X. 2 A dans lequel chaque X1, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1) , N=C(R2)(RI), N(R2)C(0)(R1), N(R2)C(0)O(R1), N(R6)C(0)N(R2)(RI), N(R6) C(S)N(R2)(RI), N(R2)S(O2)(R1), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(RI), C(=N(R1))(R2), C(=N(ORI))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, RI, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et RI sont simultanément présents sur R11, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Des substituants R11 sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2 sont préférés.
R4, R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H, F, CI, Br et méthyle.
R7 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle, dans lequel F est plus particulièrement préféré. En effet, il a été trouvé que la substitution de R7 par un atome de fluor apportait une amélioration significative de l'activité biochimique, notamment en ce qui concerne l'activité inhibitrice de kinase, en particulier Tie2, KDR.
L-A est avantageusement choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2-A.
Un substituant A préféré est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle, chacun des substituants précédents pouvant être éventuellement substitué.
Un substituant A plus préféré est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
A est, de préférence, substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, 0-alkyle, 0-Aryle, 0-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (CI-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
A est, de préférence, substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, CI, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (CI-C3)alkyle-OH, (CI-C3)alkyle-N(R8)(R9), (CI-C3)alkyle-(R10), (CI-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1- C3)alkyleOH, (CI-C3)alkyleNH2, (CI-C3)alkyle0OOM, (C1-C3)alkyleSO3M; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Un substituant A particulièrement efficace pour l'obtention d'une inhibition de l'activité de kinases est choisi parmi phényle et isoxazolyle, chacun étant substitué par au moins un substituant choisi parmi halogène, (CI-C4) alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné, O-(CI-C4)alkyle, S-(C1-C4)alkyle, O-(C1- C4)alkyle halogéné, et S-(C1-C4)alkyle halogéné.
De plus, un substituant M préféré sera avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO, CO-NH, et S02.
R3 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué. Un R3 plus particulièrement préféré est hétéroaryle substitué. Parmi les hétéroaryles substitués, thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle sont des hétéroaryles de choix.
R4 et R5 sont avantageusement H. En effet, il a été observé dans ce cas une amélioration significative de l'activité vis-à-vis des kinases KDR et/ou Tie2, et généralement une amélioration de la solubilité.
Des produits acceptables, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, peuvent être choisis dans le groupe constitué par: 1-[4-(3-Ami no-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl) urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H- indazol-3-yl}-15 (thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide. D'autres produits acceptables, dans lesquels R7 est préférentiellement un halogène, plus préférentiellement du fluor, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, et présentant de fait une activité supérieure à des analogues dans lesquels R7 est différent d'un halogène, peuvent être choisis dans le groupe constitué par: 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhylphényl) urée 1 -(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(th io phèn-3-ylcarbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-{6-[4-(2,3dichlorobenzènesulfonylam ino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl}(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4,5,7-trifluoro-3-(thiophèn-3ylcarbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-[6-(4-amino-phényl)-7fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme: 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou 4) enrichie en un énantiomère; et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: É les agents aikylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine É les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le 10 carboplatine ou l'oxaliplatine É les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine É les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel) É les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone É les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex É les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, I'UFT, la floxuridine É les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la 25 cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine É les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine É le méthotrexate et l'acide folinique É les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la 20 dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques É les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
II est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. KDR et Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs.
Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ciaprès:
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor: facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cel! 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néoangiogénèse [AsaharaT. Circ. Res. (1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cel! 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P. C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).
Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et I. Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1- méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2- méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,2-d iméthylpropyle, 2,2-diméthylpropyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2- méthylpentyle, 1-éthylbutyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme alkylène fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1,2- diméthylprop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1- méthylidènylprop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme alkynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle; napht-2-yle; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle; et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle; pyrrol2-yle; pyrrol3-yle; furyle; thienyle; imidazolyle; oxazolyle; thiazolyle; isoxazolyle; isothiazolyle; 1,2,4-triazolyle; oxadiazolyle; thiadiazolyle; tétrazolyle; pyridyle; pyrimidyle; pyrazinyle; 1,3,5-triazinyle; indolyle; benzo[b] furyle; benzo[b]thiényle; indazolyle; benzimidazolyle; azaindolyle; quinoléyle; isoquinoléyle; carbazolyle; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle; adamantyle; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme substitué fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle; hétérocyclyle; alkylène; alkynyle; OH; 0-alkyle; 0-alkylène; 0-aryle; 0- hétéroaryle; NH2; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH; S-alkyle; S- aryle; S(02)H; S(02)-alkyle; S(02)-aryle; SO3H; S03-alkyle; S03-aryle; CHO; C(0)-alkyle; C(0)-aryle; C(0)OH; C(0)0-alkyle; C(0)0-aryle; OC(0)- alkyle; OC(0)-aryle; C(0)NH2; C(0)NH-alkyle; C(0)NH-aryle; NHCHO; NHC(0)- alkyle; NHC(0)-aryle; NH-cycloalkyle; NH-hétérocyclyle.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif d'une méthode utilisée pour la préparation de l'exemple 6. A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
N Boc-NH TfO,, ,OTf
HO TfO Boc
N
B(OH)2 NH2NH2,H2O Boc
H
O
O
N H Boc
HCI
- Schéma 1 - Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, WileyInterscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les 10 méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention. Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT
relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform Il (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits.
Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler FP62, gamme 30 C à 300 C, montée de 2 C par minute.
Purification par LCIMS: Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]+ + et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 4
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)carbonylamino]-1 H-indazole CIH H2N A une solution de 0,63 g de 6-(4terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7fluoro-1 H-indazole dans 20 mL de méthanol sont ajoutés 1,74 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 10 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,52 g de chlorhydrate de 6(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 Hindazole, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre IR (KBr) 2932; 1728; 1607; 1519; 1504; 1432; 1380; 1288; 1194; 1091; 914; 758 et 701 cm-1 Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, i5 en ppm) : 7,18 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,62 à 7,76 (m, 5H) ; 8,49 (m, 15 1H) ; 10,9 (s, 1 H) ; de 13,3 à 13,6 (m très étalé, 1H) 6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]7-fluoro-1 H -indazole A une solution de 0,54 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-3-amino- 7-fluoro-1 H-indazole dans 10 mL de pyridine sont ajoutés à 15 C, 0,23 g de 3chlorocarbonylthiophène. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 20 C puis dilué dans 50 mL de dichlorométhane et lavé avec 4 x 50 mL d'eau distillée. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est agité avec 10 mL d'ether isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,63 g de 6-(4amino-phényl)-1-[3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre IR (KBr) 3248; 2977; 1723; 1658; 1591; 1533; 1342; 1238; 1160; 1052 et 805 cm-1 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, 6 en ppm) : 1,52 (s, 9H) ; 7,17 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,59 à 7,65 (m, 3H) ; 7,70 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,74 (dd, J = 1,5 et 5, 0 Hz, 1H) ; 8,50 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1H) ; 9,52 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ; 13,4 (s large, 1H) 3-amino-7-fiuoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole A une solution de 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)- benzonitrile dans 25 mL d'éthanol absolu sont ajoutés 0,35 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 19 heures au reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'eau distillée, filtré et lavé avec 2x5 mL de dichlorométhane. Après essorage, 0,54 g de 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino- phényl)-1 H-indazole sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre IR (KBr) 3422; 3374; 2981; 1732; 1612; 1530; 1368; 1222; 1159; 1050; 844 et 806 cm-1 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, b en ppm) : 1,52 (s, 9H) ; 5,50 (s, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1H) ; de 7,48 à 7, 61 (m, 5H) ; 9,48 (s, 1H) ; 11,9 (s large, 1H) 2,3-Difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile A une solution de 2,3-difluoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 1,24 g d'acide 4(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 1,03 g de carbonate de sodium dans 15 mL d'eau est ajoutée puis 0,48 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à 90 C puis jetté dans 80 mL d'eau distillée. Après extraction à l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre IR (KBr) 3345; 2981; 2247; 1719; 1595; 1532; 1470; 1409; 1325; 1239; 1158; 1057; 898; 825; 665 et 522 cm-1 Spectre MS (ES+) : m/z=331 [MH+] 2,3-difluoro-4trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile A une solution de 2 g de 2,3difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 20 mL de diméthylformamide sont ajoutés 0,43 g d'hydrure de sodium par petites quantités. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, 4,84 g de Nphényltrifluorométhanesulfonimide sont ajoutés. Après 10 heures d'agitation à température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est jeté dans 100 mL d'eau distillée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis est concentrée sous pression réduite pour donner 3,68 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice (60; 35-70 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane, acétate d'éthyle (92/8 en volumes) , 0,52 g de 2,3difluoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre IR (KBr) 2245; 1497; 1442; 1232; 1138; 1035; 960; 834 et 603 cm-' Spectre MS (ES+) : m/z=288 [MH+] 20 Exemple 6 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl) -3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée A une solution de 0,88 g de Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)- carbonylamino]-1 H-indazole dans 80 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0,46 g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phénylisocyanate et 0,636 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane, acétonitrile, méthanol (96/2/2 en volumes) , 0,51 g de 1- (4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)- 3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre IR (KBr) 3418; 1659; 1608; 1542; 1442; 1339; 1264; 1200; 1122; 741 et 614 cm-1 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, b en ppm) : 7,20 (dd, J = 7,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,42 (m, 1H) ; 7,53 (dd, J = 9,0 et 10,5 Hz, 1H) ; de 7,60 à 7,72 (m, 6H) ; 7,74 (dd, J = 1,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,49 (dd, J = 1,0 et 3,0 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 9,04 (m large, 1H) ; 9, 44 (s large, 1H) ; 10,8 (s large, 1H) ; 13,4 (s très large, 1H).
Exemple 7
Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}phényl)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 15 mL d'acétonitrile. Après filtration et séchage sous vide, 0,38 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhylphényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus: Spectre IR (KBr) 3327; 3168; 1653; 1601; 1544; 1443; 1342; 1322; 1187; 1117; 1070; 809 et 5 615 cm-1 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, ô en ppm) : 7,08 (dd, J = 6,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,42 (m, 1H) ; de 7,49 à 7,65 (m, 6H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,0 Hz, 1H) ; 8,99 (d, J = 3,5 Hz, 1H) ; 9,40 (s, 1H) ; de 11, 8 à 12,5 (m très étalé), 1H.
Détermination de l'activité des composés Protocoles expérimentaux 1. KDR L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 20 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pl du composé sont ajoutés à 70 pI de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4 C. La réaction est lancée en ajoutant 20 pI de solution contenant 2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLC y exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 pCi y 33P[ATP] et 2 pM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pI) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 pM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
2. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 pl de solution contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100pl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBetal 450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Résultats: Tableau 1: structure exemple KDR TIE2 IC 50 IC (nM) 50 (nM) CF3 NH2 O â H 1 33 1785 N'N
H H
F NH2
Cl \N 2 10000 21
H
Cl,O â
O
SN
H
Cl O 3 970 5
H
N
\N / S
N
Cl O* â H
SN
H
O 4 164 799
H
N
N S
H2N N
H
F
CI CI O.O F O 5 1873 2
SN H
H N \N S
H
O
CF3 O H 6 6 9
N \N S
N
H
F
N N
H H
F
CF3 O NH2 7 137 68 \ N
H
F N'N F
H H
CI O\\ /O NH2 8 6585 10 \N
H
CI SAN F
H o
F H
CF3 \ S â/ 693 46
N
F N N H 9
H H F
is: intermédiaire de synthèse nd: non déterminé

Claims (27)

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante: R3 R4 N M dans laquelle: 1) A est sélectionné dans le groupe constitué par: H, aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 3) L est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH- CO-CH2, NH-CH2-CO, COCH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH- CO-NH, NH-CO-NH-CH2; 4) M est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH- CH2-CO, CO-CH2-NH; 5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; 6) R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R1), OS(02)(R2), N(R2)(RI), N=C(R2)(RI), N(R2)C(0)(R1), N(R2)C(0)O(R1), N(R6)C(0)N(R2)(RI), N(R6)C(S)N(R2)(RI), N(R2)S(02)(R1), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(RI), C(=N(R1))(R2), C(=N(ORI))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, RI, R6 est indépendamment sélectionné dans le R5 q,cr N R7 H Formule (I) groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et RI sont simultanément présents sur l'un des R4, R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar-L-A est: X4 X3 Xi--X2 A dans lequel chaque XI, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(RI), N=C(R2)(R1), N(R2)C(0)(R1), N(R2)C(0)O(R1), N(R6) C(0)N(R2)(RI), N(R6)C(S)N(R2)(RI), N(R2)S(O2)(R1), C(0)(R2), C(0)O(R2), C(0)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(ORI))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, RI, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et RI sont simultanément présents sur R11, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R11 est 25 sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
4. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R7 est sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R7 est F.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R4 est H.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 est H.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé 10 en ce que L-A est choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-S02-A.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle; éventuellement substitué.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, 0-alkyle, 0-Aryle, 0-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (ClC3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyle0OOM, (C1-C3)alkyleS03M; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que A est phényle ou isoxazolyle substitué par halogène, (C1-C4) alkyle, (CI-C3)alkyle halogéné, O-(CI-C4)alkyle, S-(C1-C4)alkyle, O-(C1C4)alkyle halogéné, S-(C1-C4)alkyle halogéné.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, 10 caractérisé en ce que M est sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO, CO-NH, et SO2.
16. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 est sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué.
17. Produit selon la revendication 16, caractérisé en ce que R3 est hétéroaryle substitué.
18. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'hétéroaryle est choisi parmi thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle.
19. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 et R5 sont H.
20. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: 1-[4-(3-Ami no-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhylphényl) urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 Hindazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
21. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: 1 -[4-(3-Amino-7-fluo ro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhylphényl) urée 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3ylcarbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-{6-[4-(2,3dichlorobenzènesulfonylam ino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl}(thiophèn-3-yl-carboxam ide) N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4, 5, 7-trifluoro-3-(thiophèn3-ylcarbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-[6-(4-amino-phényl)-7fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
22. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisé en ce qu'il est sous forme: 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère; et en ce qu'il est éventuellement salifié.
23. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
24. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
25. Utilisation d'un produit selon la revendication 24, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi KDR et Tie2.
26. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
27. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
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