KR20070043769A - 치환된 인다졸, 그를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및용도 - Google Patents

치환된 인다졸, 그를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 인다졸, 이를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 키나제 억제 활성을 나타내고, 특히 암에 대한 치료적 활성을 가지는 신규의 특정한 치환된 인다졸에 관한 것이다.
<화학식>
Figure 112007000647019-PCT00089
항암제, 키나제 억제 활성, 치환된 인다졸

Description

치환된 인다졸, 그를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 용도{Substitutied Indazoles, Compositions containing same, preparation and use}
본 발명은 신규한 화합물, 특히 신규한 치환된 인다졸, 그를 포함하는 조성물 및 그의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성 조절을 통해 항암 활성을 나타내는 특정 신규 인다졸에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용되는 시판 중인 화합물의 대다수는 부작용 및 일부 환자에서의 내성과 같은 실질적인 문제를 제기하였다. 이러한 효과는 의약품이 건강한 세포를 제외하고 암성 세포에만 선택적으로 작용하는 경우에는 제한될 수 있다. 따라서, 화학요법의 바람직하지 않은 효과를 억제하는 한 가지 방법은 대사 경로, 또는 암성 세포에서 주로 발현되고 건강한 세포에서는 거의 또는 전혀 발현되지 않는 이러한 대사 경로의 구성 요소에 작용하는 의약품을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다.
단백질 키나제는 특정한 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소 부류이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 광범위하게 조절할 수 있는데, 예를 들어, 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 포함하는 다양한 세포 작용을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제의 활성이 관여하는 다양한 세포 작용 중에서, 어떤 작용들은 암성 질병 및 다른 질병을 치료하기 위한 매력적인 표적이 되기도 한다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제와 관련하여 작용하는 항암 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 활성 조절이 필요한 키나제 중, 오로라2, CDK4, KDR 및 Tie2가 바람직하다.
시판 중인 약품 중 인다졸은 대표성이 약하다.
다음 문헌들은 3번 위치에 아미드, 6번 위치에 치환된 아릴로 치환된 인다졸을 치료적 용도로 사용하는 것을 제안한다.
국제 공개 공보 WO 03/078403는 3번 위치에 아미드로 치환되고, 다수의 병증, 특히 중추신경계 연관 병증을 치료하는데 유용한 인다졸을 개시하고 있다. 암에 대한 사용도 청구하고 있긴 하지만, 입증되지는 않았다.
국제 공개 공보 WO 03/051847는 3번 위치에 아미드로 치환되고, 다수의 병증, 특히 중추신경계 연관 병증을 치료하는데 유용한 인다졸을 개시하고 있다. 암에 대한 사용도 청구하고 있긴 하지만, 입증되지는 않았다.
놀랍게도, 3번 위치에 치환기 NH-M-R3 (여기서, M 및 R3은 하기 정의됨)으로, 6번 위치에 치환된 헤테로방향족 또는 방향족 기로 치환된 인다졸이 키나제, 특히 KDR 및 Tie2에 대하여 상당한 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명의 한 이점은 인다졸의 6번 위치가 적절한 잔기로 치환되면 KDR 및 Tie2 키나제가 실질적으로 억제된다는 것을 발견한 점이다. 본 발명의 다른 이점은 인다졸의 3번 위치가 치환기 NH-M-R3 (여기서, M 및 R3는 하기 정의됨)으로 치환되는 것이 상기 두 키나제에 대한 만족할만한 억제 활성을 수득하는 결정적 요소라는 것을 발견한 점이다. 따라서, 인다졸의 3번 위치의 관능기의 변화는 전체적으로 KDR 및 Tie2 억제 활성의 감소를 야기한다.
또한, 본 발명의 다른 이점은 인다졸이 적절한 잔기로 정확하게 치환된 경우라도, 만족할만한 억제 활성을 보존하기 위해서는, 인다졸의 1번 위치의 질소는 필수적으로 치환되지 않아야한다는 것을 밝혀낸 점이다.
이러한 화합물은 하기 화학식 I에 해당한다.
Figure 112007000647019-PCT00001
상기 식에서,
1) A는 H, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
2) Ar는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) L은 결합, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, 　NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH 및 NH-CO-NH-CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
4) M은 결합, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO 및 CO-CH2-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
5) R3은 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
6) R4, R5 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2) 및 S(O2)N(R2)(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R2, R1 및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때, R2 및 R1이 R4, R5 및 R7 중 어느 하나 상에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, Ar-L-A는 유리하게는 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112007000647019-PCT00002
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 C-R11이고, R11은 H, 할로겐, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2) 및 S(O2)N(R2)(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, R2, R1 및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때, R2 및 R1이 R11상에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
치환기 R11은 바람직하게는 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4, R5 및 R7은 유리하게는 H, F, Cl, Br 및 메틸로부터 선택된다.
R7은 바람직하게는 F, Cl, Br 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, F가 더욱 특히 바람직하다. 이는 R7이 불소 원자로 치환되면 생화학적 활성, 특히 키나제, 특히 Tie2 및 KDR에 대한 억제 활성이 현저하게 개선되기 때문이다.
L-A는 유리하게는 NH2, NH-A, NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 선택된다.
바람직한 치환기 A는 유리하게는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환기들은 임의로는 치환된 것일 수 있다.
더욱 바람직한 치환기 A는 페닐, 이속사졸릴, 치환된 페닐 및 치환된 이속사졸릴로부터 선택된다.
A는 바람직하게는 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치환기로 치환된다.
A는 바람직하게는 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬 -(R10), (C1-C3)알킬-COOH 및 N(R8)(R9) (여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬COOM 및 (C1-C3)알킬SO3M로부터 선택되고, R8 및 R9가 동시에 H 이외의 것인 경우, 이들은 결합하여 고리를 형성할 수 있으며; M은 H이거나, Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속 양이온이고; R10은 H이거나, 2 내지 7개의 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 치환기로 치환된다.
키나제 활성이 억제되도록 하기에 특히 효과적인 치환기 A는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬 및 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 이속사졸릴로부터 선택된다.
또한, 바람직한 치환기 M은 유리하게는 결합, CO, CO-NH 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R3는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 특히 바람직한 R3는 치환된 헤테로아릴이다. 치환된 헤테로아릴 중에서, 티에닐, 피롤릴, 푸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴 및 피리다지닐을 헤테로아릴로 선택할 수 있다.
R4 및 R5는 유리하게는 H이다. 이는 R4 및 R5가 H인 경우에 KDR 및(또는) Tie2 키나제에 대한 활성이 현저하게 개선되며, 일반적으로 용해도가 개선된다는 것이 관찰되었기 때문이다.
원하는 억제 활성 조건에 해당하는 허용가능한 화합물은
1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-{6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일}(티오펜-3-일-카르복스아미드); 및
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
원하는 억제 활성 조건에 해당되고, R7가 할로겐 이외의 것인 유사체보다 실제로 더 우수한 활성을 나타내는, R7가 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 불소인 다른 허용가능한 화합물은
1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{4-[7-플루오로-3-(티오펜-3-일-카르보닐아미노)-1H-인다졸-6-일]페닐}우레아;
N-{6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-7-플루오로-1H-인다졸-3-일}(티오펜-3-일-카르복스아미드);
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미 드;
1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{4-[4,5,7-트리플루오로-3-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-1H-인다졸-6-일]페닐}우레아; 및
N-[6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일](티오펜-3-일카르복스아미드)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은
1) 비-키랄성,
2) 라세미체,
3) 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
4) 거울상이성질체가 풍부한 형태
로 존재할 수 있으며, 임의로는 염 형태로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 병증, 특히 암을 치료하는데 유용한 의약품을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 선택한 투여 방식에 따른 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 치료용 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태, 또는 리포좀 형태로 존재할 수 있다.
고형 조성물로 언급할 수 있는 것은 산제, 젤라틴 캡슐 및 정제이다. 경구형 중에서는, 위장 내의 산성 환경에 대하여 보호된 고체 투여형을 포함할 수 있다. 고체 투여형에 사용되는 담체는 특히 인산염 및 탄산염과 같은 무기 담체, 또는 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체와 같은 유기 담체로 이루어진다. 액체 형 태는 용액, 현탁액 또는 분산액으로 이루어진다. 분산형 담체로서, 대안적으로 물, 유기 용매 (에탄올, NMP 등), 계면활성제와 용매의 혼합물, 또는 착화제와 용매의 혼합물을 포함한다.
액체 형태는 바람직하게는 주사가능하며, 결과적으로 이러한 용도에 허용가능한 제형을 가질 것이다.
주사에 의한 허용가능한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내 및 피하 경로이고, 정맥내 경로가 통상 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자에 대한 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 처방의에 의하여 조정될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 항암제와 혼합물로 투여될 수 있다. 가능한 조합은 하기와 같다:
- 알킬화제, 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스텝토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민;
- 백금 유도체, 예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 항생제, 예컨대 블레오마이신, 미토마이신 및 다크티노마이신;
- 항-미세소관 제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 탁소이드 (파클리탁셀 및 도세탁셀);
- 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루시빈, 미톡산트론 및 로속산트론;
- 토포이소머라제 I군 및 II군 억제제, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스;
- 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, UFT 및 플록스우리딘;
- 사이티민 유사체, 예컨대 5-아자사이티딘, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토뮤린 및 6-티오구아닌;
- 아데노신 유사체, 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트;
- 메토트렉세이트 및 폴린산;
- 다양한 효소 및 화합물, 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴, 헤르셉틴, 및 에스트로겐계 및 안드로젠계 호르몬; 및
- 항-혈관제, 예컨대 콤브레타스틴 또는 콜치신 및 그의 전구 약물의 유도체.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 병용할 수도 있다. 이러한 치료들은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료는 치료할 환자의 기능에 따라 처방의에 의하여 조정될 것이다.
본 발명의 생성물은 키나제에 의하여 촉매되는 반응을 억제하기 위한 약제로 유용하다. KDR 및 Tie2는 본 발명의 생성물이 억제제로서 특히 유용한 키나제이다.
상기 키나제들이 선택된 이유를 하기에 기재한다.
KDR
VEGF-R2 (혈관내피 성장 인자 수용체 2)로도 알려진 KDR (키나제 삽입 도메인 수용체)는 내피 세포에서만 발현된다. 이 수용체는 혈관신생 성장 인자 VEGF에 결합하여, 그의 세포내부 키나제 도메인을 활성화시킴으로써 신호 전달에서의 중계자로 작용한다. VEGF-R2의 키나제 활성을 직접 억제시키면 외래 VEGF (혈관내피 성장 인자)의 존재하에서 혈관 신생을 감소시킬 수 있다 (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). 이러한 작용은 특히 VEGF-R2 돌연변이체를 이용하여 입증되었다 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). VEGF-R2 수용체는 성인에서 VEFG의 혈관신생적 활성에 관계된 것을 제외하고 어떠한 기능도 가지지 않은 것처럼 보이지는 않는다. 결과적으로, VEGF-R2의 키나제 활성의 선택적 억제제는 약간의 독성만을 나타내어야 한다.
이러한 혈관신생과 같은 동적 작용에서의 중심적 역할 외에도, 최근의 연구 결과는 VEGF가 발현되면 화학요법 및 방사선요법 후에 종양 세포가 생존하는 것에 기여한다는 것을 제안하여, KDR 억제제와 다른 약제의 잠재적인 상승 효과를 암시하였다 (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie2
Tie-2 (TEK)는 내피 세포에 특이적인 티로신 키나제 수용체 군의 구성원이다. Tie2는 수용체와 자가 인산화와 세포 전달을 촉진하는 효능제 (안지오포이에틴 1 또는 Ang1) [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] 및 길항제 (안지오포이에틴 2 또는 Ang2) [P.C. Maisonpierre et al . (1997) Science 277, 55-60] 양 자 모두에 대하여 티로신 키나제 활성을 가지는 것으로 알려진 첫번째 수용제이다. 안지오포이에틴 1은 신생혈관 형성의 최종 단계에서 VEGF와 상승효과적으로 작용할 수 있다 [Asahara T. Circ . Res .(1998) 233-240]. Tie2 또는 Ang1의 발현에 대한 넉아웃체 실험 및 유전자 조작에 의하여 혈관형성 이상을 보이는 동물을 얻었다 [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev . 8, 1897-1909 and C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. Ang1이 그의 수용체에 결합하면 신생혈관 형성 및 혈관주위세포와 평활근 세포를 혈관으로 끌어들이는 것에 필수적인 Tie2의 키나제 도메인의 자가 인산화가 일어나며, 이러한 현상은 신생 혈관의 성숙 및 안정화에 기여한다 [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. 문헌[Lin et al (1997) J. Clin. Invest . 100, 8: 2072-2078 and P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]은 유방암 및 흑색종 이종이식 모델에서 아데노 바이러스를 감염시키거나 Tie-2 (Tek)의 세포외부 도메인을 주입하면 종양 성장 및 혈관화가 억제되고, 폐 전이도 감소하는 것을 증명하였다.
Tie2 억제제는 부적절하게 신생혈관 형성이 일어나는 상황 (예를 들어, 당뇨망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종, 황반변성으로 인한 만성 신생혈관 형성, 류마티스 관절염, 영아 혈관종 및 암)에서 사용될 수 있다.
CDK
세포 주기의 진행은 종종 사이클린 군에 속하는 단백질과의 상호작용에 의하여 활성화되어, 기질을 인산화시킴으로서 활성화가 종료되고, 궁극적으로 세포 분열로 완료되는 사이클린-의존 키나제 (CDK)에 의하여 조절된다. 또한, 활성화된 내생 CDK 억제제 (INK4 및 KIP/CIP 군)은 CDK 활성을 음성적으로 조절한다. 정상 세포의 성장은 CDK 활성화제 (사이클린)와 내생 CDK 억제제의 균형에 기인한다. 다수의 암 종류에서, 이러한 세포-주기 조절자 다수의 이상 활성 및 발현이 보고되었다.
사이클린 E는 Cdk2 키나제를 활성화시키며, 이는 그 결과로서 단백질 pRb (망막모세포종 단백질)을 인산화하여, 세포 분열 및 S기로의 전이에 비가역적으로 관여하도록 작용한다 (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21(6); 487-498). CDK2 키나제 및 가능하게는 CDK3 키나제도 G1기의 진행 및 S기로의 진입에 필수적이다. 사이클린 E와 복합체를 형성하는 동안, 이들은 pRb의 과인산화를 유지하여, G1기가 S기로 진행되도록 돕는다. 사이클린 A와의 복합체에서, CDK2는 E2F의 불활성화에 일부 기여하며, S기가 진행되는데 필요하다 (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3).
CDK1/사이클린 B 복합체는 G2기에서 M기 사이의 세포 주기 진행을 조절한다. CDK1/사이클린 B 복합체의 음성 조절은 정상 세포에서 G2기가 적합하고 완벽하게 일어나기 전에 S기로 진입하는 것을 방지한다 (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687).
CDK 활성 조절의 수준이 존재한다. 사이클린-의존 키나제 활성화제 (CAK)는 CDK에 대하여 양성 조절 작용을 한다. CAK는 CDK의 트레오닌 잔기를 인산화시켜서, 대상 효소가 완전히 활성 상태가 되도록 한다.
세포 주기에 관여하는 분자에 결함이 존재하면 CDK의 활성화 및 세포 주기의 진행을 일으키므로, 암성 세포에서 세포 성장을 억제하기 위하여 CDK 효소의 활성을 억제하고자 하는 것이 통상적이다.
오로라
효모 및 초파리에서 염색체 분리 및 방추사 조립에 관여하는 많은 단백질을 동정하였다. 이들 단백질이 파괴되면 염색체의 비분리 및 단극화되거나 붕괴된 방추사가 나타난다. 이러한 단백질 중에서, 각각 초파리 및 효모(S. cerevisiae)로부터의 오로라 및 Ipl1를 포함하는 특정 키나제가 염색체 분리 및 중심체 분리에 필수적이다. 최근 효모 Ipl1의 인간 유사체가 다수의 실험실에서 클로닝 및 특성화되었다. 오로라2, STK15 또는 BTAK라고 불리우는 상기 키나제는 세린/트레오닌 키나제 군에 속한다. 비스초프 (Bischoff) 등은 오로라2가 종양발생성이며, 인간 직장결장암에서 증폭된다는 것을 증명하였다 (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). 이는 상피 종양이 관여하는 암, 예컨대 유방암에서 예증되었다.
정의
"할로겐"이란 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원소이다.
"알킬"이란 탄소원자수 1 내지 12의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. 치환기 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸-펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 알킬 치환기의 예이다.
"알킬렌"이란 1개 이상의 불포화 결합과 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. 치환기 에틸레닐, 1-메틸에틸레닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, Z-1-메틸프로프-1-에닐, E-1-메틸프로프-1-에닐, Z-1,2-디메틸프로프-1-에닐, E-1,2-디메틸프로프-1-에닐, 부타-1,3-디에닐, 1-메틸리데닐프로프-2-에닐, Z-2-메틸부타-1,3-디에닐, E-2-메틸부타-1,3-디에닐, 2-메틸-1-메틸리데닐프로프-2-에닐, 운데크-1-에닐 및 운데크-10-에닐이 알킬렌 치환기의 예이다.
"알키닐"이란 인접한 한 쌍의 탄소 원자에 의하여 함유되는 2개 이상의 불포화 결합과 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. 치환기 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 및 부트-1-이닐이 알키닐 치환기의 예이다.
"아릴"이란 탄소원자수 6 내지 14인 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 치환기를 의미한다. 치환기 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 안트라센-9-일 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일이 아릴 치환기의 예이다.
"헤테로아릴"이란 1 내지 13개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 모노- 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 치환기를 의미한다. 치환기 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조 [b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카르바졸릴 및 아크리딜이 헤테로아릴 치환기의 예이다.
본 명세서에서 "헤테로원자"라는 용어는 탄소 외의 2가 이상의 원자를 지칭한다. N, O, S 및 Se가 헤테로원자의 예이다.
"시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환상 탄화수소 치환기를 지칭한다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 및 퍼히드로나프틸 치환기가 시클로알킬 치환기의 예이다.
"헤테로시클릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환상 탄화수소 치환기를 지칭한다. 바람직하게는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환상 탄화수소 치환기는 모노시클릭이며, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 것이다.
"치환된"이라는 용어는 H 이외의 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알키닐, OH, O-알킬, O-알킬렌, O-아릴, O-헤테로아릴, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, SH, S-알킬, S-아릴, S(O2)H, S(O2)-알킬, S(O2)-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO3-아릴, CHO, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)OH, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, OC(O)-알킬, OC(O)-아릴, C(O)NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, NHCHO, NHC(O)-알킬, NHC(O)-아릴, NH-시클로알킬 및 NH-헤테 로시클릴을 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 유기 화학적 통상법을 기반으로 제조될 수 있다. 하기 반응식 1은 실시예 6에 사용된 제조 방법을 도시한 것이다. 이는 본 발명에서 청구된 화합물 제조 방법과 관련하여, 그 범위에 어떠한 제한도 가하지 않는다.
Figure 112007000647019-PCT00003
상기 기재한 본 발명에 따른 방법을 실시하기 위하여, 아미노 및 카르복실기 에 대한 보호기를 도입하고, 부가 반응을 피하기 위하여 알콜 관능기에 대한 보호기를 도입하는 것이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 이들 기는 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고 제거될 수 있는 기이다. 아미노 관능기에 대한 보호기의 예로는 요오도트리메틸실란으로 재생될 수 있는 tert-부틸 카르바메이트; 산성 매질 (예를 들어, 염산) 중에서 재생될 수 있는 아세틸을 포함한다. 카르복실 관능기에 대한 보호기로 가능한 것은 에스테르 (예를 들어, 메톡시메틸에스테르 또는 벤질 에스테르)를 포함한다. 알콜 관능시에 대한 보호기로 가능한 것은 산성 매질 중에서, 또는 촉매적 수소화에 의하여 재생될 수 있는 에스테르 (예를 들어, 벤조일 에스테르)를 포함한다. 사용할 수 있는 다른 보호기는 문헌[T.W. Greene et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 단리되고, 통상적으로 알려진 방법, 예컨대 결정화, 크로마토그래피 또는 추출로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 및 구조이성질체도 본 발명의 일부를 구성한다.
염기성 잔기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 임의로는 용매, 예를 들어, 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매와 같은 유기 용매 내의 유기 또는 무기산의 작용에 의하여 이러한 유기 또는 무기산과의 부가염으로 전환될 수 있다.
산성 잔기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 임의로는 그 자체로 알려진 방법에 따라 금속 염 또는 질소성 염기와의 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 용매 중에서 금속 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기), 암모니아, 아민 또는 아민 염을 화학식 I의 화합물에 작용시켜 수득할 수 있다. 형성된 염은 통상법으로 분리된다.
이러한 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명에 따른 화합물이 1 이상의 유리 염기 관능성을 나타내는 경우, 유기 또는 무기산과 상기 생성물을 반응시켜, 제약적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 염은 클로라이드, 니트레이트, 술페이트, 히드로젠 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠 포스페이트, 디히드로젠 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 아크릴레이트, 4-히드록시부티레이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 데카노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 락테이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 세바케이트, 수베레이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 크실렌술포네이트, 살리실레이트, 신나메이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, 글루구로네이트 및 갈락투로네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물이 1 이상의 유리 산성 관능성을 나타내는 경우, 유기 또는 무기 염기와 상기 생성물을 반응시켜 제약적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Li, Na, K, Mg 및 Ca의 수산화물, 및 염기성 아민 화합물, 예컨대, 암모니아, 아르 기닌, 히스티딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 트리에틸아민을 포함한다.
염 형태, 특히 염산염 형태로 제조되는 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 따라 유기 또는 무기 염기의 작용에 의하여 염 형태를 벗어날 수 있다.
본 발명을 또한 본 발명을 예시하기 위한 하기 실시예에 의하여 기재한다.
HP 1100 장치에 연결된 마이크로매스(Micromass) 모델 LCT 기로 LC/MS 분석을 수행하였다. 생성물의 존재도를 200 내지 600 nm의 파장 범위에서 HP G1315A 다이오드 어레이 탐지기 및 세덱스(Sedex) 65 광산란 탐지기를 이용하여 측정하였다. 질량 스펙트럼을 180 내지 800 nm 범위에 걸쳐 수득하였다. 데이터를 마이크로매스 매스링스(Micromass MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 하이퍼실(Hypersil) C18 컬럼, 3 ㎛ (50 x 4.6 mm) 상에서 TFA 0.05% (v/v)를 함유하는 물 중 트리플루오로아세트산 (TFA) 0.05% (v/v)를 함유하는 아세토니트릴 5% 내지 90%의 선형 구배로 1 mL/분의 속도로 3.5분에 걸쳐 용리하여 분리를 실시하였다. 컬럼의 재-평형형성을 위한 시간을 포함한 총 분석 시간은 7분이었다.
플랫폼 II (마이크로매스) 기 상에서 전자스프레이(ES+) 기법을 이용하여 MS 스펙트럼을 측정하였다. 관찰된 주요 이온을 기재하였다.
메틀러(Mettler) FP63 기 상에서 30 내지 300℃ 범위에서 분당 2℃씩 증가시키면서 모세관법을 이용하여 융점을 측정하였다.
LC / MS 에 의한 정제:
생성물은 워터스 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 리에이젼트 매니저 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동 주입기, 2개의 레오딘 랩프로(Rheodyne LabPro) 모델 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 어레이 탐지기, 워터스 모델 ZMD 질량분석기 및 길슨(Gilson) 모델 204 분획 수집기로 이루어진 워터스 프랙션스링스(Waters FractionsLynx) 기를 사용하여 LC/MS로 정제될 수 있다. 상기 시스템은 워터스 프랙션링스(FractionLynx) 소프트웨어로 제어된다. 한쪽 컬럼은 트리플루오로아세트산 0.07% (v/v)를 함유하는 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 재생되는 동안 다른 컬럼은 분리 과정을 수행하는, 두 개의 워터스 시메트리(Symmetry) 컬럼 (C18, 5M, 19 x 50 mm, 카탈로그 번호 186000210) 상에서 교대로 분리가 수행된다. 컬럼을 트리플루오로아세트산 0.07% (v/v)를 함유하는 물 중 트리플루오로아세트산 0.07% (v/v)를 함유하는 아세토니트릴 5% 내지 95%의 선형 구배로 10 mL/분의 유속으로 용리시킨다. 분리 컬럼의 출구에서, 용출액의 1/1000을 LC 패킹 아큐레이트(Packing Accurate)로 분리하고, 메틸 알콜로 0.5 mL/분의 속도로 희석한 뒤, 75%를 다이오드 어레이 탐지기로, 나머지 25%를 질량분석기로 보내어 탐지기로 보낸다. 나머지 용출액 (999/1000)은 프랙션링스 소프트웨어에 의하여 원하는 생성물의 질량이 탐지될 때까지 흘러나오는 용출액을 버리는 분획 수집기로 보낸다. 원하는 생성물의 분자식을 프랙션링스 소프트웨어에 공급하면, 탐지된 질량 신호가 [M+H]+ 및(또는) [M+Na]+ 이온에 해당할 때, 생성물을 수집한다. 어떤 경우에는, LC/MS 분석의 결과에 따라, [M+2H]++에 해당하는 강렬한 이온이 탐지되는 경우, 계산된 분자량의 절반 (MW/2)에 해당하는 값도 프랙션링스 소프트웨어에 공급하였다. 이러한 조건 하에서는, [M+2H]++ 및(또는) [M+Na+H]++ 이온의 질량 신호가 탐지되는 경우에 수집을 실시하였다. 생성물은 무게를 측정한 유리 튜브에 수집하였다. 수집 후, 사반트(Savant) AES 2000 또는 제네바크 HT8 원심분리 증발기에서 용매를 증발시키고, 용매 증발 후 튜브의 중량을 측정하여 생성물의 질량을 측정하였다.
실시예 1
1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아 히드로클로라이드
Figure 112007000647019-PCT00004
1-(4-{3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 0.4 g을 에탄올 중 37% 염산 (4.2 mL)과 함께 24시간 동안 환류하여 가수분해하여 1-[4-(3-아미노플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 히드로클로라이드를 수득하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 아세토니트릴 10 mL과 함께 교반한 뒤, 고온의 메탄올 7 mL로부터 재결정화하였다. 여과한 뒤 진공 건조하 여, 1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 히드로클로라이드 70 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00005
1-(4-{3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6- 일}페닐 )-3-(2- 플루오로 -5-트 리플루오로메틸페 닐) 우레아
테트라히드로푸란 70 mL 중 6-(4-아미노페닐)-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸 히드로클로라이드 1.72 g 및 트리에틸아민 0.65 mL의 용액을 아르곤 대기 하에서 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 0.67 mL과 천천히 혼합하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 3.5시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (60; 35-70 μM) 상에서 디클로로메탄/메탄올 (97/3 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-{3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 0.4 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=540 [MH+]
6-(4- 아미노페닐 )-3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 히드로클로라이드
메탄올 30 mL 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일) 카르보닐아미노]-1H-인다졸 4.2 g의 용액을 4N 염산성 디옥산 12 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근에서 14시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 이소프로필 에테르 25 mL과 교반하고, 흡입으로 여과 및 처리하여 6-(4-아미노페닐)-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸 히드로클로라이드 3.45 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=335 [MH+]
6-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1-[3-(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H-인다졸
디옥산 350 mL 중 6-브로모-1-[(티오펜-3-일)카르보닐]-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]인다졸 6 g의 용액을 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)페닐보론산 4.93 g과 혼합하였다. 물 90 mL 중 탄산나트륨 4.12 g의 용액을 가한 뒤, 테트라키스페닐포스핀팔라듐 1.93 g을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 교반한 뒤, 증류수 120 mL에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 감압하에서 농축하여, 고체 13.18 g을 수득하였고, 이를 실리카 컬럼 (60; 35-70 μM) 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (60/40 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸 4.2 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=435 [MH+]
6-브로모-1-[(티오펜-2-일)카르보닐]-3-[(티오펜-2-일) 카르보닐아미노 ] 인다졸
피리딘 250 mL 중 6-브로모-3-아미노-1H-인다졸 10 g의 용액을 3-티오펜카르복실산 클로라이드 13.8 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 25℃ 부근의 온도에서 16시간 동안 교반한 뒤, 물 400 mL에 부었다. 그런 다음 현탁액을 여과하고, 생성물을 2 x 80 mL의 물로 세척한 뒤, 흡입 처리하고 건조하여, 6-브로모-1-[(티오펜-2-일)카르보닐]-3-[(티오펜-2-일)카르보닐아미노]인다졸 19.27 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=433 [MH+]
6-브로모-3-아미노-1H- 인다졸
에탄올 300 mL 중 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 10 g의 용액을 히드라진 수화물 7.29 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 환류하여 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 증류수 200 mL 중에서 30분 교반하였다. 현탁된 고체를 여과로 단리하고, 물로 세척하고, 흡입 처리하였다. 진공건조한 뒤, 6-브로모-3-아미노-1H-인다졸 10 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=213 [MH+]
융점: 249℃
실시예 2
1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-2,3- 디클로로벤젠술폰아미드 히드로 클로라이드
Figure 112007000647019-PCT00006
3-티오펜카르복실산 {6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일}아미드 0.54 g을 에탄올 40 mL 중 37% 염산 (5 mL)과 함께 24시간 동안 환류하여 가수분해하여 1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 수득하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 아세토니트릴 10 mL과 함께 교반하였다. 여과한 뒤 이소프로필 에테르 10 mL로 세척하여, 1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 0.46 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00007
실시예 3
3- 티오펜카르복실산 {6-[4-(2,3- 디클로로벤젠술포닐아미노 ) 페닐 ]-1H- 인다졸 -3-일}아미드
Figure 112007000647019-PCT00008
피리딘 69 mL 중 6-(4-아미노페닐)-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸 히드로클로라이드 1.72 g의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 23 mL 중 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 1.14 g의 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 3시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 건조 잔류물을 에틸 아세테이트에 희석하고, 물로 세척한 뒤, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 수득한 포움을 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (96/2/2 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-티오펜카르복실산 {6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일}아미드 0.69 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00009
실시예 4
6-(4- 아미노페닐 )-7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 히드로클로라이드
Figure 112007000647019-PCT00010
메탄올 20 mL 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-7-플루오로-1H-인다졸 0.63 g의 용액을 4N 염산성 디옥산 1.74 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 14시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 이소프로필 에테르 10 mL과 교반하고, 여과로 단리한 뒤, 흡입 처리하여 6-(4-아미노페닐)-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-7-플루오로-1H-인다졸 히드로클로라이드 0.52 g를 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00011
6-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1-[3-(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-7-플 루오 로-1H- 인다졸
피리딘 10 mL 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-3-아미노-7-플루오로 -1H-인다졸 0.54 g의 용액을 15℃에서 3-클로로카르보닐티오펜 0.23 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 12시간 교반한 뒤, 디클로로메탄 50 mL로 희석하고, 4 x 50 ml 증류수로 희석하였다. 그후 유기상을 감압하에서 농축하였다. 수득한 고체 잔류물을 이소프로필 에테르 10 mL과 함께 교반하고, 여과하고, 흡입 처리하여 6-(4-아미노페닐)-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-7-플루오로-1H-인다졸 0.63 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00012
3-아미노-7- 플루오로 -6-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1H- 인다졸
무수 에탄올 25 mL 중 2,3-디플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)벤조니트릴 0.8 g의 용액을 히드라진 수화물 0.35 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 19시간 용매 환류하여 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 증류수 25 mL과 함께 교반하고, 여과한 뒤, 2 x 5 ml 디클로로메탄으로 세척하였다. 흡입 처리한 뒤, 3-아미노-7-플루오로-6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1H-인다졸 0.54 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00013
2,3- 디플루오로 -4-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 ) 벤조니트릴
디옥산 60 ml 중 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸술포닐옥시벤조니트릴의 용액을 아르곤 대기 하에서 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)페닐보론산 1.24 g과 혼합하였다. 물 15 mL 중 탄산나트륨 1.03 g의 용액을 가한 뒤, 테트라키스페닐포스핀팔라듐 0.48 g을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 교반한 뒤, 증류수 80 mL에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 감압하에서 농축하여, 2,3-플루오로-4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)벤조니트릴 0.8 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00014
2,3- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸술포닐옥시벤조니트릴
디메틸포름아미드 20 mL 중 2,3-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴 2 g의 용액을 수소화나트륨 0.43 g과 소량씩 혼합하였다. 주위 온도에서 10분간 교반한 뒤, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 4.84 g을 가하였다. 20℃ 부근의 온도에서 10시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 증류수 100 mL에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 감압하에서 농축하여, 오일 3.68 g을 수득하였으며, 이를 실리카 컬럼 (60; 35-70 μM) 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (92/8 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸술포닐옥시벤조니트릴 0.52 g을 수득하였 으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00015
실시예 5
3- 티오펜카르복실산 {6-[4-(2,3- 디클로로벤젠술포닐아미노 )-7- 플루오로페닐 ]-1H- 인다졸 -3-일} 아미드
Figure 112007000647019-PCT00016
피리딘 20 mL 중 6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸 히드로클로라이드의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 6.5 mL 중 2,3-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.315 g의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 16시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 건조 잔류물을 디클로로메탄에 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 수득한 포움을 디클로로메탄/ 메탄올/아세토니트릴 (96/2/2 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-티오펜카르복실산 {6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)-7-플루오로페닐]-1H-인다졸-3-일} 아미드 0.2 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00017
실시예 6
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(2-플루오로-5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00018
테트라히드로푸란 80 mL 중 6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸 히드로클로라이드 0.88 g의 용액을 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 0.46 g 및 트리에틸아민 0.636 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 12시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 실리카 컬럼 (60; 35-70M) 상에서 디클로로메탄/아세토니트릴/메탄올 (96/2/2 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 0.51 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00019
실시예 7
1-[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아 히드로클로라이드
Figure 112007000647019-PCT00020
1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 에탄올 중 37% 염산 (4.2 mL)과 함께 24시간 환류하여 가수분해하여 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 히드로클로라이드를 수득하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 아세토니트릴 15 mL과 함께 교반하고, 여과한 뒤 진공 건조하여, 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 히드로클로라이드 0.38 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00021
실시예 8
1-[4-(3-아미노-1H- 인다졸 -6-일)-7- 플루오로페닐 ]-2,3- 디클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure 112007000647019-PCT00022
3-티오펜카르복실산 {6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)-7-플루오로페닐]-1H-인다졸-3-일}아미드 0.15 g을 에탄올 11 mL 중에서 37% 염산 (1.36 mL)과 함께 16시간 환류하여 가수분해하여 1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-7-플루오로페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 수득하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 아세토니트릴 5 mL과 함께 교반하였다. 여과하여, 1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-7-플루오로페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 90 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00023
실시예 9
1-(4-{4,5,7- 트리플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일}- 페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00024
테트라히드로푸란 10 mL 중 6-(4-아미노페닐)-4,5,7-트리플루오로-1-[3-[(티오펜-3-일)-카르보닐아미노]-1H-인다졸 히드로클로라이드 0.175 g의 용액을 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 84.5 mg 및 트리에틸아민 58 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 16시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 15 mL 중에서 교반한 뒤, 여과하고 흡입 처리하여 1-(4-{4,5,7-트리플루오로-3-[(티오펜-3-일)-카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 29 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00025
6-(4- 아미노페닐 )-4,5,7- 트리플루오로 -1-[3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 히드로클로라이드
메탄올 10 mL 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 0.65 g의 용액을 4N 염산성 디옥산 1.66 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 48시간 교반한 뒤, 여과하고 흡입 처리하여 6-(4-아미노페닐)-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 히드로클로라이드 0.21 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=389 [MH+]
6-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노페닐 )-1-[3-(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-4,5,7-트 리플 루오로-1H- 인다졸
디옥산 40 mL 중 6-브로모-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 0.5 g의 용액을 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)페닐보론산 0.31 g과 혼합하였다. 물 5 mL 중 탄산나트륨 0.42 g의 용액을 가한 뒤, 테트라키스페닐포스핀팔라듐 0.184 g을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 42시간 교반한 뒤, 증류수 40 mL에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 뒤, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 유기상을 감압하에서 농축하여 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 컬럼 (60; 35-70 μM) 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (50/50 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 0.65 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=489 [MH+]
6- 브로모 -1-[3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-4,5,7- 트리플루오로 -1H- 인다졸
디옥산 130 mL 중 6-브로모-1-[(티오펜-3-일)카르보닐]-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로인다졸 1.8 g의 용액에 물 45 mL 중 탄산나트륨 1.1 g의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하여 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 컬럼 (60; 35-70 μM) 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (85/15 부피비) 혼합물로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-[3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 0.32 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=377 [MH+]
6- 브로모 -1-[(티오펜-3-일)카르보닐]-3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-4,5,7-트 리플루오로 인다졸
피리딘 60 mL 중 6-브로모-3-아미노-4,5,7-1H-인다졸 3 g의 용액을 티오펜-3-카르복실산 클로라이드 3.3 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 25℃ 부근의 온도에서 16시간 동안 교반한 뒤, 물 120 mL에 부었다. 현탁액을 2 x 100 mL 디클로로메탄으로 세척한 뒤 여과하고, 흡입 처리하고 건조하여, 6-브로모-1-[(티오펜-3-일)카르보닐]-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-4,5,7-트리플루오로인다졸 1.85 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=487 [MH+]
6- 브로모 -3-아미노-4,5,7-1H- 인다졸
에탄올 90 mL 중 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로벤조니트릴 5 g의 용액을 히드라진 수화물 9.7 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류하여 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 증류수 80 mL 중에서 30분간 교반하였다. 현탁된 고체를 여과로 단리한 뒤, 물로 세척하고, 흡입 처리한 뒤 에틸 에테르 200 mL로 적정하고, 여과로 단리하여, 6-브로모-3-아미노-4,5,7-1H-인다졸 1.03 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES+): m/z=267 [MH+]
실시예 10
1-(4-{3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00026
실시예 1에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 황색 고체로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00027
실시예 11
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일}-2- 플루오로페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00028
테트라히드로푸란 30 mL 중 (7-플루오로-6-{3-플루오로-4-아미노페닐}-1H-인다졸-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 0.610 g의 용액을 2-플루오 로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 0.3 g 및 트리에틸아민 0.211 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 12시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 실리카 컬럼 상에서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (50/50 부피비)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 뒤, 용매를 증발시켜, 황색 분말 0.287 g을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 이로써 백색 고체 형태의 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 0.154 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스(BRUKER AVANCE) DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00029
(7- 플루오로 -6-{3- 플루오로 -4- 아미노페닐 }-1H- 인다졸 -3-일)-티오펜-3- 카르복스아미드
메탄올 30 mL 중 (7-플루오로-6-{3-플루오로-4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐}-1H-인다졸-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 0.99 g의 용액을 주위 온도에서 디 옥산 중 4N 염산 용액 2.63 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 40℃로 4시간 가열한 뒤, 감압하에서 건조 상태까지 농축하였다. 수득한 고체를 이소프로필 에테르로 적정하고, 여과로 단리하였다. 진공 건조하여 황색 고체 형태의 (7-플루오로-6-{3-플루오로-4-아미노페닐}-1H-인다졸-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 0.99 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=370 [M+]
(7- 플루오로 -6-{3- 플루오로 -4- tert - 부틸옥시카르보닐아미노페닐 }-1H- 인다졸 -3-일)티오펜-3- 카르복스아미드
피리딘 34 mL 중 tert-부틸 [4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트 1.5 g의 용액을 15℃에서 티오펜-3-카르보닐 클로라이드 0.61 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 18시간 교반한 뒤, 증류수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 증류수로 수 회 세척한 뒤, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤, 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 이로써, 크림색 고체 형태인 (7-플루오로-6-{3-플루오로-4-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐}-1H-인다졸-3-일)티오펜-3-카르복스아미드 1.58 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=470 [M+]
tert -부틸 [4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일)-2- 플루오로페닐 ] 카르바메이트
에탄올 40 mL 중 tert-부틸 (4'-시아노-3,2',3'-트리플루오로비페닐-4-일) 1.49 g의 용액을 히드라진 수화물 2.14 g와 혼합한 뒤, 혼합물을 18시간 동안 가열환류하였다. 반응 매질을 감압하에서 건조상태로 농축하고, 잔류물을 증류수에 용해시켜, 이렇게 수득한 고체를 여과로 단리한 뒤 건조하였다. 이로써, 백색 고체 형태의 tert-부틸 [4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트 1.5 g을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=360 [M+]
tert -부틸 (4'- 시아노 -3,2',3'- 트리플루오로비페닐 -4-일) 카르바메이트
디옥산 220 mL 중 4-시아노-2,3-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 3.75 g의 용액을 주위 온도에서 N-Boc-4-아미노-3-플루오로페닐보론산 5 g, 및 증류수 56 mL 중 탄산나트륨 3.87 g의 용액과 혼합한 뒤, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 1.81 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열환류하고 냉각시킨 뒤, 증류수에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리한 뒤, 증류수로 수 회, 그 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 실리카 컬럼 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 90/10 부피비) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 감압하에서 건조상태로 증발시켜 tert-부틸 (4'-시아노-3,2',3'-트리플루오로비페닐-4-일)카르바메이트 0.75 g을 연분홍색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=348 [M+]
4- 시아노 -2,3- 디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트
디메틸포름아미드 60 mL 중 2,3-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴 5 g의 용액을 주위 온도에서 75% 수소화나트륨 1.05 g과 혼합한 뒤, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 12.09 g와 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반한 뒤, 증류수에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리한 뒤, 증류수로 수 회, 그 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 실리카 컬럼 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 80/20 부피비) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 감압하에서 건조상태로 증발시켜 4-시아노-2,3-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 3.34 g을 유동성 오일 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=287 [M+]
실시예 12
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-페 닐우레 아
Figure 112007000647019-PCT00030
실시예 6에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-페닐우레아를 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00031
실시예 13
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00032
실시예 6에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아를 황색 고체로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00033
실시예 14
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(2-플 루오로 페닐) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00034
실시예 6에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아를 황색 고체로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00035
실시예 15
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6- 일}페닐 )-3-(5-트 리플루오로메틸페 닐) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00036
실시예 6에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 백색 고체로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00037
실시예 16
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(5-tert-부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00038
실시예 6에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레아를 황색 고체로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
융점: 196-197℃
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00039
실시예 17
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(푸란-2-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(2-플 루오 로-5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00040
피리딘 5 mL 중 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 (실시예 7에 기재한 방법에 따라 수득함) 223.7 mg의 용액을 주위 온도에서 2-푸로일 클로라이드 65.3 mg과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 교반한 뒤 증류수에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하여, 증류수로 수 회, 그 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 실리카 컬럼 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50/50 부피비) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압하에서 건조상태로 증발시켜 백색 고체 72 mg을 수득하였으며, 이를 LCMS로 재정제하였다. 이로써, 1-(4-{7-플루오로-3-[(푸란-2-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 22.7 mg를 백황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
융점: 152-153℃
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00041
실시예 18
1-(4-{7- 플루오로 -3-[ 페닐카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00042
피리딘 5 mL 중 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 (실시예 7에 기재한 방법에 따라 수득함) 223.7 mg의 용액을 주위 온도에서 벤조일 클로라이드 70 mg과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 교반한 뒤 증류수에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하여, 증류수로 수 회, 그 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 실리카 컬럼 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 50/50 부피비) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압하 에서 건조상태로 증발시켜 베이지색-회색 고체 115 mg을 수득하였으며, 이를 LCMS로 재정제하였다. 이로써, 1-(4-{7-플루오로-3-[페닐카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 46 mg를 백황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
융점: 206-207℃
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00043
실시예 19
1-[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00044
무수 테트라히드로푸란 7 mL 중 6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3- 일아민 150 mg의 용액을 주위 온도에서 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 128.7 mg과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반한 뒤 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 LCMS로 정제하였다. 이로써, 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아 84 mg를 백색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00045
6-(4- 아미노페닐 )-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -3- 일아민
디클로로메탄 60 mL 중 tert-부틸 [4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]카르바메이트 3 g의 현탁액을 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 6 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반한 뒤 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 4N 포화 수산화나트륨 용액으로 처리한 뒤 분리하였다. 유기상을 증류수, 그 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 뒤, 감압하에서 건 조상태로 농축하였다. 수득한 황색 고체 (2.08 g)를 실리카 컬럼 (용출액: 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압하에서 건조상태로 증발시켜 6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일아민을 황색 고체로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=242 [M+]
tert -부틸[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ] 카르바메이트
이소프로판올 50 mL 중 tert-부틸(4'-시아노-2',3'-디플루오로비페닐-4-일) 7.89 g의 현탁액을 50℃로 가열한 뒤, 그 온도에서 히드라진 수화물 5.8 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 18시간 환류하여 교반하고 냉각한 뒤, 증류수 500 mL에 부었다. 형성된 백색 침전물을 여과로 단리하고, 진공하 50℃에서 건조하였다. 이로써, tert-부틸 [4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]카르바메이트 8.39 g를 황색 고체로서 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES): m/z=343 [MH+]
tert -부틸 (4'- 시아노 -2',3'- 디플루오로비페닐 -4-일) 카르바메이트
디옥산 400 mL 중 4-시아노-2,3-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 7 g의 용액을 주위 온도에서 N-Boc 4-아미노-3-플루오로페닐보론산 8.67 g, 및 증류수 100 mL 중 탄산나트륨 7.235 g의 용액을 혼합한 뒤, 테트라키스트리페닐포스핀 3.38 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 가열한 뒤, 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 유기상 을 증류수로 수 회, 그 후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 실리카 컬럼 (용출액: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 90/10 부피비) 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 감압하에서 건조상태로 증발시켜 tert-부틸 (4'-시아노-3,2',3'-트리플루오로비페닐-4-일)카르바메이트 7.89 g을 밝은 크림색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (EI): m/z=330 [M+]
실시예 20
1-[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3- 페닐우레아
Figure 112007000647019-PCT00046
실시예 19에 기재한 방법에 따라, 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-페닐우레아를 백색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00047
실시예 21
1-[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00048
실시예 19에 기재한 방법에 따라, 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아를 백색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00049
실시예 22
1-[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3-(2- 플루오로페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00050
실시예 19에 기재한 방법에 따라, 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로페닐)우레아를 백색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00051
실시예 23
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일}-2- 메틸페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00052
실시예 11에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 백황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
융점: 312-313℃
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00053
실시예 24
1-(5-{7- 플루오로 -3-[(티오펜-3-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일}피리딘-2-일)-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00054
실시예 11에 기재한 방법에 따라, 1-(5-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}피리딘-2-일)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00055
실시예 25
1-[4-(3-아미노-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H-피라졸-3-일) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00056
실시예 19에 기재한 방법에 따라, 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레아를 백색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00057
실시예 26
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(L- 피롤리딘 -2-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일} 페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00058
디옥산 20 mL 중 1-(4-{7-플루오로-3-[(N-Boc-L-피롤리딘-2-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 0.23 g의 용액을 주위 온도에서 4N 염산 수용액 1 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반한 뒤, 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 침전물을 여과로 단리하였다. 수득된 고체 (96 mg)를 LCMS로 정제하였다. 이로써, 1-(4-{7-플루오로-3-[(L-피롤리딘-2-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 16 mg을 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
Figure 112007000647019-PCT00059
1-(4-{7- 플루오로 -3-[(N- Boc -L- 피롤리딘 -2-일) 카르보닐아미노 ]-1H- 인다졸 -6-일}- 페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
실시예 17에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-[(N-Boc-L-피롤리딘-2-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 밝은 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
MS 스펙트럼 (ES): m/z = 645 [MH+]
실시예 27
1-(4-{7- 플루오로 -3- 아세틸아미노 -1H- 인다졸 -6- 일}페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
Figure 112007000647019-PCT00060
실시예 17에 기재한 방법에 따라, 1-(4-{7-플루오로-3-아세틸아미노-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아를 밝은 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
Figure 112007000647019-PCT00061
실시예 28
1-(4-{7- 플루오로 -3- 포르밀아미노 -1H- 인다졸 -6- 일}페닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아
**
무수 아세트산 0.633 mL 및 포름산 0.253 mL의 용액을 50℃에서 2시간 가열한 뒤, 피리딘 7 mL 중 1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 (실시예 7에 기재한 방법에 따라 수득함) 300 mg의 용액을 적하하여 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반한 뒤, 증류수에 부었다. 이 혼합물을 여과한 뒤, 수득한 고체 (256 mg)을 LCMS로 정제하였다. 이로써, 1-(4-{7-플루오로-3-포르밀아미노-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 34 mg을 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같다.
브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서 아세트산-d4 (CD3COOD) 한 방울을 첨가한 후, 2.50 ppm을 표준으로 함:
예상되는 생성물의 2종의 이미노 알콜 형태의 60%-40% 혼합물이 관찰되었다:
Figure 112007000647019-PCT00062
실시예 29
N-[6-(4- 아미노페닐 )-7- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-일]티오펜-3- 카르복스아미드
Figure 112007000647019-PCT00063
디클로로메탄 20 mL 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-7-플루오로-1H-인다졸 1.46 g의 용액을 트리플루오로아세트산 10 mL 및 물 1 mL과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 16시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해한 뒤, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 9의 수상이 얻어질 때까지 세척하고, 물로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축하여, N-[6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]티오펜-3-카르복스아미드 1.02 mg을 91%의 중량 수율로 수득하였다.
특성은 다음과 같다.
LCMS 분석: [M+H]+ = 353.2; 잔류 시간: 2.92 분
6-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)-1-[3-(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-7-플루오로-1H-인다졸의 합성은 실시예 4에 기재되어 있다.
실시예 30 내지 39
피리딘 4.5 mL 중 N-[6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]티오펜-3-카르복스아미드 100 mg (0.284 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 1 mL 중 술포닐 클로라이드 0.284 mmol의 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 72시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 건조 잔류물을 메탄올에 용해하고, 감압하에서 농축하였다. 건조 잔류물을 메탄올/아세트산/디메틸 술폭시드 혼합물 1.5 mL 중에 용해시키고, 제조용 LC/MS로 정제하였다.
NMR 분석은 다음과 같이 실시하였다: 브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
생성물은 하기 표에 기재하였다.
Figure 112007000647019-PCT00064
Figure 112007000647019-PCT00065
Figure 112007000647019-PCT00066
Figure 112007000647019-PCT00067
Figure 112007000647019-PCT00068
Figure 112007000647019-PCT00069
실시예 40 내지 48
엠리스 옵티마이저 마이크로웨이브 튜브(Emrys Optimizer microwave tube) 에, 메탄올 1.78 mL 중 실시예 30 내지 39 각각의 용액 및 37% 염산 용액 0.22 mL을 마이크로웨이브 오븐 내에서 120℃, 30분간 교반하며 반응시켰다. 용액을 감압하에서 농축한 뒤, 디메틸술폭시드 1 mL에 용해시키고, 제조용 LC/MS로 정제하였다. NMR 분석을 다음과 같이 실시하였다: 브루커 어밴스 DPX-300 분광계상에서 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼, 화학적 시프트(δ in ppm), 용매로 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서, 2.50 ppm을 표준으로 함:
생성물은 하기 표에 기재하였다.
Figure 112007000647019-PCT00070
Figure 112007000647019-PCT00071
Figure 112007000647019-PCT00072
Figure 112007000647019-PCT00073
화합물 활성의 측정 - 실험 방법
1. KDR
화합물의 억제 효과를 신틸레이션 기법(96-웰 플레이트, NEN)을 이용한 시험관내 KDR 효소에 의한 기질 인산화 검정으로 측정하였다.
인간 KDR 효소의 세포질 도메인을 바큘로바이러스 발현 벡터인 pFastBac 내로 GST 융합체의 형태로 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포 내에서 발현시키고, 약 60%의 균일성으로 정제하였다.
KDR 키나제 활성은 0 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF의 존재하에서 pH = 7.2인 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM β-글리세로포스페이트 중에서 측정하였다. 4℃에서 화합물 10 ㎕을 KDR 효소 100 ng을 함유하는 키나제 완충액 70 ㎕에 가하였다. 기질 (GST 융합 단백질 형태로 발현되 는 PLCγ의 SH2-SH3 단편) 2 ㎍, 2 μCi γ33P[ATP] 및 냉각된 ATP 2 μM을 함유하는 용액 20 ㎕을 가함으로써 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 인큐베이션한 뒤, 200 mM 1 부피 (100 ㎕)을 가하여 EDTA 반응을 중지하였다. 인큐베이션 완충액을 제거하고, 웰을 PBS 300 ㎕으로 3회 세척하였다. 톱 카운트 NXT 방사능 계수기 (패커드)를 이용하여 각 웰에서 방사능 활성을 측정하였다.
방사능활성 ATP 및 기질만 함유하는 4개의 상이한 웰에서 방사능활성을 측정하여 배경 노이즈를 측정하였다.
모든 시약 (γ33P-[ATP], KDR 및 PLCγ 기질)을 함유하지만, 화합물을 함유하지 않는 4개의 상이한 웰에서 총 활성에 대한 대조치를 측정하였다.
본 발명의 화합물에 의한 KDR 활성의 억제를 화합물 부재 하에서 측정한 활성 억제 대조치에 대한 백분율로 나타내었다
화합물 SU5614 (칼비오켐) (1 μM)를 각 플레이트에 억제 대조군으로 포함시켰다.
2. Tie2
모델로서 인간 태반으로부터 단리한 cDNA를 사용하여 PCR로 인간 Tie2의 세포내부 도메인 776 내지 1124번 아미노산에 해당하는 코딩 서열을 제조하였다. 이 서열을 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBacGT에 GST 융합 단백질의 형태로 도입시켰다.
약 80%의 균일성으로 정제된 GST-Tie2의 존재하에서 Tie2에 의한 PLC 인산화 검정에서 분자의 억제 효과를 측정하였다. 기질은 GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLC의 SH2-SH3 단편으로 이루어진다.
Tie2 키나제 활성을 10 mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1 mM DTT 및 10 mM of 글리세롤포스페이트를 함유하는 pH 7.2인 20 mM MOPS 완충액 중에서 측정하였다. 얼음에 둔 96-웰 플래쉬플레이트 플레이트에, 웰 당 GST-Tie2 효소 100 ng을 함유하는 키나제 완충액 70 ㎕로 이루어진 반응 혼합물을 넣었다. 그런 다음, DMSO 중 최대 10% 농도로 희석한 시험 화합물 10 ㎕을 가하였다. 주어진 농도에서, 각 측정을 4개 샘플에 대하여 실시하였다. GST-PLC 2 ㎍, 냉각된 ATP 2 μM 및 33P[ATP] 1 μCi을 함유하는 용액 20 ㎕을 가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 인큐베이션한 뒤, 200 mM 1 부피 (100 ㎕)를 가하여 EDTA 반응을 종료하였다. 인큐베이션 완충액을 제거한 뒤, 웰을 PBS 300 ㎕로 3회 세척하였다. 방사능활성을 월락 마이크로베타(MicroBeta)1450 상에서 측정하였다.
Tie2 활성 억제를 계산하고, 화합물 부재 하에 측정한 대조군 활성에 대하여 퍼센트 억제로 나타내었다.
3. 오로라1 및 오로라2
오로라1 및 오로라2 키나제에 대한 화합물의 억제 효과를 방사능활성 탐지를 사용한 효소 검정으로 측정하였다.
오로라1 및 오로라2 키나제 활성을 니켈 킬레이팅제가 마이크로플레이트 표면에 고정되어 있는 96-웰 플래쉬플레이트 플레이트를 사용하여 방사능 표지된 ATP ([33P]ATP)의 존재하에서, NuMA-히스티딘 기질을 인산화시켜 평가하였다. NuMA 기질에 혼입된 33P 인산염의 양은 오로라1 또는 오로라2 효소의 활성에 비례한다.
단백질:
단백질은 사노피-아벤티스 그룹의 단백질 제조 실험실에서 제조하였다.
오로라 1: 오로라-B의 N-말단이 히스티딘으로 표지된 오로라-B/INCENP-C3의 재조합 복합체. 약 50%로 정제됨.
오로라 2: N-말단 히스티딘 꼬리를 포함하고, 이. 콜라이에서 발현되는 전체 재조합 단백질. 82% 초과하도록 정제됨.
NuMA (감수분열 기관과 결합하는 핵 단백질) : 424개 아미노산 단편을 가지며, 이. 콜라이에서 발현되고, N-말단이 히스티딘으로 표지되고, 2종의 오로라 효소에 대한 기질로 사용됨.
실험방법
사용한 마이크로플레이트는 니켈 킬레이팅제를 포함하는 96-웰 플래쉬-플레이트 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 모델 SMP107)이다.
평가를 위한 생성물을 37℃, 50 mM 트리스/HCl (pH 7.5), 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 (오로라-B) 또는 10 mM MgCl2 (오로라-A) 및 1 mM DTT로 이루어진 완충액 중, 오로라 1 또는 오로라 2 10 nM, NuMA 기질 500 nM의 존재하에서 웰 당 100 ㎕의 반응 부피로 인큐베이션하였다.
각 웰에 효소/기질 인큐베이션 완충액 80 ㎕을 분배한 뒤, 다양한 농도의 평 가할 생성물 10 ㎕을 분배하였다. [33P]ATP (10 ㎕) 0.2 μCi을 함유하는 ATP를 최종 농도 1 μM로 가하여 반응을 개시하였다. 30분간 인큐베이션한 뒤, 단순히 반응 완충액을 제거하는 것으로 반응을 종료하고, 각 웰을 트리스/HCl 완충액 300 ㎕로 2회 세척하였다. 그후 방사능활성을 신틸레이션 장치 (패커트, 톱 카운트 모델)를 이용하여 각 웰에서 측정하였다.
오로라 효소의 대조군 활성은 배경 노이즈 (효소를 함유하지 않는 반응 혼합물)을 차감한 뒤, 30분 내에 수득되는 분 당 카운트 수로 나타내었다. 다양한 시험 화합물의 평가를 대조군에 대한 오로라 활성의 퍼센트 억제로 나타내었다.
4. CDK4 / 사이클린 D1
CDK4-HA/사이클린 D1-(His)6 복합체의 IMAC (고정화된 금속 친화성 크로마토그래피)에 의한 정제:
각각 CDK4-HA (C-말단에 헤마클루티닌 태그와 융합) 및 사이클린 D1-(His)6을 코딩하는 인간 서열을 가지는 2종의 재조합 바큘로바이러스를 사용하여 Sf9 곤충 세포를 공감염시켰다. 공감염 개시 60시간 후, 세포를 원심분리로 수확한 뒤, 사용하기 전까지 -20℃에 냉동시켰다. 완충액 A (HEPES 200 mM, pH 7.0, NaCl 50 mM, MgCl2 2 mM, 이미다졸 25 mM, TCEP 1 mM, 글리세롤 10% (w/v), NaF 1 mM, Na3VO4 1 mM) 중에서 녹인 뒤, 4℃에서 1시간 교반하고, 원심분리한 뒤, 용리 상등액에 존재하는 복합체를 니켈 (IMAC) 상의 친화성 크로마토그래피로 정제한 뒤, -80℃에 저장하였다.
96-웰 형식의 CDK4 / 사이클린D1 플래쉬플레이트 검정
스트렙타비딘이 코팅된 96-웰 "플래쉬플레이트" (신틸레이션 플레이트) 플레이트에서의 검정으로, 본 발명의 생성물에 의한 CDK4/사이클린 D1 키나제 복합체의 억제를 평가하였다. 이 시험을 수행하기 위하여, 바이오티닐화된 펩티드 기질인 pRb 단백질 단편 (바이오티닐-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-아미드)를 키나제 완충액 (HEPES/NaOH 50 mM, NaCl 1 mM, MgCl2 5mM, pH = 7.5) 중에 2 mM의 농도로 용해시켜 스톡 용액을 형성하고, 이를 110 ㎕ 분취액 형태로 -20℃에 저장하였다. 실험 당일, 상기 용액의 분취액을 녹이고, 디티오트레이톨 1 mM을 사용시에 첨가하여 함유하는 키나제 완충액으로 희석시켜, 최종 펩티드 농도가 2.571 μM이 되도록 하였다. 상기 용액 70 ㎕을 플래쉬플레이트 플레이트의 각 웰에 가하여, 최종 부피 100 ㎕로 수행한 (하기 참조) 효소 반응 중 최종 기질 농도가 1.8 μM이 되도록 하였다. 10 mM 스톡 용액으로부터 DMSO 중에 억제제 (본 발명의 생성물)의 다양한 농도의 중간 희석액을 개별적인 튜브에 제조하였다. 이 방법으로, 1000 μM, 333.3 μM, 111.1 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM 및 1.37 μM의 희석액을 제조하였다. 그런 다음, 이들 각 용액 1 ㎕ (또는 대조군을 위해서는 DMSO 1 ㎕)를 검정 플레이트의 웰에 옮겼다. 그후, 각 웰에 총 ATP의 농도가 5.26 μM이고 33P의 농도가 78.9 μCi/ml이 되도록, 키나제 완충액 중 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 ATPγ33P의 혼합물 용액 19 ㎕을 가하였다. 웰 당 디티오트레이톨 1 mM을 함유하는 키나제 완충액 중 250 nM의 CDK4/사이클린 D1 복합체 10 ㎕(또는 공백 반응을 위하여 디티오트레이톨 1 mM을 함유하는 키나제 완충액 10 ㎕)을 가하여 효소 반응을 개시하였다. 다양한 반응물 첨가 후, 각 웰의 최종 부피는 100 ㎕이고, 최종 기질 농도는 1.8 μM이며, 최종 억제제 농도는 10 μM, 3.33 μM, 1.11 μM, 0.37 μM, 0.123 μM, 0.041 μM 및 0.014 μM (중간 희석액의 농도에 따라)이고, 최종 ATP 농도는 1 μM이며, 최종 33P의 양은 1.5 μCi/웰이고, CDK4/사이클린 D1 복합체의 최종 농도는 25 nM이다.
모든 반응물을 가하고 난 뒤, 검정 플레이트를 650 rpm로 궤도적 교반하면서 30℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 웰 당 PBS 완충액 (인산염 완충된 염수, pH 7.4, 칼슘 및 마그네슘 불포함, 참조번호 10010-015, 기브코(Gibco) BRL) 300 ㎕로 세척하였다. 33P의 기질 펩티드로의 혼입을 패커드 톱카운트(Packard Topcount) NXT 기를 이용하여 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 본 발명의 생성물의 억제 활성은 효소 활성에 50% 감소를 일으키는 억제제 농도를 측정하여 평가하였다 (IC50).
Figure 112007000647019-PCT00074
Figure 112007000647019-PCT00075
Figure 112007000647019-PCT00076
Figure 112007000647019-PCT00077
Figure 112007000647019-PCT00078
Figure 112007000647019-PCT00079
Figure 112007000647019-PCT00080
Figure 112007000647019-PCT00081
Figure 112007000647019-PCT00082
Figure 112007000647019-PCT00083
Figure 112007000647019-PCT00084
is: 합성 중의 중간체.
nd: 결정되지 않음.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007000647019-PCT00085
    상기 식에서,
    1) A는 H, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    2) Ar는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    3) L은 결합, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, 　NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH 및 NH-CO-NH-CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    4) M은 결합, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO 및 CO-CH2-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    5) R3은 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    6) R4, R5 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2) 및 S(O2)N(R2)(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R2, R1 및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때, R2 및 R1이 R4, R5 및 R7 중 어느 하나 상에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Ar-L-A이 하기 식인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007000647019-PCT00086
    상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 C-R11이고, R11은 H, 할로겐, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2) 및 S(O2)N(R2)(R1)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, R2, R1 및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때, R2 및 R1이 R11 상에 동시에 존재하는 경우, 이들은 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, R11이 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4, R5 및 R7이 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 F, Cl, Br 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R7이 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L-A가 NH2, NH-A, NH-CO-NH-A 및 NH-SO2-A로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, A가 페닐, 이속사졸릴, 치환된 페닐 및 치환된 이속사졸릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A가 각각 (C1-C3)알킬, 할로겐 및 O-(C1-C3)알킬로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬, 할로겐화 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-N(R8)(R9), (C1-C3)알킬-(R10), (C1-C3)알킬-COOH 및 N(R8)(R9) (여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬OH, (C1-C3)알킬NH2, (C1-C3)알킬COOM 및 (C1-C3)알킬SO3M로부터 선택되고; R8 및 R9가 동시에 H 이외의 것인 경우, 이들은 결합하여 고리를 형성할 수 있으며; M은 H이거나, Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속 양이온이고; R10은 H이거나, 2 내지 7개의 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 비방향족 헤테로시클임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합 물.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로겐화 (C1-C3)알킬, O-(C1-C4)알킬, S-(C1-C4)알킬, 할로겐화 O-(C1-C4)알킬 또는 할로겐화 S-(C1-C4)알킬로 치환된 페닐 또는 이속사졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, M이 결합, CO, CO-NH 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 티에닐, 피롤릴, 푸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    N-{6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일}(티오펜-3-일-카르복스아미드); 및
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{4-[7-플루오로-3-(티오펜-3-일-카르보닐아미노)-1H-인다졸-6-일]페닐}우레아;
    N-{6-[4-(2,3-디클로로벤젠술포닐아미노)페닐]-7-플루오로-1H-인다졸-3-일}(티오펜-3-일-카르복스아미드);
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드;
    1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{4-[4,5,7-트리플루오로-3-(티오펜-3-일카르보닐아미노)-1H-인다졸-6-일]페닐}우레아; 및
    N-[6-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일](티오펜-3-일카르복스아미드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    1-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-7-플루오로페닐]-2,3-디클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    1-(4-{4,5,7-트리플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(4-{3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}-2-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(푸란-2-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[페닐카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-페닐우레아;
    1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아;
    1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(2-플루오로페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(5-{7-플루오로-3-[(티오펜-3-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}피리딘-2-일)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴- 2H-피라졸-3-일)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-[(L-피롤리딘-2-일)카르보닐아미노]-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    1-(4-{7-플루오로-3-아세틸아미노-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아; 및
    1-(4-{7-플루오로-3-포르밀아미노-1H-인다졸-6-일}페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물 30 내지 39로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물 40 내지 49로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007000647019-PCT00087
    및
    Figure 112007000647019-PCT00088
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 비-키랄성,
    2) 라세미체,
    3) 입체이성질체가 풍부한 형태, 또는
    4) 거울상이성질체가 풍부한 형태
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의, 키나제에 의해 촉매되는 반응의 억제제로서의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 키나제가 오로라 2, CDK4, KDR 및 Tie2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물의, 병증을 치료하는데 유용한 의약품을 제조하기 위한 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 병증이 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  32. 제30항에 있어서, 상기 병증이 건선, 녹내장, 백혈병, 중추신경계 관련 질병, 염증, JNK1 단백질의 탈조절 관련 질병, 알츠하이머병, 비정상적 세포 증식 관련 질병 및 당뇨병으로부터 선택되는 것인 용도.
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