CN1980918A - 取代的吲唑，含有它们的组合物，制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的吲唑，含有它们的组合物、它们的制备方法与用途。本发明特别涉及具有激酶抑制活性，治疗活性，特别是在肿瘤学方面治疗活性的特效取代吲唑。

Description

取代的吲唑，含有它们的组合物，制备方法与用途
本发明特别涉及新的化合物，具体地涉及新取代吲唑，含有它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
更具体地，本发明涉及通过调节蛋白质活性，特别是激酶活性而具有抗癌活性的新型特别吲唑。
直到今天，病人在化疗中使用的大多数商品化合物都有副反应和耐受的严重问题。使用的药品选择性地对除健康细胞之外的癌细胞起作用时，就能够制约这些作用。其中一种限制这些讨厌化疗作用的解决办法因此可以是使用对代谢途径或这些途径构成元素起作用的药品，这些元素大多数已在这些癌细胞中表达，而在健康细胞中不表达或表达不多。
激酶蛋白质是一类催化特定蛋白质残基中羟基基团磷酸化作用的酶，例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。这样一些磷酸化作用可以大大改变蛋白质功能了；因此，这些激酶蛋白质在调节特别包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞生存在内的各种各样细胞过程中起到重要作用。在涉及激酶蛋白质活性的不同细胞功能中，某些过程是治疗癌疾病以及其它疾病的有吸引力的靶。
因此，本发明的目的是提出特别对激酶起作用而具有抗癌活性的组合物。在寻求调节活性的激酶中，Aurora2、CDK4、KDR和Tie2是优选的。
这些吲唑在销售的药品中是相对不多的。
下面文件提出了在3位被酰胺和在6位被取代芳基取代的吲唑的治疗用途：
专利申请WO 03/078403披露了在3位被酰胺取代的吲唑，它们用于治疗尤其与中枢神经系统相关的许多病理。尽管要求保护，但没有论证在肿瘤学中的用途。
专利申请WO 03/051847披露了在3位被酰胺取代的吲，它们用于治疗尤其与中枢神经系统相关的许多病理。尽管要求保护，但没有论证在肿瘤学中的用途。
然而，已令人惊奇地发现在3位被取代基NH-M-R3，其中M和R3如下面所定义，和在6位被取代芳族或杂芳族取代基取代的吲唑，具有很高的激酶抑制活性，对KDR和Tie2尤其如此。
本发明的其中一个优点是，已发现在6位被适当基团取代的吲唑取代会造成KDR和Tie2激酶很大的抑制作用。本发明的另一个优点是，已发现在3位被取代基NH-M-R3(其中M和R3如下面所定义)取代的吲唑取代对于达到对这两个激酶有令人满意的活性是决定性的。因此，改变吲唑3位的官能团会系统地导致KDR和Tie2的抑制活性降低。
另外，本发明的另一个优点是已证明，甚至吲唑被适当的基团合理取代时，必要的是吲唑1位的氮没有被取代，以保持令人满意的抑制活性。这些产品满足下式(I)：
Figure A20058002260000091
式(I)
式中：
1)A选自H、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；
2)Ar选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；
3)L选自：键、
CO，NH，CO-NH，NH-CO，NH-SO，NH-SO2，NH-CO-NH-SO2，SO2NH，NH-CH2，CH2-NH，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH，NH-CO-NH，NH-CS-NH，NH-CO-O，O-CO-NH，CH2-NH-CO-NH，NH-CO-NH-CH2；
4)M选自：键、
CO，NH，CO-NH，CS-NH，NH-CO，NH-SO，NH-SO2，CO-NH-SO2，NH-CH2，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH；
5)R3独自选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；
6)R4、R5和R7独自选自：H、卤素、
R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R1)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R1)，N＝C(R2)(R1)，N(R2)C(O)(R1)，N(R2)C(O)O(R1)，N(R6)C(O)N(R2)(R1)，N(R6)C(S)N(R2)(R1)，N(R2)S(O2)(R1)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R1)，C(＝N(R1))(R2)，C(＝N(OR1))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R1)；
式中每个R2、R1、R6独自选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中，在R4、R5和R7中之一上同时有R2和R1时，它们可以彼此连接形成环。
在式(I)的产品中，Ar-L-A有利地是：
式中每个X1、X2、X3和X4独自选自N和C-R11，式中R11选自H、卤素、
R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R1)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R1)，N＝C(R2)(R1)，N(R2)C(O)(R1)，N(R2)C(O)O(R1)，N(R6)C(O)N(R2)(R1)，N(R6)C(S)N(R2)(R1)，N(R2)S(O2)(R1)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R1)，C(＝N(R1))(R2)，C(＝N(OR1))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R1)；
式中每个R2、R1、R6独自选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中在R11上同时有R2和R1时，它们可以彼此连接形成环。
选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2的取代基R11是优选的。
R4、R5和R7有利地选自H，F，Cl，Br和甲基。
R7优选地选自F，Cl，Br和甲基，式中F是更特别优选的。事实上，已发现用氟原子取代R7为生物化学活性提供显著的改善，涉及激酶，尤其Tie2，KDR的抑制活性更是如此。
L-A有利地选自NH2、NH-A、NH-CO-NH-A和NH-SO2-A。
优选的取代基A有利地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、和苯并噻唑基，前面的每个取代基可以任选地被取代。
更优选的取代基A选自苯基、异唑基、取代苯基和取代异唑基。
A优选地被选自烷基、烷基、卤素、烯基、炔基、芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基的第一个取代基取代，每个任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基的取代基取代。
A优选地被选自
F，Cl，Br，I，OH，SH，SO3M，COOM，CN，NO2，CON(R8)(R9)，N(R8)(R9)CO(R8)，(C1-C3)烷基-OH，(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)，(C1-C3)烷基-(R10)，(C1-C3)烷基-COOH，N(R8)(R9)的第二个取代基取代；式中R8和R9独自选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；式中R8和R9同时不是H时，它们可以彼此连接形成环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；以及式中R10是H或任选地被含有2-7个碳原子和1-3个选自N，O和S杂原子的取代基取代的非芳族杂环。
获得激酶活性抑制作用而特别有效的取代基A选自苯基和异唑基，每个被至少一个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卤代O-(C1-C4)烷基素和卤代S-(C1-C4)烷基的取代基取代。
此外，优选的取代基M有利地选自键、CO、CO-NH和SO2。
R3优选地选自芳基、杂芳基、取代芳基和取代杂芳基，更特别优选的R3是取代杂芳基。在这些取代杂芳基中，噻吩基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吡啶基、嘧啶基，吡唑基和哒嗪基是选择的杂芳基。
R4和R5有利地是H。事实上，已发现在这种情况下对激酶KDR和/或Tie2的活性有显著的改善，一般而言提高溶解度。
满足所要求抑制活性条件的可接受产品可以选自如下：
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲；
N-{6-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-(苯硫-3-基-氨甲酰(carboxamide))；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺。
满足所要求抑制活性条件的可接受的其它产品，其中R7优选地是卤素，更优选地是氟，其活性高于R7不同于卤素的类似产品，这些产品可以选自如下：
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[7-氟-3-(苯硫-3-基-羰基氨基)-1H-吲唑-6-基]-苯基}-脲；
N-{6-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-基}-(苯硫-3-基-氨甲酰)；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[4，5，7-三氟-3-(苯硫-3-基-羰基氨基)-1H-吲唑-6-基]-苯基}-脲；
N-[6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-(苯硫-3-基-氨甲酰)。
本发明的产品可以具有下述形态：
1)非手性的，或
2)外消旋的，或
3)富含立体异构体，或
4)富含对映异构体；
还能够任选地成盐。
本发明的产品能够用于生产治疗病理学状况，尤其癌有效的药品。
本发明还涉及治疗组合物，它们含有联合使用的本发明产品和按照选择给药方式在药物上可接受的赋形剂。这种药物组合物可以是固体、液体或脂质体剂型。
在固体组合物中，可以列举粉剂、胶囊剂、片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃酸介质的固体剂型。固体剂型使用的载体特别由无机载体，例如磷酸盐、碳酸盐，或有机载体，例如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物组成。液体剂型由悬液或分散体溶液组成。它们含有水、有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂混合物或络合剂和溶剂的混合物作为分散体载体。
这些液体剂型优选地应是可注射的，因此应具有为这样一种应用而可接受的配方。
可接受的注射给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，通常优选静脉内途径。
医生应根据病人给药途径和病人病况考虑本发明化合物的给药剂量。
本发明的化合物可以单独给药或与其它抗癌混合给药。在可能的联合使用中，可以列举：
-烷化剂，具体地环磷酰胺、马尔法兰，异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、松龙苯芥、卡氮芥、环己亚硝脲、司莫司汀、链脲菌素(steptozotocine)、氮烯咪胺(decarbazine)、témozolomide、甲基苄肼和六甲基蜜胺。
-铂衍生物，具体地例如顺铂、咔铂或奥沙利铂。
-抗生素，具体地例如博来霉素、丝裂霉素、更生霉素。
-抗微管剂，具体地例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春烯碱、 (紫衫醇和多西他赛)。
-安血定制剂，具体地例如阿霉素、去甲柔毛霉素、表柔比星、米托蒽醌、losoxantrone。
-I和II类拓扑异构酶抑制剂，例如足叶乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓扑替康和tomudex。
-氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶、UFT、氟尿苷。
-胞苷类似物，例如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤。
-腺苷类似物，例如戊糖苷、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨。
-氨甲蝶呤和亚叶酸。
-不同的酶和化合物，例如L-天冬酰胺酶、羟基脲、反-视黄酸、苏拉明、右丙亚胺、阿嘧斯丁、单克隆抗体以及雌激素和雄激素。
-抗血管剂，例如combretastatine或秋水仙碱衍生物与它们的前体药物。
还有可能将本发明的化合物与放射治疗结合起来。这些治疗可以同时、分开、相继地给药。医生根据治疗疾病调整其治疗。
本发明的产品可以用作激酶催化反应的抑制剂。KDR和Tie2是本发明产品特别用作抑制剂时的激酶。
选择这些激酶的原因如下：
KDR
KDR(激酶插入功能区受体)，也称之VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2)，只是在内皮细胞中被表达。这种受体固定在血管生成生长因子VEGF上，因此通过细胞内激酶功能区的激活作用起着转导信号介质的作用。VEGF-R2激酶活性的直接抑制作用能够减少在外源VEGF(血管内皮生长因子)存在下的血管生成现象(Strawn等人，《癌研究》(《Cancer Research》)，1996年，第56卷，第3540-3545页)。使用VEGF-R2突变体特别证明了这个过程(Millatier等人，《癌研究》，l996年，第56卷，第1615-l620页)。除了与VEGF血管生成活性相关的功能外，VEGF-R2受体在成人中似乎没有任何其它功能。因此，VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂只是表明有点毒性。
除了血管生成动力学过程中这种中心作用外，新近结果暗示，VEGF表达有助于在化疗与疗后的肿瘤细胞存活，因此增强了KDR的抑制剂与其它剂的可能协同作用(Lee等人，《癌研究》，2000年，第60卷，第5565-5570页)。
Figure A20058002260000141
Tie-2(TEK)是表皮细胞特有的一类酪氨酸激酶受体成员。Tie2是酪氨酸激酶活性的第一受体，其中人们同时还知道激发受体自体磷酸化作用和细胞信号作用的促效药(
Figure A20058002260000142
1或Ang1)[S.Davis等人，(1996)，《细胞》(Cell)，87，1161-1169]和拮抗药(
Figure A20058002260000143
2或Ang2)[P.C.Maisonpierre等人(1997)，《科学》(Science)，277，55-60]。 1可以在新血管生成的最后阶段与VEGF产生协同作用[AsaharaT.《Cire.Res.》(1998)，233-240]。击倒实验和Tie2或Ang1表达的基因转录操作得到患有血管形成缺陷的动物[DJ.Dumont等人(1994)，《Gènes Dev.》，8，1897-1909和C.Suri(1996)，《细胞》，87，1171-1180]。Angi与其受体键合导致Tie2激酶功能区的自体磷酸化作用，这对于新血管形成以及对于脉管与周细胞和平滑肌细胞的复原和相互作用是非常重要的；这些现象有助于新生成脉管的成熟和稳定性[P.C.Maison pierre等人(1997)，《科学》，277，55-60]。Lin等人(1997)，《J.Clin.Invest.》，100，8：2072-2078和Lin P.(1998)，《PNAS》，95，8829-8834，证明了这种生长和肿瘤血管形成的抑制作用，以及腺病毒感染或将Tie-2(Tek)细胞外功能区注入乳腺癌和黑色素瘤的xénographes模型中时减少肺转移。
在以不适当方式发生新血管形成的情况下(即在糖尿病的视网膜病、慢性炎症、牛皮癣、Kaposi氏肉瘤、因黄斑变性而产生的慢性新血管形成、风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌的情况下)可以使用Tie2抑制剂。
CDK
相关细胞周期蛋白激酶(CDK)往往控制细胞周期的进展，这些激酶是通过与属于细胞周期蛋白类的蛋白质的相互作用而被激活的，即以基质磷酸化作用，以及最后以细胞分裂而结束的激活作用。此外，被激活的内源性的CDK抑制剂(INK4和KIP/CIP类)  否定地调节CDK的活性。正常细胞生长是由于CDK剂活剂(细胞周期蛋白)与内源性的CDK抑制剂之间的一种平衡。在多种类型的癌中，已描述在这些细胞周期调节剂中多种细胞周期调节剂的不正常表达或活性。
细胞周期蛋白E激活激酶Cdk2，它然后起到使蛋白质pRb(成视网膜细胞瘤蛋白质)磷酸化的作用，导致不可逆的参与细胞分裂和向S期转换(PL Toogood，《Médicinal Research Reviews》，(2001)，21(6)；487-498)。激酶CDK2和可能是激酶CDK3对于在G1期进展和进入S期是必不可少的。与细胞周期蛋白E生成配合物时，它们保持pRb过磷酸化作用，从而有助于由G1期进展到S期。在与细胞周期蛋白A的配合物的情况下，CDK2对E2F失活起作用，并且对于实现S期是必不可少的(TD.Davies等人(2001)，《结构(structure)》，9，389-3)。
CDK1/细胞周期蛋白B配合物调节在G2期与M期之间细胞周期的进展。CDK/细胞周期蛋白B配合物的负调节作用在已合理而完全地实现G2期之前阻碍正常细胞进入S期。(K.K.Roy和E.A.Sausville，《Current Pharmaceutical Design》，2001，7，1669-1687)。
存在着CDK活性的调节水平。相关的激酶细胞周期蛋白激活剂(CAK)具有CDK调节正作用。CAK使苏氨酸残基上的CDK磷酸化，从而使靶酶完全变成是活性的。
细胞周期牵涉在这些分子中有缺陷导致CDK激活和周期进展，正常的是希望抑制CDK酶的活性，从而阻断癌细胞的细胞生长。
Aurora
在酵母和果蝇属中已鉴定在染色体分离和纺锤体组合中涉及的许多蛋白质。这些蛋白质分裂导致染色体不分离与单极或紊乱的纺锤体。在这些蛋白质中，分别来自于果蝇属和S.cerevisiae的某些激酶，其中包括Aurora和IpH，对于染色体分离和中心体分离是必需的。酵母IpH的人的类似物现已克隆，并且不同实验室已表征。这种激酶，称之aurora2、STK15或BTAK，属于丝氨酸/苏氨酸激酶类。Bischoff等人已指出Aurora2的致癌的，并在人的结直肠癌中被扩增(《EMBOJ》，1998，17，3052-3065)。在涉及上皮性肿瘤，例如乳腺癌的癌中也例证了这一点。
定义
术语″卤素″涉及选自F、Cl、Br和I的元素。
术语″烷基″涉及有1-12个碳原子的直链或支链饱和含烃取代基。甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基-丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基是烷基取代基的实例。
术语″烯基″涉及有1-12个碳原子的有一个或多个不饱和性的直链或支链饱和含烃取代基。乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基-丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-méthylidènyl-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-méthylidènyl丙-2-烯基、十一-1-烯基和十一-10-烯基取代基是烯基取代基的实例。
术语″炔基″涉及有1-12个碳原子的每对碳原子有至少两个不饱和性的直链或支链含烃取代基。乙炔基、丙-1-炔基；丙-2-炔基和丁-1-炔基取代基是炔基取代基的实例。
术语″芳基″涉及有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基实例。
术语″杂芳基″涉及有1-13个碳原子和1-4个杂原子的单或多环杂芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯2-基、吡咯3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基的实例。
术语″杂原子″在这里涉及与碳不同的至少二价原子。N、O、S和Se是杂原子的实例。
术语″环烷基″涉及有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和环的含烃取代基。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、和全氢萘基是环烷基取代基的实例。
术语″杂环基″涉及有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和环的含烃取代基。优选地，饱和或部分不饱和环的含烃取代基应是单环的，含有4或5个碳原子和1-3个杂原子。
术语″取代的″涉及不同于H的取代基，例如卤素、烷基、芳基、杂芳基，环烷基、杂环基、烯基、炔基、OH、O-烷基、O-烯基、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、SH、S-烷基、S-芳基、S(O2)H、S(O2)-烷基、S(O2)-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO3-芳基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)OH、C(O)O-烷基、C(O)O-芳基、OC(O)-烷基、OC(O)-芳基、C(O)NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、NHCHO、NHC(O)-烷基、NHC(Q)-芳基、NH-环烷基、NH-杂环基。
本发明还有一个目的是式(I)产品的制备方法。
本发明的产品可以采用有机化学的常规方法制备得到。下面流程1是说明实施例6制备所采用的方法。因此，不会对本发明的保护范围构成限制，直到涉及要求保护化合物的制备方法。
Figure A20058002260000181
-流程1-
本技术领域的技术人员应理解，为了实施前面描述的本发明方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能的保护基团，以避免副反应。这些基团是能够被除去而不触及该分子其余部分的基团。作为氨基官能的保护基团实例，可以列举能使用碘甲基硅烷再生的氨基甲酸叔丁酯，可以在酸性介质(例如盐酸)中再生的乙酰基。作为羧基官能的保护基团实例，可以列举酯(例如甲氧基甲基酯，苄基酯)。作为醇官能的保护基团实例，可以列举酯(例如苄基酯)，它们可以在酸性介质中或通过催化氢化作用进行再生。T.W.GREENE及其同事在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，1999年，Wiley-Interscience中描述了可使用的其它保护基团。
分离的式(I)化合物可以采用通常已知方法，例如采用结晶、色谱或提取方法进行纯化。
式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体也本发明的一部分。
在例如有机溶剂中，像醇、酮、醚或含氯溶剂，通过无机酸或有机酸的作用，可以任选地将含有碱性残基的式(I)化合物任选地转化成与这样一种酸的加成盐。
根据本身已知的方法，可以将含有酸性残基的式(I)化合物任选地转化成金属盐或与含氮碱的加成盐。在溶剂中，通过金属碱(例如碱金属或碱土金属)、氨、胺或含胺盐与式(I)化合物的作用可以得到这些盐。采用通常的方法分离已生成的盐。
这些盐是本发明的一部分。
本发明的产品有至少一个游离碱官能时，让所述的产品与无机或有机酸反应可以制备在药物上可接受的盐。在药物上可接受的盐包括氯化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙烯酸盐、4-羟基丁酸盐、辛酸盐、己酸盐、癸酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、庚二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、二甲苯磺酸盐、水杨酸盐、肉桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、葡糖醛酸盐、半乳糖醛酸。
本发明的产品有至少一个游离的酸官能时，可以通过所述的产品与无机或有机碱的反制备在药物上可接受的盐。在药物上可接受的碱包括碱金属或碱土金属阳离子氢氧化物，例如Li、Na、K、Mg、Ca、碱性含胺化合物，例如氨、精氨酸、组氨酸、哌啶、吗啉、哌嗪、三乙胺。
按照已知的技术，通过有机或无机碱的作用可以使呈盐，特别是盐酸盐形式的本发明产品脱盐。
还通过作为说明本发明给出的下述实施例再描述本发明。
Micromass modèle LCT仪器与HP 1100仪器联用进行LC/MS分析。采用HP G1315A二极管阵列检测器在200-600nm波长范围与采用Sedex 65光散射检测器测量产品含量。测量180-800范围的质谱。采用Micromass MassLynx软件分析这些数据。用Hypersil BDS C18，3μm(50×4.6mm)柱进行分离，使用5-90％乙腈以流量1mL/mn进行线性梯度洗脱3.5mn，该乙腈含有在0.05％(v/v)TFA的水中的0.05％(v/v)三氟乙酸(TFA)。总分析时间，其中包括柱的再平衡时间，是7mn。
采用Platform II仪器(Micromass)以电喷方式(ES+)测量MS谱。描述所观测的基本离子。采用Mettler FP62仪器，以每分钟2℃升温以毛细方式测量在30-300℃范围的熔点。
采用LC/MS纯化：
采用LC/MS，使用Waters FractionsLynx系统可以纯化这些产物，该系统由Waters modèle 600梯度泵、Waters modèle 515再生泵、Waters Reagent Manager稀释泵、Waters modèle 2700自动注射器、两个Rheodyne modèle LabPro阀、Waters modèle 996二极管阵列检测器、Waters modèle ZMD质谱仪和Gilson modèle 204馏分收集器组成。该系统用Waters FractionLynx软件进行控制。采用两个WatersSymmetry柱(C18，5μM，19×50mm，目录参考资料186000210)交替进行分离，一个柱处于用水/乙腈混合物95/5(v/v)再生过程中，该混合物含有0.07％(v/v)三氟乙酸，其期间另一个柱处于分离过程。这些柱使用5-90％乙腈以流量10mL/mn进行线性梯度洗脱，该乙腈含有在0.07％(v/v)三氟乙酸的水中的0.07％(v/v)三氟乙酸。在分离柱出口，使用用甲醇稀释的LC Packing Accurate，以流量0.5mL/mn分离出千分之一流出物，并送到这些检测器，其中75％送到二极管阵列检测器，余下25％送到质谱仪。剩余的流出物(999/1000)送到馏分收集器，在这里除去该馏分流，直到采用FractionLynx软件检测出期望产物的质量。将期望产物的分子式提供给FractionLynx软件，检测的质量信号相应于离子[M+H]+和/或[M+Na]+时就开始收集产物。在某些情况下，取决于分析LC/MS的结果，检测到相应于[M+2H]++的强离子时，把相应于计算分子量一半的值(MW/2)也提供给FractionLynx软件。在这些条件下，检测到离子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的质量信号时也开始进行收集。用配衡玻璃管收集这些产物。收集后，使用Savant AES 2000或Genevac HT8离心蒸发器蒸去这些溶剂，称量蒸去溶剂后的玻璃管，可测量出产物的质量。
实施例1
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐
在乙醇中用37％(4.2mL)盐酸使0.4g 1-(4-{3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲回流水解24小时，得到1-[4-(3-氨基-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐。该反应混合物进行减压浓缩得到残留物，它与一起10mL乙腈进行搅拌，然后在7mL甲醇中趁热重结晶。在过滤与真空干燥后，得到70mg 1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐，其特征如下：
IR谱(KBr)：3413；1656；1550；1442；1340；1117和816cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm表示)：7.38-7.45(m，2H)；7.49-7.56(m，2H)；7.60(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.70(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.90(d，J＝8.5Hz，1H)；8.65(宽dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.98(宽d，J＝2.0Hz，1H)；9.42(s，1H)。
MS谱(ES+)：m/z＝430[MH+]
1-(4-{3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲。
在氩气气氛下，往1.72g 6-(4-氨基-苯基)-3-[(苯硫基-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐、0.65ml三乙胺在70ml四氢呋喃中的溶液缓慢添加0.67ml 2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯。该反应混合物在24℃搅拌3.5小时，然后进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(60；35-70μM)，用二氯甲烷与甲醇(97/3，以体积计)混合物洗脱得到0.4g 1-(4-{3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝540[MH+]
6-(4-氨基-苯基)-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐。
往4.2g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑在30ml甲醇中的溶液添加12ml 4N盐酸二氧杂环己烷。该反应混合物在温度约20℃下搅拌14小时，然后进行减压浓缩。该固体残留物25ml异丙醚一起进行搅拌，过滤和干燥得到3.45g 6-(4-氨基-苯基)-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝335[MH+]
6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑
往6g 6-溴-1-[(苯硫-3-基)羰基]-3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-吲唑在350ml二氧杂环己烷中的溶液，添加4.93g 4-(叔丁氧基羰基氨基)-苯基硼酸。添加4.12g碳酸钠在90ml水中的溶液，然后添加1.93g四(三苯基膦)钯。该反应混合物在90℃搅拌4小时，然后倒入120ml蒸馏水中。在用乙酸乙酯提取后，再用饱和氯化钠溶液洗涤，该有机相进行减压浓缩，得到13.18g固体，它再采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(60；35-70μM)，用环己烷和乙酸乙酯(60/40，以体积计)混合物洗脱，得到4.2g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-lH-吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝435[MH+]
6-溴-1-[(苯硫-2-基)羰基]-3-[(苯硫-2-基)羰基氨基]-吲唑
往10g 6-溴-3-氨基-1H-吲唑在250ml吡啶中的溶液，添加13.8g苯硫基-3-甲酰氯。该反应混合物在氩气气氛与接近25℃下搅拌16小时，然后倒入400ml水中。该悬浮液这时进行过滤，用2×80ml水洗涤，脱水和干燥得到19.27g 6-溴-1-[(苯硫-2-基)羰基]-3-[(苯硫-2-基)羰基氨基]-吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝433[MH+]
6-溴-3-氨基-1H-吲唑
往10g 4-溴-2-氟-苄腈在300ml乙醇中的溶液添加7.29ml肼水合物。该反应混合物搅拌回流22小时，然后进行减压浓缩。
得到的残留物在200ml蒸馏水中搅拌30分钟。悬浮状的固体进行过滤，用水洗涤与脱水。真空干燥后，得到10g 6-溴-3-氨基-1H-吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝213[MH+]
熔点：249℃。
实施例2
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐
在40ml乙醇中，用37％(5ml)盐酸回流水解0.54g 3-苯硫基甲酸{6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-酰胺24小时，得到1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐。该反应混合物进行减压浓缩得到残留物，它与10ml乙腈一起进行搅拌。过滤与10ml异丙醚洗涤后，得到0.46g 1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐，其特征如下：
IR谱(KBr)：3426；3134；2902；2711；1659；1404；1164；924；705和593cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm表示)：7.21(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.29(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.44(宽s，1H)；7.58(t，J＝7.5Hz，1H)；7.62(宽d，J＝9.0Hz，2H)；7.85(d，J＝9.0Hz，1H)；7.93(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.09(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；10.95(宽s，1H)；11.9-12.4(非常展开的m，1H).
MS谱(ES+)：m/z＝433[MH+]
实施例3
3-苯硫基甲酸{6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-酰胺
Figure A20058002260000241
往1.72g 6-(4-氨基-苯基)-3-[(苯硫基-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐在69ml吡啶中的溶液，在0℃添加1.14g 2，3-二氯苯磺酰基氯在23ml二氯甲烷中的溶液。该反应混合物在温度约20℃下搅拌3小时，然后进行减压浓缩。将干残留物稀释在乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩。得到的泡沫状物采用闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷、甲醇、乙腈(96/2/2，以体积计)混合物洗脱，得到0.69g3-苯硫基甲酸{6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基]-lH-吲唑-3-基}-酰胺，其特征如下：
IR谱(KBr)：3388；3274；3107；1656；1528；1404；1268；1167；737；705和598cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.20(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.29(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.52-7.59(m，2H)；7.62(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.67(dd，J＝2.5和5.0Hz，1H)；7.71(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；7.78(d，J＝9.0Hz，lH)；7.92(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.09(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.44(dd，J＝1.5和2.5Hz，1H)；10.65(宽s，1H)；10.9(展开的m，1H)；12.8(宽s，1H)。
熔点：196℃。
MS谱(EI)：m/z＝542[M+0]
实施例4
6-(4-氨基-苯基)-7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐
往0.63g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-7-氟-1H-吲唑在20ml甲醇中的溶液，添加1.74ml 4N盐酸二环氧己烷。该反应混合物在温度约20℃下搅拌14小时，然后进行减压浓缩。该固体残留物与10ml异丙醚一起进行搅拌，过滤和干燥得到0.52g6-(4-氨基-苯基)-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-7-氟-1H-吲唑盐酸盐，其特征如下：
IR谱(KBr)2932；1728；1607；1519；1504；1432；1380；1288；1194；1091；914；758和701cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.18(dd，J＝7.5和8.5Hz，1H)；7.33(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.62-7.76(m，5H)；8.49(m，1H)；10.9(s，1H)；13.3-13.6(非常展开的m，1H)。
6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-7-氟-1H-吲唑
往0.54g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-3-氨基-7-氟-1H-吲唑在10ml吡啶中的溶液，在15℃添加0.23g 3-氯羰基噻吩。该反应混合物在温度约20℃下搅拌12小时，然后稀释在50ml二氯甲烷中，用4×50ml蒸馏水洗涤。该有机相这时进行减压浓缩。得到的固体残留物与10ml异丙醚一起进行搅拌，过滤和干燥，得到0.63g 6-(4-氨基-苯基)-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-7-氟-1H-吲唑，其特征如下：
IR谱(KBr)：3248；2977；1723；1658；1591；1533；1342；1238；1160；1052和805cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：1.52(s，9H)；7.17(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.56(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.59-7.65(m，3H)；7.70(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)；7.74(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.50(dd，J＝1.5和3.0Hz，1H)；9.52(s，1H)；10.8(s，1H)；13.4(宽s，1H)。
3-氨基-7-氟-6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1H-吲唑
往0.8g 2，3-二氟-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-苄腈在25ml无水乙醇中的溶液添加0.35ml肼水合物。该反应混合物在溶剂回流下搅拌19小时，然后进行减压浓缩。该固体残留物与25ml蒸馏水一起进行搅拌，过滤，用2×5ml二氯甲烷洗涤。脱水后，得到0.54g 3-氨基-7-氟-6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1H-吲唑，其特征如下：
IR谱(KBr)：3422；3374；2981；1732；1612；1530；1368；1222；1159；1050；844和806cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：1.52(s，9H)；5.50(s，2H)；6.98(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.48-7.61(m，5H)；9.48(s，1H)；11.9(宽s，1H)。
2，3-二氟-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-苄腈
在氩气气氛下，往2，3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基-苄腈在60ml二氧杂环己烷中的溶液，添加1.24g 4-(叔丁氧基羰基氨基)-苯基硼酸。添加1.03g碳酸钠在15ml水中的溶液，然后添加0.48g四(三苯基膦)钯。该反应混合物在90℃下搅拌3小时，然后倒入80ml蒸馏水中。用乙酸乙酯提取后，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，该有机相进行减压浓缩，得到0.8g 2，3-二氟-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-苄腈，其特征如下：
IR谱(KBr)：3345；2981；2247；1719；1595；1532；1470；1409；1325；1239；1158；1057；898；825；665和522cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝331[MH+]。
2，3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基-苄腈
往2g 2，3-二氟-4-羟基苄腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，分小量添加0.43g氢化钠。在室温下搅拌10分钟后，添加4.84g N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺。在温度约20℃下搅拌10小时后，把该反应混合物倒入100ml蒸馏水中，用乙酸乙酯提取。该有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后进行减压浓缩。得到3.68g油状物，它采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(60；35-70μM)，用环己烷、乙酸乙酯(92/8，以体积计)混合物洗脱，得到0.52g 2，3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基-苄腈，其特征如下：
IR谱(KBr)：2245；1497；1442；1232；1138；1035；960；834和603cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝288[MH+]。
实施例5
3-苯硫基甲酸{6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-7-氟苯基]-1H-吲唑-3-基}-酰胺
Figure A20058002260000271
在0℃，把6-(4-氨基-苯基)-7-氟-3-[(苯硫基-3-基)-羰基氨基]1H-吲唑盐酸盐在20ml吡啶中的溶液，添加到0.315g 2，3-二氯苯磺酰氯在6.5ml二氯甲烷中的溶液。该反应混合物在温度约20℃下搅拌16小时，然后进行减压浓缩.将干残留物稀释在二氯甲烷中，用水与饱和氯化钠溶液洗涤，然后进行减压浓缩。得到的泡沫状物采用闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷、甲醇、乙腈(96/2/2，以体积计)混合物洗脱，得到0.2g 3-苯硫基甲酸{6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-7-氟苯基]-1H-吲唑-3-基}-酰胺，其特征如下：
IR谱(KBr)：3421；1659；1527；1405；1340；1166；1091；913；739；705和598cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.10(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.21(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.53-7.62(m，2H)；7.67(dd，J＝2.5和5.0Hz，1H)；7.71(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；7.92(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.10(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.46(dd，J＝1.5和2.5Hz，1H)；10.75(宽s，1H)；11.0(展开的m，1H)；13.35(宽s，1H)。
MS谱(EI)：m/z＝560[M+o]
实施例6
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
往0.88g 6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐在80ml四氢呋喃中的溶液，添加0.46g 2-氟-5-三氟甲基-苯基-异氰酸酯和0.636ml三乙胺。该反应混合物在温度约20℃下搅拌12小时，然后进行减压浓缩。采用硅胶柱闪式色谱法纯化(60；35-70μM)后，用二氯甲烷、乙腈、甲醇(96/2/2，以体积计)混合物洗脱，得到0.51g 1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，其特征如下：
IR谱(KBr)：3418；1659；1608；1542；1442；1339；1264；1200；1122；741和614cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.20(dd，J＝7.5和9.0Hz，1H)；7.42(m，1H)；7.53(dd，J＝9.0和10.5Hz，1H)；7.60-7.72(m，6H)；7.74(dd，J＝1.0和5.0Hz，1H)；8.49(dd，J＝1.0和3.0Hz，1H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.04(宽m，1H)；9.44(宽s，1H)；10.8(宽s，1H)；13.4(非常宽s，1H)。
实施例7
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐
Figure A20058002260000291
在乙醇中，使用37％盐酸(4.2ml)，使1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲回流水解24小时，得到1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐。该反应混合物进行减压浓缩得到残留物，它与15ml乙腈一起进行搅拌。在过滤与真空干燥后，得到0.38g 1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐，其特征如下：
IR谱(KBr)：3327；3168；1653；1601；1544；1443；1342；1322；1187；1117；1070；809和615cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.08(dd，J＝6.5和8.0Hz，1H)；7.42(m，1H)；7.49-7.65(m，6H)；8.65(dd，J＝2.5和7.0Hz，1H)；8.99(d，J＝3.5Hz，1H)；9.40(s，1H)；11.8-12.5(非常展开的m)，1H。
实施例8
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-7-氟苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐
在11ml乙醇中，使用37％盐酸(1.36ml)，使0.15g 3-苯硫基甲酸{6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-7-氟苯基]-1H-吲唑-3-基}-酰胺回流水解16小时，得到1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-7-氟苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐。该反应混合物进行减压浓缩得到残留物，它与5ml乙腈一起进行搅拌。过滤后，得到90mg 1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-7-氟苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐，其特征如下：
IR谱(KBr)：3435；1656；1507；1404；1164；1139；912；704和593cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.00(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.22(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.50(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.54-7.62(m，2H)；7.94(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；8.10(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；11.0(宽s，1H)。
MS谱(EI)：m/z＝450[M+o]。
实施例9
1-(4-{4，5，7-三氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000311
往0.175g 6-(4-氨基-苯基)-4，5，7-三氟-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐在10ml四氢呋喃中的溶液，添加84.5mg 2-氟-5-三氟甲基-苯基-异氰酸酯和58μl三乙胺。该反应混合物在温度约20℃下搅拌16小时，然后进行减压浓缩。得到的残留物在15ml乙酸乙酯中进行搅拌，然后过滤和干燥，得到29mg 1-(4-{4，5，7-三氟-3-[(苯硫基-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，其特征如下：
IR谱(KBr)3288；1686；1635；1535；1440；1319；1126和992cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.41(m，1H)；7.48-7.57(m，3H)；7.60-7.70(m，4H)；8.41(宽s，1H)；8.63(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.01(宽m，1H)；9.43(宽s，1H)；10.6(非常展开的m，1H)；13.6-14.0(非常展开的m，1H)。
MS谱(ES+)：m/z＝594[MH+]。
6-(4-氨基-苯基)-4，5，7-三氟-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑盐酸盐
往0.65g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-4，5，7-三氟-1H-吲唑在10ml甲醇中的溶液，添加1.66ml 4N盐酸二环氧己烷。该反应混合物在温度约20℃下搅拌48小时，然后过滤和干燥，得到0.21g 6-(4-氨基-苯基)-1-[3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-4，5，7-三氟-1H-吲唑盐酸盐，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝389[MH+]
6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-4，5，7-三氟-1H-吲唑
往0.5g 6-溴-1-[3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-4，5，7-三氟-1-H-吲唑在40ml二氧杂环己烷中的溶液，添加0.31g 4-(叔丁氧基羰基氨基)-苯基硼酸。添加0.42g碳酸钠在5ml水中的溶液，然后添加0.184g四(三苯基膦)钯。该反应混合物在90℃搅拌42小时，然后倒入40ml蒸馏水中。用二氯甲烷提取后，用饱和氯化钠溶液洗涤，该有机相进行减压浓缩得到固体，它采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(60；35-70μM)，用环己烷、乙酸乙酯(50/50，以体积计)混合物洗脱，得到0.65g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-4，5，7-三氟-1H-吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝489[MH+]
6-溴-1-[3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-4，5，7-三氟-1-H-吲唑
把1.8g 6-溴-1-[(苯硫-3-基)羰基]-3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-4，5，7-三氟吲唑在130ml二氧杂环己烷中的溶液，添加到1.1g碳酸钠在45ml水中的溶液里。该反应混合物在90℃加热4小时，然后减压浓缩得到固体，它采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(60；35-70μM)，用环己烷、乙酸乙酯(85/15，以体积计)混合物洗脱，得到0.32g 6-溴-1-[3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-4，5，7-三氟-1-H-吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝377[MH+]
6-溴-1-[(苯硫-3-基)羰基]-3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-4，5，7-三氟吲唑
往3g 6-溴-3-氨基-4，5，7-1H-吲唑在60ml吡啶中的溶液，添加3.3g噻吩-3-甲酰氯。该反应混合物在氩气气氛与温度接近25℃下搅拌16小时，然后倒入120ml水中。该悬浮液用2×100ml二氯甲烷洗涤，然后过滤，脱水和干燥，得到1.85g 6-溴-1-[(苯硫-3-基)羰基]-3-[(苯硫-3-基)羰基氨基]-4，5，7-三氟吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝487[MH+]
6-溴-3-氨基-4，5，7-1H-吲唑
往5g 4-溴-2，3，5，6-四氟-苄腈在90ml乙醇中的溶液，添加9.7ml肼水合物。该反应混合物在回流下搅拌17小时，然后进行减压浓缩。得到的残留物在80ml蒸馏水中搅拌30分钟。呈悬浮状的固体进行过滤，用水洗涤与脱水，然后在200ml乙醚中研磨，过滤得到1.03g 6-溴-3-氨基-4，5，7-1H-吲唑，其特征如下：
MS谱(ES+)：m/z＝267[MH+]
实施例10
1-(4-{3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000331
按照实施例1描述的操作方式操作，得到1-(4-{3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈黄色固体状，其特征如下：
IR谱(KBr)：3406；1656；1536；1441；1339；1265；1118和808cm-1
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO，δ，以ppm计)：7.39(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)；7.41(部分掩蔽的m，1H)；7.51(dd，J＝8.5和11.0Hz，1H)；7.55-7.78(m，7H)；7.71(d，J＝9.0Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.5和3.0Hz，1H)；8.63(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.98(非常展开的m，1H)；9.35(非常展开的m，1H)；10.7(宽s，1H)；12.8(非常展开的m，1H)。
MS谱(ES+)：m/z＝540[MH+]。
实施例11
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
往0.610g(7-氟-6-{3-氟-4-氨基苯基}-1H-吲唑-3-基)-噻吩-3-氨甲酰盐酸盐在30ml四氢呋喃中的溶液，添加0.3g 2-氟-5-三氟甲基-苯基-异氰酸酯和0.211ml三乙胺。该反应混合物在温度约20℃下搅拌12小时，然后进行减压浓缩。在采用硅胶柱闪式色谱法纯化后，用环己烷和乙酸乙酯(50/50，以体积计)混合物洗脱，蒸去溶剂后得到0.287g黄色粉末，它在乙酸乙酯中重结晶。得到0.154g 1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱，化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)，：
7.21(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.41(m，1H)；7.50(t，J＝9.0Hz，1H)；7.59(宽d，J＝12.0Hz，1H)；7.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.69(dd，J＝2.5和5.0Hz，1H)；7.72(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.32(t，J＝8.5Hz，1H)；8.48(宽m，1H)；8.67(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.34(非常展开的m，1H)；9.46(非常展开的m，1H)；10.8(非常展开的m，1H)；13.45(非常展开的m，1H)。
IR谱(KBr)：3435；1706；1547；1442；1341；1265；1200；1127和822cm-1。
MS谱(ES+)：m/z＝576[MH+]
(7-氟-6-{3-氟-4-氨基苯基}-1H-吲唑-3-基)-噻吩-3-氨甲酰：
往0.99g(7-氟-6-{3-氟-4-叔丁氧基羰基氨基苯基}-1H-吲唑-3-基)-噻吩-3-氨甲酰在30ml甲醇中的溶液，在室温下添加2.63ml 4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液。该反应混合物在40℃加热4h，然后减压浓缩至干。得到的固体在异丙醚中研磨，过滤。真空干燥后，得到0.99g(7-氟-6-{3-氟-4-氨基苯基}-1H-吲唑-3-基)-噻吩-3-氨甲酰，呈黄色固体状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝370[M+]
(7-氟-6-{3-氟-4-叔丁氧基羰基氨基苯基}-1H-吲唑-3-基)-噻吩-3-氨甲酰：
往1.5g[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在34ml吡啶中的溶液，在15℃添加0.61g噻吩-3-羰基氯。该反应混合物搅拌18h，然后倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯提取。该有机相用蒸馏水洗涤多次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。得到1.58g(7-氟-6-{3-氟-4-叔丁氧基羰基氨基苯基}-1H-吲唑-3-基)-噻吩-3-氨甲酰，呈乳白色固体状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝470[M+]
[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸叔丁酯：
往1.49g(4′-氰基-3，2′，3′-三氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯在40mL乙醇中的溶液，添加2.14g肼水合物，然后加热回流18h。该反应介质进行减压浓缩至干，用蒸馏水处理，如此得到的固体进行过滤，然后干燥。得到1.5g[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，呈白色固体状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝360[M+]
(4′-氰基-3，2′，3′-三氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(carbamate detertiobutyle)：
往3.75g 4-氰基-2，3-二氟-苯基三氟-甲烷磺酸酯在220ml二氧杂环己烷中的溶液，在室温下添加5g N-Boc 4-氨基-3-氟苯基硼酸、3.87g碳酸钠在56ml蒸馏水中的溶液，然后添加1.81g四(三苯基膦)钯。该反应混合物加热回流3h，然后冷却后倒入蒸馏水中。这种混合物用乙酸乙酯提取，该有机相进行倾析，用蒸馏水洗涤多次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩至干。得到的固体采用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯，90/10，以体积计)。含有期望化合物的馏分减压蒸发至干后，得到0.75g(4′-氰基-3，2′，3′-三氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，呈浅玫瑰色固体状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝348[M+]
4-氰基-2，3-二氟-苯基三氟-甲烷磺酸酯：
往5g 2，3-二氟-4-羟基苄腈在60ml二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下添加1.05g 75％氢化钠，然后添加12.09g N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺。该反应混合物在室温下搅拌18h，然后倒入蒸馏水中。这种混合物用乙酸乙酯提取，该有机相进行倾析，用蒸馏水洗涤多次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩至干。得到的固体采用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯，80/20，以体积计)。含有期望化合物的馏分减压蒸发至干后，得到3.34g 4-氰基-2，3-二氟-苯基三氟-甲烷磺酸酯，呈可流动的油状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝287[M+]
实施例12
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-苯基-脲
Figure A20058002260000361
按照实施例6描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-苯基-脲，呈黄色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪与在300MHz的1HNMR谱，化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
6.99(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.19(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.30(宽t，J＝7.5Hz，2H)；7.49(宽d，J＝7.5Hz，2H)；7.52-7.65(m，5H)；7.69(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)；7.72(宽d，J＝5.0Hz，1H)；8.48(宽m，1H)；8.83(宽s，1H)；8.95(宽s，1H)；10.8(宽s，1H)；13.35(宽s，1H)。
IR谱(KBr)：3396；1650；1597；1532；1498；1234；742和693cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝472[MH+]
实施例13
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-叔丁基-异唑-3-基)-脲
按照实施例6描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-叔丁基-异唑基-3-基)-脲，呈黄色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱，化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
1.30(s，9H)；6.52(s，1H)；7.18(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.52-7.64(m，5H)；7.68(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)；7.72(宽d，J＝5.0Hz，1H)；8.48(宽m，1H)；9.19(非常展开的m，1H)；9.72(非常展开的m，1H)；10.8(宽s，1H)；13.35(非常展开的m，1H)。
IR谱(KBr)：3434；1607；1531；1277；803和741cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝519[MH+]。
实施例14
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-苯基)-脲
按照实施例6描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-苯基)-脲，呈黄色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
7.02(m，1H)；7.10-7.30(m，3H)；7.52-7.65(m，5H)；7.68(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)；7.72(宽d，J＝5.0Hz，1H)；8.18(dt，J＝2.0和8.5Hz，1H)；8.47(宽m，1H)；8.65(宽m，1H)；9.30(宽s，1H)；10.8(非常展开的m，1H)；13.35(非常展开的m，1H)。
IR谱(KBr)：3267；1650；1598；1532；1455；1249；1184和746cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝490[MH+]
实施例15
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000391
按照实施例6描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-三氟甲基-苯基)-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
7.19(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.31(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.52(t，J＝7.5Hz，1H)；7.55-7.68(m，6H)；7.68(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)；7.72(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.04(宽s，1H)；8.48(dd，J＝1.5和3.0Hz，1H)；9.28(宽s，1H)；9.42(宽s，1H)；10.8(宽s，1H)；13.35(宽s，1H)。
IR谱(KBr)：3334；1691；1644；1534；1341；1114；807和699cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝540[MH+]
实施例16
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑基-3-基)-脲
Figure A20058002260000401
按照实施例6描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑基-3-基)-脲，呈黄色固体状，其特征如下：
熔点：196-1970C
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
1.29(s，9H)；2.39(s，3H)；6.37(s，1H)；7.16(m，1H)；7.32(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.42(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.56(宽s，4H)；7.61(d，J＝8.5Hz，1H)；7.68(宽m，1H)；7.72(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.47(宽m，1H)；8.67(非常展开的m，1H)；9.42(非常展开的m，1H)；10.75(宽s，1H)；13.45(非常展开的m，1H)。
IR谱(KBr)：3435；1646；1533；1410；1202；823和741cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝608[MH+]。
实施例17
1-(4-{7-氟-3-[(呋喃-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
往223.7mg 1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲(按照实施例7所描述的操作方式得到)在5ml吡啶中的溶液，在室温下添加65.3mg 2-呋喃甲酰氯。该反应混合物在室温下搅拌48h，然后倒入蒸馏水中。这种混合物用乙酸乙酯提取，该有机相进行倾析，用蒸馏水洗涤多次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。得到的固体采用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯50/50，以体积计)。含有期望化合物的馏分减压蒸发至干后，得到72mg白色固体，它再采用LCMS进行纯化。得到22.7mg 1-(4-{7-氟-3-[(呋喃-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈浅黄色固体状，其特征如下：
熔点：152-153℃
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
6.72(dd，J＝2.0和3.5Hz，1H)；7.19(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.47-7.54(m，2H)；7.58-7.65(m，5H)；7.98(宽m，1H)；8.62(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.02(宽d，J＝2.0Hz，1H)；9.41(宽s，1H)；10.85(宽s，1H)；13.4(宽s，1H).
IR谱(KBr)：3435；1669；1603；1545；1442；1341；1122；711和
614cm-1
MS谱(EI)：m/z＝541[M+o]
实施例18
1-(4-{7-氟-3-[苯基-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000421
往223.7mg 1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲(按照实施例7所描述的操作方式得到的)在5ml吡啶中的溶液，在室温下添加70mg氯化苄基。该反应混合物在室温下搅拌48h，然后倒入蒸馏水中。这种混合物用乙酸乙酯提取，该有机相进行倾析，用蒸馏水洗涤多次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。得到的固体采用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯50/50，以体积计)。含有期望化合物的馏分减压蒸发至干后，得到115mg浅灰褐色固体，它再采用LCMS进行纯化。得到46mg 1-(4-{7-氟-3-[苯基-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈浅黄色固体状，其特征如下：
熔点：206-2070C
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
7.19(宽t，J＝7.5Hz，1H)；7.40(m，1H)；de 7.47 at 7.67(m，9H)；8.09(宽d，J＝8.5Hz，2H)；8.62(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；9.19(宽s，1H)；9.60(宽s，1H)；10.9(宽s，1H)；13.4(非常展开的m，1H)。
IR谱(KBr)：3419；1669；1599；1552；1443；1342；1190；1118；804；760和614cm-1
MS谱(EI)：m/z＝551[M+o]
实施例19
l-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000431
往150mg 6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基胺在7ml无水四氢呋喃中的溶液，在室温下添加128.7mg 3-三氟甲基苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温下搅拌18h，然后减压浓缩至干。得到的固体采用LCMS进行纯化。得到84mg 1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
5.47(宽s，2H)；6.99(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.30(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.47-7.69(m，7H)；8.04(宽s，1H)；9.60(非常展开的m，1H)；9.78(非常展开的m，1H)；11.85(宽s，1H)。
IR谱(KBr)：3403；1658；1605；1533；1448；1338；1125；798和698cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝430[MH+]。
6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基胺：
往3g[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在60ml二氯甲烷中的悬浮液，在室温下添加6ml三氟乙酸。该反应混合物在室温下搅拌18h，减压浓缩至干。得到的固体溶于乙酸乙酯中，该溶液用4N氢氧化钠水溶液处理，然后倾析。该有机相再用蒸馏水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。得到的黄色固体(2.08g)采用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂酸乙酯)。含有期望化合物的馏分减压蒸发至干后，得到1.88g 6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1 H-吲唑-3-基胺，呈黄色固体状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝242[M+]
[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
7.89g(41-氰基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯在50ml异丙醇中的悬浮液加热到50℃，然后在这个温度下往其中添加5.8ml肼水合物。该反应混合物搅拌回流18h，然后冷却后倒入500ml蒸馏水中。生成的白色沉淀进行过滤，在50℃真空干燥。得到8.39g[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，呈黄色固体状，其特征如下：
MS谱(ES)：m/z＝343[MH+]
(4′-氰基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯：
往7g 4-氰基-2，3-二氟-苯基三氟-甲烷磺酸酯在400ml二氧杂环己烷中的溶液，在室温下添加8.67g N-Boc 4-氨基-3-氟苯基硼酸、7.235g碳酸钠在100ml蒸馏水中的溶液，然后添加3.38g四(三苯基膦)钯。该反应混合物在90℃加热3h，然后减压浓缩至干。得到的固体溶于乙酸乙酯中，这个有机相用蒸馏水洗涤多次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。得到的固体采用硅胶柱色谱进行纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯，90/10，以体积计)。含有期望化合物的馏分减压蒸发至干后，得到7.89g(4′-氰基-2′，3′-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，呈乳白色固体状，其特征如下：
MS谱(EI)：m/z＝330[M+]
实施例20
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-苯基-脲
按照实施例19描述的操作方式操作，得到1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-苯基-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
5.46(宽s，2H)；6.98(m，2H)；7.29(宽t，J＝8.0Hz，2H)；7.45-7.61(m，7H)；8.93(非常展开的m，1H)；9.03(非常展开的m，1H)；11.85(宽s，1H)。
IR谱(KBr)：3415；1646；1598；1532；1443；1316；1234；752和693cm-1
MS谱(EI)：m/z＝361[M+o]。
实施例21
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-异唑基-3-基)-脲
按照实施例19描述的操作方式操作，得到1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-异唑基-3-基)-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
1.30(s，9H)；5.47(宽s，2H)；6.52(s，1H)；6.98(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.50-7.61(m，5H)；9.22(非常展开的m，1H)；9.79(非常展开的m，1H)；11.85(宽s，1H).
IR谱(KBr)：3414；1696；1607；1530；1431；1317；1202；912和800cm-1
MS谱(EI)：m/z＝408[M+o]
实施例22
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲
按照实施例19描述的操作方式操作，得到1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
5.47(宽s，2H)；6.98(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.03(m，1H)；7.15(宽t，J＝8.5Hz，1H)；7.24(ddd，J＝2.0-8.5和12.0Hz，1H)；7.50-7.61(m，5H)；8.16(dt，J＝2.0和8.5Hz，1H)；8.65(非常展开的m，1H)；9.27(宽s，1H)；11.85(宽s，1H)。
IR谱(KBr)：3347；1655；1603；1533；1457；1251；1193；797和752cm-1
MS谱(EI)：m/z＝379[M+o]。
实施例23
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-2-甲基-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000471
按照实施例11描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-2-甲基-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈浅黄色固体状，其特征如下：
熔点：312-3130℃
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
2.37(s，3H)；7.18(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.39(m，1H)；7.43-7.54(m，3H)；7.62(d，J＝8.5Hz，1H)；8.68(dd，J＝3.0和5.0Hz，1H)；7.72(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，1H)；8.47(宽m，1H)；8.62(s，1H)；8.69(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.41(宽s，1H)；10.8(宽s，1H)；13.4(非常展开的m，1H)。
IR谱(KBr)：3301；1660；1542；1442；1339；1263；1126；819；742和619cm-1
MS谱(CI)：m/z＝572[MH+]。
实施例24
1-(5-{7-氟-3-[(苯硫基-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-吡啶-2-基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000481
按照实施例11描述的操作方式操作，得到1-(5-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-吡啶-2-基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
7.24(dd，J＝6.5和8.5Hz，1H)；7.45(m，1H)；7.55(dd，J＝8.5和11.0Hz，1H)；7.63-7.70(m，3H)；7.73(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.11(dm，J＝8.5Hz，1H)；8.47(m，1H)；8.58(m，1H)；8.69(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；10.1(s，1H)；10.8(s，1H)；11.6(宽s，1H)；13.5(非常展开的m，1H).
MS谱(ES+)：m/z＝559[MH+]
实施例25
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲
按照实施例19描述的操作方式操作，得到1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑基-3-基)-脲，呈白色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
1.29(s，9H)；2.38(s，3H)；5.48(宽s，2H)；6.38(s，1H)；6.97(m，1H)；7.34(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.41(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.48-7.57(m，5H)；8.40(宽s，1H)；9.17(宽s，1H)；11.85(非常展开的m，1H).
MS谱(ES+)：m/z＝498[MH+]
实施例26
1-(4-{7-氟-3-[(L-吡咯烷-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000492
往0.23g 1-(4-{7-氟-3-[(N-Boc-L-吡咯烷-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲在20ml二氧杂环己烷中的溶液，在室温下添加1ml 4N盐酸水溶液。该反应混合物在50℃搅拌3h，然后减压浓缩至干。得到的固体溶于二氯甲烷中，沉淀进行过滤。得到的固体(96mg)采用LCMS进行纯化。得到16mg 1-(4-{7-氟-3-[(L-吡咯烷-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
IR谱(KBr)：3271；1703；1625；1538；1442；1341；1257；1198；1117和807cm-1
MS谱(EI)：m/z＝544[M+o]
1-(4-{7-氟-3-[(N-Boc-L-吡咯烷-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲：
按照实施例17描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-[(N-Boc-L-吡咯烷-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈亮黄色固体状，其特征如下：
MS谱(ES)：m/z＝645[MH+]
实施例27
1-(4-{7-氟-3-乙酰基氨基-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000501
按照实施例17描述的操作方式操作，得到1-(4-{7-氟-3-乙酰基氨基-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈亮黄色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
2.11(s，3H)；7.14(m，1H)；7.40(m，1H)；7.50(dd，J＝8.5和11.0Hz，1H)；7.55-7.64(m，4H)；7.67(d，J＝8.5Hz，1H)；8.62(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；9.11(宽s，1H)；9.50(宽s，1H)；10.5(宽s，1H)；13.2(宽s，1H).
IR谱(KBr)：3422；1710；1670；1604；1550；1442；1341；1125；818和614cm-1
MS谱(ES+)：m/z＝490[MH+]
实施例28
1-(4-{7-氟-3-甲酰基氨基-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲
Figure A20058002260000511
0.633ml乙酸酐和0.253ml甲酸溶液在50℃加热2h，然后往其中滴加300mg 1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲(按照所描述的操作方式得到实施例7)在7ml吡啶中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌24h，然后倒入蒸馏水中。这种混合物进行过滤，然后得到的固体(256mg)采用LCMS纯化。得到34mg 1-(4-{7-氟-3-甲酰基氨基-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在300MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-加一滴乙酸后在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)-d6(CD3COOD)：
观测到60％-40％期望产物的两种亚氨基醇形态混合物：
7.19(m，1H)；7.40(m，1H)；7.51(m，1H)；7.55-7.65(m，4H)；7.69(d，J＝8.5Hz，0.6H)；7.77(d，J＝8.5Hz，0.4H)；8.32(s，0.4H)；8.65(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；8.98(s，0.6H).
IR谱(KBr)：3372；3308；1680；1604；1551；1443；1341；1263；1118；812和614cm-1
MS谱(EI)：m/z＝475[M+o]
实施例29
N-[6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-氨甲酰
Figure A20058002260000521
往1.46g 6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-7-氟-1H-吲唑在20ml二氯甲烷中的溶液，添加10ml三氟乙酸和1ml水。该反应混合物在温度约20℃下搅拌16小时，然后进行减压浓缩。该固体残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到水溶液达到pH9，然后用水洗涤。该有机相进行减压浓缩，得到1.02gN-[6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-氨甲酰，以重量计产率为91％。
其特征如下：
LCMS分析：[M+H]+＝353.2；保留时间：2.92min。
在实施例4中描述了6-(4-叔丁氧基-羰基氨基-苯基)-1-[3-(苯硫-3-基)-羰基氨基]-7-氟-1H-吲唑的合成。
实施例30-39
在0℃，往100mg(0.284mmol)N-[6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-氨甲酰在4.5ml吡啶中的溶液，添加0.284mmol磺酰氯在1ml二氯甲烷中的溶液。这些反应混合物在温度约20℃下搅拌72小时，然后进行减压浓缩。将这些干残留物溶于甲醇中，进行减压浓缩。这些干残留物溶于1.5ml méth222ol/乙酸/二甲基亚砜中，采用制备LC/MS进行纯化。
使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
下表描述了这些产物：
Figure A20058002260000581
实施例40-48：
在微波Emrys Optimizer的管中，实施例30-39中每个实施例的溶液在1.78ml甲醇和0.22ml 37％盐酸溶液中在微波炉中在120℃与搅拌下进行反应30分钟。这些溶液进行减压浓缩，溶于1m二甲基亚砜中，再采用制备LC/MS进行纯化。RMN分析进行如下：使用BRUKER AVANCE DPX-300光谱仪在400MHz的1H NMR谱与化学位移(δ，以ppm表示)-在二甲基亚砜溶剂中-在2.50ppm参比的d6(DMSO-d6)：
下表描述了这些产物：
Figure A20058002260000582
Figure A20058002260000601
Figure A20058002260000611
测定化合物的活性-实验方案
1.KDR
采用闪烁技术(96孔板，NEN)，通过在活体外KDR酶的基质磷酸化试验测定这些化合物的抑制作用。
在pFastBac杆状病毒表达的载体中以GST熔合形式克隆了人KDR酶的细胞质域。该蛋白质已在SF21细胞中被表达，并且纯化达到约60％均质性。
在20mM MOPS、10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、10mM b-甘油磷酸、pH＝7.2中，在10mM MgCl2、100μMNa3VO4、1mM NaF的存在下，测量了KDR激酶活性。在4℃，把10μl该化合物添加到70μl含有100ng KDR酶的激酶缓冲液中。添加20μl含有2μg基质(以GST熔合形式表达PLCγ的SH2-SH3片段)的溶液、2μCiγ33P[ATP]和2μM冷ATP时，引发这种反应。在37℃培养1小时后，添加1个体积(100μl)200mM EDTA停止该反应。回收培养缓冲液，这些孔用300μl PBS洗涤三次。使用Top Count NXT放射性计数器(Packard)测量每个孔的放射性。
通过测量只是装有放射性ATP和基质的四个不同孔中的放射性，可确定本底噪音。
测量了装有所有这些反应物(γ33P-[ATP]、KDR和基质PLCγ)而没有化合物的四个不同孔的总活性对照结果。
以没有化合物时所测量对照活性的抑制百分数表示本发明化合物的KDR活性抑制作用。
在每个板中作为抑制对照物包含SU5614化合物(Calbiochem)(1μM)。
2.Tie2
使用从人胎盘分离的cDNA作为模型时，采用PCR已产生相应于细胞内域776-1124的氨基酸的Tie2的编码序列。已将这个序列引入为GST熔合蛋白质形式的杆状病毒表达载体pFastBacGT中。
在纯化到约60％均质性的GST-Tie2存在下，通过Tie2的PLC磷酸化试验确定分子的抑制作用。该基质是由以GST熔合蛋白质形式表达PLC的SH2-SH3片段组成。
在含有10mM MgCl2、10mM MnCl2、lmM DTT、10mM甘油磷酸的MOPS 20mM pH7.2缓冲液中测量了Tie2激酶的活性。在保持在冰上的FlashPIate 96孔板中，放置了由70μl每个孔装有100ngGST-Tie2酶的激酶缓冲液组成的反应混合物。然后，添加10μl稀释在DMSO中最大浓度为10％的待试验分子。对于给定的浓度，每次测量进行四次重复。添加20μl含有2μg GST-PLC、2μM冷ATP和1μCiγ′33p[ATP]的溶液，引发该反应。在37℃培养1小时后，添加1个体积(100μl)200mM EDTA停止其反应。在除去培养缓冲液后，这些孔用300μl PBS洗涤三次。采用MicroBeta1450 Wallac测量放射性。
以没有化合物所测量的对照活性计，以抑制百分数计算与表示Tie2活性的抑制作用
3.Aurora1和Aurora2
通过采用放射性检测的酶试验确定化合物对激酶Aurorai和Aurora2的抑制作用。
使用96孔Flashplate板，其中镍-鳌合物固定在微板表面上，在放射标记ATP([33P]ATP)存在下，通过Numa-组氨酸基质的磷酸化作用评价Aurora1和Aurora2的激酶活性。加到NuMA基质的磷酸盐33P的量与酶Aurora1或Aurora2的活性成比例。
蛋白质：
在Sanofi-Aventis集团的蛋白质生产实验室中生产出这些蛋白质。
Aurora1：纯化到约50％的重组配合物Aurora-B/INCENP-C3，其中用组氨酸标记了Aurora-B的N-末端。
Aurora2：在大肠杆菌中表达了含有在N-末端的组氨酸尾的整个重组蛋白质，并且纯化到82％以上。
NuMA(与有丝分裂器缔合的核内蛋白)：在大肠杆菌中表达的424个氨基酸片段，它的N-末端已用组氨酸标记，并用作两种Aurora酶的基质。
方案：
使用的微板是Flash-Plate板，96孔，镍鳌合物(Perkin Elmer，SMP107型)。
在每孔100μL反应体积中，在由50mM Tris/HCl(pH7.5)、50mMNaCl、5mM MgCl2(Aurora-B)或10mM MgCl2(Aurora-A)和1mMDTT组成的缓冲液中，在10nM Auroral或Aurora2、500nM NuMA基质的存在下，在37℃培养待评价的产品。
在每个孔中，分配80μL酶/基质培养缓冲液，然后10μL不同浓度的待评价的产品。添加1μM最后的ATP(它含有0.2μCi[33P]ATP(10μL))引发该反应。培养30分钟后，只是除去反应的缓冲液就可停止其反应，每个孔用300μl Tris/HCl缓冲液洗涤两次。这时使用Packard，Top count型闪烁计数器测量每个孔的放射性。
在扣除本底噪声(不含有酶的反应混合物)后，采用在30分钟内得到的每分钟计数表示Aurora的对照酶活性。以相对于对照的Aurora活性抑制百分数表示不同试验产品的评价结果。
4.CDK4/细胞周期蛋白D1
采用IMAC(固定金属亲合性色谱法)纯化配合物CDK4-HA/细胞周期蛋白D1-(His)6：
两种重组杆状病毒用于使S/9昆虫细胞共感染，这些病毒带有分别为CDK4-HA(与血凝素标记物C末端熔合)和细胞周期蛋白D1-(His)6编码的人类序列。共感染开始后六十小时，采用离心方法收集这些细胞，然后冷冻到-20℃直到使用。在缓冲液A(HEPES 200mMpH7.0、NaCl 50mM、MgCl2 2mM、咪唑25mM、TCEP 1mM、甘油10％(重量/体积)、NaF 1mM、Na3VO4 1mM)中解冻后，在4℃下搅拌1h，再离心，在溶解上清液中的配合物采用Nickel(IMAC)的亲和色谱法进行纯化，并保持在-80℃。
在96孔规格中进行Flashplate CDK4/CvclineD1试验.
覆盖抗生物素蛋白链菌素的96孔″Flashplate″板(闪烁板)试验用于评价用本发明产品抑制激酶CDK4/细胞周期蛋白D1配合物的作用。为了进行这个试验，生物素基化肽基质，即pRb蛋白质片段(Biotinyl-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-酰胺)在激酶缓冲液(HEPES/NaOH 50mM、NaCl 1mM、MgCl2 5mM、pH＝7.5)溶解达到浓度2mM，构成，它以每份110μl分多份储存在-20℃下。实验当天，将一份这种溶液解冻，再稀释在含有1mM临时添加的二硫苏糖醇的激酶缓冲液中，从而肽最后浓度达到2.571μM。把70μl这种溶液放到Flashplate板的每个孔中，以便在最后体积100μl中进行酶反应时最后基质浓度达到1.8μM(参见下面)。使用在不同试管中的10mM储备溶液，制备在DMSO中的不同浓度抑制剂(本发明的产品)中间稀释液。于是制备了1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM稀释液。然后将1μl这些溶液中的每种溶液(或对照为1μl DMSO)转移到试验板的这些孔中。再往每个孔中添加19μl三磷酸腺苷(ATP)和ATPγ33P在激酶缓冲液中的混合物溶液，其总ATP浓度为5.26μM和78.9μCi/ml的33P。每个孔加入10μl 250nM CDK4/细胞周期蛋白D1配合物在激酶缓冲液中的溶液引发该酶反应，该溶液含有1mM二硫苏糖醇(或反应空白为10μl含有1mM二硫苏糖醇的激酶缓冲液)。不同添加后，每个孔的最后体积是100μl，基质的最后浓度是1.8μM，抑制剂的最后浓度是10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM和0.014μM(根据中间稀释液浓度)，ATP的最后浓度是1μM，33P的最后量是1.5μCi/孔，CDK4/细胞周期蛋白D1配合物的最后浓度是25nM。
加完所有试剂后，该试验板在30℃与650rpm轨道搅拌下进行培养。培养后，该板每个孔用300μl PBS缓冲液(磷酸盐缓冲盐，pH＝7.4，无钙和镁，标准10010-015，Gibco BRL)洗涤三次。采用Packard TopcountNXT仪器，采用闪烁计数法测量加到基质肽的33P。通过测定引起降低50％酶活性(IC50)的抑制剂浓度评价本发明产品的抑制活性。
结果：
表1
Figure A20058002260000651
Figure A20058002260000671
Figure A20058002260000681
Figure A20058002260000731
Figure A20058002260000751
is：合成中间体
nd：未检测

Claims (32)

1.符合下式(I)的产品：
Figure A2005800226000002C1
式中：
1)A选自H、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；
2)Ar选自芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基；
3)L选自：键、
                                      CO，NH，CO-NH，NH-CO，NH-SO，NH-SO2，NH-CO-NH-SO2，SO2NH，NH-CH2，CH2-NH，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH，NH-CO-NH，NH-CS-NH，NH-CO-O，O-CO-NH，CH2-NH-CO-NH，NH-CO-NH-CH2；
4)M选自：键、
                                           CO，NH，CO-NH，CS-NH，NH-CO，NH-SO，NH-SO2，CO-NH-SO2，NH-CH2，CH2-CO-NH，NH-CO-CH2，NH-CH2-CO，CO-CH2-NH；
5)R3独自选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；
6)R4、R5和R7独自选自：H、卤素、R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R1)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R1)，N＝C(R2)(R1)，N(R2)C(O)(R1)，N(R2)C(O)O(R1)，N(R6)C(O)N(R2)(R1)，N(R6)C(S)N(R2)(R1)，N(R2)S(O2)(R1)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R1)，C(＝N(R1))(R2)，C(＝N(OR1))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R1)；
式中每个R2、R1、R6独自选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中，在R4、R5和R7中之一上同时有R2和R1时，它们可以彼此连接形成环。
2.根据权利要求所述的产品1，其特征在于Ar-L-A是：
Figure A2005800226000003C1
式中每个X1、X2、X3和X4独自选自N和C-R11，式中R11选自H、卤素、
R2，CN，O(R2)，OC(O)(R2)，OC(O)N(R2)(R1)，OS(O2)(R2)，N(R2)(R1)，N＝C(R2)(R1)，N(R2)C(O)(R1)，N(R2)C(O)O(R1)，N(R6)C(O)N(R2)(R1)，N(R6)C(S)N(R2)(R1)，N(R2)S(O2)(R1)，C(O)(R2)，C(O)O(R2)，C(O)N(R2)(R1)，C(＝N(R1))(R2)，C(＝N(OR1))(R2)，S(R2)，S(O)(R2)，S(O2)(R2)，S(O2)O(R2)，S(O2)N(R2)(R1)；
式中每个R2、R1、R6独自选自：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中，在R11上同时有R2和R1时，它们可以彼此连接形成环。
3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于R11选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的产品，其特征在于R4、R5和R7独自选自H、F、Cl、Br和甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R7选自F、Cl、Br和甲基。
6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于R7是F。
7.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R4是H。
8.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R5是H。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的产品，其特征在于L-A选自NH2、NH-A、NH-CO-NH-A和NH-SO2-A。
10.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基和苯并噻唑基；它们任选地被取代。
11.根据权利要求10所述的产品，其特征在于A选自苯基、异唑基、取代苯基和取代异唑基。
12.根据权利要求9-11中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A被选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基的第一个取代基取代，每个基任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基的取代基取代。
13.根据权利要求9-12中任一项权利要求所述的产品，其特征在于其特征在于A被选自
                           F，Cl，Br，I，OH，SH，SO3M，COOM，CN，NO2，CON(R8)(R9)，N(R8)(R9)CO(R8)，(C1-C3)烷基-OH，(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)，(C1-C3)烷基-(R10)，(C1-C3)烷基-COOH，N(R8)(R9)的第二个取代基取代；式中R8和R9独自选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；式中R8和R9同时不是H时，它们可以彼此连接形成环；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；并且式中R10是H或任选地被含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子的取代基取代的非芳族杂环。
14.根据权利要求9-12中任一项权利要求所述的产品，其特征在于A是被卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卤代O-(C1-C4)烷基、卤代S-(C1-C4)烷基取代的苯基或异唑基。
15.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于M选自键、CO、CO-NH和SO2。
16.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R3选自芳基、杂芳基、取代芳基和取代杂芳基。
17.根据权利要求16所述的产品，其特征在于R3是取代杂芳基。
18.根据权利要求17所述的产品，其特征在于杂芳基选自噻吩基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和哒嗪基。
19.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于R4和R5是H。
20.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自如下：
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲；
N-{6-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-(苯硫-3-基-氨甲酰)；
N-[4-(3-氨基-1 H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺。
21.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自如下：
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[7-氟-3-(苯硫-3-基-羰基氨基)-1H-吲唑-6-基]-苯基}-脲
N-{6-[4-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-苯基]-7-氟-1H-吲唑-3-基}-(苯硫-3-基-氨甲酰)；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[45，7-三氟-3-(苯硫-3-基-羰基氨基)-1H-吲唑-6-基]-苯基}-脲；
N-[6-(4-氨基-苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-(苯硫-3-基-氨甲酰)。
22.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自如下：
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-7-氟苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺盐酸盐；
1-(4-{4，5，7-三氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-苯基-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-叔丁基-异唑基-3-基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(呋喃-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[苯基-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-苯基-脲；
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异唑-3-基)-脲；
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-2-甲基-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(5-{7-氟-3-[(苯硫-3-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-吡啶-2-基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-6-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-2-p-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-[(L-吡咯烷-2-基)-羰基氨基]-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-乙酰基氨基-1H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-{7-氟-3-甲酰基氨基-1 H-吲唑-6-基}-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲。
23.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自化合物30-39中的化合物。
24.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自化合物40-49中的化合物。
25.根据权利要求1所述的产品，其特征在于它选自：
Figure A2005800226000007C1
和
26.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它具有下述形态：
1)非手性的，或
2)外消旋的，或
3)富含立体异构体，或
4)富含对映体；
其特征还在于任选地成盐。
27.含有根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品与在药物上可接受的赋形剂联合使用的药物组合物。
28.根据权利要求1-25中任一项权利要求所述的产品作为激酶催化反应的抑制剂的用途。
29.根据权利要求28所述的产品用途，其特征在于该激酶选自Aurora 2、CDK4、KDR和Tie2。
30.根据权利要求1-29中任一项权利要求所述的产品在制备用于治疗病理学状况的药品中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于病理学状况是癌。
32.根据权利要求30所述的用途，其特征在于病理学状况选自牛皮癣、青光眼、白血病、与中枢神经系统相关的疾病、炎症、与JNK1蛋白质反常相关的疾病、牛皮癣、阿尔茨海默病、与非正常细胞增殖相关的疾病和糖尿病。
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