EA017852B1 - Производные замещенных индазолов, активные в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Производные замещенных индазолов, активные в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA017852B1
EA017852B1 EA200970595A EA200970595A EA017852B1 EA 017852 B1 EA017852 B1 EA 017852B1 EA 200970595 A EA200970595 A EA 200970595A EA 200970595 A EA200970595 A EA 200970595A EA 017852 B1 EA017852 B1 EA 017852B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indazol
benzamide
difluorobenzenesulfonyl
compound
formula
Prior art date
Application number
EA200970595A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970595A1 (ru
Inventor
Тициано Бандьера
Андреа Ломбарди Борджиа
Марчелла Нези
Этторе Перроне
Роберто Босси
Паоло Получчи
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA200970595A1 publication Critical patent/EA200970595A1/ru
Publication of EA017852B1 publication Critical patent/EA017852B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Приведены описания производных замещенных индазолов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, указанных в описании, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции; соединения изобретения могут быть применимыми в терапии при лечении заболеваний, связанных с нарушенной активностью протеинкиназ, подобных раку.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым производным замещенных индазолов, которые модулируют активность протеинкиназ. Поэтому соединения данного изобретения являются применимыми при лечении заболеваний, вызванных нарушенной активностью протеинкиназы. Настоящее изобретение относится также к способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний с применением фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Нарушение функции протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многочисленных заболеваний. Большая часть онкогенов и фотоонкогенов, принимающих участие в раковых заболеваниях человека, кодирует РК. Повышенные активности РК также участвуют во многих незлокачественных заболеваниях, таких как доброкачественная гиперплазия простаты, наследственный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация васкулярных гладкомышечных клеток, связанная с атеросклерозом, легочный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послехирургический стеноз и рестеноз.
РК принимают также участие в воспалительных состояниях и в размножении вирусов и паразитов. РК могут также играть основную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений.
Для общей ссылки на нарушение функции или нарушенную активностью РК см., например, Сштеп! Ορίηίοη ίη Сйет1са1 Вю1оду. 1999, 3, 459-465.
Рецептор фактора роста, подобного инсулину (ЮБ-1В, ЮБ1В), является членом подсемейства рецепторов инсулина рецепторных тирозинкиназ (НТК).
Существует несколько линий доказательства, подтверждающего, что передача сигнала ЮБ-1В может содействовать онкогенезу и что препятствие функции ЮБ-1В представляет собой обоснованный терапевтический способ при раковом заболевании. В отношении обзора передачи сигнала, физиологической функции ЮБ и ЮБ-1В и подробного описания доказательства, подтверждающего участие этой системы в раковых болезнях человека, которые суммированы выше, а также в других патологиях, читатель отсылается ко многим обзорам по данной теме и содержащимся в них ссылкам, например, Вакетда Н. е! а1., ВюсЫт Вюрйук Ас!а., νοί. 1332, р. Б105-Б126, 1997; К11апй\\а1а Н.М. е! а1., Епбосг. Кеу., νοί. 21, р. 215-44, 2000; Ье Βοίΐΐι Ό. е! а1., Епбосг. Неу., νο1. 22, р. 53-74, 2001; Уа1епйш8 В. е! а1., Мо1. Ра!йо1. νο1. 54, р. 133-7, 2001; \Уапд Υ. е! а1., Сигг. Сапсег. Эгид. ТагдеК νο1. 2, р. 191-207, 2002; Ьатоп, Ζ. 1. С11п. Епбосгшо1. Ме!аЬ., νο1. 89, р. 1031-1044, 2004; Ноктапп Б. е! а1., Эгид ЭЕсоу Тобау, νο1. 10, р. 1041-7, 2005.
Киназа анапластической лимфомы (АЬК) является рецептором тирозинкиназы, относящимся к подсемейству рецепторов инсулина ВТК: ген АЬК расположен на хромосоме 2 и экспрессируется в основном в нейронных клетках, особенно во время развития. Г ен АЬК принимает участие в сбалансированной хромосомальной транслокации с геном нуклеофосмина (ΝΡΜ) на хромосоме 5 в большой субпопуляции анапластических крупноклеточных лимфом (АЬСЬ). В АЕК+ АЬСЬ в результате транслокации убиквитарный промотор ΝΡΜ регулирует эктопическую экспрессию слитого белка, в которой часть ΝΡΜ димеризуется и домен киназы АЬК подвергается аутофосфорилированию и становится конституитивно активным.
Многие данные из литературы демонстрировали, что слитый белок ΝΡΜ-АЬК обладает сильным онкогенным потенциалом и его эктопическая экспрессия является причиной клеточной трансформации. Кроме того, конституитивная экспрессия ΝΡΜ-АЬК человека в мышиных Т-клеточных лимфоцитах является достаточной для развития лимфоидной неоплазии в трансгенных животных с коротким периодом латентности.
АЬСЬ является установленным заболеванием, характеризующимся поверхностной экспрессией антигена СЭ30 (К1-1), и является причиной неходжкинских лимфом у 2% взрослых пациентов и 13% детей, поражая преимущественно молодых пациентов мужского пола. АЕК+ АЬСЬ составляют 70% всех АЬСЬ и является агрессивным заболеванием с системными симптомами и частым экстралимфатическим поражением (костного мозга, кожи, кости, мягких тканей).
Обнаружено, что приблизительно 15-20% АЬК-экспрессирующих АЬСЬ имеют различные хромосомальные транслокации, включающие цитоплазматическую часть АЬК с разными Ν-концевыми частями, приводящими к конституитивной активации домена АЬК-киназы.
Кроме того, установлено, что клеточные линии, происходящие из солидных опухолей эктодермального происхождения, подобных меланомам, раку молочной железы, а также нейробластом, глиобластом, сарком Юинга, ретинобластом, экспрессируют рецептор АЬК.
В заключение, препятствие передачи сигнала АЬК, вероятно, представляет собой специфический и эффективный путь блокирования пролиферации опухолевых клеток при АЬСЬ и возможных других показаниях.
- 1 017852
Сущность изобретения
Некоторые производные индазола, применимые для терапии различных заболеваний, таких как рак, нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, метаболические заболевания и заболевания центральной нервной системы, описаны в \О 2007075847 на имя Такеба Ркагтасеийса1, в \О 2006003276, \О 2004062662, \О 2004022544 и \О 2003078403, все на имя Ауеийк, в \О 2006080450 на имя Куота Накко Кодуо и в \О 2006003276 на имя Ишуегайу о£ Соииесйси!.
Несмотря на эти разработки, все же существует потребность в эффективных агентах для указанных заболеваний. Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили, что соединения формулы (I), описанные ниже, являются ингибиторами киназы и поэтому являются применимыми в терапии в качестве противораковых агентов.
Согласно этому первой задачей настоящего изобретения является предоставление производного замещенного индазола, представленного формулой (I)
где Аг представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, ЯНСОЕ4, СОЕ4, ΝΕ5Ε6. ΝΕ'ΧΌΕ4. ОЕ7, Е8Е9Ы-С1-С6-алкила, Е8О-С1-С6-алкила, и 5-7-членный гетероциклил, включающий 1-2 атома азота, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, 5-членного гетероциклила, включающего 1 атом азота, и ЯЕ5Е6;
Е4 представляет собой ЯЕ5Е6, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, замещенный галогеном, 5-членный гетероарил, включающий 1 атом азота, или 5-6-членный гетероциклил, включающий 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из 5-членного гетероциклила, включающего 1 атом азота, и неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, в свою очередь необязательно замещенного 5-членным гетероциклилом, включающим 1 атом азота;
Е5 и Е6 независимо представляют собой водород, Е8Е9Я-С2-С6-алкил, Е8О-С2-С6-алкил, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкокси, 6-членного гетероциклила, включающего 1-2 гетероатома, выбранного из азота и кислорода, и ЯЕ5Е6; или 5-6-членный гетероциклил, включающий 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенный одним или более неразветвленными или разветвленными С1-С6-алкилами;
Е5 и Е6, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членную гетероциклическую группу, включающую 1-2 атома азота, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из ЯЕ5Е6, 5-членного гетероциклила, включающего 1 атом азота, и неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, в свою очередь необязательно замещенного 5членным гетероциклилом, включающим 1 атом азота;
Е7 представляет собой Е8Е9Я-С2-С6-алкил или 6-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота, необязательно замещенный одним или более неразветвленным или разветвленным С1-С6-алкилом;
Е8 и Е9 независимо представляют собой необязательно неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил или
Е8 и Е9, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероциклическую группу, включающую 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенную одним или более неразветвленным или разветвленным С1-С6-алкилом;
Е представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С6-алкокси;
Е1, Е2 и Е3 представляют собой водород; и его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится также к способам синтеза производных замещенных индазолов формулы (I), полученных посредством способа, состоящего из стандартных синтетических превращений.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболеваний, вызванных нарушением активности и/или связанных с таким нарушением активности протеинкиназы, особенно активности, относящейся к семейству РЬК протеинкиназы С в разных изоформах, Ме1, РАК-4, РАК-5, 2С-1, 8ТЬК-2, ООЕ-2, Ашота 1, Ашота 2, БиЬ-1, СЬк1, Скк2, НЕЕ2, га£1, МЕК1, МАРК, ЕСЕ-Е, РПСЕ-Е, ЕСЕ-Е, ЮЕ-Е, АЬК, Р13К, \\ее1 киназа, 8гс, АЬ1, Ак1, МАРК, 1ЬК, МК-2, 1КК-2, Сбс7, Яек, семейство Сбк/циклинкиназа, более конкретно Ашота 2, 1СЕ-1Е и АЬК, и далее более конкретно активности 1СЕ1Е, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества замещенного производного соединения, представленного формулой (I), определяемой выше.
- 2 017852
Предпочтительным способом настоящего изобретения является лечение заболевания, вызванного нарушением активности и/или связанного с таким нарушением активности протеинкиназы, в частности рака.
Кроме того, способ настоящего изобретения предусматривает также ингибирование ангиогенеза и метастаза опухоли.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение относится также к набору, содержащему соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими агентами или радиотерапией. Такие агенты могут включать, но не ограничиваются перечисленным, антигормональные агенты, такие как антиэстрогены, антиандрогены и ингибиторы ароматазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, которые поражают микротрубочки, агенты на основе платины, алкилирующие агенты, ДНК-повреждающие или интеркалирующие агенты, противоопухолевые антиметаболиты, другие ингибиторы киназ, другие антиангиогенные агенты, ингибиторы кинезинов и др.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных центров и поэтому могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров или рацемических смесей. Соответственно этому, все возможные изомеры и их смеси соединений формулы (I) находятся в объеме настоящего изобретения.
Помимо вышеуказанного, как известно специалисту в данной области, кольцо пиразола соединений формулы (I) в растворе быстро переходит в состояние равновесия с образованием смеси таутомеров, как показано ниже:
где Аг, В, К1, В2 и В3 имеют значения, указанные выше.
Соответственно этому, в настоящем изобретении, когда для соединений формулы (I) указывается только один таутомер, другой таутомер Да) также находится в объеме настоящего изобретения, если, в частности, не указывается иначе.
Общие термины, применяемые в описании, если не оговорено особо, имеют значения, указанные ниже.
Термин неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему группы с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, предпочтительно имеется одна-три группы-заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, алкенила, алкинила, циано, нитро, ЯНСОВ4, СОВ4, ΝΚ5Β6, \К'СО1С. ОК7, 8В7, 8ОВ10, 8О2В10, ЯН8ОВ10, ЯН8О2В10, В^Я-Ц-С^алкила, В8О-С1-С6-алкила, необязательно дополнительно замещенного С3-С6-циклоалкила, гетероциклила и арила, где В4, В5, В6, В7, В8, В9 и В10 имеют значения, указанные выше.
Термин гетероциклил относится к 5-7-членному, насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, в котором один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атомы азота и кислорода. Неограничивающими примерами гетероциклическых групп являются, например, оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролидинил, дигидропирролил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пиразолинил, изоксазолидинил, изоксазолинил, диоксанил, пиперазинил, морфолинил, гексаметилениминил, гомопиперазинил и т.п. Гетероциклическая группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она замещена, группами-заместителями предпочтительно являются один или два заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, алкенила, алкинила, циано, нитро, ЯНСОВ4, СОВ4, ЯВ5В6, ΝΗΪΌΙΤ. ОВ7, 8В7, 8ОВ10, 8О2В10, N118011 . \'Н8О;В . В^^Х-Ц-Ст алкила, В8О-С1-С6-алкила, необязательно дополнительно замещенного неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, гетероциклила и арила, где В4, В5, В6, В7, В8, В9 и В10 имеют значения, указанные выше.
Термин арил относится к фенилу или 5-6-членному гетероарилу. Неограничивающими примерами таких арильных групп являются, например, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиофенил, бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2,3-дигидрохиноксалинил и т.п.
Арильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкенила, алкинила, циа
- 3 017852 но, нитро, ΝΗΟΘΚ4, СОК4, ΝΚ5Κ6, ΝΚ5ΟΘΚ4, ΘΚ7, БК7, БОК10, 8О2К10, ΝΗ8ΟΚ10, ΝΗ8Ο2Κ10, К8К9Ы-С1-Сб-алкила, К8О-С1-С6-алкила, необязательно дополнительно замещенного неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, гетероциклила и арила, где К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 имеют значения, указанные выше.
Термин галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин нитро означает группу ^О2.
Термин фармацевтически приемлемая соль соединений формулы (I) относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения.
Такие соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, фосфорная, серная, перхлорная кислоты и т.п., или с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, (Ό)- или (Ь)-яблочная, малеиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензойная, п-толуолсульфоновая, салициловая, коричная, миндальная, винная, лимонная, янтарная, малоновая кислоты и т.п.;
соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в соединении формулы (I), либо заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, такого как натрий или калий, или ионом щелочно-земельного металла, такого как кальций или магний, либо координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, у которых К представляет собой необязательно замещенный фенил и К1, К2 и К3 представляют собой водород.
Другим предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, у которых Аг представляет собой необязательно дополнительно замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил.
Особенно предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, у которых Аг представляет собой необязательно дополнительно замещенный фенил или пиридинил и К представляет собой необязательно дополнительно замещенный фенил.
Более предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, у которых Аг представляет собой группу формулы
где Ка, КБ и Кс независимо представляют собой водород, галоген, нитро, ЯНСОК4, СОК4, ЯК5К6, ИК5СОК4, ОК7, К8К9№С.'|-С.'6-алкил или 5-7-членный гетероциклил, включающий 1-2 атома азота, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, 5-членного гетероциклила, включающего один атом азота; или
ИК5К6, где К4, К5, К6, К7, К8, К9 имеют значения, указанные выше; и
К представляет собой необязательно дополнительно замещенный фенил.
Наиболее предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, у которых Аг представляет собой группу формулы
где Ка представляет собой водород, галоген, нитро, №НСОК4 или ИК5К6 и КБ представляет собой водород, нитро, ИК5К6, ОК7 или К^Ц-СгО-алкил. где К4, К5, К6, К7, К8 и К9 имеют значения, указанные выше; и
К представляет собой необязательно дополнительно замещенный фенил.
Конкретные соединения изобретения перечислены ниже: №(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид; №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид; 2-амино-N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид; №(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид;
N-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1Нпиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3 -фторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-илкарбамоил]-5-(4-метилпиперазин-1
- 4 017852 ил)фенил]амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид (8)тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1Нпиррол-3-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3 -фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3 -фторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
Ы-[5-(3-фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид;
N-[5 -(3,5-дифторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -ил] -4 -пирролидин-1 -илметил-2 (тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперидин-1-илметил-2-(тетрагидропиран4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламино-1-метилэтиламино)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
4-(2-диэтиламино-1-метилэтиламино)-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-{[2(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4 - [(2-диметиламиноэтил)этиламино] -2 (тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
4-[(3 -диметиламинопропил)метиламино] -N-[5 -(3 -фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(3 -диметиламинопропил)метиламино] -2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4 - [метил-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)амино] -2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид;
№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4-метилпиперазин-1
- 5 017852 ил)бензамид;
М-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метоксиэтиламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопроиил)метиламино]-2(2-метоксиэтиламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1 -ил)бензамид;
Ы-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метокси-1-метилэтиламино)бензамид;
М-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопроиил)метиламино]-2(2-метокси-1-метилэтиламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2-(2-метокси-1метилэтиламино)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((§)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ы-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((§)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ы-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ы-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)-4(4-метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ν-[5-(3 -фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -2-(2-метокси-1 -метоксиметилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метокси-1-метоксиметилэтиламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(3 -диметиламинопроиил)метиламино] -2(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1,1-диметилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-1-метоксиметилироииламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-3-(тетрагидроииран-4иламино)изоникотинамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-3-(2-метокси-1метилэтиламино)изоникотинамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-6-(4-метилиииеразин-1-ил)-2(тетрагидроииран-4-иламино)никотинамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(3 -диметиламиноироиил)метиламино] -2изобутиламинобензамид.
Настоящее соединение относится также к сиособу иолучения соединения формулы (I), указываемой выше, отличающемуся тем, что включает:
д) гидролиз соединения формулы (X)
где Аг, К1, К2, К3 и К имеют значения, указанные в и.1, или т) снятие защиты у соединения формулы (XVII)
(XVII)
- 6 017852 где К1, Я2, Я3, Я и Аг имеют значения, указанные выше; и
Я11 представляет собой бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил или трифенилметил, необязательное разделение образовавшегося соединения на индивидуальные изомеры; превращение образовавшегося соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если нужно, в фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее соединение относится также к способу получения соединения формулы (I), где соединение формулы (XVII) можно превратить в другое соединение формулы (XVII), указанное превращение проводят одной или несколькими из следующих реакций:
1) восстановление соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный арил и один из заместителей представляет собой ΝΟ2, для получения соединения формулы (XVII), в которой такой заместитель представляет собой ΝΗ2;
2) ацилирование соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный арил и один из заместителей представляет собой ΝΗ2, реакцией с ацилирующим агентом формулы (XXIII) о
И (XXIII) где Я4 и представляют собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу, для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель представляет собой остаток NΗСΟЯ4, где Я4 имеет значения, указанные выше;
3) реакция соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный арил и один из заместителей представляет собой ΝΗ2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель представляет собой группу NЯ5Я6, где один из Я5 или Я6 представляет собой водород и другой представляет собой необязательно дополнительно замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, гетероциклил, Я Я №С2-С6-алкил, Я О-С2-С6-алкил, где Я и Я имеют значения, указанные выше;
4) гидролиз соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный арил и один из заместителей представляет собой СОЯ4, где Я4 представляет собой ОЯ7, Я7 представляет собой метил или этил, для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель СОЯ4 представляет собой СООН;
5) амидирование соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный арил и один из заместителей представляет собой СОЯ4, где Я4 представляет собой ОЯ7, Я7 представляет собой водород, с амином формулы NΗЯ5Я6, где Я5 и Я6 имеют значения, указанные выше, для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель представляет собой СΟNЯ5Я6, где Я5 и Я6 имеют значения, указанные выше.
Как указано выше, соединение формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I), такое превращение проводят одной или несколькими из следующих реакций:
6) восстановление соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой NΟ2, для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ΝΗ2;
7) ацилирование соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ΝΗ2, реакцией с избытком соединения формулы (XXIII) о
В жЧ (ххш) где Я4 имеет значения, указанные в п.1, и представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу, с последующим селективным удалением защитной ацильной группы на кольце пиразола для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой остаток ХНСОЯ4, где Я4 имеет значения, указанные выше;
8) реакция соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ΝΗ2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой группу ХЯ5Я6, где один из Я5 или Я6 имеет значения, как указано в превращении 3).
Синтез соединения формулы (I) согласно описанным выше синтетическим способам можно проводить ступенчатым образом, в результате чего каждый промежуточный продукт выделяют и очищают стандартными способами очистки, подобными, например, колоночной хроматографии, перед проведением последующей реакции. В альтернативном случае, две или более стадий синтетической последовательности можно проводить так называемой методикой одного реактора, как известно в данной области, в результате чего только соединение, являющееся результатом двух или более стадий, выделяют и очищают.
Согласно стадии д) способа соединение формулы (X) превращают в соединение формулы (I) селективным отщеплением ацильного остатка у атома азота пиразола. В качестве примера данную реакцию
- 7 017852 можно проводить в основных условиях, например в присутствии гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития или гидроксида бария или третичного амина, такого как триэтиламин, или гидразина, и в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, вода и их смесь. Реакцию обычно проводят при температуре, варьирующейся от комнатной температуры до приблизительно 60°С в течение времени, варьирующегося от приблизительно 30 мин до приблизительно 96 ч.
Согласно превращению, описанному в 1), восстановление соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой нитро, в соединение формулы (XVII), у которого такой заместитель представляет собой амино, можно проводить путем, аналогичным пути, указанным выше в с).
Согласно превращению, описанному в 2), ацилирование соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой амино, можно выполнить путем, аналогичным пути, указанному выше в I).
Согласно превращению, описанному в 3), реакцию соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и один из заместителей представляет собой амино, с альдегидом или кетоном можно проводить различными путями согласно общепринятым способам для проведения восстановительных алкилирований. Реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран или их смесь, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, боргидрид натрия, боргидрид тетраалкиламмония, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония, и в присутствии кислотного катализатора, такого как, например, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, при температуре, варьирующейся от приблизительно 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, и в течение времени, варьирующегося от приблизительно 1 до приблизительно 96 ч.
Согласно превращению, описанному в 4), гидролиз соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой СОЕ4, где Я4 представляет собой ОН7, Я7 представляет собой метил или этил, можно проводить различными путями согласно общепринятым способам для гидролиза эфира карбоновой кислоты. Реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как, например, вода, метанол, этанол или их смесь, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид натрия, лития или калия, при температуре, варьирующейся от приблизительно 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, в течение времени, варьирующегося от приблизительно 1 до приблизительно 96 ч.
Согласно превращению, описанному в 5), амидирование соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой СОЯ4, где Я4 представляет собой ОЯ7, Я7 представляет собой водород, с амином формулы ЫНЯ5Я6, где Я5 и Я6 имеют значения, указанные выше, можно проводить различными путями согласно общепринятым способам для превращения карбоновых кислот в карбоксамиды. Данную реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии агента сочетания, такого как, например, О-бензотриазол-1-ил-Н,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ) или карбодиимид, такого как, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС), необязательно в присутствии добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол, при температуре, варьирующейся от приблизительно 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, и в течение времени, варьирующегося от приблизительно 1 до приблизительно 96 ч. Можно также добавить акцептор протона, такой как, например, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин.
Согласно превращению, описанному в 6), восстановление соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой нитро, в соединение формулы (I), где такой заместитель представляет собой амино, можно проводить путем, аналогичным пути, указанному выше в с).
Согласно превращению, описанному в 7), соединение формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I) путем, аналогичным пути, описанному выше в 2), с применением избытка производного карбоновой кислоты формулы (XXIII), где имеет значения, указанные выше, с последующим селективным отщеплением ацильной группы на кольце пиразола согласно методике, описанной в д).
Согласно превращению, описанному в 8), соединение формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I) путем, аналогичным пути, описанному в 3).
Снятие защиты у соединения формулы (XVII) или (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из замести
- 8 017852 телей представляет собой защищенную аминогруппу, можно проводить различными путями согласно общепринятым способам для удаления защиты у аминогрупп. В зависимости от аминозащитной группы данную реакцию можно проводить разными путями. В одном аспекте такую реакцию можно проводить обработкой неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная, серная или перхлорная кислоты, или органической кислотой, такой как трифторуксусная или метансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан или их смесь, при температуре, варьирующейся от -10 до 80°С, и в течение периода времени, варьирующегося от 30 мин до 48 ч. В другом аспекте такую реакцию можно проводить обработкой неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, или натрия, или калия или карбонат натрия, или калия, или цезия, или органическим основанием, таким как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, или безводным гидразином, или гидратом гидразина в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан или их смесь, при температуре, варьирующейся от -10 до 80°С, и в течение периода времени, варьирующегося от 30 мин до 72 ч. Еще в одном другом варианте такую реакцию можно проводить обработкой водородом или циклогексеном или циклогексадиеном и катализатором гидрирования, таким как палладий-наугле, или металлом, таким как цинк, и неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная или уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смесь, при температуре, варьирующейся от -10 до 80°С, и в течение периода времени, варьирующегося от 30 мин до 72 ч.
Производные замещенных индолов можно получить с применением стандартных методик в органическом синтезе, как описано, например, в διηίΐΐι. Мюйае1 - Магсй'к Абуапсеб Огдашс СНепиЦгу: геасΐίοηδ тесйашктк апб ЧгисШге - 511' Ебйюп, Мюйае1 В. 8тйй апб 1епу Магсй, Ιοίιη УПеу & 8опз 1пс., №\ν Уогк (ΝΥ), 2001. Специалисту в данной области известно, что для превращения химической функциональной группы в другую может потребоваться, чтобы один или несколько реакционноспособных центров в соединении, содержащем эту функциональную группу, были защищены, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Защиту таких реакционноспособных центров и последующее снятие защиты в конце синтетического превращения можно выполнить по стандартным методикам, описанным, например, в Сгееп, Тйеобога V. апб УиК Ре1ег С.М. - Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уййе515, Т1игб Ебйюп, ίοΐιη Убеу & 8опк 1пс., №\ν Υο^к (ΝΥ), 1999.
В случаях, когда соединение формулы (I) содержит один или несколько асимметричных центров, это соединение можно разделить на индивидуальные изомеры способами, известными специалисту в данной области. Такие способы содержат стандартные хроматографические способы, включающие хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы, или кристаллизацию. Общие способы разделения соединений, содержащих один или несколько асимметричных центров, описаны, например, в 1асдие5, 1еап; Со11е1, Апбге; Уйеп, 8атие1 Н., - Епапботегк, К.асета1ек, апб ЯекоМопк, 1ойп УПеу & 8опк 1пс., Εν Υο^к (ΝΥ), 1981.
Соединение формулы (I) можно также превратить в фармацевтически приемлемую соль стандартными способами, которые известны специалисту в данной области. В альтернативном случае, соединение формулы (I), которое получают в виде соли, можно превратить в свободное основание или свободную кислоту согласно стандартным методикам, которые известны специалисту.
Исходные соединения способа настоящего изобретения являются либо известными, либо их можно получить согласно известным способам.
Например, соединения формулы (XXIII), например соединения, у которых V представляет собой атом галогена, например атом хлора, либо являются известными, либо их можно легко получить из соответствующих карбоновых кислот, которые либо являются известными, либо их можно получить обработкой согласно общепринятым синтетическим способам.
Фармакология.
Применяемые в описании короткие формы и аббревиатуры имеют следующие значения:
Ки - Кюри;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ГО - идентичность; кДа - килодальтон; мкКи - микрокюри; мг - миллиграмм; мкг - микрограмм; мл - миллилитр; мкл - микролитр; М - молярный; мМ - миллимолярный; мкМ - микромолярный;
- 9 017852 нМ - наномолярный.
Анализы.
Соединения настоящего изобретения испытывали в биохимическом анализе, а также анализе на клеточной основе, как описано ниже.
Получение ЮЕ-1К для применения в биохимическом анализе.
Клонирование и экспрессия.
кДНК человека применяли в качестве матрицы для полимеразной цепной реакции (ПЦР) предполагаемой цитоплазматической части ЮЕ-1К (аминокислотные остатки 960-1367 белка-предшественника; см. ΝΤΈΙ Еп1гсх Рто1еш Ассеккюп #Р08069), который включает полный домен киназы. РСК проводили с применением последовательности прямого праймера 5'-СТСССАТССАСАААСАСАААТААСАССАСССТС-3' |8ЕО ΙΌ N0: 1] и последовательности обратного праймера 5'СТСССАТССТСАССАССТССААСАСТСССССАСССС-3' |8ЕО ΙΌ N0: 2].
Для облегчения последующих стадий клонирования оба праймера содержат последовательность сайта эндонуклеазы рестрикции ВатН1. Продукт этой ПЦР клонировали с сохранением рамки считывания с применением липких концов ВатН1 в вектор переноса для системы экспрессии бакуловируса, рУЬ1392 (РНаттшдеп), предварительно модифицированный инсерцией в сайт множественного клонирования рУЪ1392 последовательностей, кодирующих слитый белок глутатион-8-трансфераза (08Т), сайт расщепления протеазы Рге8с1кк1оп и кассеты частичной МС8, полученной из плазмиды рСех-6Р (АтегкНат В1о8с1епсек). Вставку описанного выше продукта ПЦР 1СЕ-1К в полученный из рСех-6Р сайт ВатН1 модифицированного вектора рУЪ1392 приводят к открытой раме считывания, соответствующей белку рСЕХ-6Р С8Т и пептиду Рте8с188юи, слитому с цитоплазматическим доменом 1СЕ-1К человека. Для получения слитого белка клетки насекомого 8121 (1пуйтодеп) котрансфицировали 2 мкг очищенной плазмиды и 1 мкг ДНК вируса (Васи1оОо1бТМ ТгапкГесОоп Кй, РНаттшдеп), как описано в руководствеинструкции по бакуловирусам (Рйаттшдеп). Первую амплификацию вируса проводят с применением 600 мкл котрансфицированного вируса на 6х106 8121 в культуре монослоя в 12 мл среды (среда ТNМ-СН Стасе'к - РНаттшдеп). Спустя 3 дня среду собирают, центрифугируют и переносят в стерильную пробирку. Вторую амплификацию получают таким же способом с применением 2 мл на 3х107 клетках, разводят в 40 мл среды. Для третьей амплификации вируса 1 мл супернатанта из второго цикла применяют для 3х107 клеток, разведенных в 40 мл среды. Экспрессию белка проводят в клетках насекомого Н5, инфицированных 14 мл вирус/1х109 клеток насекомого (М01=1,5), в течение 65 ч с встряхиванием при 27°С. Клетки собирают центрифугированием при 1200хд в течение 10 мин.
Очистка белка.
Клетки ресуспендировали в смеси физиологического раствора с фосфатным буфером (РВ8), 20 мМ дитиотреита (ЭТТ), 0,2% СНАР8, 20% глицерина, 1 мМ 0УА, полного коктейля ингибитора протеазы (1 таблетка/50 мл буфера; КосНе Эхадпокбск, МНап, Йа1у) и лизировали жидкостной экструзией гомогенизатором Оаийп (№то 8оау1, Йа1у). Лизат центрифугировали при 14000хд в течение 45 мин и супернатант загружали в колонку, содержащую 10 мл глутатион-сефарозы (АтегкНат Вюкаепсек). Колонку промывали сначала буфером РВ8 в количестве 5 объемов колонки, затем 100 мМ Трис с рН 8,0, 20% глицерином в количестве 5 объемов колонки и, наконец, элюировали 10 мМ глутатионом в 100 мМ Трис с рН 8,0, 20% глицерином. Собирали фракции по 10 мл и фракции, обогащенные белком, объединяли. Обычно выделяли 20 мг слитого белка из 1х 109 клеток с чистотой обычно >85%, оцененной 8Э8-РАСЕ с последующей окраской Соотакче. Очищенный белок хранили при -80°С до его применения в биохимических анализах.
Биохимический анализ ингибиторов активности киназы 1СЕ-1К.
Ингибирующую активность ингибиторов путативной киназы и эффективность выбранных соединений определяли с применением анализа транс-фосфорилирования.
Специфический субстрат инкубировали с киназой в условиях подходящих буферов в присутствии АТФ, меченного 33Р-у-АТФ (мечен гамма-фосфатом, Кеб1уие™ Собе ШтЬег АН9968, 1000-3000 Ки/ммоль, АтегкНат Вюкаепсек Р18са1атау, N1, И8А), оптимальных кофакторов и испытуемого соединения.
В конце реакции фосфорилирования более чем 98% нерадиоактивного и радиоактивного АТФ были захвачены избытком ионообменной смолы Эо\\ех. Смоле давали возможность осесть на дно реакционных лунок под действием силы тяжести. Супернатант, содержащий субстратный пептид, затем извлекали и переносили в счетную пластинку и радиоактивность (соответствующую фосфату, включенному в пептид) оценивали β-подсчетом.
- 10 017852
Реагенты/условия анализа.
ί. Приготовление смолы Эочех.
Взвешивали 500 г влажной смолы (8ЮМА, обычно полученная смола ЭО4ЕХ 1x8, 200-400 меш, 2,5 кг) и разводили ее до 2 л в 150 мМ формиате натрия, рН 3,00. Смоле давали возможность осесть в течение нескольких часов и затем выгружали супернатант. Эту процедуру промывания повторяли три раза на протяжении двух дней. Наконец, смоле давали возможность осесть, супернатант выгружали и добавляли два объема (относительно объема смолы) буфера 150 мМ формиата натрия. Конечное значение рН было приблизительно 3,0. Промытую смолу выдерживали при 4°С перед применением, смола была стабильной в течение более одной недели.
ΐΐ. Буфер для киназы (КВ).
Буфер для киназы состоял из 50 мМ НЕРЕ8 с рН 7,9, содержащей 3 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №13УО4 и 0,2 мг/мл В8А. 3Х КВ является буфером такого же состава и с рН, как у КВ, но с трехкратной концентрацией каждого компонента.
ίίί. Предварительная активация фермента и получение смеси фермента 3Х.
Перед началом анализа ингибирования киназы ЮЕ-1В предварительно фосфорилировали для линеаризации кинетик реакции. Для достижения этого требуемое общее количество фермента получали при концентрации фермента 360 нМ в КВ, содержащем 100 мкМ АТФ, и этот препарат инкубировали в течение 30 мин при 28°С. Смесь фермента 3Х получали 20-кратным разведением данного предварительно активированного фермента в 3Х КВ.
ίν. Условия анализа.
Анализ киназы проводили с конечной концентрацией фермента 6 нМ в присутствии 6 мкМ АТФ, 1 нМ 33Р-у-АТФ и 10 мкМ субстрата, биотинилированный у карбоксиконца пептид следующей последовательности: ККК8РСЕУУМЕЕСССССК-биотин. Пептид получали партиями с пептидной чистотой >95% от Ашспсап Рерйбе Сотрапу, Ле. (8иппута1с. СА, И8А).
Автоматизированный анализ Эо\\сх.
Реакции для испытания проводили в общем конечном объеме 21 мкл, состоящем из:
a) 7 мкл/лунка смеси фермента 3Х (18 нМ предварительно активированный фермент в буфере для киназы 3Х),
b) 7 мкл/лунка смеси 3Х субстрат/АТФ (30 мкМ субстрат, 18 мкМ АТФ, 3 нМ 33Р-у-АТФ в воде двойной перегонки (йбН2О),
c) 7 мкл/лунка 3Х испытуемых соединений, разведенных в смеси ййН2О-3% ДМСО.
Разведение соединений и схема анализа описаны ниже.
ί. Разведение соединений.
мМ исходные растворы испытуемых соединений в 100% ДМСО распределяли в 96-луночные титрационные микропланшеты формата 12x8.
Для изучения % ингибирования в планшетах для разведения получали 1 мМ, 100 и 10 мкМ растворы в 100% ДМСО, затем проводили разведение до требуемой конечной концентрации 3Х (30, 3 и 0,3 мкМ) в ййН2О, 3% ДМСО. Для пипетирования соединений в планшеты для испытания применяли МиШтек 96 (Весктап СоиЫег, Ле. 4300 Ν. НагЬог ВоЫетагФ Р.О. Вох 3100 Еи11ег1оп, СА 92834-3100 ИЗА).
Для определения Κ.'50 исходные растворы 30 мкМ соединения в 3% ДМСО получали из исходных растворов 1 мМ/100% ДМСО. Эти 30 мкМ исходные растворы применяли для проведения 9 дополнительных серийных разведений 1/3 в ййН2О, 3% ДМСО, так чтобы получить 10-точечную кривую разведения при конечной концентрации для анализа 3Х. Серийное разведение проводили в 96-луночных планшетах с применением системы Вютек 2000 (Весктап СоиИег). Получали кривые разведения 7 соединений/планшет, и каждый планшет включал также 10-точечную кривую разведения стауроспорина, а также несколько лунок отрицательного и положительного контроля.
ίί. Схема анализа.
мкл продукта разведения каждого испытуемого соединения (или контроля) в ййН2О, 3% ДМСО пипетировали в каждую лунку 384-луночного аналитического планшета с У-образным дном, который затем переносили в автоматизированное устройство Р1а1еТгак 12 (Регкш Е1тег, 45 ХУИЕат 81гее1 4е11е§1еу, МА 02481-4078, И8А), снабженное одной пипетирующей головкой с 384 наконечниками, для начала анализа плюс одной головкой с 96 наконечниками для диспенсирования смолы) и изготовленное с резервуарами, содержащими достаточное количество смеси фермента 3Х и смеси АТФ (3Х) для завершения проводимого анализа.
В начале анализа система для манипулирования с жидкостью аспирирует 7 мкл смеси АТФ, вводит воздушный зазор внутрь наконечников (5 мкл) и затем аспирирует 7 мкл смеси фермента 3Х. Для начала реакции содержимое наконечников диспенсировали в лунки для испытания, уже содержащие 7 мкл испытуемого соединения (при требуемой конечной концентрации 3Х), с последующим проведением 3 циклов смешивания, так чтобы восстанавливать требуемую конечную концентрацию для всех компонентов реакции.
- 11 017852
Планшеты инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре и затем реакцию останавливали пипетированием 70 мкл суспензии смолы Эоисх в реакционную смесь с последующим проведением 3 циклов смешивания. После остановки реакции планшетам давали возможность для нахождения в состоянии покоя в течение 1 ч для максимизации захвата АТФ. В этой точке 20 мкл супернатанта переносили из каждой лунки в лунки 384-Орйр1а!е (Реткш Е1тег), содержащие 70 мкл/лунку Мютоксш! 40 (Реткш Е1тег); после 5 мин орбитального встряхивания проводили прочтение планшетов на счетчике радиоактивности Реткт-Е1тет Тор СоипГ ίίί. Анализ данных.
Данные анализировали с применением специально разработанной версии пакета программного обеспечения Аккау Ехр1огег (Е1кеу1ег МОЬ, 8ап Ьеаийго, СА 94577). Для концентраций одного соединения ингибирующую активность обычно выражали как % ингибирования, полученного в присутствии соединения по сравнению с общей активностью фермента, полученной, когда ингибитор отсутствовал.
Соединения, обнаруживающие требуемое ингибирование, дополнительно анализировали для изучения активности ингибитора посредством вычисления 1С50. В этом случае данные ингибирования, полученные с применением серийных разведений ингибитора, подгоняли нелинейной регрессией с применением следующего уравнения:
ν-ν ι , , ν 0 ι + ιοη(10ί/σ5“4°Β[/ΰ где уЪ представляет собой скорость реакции базовой линии;
ν представляет собой наблюдаемую скорость реакции;
уо представляет собой скорость реакции в отсутствие ингибиторов и [I] представляет собой концентрацию ингибитора.
Анализы на основе клеток для ингибиторов активности киназы 1СЕ-1В
Вестерн-блоттинг-анализ фосфорилирования рецептора после стимуляции 1СЕ-1 в клетках рака молочной железы человека МСЕ-7.
Клетки МСЕ-7 (АТСС# НТВ-22) высевали в 12-луночных планшетах для культур тканей при 2/105 клеток/лунка в среде Е-МЕМ (МЕМ + В88 Игла + 2 мМ глутамин + 0,1 мМ заменимые аминокислоты) + 10% ЕС8 и инкубировали на протяжении ночи при 37°С, 5% СО2, 100% относительной влажности. Клетки затем выращивали на минимальной среде заменой Е-МЕМ + 10% ЕС8 на Е-МЕМ + 0,1% В8А и инкубировали на протяжении ночи. После этой инкубации лунки обрабатывали требуемыми концентрациями соединения в течение 1 ч при 37°С и затем стимулировали 10 нМ рекомбинантным ЮЕ-1 человека (1пуйгодеп, Саг1кЪай, СА, И8А) в течение 10 мин при 37°С. Клетки затем промывали РВ8 и лизировали в 100 мкл на лунку буфера для лизиса клеток (реагент экстракции белка млекопитающего М-РЕВ [Ргойис! #78501, Р1егсе, ВосИотй, 1Ь, И8А] + 10 мМ ЕИТА + коктейль ингибитора протеазы |8щта-А1йпсй ргойис! #Р8340] + коктейль ингибитора фосфатазы |8щта-А1йпсй ргойнс1к #Р2850 + #Р5726]). Лизаты клеток очищали центрифугированием при 10000/д в течение 5 мин и 10 мкг/полосу очищенного белка лизата подвергали электрофорезу на гелях ЛиРАСЕ (ЛиРАСЕ 4-12% 10-1апе В|к-Тпк де1к, 1ну|1годеп) с буфером для электрофореза МОР8, затем переносили на нитроцеллюлозные фильтры НуЪопй-ЕСЬ (Атегкйат Вюкаепсек. ЬйНе Сйайбп!, ВискшдйаткЫте, ИК) с применением камер М1т РВОТЕАЛ II (Вю-Вай ЬаЪогаФпек, Негси1ек, СА, И8А). Фильтры, имеющие перенесенный белок, инкубировали в течение 1 ч в буфере для блокирования (ТВ8 + 5% В8А + 0,15% твин 20) и подвергали зондированию в течение 2 ч в том же буфере, содержащем 1/1000 кроличье антифосфо-ЮЕ-1В ТуВ1131/1пкВ Туг 1146-антитело (ргойис! #3021, Се11 81дпа1шд Тесйпо1оду, Веуег1у, МА, И8А) для детектирования фосфорилированного ЮЕ-1 или при разведении 1/1000 кроличье ЮЕ-Ιτβ (Н-60)-антитело (ргойис! #кс-9038, 8ап1а Стих В1о!есйпо1оду, 1пс., 8ап1а Стих, СА, И8А) для детектирования β-цепи общего ЮЕ-1В. В каждом случае фильтры затем промывали в течение 30 мин с несколькими сменами ТВ8 + 0,15% твина 20 и инкубировали в течение 1 ч в буфере для промывания, содержащем при разведении 1/5000 конъюгированный с пероксидазой хрена антикроличий 1дС (Атегкйат, ргойис! #ЛА934), затем снова промывали и проявляли с применением системы хемилюминесценции ЕСЬ (Атегкйат) согласно рекомендациям изготовителя. Если не указано иначе, применяемые реагенты были от 81дта-А1йпсй, 8!. Ьошк, МО, И8А.
Фактор роста индуцировал фосфорилирование рибосомального белка в первичных фибробластах человека.
Фосфорилирование рибосомального белка 86 в ответ на стимуляцию фактора роста нормальных дермальных фибробластов человека (ЛНОЕ) применяли для определения активности соединения при ингибировании ЮЕ-1-индуцированной трансдукции сигнала в клетках и селективности по отношению к стимулам ЕСЕ и РОСЕ. Клетки ЛНОЕ, полученные от РготоСе11 (Не1йе1Ъетд, Сеттаиу), выдерживали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2 в полной среде для выращивания фибробластов (РготоСе11). Для анализа ЛНОЕ высевали в 384-луночных планшетах для культуры тканей (черные планшеты с прозрачным и плоским дном; Ма!пх Тесйпо1ощек 1пс., Нийкоп, ЛН, И8А) при плотности 5000 клеток на лунку в среде без сыворотки, содержащей 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А), и инкубировали в течение 5 дней. Клетки, выращенные в минимальной среде, обрабатывали в течение 1 ч требуемыми
- 12 017852 дозами соединений и затем стимулировали в течение еще 2 ч либо 10 нМ 1СЕ-1 Цпуйгодеп Согр., СА, И8А), 10 нМ ЕСЕ (С1Ьсо ВКЬ, И8А), либо 1 нМ ΡΌΟΕ-Β/Β (Восйе Όίαβηοδίίοδ СтЬН, Сегтапу). Клетки затем фиксировали в смеси ΡΒδ/3,7% параформальдегид в течение 20 мин при комнатной температуре, промывали Х2 ΡΒ8 и делали проницаемыми смесью ΡΒ8/0,3% тритона Х-100 в течение 15 мин. Лунки затем насыщали смесью ΡΒ8/1% обезжиренного сухого молока (Ью-Вай ЬаЬога1ог1ек, Негси1ек, СА, И8А) в течение 1 ч и затем зондировали в течение 1 ч при 37°С с антифосфо-86 (8ег 235/236)-антителом (Се11 81дпайпд Тесйпо1о§у, Βеνе^1у, МА, И8А, са1. #2211) при разведении 1/200 в смеси ΡΒ8/1% молока/0,3% твина 20. Лунки затем промывали дважды ΡΒ8 и инкубировали в течение 1 ч при 37°С со смесью ΡΒ8/1% молока/0,3% твина 20 + 1 мкг/мл ΌΛΡΙ (4,6-диамидино-2-фенилиндола) + 1/500 козлиное антикроличье, Су5™-конъюгированное второе антитело (Атегкйат Β^οκс^еηсеκ. Ый1е Сйа1Гоп1. Βικίίίπβйаткййе, иК). Лунки затем промывали Х2 ΡΒ8 и 40 мкл ΡΒ8 дозировали в каждую лунку для иммунофлуоресцентного анализа. Автоматически получали изображения флуоресценции в каналах ^ΛΡI и Су5™, клетки накапливали и анализировали с применением инструмента Се11отюк Аггау8сап™ IV (Се11отюк, ΡΐίΙ&ϋΓβφ, И8А); для количественного измерения цитоплазматической флуоресценции, связанной с фосфо-86 (параметр сигнала Су5™: Меап Ьуко Макк-рН), для каждой клетки в 10 полях зрения (микроскопа) на лунку применяли алгоритм цитотоксичности Се11отюк и в результате флуоресценцию выражали как среднюю величину для популяции. Если не указано иначе, применяемые реагенты были получены от 81дта-А1йг1сй, 81. Ьошк, МО, и8а.
Получение цитоплазматического домена АЬК для применения в биохимическом анализе. Клонирование и экспрессия.
Цитоплазматический домен АЙК, соответствующий остаткам 1060-1620 (номера аминокислотных остатков относятся к номерам доступа СепЬапк под номером ΝΡ 004295.2), был амплифицирован ПЦР из кДНК-библиотеки семенников человека.
Амплификацию проводили с применением прямого олигонуклеотида:
5'-СССбАСААОТТТСТАСпАААААССАСССТТАСТССААСТТСТСТТССАСа
СССССССССССААССАССАССАССТС-3' [ЗЕО ΙΟ НО: 3] и обратного олигонуклеотида:
5'-ССССАССАСТТТ6ТАСААСАААССТСССТТТСАССССССАСССТССТТСА
ТССТАТТ-3' [5Е0 16 ΝΟ: 4].
Для целей клонирования олигонуклеотиды включали сайты ηΙΐΒ для получения а^-фланкированного продукта ПЦР, подходящего для клонирования с применением способа Са1е\гау Цпуйгодеп). Кроме того, для целей очистки прямой праймер включал сайт расщепления Ρ^е8с^κκ^οη (Атегкйат Β^κ^ι^Ο. Образовавшийся продукт ПЦР клонировали в вектор экспрессии ρνΕ1393 бакуловируса Цпуйгодеп), Са1етау-модифицированный. Для целей экспрессии и очистки С8Т-метку добавляли у Ν-конца к цитоплазматическому домену АЬК. Клонирование проводили согласно протоколам, описанным в инструкции Са1е^ау Цпуйгодеп).
Бакуловирус генерировали котрансфицированием клеток насекомого 8Г9 вектором экспрессии и вирусной ДНК с применением набора трансфицирования Βаси1οСο1ά™ (Ρйа^т^ηдеη).
Вирусный супернатант выделяли спустя 5 дней и подвергали 3 циклам амплификации для повышения вирусного титра.
Рекомбинантный белок получали инфицированием клеток насекомого 8Г21 при плотности 1 х 106 клеток/мл 30 мл вирусного супернатанта на биллион клеток с встряхиванием при 27°С. После 48 ч инфицирования клетки выделяли, осаждали и замораживали при -80°С.
Очистка белка.
Клетки ресуспендировали в буфере для лизиса (50 мМ трис-НС1, рН 8, 150 мМ №С1, 0,2% СНΛΡ8, 20 мМ ΌΤΤ, 20% глицерина, полный коктейль ингибитора протеазы (Восйе П1адпокйск), 1 мМ №13¥О4) и лизировали жидкостной экструзией гомогенизатором Саийп (Νπό 8оау1 Па1у). Лизат очищали центрифугированием при 20000 д в течение 30 мин и загружали в колонку глутатион-сефароза 4В (Атегкйат Β^οκс^еηсеκ).
После экстенсивного промывания рекомбинантный белок элюировали 10 мМ глутатионом в 100 мМ трис-НС1, 10% глицерина.
Аффинно очищенный С8Т-АЕК загружали в колонку гепарин-сефароза™ ЕЕ (Атегкйат Β^^ικ^) и элюировали смесью 50 мМ №С1, 25 мМ ΤΒΙ8, рН 7,5, 2 мМ ΌΤΤ, 20% глицерина.
Элюированные фракции объединяли и диализовали против смеси 150 мМ №С1, 50 мМ трис-НС1, рН 7,4, 2 мМ ΌΤΤ, 20% глицерина.
Очищенный белок хранили при -80°С перед его применением в биохимическом анализе. Биохимический анализ ингибиторов активности кииазы АЬК.
Анализ ингибирования киназы ш уйго проводили таким же способом, как описан для 1СЕ-1В. Как и для 1СЕ-1В, фермент АЬК необходимо преактивировать для линеаризации кинетик реакций.
- 13 017852
ί. Буфер для киназы (КВ) АЬК.
Буфер для киназы состоял из 50 мМ НЕРЕК рН 7,5, содержащей 1 мМ ΜηС12, 5 мМ Μ§Ο2, 1 мМ ОТТ, 3 мкМ Ν;·ι3,νθ4 и 0,2 мг/мл В8А. 3Х КВ является буфером такого же состава и значения рН, что и КВ, но с трехкратной концентрацией каждого компонента.
ΐΐ. Условия анализа.
Анализ киназы проводили с конечной концентрацией фермента 20 нМ в присутствии 8 мкМ АТФ, 1 нМ 33Ρ-γ-ΑΤΦ и 2 мкМ ΜВΡ; ΜВΡ был куплен у 81дта-А1бпсЬ, 8!. Ьошк, ΜΟ, И8А.
Анализ на основе клеток на ингибиторов активности киназы АЬК.
Вестерн-блоттинг-анализ фосфорилирования АЬК и 8ТАТ3 в клеточных линиях анапластической крупноклеточной лимфомы Каграк-299, 8В-786 и §υΡ-Μ2.
Клетки Каграк-299, 8В-786 и §υΡ-Μ2 (Ό8ΜΖ, Вгаип5сН^1едН, Сегтапу) высевали в 6-луночных планшетах для культуры тканей при плотности 5х105 клеток/мл в среде ΗΡΜΙ-1640 + 2 мМ глутамин + 10-15% ЕС8 (ЕигоС1опе, 1!а1у) и инкубировали на протяжении ночи при 37°С, 5% СО2, 100% относительной влажности. После этой инкубации клетки обрабатывали требуемыми концентрациями соединения в течение 2 ч при 37°С. Клетки собирали центрифугированием при 248хд в течение 5 мин, промывали холодным РВ8, снова центрифугировали при 248хд в течение 5 мин и затем лизировали в смеси 100 мМ трис-НС1, рН 7,4, 2% 8Ό8, 1 мМ NазVΟ4, коктейля ингибитора протеазы [продукт #Р8340 8^дта-Л1б^^сΗ|. коктейля ингибитора фосфатазы [продукты #Р2850 + #5726 81дта-А1бпсЕ]. После короткой обработки ультразвуком лизаты клеток очищали центрифугированием при 10000хд в течение 20 мин при комнатной температуре и 20 мкг/полоса очищенного белка лизата подвергали электрофорезу на гелях NиΡЛСЕ (ШРАСЕ 4-12% 10-1апе Бис-Тпк де1к, 1пуЦгодеп) с буфером для электрофореза ΜΟΡ8, затем переносили на нитроцеллюлозные фильтры НуЬопб-ЕСЬ (АтегкИат Вюкаепсек, ЬйИе СНа1Гоп1, ВисктдИаткЫге, иК) с применением камер Μίπί ΡВΟIΈЛN II (Вю-Ваб ЬаЬогаФпек, Негси1ек, СА, и8А). Фильтры, содержащие перенесенный белок, инкубировали в течение 1 ч в буфере для блокирования (ТВ8 + 5% обезжиренного сухого молока [#1706404 Вю-Ваб, Негси1ек, СА, и8А| + 0,1% твина 20) и подвергали зондированию на протяжении ночи в смеси ТВ8+5% В8А + 0,1% твина 20, при 4°С, содержащей 1/500 антифосфо-АЬК Туг 1604-антитело (продукт #3341 Се11 81дпа1тд ТесИпо1оду, Ветег1у, ΜЛ, и8А), для детектирования фосфорилированного АЬК или 1/500 мышиное анти-АЕК-антитело (продукт # 354300, Ζутеб ЬаЬотаФпек, 8ои!И 8ап Етапаксо, СА, и8А) для детектирования общего АЬК, или 1/500 мышиное 8ТАТ3 Туг 705-антитело (продукт # 612357, ВО ТтапкбисЕоп ЬаЬогаФпек, Сапаба) для детектирования фосфорилированного 8ТАТ3, или 1/1000 мышиное анти-8ТЛТ3-антитело (продукт # 610190 ВО ТтапкбисЕоп ЕаЬота!опек, Сапаба) для детектирования общего 8ТАТ3.
Во всех случаях фильтры затем промывали в течение 20 мин с несколькими заменами ТВ8 + 0,1% твина 20 и инкубировали в течение 1 ч в смеси ТВ8 + 5% обезжиренного сухого молока + 0,1% твина 20, содержащей при разведении 1/10000 конъюгированный с пероксидазой хрена антикроличий или антимышиный 1дС (Ате^Иат, продукт #NЛ934), затем снова промывали и проявляли с применением системы хемилюминесценции ЕСЬ (АтегкИат) согласно рекомендациям изготовителя. Если не указано иначе, применяемые реагенты были от 8^дта-Л1бπс11. 8!. Ьошк, ΜΟ, и8А.
Анализ пролиферации клеток ш νίίτο на ингибиторы активности кинаэы АЬК.
Клеточные линии АЕСЬ человека Каграк-299, 8В-786 и 8№-Μ2 высевали в 96-луночных планшетах (Ретк1пЕ1тет, ^е11ек1еу, ΜЛ, и8А) при плотности 1 х 105 клеток/мл в среде ВΡΜI-1640 + 2 мМ глутамин + 10-15% ЕС8 (ЕигоС1опе, 1!а1у) (100 мкл/лунка) и выдерживали при 37°С, 5% ΕΌ:, 100% относительной влажности. Через день планшеты обрабатывали в двух повторностях соединениями при подходящем разведении, начиная с 10 мМ исходного раствора в ДМСО (конечная концентрация в ДМСО 0,1%). В каждый планшет включали восемь необработанных контрольных лунок. После 72 ч обработки к каждой лунке добавляли 50 мкл Се11Тйет-С1о Аккау (Рготеда, ΙΜ^ίκοί! ^Ι, и8А) и после перемешивания сигнал люминесценции измеряли с применением детектора Епуыоп (Ретк1пЕ1тет ^е11ек1еу, ΜЛ, и8А).
Величины 1С50 вычисляли анализом Ь8^/Оа!а с применением подбора сигмоидальной кривой ΜκτοκοΓ! Ехсе1.
Биохимический анализ ингибиторов активности киназы Ли^ο^а-2.
Анализ ингибирования киназы ш νίίτο проводили аналогично тому, как описано для 1СЕ-1В. Однако в отличие от 1СЕ-1В фермент Ли^ο^а-2 не требует предварительной активации.
1. Буфер для киназы (КВ) Ли^ο^а-2.
Буфер для киназы состоял из 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 10 мМ ΜдС12, 1 мМ ОТТ, 3 мкМ №3νΟ3 и 0,2 мг/мл В8А.
ίί. Условия анализа для Ли^ο^а-2 (конечные концентрации).
Анализ киназы проводили с концентрацией фермента 2,5 нМ, 10 мкМ АТФ, 1 нМ 33Р--,'-АТФ и 8 мкМ субстрата, состоящего из 4 повторов ЕВВ^8ЬС.
Анализы на основе клеток на ингибиторы активности киназы Ли^ο^а-2.
Анализ пролиферации клеток ш νί!το для ингибиторов активности киназы Ли^ο^а-2.
Клеточную линию НСТ-116 рака толстой кишки человека высевали при плотности 5000 клеток/см2
- 14 017852 в 24-луночных планшетах (Сойаг) с применением среды Е12 (С1Ьсо), дополненной 10% ЕС8 (ЕигоС1опе, Йа1у), 2 мМ Ь-глутамином и 1% пенициллина/стрептомицина, и выдерживали при 37°С, 5% СО2 и 96% относительной влажности. На следующий день планшеты обрабатывали в двух повторностях 5 мл соединений с подходящим разведением, начиная от 10 мМ исходного раствора в ДМСО. В каждый планшет включали две лунки необработанного контроля. После 72 ч обработки среду удаляли и клетки отделяли от каждой лунки с применением 0,5 мл 0,05% (мас./об.) трипсина 0,02% (мас./об.) ЕЭТА (С1Ьсо). Образцы разводили 9,5 мл изотона (СоиЙег) и проводили подсчет с применением цитометра МиЫмхег 3 (Весктап Сои1!ег). Данные получали в виде процента контрольных лунок:
% СТЕ=(обработанный образец-слепой опыт)/(контроль-слепой опыт)/100.
Величины ГС50 вычисляли анализом Ъ8\/Эа1а с применением подбора сигмоидальной кривой Мюютой Ехсе1.
Данные биохимического анализа и анализа на основе клеток репрезентативных соединений указываются в табл. 1.
Таблица 1
Соеди- 1СЕ1К АЬК Аиг2 ИЗЕ1-индуцированное
нение тс50 1С50 фосфорилирование 36
(мкМ) (мкМ) (мкМ) ЬСао (мкМ)
1 0,85 0,34 0, 026 >10
36 0,23 0, 17 0, 019 1,2
33 0, 036 0, 034 0,009 0, 27
Те же соединения испытывали на ингибирование ЮЕ1-индуцированного фосфорилирования ЮЕ1Е в клетках МСЕ-7, результаты показаны на фигуре.
Соединения настоящего изобретения можно вводить либо в виде отдельных агентов, либо альтернативно в комбинации с известными противораковыми лечениями, такими как схема лечения лучевой терапии или химиотерапии, в комбинации, например, с антигормональными агентами, такими как антиэстрогены, антиандрогены и ингибиторы ароматазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, которые поражают микротрубочки, агенты на основе платины, алкилирующие агенты, ДНК-повреждающие или -интеркалирующие агенты, противоопухолевые антиметаболиты, другие ингибиторы киназ, другие антиангиогенные агенты, ингибиторы кинезинов, терапевтические моноклональные антитела, ингибиторы тТОЕ, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы фарнезилтрансферазы и ингибиторы гипоксической реакции.
При изготовлении в виде фиксированной дозы в таких продуктах комбинаций применяют соединения данного изобретения в диапазоне доз, описанных ниже, и другой фармацевтически активный агент применяют в разрешенном диапазоне доз.
Соединения формулы (I) можно применять последовательно с известными противораковыми агентами, когда комбинированный препарат является неподходящим.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, подходящие для введения млекопитающему, например людям, можно вводить обычными путями, и уровень дозы зависит от возраста, массы и состояний пациента и пути введения. Например, подходящая доза, адаптированная для перорального введения соединения формулы (I), может быть в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз в день. Соединения изобретения можно вводить в виде различных лекарственных форм, например перорально в форме таблеток, капсул, покрытых сахаром или пленкой таблеток, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или посредством внутривенной, и/или внутриоболочечной, и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, обычно получают по общепринятым способам и вводят в подходящей фармацевтической форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолята крахмала; смеси, вызывающие выделение газа из жидкости в виде пузырьков; красители; подслащивающие вещества; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в общем нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических препаратах. Эти фармацев
- 15 017852 тические препараты можно изготовить известным способом, например посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
В качестве примера сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и, если требуется, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов, или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например какао-масло, полиэтиленгликоль, сурфактант в виде эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин.
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения, без установления любого его ограничения, теперь предлагаются следующие примеры.
Краткое описание графических материалов
На фигуре показано ингибирование аутофосфорилирования ЮР1Я в выращенных в минимальной среде клетках МСР7, стимулированных 10 нМ ЮР1, соединениями формулы (I), примерами которых являются соединения 1, 36 и 33.
Обработка выращенных в минимальной среде клеток МСР7 10 нМ ЮР1 индуцировала аутофосфорилирование рецептора, что показано появлением более интенсивной полосы фосфорилированного ЮР1Я (рЮЕ1Я). Инкубация клеток с повышающимися концентрациями соединений 1, 36 и 33 перед обработкой ЮЕ1 приводила к ингибированию индуцированного ЮЕ1 аутофосфорилирования ЮЕ1Я, что показано исчезновением полосы фосфорилированного ЮЕ1Я (рЮЕ1Я).
Экспериментальная часть
Общие способы очистки и аналитические способы.
Флэш-хроматографию проводили на силикагеле (Мегск дгайе 9395, 60А). ВЭЖХ проводили на колонке \Уа1сг5 X Тегга ЯР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм) с применением системы ВЭЖХ \Уа1ег5 2790, снабженной детектором 996 \Уа1ег5 РЭЛ и одним квадрупольным масс-спектрометром Мюготаьь той. ΖΟ. снабженным источником ионизации электрораспылением (ЕМ). Подвижной фазой А был буфер с 5 мМ ацетатом аммония (рН 5,5, смесь уксусная кислота-ацетонитрил, 95:5) и подвижной фазой В была смесь вода-ацетонитрил (5:95). Градиент был от 10 до 90% В в течение 8 мин, сохранение 90% В в течение 2 мин. УФ-детектирование при 220 и 254 нм. Скорость потока 1 мл/мин. Объем ввода 10 мкл. Полное сканирование, диапазон масс от 100 до 800 атомных единиц. Вольтаж капилляра был 2,5 кВ; температура источника была 120°С; конус был 10 В. Времена удерживания (ВЭЖХ, к.т.) указываются в минутах при 220 или при 254 нм. Массы даны как отношение т/ζ.
Когда необходимо, соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 ВуттеРу С18 (19x50 мм, 5 мкм) или на колонке \Уа1ег5 X Тегга ЯР 18 (30x150 мм, 5 мкм) с применением препаративного хроматографа ВЭЖХ \Уа1ег5 600, снабженного детектором 996 \Уа1ег5 РЭА и одним квадрупольным масс-спектрометром Мюготаьь той. ΖΙΗΌ с ионизацией электрораспылением и выполнением детектирования на положительных ионах. Кислотный способ: подвижной фазой А была смесь вода-0,01% трифторуксусной кислоты, и подвижной фазой В был ацетонитрил; градиент был от 10 до 90% В в течение 8 мин, сохранение 90% В в течение 2 мин; скорость потока 20 мл/мин. Основный способ: подвижной фазой А была смесь вода-0,1% ΝΗ3, и подвижной фазой В был ацетонитрил; градиент был от 10 до 100% В в течение 8 мин, сохранение 100% В в течение 2 мин; скорость потока 20 мл/мин.
Спектрометрию 'Η ЯМР проводили на приборе Мегсигу VX 400, функционирующем при 400,45 МГц и снабженным датчиком 5 мм двойного резонанса [1Η (15Ν-31Р) ГО РЕО Уапап|.
Пример 1.
Получение 5-бензолсульфонил-Ш-индазол-3-иламина (VIII), Я^Я^Я3^, Я = фенил].
Стадия 1. 5-Фтор-2-нитробензамид [(III), Я^Я^Я3^].
5-Фтор-2-нитробензойную кислоту (17,9 г, 96,8 ммоль) нагревали в тионилхлориде (35 мл, 5 мол.экв.) в течение 2 ч при 85°С (температура масляной бани). Реакционную смесь упаривали, растворяли и дважды упаривали с сухим толуолом. Образовавшийся хлорангидрид кислоты растворяли в сухом диоксане (180 мл) и добавляли к охлажденному на бане лед-вода раствору 33% ΝΗ^Η (23,5 мл, 2 мол.экв.) в диоксане (180 мл). Реакционной смеси давали возможность медленно нагреться до комнатной температуры и затем упаривали досуха. Кристаллический остаток растирали в воде (50 мл), собира
- 16 017852 ли фильтрованием, промывали небольшим количеством воды и сушили в вакууме при 80°С до постоянной массы (17,56 г, 98,5%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,12-8,19 (м, 2Н), 7,79 (ушир. с, 1Н), 7,50-7,57 (м, 2Н).
Стадия 2. 5-Бензолсульфонил-2-нитробензамид [(V), К1=К2=К3=Н, К = фенил].
5-Фтор-2-нитробензамид (2,5 г, 13,59 ммоль) в ДМСО (40 мл) обрабатывали твердым 97% Р118О2№1 (2,48 г, 14,95 ммоль) и нагревали при 50°С (температура масляной бани) в течение 60 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям в 40 мл ледяной воды. Отделение фильтрованием твердого вещества давало 3,55 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,41 (ушир. с, 1Н), 8,25, 8,27 (м, 1Н), 8,21, 8,19 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,07 (м, 2Н), 7,92 (ушир. с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,69 (м, 2Н).
Стадия 3. 2-Амино-5-бензолсульфонилбензамид [(VI), К1=К2=К3=Н, К = фенил].
5-Бензолсульфонил-2-нитробензамид (3,13 г, 10,23 ммоль) суспендировали в абсолютном этаноле (200 мл), обрабатывали 10% Ра/С (1,5 г) и затем формиатом аммония (9,7 г, 153 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 2 ч реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит и осадок промывали Е1ОН. Выпаривание фильтрата давало сырой продукт, который растворяли в небольшом количестве метанола и добавляли по каплям к 400 мл ледяной воды при перемешивании. Таким образом, образованное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой, получая при этом 1,87 г указанного в заголовке соединения (выход 66%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,14, 7,31 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 7,59 (м, 4Н), 7,45 (ушир. с, 2Н), 6,81 (м, 1Н).
Стадия 4. 2-Амино-5-бензолсульфонилбензонитрил [(VII), К1=К2=К3=Н, К = фенил].
2-Амино-5-бензолсульфонилбензамид (2,01 г, 7,29 ммоль) обрабатывали РОС13 (8 мл) и реакционную смесь нагревали до 90°С. Твердое вещество постепенно растворялось. Спустя три часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям к 600 мл ледяной воды при перемешивании.
Получали желтый осадок, который отделяли фильтрованием. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле (96:4 ЭСМ/МсОН или 93:7 ЭСМ/ЕЮЛс) давала 813 мг указанного в заголовке соединения (выход 43%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,02 (д, 1=2,31 Гц, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,75 (дд, Ι3=9,02 Гц, 12=2,31 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,08 (ушир. с, 2Н), 6,87 (д, 1=9,02 Гц, 1Н).
Стадия 5. 5-Бензолсульфонил-1Н-индазол-3-иламин [(VIII), К1=К2=К3=Н, К = фенил].
2-Амино-5-бензолсульфонилбензонитрил (0,81 г, 3,15 ммоль) в 37% НС1 (5 мл) обрабатывали по каплям при 4°С NаNΟ2 (261 мг, 3,78 ммоль) в 5 мл воды. Спустя 1,75 ч суспензию добавляли по каплям к раствору 8пС12 (4,88 г, 25,21 ммоль) в 5 мл 37% НС1. После перемешивания при 4°С в течение 3 ч твердое вещество отделяли фильтрованием, растворяли в воде (30 мл) и кипятили в течение 1,5 ч. Горячую смесь фильтровали и тщательно промывали кипящей водой. Фильтрат охлаждали до 4°С и обрабатывали по каплям при перемешивании 17% №1ОН (приблизительно 5 мл). После охлаждения на протяжении ночи в холодильнике твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой до нейтрального рН, получая при этом 0,348 г указанного в заголовке соединения (выход 40%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,98 (ушир. с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,58-7,70 (м, 4Н), 7,39 (м, 1Н), 5,79 (ушир. с, 2Н).
Пример 2.
Получение 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-иламина [(VIII), К1=К2=К3=Н,
К = 3,5-дифторфенил].
Стадия 1. 5-(3,5-Дифторфенилсульфанил)-2-нитробензонитрил [(XIII), К1=К2=К3=Н,
К = 3,5-дифторфенил].
Раствор 5-фтор-2-нитробензонитрила (2,4 г, 14,45 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали карбонатом цезия (4,7 г) и охлаждали до -15°С (баня лед/соль). К этой смеси по каплям добавляли 3,5-дифтортиофенол (2,11 г, 1 мол.экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) в течение 30 мин. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь проверяли на присутствие любого непрореагировавшего исходного вещества. Большую часть растворителя удаляли роторным испарением и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая при этом продукт в виде твердого вещества. Растирание в малом количестве метанола и фильтрование давали указанное в заголовке соединение в чистой форме в виде беловатого порошка (3,25 г, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,31 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,11 Гц, 1Н), 7,68 (дд, ^=8,80 Гц, Э2=2,11 Гц, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Н).
- 17 017852
С ирименением аналогичного сиособа иолучали нижеследующие соединения.
2-Нитро-5-фенилсульфанилбензонитрил [(XIII), К1=К2=К3=Н, К = фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 5Н), 7,45 (дд, Д=8,8 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н).
5-(3-Фторфенилсульфанил)-2-нитробензонитрил [(XIII), К!=К2=К3=Н, К = 3-фторфенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,31 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65-7,41 (м, 5Н).
Стадия 2. 5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-2-нитробензонитрил [(XIV), К!=К2=К3=Н,
К = 3,5-дифторфенил].
Периодную кислоту (10,14 г, 4 мол.экв.) иеремешивали в сухом ацетонитриле (220 мл) до иолного растворения. Добавляли триоксид хрома (22 мг, 0,02 мол.экв.) и смесь иеремешивали до иолного растворения. После охлаждения ири иомощи бани лед-вода ири иеремешивании добавляли раствор 5-(3,5дифторфенилсульфанил)-2-нитробензонитрила (3,25 г, 11,12 ммоль) в сухом ацетонитриле. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь иеремешивали в течение 2 ч. Осадок отделяли фильтрованием, иромывали свежим ацетонитрилом и объединенные растворы уиаривали роторным исиарителем. Остаток растворяли в дихлорметане, иромывали иоследовательно насыщенным водным сульфитом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и уиаривали, иолучая ири этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,53 г, 98%).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,91 (м, 1Н), 8,58 (м, 2Н), 7,97 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н).
С ирименением аналогичного сиособа иолучали нижеследующие соединения. 5-Бензолсульфонил-2-нитробензонитрил [(XIV), К!=К2=К3=Н, К = фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,82 (м, 1Н), 8,56-8,49 (м, 2Н), 8,16-8,11 (м, 2Н), 7,79 (м, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н).
5-(3-Фторбензолсульфонил)-2-нитробензонитрил [(XIV), К!=К2=К3=Н, К = 3-фторфенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,88 (м, 1Н), 8,55 (м, 2Н), 8,07 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н).
Стадия 3. 5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-иламин [(VIII), К!=К2=К3=Н, К = 3,5дифторфенил].
5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-2-нитробензонитрил (3,5 г, 10,8 ммоль) нагревали в безводном этаноле (175 мл) до иолного растворения. Раствор затем обрабатывали гидратом гидразина (0,58 мл, 1,1 мол.экв.) и кииятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь уиаривали досуха; остаток растворяли в ацетоне, адсорбировали на силикагеле сорта для флэш-хроматографии с роторным выиариванием растворителя. Диоксид кремния загружали в колонку для флэш-хроматографии, кондиционировали смесью 10:1 дихлорметан/ацетон. Колонку затем элюировали смесью дихлорметан/ацетон (градиент от 10:1 до 2:1) с иоследующим конечным иромыванием смесью дихлорметан/ацетон/метанол. Чистые фракции собирали и уиаривали, иолучая ири этом указанное в заголовке соединение в виде беловатого кристаллического иорошка (2,44 г, 73%).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 12,05 (ушир. с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 7,76 (дд, ^=8,78 Гц, 12=1,83 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (м, 3Н), 7,40 (дд, 14=8,90 Гц, 12=0,61 Гц, 1Н), 5,81 (ушир. с, 1Н).
С ирименением аналогичного сиособа иолучали нижеследующее соединение:
5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-иламин [(VIII), К!=К2=К3=Н, К = 3-фторфенил].
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 292 (МН4).
Пример 3.
Получение метилового эфира 2-нитро-4-иииеридин-1-илметилбензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 4-гидроксиметил-2-нитробензойной кислоты (2,0 г, 9,47 ммоль) в сухом дихлорметане (80 мл) в атмосфере аргона ири комнатной темиературе добавляли триэтиламин (1,6 мл, 10,9 ммоль, 1,15 экв.) и затем добавляли и-толуолсульфонилхлорид (2,08 г, 10,9 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 1 ч, затем добавляли иииеридин (1,6 мл, 18,94 ммоль, 2 экв.) и смесь иеремешивали в течение доиолнительных 24 ч. Растворитель выиаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с ирименением смеси 95:5 дихлорметан/этанол в качестве элюента, иолучая ири этом 1,2 г указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,95 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,59 (ушир. с, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 1,53 (м, 4Н), 1,41 (м, 2Н).
С ирименением аналогичного сиособа иолучали нижеследующее соединение:
метиловый эфир 4-диметиламинометил-2-нитробензойной кислоты.
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 239 (МН4).
Пример 4.
Получение метилового эфира 3-аминоизоникотиновой кислоты.
Смесь 3-аминоизоникотиновой кислоты (613 мг, 4,44 ммоль), метанола (15 мл) и тионилхлорида (0,7 мл, 8,88 ммоль) иеремешивали ири кииячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Летучие комионенты удаляли ири иониженном давлении и остаток иеремешивали с диэтиловым эфиром (20 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали
- 18 017852 диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом 400 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 8,26 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,69 (ушир. с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 5.
Получение трет-бутилового эфира 4-фтор-2-нитробензойной кислоты.
Раствор 4-фтор-2-нитробензойной кислоты (10 г, 54 ммоль), (Вос)2О (2 экв., 23,6 г, 108 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,3 экв., 1,98 г, 16,2 ммоль) в трет-бутаноле (100 мл) и дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали 1н. НС1 (500 мл), водой (500 мл), насыщенным раствором соли (500 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого масла (выход количественный) и его применяли на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 8,04 (дд, 1=8,47, 2,50 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,66, 5,37 Гц, 1Н), 7,71 (ддд, 1=8,66, 8,17, 2,56 Гц, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Пример 6.
Получение трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-фтор-2-нитробензойной кислоты (13 г, 54 ммоль) и Ν-метилпиперазина (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой (800 мл) и перемешивали магнитной мешалкой в течение 20 ч. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, тщательно промывали водой и сушили в вакууме при 40°С. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (16,4 г, выход 94%) и применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,69 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 11=8,90 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 3,37 (м, 4Н), 2,44 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,89 (дд, ί1=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,46 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,51-3,42 (м, 4Н), 2,40 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,10 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 11=9,0 Гц, Г=2,7 Гц, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,52-2,44 (м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,97 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,67 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,82 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,40 (м, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,65 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 11=9,0 Гц, Г=2,7 Гц, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,82 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-{[2-(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,65 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,74 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 0,87 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
трет-Бутиловый эфир 2-нитро-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 2,23 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,50-1,37 (м, 11Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,67 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,44-2,34 (м, 6Н), 1,50-1,34 (м, 15Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,65 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,88 (дд,
11=9,0 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,58-3,50 (м, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 2,47-2,38 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н).
- 19 017852 трет-Бутиловый эфир 4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Пример 7.
Получение трет-бутилового эфира 4-(2-диметиламиноэтокси)-2-нитробензойной кислоты.
К раствору 2-диметиламиноэтанола (6,67 мл, 64,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (6,66 г, 59,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли трет-бутиловый эфир 4-фтор-2-нитробензойной кислоты (10 г, 41,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). После выдерживания 2 ч при 0°С смесь выливали в воду (1 л) и экстрагировали этилацетатом (4x200 мл). Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэшхроматографией с применением смеси 9:1:0,01 дихлорметан-метанол-33% NН4ΟН в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,53 г) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,81 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,49 (с, 9Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 2-нитро-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 11=8,8 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,56 (м, 4Н), 1,71 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 11=8,8 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 2,26-2,15 (м, 5Н), 1,96 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Пример 8.
Получение гидрохлорида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты (16,4 г, 51 ммоль) и 37% НС1 (100 мл) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, тщательно промывали 1,4-диоксаном и сушили в вакууме при 45°С. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (13,45 г, выход 87,5%) и применяли на следующей стадии без какой-либо очистки.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 10,27 (ушир. с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 11=8,90 Гц, 12=2,69 Гц, 1Н), 4,13 (ушир. с, 2Н), 3,55-3,06 (ушир. с, 6Н), 2,83 (с, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Г идрохлорид 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] -2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 10,14 (ушир. с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,83, 2,82 (2с, 6Н).
Гидрохлорид 4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,03 (ушир. с, 1Н), 10,19 (ушир. с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 2,83 (д, 1=5,0 Гц, 6Н), 1,12 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Гидрохлорид 4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,02 (ушир. с, 1Н), 9,86 (ушир. с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 4,01-3,72 (м, 2Н), 3,64-3,43 (м, 4Н), 3,24-3,03 (м, 4Н), 2,19 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Гидрохлорид 4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,03 (ушир. с, 1Н), 10,19 (ушир. с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 2,72 (д, 1=5,0 Гц, 6Н), 2,08 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н).
Гидрохлорид 4-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-2-нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 12,97 (ушир. с, 1Н), 10,84, (ушир. с, 1Н), 7,77 (д, 11=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 3,8-2,95 (м, 4Н), 2,94 (с, 3Н), 2,82 (д, 1=4,7 Гц, 3Н), 2,37-1,97 (м, 2Н).
Г идрохлорид 4-{[2 -(изопропилметиламино)этил] метиламино } -2 -нитробензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,05 (ушир. с, 1Н), 9,90 (ушир. с, 1Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 1,25 (ушир. с, 6Н).
Гидрохлорид 2-нитро-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,07 (ушир. с, 1Н), 10,31 (ушир. с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,56-3,26 (м, 3Н), 3,08 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н).
- 20 017852
Г идрохлорид 4-[(3 -диметиламинопропил)метиламино] -2-нитробензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,07 (ушир. с, 1Н), 9,72 (ушир. с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=9,0 Гц, Σ2=2,6 Гц, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,77 (с, 6Н), 1,90 (м, 2Н).
Гидрохлорид 4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2-нитробензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,03 (ушир. с, 1Н), 9,85 (ушир. с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,00 (дд, Σ1=9,0 Гц, Σ2=2,6 Гц, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,92 (м, 2Н), 1,87-1,63 (м, 5Н), 1,38 (м, 1Н).
Гидрохлорид 2-нитро-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,39 (ушир. с, 1Н), 10,14 (ушир. с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, Σ1=8,7 Гц, Σ2=2,6 Гц, 1Н), 4,49 (м, 2Н), 3,7-3,55 (м, 4Н), 3,13 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н).
Гидрохлорид 4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-нитробензойной кислоты.
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Гидрохлорид 4-(2-диметиламиноэтокси)-2-нитробензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 9,92 (ушир. с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,7 Гц, Σ2=2,5 Гц, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,87 (с, 6Н).
Гидрохлорид 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2-нитробензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,52 (ушир. с, 1Н), 9,95 (ушир. с, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,56-3,02 (м, 4Н), 2,80 (с, 3Н), 2,37-1,78 (м, 4Н).
Гидрохлорид 4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-нитробензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,05 (ушир. с, 1Н), 10,06 (ушир. с, 1Н), 7,79 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,9 Гц, Σ2=2,6 Гц, 1Н), 4,0-3,7 (м, 2Н), 3,6-3,4 (м, 4Н), 3,25-3,0 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н).
Пример 9.
Получение трет-бутилового эфира 2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты (13,3 г,
41.5 ммоль), циклогексена (45 мл), этанола (300 мл) и 10% Рб/С (0,4 г) перемешивали при 80°С в течение 7 ч. Добавляли дополнительный 10% Рб/С (0,9 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, тщательно промывая этанолом, и фильтрат упаривали досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (11,5 г, выход 95%).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,47 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,40 (ушир. с, 2Н), 6,18 (дд, Σ1=9,0 Гц, 12=2,4 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,16 (м, 4Н), 2,41 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 2-амино-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]бензойной кислоты.
Ε8Σ (+)МС: т/ζ 294 (МН+).
Метиловый эфир 2-амино-4-пиперидин-1-илметилбензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,62 (ушир. д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,60 (ушир. с, 2Н), 6,47 (ушир. д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,30 (с, 2Н), 2,30 (м, 4Н), 1,49 (м, 4Н), 1,38 (м, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,46 (д, Σ=9,0 Гц, 1Н), 6,39 (ушир. с, 2Н), 6,18 (дд, 1=9,1 Гц, Σ2=2,3 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,65-2,5 (м, 5Н), 1,88 (м, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), 1,44 (м, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,45 (д, Σ=9,0 Гц, 1Н), 6,36 (ушир. с, 2Н), 5,99 (дд, 1=9,0 Гц, Σ2=2,6 Гц, 1Н), 5,86 (д, Σ=2,6 Гц, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,15 (с, 6Н), 1,62 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Пример 10.
Получение трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензойной кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (11,5 г,
39.5 ммоль) в дихлорметане (340 мл) добавляли тетрагидропиран-4-он (4,5 мл, 49,3 ммоль), трифторуксусную кислоту (8,2 мл) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (15,57 г, 59,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали 0,5н. хлористо-водородной кислотой, 0,5н. №1ОН и насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (13,3 г, выход 90%).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,72 (д, Σ=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,20 (дд,
Д!=9,1 Гц, Σ2=2,2 Гц, 1Н), 6,08 (д, Σ=2,2 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,27 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 2,26 (ущир. т, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,39 (м, 2Н).
- 21 017852
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Этиловый эфир 4-нитро-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (ушир. д, 1Н), 7,56 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,33 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (м, 3Н), 3,53 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,33 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты.
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 378 (МН+).
Метиловый эфир 4-пиперидин-1-илметил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,92-7,60 (м, 2Н), 7,03-6,48 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,80 (ушир. с, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 2,31 (4Н), 1,97 (м, 2Н), 1,85-1,30 (м, 8Н).
Трифторацетат трет-бутилового эфира 4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-(тетрагидропиран4-иламино)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 9,95 (ушир. с, 1Н), 7,72 (ушир. д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,23 (дд, ^=9,0 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,10 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 3,30 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,12-1,79 (м, 8Н), 1,64 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,40 (м, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,70 (ушир. д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,99 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 5,79 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 3,47 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,28 (м, 2Н), 2,18 (ушир. с, 6Н), 1,97 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,39 (м, 2Н).
Метиловый эфир 3-(тетрагидропиран-4-иламино)изоникотиновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,41 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,29 (ушир. д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,89-3,82 (м, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,48 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н).
Метиловый эфир 3-(2-метокси-1-метилэтиламино)изоникотиновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,36 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,43 (ушир. д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 11.
Получение 4-нитро-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-нитро-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты (11,2 г, 38 ммоль) растворяли в 200 мл этанола при 60°С, затем добавляли 2н. №0Н (40 мл, 80 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 200 мл воды и рН смеси доводили до кислотного значения 2н. НС1 (35 мл). Осажденное желтое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали большим количеством воды и сушили в сушильном шкафу при 40°С, получая при этом указанное в заголовке соединение (9,3 г).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,49 (ушир. с, 1Н), 8,17 (ушир. д, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,32 (дд, ^=8,7 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 3,90-3,78 (м, 3Н), 3,54 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,46 (м, 2Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Гидрохлорид 4-пиперидин-1-илметил-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 12,60 (ушир. с, 1Н), 10,71 (ушир. с, 1Н), 7,91 (ушир. с, 1Н), 7,80 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 4,04 (ушир. с, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,0-2,6 (м, 4Н), 2,00 (м, 2Н), 1,9-1,6 (м, 6Н), 1,41 (м, 2Н).
4-Диметиламинометил-2-нитробензойная кислота.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,84 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (ушир. д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,66 (ушир. с, 2Н), 2,27 (с, 6Н).
3-(Тетрагидропиран-4-иламино)изоникотиновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,30 (ушир. с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,52 (ушир. с, 1Н), 3,91-3,79 (м, 3Н), 3,50 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н).
3-(2-Метокси-1-метилэтиламино)изоникотиновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,33 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,58 (ушир. с, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 1,18 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 12.
Получение трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензойной кислоты (13,3 г, 35,4 ммоль) в сухом дихлорметане (350 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли триэтиламин (7,5 мл, 53,1 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (6,5 мл, 46,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем по каплям добавляли воду (350 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упа
- 22 017852 ривали досуха. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси 95:5 дихлорметан/этанол в качестве элюента, получая при этом 12,1 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 73%).
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-бе): 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,5 Гц, 1Н), 6,82 (1=2,5 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,5-3,3 (м, 6Н), 2,49 (м, 4Н), 2,26 (ушир. с, 3Н), 2,0 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,03 (м, 1Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] -2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино] бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,79 (дд, ^=9,1 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,41-3,25 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,52,35 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,98 (м, 1Н), 1,64-1,45 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 526 (МН+).
трет-Бутиловый эфир 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино] бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,79 (дд, ^=9,1 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,51-3,32 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,99 (м, 1Н), 1,70-1,46 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,03 (м, 1Н).
Пример 13.
Получение 4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
К 30 мл трифторуксусного ангидрида добавляли небольшими порциями 4-нитро-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензойную кислоту (9,1 г, 34,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали досуха. Остаток (коричневое масло) обрабатывали 200 мл воды и смесь энергично перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Таким образом, образованное белое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали большим количеством воды и сушили в сушильном шкафу при 40°С, получая при этом указанное в заголовке соединение (11,8 г).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,52 (ушир. с, 1Н), 8,45 (дд, 11=8,5 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,45-3,2 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,14 (м, 1Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Трифторацетат 4-пиперидин-1-илметил-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 415 (МН+).
3-[(Тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]изоникотиновая кислота.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,88 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 1,08 (м, 1Н).
3-[(2-Метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]изоникотиновая кислота.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,84, 8,80 (2д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,69, 8,62 (2с, 1Н), 7,90, 7,84 (2д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,82, 4,54 (2м, 1Н), 3,47-3,11 (м, 5Н), 1,17, 0,87 (2д, 1=7,0 Гц, 3Н), смесь ротамеров.
Пример 14.
Получение трифторацетата 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты (12,1 г, 25,7 ммоль), трифторуксусной кислоты (48,5 мл) и дихлорметана (195 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты затем выпаривали, остаток растворяли в диэтиловом эфире и снова упаривали. Процедуру повторяли 5 раз, затем твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в сушильном шкафу при 40°С, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (13,4 г).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 12,78 (ушир. с, 1Н), 9,74 (ушир. с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 11=8,8 Гц, 12=2,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,6-3,0 (м, 8Н), 2,89 (с, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,08 (м, 1Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Трифторацетат 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 12,56 (ушир. с, 1Н), 9,49 (ушир. с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,92 (дд, ф=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 3,9-3,2 (м, 8Н), 3,02 (с, 3Н), 2,85 (с, 6Н), 1,98 (м, 1Н), 1,62-1,49 (м, 2Н), 1,08 (м, 1Н).
- 23 017852
Трифторацетат 4-(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 -ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино] бензойной кислоты.
ЕЯ (+) МС: т/ζ 470 (МН4).
Трифторацетат 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино] бензойной кислоты.
ЕЯ (+) МС: т/ζ 432 (МН4).
Пример 15.
Получение трет-бутилового эфира 2,4-дифторбензойной кислоты.
К раствору 2,4-дифторбензойной кислоты (5 г, 31,62 ммоль) в смеси дихлорметана (100 мл) и 1-ВиОН (50 мл) добавляли (ВОС)2О (13,8 г, 63,24 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (1,16 г, 9,49 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли дихлорметаном и дважды промывали 1н. НС1, насыщенным раствором ЯаНСО3, водой (3 раза) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,70 г, 84%) в виде желтоватого масла.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,91 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 1,53 (с, 9Н).
Пример 16.
Получение трет-бутилового эфира 4-фтор-2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)бензойной кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 2,4-дифторбензойной кислоты (30 г, 140,05 ммоль) и (8)-2-метокси-1метилэтиламина (100 мл) перемешивали при 65°С в течение 2 дней. Добавляли насыщенный раствор №1НСО3 и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Органическую фазу промывали дважды водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха, получая при этом сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9:1 гексан/этилацетат. Указанное в заголовке соединение (33,38 г, 84%) получали в виде масла.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,87 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,19 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 11=13,05 Гц, 12=2,44 Гц, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=4,76 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н), 1,17 (д, 1=6,58 Гц, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 4-фтор-2-((Е)-2-метокси-1-метилэтиламино)бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,87 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,19 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 11=13,05 Гц, 12=2,44 Гц, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=4,76 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н), 1,17 (д, 1=6,58 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 4-фтор-2-(2-метоксиэтиламино)бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 7,89 (т, 1=5,00 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 11=12,80 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 3,55 (т, 1=5,37 Гц, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н).
Пример 17.
Получение трет-бутилового эфира 4-фтор-2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-фтор-2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)бензойной кислоты (1,54 г, 5,44 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до 0-5°С. Добавляли триэтиламин (1,11 мл, 8,16 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (1,15 мл, 8,16 ммоль). После выдерживания 3 ч при 0-5°С смесь промывали насыщенным раствором №1НСО3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (2 г, 99%).
'Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): (смесь таутомеров) 8,07 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,29 (дд, 11=9,39 Гц, 12=2,68 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н), 0,86 (д, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 4-фтор-2-[((Е)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): (смесь таутомеров) 8,07 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,29 (дд, 11=9,39 Гц, 12=2,68 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н), 0,86 (д, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 4-фтор-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 8,07 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,41 (дд, 11=9,39 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н).
Пример 18.
Получение трет-бутилового эфира 2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-фтор-2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты (2 г, 5,28 ммоль) и Ν-метилпиперазина (5,86 мл, 52,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 7 дней. Раствор затем упаривали, добавляли насыщенный раствор №1НСО3 и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали,
- 24 017852 получая при этом сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 93:7 дихлорметан-метанол). Указанное в заголовке соединение (2,04 г, 84%) получали в виде желтоватого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): (смесь таутомеров) 7,81 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,06 (дд, Э!=9,15 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,34-3,28 (м, 7Н), 2,55 (м, 4Н), 2,29 (ушир. с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 0,83 (д, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
трет-Бутиловый эфир 2-[((К)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): (смесь таутомеров) 7,81 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,06 (дд, Э!=9,15 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,34-3,28 (м, 7Н), 2,55 (м, 4Н), 2,29 (ушир. с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 0,83 (д, 3Н).
трет-Бутиловый эфир 2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1ил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): (смесь таутомеров) 7,83 (д, 1=9,02 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 11=9,02 Гц, 12=2,68 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,32 (м, 4Н), 3,25 (м, 1Н), 3,21 (с, 1Н), 2,44 (т, 1=5,12 Гц, 4Н), 2,22 (ушир. с, 3Н), 1,46 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 7,81 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,78 (дд, Э!=8,9 Гц, 12=2,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,40-4,31 (м, 1Н), 3,59-3,39 (м, 4Н), 3,23 (с, 3Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,19 (ушир. с, 6Н), 1,46 (с, 9Н).
Пример 19.
Получение трифторацетата 2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (2,03 г, 4,42 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,4 мл, 44,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем раствор упаривали досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла, которое применяли для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): (смесь таутомеров) 12,10 (ушир. с, 1Н), 9,74 (ушир. с, 1Н),
7,90 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,15 (дд, ^=8,90 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 2,88 (ушир. с, 3Н), 0,85 (д, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Трифторацетат 2-[((К)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин1-ил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): (смесь таутомеров) 12,10 (ушир. с, 1Н), 9,74 (ушир. с, 1Н),
7.90 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,15 (дд, ^=8,90 Гц, 12=2,56 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 2,88 (ушир с, 3Н), 0,85 (д, 3Н).
Трифторацетат 2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1ил)бензойной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): (смесь таутомеров) 12,76 (ушир. с, 1Н), 9,73 (ушир. с, 1Н),
7.91 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,10 (дд, ^=8,78 Гц, 12=2,68 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,14 (м, 2Н), 2,86 (ушир. с, 3Н).
Гидрохлорид 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 12,59 (ушир. с, 1Н), 10,00 (ушир. с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,92 (дд, Э!=8,9 Гц, 12=2,8 Гц, 1Н), 6,74 (8д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,47-3,36 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 2,84 (ушир. д, 6Н).
Пример 20.
Получение №(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамида [(I), К1=К2=К3=Н, К = фенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил], соединение 4
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойную кислоту (5,54 г, 18,37 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали 0,070 мл Ν,Ν-диметилформамида с последующей обработкой неразбавленным тионилхлоридом (5,5 мл, 76,43 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч.
- 25 017852
Летучие компоненты затем удаляли выпариванием при пониженном давлении и твердое вещество многократно растворяли в безводном толуоле (3x100 мл) и упаривали. Таким образом, полученный желтый хлорангидрид кислоты тщательно сущили в вакууме при комнатной температуре, затем суспендировали в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и обрабатывали суспензией 5-бензолсульфонилиндазол-3-иламина (2,11 г, 7,71 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (6,3 мл, 36,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С (температура масляной бани) в течение 22 ч. Образовавшийся почти прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и летучие компоненты удаляли выпариванием. Остаток обрабатывали тетрагидрофураном (100 мл), метанолом (100 мл) и 2н. №1ОН (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч органические растворители удаляли выпариванием. рН водной фазы регулировали до 7,5 и экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Беловатое твердое вещество, присутствующее между водным и органическим слоями, которое не могли растворить дихлорметаном, отделяли фильтрованием, получая при этом 0,4 г сырого продукта. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая при этом 4,2 г сырого продукта. Очистка как отфильтрованного твердого вещества, так и органического экстракта флэш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь дихлорметан/метанол/33% ЯН4ОН в отношении 9:1:0,1) давала 0,9 г выделенного
5-бензолсульфонилиндазол-3-амина и 1,71 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (выход 43%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,27 (ушир. с, 1Н), 11,19 (ушир. с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,79 (дд, ^=8,90 Гц, Л2=1,83 Гц, 1Н), 7,57-7,72 (м, 5Н), 7,47 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 11=9,15 Гц, 12=2,5 Гц, 1Н), 2,36 (м, 4Н), 2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения. Я-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил], соединение 6
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,35 (ушир. с, 1Н), 11,24 (ушир. с, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,77-7,61 (м, 5Н), 7,49 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 3,39 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н).
Я-(5-Бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -ил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид [(I), В1 =В2=В3=Н, В = фенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил], соединение 1
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,26 (ушир. с, 1Н), 10,78 (ушир. с, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,95 (м, 2Н), 7,81 (д, Г=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (м, 4Н), 7,05 (м, 2Н), 3,34 (м, 4Н), 2,49 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н).
Я-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-фтор-2-нитробензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-фтор-2-нитрофенил], соединение 214
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,41 (ушир. с, 1Н), 11,51 (ушир. с, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,74-7,63 (м, 4Н).
- 26 017852
Пример 21.
Получение 2-амино-№(5-бензолсульфонил-Ш-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида [(I), Я^Я^Я^Ц Я = фенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-аминофенил], соединение 7 №(5-Бензолсульфонил-Ш-индазол-3 -ил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-нитробензамид (1,71 г,
3,29 ммоль) суспендировали в смеси тетрагидрофурана (17 мл), этанола (33 мл), воды (25 мл) и циклогексена (17 мл), обрабатывали 10% палладием-на-угле и перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, тщательно промывая тетрагидрофураном. Упаривание фильтрата и очистка сырого продукта флэш-хроматографией на силикагеле (элюент дихлорметан/метанол/33% ΝΗ^Η в отношении 95:5:1) давала 1,39 г указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (выход 86%).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,17 (ушир. с, 1Η), 10,36 (ушир. с, 2Η), 8,45 (ушир. с, 1Η),
7,92 (м, 2Η), 7,77 (дд, .^=8,78 Гц, 12=1,70 Гц, 1Η), 7,73 (д, 1=9,03 Гц, 1Η), 7,55-7,67 (м, 4Η), 6,57 (ушир. с, 2Η), 6,26 (дд, Э!=9,03 Гц, 12=2,32 Гц, 1Η), 6,19 (д, 1=2,32 Гц, 1Η), 3,21 (м, 4Η), 2,42 (м, 4Η), 2,21 (с, 3Η).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
2-Амино-N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,25 (ушир. с, 1Η), 10,41 (ушир. с, 1Η), 8,54 (м, 1Η), 7,89 (м,
1Η), 7,79-7,59 (м, 5Η), 6,60 (ушир. с, 2Η), 6,28 (м, 1Η), 6,22 (м, 1Η), 3,24 (м, 4Η), 2,47 (м, 4Η), 2,26 (с, 3Η).
2-Амино-N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-пиперидин-1илэтил)амино]бензамид [(I), Я^Я^Я^Ц Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2-аминофенил], соединение 215 '|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,20 (ушир. с, 1Η), 10,28 (ушир. с, 1Η), 8,52 (м, 1Η), 7,87 (дд, ^=8,9 Гц, й2=1,8 Гц, 1Η), 7,74-7,70 (м, 3Η), 7,65 (д, 1=8,9 Гц, 1Η), 7,62 (м, 1Η), 6,59 (ушир. с, 2Η), 6,05 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,4 Гц, 1Η), 6,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Η), 3,44 (м, 2Η), 2,94 (с, 3Η), 2,45-2,35 (м, 6Η), 1,50 (м,
4Η), 1,39 (м, 2Η).
Пример 22.
Получение [2-(5-бензолсульфонил-Ш-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты [(I) Я^Я^Я^Ц Аг = 2-[(1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил, Я = фенил], соединение 33
- 27 017852
2-Амино-Ы-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилиииеразин-1-ил)бензамид (245 мг, 0,5 ммоль) сусиендировали в дихлорметане (10 мл), обрабатывали сначала неразбавленным Ν,Ν-диизоироиилэтиламином (0,35 мл, 2 ммоль), затем твердым 1Н-ииррол-2-карбонилхлоридом (258 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе на иротяжении ночи, затем обрабатывали доиолнительным хлорангидридом кислоты (258 мг) и Ν,Ν-диизоироиилэтиламином (0,35 мл). После 2 ч растворитель удаляли ири иониженном давлении и сырой иродукт растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и обрабатывали 2н. №1ОН (10 мл). После иеремешивания на иротяжении ночи растворитель удаляли и твердое вещество отделяли фильтрованием и тщательно иромывали водой. Сырой иродукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат/метанол/водный 33% №Н4ОН в отношении 9:1:0,1), иолучая ири этом 60 мг указанного в заголовке соединения.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,35 (ушир. с, 1Н), 12,44 (с, 1Н), 11,74 (ушир. с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,93-7,97 (м, 2Н), 7,85 (дд, 11=8,90 Гц, ί2=1,70 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 3,35 (м, 4Н), 2,48 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н).
С ирименением аналогичного сиособа иолучали нижеследующие соединения. [2-(5-Бензолсульфонил-1Н-индазол-3-илкарбамоил)-5-(4-метилиииеразин-1-ил)фенил]амид (8)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты [(I), К!=К2=К3=Н, Аг = 2-[((8)-тетрагидрофуран-2-карбонил)амино]-4-(4-метилиииеразин-1-ил)фенил, К = фенил], соединение 36
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,34 (ушир. с, 1Н), 12,16 (ушир. с, 1Н), 10,90 (ушир. с, 1Н), 8,59 (ущир. с, 1Н), 8,34 (д, 1=2,43 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,84 (дд, 1=8,90 Гц, 1=1,82 Гц, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 6,79 (дд, 11=9,15 Гц, ί2=2,44 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 11=8,41 Гц, ί2=4,88 Гц, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,34 (м, 4Н), 2,52 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 1,99-2,09 (м, 1Н), 1,80-1,94 (м, 2Н).
[2-(5-Бензолсульфонил-1Н-индазол-3-илкарбамоил)-5-(4-метилиииеразин-1-ил)фенил]амид 1Нииррол-3-карбоновой кислоты [(I), К!=К2=К3=Н, Аг = 2-[(1Н-ииррол-3-карбонил)амино]-4-(4метилиииеразин-1-ил)фенил, К = фенил], соединение 39
Применяют 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-ииррол-3-карбонилхлорид. Ε8Τ (+) МС: т/ζ 584 (МН4).
- 28 017852
Пример 23.
Получение №(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида [(I), В1=В2=В3=Н, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)фенил, В = фенил], соединение 10
2-Амино-Я-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (245 мг, 0,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусной кислоте (0,77 мл, 10 ммоль), обрабатывали сначала тетрагидропиран-4-оном (0,055 мл, 0,6 ммоль) и затем триацетоксиборгидридом тетраметиламмония (197 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем добавляли дополнительный кетон (0,055 мл, 0,6 ммоль) и гидрид (2 порции: сначала 197 мг и после 2 ч 50 мг). После дополнительного перемешивания на протяжении ночи летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан и органическую фазу промывали водным гидрокарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент дихлорметан/метанол/33% ЯН4ОН в отношении 95:5:1), получая при этом 186 мг продукта, все же содержащего некоторое количество примесей. Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ (основный способ) дала 80 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,22 (ушир. с, 1Н), 10,44 (ущир. с, 1Н), 8,41 (ушир. с, 1Н), 8,29 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,83 (м, 2Н), 7,58-7,70 (м, 4Н), 6,29 (дд, Г=9,03 Гц, 12=2,07 Гц, 1Н), 6,18 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 3,82-3,88 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,28-3,32 (м, 4Н), 2,46 (м, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующее соединение.
Я-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, Аг = 4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)фенил, В = 3,5-дифторфенил], соединение 137
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,24 (ушир. с, 1Н), 10,36 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,33 (ушир. д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,90 (дд, Д1=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,54-3,45 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,48-2,37 (м, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 1,56-1,36 (м, 8Н).
Пример 24.
Получение 5-(3-фторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-иламина [(XVI), В1=В2=В3=Н, В = 3-фторфенил, В11 = 1-трифенилметил].
Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-Я-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]ацетамид [(XXI),
В1=В2=В3=Н, В = 3-фторфенил].
Суспензию 5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-иламина (15,35 г, 52,69 ммоль) в сухом дихлорметане (200 мл) обрабатывали трифторуксусным ангидридом (23 мл, 163,4 ммоль) и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор упаривали, обрабатывали этилацетатом и водным гидрокарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили и упаривали. Твердое вещество растирали с небольшим количеством дихлорметана и фильтровали, получая при этом 18 г (88,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,62 (ушир. с, 1Н), 12,23 (ушир. с, 1Н), 8,62 (м, 1Н), 7,90 (дд, 11=8,90 Гц, 12=1,83 Гц, 1Н), 7,80-7,85 (м, 2Н), 7,73 (дд, .^=8,90 Гц, 12=0,73 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н).
- 29 017852
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения. №(5-Бензолсульфонил-Ш-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид [(XXI), Я^Я^Я^Ц Я = фенил]. '|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,57 (ушир. с, 1Η), 8,59 (м, 1Η), 7,98-7,92 (м, 2Η), 7,84 (м, 1Η), 7,73-7,57 (м, 4Η).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-2,2,2-трифторацетамид [(XXI), Я1 = Я2= Я3 = Η, Я = 3,5-дифторфенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,63 (ушир. с, 1Η), 12,22 (ушир. с, 1Η), 8,63 (м, 1Η), 7,95 (д, Σι=8,9 Гц, Σ2=1,8 Гц, 1Η), 7,76-7,71 (м, 3Η), 7,64 (м, 1Η).
2.2.2- Трифтор-N-[5-(3-фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]ацетамид [(XXI),
Я^Я^Я^Ц Я = 3-фтор-5-метоксифенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 418 (МЕ).
Стадия 2. 2,2,2-Трифтор-N-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3-ил]ацетамид [(XXII), Я^Я^Я^Ц Я = 3-фторфенил, Я11 = 1-трифенилметил].
2.2.2- Трифтор-N-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]ацетамид (17,93 г, 46,33 ммоль) в сухом дихлорметане (300 мл) обрабатывали хлортрифенилметаном (14,22 г, 50,96 ммоль) и триэтиламином (14,2 мл, 102 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух дней реакционную смесь промывали раствором ΝΗ4Ο, сушили и упаривали. Сырой продукт применяли как таковой на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 630 (МЕ).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
N-(5-Бензолсульфонил-1-тритил-1Η-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид [(XXII), Я^Я^Я^Ц Я = фенил, Я11 = 1-трифенилметил].
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 612 (МЕ).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3-ил]-2,2,2-трифторацетамид [(XXII), Я^Я^Я^Ц Я = 3,5-дифторфенил, Я11 =1-трифенилметил].
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 648 (МЕ).
2.2.2- Трифтор-N-[5-(3-фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3-ил]ацетамид [(XXII), Я^Я^Я^Ц Я = 3-фтор-5-метоксифенил, Я11 = 1-трифенилметил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 660 (МЕ).
Стадия 3. 5-(3-Фторбензолсульфонил)-1-тритил-Ш-индазол-3-иламин [(XVI), Я^Я^Я^Ц Я = 3фторфенил, Я11 = 1-трифенилметил].
Сырой 2,2,2-трифтор-Ы-[5 -(3 -фторбензолсульфонил)-1 -тритил-Ш-индазол-3 -ил]ацетамид (46,33 ммоль) обрабатывали метанолом (250 мл) и триэтиламином (20 мл) и нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 36 ч. Летучие компоненты частично выпаривали, остаток охлаждали и фильтровали. Твердое вещество промывали небольшим объемом метанола, затем водой. После сушки в вакууме при 70°С и дополнительной очистки перекристаллизацией из этилацетата указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 8,53 (м, 1Η), 7,63-7,75 (м, 3Η), 7,48-7,56 (м, 2Η), 7,26 (м, 15Η), 6,35 (м, 1Η), 6,03 (ушир. с, 2Η).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
5-Бензолсульфонил-1-тритил-Ш-индазол-3-иламин [(XVI), Я^Я^Я^Ц Я = фенил, Я11 = 1трифенилметил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 516 (МЕ).
5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-Ш-индазол-3-иламин [(XVI), Я^Я^Я^Ц Я = 3,5дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 8,54 (м, 1Η), 7,67-7,60 (м, 3Η), 7,54 (д, Е=9,2 Гц, Σ2=1,9 Гц, 1Η), 7,33-7,17 (м, 15Η), 6,35 (д, Σ=9,4 Гц, 1Η), 6,04 (ушир. с, 2Η).
5-(3-Фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1-тритил-Ш-индазол-3-иламин [(XVI), Я^Я^Я^Ц Я = 3фтор-5-метоксифенил, Я11 = 1-трифенилметил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 8,54 (м, 1Η), 7,52 (д, Е=9,2 Гц, Е=1,9 Гц, 1Η), 7,34-7,14 (м, 18Η), 6,36 (д, Σ=9,2 Гц, 1Η), 6,04 (ушир. с, 2Η).
Пример 25.
Получение Ν-[5-(3 -фторбензолсульфонил)-1 -тритил-Ш-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)2-нитробензамид [(XVII), Я = 3-фторфенил, Я11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил].
К смеси 5-(3-фторбензолсульфонил)-1-1ритил-Ш-индазол-3-иламина (100 мг, 0,187 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,75 ммоль) и сухого тетрагидрофурана (30 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензоилхлорида (66 мг, 0,206 ммоль, получен, как описано в примере 20). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, упаривали досуха и рас
- 30 017852 тирали с диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (102 мг, выход 70%).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,32 (ушир. с, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 7,48-7,04 (м, 18Н), 6,51 (м, 1Н), 3,31 (м, 4Н), 2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения. №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-нитрофенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,23 (ушир. с, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 7,69-7,61 (м, 5Н), 7,36-7,06 (м, 16Н), 6,94 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2-нитрофенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,22 (ушир. с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 7,70-7,61 (м, 5Н), 7,37-7,25 (м, 16Н), 6,91 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,53-3,43 (м, 4Н), 2,41 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,11 (ушир. т, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-этил[ 1,4]диазепан-1-ил)-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 827 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламинопиперидин-1ил)-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4диметиламинопиперидин-1-ил)-2-нитрофенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,30 (ушир. с, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 5Н), 7,46-7,04 (м, 17Н), 6,50 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 1,86 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(1-метилпирролидин-3ил)амино]-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 813 (МН+). №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-пиперидин-1илэтил)амино]-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2-нитрофенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,24 (ушир. с, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 5Н), 7,38-7,10 (м, 16Н), 6,95 (м, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,48-2,35 (м, 6Н), 1,53-1,33 (м, 6Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-2-нитро-4-(2-пирролидин-1илэтокси)бензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 2-нитро-4(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,50 (ушир. с, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,71-7,63 (м, 4Н), 7,43-7,12 (м, 16Н), 6,84 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2.55 (м, 4Н), 1,70 (м, 4Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-{[2(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-{[2-(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 829 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-морфолин-4илэтил)амино]-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-нитрофенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,24 (ушир. с, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 5Н), 7,38-7,10 (м, 16Н), 6,96 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 3,63-3,51 (м, 6Н), 3,04 (с, 3Н), 2,50-2,40 (м, 6Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3диметиламинопропил)метиламино]-2-нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-нитрофенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,24 (ушир. с, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 5Н), 7,38-7,10 (м, 16Н), 6,96 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,29 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,68 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-2нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(2диметиламиноэтокси)-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 788 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2нитробензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 799 (МН+).
- 31 017852 №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2нитробензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-диметиламинометил-2-нитрофенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 11,56 (ушир. с, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,84-7,62 (м, 6Н), 7,38-7,10 (м, 15Н), 6,55 (м, 1Н), 3,57 (ушир. с, 2Н), 2,21 (ушир. с, 6Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2нитробензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 814 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1ил)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСОЛ): 10,79 (ушир. с, 1Н), 8,50 (д, Б=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,38-7,16 (м, 15Н), 7,02 (м, 2Н), 6,52 (д, Б=9,4 Гц, 1Н), 3,30 (м, 4Н), 2,46 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н).
Метиловый эфир №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]терефталамовой кислоты [(XVII), В|=В:=В3=11, В=3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(метоксикарбонил)фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 714 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2нитробензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-нитрофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 813 (МН+).
Пример 26.
Получение 2-амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]бензамида [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-аминофенил].
Смесь №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-нитробензамида (1,0 г, 1,25 ммоль), циклогексена (2 мл), 1,4-диоксана (50 мл) и 10% Ρа/С (0,1 г) перемешивали при 85°С в течение 5 ч. Затем добавляли еще циклогексен (3 мл) и 10% Ρа/С (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение дополнительных 6 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, тщательно промывая этанолом. Фильтрат упаривали досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (910 мг, выход 94%).
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 10,31 (ушир. с, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 7,76-7,59 (м, 5Н), 7,38-7,18 (м, 15Н), 6,61 (ушир. с, 2Н), 6,51 (д, Б=9,2 Гц, 1Н), 6,03 (дд, Э1=9,2 Гц, Б2=2,4 Гц, 1Н), 5,96 (д, Б=2,4 Гц, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
2-Амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2-аминофенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 10,29 (ушир. с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 7,76-7,60 (м, 5Н), 7,39-7,16 (м, 15Н), 6,60 (ушир. с, 2Н), 6,50 (д, Б=9,0 Гц, 1Н), 6,02-5,95 (м, 2Н), 3,42-3,34 (м, 4Н), 2,42 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,13 (ушир. т, Б=6,8 Гц, 3Н).
2-Амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-этил-[1,4]диазепан-1ил)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-аминофенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 10,28 (ушир. с, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, 3Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,36-7,14 (м, 15Н), 6,55 (ушир. с, 2Н), 6,47 (д, Э=9,1 Гц, 1Н), 6,04 (дд, Э1=9,1 Гц, Б2=2,2 Гц, 1Н), 5,98 (д, Б=2,2 Гц, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,34-3,25 (м, 4Н), 2,69 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 0,98 (ушир. т, Б=6,9 Гц, 3Н).
2-Амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-аминофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 797 (МН+).
2-Амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-[метил-( 1 -метилпирролидин-3-ил)амино]бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-2-аминофенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 783 (МН+).
2-Амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-(2-пирролидин-1 илэтокси)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
- 32 017852
Аг = 4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-2-аминофенил].
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 10,54 (ушир. с, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,36-7,14 (м, 15Н), 6,71 (ушир. с, 2Н), 6,49 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 1!=9,1 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,52 (м, 4Н), 1,68 (м, 4Н).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-{ [2(изопропилметиламино)этил]метиламино}бензамид [(XVII), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-{[2-(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-аминофенил].
Е8I (+) МС: т/ζ 799 (МН+).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-[метил-(2-морфолин-4илэтил)амино]бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2-аминофенил].
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 10,30 (ушир. с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 3Н), 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,37-7,16 (м, 15Н), 6,59 (ушир. с, 2Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,03 (дд, ^=9,0 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,6-3,5 (м, 4Н), 3,46 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,48-2,39 (м, 6Н).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-аминофенил].
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 10,30 (ушир. с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 3Н), 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,38-7,17 (м, 15Н), 6,59 (ушир. с, 2Н), 6,50 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,05 (дд, Д1=9,1 Гц, 12=2,4 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,31 (м, 2Н), 2,21 (ушир. с, 6Н), 1,67 (м, 2Н).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-(2-диметиламиноэтокси)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(2-диметиламиноэтокси)-2-аминофенил].
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 10,56 (ушир. с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,38-7,17 (м, 15Н), 6,74 (ушир. с, 2Н), 6,52 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,19 (дд, Д1=9,1 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 ил)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-аминофенил].
Е8I (+) МС: т/ζ 769 (МН+).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-диметиламинометилбензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-диметиламинометил-2-аминофенил].
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 10,79 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,68-7,61 (м, 2Н), 7,39-7,16 (м, 15Н), 6,80 (м, 1Н), 6,68 (ушир. с, 2Н), 6,61 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,74 (ушир. с, 2Н), 2,47 (ушир. с, 6Н).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4илокси)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2-аминофенил].
Е8I (+) МС: т/ζ 784 (МН+).
2-Амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метил-[1,4]диазепан1-ил)бензамид [(XVII), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, В11 = 1-трифенилметил,
Аг = 4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-аминофенил].
Е8I (+) МС: т/ζ 783 (МН+).
Пример 27.
Получение Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида [(I), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 133
К раствору 2-амино-Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2диметиламиноэтил)метиламино]бензамида (400 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли тетрагидропиран-4-он (0,071 мл, 0,78 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,108 мл, 1,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (205 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре
- 33 017852 на протяжении ночи, затем добавляли дополнительную трифторуксусную кислоту (0,8 мл) и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (410 мг). После перемешивания в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением смеси 96:4:0,5 дихлорметан/метанол/ХНЮН в качестве элюента, получая при этом 175 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,37 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,34 (ушир. д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 6,07 (дд, 11=9,1 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,89-3,82 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,54-3,46 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,47 (м, 2Н), 2,26 (ушир. с, 6Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,47-1,36 (м, 2Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения. №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил,
Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 141
Е '|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,22 (ушир. с, 1Н), 10,33 (ушир. с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,33 (ушир. д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,02 (дд, ^=9,1 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 5,86 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 3,51-3,38 (м, 6Н), 2,42 (м, 2Н), 2,22 (ушир. с, 6Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,47-1,36 (м, 2Н), 1,12 (ушир. т, 1=6,8 Гц, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил,
Аг = 4-(4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 107
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,23 (ушир. с, 1Н), 10,35 (ушир. с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,34 (ушир. д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,90 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,69 (м, 1Н), 3,62-3,48 (м, 6Н), 2,71 (м, 2Н), 2,53-2,44 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,00 (ушир. с, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 145
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,24 (ушир. с, 1Н), 10,42 (ушир. с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (8д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,66 (дд, 11=8,9 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 6,14 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,21 (с, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,5-1,3 (м, 4Н).
- 34 017852 №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[метил-(1метилпирролидин-3 -ил)амино] -2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 149
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,38 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,34 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,64 (м, 1Н), 6,17 (дд, ^=9,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,9-2,7 (м, 2Н), 2,4-2,1 (м, 6Н), 1,99 (м, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,41 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(2-пирролидин-1илэтокси)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 111
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,30 (ущир. с, 1Н), 10,61 (ушир. с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,22 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,93-7,88 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,30 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,25 (дд, ^=8,8 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,54 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 1,38 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(2-диметиламиноэтокси)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 109
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,32 (ушир. с, 1Н), 10,62 (ушир. с, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,74 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 6,32 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,98 (м, 2Н), 1,41 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-{[2-(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил,
Аг = 4-{[2-(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 135
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,22 (ушир. с, 1Н), 10,34 (ушир. с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,33 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=8,9 Гц, 1Н),
- 35 017852
7,62 (м, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,51-3,38 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 2,77 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 0,93 (ушир. д, 6Н).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[метил-(2морфолин-4-илэтил)амино] -2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 139
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,24 (ушир. с, 1Н), 10,37 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,35 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,64 (м, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,57-3,46 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 2,50-2,42 (м, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 143
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,23 (ушир. с, 1Н), 10,34 (ушир. с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,33 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,63 (м, 1Н), 6,07 (дд, 1=9,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 2,24 (м, 2Н), 2,15 (с, 6Н), 1,99 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2-(теΊрагидропиран-4иламино)бензамид [(I), Я|=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-диметиламинометил-2(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 115
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,33 (ушир. с, 1Н), 10,76 (ушир. с, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 7,957,90 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,59 (ушир. д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,38 (ущир. с, 2Н), 2,18 (ушир. с, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 113
- 36 017852
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,31 (ушир. с, 1Н), 10,62 (ушир. с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 6,28 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н),
3,83 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 5Н), 1,95 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)-4(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1ил)-2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)фенил], соединение 183
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,42 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,31 (ушир. д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Э!=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,27 (дд, Э!=9,0 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 6,19 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,43 (д, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 3,28 (с, 6Н), 2,49 (м, 4Н), 2,26 (ушир. с, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метокси-1-метоксиметилэтиламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил,
Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)фенил], соединение 185
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,23 (ушир. с, 1Н), 10,33 (ушир. с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,38 (ушир. д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Э!=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,06 (дд, Э!=9,1 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,53-3,44 (м, 6Н), 3,29 (с, 6Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,26 (ушир. с, 6Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метокси-1-метилэтиламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино] -2 -(2-метокси-1 -метилэтиламино)фенил], соединение 160
ρ
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,24 (ушир. с, 1Н), 10,33 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,25 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, Э!=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,64 (м, 1Н), 6,05 (дд, Э!=9,0 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,49 (м, 2Н), 2,27 (ушир. с, 6Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2(2-метокси-1-метилэтиламино)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-(2-метокси-1-метилэтиламино)фенил], соединение 162
- 37 017852
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,22 (ушир. с, 1Н), 10,31 (ушир. с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1щ8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,63 (м, 1Н), 6,06 (дд, 1щ9,0 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,44-3,32 (м, 4Н), 3,29 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,29 (м, 2Н), 2,19 (ушир. с, 6Н), 1,69 (м, 2Н), 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2-(2-метокси-1метилэтиламино)бензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-диметиламинометил-2-(2метокси-1-метилэтиламино)фенил], соединение 166
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,34 (ушир. с, 1Н), 10,74 (ушир. с, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 7,92 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 6,58 (ушир. д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 4Н), 3,29 (с, 3Н), 2,20 (ушир. с, 6Н), 1,18 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламиноироиил)метиламино]-2изобутиламинобензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(3-диметиламиноироиил)метиламино]-2-изобутиламинофенил], соединение 216
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,22 (ушир. с, 1Н), 10,35 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,39 (ушир. т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,90 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,05 (дд, 1щ9,0 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 5,80 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,01-2,95 (м, 5Н), 2,26 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 1,91 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 0,98 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-(2-метокси-1метилэтиламино)-4-(4-метилиииеразин-1-ил)фенил], соединение 158
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,42 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,26 (дд, 11=9,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,42-3,27 (м, 6Н), 3,29 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
- 38 017852
Трифторацетат N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 105
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,28 (ушир. с, 1Н), 10,45 (ушир. с, 1Н), 9,57 (ушир. с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,34 (ушир. д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,92 (дд, ί1=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 5,96 (м, 1Н), 4,0-3,1 (м, 13Н), 2,88 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н).
Пример 28.
Получение Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4 -(4-метилпиперазин-1 ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]фенил].
К суспензии трифторацетата 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензойной кислоты (2,16 г, 4,1 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли оксалилхлорид (0,69 мл, 8,2 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (1-2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем упаривали досуха. Образовавшийся сырой ацилхлорид растворяли в толуоле и снова упаривали, затем растворяли в сухом тетрагидрофуране (30 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (2,8 мл, 16,4 ммоль) и обрабатывали 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1тритил-1Н-индазол-3-иламином (1,5 г, 2,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем упаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением смеси 1: 1 дихлорметан/ацетон в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,4 г, выход 93%).
ЕЯ (+) МС: т/ζ 949 (МН4).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Ν-[5-(3 -Фторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4-ил)(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3-фторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 878 (МН4).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4-ил)(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1трифенилметил, Аг = 4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 11,76 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 7,77-7,55 (м, 5Н), 7,39-7,13 (м, 15Н), 6,58 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 1,91 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1, 42 (м, 2Н).
4-[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]-И-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-
2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), Я1=Я2=Я3=Н, Я = 3- фторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран-4ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 10,91 (ушир. с, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,35-7,17 (м, 15Н), 6,78 (дд, ί1=8,9 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,93 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,31 (м, 1Н).
Ν-[5-(3 -Фторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3-фторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 931 (МН4).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперидин-1-илметил-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-пиперидин-1-илметил-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2
- 39 017852 трифторацетил)амино]фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 11,34 (ушир. с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,71-7,62 (м, 5Н), 7,53 (м, 1Н), 7,37-7,16 (м, 15Н), 6,55 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,343,27 (м, 4Н), 2,33 (м, 4Н), 1,86 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,55-1,22 (м, 8Н).
Ы-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К = 3,5дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 1003 (МН+).
4-[(3 -Диметиламинопропил)метиламино] -Ν-[5-(3 -фторбензолсульфонил) -1 -тритил-1 Н-индазол-3 ил]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К = 3фторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 947 (МН+).
№[5-(3-Фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), К1=К2=К3=Н, К = 3-фтор-5метоксифенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]фенил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 961 (МН+). №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,96 (ушир. с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,74-7,62 (м, 4Н), 7,39-7,12 (м, 15Н), 7,03 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,69-3,41 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 3,14 (с, 3Н), 2,47 (м, 4Н), 2,24 (ушир. с, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]фенил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 925 (МН+).
№[5-(3,5-Днфторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К =3,5дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 937 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-2-[((К)-2-метокси-1-метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К =3,5дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[((К)-2-метокси-1-метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Ε8I (+) МС: т/ζ 937 (МН+).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-3-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]изоникотинамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, К11 =1трифенилметил, Аг = 3-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]пиридин-4-ил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 11,72 (ушир. с, 1Н), 8,87 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,73-7,62 (м, 4Н), 7,36-7,17 (м, 15Н), 6,57 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,54 (м, 1Н),
3,84 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,37-3,30 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,38 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-3-[(2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]изоникотинамид [(XVII), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 3-[(2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]пиридин-4-ил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 11,71, 11,61 (2 ушир. с, 1Н), 8,87, 8,84 (2д, 1Н), 8,73, 8,65 (2м, 1Н), 8,48, 8,46 (2с, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,74-7,62 (м, 4Н), 7,38-7,13 (м, 15Н), 6,60-6,53 (м, 1Н), 4,78, 4,56 (2м, 1Н), 3,45-3,23 (м, 2Н), 3,21, 2,93 (2с, 3Н), 1,19, 0,98 (2д, 3Н), смесь ротамеров.
Пример 29.
Получение №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
Смесь №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида (2,4 г, 2,53 ммоль), 4н. хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (35 мл), метаноле (50 мл) и 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток рас
- 40 017852 творяли в дихлорметане, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением смеси 1:1 дихлорметан/ацетон в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,43 г, выход 80%).
ЕЯ (+) МС: т/ζ 707 (МН4).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения. Я-[5-(3-Фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]бензамид [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3-фторфенил, Аг = 4-нитро-2-[(тетрагидропиран-4ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,45 (ушир. с, 1Н), 11,65 (ушир. с, 1Н), 8,57-8,51 (м, 2Н), 8,40 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, Л=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,82-7,65 (м, 4Н), 7,56 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,45-3,25 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,47 (м, 2Н).
Гидрохлорид 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-Я-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3ил]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3фторфенил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,31 (ушир. с, 1Н), 10,93 (ушир. с, 1Н), 10,39 (ушир. с, 1Н),
8.39 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,00 (дд, 11=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,85 (м, 4Н),
3.39 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,84 (с, 6Н), 1,98 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н).
Гидрохлорид Я-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3-фторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 689 (МН4).
Гидрохлорид Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперидин-1-илметил-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-пиперидин-1-илметил-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,44 (ушир. с, 1Н), 11,38 (ушир. с, 1Н), 10,52 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,09 (ушир. д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 11=8,9, Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,90 (ушир. д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,69-7,62 (м, 3Н), 4,54 (м, 1Н), 4,45 (ушир. д, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,5-3,2 (м, 6Н), 2,88 (м, 2Н), 1,96-1,51 (м, 6Н), 1,37 (м, 2Н).
Г идрохлорид Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4 -(4-пирролидин-1 илпиперидин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,34 (ушир. с, 1Н), 10,98 (ушир. с, 1Н), 10,21 (ушир. с, 1Н),
8.40 (м, 1Н), 7,94-7,83 (м, 2Н), 7,73-7,59 (м, 4Н), 7,16 (дд, 11=8,8 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,54 (м, 4Н), 3,30 (м, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,2-1,2 (м, 12Н).
Гидрохлорид 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-Я-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-
3-ил]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3фторфенил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 705 (МН+).
Гидрохлорид Я-[5-(3-фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3-фтор-5метоксифенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2трифторацетил)амино]фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 719 (МН+).
Гидрохлорид Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида [(I), Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил].
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,35 (ушир. с, 1Н), 10,98 (ушир. с, 1Н), 10,35 (ушир. с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 7,96-7,91 (м, 2Н), 7,71-7,62 (м, 4Н), 7,19 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 2Н), 3,59-3,48 (м, 2Н), 3,34 (м, 4Н), 3,22-3,14 (м, 7Н), 2,87 (ушир. д, 3Н).
Г идрохлорид Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(2диметиламиноэтил)метиламино]-2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(I),
Е1=Е2=Е3=Н, Е = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-[(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-[(2диметиламиноэтил)метиламино]фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 683 (МН+).
- 41 017852
Гидрохлорид №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-[((8)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 695 (МН4).
Гидрохлорид Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-[((В)-2-метокси-1-метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-[((В)-2-метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 695 (МН4).
Гидрохлорид №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-3-[(тетрагидропиран-4-ил)(2,2,2-трифторацетил)амино]изоникотинамида [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 3-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]пиридин-4-ил].
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,50 (ушир. с, 1Н), 11,63 (ушир. с, 1Н), 8,94 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,01 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (м, 3Н), 4,56 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,45-3,31 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,54-1,33 (м, 2Н).
Г идрохлорид Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 Н-индазол-3 -ил] -3-[(2-метокси-1 -метилэтил)(2,2,2-трифторацетил)амино]изоникотинамида [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 3-[(2метокси-1-метилэтил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]пиридин-4-ил].
ЕЯ (+) МС: т/ζ 598 (МН4).
Пример 30.
Получение гидрохлорида Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2пиперидин-1-илэтил)амино]-2-нитробензамида [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[метил-(2пиперидин-1-илэтил)амино]-2-нитрофенил], соединение 217
Раствор Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-пиперидин-1илэтил)амино]-2-нитробензамида (1,86 г, 2,21 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали 4н. НС1 в 1,4-диоксане (4,42 мл, 17,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире (100 мл), перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (1,29 г).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,36 (ушир. с, 1Н), 11,23 (ушир. с, 1Н), 9,86 (ушир. с, 1Н),
8,61 (м, 1Н), 7,91 (дд, 11=8,9, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,70-7,60 (м, 4Н), 7,29 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,5 Гц, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 1,89-1,63 (м, 5Н), 1,40 (м, 1Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Гидрохлорид Я-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1ил)бензамида [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил], соединение 3
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,36 (ушир. с, 1Н), 10,88 (ушир. с, 1Н), 10,41 (ушир. с, 1Н),
8,63 (м, 1Н), 8,07 (м, 2Н), 7,91 (д, 11=8,9 Гц, 12=1,83 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,25-3,13 (м, 4Н), 2,85 (ушир. д, 1=4,6 Гц, 3Н).
- 42 017852
Пример 31.
Получение N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я= 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 12
Смесь N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида (1,41 г, 2,0 ммоль), триэтиламина (5,6 мл) и метанола (30 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали метанолом (10 мл), перемешивали при 45°С в течение 30 мин, фильтровали и сушили в сушильном шкафу, получая при этом 1,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 81%).
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,27 (ушир. с, 1Н), 10,47 (ушир. с, 1Н), 8,48 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,90, 12=1,82 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,14 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,68 (дд, 11=8,91 Гц, 12=0,74 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 6,28 (дд, 1=9,0 Гц, 12=2,07 Гц, 1Н), 6,07 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,27, 3,34 (м, 4Н), 2,46 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
N-[5-(3-Фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-нитро-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), Я1=Я2=Я3=Н, Я = 3-фторфенил, Аг = 4-нитро-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 218
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,40 (ушир. с, 1Н), 12,00 (ушир. с, 1Н), 11,21 (ушир. с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,75-7,62 (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,42 (дд, Д!=8,7 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 3,88-3,78 (м, 3Н), 3,57-3,50 (м, 2Н), 2,02-1,94 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н).
4-[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]-М-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3-фторфенил, Аг = 4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 132
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,22 (ушир. с, 1Н), 10,35 (ушир. с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,34 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, 3Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 6,06 (дд, 11=9,0 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,42 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 2,01 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н).
- 43 017852 №[5-(3-Фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3-фторфенил, Аг = 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 11
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,23 (ушир. с, 1Н), 10,45 (ушир. с, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 8,28 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,83-7,76 (м, 3Н), 7,69-7,62 (м, 2Н), 7,53 (м, 1Н), 6,27 (дд, 11=9,1 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 6,16 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,28 (м, 4Н), 2,48 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперидин-1-илметил-2-(тетрагидропиран4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-пиперидин-1-илметил-2(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 119
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,34 (ушир. с, 1Н), 10,75 (ушир. с, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 7,94-
7,85 (м, 3Н), 7,72 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,42 (ушир. с, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 1,62-1,34 (м, 8Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 147
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,26 (ушир. с, 1Н), 10,44 (ушир. с, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,28 (ушир. д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 11=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 3,82 (м, 4Н), 3,72 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 2,58 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, 4Н), 1,72 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н).
4-[(3-Диметиламинопропил)метиламино]-№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3-фторфенил, Аг = 4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 142
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,21 (ушир. с, 1Н), 10,34 (ушир. с, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 8,34 (ушир. д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,86 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 6,07 (дд, ^=8,9 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н).
- 44 017852 №[5-(3-Фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилиииеразин-1-ил)-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3-фтор-5-метоксифенил, Аг = 4-(4-метилиииеразин-1-ил)-2-(тетрагидроииран-4-иламино)фенил], соединение 85
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,47 (ушир. с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,28 (ушир. д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1щ8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,28 (дд, ^=9,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,88-3,81 (м, 5Н), 3,74 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,32 (м, 4Н), 2,53 (м, 4Н), 2,29 (ушир. с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н). №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К= 3,5-дифторфенил, Аг = 2-(2-метоксиэтиламино)-4(4-метилиииеразин-1-ил)фенил], соединение 150
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,26 (ушир. с, 1Н), 10,45 (ушир. с, 1Н), 8,50 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,23 (ушир. т, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1щ8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1щ8,9 Гц, 12=0,7 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 6,29 (дд, 1щ9,0 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,57 (ушир. т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,36-3,30 (м, 6Н), 3,30 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 2,29 (ушир. с, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метоксиэтиламино)бензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-(2-метоксиэтиламино)-4-[(2диметиламиноэтил)метиламино]фенил], соединение 152
'|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,23 (ушир. с, 1Н), 10,34 (ушир. с, 1Н), 8,48 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (ушир. т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 11=9,0 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1щ8,9 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,06 (дд, 1щ9,0 Гц, 12=2,2 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,57 (ушир. т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,52 (м, 2Н), 2,28 (ушир. с, 6Н).
- 45 017852 №[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-((8)-2-метокси-1метилэтиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил], соединение 167
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,42 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Э!=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,62 (м, 1Н), 6,26 (дд, Э!=9,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,42-3,27 (м, 6Н), 3,29 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 2-((К)-2-метокси-1метилэтиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил], соединение 175
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,25 (ушир. с, 1Н), 10,42 (ушир. с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Э1=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,62 (м, 1Н), 6,26 (дд, Э1=9,1 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,42-3,27 (м, 6Н), 3,29 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-3-(тетрагидропиран-4иламино)изоникотинамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 3-(тетрагидропиран-4иламино)пиридин-4-ил], соединение 202
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-а6): 13,44 (ушир. с, 1Н), 11,17 (ущир. с, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,46 (ушир. д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,90-3,81 (м, 3Н), 3,51 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н).
№[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-3-(2-метокси-1метилэтиламино)изоникотинамид [(I), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 3-(2-метокси-1метилэтиламино)пиридин-4-ил], соединение 204
- 46 017852
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,43 (ушир. с, 1Н), 11,13 (ушир. с, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,77-7,70 (м, 4Н), 7,64 (м, 1Н), 7,46 (ушир. д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 32.
Получение 4-амино-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1 -тритил-1Н-индазол-3 -ил] -2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида [(XVII), К1=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, К11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-амино-2-[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]фенил].
К раствору №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-нитро-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида (4,05 г, 4,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли циклогексен (10 мл) и 10% Р1/С (405 мг). Смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 2:1 этилацетат/н-гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,9 г).
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,85 (ушир. с, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 7,72-7,63 (м, 5Н), 7,36-7,17 (м, 15Н), 6,66 (дд, ^=8,5 Гц, 12=2,3 Гц, 1Н), 6,55-6,51 (м, 2Н), 6,06 (ушир. с, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,30 (м, 1Н).
Пример 33.
Получение №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(2-диметиламино-1 метилэтиламино)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(2-диметиламино-1-метилэтиламино)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 127
К раствору 4-амино-Щ5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамид (1,56 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,78 мл, 36 ммоль), триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (710 мг, 2,7 ммоль) и 1-диметиламинопропан-2-он (316 мкл, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем добавляли дополнительный триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (710 мг, 2,7 ммоль) и 1-диметиламинопропан-2-он (316 мкл, 2,7 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и перемешивали в течение дополнительных 6 ч. После выпаривания летучих компонентов остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 90:10:0,1 дихлорметан/метанол/триэтиламин, получая при этом 845 мг №[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламино-1-метилэтиламино)-2[(тетрагидропиран-4-ил)-(2,2,2-трифторацетил)амино]бензамида, который растворяли в метаноле (5 мл) и триэтиламине (2 мл) и перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Смесь затем упаривали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 92:8:0,5 дихлорметан/метанол/30% N^04, получая при этом 416 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,21 (ушир. с, 1Н), 10,26 (ушир. с, 1Н), 8,45 (д, 1=11 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, ^=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (м, 3Н), 7,66 (дд, ^=8,9 Гц, 12=0,6 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 5,97-5,89 (м, 3Н), 3,85 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 2,16 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,41 (м, 2Н), 1,16 (д, 1=6,2 Гц, 3Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
4-(2-Диэтиламино-1-метилэтиламино)-№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), К!=К2=К3=Н, К = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(2-диэтиламино-1метилэтиламино)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 129
- 47 017852 '|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,23 (ушир. с, 1Η), 10,26 (ушир. с, 1Η), 8,46 (д, 1=11 Гц, 1Η), 8,35 (д, 1=7,3 Гц, 1Η), 7,90 (дд, 1!=8,9 Гц, Σ2=1,8 Гц, 1Η), 7,74-7,69 (м, 3Η), 7,67 (дд, 1!=8,9 Гц, Σ2=0,6 Гц, 1Η), 7,64 (м, 1Η), 5,97-5,86 (м, 3Η), 3,86 (м, 2Η), 3,56 (м, 2Η), 3,47 (м, 2Η), 2,64-2,54 (м, 2Η), 2,50-2,41 (м, 3Η), 2,24 (дд, 1!=12,8 Гц, 12=8,3 Гц, 1Η), 1,99 (м, 2Η), 1,40 (м, 2Η), 1,17 (д, 1=6,3 Гц, 3Η), 0,99 (т, 1=7,1 Гц, 6Η).
N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид [(I), Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил], соединение 123
ρ '|| ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,22 (ушир. с, 1Η), 10,28 (ушир. с, 1Η), 8,46 (д, 1=11 Гц, 1Η), 8,30 (д, 1=7,1 Гц, 1Η), 7,90 (дд, 1!=8,9 Гц, 12=1,8 Гц, 1Η), 7,75-7,70 (м, 3Η), 7,67 (дд, 1!=8,9 Гц, Σ2=0,6 Гц, 1Η), 7,64 (м, 1Η), 6,04 (ушир. д, Σ=7,8 Гц, 1Η), 5,95 (дд, 1!=9,0 Гц, 12=2,0 Гц, 1Η), 5,91 (д, Σ=2,0 Гц, 1Η),
3,86 (м, 2Η), 3,56 (м, 1Η), 3,49 (м, 2Η), 2,76 (м, 2Η), 2,59 (м, 1Η), 2,21 (с, 3Η), 2,08 (м, 2Η), 1,97 (м, 2Η), 1,89 (м, 2Η), 1,42 (м, 4Η).
Пример 34.
Получение N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин1-карбонил)бензамида [(I), Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)карбонил]фенил], соединение 219
Стадия 1. N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3-ил]терефталамовая кислота [(XVII), ^=^=^=^ Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-карбоксифенил].
Смесь метилового эфира N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3ил]терефталамовой кислоты (400 мг, 0,56 ммоль), тетрагидрофурана (8 мл), воды (4 мл) и гидрата гидроксида лития (35 мг, 1,5 экв.) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 5% водным раствором бисульфата калия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение, которое применяли как таковое для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. N-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-карбонил)бензамид [(XVII), ^=^=^=^ Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 4-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил].
Сырую N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Η-индазол-3-ил]терефталамовую кислоту (0,56 ммоль) обрабатывали дихлорметаном (8 мл), гидрохлоридом 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг, 1,3 экв.), 1-гидроксибензотриазолом (98 мг, 1,3 экв.) и 4пирролидин-1-илпиперидином (113 мг, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором соли и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое применяли как таковое для следующей стадии без дополнительной очистки.
- 48 017852
Стадия 3. Л-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1карбонил)бензамид [(I), В1=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1ил)карбонил]фенил], соединение 219
Сырой Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-пирролидин-1илпиперидин-1-карбонил)бензамид обрабатывали 15 мл 1,4-диоксана и 4 М хлористо-водородной кислотой в 1,4-диоксане (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем обрабатывали метанолом (15 мл) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, промывали 10% водным гидроксидом аммония, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью 100:7:1 дихлорметан/метанол/7н. ЛН3 в метаноле, получая при этом 185 мг указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,39 (ущир. с, 1Н), 11,19 (ушир. с, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,14 (м, 2Н), 7,92 (дд, Д!=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,50 (м, 4Н), 2,28 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,68 (м, 4Н), 1,41 (м, 2Н).
С применением аналогичного способа получали нижеследующие соединения.
Л-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-((В)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин1-карбонил)бензамид [(I), В!=В2=В3=Н, В= 3,5-дифторфенил, Аг = 4-((В)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-карбонил)фенил], соединение 220
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,41 (ушир. с, 1Н), 11,21 (ушир. с, 1Н), 8,67 (м, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,93 (дд, Д1=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (м, 3Н), 4,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 2,7-2,5 (м, 6Н), 2,1-1,4 (м, 8Н).
Л-[5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-((8)-2-пирролидин-1-илметилпирролидин1-карбонил)бензамид [(I), В!=В2=В3=Н, В = 3,5-дифторфенил, Аг = 4-((8)-2-пирролидин-1илметилпирролидин-1-карбонил)фенил], соединение 221
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-й6): 13,41 (ушир. с, 1Н), 11,21 (ушир. с, 1Н), 8,67 (м, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,93 (дд, 1!=8,9 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,68-7,61 (м, 3Н), 4,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 2,7-2,5 (м, 6Н), 2,1-1,4 (м, 8Н).
- 49 017852
Пример 35.
Получение [5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]амида 1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты [(I), Я1=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил], соединение 222
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-(4-карбоксипиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (701 мг, 5 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) при 0-5°С в атмосфере аргона добавляли 60% гидрид натрия (480 мг, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,53 г, 1,1 экв.) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Смесь нагревали до 100°С, перемешивали в течение 6 ч, затем обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли (органический слой А). Водный слой подкисляли 5% водным раствором бисульфата калия и экстрагировали этилацетатом, получая после отделения органический слой В. Органический слой А упаривали досуха. Остаток обрабатывали 20 мл метанола, 5 мл воды и 1,12 г гидроксида натрия (20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток обрабатывали этилацетатом и промывали 5% водным раствором бисульфата калия, получая при этом органический слой С. Объединенные органические слои В и С сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая при этом 590 г указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3илкарбамоил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты [(XVII), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Я11 = 1-трифенилметил, Аг = 1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил].
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(4-карбоксипиразол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (200 мг, 0,677 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли две капли Ν,Ν-диметилформамида и 62 мкл оксалилхлорида (1,05 экв.). Спустя 15 мин летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при комнатной температуре. Таким образом, полученный ацилхлорид растворяли в атмосфере аргона в сухом тетрагидрофуране (5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-иламина (300 мг, 0,85 экв.) и триэтиламина (0,28 мл, 3 экв.) в сухом тетрагидрофуране (7 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи и упаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом сырое указанное в заголовке соединение, которое применяли как таковое для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. [5-(3,5-Дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]амид 1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты [(I), Я!=Я2=Я3=Н, Я = 3,5-дифторфенил, Аг = 1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил], соединение 222
Сырой трет-бутиловый эфир 4-{4-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3илкарбамоил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в 15 мл 1,4-диоксана и добавляли 3 мл 4 М хлористо-водородной кислоты в 1,4-диоксане и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем добавляли метанол и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате, промывали 10% гидроксидом аммония в воде, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток перемешивали на протяжении ночи со смесью 95:5 диэтиловый эфир/метанол, фильтровали, промывали смесью 9:1 диэтиловый эфир/метанол, затем диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу при 60°С, получая при этом 170 мг указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 13,33 (ушир. с, 1Н), 10,80 (ушир. с, 1Н), 8,70 (д, 1=1,22 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,90 (дд, ^=8,96 Гц, 12=1,9 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 4,33-4,23 (м, 1Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,66-2,58 (м, 2Н), 2,05-1,97 (м, 2Н), 1,87-1,74 (м, 2Н).
- 50 017852
Список последовательностей <1Ю> Мегутапо МесНса1 Зсхепсеа З.г.1.
<120> ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДАЗОЛОВ, АКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ <130> ΝΜ5-017 <150> ЕР06126701 <151> 2006-12-20 <160> 4 <170> Ра£епб1п чегзхоп 3.3 <210> 1 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственная <220>
<223> Прямой праймер <400> 1 сЪсддаЬсса дааададааа баасадсадд сбд <210> 2 <211> 36 <212> ДНК <213> Искусственная <220>
<223> Обратный праймер <400>2 сбсддаЪссъ садсаддгсд аадас^дддд садсдд <210>3 <211>76 <212> ДНК <213> Искусственная <220>
<223> Прямой праймер <400> 3 ддддасаадб ССдСасаааа аадсаддссе асбддаадСЬ сСдЬСссадд ддссссдссд даадсассад дадс^д
<210> 4
<211> <212> <213> 57 ДНК Искусственная
<220> <223> Обратный праймер
<400> 4
ддддассасС ъ^дГасаада аадсИдддИИ £садддссса ддсГддЪЪса бдсСаЧ: 57

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) восстановление соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ЯО2, для получения соединения формулы (XVII), в которой такой заместитель представляет собой ЯН2;
1. Соединение формулы (I) где Аг представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, NНСΟВ4, СΟВ4, ΝΚ/Κ6, ИВ5ОТВ4, ΟВ7, ^ВХ-СгС^-алкила, В^-ОТСз-алкила, и 5-7-членный гетероциклил, включающий 1-2 атома азота, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, 5-членного гетероциклила, включающего 1 атом азота, и ИВ5В6,
В4 представляет собой NВ5В6, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, замещенный галогеном, 5-членный гетероарил, включающий 1 атом азота, или 5-6-членный гетероциклил, включающий 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из 5-членного гетероциклила, включающего 1 атом азота, и неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, в свою очередь необязательно замещенного 5-членным гетероциклилом, включающим 1 атом азота;
В5 и В6 независимо представляют собой водород, В8В9№С2-С6-алкил, В^-С^С^алкил, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкокси, 6-членного гетероциклила, включающего 1-2 гетероатома, выбранного из азота и кислорода, и ИВ5В6; или 5-6-членный гетероциклил, включающий 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенный одним или более неразветвленными или разветвленными С1-С6-алкилами;
В5 и В6, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членную гетероциклическую группу, включающую 1-2 атома азота, необязательно замещенного одним или более заместителями независимо выбранными из ИВ5В6, 5-членного гетероциклила, включающего 1 атом азота, и неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, в свою очередь необязательно замещенного 5членным гетероциклилом, включающим 1 атом азота;
В7 представляет собой В8В9№С2-С6-алкил или 6-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота, необязательно замещенный одним или более неразветвленным или разветвленным С1 -С6-алкилом;
В8 и В9 независимо представляют собой необязательно неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или
В8 и В9, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-6-членную гетероциклическую группу, включающую 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенную одним или более неразветвленным или разветвленным С1-С6-алкилом;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1 -С6-алкокси;
В1, В2 и В3 представляют собой водород, и его фармацевтически приемлемая соль.
2) ацилирование соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ЯН2, реакцией с ацилирующим агентом формулы (XXIII) о и Η4^νν (XXIII) где В4 имеет значения, указанные в п.1; и
[2-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3 -фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1 метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3 -фторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1Нпиррол-3-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид (8)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-[5-(3 -фторбензолсульфонил) -1Н-индазол-3 -илкарбамоил] -5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3 -илкарбамоил)-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 1Нпиррол-2-карбоновой кислоты;
2-амино-N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид;
2. Соединение формулы (I) по п.1, где Аг представляет собой группу формулы в которой Ва, ВЬ и Вс независимо представляют собой водород, галоген, нитро, NНСΟВ4, ОТВ4, ИВ5В6, ИВ5ОТВ4, ΟВ7, В8В9№С1-С6-алкил или 5-7-членный гетероциклил, включающий 1-2 атома азота, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из неразветвленного или разветвленного С1-С6-алкила, 5-членного гетероциклила, включающего один атом азота, или ИВ5В6, где В4, В5, В6, В7, В8, В9 имеют значения, указанные выше.
3) реакция соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ЯН2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель представляет собой группу ΝΟΒ6, где один из В5 или В6 представляет собой водород и другой представляет собой неразветвленный или разветвленный С1 -С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкокси, 6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и Ν^Ό6; или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенный одним или более неразветвленным или разветвленным С1-С6-алкилом; В В Я-С2-С6-алкил; В О-С2-С6-алкил, где Ви В определены в п.1;
3. Соединение формулы (I), указываемой в п.1 или 2, где Аг представляет собой группу формулы в которой Ва представляет собой водород, галоген, нитро, NНСΟВ4 или ИВ5В6 и ВЬ представляет собой водород, нитро, ЫВ5В6, ΟВ7 или В^^-ОТСз-алкил, где В4, В5, В6, В7, В8 и В9 имеют значения, указанные выше.
4) гидролиз соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой СОВ4, где В4 представляет собой, ОВ7, В7 представляет собой метил или этил, для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель СОВ4 представляет собой СООН;
4 представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу, для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель представляет собой остаток ЯНСОВ4, где В4 имеет значения, указанные выше;
4-[(3-диметиламиноироиил)метиламино]-Ы-[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
4-(2-диэтиламино-1 -метилэтиламино)-N-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Η-индазол-3 -ил] -2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, включающей
- 52 017852 №(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид;
5) амидирование соединения формулы (XVII), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой СОВ4, где В4 представляет собой ОВ7, В7 представляет собой водород, с амином формулы ЯНВ5В6, где В5 и В6 имеют значения, указанные выше, для получения соединения формулы (XVII), где такой заместитель представляет собой СОХВ5В6, где В5 и В6 имеют значения, указанные выше.
5. Сиособ иолучения соединения формулы (I) ио и.1, отличающийся тем, что сиособ включает:
д) гидролиз соединения формулы (X)
- 54 017852 где Аг, В1, В2, В3 и В имеют значения, указанные в п.1, или т) снятие защиты у соединения формулы (XVII) (XVII) где В1, В2, В3, В и Аг имеют значения, указанные выше; и
В11 представляет собой бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил или трифенилметил, необязательное разделение образовавшегося соединения на индивидуальные изомеры; превращение образовавшегося соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-6-(4-метилиииеразин-1-ил)-2(тетрагидроииран-4-иламино)никотинамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(3 -диметиламиноироиил)метиламино] -2изобутиламинобензамид.
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-3-(тетрагидроииран-4иламино)изоникотинамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -3 -(2-метокси-1 метилэтиламино)изоникотинамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-1-метоксиметилироииламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1,1-диметилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метокси-1-метоксиметилэтиламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(3 -диметиламиноироиил)метиламино] -2(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)бензамид;
№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метоксиметилэтиламино)-4(4-метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((К)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2-(2-метокси-1метилэтиламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метокси-1-метилэтиламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(3 -диметиламиноироиил)метиламино] -2(2-метокси-1-метилэтиламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ν-[5-(3 -фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -2-(2-метокси-1 -метилэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламиноироиил)метиламино]-2(2-метоксиэтиламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2-(2метоксиэтиламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4метилиииеразин-1-ил)бензамид;
Ν-[5-(3 -фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4-метилиииеразин-1 ил)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(1-метилиирролидин-3-ил)амино]-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-иирролидин-1-илиииеридин-1-ил)-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламиноиииеридин-1-ил)-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламиноироиил)метиламино]-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)этиламино]-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-2(тетрагидроииран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
- 53 017852
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-{[2-(изопропилметиламино)этил]метиламино}-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламино-1-метилэтиламино)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометил-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4 -пирролидин-1 -илметил-2 (тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
Ν-[5-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3 -ил] -4 -пиперидин-1 -илметил-2-(тетрагидропиран4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-этил[1,4]диазепан-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3-фтор-5-метоксибензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид;
№[5-(3-фторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид;
№(5-бензолсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4иламино)бензамид;
№[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид;
6) восстановление соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ЯО2, для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет
- 55 017852 собой Ν42;
6. Способ получения соединения формулы (I) по п.5, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (XVII) в другое соединение формулы (XVII) проводят одной или несколькими из следующих реакций:
7) ацилирование соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ΝΉ2, реакцией с избытком соединения формулы (XXIII) о
И (XXIII) где В4 имеет значения, указанные в п.1; и представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу, с последующим селективным удалением защитной ацильной группы на кольце пиразола для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой остаток NНСОВ4, где В4 имеет значения, указанные выше;
7. Способ получения соединения формулы (I) по п.5, отличающийся тем, что необязательное превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) проводят одной или несколькими из следующих реакций:
8. Способ лечения заболевания, вызванного нарушенной активностью протеинкиназы и/или связанного с такой нарушенной активностью, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1.
8) реакция соединения формулы (I), где Аг представляет собой замещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, и один из заместителей представляет собой ΝΉ2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой группу МК.5В6, где один из В5 или В6 имеет значения, как указано в превращении 3).
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
10. Набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и один или несколько химиотерапевтических агентов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при противораковой терапии.
11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства.
12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при изготовлении лекарственного средства с противораковой активностью.
EA200970595A 2006-12-20 2007-12-14 Производные замещенных индазолов, активные в качестве ингибиторов киназ EA017852B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06126701 2006-12-20
PCT/EP2007/063998 WO2008074749A1 (en) 2006-12-20 2007-12-14 Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970595A1 EA200970595A1 (ru) 2010-02-26
EA017852B1 true EA017852B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=39245139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970595A EA017852B1 (ru) 2006-12-20 2007-12-14 Производные замещенных индазолов, активные в качестве ингибиторов киназ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8114865B2 (ru)
EP (1) EP2120932B1 (ru)
JP (1) JP5302896B2 (ru)
CN (1) CN101594862B (ru)
AU (1) AU2007336335B8 (ru)
BR (1) BRPI0720589A2 (ru)
CA (1) CA2673095C (ru)
DK (1) DK2120932T3 (ru)
EA (1) EA017852B1 (ru)
ES (1) ES2509820T3 (ru)
MX (1) MX2009006401A (ru)
PL (1) PL2120932T3 (ru)
PT (1) PT2120932E (ru)
SI (1) SI2120932T1 (ru)
WO (1) WO2008074749A1 (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
JP5489997B2 (ja) * 2007-07-19 2014-05-14 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
BRPI0814628B1 (pt) 2007-07-20 2022-04-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados ativos de indazol substituídos como inibidores da quinase
JP5580332B2 (ja) * 2008-12-18 2014-08-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
US8987275B2 (en) * 2010-03-16 2015-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
WO2012075318A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 Cell Signaling Technology, Inc. Fn1 and alk gene translocations in cancer and alk kinase expression in ovarian cancer
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
MX342509B (es) * 2011-05-12 2016-10-03 Nerviano Medical Sciences Srl Compuestos de indazol sustituidos como inhibidores de las cinasas de proteina.
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
ES2755719T3 (es) * 2012-04-05 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Nuevos agentes alquilantes
AU2013265288B2 (en) * 2012-05-23 2017-12-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of N-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
KR101936851B1 (ko) * 2012-07-16 2019-01-11 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
EP2689779A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindazole or diazaindazole type for treating a cancer overexpressing trk
WO2014031732A2 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Cornell University Methods for inhibiting fascin
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
WO2015110467A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of substituted n-(5-benzenesulfonyl-1h-indazol-3-yl)-benzamides
TWI672141B (zh) * 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3107902B1 (en) 2014-02-20 2021-04-07 Cornell University Cornell Center For Technology, Enterprise & Commercialization ("CCTEC") Compounds and methods for inhibiting fascin
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
KR102595599B1 (ko) * 2014-12-02 2023-11-02 이그니타, 인코포레이티드 신경모세포종의 치료를 위한 병용
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
CN104530045A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 中国药科大学 吡唑并[4,3-c]四氢吡啶类c-Met激酶抑制剂及其制备方法和用途
US10526323B2 (en) 2015-01-30 2020-01-07 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2017106492A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
US10398693B2 (en) 2017-07-19 2019-09-03 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
CN111225913B (zh) 2017-08-16 2024-05-31 范德比尔特大学 作为mglur4变构增强剂的吲唑化合物、组合物和治疗神经功能障碍的方法
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
CN110452176A (zh) * 2018-05-07 2019-11-15 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
EP3725777A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Rottapharm Biotech S.r.l. Benzo- and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078403A2 (fr) * 2002-03-11 2003-09-25 Aventis Pharma S.A. Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4542338B2 (ja) * 2001-09-26 2010-09-15 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
TW200501960A (en) * 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
AU2004218463B2 (en) * 2003-03-03 2009-07-16 Array Biopharma, Inc. p38 inhibitors and methods of use thereof
EP1853590A1 (en) * 2005-03-03 2007-11-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
CL2009001158A1 (es) * 2008-05-15 2009-10-23 Nerviano Medical Sciences Srl Compuestos derivados de los acidos carboxilicos, tales como 5,6-dihiro-4h-pirrolo[3,4-c]pirazol, furo[3,2-c]pirazol, tieno[2,3-c]pirazol, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina e indazol; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares asociados a la actividad de proteina quinasa alterada, tal como el cancer.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078403A2 (fr) * 2002-03-11 2003-09-25 Aventis Pharma S.A. Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
DK2120932T3 (da) 2014-10-13
AU2007336335A2 (en) 2009-08-06
AU2007336335B2 (en) 2013-05-30
EP2120932A1 (en) 2009-11-25
BRPI0720589A2 (pt) 2014-02-25
US20100197665A1 (en) 2010-08-05
AU2007336335A1 (en) 2008-06-26
ES2509820T3 (es) 2014-10-20
AU2007336335A8 (en) 2014-07-24
CA2673095A1 (en) 2008-06-26
PT2120932E (pt) 2014-10-10
EA200970595A1 (ru) 2010-02-26
CA2673095C (en) 2016-03-15
AU2007336335B8 (en) 2014-07-24
EP2120932B1 (en) 2014-07-09
MX2009006401A (es) 2009-06-23
WO2008074749A9 (en) 2009-05-07
SI2120932T1 (sl) 2014-09-30
CN101594862A (zh) 2009-12-02
US8114865B2 (en) 2012-02-14
WO2008074749A1 (en) 2008-06-26
JP5302896B2 (ja) 2013-10-02
JP2010530840A (ja) 2010-09-16
CN101594862B (zh) 2015-11-25
PL2120932T3 (pl) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017852B1 (ru) Производные замещенных индазолов, активные в качестве ингибиторов киназ
ES2541493T3 (es) Derivados de benzopirazina sustituida como inhibidores de FGFR quinasa para el tratamiento de enfermedades cancerígenas
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
JP5506674B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体
US7709480B2 (en) Pyrimidine derivatives
ES2477878T3 (es) Compuestos y composiciones de 5-(4-(aloalcoxi)fenil)pirimidin-2-amina como inhibidores de quinasas
JP5580332B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体
BR112020026748A2 (pt) Inibidores de quinases dependentes de ciclina
US20090099160A1 (en) 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors
JP2017522346A (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
EA015751B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
KR20070043769A (ko) 치환된 인다졸, 그를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및용도
CN111285813A (zh) 化学实体、组合物和方法
EA027563B1 (ru) Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ
JP2022529643A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのベンゾ－およびピリド－ピラゾール
JP5688918B2 (ja) 医薬組成物
TW202246243A (zh) 胺基嘧啶化合物及其使用方法
EP3856188B1 (en) Aminopyrimidine compound
CN118772111A (zh) 一种取代的氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM