CN101166739A - 取代的吡咯并吡啶，含有它们的组合物，其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代吡咯－吡啶，含有它们的组合物，以及它们的生产方法和用途。本发明特别涉及吡咯－吡啶、含有它们的组合物的制备，它们的制备方法和它们作为药物，特别作为抗癌剂的用途。
Description
本发明特别地涉及新的化学化合物，特别涉及取代吡咯并吡啶，含有它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
更特别地，根据第一个方面，本发明涉及新的特定吡咯并吡啶，它们通过调节蛋白质，特别地激酶的活性而具有抗癌活性。
迄今为止，化疗中使用的大多数商品化合物具有副作用和病人耐药性等重要问题。只要使用的药物对这些癌细胞(健康细胞除外)选择性地起作用，这些作用可能会受到限制。因此，限制化疗不利作用的其中一个解决方法，在于使用对代谢途径或这些途径构成元素起作用的药物，它们主要在这些癌细胞中被表达，而在这些健康细胞中不表达或表达不多。
这些蛋白激酶是一组酶，它们催化蛋白质特定残基(例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)中的羟基磷酸化作用。这样一些磷酸化作用可以极大地改变蛋白质的功能；因此，这些蛋白激酶在调节大量细胞过程中起到重要作用，这些细胞过程特别地包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在涉及蛋白激酶活性的这些不同细胞功能中，某些过程成为治疗这些癌疾病以及其它疾病的有吸引力的目标。
因此，本发明的其中一个目的是提供一些组合物，它们特别地通过对激酶起作用而具有抗癌活性。在寻求调节活性的这些激酶中，KDR和Tie2是优选的。
这些产品符合下式(I)：
式(I)
式中：
1)A和Ar独自地选自：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代杂环基、取代环烷基；
2)L选自：键、CO、NH、CO-NH、NH-CO、NH-SO、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH；
3)Y和Z的其中之一选自N和NO，且Y和Z的另一个是C(R5)，和W是C(R6)；
4)R1、R5和R6每个都独自地选自：H、卤素、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N＝C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(＝N(R3))(R2)、C(＝N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)O(R2)、S(O2)N(R2)(R3)；式中每个R2、R3、R4独自地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中当R2和R3同时存在于R1、R5和R6中的一个上时，它们可以彼此连接构成环；
5)Ra选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基。
Ra有利地是H。
R1、R5和R6选自H、卤素、OMe和甲基；优选地选自H和F。而更优选地R1、R5和R6是H。取代基的可接受组合包括其中R1、R5和R6是H，而Y和Z之一选自N和NO的组合。
本发明的取代基Ar可以选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，它被R11取代，式中R11具有与R5相同的意义。R11优选地选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。取代基Ar优选地是未取代苯基。
本发明的取代基L-A可以选自NH-CO-NH-A和NH-SO2-A，特别地NH-CO-NH-A。
本发明的取代基A可以选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基和苯并噻唑基；它任选地被取代。
优选取代基A选自苯基、吡唑基和异唑基；它任选地被取代。更优选的取代基A是苯基。
A有利地被选自下述第一取代基取代：烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个任选地被下述取代基取代：(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基、N(R8)(R9)；式中R8和R9独自选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；式中当R8和R9同时不是H时，它们可以连接构成5-7个链节的环，该环含有0-3个选自O、N和S的杂原子，式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子。
另外，A也有利地被选自下述第二取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)；式中R8和R9独自选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；式中当R8和R9同时不是H时，它们可以连接构成5-7个链节的环，该环含有0-3个选自O、N和S的杂原子；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；以及式中R10是H或任选地被取代的非芳族杂环，它含有2-7个碳原子，和1-3个选自N，O和S的杂原子。
当A被双取代时，这两个取代基可以彼此连接构成5-7个链节的环，该环含有0-3个选自N，O和S的杂原子。
根据优选实施方式，A是苯基、吡唑基或异唑基，它被至少一个选自下述的基团取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、S-(C1-C4)卤代烷基，式中当A被双取代时，这两个取代基可以彼此连接构成5-7个链节环，该环含有0-3个选自N、O和S的杂原子。
本发明的产品可以呈下述形式：
1)非手性，或
2)外消旋，或
3)富含立体异构体，或
4)富含对映异构体；
并可任选地成盐。
本发明的产物可以用于生产用于治疗病理状态，特别地癌症的药物。
本发明还涉及含有本发明的产物的药物，和治疗组合物，它们含有本发明产品，根据所选给药方式并用在药物上可接受的赋形剂。该药物组合物可以呈固体、液体形式或脂质体形式。
在这些固体组合物中，可以列举粉剂、胶囊和片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃酸性介质侵蚀的固体剂型。这些固体剂型使用的载体特别地是由无机载体(如磷酸盐、碳酸盐)或有机载体(如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物)组成的。这些液体剂型是由溶液、悬液或分散体构成的。它们含有水或有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂或络合剂和溶剂的混合物作为分散载体。
这些液体剂型优选地是可注射的，因此，应有这样一种应用可接受的配方。
可接受注射的给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静脉内途径通常是优选的。
由医生根据病人的给药途径和所述病人的情况调节本发明化合物的给药剂量。
本发明的化合物可以单独给药或与其它抗癌剂混合给药。在这些可能的并用中，可以列举：
·烷化剂，特别地环磷酰胺、马法兰、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、泼尼齐、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基苄肼和六甲蜜胺
·铂衍生物，特别地如顺铂、卡铂或或奥沙利铂
·抗生素，特别地如博莱霉素、丝裂霉素或更生霉素
·抗微管剂，特别地如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)
·蒽环类药物，特别地如阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌或洛索蒽醌(losoxantrone)
·组I和II拓扑异构酶抑制剂，如足叶乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯(tomudex)
·氟嘧啶类，如5-氟脲嘧啶、UFT、氟尿苷
·胞苷类似物，如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基妙莲(mercaptomurine)或6-巯基鸟嘌呤
·腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨
·氨甲喋呤和亚叶酸
·各种各样的酶和化合物，如L-天门冬酰胺酶、羟基脲、反式维甲酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀以及雌激素和雄激素
·血管生成抑制剂，如考布他丁的衍生物，例如CA4P，查耳酮或秋水仙素的衍生物，例如ZD6126，和它们的药物前体。
放射疗法与本发明的化合物结合也是可能的。这些治疗可以同时、单独或顺序给药。医生根据待治疗疾病调整这些疗法。
本发明的产物可用作激酶，特别地FAK，KDR，Tie2，Aurora A，Aurora B和CDK2催化反应的抑制剂。FAK、KDR和Tie2是本发明产品特别用作抑制剂的激酶。
选择下面这些激酶的理由如下：
FAK
FAK是一种细胞质酪氨酸激酶，它在由整合素传送的信号转导中起到重要的作用，是细胞粘附的异源二聚受体家族。FAK和整合素共存于称之粘着斑的膜部结构中。在许多细胞种类中已显示，FAK对酪氨酸残基的活化及其磷酸化作用，尤其是其对酪氨酸397的自磷酸化，取决于整合素与它们的细胞外配体连接，因此在细胞粘着时受到诱导[KornbergL，等人，《J.Biol.Chem.)》，267(33)：23439-442.(1992)]。FAK在酪氨酸397上的自磷酸化说明了另一种酪氨酸激酶Src通过其SH2域的结合位点[Schaller等人，《Mol.Cell.Biol.》，14：1680-1688，1994；Xing等人，《Mol.Cell.Biol.》，5：413-421，1994]。然后Src能够使FAK在酪氨酸925上进行磷酸化，从而补充Grb2衔接蛋白，诱发在某些细胞中在细胞增殖控制下涉及ras和MAP激酶途径的激活[Schlaepfer等人，《自然》(Nature)；372：786-791，1994；Schlaepfer等人，《Prog.Biophy.Mol.Biol.》，71：435-478，1999；Schlaepfer和Hunter，《J.Biol.Chem.》，272：13189-13195，1997]。FAK激活还能引起jun NH2-末端激酶(JNK)信号传导通路，导致细胞发展成细胞周期的G1期[Otkay等人，《J.Cell.Biol.》，145：1461-1469，1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上与FAK结合，对于PI3-激酶激活来说，这种相互作用是必要的[Chen和Guan，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》，91：10148-10152，1994；Ling等人，《J.Cell，Biochem.》，73：533-544，1999]。FAK/Src配合物使各种各样的基质(如桩蛋白和成纤维细胞中的p130CAS)发生磷酸化[Vuori等人，《Mol.Cell.Biol.》，16：2606-2613，1996]。
许多研究成果支持FAK抑制剂可用于治疗癌症的假说。研究表明，FAK可在活体外细胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，某些作者已证明，在CHO细胞中p125FAK过表达导致加速G1到S的过渡，表明p125FAK促进细胞增殖[Zhao J.-H等人，《J.Cell.Biol.》，143：1997-2008，1998]。其它作者已指出用FAK反义寡核苷酸治疗的肿瘤细胞失去其附着力，开始凋亡(Xu等人，《Cell growth Differ.》，4：413-418，1996)。人们还证明FAK促进体外细胞迁移。因此，FAK表达的缺陷成纤维细胞(FAK“敲除”小鼠)具有圆形形态，和细胞迁移对趋化信号反应的缺陷，FAK再表达消除了这些缺陷[DJ.Sieg等人，J.Cell，Science.112：2677-91，1999]。FAK的C端域(FRNK)的过表达阻断了粘附细胞拉长，减少细胞体外迁移[Richardson A.和Parsons J.T.《自然》，380：538-540，1996]。FAK在细胞CHO、COS或在人星形细胞瘤细胞中过度表达促进细胞迁移。在活体外，在许多细胞种类中促进细胞增殖和迁移涉及FAK，表明FAK在肿瘤过程中具有潜在作用。最近的研究已有力地证明在人星形细胞瘤细胞中引入FAK表达后，体内肿瘤细胞增殖增加[Cary L.A.等人，《J.Cell Sci.》，109：1787-94，1996；WangD等人，《J.Cell Sci.，113：4221-4230，2000]。此外，人活组织检查的免疫组织化学研究已证明，FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤癌、脑癌和肺癌中过度表达，FAK的表达水平与最具有侵袭表型的肿瘤直接相关[Weiner TM等人，《柳叶刀》(Lancet)342(8878)：1024-1025，1993；Owens等人，《癌症研究》(CancerResearch)55：2752-2755，1995；Maung K.等人，《癌基因》(Oncogene)18：6824-6828，1999；Wang D等人，J.Cell Sci.113：4221-4230，2000]。
KDR
KDR(激酶插入域受体)(也称之VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2))基本上在内皮细胞中表达。这种受体固定血管生成因子VEGF，从而通过激活其细胞内激酶域起到转导信号媒介的作用。直接抑制VEGF-R2的激酶活性能够减少在外生VEGF(血管内皮生长因子)存在下的血管生成现象(Strawn等人，《癌症研究》(Cancer Research)，1996，第56期，第3540-3545页)。特别借助VEGF-R2突变体证明了这个过程(Millauer等人，《癌症研究》，1996，第56期，第1615-1620页)。VEGF-R2受体似乎对除了与VEGF血管生成活性有关的成人不起任何作用。因此，VEGF-R2的激酶活性的选择性抑制剂仅应该证明毒性不大。
除了在该动态血管生成过程中这个主要作用外，近来的结果表明，VEGF的表达有助于肿瘤细胞在化疗和放疗后的存活，因此强调了KDR抑制剂与其它剂的潜在协同效应(Lee等人，《癌症研究》，2000，第60期，第5565-5570页)。
Tie2
Tie-2(TEK)是内皮细胞特异的酪氨酸激酶受体族的一员。Tie2是第一种具有酪氨酸激酶活性的受体，人们同时知道其刺激受体自磷酸化和细胞信号的激动剂(血管生成素1或Ang1)[S.Davis等人(1996)，《细胞》(Cell)87，1161-1169]与拮抗剂(血管生成素2或Ang2)[P.C.Maisonpierre等人(1997)，《科学》(Science)227，55-60]。血管生成素1与VEGF在新血管形成最终期内可以起协同作用[Asahara T.，《Circ.Res.》，(1998)，233-240]。Tie2表达或Ang1表达的敲除实验和转基因操作得到具有血管形成缺陷的动物[D.J.Dumont等人(1994)，Genes Dev.8，1897-1909和C.Suri(1996)，《细胞》87，1171-1180]。Ang1与其受体连接导致Tie2激酶区自磷酸化，这对于新血管形成以及对于血管与周细胞和平滑肌细胞的恢复和相互作用是必要的；这些现象有助于新形成血管的成熟和稳定[P.C.Maisonpierre等人(1997)，《科学》227，55-60]。Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100，8：2072-2078和Lin P.(1998)PNAS 95，8829-8834已证明，腺病毒感染或Tie-2细胞外域(Tek)注入乳腺肿瘤和黑色素瘤的干片摄影模型时，肿瘤生长和血管形成的抑制作用以及肺转移降低。
Tie2抑制剂可以用于不适当地发生新血管形成的情形中(即在糖尿病视网膜病、慢性炎症、牛皮癣、多发性出血性肉瘤、黄斑变性造成的慢性血管形成、类风湿关节炎、婴幼儿血管瘤和癌症中)。
细胞周期的进展常常由周期蛋白依赖性激酶(CDK)调控，它们通过与属于周期蛋白族的蛋白质相互作用而被激活，这种激活终止于基质磷酸化，最后终止于细胞分裂。并且，受到激活的CDK内生抑制剂(INK4和KIP/CIP族)反向调节CDK活性。正常细胞的生长是由CDK活化剂(周期蛋白)与CDK内生抑制剂之间的平衡造成的。在许多类型的癌中，描述了这些细胞周期调节剂中多种调节剂的异常表达或活性。
周期蛋白E激活激酶Cdk2，它然后在使蛋白pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)磷酸化中起作用，导致参与不可逆的细胞分裂和向S期过渡(PLToogood，《Médicinal Research Reviews》，(2001)，21(6)；487-498)。激酶CDK2和可能的CDK3对于在G1期中发展并进入S期是必不可少的。在与周期蛋白E生成配合物时，它们保持pRb过磷酸化，从而有助于从G1期发展到S期。在与周期蛋白A的配合物中，CDK2对E2F失活起作用，并且对于实现S期是必不可少的(TD.Davies等人(2001)，《Structure》，9，389-3)。
CDK1/周期蛋白B配合物调节G2期与M期之间的细胞周期发展。CDK/周期蛋白B配合物的负调节阻止正常细胞在适当并完全达到G2期之前进入S期(K.K.Roy和E.A.Sausviile，《Current PharmaceuticalDesign》，2001，7，1669-1687)。
存在着CDK活性的调节水平。周期蛋白依赖性激酶(CAK)活化剂具有积极的CDK调节作用。CAK使在苏氨酸残基上的CDK磷酸化，从而使靶酶完全变得是活性的。
在细胞周期涉及的这些分子中存在的缺陷促使CDK激活和周期发展，通常期望抑制CDK酶的活性，以阻断癌细胞的细胞生长。
已经在酵母和果蝇中鉴定出在染色体分离与纺锤体连接中涉及的许多蛋白。这些蛋白的破坏导致染色体不分离，并得到单极或被破坏的纺锤体。在这些蛋白中，某些激酶，其中包括Aurora和Ipl1，分别来自果蝇和酿酒酵母，这些激酶对于染色体分离和中心体分离是必要的。最近克隆了酶母Ipl1的人的类似物，并不同实验室进行了表征。命名为Aurora 2、STK15或BTAK的这些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶一族。Bischoff等人证明了Aurora 2致癌，并且在人结肠癌中扩增(EMBO J，1998，17，3052-3065)。使用涉及如乳腺癌的上皮肿瘤的癌举例说明了这一点。
定义
术语“卤素”系指选自F、Cl、Br和I的元素。
术语“烷基”系指有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃取代基。烷基取代基实例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。
术语“烯基”系指有一个或多个不饱和性的有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基。这些取代基实例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-亚甲基(methylidènyl)-丙-2-烯基、Z-2-甲基-丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基、2-甲基-1-亚甲基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。
术语“炔基”系指有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基，它的一对相邻碳原子有至少两个不饱和性。炔基取代基的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、和丁-1-炔基取代基。
术语“芳基”系指有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基的实例。
术语“杂芳基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的单环或多环杂芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基的实例。
术语“杂原子”本文系指与碳不同的至少二价原子。N；O；S；和Se是杂原子的实例。
术语“环烷基”系指有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃取代基。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚基和全氢萘基取代基是环烷基取代基的实例。
术语“杂环基”系指有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和的环烃取代基。优选地，该饱和或部分不饱和的环状烃取代基应是单环的，含有4或5个碳原子和1-3个杂原子。
术语“取代的”系指与H不同的一个或多个取代基，例如卤素；烷基；芳基；杂芳基，环烷基；杂环基；烯基；炔基；OH；O-烷基；O-烯基；O-芳基；O-杂芳基；NH2；NH-烷基；NH-芳基；NH-杂芳基；N-烷基-烷基′；SH；S-烷基；S-芳基；S(O2)H；S(O2)-烷基；S(O2)-芳基；SO3H；SO3-烷基；SO3-芳基；CHO；C(O)-烷基；C(O)-芳基；C(O)OH；C(O)O-烷基；C(O)O-芳基；OC(O)-烷基；OC(O)-芳基；C(O)NH2；C(O)NH-烷基；C(O)NH-芳基；NHCHO；NHC(O)-烷基；NHC(O)-芳基；NH-环烷基；NH-杂环基。
可以采用有机化学的常规方法制备本发明的产品。下述流程图1说明了有关取代的6-氮杂-吲哚的实施例1制备所采用的方法。在这方面，它们不应构成本发明涉及要求保护化合物制备方法保护范围的限制。3位上的取代的6-氮杂-吲哚-2-甲酰胺的衍生物的制备：
流程图1
下述流程图2说明了有关取代的7-氮杂-吲哚的实施例，特别地实施例7制备所采用的方法。在这方面，它们不应构成本发明涉及要求保护化合物制备方法保护范围的限制。3位上的取代的7-氮杂-吲哚-2-甲酰胺的衍生物的制备：
流程图2
通式(I)的产物，其中Ra不是H，可根据本技术领域的技术人员书籍的常规方法得到，例如用相应的烷基伯氨取代氨基分解中的氨。
本发明的目的还在于如前所定义的式(I)产物的制备方法，其特征在于下式(V)的产物：
进行以下步骤：
a)在3位上卤化，然后
b)在3位进行Suzuki偶联反应，得到下式(III)的产物：
c)在2位进行酯的酰胺化反应，得到下式(II)的产物：
d)在3位上进行氨基-苯基基团的酰化反应。
本发明的目的还在于中间产物，下式(II)的化合物：
式中Z、Y、W是如前面所定义的，用于通式(I)的产物的制备。
使用联用的Micromass型LCT与HP 1100设备进行LC/MS分析。使用波长范围200-600nm的HP G1315A二极管阵列检测器和Sedex 65光分散检测器测定了产物丰度。采集了在范围180-800内的质谱。这些数据利用Micromass MassLynx软件进行分析。使用Hypersil BDS C18，3μm(50×4.6mm)柱进行分离，使用5-90％在含有0.05％(v/v)TFA的水中乙腈溶液，该乙腈含有0.05％(v/v)三氟乙酸(TFA)，在3.5分钟内以1mL/mn流量进行线性梯度洗脱。包括柱再平衡时间的总分析时间是7分钟。
采用电喷雾技术(ES+)，使用Platform II设备(Micromass)测定MS谱。描述了观察到的主要离子。
采用毛细技术，使用Mettler FP62设备，以每分钟升温2℃在30-300℃范围内测定了这些熔点。
采用LC/MS纯化：
采用LC/MS，使用Waters FractionsLynx系统可以纯化这些产物，该系统由Waters 600型梯度泵、Waters 515型再生泵、Waters ReagentManager稀释泵、Waters 2700型自动注射仪、两台Rheodyne LabPro型阀、Waters 996型二极管阵列检测器、Waters ZMD型质谱仪和Gilson 204型馏分收集器组成。该系统用Waters FractionLynx软件进行控制。使用两个Waters Symmetry柱(C18，5μm，19×50mm，目录参考186000210)交替地进行分离，一个柱用于使用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生过程，同时另一个柱用于分离过程。使用5-95％含有0.07％(v/v)三氟乙酸的乙腈水溶液的线性梯度，该乙腈含有0.07％(v/v)三氟乙酸，以流量10ml/min洗脱这些柱。在分离柱的出口处，使用LCPacking Accurate分离出千分之一的流出物，用甲醇以流量0.5ml/min稀释，再送到检测器，其中75％送到二极管阵列检测器，其余25％送到质谱仪。流出物的剩余部分(999/1000)送到馏分收集器，在收集器中FractionLynx软件没有检测到期望产物质量时，则弃去该流。把期望产物的分子式提供给FractionLynx软件，检测的质量信号相应于离子[M+H]+和/或[M+Na]+时，该软件启动收集该产物。在某些情况中，取决于LC/MS分析结果，检测到相应于[M+2H]++的强离子时，相应于计算分子量一半(MW/2)的值也提供给FractionLynx软件。在这些条件下，检测到离子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的质量信号时，也启动收集。在已标皮重的玻璃管中收集这些产物。收集后，在Savant AES 2000或Genevac HT8离心蒸发器中蒸去这些溶剂，称量蒸去溶剂后的试管重量可以确定产物的质量。
本发明的另一个目的涉及非限制性说明本发明的以下实施例的产品。
实施例1：3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
往90mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加50μL 2-氟-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物搅拌在2mL二氯甲烷中30分钟。过滤悬浮的固体，和脱水。在40℃下真空干燥后，得到115mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下：IR(KBr)：3455；1661；1602；1542；1444；1341；1312；1127；1070和819cm-1 1H R.M.N.：6.98(宽s，1H)；7.39(宽m，1H)；7.42-7.56(m，4H)；7.60(宽d，J＝8.0Hz，2H)；7.74(宽s，1H)；8.17(d，J＝6.0Hz，1H)；8.65(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.82(s，1H)；8.94(宽s，1H)；9.31(s，1H)；12.15(宽s，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝45 8[M+H]+
熔点：286℃(Kfler)。
3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：
往600mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯在62mL3N氨的甲醇溶液里，添加11mL 22％氨水溶液。该反应混合物在80℃(12巴)高压釜中搅拌20小时，然后减压浓缩。得到的残留物用100mL甲醇稀释，用炭黑处理，再回流加热30分钟。该混合物用硅藻土过滤至干，然后用2×10mL甲醇漂洗。滤液进行减压浓缩，得到490mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈拷蛋白(meringue)状，其特征如下：质谱(EI)m/z＝252[M]+°，m/z＝23 5[M-NH3]+°。
3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：
往1g 3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯在100mL二烷中的溶液里，添加773mg 4-氨基苯基-硼酸的盐酸盐、9mL水中的1.1g氟化钾。该反应混合物在氩气氛下搅拌15分钟。添加425mg四(三苯基膦)钯(0)和630μL三乙胺。该反应混合物在回流下搅拌17小时。用炭黑处理后，再用célite过滤，滤液进行减压浓缩。残留物采用(60；35-70μM)硅胶柱闪式色谱法进行纯化，用二氯甲烷、甲醇和乙腈的混合物(90/5/5(体积))洗脱。得到600mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特征如下：
质谱(EI)m/z＝281[M]+°，m/z＝23 5[M-OEt]+°
3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：
在5℃下，往2.24g 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯在150mL吡啶中的溶液里，滴加3.53g三溴吡啶在30mL吡啶中的溶液。然后在温度约20℃下，该反应混合物搅拌16小时，再用500mL冰冷的水洗涤。悬浮液进行过滤。得到的固体用水洗涤，然后在40℃与真空下干燥至干，得到1.97g 3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特征如下：
质谱(EI)m/z＝269[M]+°，m/z＝189[M-Br]+°，m/z＝144[M-OEt]+°
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：
往高压釜中添加1.8g 10％钯/碳，然后添加惰性氩气流。添加6g 3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯在72mL纯乙醇中的溶液。然后该反应介质在20℃下在2巴氢压力下搅拌3小时。然后混合物用célite过滤。滤液进行减压浓缩，在40℃下干燥至干，得到4g 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特征如下：
质谱(EI)m/z＝190[M+°]，m/z＝144[M-OEt]+°
3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯：
往50mL纯乙醇中的930mg钠里，迅速添加26mL草酸二乙酯。该反应介质在20℃下搅拌15分钟。然后在1小时内滴加50mL纯乙醇中的3.8g 4-甲基-3-硝基吡啶。该反应混合物在温度约20℃下搅拌4小时，然后减压浓缩。残留物溶于100mL乙醚，然后过滤。固体用40mL 5N盐酸搅拌，然后过滤，用水洗涤，在40℃下真空干燥，得到6.2g 3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯，其特征如下：质谱(EI)m/z＝238[M+°]。
实施例2：3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加54.4μL 2-甲氧基-5-甲基苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物在2mL二氯甲烷中搅拌30分钟。过滤悬浮的固体，用水洗涤，脱水。在40℃下真空干燥后，得到40mg 3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下：IR(KBr)，3458；3331；1664；1595；1537；1315；1285；1213；1135；1033cm-1 1H R.M.N.：2.24(s，3H)；3.86(s，3H)；6.75(宽d，J＝8.5Hz，1H)；6.85-6.95(m，2H)；7.43(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.46(d，J＝5.5Hz，1H)；7.58(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.73(宽s，1H)；8.02(宽s，1H)；8.16(d，J＝5.5Hz，1H)；8.22(s，1H)；8.82(s，1H)；9.44(宽s，1H)；12.1(宽s，1H)。
质谱(EI)：m/z＝415[M+°]
熔点：227℃
实施例3：3-{4-[3-(3-chIoro-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加45.2μL 3-氯苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物在2mL二氯甲烷中搅拌30分钟。过滤悬浮的固体，用水洗涤，脱水。用制备的LC/MS进行最后过滤，在40℃下真空干燥后得到70mg 3-{4-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸盐形式，其特征如下：
IR(KBr)：3390；1672；1592；1537；1483；1203；1138；836；722cm-1 1H R.M.N.：7.03(m，1H)；7.26-7.34(m，2H)；7.42-7.52(m，3H)；7.63(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.74(宽s，1H)；7.97(d，J＝6.0Hz，1H)；8.06(宽s，1H)；8.31(d，J＝6.0Hz，1H)；9.03(宽s，2H)；9.13(s，1H)；13.35(展开的m，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝406[MH+]
熔点：221℃
实施例4：3-{4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加46.2μL 3-氯-4-氟苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物在2mL二氯甲烷中搅拌30分钟。过滤悬浮的固体，用水洗涤，脱水。用制备的LC/MS进行最后过滤，在40℃下真空干燥后得到105mg 3-{4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸盐的形式，其特征如下：
IR(KBr)：3452；1673；1601；1544；1500；1208；1143；836；803；722cm-1 1H R.M.N.：7.32-7.38(m，2H)；7.44-7.54(m，3H)；7.64(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.84(宽d，J＝7.5Hz，1H)；8.01(d，J＝6.0Hz，1H)；8.09(宽s，1H)；8.32(d，J＝6.0Hz，1H)；9.10(宽s，2H)；9.16(s，1H)；13.4(展开的m，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝424[MH+]
熔点：214℃
实施例5：3-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加48.3μL 2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物在2mL二氯甲烷中搅拌30分钟。过滤悬浮的固体，用水洗涤，脱水。用制备的LC/MS进行最后过滤，在40℃下真空干燥后，得到36mg 3-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸盐的形式，其特征如下：
IR(KBr)：3452；1675；1603；1544；1314；1202；1144；836；805；722cm-1 1H R.M.N.：2.29(s，3H)；6.82(m，1H)；7.12(dd，J＝8.5和11.5Hz，1H)；7.46-7.51(m，3H)；7.62(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.97-8.03(m，2H)；8.08(宽s，1H)；8.32(d，J＝6.5Hz，1H)；8.54(宽d，J＝2.5Hz，1H)；9.15(s，1H)；9.25(s，1H)；13.4(展开的m，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝404[MH+]
熔点：222℃
实施例6：3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
往100mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加47.8μL m-甲苯基异氰酸酯。该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物在2mL二氯甲烷中搅拌30分钟。过滤悬浮的固体，用水洗涤，脱水。用制备的LC/MS进行最后过滤，在40℃下真空干燥后，得到40mg 3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸盐的形式，其特征如下：
IR(KBr)：3408；1699；1595；1526；1203；1138；834；797；724cm-1
1H R.M.N.：2.29(s，3H)；6.81(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.17(t，J＝7.5Hz，1H)；7.25(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.32(宽s，1H)；7.44(宽s，1H)；7.47(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.62(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.96(宽m，1H)；8.06(宽s，1H)；8.30(d，J＝6.0Hz，1H)；8.67(s，1H)；8.86(s，1H)；9.12(s，1H)；13.3(展开的m，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝3 86[MH+]
实施例7：3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
往130mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液里，滴加85μl 2-氟-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯。然后该反应混合物在室温与氩气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇9-1(体积)洗脱)。含有期望产物的馏分进行减压浓缩。得到237mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状，其特征如下：IR(KBr)：1659；1623；1542；1443；1339；1316；1119cm-1
1H R.M.N.：7.08(展开的m，1H)；7.14(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.46(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.51(m，1H)；7.57(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.55-7.60(掩蔽的m，1H)；7.92(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.38(宽d，J＝5.0Hz，1H)；8.64(宽d，J＝7.5Hz，1H)；9.01(宽s，1H)；9.36(宽s，1H)；12.1(宽s，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝458[M+H+]
熔点：232℃(Kfler)。
3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺：
往260mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯在30mL7N氨的甲醇溶液中的溶液里，添加5mL 22％氨水溶液。然后该反应混合物在80℃(12.6巴)高压釜中搅拌20小时，然后减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇9-1(体积))。含有期望产物的馏分进行减压浓缩。得到140mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：熔点：139℃
3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯：
往0.64g 3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯在50mL甲苯和50ml甲醇中的溶液里，添加1.08g 4-氨基苯基硼酸的盐酸盐和0.9ml三乙胺。然后该反应混合物在氩气氛下搅拌15分钟。相继添加144mg四(三苯基膦)-钯(0)、0.3g氯化锂、0.66g碳酸钠和7.5mL蒸馏水。该反应混合物在回流下搅拌8小时。用célite过滤后，滤液进行减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和环己烷(7-3(体积))的混合物洗脱。得到400mg 3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，呈黄色固体状，其特征如下：
熔点：236℃
3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯：
往3.2g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐在165mL吡啶中的溶液里，在0℃与氩气氛下滴加5.04g三溴吡啶在35mL吡啶中的溶液。然后该反应混合物在0℃下进行搅拌，然后倒入250g碎冰和750ml蒸馏水的混合物中。该悬浮液进行过滤，固体用蒸馏水洗涤2次，每次25mL，然后在流动空气中进行干燥。得到0.87g 3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下：
质谱(ES+)：m/z＝256 [M+H+]
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐：
往4g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸盐酸盐在100mL甲醇中的溶液里，在室温下滴加6mL亚硫酰氯。然后该反应混合物在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩。得到的残留物在50mL乙醚中进行研磨，然后在40℃下真空干燥。得到3.22g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐，呈浅黄色固体状，用于以下的步骤中。
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸盐酸盐
往-70℃下冷却的6.03g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在75ml无水THF中的溶液里，滴加33mL 1.6M n-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃下搅拌15分钟后，往该溶液里添加20g块状干冰。然后使其回到室温，再减压浓缩。得到8.4g白色固体，再溶于175mL四氢呋喃中。该溶液冷却到-70℃，再滴加35mL 1.5M t-丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃下搅拌30min后，往该溶液中添加20g块状干冰。然后将其回到室温，把该反应混合物倒入0℃下冷却的50mL蒸馏水中。减压蒸去四氢呋喃。残留的水溶液用150mL蒸馏水稀释，用二氯甲烷洗涤2次，每次100mL，添加30mL5N盐酸水溶液酸化到pH1，再减压浓缩。得到10.01g糊状固体，在50mL甲醇中进行再结晶。得到的固体用50mL 7N盐酸异丙醇和50mL异丙醚的混合物处理。在空气中干燥后，得到5.71g 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸盐酸盐，呈奶油色固体状。
质谱(EI)：m/z＝162[M+°]
实施例8：3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下往50mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺在2mL氯仿中的溶液里，滴加0.31mL 0.7M间氯过苯甲酸在氯仿中的溶液。该溶液在0℃下搅拌4小时，再在室温下搅拌16小时。该反应混合物用3mL二氯甲烷稀释，用4号烧结玻璃过滤器过滤，得到的固体用二氯甲烷洗涤2次，每次3mL，再用空气干燥。得到40mg 3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状，其特征如下：
IR(KBr)：3352；1671；1609；1545；1442；1340；1315；1239；1119；1069和885cm-1
1H R.M.N.：7.16(m，1H)；7.35-7.58(m，7H)；7.63(展开的m，1H)；7.77(展开的m，1H)；8.31(宽d，J＝6.0Hz，1H)；8.65(宽d，J＝8.5Hz，1H)；8.94(宽s，1H)；9.29(s，1H)；12.5-13.2(非常展开的m，1H)。
质谱(ES+)：m/z＝474[M+H+]。
熔点：220℃(Kfler)。
实施例9：3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7描述的那样，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-苯基异氰酸酯，制备66.6mg 3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点＝268.7℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝390
保留时间(min)：3.71
实施例10：3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-甲氧基-苯基异氰酸酯，制备83.6mg 3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：227.1℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝402
保留时间(min)：3.77
实施例11：3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备77.6mg 3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：296.2℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝440
保留时间(min)：4.24
实施例12：3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-氯-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备40.56mg 3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：188.3℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝474
保留时间(min)：4.51
实施例13：3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备79mg 3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：265.4℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝458
保留时间(min)：4.24
实施例14：3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b)吡啶-2-甲酰胺。
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备76.5mg 3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈棕色固体状。
熔点：234.7℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝458
保留时间(min)：4.22
实施例15：3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备78.1mg 3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：257.5℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝458
保留时间(min)：4.42
实施例16：3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-三氟甲氧基-苯基异氰酸酯，制备92.3mg 3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈栗色粉末状。
熔点：258.9℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝456
保留时间(min)：4.29
实施例17：3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3，4-二甲氧基-苯基异氰酸酯，制备79mg 3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：223.7℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝432
保留时间(min)：3.27
实施例18：3-{4-[3-(2，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2，5-二甲基-苯基异氰酸酯，制备75.9mg 3-{4-[3-(2，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：308.8℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：3.90
实施例19：3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-甲氧基-苯基异氰酸酯，制备55.5mg 3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：306.2℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝402
保留时间(min)：3.39
实施例20：3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备56.5mg 3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：263.6℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝440
保留时间(min)：3.95
实施例21：3-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3，4-二甲基-苯基异氰酸酯，制备45.2mg 3-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：274.7℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：3.75
实施例22：3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-甲氧基-5-甲基-苯基异氰酸酯，制备44.9mg 3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：327.7℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝416
保留时间(min)：3.76
实施例23：3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和m-甲苯基异氰酸酯，制备62.5mg 3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：266℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝386
保留时间(min)：3.60
实施例24：3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-苯基异氰酸酯，制备49.7mg 3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：299.9℃(Buchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝390
保留时间(min)：3.45
实施例25：3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和p-甲苯基异氰酸酯，制备68.4mg 3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：293℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝386
保留时间(min)：3.58
实施例26：3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-甲基-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备47.1mg 3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：285℃
质谱(ES+)：[M+H]+＝454
保留时间(min)：4.10
实施例27：3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-二氟甲氧基-苯基异氰酸酯，制备47.5mg 3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：283.5℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝438
保留时间(min)：3.64
实施例28：3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3，5-二甲氧基-苯基异氰酸酯，制备59.2mg 3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：266.5℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝432
保留时间(min)：3.45
实施例29：3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备29.8mg 3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：311.1℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝474
保留时间(min)：4.22
实施例30：3-{4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2，5-二甲氧基-苯基异氰酸酯，制备33.1mg 3-{4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色冻干产品状。
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：432(+)＝(M+H)(+)；
430(-)＝(M-H)(-)
保留时间(min)：3.53
实施例31：3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-苯基异氰酸酯，制备31.5mg 3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色冻干产品状。
质谱LC-MS-DAD-ELSD：390(+)＝(M+H)(+)；
388(-)＝(M-H)(-)
保留时间(min)：3.55
实施例32：3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备50mg 3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈浅灰褐色固体状。
熔点：221℃(Kfler-升华)
质谱LC-MS-DAD-ELSD：470(+)＝(M+H)(+)
468(-)＝(M-H)(-)
实施例33：3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐。
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备12mg 3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，呈黄色固体状。
质谱(ES+)：[M+H]+＝497
保留时间(min)：2.63
实施例34：3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-甲氧基-苯基异氰酸酯，制备25mg 3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：216℃(Kfler)
质谱(ES+)：[M+H]+＝402
保留时间(min)：3.06
实施例35：3-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备80mg 3-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：228℃(Kfler)
质谱(ES+)：[M+H]+＝440
保留时间(min)：3.17
实施例36：3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备77mg 3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：256℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝440
保留时间(min)：3.48
实施例37：3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-苯基异氰酸酯，制备73mg 3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：271℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝390
保留时间(min)：2.93
实施例38：3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备91mg 3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：289℃
质谱(ES+)：[M+H]+＝440
保留时间(min)：3.48
实施例39：3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和p-甲苯基异氰酸酯，制备76mg 3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：277℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝386
保留时间(min)：3.13
实施例40：3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备103mg 3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：228℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝474
保留时间(min)：3.64
实施例41：3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-氯-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备76mg 3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：243℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝474
保留时间(min)：3.56
实施例42：3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-三氟甲氧基-苯基异氰酸酯，制备94mg 3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：276℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝456
保留时间(min)：3.63
实施例43：3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-二氟甲氧基-苯基异氰酸酯，制备87mg 3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：257℃
质谱(ES+)：[M+H]+＝438
保留时间(min)：3.23
实施例44：3-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3，4-二甲基-苯基异氰酸酯，制备82mg 3-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：230℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：3.32
实施例45：3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3，5-二甲氧基-苯基异氰酸酯，制备87mg 3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：225℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝432
保留时间(min)：3.07
实施例46：3-{4-[3-(2，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2，5-二甲基-苯基异氰酸酯，制备87mg 3-{4-[3-(2，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黄色固体状。
熔点：261℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：3.25
实施例47：3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-苯基异氰酸酯，制备59mg 3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：242℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝390
保留时间(min)：2.41
实施例48：3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-苯基异氰酸酯，制备63mg 3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：252℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝390
保留时间(min)：2.55
实施例49：3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备69mg 3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：240℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝458
保留时间(min)：2.75
实施例50：3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备69mg 3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：261℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝458
保留时间(min)：2.88
实施例51：3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备56mg 3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：201℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝458
保留时间(min)：2.85
实施例52：3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-甲基-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，制备61mg 3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：199℃
质谱(ES+)：[M+H]+＝454
保留时间(min)：2.84
实施例53：3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-甲氧基-苯基异氰酸酯，制备33.3mg 3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯，呈黄色冻干产品状。
质谱(ES+)：[M+H]+＝402
保留时间(min)：2.60
实施例54：3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3，4-二甲氧基-苯基异氰酸酯，制备80.5mg 3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯，呈黄色冻干产品状。
质谱(ES+)：[M+H]+＝432
保留时间(min)：2.27
实施例55：3-{4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和2，5-二甲氧基-苯基异氰酸酯，制备90.7mg 3-{4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯，呈浅黄色冻干产品状。
质谱(ES+)：[M+H]+＝432
保留时间(min)：2.62
实施例56：3-[4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和o-Tolyl异氰酸酯，制备75.3mg 3-[4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：270℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝386
保留时间(min)：2.54
实施例57：3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-甲氧基-苯基异氰酸酯，制备51.1mg 3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：275℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝402
保留时间(min)：2.28
实施例58：3-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氯-4-二氟甲氧基-苯基异氰酸酯，制备93mg 3-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：267℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝472
保留时间(min)：2.90
实施例59：3-{4-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3，5-二甲基-苯基异氰酸酯，制备61mg 3-{4-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：188℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：2.68
实施例60：3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
如实施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-乙基-苯基异氰酸酯，制备61mg 3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈浅黄色固体状。
熔点：257℃(Büchi B-545)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：2.97
实施例61：3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
如实施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-甲基-苯基异氰酸酯，制备0.8mg 3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固体状。
熔点：254℃(Büchi)
质谱(ES+)：[M+H]+＝400
保留时间(min)：7.18
测定化合物的活性—实验方案
1、FAK
利用在当时确定的荧光试验(HTRF)，通过测定酶的自体磷酸化抑制作用，确定化合物对FAK的抑制活性。
其N-末端用组氨酸标记的人类FAK的完全DNAc，已在杆状病毒pFastBac HTc表达的媒介物中进行克隆。蛋白质已表达并纯化到约70％均匀性。
在50mM Hepes pH＝7.2、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、15μM ATP的缓冲溶液中，这种酶(6.6μg/ml)与不同浓度的待试验化合物在37℃培养1小时，确定激酶活性。通过添加含有0.4mM KF、133mM EDTA、0.1％BSA的缓冲液Hepes pH＝7.0，停止这个酶反应，并且往这种缓冲溶液中添加用XL665标记的抗组氨酸抗体，和与铕穴状化合物(Eu-K)共轭的酪氨酸磷特效单克隆抗体，在室温下进行标记1-2小时。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(Anticancer Research)，1997，17，第3011-3014页中可获得两种荧光团的特征。从激发铕穴状化合物到XL665受体的能量转移与FAK的自体磷酸化程度成比例。使用Packard Discovery牌计数器测定XL665的特定长时间信号。所有这些试验进行两次，计算两次试验的平均值。以没有试验化合物时测定其活性的对照相比，以抑制百分数表示本发明化合物对FAK自体磷酸化活性的抑制作用。为了计算抑制％，考虑比[在665nm的信号/在620nm的信号]。
2、KDR
采用闪烁技术(96-孔板，NEN)，使用活体外KDR酶通过基质的磷酸化试验测定化合物的抑制作用。
在pFastBac杆状病毒表达的媒介中，以GST融合形式克隆了人KDR酶的细胞质域。在这些SF2 1细胞中表达了这种蛋白质，并纯化到约60％均匀度。
在10mM MgCl2、100μM Na3VO4、1mM NaF的存在下，在20mMMOPS、10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、10mMb-甘油磷酸盐，pH＝7.2中测定KDR的激酶活性。在4℃下，往70μl含有100ng KDR酶的激酶缓冲液里添加10μl该化合物。通过添加含有2μg基质(以GST融合蛋白质形式表达的PLCγ的SH2-SH3片段)、2μCiγ33P[ATP]和2μM冷ATP的20μl溶液起动该反应。在37℃培养1小时后，通过添加1个体积(100μl)200mM EDTA使该反应停止。除去培养缓冲液，这些孔用PBS洗涤三次，每次300μl。使用Top Count NXT放射性计数器(Packard)测定每个孔中的放射性。
通过测定只是装有放射性ATP和基质的四个不同孔的放射性，测定背景噪音。
在装有所有这些反应物(γ33P-[ATP]、KDR和PLCγ基质)但没有化合物的四个不同孔中测定了总活性对照。
以没有化合物时所测定对照活性抑制百分数表示本发明化合物抑制KDR活性的抑制作用。
每个板中包括化合物SU5614(Calbiochem)(1μM)作为抑制对照。
3、Tie2
使用由人胎盘分离的cDNA作为模型，采用PCR产生了相应于细胞内域氨基酸776-1124的人Tie2编码序列。该序列已加到呈GST融合蛋白质形式的杆状病毒pFastBacGT表达载体中。
在约80％均匀度的纯化GST-Tie2存在下，通过用Tie2使PLC磷酸化的试验，确定分子的抑制作用。该基质是由以GST融合蛋白质形式表达的PLC的SH2-SH3片段组成的。
在20mM MOPS缓冲液，pH7.2中测定Tie2的激酶活性，该缓冲液含有10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT和10mM磷酸甘油。在放在冰上的96-孔FlashPlate板中，每个孔放入由70μl含有100ng GST-Tie2酶的激酶缓冲液组成的反应混合物。然后添加10μl稀释在DMSO中的待试验分子，其最大浓度为10％。对于一定的浓度，每次测定分四个样品进行。添加含有2μg GST-PLC、2μM冷ATP和1μCi33P[ATP]的20μl溶液起动该反应。在37℃培养1小时后，添加1个体积(100μl)200mMEDTA停止该反应。除去培养缓冲液，这些孔用PBS洗涤三次，每次300μl。使用Wallac MicroBeta 1450测定放射性。
计算Tie2活性的抑制，并以没有化合物时测定对照活性计以抑制百分数表示。
4、Aurora 1和Aurora 2
通过使用放射性检测的酶试验，确定化合物对激酶Aurora 1和Aurora 2的抑制作用。
在放射标记的ATP([33P]ATP)存在下，使用微板表面固定镍-鳌合物的96-孔FlashPlate板，通过Numa-组氨酸基质磷酸化作用，评定Aurora1和Aurora 2的激酶活性。加到基质NuMA中的33P磷酸盐量与Aurora 1或Aurora 2酶活性成正比。
蛋白：
在Sanofi-Aventis集团的蛋白生产实验室中生产这些蛋白。
Aurora 1：Aurora-B/INCENP-C3重组配合物，它纯化到约50％，其Aurora-B的N-末端已用组氨酸标记。
Aurora 2：含有N-末端组氨酸尾的整个重组蛋白在E.coli中表达并纯化到82％以上。
NuMA(与有丝分裂器并用的核蛋白)：在E.coli中表达的424个氨基酸片段，其N-末端已用组氨酸标记，并用作两种Aurora酶的基质。
方案：
使用的微板是Flash-Plate板，96孔，镍鳌合物(Perkin Elmer，SMP107型)。
在每孔100μl反应体积中，在10nM Aurora 1或Aurora 2、在缓冲液中的500nM NuMA基质存在下，在37℃下培养待评价产品，该缓冲液由50mM Tris/HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、5mM MgCl2(Aurora-B)或10mMMgCl2(Aurora-A)和1mM DTT组成。
在每个孔中分配80μl酶/基质培养缓冲液，然后再分配10μl不同浓度的待评价产品。通过添加含有0.2μCi[33P]ATP(10μl)的最终1μM ATP引发该反应。培养30分钟后，通过简单除去反应缓冲液停止该反应，每个孔用Tris/HCl缓冲液洗2次，每次300μl。借助Packard Top count型闪烁仪器测定每个孔中的放射性。
Aurora对照酶活性使用在扣出背景噪音(不含酶的反应混合物)后在30分钟内得到的每分钟计数表达。各种试验产品的评定用相对于对照物的Aurora活性抑制百分数表示。
5、CDK2/周期蛋白E：
采用IMAC(固定金属亲和性色谱)纯化CDK2/周期蛋白E-(His)6配合物：
带有CDK2和周期蛋白E(后者包括在C末端的六组氨酸图案)分别编码的人类序列的两种重组杆状病毒，用于共感染昆虫细胞Sf21。开始共感染后2-3天，通过离心收集这些细胞，然后在-40℃下储存直到使用。细胞解冻和机械溶解后，溶解上清液中的配合物采用镍亲和性色谱法(IMAC)进行纯化，然后储存在-80℃下。
96孔规格的CDK2/周期蛋白E Flashplate试验
使用涂有抗生蛋白链菌素的96孔规格板用于检测化合物对CDK2/周期蛋白E激酶活性的活性。
为了进行该试验，含生物素的肽基质、蛋白pRb片段、(生物素-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)在激酶缓冲液中溶解达到浓度1mM(HEPES/NaOH 50mM，NaCl 1mM，MgCl2 5mM，pH 7.5)，以便构成储存于-20℃下储备溶液，为110μl等份试样形式。在试验当天，一份这种溶液解冻并稀释在激酶缓冲液中，该激酶缓冲液含有临时添加到该缓冲液中的1mM二硫苏糖醇，以便达到浓度14.3μM。在每个Flashplate孔中添加70μl这种溶液，以便达到10μM最终基质浓度，这时在100μl最终反应介质的体积内进行酶反应(参见下文)。
使用在分开试管中的1 0mM储备溶液，制备在DMSO中不同浓度的抑制剂(本发明产品)中间稀释液。这样制备出1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM稀释液。1μl各种溶液(或1μl DMSO为对照)转移到试验板的这些孔中。
在每个孔中添加19μl三磷酸腺苷(ATP)与ATPy33P的混合物在激酶缓冲液中的溶液，其浓度是5.26μM总ATP和52.6μCi/ml 33P。每个孔添加10μl 200nM CDK2/周期蛋白E在激酶缓冲液中的溶液起动酶反应，该激酶缓冲液含有1mM二硫苏糖醇(或含有1mM二硫苏糖醇的10μl激酶缓冲液，作为反应空白)
添加了各种反应物后，每个孔的最终体积是100μl，基质的最终浓度是10μM，抑制剂的最终浓度是10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM和0.014μM(根据中间稀释液的浓度)，最终ATP浓度是1μM，最终33P的量是1μCi/孔，最终CDK2/周期蛋白E配合物浓度是20nM。
添加了所有这些反应物之后，在650rpm轨道搅拌下，在30℃下培养试验板。
培养结束时，该板用PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH＝7.4，无钙也无镁，参考号10010-015，Gibco BRL)洗涤三次，每次每个孔300μl。使用PackardTopcount.NXT仪器采用闪烁计数法定量测定加到肽的33P量。通过测定能使酶活性降低50％的抑制剂浓度(CI50)，评定本发明产品的抑制活性。
结果：表1：
| 实施例 | IC 50(nM) | |||||
| FAK | KDR | TIE2 | Aurora A | Aurora B | CDK2 | |
| 1 | 164 | 29 | 4 | 172 | 138 | |
| 2 | 299 | 150 | 21 | 222 | 196 | |
| 5 | 249 | 258 | 47 | 131 | 67 | |
| 7 | 184 | 34 | 9 | 553 | 133 | |
Claims (33)
1.符合下式(I)的产品
式(I)
式中：
1)A和Ar独自地选自：芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基；
2)L选自：键、CO、NH、CO-NH、NH-CO、NH-SO、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH；
3)Y和Z中的一个选自N和NO，且Y和Z中的另一个是C(R5)，和W是C(R6)；
4)R1、R5和R6每个都独自地选自：H、卤素、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N＝C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(＝N(R3))(R2)、C(＝N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)O(R2)、S(O2)N(R2)(R3)；式中每个R2、R3、R4独自地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代杂环基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中当R2和R3同时在R1、R5和R6中的一个上时，它们可以彼此连接构成环；
5)Ra选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基。
2.根据权利要求1所述的产品，式中Ra是H。
3.根据权利要求1所述的产品，式中R1、R5和R6选自H、卤素、OMe和甲基。
4.根据权利要求3所述的产品，式中R1、R5和R6选自H和F。
5.根据权利要求4所述的产品，式中R1、R5和R6是H。
6.根据权利要求5所述的产品，式中Y是N。
7.根据权利要求5所述的产品，式中Y是NO。
8.根据权利要求5所述的产品，式中Z是N。
9.根据权利要求5所述的产品，式中Z是NO。
10.根据权利要求1所述的产品，式中Ar选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，该Ar基被R11取代，式中R11具有与R5相同的意义。
11.根据权利要求10所述的产品，式中R11选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。
12.根据权利要求10所述的产品，式中Ar是未取代的苯基。
13.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的产品，式中L-A选自NH-CO-NH-A和NH-SO2-A。
14.根据权利要求13所述的产品，式中L-A是NH-CO-NH-A。
15.根据权利要求1所述的产品，式中A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基和苯并噻唑基；它任选地被取代。
16.根据权利要求15所述的产品，式中A选自苯基、吡唑基和异唑基；它任选地被取代。
17.根据权利要求16所述的产品，式中A是苯基。
18.根据权利要求13-17中任一项权利要求所述的产品，式中A被选自下述第一取代基取代：烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基，每个任选地被下述取代基取代：(C1-C3)烷基、卤素、O-(C1-C3)烷基。
19.根据权利要求13-18中任一项权利要求所述的产品，式中A被选自下述第二取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、CN、NO2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(C1-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9)；式中R8和R9独自选自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基OH、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(C1-C3)烷基COOM、(C1-C3)烷基SO3M；式中当R8和R9同时不是H时，它们可以连接构成5-7个链节的环，该环含有0-3个选自O、N和S的杂原子；式中M是H或选自Li、Na和K的碱金属阳离子；式中R10是H或任选地被取代的非芳族杂环，它含有2-7个碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子。
20.根据权利要求13-19中任一项权利要求所述的产品，式中A是苯基、吡唑基或异唑基，它被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、S-(C1-C4)卤代烷基取代，式中当A被双取代时，这两个取代基可以彼此连接构成5-7个链节的环，它含有0-3个选自N、O和S的杂原子。
21.根据前述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它可以呈下述形式：
1)非手性，或
2)外消旋，或
3)富含立体异构体，或
4)富含对映异构体；
并可任选地成盐。
22.根据前述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自：
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b)吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
23.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自：
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
24.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自：
3-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-{4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-{4-[3-(2-乙酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，4-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-{4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-{4-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐，
3-[4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，
3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。
25.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-24中任一项权利要求所述的式(I)产品，或该化合物与在药物上可接受的酸的加成盐，或式(I)产品的水合物或溶剂化物。
26.含有上述权利要求中任一项权利要求所述的产品以及在药物上可接受赋形剂的药物组合物。
27.根据权利要求1-24中任一项权利要求所述的产品作为激酶催化的反应的抑制剂的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中激酶选自FAK、KDR、Tie2、Aurora A、Aurora B，和CDK2。
29.根据权利要求28所述的用途，其中激酶选自KDR和Tie2。
30.根据权利要求1-24中任一项权利要求所述的产品在制备用于治疗病理状况的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于病理状况是癌。
32.根据权利要求1所述的通式(I)产品的制备方法，其特征在于下式(V)产品：
进行下述步骤：
a)在3位卤化，然后
b)在3位进行Suzuki偶联反应，得到下式(III)的产品：
c)在2位进行酯的酰胺化反应，得到下式(II)的产品：
d)在3位上进行氨基-苯基基团的酰化反应。
33.下式(II)化合物，作为中间产品：
式中R1、Ra、Z、Y、W是如前面所定义的，用于制备根据权利要求1所述的式(I)产品。
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