JP2020523363A - 治療への使用のための二環式複素芳香族アミド化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下に記載される式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に;かかる化合物を含む医薬組成物に;ならびに医薬としての使用のための、特に、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および過剰な血管形成を特徴とする疾患からなる群から選択される疾患または異常の処置または防止への使用のための、前記の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。式中、X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;Y1はN、NR5a、S、O、またはCR5bであり;Y2はN、NR5c、S、O、またはCR5dであり;ZはNまたはCであり;ただし、X1、X2、X3、およびX4の2つ以下がNであり;ただし、Y2がCR5dでありかつ同時にZがCである場合には、Y1はOではなく;ただし、Y1およびY2は両方が同時にはOまたはSではなく;ただし、Y1、Y2、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子またはヘテロ原子含有基であり;L1は、結合、任意に置換されるC1〜C6アルキレン、またはC3〜C8シクロアルキレンであり;L2は、結合、任意に置換されるC1〜C6アルキレン、C3〜C8シクロアルキレンなどである;Aは3、4、5、6、7、または8員の任意に置換される飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環であり;あるいは、L2−Aは基C1〜C6アルキレン−OR13、C1〜C6アルキレン−SR14、またはC1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R13、R14、R15、およびR16は特許請求の範囲および明細書において定義される通りである。
Description
本発明は、二環式複素芳香族アミド化合物に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、ならびに治療への使用のための、特に、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および過剰な血管形成を特徴とする疾患からなる群から選択される疾患または異常の処置または防止への使用のためのこれらの化合物に関する。
分子標的薬を用いる癌治療に見られる最近の驚くべき進歩にもかかわらず、癌は世界的に主要な死因のままである。癌の首尾よい処置および防止への主要な障壁は、多くの癌が現行の化学療法および/または免疫療法介入に対して抵抗性または不応性であり、多くの個人が侵攻的な治療の後でさえも再発または死を被るという事実にある。そのため、癌患者にとっての処置オプションを拡大する継続中の必要があり、新薬の提供を包含する。
腫瘍の還元的キャラクタリゼーションは、悪性物にとって必要な表現型状態のセットを明らかにした。これらの表現型状態は悪性物にとって必要かつ十分である明確な形質からなる。悪性物の最も初期のかつ最も一貫した形質の1つは、酸素が利用可能であるときでさえも細胞がそれらのエネルギー生成を主として解糖発酵に限定する明確な代謝プログラムの獲得である。好気的解糖またはワールブルク効果として公知のこの表現型は、1930年代にノーベル賞受賞者オットー・ワールブルクによって最初に報告され(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)、増殖している細胞を休止期細胞から区別する。この好気的解糖の基質はグルコースまたはアミノ酸、特にグルタミンもしくはアスパラギンである。
PI3K−Akt−mTOR(ホスファチジルイノシトール3キナーゼ、Aktセリン/トレオニンキナーゼ、およびメカニスティックターゲットオブラパマイシン)カスケードは好気的解糖を誘導する主要なシグナル伝達経路であり、癌の大多数の発生に結び付けられている。それゆえに、Aktシグナル経路は癌治療薬の開発の主要な標的である(非特許文献4)。
egr1遺伝子はその活性が発現によってコントロールされる最初期遺伝子である。その発現産物EGR1はCys2−His2ジンクフィンガー蛋白質のファミリーに属する転写因子である。EGR1は癌に有意な役割を有することが公知である(非特許文献5)。EGR1は多くの異なる経路からのシグナルを統合する(非特許文献6)。EGR1は線維肉腫、膠芽腫、ならびに肺および乳癌において腫瘍抑制遺伝子として作用し得る(非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10)。TGFβ1、PTEN、フィブロネクチン、およびp53の発現をトランス活性化することと、Sp1、Jun−B、およびp21と協力することとによって、EGR1は腫瘍形成を抑制する(非特許文献7;非特許文献11;非特許文献5)。そのため、低い用量でEGR1発現の上方制御を引き起こす化合物は癌および他の増殖性疾患の治療に有用であると考えられる。
HSF1(熱ショック因子1)は熱ショック転写物の発現のマスター制御因子である転写因子である。非特許文献12は、HSF1ノックアウトマウスが化学的に誘導される発癌に対して抵抗性であるということを見出し、HSF1が癌の中心的プレイヤーであるということを結論づけた。その上、HSF1は変異体p53によって促進される発癌を容易化する。大量の仕事が、腫瘍形成および癌進行におけるHSF1の重要性を立証している(例えば非特許文献13;非特許文献14、非特許文献15を見よ)。HSF1は最も侵攻的な形態の乳、肺、および結腸癌を支持し、HSF1によって駆動される転写プログラムは、幅広い範囲の癌において転移および死と強く結び付けられている(非特許文献16)。最後に、カプランマイヤー分析は、その腫瘍が高いレベルのHSF1を発現する患者が、複数の腫瘍の型において、より少ないHSF1を発現する患者よりもかなり不良な予後を有するということを実証している(非特許文献17)。さらに、非特許文献12は、HSF1ノックアウトマウスからの線維芽細胞がグルコースのより低い要求を有するということを見出した。加えて、他の活性(非特許文献18)のなかでも標的エンハンサーエレメントへのHSF1結合を防止するロカグラミドのrohinitibは、腫瘍細胞のグルコース吸収を縮減する(非特許文献19)。結論として、HSF1は、グルコースおよび中性アミノ酸代謝を変調することによって好気的解糖をライセンシングすることに前哨的な許容的な役割を有する。帰結として、HSF1活性を弱めることは新たな有効かつ安全な癌処置のための魅力的な標的である。
ピリンは細胞中の酸化還元センサーとして作用する非ヘム鉄含有蛋白質である。これは遍在的に発現されており、頻繁に、腫瘍細胞では周囲の正常組織よりも高いレベルで発現される。例えば、ピリンは骨髄腫においては転移にリンクされており(非特許文献20;非特許文献21)、スーパーオキシドジスムターゼ欠損マウスの脾臓および腎臓(非特許文献22)ならびに慢性喫煙者の肺(非特許文献23)において上方制御される。ピリンは結合した鉄のFe2+からFe3+への酸化によって立体配座の切り替えを受ける。酸化型のピリンは、細胞内シグナル伝達の決定的なメディエーターの転写因子NF−kBとの標的プロモーターの相互作用を促進する。これは炎症誘発シグナルに対する細胞応答にリンクされており、かつこれは免疫およびストレス応答に関わる様々な遺伝子の発現をコントロールする(非特許文献24)。
最近、非特許文献25は、ピリンがHSF1のキーとなる制御因子であるということと、ピリンに対する低分子リガンドがHSF1によって媒介されるストレス経路を効率的に阻害する(inhibt)ということとを見出した。著者らは、ヒト卵巣癌ゼノグラフトモデルにおいて、それらのピリンリガンドが70%の腫瘍成長阻害を示すということを確認し得た。
前述のことから、ピリンに対する低分子リガンドが、癌および他の増殖性疾患の治療に、ならびに炎症性疾患、低酸素関連病態、および過剰な血管形成を特徴とする疾患の治療にとってもまた蓋然的に有用であるであろうことは明らかである。
異なる増殖性および炎症性疾患もしくは異常、低酸素関連病態、ならびに/または過剰な血管形成を特徴とする疾患の効率的な処置を許す新たな治療薬剤を提供することが本発明の目的である。化合物は、低い用量でピリンに対する効率的なリガンドであるべきであり、低いEC50値でEGR1発現の上方制御を引き起こすべきである。好都合には、化合物はHSF1発現をもまた下方制御するべきであり、良好なバイオアベイラビリティおよび/もしくは代謝安定性ならびに/またはhERGチャンネルの低いブロックをもまた示すべきである。
今や、本明細書に記載される式(I)の化合物は低いEC50値でEGR1発現の上方制御を効率的に引き起こすということが見出され、式(I)の化合物はピリンに対する効率的なリガンドであるということを指示した。
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本発明は、下に記載されている式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に;かかる化合物を含む医薬組成物に;ならびに医薬としての使用のための、特に、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および過剰な血管形成を特徴とする疾患からなる群から選択される疾患または異常の処置または防止への使用のための、下に記載されている式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
それゆえに、1つの態様において、本発明は、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関し、
式中、
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;
ただし、X1、X2、X3、およびX4の2つ以下がNであり;
Y1はN、NR5a、S、O、またはCR5bであり;
Y2はN、NR5c、S、O、またはCR5dであり;
ZはNまたはCであり;
ただし、Y2がCR5dでありかつ同時にZがCである場合には、Y1はOではなく;
ただし、Y1およびY2は両方が同時にOまたはSではなく;
ただし、Y1、Y2、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子またはヘテロ原子含有基であり;
L1は、結合、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレン、または1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレンであり;
L2は、結合、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレン、1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレン、C1〜C6アルキレン−O、C1〜C6アルキレン−S、C1〜C6アルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);C3〜C8シクロアルキレン−O、C3〜C8シクロアルキレン−S、またはC3〜C8シクロアルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキレン部分は1つ以上の置換基R8を保有し得る)であり;
Aは、1つ以上の置換基R9を保有し得る3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式環;あるいは、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る)であり;
あるいは、L2−Aは、基C1〜C6アルキレン−OR13、C1〜C6アルキレン−SR14、またはC1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;
R1、R2、R3、およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリール−C1〜C3アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアリール部分は1つ以上の置換基R18を保有し得る);ヘタリールおよびヘタリール−C1〜C3アルキル(ここで、ヘタリールは、O、S、およびNからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環である。ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R6は、水素、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキルは1つ以上の置換基R12を保有し得る);C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、アリール−C1〜C3アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアリール部分は1つ以上の置換基R18を保有し得る);ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C3アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環である。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R7およびR8は、互いから独立し、各個に独立して、F、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7、またはシクロアルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR8は、一緒になって基=Oまたは=Sを形成し;
各R9は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式環を形成し得(これは、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−または−(CH2)2−を形成し得;
各R10は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
各R11は、独立して、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R12は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R14は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR21、NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR21、S(O)mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、SF5、C1〜C6アルキル(これは、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る);C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(これは、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る);C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニルからなる群から選択され;
R21およびR22は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
mは1または2であり;
nは0、1、または2である。
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;
ただし、X1、X2、X3、およびX4の2つ以下がNであり;
Y1はN、NR5a、S、O、またはCR5bであり;
Y2はN、NR5c、S、O、またはCR5dであり;
ZはNまたはCであり;
ただし、Y2がCR5dでありかつ同時にZがCである場合には、Y1はOではなく;
ただし、Y1およびY2は両方が同時にOまたはSではなく;
ただし、Y1、Y2、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子またはヘテロ原子含有基であり;
L1は、結合、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレン、または1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレンであり;
L2は、結合、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレン、1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレン、C1〜C6アルキレン−O、C1〜C6アルキレン−S、C1〜C6アルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);C3〜C8シクロアルキレン−O、C3〜C8シクロアルキレン−S、またはC3〜C8シクロアルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキレン部分は1つ以上の置換基R8を保有し得る)であり;
Aは、1つ以上の置換基R9を保有し得る3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式環;あるいは、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る)であり;
あるいは、L2−Aは、基C1〜C6アルキレン−OR13、C1〜C6アルキレン−SR14、またはC1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;
R1、R2、R3、およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリール−C1〜C3アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアリール部分は1つ以上の置換基R18を保有し得る);ヘタリールおよびヘタリール−C1〜C3アルキル(ここで、ヘタリールは、O、S、およびNからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環である。ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R6は、水素、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキルは1つ以上の置換基R12を保有し得る);C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、アリール−C1〜C3アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアリール部分は1つ以上の置換基R18を保有し得る);ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C3アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環である。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R7およびR8は、互いから独立し、各個に独立して、F、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7、またはシクロアルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR8は、一緒になって基=Oまたは=Sを形成し;
各R9は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式環を形成し得(これは、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−または−(CH2)2−を形成し得;
各R10は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
各R11は、独立して、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R12は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R14は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR21、NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR21、S(O)mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、SF5、C1〜C6アルキル(これは、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る);C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(これは、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る);C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニルからなる群から選択され;
R21およびR22は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
mは1または2であり;
nは0、1、または2である。
Y1、Y2、およびZは、X1からX4、ならびにY1、Y2、およびZを環員として含有するもたらされる縮合環系が複素芳香族であるようなやり方で組み合わさる。
Y1、Y2、およびZの少なくとも1つがヘテロ原子またはヘテロ原子含有基であるという但し書きは、代替的には、Y1、Y2、およびZが同時には炭素環員原子(基)であり得ない;すなわち、Y2がCR5dでありかつ同時にZがCである場合には、Y1はCR5bではあり得ない;Y1がCR5bでありかつ同時にZがCである場合には、Y2はCR5dではあり得ない;およびY1がCR5bでありかつ同時にY2がCR5dである場合には、ZはCではあり得ないということによって表現され得る。
別の態様においては、本発明は、医薬としての使用のための、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。組成物は1つのまたは1つよりも多くの化合物Iを含有し得る。
別の態様においては、本発明は、医薬としての使用のための式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
別の態様においては、本発明は、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患の処置への使用のための、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
なお別の態様においては、本発明は、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患の処置のための医薬を調製するための、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
なお別の態様においては、本発明は、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患を処置するための方法に関し、この方法は、その必要がある対象に、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを含む。
所与の構成の式Iの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合には、例えばそれらが1つ以上の不斉中心、多置換された環もしくは二重結合、または異なる互変異性体を持つ場合には、本発明は、式(I)の化合物および/またはそれらの塩のエナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物、および互変異性体混合物、しかしながら好ましくはそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー(エナンチオマー的に純粋)、ジアステレオマー、および互変異性体にもまた関する。
これが1つのR7もしくは2つの異なるR7によって置換されたメチレン、または少なくとも1つの不斉C原子を有するC2〜C6アルキレン、または少なくとも1つの不斉C原子を有するC3〜C8シクロアルキレンである場合に、1つの不斉中心は例えばL1である。不斉中心であるかかるL1の1つの例はCH(CH3)である。同様に、これが1つのR7もしくは2つの異なるR7によって置換されたメチレン、または少なくとも1つの不斉C原子を有するC2〜C6アルキレン、または少なくとも1つの不斉C原子を有するC3〜C8シクロアルキレンである場合に、L2は不斉中心であり得る。他のキラル中心は、例えば、Aが、少なくとも1つの不斉C原子を含有する飽和のまたは部分的に不飽和の炭素環式または複素環式環である化合物Iである。
得られるラセミ体は、自体公知の方法によって機械的または化学的に異性体へと分割され得る。好ましくは、ジアステレオマーは、光学活性な分割剤との反応によってラセミ混合物から形成される。好適な分割剤の例は、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または種々の光学活性なカンファースルホン酸のDおよびL形態、例えばD−またはL−カンファースルホン酸である。光学活性な分割剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムの助けによるエナンチオマー分割もまた有利である;好適な溶離剤の例はヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル混合物である。ジアステレオマー分割は、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶析などの標準的な精製プロセスによってもまた実施され得る。下に記載されている方法によって、すでに光学活性である出発材料を用いることによって、式(I)の光学活性な化合物を得ることもまた可能である。
本発明は、式(I)の化合物の「薬学的に許容される塩」、特に、生理学的に忍容すなわち薬学的に許容される酸による酸付加塩にもまた関する。好適な生理学的に忍容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、C1〜C4アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸、カルボン酸、例えばシュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸、マンデル酸、サリチル酸、フェニルプロピオン酸、ニコチン酸、安息香酸、酢酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、タンニン酸、酪酸、カンファー酸、クエン酸、クラブラン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グルコン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オレイン酸、パルミチン酸、パントテン酸、ペクチニン酸、ステアリン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ラクトビオン酸、および粘液酸を包含するが、これらに限定されない。他の利用可能な酸は、薬物研究の進展(Fortschritte der Arzneimittelforschung),第10巻,224ページ以降,ビルクハウザー・フェアラーク,バーゼルおよびシュツットガルト,1966およびS.M.バージ(Berge)ら,「薬学的な塩(Pharmaceutical Salts)」,ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス(Journal of Pharmaceutical Science),1977,66,1−19に記載されている。薬学的に許容される塩の例示的な例は:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ジヒドロ塩化物、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含するが、これらに限定されない。本発明のある種の具体的な化合物は塩基性および酸性官能基両方を含有し、これらは、化合物が塩基または酸付加塩どちらかに変換されることを許す。さらにその上、本発明の化合物が酸性部分を保有するところでは、その好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩);アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩);ならびに好適な有機リガンド(例えば、アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびに対アニオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸を用いて形成されるアミンカチオン)によって形成される塩を包含し得る。化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させることと、親の化合物を従来の様式で単離することとによって再生され得る。化合物の親の形態は極性溶媒中における可溶性などのある種の物理的特性が種々の塩形態とは異なるが、さもなければ、塩は本発明の目的にとっては化合物の親の形態と同等である。
本発明は、式(I)の化合物のN−オキシドにもまた関し、ただし、それらの化合物は、塩基性の窒素原子、例えば本Aであり得る窒素含有複素環の窒素原子、またはNであるX1からX4の1つを含有する。窒素がN−オキシドの形態で存在し得る窒素含有複素環の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよび同類を包含する。
その上、本発明は図示されている化合物Iの互変異性体に関する。例えば、図示されているC(O)−NH基のアミド/イミド酸互変異性が存在し得る。同様に、環AにおいてNH環員がC=Oと隣り合うかまたは逆に環Aが部分−C(OH)=N−を含有する場合には、互変異性が存在し得る。X1がNでありかつX2がC−OHであるか、またはX2がNでありかつX1もしくはX3がC−OHであるか、またはX3がNでありかつX2もしくはX4がC−OHであるか、またはX4がNでありかつX3がC−OHである場合にもまた、互変異性が存在し得る。さらに、Aが部分−C(=O)−CH2−または−C(=O)−CHR9−または−C(=O)−CHR10−または−C(OH)=CH−または−C(OH)=CR9−または−C(OH)=CR10−を含有する場合には、ケト/エノール互変異性が存在し得る。
塩形態、N−オキシド、N−オキシドの塩、および互変異性体に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件において難なく化学的変化を受けて一般式(I)の化合物を提供する化合物である。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後にインビボの生理作用、例えば加水分解、代謝、および同類によって本発明の化合物へと化学的に改変される薬理学的に活性なまたは不活性な化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボの環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物へと変換され得る。例えば、好適な酵素と共に経皮パッチリザーバ中に置かれたときに、プロドラッグは本発明の化合物へとゆっくり変換され得る。プロドラッグを作ることおよび用いることに関わる好適性および技術は当業者に周知である。エステルが関わるプロドラッグの一般的な議論については、スベンソン(Svensson)およびトゥネク(Tunek),ドラッグ/メタボリズム・レビューズ(Drug Metabolism Reviews)16.5(1988)、ならびにバンガード(Bundgaard),プロドラッグの設計(Design of Prodrugs),エルゼビア(1985)を見よ。マスクされた酸性アニオンの例は、アルキル(例えば、メチル、エチル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、アラルキル(例えば、ベンジル、p−メトキシベンジル)、およびアルキルカルボニルオキシアルキル(例えばピバロイルオキシメチル)などの種々のエステルを包含する。アミンはアリールカルボニルオキシメチルによって置換された誘導体としてマスクされており、これらがインビボでエステラーゼによって切断され、遊離の薬物およびホルムアルデヒドを放出する(バンガード(Bungaard),ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),2503(1989))。イミダゾール、イミド、インドール、および同類などの酸性のNH基を含有する薬物もまた、N−アシルオキシメチル基によってマスクされてきた(バンガード(Bundgaard),プロドラッグの設計(Design of Prodrugs),エルゼビア(1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされてきた。欧州特許第0039051号(スローン(Sloan)およびリトル(Little),1981年4月11日)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を包含する溶媒和形態で存在し得る。一般的には、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包摂されることを意図される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的形態は本発明によって企図される使用にとっては同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の1つ以上において非天然の割合の原子同位体をもまた含有し得る。本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩の同位体変形は、少なくとも1つの原子が、同じ原子番号だが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。薬剤およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、および36Clを包含する。薬剤およびその薬学的に許容される塩のある種の同位体変形、例えば3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。トリチウム化すなわち3Hおよび炭素14すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性から特に好ましい。さらに、デューテリウムすなわち2Hなどの同位体による置換は、より多大な代謝安定性からもたらされるある種の治療利点、例えば増大したインビボ半減期または縮減された用量要件を提供し得、ゆえに、いくつかの状況では好ましくあり得る。一般的には、本発明の薬剤および本発明のその薬学的に許容される塩の同位体変形は、好適な試薬の適切な同位体変形を用いて従来の手続きによって調製され得る。本発明の化合物および組成物の全ての同位体変形は、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包摂されることを意図される。
L2がC1〜C6アルキレン−O、C1〜C6アルキレン−S、C1〜C6アルキレン−NR15、C3〜C8シクロアルキレン−O、C3〜C8シクロアルキレン−S、またはC3〜C8シクロアルキレン−NR15である場合には、O、S、およびNR15は環Aに結合される。
変数の上の定義に挙げられている有機部分は、用語ハロゲンのように、個々の群構成員の個々の列記の総称的な用語である。接頭辞Cn〜Cmは、各ケースにおいて、基の可能な炭素原子数を指示している。2つ以上のラジカルが互いから独立して選択され得る場合には、用語「独立して」は、ラジカル同士が同じであり得るかまたは異なり得るということを意味する。
用語「ハロゲン」は、各ケースにおいて、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素、特にフッ素、塩素、または臭素を意味する。置換基としてのハロゲンは、芳香族または複素芳香族基上においては好ましくはFまたはClであり、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン(由来)基)もしくは脂環式(例えばシクロアルキル基)基上または飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環上においてはFである。
本明細書およびアルコキシのアルキル部分および同類において用いられる用語「アルキル」は、1から2つ(「C1〜C2アルキル」)、1から3つ(「C1〜C3アルキル」)、1から4つ(「C1〜C4アルキル」)、または1から6つ(「C1〜C6アルキル」)を有する飽和の直鎖または分岐炭化水素ラジカルを言う。C1〜C2アルキルはメチルまたはエチルである。C1〜C3アルキルは、加えて、プロピルおよびイソプロピルである。C1〜C4アルキルは、加えて、ブチル、1−メチルプロピル(sec−ブチル)、2−メチルプロピル(イソブチル)、または1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)である。C1〜C6アルキルは、加えて、例えばペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、または1−エチル−2−メチルプロピルでもまたある。
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、これらの基の水素原子のいくつかまたは全てがフッ素原子によって置き換えられている、1から2つの(「C1〜C2ハロアルキル」)、1から3つの(「C1〜C3ハロアルキル」)、1から4つの(「C1〜C4ハロアルキル」)、または1から6つの(「C1〜C6ハロアルキル」)炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基(上で挙げられている通り)を言い、これは、「部分的または完全にハロゲン化されているアルキル」ともまた表現され得る。C1〜C2ハロアルキル(実際には、フッ素化C1〜C2アルキル)の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルである。C1〜C3ハロアルキル(実際には、フッ素化C1〜C3アルキル)の例は、C1〜C2ハロアルキルについて挙げられているものに加えて、1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、(R)−2−フルオロプロピル、(S)−2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、1,2−ジフルオロプロピル、2,3−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、2,2,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1,1,1−トリフルオロプロパ−2−イル、2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、1−(トリフルオロメチル)−2,2,2−トリフルオロエチル、1−(トリフルオロメチル)−1,2,2,2−テトラフルオロエチル、および同類である。C1〜C4ハロアルキルの例は、C1〜C3ハロアルキルについて挙げられているものに加えて、2−フルオロブチル、(R)−2−フルオロブチル、(S)−2−フルオロブチル、3−フルオロブチル、(R)−3−フルオロブチル、(S)−3−フルオロブチル、4−フルオロブチル、2,2−ジフルオロブチル、3,3−ジフルオロブチル、4,4−ジフルオロブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、3,3,4,4−テトラフルオロブチル、3,4,4,4−テトラフルオロブチル、2,2,4,4,4−ペンタフルオロブチル、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル、2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル、1−メチル−2,2−3,3−テトラフルオロプロピルおよび同類である。
本明細書において用いられる用語「アルケニル」は、モノ不飽和の直鎖または分岐炭化水素ラジカルを言い、3もしくは4つの(「C3〜C4アルケニル」)、2から4つの(「C2〜C4アルケニル」)、または2から6つの(「C2〜C6アルケニル」)炭素原子といずれかの位置の二重結合とを有する。C3〜C4アルケニルの例は、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、または2−メチル−2−プロペニルである。C2〜C4アルケニルの例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、または2−メチル−2−プロペニルである。C2〜C6アルケニルの例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−1−ペンテニル、2−メチル−1−ペンテニル、3−メチル−1−ペンテニル、4−メチル−1−ペンテニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、1−メチル−3−ペンテニル、2−メチル−3−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−1−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−1−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−2−ブテニル、1−エチル−1−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニル、1−エチル−2−メチル−1−プロペニル、または1−エチル−2−メチル−2−プロペニルである。
本明細書において用いられる用語「ハロアルケニル」は、これらの基の水素原子のいくつかまたは全てがフッ素原子によって置き換えられている、3もしくは4つの(「C3〜C4ハロアルケニル」)、2から4つの(「C2〜C4ハロアルケニル」)、または2から6つの(「C2〜C6ハロアルケニル」)炭素原子といずれかの位置の二重結合とを有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素ラジカル(上で挙げられている通り)、例えばフルオロビニル、フルオロアリル、および同類を言い、これは「部分的または完全にハロゲン化されているアルケニル」ともまた表現され得る。
本明細書において用いられる用語「アルキニル」は、2もしくは3つの(「C2〜C3アルキニル」)、2から4つの(「C2〜C4アルキニル」)、または2から6つの(「C2〜C6アルキニル」)炭素原子といずれかの位置の1つの三重結合とを有する直鎖または分岐炭化水素基を言う。C2〜C3アルキニルの例は、エチニル、1−プロピニル、または2−プロピニルである。C2〜C4アルキニルの例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、または1−メチル−2−プロピニルである。C2〜C6アルキニルの例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−1−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニル、または1−エチル−1−メチル−2−プロピニルである。
本明細書において用いられる用語「ハロアルキニル」は、これらの基の水素原子のいくつかまたは全てがフッ素原子によって置き換えられている、2もしくは(「C2〜C3ハロアルキニル」)、2から4つの(「C3〜C4ハロアルキニル」)、または2から6つの(「C2〜C6ハロアルキニル」)炭素原子といずれかの位置の1つの三重結合とを有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素ラジカル(上で挙げられている通り)を言い、これは「部分的または完全にハロゲン化されているアルキニル」ともまた表現され得る。
本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、単または二または多環式の飽和の炭化水素ラジカルを言い、3から8つの(「C3〜C8シクロアルキル」)、特に3から6つの炭素原子(「C3〜C6シクロアルキル」)または5もしくは6つの炭素原子(「C5〜C6シクロアルキル」)を有する。5または6つの炭素原子を有する単環式ラジカルの例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。3から6つの炭素原子を有する単環式ラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。3から8つの炭素原子を有する単環式ラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。7または8つの炭素原子を有する二環式ラジカルの例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、およびビシクロ[3.2.1]オクチルを含む。好ましくは、用語シクロアルキルは単環式の飽和の炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書において用いられる用語「ハロシクロアルキル」は、水素原子のいくつかまたは全てがフッ素原子によって置き換えられている、3から8つの(「C3〜C8ハロシクロアルキル」)または好ましくは3から6つの(「C3〜C6ハロシクロアルキル」)または5もしくは6つの(「C5〜C6ハロシクロアルキル」)炭素環員を有する単または二または多環式の飽和の炭化水素基(上で挙げられている通り)を言い、これは「部分的または完全にハロゲン化されているシクロアルキル」ともまた表現され得る。
用語「シクロアルキル−C1〜C4アルキル」は、上で定義されているC1〜C4アルキル基を介して分子の残りに結合されている、上で定義されているC3〜C8シクロアルキル基(「C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル」)、好ましくはC3〜C6シクロアルキル基(「C3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキル」)、より好ましくはC3〜C4シクロアルキル基(「C3〜C4シクロアルキル−C1〜C4アルキル」)(好ましくは単環式のシクロアルキル基)を言う。C3〜C4シクロアルキル−C1〜C4アルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロブチルプロピルである。C3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキルの例は、C3〜C4シクロアルキル−C1〜C4アルキルについて挙げられているものに加えて、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルである。C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキルの例は、C3〜C6シクロアルキル−C1〜C4アルキルについて挙げられているものに加えて、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル、および同類である。
用語「C3〜C8ハロシクロアルキル−C1〜C4アルキル」は、上で定義されているC1〜C4アルキル基を介して分子の残りに結合されている、上で定義されているC3〜C8ハロシクロアルキル基、すなわちフッ素化C3〜C8シクロアルキルを言う。
用語「C1〜C2アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに取り付けられた上で定義されているC1〜C2アルキル基を意味する。用語「C1〜C3アルコキシ」は、酸素原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C3アルキル基を意味する。用語「C1〜C4アルコキシ」は、酸素原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C4アルキル基を意味する。用語「C1〜C6アルコキシ」は、酸素原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C6アルキル基を意味する。C1〜C2アルコキシはメトキシまたはエトキシである。C1〜C3アルコキシは、加えて、例えばn−プロポキシまたは1−メチルエトキシ(イソプロポキシ)である。C1〜C4アルコキシは、加えて、例えばブトキシ、1−メチルプロポキシ(sec−ブトキシ)、2−メチルプロポキシ(イソブトキシ)、または1,1−ジメチルエトキシ(tert−ブトキシ)である。C1〜C6アルコキシは、加えて、例えばペントキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、4−メチルペントキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、2,3−ジメチルブトキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブトキシ、2−エチルブトキシ、1,1,2−トリメチルプロポキシ、1,2,2−トリメチルプロポキシ、1−エチル−1−メチルプロポキシ、または1−エチル−2−メチルプロポキシである。
用語「C1〜C2ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに取り付けられた上で定義されているC1〜C2ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C3ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C3ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C4ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C4ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C6ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C6ハロアルキル基を意味する。C1〜C2ハロアルコキシ(実際には、フッ素化C1〜C2アルコキシ)は、例えば、OCH2F、OCHF2、OCF3、2−フルオロエトキシ、2−2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、またはOC2F5である。C1〜C3ハロアルコキシ(実際には、フッ素化C1〜C3アルコキシ)は、加えて、例えば2−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、2,3−ジフルオロプロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、OCH2−C2F5、OCF2−C2F5、または1−(CH2F)−2−フルオロエトキシである。C1〜C4ハロアルコキシ(実際には、フッ素化C1〜C4アルコキシ)は、加えて、例えば4−フルオロブトキシまたはノナフルオロブトキシである。C1〜C6ハロアルコキシ(実際には、フッ素化C1〜C6アルコキシ)は、加えて、例えば5−フルオロペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6−フルオロヘキソキシ、またはドデカフルオロヘキソキシである。
本明細書において用いられる用語「C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル」は、1つの水素原子が上で定義されているC1〜C4アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義されている1から4つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を言う。本明細書において用いられる用語「C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル」は、1つの水素原子が上で定義されているC1〜C6アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義されている1から6つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を言う。例は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチル、sec−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、tert−ブトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、1−プロポキシエチル、1−イソプロポキシエチル、1−n−ブトキシエチル、1−sec−ブトキシエチル、1−イソブトキシエチル、1−tert−ブトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−プロポキシエチル、2−イソプロポキシエチル、2−n−ブトキシエチル、2−sec−ブトキシエチル、2−イソブトキシエチル、2−tert−ブトキシエチル、1−メトキシプロピル、1−エトキシプロピル、1−プロポキシプロピル、1−イソプロポキシプロピル、1−n−ブトキシプロピル、1−sec−ブトキシプロピル、1−イソブトキシプロピル、1−tert−ブトキシプロピル、2−メトキシプロピル、2−エトキシプロピル、2−プロポキシプロピル、2−イソプロポキシプロピル、2−n−ブトキシプロピル、2−sec−ブトキシプロピル、2−イソブトキシプロピル、2−tert−ブトキシプロピル、3−メトキシプロピル、3−エトキシプロピル、3−プロポキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、3−n−ブトキシプロピル、3−sec−ブトキシプロピル、3−イソブトキシプロピル、3−tert−ブトキシプロピル、および同類である。
C1〜C6ハロアルコキシ−C1〜C6アルキルは、水素原子の1つがC1〜C6アルコキシ基によって置き換えられており、かつ残りの水素原子の少なくとも1つ、例えば1、2、3、4つ、または全て(アルコキシ部分もしくはアルキル部分のどちらかまたは両方において)がフッ素原子によって置き換えられている、1から6つの、特に1から4つの炭素原子(=C1〜C6ハロアルコキシ−C1〜C4アルキル)を有する直鎖または分岐アルキル基である。C1〜C4ハロアルコキシ−C1〜C4アルキル(実際には、フッ素化C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル)は、水素原子の1つがC1〜C4アルコキシ基によって置き換えられており、かつ残りの水素原子の少なくとも1つ、例えば1、2、3、4つ、または全て(アルコキシ部分もしくはアルキル部分のどちらかまたは両方において)がフッ素原子によって置き換えられている、1から4つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例は、ジフルオロメトキシメチル(CHF2OCH2)、トリフルオロメトキシメチル、1−ジフルオロメトキシエチル、1−トリフルオロメトキシエチル、2−ジフルオロメトキシエチル、2−トリフルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル(CH3OCF2)、1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル、2,2−ジフルオロ−2−メトキシエチル、および同類である。
用語「C1〜C2アルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りに取り付けられた上で定義されているC1〜C2アルキル基を意味する。用語「C1〜C3アルキルチオ」は、硫黄原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C3アルキル基を意味する。用語「C1〜C4アルキルチオ」は、硫黄原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C4アルキル基を意味する。用語「C1〜C6アルキルチオ」は、硫黄原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C6アルキル基を意味する。C1〜C2アルキルチオはメチルチオまたはエチルチオである。C1〜C3アルキルチオは、加えて、例えばn−プロピルチオまたは1−メチルエチルチオ(イソプロピルチオ)である。C1〜C4アルキルチオは、加えて、例えばブチルチオ、1−メチルプロピルチオ(sec−ブチルチオ)、2−メチルプロピルチオ(イソブチルチオ)、または1,1−ジメチルエチルチオ(tert−ブチルチオ)である。C1〜C6アルキルチオは、加えて、例えばペンチルチオ、1−メチルブチルチオ、2−メチルブチルチオ、3−メチルブチルチオ、1,1−ジメチルプロピルチオ、1,2−ジメチルプロピルチオ、2,2−ジメチルプロピルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、1−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、3−メチルペンチルチオ、4−メチルペンチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、1−エチルブチルチオ、2−エチルブチルチオ、1,1,2−トリメチルプロピルチオ、1,2,2−トリメチルプロピルチオ、1−エチル−1−メチルプロピルチオ、または1−エチル−2−メチルプロピルチオである。
用語「C1〜C2ハロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りに取り付けられた上で定義されているC1〜C2ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C3ハロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C3ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C4ハロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C4ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C6ハロアルキルチオ」は、硫黄原子を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C6ハロアルキル基を意味する。C1〜C2ハロアルキルチオ(実際には、フッ素化C1〜C2アルキルチオ)は、例えばSCH2F、SCHF2、SCF3、2−フルオロエチルチオ、2,2−ジフルオロエチルチオ、またはSC2F5である。C1〜C3ハロアルキルチオ(実際には、フッ素化C1〜C3アルキルチオ)は、加えて、例えば2−フルオロプロピルチオ、3−フルオロプロピルチオ、2,2−ジフルオロプロピルチオ、2,3−ジフルオロプロピルチオ、3,3,3−トリフルオロプロピルチオ、SCH2−C2F5、SCF2−C2F5、または1−(CH2F)−2−フルオロエチルチオである。C1〜C4ハロアルキルチオ(実際には、フッ素化C1〜C4アルキルチオ)は、加えて、例えば4−フルオロブチルチオまたはノナフルオロブチルチオである。C1〜C6ハロアルキルチオ(実際には、フッ素化C1〜C6アルキルチオ)は、加えて、例えば、5−フルオロペンチルチオ、ウンデカフルオロペンチルチオ、6−フルオロヘキシルチオ、またはドデカフルオロヘキシルチオである。
用語「C1〜C2アルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して分子の残りに取り付けられた上で定義されているC1〜C2アルキル基を意味する。用語「C1〜C3アルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C3アルキル基を意味する。用語「C1〜C4アルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C4アルキル基を意味する。用語「C1〜C6アルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C6アルキル基を意味する。C1〜C2アルキルスルホニルはメチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。C1〜C3アルキルスルホニルは、加えて、例えばn−プロピルスルホニルまたは1−メチルエチルスルホニル(イソプロピルスルホニル)である。C1〜C4アルキルスルホニルは、加えて、例えばブチルスルホニル、1−メチルプロピルスルホニル(sec−ブチルスルホニル)、2−メチルプロピルスルホニル(イソブチルスルホニル)、または1,1−ジメチルエチルスルホニル(tert−ブチルスルホニル)である。C1〜C6アルキルスルホニルは、加えて、例えばペンチルスルホニル、1−メチルブチルスルホニル、2−メチルブチルスルホニル、3−メチルブチルスルホニル、1,1−ジメチルプロピルスルホニル、1,2−ジメチルプロピルスルホニル、2,2−ジメチルプロピルスルホニル、1−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、1−メチルペンチルスルホニル、2−メチルペンチルスルホニル、3−メチルペンチルスルホニル、4−メチルペンチルスルホニル、1,1−ジメチルブチルスルホニル、1,2−ジメチルブチルスルホニル、1,3−ジメチルブチルスルホニル、2,2−ジメチルブチルスルホニル、2,3−ジメチルブチルスルホニル、3,3−ジメチルブチルスルホニル、1−エチルブチルスルホニル、2−エチルブチルスルホニル、1,1,2−トリメチルプロピルスルホニル、1,2,2−トリメチルプロピルスルホニル、1−エチル−1−メチルプロピルスルホニル、または1−エチル−2−メチルプロピルスルホニルである。C1〜C8アルキルスルホニルは、加えて、例えばヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、2−エチルヘキシルスルホニル、およびそれらの位置異性体である。C1〜C10アルキルスルホニルは、加えて、例えば、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、およびそれらの位置異性体である。
用語「C1〜C2ハロアルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して分子の残りに取り付けられた上で定義されているC1〜C2ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C3ハロアルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C3ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C4ハロアルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C4ハロアルキル基を意味する。用語「C1〜C6ハロアルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して取り付けられた上で定義されているC1〜C6ハロアルキル基を意味する。C1〜C2ハロアルキルスルホニル(実際には、フッ素化C1〜C2アルキルスルホニル)は、例えば、S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、2−フルオロエチルスルホニル、2,2−ジフルオロエチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル、またはS(O)2C2F5である。C1〜C3ハロアルキルスルホニル(実際には、フッ素化C1〜C3アルキルスルホニル)は、加えて、例えば、2−フルオロプロピルスルホニル、3−フルオロプロピルスルホニル、2,2−ジフルオロプロピルスルホニル、2,3−ジフルオロプロピルスルホニル、3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル、S(O)2CH2−C2F5、S(O)2CF2−C2F5、または1−(CH2F)−2−フルオロエチルスルホニルである。C1〜C4ハロアルキルスルホニル(実際には、フッ素化C1〜C4アルキルスルホニル)は、加えて、例えば4−フルオロブチルスルホニルまたはノナフルオロブチルスルホニルである。C1〜C6ハロアルキルスルホニル(実際には、フッ素化C1〜C6アルキルスルホニル)は、加えて、例えば5−フルオロペンチルスルホニル、ウンデカフルオロペンチルスルホニル、6−フルオロヘキシルスルホニル、またはドデカフルオロヘキシルスルホニルである。
置換基「オキソ」は=Oである;すなわち、それはCH2基をC(=O)基によって置き換える。
「カルボキシル」は−C(=O)OH基である。
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル[C(=O)]基を介して分子の残りに取り付けられた、上で定義されているC1〜C6アルキル(「C1〜C6アルキルカルボニル」)、好ましくはC1〜C4アルキル(「C1〜C4アルキルカルボニル」)基を意味する。例は、アセチル(メチルカルボニル)、プロピオニル(エチルカルボニル)、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、および同類である。
用語「ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル[C(=O)]基を介して分子の残りに取り付けられた、上で定義されているC1〜C6ハロアルキル(「C1〜C6ハロアルキルカルボニル」;実際には、フッ素化C1〜C6アルキルカルボニル)、好ましくはC1〜C4ハロアルキル(「C1〜C4ハロアルキルカルボニル」;実際には、フッ素化C1〜C4アルキルカルボニル)基を意味する。例は、トリフルオロメチルカルボニル、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニル、および同類である。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル[C(=O)]基を介して分子の残りに取り付けられた、上で定義されているC1〜C6アルコキシ(「C1〜C6アルコキシカルボニル」)、好ましくはC1〜C4アルコキシ(「C1〜C4アルコキシカルボニル」)基を意味する。例は、メトキシカルボニル)、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、および同類である。
用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル[C(=O)]基を介して分子の残りに取り付けられた、上で定義されているC1〜C6ハロアルコキシ(「C1〜C6ハロアルコキシカルボニル」;実際には、フッ素化C1〜C6アルコキシカルボニル)、好ましくはC1〜C4ハロアルコキシ(「C1〜C4ハロアルコキシカルボニル」;実際には、フッ素化C1〜C4アルコキシカルボニル)基を意味する。例は、トリフルオロメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、および同類である。
本明細書において用いられる用語「3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式環」は、環員としてC原子のみを含有する単環式のラジカルを意味し、単環式のラジカルは飽和、部分的に不飽和、または最大の不飽和(芳香族を包含する)である。
不飽和の炭素環式環は少なくとも1つのC−C二重結合を含有する。最大限に不飽和の環は、環のサイズによって許される限りの多くの共役C−C二重結合を含有する。部分的に不飽和の環は、環のサイズによって許される最大数未満のC−C二重結合(単数または複数)を含有する。
3、4、5、6、7、または8員の飽和の不飽和の炭素環式環は、上で定義されている通り、C3〜C8シクロアルキルである。
3、4、5、6、7、または8員の部分的に不飽和の炭素環式環の例は、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロペンタ−1−エン−1−イル、シクロペンタ−1−エン−3−イル、シクロペンタ−1−エン−4−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−5−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−3−イル、シクロヘキサ−1−エン−4−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−1−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−2−イル、シクロヘキサ−1,3−ジエン−5−イル、シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル、シクロヘキサ−1,4−ジエン−3−イル、シクロヘプタ−1−エン−1−イル、シクロヘプタ−1−エン−3−イル、シクロヘプタ−1−エン−4−イル、シクロヘプタ−1−エン−5−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−5−イル、シクロヘプタ−1,3−ジエン−6−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−1−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−2−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−3−イル、シクロヘプタ−1,4−ジエン−6−イル、シクロオクタ−1−エン−1−イル、シクロオクタ−1−エン−3−イル、シクロオクタ−1−エン−4−イル、シクロオクタ−1−エン−5−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−5−イル、シクロオクタ−1,3−ジエン−6−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−1−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−2−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−3−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−6−イル、シクロオクタ−1,4−ジエン−7−イル、シクロオクタ−1,5−ジエン−1−イル、およびシクロオクタ−1,5−ジエン−3−イルである。
3、4、5、6、7、または8員の最大限に不飽和の炭素環式環の例は、シクロプロパ−1−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−3−イル、シクロブタジエニル、シクロペンタ−1,3−ジエン−1−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロペンタ−1,3−ジエン−5−イル、フェニル、シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−1−イル、シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−2−イル、シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−3−イル、シクロヘプタ−1,3,5−トリエン−7−イル、およびシクロオクタテトラエニルである。
アリールは、6から14個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式環である。例はフェニル、ナフチル、フェナントレニル、およびアントラセニルである。
用語「アリール−C1〜C3アルキル」は、C1〜C3アルキル基を介して分子の残りに結合された上で定義されているアリール基を言う。例は、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル(フェネチル)、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、ナフト−1−イル−メチル、またはナフト−2−イル−メチルである。
本明細書において用いられる用語「O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環」(ここで、「最大の不飽和」は「芳香族」をもまた包含する)は、単環式のラジカルを意味し、単環式のラジカルは飽和、部分的に不飽和、または最大の不飽和(芳香族を包含する)である。
不飽和の環は少なくとも1つのC−Cおよび/またはC−Nおよび/またはN−N二重結合(単数または複数)を含有する。最大限に不飽和の環は、環のサイズによって許される限りの多くの共役C−Cおよび/またはC−Nおよび/またはN−N二重結合を含有する。最大限に不飽和の5または6員の複素単環式環は一般的に芳香族である。例外は、O、S、SO、および/またはSO2を環員として含有する最大限に不飽和の6員環、例えばピランおよびチオピランであり、これらは芳香族ではない。部分的に不飽和の環は、環のサイズによって許される最大数未満のC−Cおよび/またはC−Nおよび/またはN−N二重結合(単数または複数)を含有する。複素環式環は炭素環員または窒素環員を介して分子の残りに取り付けられ得る。当然のことながら、複素環式環は少なくとも1つの炭素環員原子を含有する。環が1つよりも多くのO環員原子を含有する場合には、これらは隣り合わない。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素単環式環の例は:オキシラン−2−イル、チイラン−2−イル、アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、チエタン−2−イル、チエタン−3−イル、1−オキソチエタン−2−イル、1−オキソチエタン−3−イル、1,1−ジオキソチエタン−2−イル、1,1−ジオキソチエタン−3−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−2−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−2−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリジン−5−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−5−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソオキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−4−イル、イソオキサゾリジン−5−イル、チアゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、チアゾリジン−4−イル、チアゾリジン−5−イル、イソチアゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−4−イル、イソチアゾリジン−5−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−2−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−4−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−5−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−2−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−3−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−4−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−5−イル、1,2,4−トリアゾリジン−1−イル、1,2,4−トリアゾリジン−3−イル、1,2,4−トリアゾリジン−4−イル、1,3,4−オキサジアゾリジン−2−イル、1,3,4−オキサジアゾリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾリジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾリジン−3−イル、1,3,4−トリアゾリジン−1−イル、1,3,4−トリアゾリジン−2−イル、1,3,4−トリアゾリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラゾリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラゾリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラゾリジン−5−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ヘキサヒドロピリダジン−1−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、1,3,5−ヘキサヒドロトリアジン−1−イル、1,3,5−ヘキサヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−1−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−3−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−4−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−5−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−6−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−2−イル、チオモルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−2−イル、1−オキソチオモルホリン−3−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−2−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−3−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−、−2−、−3−、もしくは−4−イル、オキセパン−2−、−3−、−4−、もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、ヘキサヒドロ−1,3−ジオキセピニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジオキセピニル、オキソカン、チオカン、アゾカニル、[1,3]ジアゾカニル、[1,4]ジアゾカニル、[1,5]ジアゾカニル、[1,5]オキサゾカニル、および同類を包含する。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の部分的に不飽和の複素単環式環の例は:2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,4−ジヒドロフラン−2−イル、2,4−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,4−ジヒドロチエン−2−イル、2,4−ジヒドロチエン−3−イル、2−ピロリン−2−イル、2−ピロリン−3−イル、3−ピロリン−2−イル、3−ピロリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−3−イル、3−イソオキサゾリン−3−イル、4−イソオキサゾリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−4−イル、3−イソオキサゾリン−4−イル、4−イソオキサゾリン−4−イル、2−イソオキサゾリン−5−イル、3−イソオキサゾリン−5−イル、4−イソオキサゾリン−5−イル、2−イソチアゾリン−3−イル、3−イソチアゾリン−3−イル、4−イソチアゾリン−3−イル、2−イソチアゾリン−4−イル、3−イソチアゾリン−4−イル、4−イソチアゾリン−4−イル、2−イソチアゾリン−5−イル、3−イソチアゾリン−5−イル、4−イソチアゾリン−5−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−2−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−3−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−4−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−5−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−1−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−3−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−4−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2、3、4、5、もしくは6−ジもしくはテトラヒドロピリジニル、3−ジもしくはテトラヒドロピリダジニル、4−ジもしくはテトラヒドロピリダジニル、2−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、4−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、5−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、ジもしくはテトラヒドロピラジニル、1,3,5−ジもしくはテトラヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ジもしくはテトラヒドロトリアジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、3,4,5,6−テトラヒドロ[2H]アゼピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,4,7−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,6,7−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、テトラヒドロオキセピニル、例えば2,3,4,5−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,4,7−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,6,7−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、テトラヒドロ−1,3−ジアゼピニル、テトラヒドロ−1,4−ジアゼピニル、テトラヒドロ−1,3−オキサゼピニル、テトラヒドロ−1,4−オキサゼピニル、テトラヒドロ−1,3−ジオキセピニル、テトラヒドロ−1,4−ジオキセピニル、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゾシン、2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[1,5]ジアゾシン,1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−[1,5]ジアゾシン、および同類を包含する。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の最大限に不飽和の(芳香族を包含する)複素単環式環の例は、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−2−イル、1,3,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−2−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、1−オキソピリジン−2−イル、1−オキソピリジン−3−イル、1−オキソピリジン−4−イル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,3,4−テトラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラジン−5−イル、ピラン−2−イル、ピラン−3−イル、ピラン−4−イル、チオピラン−2−イル、チオピラン(thiopryran)−3−イル、チオピラン(thiopryran)−4−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−2−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−3−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−4−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−2−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−3−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−4−イル、2H−オキサジン−2−イル、2H−オキサジン−3−イル、2H−オキサジン−4−イル、2H−オキサジン−5−イル、2H−オキサジン−6−イル、4H−オキサジン−3−イル、4H−オキサジン−4−イル、4H−オキサジン−5−イル、4H−オキサジン−6−イル、6H−オキサジン−3−イル、6H−オキサジン−4−イル、7H−オキサジン−5−イル、8H−オキサジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−オキサジン−5−イル、4H−1,4−オキサジン−6−イル、6H−1,4−オキサジン−2−イル、6H−1,4−オキサジン−3−イル、6H−1,4−オキサジン−5−イル、6H−1,4−オキサジン−6−イル、1,4−ジオキシン−2−イル、1,4−オキサチイン−2−イル、1H−アゼピン、1H−[1,3]−ジアゼピン、1H−[1,4]−ジアゼピン、[1,3]ジアゾシン、[1,5]ジアゾシン、[1,5]ジアゾシン、および同類である。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和複素単環式環の例は:オキシラン−2−イル、チイラン−2−イル、アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、チエタン−2−イル、チエタン−3−イル、1−オキソチエタン−2−イル、1−オキソチエタン−3−イル、1,1−ジオキソチエタン−2−イル、1,1−ジオキソチエタン−3−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−2−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−2−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリジン−5−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−5−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソオキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−4−イル、イソオキサゾリジン−5−イル、チアゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、チアゾリジン−4−イル、チアゾリジン−5−イル、イソチアゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−4−イル、イソチアゾリジン−5−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ヘキサヒドロピリダジン−1−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−2−イル、チオモルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−2−イル、1−オキソチオモルホリン−3−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−2−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−3−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−、−2−、−3−、もしくは−4−イル、オキセパン−2−、−3−、−4−、もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピニル、ヘキサヒドロ−1,4−オキサゼピニル、ヘキサヒドロ−1,3−ジオキセピニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジオキセピニル、オキソカン、チオカン、アゾカニル、[1,3]ジアゾカニル、[1,4]ジアゾカニル、[1,5]ジアゾカニル、[1,5]オキサゾカニル、および同類を包含する。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の部分的に不飽和の複素単環式環の例は:2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,4−ジヒドロフラン−2−イル、2,4−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,4−ジヒドロチエン−2−イル、2,4−ジヒドロチエン−3−イル、2−ピロリン−2−イル、2−ピロリン−3−イル、3−ピロリン−2−イル、3−ピロリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−3−イル、3−イソオキサゾリン−3−イル、4−イソオキサゾリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−4−イル、3−イソオキサゾリン−4−イル、4−イソオキサゾリン−4−イル、2−イソオキサゾリン−5−イル、3−イソオキサゾリン−5−イル、4−イソオキサゾリン−5−イル、2−イソチアゾリン−3−イル、3−イソチアゾリン−3−イル、4−イソチアゾリン−3−イル、2−イソチアゾリン−4−イル、3−イソチアゾリン−4−イル、4−イソチアゾリン−4−イル、2−イソチアゾリン−5−イル、3−イソチアゾリン−5−イル、4−イソチアゾリン−5−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−2−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−3−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−4−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−5−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−1−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−3−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−4−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2、3、4、5、もしくは6−ジもしくはテトラヒドロピリジニル、3−ジもしくはテトラヒドロピリダジニル、4−ジもしくはテトラヒドロピリダジニル、2−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、4−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、5−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、ジもしくはテトラヒドロピラジニル、2,3,4,5−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、3,4,5,6−テトラヒドロ[2H]アゼピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,4,7−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,6,7−テトラヒドロ[1H]アゼピン−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、テトラヒドロオキセピニル、例えば2,3,4,5−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,4,7−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、2,3,6,7−テトラヒドロ[1H]オキセピン−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、もしくは−7−イル、テトラヒドロ−1,3−ジアゼピニル、テトラヒドロ−1,4−ジアゼピニル、テトラヒドロ−1,3−オキサゼピニル、テトラヒドロ−1,4−オキサゼピニル、テトラヒドロ−1,3−ジオキセピニル、テトラヒドロ−1,4−ジオキセピニル、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゾシン、2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロアゾシン、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[1,5]ジアゾシン、1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−[1,5]ジアゾシン、および同類を包含する。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の最大限に不飽和の(芳香族を包含する)複素単環式環の例は、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、1−オキソピリジン−2−イル、1−オキソピリジン−3−イル、1−オキソピリジン−4−イル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、ピラン−2−イル、ピラン−3−イル、ピラン−4−イル、チオピラン−2−イル、チオピラン(thiopryran)−3−イル、チオピラン(thiopryran)−4−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−2−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−3−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−4−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−2−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−3−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−4−イル、2H−オキサジン−2−イル、2H−オキサジン−3−イル、2H−オキサジン−4−イル、2H−オキサジン−5−イル、2H−オキサジン−6−イル、4H−オキサジン−3−イル、4H−オキサジン−4−イル、4H−オキサジン−5−イル、4H−オキサジン−6−イル、6H−オキサジン−3−イル、6H−オキサジン−4−イル、7H−オキサジン−5−イル、8H−オキサジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−オキサジン−5−イル、4H−1,4−オキサジン−6−イル、6H−1,4−オキサジン−2−イル、6H−1,4−オキサジン−3−イル、6H−1,4−オキサジン−5−イル、6H−1,4−オキサジン−6−イル、1,4−ジオキシン−2−イル、1,4−オキサチイン−2−イル、1H−アゼピン、1H−[1,3]−ジアゼピン、1H−[1,4]−ジアゼピン、[1,3]ジアゾシン、[1,5]ジアゾシン、[1,5]ジアゾシン、および同類である。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の飽和の複素単環式環の例は:テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−2−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−2−イル、1−オキソテトラヒドロチエン−3−イル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリジン−5−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、オキサゾリジン−4−イル、オキサゾリジン−5−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソオキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−4−イル、イソオキサゾリジン−5−イル、チアゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、チアゾリジン−4−イル、チアゾリジン−5−イル、イソチアゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−4−イル、イソチアゾリジン−5−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−2−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−4−イル、1,2,4−オキサジアゾリジン−5−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−2−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−3−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−4−イル、1,2,4−チアジアゾリジン−5−イル、1,2,4−トリアゾリジン−1−イル、1,2,4−トリアゾリジン−3−イル、1,2,4−トリアゾリジン−4−イル、1,3,4−オキサジアゾリジン−2−イル、1,3,4−オキサジアゾリジン−3−イル、1,3,4−チアジアゾリジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾリジン−3−イル、1,3,4−トリアゾリジン−1−イル、1,3,4−トリアゾリジン−2−イル、1,3,4−トリアゾリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラゾリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラゾリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラゾリジン−5−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ヘキサヒドロピリダジン−1−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、1,3,5−ヘキサヒドロトリアジン−1−イル、1,3,5−ヘキサヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−1−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−3−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−4−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−5−イル、1,2,4−ヘキサヒドロトリアジン−6−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−2−イル、チオモルホリン−3−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソチオモルホリン−2−イル、1−オキソチオモルホリン−3−イル、1−オキソチオモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−2−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−3−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、および同類を包含する。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の部分的に不飽和の複素単環式環の例は:2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,4−ジヒドロフラン−2−イル、2,4−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,4−ジヒドロチエン−2−イル、2,4−ジヒドロチエン−3−イル、2−ピロリン−2−イル、2−ピロリン−3−イル、3−ピロリン−2−イル、3−ピロリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−3−イル、3−イソオキサゾリン−3−イル、4−イソオキサゾリン−3−イル、2−イソオキサゾリン−4−イル、3−イソオキサゾリン−4−イル、4−イソオキサゾリン−4−イル、2−イソオキサゾリン−5−イル、3−イソオキサゾリン−5−イル、4−イソオキサゾリン−5−イル、2−イソチアゾリン−3−イル、3−イソチアゾリン−3−イル、4−イソチアゾリン−3−イル、2−イソチアゾリン−4−イル、3−イソチアゾリン−4−イル、4−イソチアゾリン−4−イル、2−イソチアゾリン−5−イル、3−イソチアゾリン−5−イル、4−イソチアゾリン−5−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−2−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−3−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−4−イル、2,3−ジヒドロピラゾール−5−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−1−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−3−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−4−イル、3,4−ジヒドロピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロピラゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−5−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−2−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−3−イル、3,4−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2、3、4、5、もしくは6−ジもしくはテトラヒドロピリジニル、3−ジもしくはテトラヒドロピリダジニル、4−ジもしくはテトラヒドロピリダジニル、2−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、4−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル、5−ジもしくはテトラヒドロピリミジニル,ジもしくはテトラヒドロピラジニル、1,3,5−ジもしくはテトラヒドロトリアジン−2−イル、1,2,4−ジもしくはテトラヒドロトリアジン−3−イル、および同類を包含する。
O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の最大限に不飽和の(芳香族を包含する)複素単環式環の例は、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−2−イル、1,3,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−2−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、1−オキソピリジン−2−イル、1−オキソピリジン−3−イル、1−オキソピリジン−4−イル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,3,4−テトラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラジン−5−イル、ピラン−2−イル、ピラン−3−イル、ピラン−4−イル、チオピラン−2−イル、チオピラン(thiopryran)−3−イル、チオピラン(thiopryran)−4−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−2−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−3−イル、1−オキソチオピラン(oxothiopryran)−4−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−2−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−3−イル、1,1−ジオキソチオピラン(dioxothiopryran)−4−イル、および同類である。
N、O、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の単環式の複素芳香族環の例は、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、1,3,4−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−2−イル、1,3,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,3,4−テトラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラジン−5−イル、および同類である。
N、O、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の単環式の複素芳香族環の例は、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、および4−ピリジニルである。
N、O、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5員の単環式の複素芳香族環の例は、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリル、および3−ピロリルである。
「ヘタリール−C1〜C3アルキル」は、C1〜C3アルキル基を介して分子の残りに結合された、上で定義されている通りのO、S、およびNからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環を言う。例は、2−フリル−メチル、3−フリル−メチル、2−チエニル−メチル、3−チエニル−メチル、1−ピロリル−メチル、2−ピロリル−メチル、3−ピロリル−メチル、1−ピラゾリル−メチル、3−ピラゾリル−メチル、4−ピラゾリル−メチル、5−ピラゾリル−メチル、1−イミダゾリル−メチル、2−イミダゾリル−メチル、4−イミダゾリル−メチル、5−イミダゾリル−メチル、2−オキサゾリル−メチル、4−オキサゾリル−メチル、5−オキサゾリル−メチル、3−イソオキサゾリル−メチル、4−イソオキサゾリル−メチル、5−イソオキサゾリル−メチル、2−チアゾリル−メチル、4−チアゾリル−メチル、5−チアゾリル−メチル、3−イソチアゾリル−メチル、4−イソチアゾリル−メチル、5−イソチアゾリル−メチル、1,3,4−トリアゾール−1−イル−メチル、1,3,4−トリアゾール−2−イル−メチル、1,3,4−トリアゾール−3−イル−メチル、1,2,3−トリアゾール−1−イル−メチル、1,2,3−トリアゾール−2−イル−メチル、1,2,3−トリアゾール−4−イル−メチル、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル−メチル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル−メチル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル−メチル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル−メチル、1,2,5−チアジアゾール−3−イル−メチル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル−メチル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル−メチル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル−メチル、2−ピリジニル−メチル、3−ピリジニル−メチル、4−ピリジニル−メチル、3−ピリダジニル−メチル、4−ピリダジニル−メチル、2−ピリミジニル−メチル、4−ピリミジニル−メチル、5−ピリミジニル−メチル、2−ピラジニル−メチル、1,3,5−トリアジン−2−イル−メチル、1,2,4−トリアジン−3−イル−メチル、1,2,4−トリアジン−5−イル−メチル、1,2,3,4−テトラジン−1−イル−メチル、1,2,3,4−テトラジン−2−イル−メチル、1,2,3,4−テトラジン−5−イル−メチル、および同類である。
「ヘテロシクリル−C1〜C3アルキル」は、C1〜C3アルキル基を介して分子の残りに結合された、上で定義されている通りのO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環である。
「アルキレン」は、線形または分岐の二価アルカンジイルラジカルである。C1〜C6アルキレンは、1、2、3、4、5、または6つの炭素原子を有する線形または分岐の二価アルキルラジカルである。例は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−、−(CH2)10−、およびそれらの位置異性体である。
「C3〜C8シクロアルキレン」は、3から8つの炭素環員を有する二価の単環式の飽和の炭化水素基を意味する。例は、シクロプロパン−1,1−ジイル、シクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,1−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,3−ジイル、シクロペンタン−1,1−ジイル、シクロペンタン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,1−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,4−ジイル、シクロヘプタン−1,1−ジイル、シクロヘプタン−1,2−ジイル、シクロヘプタン−1,3−ジイル、シクロヘプタン−1,4−ジイル、シクロオクタン−1,1−ジイル、シクロオクタン−1,2−ジイル、シクロオクタン−1,3−ジイル、シクロオクタン−1,4−ジイル、およびシクロオクタン−1,5−ジイルである。
本発明の好ましい態様について、例えば化合物Iの変数A、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Z、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、m、およびnの好ましい意味について、好ましい化合物Iについて、ならびに本発明に従う方法または使用の好ましい実施形態について上および次においてなされる注記は、各ケースにおいて、それら単独で、または特にそれらの組み合わせに適用される。
1つの実施形態において、X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4である。別の実施形態において、X1はNであり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4である。なお別の実施形態において、X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はCR4である。なお別の実施形態において、X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4である。なお別の実施形態において、X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はNである。なお別の実施形態において、X1はNであり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4である。なお別の実施形態において、X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はNである。
好ましくは、
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はNである。
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はNである。
特に、X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4である。
好ましくは、
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成する(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する)。
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成する(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する)。
より好ましくは、
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成する。
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成する。
さらにはより好ましくは、
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成する。
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成する。
特に、
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−を形成する。
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−を形成する。
具体的には、
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素である。
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素である。
より具体的には、
R1およびR2は、互いから独立して、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素である。
R1およびR2は、互いから独立して、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素である。
非常に具体的には、
R1およびR2は、互いから独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素である。
R1およびR2は、互いから独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素である。
さらにはより具体的には、
R2は水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R1、R3、およびR4は水素である。
R2は水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R1、R3、およびR4は水素である。
好ましい実施形態において、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はOであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;または
Y1はSであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はSであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;または
Y1はNであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はOであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はNであり、ZはNであり;または
Y1はNであり、Y2はSであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はOであり、ZはCである。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はOであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;または
Y1はSであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はSであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;または
Y1はNであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はOであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はNであり、ZはNであり;または
Y1はNであり、Y2はSであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はOであり、ZはCである。
特に、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCである。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCである。
好ましくは、R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される。特に、R5aおよびR5cは互いから独立して水素またはC1〜C4アルキルであり、R5bおよびR5dは水素である。
R6は、好ましくは、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;ここで、R18は上の一般的な意味の1つ、または特に下の好ましい意味の1つを有する。好ましくは、この文脈において、R18は、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;具体的にはC1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、またはC1〜C4アルキルカルボニルである。
1つの好ましい実施形態において、R6は水素である。別の好ましい実施形態において、R6は、C3〜C4アルケニル、または置換基R18を保有するフェニルであり;ここで、R18は上の一般的な意味の1つ、または特に上の好ましい意味の1つを有する。好ましくは、この文脈において、R18は、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4ハロアルキルスルホニル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;具体的にはC1〜C4アルキルチオ、C1〜C4ハロアルキルチオ、またはC1〜C4アルキルカルボニルである。
特に、R6は水素である。
好ましくは、L1は、1つ以上の、特に1または2つの置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレンであり;ここで、R7は上の一般的な意味の1つ、または特に下の好ましい意味の1つを有する。しかしながら、好ましくは、各R7は、この文脈において、独立して、F、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、および1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され(ここで、R18は上の一般的な意味の1つ、または特に下の好ましい意味の1つを有する);あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7は一緒になって基=Oを形成する。好ましくは、各R18は、この文脈において、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得る(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る)。より好ましくは、各R18は、この文脈において、独立して、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル(alky)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、各R7は、この文脈において、独立してC1〜C4アルキルであり、具体的にはメチルである。
より好ましくは、L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2である。具体的には、L1はCH2またはCH(CH3)である。非常に具体的には、L1はCH2である。
好ましくは、L2は結合、C1〜C6アルキレン、またはC1〜C6アルキレン−NR15である(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る。ここで、R7およびR15は上の一般的な意味の1つ、または特に下の好ましい意味の1つを有する)。しかしながら、好ましくは、各R7は、この文脈において、独立して、F、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、および1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7は一緒になって基=Oを形成する。好ましくは、各R18は、この文脈において、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得る(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る)。より好ましくは、各R18は、この文脈において、独立して、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル(alky)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、各R7は、この文脈において、独立してC1〜C4アルキルであり、具体的にはメチルである。好ましくは、この文脈において、R15もまた、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;より好ましくは水素またはC1〜C6アルキルである。
より好ましくは、L2は結合、CH2、CH2CH2、またはCH2CH2NHであり、特に、結合またはCH2CH2NHである。具体的には、L2は結合である。
Aは、好ましくは、1または2つの置換基R9を保有し得るC5〜C6シクロアルキルであるか、あるいは、O、N、およびSからなる群から選択される1または2つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の複素環式環である(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る;ここで、R9およびR10は上の一般的な意味の1つ、または特に下の好ましい意味の1つを有する)。
しかしながら、好ましくは、
各R9は、この文脈において、独立してハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、最大限に不飽和の5または6員の炭素環式環を形成し得;
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−を形成し得;
各R10は、この文脈において、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、ならびにフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);ここで、
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
各R9は、この文脈において、独立してハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、最大限に不飽和の5または6員の炭素環式環を形成し得;
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−を形成し得;
各R10は、この文脈において、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、ならびにフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);ここで、
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
より好ましくは、Aは、O、N、およびSからなる群から選択される1または2つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の飽和または芳香族の複素環式環であり、ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得;ここで、R10は上の一般的な意味の1つ、または特に上もしくは下の好ましい意味の1つを有する。
しかしながら、好ましくは、
各R10は、この文脈において、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);ここで、
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
各R10は、この文脈において、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);ここで、
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
さらにはより好ましくは、Aは、1つの窒素原子とO、N、およびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(すなわちAはオキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソチアゾール環である)、ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得;ここで、R10は上の一般的な意味の1つ、または特に上もしくは下の好ましい意味の1つを有する。
しかしながら、好ましくは、
各R10は、この文脈において、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);ここで、
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、NR15R16、およびC(O)NR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
各R10は、この文脈において、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);ここで、
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、NR15R16、およびC(O)NR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
本発明の1つの具体的な実施形態において、Aは、オキサゾリル、チアゾリル、およびイミダゾリルからなる群から、特にオキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、およびイミダゾール−2−イルから選択され、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、特にオキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、およびイミダゾール−2−イルは、1または2つの置換基R10を保有し得、ここで、R10は上の一般的な意味の1つ、または特に上もしくは下の好ましい意味の1つを有する。
しかしながら、好ましくは、
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
本発明の別の具体的な実施形態において、Aは、1つの窒素原子とNおよびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(すなわち、Aはピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソチアゾール環である)、ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得;ここで、R10は上の一般的な意味の1つ、または特に上もしくは下の好ましい意味の1つを有する。
しかしながら、好ましくは、
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
この具体的な実施形態において、Aは特にイミダゾールおよびチアゾールから選択され、ここで、イミダゾールおよびチアゾールは1または2つの置換基R10を保有し得;ここで、R10は上の一般的な意味の1つ、または特に上もしくは下の好ましい意味の1つを有する。
より具体的には、Aは、1つの窒素原子とNおよびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり、ここで、複素環式環は、1または2つの、特に1つの置換基R10を保有し得;ここで、R10はC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、特にC1〜C4ハロアルキルである。非常に具体的には、Aは、1または2つの、特に1つの置換基R10を保有し得るチアゾール−2−イルであり;ここで、R10はC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、特にC1〜C4ハロアルキルである。
代替的に好ましい実施形態では、L2−Aは基C1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;ここで、R15およびR16は上の一般的な意味の1つを有する。しかしながら、好ましくは、この文脈において、
R15およびR16は、互いから独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る)。
R15およびR16は、互いから独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る)。
より好ましくは、この文脈において、R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群、特に水素およびC1〜C4アルキルから選択される。具体的には、それらは両方とも水素である。
特に、L2−Aは基CH2CH2−NR15R16を形成し;ここで、R15およびR16は上の一般的な意味の1つ、または特に上の好ましい意味の1つを有する。好ましくは、この文脈において、R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から、特に水素およびC1〜C4アルキルから選択される。具体的には、それらは両方とも水素である。
好ましい実施形態においては、化合物Iにおいて、
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はNであり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はNであり;
ここで、特に、X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はOであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はNであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;またはY1はSであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はSであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;またはY1はNであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;またはY1はNであり、Y2はOであり、ZはCであり;またはY1はNであり、Y2はNであり、ZはNであり;またはY1はNであり、Y2はSであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はOであり、ZはCであり;
L1は1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレンであり;
L2は、結合、C1〜C6アルキレン、またはC1〜C6アルキレン−NR15であり(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);
Aは、1または2つの置換基R9を保有し得るC5〜C6シクロアルキルであるか、あるいは、O、N、およびSからなる群から選択される1または2つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の複素環式環であり(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
あるいは、L2−Aは基C1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され(ここで、R4は特に水素、F、またはメチル、より具体的には水素またはメチル、具体的には水素である);
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する);
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;
各R7は、独立して、F、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、および1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;
あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7は一緒になって基=Oを形成し;
各R9は、独立して、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、最大限に不飽和の5または6員の炭素環式環を形成し得;
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−を形成し得;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、ならびにフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はNであり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はNであり;
ここで、特に、X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はOであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はNであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;またはY1はSであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はSであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;またはY1はNであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;またはY1はNであり、Y2はOであり、ZはCであり;またはY1はNであり、Y2はNであり、ZはNであり;またはY1はNであり、Y2はSであり、ZはCであり;またはY1はCR5bであり、Y2はOであり、ZはCであり;
L1は1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレンであり;
L2は、結合、C1〜C6アルキレン、またはC1〜C6アルキレン−NR15であり(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);
Aは、1または2つの置換基R9を保有し得るC5〜C6シクロアルキルであるか、あるいは、O、N、およびSからなる群から選択される1または2つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の複素環式環であり(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
あるいは、L2−Aは基C1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され(ここで、R4は特に水素、F、またはメチル、より具体的には水素またはメチル、具体的には水素である);
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する);
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;
各R7は、独立して、F、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、および1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;
あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7は一緒になって基=Oを形成し;
各R9は、独立して、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、最大限に不飽和の5または6員の炭素環式環を形成し得;
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−を形成し得;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、ならびにフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つ以上の置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
より好ましい実施形態においては、化合物Iにおいて、
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
Aは、O、N、およびSからなる群から選択される1または2つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の飽和または芳香族の複素環式環であり(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され(ここで、R4は特に水素、F、またはメチル、より具体的には水素またはメチル、具体的には水素である);
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成し;
R5aおよびR5cは互いから独立して水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5bおよびR5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
Aは、O、N、およびSからなる群から選択される1または2つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の飽和または芳香族の複素環式環であり(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され(ここで、R4は特に水素、F、またはメチル、より具体的には水素またはメチル、具体的には水素である);
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成し;
R5aおよびR5cは互いから独立して水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5bおよびR5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子基を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニル(これは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は独立してC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、およびC1〜C6ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の5または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択される。
さらにはより好ましい実施形態においては、化合物Iにおいて、
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
Aは、1つの窒素原子とO、N、およびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(すなわち、Aはオキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソチアゾール環である)、ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシ(ここで、R4は特に水素、F、またはメチル、より具体的には水素またはメチル、具体的には水素である)からなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成し;
R5aおよびR5cは、互いから独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5bおよびR5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、NR15R16、およびC(O)NR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
Aは、1つの窒素原子とO、N、およびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(すなわち、Aはオキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソチアゾール環である)、ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシ(ここで、R4は特に水素、F、またはメチル、より具体的には水素またはメチル、具体的には水素である)からなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成し;
R5aおよびR5cは、互いから独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5bおよびR5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、NR15R16、およびC(O)NR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
特に、化合物Iにおいて、
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2;特にCH2またはCH(CH3);具体的にはCH2であり;
L2は結合であり;
Aは、1つの窒素原子とNおよびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5は水素であり;
R6は水素であり;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;またはY1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;またはY1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2;特にCH2またはCH(CH3);具体的にはCH2であり;
L2は結合であり;
Aは、1つの窒素原子とNおよびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5は水素であり;
R6は水素であり;
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
各R13は独立してC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
特に、式Iの化合物は式I.aの化合物であり、
式中、R1、R2、R3、R4、R6、Y1、Y2、Z、L1、およびL2は、上の一般的な意味の1つ、または特に上の好ましい意味の1つを有し;R10aおよびR10bは、互いから独立して水素であるか、またはR10について上で与えられている一般的な意味の1つ、もしくは特に好ましい意味の1つを有し;X5はSまたはNRxであり;ここで、Rxは水素またはC1〜C4アルキルである。
しかしながら、好ましくは、化合物I.aにおいて、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
X5はSまたはNRxであり;
Rxは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびC1〜C2ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3は水素、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−または−O−CH2−O−を形成し;
R4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;ここで、R18は先行する請求のいずれかにおいて定義されている通りであり;
R10aは、水素、CN、1つの置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル、およびC(O)OR13からなる群から選択され;
R10bは、水素、C1〜C4アルキル、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合したR10aおよびR10bは一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
R11は、OHおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1または2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
X5はSまたはNRxであり;
Rxは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびC1〜C2ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3は水素、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−または−O−CH2−O−を形成し;
R4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;ここで、R18は先行する請求のいずれかにおいて定義されている通りであり;
R10aは、水素、CN、1つの置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル、およびC(O)OR13からなる群から選択され;
R10bは、水素、C1〜C4アルキル、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合したR10aおよびR10bは一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
R11は、OHおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1または2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。
より好ましくは、化合物I.aにおいて、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2;特にCH2またはCH(CH3)であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは、水素、CN、1つの置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル;およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;特に、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは、水素、および1または2つの置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;特に水素であり;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合したR10aおよびR10bは一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−を形成し;
各R11は独立してOHおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
各R18は、独立して、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1または2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得る。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2;特にCH2またはCH(CH3)であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは、水素、CN、1つの置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル;およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;特に、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは、水素、および1または2つの置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;特に水素であり;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合したR10aおよびR10bは一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−を形成し;
各R11は独立してOHおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
各R18は、独立して、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1または2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得る。
具体的には、化合物I.aにおいて、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2またはCH(CH3);特にCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびメチルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは水素およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは水素である。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2またはCH(CH3);特にCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびメチルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは水素およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは水素である。
より具体的には、化合物I.aにおいて、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素およびメチルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはメチルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群;特に水素およびC1〜C4ハロアルキルから選択され;
R10bは水素である。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素およびメチルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはメチルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群;特に水素およびC1〜C4ハロアルキルから選択され;
R10bは水素である。
非常に具体的には、化合物I.aにおいて、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキル;特に水素またはメチルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは水素である。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキル;特に水素またはメチルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは水素である。
さらにはより具体的な実施形態においては、化合物I.aにおいて、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R2は、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R1、R3、およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキル;特に水素またはメチルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル;特にC1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルであり;
R10bは水素である。
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R2は、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群;特に水素、Cl、およびメチルから選択され;
R1、R3、およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキル;特に水素またはメチルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキル;特にC1〜C2アルキルまたはC1〜C2ハロアルキルであり;
R10bは水素である。
具体的な実施形態において、本発明は、例の化合物から選択される化合物Iに関し、遊離の塩基、あるいはそのいずれかの薬学的に許容される塩、あるいはその立体異性体、ラセミ体、または立体異性体のいずれかの混合物、あるいはその互変異性体もしくは互変異性体混合物またはN−オキシドの形態のどちらかである。
本発明に従う化合物Iは、文献から公知の方法と同様に、および本願の例に記載されている通りに調製され得る。特に、式Iの化合物は次のスキームに従って調製され得、別様に述べられていない場合には、変数は上で定義されている通りである。本発明に従う化合物への重要なアプローチは、スキーム1に図示されている通り、本発明に従う化合物Iを生むためのアミン化合物3とのカルボン酸化合物2の反応である。
スキーム1:
スキーム1:
スキーム1のステップa)において、式2のカルボン酸はアミド結合形成にとって好適な条件において化合物3のアミン基と反応する。当業者はこの型の反応に要求される反応条件を熟知している。典型的には、アミド結合形成はカップリング試薬の存在下で実施される。好適なカップリング試薬(活性化剤)は周知であり、例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、カルボジイミド、例えばEDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;EDCともまた略称される)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、およびDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、ベンゾトリアゾール誘導体、例えばHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)、HBTU((O−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)、およびHCTU(1H−ベンゾトリアゾリウム−1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロテトラフルオロボラート)、ホスホニウム由来の活性化剤、例えばBOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、Py−BOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、およびPy−BrOP(ブロモトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、ならびに他のもの、例えばCOMU((1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム−ヘキサフルオロホスファート)からなる群から選択される。上の活性化剤は互いとの組み合わせでもまた用いられ得る。一般的に、活性化剤は、過剰に用いられないその反応物に対して少なくとも等モル量で用いられる。ベンゾトリアゾールおよびホスホニウムカップリング試薬は一般的に塩基性媒体中で用いられる。
代替的には、カルボン酸2は最初にいわゆる活性エステルへと変換され得、これは、正式には、活性エステルを形成するアルコール、例えばp−ニトロフェノール、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド、またはOPfp(ペンタフルオロフェノール)とのカルボン酸の反応によって得られる。それから、活性なエステルはカップリング試薬の存在下または非存在下どちらかにおいてアミン3と反応させられる。
さらにその上、カルボン酸2のOH基は、当業者に公知である反応手続きを用いて、最初に、好適な脱離基(LG)、例えばCl、Br、I、またはスルホナート、例えばトシラート、メシラート、トリフラート、もしくはノナフラートへもまた変換され得る。それから、それゆえに活性化されたカルボン酸2はアミン3と反応させられる。この変形では、アミド結合形成は一般的に塩基の存在下で実施されて、反応の間に形成される酸を中和する。典型的には、有機塩基がこの目的で用いられる。好適な有機塩基は例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、および同類、または塩基性N複素環、例えばモルホリン、ピリジン、ルチジン、DABCO、DBU、もしくはDBNである。
いくつかの特定のケースでは、化合物2および/または化合物3に存在し得、反応において競合するかまたはそれを妨害し得る他の反応性の基との副反応を避けるために、適切な保護基を用いることが必要であり得る。単に例として、R1、R2、R3、R4、R7、およびR8の1つ以上が基C(O)OH、NH2、またはOHであるかまたはそれを含有し、かつこの基が類似のまたはさらには所望の反応部位よりも強い反応性を有する場合には、上に記載されているアミド化反応が実施される前に、これらの基を保護することが好都合である。これらのケースでは、アミド結合形成後にこれらの保護基を取り除くために、追加の脱保護ステップが必要であり得る。かかる好適な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護するための好適な保護基および方法は当業者に周知である;これらの例はT.グリーン(Greene)およびP.ワッツ(Wuts),有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(第3版),ジョン・ワイリー・アンド・サンズ,NY(1999)に見出され得る。
L2が結合ではないケースでは、化合物I(本明細書において、以後は化合物I’と呼称される)は、代替的に、スキーム2に図示されている通り、中間体アミド5を生むための前駆体アミン4とのカルボン酸化合物2の反応によって調製され得る。これは、それから、スキーム3に図示されている通り、さらに化合物6と反応させられて化合物I’を生む。
スキーム2:
スキーム2:
典型的には、スキーム2のステップb)におけるアミド結合形成はステップa)について記載されている通り行われ得る。それから、中間体アミド化合物5はさらに化合物6と反応させられて、スキーム3に図示されている通り化合物I’を生む。
スキーム3:
スキーム3:
スキーム3において、化合物I’のL2は結合を除いて先述の意味を有する。L2aは、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレンおよび1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレンから選択される。R7およびR8は上で定義されている通りであり、ただし、R7およびR8は、特にハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、CN、SF5、第一級もしくは第二級アミン、カルボン酸、またはカルボン酸エステルなどの、ステップb)およびc)の反応に干渉するかまたはそれを妨害し得る官能基から選択されず、および/またはいずれかの官能基を含まない。好適なR7およびR8の選び方は当業者の慣行の内である。
前駆体アミン4は、さらなるビルディングブロックの取り付けを許すための、特に環式部分Aの取り付けを許すための好適な官能基(FG)を保有する。例えば、FGは−OH、−SH、および−N(R15)Hから選択され、これは、要求される場合には、ステップb)の選択的アミド化反応を許すための好適な保護基によって保護され得る。ステップc)の前に、当然のことながら、保護基は取り除かれる。R15は上で定義されている通りであり、ただし、R15は、ステップb)およびc)の反応に干渉するかまたはそれを妨害し得る官能基から選択されず、および/またはいずれかの官能基を含まない。化合物4の(かつ化合物5の下流の)反応において、FGが−OH、−SH、および−N(R15)Hから選択される場合には、これは、L2がC1〜C6アルキレン−O、C1〜C6アルキレン−S、C1〜C6アルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);C3〜C8シクロアルキレン−O、C3〜C8シクロアルキレン−S、またはC3〜C8シクロアルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキレン部分は1つ以上の置換基R8を保有し得る)である化合物I’をもたらす。
化合物6は基LGを含み、これは、FGが−OH、−SH、および−N(R15)Hであるケースでは、好適には、上で定義されているものなどの脱離基である。
FGが−OH、−SH、および−N(R15)Hから選択される場合には、ステップc)の反応は求核置換反応にとって好適な条件において行われる。典型的には、この反応は塩基の存在下で行われる。当業者はこの型の求核置換反応に要求される反応条件を熟知している。しかしながら、Aが芳香族または複素芳香族環であるケースでは、求核試薬による置換基の交換は、Aが飽和または部分的に不飽和の環であるケースよりも明確に困難である。Aの脱離基LGが低いエネルギーのアニオンもしくは非荷電分子を形成するか、またはエネルギー的に有利なプロセスによって取り除かれ得るということが必須である。そのため、活性化されていない(複素)芳香族化合物においては、脱離基LGは殆どはハロゲン化物、スルホン酸基、またはジアゾニウム基である。芳香族環が活性化される、すなわち脱離基を保有する炭素原子に対してオルトおよび/またはパラ位に−M効果を有する置換基を含有する場合には、炭素芳香族環(フェニル、ナフチルなど)上の求核芳香族置換は容易になる。−M効果を有しかつ本置換基R10に当てはまる置換基は、例えばニトロ、シアノ、ホルミル、またはアセチル基である。このケースでは、より好まれない脱離基もまた反応し得る;例えば、水素原子でさえも置き換えられ得る(すなわち、このケースでは、6のLGはさらにはHであり得る)。6員(6-memered)の複素芳香族化合物(ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン)またはキノリンのような電子不足の複素芳香族環もまた、難なく、さらには水素原子のような不良な脱離基によって、求核置換を受ける。化合物5の基FGが−OHまたは−N(R15)Hから選択され、かつAが芳香族または複素芳香族環であるケースでは、ステップc)の反応は、遷移金属によって触媒されるC−OまたはC−Nカップリング反応の条件においてもまた行われ得る。遷移金属触媒C−OまたはC−Nカップリング反応は当業者に周知である。重要な例はバックワルド・ハートウィッグ反応である。バックワルド・ハートウィッグ反応は、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはスルホナートと第一級もしくは第二級アミン(C−N結合形成のため)またはアルコール(C−O結合形成のため)との間における、一般的には塩基の存在下の、遷移金属によって触媒される、殆どはPdによって触媒されるC−NまたはC−O結合形成である。当業者はバックワルド・ハートウィッグ反応にとって好適な反応条件を同定することを熟知している。
L2がC1〜C6アルキレン−O、C1〜C6アルキレン−S、C1〜C6アルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);C3〜C8シクロアルキレン−O、C3〜C8シクロアルキレン−S、またはC3〜C8シクロアルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキレン部分は1つ以上の置換基R8を保有し得る)である化合物I’を調製するためには、代替的に、FGがハロゲン化物原子(特に、Cl、Br、もしくはI、またはスルホナート(例えば、トシラート、メシラート、トリフラート、またはノナフラート)などの脱離基である化合物5、およびLGが基−OH、−SH、または−N(R15)Hである化合物6を用いることが可能である。この反応は求核置換のための典型的な条件において実施され得る。
式3の化合物は、購入され得るか、または例えばJ.A.ジュール(Joule)およびK.ミルズ(Mills),複素環の化学(Heterocyclic Chemistry),第5版,2010,ワイリー,ヴァインハイム,ISBN:978−1−4051−3300−5に記載されている複素環化学の標準的な方法と例えばR.C.ラロック(Larock),有機官能基変換ガイド(Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations),2017,ワイリー,ヴァインハイム,ISBN:978−0−470−92795−3に記載されている官能基相互変換の知識とを用いて難なく合成され得るかどちらかである。
式3の化合物は、例えばスキーム4に図示されている手続きにならってもまた合成され得る。
スキーム4:
スキーム4:
スキーム4において、化合物3のL2は結合を除いて先述の意味を有する。L2a、FG、およびLGは先述の意味を有する。
典型的には、スキーム4のステップd)の反応は、ステップc)について記載されている通り、求核置換反応にとって好適な条件において行われる。
L2が結合である化合物3を得るためには、化合物N(R6)H2が化合物4の代わりにスキーム4の6との反応のために用いられ得る。
式2のいくつかの化合物は市販である。市販でないものは、従来技術、例えばJ.A.ジュール(Joule)およびK.ミルズ(Mills),複素環の化学(Heterocyclic Chemistry),第5版,2010,ワイリー,ヴァインハイム,ISBN:978−1−4051−3300−5に記載されている異なる手続きにならって合成され得る。必要な場合には、例えばR.C.ラロック(Larock),有機官能基変換ガイド(Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations),2017,ワイリー,ヴァインハイム,ISBN:978−0−470−92795−3に記載されている官能基相互変換の知識を用いる。適切な合成経路の選択は、式2の化合物の置換パターンに依存し、当業者の専門的慣行の内である。次では、いくつかの例示的な化合物2の合成が規定される。
典型的には、スキーム4のステップd)の反応は、ステップc)について記載されている通り、求核置換反応にとって好適な条件において行われる。
L2が結合である化合物3を得るためには、化合物N(R6)H2が化合物4の代わりにスキーム4の6との反応のために用いられ得る。
式2のいくつかの化合物は市販である。市販でないものは、従来技術、例えばJ.A.ジュール(Joule)およびK.ミルズ(Mills),複素環の化学(Heterocyclic Chemistry),第5版,2010,ワイリー,ヴァインハイム,ISBN:978−1−4051−3300−5に記載されている異なる手続きにならって合成され得る。必要な場合には、例えばR.C.ラロック(Larock),有機官能基変換ガイド(Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations),2017,ワイリー,ヴァインハイム,ISBN:978−0−470−92795−3に記載されている官能基相互変換の知識を用いる。適切な合成経路の選択は、式2の化合物の置換パターンに依存し、当業者の専門的慣行の内である。次では、いくつかの例示的な化合物2の合成が規定される。
例えば、好適なイリドとのN保護されたインドール−3(2H)−オンまたは同様のアザ系のウィッティヒ反応、および爾後の加水分解、ならびに必要な場合には脱保護は、スキーム5に示されている通り、(アザ)インドール化合物2a、すなわちY1がNR5aであり、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1が任意に置換されるメチレン架橋である化合物2を生む。反応は、T.川崎(Kawaski)らによってシンセシス(Synthesis),1991,701−702に記載されているプロセスと同様に実施され得る。化合物7のR5aaは水素を除いてR5aであるか、または好適なN保護基、例えばアセチル、boc、またはベンジルである。化合物8および2aのR7aは、それがウィッティヒ反応を妨害しない限りにおいて水素またはR7である。一般的に、それはHまたはC1〜C6アルキルである。XはC1〜C4アルコキシカルボニルまたはCNである。直接のウィッティヒ産物C1〜C4アルコキシカルボニルまたはCNの加水分解は、2aのカルボキシル基を生む。
スキーム5:
スキーム5:
上のウィッティヒ反応と同様に、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1がCHR7aである主として全ての化合物2が調製され得る。
代替的に、次では化合物2aaと呼称される、Y1がNHであり、Y2がCHであり、ZがCであり、かつL1がメチレン架橋である化合物2が、K.三水らによってシンレット(Synlett),1994,499−500に記載されている反応と同様に、下のスキーム6に示されている通り調製され得る。Pd触媒および塩基の存在下における2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシフラン10とのヨウ素化合物9のヘック反応は、11を生む。トリフルオロ酢酸による11の撹拌は(アザ)インドール12を生み、これがそれから加水分解/脱保護されて2aaになり得る。化合物9、11、および12のRはC1〜C4アルキルである。
スキーム6:
代替的に、次では化合物2aaと呼称される、Y1がNHであり、Y2がCHであり、ZがCであり、かつL1がメチレン架橋である化合物2が、K.三水らによってシンレット(Synlett),1994,499−500に記載されている反応と同様に、下のスキーム6に示されている通り調製され得る。Pd触媒および塩基の存在下における2,5−ジヒドロ−2,5−ジメトキシフラン10とのヨウ素化合物9のヘック反応は、11を生む。トリフルオロ酢酸による11の撹拌は(アザ)インドール12を生み、これがそれから加水分解/脱保護されて2aaになり得る。化合物9、11、および12のRはC1〜C4アルキルである。
スキーム6:
Y1がNHであり、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1がメチレン架橋である化合物2(本明細書において、以降では化合物2abと呼称される)を調製するための代替的な経路においては、N保護されたインドキシルまたはそのアザ誘導体が、C.ネニチェスク(Nenitzescu)らによってヘミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte),1958,1141−1145に記載されている合成経路と同様に、下のスキーム7に示されている通り、クネーフェナーゲル反応によってシアノ酢酸と反応させられる。R5aaが保護基、特にアルキルカルボニル基またはbocである化合物7は、シアノ酢酸13と反応させられて14になる。爾後の加水分解、および必要な場合には窒素原子における脱保護は、2abを生む。
スキーム7:
スキーム7:
シアノ酢酸とのクネーフェナーゲル反応および爾後の加水分解の上の反応経路と同様に、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1がCH2である主として全ての化合物2が調製され得る。
Y1がNR5aであり、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1がCH2である化合物2(本明細書において、以降では化合物2acと呼称される)は、15のPdによって触媒されるアルキル化によって、スキーム8に記載されている通り得られ得る。Xは、Cl、Br、I、またはスルホナート、例えばトリフラート、メシラート、トシラート、もしくはノナフラートである。
スキーム8:
Y1がNR5aであり、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1がCH2である化合物2(本明細書において、以降では化合物2acと呼称される)は、15のPdによって触媒されるアルキル化によって、スキーム8に記載されている通り得られ得る。Xは、Cl、Br、I、またはスルホナート、例えばトリフラート、メシラート、トシラート、もしくはノナフラートである。
スキーム8:
インドールの3位における塩化オキサリルによる16から17への直接的アシル化、次に2acへの還元もまた、J.T.ブローガン(Brogan)ら,ACSケミカル・ニューロサイエンス(ACS Chemical Neuroscience),3(9),658−664;2012に記載されている方法と同様に、スキーム9に図示されている通り可能である。Xは、Cl、Br、I、またはスルホナート、例えばトリフラート、メシラート、トシラート、もしくはノナフラートである。
スキーム9
スキーム9
Y1がNR5aであり、Y2がCR5dであり、ZがCであり、かつL1がCH2CH2である化合物2(本明細書において、以降では化合物2bと呼称される)を得るためには、下のスキーム10に示されている通り、アルデヒド18がマロン酸とのクネーフェナーゲル反応に付され得る。19の例えばPd触媒作用による二重結合水素化は2bを生む。翻って、18はインドールのビルスマイヤー・ハック(Hack)反応(例えば、DMFおよびPOCl3、次に加水分解)によって得られ得る。R5abはR5aまたは保護基である。
スキーム10:
スキーム10:
化合物2bを得るための別の方法は、下のスキーム11に示されている通り、アクリル酸メチルによる20のヘックビニル化である。R5aaはR5aまたは保護基である。Xは、Cl、Br、I、またはスルホナート、例えばトリフラート、メシラート、トシラート、もしくはノナフラートである。21の例えばPd触媒作用による二重結合水素化、エステル加水分解、およびR5aaが保護基である場合には脱保護は、2bを生む。
スキーム11:
スキーム11:
Y1がCR5bであり、Y2がCR5dであり、かつZがNである化合物2(本明細書において、以降では化合物2cと呼称される)は、化合物22のアルキル化またはカルボニル化によって、一般的には塩基、例えばNaOH、KOH、K2CO3、Cs2CO3、および同類の存在下において、J.T.ブローガン(Brogan)ら,ACSケミカル・ニューロサイエンス(ACS Chemical Neuroscience),3(9),658−664;2012によって記載されている方法と同様に、スキーム12に図示されている通り得られ得る。LGはClまたはBrである。RはC1〜C4アルキルである。
スキーム12:
スキーム12:
ZがNである主として全ての化合物2はスキーム12に図示されている通り調製され得る。
出発化合物として用いられるインドールは、フィッシャーのインドール合成およびその変法;ヤップ・クリンゲマンのインドール合成;バルトリのインドール合成;レイングルーバー・バッチョのインドール合成;ライセルトのインドール合成;およびラロックのインドール合成を用いて調製され得る。アザインドール、すなわちX1からX4の少なくとも1つがNである縮合系もまた公知である。いくつかの具体的な、かつ多くの場合にアルキニルまたはアルケニル基の閉環が関わる方法が次の論文に記載されており、本発明にとって有用なアザインドールを生ずるように改変され得る:D.K.ウェリガン(Whelligan),D.W.トムソン(Thomson),D.テイラー(Taylor),S.ヘルダー(Hoelder),ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry),2010,75,11−15、M.マクラフリン(McLaughlin),M.パウキ(Palucki),I.W.デイビース(Davies),オーガニック・レターズ(Organic Letters),2006,8,3307−3310、M.C.デ・マトス(de Mattos),S.アラトーレ・サンタマリア(Alatorre-Santamaria),V.ゴトール・フェルナンデス(Gotor-Fernandez),V.ゴトール(Gotor),シンセシス(Synthesis),2007,2149−2152、M.ナザレ(Nazare),C.シュナイダー(Schneider),A.リンデンシュミット(Lindenschmidt),D.W.ウィル(Will),アンゲヴァンテ・ケミー(Angewandte Chemie)国際版,2004,43,4526−4528、H.シーロク(Schirok),ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry),2006,71,5538−5545。
Y1がNHであり、Y2がNであり、ZがCであり、かつL1がCH2である化合物2(本明細書において、以降では化合物2daと呼称される)は、欧州特許公開第0008759号およびその中に引用されている文献に記載されている方法と同様に、下のスキーム13に図示されている通り調製され得る。アミノ酢酸誘導体24が還元的環化条件において反応させられて2daになる。好適な条件は、塩基性条件における金属、例えばAl、Zn、および同類の使用、または好適に水和物として用いられるヒドラジンなどのヒドラジン、メチルヒドラジンなどのアルキルヒドラジン、アセトヒドラジドなどのヒドラジド、もしくは塩酸塩などのヒドラジン塩の使用である。一般的には、ヒドラジン化合物との反応は活性チャコールまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下において実施される。
スキーム13:
スキーム13:
化合物2daへの別のアプローチは、C.エインズワース(Ainsworth),米国化学会誌,1958,80(4),967−970およびその中で引用されている文献によって記載されている反応シークエンスであり、下のスキーム14に図示されている通りである。2−カルボキシビニルジアゾニウムクロリド25は亜硫酸ナトリウムと反応させられて26になる。これは、酸性条件において反応して直接2daになるか、または例えばZn/HClによって最初に27へと還元され、これがそれから酸性条件において反応して2daになるかどちらかである。
スキーム14:
スキーム14:
さらにその上、化合物2daは、N.ハランド(Halland)らによってアンゲヴァンテ・ケミー(Angewandte Chemie)国際版,2009,48,6879−6882に記載されているプロセスと同様に、下のスキーム15に図示されている通り合成され得る。XがCl、Br、またはIでありかつRがC1〜C4アルキルであるアセチレン化合物28がヒドラジン化合物29と反応させられる。第1のステップ(スキーム15には示されていない)では、Xがヒドラジンラジカルによって置き換えられ、次に5−exo−dig環化による分子内ヒドロアミノ化である(スキーム15には示されていない)。爾後の異性化は30を与える。それから、アルキルカルボニル基の加水分解は2daを生む。
スキーム15:
スキーム15:
Y1、Y2、およびZがNである化合物2(本明細書において、以降では化合物2eと呼称される)は、F.シ(Shi)によってオーガニック・レターズ(Organic Letters),2008,10(12),2409−2412に記載されている方法と同様に、アラインまたはそれらの誘導体およびアジドの[3+2]環化付加によって、下のスキーム16に示されている通り調製され得る。化合物31において、TMSはトリメチルシリルであり、OTfはトリフラートである。TBAFまたはCsFなどのフッ素源の存在下におけるインサイチュオルト脱離はアラインを生み、これが[3+2]環化によってRがC1〜C4アルキルであるアジド32と反応して24になる。加水分解は2eを生む。
スキーム16:
スキーム16:
Y1がSであり、Y2がCHであり、ZがCであり、かつL1がCH2である化合物2(本明細書において、以降では化合物2faと呼称される)は、N.ボーラン(Beaurain)らによってジャーナル・オブ・エンザイム・インヒビション・アンド・メディシナル・ケミストリー(Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry),2002,17(6),409−414に記載されている方法と同様に、下のスキーム17に図示されている通り調製され得る。チオール34は4−クロロ−3−オキソ酪酸エステル35(R=C1〜C4アルキル)と反応させられて36になる。37への酸化的閉環は、好適な酸化剤、例えば五酸化リンを用いて奏される。最後に、37の加水分解は2faに至る。
スキーム17:
スキーム17:
スキーム12に記載されている方法を離れて、Y1およびZがNでありかつY2がCHである化合物2(本明細書において、以降では化合物2gaと呼称される)は、E.J.ハナン(Hanan),B.K.チャン(Chan),A.A.エストラーダ(Estrada),D.G.ショア(Shore),J.P.リシカトス(Lyssikatos),シンレット(Synlett),2010,2759−2764によって記載されている閉環法によって、下のスキーム18に図示されている通り調製され得る。好適な反応条件はFe/NH4Cl、イソプロパノール、およびギ酸である。
スキーム18:
スキーム18:
その上、Y1およびZがNでありかつY2がC-CH3である化合物2(本明細書において、以降では化合物2gbと呼称される)は、S.キャロン(Caron),B.P.ジョーンズ(Jones),L.ウェイ(Wei),シンセシス(Synthesis),2012,44,3049−3054によって記載されている閉環法、またはS.V.リャブーヒン(Ryabukhin),A.S.プラスコン(Plaskon),D.M.ボロシュニク(Volochnyuk),A.A.トルマチェフ(Tolmachev),シンセシス(Synthesis),2006,3715−3726の方法によって、下のスキーム19に図示されている通り調製され得る。
スキーム19:
スキーム19:
キャロンの方法では、40は一般的には酸性条件において2,2,2−トリクロロエチルエタンイミダートと反応させられる。
リャブーヒンの方法では、40は塩化トリメチルシリルと反応させられ、酸化される。
リャブーヒンの方法では、40は塩化トリメチルシリルと反応させられ、酸化される。
その上、Y1およびZがNであり、かつY2がCR5dである化合物2は、A.アロンソ(Alonso)らによってヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(European Journal of Chemistry),2011,234−237に記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がO、SまたはNR5aであり、Y2がNであり、かつZがCである化合物2は、M.ジアネーリャ(Gianella)らによってフィトケミストリー(Phytochemistry),1971,10,539−544に記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がSであり、Y2がCR5dであり、かつZがNである化合物2は、S.リャブーヒン(Ryabukhin)らによってシンセシス(Synthesis),2006,21,3715−3726に記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がOであり、Y2がNであり、かつZがCである化合物2は、A.ドゥブロフスキー(Dubrovskiy)ら,オーガニック・レターズ(Organic Letters),2010,12(6),1180−1183、A.V.ドゥブロフスキー(Dubrovskiy)ら,ACSコンビナトリアルサイエンス(ACS Combinatorial Science)(2013),15(4),193−201、S.マリク(Malik)ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry),84,42−50;2014、国際公開第2008/026217号、J.P.イェヴィッチ(Yevich)ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),29(3),359−69;1986、またはJ.チョーハン(Chauhan)ら,テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),53(37),4951−4954;2012によって記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がNであり、Y2がOまたはSであり、かつZがCである化合物2は、J.P.イェヴィッチ(Yevich)らによってジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),1986,29,359−369に、またはM.ジェイン(Jain)らによってジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),2003,46,5428−5436に記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がO、SまたはNR5aであり、Y2がNであり、かつZがCである化合物2は、M.ジアネーリャ(Gianella)らによってフィトケミストリー(Phytochemistry),1971,10,539−544に記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がSであり、Y2がCR5dであり、かつZがNである化合物2は、S.リャブーヒン(Ryabukhin)らによってシンセシス(Synthesis),2006,21,3715−3726に記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がOであり、Y2がNであり、かつZがCである化合物2は、A.ドゥブロフスキー(Dubrovskiy)ら,オーガニック・レターズ(Organic Letters),2010,12(6),1180−1183、A.V.ドゥブロフスキー(Dubrovskiy)ら,ACSコンビナトリアルサイエンス(ACS Combinatorial Science)(2013),15(4),193−201、S.マリク(Malik)ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry),84,42−50;2014、国際公開第2008/026217号、J.P.イェヴィッチ(Yevich)ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),29(3),359−69;1986、またはJ.チョーハン(Chauhan)ら,テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),53(37),4951−4954;2012によって記載されている方法と同様に調製され得る。
Y1がNであり、Y2がOまたはSであり、かつZがCである化合物2は、J.P.イェヴィッチ(Yevich)らによってジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),1986,29,359−369に、またはM.ジェイン(Jain)らによってジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry),2003,46,5428−5436に記載されている方法と同様に調製され得る。
上の出発材料および中間体の導入された官能基のさらなる標準的な化学的転換は式2のさらなる化合物を提供する。
別様に指示されていない場合には、上に記載されている反応は有機溶媒中で通常行われ、非プロトン性有機溶媒、例えば置換アミド、ラクタム、および尿素;例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環式エーテル;例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素;例えばジクロロメタン、およびそれらの混合物、ならびにC1〜C6アルカノールおよび/または水とのそれらの混合物を包含する。
上に記載されている反応は、用いられる化合物の反応性に依存して、室温と採用される溶媒の沸点との間の温度で通常行われるであろう。
反応混合物は、従来のやり方で、例えば水と混合することと、相を分離することと、適切なところでは粗産物をクロマトグラフィーによって精製することとによって、ワークアップされる。中間体および最終産物が固体として得られる場合には、精製は再結晶化または分解法によってもまたとり行われ得る。
慣例的な実験作業は慣例的な技術の内であり、反応条件、試薬、および合成経路のシーケンスの適切な操作、反応条件と適合性ではなくあり得るいずれかの化学的官能基の保護、ならびに調製法の反応シーケンスの好適な点における脱保護を包含する。
本発明の化合物の合成は、本明細書において上に記載されている合成スキームにおよび具体例に記載されているものと同様の方法によって達成され得る。
市販ではない場合、出発材料は、標準的な有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と同様である技術、または上に記載されているスキームもしくは合成例の項に記載されている手続きと同様である技術から選択される手続きによって調製され得る。
化合物Iの酸付加塩は、適切なところでは、有機溶媒、例えばアセトニトリル、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、またはプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、またはジイソプロピルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、エステル、例えば酢酸エチル、それらの混合物、および水とのそれらの混合物中の溶液として、遊離の塩基を対応する酸と混合することによって通例の様式で調製される。
本発明は、さらに、化合物Iを含有する医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は1つまたは1つよりも多くの式Iの化合物を含有し得る。その上、それは少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または補助的な物質を含む。
医薬組成物の種々の異なる形態のための好適な担体および補助的な物質の例は周知であり、「製薬添加剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」,第2版,(1994),Aウェイド(Wade)およびPJウェラー(Weller)編またはレミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),マック出版社(A.Rジェンナーロ(Gennaro)編,1985)に見出され得る。
化合物Iから医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は固体または液体どちらかであり得る。固体形態の調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒を包含する。固体担体は1つ以上の物質であり得、これらは希釈剤、香味料、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としてもまた作用し得る。
粉末では、担体は細分された固体であり、これは細分された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
好ましくは、粉末および錠剤は1%から80%、より好ましくは5%から60%の活性な化合物(単数または複数)を含有する。好適な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター、および同類である。用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としての封入材料を有する活性な化合物の製剤を包含することを意図され、この中では、活性成分は他の担体ありまたはなしで担体によって取り囲まれ、これはそれゆえにそれと結び付いている。類似に、カシェ剤およびトローチが包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびトローチは経口投与にとって好適な固体剤形として用いられ得る。
坐剤を調製するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が最初に融解され、活性成分が撹拌などによってその中に均一に分散される。それから、融解した均一混合物は便利なサイズのモールドに注加され、冷却することおよびそれによって固化することを許される。
液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルション、例えば水または水/プロピレングリコール溶液を包含する。液体形態は眼への外用にとって特に好ましい。腸管外注射のためには、液体調製物はポリエチレングリコール水溶液のような溶液として製剤され得る。
経口使用にとって好適な水溶液は、活性成分を水に溶解することと、所望の好適な着色料、香味料、安定化剤、および増粘剤を追加することとによって調製され得る。経口使用にとって好適な水系懸濁液は、細分された活性成分を、粘性材料、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤と共に水中に分散することによって作られ得る。
使用のすぐ前に経口投与のための液体形態調製物へと変換されることを意図される固体形態調製物もまた包含される。かかる液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルションを包含する。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、ならびに同類を含有し得る。
医薬調製物は好ましくはユニット剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な数量の活性成分を含有するユニットドーズへと小分けされる。ユニット剤形はパッケージされた調製物であり得、パッケージは、パケットの錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの調製物の個別の数量を含有する。ユニット剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチそのものでもまたあり得、またはそれはパッケージされた形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
それゆえに、担体の例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター、水、水/プロピレングリコール溶液、または水/ポリエチレングリコール溶液、および同類である。
本医薬組成物のための補助的な物質の例は、滑剤;湿潤剤;乳化および懸濁剤;分散剤、保存料;抗酸化剤;抗刺激剤;キレート剤;コーティング補助剤;エマルション安定化剤;フィルム形成剤;ゲル形成剤;臭気マスキング剤;香味料、矯味剤;人工および天然甘味料、樹脂;ハイドロコロイド;溶媒;可溶化剤;中和剤;緩衝剤、拡散促進剤;着色料、顔料;第四級アンモニウム化合物;リファットおよびオーバーファット剤;軟膏、クリーム、またはオイルの原材料;シリコーン誘導体;展着補助剤;安定化剤;滅菌剤;結合剤、フィラー、崩壊剤、コーティング;プロペラント;乾燥剤;乳白剤;増粘剤;ワックス;可塑剤、ホワイトミネラルオイル、ならびに同類である。
さらに、本発明は、医薬としての使用のための、上で定義されている化合物I、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩に関する。
その上、本発明は、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患の処置への使用のための、上で定義されている化合物I、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩に関する。本発明は、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患の処置のための医薬を調製するための、化合物I、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用にもまた関する。本発明は、炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患を処置するための方法にもまた関し、この方法は、その必要がある患者に少なくとも1つの化合物I、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を投与することを含む。
好ましい実施形態において、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、特に尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、反対性乾癬;神経皮膚炎;魚鱗癬;円形脱毛症;全頭脱毛症;部分脱毛症;汎発性脱毛症;びまん性脱毛症;アトピー性皮膚炎;皮膚の紅斑性狼瘡;皮膚の皮膚筋炎;アトピー性湿疹;モルフェア;強皮症;蛇行状円形脱毛症;男性型脱毛症;アレルギー性皮膚炎;刺激性接触皮膚炎;接触皮膚炎;尋常性天疱瘡;落葉状天疱瘡;増殖性天疱瘡;萎縮性粘膜類天疱瘡;水疱性類天疱瘡;粘膜類天疱瘡;皮膚炎;デューリング疱疹状皮膚炎;蕁麻疹;リポイド類壊死症;結節性紅斑;単純痒疹;結節性痒疹;急性痒疹;線状IgA皮膚症;多形光線皮膚症;日光紅斑;皮疹;薬疹;慢性進行性紫斑;汗疱状湿疹;湿疹;固定薬疹;光アレルギー性皮膚反応;および口囲皮膚炎からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、増殖亢進性の疾患は、腫瘍または癌疾患、癌前駆症、異形成、組織球症、血管増殖性疾患、およびウイルスによって誘導される増殖性疾患からなる群から選択される。特に、増殖亢進性の疾患は腫瘍または癌疾患であり、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞リンパ腫または白血病、例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢性T細胞リンパ腫、ヒトT細胞リンパ好性ウイルス(HTLV)に結び付いたリンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、および急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形腫瘍、グリオーマ、骨癌、および軟部肉腫、成人の普通の固形腫瘍、例えば頭頸部癌(例えば、口腔、喉頭、および食道)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓(特に悪性腎細胞癌(RCC))、子宮、卵巣、精巣、直腸、および結腸)、肺癌(例えば、小細胞癌腫および非小細胞肺癌。有棘細胞癌および腺癌を包含する)、乳癌、膵臓癌、メラノーマ、および他の皮膚癌、基底細胞癌、転移皮膚癌、潰瘍性および乳頭型両方の有棘細胞癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄様癌、骨肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、およびカポジ肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、有棘細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、膠芽腫、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、上皮癌、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、緑内障、血管腫、重鎖病、および転移からなる群から選択される。
例えば、癌前駆症は、光線角化症、皮角、日光口唇炎、タール角化症、ヒ素性角化症、X線角化症、ボーエン病、ボーエン病様丘疹症、悪性黒子、硬化性苔癬、および粘膜扁平苔癬;消化管の癌前駆症、特に紅板症、白板症、バレット食道、プランマービンソン症候群、下腿潰瘍、皺襞肥大型胃炎、境界癌、新生物性腸ポリープ、直腸ポリープ、磁器様胆嚢;婦人科の癌前駆症、特に非浸潤性乳管癌(CDIS)、子宮頸部上皮内新生物(CIN)、子宮内膜過形成(グレードIII)、外陰ジストロフィー、外陰上皮内新生物(VIN)、胞状奇胎;尿路癌前駆症、特に膀胱乳頭腫症、ケーラー紅色肥厚症、精巣上皮内新生物(TIN)、上皮内癌(CIS);慢性炎症によって引き起こされる癌前駆症、特に膿皮症、骨髄炎、集簇性ざ瘡、尋常性狼瘡、および瘻孔からなる群から選択される。
異形成は頻繁に癌の前兆であり、例えば上皮に見出される;それは非新形成的な細胞成長の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の統一性および細胞の構造的配向の喪失が関わる。多くの場合に、異形成性の細胞は異常に大きい濃染される核を有し、多形性を見せる。特徴的には、異形成は慢性の刺激または炎症が存在するところで起こる。本発明の化合物によって処置され得る異形成性の異常は、無汗性外胚葉異形成、前後的な顔面異形成、窒息性胸郭異形成、心房指異形成、気管支肺異形成、脳異形成、子宮頸部異形成、軟骨外胚葉性異形成、鎖骨頭蓋異形成、先天性外胚葉異形成、頭蓋骨幹異形成、頭蓋手根足根骨異形成、頭蓋骨幹端異形成、象牙質異形成、骨幹異形成、外胚葉異形成、エナメル質異形成、脳眼異形成、片肢性骨端異形成、多発性骨端異形成、点状骨端異形成、上皮異形成、顔面指性器異形成、下顎の家族性線維性異形成、家族性白色襞性異形成、線維筋性異形成、骨の線維性異形成、開花性骨性異形成、遺伝性腎・網膜異形成、有汗性外胚葉異形成、低汗性外胚葉異形成、リンパ球減少性胸腺異形成、乳房異形成、下顎顔面異形成、骨幹端異形成、モンディニ異形成、単骨性線維性骨異形成、粘膜上皮異形成、多発性骨端骨異形成、眼耳脊椎異形成、眼歯指異形成、眼脊椎異形成、歯原性異形成、眼・下顎・肢異形成、根尖性セメント質異形成、多骨性線維性骨異形成、偽軟骨無形成症・脊椎骨端異形成、網膜異形成、中隔視神経異形成、脊椎骨端異形成、および心室橈骨異形成を包含するが、これらに限定されない。
低酸素関連病態は、例えば、糖尿病網膜症、虚血再灌流障害、虚血性心筋および下肢疾患、虚血性脳卒中、敗血症、および敗血症性ショックである(例えばFQリウ(Liu)ら,エクスペリメンタル・セル・リサーチ(Experimental Cell Research),2008年4月1日;314(6):1327−36を見よ)。
病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患は、例えば骨肉腫における血管新生(例えばヤン・キンチェン(Yang, Qing-cheng)ら,第二軍医大学学報(2008),29(5),504−508を見よ)、黄斑変性、特に加齢黄斑変性および血管増殖性網膜症(例えばJHキム(Kim)ら,ジャーナル・オブ・セルラー・アンド・モレキュラーメディシン(Journal of Cellular and Molecular Medicine),2008年1月19日を見よ)である。
次の例はその範囲を限定することなしに本発明を説明するための用をなす。
下の例では、合成された標的化合物の名称およびそれらの構造が与えられている。名称および構造の間におけるいずれかの食い違いは意図的ではない;このケースでは、構造が優先される。
A. 合成例
例
ここで、本発明は、それにいずれかの限定を課すことなしに、次の例によってさらに詳細に例示される。
例
ここで、本発明は、それにいずれかの限定を課すことなしに、次の例によってさらに詳細に例示される。
下の例では、合成された標的化合物の名称およびそれらの構造が与えられている。名称および構造の間におけるいずれかの食い違いは意図的ではない;このケースでは、構造が優先される。
略語:
aq.は水系;DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMFはジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EDCは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;eqは当量;EtOHはエタノール;EtOAcは酢酸エチル;HOAtは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;PyBOPはベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート;r.t.は室温;sat.は飽和;sat.は飽和;THFはテトラヒドロフラン;TLCは薄層クロマトグラフィー。
aq.は水系;DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMFはジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EDCは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;eqは当量;EtOHはエタノール;EtOAcは酢酸エチル;HOAtは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;PyBOPはベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート;r.t.は室温;sat.は飽和;sat.は飽和;THFはテトラヒドロフラン;TLCは薄層クロマトグラフィー。
化合物は例えば融点、1H−NMR、LC−MS、および保持時間によってキャラクタリゼーションされ得る。1H−NMR:シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm,δ[デルタ])によって、それらの多重度およびそれらの積分(与えられている水素原子の相対数)によってキャラクタリゼーションされる。シグナルの多重度をキャラクタリゼーションするために次の略語を用いる:m=多重線、q=四重線、t=三重線、d=二重線、およびs=一重線。
HPLC−MS装置仕様:
DAD/ELSDおよびアジレントLC/MSD−VL(G1956A)、SL(G1956B)質量分析計を有するアジレント1100シリーズLC/MSDシステム、またはDAD/ELSDおよびアジレントLC/MSD−SL(G6130A)、SL(G6140A)質量分析計を有するアジレント1200シリーズLC/MSDシステム。全てのLC/MSデータはポジティブ/ネガティブモード切り替えを用いて得られた。
取り込みパラメータ:
カラム:ZorbaxSB−C18,1.8μm,4.6×15mmラピッドレゾリューションカートリッジ(PN821975−932);移動相:A−アセトニトリル,0.1%ギ酸;B−水(0.1%ギ酸);流量:3mL/min;勾配:0min−100%B;0.01min−100%B;1.5min−0%B;1.8min−0%B;1.81min−100%B;注入体積:1μl;イオン化モード:大気圧化学イオン化(APCI);スキャン範囲:m/z80〜1000。
DAD/ELSDおよびアジレントLC/MSD−VL(G1956A)、SL(G1956B)質量分析計を有するアジレント1100シリーズLC/MSDシステム、またはDAD/ELSDおよびアジレントLC/MSD−SL(G6130A)、SL(G6140A)質量分析計を有するアジレント1200シリーズLC/MSDシステム。全てのLC/MSデータはポジティブ/ネガティブモード切り替えを用いて得られた。
取り込みパラメータ:
カラム:ZorbaxSB−C18,1.8μm,4.6×15mmラピッドレゾリューションカートリッジ(PN821975−932);移動相:A−アセトニトリル,0.1%ギ酸;B−水(0.1%ギ酸);流量:3mL/min;勾配:0min−100%B;0.01min−100%B;1.5min−0%B;1.8min−0%B;1.81min−100%B;注入体積:1μl;イオン化モード:大気圧化学イオン化(APCI);スキャン範囲:m/z80〜1000。
UPLC−MS仕様
アジレントインフィニティ1290UPLC−MSシステム;質量分析計:シングル四重極,エレクトロスプレーイオン化;流量:1mL/min;注入体積3μl;ランタイム3min;カラム:Acquity−UPLC−BEH−C18;1.7μm;2.1×50mm;T=40℃;溶出:A:水プラス0.1%トリフルオロ酢酸;B:CH3CNプラス0.1%トリフルオロ酢酸;3分の勾配:0min−5%B;2.3min−100%B;2.5min−100%B;2.6min−5%B;3min−5%B。
アジレントインフィニティ1290UPLC−MSシステム;質量分析計:シングル四重極,エレクトロスプレーイオン化;流量:1mL/min;注入体積3μl;ランタイム3min;カラム:Acquity−UPLC−BEH−C18;1.7μm;2.1×50mm;T=40℃;溶出:A:水プラス0.1%トリフルオロ酢酸;B:CH3CNプラス0.1%トリフルオロ酢酸;3分の勾配:0min−5%B;2.3min−100%B;2.5min−100%B;2.6min−5%B;3min−5%B。
HPLC精製:
精製はHPLCを用いて行った(H2O−MeOH,H2O−CH3CN;DADおよび質量検出器を備えたアジレント1260インフィニティシステム。SunFire−C18−Prepガードカートリッジ,100Å,10μm,19mm×10mmを有するウォーターズSunfire−C18−OBD−Prepカラム,100Å,5μm,19mm×100mm)。材料は0.7mLのDMSOに溶解した。流量:30mL/min。得られた画分の純度は分析LCMSによってチェックした。各画分について、それがクロマトグラフィーの直後に溶液形態で得られたままのスペクトルを記録した。溶媒をN2流下で80℃において蒸発させた。クロマトグラフィー後のLCMS分析に基づいて、画分同士を合わせた。固体画分を0.5mLのMeOH/CH3CNに溶解し、予め秤量した(weighted)マーク付きバイアルに移した。得られた溶液を再びN2流下で80℃において蒸発させた。乾燥後に、産物を最後にLC−MSおよび1H−NMRによってキャラクタリゼーションした。
精製はHPLCを用いて行った(H2O−MeOH,H2O−CH3CN;DADおよび質量検出器を備えたアジレント1260インフィニティシステム。SunFire−C18−Prepガードカートリッジ,100Å,10μm,19mm×10mmを有するウォーターズSunfire−C18−OBD−Prepカラム,100Å,5μm,19mm×100mm)。材料は0.7mLのDMSOに溶解した。流量:30mL/min。得られた画分の純度は分析LCMSによってチェックした。各画分について、それがクロマトグラフィーの直後に溶液形態で得られたままのスペクトルを記録した。溶媒をN2流下で80℃において蒸発させた。クロマトグラフィー後のLCMS分析に基づいて、画分同士を合わせた。固体画分を0.5mLのMeOH/CH3CNに溶解し、予め秤量した(weighted)マーク付きバイアルに移した。得られた溶液を再びN2流下で80℃において蒸発させた。乾燥後に、産物を最後にLC−MSおよび1H−NMRによってキャラクタリゼーションした。
一般的方法A
該当のカルボン酸(2mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.4mmol)をアセトニトリルに溶解し、1時間に渡って撹拌した。該当のアミン(2mmol)を反応混合物に追加し、一晩還流した。TLCコントロール後に、懸濁液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水によって処置し、形成された沈殿を濾別し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム、それから再び水によって洗浄した。粗産物をイソプロピルアルコールからの再結晶化によって精製した。収量:40〜50%。
該当のカルボン酸(2mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.4mmol)をアセトニトリルに溶解し、1時間に渡って撹拌した。該当のアミン(2mmol)を反応混合物に追加し、一晩還流した。TLCコントロール後に、懸濁液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水によって処置し、形成された沈殿を濾別し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム、それから再び水によって洗浄した。粗産物をイソプロピルアルコールからの再結晶化によって精製した。収量:40〜50%。
一般的方法B
該当のカルボン酸(0.55mmol)、該当のアミン(0.50mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt,0.75mmol)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC,0.55mmol)を、6mLのDMFに溶解した。もたらされたスラリーを24hに渡って常温で撹拌した。その後に、3mLのメタノールおよび0.2gのシリカゲルC18を逐次に追加し、混合物を2hに渡って撹拌し、それから濾過し、固体残渣をHPLC精製(H2O:MeOH),勾配)のために0.5〜1mLのDMSOに溶解した。収量:20〜80%。
該当のカルボン酸(0.55mmol)、該当のアミン(0.50mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt,0.75mmol)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC,0.55mmol)を、6mLのDMFに溶解した。もたらされたスラリーを24hに渡って常温で撹拌した。その後に、3mLのメタノールおよび0.2gのシリカゲルC18を逐次に追加し、混合物を2hに渡って撹拌し、それから濾過し、固体残渣をHPLC精製(H2O:MeOH),勾配)のために0.5〜1mLのDMSOに溶解した。収量:20〜80%。
例1:
N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(100mg,0.53mmol)をDMF(7mL)に溶解した。5−エチルチアゾール−2−アミン(74.5mg,0.58mmol)およびDIPEA(0.18mL,0.7mmol)を追加した。PyBOP(302.5mg,0.58mmol)を追加し、反応を16hに渡って室温で撹拌した。溶媒を真空下で取り除いた。残渣をEtOAcに溶解し、sat.aq.重炭酸ナトリウム溶液によって2回、水によって1回、sat.aq.塩化ナトリウム溶液によって1回洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:n−ヘプタン中の20〜100%酢酸エチル)によって精製した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を橙色固体として得た(107mg,0.36mmol,68%収量)。UPLC-MS (ポジティブモード) m/z 300 (M+H)+. 保持時間 1.525 min.
例2:
2−(1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
表題化合物は、一般的方法Bに従って、2−(1H−インドール−3−イル)酢酸および5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いて調製された。収量71%。
HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 326 (M+H)+. 保持時間 1.370 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.92 (s, 2H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 12.93 (br s, 1H).
HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 326 (M+H)+. 保持時間 1.370 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.92 (s, 2H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 12.93 (br s, 1H).
例3:
2−(1−メチルインドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1−メチルインドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
3.1 2−(1−メチルインドール−3−イル)酢酸
表題化合物は、オーガニックレターズ(Organic Letters),2010,12(11),2660−2663に報告されている手続きに従って、2−(1H−インドール−3−イル)酢酸およびヨウ化メチルから出発して調製された。
3.2 2−(1−メチルインドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
表題化合物は、一般的方法Bに従って、2−(1−メチルインドール−3−イル)酢酸および5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いて調製された。収量:80%。HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 340 (M+H)+. 保持時間 1.509 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.93 (br s, 1H).
表題化合物は、オーガニックレターズ(Organic Letters),2010,12(11),2660−2663に報告されている手続きに従って、2−(1H−インドール−3−イル)酢酸およびヨウ化メチルから出発して調製された。
3.2 2−(1−メチルインドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
表題化合物は、一般的方法Bに従って、2−(1−メチルインドール−3−イル)酢酸および5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いて調製された。収量:80%。HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 340 (M+H)+. 保持時間 1.509 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.93 (br s, 1H).
例4:
2−(1−メチルインダゾール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(1−メチルインダゾール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
表題化合物は、一般的方法Aに従って、2−(1−メチルインダゾール−3−イル)酢酸および5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いて調製された。UPLC-MS (ポジティブモード) m/z 341 (M+H)+. 保持時間 1.509 min.
例5:
2−(ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
2−(ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
149.2mgの2−(ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸をDMFに溶解した。5−メチルチアゾール−2−アミン(82mg)およびDIPEA(0.5mL)を追加した。PyBOP(405mg)を追加し、反応が室温で一晩進むことを許した。溶媒を真空下で取り除いた。残渣をEtOAcに溶解し、sat.aq.重炭酸ナトリウム溶液によって1回、水によって1回、sat.aq.クエン酸によって2回、ブラインによって1回洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン:EtOAc,1:1)によって精製した。溶媒を真空下で取り除き、所望の産物を得た(121mg)。UPLC-MS (ポジティブモード) m/z 273 (M+H)+. 保持時間 0.531 min.
例6
2−(ベンゾチオフェン−3−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
2−(ベンゾチオフェン−3−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
151.8mgの2−(ベンゾチオフェン−3−イル)酢酸をDMFに溶解した。5−メチルチアゾール−2−アミン(91mg)およびDIPEA(0.3mL)を追加した。PyBOP(450mg)を追加し、反応が室温で一晩進むことを許した。溶媒を真空下で取り除いた。残渣をEtOAcに溶解し、sat.aq.重炭酸ナトリウム溶液によって1回、水によって1回、sat.aq.クエン酸によって2回、ブラインによって1回洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン:EtOAc,1:1)によって精製した。溶媒を真空下で取り除き、所望の産物を得た(16mg)。UPLC-MS (ポジティブモード) m/z 289 (M+H)+. 保持時間 1.523 min.
例7
2−(ベンゾチオフェン−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(ベンゾチオフェン−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
表題化合物は、一般的方法Aに従って、2−(ベンゾチオフェン−3−イル)酢酸および5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いて調製された。収量:46%。HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 343 (M+H)+. 保持時間 1.539 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.14 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
例8
2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
表題化合物は、一般的方法Aに従って、2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)酢酸および5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いて調製された。収量:44%。HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 328 (M+H)+. 保持時間 1.326 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.0 (s, 2H), 7.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 13.40 (s, 1H).
例9
N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−メチルインドール−1−イル)アセトアミド
N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−メチルインドール−1−イル)アセトアミド
2−(4−メチルインドール−1−イル)酢酸(100mg,0.53mmol)をDMF(7mL)に溶解した。5−エチルチアゾール−2−アミン(74.5mg,0.58mmol)およびDIPEA(0.18mL,0.7mmol)を追加した。PyBOP(302.5mg,0.58mmol)を最後に追加し、反応が室温で一晩進むことを許した。溶媒を真空下で取り除いた。残渣をEtOAcに溶解し、sat.aq.重炭酸ナトリウム溶液によって2回、水によって1回、クエン酸によって2回、水によって1回、sat.塩化ナトリウム溶液によって1回洗浄した。有機相を蒸発させ、所望の産物を褐色固体として得た(152mg,0.51mmol,96%収量)。HPLC-MS (ポジティブモード) m/z 300 (M+H)+. 保持時間 1.634 min.
例10
2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
DMF(5mL)中の2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(97.5mg,0.52mmol)および5−(トリフルオロメチル)−チアゾール−2−アミン(95mg,0.57mmol)の溶液を、DIPEA(0.18mL,1.03mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(295mg,0.57mmol)によって処置し、23℃で20hに渡って撹拌し、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、sat.NaHCO3溶液、水、およびブラインによって洗浄し、蒸発させた。クルードをDMF(5mL)に溶解した。HPLC精製(1.0mL,方法A)は2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド(3.2mg,9%)をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.00 (br. s, 1H, CO-NH-) 8.13 (br. s, 1H, NH), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H, H-Ar), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-Ar), 7.23 - 7.15 (m, 2H, H-Ar), 7.00 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, H-Ar), 4.01 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3) ppm.
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 340.1 (100, [M + H]+).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.00 (br. s, 1H, CO-NH-) 8.13 (br. s, 1H, NH), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H, H-Ar), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-Ar), 7.23 - 7.15 (m, 2H, H-Ar), 7.00 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, H-Ar), 4.01 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3) ppm.
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 340.1 (100, [M + H]+).
例11
2−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
2−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド
DMF(5mL)中の2−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸(100mg,0.48mmol)および5−(トリフルオロメチル)−チアゾール−2−アミン(88mg,0.53mmol)の溶液を、DIPEA(0.16mL,0.95mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(273mg,0.53mmol)によって処置し、23℃で20hに渡って撹拌し、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、有機相をsat.クエン酸溶液、sat.NaHCO3溶液、ブラインによって洗浄し、溶媒を蒸発させた。クルードをDMF(5mL)に溶解した。HPLC精製(1.4mL,方法A)は2−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]アセトアミド(17.2mg,36%)をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.89 (s, 1H, CO-NH-), 11.11 - 11.05 (m, 1H, NH), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-Ar), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-Ar), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H-Ar), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-Ar), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H, H-Ar), 3.86 (s, 2H, CH2) ppm.
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 360.0 (100, [M + H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.89 (s, 1H, CO-NH-), 11.11 - 11.05 (m, 1H, NH), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-Ar), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-Ar), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H-Ar), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-Ar), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H, H-Ar), 3.86 (s, 2H, CH2) ppm.
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 360.0 (100, [M + H]+).
例12
2−(1,6−ジメチルインドール−3−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
2−(1,6−ジメチルインドール−3−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
12.1 2−(1,6−ジメチル−1H−インドール−3−イル)酢酸
無水THF(20mL)中の水素化ナトリウム(158mg,ミネラルオイル中の60%分散液,3.96mmol)の懸濁液を、無水THF(5mL)中の2−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(150mg,0.79mmol)の溶液によって23℃で滴下処置し、23℃で30minに渡って撹拌した。混合物をMeI(163μL,2.62mmol)によって処置し、23℃で5hに渡って撹拌し、MeOH(5mL)によって処置した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(50mL)に溶解し、1MのHClによってpH3に酸性化し、CH2Cl2(3×30mL)によって抽出した。組み合わせた有機層を水(30mL)およびブライン (30mL)によって洗浄し、無水MgSO4によって乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。クルードのカラムクロマトグラフィー(SiO2;MeOH/CH2Cl2,0:100−>5:95)は2−(1,6−ジメチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(124mg,77%)をオフホワイトの固体として与えた。
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 204.2 (100, [M + H]+).
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 204.2 (100, [M + H]+).
12.2 2−(1,6−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド
DMF(5mL)中の2−(1,6−ジメチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(100mg,0.49mmol)および5−メチルチアゾール−2−アミン(61.8mg,0.54mmol)の溶液を、DIPEA(0.17mL,0.98mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(282mg,0.54mmol)によって処置し、23℃で20hに渡って撹拌し、溶媒を蒸発させた。EtOAcからの再結晶化は2−(1,6−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド(82mg,56%)を無色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br. s, 1H, NH), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-Ar), 7.21 - 7.09 (m, 3H, H-Ar), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, H-Ar), 3.80 (s, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, N-CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3) ppm.
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 621.2 (18, [2M + Na]+), 599.2 ((16, [2M + H]+)300.2 (100, [M + H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br. s, 1H, NH), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-Ar), 7.21 - 7.09 (m, 3H, H-Ar), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H, H-Ar), 3.80 (s, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, N-CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3) ppm.
MS (ESI+, H2O/MeCN) m/z (%): 621.2 (18, [2M + Na]+), 599.2 ((16, [2M + H]+)300.2 (100, [M + H]+).
参照例1:
下に図示されている式Ref−1の化合物。これは例えばEnamine社から市販である。
下に図示されている式Ref−1の化合物。これは例えばEnamine社から市販である。
B.生物学的検討
略語
AUC 曲線下面積
CLL 慢性リンパ性白血病
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
i.v.またはIV 静脈内
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PO 経口
QD 1日1回
Q7D4 7日間隔で4回注射
ThPA:N−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)−λ4−スルファニリデン}−4−メチルベンゼンスルホンアミド(CAS番号:21306−65−0;VWR,USA)
Tween20:ポリソルベート20
略語
AUC 曲線下面積
CLL 慢性リンパ性白血病
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
i.v.またはIV 静脈内
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PO 経口
QD 1日1回
Q7D4 7日間隔で4回注射
ThPA:N−{[4−(ベンジルオキシ)フェニル](メチル)−λ4−スルファニリデン}−4−メチルベンゼンスルホンアミド(CAS番号:21306−65−0;VWR,USA)
Tween20:ポリソルベート20
一般的方法
細胞培養
HeLa細胞は、高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM,シグマ)+10%FBS+1%ペニシリンおよびストレプトマイシン+1%L−グルタミンによって、37℃において5%CO2および95%湿度で成長させた。100細胞株のProQinaseパネルの細胞毒性スクリーニングはProQinase(フライブルク,ドイツ)によって行われた。患者由来CLL分離株を調製し、ディートリヒらによって記載されている通りスクリーニングした(S.ディートリヒ(Dietrich)ら,ジャーナル・オブ・クリニカルインベスティゲーション(Journal of Clinical Investigation),2018,128(1),427−445)。細胞生存能はATPに基づくCellTiter−Gloアッセイ(プロメガ)を用いて48時間後に決定した。ルミネセンスは、TecanのInfinite−F200マイクロプレートリーダー(TecanグループAG)によって、ウェルあたり0.2秒のインテグレーション時間で測定した。
細胞培養
HeLa細胞は、高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM,シグマ)+10%FBS+1%ペニシリンおよびストレプトマイシン+1%L−グルタミンによって、37℃において5%CO2および95%湿度で成長させた。100細胞株のProQinaseパネルの細胞毒性スクリーニングはProQinase(フライブルク,ドイツ)によって行われた。患者由来CLL分離株を調製し、ディートリヒらによって記載されている通りスクリーニングした(S.ディートリヒ(Dietrich)ら,ジャーナル・オブ・クリニカルインベスティゲーション(Journal of Clinical Investigation),2018,128(1),427−445)。細胞生存能はATPに基づくCellTiter−Gloアッセイ(プロメガ)を用いて48時間後に決定した。ルミネセンスは、TecanのInfinite−F200マイクロプレートリーダー(TecanグループAG)によって、ウェルあたり0.2秒のインテグレーション時間で測定した。
例B.1:egr1発現へのそれらの影響についての化合物のキャラクタリゼーション
本発明の化合物は、egr1(初期成長応答蛋白質1)の発現へのそれらの効果について、EGR1レポーター細胞株を用いてキャラクタリゼーションされ得る。
本発明の化合物は、egr1(初期成長応答蛋白質1)の発現へのそれらの効果について、EGR1レポーター細胞株を用いてキャラクタリゼーションされ得る。
EGR1レポーター細胞株は、例えば、EGR1プロモーターのコントロール下にルシフェラーゼまたはGFP(緑色蛍光蛋白質)などの少なくとも1つのレポーターのコード配列を含む発現ベクターによって、好適な細胞株の細胞、例えばHeLa細胞をトランスフェクションすることによって生成され得る。これは、EGR1転写を制御する刺激によってレポーター発現がコントロールされることを許す(例えばグデルノバ(Gudernova)ら,イーライフ(Elife),6:e21536(2017)を見よ)。EGR1レポーターベクターは当分野において公知であり、市販である(例えば、プロメガコーポレーション,マディソン,WI,USAからのpGL4[luc2P/hEGR1/Hygro]ベクターおよびSignosis社,サンタクララ,CA,USAからのEGR−1−Lucレポーターベクター)。
ルシフェラーゼ活性を決定するための方法もまた当分野において周知であり、一般的にはバイオルミネセンス光の測定に依拠し、これは、オキシルシフェリン、AMP、PPi、CO2、および光を生ずるためのMg2+の存在下におけるATPおよび酸素によるルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)のルシフェラーゼによって触媒される変換によって生ずる。ルシフェラーゼアッセイキットは例えばプロメガコーポレーション,マディソン,USAおよびパーキンエルマー社,ウォルサム,MA,USAから利用可能である。
ゲノム操作されたEGR1レポーターHeLa細胞株の生成
HeLa細胞株を遺伝子改変して、内在性EGR1プロモーターの活性を報告する単純でロバストで高度に再現性ある細胞に基づくアッセイを提供した。手短には、CRISPRを用いて、内在性EGR1のプロモーターの直ちに下流に(3’)、自己切断型P2Aペプチドによって離間されたEGFPおよびルシフェラーゼ蛋白質をコードする構築物を挿入した。化合物による処置によって、細胞はEGFPおよびルシフェラーゼをEGR1プロモーターから発現する。これらは、生細胞において顕微鏡法もしくはサイトメトリーを用いてまたは細胞ライセートにおいてルシフェラーゼ活性の検出によってどちらかで、難なく検出され得る。EGR1プロモーターデュアルレポーターの安定なゲノムインテグレーションを達成するために、2つのプラスミドを生成した:1つは、ホモロジーアームによって挟まれたレポーター構築物(eGFP−P2A−ルシフェラーゼ)を含有した。これらは、Cas9エンドヌクレアーゼによるガイドRNAによって標的化される切断によって生成されるゲノムDNAの破断の相同組み換えによって、ゲノムDNAへの挿入を導く。gRNA発現プラスミドはpx330に基づき、これに、EGR1の開始コドンの近くのgDNAの破断を標的化するgRNA配列をクローニングした。次のプライマーを用いて、左ホモロジーアーム(その開始コドンと隣り合うEGR1プロモーターの一部をコードする)および右ホモロジーアーム(EGR1の開始コドンの上流をコードする)をgDNAからクローニングした:
左 HA−rev tcaccatTTGGACGAGCAGGCTGGA
左 HA−for gacggccagtgaattCTTCCCCAGCCTAGTTCACG
右 HA−rev cgactctagaggatcCCAGTGGCAGAGCCCATTTC
右 HA−for tccccgcGGCCAAGGCCGAGATGC
次のプライマーを用いて、HIV−1SDm−CMV−eGFP−P2A−lucプラスミドからレポーター構築物を増幅した:
Reporter−for tcgtccaaatggtgagcaagggcgagga
Reporter−rev ccttggccgcggggaggcggcccaaagg
ClontechからのInFusionキットを用いて、もたらされたPCR産物をpUC19ベクターにクローニングした。両方のベクターをHeLa細胞にトランスフェクションし、フローサイトメトリーを用いて好適な誘導体を同定した。
HeLa細胞株を遺伝子改変して、内在性EGR1プロモーターの活性を報告する単純でロバストで高度に再現性ある細胞に基づくアッセイを提供した。手短には、CRISPRを用いて、内在性EGR1のプロモーターの直ちに下流に(3’)、自己切断型P2Aペプチドによって離間されたEGFPおよびルシフェラーゼ蛋白質をコードする構築物を挿入した。化合物による処置によって、細胞はEGFPおよびルシフェラーゼをEGR1プロモーターから発現する。これらは、生細胞において顕微鏡法もしくはサイトメトリーを用いてまたは細胞ライセートにおいてルシフェラーゼ活性の検出によってどちらかで、難なく検出され得る。EGR1プロモーターデュアルレポーターの安定なゲノムインテグレーションを達成するために、2つのプラスミドを生成した:1つは、ホモロジーアームによって挟まれたレポーター構築物(eGFP−P2A−ルシフェラーゼ)を含有した。これらは、Cas9エンドヌクレアーゼによるガイドRNAによって標的化される切断によって生成されるゲノムDNAの破断の相同組み換えによって、ゲノムDNAへの挿入を導く。gRNA発現プラスミドはpx330に基づき、これに、EGR1の開始コドンの近くのgDNAの破断を標的化するgRNA配列をクローニングした。次のプライマーを用いて、左ホモロジーアーム(その開始コドンと隣り合うEGR1プロモーターの一部をコードする)および右ホモロジーアーム(EGR1の開始コドンの上流をコードする)をgDNAからクローニングした:
左 HA−rev tcaccatTTGGACGAGCAGGCTGGA
左 HA−for gacggccagtgaattCTTCCCCAGCCTAGTTCACG
右 HA−rev cgactctagaggatcCCAGTGGCAGAGCCCATTTC
右 HA−for tccccgcGGCCAAGGCCGAGATGC
次のプライマーを用いて、HIV−1SDm−CMV−eGFP−P2A−lucプラスミドからレポーター構築物を増幅した:
Reporter−for tcgtccaaatggtgagcaagggcgagga
Reporter−rev ccttggccgcggggaggcggcccaaagg
ClontechからのInFusionキットを用いて、もたらされたPCR産物をpUC19ベクターにクローニングした。両方のベクターをHeLa細胞にトランスフェクションし、フローサイトメトリーを用いて好適な誘導体を同定した。
化合物の試験
本化合物は、例えば、EGR1プロモーターによってコントロールされるルシフェラーゼおよびeGFP(強化型GFP)の発現を許すEGR1レポーター構築物を保有するHeLa細胞株を用いることによって試験され得る。このレポーターでは、細胞が、4.5g/lグルコース、2mMグルタミン、および10%FCSを補った48μlのDMEM中にウェルあたり2000細胞の密度で、384ウェルマイクロタイタープレートのウェルに播種され、24時間に渡って37℃において5%CO2および95%湿度でインキュベーションされる。それから、100μMの初期濃度からの各試験化合物の1:3の11段階希釈がDMSOによって調製され、希釈物はウェルあたり2μlの体積で細胞に追加される。細胞はさらなる24時間に渡ってインキュベーションされ、これの後に、各ウェルのルシフェラーゼ活性が、25μlのルシフェラーゼ基質反応混合物(britelite(商標)プラス,パーキンエルマー)の追加と、バイオルミネセンス光出力を測定することと(EnVision−Xciteプレートリーダー,パーキンエルマー)によって決定される。結果は表1に示されている。
本化合物は、例えば、EGR1プロモーターによってコントロールされるルシフェラーゼおよびeGFP(強化型GFP)の発現を許すEGR1レポーター構築物を保有するHeLa細胞株を用いることによって試験され得る。このレポーターでは、細胞が、4.5g/lグルコース、2mMグルタミン、および10%FCSを補った48μlのDMEM中にウェルあたり2000細胞の密度で、384ウェルマイクロタイタープレートのウェルに播種され、24時間に渡って37℃において5%CO2および95%湿度でインキュベーションされる。それから、100μMの初期濃度からの各試験化合物の1:3の11段階希釈がDMSOによって調製され、希釈物はウェルあたり2μlの体積で細胞に追加される。細胞はさらなる24時間に渡ってインキュベーションされ、これの後に、各ウェルのルシフェラーゼ活性が、25μlのルシフェラーゼ基質反応混合物(britelite(商標)プラス,パーキンエルマー)の追加と、バイオルミネセンス光出力を測定することと(EnVision−Xciteプレートリーダー,パーキンエルマー)によって決定される。結果は表1に示されている。
式Ref−1の参照例1の化合物はこのEGR1レポーターアッセイの正のコントロールとしての用をなした。例64の化合物は初期の高スループットスクリーニングキャンペーンによって同定された。その上、参照例1の化合物によって処置されたHeLa細胞からの複数時点におけるRNA転写物の超並列シーケンシングは、EGR1転写物が初期の時点において上方制御されているということを実証した。
キー:
A: 10nMから<10μM;
B: 10μMから<100μM
A: 10nMから<10μM;
B: 10μMから<100μM
例B.2:表面プラズモン共鳴
市販のプラスミド構築物(pQStrep2−PIR,Addgeneプラスミド#31570;ブソー(Buessow)ら,マイクロバイアル・セル・ファクトリーズ(Microbial Cell Factories)4:21(2005))を用いて、N末端ヘキサヒスチジンタグおよびC末端strepタグによって、E.coliによって組換え体ヒトピリンを生じた。
市販のプラスミド構築物(pQStrep2−PIR,Addgeneプラスミド#31570;ブソー(Buessow)ら,マイクロバイアル・セル・ファクトリーズ(Microbial Cell Factories)4:21(2005))を用いて、N末端ヘキサヒスチジンタグおよびC末端strepタグによって、E.coliによって組換え体ヒトピリンを生じた。
10mM酢酸緩衝液,pH5.5中において、アミンケミストリーによって、ピリンをビアコアシリーズS−CM7チップ(GEヘルスケア)に共有結合的にリンクした。mlあたり25μgのピリンを用い、公知のピリンリガンドのThPA存在下であった(宮崎ら,ネイチャー・ケミカルバイオロジー(Nature Chemical Biology),6:667(2010))。これの存在は、ピリンの活性部位を保護するために包含された。同一条件だが、ピリンを反応に包含することなしに、コントロールチップもまた調製した。固定の間に生じたセンサーグラムは、ロバストなシグナルを生成するための十分量で、ピリンがCM7チップの表面に特異的にカップリングされているということを実証した。それから、一連の増大していく濃度の化合物、コントロールThPAまたは本発明の化合物どちらかが、2%DMSOおよび0.05%tween20を含有するリン酸緩衝生理食塩水中においてピリン修飾されたCM7チップに適用され、応答の会合、平衡、および解離相をカバーするセンサーグラムが記録される。
例B.3:ナノ示差走査型蛍光定量(NanoDSF)
NanoDSFは、固有のトリプトファンまたはチロシンの蛍光を用いて蛋白質安定性を測定するための先端的な示差走査型蛍光定量法である。蛋白質のトリプトファンおよびチロシンの蛍光はそれらの近くの周囲物に強く依存する。典型的には、蛋白質構造の変化は、特にトリプトファン蛍光の強度および発光波長両方を左右する。330nmおよび350nmの蛍光強度を測定することによって、アンフォールディングによる蛍光強度の変化および蛍光最大値のシフトを用いて、蛋白質の熱融解を検出し得る。蛋白質は、リガンドと会合したときに安定化され、それらの融解温度のシフトを示す。NanoDSFは、標識不使用でありかつ溶液中の蛋白質を観察するという利点を有する。
NanoDSFは、固有のトリプトファンまたはチロシンの蛍光を用いて蛋白質安定性を測定するための先端的な示差走査型蛍光定量法である。蛋白質のトリプトファンおよびチロシンの蛍光はそれらの近くの周囲物に強く依存する。典型的には、蛋白質構造の変化は、特にトリプトファン蛍光の強度および発光波長両方を左右する。330nmおよび350nmの蛍光強度を測定することによって、アンフォールディングによる蛍光強度の変化および蛍光最大値のシフトを用いて、蛋白質の熱融解を検出し得る。蛋白質は、リガンドと会合したときに安定化され、それらの融解温度のシフトを示す。NanoDSFは、標識不使用でありかつ溶液中の蛋白質を観察するという利点を有する。
リン酸緩衝生理食塩水中のピリンの10μM溶液が、20μM試験化合物ありまたはなしで、NanoTemperテクノロジーズのプロメテウスNT.48装置を用いて蛍光モニタリング下において熱変性に付される(subject)。リガンド未結合のピリンは複雑な二相融解曲線を有する。これはピリンの2つのβドメインの独立した融解を反映し得る。試験化合物がピリンのリガンドである場合には、それはアポピリンのものよりも20℃程度上の単一の温度遷移をとる。これは、ピリンが本発明のリガンドへの結合によって実質的な構造変化を受けるということを示唆している。
例B.4:CLLの患者に由来する細胞の成長阻害を評価するインビトロ試験
CLLの患者に由来する97個の腫瘍サンプルの応答を検討した。全てのサンプルの腫瘍細胞は全血から得、フィコール−Isopaque密度遠心に付した。CD19+BおよびCD3+T細胞をポジティブ磁気細胞分離によって単離した(ミルテニーバイオテク)。ソーティングされた細胞は、健康なコントロールサンプルのCD19/CD20およびCLLサンプルのCD19/CD20/CD5によって、蛍光活性化セルソーティング(FACS)によって純度についてチェックした(BDバイオサイエンス)。ソーティング後に、CD19/CD20/CD5純度<98%の全てのサンプルは追加のソーティングに付し、全てのソーティングされたサンプルの最終的な平均純度は>99%であった。>100×106WBC/μLのCLLサンプルは精製に付さなかった(not subject to)。
細胞は、30μMの初期濃度からの試験化合物の8段階3倍タイトレーションと3日に渡ってインキュベーションされる(50μlの体積で、ウェルあたり2000細胞)。細胞生存能は25μLのATPlite(パーキンエルマー)の追加によって見積もられ、もたらされるルミネセンスはEnVision−Xciteプレートリーダー(パーキンエルマー)を用いて測定される。
CLLの患者に由来する97個の腫瘍サンプルの応答を検討した。全てのサンプルの腫瘍細胞は全血から得、フィコール−Isopaque密度遠心に付した。CD19+BおよびCD3+T細胞をポジティブ磁気細胞分離によって単離した(ミルテニーバイオテク)。ソーティングされた細胞は、健康なコントロールサンプルのCD19/CD20およびCLLサンプルのCD19/CD20/CD5によって、蛍光活性化セルソーティング(FACS)によって純度についてチェックした(BDバイオサイエンス)。ソーティング後に、CD19/CD20/CD5純度<98%の全てのサンプルは追加のソーティングに付し、全てのソーティングされたサンプルの最終的な平均純度は>99%であった。>100×106WBC/μLのCLLサンプルは精製に付さなかった(not subject to)。
細胞は、30μMの初期濃度からの試験化合物の8段階3倍タイトレーションと3日に渡ってインキュベーションされる(50μlの体積で、ウェルあたり2000細胞)。細胞生存能は25μLのATPlite(パーキンエルマー)の追加によって見積もられ、もたらされるルミネセンスはEnVision−Xciteプレートリーダー(パーキンエルマー)を用いて測定される。
例B.5:ヌードマウスにおけるA549細胞の成長への試験化合物の効果を評価するインビボ試験.
次の試験は、溶媒のみおよび標準治療のカルボプラチンと比較して、化合物の投与がヌードマウスにおいてA549細胞の成長に影響するかどうかを決定するために実行され得る。i.p.投与経路は、i.p.,q.d.送達された10および3mg/kgにおいて評価され、溶媒コントロールおよびQ7D4ip送達された75mg/kgのカルボプラチンと比較される。8匹のマウスが研究条件あたり用いられる。
化合物は乾燥粉末として供給される。各化合物は最初にDMSOに溶解されて適切な濃度を生み、それから、激しくボルテックスしながら、37℃に温められた9体積のクレモフォール−EL:5%マンニトール(1:8,v/v)の先に調製された溶液と混合される。この混合物は40℃に加熱された超音波浴によって15〜20minに渡ってソニケーションされる。製剤は24時間に渡って常温で安定である。ワーキング製剤バッチはインビボ研究に直ちに先立って調製される。5ml/kgのドーズ体積が各濃度および投与経路に用いられる。
NMRI−nu/nuヌードマウスが、細胞の指数成長培養をトリプシン処理することによって調製された200μlのDMEM中の5×106個のA549細胞を1つの脇腹に皮下注射される。腫瘍は100mm3というおよその体積まで発生することを許され(始まりのおよそ1週間後)、その後、処置を始める。体重および腫瘍体積が2日毎に決定される。研究は、最大でさらなる28日に渡って、または腫瘍負荷が1000mm3を超過するまで続く。研究の終わりに、腫瘍は切除され、秤量され、それから液体窒素による瞬間凍結によって保存される。
次の試験は、溶媒のみおよび標準治療のカルボプラチンと比較して、化合物の投与がヌードマウスにおいてA549細胞の成長に影響するかどうかを決定するために実行され得る。i.p.投与経路は、i.p.,q.d.送達された10および3mg/kgにおいて評価され、溶媒コントロールおよびQ7D4ip送達された75mg/kgのカルボプラチンと比較される。8匹のマウスが研究条件あたり用いられる。
化合物は乾燥粉末として供給される。各化合物は最初にDMSOに溶解されて適切な濃度を生み、それから、激しくボルテックスしながら、37℃に温められた9体積のクレモフォール−EL:5%マンニトール(1:8,v/v)の先に調製された溶液と混合される。この混合物は40℃に加熱された超音波浴によって15〜20minに渡ってソニケーションされる。製剤は24時間に渡って常温で安定である。ワーキング製剤バッチはインビボ研究に直ちに先立って調製される。5ml/kgのドーズ体積が各濃度および投与経路に用いられる。
NMRI−nu/nuヌードマウスが、細胞の指数成長培養をトリプシン処理することによって調製された200μlのDMEM中の5×106個のA549細胞を1つの脇腹に皮下注射される。腫瘍は100mm3というおよその体積まで発生することを許され(始まりのおよそ1週間後)、その後、処置を始める。体重および腫瘍体積が2日毎に決定される。研究は、最大でさらなる28日に渡って、または腫瘍負荷が1000mm3を超過するまで続く。研究の終わりに、腫瘍は切除され、秤量され、それから液体窒素による瞬間凍結によって保存される。
例B.6:ミクロソーム安定性
マウス肝ミクロソームを、Balb/c雄マウスのプールされた(50)灌流肝臓から標準的なプロトコールに従って単離した(J.R.ヒル(Hill),カレント・プロトコールズ・イン・ファーマコロジー(Current Protocols in Pharmacology),7.8.1−7.8.11,ワイリー・インターサイエンス,2003)。参照化合物としてイミプラミン、プロプラノロール、およびベラパミルを用いて、ミクロソームのバッチを品質管理のために試験した。ミクロソームインキュベーションはそれぞれ40μLの5つのアリコート(各時点について1つ)で96ウェルプレートによって実施した。肝臓ミクロソームインキュベーション培地は、PBS(100mM,pH7.4)、MgCl2(3.3mM)、NADPН(3mM)、グルコース−6−リン酸(5.3mM)、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(0.67単位/ml)を、mlあたり0.42mgの肝臓ミクロソーム蛋白質と共に含有した。コントロールインキュベーションはNADPH補因子システムをPBSによって置き換えることによって行われた。
試験化合物(2μM,最終溶媒濃度1.6%)は、100rpmで振盪しながら37℃においてミクロソームとインキュベーションされる。インキュベーションはデュプリケートで行われる。40分間に5つの時点が分析される。反応は12体積の90%アセトニトリル−水をインキュベーションアリコートに追加することによって止められ、次に、5500rpmで3分に渡って遠心することによって蛋白質沈降をする。タンデム質量分析計とカップリングされたHPLCシステムを用いて、上清が分析される。消失速度定数(kel)、半減期(t1/2)、および固有クリアランス(Clint)は、線形回帰分析を用いて時間に対するln(AUC)のプロットによって決定される。
マウス肝ミクロソームを、Balb/c雄マウスのプールされた(50)灌流肝臓から標準的なプロトコールに従って単離した(J.R.ヒル(Hill),カレント・プロトコールズ・イン・ファーマコロジー(Current Protocols in Pharmacology),7.8.1−7.8.11,ワイリー・インターサイエンス,2003)。参照化合物としてイミプラミン、プロプラノロール、およびベラパミルを用いて、ミクロソームのバッチを品質管理のために試験した。ミクロソームインキュベーションはそれぞれ40μLの5つのアリコート(各時点について1つ)で96ウェルプレートによって実施した。肝臓ミクロソームインキュベーション培地は、PBS(100mM,pH7.4)、MgCl2(3.3mM)、NADPН(3mM)、グルコース−6−リン酸(5.3mM)、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(0.67単位/ml)を、mlあたり0.42mgの肝臓ミクロソーム蛋白質と共に含有した。コントロールインキュベーションはNADPH補因子システムをPBSによって置き換えることによって行われた。
試験化合物(2μM,最終溶媒濃度1.6%)は、100rpmで振盪しながら37℃においてミクロソームとインキュベーションされる。インキュベーションはデュプリケートで行われる。40分間に5つの時点が分析される。反応は12体積の90%アセトニトリル−水をインキュベーションアリコートに追加することによって止められ、次に、5500rpmで3分に渡って遠心することによって蛋白質沈降をする。タンデム質量分析計とカップリングされたHPLCシステムを用いて、上清が分析される。消失速度定数(kel)、半減期(t1/2)、および固有クリアランス(Clint)は、線形回帰分析を用いて時間に対するln(AUC)のプロットによって決定される。
例B.7:バイオアベイラビリティ(bioavalability)
雄Balb/cマウス(11−12週齢、体重23.7から30.6g、および全ての群の平均体重26.5g、SD=1.6g)が本研究に用いられる。動物は薬物動態研究前にランダムに処置群に割り付けられる;全ての動物は投薬前に3hに渡って絶食させる。6つの時点(IV:5、15、30、60、120、および240min、およびPO:15、30、60、120、240、および360min)がこの薬物動態研究に用いられる。POおよびIVの時点処置群のそれぞれは4匹の動物を包含する;2匹の動物のコントロール群もまたある。投薬は表2にまとめられている処置スケジュールに従ってなされる。マウスは採血に先立って150mg/kgのドーズでトリブロモエタノール(tribrometanol)をIV注射される。血液サンプルは眼窩後静脈洞から採られ、K2EDTAを含有するマイクロコンテナに集められる。全てのサンプルは直ちに調製され、急速凍結され、爾後のバイオアナリシスまで−70℃で保存される。
雄Balb/cマウス(11−12週齢、体重23.7から30.6g、および全ての群の平均体重26.5g、SD=1.6g)が本研究に用いられる。動物は薬物動態研究前にランダムに処置群に割り付けられる;全ての動物は投薬前に3hに渡って絶食させる。6つの時点(IV:5、15、30、60、120、および240min、およびPO:15、30、60、120、240、および360min)がこの薬物動態研究に用いられる。POおよびIVの時点処置群のそれぞれは4匹の動物を包含する;2匹の動物のコントロール群もまたある。投薬は表2にまとめられている処置スケジュールに従ってなされる。マウスは採血に先立って150mg/kgのドーズでトリブロモエタノール(tribrometanol)をIV注射される。血液サンプルは眼窩後静脈洞から採られ、K2EDTAを含有するマイクロコンテナに集められる。全てのサンプルは直ちに調製され、急速凍結され、爾後のバイオアナリシスまで−70℃で保存される。
製剤1:DMSO−クレモフォールEL−マンニトールの5%水溶液(10%:10%:80%)
血漿サンプル(50μl)を200μlのIS溶液(アセトニトリル−メタノール混合物1:1,v/v中に100ng/ml)と混合する。ピペッティングによる混合および6,000rpmにおける4minの遠心後に、各上清の2μlがLC−MS/MSシステムに注入される。
試験化合物の濃度は高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(HPLC−MS/MS)法を用いて決定される。島津HPLCシステムは、2つのアイソクラティックポンプLC−10Advp、オートサンプラーSIL−HTc、サブコントローラーFCV−14AH、およびデガッサーDGU−14Aから構成される。質量分析の分析は、エレクトロスプレー(ESI)インターフェースを有するAB−Sciex(カナダ)からのAPI3000(トリプル四重極)装置を用いて行われる。データ取り込みおよびシステムコントロールはAB−SciexからのAnalyst1.5.2ソフトウェアを用いて行う。
血漿サンプル(50μl)を200μlのIS溶液(アセトニトリル−メタノール混合物1:1,v/v中に100ng/ml)と混合する。ピペッティングによる混合および6,000rpmにおける4minの遠心後に、各上清の2μlがLC−MS/MSシステムに注入される。
試験化合物の濃度は高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(HPLC−MS/MS)法を用いて決定される。島津HPLCシステムは、2つのアイソクラティックポンプLC−10Advp、オートサンプラーSIL−HTc、サブコントローラーFCV−14AH、およびデガッサーDGU−14Aから構成される。質量分析の分析は、エレクトロスプレー(ESI)インターフェースを有するAB−Sciex(カナダ)からのAPI3000(トリプル四重極)装置を用いて行われる。データ取り込みおよびシステムコントロールはAB−SciexからのAnalyst1.5.2ソフトウェアを用いて行う。
Claims (25)
- 式Iの化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
(式中、
X1はCR1またはNであり;
X2はCR2またはNであり;
X3はCR3またはNであり;
X4はCR4またはNであり;
ただし、X1、X2、X3、およびX4の2つ以下がNであり;
Y1はN、NR5a、S、O、またはCR5bであり;
Y2はN、NR5c、S、O、またはCR5dであり;
ZはNまたはCであり;
ただし、Y2がCR5dでありかつ同時にZがCである場合には、Y1はOではなく;
ただし、Y1およびY2は両方とも同時にはOまたはSではなく;
ただし、Y1、Y2、およびZの少なくとも1つはヘテロ原子またはヘテロ原子含有基であり;
L1は、結合、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレン、または1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレンであり;
L2は、結合、1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレン、1つ以上の置換基R8を保有し得るC3〜C8シクロアルキレン、C1〜C6アルキレン−O、C1〜C6アルキレン−S、C1〜C6アルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);C3〜C8シクロアルキレン−O、C3〜C8シクロアルキレン−S、またはC3〜C8シクロアルキレン−NR15(ここで、3つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキレン部分は1つ以上の置換基R8を保有し得る)であり;
Aは、1つ以上の置換基R9を保有し得る3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式環;あるいは、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R10を保有し得る)であり;
あるいは、L2−Aは、基C1〜C6アルキレン−OR13、C1〜C6アルキレン−SR14、またはC1〜C6アルキレン−NR15R16を形成し;
R1、R2、R3、およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、アリール−C1〜C3アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアリール部分は1つ以上の置換基R18を保有し得る);ヘタリール、およびヘタリール−C1〜C3アルキル(ここで、ヘタリールは、O、S、およびNからなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環である。ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R6は、水素、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6ハロアルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6ハロアルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル−C1〜C4アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのシクロアルキルは1つ以上の置換基R12を保有し得る);C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、アリール−C1〜C3アルキル(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアリール部分は1つ以上の置換基R18を保有し得る);ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1〜C3アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環である。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R7およびR8は、互いから独立し、各個に独立して、F、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7、またはシクロアルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR8は、一緒になって基=Oまたは=Sを形成し;
各R9は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR9は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式環を形成し得(これは、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
あるいは、隣り合わない環員原子上に結合した2つのラジカルR9は架橋−CH2−または−(CH2)2−を形成し得;
各R10は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る。ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る);
各R11は、独立して、CN、ニトロ、SF5、1つ以上の置換基R12を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R12は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、SF5、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R13は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R14は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR21、NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、OR21、S(O)mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、R15およびR16は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、加えて、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有し得る。ここで、複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R17は、独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、1つ以上の置換基R20を保有し得るC3〜C8シクロアルキル、1つ以上の置換基R18を保有し得るアリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
各R18は、独立して、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SH、SF5、C1〜C6アルキル(これは、CN、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る);C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル(これは、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る);C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、カルボキシル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の3、4、5、または6員の炭素環式または複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する。ここで、炭素環式または複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
各R19は、独立して、CN、OH、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、SH、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびフェニルからなる群から選択され;
R21およびR22は、互いから独立し、各個に独立して、水素、1つ以上の置換基R19を保有し得るC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6ハロアルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルコキシカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、アリール、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する3、4、5、6、7、または8員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、アリールまたは複素環式環は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基を保有し得る)からなる群から選択され;
mは1または2であり;
nは0、1、または2である。) - X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はNであり;または
X1はNであり、X2はCR2であり、X3はNであり、X4はCR4であり;または
X1はCR1であり、X2はNであり、X3はCR3であり、X4はNである、
請求項1に記載の化合物。 - X1はCR1であり、X2はCR2であり、X3はCR3であり、X4はCR4である、請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の複素環式環(ここで、複素環式環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、5または6員の飽和、部分的に不飽和、または最大限に不飽和の炭素環式または複素環式環を形成し(ここで、複素環式環は、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1、2、または3つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する);
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1およびR2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシからなる群;特に水素、F、Cl、およびC1〜C4アルキルから選択され;
R3およびR4は、互いから独立して、水素、F、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;特に水素であり;
あるいは、R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、または−O−CH2−O−を形成する、
請求項4に記載の化合物。 - Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はOであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;または
Y1はSであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はSであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はCR5dであり、ZはNであり;または
Y1はNであり、Y2はNR5cであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はOであり、ZはCであり;または
Y1はNであり、Y2はNであり、ZはNであり;または
Y1はNであり、Y2はSであり、ZはCであり;または
Y1はCR5bであり、Y2はOであり、ZはCである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCである、
請求項6に記載の化合物。 - R5a、R5b、R5c、およびR5dは、互いから独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;ここで、特に、R5aおよびR5cは互いから独立して水素またはC1〜C4アルキルであり、R5bおよびR5dは水素である、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - L1は1つ以上の置換基R7を保有し得るC1〜C6アルキレンであり;
L2は、結合、C1〜C6アルキレン、またはC1〜C6アルキレン−NR15であり(ここで、2つの最後に挙げたラジカルのアルキレン部分は1つ以上の置換基R7を保有し得る);ここで、
各R7は、独立して、F、CN、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、および1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;
あるいは、アルキレン基の同じ炭素原子上に結合した2つのラジカルR7は一緒になって基=Oを形成し;
R15およびR18は請求項1に記載の通りである、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2;特にCH2またはCH(CH3)であり;
L2は結合、CH2、CH2CH2、またはCH2CH2NH;特に結合またはCH2CH2NH;具体的には結合である、
請求項8に記載の化合物。 - R6が水素またはC1〜C4アルキル;特に水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がC3〜C4アルケニルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは置換基R18を保有し得;ここで、R18は請求項1に記載の通りである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、
Aは、1つの窒素原子とO、N、およびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−、−CH2CH2CH2−、または−CH2CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、NR15R16、およびC(O)NR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立し、各個に独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、O、N、S、NO、SO、およびSO2からなる群から選択される1または2つのヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびオキソからなる群から選択される1つ以上のラジカルによって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、
Aは、1つの窒素原子とNおよびSからなる群から選択される1つのさらなるヘテロ原子とを環員として含有する5員の複素芳香族環であり(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R10を保有し得る);
各R10は、独立して、CN、1つ以上の置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C(O)R17、C(O)OR13、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得るフェニル)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR10は一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
各R11は、独立して、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、およびNR15R16からなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
R15およびR16は、互いから独立して、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択され;
R17はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1つの窒素環員原子または1もしくは2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得(ここで、複素環式環はオキソ基によって置換され得る);
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - Aが、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、およびイミダゾール−2−イルからなる群、特にチアゾール−2−イルから選択され、ここで、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、およびイミダゾール−2−イルは1または2つの置換基R10を保有し得、ここで、R10は請求項1、13、または14のいずれか1項に記載の通りであり、特に水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルから選択される、
請求項13に記載の化合物。 - 式Iの化合物が式I.aの化合物である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(式中、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合またはCH2CH2NHであり;
X5はSまたはNRxであり;
Rxは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、CN、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシ、およびC1〜C2ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
あるいは、R2およびR3は一緒になって架橋基−CH2CH2CH2−または−O−CH2−O−を形成し;
R4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、および置換基R18を保有するフェニルからなる群から選択され;ここで、R18は請求項1〜15のいずれか1項に記載の通りであり;
R10aは、水素、CN、1つの置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル、およびC(O)OR13からなる群から選択され;
R10bは、水素、C1〜C4アルキル、1または2つの置換基R18を保有し得るフェニル、ならびにO、N、およびSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を環員として含有する5または6員の複素芳香族環(ここで、複素芳香族環は1つ以上の置換基R18を保有し得る)からなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合したR10aおよびR10bは一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−または−CH2CH2CH2−を形成し(ここで、架橋基の水素原子の1つは、メチルおよびメトキシからなる群から選択されるラジカルによって置換され得る);
R11はOHおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
R13はC1〜C4アルキルであり;
各R18は、独立して、ハロゲン、1つの置換基NR23R24を保有し得るC1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、NR23R24、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1または2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得;
R23およびR24は、互いから独立し、各個に独立して、水素およびC1〜C4アルキルカルボニルからなる群から選択される。) - 請求項16に記載の化合物であって、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2、CH(CH3)、またはCH2CH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R1およびR2は、互いから独立して、水素、F、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aは、水素、CN、1つの置換基R11を保有し得るC1〜C4アルキル;およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;特に水素、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択され;
R10bは、水素、および1または2つの置換基R18を保有し得るフェニルからなる群から選択され;特に水素であり;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合したR10aおよびR10bは一緒になって架橋基−CH=CH−CH=CH−を形成し;
各R11は独立してOHおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され;
R18は、独立して、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6ハロアルキルチオ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキルスルホニル、およびC1〜C6アルキルカルボニルからなる群から選択され;
あるいは、隣り合う環員原子上に結合した2つのラジカルR18は、それらが結合された環員原子と一緒になって、1または2つの酸素原子を環員として含有する飽和の5または6員の複素環式環を形成し得る、
化合物。 - 請求項17に記載の化合物であって、
Y1はNR5aであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;または
Y1はNR5aであり、Y2はNであり、ZはCであり;または
Y1はSであり、Y2はCR5dであり、ZはCであり;
L1はCH2であり;
L2は結合であり;
X5はSであり;
R2は、水素、Cl、およびC1〜C4アルキルからなる群から選択され;
R1、R3、およびR4は水素であり;
R5aは水素またはC1〜C4アルキルであり;
R5dは水素であり;
R6は水素であり;
R10aはC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
R10bは水素である、
化合物。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 炎症性疾患、増殖亢進性の疾患または異常、低酸素関連病態、および病態生理的な血管形成亢進を特徴とする疾患からなる群から選択される状態、異常、または疾患の処置への使用のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 状態、異常、または疾患が、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、特に尋常性乾癬、頭部乾癬、滴状乾癬、反対性乾癬;神経皮膚炎;魚鱗癬;円形脱毛症;全頭脱毛症;部分脱毛症;汎発性脱毛症;びまん性脱毛症;アトピー性皮膚炎;皮膚の紅斑性狼瘡;皮膚筋炎;アトピー性湿疹;モルフェア;強皮症;蛇行状円形脱毛症;男性型脱毛症;アレルギー性皮膚炎;刺激性接触皮膚炎;接触皮膚炎;尋常性天疱瘡;落葉状天疱瘡;増殖性天疱瘡;萎縮性粘膜類天疱瘡;水疱性類天疱瘡;粘膜類天疱瘡;皮膚炎;デューリング疱疹状皮膚炎;蕁麻疹;リポイド類壊死症;結節性紅斑;単純痒疹;結節性痒疹;急性痒疹;線状IgA皮膚症;多形光線皮膚症;日光紅斑;皮疹;薬疹;慢性進行性紫斑;汗疱状湿疹;湿疹;固定薬疹;光アレルギー性皮膚反応;および口囲(periorale)皮膚炎からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
- 状態、異常、または疾患が増殖亢進性の疾患であり、これが、腫瘍または癌疾患、癌前駆症、異形成、組織球症、血管増殖性疾患、およびウイルスによって誘導される増殖性疾患からなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。
- 状態、異常、または疾患が腫瘍または癌疾患であり、これが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、T細胞リンパ腫または白血病、例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢性T細胞リンパ腫、ヒトT細胞リンパ好性ウイルス(HTLV)に結び付いたリンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、および急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形腫瘍、グリオーマ、骨癌、および軟部肉腫、成人の普通の固形腫瘍、例えば頭頸部癌(例えば、口腔、喉頭、および食道)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸、および結腸)、肺癌(例えば、小細胞癌および非小細胞肺癌。有棘細胞癌および腺癌を包含する)、乳癌、膵臓癌、メラノーマ、および他の皮膚癌、基底細胞癌、転移皮膚癌、潰瘍性および乳頭型両方の有棘細胞癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄様癌、骨肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、細網(veticulum)細胞肉腫、およびカポジ肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、有棘細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、膠芽腫、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、上皮癌、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、緑内障、血管腫、重鎖病、および転移からなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
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