CA2567744A1 - Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents
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Abstract
Indazoles substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne en particulier de nouveaux indazoles substitués spécifiques présentant une activité inhibitrice de kinases, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.
Description
INDAZOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE FABRIC~TION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à
l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phospho "rylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité
d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à
l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phospho "rylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité
d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-
2 à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, Aurora2, CDK4, KDR et Tie2 sont préférées.
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés.
Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 3 par un amide et en position 6 par un aryle substitué:
La demande de brevet WO 03/078403 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée. -La demande de brevet WO 03/051847 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des- amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, et en position 6 par un substituant aromatique ou hétéroaromatique substitué, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à
l'encontre de KDR et de Tie2.
Un des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 6 par un groupement approprié entraîne une inhibitiôn importante des kinases KDR et Tie2. Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, était déterminante pour l'obtention d'une activité satisfaisante sur les deux kinases. Ainsi, le changement de groupe fonctionnel en position 3 de l'indazole entraîne systématiquement une chute de l'activité inhibitrice de KDR et de Tie2.
De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué
afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante.
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés.
Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 3 par un amide et en position 6 par un aryle substitué:
La demande de brevet WO 03/078403 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée. -La demande de brevet WO 03/051847 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des- amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, et en position 6 par un substituant aromatique ou hétéroaromatique substitué, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à
l'encontre de KDR et de Tie2.
Un des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 6 par un groupement approprié entraîne une inhibitiôn importante des kinases KDR et Tie2. Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, était déterminante pour l'obtention d'une activité satisfaisante sur les deux kinases. Ainsi, le changement de groupe fonctionnel en position 3 de l'indazole entraîne systématiquement une chute de l'activité inhibitrice de KDR et de Tie2.
De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué
afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante.
3 Ces produits répondent à la formule (I) sûivante :
R5 ~
~ \N
AL '-Ar N
Formule (I) dans laquelle :
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par : H, aryle, hétéroaryle, ary(e substitué, hétéroaryle substitué ;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
3) L est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-S02, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;
R5 ~
~ \N
AL '-Ar N
Formule (I) dans laquelle :
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par : H, aryle, hétéroaryle, ary(e substitué, hétéroaryle substitué ;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
3) L est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-S02, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;
4) M est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-S02, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH;
5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué
par H, alkyle, aikylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyie substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ;
par H, alkyle, aikylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyie substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ;
6) R4, R5 et R7 sont indé.pendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(02)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(02)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(Rl), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(Rl); dans lequel chaque R2, R1, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitùé, hétéroaryfe substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur l'un des R4, R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement :
.._.. _. _ . _. _ , . _ . . _ ...
Xl-X2 A
, dans lequel chaque Xl, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(RI), OS(02)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(RI), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(02)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, RI, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkyiène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, aikynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et RI sont simultanément présents sur R11, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Des substituants R11 sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, CI, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2 sont préférés.
R4, R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H, F, Ci, Br et méthyle.
R7 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par F, CI, Br et méthyle, da,ns lequel F est plus particulièrement préféré. En effet, il a été
5 trouvé que la substitution de R7 par un atome de fluor apportait une amélioration significative de l'activité biochimique, notamment en ce qui concerne l'activité inhibitrice de kinase, en particulier Tie2, KDR.
L-A est avantageusement choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-S02-A.
Un substituant A préféré est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, tienzoxazolyle, et benzothiazolyle, chacun des substituants précédents pouvant être éventuellement substitué.
Un substituânt A plus préféré est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
A est, de préférence, substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, 0-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
A est, de préférence, substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, CI, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (Cl-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ;
dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S.
Un substituant A particulièrement efficace pour l'obtention d'une inhibition de l'activité de kinases est choisi parmi phényle et isoxazolyle, chacun étant substitué par au moins un substituant choisi parmi halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné, O-(C1-C4)alkyie, S-(C1-C4)alkyle, O-(C1-C4)alkyle halogéné, et S-(C1-C4)aikyle halogéné.
De plus, un substituant M préféré sera avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par lïaison, CO, CO-NH, et SOa.
R3 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué. Un R3 plus particulièrement préféré est hétéroaryle substitué. Parmi les hétéroaryles substitués, thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et-pyridazinyle.sont des hétéroaryles de choix.
R4 et R5 sont avantageusement H. En effet, il a été observé dans ce cas une amélioration significative de l'activité vis-à-vis des kinases KDR et/ou Tie2, et généralement une amélioration de la solubilité.
Des produits acceptables, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, peuvent être choisis dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
D'autres produits acceptables, dans lesquels R7 est préférentiellement un halogène, plus préférentiellement du fluor, répondant aux conditions d'activité
inhibitrice requises, et présentant de fâit une activité supérieure à des analogues dans lesquels R7 est différent d'un halogène, peuvent être chôisis dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi) urée
Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement :
.._.. _. _ . _. _ , . _ . . _ ...
Xl-X2 A
, dans lequel chaque Xl, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(RI), OS(02)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(RI), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(02)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(02)(R2), S(02)O(R2), S(02)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, RI, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkyiène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, aikynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et RI sont simultanément présents sur R11, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Des substituants R11 sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, CI, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2 sont préférés.
R4, R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H, F, Ci, Br et méthyle.
R7 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par F, CI, Br et méthyle, da,ns lequel F est plus particulièrement préféré. En effet, il a été
5 trouvé que la substitution de R7 par un atome de fluor apportait une amélioration significative de l'activité biochimique, notamment en ce qui concerne l'activité inhibitrice de kinase, en particulier Tie2, KDR.
L-A est avantageusement choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-S02-A.
Un substituant A préféré est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, tienzoxazolyle, et benzothiazolyle, chacun des substituants précédents pouvant être éventuellement substitué.
Un substituânt A plus préféré est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
A est, de préférence, substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, 0-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
A est, de préférence, substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, CI, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (Cl-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ;
dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel RIO est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S.
Un substituant A particulièrement efficace pour l'obtention d'une inhibition de l'activité de kinases est choisi parmi phényle et isoxazolyle, chacun étant substitué par au moins un substituant choisi parmi halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné, O-(C1-C4)alkyie, S-(C1-C4)alkyle, O-(C1-C4)alkyle halogéné, et S-(C1-C4)aikyle halogéné.
De plus, un substituant M préféré sera avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par lïaison, CO, CO-NH, et SOa.
R3 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué. Un R3 plus particulièrement préféré est hétéroaryle substitué. Parmi les hétéroaryles substitués, thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et-pyridazinyle.sont des hétéroaryles de choix.
R4 et R5 sont avantageusement H. En effet, il a été observé dans ce cas une amélioration significative de l'activité vis-à-vis des kinases KDR et/ou Tie2, et généralement une amélioration de la solubilité.
Des produits acceptables, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, peuvent être choisis dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
D'autres produits acceptables, dans lesquels R7 est préférentiellement un halogène, plus préférentiellement du fluor, répondant aux conditions d'activité
inhibitrice requises, et présentant de fâit une activité supérieure à des analogues dans lesquels R7 est différent d'un halogène, peuvent être chôisis dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi) urée
7 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl-carbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yi-carboxamide) N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide 1-(2-FI uoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4, 5, 7-trifl uoro-3-(th iophèn-3-yi-carbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :
1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ;
et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :
1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ;
et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
8 les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer:
= les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le meiphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine = les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carbopiatine ou l'oxaliplatine = les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine = les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinoreibine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel)
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer:
= les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le meiphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine = les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carbopiatine ou l'oxaliplatine = les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine = les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinoreibine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel)
9 = les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daûnorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone = les inhibiteurs de topoisomérases des groupes 1 et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex = les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine = les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine = les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine = le méthotrexate et l'acide_foiinique = les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques = les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. KDR et Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs.
Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-aprés :
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance 5 angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996,
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. KDR et Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs.
Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-aprés :
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance 5 angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996,
10 vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-.R2 ne devrait..démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al.
Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie2 Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à
activité
tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S.
Davis et al (1996) Cell 87, 1161-11691 et l'antagoniste (angiopo'ietine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al.
Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie2 Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à
activité
tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S.
Davis et al (1996) Cell 87, 1161-11691 et l'antagoniste (angiopo'ietine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à
11 l'auto p ho spho rylatio n du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. lnvest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kâpôsi,la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumato'ide, l'hémoangiome infantile et les cancers).
CDK
La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDK) qui sont activées par une interaction avec des protéines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En plus les inhibiteurs endogènes des CDK qui sont activés (famille des INK4 et KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDK. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDK (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDK. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite.
La cycline E active la kinase Cdk2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL
Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennenfi l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kâpôsi,la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumato'ide, l'hémoangiome infantile et les cancers).
CDK
La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDK) qui sont activées par une interaction avec des protéines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En plus les inhibiteurs endogènes des CDK qui sont activés (famille des INK4 et KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDK. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDK (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDK. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite.
La cycline E active la kinase Cdk2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL
Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennenfi l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2
12 joue un rôle dans l'inactivation de E2F et est nécessaire pour la réalisation de la phase S (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3).
Le complexe CDK1/cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK/Cjrcline B
empêche les cellules normale d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement réalisée. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687.
Un niveau de régulation de l'activité des CDK existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDK. CAK phosphôryle les CDK sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active.
La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDK et la progression du cycle, il est normal de vouloir inhiber l'activité des enzymes CDK poùr blàquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses.
Aurora De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile.
La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipl1, provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1 de levure a été récemment cloné et caractérisé par différents laboratoires.
Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et I.
Le complexe CDK1/cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK/Cjrcline B
empêche les cellules normale d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement réalisée. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687.
Un niveau de régulation de l'activité des CDK existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDK. CAK phosphôryle les CDK sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active.
La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDK et la progression du cycle, il est normal de vouloir inhiber l'activité des enzymes CDK poùr blàquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses.
Aurora De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile.
La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipl1, provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1 de levure a été récemment cloné et caractérisé par différents laboratoires.
Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et I.
13 Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl-propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyte, 2-méthylpentyle, 1-éthyl-butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthyibutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme alkylène fait référence à un substituant hydrocarboné (inéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-l-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-l-ènyle, Z-1,2-diméfihyl-prôp-1-ènylé;- E-1,2=diméthylprop,-1-ënyle, but-l;3-diényle, 1-rnéthylidènyl-prop-2-ènyle, Z-2-méthy(but-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-l-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Lè terme alkynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yi ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yie ;
et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ;
furyle ;
thienyle ; imidazolyle ; oxazolyfe ; thiazolyle ; isoxazoiyle ; isothiazofy(e ;
1,2,4-triazolyle ;- oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ;
pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ;
benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyie ;
Le terme alkylène fait référence à un substituant hydrocarboné (inéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-l-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-l-ènyle, Z-1,2-diméfihyl-prôp-1-ènylé;- E-1,2=diméthylprop,-1-ënyle, but-l;3-diényle, 1-rnéthylidènyl-prop-2-ènyle, Z-2-méthy(but-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-l-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Lè terme alkynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yi ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yie ;
et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ;
furyle ;
thienyle ; imidazolyle ; oxazolyfe ; thiazolyle ; isoxazoiyle ; isothiazofy(e ;
1,2,4-triazolyle ;- oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ;
pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ;
benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyie ;
14 isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyfe; cyclopentyle; cyclopentènyle;
cyclope ntad i ényle; cyclohexyle; cyclohexèny(e; cycloheptyle;
bicyclo[2.2.1 ]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférenée, le ' substituant h drôcârboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme substitué fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ;
alkylène; aikynyle; OH ; O-alkyie; O-alkylène ; 0-aryle; 0-hétéroaryle; NH2;
NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(02)H ; S(02)-alkyle; S(02)-aryle; SO3H ; S03-alkyle; S03-aryle; CHO ; C(O)-alkyie; C(O)-aryle ; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ;
C(O)NH2; C(O)NH-alkyfe; C(O)NH-ary(e ; NHCHO ; NHC(O)-alkyle; NHC(O)-aryle ; NH-cycfoalkyle ; NH-hétérocyclyfe.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (1).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif d'une méthode utilisée pour la préparation de l'exemple 6. A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
TfO,N,OTf B(OH)2 CN
~ CN CN Boc-NH I ~
~ F
HO (/ F TfO I F Boc ~/ F
N
F F H
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NH2NH2,H20 \ \ N ~ S N s JN N
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H~N F N~N
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HCI /EtOH 4 HCI
-~ ( F N
~
F NJ, N I/ F
F F H H
- Schéma 1 -Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en o?uvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire 5 d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coli. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, d iastéréo isomères des composés de formule (I) font également partié de l'.invention. ., .
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéra( ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé -de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre 'ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adïpates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfônates, propanesulfonates, xylènesuifonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
Les produits selon l'invention qui sont préparés sous forme de sels, notamment de chlorhydrate, peuvent être désalifiés par action d'une base organique ou minérale selon des techniques connues.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits aété mesurée à
l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90%
d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform I1 (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits.
Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettier FP62, gamme 30 C à 300 C, montée de 2 C par minute.
Purification par LC/MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre -de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à_ 95 % d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 %(v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions oü le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à[M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genévac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 1 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényt]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée CF3 1~ N CIH
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Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-fluoro-1H-indazol-6-yi)-phényi]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de 0,4 g de 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré
sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL
d'acétonitrile puis recristailisé dans 7 mL de méthanol à chaud. Après filtration et séchage sous vide, 70 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:
Spectre IR (KBr) : 3413; 1656; 1550; 1442; 1340; 1117 & 816 cm"' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)ZSO, ô en ppm) : De 7,38 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,49 à 7,56 (m, 2H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,70 (d large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd large, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H)-; 8,98 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,42 (s, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 430 [MH"]
1-(4-{3-[(Thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-firifluorométhyl-phényl)-urée.
A une solution de 1,72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, 0,65 mL de triéthylamine dans 7O mL de tétrahydrofurane sont ajoutés lentement 0,67 mL de 2-fluoro-5-trifluorométhylphénylisocyanate sous atmosphère d'argon. Le mélange 5 réactionnel est agité 3,5 heures à 24 C puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,4 g de 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazoi-6-yi}-phényl)-3-(2-fluoro-5-firifluorométhyl-phényl)-urée dont les 10 caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=540 [MH+]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole A une solution de 4,2 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-
Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyfe; cyclopentyle; cyclopentènyle;
cyclope ntad i ényle; cyclohexyle; cyclohexèny(e; cycloheptyle;
bicyclo[2.2.1 ]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférenée, le ' substituant h drôcârboné
cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme substitué fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ;
alkylène; aikynyle; OH ; O-alkyie; O-alkylène ; 0-aryle; 0-hétéroaryle; NH2;
NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(02)H ; S(02)-alkyle; S(02)-aryle; SO3H ; S03-alkyle; S03-aryle; CHO ; C(O)-alkyie; C(O)-aryle ; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ;
C(O)NH2; C(O)NH-alkyfe; C(O)NH-ary(e ; NHCHO ; NHC(O)-alkyle; NHC(O)-aryle ; NH-cycfoalkyle ; NH-hétérocyclyfe.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (1).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif d'une méthode utilisée pour la préparation de l'exemple 6. A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
TfO,N,OTf B(OH)2 CN
~ CN CN Boc-NH I ~
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HO (/ F TfO I F Boc ~/ F
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HCI /EtOH 4 HCI
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F NJ, N I/ F
F F H H
- Schéma 1 -Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en o?uvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire 5 d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coli. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, d iastéréo isomères des composés de formule (I) font également partié de l'.invention. ., .
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéra( ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé -de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre 'ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adïpates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfônates, propanesulfonates, xylènesuifonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
Les produits selon l'invention qui sont préparés sous forme de sels, notamment de chlorhydrate, peuvent être désalifiés par action d'une base organique ou minérale selon des techniques connues.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits aété mesurée à
l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90%
d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform I1 (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits.
Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettier FP62, gamme 30 C à 300 C, montée de 2 C par minute.
Purification par LC/MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre -de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5pM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à_ 95 % d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 %(v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions oü le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à[M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genévac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 1 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényt]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée CF3 1~ N CIH
O H
\ I ~ I /
N N
H H
F
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-fluoro-1H-indazol-6-yi)-phényi]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de 0,4 g de 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré
sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL
d'acétonitrile puis recristailisé dans 7 mL de méthanol à chaud. Après filtration et séchage sous vide, 70 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-lH-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:
Spectre IR (KBr) : 3413; 1656; 1550; 1442; 1340; 1117 & 816 cm"' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)ZSO, ô en ppm) : De 7,38 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,49 à 7,56 (m, 2H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,70 (d large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd large, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H)-; 8,98 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,42 (s, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 430 [MH"]
1-(4-{3-[(Thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-firifluorométhyl-phényl)-urée.
A une solution de 1,72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, 0,65 mL de triéthylamine dans 7O mL de tétrahydrofurane sont ajoutés lentement 0,67 mL de 2-fluoro-5-trifluorométhylphénylisocyanate sous atmosphère d'argon. Le mélange 5 réactionnel est agité 3,5 heures à 24 C puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,4 g de 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazoi-6-yi}-phényl)-3-(2-fluoro-5-firifluorométhyl-phényl)-urée dont les 10 caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=540 [MH+]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole A une solution de 4,2 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-
15 (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 1 H-indazole dans 30 mL de méthanol sont ajoutés 12 mL de dioxane chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité
pendant 14 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré
sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 3,45 g de chlorhydrate de 6-(4-20 amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spêctre MS (ES+) : m/z=335 [MH+]
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonyiamino]-1 H-indazole A une solution de 6 g de 6-bromo-l-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yf)carbonylamino]-indazole dans 350 mL de dioxane sont ajoutés, 4,93 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 4,12 g de carbonate de sodium dans 90 mL d'eau est ajoutée puis 1,93 g de tétrakis triphényiphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à 90 C puis jetté dans 120 mL d'eau distillée. Après extraction à
l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 13,18 g d'un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (60/40 en volumes) pour donner 4,2 g de 6-(4-terbutoxy-car6onylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=435 [MH+]
6-Bromo-1-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-2-yl)carbonylamino]-indazole A une solution de 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole dans 250 mL de pyridine, sont ajoutés 13,8 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique.
Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant
pendant 14 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré
sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 3,45 g de chlorhydrate de 6-(4-20 amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spêctre MS (ES+) : m/z=335 [MH+]
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonyiamino]-1 H-indazole A une solution de 6 g de 6-bromo-l-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yf)carbonylamino]-indazole dans 350 mL de dioxane sont ajoutés, 4,93 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 4,12 g de carbonate de sodium dans 90 mL d'eau est ajoutée puis 1,93 g de tétrakis triphényiphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à 90 C puis jetté dans 120 mL d'eau distillée. Après extraction à
l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 13,18 g d'un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (60/40 en volumes) pour donner 4,2 g de 6-(4-terbutoxy-car6onylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=435 [MH+]
6-Bromo-1-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-2-yl)carbonylamino]-indazole A une solution de 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole dans 250 mL de pyridine, sont ajoutés 13,8 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique.
Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant
16 heures à une température proche de 25 C, puis jeté dans 400 mL d'eau.
La suspension est alors filtrée, lavée avéc 2 x 80 mL d'eaù, essorée et' séchée pour donner 19,27 g de 6-bromo-l-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-2-yi)carbonylamino]-indazole dont les caractéristiques sont les suivante :
Spectre MS (ES+) : m/z=433 [MH+]
6-Bromo-3-amino-1 H-indazole A une solution de 10 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile dans 300 mL
d'éthanol sont ajoutés 7,29 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures au reflux puis concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 200 mL d'eau distillée.
Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES}) : m/z=213 [MH}]
Point de fusion : 249 C
Exemple 2 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide I ~ ~ N CIH
N
O~~ O H
S', N
H
Cl CI
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesuifonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (5 -mL) dans 40 mL d'éthanol au -reflux pendant 24 heures de .0,54 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL
d'acétonitrile.
Après filtration et lavage avec 10 mL d'éther isopropylique, 0,46 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzënesuifonamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes,:
Spectre IR (KBr) : 3426; 3134; 2902; 2711; 1659; 1404; 1164; 924; 705 & 593 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) : 7,21 (d large, J =
9,0 Hz, 2H) ; 7,29 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,44 (s large, 1 H) ; 7,58 (t, J =
7,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ;
7,93 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 10,95 (s large, 1 H) ; de 11,9 à 12,4 (m très étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 433 [MH+]
Exemple 3 Acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesuifonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide O
H
N
N S
O~, ~O I \ H
S~N ~
H
cl ci A une. solution de 1,72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 69 mL de pyridine sont ajouté à 0 C
une solution de 1,14 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesuifonyle dans 23 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à
une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et concentré sous.pression réduite. La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,69 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3388; 3274; .3107; 1656; 1528; 1404; 1268; 1167; 7.37; 705 & 598 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, ô en ppm) : 7,20 (d large, J
8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (dd, J 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,52 à 7,59 (m, 2H) ; 7,62 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,71 (dd, J =
1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ;
8,09 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (dd, J = 1,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,65 (s large, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (s large, 1 H).
Point de fusion : 196 C
Spectre MS (EI) : m/z = 542 [M+ ]
Exemple 4 Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole O
H
N
Q
N CI
H ~ ~ H
A une solution de 0,63 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 mL de méthanol sont ajoutés 1,74 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 10 mL
d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,52 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) 2932; 1728; 1607; 1519; 1504; 1432; 1380; 1288; 1194; 1091; 914; 758 et 701 cm"' Spectre de R.M.N. IH(400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 7,18 (dd, J = 7,5 et .
8,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,62 à 7,76 (m, 5H) ; 8,49 (m, 1 H) ; 10,9 (s, 1 H) ; de 13,3 à 13,6 (m très étalé, 1 H) 6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-ffuoro-1 H -indazole A unë solution de 0,54 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-3-amino-7- -fluoro-1 H-indazole dans 10 mL de pyridine sont ajoutés à 15 C, 0,23 g de 3-chlorocarbonyithiophène. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 20 C puis dilué dans 50 mL de dichlorométhane et lavé avec 4 x 50 mL d'eau distillée. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est agité avec 10 mL d'ether isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,63 g de 6-(4-amino-phényi)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3248; 2977; 1723; 1658; 1591; 1533; 1342; 1238; 1160;
5 1052 et 805 cm ' .
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 1,52 (s, 9H) ; 7,17 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,59 à 7,65 (m, 3H) ; 7,70 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,74 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ;
8,50 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,52 (s, 1 H) ; 10,8 (s, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H) 10 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole A une solution de 0,8 g de 2,3-dif(uoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile dans 25 mL d'éthanol absolu sont ajoutés 0,35 mL -d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 19 heures au reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL
15 d'eaû distillée, filtré et lavé avec 2x5 mL de dichlorométhane. Après essorage, 0,54 g de 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3422; 3374; 2981; 1732; 1612; 1530; 1368; 1222; 1159;
1050; 844 et 806 cm ' 20 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 1,52 (s, 9H) ; 5,50 (s, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,48 à 7,61 (m, 5H) ; 9,48 (s, 1 H) ; 11,9 (s large, 1 H) 2,3-Difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile A une solution de 2,3-difluoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile dans 25 60 mL de dioxanne sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 1,24 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 1,03 g de carbonate de sodium dans 15 mL d'eau est ajoutée puis 0,48 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à
90 C puis jetté dans 80 mL d'eau distillée. Après extraction à('acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3345; 2981; 2247; 1719; 1595; 1532; 1470; 1409; 1325;
1239; 1158; 1057; 898; 825; 665 et 522 cm"' Spectre MS (ES+) : m/z=331 [MH+]
2,3-difluoro-4-trifluorométhylsulfonyioxy-benzonitrile A une solution de 2 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 20 mL de diméthylforrnâmide 'sont ajoutés 0,43 g d'hydrure de sodium par petites quantités. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, 4,84 g de N-phényltrifluorométhanesu(fonimide sont ajoutés. Après 10 heures d'agitation à
température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est jeté dans 100 mL
d'eau distillée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique. est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis est concentrée sous pression réduite pour donner 3,68 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane, acétate d'éthyle (92/8 en volumes), 0,52 g de 2,3-dif(uoro-4-trifluorométhylsulfonyioxy-benzonitrile sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 2245; 1497; 1442; 1232; 1138; 1035; 960; 834 et 603 cm"' Spectre MS (ES+) : m/z=288 [MH+]
Exemple 5 Acide 3-thïophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-l H-indazol-3-yl}-amide O
H
N
/N S
O\~ /O H
SN F
I H
CI
CI
Une solution de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophén-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 20 mL de pyridine est ajoutée à 0 C à
une solution de 0,315 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle dans 6,5 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis concentré sous pression réduite.
La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,2 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-1 H-indazol-3-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3421; 1659; 1527; 1405; 1340; 1166; 1091; 913; 739; 705 & 598 cm'' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 7,10 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,21 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,53 à 7,62 (m, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,71 (dd, J=. 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,46 (dd, J= 1,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ; 11,0 (m étalé, 1 H) ;
13,35 (s large, 1 H) .
Spectre MS (El): m/z = 560 [M+ ]
Exemple 6 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
N
N S
O H
NN F
H H
F
A une solution de 0,88 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 80 mL de tétrahydrofuranne, sorit ajoutés 0,46 g de 2-fluôro-5-trifluorométhyl-phényl-isocyanate et 0,636 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
pendant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane, acétonitrile, méthanol (96/2/2 en volumes), 0,51 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonyiamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényi)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény()-urée sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3418; 1659; 1608; 1542; 1442; 1339; 1264; 1200; 1122;
741 et614cm' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, ô en ppm) : 7,20 (dd, J = 7,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; 7,53 (dd, J = 9,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; de 7,60 à
7,72 (m, 6H) ; 7,74 (dd, J = 1,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,49 (dd, J = 1,0 et 3,0 Hz, 1H) ;
8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,04 (m large, 1 H) ; 9,44 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,4 (s très large, 1 H).
Exemple 7 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée CF3 I \ N CIH
~
O / H
N iII ~ N F
\ I I /
H H
F
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fiuoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyi-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré
sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 15 mL
d'acétonitrile. Après filtration et séchage sous vide, 0,38 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:
Spectre IR (KBr) : 3327; 3168; 1653; 1601; 1544; 1443; 1342; 1322; 1187;
1117; 1070; 809 et 615 cm"' Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 7,08 (dd, J = 6,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; de 7,49 à 7,65 (m, 6H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,0 Hz, 1 H) ; 8,99 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 9,40 (s, 1 H) ; de 11,8 à 12,5 (m très étalé), 1 H.
Exemple 8 Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1 H-indazot-6-yt)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide cHN
' O~~ s0 I \ H
S~1 N F
I H
CI
CI
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (1,36 mL) dans 11 mL d'éthanol au reflux pendant 16 heures de 0,15 g 5 d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-7-fluorophenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré
sous pression réduite pour donner un " résidu qui est agité avec 5 mL
d'acétonitrile. Après filtration, 90 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesuifonamide sont obtenus, 10 dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3435; 1656; 1507; 1404; 1164; 1139; 912; 704 & 593 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2SO, b en ppm) : 7,00 (dd, J= 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d (arge, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,54 à 7,62 (m, 2H) ; 7,94 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J
15 = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 11,0 (s large, 1 H).
Spectre MS (El): m/z = 450 [M+ ]
Exemple 9 1-(4-{4,5, 7-Trifl uo ro-3-[(th iop hè n-3-yl )-ca rbo nyla m i no]-1 H-i ndazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
F N
p N s / I I \ H
NN F
H
F
A une solution de 0,175 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7-trifluoro-l-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 10 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 84,5 mg de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl-isocyanate et 58 L de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression. -réduite. Le résidu obtenu est.agité dans 15 mL d'acétate d'éthyle puis filtré et éssoré pour donner 29 mg de 1-(4-{4,5,7-trifluoro-3-[(thiophèn-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) 3288; 1686; 1635; 1535; 1440; 1319; 1126 & 992 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) : 7,41 (m, 1 H) ; de 7,48 à 7,57 (m, 3H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 4H) ; 8,41 (s large, 1 H) ; 8,63 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,01 (m large, 1 H) ; 9,43 (s Iarge, 1 H) ; 10,6 (m étalé, 1 H) ; de 13,6 à 14,0 (m très étalé, 1 H) Spectre MS (ES*) : m/z = 594 [MH+]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7-trifluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole A une solution de 0,65 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 1,66 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20 C, puis filtré et essoré pour donner 0,21 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3- yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES') : m/z=389 [MH']
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole A une solution de 0,5 g de 6-bromo-l-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1-H-indazole dans 40 mL de dioxane sont ajoutés, 0,31 g - d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 0,42 g de carbonate de sodium dans 5 mL d'eau est ajoutée puis 0,184 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 42 heures à 90 C puis versé dans 40 mL d'eau distillée. Après extraction au dichlorométhane puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est côncentrée sous pression rédûite pôur donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 0,65 g de 6-(4-terbutoxy-carbonyiamino-phényi)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=489 [MH+]
6-Bromo-l-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1-H-indazo(e Une solution de 1,8 g de 6-bromo-l-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifiuoroindazole dans 130 mL de dioxane est ajoutée à 1,1 g de carbonate de sodium en solution dans 45 mL d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé 4 heures à 90 C puis concenté sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,32 g de 6-bromo-1-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1-H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES{) : m/z=377 [MH{]
6-Bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole A une solution de 3 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole dans 60 mL de pyridine, sont ajoutés 3,3 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique.
Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant 16 heures à une température proche de 25 C, puis jeté dans 120 mL d'eau. La suspension est lavée avec 2 x 100 mL de dichiorométhane puis filtrée, essorée et séchée pour donner 1,85 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=487 [MH+]
Le 6-Bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole A une solution de 5 g de 4-bromo-2,3,5,6-tétrafluoro-benzonitrile dans 90 mL
d'éthanol sont ajoutés 9,7 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures au reflux puis concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 80 mL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré puis trituré dans 200 mL
d'éther éthylique et filtré pour donner, 1,03 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=267 [MH{]
Exemple 10 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fiuoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H
N
N S
O H
NN 1 ~
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, le 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3406; 1656; 1536; 1441; 1339; 1265; 1118 & 808 cm"' Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, ô en ppm) : 7,39 (dd, J = 1,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,41 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,51 (dd, J = 8,5 et 11,0 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,78 (m, 7H) ; 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (dd, J =
1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 8,63 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (m étalé, 1 H) ;
9,35 (m étalé, 1 H) ; 10,7 (s large, 1 H) ; 12,8 (m étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+]
Exenypie 11 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H /
N
F F
F S
N
OI H
\ + J~ / F
N N
H H
F F
A une solution de 0,610 g de chlorhydrate (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide dans 30 mL -de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.3g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl-isocyanate et 0,211 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
pendant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) on obtient après évaporation des solvants 0.287g d'une poudre jaune qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0.154 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 5 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,21 (dd, J 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,41 (m, 1 H) ; 7,50 (t, J 9,0 Hz,.1 H) ;
7,59 (d large, J 12,0 Hz, 1 H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) ;
8,48 (m.
10 large, 1 H) ; 8,67 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,34 (m étalé, 1 H) ;
9,46 (m étalé, 1 H) ; 10,8 (m très étalé, 1 H) ; 13,45 (m très étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3435; 1706; 1547; 1442; 1341; 1265; 1200; 1127 & 822 Cm1 Spectre MS (ES): m/z = 576 [MH+]
15 (7-fluoro-6-{3-f(uoro-4-aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide :
A une solution de 0.99 g de (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide dans 30 mL de méthanol on ajoute à température ambiante 20 2.63 mL de solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est chauffé 4h à 40 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans l'éther isopropylique, filtré.
Après sêchage sous vide on obtient 0.99g (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide sous la forme d'un solide jaune dont 25 les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El): m/z=370 [M+-]
(7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide :
A une solution de 1.5 g de [4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-30 phenyl]-carba mate de tertio-butyle dans 34 mL de pyridine on ajoute à 15 C
0.61g de chlorure de thiophène-3-carbonyle. Le mélange réactionnel est agité
18h, puis versé sur de l'eau distillée, extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de.sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1.58 g de (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyioxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide sous la forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El): m/z=470 [M+-]
[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio-butyle :
A une solution de 1.49 g de (4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamâte de tertio-butylé dans 40 mL d'éthanol ôn ajoute 2.14 g d'hydrate d'hydrazine, puis on chauffe au reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, repris par de l'eau distillée, le solide ainsi obtenu est filtré puis séché. On obtient 1.5 g de [4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (EI) : m/z=360 [M+-]
(4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle:
A une solution de 3.75 g de trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle dans 220 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 5 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 3.87 g de carbonate de sodium en solution dans 56 mL d'eau distillée, puis 1.81 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h au reflux, puis versé après refroidissement sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de . silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 0.75 g de (4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertiô-butyle sous la forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (EI) : m/z=348 [M+*]
Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle:
A une solution de 5 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 60 mL de diméthylformamide on ajoute à température ambiante 1.05 g d'hydrure de sodium à 75%, puis 12.09 g de N-phényl trifluorométhane suifonimide. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduité. Le solide obténû est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 80/20 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 3.34 g de Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle sous la forme d'une huile mobile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (E!) : m/z=287 [M+-]
Exemple 12 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-phényl-urée O
H /
N
N S
N
O
N N
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yt}-phényl)-3-phényl-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (b en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
6,99 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t large, J
= 7,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H). ;
7,69 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1 H) ; 8,83 (s large, 1 H) ; 8,95 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3396; 1650; 1597; 1532; 1498; 1234; 742 & 693 cm"' -Spectre MS (ES+) : m/z = 472 [MH+]
Exemple 13 1-(4-{7-fiuoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl )-urée NH
\N S
i O N
H
ON N'J~ N F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yi}-phényl)-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN *1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,30 (s, 9H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 7,18 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,52 à
7,64 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ;
8,48 (m large, 1 H) ; 9,19 (m étalé, 1 H) ; 9,72 (m étalé, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3434; 1607; 1531; 1277; 803 & 741 cm-' Spectre MS (ES+) : m/z = 519 [MH+]
Exemple 14 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-y1}-phényi)-3-(2-fluoro-phényl)-urée O
H
N
N S
r p I \ / H
\ I
N J, N F
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényi)-3-(2-fluoro-phényl)-urée sous ]a forme d'un solide jaune dont .les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (5 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,02 (m, 1 H) ; de 7,10 à 7,30 (m, 3H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J =
2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,65 (m large, 1 H) ; 9,30 (s large, 1 H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) ; 13,35 (m étalé, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3267; 1650; 1598; 1532; 1455; 1249; 1184 & 746 cm-, Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]
5 Exemple 15 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phény!)-urée O
H
//
/
~N S
.. . ._ . ,. . ..\.. ~._ .
O \ H
FF ~ I / F
N N
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-10 {7-fluôro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-y(}-phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant 15 diméthyisuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,19 (dd, J 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d largé, J 7,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (t, J
7,5 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,68 (m, 6H) ; 7,68 (dd, J 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd; J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,04 (s large, 1H) ; 8,48 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,28 (s large, 1 H) ; 9,42 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (s 20 large, 1 H).
Spectre IR (KBr): 3334; 1691; 1644; 1534; 1341; 1114; 807 & 699 cm-' Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+]
Exemple 16 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée O
H
N
N S
~ \ \
O N
N/ H
N N N F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyi-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 196-197 C
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,29 (s, 9H) ; 2,39 (s, 3H) ; 6,37 (s, 1 H) ; 7,16 (m, 1 H) ; 7,32 (d large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (d large, J 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (s large, 4H) ; 7,61 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (m large, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,67 (m étalé, 1 H) ; 9,42 (m étalé, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ;
13,45 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (Kbr) : 3435; 1646; 1533; 1410; 1202; 823 & 741 cm"' Spectre MS (ES') : m/z = 608 [MH+]
Exemple 17 1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yi}-phényl)-3-(2-fi uoro-5-trifl uorométhyl-phényl)-urée O
N
O
N
F O H, FF N i~ N F
H H
F
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-urée (obtenue selon. le mode opér.atoire. décrit à l'exemple 7) dans 5 mL de pyridine on ajoute à
température ambiante 65.3 mg de chlorure de 2-furoyie. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur.de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50150 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 72 mg d'un solide blanc qui est à
nouveau purifié par LCMS. On obtient 22.7 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 152-153 C
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
6,72 (dd, J = 2,0 et 3,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; de 7,58 à 7,65 (m, 5H) ; 7,98 (m large, 1 H) ;
8,62 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,02 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,41 (s large, 1 H) ; 10,85 (s large, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H) .
Spectre IR (K13r) : 3435; 1669; 1603; 1545; 1442; 1341; 1122; 711 & 614 cm ' Spectre MS (EI) : m/z = 541 [M+ ]
Exemple 18 1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H /
N
F
N
O
e FF F
N N
H H
F
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 5 mL de pyridine on, ajoute à
température ambiante 70 mg de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 115 mg d'un solide gris beige qui est à nouveau purifié par LCMS. On obtient 46 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 206-207 C
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,19 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,67 (m, 9H) ;
8,09 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,62 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,19 (s large, 1 H) ;
9,60 (s large, 1 H) ; 10,9 (s large, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3419; 1669; 1599; 1552; 1443; 1342; 1190; 1118; 804; 760 &614cm"' Spectre MS (EI) : m/z = 551 [M+ ]
-Exempte 19 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yi')-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urée N
, F O N
II H
F F
N N
H H
F
A une solution de 150 mg de 6-(4-amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre on ajoute à température ambiante 128.7 mg de 3-trifluorométhylphénylisocyanate. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par LCMS. On obtient 84 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,47 (s large, 2H) ; 6,99 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (d large, J 7,5 Hz, 5 1 H) ; de 7,47 à 7,69 (m, 7H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 9,60 (m étalé, 1 H) ;
9,78 (m étalé, 1 H) ; 11,85 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr): 3403; 1658; 1605; 1533; 1448; 1338; 1125; 798 & 698 cm-, Spectre MS (ES{) : m/z = 430 [MH+]
6-(4-Amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine :
10 A une suspension de 3 g [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-carbamate de tertio-butyle dans. 60 mL de dichlorométhane on ajoute à
température ambiante 6 mL d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la solution est 15 traitée par une solution aqueuse de soude 4N, puis décantée. La phase organique est ensuite lavée par de l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le solide jaune obtenu (2.08g ) est chromatographié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle).
20 Après évaporation à sec sous pression réduïte des fractions contenant l'attendu, on obtient 1.88 g de 6-(4-âmino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=242 [M+-]
25 [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-carbamate de tertio-butyle Une suspension de 7.89 g de (4'-cyano-2',3'-difluoro-biphenyl-4-y!)-carbamate de tertio-butyle dans 50 mL d'isopropanol est chauffée à 50 C, puis on lui ajoute à cette température 5.8 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à reflux, puis versé après refroidissement 30 sur 500 mL d'eau distillée. Le précipité blanc formé est filtré et séché
sous vide à 50 C. On obtient 8.39 g de [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenylj-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES) : m/z=343 [MH+]
(4'-cya no-2', 3'-d ifl uo ro-b iph enyl-4-yl)-ca rba mate de tertio-butyie :
A une solution de 7 g de trifiuoro-méthanesuifonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle dans 400 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 8.67 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 7.235 g de carbonate de sodium en solution dans 100 mL d'eau distillée, puis 3.38 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h à 90 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris à
l'acétate d'éthyle, cette phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sür sulfate de mâgnésium, pûis '*concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 7.89 g de (4'-cyano-3,2',3'-trifiuoro-biphényl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El): m/z=330 [M+ ]
Exemple 20 1-[4-(3-Am i no-7-fluoro-1 H-i ndazol-6-yl)-phe nyl]-3-phényl-urée N
aN' OHN
F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-phényi-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,46 (s large, 2H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,45 à
7,61 (m, 7H) ; 8,93 (m étalé, 1 H) ; 9,03 (m étalé, 1 H) ; 11,85 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3415; 1646; 1598; 1532; 1443; 1316; 1234; 752 & 693 cm-' Spectre MS (EI) : m/z = 361 [M+ ]
Exemple 21 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée NHz N
, p H
O
N N ~ N I .i F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,30 (s, 9H) ; 5,47 (s large, 2H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,61 (m, 5H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 9,79 (m étalé, 1 H) ;
11,85 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3414; 1696; 1607; 1530; 1431; 1317; 1202; 912 & 800 cm"' Spectre MS (El): m/z = 408 [M+ ]
Exemple 22 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fiuoro-phenyl)-urée p N
Ç)__ p I \ N
N \N~ / XF
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le . solvant -diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,47 (s large, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,03 (m, 1 H) ; 7,15 (t large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (ddd, J = 2,0 - 8,5 et 12,0 Hz, 1 H) ; de 7,50 à
7,61 (m, 5H) ; 8,16 (dt, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (m étalé, 1 H) ; 9,27 (s large, 1 H) ; 11,85 (s large, 1 H) Spectre IR (KBr) : 3347; 1655; 1603; 1533; 1457; 1251; 1193; 797 & 752 cm-, Spectre MS (El): m/z = 379 [M+ ]
Exemple 23 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yi)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée H / O
N
F F S
F N
O N
II H
\ I h / F
N N
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient la 1-(4-47-ffuoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 312-313 C , Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
2,37 (s, 3H) ; 7,18 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; de 7,43 à
7,54 (m, 3H) ; 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,68 (dd, J 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ;
8,62 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,41 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ;
13,4 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3301; 1660; 1542; 1442; 1339; 1263; 1126; 819; 742 & 619 c171 i Spectre MS (CI) : m/z = 572 [MH*]
Exemple 24 1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yl)-3-(2-fiuoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
N
F F ~
F N \, S
H
O IYÇF
N N N
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient la 1-(5-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide dont les 5 caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,24 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,55 (dd, J= 8,5 et 11,0 Hz, 10 1 H) ; de 7,63 à 7,70 (m, 3H) ; 7,73 (dd, J 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,11 (dm, J
8,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (m, 1 H) ; 8,58 (m, 1 H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ;
10,1 (s, 1 H) ; 10,8 (s, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H) ; 13,5 (m étalé, 1 H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 559 [MH+]
Exemple 25 15 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyi-2H-pyrazol-3-yl)-urée NHZ
N
.
O H
N F
N N N
H H
.~ ~
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y!)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (â en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,29 (s, 9H) ; 2,38 (s, 3H) ; 5,48 (s, large, 2H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 6,97, (m, 1 H) ;
7,34 (d large, J. 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,48 à
7,57 (m, 5H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 9,17 (s large, 1 H) ; 11,85 (m étalé, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 498 [MH+]
Exemple 26 1-(4-{7-Fl uoro-3-[(L-pyrrolidi n-2-yl)-carbonylamino]-1 H-i ndazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H
I H
N
F F
F
N
O~~ H
N N F
H H
F
A une solution de 0.23 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dans 20 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 1 mL de solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité
3 h à 50 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans le dichlorométhane, le précipité est filtré. Le solide obtenu (96mg) est purifié par LCMS. On obtient 16 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr ): 3271; 1703; 1625; 1538; 1442; 1341; 1257; 1198; 1117 &
807 cm"' Spectre MS (EI) : m/z = 544 [M+ ]
1-(4-{7-Fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trif(uorométhyl-phényl)-urée :
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yi)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES) : m/z=645 [MH+]
Exemple 27 1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée H //
F N \\
F F 'N
C H
F
N ~ N
F H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-acétyiamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (5 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
2,11 (s, 3H) ; 7,14 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,50 (dd, J = 8,5 et 11,0 Hz, 1 H) ;
de 7,55 à 7,64 (m, 4H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,62 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,11 (s large, 1 H) ; 9,50 (s large, 1 H) ; 10,5 (s large, 1 H) ; 13,2 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3422; 1710; 1670; 1604; 1550; 1442; 1341; 1125; 818 &
614 cm"' Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]
Exemple 28 1-(4-{7-Fluoro-3-formylamino-1 H-indazol;6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H
N
F F H
N
F , OII H
N~N F
H H
F
Une solution de 0.633 mL d'anhydride acétique et de 0.253 mL d'acide formique est chauffée à 50 C pendant 2h, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 300 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluorô-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 7 mL de pyridine. Le mélange réactionnel est agité
24 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est filtré, puis le solide obtenu (256 mg) est purifié par LCMS. On obtient 34 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm après addition d'une goutte d'acide acétique -d4 (CD3COOD) :
On obsérve un mélange 60%-40% des deux formes iminoalcool du produit attendu :
7,19 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; de 7,55 à 7,65 (m, 4H) ; 7,69 (d, J
= 8,5 Hz, 0,6H) ; 7,77 (d, J 8,5 Hz, 0,4H) ; 8,32 (s, 0,4H) ; 8,65 (dd, J =
2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (s, 0,6H) .
Spectre I R(KBR): 3372; 3308; 1680; 1604; 1551; 1443; 1341; 1263; 1118;
812&614cm"' Spectre MS (EI) : m/z = 475 [M+ ]
Exemple 29 N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide O
H
N
N S
H
\
A une solution de 1,46 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 mL de dichloromethane sont ajoutés 10 mL d'acide trifluoroacétique et 1 mL d'eau.
Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de 5 bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'une phase aqueuse à pH 9, puis lavé par de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 1,02 g de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-lH-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide, avec un rendement en poids de 91 %.
Les caractéristiques sont les suivantes:
10 Analyse LCMS : [M+H]+=353.2 ; temps rétention : 2.92 min La synthèse du 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole est décrite dans l'exemple n 4.
Exemples 30 à 39 A une solution de 100 mg (0,284 mmol) de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-15 1 H-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide dans 4,5 mL de pyridine sont ajouté à 0 C des solutions de 0,284 mmol de chlorures de suifonyles dans 1 mL de dichlorométhane. Les mélanges réactionnels sont agités pendant 72 heures à une température voisine de 20 C, puis concentrés sous pression réduite. Les résidus secs sont repris dans du méthanol, et concentrés sous 20 pression réduite. Les résidus secs sont repris dans 1.5 mL d'un mélange méthlol / acide acétique / dimethylsulfoxyde et purifiés par LC/MS
préparative.
Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements 25 chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
Les produits sont décrits dans le tableau suivant :
N Structure nom précurseur Quantité Analyses exemple Sulfonyi chloride Rende-ment N Thiophene-3- oi\S~ 99 mg spectre IR: KBr 1~ ~ I carboxylic acid ~ 3404; 1659; 1530; 1338; 1161;
30 F N N N ~ {7-fluoro 6-[4- 1134 & 769 cm -' IN
(naphthaiene-1- 64 % RMN :
sulfonylamino)- 7,03 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
phenyl]-1 H- 7,17 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
indazol-3-yl]- 7,45 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ;
de 7,63 à 7,71 (m, 4H) ;
7,76 (t large, J 8,0 Hz, 1H) ;
8,09 (d large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
8,24 (d large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
8,30 (d large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
8,45 (d large, J 2,5 Hz, 1 H) ;
8,76 (d large, J 8,5 Hz, 1 H) ;
10, 75 (s, 1H) 10,9 (s large, 1H) ; 13,3 (s, 1H) .
Thiophene-3- 0_ l' Spectre IR : KBr S
carboxylic acid O 113 mg 3425; 1650; 1528; 1340; 1159;
~
31 F I~ N, js {7-fluoro-6-[4- S 729 & 593 cm ~
/
N (thiophene-2- 80 %
sulfonylamino)- RMN :
phenyl]-1 H- De 7,10 à 7,16 (m, 2H) ;
indazol-3-yl}- 7,28 (d large, J= 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,57 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
de 7,59 à 7,64 (m, 2H) ;
7,67 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ;
7,71 (d large, J= 5,0 Hz, 1H) ;
7,93 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ;
8,47 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
10,65 (s large, 1H) ;
10,8 (s, 1 H) ; 13,4 (s, 1 H
o = Thlophene-3- 121 mg spectre IR : KBr N C1~ i carboxylic acid 3360; 3174; 1652; 1541; 1529;
32 F N, s [6-(4- 1341; 1159; 913;
N-N
benzenesulfonyl ~ 87 % 687 & 580 cm-' amino-phenyl)- RMN :
7-fluoro-lH- 7,10 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
indazol-3-yl]- 7,24 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,52 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
de 7,56 à 7,65 (m, 4H) ;
7,67 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ;
7,71 (d large, J = 5,0 Hz, 1H);
8,84 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,46 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
10,5 (s, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ;
13,35 3 lar e, 4 H
o O
~~~ s=o Thiophene-3- ~ci 19 mg LC/MS :
33 carboxylic acid F N-N N ~~ {6-[4-(4- - - 1 [M-rH]+=550.2 0 12%
acétylamino- temps rétention 3,58 min benzenesulfonyl HNy amino)-phenyi]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-amide F N N O ~
'o N Thiophene-3- 82 mg Spectre IR : KBr carboxylic acid Ci/ ~ 3362; 1646; 1529; 1332; 1149;
34 [7-fluoro-6-(4- 67 % 971; 542 & 507 cm' methanesulfonyl amino-phenyl)- RMN :
1H-indazol-3-yl]- 3,06 (s, 3H) ;
amide 7,16 (dd, J= 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
7,34 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
7,63 (d large, J= 9,0 Hz, 3H) ;
7,68 (dd, J = 3,0 et 5;0 Hz, 1H);
7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ;
8,47 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
9,93 (s large, 1 H) ;
10,8 (s, 1 H; 13,4 (s large, 1 H.
01 C1\ / Thiophene-3- 122 mg spectre IR : KBr carboxylic acid ô/ 3425; 1659; 1528; 1339; 1157;
s=o 913; 741 & 593 cm-' 35 N i I {6-[4-(3,4-\ RMN:
dichloro N 4,63 (s, 2H) ;
F
' 75 %
N-N phenylmethanes C1 7,17 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
ulfonylamino)- de 7,27 à 7,33 phenyl]-7-fluoro- (m partiellement masqué, 1H) ;
7,31 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
1 H-indazol-3-yl}-7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ;
amlde de 7,59 à 7,66 (m, 4H) ;
7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ;
7,73 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ;
8,48 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ;
10,1 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ;
13,4 (s large, 1H) N-o Thiophene-3- 101 mg spectre IR : KBr carboxylic acid o-s-o 3351; 3175; 1642; 1528; 1332;
36 F [6-(4- 1299; 1268; 1137; 911 & 702 cm N--N ~
/1 cyclopropanesui 78 %
fonylamino- RMN:
phenyl)-7-fluoro- De 0,93 à 1,03 (m, 4H) ;
1 H-indazol-3-yl]- 2,71 (m, 1 H) ; 7,17 amide (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
7,38 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
7,59 à 7,64 (m, 3H) ;
7,68 (dd, J= 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1H);
8,48 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
9,91 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ;
13,4 (s, 1H) ci o 9 c Thiophene-3- 107 mg spectre IR : KBr 87 N\ ~ carboxylic acid ci 3351; 1660; 1527; 1339; 1162;
S {6-[4-(2-chloro- 1044; 913; 748 & 588 cm' I~ l F ~ N
N-N obenzenesulfonyi 71 % RMN :
amino)-phenyl]- 7,09 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 7-fluoro-1H- 1H); 7,23 (d large, J = 9,0 Hz, indazol-3-yl}- 2H) ; 7,52 (d large, J = 9,0 Hz, amide 2H) ; de 7,53 à 7,60 (m, 2H) ;
de 7,62 à 7,68 (m, 3H) ;
7,71 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ;
8,12 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
8,46 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ;
10,75 (s, 1H); 10,85 (s, 1H);
13,35 (s, 1 H
ci 0 b o Thiophene-3- 1I~o 137 mg spectre IR : KBr o a-N carboxylic acid 3424; 1652; 1528; 1340; 1163;
38 {6-[4-(3-chloro- I 914; 679 & 594 cm"' F
ri-r~i benzenesulfonyl ci 92 % RMN :
amino)-phenyl]- 7,11 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 7-fluoro-lH- 1 H) ;
indazol-3-yl)- 7,24 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
de 7,58 à 7,65 (m, 2H) ; 7,67 (dd, J= 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ;
7,71 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ;
7,74 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ;
7,78 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ;
7,83 (t, J 1,5 Hz, 1H); 8,47 (d large, J 2,5 Hz, 1 H) ; 10,6 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ; 13,4 (s lar e, 1H .
ci Thiophene-3- ~ j 94 mg Spectre IR: KBr ~\ N S
N-O
\ ~ carboxylic acid 0 N 3420; 1657; 1529; 1341; 1159;
~
39 i~ s {7-fluoro-6-[4-(1- 1120; 913; 695; 624 & 548 cm' F ~ N' ~1 N methyl-lH-o imidazole-4- 67 RMN:
sulfonylamino)- 3,67 (s, 3H) ;
phenyl]-1H- 7,11 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) indazol-3-yl}- 7,28 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) amide 7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) ;
7,67 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) 7,71 (d large, J 5,0 Hz, 1 H) 7,76 (s large, 1 H) ;
7,89 (s large, 1H) ;
8,47 (d large, J 2,5 Hz, 1H) 10,4 (s, 1H) ;
10,8 (s, 1 H; 13,35 (s large, 1 H
Exemples 40 à 48 :
Dans des tubes pour micro-onde Emrys Optimizer, des solutions de chacun des exemples 30 à 39 dans 1.78 mL de méthanol et 0.22 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sont mises en réactions sous agitation au four micro-ondes 30 minutes à 120 C. Les solutions sont concentrées sous pression réduite, reprises dans 1 mL de dimethylsuifoxide et purifiés par LC/MS préparative. Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
Les produits sont décrits dans le tableau suivant :
N Structure nom précurseur Quantité Analyses exemple Quantité Rende-ment ~F Naphthalene-1- Exemple 30 27 mg spectre IR : KBr 1~ N~ I F sulfonic acid [4-(3- 3414; 1659; 1202; 1160; 1133; 912;
40 amino-7-fluoro-lH- 803; 770 & 588 cm' N
N-r; indazol-6-yi)-phenyl]- 38 mg RMN :
amide; compound 71 % 6,87 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,14 with trifluoro-acetic (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,40 (d acid large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J
8,5 Hz, 1 H) ;
de 7,63 à 7,71 (m, 2H) ;
7,75 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,09 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d large, J=
8,0 Hz, 1H); 8,75 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 10,9 (s, 1H) ; de 11,7 à
12,2 (m très étalé, 1H) .
0 o spectre IR : KBr F Thiophene-2-sulfonic Exemple 26 Img 3440; 3395; 3361; 1658; 1527;
N~ F F acid [4-(3-amino-7- 31 1333; 1205; 1154; 1018; 800; 726 &
41 fluoro-lH-indazol-6- 589 cm"
RMN:
N-N yl)-phenyl]-amide; 40 mg 74 % 6,97 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
compound with 7,14 (dd, J= 4,0 et 5,0 Hz, 1H);
trifluoro-acetic acid 7,26 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J
= 8,5 Hz, 1 H) ;
7,62 (dd, J = 1,5 et 4,0 Hz, 1H) ;
7,92 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ;
10,6 (s, 1H) ; de 11,8 à
12,2 (m très étalé, 1 H
N-[4-(3-Amino-7- Exemple 13 mg spectre IR : KBr ~ F 3392; 1659; 1202; 1159; 1090 &
N i F F fluoro-lH-indazol-6 32 590 cm' RMN :
42 -yl)-phenyl]- -6,92 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
F
benzenesulfonamide; 30 mg 37 % 7,21 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 compound with (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,53 (d, J
trifluoro-acetic acid = 8,5 Hz, 1 H) ;
de 7,55 à 7,66 (m, 3H) ;
7,83 (d large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 10,5 (s, 1H) ;
de 11,8 à 12,1 (m étalé, 1 H) .
F N-[4-(3-Amino-7- Exemple 21 mg spectre IR : KBr ~FF N-N 3382; 1659; 1336; 1200; 1154; 981;
F I fluoro-1H-indazol-6- 34 811; 727 & 515 cm"' N
43 N yl)-phenyl]- RMN :
3,05 (s, 3H) ; 7,02 (dd, J = 7,0 et 8,5 methanesulfonamide; 33 mg 69 % Hz, 1H) ; 7,32 (d large, J = 8,5 Hz, compound with 2H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 3H) ;
trifluoro-acetic acid 9,90 (s, 1H) ; de 11,7 à 12,5 (m très étalé, 1 H , kpi ci N-[4-(3-Amino-7- Exemple 29 mg spectre IR : KBr 3358; 3192; 1678; 1611; 1471;
o fluoro-1 H-indazol-6 35 1339; 1205; 1140; 946; 806; 726 &
F
44 0 -yi)-phenyl]-C-(3,4- 600 cm ~
N RMN :
\ \ dichloro-phenyl)- 42 mg 72 % 4,62 (s, 2H) ;
methanesulfonamide; 7,01 (dd, J 7,0 et 8,5 Hz, 1H);
r N-N N compound with 7,29 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,53 à 7,59 (m, 5H) ;
trifluoro-acetic acid 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ;
10,05 (s, 1 H) ;
de 11,7à 12,2 m étalé, 1H .
sl o ~F Cyclopropanesulfonic Exemple 30 mg Spectre IR : KBr N~ I F acid [4-(3-amino-7- 36 3396; 1660; 1200; 1148; 913; 809 &
F
\
45 fluoro-lH-indazol-6- 724 cm' F N
N_N yl)-phenyl]-amide; 55 mg 93 % RMN :
compound with De 0,95 à 1,00 (m, 4H) ;
trifluoro-acetic acid 2,69 (m, 1 H) ;
7,02 (dd, J= 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
7,35 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,54 à 7,60 (m, 3H) ;
9,88 (s, 1 H) ;
de 11,8 à 12,3 m très étalé, 1H .
ci o N-[4-(3-Amino-7- Exemple 25 mg spectre IR : KBr F 3414; 3254; 1657; 1532; 1344;
N Y F fluoro-IH-indazol-6 37 F 1190; 1163; 1044; 759 & 587 cm' 46 I \ -yl)-phenyl]-2-chloro RMN:
F N_~ " benzenesulfon 42 mg 67 % 6,92 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
amide; compound with 7,20 (d large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 trifluoro-acetic acid (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d, J
= 8,5 Hz, 1 H) ;
7,55 (m, 1 H) ;
de 7,62 à 7,68 (m, 2H) ;
8,11 (d large, J= 8,0 Hz, 1H) ; 10,8 (s, 1 H ) ;
de 11,7 à 12,2 m très étalé, 1 H.
N-[4-(3-Amino-7- Exemple 15 mg spectre IR: KBr I I-~O o F fluoro-1 H-indazol-6 38 3379; 1672; 1529; 1337; 1202;
N F F 1163; 912; 800; 679; 595 & 577 csn 47 -yl)-phenyl]-3-chloro-F N benzenesulfon RMN :
N-N amide; compound with 6,94 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7, trifluoro-acetic acid large, J= 8,5 Hz, 2H) ;
7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,54 ( 8,5 Hz, 1 H) ;
7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,72 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,76 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,81 (s large, 1H) ;
10,6 (s, 1H);
de 11,6 à 12,4 (m très étalé, 1H .
0F 1-Methyl-1H- Exemple 25 mg spectre IR : KBr N ~-o o F 3397; 3132; 1659; 1337; 1200; 1157;
N F imidazole-4-sulfonic 39 1118; 810;
48 acid [4-(3 amino-7- 725 &624 cm-' F fluoro-lH-indazol- RMN :
N-N 6-yl}phenyl]-amide; 3,66 (s, 3H) ;
compound with 6,98 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
trifluoro-acetic acid 7,26 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 (d large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J
= 8,5 Hz, 1H) ;
7,76 (d, J = 1 Hz, 1H) ;
7,88 (d, J = 1 Hz, 1H) ;
10,4 (s, 1 H) ; ' de 11,55 à 12,7 m très étalé, 1H .
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux 1. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de 5 phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaqûe 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 %
10 d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgC12, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCI2, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pI du composé sont ajoutés à 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme 15 KDR à 4 C. La réaction est lancée en ajoutant 20 pI de solution contenant 2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLC y exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 pCi y 33P[ATP] et 2 pM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois 20 fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 pM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
2. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA
isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCl2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pI de tampon,kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 IaI de solution contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100pI) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
3. Auroral et Aurora2 L'effet inhibiteur de composés vis-à-vis des kinases Auroral et Aurora2 est déterminé par un test enzymatique utilisant une détection de radioactivité.
L'activité kinase de Aurora 1 et Aurora 2 est évaluée par la phosphorylation du substrat Numa-histidine en présence d'ATP radiomarqué ([33P]ATP) en utilisant des plaques 96 puits Fiashplate où le nickel-chelate est fixé à la sûrface de la microplaque. La quantité de phosphate 33P incorporé au substrat NuMA est proportionnelle à l'activité de l'enzyme Auroral ou Aurora2.
Protéines :
Les protéines sont produites dans le laboratoire de production de protéines du groupe Sanofi-Aventis.
Aurora 1: complexe recombinant Aurora-B/INCENP-C3, purifié à environ 50% dont l'extrémité N-terminale de Aurora-B a été marquée à l'histidine.
Aurora 2: protéine recombinante entière comprenant une queue histidine en N-terminal, a été exprimée dans E.coli et purifiée à plus de 82 %.
NuMA (protéine Nucléaire qui s'associe avec l'appareil mitotique) : fragment de 424 acides amines, exprimé dans E.coli dont l'extrémité N-terminale a été
marquée à l'histidine et utilisé comme substrat pour les deux enzymes Aurora.
Protocole :
Les microplaques utilisées sont des plaques Flash-Plate, 96 puits, nickel chélate ( Perkin Elmer, modèle SMP107).
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pL
par puits, en présence de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500 nM de substrat NuMA dans un tampon composé de 50 mM de Tris/HCI ( pH 7.5), 50 mM
NaCI, 5 mM MgC12 ( Aurora-B) ou 10 mM MgC12 ( Aurora=A) et 1 mM de DTT, à 37 C.
Dans chaque puits, 80 pL du tampon d'incubation enzyme/substrat sont distribués puis 10 pL du produit à évaluer, en concentrations variables. La réaction est initiée par addition de lpM d'ATP final contenant 0.2 pCi de [33P]ATP ( 10 pL). Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par simple élimination du tampon réactionnel et chaque puits est lavé deux fois avec 300 pi du tampon Tris/HCI. La radioactivité est alors mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil à scintillation, modèle Packard, Top count.
L'activité enzymatique contrôle d'Aurora est exprimée par le nombre de, coup par minute obtenu en 30 minutes après déduction du bruit de fond ( mélange réactionnel ne contenant pas l'enzyme). L'évaluation des divers produits testés est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité Aurora par rapport au contrôle.
4. CDK4/cycline Dl Purification du complexe CDK4-HA/Cycline D1-(His)6 par IMAC (Immobilized Metal Affinity Chromatography) :
Deux baculovirus recombinants portant les séquences humaines codant respectivement pour CDK4-HA (fusion C terminale avec le tag Hémaglutinine) et pour la Cycline D1-(His) 6 sont utilisés pour co-infecter des cellules d'insecte Sf9. Soixante heures après le début de la co-infection, les cellules sont récoltées par centrifugation, puis congelées à-20 C jusqu'à leur utilisation. Après décongélation dans le tampon A (HEPES 200 mM pH 7.0, NaCI 50 mM, MgC12 2 mM, imidazole 25 mM, TCEP 1 mM, glycérol 10 %
(p/v), NaF 1 mM, Na3VO4 1 mM), agitation 1 h à 4 C, et centrifugation, le complexe présent dans le surnageant de lyse est purifié par chromatographie d'affinité sur Nickel (IMAC) et conservé à-80 C.
Essai Flashplate CDK4/CyclineDl en format 96 puits.
Un essai en plaque "Flashpiate" (plaque à scintillation) de 96 puits recouverts de streptavidine est utilisé pour évaluer l'inhibition du complexe kinase CDK4/cycline D1 par les produits de l'invention. Pour réaliser cet essai, le substrat peptidique biotinylé, fragment de la protéine pRb, (Biotinyl-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) est solubilisé à la concentration de 2 mM dans du tampon kinase (HEPES/NaOH 50 mM, NaCI 1 mM, MgCi2 5 mM, PH=7,5) afin de constituer une solution stock conservée à-20 C sous forme d'aliquotes de 110 pl. Le jour de l'expérience, un aliquote de cette solution est décongelé et dilué dans du tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol, ajouté extemporanément, de manière à obtenir une concentration finale de peptide de 2.571 pM. Soixante-dix pI de cette solution sont déposés dans chaque puits de la plaque Flashplate afin d'obtenir une concéntration finale en substrat de 1.8 pM lors de la réaction enzymatique conduite dans un volume final de 100 pi (cf. ci-après). Des dilutions intermédiaires d'inhibiteurs (produits de I'invention) â_ différentes concentrations sont préparées dans le DMSO à partir de solutions stock à 10 mM dans des tubes séparés. On réalise ainsi des dilutions à 1000 pM, 333,3 pM, 111,1 pM, 37,03 pM, 12,35 pM, 4711 pM et 1,37 pM. Un pi de chacune de ces solutions (ou 1pl de DMSO pour les contrôles) est ensuite transféré
dans les puits de la plaque de test. Dans chaque puits, sont ensuite ajoutés 19 pI d'une solution d'un mélange d'adénosinetriphosphate (ATP) et d'ATPy33P dans le tampon kinase à la concentration de 5,26 pM d'ATP total et de 78.9 pCi/ml de 33P. La réaction enzymatique est déclenchée par l'addition de 10 pI par puits d'une -solution de complexe CDK4/Cycline Dl à
250 nM dans le tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol (ou 10 pl de tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol pour les blancs réactionnels).
A l'issue des différentes additioris le volume final dans chaque puits est de 100 pI, la concentration finale de substrat est de 1.8 pM, les concentrations finales en inhibiteurs sont de 10 pM, 3,33 pM, 1,11 pM, 0,37 pM, 0,123 pM, 0,041 pM et 0,014 pM (selon la concentration de la dilution intermédiaire), la concentration finale en ATP est de 1pM, la quantité finale de 33P est de 1.5pCi/puits, la concentration finale de complexe CDK4/Cycline Dl est de 25 nM.
Après l'additions de tous les réactifs, la plaque de test incubée à 30 C sous agitation orbitale à 650 rpm. Après l'incubation, la plaque est lavée trois fois par 300 pI par puits de tampon PBS (Phosphate Buffered Saline, pH=7.4 sans calcium ni magnésium, référence 10010-015, Gibco BRL).
L'incorporation de 33P au peptide substrat est mesurée par comptage par scintillation avec un appareil Packard Topcount.NXT. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est évaluée par détermination de la concentration 5 d'inhibiteur provoquant une diminution de 50 % de l'activité enzymatique (IC50).
Résultats : Tableau 1 :
IC 50 (nM) Structure Exemple KDR TIE2 Aurora2 CDK4 NHz CF3 \N
o H 1 33 1785 113 nd \ I ~ I i N N
H H
F
NHZ
\ I H N 2 1000 15 200 132 c' \ \s\o I / 0 ci H
H
N
I\ ~ N \ s 4 133 145 ci H 3 864 o. ~o CI N I /
I H
H
N
,N ~ S 4 164 799 465 nd I ~ / H
F
HZN
H
\N S
CI F
S~N /
H
0 8 9 36 nd H
N
1~\ S
CF3 'ÇF \ N
p H 6 H H
F
NHz 122 51 172 nd CF3 \ \ N
p ~D~);F H 7 NN H H
F
\
N
CI
O\\ -;_O H 8 CI N I F
H
0 693 46 1751 nd F H
N
CF3 F I\ \ N \ S
O I\ / H 9 LN~N F
H H
F
0 166 18 171 nd H
N
CF3 I \ \ N ' S
N N
H H
F
H N0 37 11 185 nd F F
F I / \N \/S 11 / p \ H
NJ~N F
H H
F F
H O 2771 36 14 nd N
I\ H 2 ~=/~ i~ / F
N N
H H
0 29 31 65 nd NH
\N \ S
~ p I \ / H 13 O\N N II N F
H H
H 4216 50 23 nd N
o \ N 14 Y H
N ~ ~
N / F
H H
F
H N40 20 28 nd N zs / \ \ N 15 II H
F F \ I N O J~N F
H H
F
0 19 3 142 nd H
N
~ I \ N S
H
N N N
H H
N~j 29 8 60 nd F O' \ I/ N' 17 II H
F F \ I NJ~N I i F
H H
F
H 77 26 346 nd ~
N
\ , ~J
Il H
F NJ~N F
H H
F
NH2 329 231 92 nd I \ ~
N
F/ ~ ~I H 19 F~ ~. NJ~N F
H H
F
NH2 1000 502 63 nd ~N 0 p H 20 N lf, N F
J-H H
NH2 85 174 68 nd I \ ~
N
O ~ F
N N N
H H
NH2 1944 5850 143 nd N
1 ~ \
OII I\ /. H 22 N' J-~ N F
H H
F
0 15 16 296 nd H
N
I S
F F \ ~ \
0 N' 23 II H
NJ~N F
H H
F
0 1000 229 10000 nd N
F I \ ~ \ S
N /
O N' 24 N N NNN F
H H
F
NH2 11 17 94 nd N
' N/ H
j r I/ F
H H
r ,.~
r 0 1055 626 3378 nd H
N
F F \
~
F J N
0 ~ N 26 H
NrN F
H H
F
H 0 79 143 335 nd F N_ \
F F I \ \N
H
O
NrN F
H H
F
0 164 176 520 nd Nr F F H
I
o el-~I N28 N~N F
H H
F
Voir composé 4 29 164 799 465 nd nd nd nd si =o HN
H
F N ~%
N-N
nd nd nd s so HN /
\ I
F N S
HN ~
O
nd nd nd ~ s=o HN
H
F H_N N~
nd nd nd s=o O HN
F N / S
N-N
nd nd nd F N-N O
N ' H
nd nd nd nd ci ci il s=o HN ':~' 35 I H
F H_N N
il ~
nd nd nd s=o HN
F I ~ N
%~~ . . .. .. .. _ _. .
H-N
nd nd nd ci 51 v 1 0 ~ s_o HN
\ ~ \ 37 F N S
N-N
H
nd nd nd ci 419 l o b-sz=o HN
Hi F N S
H-N
nd nd nd ~O
S~=O
HN
H
F N
N_N
H
nd nd nd nd p HO
N F
Uyo F NHz H-N
nd nd nd. nd ojo HN HO
F
F
\ I \ 41 NHZ
H-N
nd nd nd nd s=o HN
H-N
nd nd nd nd H2N g HN
F NHZ
H-N
nd nd nd nd H
F N-N
1-S~ NH2 44 N
nd nd nd nd ci ci O
=o H-N
nd nd nd nd ..
s=o HN
F ~ I NHZ
H-N
nd nd nd nd ci si :=o HN
H-N
nd nd nd nd ci ~o ~ s=o HN /
\ 48 I\ .
N-N
nd nd nd nd ~-Pl N S:=O
HN
H-N
is: intermédiaire de synthèse nd: non déterminé
La suspension est alors filtrée, lavée avéc 2 x 80 mL d'eaù, essorée et' séchée pour donner 19,27 g de 6-bromo-l-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-2-yi)carbonylamino]-indazole dont les caractéristiques sont les suivante :
Spectre MS (ES+) : m/z=433 [MH+]
6-Bromo-3-amino-1 H-indazole A une solution de 10 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile dans 300 mL
d'éthanol sont ajoutés 7,29 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures au reflux puis concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 200 mL d'eau distillée.
Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES}) : m/z=213 [MH}]
Point de fusion : 249 C
Exemple 2 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide I ~ ~ N CIH
N
O~~ O H
S', N
H
Cl CI
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesuifonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (5 -mL) dans 40 mL d'éthanol au -reflux pendant 24 heures de .0,54 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL
d'acétonitrile.
Après filtration et lavage avec 10 mL d'éther isopropylique, 0,46 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzënesuifonamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes,:
Spectre IR (KBr) : 3426; 3134; 2902; 2711; 1659; 1404; 1164; 924; 705 & 593 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) : 7,21 (d large, J =
9,0 Hz, 2H) ; 7,29 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,44 (s large, 1 H) ; 7,58 (t, J =
7,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ;
7,93 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 10,95 (s large, 1 H) ; de 11,9 à 12,4 (m très étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 433 [MH+]
Exemple 3 Acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesuifonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide O
H
N
N S
O~, ~O I \ H
S~N ~
H
cl ci A une. solution de 1,72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 69 mL de pyridine sont ajouté à 0 C
une solution de 1,14 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesuifonyle dans 23 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à
une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et concentré sous.pression réduite. La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,69 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3388; 3274; .3107; 1656; 1528; 1404; 1268; 1167; 7.37; 705 & 598 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, ô en ppm) : 7,20 (d large, J
8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (dd, J 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,52 à 7,59 (m, 2H) ; 7,62 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,71 (dd, J =
1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ;
8,09 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (dd, J = 1,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,65 (s large, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (s large, 1 H).
Point de fusion : 196 C
Spectre MS (EI) : m/z = 542 [M+ ]
Exemple 4 Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole O
H
N
Q
N CI
H ~ ~ H
A une solution de 0,63 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 mL de méthanol sont ajoutés 1,74 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 10 mL
d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,52 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) 2932; 1728; 1607; 1519; 1504; 1432; 1380; 1288; 1194; 1091; 914; 758 et 701 cm"' Spectre de R.M.N. IH(400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 7,18 (dd, J = 7,5 et .
8,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,62 à 7,76 (m, 5H) ; 8,49 (m, 1 H) ; 10,9 (s, 1 H) ; de 13,3 à 13,6 (m très étalé, 1 H) 6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-ffuoro-1 H -indazole A unë solution de 0,54 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-3-amino-7- -fluoro-1 H-indazole dans 10 mL de pyridine sont ajoutés à 15 C, 0,23 g de 3-chlorocarbonyithiophène. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 20 C puis dilué dans 50 mL de dichlorométhane et lavé avec 4 x 50 mL d'eau distillée. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est agité avec 10 mL d'ether isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,63 g de 6-(4-amino-phényi)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3248; 2977; 1723; 1658; 1591; 1533; 1342; 1238; 1160;
5 1052 et 805 cm ' .
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 1,52 (s, 9H) ; 7,17 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,59 à 7,65 (m, 3H) ; 7,70 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,74 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ;
8,50 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,52 (s, 1 H) ; 10,8 (s, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H) 10 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole A une solution de 0,8 g de 2,3-dif(uoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile dans 25 mL d'éthanol absolu sont ajoutés 0,35 mL -d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 19 heures au reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL
15 d'eaû distillée, filtré et lavé avec 2x5 mL de dichlorométhane. Après essorage, 0,54 g de 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3422; 3374; 2981; 1732; 1612; 1530; 1368; 1222; 1159;
1050; 844 et 806 cm ' 20 Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 1,52 (s, 9H) ; 5,50 (s, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,48 à 7,61 (m, 5H) ; 9,48 (s, 1 H) ; 11,9 (s large, 1 H) 2,3-Difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile A une solution de 2,3-difluoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile dans 25 60 mL de dioxanne sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 1,24 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 1,03 g de carbonate de sodium dans 15 mL d'eau est ajoutée puis 0,48 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à
90 C puis jetté dans 80 mL d'eau distillée. Après extraction à('acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3345; 2981; 2247; 1719; 1595; 1532; 1470; 1409; 1325;
1239; 1158; 1057; 898; 825; 665 et 522 cm"' Spectre MS (ES+) : m/z=331 [MH+]
2,3-difluoro-4-trifluorométhylsulfonyioxy-benzonitrile A une solution de 2 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 20 mL de diméthylforrnâmide 'sont ajoutés 0,43 g d'hydrure de sodium par petites quantités. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, 4,84 g de N-phényltrifluorométhanesu(fonimide sont ajoutés. Après 10 heures d'agitation à
température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est jeté dans 100 mL
d'eau distillée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique. est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis est concentrée sous pression réduite pour donner 3,68 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de cyclohexane, acétate d'éthyle (92/8 en volumes), 0,52 g de 2,3-dif(uoro-4-trifluorométhylsulfonyioxy-benzonitrile sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 2245; 1497; 1442; 1232; 1138; 1035; 960; 834 et 603 cm"' Spectre MS (ES+) : m/z=288 [MH+]
Exemple 5 Acide 3-thïophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-l H-indazol-3-yl}-amide O
H
N
/N S
O\~ /O H
SN F
I H
CI
CI
Une solution de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophén-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 20 mL de pyridine est ajoutée à 0 C à
une solution de 0,315 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle dans 6,5 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis concentré sous pression réduite.
La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,2 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-1 H-indazol-3-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3421; 1659; 1527; 1405; 1340; 1166; 1091; 913; 739; 705 & 598 cm'' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 7,10 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,21 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,53 à 7,62 (m, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,71 (dd, J=. 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,46 (dd, J= 1,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ; 11,0 (m étalé, 1 H) ;
13,35 (s large, 1 H) .
Spectre MS (El): m/z = 560 [M+ ]
Exemple 6 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
N
N S
O H
NN F
H H
F
A une solution de 0,88 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 80 mL de tétrahydrofuranne, sorit ajoutés 0,46 g de 2-fluôro-5-trifluorométhyl-phényl-isocyanate et 0,636 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
pendant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange de dichlorométhane, acétonitrile, méthanol (96/2/2 en volumes), 0,51 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonyiamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényi)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phény()-urée sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3418; 1659; 1608; 1542; 1442; 1339; 1264; 1200; 1122;
741 et614cm' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, ô en ppm) : 7,20 (dd, J = 7,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; 7,53 (dd, J = 9,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; de 7,60 à
7,72 (m, 6H) ; 7,74 (dd, J = 1,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,49 (dd, J = 1,0 et 3,0 Hz, 1H) ;
8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,04 (m large, 1 H) ; 9,44 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,4 (s très large, 1 H).
Exemple 7 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée CF3 I \ N CIH
~
O / H
N iII ~ N F
\ I I /
H H
F
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fiuoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyi-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré
sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 15 mL
d'acétonitrile. Après filtration et séchage sous vide, 0,38 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:
Spectre IR (KBr) : 3327; 3168; 1653; 1601; 1544; 1443; 1342; 1322; 1187;
1117; 1070; 809 et 615 cm"' Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2S0, b en ppm) : 7,08 (dd, J = 6,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; de 7,49 à 7,65 (m, 6H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,0 Hz, 1 H) ; 8,99 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 9,40 (s, 1 H) ; de 11,8 à 12,5 (m très étalé), 1 H.
Exemple 8 Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1 H-indazot-6-yt)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide cHN
' O~~ s0 I \ H
S~1 N F
I H
CI
CI
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (1,36 mL) dans 11 mL d'éthanol au reflux pendant 16 heures de 0,15 g 5 d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)-7-fluorophenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré
sous pression réduite pour donner un " résidu qui est agité avec 5 mL
d'acétonitrile. Après filtration, 90 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesuifonamide sont obtenus, 10 dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3435; 1656; 1507; 1404; 1164; 1139; 912; 704 & 593 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2SO, b en ppm) : 7,00 (dd, J= 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d (arge, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,54 à 7,62 (m, 2H) ; 7,94 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J
15 = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 11,0 (s large, 1 H).
Spectre MS (El): m/z = 450 [M+ ]
Exemple 9 1-(4-{4,5, 7-Trifl uo ro-3-[(th iop hè n-3-yl )-ca rbo nyla m i no]-1 H-i ndazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
F N
p N s / I I \ H
NN F
H
F
A une solution de 0,175 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7-trifluoro-l-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 10 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 84,5 mg de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl-isocyanate et 58 L de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression. -réduite. Le résidu obtenu est.agité dans 15 mL d'acétate d'éthyle puis filtré et éssoré pour donner 29 mg de 1-(4-{4,5,7-trifluoro-3-[(thiophèn-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) 3288; 1686; 1635; 1535; 1440; 1319; 1126 & 992 cm-' Spectre de R.M.N. 1 H(400 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) : 7,41 (m, 1 H) ; de 7,48 à 7,57 (m, 3H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 4H) ; 8,41 (s large, 1 H) ; 8,63 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,01 (m large, 1 H) ; 9,43 (s Iarge, 1 H) ; 10,6 (m étalé, 1 H) ; de 13,6 à 14,0 (m très étalé, 1 H) Spectre MS (ES*) : m/z = 594 [MH+]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7-trifluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole A une solution de 0,65 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 1,66 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20 C, puis filtré et essoré pour donner 0,21 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3- yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES') : m/z=389 [MH']
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole A une solution de 0,5 g de 6-bromo-l-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1-H-indazole dans 40 mL de dioxane sont ajoutés, 0,31 g - d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 0,42 g de carbonate de sodium dans 5 mL d'eau est ajoutée puis 0,184 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 42 heures à 90 C puis versé dans 40 mL d'eau distillée. Après extraction au dichlorométhane puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est côncentrée sous pression rédûite pôur donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 0,65 g de 6-(4-terbutoxy-carbonyiamino-phényi)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=489 [MH+]
6-Bromo-l-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1-H-indazo(e Une solution de 1,8 g de 6-bromo-l-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifiuoroindazole dans 130 mL de dioxane est ajoutée à 1,1 g de carbonate de sodium en solution dans 45 mL d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé 4 heures à 90 C puis concenté sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 pM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,32 g de 6-bromo-1-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1-H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES{) : m/z=377 [MH{]
6-Bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole A une solution de 3 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole dans 60 mL de pyridine, sont ajoutés 3,3 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique.
Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant 16 heures à une température proche de 25 C, puis jeté dans 120 mL d'eau. La suspension est lavée avec 2 x 100 mL de dichiorométhane puis filtrée, essorée et séchée pour donner 1,85 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=487 [MH+]
Le 6-Bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole A une solution de 5 g de 4-bromo-2,3,5,6-tétrafluoro-benzonitrile dans 90 mL
d'éthanol sont ajoutés 9,7 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures au reflux puis concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 80 mL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré puis trituré dans 200 mL
d'éther éthylique et filtré pour donner, 1,03 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=267 [MH{]
Exemple 10 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fiuoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H
N
N S
O H
NN 1 ~
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, le 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3406; 1656; 1536; 1441; 1339; 1265; 1118 & 808 cm"' Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, ô en ppm) : 7,39 (dd, J = 1,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,41 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,51 (dd, J = 8,5 et 11,0 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,78 (m, 7H) ; 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (dd, J =
1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 8,63 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (m étalé, 1 H) ;
9,35 (m étalé, 1 H) ; 10,7 (s large, 1 H) ; 12,8 (m étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+]
Exenypie 11 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H /
N
F F
F S
N
OI H
\ + J~ / F
N N
H H
F F
A une solution de 0,610 g de chlorhydrate (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide dans 30 mL -de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.3g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl-isocyanate et 0,211 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
pendant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) on obtient après évaporation des solvants 0.287g d'une poudre jaune qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0.154 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 5 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,21 (dd, J 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,41 (m, 1 H) ; 7,50 (t, J 9,0 Hz,.1 H) ;
7,59 (d large, J 12,0 Hz, 1 H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) ;
8,48 (m.
10 large, 1 H) ; 8,67 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,34 (m étalé, 1 H) ;
9,46 (m étalé, 1 H) ; 10,8 (m très étalé, 1 H) ; 13,45 (m très étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3435; 1706; 1547; 1442; 1341; 1265; 1200; 1127 & 822 Cm1 Spectre MS (ES): m/z = 576 [MH+]
15 (7-fluoro-6-{3-f(uoro-4-aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide :
A une solution de 0.99 g de (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide dans 30 mL de méthanol on ajoute à température ambiante 20 2.63 mL de solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est chauffé 4h à 40 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans l'éther isopropylique, filtré.
Après sêchage sous vide on obtient 0.99g (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide sous la forme d'un solide jaune dont 25 les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El): m/z=370 [M+-]
(7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide :
A une solution de 1.5 g de [4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-30 phenyl]-carba mate de tertio-butyle dans 34 mL de pyridine on ajoute à 15 C
0.61g de chlorure de thiophène-3-carbonyle. Le mélange réactionnel est agité
18h, puis versé sur de l'eau distillée, extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de.sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1.58 g de (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyioxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide sous la forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El): m/z=470 [M+-]
[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio-butyle :
A une solution de 1.49 g de (4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamâte de tertio-butylé dans 40 mL d'éthanol ôn ajoute 2.14 g d'hydrate d'hydrazine, puis on chauffe au reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, repris par de l'eau distillée, le solide ainsi obtenu est filtré puis séché. On obtient 1.5 g de [4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (EI) : m/z=360 [M+-]
(4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle:
A une solution de 3.75 g de trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle dans 220 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 5 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 3.87 g de carbonate de sodium en solution dans 56 mL d'eau distillée, puis 1.81 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h au reflux, puis versé après refroidissement sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de . silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 0.75 g de (4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertiô-butyle sous la forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (EI) : m/z=348 [M+*]
Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle:
A une solution de 5 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 60 mL de diméthylformamide on ajoute à température ambiante 1.05 g d'hydrure de sodium à 75%, puis 12.09 g de N-phényl trifluorométhane suifonimide. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduité. Le solide obténû est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 80/20 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 3.34 g de Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle sous la forme d'une huile mobile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (E!) : m/z=287 [M+-]
Exemple 12 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-phényl-urée O
H /
N
N S
N
O
N N
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yt}-phényl)-3-phényl-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (b en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
6,99 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t large, J
= 7,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H). ;
7,69 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1 H) ; 8,83 (s large, 1 H) ; 8,95 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3396; 1650; 1597; 1532; 1498; 1234; 742 & 693 cm"' -Spectre MS (ES+) : m/z = 472 [MH+]
Exemple 13 1-(4-{7-fiuoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl )-urée NH
\N S
i O N
H
ON N'J~ N F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yi}-phényl)-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN *1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,30 (s, 9H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 7,18 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,52 à
7,64 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ;
8,48 (m large, 1 H) ; 9,19 (m étalé, 1 H) ; 9,72 (m étalé, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3434; 1607; 1531; 1277; 803 & 741 cm-' Spectre MS (ES+) : m/z = 519 [MH+]
Exemple 14 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-y1}-phényi)-3-(2-fluoro-phényl)-urée O
H
N
N S
r p I \ / H
\ I
N J, N F
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényi)-3-(2-fluoro-phényl)-urée sous ]a forme d'un solide jaune dont .les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (5 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,02 (m, 1 H) ; de 7,10 à 7,30 (m, 3H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J =
2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,65 (m large, 1 H) ; 9,30 (s large, 1 H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) ; 13,35 (m étalé, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3267; 1650; 1598; 1532; 1455; 1249; 1184 & 746 cm-, Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]
5 Exemple 15 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phény!)-urée O
H
//
/
~N S
.. . ._ . ,. . ..\.. ~._ .
O \ H
FF ~ I / F
N N
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-10 {7-fluôro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-y(}-phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant 15 diméthyisuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,19 (dd, J 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d largé, J 7,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (t, J
7,5 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,68 (m, 6H) ; 7,68 (dd, J 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd; J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,04 (s large, 1H) ; 8,48 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,28 (s large, 1 H) ; 9,42 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (s 20 large, 1 H).
Spectre IR (KBr): 3334; 1691; 1644; 1534; 1341; 1114; 807 & 699 cm-' Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+]
Exemple 16 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée O
H
N
N S
~ \ \
O N
N/ H
N N N F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyi-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 196-197 C
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,29 (s, 9H) ; 2,39 (s, 3H) ; 6,37 (s, 1 H) ; 7,16 (m, 1 H) ; 7,32 (d large, J
= 8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (d large, J 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (s large, 4H) ; 7,61 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (m large, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,67 (m étalé, 1 H) ; 9,42 (m étalé, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ;
13,45 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (Kbr) : 3435; 1646; 1533; 1410; 1202; 823 & 741 cm"' Spectre MS (ES') : m/z = 608 [MH+]
Exemple 17 1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yi}-phényl)-3-(2-fi uoro-5-trifl uorométhyl-phényl)-urée O
N
O
N
F O H, FF N i~ N F
H H
F
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényi)-urée (obtenue selon. le mode opér.atoire. décrit à l'exemple 7) dans 5 mL de pyridine on ajoute à
température ambiante 65.3 mg de chlorure de 2-furoyie. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur.de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50150 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 72 mg d'un solide blanc qui est à
nouveau purifié par LCMS. On obtient 22.7 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 152-153 C
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
6,72 (dd, J = 2,0 et 3,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; de 7,58 à 7,65 (m, 5H) ; 7,98 (m large, 1 H) ;
8,62 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,02 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,41 (s large, 1 H) ; 10,85 (s large, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H) .
Spectre IR (K13r) : 3435; 1669; 1603; 1545; 1442; 1341; 1122; 711 & 614 cm ' Spectre MS (EI) : m/z = 541 [M+ ]
Exemple 18 1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H /
N
F
N
O
e FF F
N N
H H
F
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 5 mL de pyridine on, ajoute à
température ambiante 70 mg de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 115 mg d'un solide gris beige qui est à nouveau purifié par LCMS. On obtient 46 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 206-207 C
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,19 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,67 (m, 9H) ;
8,09 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,62 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,19 (s large, 1 H) ;
9,60 (s large, 1 H) ; 10,9 (s large, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3419; 1669; 1599; 1552; 1443; 1342; 1190; 1118; 804; 760 &614cm"' Spectre MS (EI) : m/z = 551 [M+ ]
-Exempte 19 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yi')-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urée N
, F O N
II H
F F
N N
H H
F
A une solution de 150 mg de 6-(4-amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre on ajoute à température ambiante 128.7 mg de 3-trifluorométhylphénylisocyanate. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par LCMS. On obtient 84 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,47 (s large, 2H) ; 6,99 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (d large, J 7,5 Hz, 5 1 H) ; de 7,47 à 7,69 (m, 7H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 9,60 (m étalé, 1 H) ;
9,78 (m étalé, 1 H) ; 11,85 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr): 3403; 1658; 1605; 1533; 1448; 1338; 1125; 798 & 698 cm-, Spectre MS (ES{) : m/z = 430 [MH+]
6-(4-Amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine :
10 A une suspension de 3 g [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-carbamate de tertio-butyle dans. 60 mL de dichlorométhane on ajoute à
température ambiante 6 mL d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la solution est 15 traitée par une solution aqueuse de soude 4N, puis décantée. La phase organique est ensuite lavée par de l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le solide jaune obtenu (2.08g ) est chromatographié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle).
20 Après évaporation à sec sous pression réduïte des fractions contenant l'attendu, on obtient 1.88 g de 6-(4-âmino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=242 [M+-]
25 [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-carbamate de tertio-butyle Une suspension de 7.89 g de (4'-cyano-2',3'-difluoro-biphenyl-4-y!)-carbamate de tertio-butyle dans 50 mL d'isopropanol est chauffée à 50 C, puis on lui ajoute à cette température 5.8 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à reflux, puis versé après refroidissement 30 sur 500 mL d'eau distillée. Le précipité blanc formé est filtré et séché
sous vide à 50 C. On obtient 8.39 g de [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenylj-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES) : m/z=343 [MH+]
(4'-cya no-2', 3'-d ifl uo ro-b iph enyl-4-yl)-ca rba mate de tertio-butyie :
A une solution de 7 g de trifiuoro-méthanesuifonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle dans 400 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 8.67 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 7.235 g de carbonate de sodium en solution dans 100 mL d'eau distillée, puis 3.38 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h à 90 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris à
l'acétate d'éthyle, cette phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sür sulfate de mâgnésium, pûis '*concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 7.89 g de (4'-cyano-3,2',3'-trifiuoro-biphényl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El): m/z=330 [M+ ]
Exemple 20 1-[4-(3-Am i no-7-fluoro-1 H-i ndazol-6-yl)-phe nyl]-3-phényl-urée N
aN' OHN
F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-phényi-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,46 (s large, 2H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,45 à
7,61 (m, 7H) ; 8,93 (m étalé, 1 H) ; 9,03 (m étalé, 1 H) ; 11,85 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3415; 1646; 1598; 1532; 1443; 1316; 1234; 752 & 693 cm-' Spectre MS (EI) : m/z = 361 [M+ ]
Exemple 21 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée NHz N
, p H
O
N N ~ N I .i F
H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,30 (s, 9H) ; 5,47 (s large, 2H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,61 (m, 5H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 9,79 (m étalé, 1 H) ;
11,85 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3414; 1696; 1607; 1530; 1431; 1317; 1202; 912 & 800 cm"' Spectre MS (El): m/z = 408 [M+ ]
Exemple 22 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fiuoro-phenyl)-urée p N
Ç)__ p I \ N
N \N~ / XF
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le . solvant -diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,47 (s large, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,03 (m, 1 H) ; 7,15 (t large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (ddd, J = 2,0 - 8,5 et 12,0 Hz, 1 H) ; de 7,50 à
7,61 (m, 5H) ; 8,16 (dt, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (m étalé, 1 H) ; 9,27 (s large, 1 H) ; 11,85 (s large, 1 H) Spectre IR (KBr) : 3347; 1655; 1603; 1533; 1457; 1251; 1193; 797 & 752 cm-, Spectre MS (El): m/z = 379 [M+ ]
Exemple 23 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yi)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée H / O
N
F F S
F N
O N
II H
\ I h / F
N N
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient la 1-(4-47-ffuoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 312-313 C , Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
2,37 (s, 3H) ; 7,18 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; de 7,43 à
7,54 (m, 3H) ; 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,68 (dd, J 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ;
8,62 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,41 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ;
13,4 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3301; 1660; 1542; 1442; 1339; 1263; 1126; 819; 742 & 619 c171 i Spectre MS (CI) : m/z = 572 [MH*]
Exemple 24 1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yl)-3-(2-fiuoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
N
F F ~
F N \, S
H
O IYÇF
N N N
H H
F
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient la 1-(5-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide dont les 5 caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,24 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,55 (dd, J= 8,5 et 11,0 Hz, 10 1 H) ; de 7,63 à 7,70 (m, 3H) ; 7,73 (dd, J 1,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,11 (dm, J
8,5 Hz, 1 H) ; 8,47 (m, 1 H) ; 8,58 (m, 1 H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ;
10,1 (s, 1 H) ; 10,8 (s, 1 H) ; 11,6 (s large, 1 H) ; 13,5 (m étalé, 1 H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 559 [MH+]
Exemple 25 15 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyi-2H-pyrazol-3-yl)-urée NHZ
N
.
O H
N F
N N N
H H
.~ ~
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y!)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (â en ppm) - dans le solvant diméthylsuifoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1,29 (s, 9H) ; 2,38 (s, 3H) ; 5,48 (s, large, 2H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 6,97, (m, 1 H) ;
7,34 (d large, J. 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,48 à
7,57 (m, 5H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 9,17 (s large, 1 H) ; 11,85 (m étalé, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 498 [MH+]
Exemple 26 1-(4-{7-Fl uoro-3-[(L-pyrrolidi n-2-yl)-carbonylamino]-1 H-i ndazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H
I H
N
F F
F
N
O~~ H
N N F
H H
F
A une solution de 0.23 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dans 20 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 1 mL de solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité
3 h à 50 C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans le dichlorométhane, le précipité est filtré. Le solide obtenu (96mg) est purifié par LCMS. On obtient 16 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr ): 3271; 1703; 1625; 1538; 1442; 1341; 1257; 1198; 1117 &
807 cm"' Spectre MS (EI) : m/z = 544 [M+ ]
1-(4-{7-Fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trif(uorométhyl-phényl)-urée :
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yi)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES) : m/z=645 [MH+]
Exemple 27 1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée H //
F N \\
F F 'N
C H
F
N ~ N
F H H
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4-{7-fluoro-3-acétyiamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (5 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
2,11 (s, 3H) ; 7,14 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,50 (dd, J = 8,5 et 11,0 Hz, 1 H) ;
de 7,55 à 7,64 (m, 4H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,62 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,11 (s large, 1 H) ; 9,50 (s large, 1 H) ; 10,5 (s large, 1 H) ; 13,2 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3422; 1710; 1670; 1604; 1550; 1442; 1341; 1125; 818 &
614 cm"' Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]
Exemple 28 1-(4-{7-Fluoro-3-formylamino-1 H-indazol;6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée O
H
N
F F H
N
F , OII H
N~N F
H H
F
Une solution de 0.633 mL d'anhydride acétique et de 0.253 mL d'acide formique est chauffée à 50 C pendant 2h, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 300 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluorô-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 7 mL de pyridine. Le mélange réactionnel est agité
24 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est filtré, puis le solide obtenu (256 mg) est purifié par LCMS. On obtient 34 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm après addition d'une goutte d'acide acétique -d4 (CD3COOD) :
On obsérve un mélange 60%-40% des deux formes iminoalcool du produit attendu :
7,19 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; de 7,55 à 7,65 (m, 4H) ; 7,69 (d, J
= 8,5 Hz, 0,6H) ; 7,77 (d, J 8,5 Hz, 0,4H) ; 8,32 (s, 0,4H) ; 8,65 (dd, J =
2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (s, 0,6H) .
Spectre I R(KBR): 3372; 3308; 1680; 1604; 1551; 1443; 1341; 1263; 1118;
812&614cm"' Spectre MS (EI) : m/z = 475 [M+ ]
Exemple 29 N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide O
H
N
N S
H
\
A une solution de 1,46 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 mL de dichloromethane sont ajoutés 10 mL d'acide trifluoroacétique et 1 mL d'eau.
Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de 5 bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'une phase aqueuse à pH 9, puis lavé par de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 1,02 g de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-lH-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide, avec un rendement en poids de 91 %.
Les caractéristiques sont les suivantes:
10 Analyse LCMS : [M+H]+=353.2 ; temps rétention : 2.92 min La synthèse du 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole est décrite dans l'exemple n 4.
Exemples 30 à 39 A une solution de 100 mg (0,284 mmol) de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-15 1 H-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide dans 4,5 mL de pyridine sont ajouté à 0 C des solutions de 0,284 mmol de chlorures de suifonyles dans 1 mL de dichlorométhane. Les mélanges réactionnels sont agités pendant 72 heures à une température voisine de 20 C, puis concentrés sous pression réduite. Les résidus secs sont repris dans du méthanol, et concentrés sous 20 pression réduite. Les résidus secs sont repris dans 1.5 mL d'un mélange méthlol / acide acétique / dimethylsulfoxyde et purifiés par LC/MS
préparative.
Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements 25 chimiques (S en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
Les produits sont décrits dans le tableau suivant :
N Structure nom précurseur Quantité Analyses exemple Sulfonyi chloride Rende-ment N Thiophene-3- oi\S~ 99 mg spectre IR: KBr 1~ ~ I carboxylic acid ~ 3404; 1659; 1530; 1338; 1161;
30 F N N N ~ {7-fluoro 6-[4- 1134 & 769 cm -' IN
(naphthaiene-1- 64 % RMN :
sulfonylamino)- 7,03 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
phenyl]-1 H- 7,17 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
indazol-3-yl]- 7,45 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ;
de 7,63 à 7,71 (m, 4H) ;
7,76 (t large, J 8,0 Hz, 1H) ;
8,09 (d large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
8,24 (d large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
8,30 (d large, J 8,0 Hz, 1 H) ;
8,45 (d large, J 2,5 Hz, 1 H) ;
8,76 (d large, J 8,5 Hz, 1 H) ;
10, 75 (s, 1H) 10,9 (s large, 1H) ; 13,3 (s, 1H) .
Thiophene-3- 0_ l' Spectre IR : KBr S
carboxylic acid O 113 mg 3425; 1650; 1528; 1340; 1159;
~
31 F I~ N, js {7-fluoro-6-[4- S 729 & 593 cm ~
/
N (thiophene-2- 80 %
sulfonylamino)- RMN :
phenyl]-1 H- De 7,10 à 7,16 (m, 2H) ;
indazol-3-yl}- 7,28 (d large, J= 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,57 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
de 7,59 à 7,64 (m, 2H) ;
7,67 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ;
7,71 (d large, J= 5,0 Hz, 1H) ;
7,93 (d large, J = 5,5 Hz, 1H) ;
8,47 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
10,65 (s large, 1H) ;
10,8 (s, 1 H) ; 13,4 (s, 1 H
o = Thlophene-3- 121 mg spectre IR : KBr N C1~ i carboxylic acid 3360; 3174; 1652; 1541; 1529;
32 F N, s [6-(4- 1341; 1159; 913;
N-N
benzenesulfonyl ~ 87 % 687 & 580 cm-' amino-phenyl)- RMN :
7-fluoro-lH- 7,10 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
indazol-3-yl]- 7,24 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,52 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
de 7,56 à 7,65 (m, 4H) ;
7,67 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ;
7,71 (d large, J = 5,0 Hz, 1H);
8,84 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,46 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
10,5 (s, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ;
13,35 3 lar e, 4 H
o O
~~~ s=o Thiophene-3- ~ci 19 mg LC/MS :
33 carboxylic acid F N-N N ~~ {6-[4-(4- - - 1 [M-rH]+=550.2 0 12%
acétylamino- temps rétention 3,58 min benzenesulfonyl HNy amino)-phenyi]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-amide F N N O ~
'o N Thiophene-3- 82 mg Spectre IR : KBr carboxylic acid Ci/ ~ 3362; 1646; 1529; 1332; 1149;
34 [7-fluoro-6-(4- 67 % 971; 542 & 507 cm' methanesulfonyl amino-phenyl)- RMN :
1H-indazol-3-yl]- 3,06 (s, 3H) ;
amide 7,16 (dd, J= 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
7,34 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
7,63 (d large, J= 9,0 Hz, 3H) ;
7,68 (dd, J = 3,0 et 5;0 Hz, 1H);
7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ;
8,47 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
9,93 (s large, 1 H) ;
10,8 (s, 1 H; 13,4 (s large, 1 H.
01 C1\ / Thiophene-3- 122 mg spectre IR : KBr carboxylic acid ô/ 3425; 1659; 1528; 1339; 1157;
s=o 913; 741 & 593 cm-' 35 N i I {6-[4-(3,4-\ RMN:
dichloro N 4,63 (s, 2H) ;
F
' 75 %
N-N phenylmethanes C1 7,17 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
ulfonylamino)- de 7,27 à 7,33 phenyl]-7-fluoro- (m partiellement masqué, 1H) ;
7,31 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
1 H-indazol-3-yl}-7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ;
amlde de 7,59 à 7,66 (m, 4H) ;
7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ;
7,73 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ;
8,48 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ;
10,1 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ;
13,4 (s large, 1H) N-o Thiophene-3- 101 mg spectre IR : KBr carboxylic acid o-s-o 3351; 3175; 1642; 1528; 1332;
36 F [6-(4- 1299; 1268; 1137; 911 & 702 cm N--N ~
/1 cyclopropanesui 78 %
fonylamino- RMN:
phenyl)-7-fluoro- De 0,93 à 1,03 (m, 4H) ;
1 H-indazol-3-yl]- 2,71 (m, 1 H) ; 7,17 amide (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ;
7,38 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
7,59 à 7,64 (m, 3H) ;
7,68 (dd, J= 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1H);
8,48 (d large, J = 2,5 Hz, 1H) ;
9,91 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ;
13,4 (s, 1H) ci o 9 c Thiophene-3- 107 mg spectre IR : KBr 87 N\ ~ carboxylic acid ci 3351; 1660; 1527; 1339; 1162;
S {6-[4-(2-chloro- 1044; 913; 748 & 588 cm' I~ l F ~ N
N-N obenzenesulfonyi 71 % RMN :
amino)-phenyl]- 7,09 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 7-fluoro-1H- 1H); 7,23 (d large, J = 9,0 Hz, indazol-3-yl}- 2H) ; 7,52 (d large, J = 9,0 Hz, amide 2H) ; de 7,53 à 7,60 (m, 2H) ;
de 7,62 à 7,68 (m, 3H) ;
7,71 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ;
8,12 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
8,46 (d large, J = 2,5 Hz, 1 H) ;
10,75 (s, 1H); 10,85 (s, 1H);
13,35 (s, 1 H
ci 0 b o Thiophene-3- 1I~o 137 mg spectre IR : KBr o a-N carboxylic acid 3424; 1652; 1528; 1340; 1163;
38 {6-[4-(3-chloro- I 914; 679 & 594 cm"' F
ri-r~i benzenesulfonyl ci 92 % RMN :
amino)-phenyl]- 7,11 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 7-fluoro-lH- 1 H) ;
indazol-3-yl)- 7,24 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ;
amide 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ;
de 7,58 à 7,65 (m, 2H) ; 7,67 (dd, J= 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ;
7,71 (d large, J = 5,0 Hz, 1H) ;
7,74 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ;
7,78 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ;
7,83 (t, J 1,5 Hz, 1H); 8,47 (d large, J 2,5 Hz, 1 H) ; 10,6 (s, 1H) ; 10,8 (s, 1H) ; 13,4 (s lar e, 1H .
ci Thiophene-3- ~ j 94 mg Spectre IR: KBr ~\ N S
N-O
\ ~ carboxylic acid 0 N 3420; 1657; 1529; 1341; 1159;
~
39 i~ s {7-fluoro-6-[4-(1- 1120; 913; 695; 624 & 548 cm' F ~ N' ~1 N methyl-lH-o imidazole-4- 67 RMN:
sulfonylamino)- 3,67 (s, 3H) ;
phenyl]-1H- 7,11 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) indazol-3-yl}- 7,28 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) amide 7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) ;
7,67 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) 7,71 (d large, J 5,0 Hz, 1 H) 7,76 (s large, 1 H) ;
7,89 (s large, 1H) ;
8,47 (d large, J 2,5 Hz, 1H) 10,4 (s, 1H) ;
10,8 (s, 1 H; 13,35 (s large, 1 H
Exemples 40 à 48 :
Dans des tubes pour micro-onde Emrys Optimizer, des solutions de chacun des exemples 30 à 39 dans 1.78 mL de méthanol et 0.22 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sont mises en réactions sous agitation au four micro-ondes 30 minutes à 120 C. Les solutions sont concentrées sous pression réduite, reprises dans 1 mL de dimethylsuifoxide et purifiés par LC/MS préparative. Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
Les produits sont décrits dans le tableau suivant :
N Structure nom précurseur Quantité Analyses exemple Quantité Rende-ment ~F Naphthalene-1- Exemple 30 27 mg spectre IR : KBr 1~ N~ I F sulfonic acid [4-(3- 3414; 1659; 1202; 1160; 1133; 912;
40 amino-7-fluoro-lH- 803; 770 & 588 cm' N
N-r; indazol-6-yi)-phenyl]- 38 mg RMN :
amide; compound 71 % 6,87 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,14 with trifluoro-acetic (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,40 (d acid large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J
8,5 Hz, 1 H) ;
de 7,63 à 7,71 (m, 2H) ;
7,75 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,09 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d large, J=
8,0 Hz, 1H); 8,75 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 10,9 (s, 1H) ; de 11,7 à
12,2 (m très étalé, 1H) .
0 o spectre IR : KBr F Thiophene-2-sulfonic Exemple 26 Img 3440; 3395; 3361; 1658; 1527;
N~ F F acid [4-(3-amino-7- 31 1333; 1205; 1154; 1018; 800; 726 &
41 fluoro-lH-indazol-6- 589 cm"
RMN:
N-N yl)-phenyl]-amide; 40 mg 74 % 6,97 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
compound with 7,14 (dd, J= 4,0 et 5,0 Hz, 1H);
trifluoro-acetic acid 7,26 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J
= 8,5 Hz, 1 H) ;
7,62 (dd, J = 1,5 et 4,0 Hz, 1H) ;
7,92 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ;
10,6 (s, 1H) ; de 11,8 à
12,2 (m très étalé, 1 H
N-[4-(3-Amino-7- Exemple 13 mg spectre IR : KBr ~ F 3392; 1659; 1202; 1159; 1090 &
N i F F fluoro-lH-indazol-6 32 590 cm' RMN :
42 -yl)-phenyl]- -6,92 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
F
benzenesulfonamide; 30 mg 37 % 7,21 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 compound with (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,53 (d, J
trifluoro-acetic acid = 8,5 Hz, 1 H) ;
de 7,55 à 7,66 (m, 3H) ;
7,83 (d large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 10,5 (s, 1H) ;
de 11,8 à 12,1 (m étalé, 1 H) .
F N-[4-(3-Amino-7- Exemple 21 mg spectre IR : KBr ~FF N-N 3382; 1659; 1336; 1200; 1154; 981;
F I fluoro-1H-indazol-6- 34 811; 727 & 515 cm"' N
43 N yl)-phenyl]- RMN :
3,05 (s, 3H) ; 7,02 (dd, J = 7,0 et 8,5 methanesulfonamide; 33 mg 69 % Hz, 1H) ; 7,32 (d large, J = 8,5 Hz, compound with 2H) ; 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 3H) ;
trifluoro-acetic acid 9,90 (s, 1H) ; de 11,7 à 12,5 (m très étalé, 1 H , kpi ci N-[4-(3-Amino-7- Exemple 29 mg spectre IR : KBr 3358; 3192; 1678; 1611; 1471;
o fluoro-1 H-indazol-6 35 1339; 1205; 1140; 946; 806; 726 &
F
44 0 -yi)-phenyl]-C-(3,4- 600 cm ~
N RMN :
\ \ dichloro-phenyl)- 42 mg 72 % 4,62 (s, 2H) ;
methanesulfonamide; 7,01 (dd, J 7,0 et 8,5 Hz, 1H);
r N-N N compound with 7,29 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,53 à 7,59 (m, 5H) ;
trifluoro-acetic acid 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ;
10,05 (s, 1 H) ;
de 11,7à 12,2 m étalé, 1H .
sl o ~F Cyclopropanesulfonic Exemple 30 mg Spectre IR : KBr N~ I F acid [4-(3-amino-7- 36 3396; 1660; 1200; 1148; 913; 809 &
F
\
45 fluoro-lH-indazol-6- 724 cm' F N
N_N yl)-phenyl]-amide; 55 mg 93 % RMN :
compound with De 0,95 à 1,00 (m, 4H) ;
trifluoro-acetic acid 2,69 (m, 1 H) ;
7,02 (dd, J= 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
7,35 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,54 à 7,60 (m, 3H) ;
9,88 (s, 1 H) ;
de 11,8 à 12,3 m très étalé, 1H .
ci o N-[4-(3-Amino-7- Exemple 25 mg spectre IR : KBr F 3414; 3254; 1657; 1532; 1344;
N Y F fluoro-IH-indazol-6 37 F 1190; 1163; 1044; 759 & 587 cm' 46 I \ -yl)-phenyl]-2-chloro RMN:
F N_~ " benzenesulfon 42 mg 67 % 6,92 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
amide; compound with 7,20 (d large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 trifluoro-acetic acid (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d, J
= 8,5 Hz, 1 H) ;
7,55 (m, 1 H) ;
de 7,62 à 7,68 (m, 2H) ;
8,11 (d large, J= 8,0 Hz, 1H) ; 10,8 (s, 1 H ) ;
de 11,7 à 12,2 m très étalé, 1 H.
N-[4-(3-Amino-7- Exemple 15 mg spectre IR: KBr I I-~O o F fluoro-1 H-indazol-6 38 3379; 1672; 1529; 1337; 1202;
N F F 1163; 912; 800; 679; 595 & 577 csn 47 -yl)-phenyl]-3-chloro-F N benzenesulfon RMN :
N-N amide; compound with 6,94 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7, trifluoro-acetic acid large, J= 8,5 Hz, 2H) ;
7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,54 ( 8,5 Hz, 1 H) ;
7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,72 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,76 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,81 (s large, 1H) ;
10,6 (s, 1H);
de 11,6 à 12,4 (m très étalé, 1H .
0F 1-Methyl-1H- Exemple 25 mg spectre IR : KBr N ~-o o F 3397; 3132; 1659; 1337; 1200; 1157;
N F imidazole-4-sulfonic 39 1118; 810;
48 acid [4-(3 amino-7- 725 &624 cm-' F fluoro-lH-indazol- RMN :
N-N 6-yl}phenyl]-amide; 3,66 (s, 3H) ;
compound with 6,98 (dd, J = 7,0 et 8,5 Hz, 1H) ;
trifluoro-acetic acid 7,26 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,47 (d large, J= 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d, J
= 8,5 Hz, 1H) ;
7,76 (d, J = 1 Hz, 1H) ;
7,88 (d, J = 1 Hz, 1H) ;
10,4 (s, 1 H) ; ' de 11,55 à 12,7 m très étalé, 1H .
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux 1. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de 5 phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaqûe 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 %
10 d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgC12, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCI2, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pI du composé sont ajoutés à 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme 15 KDR à 4 C. La réaction est lancée en ajoutant 20 pI de solution contenant 2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLC y exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 pCi y 33P[ATP] et 2 pM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois 20 fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 pM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
2. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA
isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCl2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pI de tampon,kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 pl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 IaI de solution contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100pI) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
3. Auroral et Aurora2 L'effet inhibiteur de composés vis-à-vis des kinases Auroral et Aurora2 est déterminé par un test enzymatique utilisant une détection de radioactivité.
L'activité kinase de Aurora 1 et Aurora 2 est évaluée par la phosphorylation du substrat Numa-histidine en présence d'ATP radiomarqué ([33P]ATP) en utilisant des plaques 96 puits Fiashplate où le nickel-chelate est fixé à la sûrface de la microplaque. La quantité de phosphate 33P incorporé au substrat NuMA est proportionnelle à l'activité de l'enzyme Auroral ou Aurora2.
Protéines :
Les protéines sont produites dans le laboratoire de production de protéines du groupe Sanofi-Aventis.
Aurora 1: complexe recombinant Aurora-B/INCENP-C3, purifié à environ 50% dont l'extrémité N-terminale de Aurora-B a été marquée à l'histidine.
Aurora 2: protéine recombinante entière comprenant une queue histidine en N-terminal, a été exprimée dans E.coli et purifiée à plus de 82 %.
NuMA (protéine Nucléaire qui s'associe avec l'appareil mitotique) : fragment de 424 acides amines, exprimé dans E.coli dont l'extrémité N-terminale a été
marquée à l'histidine et utilisé comme substrat pour les deux enzymes Aurora.
Protocole :
Les microplaques utilisées sont des plaques Flash-Plate, 96 puits, nickel chélate ( Perkin Elmer, modèle SMP107).
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pL
par puits, en présence de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500 nM de substrat NuMA dans un tampon composé de 50 mM de Tris/HCI ( pH 7.5), 50 mM
NaCI, 5 mM MgC12 ( Aurora-B) ou 10 mM MgC12 ( Aurora=A) et 1 mM de DTT, à 37 C.
Dans chaque puits, 80 pL du tampon d'incubation enzyme/substrat sont distribués puis 10 pL du produit à évaluer, en concentrations variables. La réaction est initiée par addition de lpM d'ATP final contenant 0.2 pCi de [33P]ATP ( 10 pL). Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par simple élimination du tampon réactionnel et chaque puits est lavé deux fois avec 300 pi du tampon Tris/HCI. La radioactivité est alors mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil à scintillation, modèle Packard, Top count.
L'activité enzymatique contrôle d'Aurora est exprimée par le nombre de, coup par minute obtenu en 30 minutes après déduction du bruit de fond ( mélange réactionnel ne contenant pas l'enzyme). L'évaluation des divers produits testés est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité Aurora par rapport au contrôle.
4. CDK4/cycline Dl Purification du complexe CDK4-HA/Cycline D1-(His)6 par IMAC (Immobilized Metal Affinity Chromatography) :
Deux baculovirus recombinants portant les séquences humaines codant respectivement pour CDK4-HA (fusion C terminale avec le tag Hémaglutinine) et pour la Cycline D1-(His) 6 sont utilisés pour co-infecter des cellules d'insecte Sf9. Soixante heures après le début de la co-infection, les cellules sont récoltées par centrifugation, puis congelées à-20 C jusqu'à leur utilisation. Après décongélation dans le tampon A (HEPES 200 mM pH 7.0, NaCI 50 mM, MgC12 2 mM, imidazole 25 mM, TCEP 1 mM, glycérol 10 %
(p/v), NaF 1 mM, Na3VO4 1 mM), agitation 1 h à 4 C, et centrifugation, le complexe présent dans le surnageant de lyse est purifié par chromatographie d'affinité sur Nickel (IMAC) et conservé à-80 C.
Essai Flashplate CDK4/CyclineDl en format 96 puits.
Un essai en plaque "Flashpiate" (plaque à scintillation) de 96 puits recouverts de streptavidine est utilisé pour évaluer l'inhibition du complexe kinase CDK4/cycline D1 par les produits de l'invention. Pour réaliser cet essai, le substrat peptidique biotinylé, fragment de la protéine pRb, (Biotinyl-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) est solubilisé à la concentration de 2 mM dans du tampon kinase (HEPES/NaOH 50 mM, NaCI 1 mM, MgCi2 5 mM, PH=7,5) afin de constituer une solution stock conservée à-20 C sous forme d'aliquotes de 110 pl. Le jour de l'expérience, un aliquote de cette solution est décongelé et dilué dans du tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol, ajouté extemporanément, de manière à obtenir une concentration finale de peptide de 2.571 pM. Soixante-dix pI de cette solution sont déposés dans chaque puits de la plaque Flashplate afin d'obtenir une concéntration finale en substrat de 1.8 pM lors de la réaction enzymatique conduite dans un volume final de 100 pi (cf. ci-après). Des dilutions intermédiaires d'inhibiteurs (produits de I'invention) â_ différentes concentrations sont préparées dans le DMSO à partir de solutions stock à 10 mM dans des tubes séparés. On réalise ainsi des dilutions à 1000 pM, 333,3 pM, 111,1 pM, 37,03 pM, 12,35 pM, 4711 pM et 1,37 pM. Un pi de chacune de ces solutions (ou 1pl de DMSO pour les contrôles) est ensuite transféré
dans les puits de la plaque de test. Dans chaque puits, sont ensuite ajoutés 19 pI d'une solution d'un mélange d'adénosinetriphosphate (ATP) et d'ATPy33P dans le tampon kinase à la concentration de 5,26 pM d'ATP total et de 78.9 pCi/ml de 33P. La réaction enzymatique est déclenchée par l'addition de 10 pI par puits d'une -solution de complexe CDK4/Cycline Dl à
250 nM dans le tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol (ou 10 pl de tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol pour les blancs réactionnels).
A l'issue des différentes additioris le volume final dans chaque puits est de 100 pI, la concentration finale de substrat est de 1.8 pM, les concentrations finales en inhibiteurs sont de 10 pM, 3,33 pM, 1,11 pM, 0,37 pM, 0,123 pM, 0,041 pM et 0,014 pM (selon la concentration de la dilution intermédiaire), la concentration finale en ATP est de 1pM, la quantité finale de 33P est de 1.5pCi/puits, la concentration finale de complexe CDK4/Cycline Dl est de 25 nM.
Après l'additions de tous les réactifs, la plaque de test incubée à 30 C sous agitation orbitale à 650 rpm. Après l'incubation, la plaque est lavée trois fois par 300 pI par puits de tampon PBS (Phosphate Buffered Saline, pH=7.4 sans calcium ni magnésium, référence 10010-015, Gibco BRL).
L'incorporation de 33P au peptide substrat est mesurée par comptage par scintillation avec un appareil Packard Topcount.NXT. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est évaluée par détermination de la concentration 5 d'inhibiteur provoquant une diminution de 50 % de l'activité enzymatique (IC50).
Résultats : Tableau 1 :
IC 50 (nM) Structure Exemple KDR TIE2 Aurora2 CDK4 NHz CF3 \N
o H 1 33 1785 113 nd \ I ~ I i N N
H H
F
NHZ
\ I H N 2 1000 15 200 132 c' \ \s\o I / 0 ci H
H
N
I\ ~ N \ s 4 133 145 ci H 3 864 o. ~o CI N I /
I H
H
N
,N ~ S 4 164 799 465 nd I ~ / H
F
HZN
H
\N S
CI F
S~N /
H
0 8 9 36 nd H
N
1~\ S
CF3 'ÇF \ N
p H 6 H H
F
NHz 122 51 172 nd CF3 \ \ N
p ~D~);F H 7 NN H H
F
\
N
CI
O\\ -;_O H 8 CI N I F
H
0 693 46 1751 nd F H
N
CF3 F I\ \ N \ S
O I\ / H 9 LN~N F
H H
F
0 166 18 171 nd H
N
CF3 I \ \ N ' S
N N
H H
F
H N0 37 11 185 nd F F
F I / \N \/S 11 / p \ H
NJ~N F
H H
F F
H O 2771 36 14 nd N
I\ H 2 ~=/~ i~ / F
N N
H H
0 29 31 65 nd NH
\N \ S
~ p I \ / H 13 O\N N II N F
H H
H 4216 50 23 nd N
o \ N 14 Y H
N ~ ~
N / F
H H
F
H N40 20 28 nd N zs / \ \ N 15 II H
F F \ I N O J~N F
H H
F
0 19 3 142 nd H
N
~ I \ N S
H
N N N
H H
N~j 29 8 60 nd F O' \ I/ N' 17 II H
F F \ I NJ~N I i F
H H
F
H 77 26 346 nd ~
N
\ , ~J
Il H
F NJ~N F
H H
F
NH2 329 231 92 nd I \ ~
N
F/ ~ ~I H 19 F~ ~. NJ~N F
H H
F
NH2 1000 502 63 nd ~N 0 p H 20 N lf, N F
J-H H
NH2 85 174 68 nd I \ ~
N
O ~ F
N N N
H H
NH2 1944 5850 143 nd N
1 ~ \
OII I\ /. H 22 N' J-~ N F
H H
F
0 15 16 296 nd H
N
I S
F F \ ~ \
0 N' 23 II H
NJ~N F
H H
F
0 1000 229 10000 nd N
F I \ ~ \ S
N /
O N' 24 N N NNN F
H H
F
NH2 11 17 94 nd N
' N/ H
j r I/ F
H H
r ,.~
r 0 1055 626 3378 nd H
N
F F \
~
F J N
0 ~ N 26 H
NrN F
H H
F
H 0 79 143 335 nd F N_ \
F F I \ \N
H
O
NrN F
H H
F
0 164 176 520 nd Nr F F H
I
o el-~I N28 N~N F
H H
F
Voir composé 4 29 164 799 465 nd nd nd nd si =o HN
H
F N ~%
N-N
nd nd nd s so HN /
\ I
F N S
HN ~
O
nd nd nd ~ s=o HN
H
F H_N N~
nd nd nd s=o O HN
F N / S
N-N
nd nd nd F N-N O
N ' H
nd nd nd nd ci ci il s=o HN ':~' 35 I H
F H_N N
il ~
nd nd nd s=o HN
F I ~ N
%~~ . . .. .. .. _ _. .
H-N
nd nd nd ci 51 v 1 0 ~ s_o HN
\ ~ \ 37 F N S
N-N
H
nd nd nd ci 419 l o b-sz=o HN
Hi F N S
H-N
nd nd nd ~O
S~=O
HN
H
F N
N_N
H
nd nd nd nd p HO
N F
Uyo F NHz H-N
nd nd nd. nd ojo HN HO
F
F
\ I \ 41 NHZ
H-N
nd nd nd nd s=o HN
H-N
nd nd nd nd H2N g HN
F NHZ
H-N
nd nd nd nd H
F N-N
1-S~ NH2 44 N
nd nd nd nd ci ci O
=o H-N
nd nd nd nd ..
s=o HN
F ~ I NHZ
H-N
nd nd nd nd ci si :=o HN
H-N
nd nd nd nd ci ~o ~ s=o HN /
\ 48 I\ .
N-N
nd nd nd nd ~-Pl N S:=O
HN
H-N
is: intermédiaire de synthèse nd: non déterminé
Claims (32)
1. Produit répondant à la formule (I) suivante:
dans laquelle:
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par: H, aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
dans laquelle:
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par: H, aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par: aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
3) L est sélectionné d'ans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;
4) M est sélectionné dans le groupe constitué par: liaison, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH;
5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué
par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué;
par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué;
6) R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(02)N(R2)(R1); dans lequel chaque R2, R1, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur l'un des R4, R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar-L-A est:
dans lequel chaque X1, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur R11, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
4. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé
en ce que R7 est sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R7 est F.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar-L-A est:
dans lequel chaque X1, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11, dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur R11, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
4. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé
en ce que R7 est sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R7 est F.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé
en ce que R4 est H.
en ce que R4 est H.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé
en ce que R5 est H.
en ce que R5 est H.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé
en ce que L-A est choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2-A.
en ce que L-A est choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2-A.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé
en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé
en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogéné, alkylène, alkynyle, aryle, O-alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé
en ce que caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ;
dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à
7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
en ce que caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ;
dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à
7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé
en ce que A est phényle ou isoxazolyle - substitué par halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné, O-(C1-C4)alkyle, S-(C1-C4)alkyle, O-(C1-C4)alkyle halogéné, S-(C1-C4)alkyle halogéné.
en ce que A est phényle ou isoxazolyle - substitué par halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogéné, O-(C1-C4)alkyle, S-(C1-C4)alkyle, O-(C1-C4)alkyle halogéné, S-(C1-C4)alkyle halogéné.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que M est sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO, CO-NH, et SO2.
16. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 est sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué.
17. Produit selon la revendication 16, caractérisé en ce que R3 est hétéroaryle substitué.
18. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'hétéroaryle est choisi parmi thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle.
19. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 et R5 sont H.
20. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par:
1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
21. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par:
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)urée 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl-carbonylamino)-1H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4,5,7-trifluoro-3-(thiophèn-3-yl-carbonylamino)-1H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)urée 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl-carbonylamino)-1H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1H-indazol-3-yl}-(thiophèn-3-yl-carboxamide) N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4,5,7-trifluoro-3-(thiophèn-3-yl-carbonylamino)-1H-indazol-6-yl]-phényl}-urée N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
22. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par:
Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide 1-(4-{4,5 7-Trifluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-2-fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-phényl-urée 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-phényl-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl=isoxazol-3-yl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yI)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-FIuoro-3-formylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée.
Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide 1-(4-{4,5 7-Trifluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-2-fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-phényl-urée 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-phényl-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl=isoxazol-3-yl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yI)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{7-FIuoro-3-formylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée.
23. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 30 à 39.
24. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 40 à 49.
25. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
26. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme :
1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.
1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.
27. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
28. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
25, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
25, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
29. Utilisation d'un produit selon la revendication 28, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi Aurora 2, CDK4, KDR et Tie2.
30. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
29, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
29, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
31. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
32. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que l'état pathologique est choisi parmi le psoriasis, le glaucome, les leucémies, les maladies liées au système nerveux central, les inflammations, les maladies liées à une dérégulation de la protéine JNK1, le psoriasis, la maladie d'Alzheimer, les maladies liées à une prolifération cellulaire anormale, et le diabète.
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