BRPI0720589A2 - Derivados de indazol como inibidores da quinase para tratamento do câncer, derivados de indazol como inibidores da quinase para tratamento do câncer - Google Patents

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Description

DERIVADOS DE INDAZOL COMO INIBIDORES DA QUINASE PARA TRATAMENTO DO CÂNCER
A presente invenção se refere a certos compostos de indazol substituidso, que modulam a atividade de proteínas quinases. Os compostos desta invenção são, portanto, úteis no tratamento de doenças causadas por atividades desreguladas da proteína quinase. A presente invenção também fornece métodos para preparar estes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças utilizando composições farmacêuticas compreendendo estes compostos.
0 mau funcionamento das proteínas cinases (PKs) é a principal característica de numerosas doenças. Uma grande parte dos oncogenos e proto-oncogenos se envolvem no código humano de canceres para PKs. As atividades acentuadas das PKs estão também implicadas em muitas doenças não malignas, tais como a hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familial, polipose, neuro-fibromatose, psoríase,
proliferação da célula lisa vascular associada com ateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.
As PKs se acham também implicadas em condições inflamatórias e na multiplicação de vírus e parasitas. As PKs podem desempenhar um papel principal na patogenese e no desenvolvimento de desordens neurodegenerativas. Para uma referência geral ao mau funcionamento das PKs ou sua desregulação ver, por exemplo, "Current Opinion in Chemical Biology"1999, 3, 459-465.
O fator de crescimento semelhante à insulina 1 receptor (IGF-IR, IGF1R) é um elemento da subfamilia de receptores da insulina dos receptores de tirosina-quinase (RTKs).
Existem várias linhas de evidências sugerindo que o Sinalizador IGF-IR pode contribuir para a tumorigênese, e que interfere com a função de IGF-IR representa uma opção terapêutica válida para câncer. Para uma visão geral das sinalizações ao IGF-IR e IGFs, funções fisiológicas, e descrição pormenorizada das evidências do envolvimento deste sistema no câncer humano, que está resumida acima, bem como de outras patologias, o leitor é direcionado a muitas opiniões sobre o tema e as referências contidas nele, por exemplo, Baserga R. et al, Biochim Biophys Acta vol. 1332, pages F105-F126, 1997; Khandwala H.M. et al, Endocr Rev vol. 21, pages 215-44, 2000; Le Roith D. et al, Endocr Rev vol. 22, pages 53-74, 2001; Valentinis B. et al, MoI Pathol vol. 54, pages 133-7, 2001; Wang Y. et al, Curr Câncer Drug Targets vol. 2, pages 191-207, 2002; Laron, Z. J Clin Endocrinol Metab vol. 89, pages 1031-1044, 2004; Hofmann F et al, Drug Discov Today vol. 10, pages 1041-7, 2005. A quinase do linfoma anaplásico (ALK) é um receptor da tirosina quinase que pertence à subfamília de receptores de insulina RTKs: o gene ALK é localizado no cromossoma 2 e se expressa principalmente em células neuronais, especialmente durante o desenvolvimento. 0 gene ALK está envolvido em uma translocação cromossômica equilibrada com o gene nucleofosmina (NPM) no cromossoma 5 em um grande subconjunto de linfoma de grande célula anaplásica (ALCL). No ALK + ALCL, como um resultado da translocação, o promotor ubiquistas NPM conduz uma expressão ectópica da proteína de fusão em que a porção NPM dimeriza e o domínio da quinase ALK sofre auto-fosforilação e se torna constitutivamente ativo.
Vários dados da literatura têm demonstrado que a proteína de fusão NPM-ALK tem um forte potencial oncogênico e sua expressão ectópica é responsável pela transformação celular. Além disso, a expressão constitutiva de NPM-ALK humano em linfócitos de células-T de ratos é suficiente para o desenvolvimento da neoplasia linfóide em animais transgênicos com um curto período de latência.
ALCL é uma doença definida caracterizada pela expressão da superfície do antígeno CD30 (Ki-I), e responde por linfomas não-Hodgkin sendo 2% nos adultos e 13% em crianças, afetando principalmente os jovens do sexo masculino. ALK + ALCL responde por 70% de todos os ALCLs e é uma doença agressiva com sinais sistêmicos, e envolvimento extranodais freqüentes (medula óssea, pele, ossos, tecidos moles).
Cerca de 15-20% da ALK expressando ALCLs foram encontradas para suportar uma translocação cromossômica diferente, envolvendo a porção citoplasmática de ALK, com diferentes porções N-terminal, todo o resultado em ativação constitutiva do Domínio quinase ALK.
Além disso, linhas celulares estabelecidas de tumores sólidos de origem ectodérmica como melanomas, carcinomas da mama, bem como neuroblastomas, glioblastomas, sarcoma de Ewings, retinoblastomas, foram encontradas para expressar o receptor ALK.
Conclusão, interferindo com o sinalizador ALK e provavelmente representa uma forma eficaz e específica de bloquear a proliferação celular tumoral em ALCL e possivelmente outras indicações.
RESUMO DA INVENÇÃO
Vários derivados de indazole úteis para o tratamento de uma variedade de doenças como o câncer, neurodegenerativas, doenças cardiovasculares, metabólicas e do sistema nervoso central, foram revelados no W02 0 07/075847 em nome de Takeda Pharmaceutical, em W020 06/00327 6, W02 0 04/062662, W02004/022544 e W02003/078403 todos em nome da Aventis, em W02006/080450 em nome de Kyowa 10
Hakko Kogyo e em W02006/003276 em nome da Universidade de Connecticut. Apesar destes progressos, ainda há necessidade de agentes efetivos para dita doença. Os presentes inventores descobriram que os compostos de fórmula (I) , abaixo descrita, são inibidores da quinase e são, portanto, úteis na terapia antitumoral como agentes. Assim, um primeiro objetivo da presente invenção é fornecer um composto de indazol substituído representados pela fórmula (!) .
(I)
onde:
Ar é aril opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORIO, S02R10, NHSORIO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, aquil R8O-C1-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-Cê, aril, heterocíclico, cicloalquil C3-Cg substituídos linearmente ou ramificados, onde:
R4 é hidrogênio, alquenil, alquinil, NR5R6, 0R7, SR7, aquil R8R9N-Ci-C6, aquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-Cê, cicloalquil aril, heterocíclico, cicloalquil C3- Cê substituídos linearmente ou ramificados; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquenil, alquinil, alquil R8R9N-C2-C6, alquil R80-C2-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, aril ou heterociclico ou cicloalquil C3-Cg substituídos linearmente ou ramificado, ou R5 e R6, tomadas em conjunto com átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclico opcionalmente substituídos;
R7 é hidrogênio, alquenil, alquinil, C0R4, SORIO, S02R10, alquil R8R9N-C2-C6, alquil R80-C2-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, aril, heterociclico, cicloalquil C3-C6 substituídos linearmente ou ramificados, onde R4 é tal como acima definido;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquenil, alquinil, COR4, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, aril, heterociclico, cicloalquil C3-C6 substituídos linearmente ou ramificados, ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclico opcionalmente substituído, onde R4 é conforme definido acima;
RlO é hidrogênio, alquenil, alquinil, NR5R6, OR7,
aquil R8R9N-Ci-C6, aquil RSO-C1-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, aril, heterociclico, cicloalquil C3-C6 substituídos linearmente ou ramificados, onde R5, R6, R7, R8 e R9 são como acima definidos; R é e ainda opcionalmente aquil C1-C6, aril, heterociclico, cicloalquil C3-C6 substituídos linearmente ou ramificados;
RI, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, e ainda opcionalmente aquil Ci-Cç, NR5R6 ou 0R7 substituídos linearmente ou ramificado, onde R5, R6 e R7 são como acima definidos; e sais f armaceut icamente aceitável destes.
A presente invenção também fornece métodos de sintetização dos derivados de indazol substituídos de fórmula (I), preparado por um processo que consiste de norma sintéticas de transformações.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças causadas e/ou associadas com atividade da proteína quinase desregulada, nomeadamente família PLK, proteína quinase C em diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-I, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEKl, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinase weel, Src, Abi, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdcl, Nek, família quinase CDK/ ciclina, mais particularmente Aurora 2, IGF-IR e atividade ALK, e ainda mais especialmente atividade quinase IGF-IR, que compreende administrar a um mamífero na necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto indazol substituído representados pela fórmula (I), conforme definido acima. Um método preferido da presente invenção é para tratar uma doença causada e/ou associada com atividade da proteína quinase desregulada selecionada a partir do grupo que consiste de câncer, distúrbios proliferativos celulares, infecções virais, retinopatia incluindo retinopatia neonatal e diabética e degeneração macular relacionada com a idade, aterosclerose e condições envolvendo proliferação do músculo liso vascular ou formação neointimal como a reestenose após angioplastia ou cirurgia, doença em prótese do vaso, como pode ocorrer após o transplante de órgãos ou vasos, acromegalia e distúrbios secundários como a acromegalia bem como outras condições hipertróficas em que a sinalização ao IGF/IGF-IR é envolvida, como a hiperplasia benigna da próstata, psoríase, doença fibrótica pulmonar, fibrose pulmonar, patologias relacionadas ao estresse oxidativo agudo ou crônico ou hiperoxia induziu dano tecidual, e distúrbios metabólicos em que elevados níveis IGF ou atividade IGF-IR estão implicados, tais como a obesidade. Outro método preferido da presente invenção, é para
tratar certos tipos de carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoéticos de linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratocantomas, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
Outro método preferido da presente invenção, é para tratar alguns tipos específicos de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, próstata, ovário, câncer endometrial, câncer gástrico, carcinoma de células renais de células claras, melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi e meduloblastoma.
Outro método preferido da presente invenção, é para
tratar ALK + linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ou outras indicações em que a atividade ALK poderá desempenhar um papel, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, e algum tipo de melanomas, carcinomas mamários, sarcomas de Ewings, retinoblastomas e carcinomas pulmonares de células não pequenas (CPNPC).
Outro método preferido da presente invenção, é para tratar desordem proliferativa celular, tal como, mas na orestrita a hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neuro-fibromatose, psoríase, proliferação das células lisas vasculares associadas à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose e reestenose pós-cirúrgica. Além disso, o método da presente invenção também fornece angiogênese tumoral e inibição da metástase.
A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos ou radioterápicos. Esses agentes podem incluir, mas não estão limitados a, agentes antihormonais como antiestrógenos, antiandrogênios e inibidores da aromatase, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, os agentes que têm por alvo microtubulos, agentes baseados em platina, agentes alquilantes, agentes intercalantes ou danificadores de DNA, antimetabólito antineoplásico, outros inibidores da quinase, outros agentes anti-angiogênicos, inibidores de cinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de mTOR, inibidores da histona deacetilase, inibidores da farnesil-transferase, e inibidores da resposta hipóxica. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais centros assimétricos, e podem, portanto, existem como isómeros ópticos individuais ou misturas racêmicas. Assim, todos os isómeros possíveis, e suas misturas, dos compostos de fórmula (I) estão dentro do âmbito da presente invenção. Os derivados de compostos de fórmula (I) originam do metabolismo em um mamífero, e bioprecursores farmaceuticamente aceitável (referido como pró-drogas) dos compostos de fórmula (I) também estão dentro do âmbito da presente invenção. Além do acima referido, tal como é conhecido por aqueles versadso na arte, o anel pirazol dos compostos de fórmula (I) equilibra rapidamente em solução para formar uma mistura de tautômeros, como ilustrado abaixo: xxx
onde Ar, R, RI, R2 e R3 são como acima definido. Assim, na presente invenção, onde apenas um tautômeros é indicado para os compostos de fórmula (I), os outros tautômeros (Ia) também estão dentro do âmbito da presente invenção, a menos que especificamente notado o contrário.
Os termos gerais, como utilizados aqui, salvo indicação em contrário, tem o significado relatados abaixo.
0 termo "alquil C1-C6 linear ou ramificado" se refere a um radical de hidrocarbonetos alifáticos saturados, incluindo de cadeia linear e o grupo de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, 2-propil, n-butil, iso-butil, terc-butil, pentil e similares. 0 grupo alquílico podem ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os grupos substituídos são preferencialmente de um a três, independentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORlO, SO2RlO, NHSORlO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, alquil R8O-C1-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterociclico ou aril, substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RlO são tais como definidos acima e R é ainda opcionalmente aril substituído. O termo "cicloalquil C3-C6" se refere a anéis
monocíclicos de carbono de 3 a 6 elementos, que podem conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema π-electron completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquil, sem limitação, são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil e ciclohexadienil. Um grupo cicloalquil pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os grupos substituídos são preferivelmente um ou dois substituintes, independentemente selecionados, do grupo que consiste de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORlO, SO2RlO, NHSORlO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, alquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterociclico, aril substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RlO são tais como definidos acima. O termo "heterocíclico" se refere a anéis carbociclico 3 a 7 elementos, saturados ou parcialmente insaturados quando um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Não se limitando aos exemplos dos grupos heterocíclicos que são, por exemplo, oxiranil, aziridinil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil,
dihidropirrolil, piranil, dihidropiranil,
tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil,
pirazolinil, isoxazolidinil, isoxazolinil, tiazolidinil, tiazolinil, isotiazolinil, dioxanil, piperazinil,
morfolinil, tiomorfolinail, exametileneiminil,
homopiperazinil e similares. Um grupo heterocíclico pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o os grupos substituintes de preferência um ou dois substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORlO, SO2RlO, NHSORIO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, alquil R8O-C1- C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterocíclico, aril substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RlO são tais como definidos acima.
0 termo "aril" se refere a um mono-, bi- ou poli- carbocíclico, bem como um sistema heterociclicos com 1 a 4 anéis, seja fundidos ou ligados uns aos outros por uma única ligação, onde pelo menos um dos anéis carbociclicos ou heterociclicos é aromático. Não se limitando aos exemplos dos grupos aril, que são, por exemplo, fenil, a- ou β-naftil, 9,10-dihidroantracenil, indanil, fluorenil, bifenilo, pirrolil, furoil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil,
benzotiazolil, benzoisotiazolil, triazolil, oxadiazolil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil e similares.
0 termo "aril" também pode se referir a anéis
carbociclicos ou heterociclicos aromáticos fundidos ou ligados a anéis heterociclicos não aromáticos, tipicamente heterociclicos de 5 a 7 elementos. Não se limitando por exemplo ao grupo aril, que são por exemplos, 2,3- dihidroindolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzo- tiofenil, benzopiranil, 2,3-dihidrobenzoxazinil, 2,3- dihidro quinoxalinil e similares.
0 grupo aril pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, de preferência um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, OKI, SR7, SORl0, SO2RlO, NHSORIO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, alquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterociclico, aril substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RlO são tais como definidos acima.
O termo "halogênio" indica flúor, cloro, bromo ou
iodo.
0 termo "alquenil" indica grupos alquil C2-C6 linear ou ramificado tendo uma ligação dupla. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1- ou 2-butenil, e similares.
0 termo "alquinil" indica grupos alquil C2-C6 linear ou ramificado que contêm uma ligação tripla. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1- ou 2-butinil, e similares.
0 termo "ciano" indica um resíduo -CN.
0 termo "nitro" indica um grupo -NO2.
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" dos compostos de fórmula (I) se refere aos sais que mantêm a eficácia e as propriedades biológicas do composto original.
Esses sais são:
Sais de adição ácido com sais inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, hidrobrômico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, ácido perclórico e similares, ou com ácidos orgânicos, como acético, triflúoracetico, propiônico, glicólico, láctico, málico (D) ou (L), maleico, metanossulfônico, etanosulfônico, benzóico, p-
toluenosulfônico, salicilico, cinâmico, mandélico, tartárico, citrico, succinico, ácido malônico e similares;
Sais formados quando um próton ácido estão presentes em um composto de fórmula (I), e ainda substituído por um ion metálico, por exemplo, um dos metais alcalinos, como íons de sódio ou potássio, ou um íon alcalino terroso, tal como cálcio ou magnésio, ou coordenadas com uma base orgânica, como a etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares.
Uma classe preferida de compostos da fórmula (I) são os compostos em que: Ré opcionalmente ainda aril, heterocíclico,
cicloalquil C3-C6 substituídos e
RI, R2 e R3 são independentemente hidrogênio,
halogênio ou hidróxi.
Outra classe preferida de compostos de fórmula (I)
são os compostos em que:
Ar é opcionalmente ainda fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazinil substituídos.
Outros compostos preferidos da fórmula (I) são os compostos em que: RI, R2 e R3 são hidrogênios. Uma classe mais preferida de compostos de fórmula (I) são os compostos em que:
Ar é ainda opcionalmente ou fenil piridinil substituídos e
R é ainda opcionalmente aril substituído. Uma classe mais preferida de compostos de fórmula (I) são os compostos em que:
Ar é um grupo da fórmula:
onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORIO, SO2RlO, NHSORIO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, alquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterocí clico ou aril, substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RlO são tais como definidos acima e R é ainda opcionalmente aril substituído.
Uma classe mais preferida dos compostos de fórmula (I) são os compostos em que:
Rc
Ar é um grupo da fórmula: em que Ra e Rb são como acima definidos e R é ainda opcionalmente um aril substituído. Outra classe mais preferida ainda de compostos de fórmula (I) são os compostos em que: Ar é um grupo da fórmula:
OU "' ^ OU
onde Ra é hidrogênio, halogênio, nitro, NHC0R4 ou NR5R6 e Rb é hidrogênio, nitro, NR5R6, 0R7 ou alquil Ci-C6 R8R9N onde R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima e R é ainda opcionalmente fenil substituído.
Os compostos específicos (cpd.) da invenção estão listados abaixo:
1. N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazole-3-il)-4 -(4-meti1- piperazina-l-il)-benzamida;
2. N- [5 - (3-flúor-benzenosulfoniI-Benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
3. N- [ 5- ( 3,5-Difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 4. N- (5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida;
5. N- [5- ( 3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida;
6. N- [5-(3,5-Difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-nitro-benzamida;
7 . 2-Amino-N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4- (4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
8. 2-Amino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol
3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
9. 2-Amino-N-[5-(3, 5-difluor-benzenosulfonil)-IH indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
10. N- (5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4-(4-metil piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
11. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-inda zol-3-il]
4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino) benzamida;
12. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
13. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 2-isobutilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
14. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2-isobutilamino-4-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida
15. 2-Ciclohexilamino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil) lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida;
16. 2-Ciclohexilamino-N-[5-(3,5-difluor
benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida;
17. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]
2-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
18. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-
il)-benzamida;
19. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-[(pirrolidina-2-ilmetil)- amino]-benzamida;
20. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-A-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(pirrolidina-2-ilmetil)
amino]-benzamida;
21. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-[ (piperidina-3-ilmetil)- amino]-benzamida;
22. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3
il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(piperidina-3-ilmetil)- amino]-benzamida;
23. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil-lH-indazol-3-il]-4 (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(l-metil-pirrolidina-2- ilmemil)-amino]-benzamida; 24. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(l-metil-pirrolidina-2- ilmetil)-amino]-benzamida;
25. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-(piperidina-4-ilamino)-
benzamida;
26. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-4-ilamino)- benzamida;
27. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-3-ilamino)- benzamida;
28. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-3-ilamino)-
benzamida;
29. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-tiopiran-4- ilamino)-benzamida;
. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-tiopiran-4- ilamino)-benzamida;
31. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-[ (furano-2-ilmetil)-amino] -4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
32. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-[(furano-2-ilmetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-1- il)-benzamida;
33. lH-Pirrol-2-ácido carboxilico [2-(5 Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil-
piperazina-l-il)-fenil]-amida;
34. IH-Pirrol-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
35. lH-Pirrol-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5-difIuor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-
piperazina-l-il)-fenil]-amida;
36. (S)-Tetrahidro-furann-2-ácido carboxilico [2-(5 benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
37. (S)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxilico [2-[5
(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
38. (S)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxilico [2-[5 (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-
(4-metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
39. lH-Pirrol-3-ácido carboxilico [2-(5 Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5- (4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida;
40. lH-Pirrol-3-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
41. lH-Pirrol-3-ácido carboxilico [2-[5-(3,5-difIuor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
42 . N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] ■
2-isobutirilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
43. N-[5-(3,5-difIuor-benζenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2-isobutirilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
44. 2-(Ciclobutanecarbonil-amino)-N-[5-(3-flúor
benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida;
45. 2-(Ciclobutanecarbonil-amino)-N-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-1-
il)-benzamida;
46. 2- (2-Amino-acetilamino)-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil) -lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l il)-benzamida;
47. 2-(2-Amino-acetilamino)-N-[5-(3, 5-difluor
benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-
il) -benzamida;
48. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 2-(2-metilamino-acetilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
49. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il] -2-(2-metilamino-acetilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida;
50. 2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-
il)-benzamida;
51. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2-(2-dimetilamino-acetilamino)-4-(4-metil-piperazina-l il)-benzamida;
52. 2 - ( (S) -2-Amino-propionilamino)-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-
il)-benzamida;
53. 2- ( (S)-2-Amino-propionilamino)-N-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida;
54. (S)-Pirrolidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3
flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
55. (S)-Pirrolidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4-
metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
56. Piperidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
57. Piperidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
58. Piperidina-3-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
59. Piperidina-3-ácido carboxilico [2-[5-(3,5
difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
60. Piperidina-4-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-
piperazina-l-il)-fenil]-amida;
61. Piperidina-4-ácido carboxilico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
62. (R)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxilico [2-[5 (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-
(4-metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
63. Tetrahidro-furano-3-ácido carboxilico [2-[5-(3, 5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
64. Tetrahidro-piran-4-ácido carboxilico [2-[5-(3,5
difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
65. Piridina-2-ácido carboxilico [2-(5
Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 66. Piridina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
67. Piridina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5-difIuor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-
piperazina-l-il)-fenil]-amida;
68. 3H-Imidazole-4-ácido carboxilico [2-(5- Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
69. 3H-Imidazole-4-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor-
benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
70. 3H-Imidazole-4-ácido carboxilico [2-[5-(3,5- difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-
metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
71. l-Metil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico [2 —(5 — Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
72. l-Metil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico [2— [5—(3 — flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-
metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
73. l-Metil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5- difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
74. Furano-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
75. Furano-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-
piperazina-l-il)-fenil]-amida;
76. 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxilico [2-(5 Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida;
77. 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxilico [2-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-
metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
78. 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxilico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida;
79. N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2
benzoilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
8 0. 2-Benzoilamino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida;
81. 2-Benzoilamino-N-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-
il) -benzamida;
82. N-[5-(3-Cloro-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino) benzamida;
83. N-[5-(3-Metóxi-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
84. N-[5-(3,5-Dichloro-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il] -4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
8 5. N-[5-(3-Flúor-5-metóxi-Benzenosulfonil)-IH-
indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamíno)-benzamida;
8 6. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
87. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il] -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
88. 4-Flúor-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
89. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-4-flúor-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
90. N-[5-(3-Flúor-benzenesulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-metóxi-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
91. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-metóxi-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
92. 4-Dimetilamino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
93. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-dimetilamino-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-
benzamida; 94. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-morfolina-4-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
95. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-morfolina-4-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-
benzamida;
96. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-piperazina-l-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida
97. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-piperazina-l-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-
benzamida;
98. 4-(4-Etil-piperazina-l-il)-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
99. N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-(4-etil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
10 0. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(4-propil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
101. N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3
il]-A-(4-propil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
102. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(4-isopropil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; 103. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-A-(4-isopropil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
104. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
105. N —[5 —(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilarnino)-benzamida;
106. 4-(4-Etil-[1, 4 ] diazepan-l-il)-N-[5-(3-flúor-
benzenosulf onil) -lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
107. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-A-(4-etil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
108 . 4- (2-Dimetilamino-etóxi)-N-[5-(3-flúor-
benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
109. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(2-dimetilamino-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
1109. N— [ 5 —(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-A-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
111. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
112. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(l-metil-piperidina-4-iloxy)-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
113. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il] -4-(l-metil-piperidina-4-iloxy)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
114. 4-Dimetilaminometil-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
115. N- [ 5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-dimetilaminometil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
116. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]
4-pirrolidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
117. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-pirrolidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)
benzamida;
118. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
119. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
120. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-morfolina-4-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
121. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3
il]-4-morfolina-4-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida;
122. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-(l-metil-piperidina-4-ilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
123. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il] -4-(l-metil-piperidina-4-ilamino)-2-(tetrahidro-piran-4 ilamino)-benzamida;
124. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 2,4-bis-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
125. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2,4-bis- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
12 6. 4- (2-Dimetilamino-1-metil-etilamino)-N-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
127. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-(2-dimetilamino-l-metil-etilamino)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
12 8. 4-(2-Dietilamino-1-metil-etilamino)-N-[5-(3
flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
12 9. 4-(2-Dietilamino-1-metil-etilamino)-N-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
130. 4-(2-Dimetilamino-etilamino)-N-[5-(3-flúor
benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;
131. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-
ilamino)-benzamida;
132. 4-[ (2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
133. N- [ 5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-[ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzamida;
13 4. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2-
(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
135. N-[5-(3,5-difluor-benzenesulfonil-lH-indazol-3
il]-4{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
136. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; 137. N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[metil- (2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
138. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro-
piran-4 -ilainino)-benzamida;
139. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
140. 4-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-N-[5-(3-
flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
141. N- [5 - (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4- [ (2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzamida;
142. 4 -[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
143. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil-lH-indazol-3-
il]-4-[(3-dimetilamino-propil) -metil-amino]-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzamida;
144. 4-(4-Dimetilamino-piperidina-l-il)-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
145. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-dimetilamino-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzamida;
14 6. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzamida;
147. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
148. N- [5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[metil-(l-metil-pirrolidina-3-il)-amino]-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzamida;
149. N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[metil-(1-metil-pirrolidina-3-il)-amino]-2-
(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
150. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-2-(2-metóxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
151. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(2-metóxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-
benzamida;
152. N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-2-(2-metóxi- etilamino) -benzamida;
153. 4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5- (3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi- etilamino)-benzamida; 154. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4- [ (3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metóxi- etilamino) -benzamida;
155. 4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi- etilamino) -benzamida;
156. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-A- [ (2-ditnetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-(2- metóxi-etilamino)-benzamida;
157. 4- [ (2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N- [5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi- etilamino) -benzamida;
158. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida;
159. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
160. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il] -4-[ (2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida;
161. 4- [ (2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N- [5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida; 162. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-(2-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida;
163. 4-[(3-Dimeti1amino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-
metil-etilamino) -benzamida;
164. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(2-dimetilainino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-(2- metóxi-1 -metil-etilamino)-benzamida;
165. 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N-
[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi- l-metil-etilamino) -benzamida;
166. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-dimetilaminometil-2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-
benzamida;
167. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2- ( (S)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida;
168. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-((S)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-
il) -benzamida;
169. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4- [ (2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-( (S)-2-metóxi-
l-metil-etilamino) -benzamida;
170. 4-[ (2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((S)-2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida;
171. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2- ( (S)-2-
metóxi-l-metil-etilamino)-benzamida;
172. 4 -[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((S)-2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida;
173. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(2-dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-( (S)-2-
metóxi-1-metil-etilamino)-benzamida;
174. 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N- [5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((S)-2- metóxi- 1 -metil-etilamino)-benzamida;
175. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-2-((R)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida;
17 6. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-((R)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida;
177. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(2-dimetilaniino-etil)-metil-amino]-2-((R)-2-metóxi-
l-metil-etilamino) -benzamida;
178. 4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2-metóxi-l- metil-etilamino)-benzamida;
179. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-((R)-2- metóxi-1-metil-etilamino)-benzamida;
180. 4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-
flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida;
181. N-5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(2-dinietilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-( (R) -
2-metóxi-l-metil-etilamino)-benzamida;
182. 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N- [5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2- metóxi-l-metil-etilamino)-benzamida;
183. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-(2-metóxi-l-metóximetil-etilamino)-4-(4-metil-
piperazina-l-il) -benzamida;
184. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-(2-metóxi-l-metóximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-
l-il) -benzamida;
185. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-4- [ (2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metóximetil-etilamino)-benzamida;
18 6. 4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l- metóximetil-etilamino)-benzamida; 187. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metóximetil-etilamino)-benzamida;
188. 4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-
metóximetil-etilamino)-benzamida;
189. N- [ 5 - (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-[(2-dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-(2- metóxi-l-metóximetil-etilamino)-benzamida;
190. 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N
[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-
1-metóximetil-etilamino)-benzamida;
191. N- [5 - (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]
2-(2-metóxi-l,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l il)-benzamida;
192. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2-(2-metóxi-l,1-dimetil-etilamino)-A-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida;
193. N-[5-(3-Flúor-benzenesulfonil)-lH-indazol-3-il] 2-(R)-3-metóxi-l-metil-propilamino)-A-(4-metil-piperazina-
l-il) -benzamida;
194. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-2-((R)-3-metóxi-l-metil-propilamino)-A-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida;
195. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] 2-((R)-1-metóximetil-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida;
196. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2- ( (R)-1-metóximetil-propilamino)-4-(4-metil-
piperazina-l-il)-benzamida;
197. 2-Flúor-N-[5-(3-flúor-benzenesulfonil)-IH- indazol-3-il]-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
198. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-flúor-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
199. 2-Flúor-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH-
indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-6-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida;
200. N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-flúor-4- (4-metil-piperazina-l-il)-6-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzamida;
201. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
3-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-isonicotinamida;
202. N-[5-(3,5-Difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-isonicotinamida;
203. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
3-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-isonicotinamida;
204. N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-3-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-isonicotinamida;
205. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-(tetrahidro-piran-4-ilaniino)-nicotinamida; 206. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il] -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-nicotinamida;
20 7. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 6-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- nicotinamida;
208. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il] -6-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-nicotinamida;
20 9. N- [5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 3-[(lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-isonicotinamida;
210. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-3-[(lH-poirrol-2-carbonil)-amino]-isonicotinamida;
211. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-[(lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-nicotinamida;
212. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-2-[(lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-nicotinamida;
213. 3-Amino-N-[5-(3, 5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-isonicotinamida;
214. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-flúor-2-nitro-benzamida;
215. 2-Amino-N-[5-(3, 5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]- benzamida;
216. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2- isobutilamino-benzamida;
217. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-nitro- benzamida;
218. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida;
219. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-carbonil)-benzamida;
220. N- [ 5 - (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4- ( (R)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-
benzamida;
221. N- [ 5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidinae-l- carbonil)-benzamida;
222. l-Piperidina-4-il-lH-pirazole-4-ácido
carboxilico [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-amida;
223. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-
benzamida;
224. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida;
225. N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2- (2- flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 226. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-(2 — flúor-l-fluormetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida;
22 7. N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(2 — flúor-l-fluormetil-etilamino)-A-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; e
228. N- ( 5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2-(2-
flúor-l-fluormetil-etilamino)-A-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida.
A presente invenção também fornece um processo para
preparar um composto da fórmula (I), conforme acima definido, em que o processo compreende:
g) hidrolizar o composto de fórmula (X):
15
(X)
onde Ar, Rl, R2, R3 e R são como definidos na reivindicação 1, ou
m) desproteger o composto da fórmula (XVII): (XVII)
onde Rl, R2, R3, R, e Ar são como definidos acima, e Rll é benzil, 4-metoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, 5 trifenilmetil, opcionalmente separando os compostos resultantes para um único isómeros; converter o composto resultante da fórmula (I) em um composto diferente de fórmula (I) e/ou em um sal farmaceuticamente aceitável se desej ado.
A presente invenção prevê ainda um processo para
preparar um composto da fórmula (I), conforme acima definido, em que os compostos de fórmula (X) , conforme definido acima, são preparados de acordo com um processo que compreende:
a) converter um composto da fórmula (II):
(II)
onde Rl, R2 e R3 são como definidos na reivindicação I e W é hidróxi, halogênio ou um grupo de partida adequado, em um composto de fórmula (III) :
R2 F (III)
onde Rl, R2 e R3 são como acima definidos;
b) reagir o composto da fórmula (III), conforme acima definido, com um composto de fórmula (IV):
P
R-S (IV) OH
em que R é tal como definidos na reivindicação 1;
c) a redução do composto resultante da fórmula (V):
15
(V)
onde Rl, R2, R3 e R são conforme acima definidos;
d) desidratar o composto resultante da fórmula (VI] {VI)
onde Rl, R2, R3 e R são conforme acima definidos;
e) converter o grupo amino do composto resultante da fórmula (VII):
(VII)
onde Rl, R2, R3 e R são conforme acima definidos, em um grupo hidrazino e fazer a ciclização intramolecularmente com o grupo ciano;
f) acilar o composto resultante da fórmula (VIII):
,N HN ^
R1-
10
(VIII)
onde Rl, R2, R3 e R são conforme acima definidos, com um composto de fórmula (IX) : 10
aVs
O (IX)
onde Ar é definido na reivindicação 1 e W, é como acima definido, para dar um composto da fórmula (X) , tal como acima definido.
A presente invenção ainda fornece um processo para preparar um composto de fórmula (I), conforme definido acima, no qual o composto de fórmula (VIII), como definido acima é preparado por um processo que compreende:
h) reagir o composto da fórmula (XI) :
(XX)
onde Rl, R2, e R3 são como definidos na reivindicação
1, com um composto de fórmula (XII):
R-SH (XII)
onde R é, tal como definidos na reivindicação 1;
i) oxidar o composto resultante da fórmula (XIII):
(XIII) onde Rl, R2, R3 e R são conforme acima definidos; j) reagir o composto resultante da fórmula (XIV):
(XIV)
onde Rl, R2, R3 e R são conforme acima definidos, com
hidrazina para dar um composto da fórmula (VIII), como definido acima; ou
j1) converter os compostos de fórmula (XIV), tal como acima definidos em um derivado de hidrazina de fórmula (XXIV) :
(XXIV)
em que R, Rl, R2, R3 são como acima definidos, e fazer a ciclização intramolecularmente dos compostos de fórmula (XXIV), conforme acima definido, para dar um composto da fórmula (VIII), como definido acima.
A presente invenção prevê também um processo para preparar um composto da fórmula (I), tal como acima definido, é preparado de acordo com um processo que compreende:
k) reagir o composto da fórmula (XIV) tal como definido na reivindicação 12, com um derivado de hidrazina de fórmula (XV):
R11-NH.NH2 (XV)
onde Rll é tal como definido na reivindicação 10;
1) acilar o composto resultante da fórmula (XVI):
onde Rl, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação I e Rll é como definido acima, com um composto de fórmula (IX) tal como definido na reivindicação
11, para dar um composto da fórmula (XVII), tal como definido na reivindicação 10, e opcionalmente converter o composto resultante da fórmula (XVII) em um outro composto de fórmula (XVII).
A presente invenção prevê ainda um processo alternativo para preparar um composto da fórmula (I), conforme acima definido, no qual o composto de fórmula (XVI), como definido acima, é preparado de acordo com um processo que compreende:
n) proteger o composto de fórmula (VIII), como definido na reivindicação 11, como o composto ftalimido de fórmula (XVIII):
R1
10
(XVIII)
onde Rl, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação 1;
o) alquilar o composto resultante da fórmula (XVIII), como definido acima com um composto de fórmula (XIX):
Rii-Z (XIX)
onde Rll é definido na reivindicação 10 e Z é halógeno ou um grupo de partida adequado;
p) deproteger o composto resultante da fórmula (XX):
15
(XX)
20 onde Rl, R2, R3, R e Rll são como acima definidos, através da remoção do grupo ftalimido para dar um composto da fórmula (XVI), como acima definido.
A presente invenção prevê ainda um processo alternativo para preparar um composto da fórmula (I) , conforme acima definido, em que o composto de fórmula (XVI), como acima definido, é preparado de acordo com um processo que compreende:
q) exaustivamente trifluoracetilar os compostos de 10 fórmula (VIII), como definido na reivindicação 11; seletivamente hidrolizar sob leve condição o composto resultante para eliminação do grupo grupo trifluoracetil no nitrogênio do anel pirazol, para dar os compostos de fórmula (XXI):
onde Rl, R2, R3 e R são acima definidos; r) proteger os compostos de fórmula (XXI), como acima definido, pela reação com um composto de fórmula (XIX), tal como acima definido;
s) deproteger o composto resultante da fórmula (XXII):
Ο,
3
R1
R2
R
(XXII)
onde Rl, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação I e RH, conforme acima definido, através da remoção do grupo trifluoracetil para dar um composto da fórmula (XVI), como acima definido.
Nota-se que um composto da fórmula (X) , tal como acima definido pode ser qualquer um das suas formas isoméricas a ou b:
Analogamente, um composto da fórmula (XVI), (XVII),
(XX) ou (XXII), conforme acima definido, pode ser qualquer um das suas formas isoméricas C ou D:
10
b
15 Como foi dito acima, um composto da fórmula (XVII), pode ser convertido em outro composto de fórmula (XVII), a dita transformação é realizada por uma ou mais das seguintes reações:
1) reduzir um composto de fórmula (XVII) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NO2 para obter um composto da fórmula (XVII) em que tal é substituível NH2;
2) acilar um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2 pela reação com um agente de acilação de fórmula (XXIII)
onde R4 é tal como definidos na reivindicação 1 e W, é tal como definido na reivindicação 11, para obter um composto de fórmula (XVII) em que tal substituinte é um resíduo NHC0R4, onde R4 é tal como acima definidos;
3) reagir um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2, com uma cetona ou aldeído adequado na presença de um agente redutor, para a obtenção de um composto da fórmula (XVII), onde tais substituinte é um grupo NR5R6, onde um dos R5 ou R6 é hidrogênio e o outro é ainda opcionalmente opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterocíclico,
aquil R8R9N- C2-C6, alquil R80-C2-C6, substituídos linearmente ou ramificados, onde R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1;
4) hidrolizar um composto de fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é C0R4, onde
R4 é OR7 e R7 é metil ou etil, para obter um composto da fórmula (XVII), onde o substituinte C0R4 representa COOH;
5) amidizar um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é C0R4, onde R4 é 0R7 e R7 é hidrogênio, com uma amina da fórmula NHR5R6,
onde R5 e R6 são como acima definidos para obter um composto da fórmula (XVII), onde o substituinte CONR5R6, onde R5 e R6 são como acima definidos.
Como foi dito acima, um composto da fórmula (I) pode ser convertido em outro composto de fórmula (I), a dita
transformação é realizada por uma ou mais das seguintes reações:
6) reduzir um composto de fórmula (I) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NO2 para obter um composto de fórmula (I) em que o substituinte é
NH2; 7) acilar um composto de fórmula (I), onde Ar é um
aril substituído e um dos substituintes é NH2, pela reação
com um excesso de um composto da fórmula (XXIII)
O
Jl
R4^W (XXIII)
onde R4 é como definidos na reivindicação I e W é
como definido na reivindicação 11, seguido pela
desproteção selectiva do grupo acil no anel pirazole para obter um composto de fórmula (I) em que o substituinte é um resíduo NHC0R4, onde R4 é como acima definidos;
8) reagir um composto da fórmula (I), onde Ar é um
aril substituído e um dos substituintes é NH2, com uma cetona ou aldeído adequado na presença de um agente redutor para obter um composto de fórmula (I), onde o substituinte é um grupo NR5R6, onde um dos R5 e R6 são definidos como na conversão 3) .
A síntese de um composto da fórmula (I), de acordo com a síntese química descrita acima, pode ser realizada em uma forma gradativa, sendo que cada intermediário é isolado e purificado por técnicas de purificação padrão, como, por 20 exemplo, cromatografia em coluna , antes da realização da reação subseqüente. Alternativamente, duas ou mais etapas da seqüência sintética podem ser realizadas em um dos chamados procedimento "one-pot", conhecido como na arte, no qual apenas os compostos resultantes das duas ou mais 25 etapas são isolados e purificados. De acordo com a etapa a) do processo, a transformação de um composto da fórmula (II) em um composto de fórmula
(III) pode ser realizado de diferentes modos e condições experimentais, que são amplamente conhecidas na arte para a 5 preparação de carboxamidas primárias. Como exemplo, um composto da fórmula (II) pode ser convertido em seus correspondentes cloreto de acila na presença de cloreto de tionila ou cloreto de axalila, em um solvente adequado, como o tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter etílico, 10 tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, a uma temperatura que varia de cerca de -IO0C ao refluxo e por um periodo de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. 0 cloreto de acila pode ser isolado por evaporação do solvente e ainda reagiu com 33% hidróxido de amônio, em um solvente 15 adequado, como o tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, a uma temperatura que varia de cerca de -10°C para refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. Alternativamente, um composto da fórmula (II) pode ser 20 reagido com o sal de amônia 1- hidroxibenzotriazol, na presença de uma carbodiimida, como diciclohexil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, l-etil-3-(3'- dimetilamino) carbodiimida do sal ácido clorídrico.
Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, e na presença de um próton scavenger como, por exemplo, trietilamina, NN- diisopropiletilamina, a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para o refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa b), do processo, a reação de um composto da fórmula (III) com um ácido sulfínico de fórmula
(IV) podem ser realizadas em uma variedade de formas e condições experimentais de substituição nucleofílica aromática, que são amplamente conhecidas na arte. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, o tolueno, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetilsulfóxido ou acetonitrila, na presença de uma base, como sódio, potássio ou carbonato de césio, a 15 uma temperatura que varia de cerca de -10°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. Os catalisadores de transferência de fase também podem ser adicionados para melhorar a reatividade. Alternativamente, a reação pode ser realizada 20 com um sal preformado do ácido sulfínico de fórmula (IV) e, neste caso, a adição da base pode ser evitada.
De acordo com a etapa c) , do processo, a redução de um composto de fórmula (V) em um composto de fórmula (VI) pode ser realizado de diferentes modos, de acordo com os métodos convencionais para reduzir um grupo amino e nitro. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol, etanol, água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, ácido acético, ou uma mistura destes produtos, na presença de um agente redutor adequado, como, por exemplo, hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, ou por tratamento com ciclohexeno ou ciclohexadieno, ou ácido fórmico ou formiato de amônio e um catalisador de hidrogenação, ou um metal, tal como, ferro e zinco na presença de um ácido inorgânico como, por exemplo, ácido clorídrico, ou por tratamento com cloreto de estanho (II), a uma temperatura que varia entre O0C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. 0 catalizador para hidrogenação é geralmente um metal, na maioria das vezes paládio, que pode ser utilizado como tal, ou suportado em carbono.
De acordo com a etapa d) do processo, a desidratação de um composto de fórmula (VI) para dar um derivado ciano da fórmula (VII), pode ser realizada pela reação com um agente desidratante, como, por exemplo, oxicloreto de 20 fósforo, cloreto de tionilo ou anidrido trifluoroacético a uma temperatura que varia entre O0C ao refluxo e por um período de tempo que varia de 1 hora para cerca de 48 horas. Um solvente adequado pode opcionalmente ser adicionado como, por exemplo, éter dietílico e 1,4-dioxano, 25 diclorometano, clorofórmio ou acetonitrilo. De acordo com a etapa e) , do processo, a transformação de um composto de fórmula (VII) em um composto de fórmula (VIII) pode ser realizado em uma variedade de formas e condições experimentais, que são 5 amplamente conhecidas na arte para a preparação de 3- aminopirazoles. Preferencialmente, esta reação é realizada pala diazotação clássica em solução aquosa de anilina com ácido nitroso, que é gerada in situ a partir de um sal nitrito e um ácido mineral forte como o ácido clorídrico 10 concentrado ou ácido sulfúrico concentrado, a uma temperatura que varia entre 0°C à temperatura ambiente e para um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. 0 sal de diazônio aril é então reduzido para os derivados de hidrazina com estanho (II) correspondentes 15 que, sob condições básicas, espontaneamente rende o anel 3- aminopirazole a uma temperatura que varia entre 0°C à temperatura ambiente e para um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa f) , do processo, a reação entre 20 um composto de fórmula (VIII) e um composto de fórmula (IX), pode ser realizado de diferentes modos, de acordo com os métodos convencionais para acilar derivados aminoácidos. Como um exemplo, um composto da fórmula (VIII), pode ser reagido com um excesso do cloreto de acila de fórmula (IX), 25 no caso em que W representa um átomo de cloro. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano,
diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, e na presença de um próton scavenger como, por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, piridina, a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para o refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas.
É de conhecimento de uma pessoa versada na arte que quando um composto da fórmula (IX) transporta os grupos 10 funcionais que podem interferir com a reação acima, esses grupos têm de ser protegido antes da realização da reação. Em particular, quando um composto de fórmula (IX) é substituído por resíduos de fórmula geral NR5R6, OR7, SR7, aquil R8R9N-Ci-C6, ou alquil R80-Ci-C6 onde R7, ou pelo 15 menos um de R5 e R6, ou pelo menos um dos R8 e R9 representam hidrogênio, esses grupos podem ser protegidos como conhecida na arte. A introdução de um grupo de proteção azoto também pode ser necessária para um composto de fórmula (IX), que tem resíduos tais como NHCOR4, NHSORIO 20 ou NHSO2Rl0. É também conhecido por uma pessoa versada na arte que esse grupo de proteção pode ser removido logo após a reação de um composto da fórmula (IX), com um composto de fórmula (VIII) ou, numa fase posterior, no processo sintético.
De acordo com a etapa g), do processo, um composto de fórmula (X) é transformado em um composto de fórmula (I) pela clivagem seletiva dos residuos acil sobre o átomo de nitrogênio pirazol. Como exemplo, esta reação pode ser realizada sob condições básicas, por exemplo, na presença 5 de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de bário, ou de uma amina terciária, como trietilamina, ou hidrazina, e em um solvente adequado como metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-
dimetilformamida, água e suas misturas. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para cerca de 600C e por um tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa h) do processo, a reação de um composto da fórmula (XI), com um tiol da fórmula (XII), 15 poderá ser realizado em uma variedade de formas e condições experimentais que são amplamente conhecidas na arte de substituição nucleofílica aromática. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
dimetilsulfóxido ou acetonitrila, na presença de uma base, como sódio, potássio, lítio ou carbonato de césio, em uma temperatura que varia de cerca de -50°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. OS catalisadores de transferência de fase também 25 podem ser adicionados para melhorar a reatividade. De acordo com a etapa i) do processo, a oxidação de um composto da fórmula (XIII), para um composto de fórmula (XIV), pode ser realizado de diferentes modos, de acordo com os métodos convencionais para oxidar sulfetos a 5 sulfonas. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, metanol, etanol, terc-butanol, água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético, ácido triflúoracético, diclorometano,
acetonitrila, ou uma mistura destes produtos, na presença 10 de um agente oxidante adequado, como, por exemplo, 3-ácido cloroperbenzoíco, peróxido de hidrogênio, peróxido de hidrogênio uréia, oxona, permanganato de potássio, periodato de sódio, ácido periódico e óxido de cromo (IV) catalítico. Normalmente, a reação é realizada a uma 15 temperatura que varia entre -780C em refluxo e por um tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa j) do processo, a reação de um composto da fórmula (XIV) com hidrazina, pode ser realizada, de várias maneiras e condições experimentais. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tolueno, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, acetonitrila, metanol, etanol ou n-butanol, a uma temperatura que varia entre 0°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. De acordo com a etapa j') do processo, a reação pode ser realizada em duas etapas que incluem conversão de um composto da fórmula (XIV) em um derivado de hidrazina fórmula (XXIV)
(XXIV)
em que R, Rl, R2, R3 são como acima definidos, pela reação com hidrazina em um solvente adequado, tais como água, metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano ou suas misturas, a uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas e a subsequente ciclização intramolecular do composto da fórmula (XXIV) em um composto de fórmula (VIII) . Preferencialmente, esta etapa de ciclização pode ser realizada com a catálise de um ácido orgânico ou inorgânico, como o ácido acético, ácido clorídrico e ácido triflúoracético, ou sílica gel em um solvente adequado, como metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou suas misturas a uma temperatura que varia entre 0°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa k) do processo, a reação de um composto da fórmula (XIV), com um composto de fórmula (XV), pode ser realizadas de várias maneiras e condições experimentais. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tolueno,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido,
acetonitrila, metanol, etanol ou n-butanol, a uma temperatura que varia entre O0C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. A adição de um ácido, como, por exemplo, ácido clorídrico 10 ou ácido acético, pode ser necessária para catalisar a reação.
De acordo com a etapa 1) do processo, a reação entre um composto da fórmula (XVI) e um composto de fórmula (IX), pode ser realizada de uma forma análoga ao especificado acima em f) .
De acordo com a etapa m) do processo, um composto da fórmula (XVII), é transformado em um composto de fórmula (I) por desproteção do átomo de azoto pirazol, de acordo co m os métodos convencionais que permitem a hidrólise 20 seletiva de benzil, 4-metoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, e grupos de proteção trifenilmetil. Como exemplo, esta reação pode ser executado sob condições ácidas, por exemplo, na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, como clorídrico, ácido metanossulfônico ou triflúoracetico, em 25 um solvente adequado, como diclorometano, 1,4-dioxano, um álcool menor como, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para cerca de 40°C, e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora para cerca de 48 horas.
De acordo com a etapa n) do processo, um composto da
fórmula (VIII) é transformada em um composto de fórmula
(XVIII) da protecção do grupo amino primário como derivativos ftalamido, de acordo com os métodos convencionais. Por exemplo, a reação pode ser realizada por
tratamento com anidrido ftálico em um solvente adequado, tal como piridina, N,N-dimetilformamida ou ácido acético. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para cerca de IlO0C e para um tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa o) , do processo, a reação de um
composto da fórmula (XVIII), com um composto de fórmula
(XIX), pode ser realizada de várias maneiras e condições experimentais. Por exemplo, quando Rll é um grupo trifenilmetil a reação pode ser realizada por tratamento
com cloreto tritil em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4- dioxano, e na presença de um próton scavenger como, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao
refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa p) do processo, um composto da fórmula (XX) é transformada em um composto de fórmula (XVI) pela remoção selectiva dos grupo ftalimido, de acordo com 5 os métodos convencionais. Por exemplo, a reação pode ser realizada por tratamento com hidrazina em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano,
diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa q) do processo, um composto da fórmula (VIII) é transformada em um composto de fórmula
(XXI) pela proteção do grupo amino primário como derivativos triflúoracetamido, de acordo com os métodos convencionais. Por exemplo, a reação pode ser realizada por um tratamento com excesso de anidrido triflúoracetico ou cloreto de triflúoracetil em um solvente adequado, como acetonitrila, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura que varia entre O0C e IlO0C por cerca de uma hora variando de cerca de 30 minutos a cerca de 96 horas. 0 desenvolvimento da mistura de reação com um solvente prótico, como, por exemplo, água, etanol ou metanol suas misturas, ou com uma solução aquosa de hidróxido de sódio hidrogenocarbonato leva a hidrólise seletiva dos grupo triflúoracetil no anel pirazol.
De acordo com a etapa r) do processo, a reação de um composto da fórmula (XXI) , com um composto de fórmula
(XIX), pode ser realizada de várias maneiras e condições 5 experimentais. Por exemplo, quando é trifenilmetil Rll, a reação pode ser realizada por tratamento com cloreto tritil, em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, e na presença de um próton scavenger como, por exemplo, 10 trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa s) do processo, um composto da fórmula (XXII) é transformada em um composto de fórmula (XVI) pela remoção do grupo triflúoracetil, de acordo com os métodos convencionais. Por exemplo, a reação pode ser realizada por tratamento com uma base orgânica ou inorgânica, como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, amónia, trietilamina, N,N-diisopropiletilamine em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, metanol, etanol, água ou suas misturas a uma temperatura que varia de temperatura de refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas. De acordo com a conversão descrita em 1) a redução de um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é nitro, para um composto de fórmula (XVII), onde tal substituinte é 5 aminoácido, pode ser efetuados de uma forma análoga a aquela especificada acima sob c).
De acordo com a conversão descrita em 2), a acilation de um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é aminoácido, pode ser realizada de uma forma análoga a aquela especificada acima em f) .
De acordo com a conversão descrita em 3), a reação de um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é aminoácido, com um aldeído ou uma cetona, pode ser realizada de várias maneiras, de acordo os métodos convencionais para a realização de alquilação redutora. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, metanol, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, ou uma mistura destes produtos, na presença de um agente redutor adequado como, por exemplo, borohidreto de sódio, borohidreto de tetraalquilamônio, sódio cianoborohidreto, sódio triacetoxiborohidreto, borohidreto de triacetoxi tetrametilamônio e na presença de um catalisador ácido, como, por exemplo, ácido acético ou de ácido triflúoracético, a uma temperatura que varia de cerca de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas.
De acordo com a conversão descrita em 4), a hidrólise de um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é COR4, onde R4 é OR7 e R7 é metil ou etílico, pode ser realizado de várias maneiras, de acordo com os métodos convencionais para hidrolisar éster carboxilico. Preferencialmente esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, água, metanol, etanol ou uma mistura destes produtos, na presença de uma base inorgânica, tais como sódio, lítio ou hidróxido de potássio a uma temperatura que varia de cerca de 0°C refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas.
De acordo com a conversão descrita em 5), amidação de um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é COR4, onde R4 é OR7 e R7 é hidrogênio, com uma amina da fórmula NHR5R6, onde R5 e 20 R6 são como acima definidos, pode ser realizado de várias maneiras, de acordo com os métodos convencionais para a conversão dos ácidos carboxílicos em carboxamidas. Preferencialmente esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano,
diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida na presença de um agente de engate, como por exemplo, 0- benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametiluronio
tetraf luorborato (TBTCJ) ou uma carbodiimida como, por exemplo, N, N'-diciclohexilcarbodiimida ou l-etil-3-(3- 5 dimetilaminopropil) cloridrato de carbodiimida (EDC) opcionalmente na presença de um aditivo, como 1- hidroxibenzotriazol, a uma temperatura que varia de cerca de O0C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. Um próton scavenger também podem 10 ser adicionados, como por exemplo, trietilamina, N,N- diisopropiletilamína ou piridina.
De acordo com conversão descrita em 6) a redução de um composto da fórmula (I), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é nitro, para um composto de fórmula (I) em que tal substituinte é aminoácido, pode ser conduzido de forma análoga ao especificado acima em c).
De acordo com o descrito na conversão em 7) um composto da fórmula (I) podem ser convertido em um outro compostos de fórmula (I) de maneira análoga a aquela 20 prevista em 2) empregando um excesso de um derivado do ácido carboxilico fórmula (XXIII), em que W é definido como acima, seguido pela clivagem seletiva do grupo acil no anel pirazol de acordo com o procedimento descrito em g) .
De acordo com o descrito na conversão em 8) um composto da fórmula (I) pode ser convertido em uma outra composto de fórmula (I), de forma análoga àquela especificada acima em 3) . A desproteção de um composto da fórmula (XVII) ou (I) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é um grupo amino protegido, pode ser 5 feitas de várias maneiras, de acordo com os métodos de desproteção dos grupos amino. Dependendo do grupo de proteção amino, esta reação pode ser realizada de diferentes maneiras. Em um aspecto, tal reação pode ser realizada por um tratamento com ácido inorgânico, como 10 ácido clorídrico, sulfúrico e perclórico, ou um ácido orgânico, como ácido metanossulfônico ou triflúoracetico, em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietil, éter diisopropil, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida,
diclorometano ou suas misturas, a uma temperatura que varia de -IO0C a 80°C, e por um período de tempo que varia de 30 minutos a 48 horas. Em outro aspecto, essa reação pode ser realizada por tratamento com uma base inorgânica, como hidróxido de lítio ou sódio ou potássio ou carbonato de 20 sódio ou potássio ou césio, ou com uma base biológica, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiIetilamina, ou com hidrazina anidra ou hidrato de hidrazina, em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietil, éter diisopropil, 25 acetonitrila, N,N-dimetilformamida, diclometano ou suas misturas, a uma temperatura que varia de -IO0C a 80°C, e por um período de tempo que varia de 30 minutos a 72 horas. Em ainda outra opção, essa reação pode ser realizada por tratamento com hidrogênio ou ciclohexeno ciclohexadieno e 5 catalisador de hidrogenação, como o paládio sobre carbono, ou com um metal, tal como zinco, e um ácido orgânico ou inorgânico, como ácido clorídrico ou acético, em um solvente adequado, tais como água, metanol, etanol, 1,4- dioxano, tetrahidrofurano ou mistura destes produtos, a uma 10 temperatura que varia de -IO0C a 80°C, e por um período de tempo que varia de 30 minutos a 72 horas.
Os derivados de indazol substituídos podem ser preparados utilizando procedimentos padrões em síntese orgânica como relatado, por exemplo, em Smith, Michael - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 5th Edition, Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY) , 2001. É de conhecimento para uma pessoa versada na arte que para a transformação de um produto químico em qualquer outra função pode ser necessário um ou mais centros reativos no composto que contenha esta função seja protegido, a fim de evitar reações colaterais indesejáveis. A proteção de tais centros reativos, e posterior desproteção no final das transformações sintéticas, pode ser realizada seguindo, os procedimentos padrões descritos, por exemplo, em: Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY) , 1999.
Nos casos em que um composto da fórmula (I) contém um 5 ou mais centros assimétricos, o dito composto pode ser separado em um único isómero por procedimentos conhecidos daqueles versados na arte. Tais procedimentos incluem normas técnicas cromatográficas, incluindo cromatografia usando uma fase estacionária quiral, ou cristalização. 10 Métodos gerais de separação de compostos contendo um ou mais centros assimétricos são relatados, por exemplo, em Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilenr Samuel H. , - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY) , 1981.
Um composto de fórmula (I) também pode ser
transformado em um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com procedimentos padrões que são conhecidos por aqueles qualificados na arte. Alternativamente, um composto da fórmula (I), que é obtido como um sal pode ser 20 transformado em uma base livre ou em ácido livre, de acordo com procedimentos padrões que são conhecidos da pessoa versada na arte.
Os materiais de partida do processo da presente invenção, ou seja, compostos de fórmula (II), (IV), (IX), (XI), (XII), (XV), (XIX) e (XXIII), são conhecidos ou ainda podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos.
Por exemplo, os compostos de fórmula (IV) são também conhecidos ou podem ser facilmente obtidos por redução dos correspondentes cloretos de sulfonil. Os compostos de 5 fórmula (IX) e (XXIII), por exemplo, aqueles em que WeZ representam um átomo de halogênio, por exemplo, um átomo de cloro, são conhecidos ou podem ser facilmente obtidos a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes, que são conhecidos ou podem ser preparados através do trabalho de 10 acordo com métodos sintéticos convencionais.
FARMACOLOGIA
As formas curtas e abreviações utilizadas neste documento têm o seguinte significado:
Ci Curie DMSO dimetilsulfóxido ID identidade KDa kiloDalton microCi microCurie mg miligrama microg micrograma mL mililitro microL microliter M molar mM milimolar microM micromolar nM nanomolar
Ensaios
Compostos da presente invenção foram testados em bioquímica, bem como nos ensaios à base de células, conforme descritos abaixo.
Preparação de IGF-IR para uso em análise bioquímica
Clonagem e expressão
CDNA Humano foi utilizado como modelo para amplificação pela reação em cadeia da polimerase (PCR) da 10 parte citoplasmáticas prevista do IGF-IR (resíduos aminoácido 960-1367 precursor da proteína; ver NCBI Entrez Protein Accession #P08069), que inclui todo o domínio quinase. A PCR foi realizada utilizando seqüência iniciadora no sentido direto 5'-
CTCGGATCCAGAAAGAGAAATAACAGCAGGCTG-3 ' [SEQ ID NO: 1] e a seqüência iniciadora no sentido reverso 51 - CTCGGATCCTCAGCAGGTCGAAGACTGGGGCAGCGG-31 [SEQ ID NO: 2]. A fim de facilitar as etapas de clonagem posteriores, ambos os iniciadores compreendem uma seqüência local da 20 endonucleases de restrição BamHI. Este produto PCR foi clonado no quadro usando terminações BamHI em um vetor de transferência do sistema de expressão baculovírus, pVLl392 (Pharmingen), anteriormente modificado pela inserção no site de clonagem múltipla pVL1392 das seqüências de 25 codificação da proteína de fusão Glutationa S-transferase (GST), local de clivagem protease PreScission e cassete MCS parcial derivado do plasmidio pGex-6P (Amersham Biosciences) . A inserção do Produto PCR IGF-IR descrito acima para o local BamHI derivado pGex-6P do vetor 5 modificado pVL1392 resulta em um quadro de leitura aberta correspondente a proteína pGEX-6P GST e peptídeo PreScission fundido com o domínio citoplasmático humano IGF-1R. Para obter proteína de fusão, células de inseto Sf21 (Invitrogen) são cotransfectadas com 2 microg do 10 plasmidio purificado e 1 microg do vírus DNA (Kit de transfecção BaculoGoldTM, Pharmingen), conforme descrito em Baculovirus Instruction manual (Pharmingen). Uma primeira amplificação do vírus é realizada utilizando 600 microL de vírus cotransf ectados em 6 x IO6 Sf21 em uma cultura de 15 monocamada, em 12 mL do meio (TNM-FH Grace1S medium - Pharmingen). Após 3 dias, o meio é coletado, centrifugado e transferido para um tubo estéril. Uma segunda amplificação é preparada com o mesmo método utilizando 2 mL de 3 x IO7 células, diluídas em 40 mL do meio. Para a terceira 20 amplificação do vírus, 1 mL do sobrenadante da segunda rodada são utilizados por 3 x IO7 células diluídas em 40 mL do meio.
A proteína expressão é realizada células de inseto H5 infectadas com 14 ml de vírus/ 1 x IO9 células de inseto (MOI = 1,5) por 65h, com agitação a 27°C. As células são colhidas por centrifugação a 1200xg por 10 minutos.
Proteína de purificação
As células foram ressuspensas em solução salina tamponada com fosfato (PBS), 20 mM ditiotreitol (TDT), 0,2% CHAPS, 20% glicerol, 1 mM OVA, coquetel inibidor da protease "Completo" (1 comprimido/ 50 mL tampão; Roche Diagnostics, Milão, Itália) e lisadas por extrusão líquida com um homogenizador Gaulin (Niro Soavi, Itália). O lisado foi centrifugado a 14000xg durante 45 minutos e o sobrenadante foi carregado em uma coluna contendo 10 mL de Glutationa Sepharose (Amersham Biosciences). A primeira coluna foi lavada com tampão PBS por 5 colunas de volume e, em seguida, com 100 mM Tris pH 8,0, 20% de volume de glicerol por 5 coluna e, por último, eluído com 10 mM glutationa em 100 mM Tris pH 8,0 e 20% de glicerina. As frações de 10 mL foram coletadas e as frações ricas em proteína foram agrupadas. Normalmente, 20 mg da proteína de fusão foi recuperada de 1 x IO9 células, e estas tiveram pureza >85%, como julgada por SDS-PAGE seguido de Corante Coomassie. A proteína purificada foi armazenada a -80°C antes da sua utilização nas análises bioquímicas.
Ensaio bioquímico para inibidores IGF-IR da atividade quinase
A atividade inibitória de inibidores da quinase putativos e a potência dos compostos selecionados foram determinadas através de um ensaio de transfosforilação.
Um determinado substrato foi incubado com quinase em condições de tampão adequadas na presença do ATP rastreado com 33Ρ-γ-ΑΤΡ (gamma phosphate-labeled, Redivue™ Code Number AH9968, 1000-3000Ci/mmole, Amersham Biosciences Piscataway, NJ, USA), co-fatores ideais e teste do composto.
No final da reação de fosforilação, mais de 98% frio e ATP radioativas foram capturadas por um excesso de resinas Dowex de troca iônica. A resina foi assentada no 10 fundo dos poços de reação por gravidade. 0 sobrenadante, contendo peptídeo substrato, foi posteriormente retirada e transferida para uma placa de contagem, e a radioatividade (correspondente ao fosfato incorporada no peptideo) foi avaliada pela contagem β 15 Condições de reagentes/ensaio
i. Preparo da resina Dowex
500 g de resina úmida (SIGMA, resina Dowex preparada 1x8 200 a 400 mesh, 2,5 kg) foram pesados, e diluídos para 2X em 150 mM de formiato de sódio, pH 3,00.
A resina foi deixada repousar por várias horas e, em
seguida, o sobrenadante foi descartado. Este procedimento de lavagem foi repetido três vezes durante dois dias. Finalmente, a resina foi deixada assentar, o sobrenadante foi descartado e dois volumes (em relação ao volume da resina) de 150 mm de tampão de formiato de sódio foram adicionados. O pH final foi de cerca de 3,0. A resina foi lavada e mantida a 4°C antes do uso, e se manteve estável por mais de uma semana.
ii. Tampão quinase (KB)
O tampão quinase foi composto por 50 mM de HEPES pH
7,9 contendo 3 RNM MgCl2, I mM DTT, 3 microM Na3VO4, e 0,2 mg/ ml BSA. 3X KB é tampão da mesma composição e pH como KB, mas com três vezes a concentração de cada componente.
iii. Enzima de pré-ativação e preparação do mistura enzimática 3X.
Antes de iniciar o ensaio de inibição quinase, IGF-IR foi pré-fosforilado, a fim de linearizar a reação cinética. Para atingir este objetivo, a quantidade total desejada de enzima foi preparada em uma concentração de enzima de 360 15 nM em KB contendo 100 microM ATP, e esta preparação foi incubada por 30 min a 28°C. O mistura enzimática 3X foi obtido pela diluição desta enzima pré-ativada 20 vezes em 3X KB.
iv. Condições de ensaio
O ensaio quinase foi executado com uma concentração
de enzima final de 6 nm, na presença de 6 microM ATP, 1 nM 33Ρ-γ-ΑΤΡ e 10 microM de substrato, um peptideo biotinilado carbóxi-terminal da seguinte seqüência: KKKSPGE YVNIEFGGGGGK-biotina. O peptideo foi obtido em lotes >95% de pureza peptideo American Peptide Company, Inc. (Sunnyvale, CA, US.) .
Ensaio Dowex robotizado
Testes de reações foram realizados em um volume total final de 21 microL composto por:
a) 7 microL/poço de mistura enzimática 3X (18 nM
enzima pré-ativada em tampão quinase 3X),
b) 7 microL/poço de 3x substrato/mistura ATP (30 microM substrato, 18 microM ATP, 3 nM 33Ρ-γ-ΑΤΡ em água bidestilada (ddH2Ü) ,
c) 7 microL/poço 3X os compostos teste diluidos em
ddH20, 3% DMSO.
Diluição do composto e o esquema de ensaio são relatados a seguir.
i. A diluição dos compostos 10 mM soluções de estoque do composto de teste em
100% DMSO foram distribuídas em 96 poços de placas microtiter formato 12x8.
Para a % de estudos de inibição, as placas de diluição a I mM, 100 microM e 10 microM foram preparadas em 20 100% DMSO e, em seguida, diluída a 3X a concentração final desejada (30, 3 e 0,3 microM) em ddH20, 3% DMSO. Um Multimek 96 (Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard, PO Box 3100 Fullerton, CA 92834-3100 US) foi utilizado para compostos pipetados em placas teste.
Para a determinação de IC5o, as soluções de partida de 30 microM em 3% DMSO foram derivadas de 1 mM/100% DMSO soluções de estoque. Estes 30 microM da solução de partida foram utilizadas para a geração de uma nova 9 séries de 1/3 diluições em ddH20, 3% DMSO, de modo a gerar uma curva de 5 diluição de 10 pontos 3X a concentração de ensaio final. A diluição em série foi realizada em placas de 96 poços utilizando um sistema Biomek 2000 (Beckman Coulter). As curvas de diluição de 7 compostos/placa foram preparados, e cada placa também incluiu 10 pontos da curva de diluição da 10 estaurosporina, bem como de vários poços de controle negativo e positivo.
ii. Esquema de ensaio
7 microL do composto de cada ensaio de diluição (ou controle) em ddH20, 3% DMSO foram pipetados em cada poço de 15 uma de placa de ensaio de fundo em V de 384 poços, que foi então transferido para uma estação robotizada PlateTrak 12 (Perkin Elmer, 45 William Street Wellesley, MA 02481-4078, US) equipado com um esquema de pipetagem para placas de 384 cavidade para o início do ensaio, mais um 96-poços para 20 dispensar a resina), preparada com reservatórios contendo mistura enzimática 3X suficiente e 3X Mistura ATP (3x) para completar o ensaio executado.
No início da análise do sistema de manuseamento do líquido aspirado 7 microL da mistura ATP, introduz uma lacuna de ar no interior das pontas (5 microL) e, em seguida, aspira 7 microL de mistura enzimática 3X. Para iniciar a reação, o conteúdo das pontas foi dispensado para os poços de teste já contendo 7 microL do composto de teste (em 3X da concentração final desejada), seguido por 3 5 ciclos de mistura, de modo a restaurar a concentração final desejada para todos os componentes da reação.
As placas foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, a reação foi interrompida pela pipetagem de 70 microL da resina de 10 suspensão Dowex para a mistura de reação, seguida por três ciclos de mistura. Depois de parar a reação, as placas foram descansadas por uma hora, a fim de maximizar a captura ATP. Neste ponto, 20 microL do sobrenadante foram transferidos de cada poço em poços de 384-Optiplates 15 (Perkin Elmer), contendo 70 microL/poço de Microscint 40 (Perkin Elmer), após 5 min de agitação orbital as placas foram lidas em um contador de radioatividade Perkin-Elmer Top Count.
iii. Análise dos dados As placas foram incubadas por 60 minutos em
temperatura ambiente e, em seguida, a reação foi interrompida pipetando 70 microL da suspensão da resina Dowex para a mistura de reação, seguido por três ciclos de mistura. Após interromper a reação, deixou-se as placas descasarem por uma hora, para maximizar Captura ATP. Neste ponto, 20 microL de sobrenadante foram transferidos de cada poço em poços de 384-Optiplates (Perkin Elmer), contendo 70 microL/poço de Microscint 40 (Perkin Elmer), após 5 min de agitação orbital as placas foram lidas em um contador de radioatividade Perkin-Elmer Top Count.
iii. Análise dos dados
Os dados foram analisados utilizando uma versão personalizada do "Explorer de Ensaio" pacote de software (Elsevier MDL, San Leandro, CA 94577). Para concentrações 10 de único composto, a atividade inibitória foi tipicamente expressa como % da inibição obtidas na presença de compostos, em comparação ao total das atividades da enzima quando o inibidor é omitido.
Compostos mostrando a inibição pretendida também 15 foram analisados, para estudar a atividade do inibidor através do cálculo IC5o. Neste caso, os dados de inibição obtidos com a utilização de diluições em série do inibidor foram ajustados pela regressão não-linear utilizando a seguinte equação:
20
(V0 + Vb)
V= V0 + _
1 + IOn^lc91 C50-L°9 11])
25 Com vb como a velocidade de referência, v como a velocidade observada da reação, V0 como a velocidade na ausência de inibidores, e [I] como a concentração do inibidor.
Ensaio baseado em células para inibidores da atividade quinase IGF-IR
Análise Western blot dos receptores de fosforilação seguinte à estimulação com IGF-I em MCF-7 células cancerosas da mama humana As células MCF-7 (ATCC # HTB-22) foram semeadas em
placas de cultura de tecido 12-poços emo 2xl05 células/poço em meio E-MEM (MEM + Earle's BSS + 2 mM glutamina + 0,1 mM de aminoácidos não-essenciais) + 10% FCS, e incubadas durante a noite a 37°C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa. As células foram então aderidas, substituindo E- MEM + 10% FCS com E-MEM + 0,1% BSA, e incubaDAS durante a noite. Após esta incubação, poços foram tratadOs com concentrações de compostos desejados durante 1 hora a 370C, e foram então estimulados com 10 nM de recombinante humana IGF-I (Invitrogen, Carlsbad, CA, US) durante 10 minutos a 37 °C. As células foram então lavadas com PBS e lisadas em 100 microL/poço de tampão de células rompidas (M-PER Mammalian Protein Extraction Reagent [Product # 78501, Pierce, Rockford, IL, US] + 10 mM EDTA + coquetel inibidor da protease [Sigma-Aldrich product # P8340] + inibidor da fosfatase coquetel [ Sigma-Aldrich produtos # P2850 + #P5726]). As células lisados foram clareadas por centrifugação a 10,000 xg por 5 minutos, e 10 microg/faixa de de proteína lisada clareada foram executados em géis NuPAGE (NuPAGE 4-12% 10-faixa Bis-Tris géis, Invitrogen), com tampão de execução MOPS e, em seguida, transferido para filtros de nitrocelulose Hybond-ECL (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) , usando câmaras Mini PROTEAN II (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, US). Os filtros contendo proteínas transferidas foram incubados durante 1 hora em tampão de bloqueio (TBS + 5% BSA + 0,15% Tween 20), e analisadas por 2 horas no mesmo tampão contendo 1/1000 anti-fosfo IGF-IR Tyrl 131/InsR Tyr 1146 anticorpo de coelho (product # 3021, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, US) para a detecção de IGF-IR fosforilado, ou 1/1000 de diluição IGF-ΙΡβ (H-60) anticorpo de coelho (product # sc-9038, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, US) para detecção total da cadeia IGF-IR β. Em ambos os casos, os filtros foram, então, lavados por 30 minutos, com várias alterações de TBS +
0,15% Tween 20, e incubados durante 1 hora no tampão de lavagem contendo 1/5000 diluições do conjugado horseradish peroxidase IgG anti-coelho (Amersham, product # NA934) e, em seguida, foram lavados novamente e desenvolvido usando o sistema quimiluminescência ECL (Amersham) de acordo com recomendações do fabricante.
Salvo indicação contrária, os reagentes utilizados foram da Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, US.
Fator de crescimento induzido fosforilação da proteína ribossomal S6 em fibroblastos humanos primários
A fosforilação da proteina ribossomal S6 em resposta ã estimulação do fator de crescimento dos fibroblastos dérmicos humano normal (NHDF) foi utilizado para avaliar potência dos compostos na inibição de IGF-I na transdução IO do sinal induzido em células, e seletividade para estímulos EGF e PDGF. As células NHDF obtidas a partir de PromoCell (Heidelberg, Alemanha), foram mantidas a 37°C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 em meio de crescimento fibroblasto (PromoCell) . Para a análise, NHDF foram 15 semeadas em placas de cultura de tecido de 384-poços (placas escuras de fundo plano e claros; Matrix Technologies Inc., Hudson, NH, US) em uma densidade de 5, 000 células/poço em meio livre de soro contendo 0,1% de albumina sérica bovina (BSA) e incubadas durante 5 dias. As 20 células aderidas foram tratadas durante 1 hora, com doses de compostos desejados e, em seguida, estimuladas por mais
2 horas, quer com 10 nm de IGF-I (Invitrogen Corpotaxan, CA, US), 10 nM EGF (Gibco BRL, US) ou 1 nM PDGF-B/B (Roche Diagnostics GmbH, Alemanha). As células foram então fixadas em PBS/3,7% de paraf ormaldeído por 20 minutos em temperatura ambiente, lavadas 2X com PBS, e permeabilizadas com PBS/0,3% Triton X-IOO por 15 minutos. Os poços foram então saturados com PBS/1% de leite seco não gordo (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, US) durante 1 hora e, em seguida, analisadas durante 1 hora a 37°C, com anti-fosfo- S6 (Ser 235/236) anticorpo (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, US, cat. # 2211) em 1/200 diluições em PBS/1% leite/0,3% Tween 20. Os poços foram então lavados duas vezes com PBS, e incubados durante 1 hora a 37°C com PBS/1% leite/0,3% de Tween 20+1 microg / mL DAPI (4,6-diamidino- 2-phenylindole) + 1/500 anticorpo secundário de cabra anti- coelho Cy5™-conjugado (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) . Os poços foram então 2X lavados com PBS, e 40 microL PBS foram dispensado em cada poço de análise de imunofluorescência. As imagens de fluorescência nos canais DAPI e Cy5™ foram automaticamente adquiridas, armazenadas e analisadas utilizando um instrumento Cellomics ArrayScan™ IV (Cellomics, Pittsburgh, US); o algoritmo de citotoxicidade Cellomics foi utilizado para quantificar a fluorescência citoplasmática associada com fosfo-S6 (parâmetro de sinal Cy5™: "Mean Lyso Massa- pH") para cada célula em 10 campos/poço, e, eventualmente, expressa como uma média de valor populacional. Salvo indicação em contrário, os reagentes foram obtidos de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, US. Preparação do dominio citoplasmático ALK para utilização em análise bioquímica Clonagem e expressão
Dominio citoplasmático ALK, o que corresponde a resíduos 1060-1620 (os números dos residuos de aminoácidos se referem ao número de acesso GenBank NP 004295,2) foi PCR amplificado a partir de uma biblioteca cDNA do testículo humano.
A amplificação foi realizada utilizando
oligonucleótido avante:
5 ' GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTACTGGAAGTTCTGTTCCAGG GGCCCCGCCGGAAGCACCAGGAGCTG-3' [SEQ ID NO: 3] e o oligonucleótido reverso:
5
GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCAGGGCCCAGGCTGGTTCA TGCTATT-3' [SEQ ID NO: 4].
Para fins clonagem, o oligonucleótidos incluídos sítios attB, a fim de obter um produto attB-PCR flanqueado adequado para clonagem utilizando a tecnologia Gateway (Invitrogen) .
Além disso, para fins de purificação, o iniciador direto inclui um local de clivagem PreScission (Amersham Biosciences) . 0 produto resultante da PCR foi clonado no vetor de expressão baculovírus pVL1393 (Invitrogen), Gateway-modif ied. Para fins de depuração e expressão, uma etiqueta GST foi adicionada no N-terminal para dominio citoplasmático ALK. A clonagem foi realizada de acordo com os protocolos descritos no manual da Gateway (Invitrogen).
0 baculovírus foi gerado pelas transfecções de 5 células de insetos Sf9 e com o vetor de expressão do DNA viral utilizando o kit BaculoGold™ tranfection (Pharmingen). 0 sobrenadante viral foi recuperado após 5 dias e submetido a 3 ciclos de amplificação para aumentar o titulo viral.
A Proteína recombinante foi produzida pelas
transfecções de células de insetos Sf21 na densidade de células lxlOe/mL com 30 mL sobrenadante viral por mil células com agitação a 27°C. Após 48 horas de infecção as células foram recuperadas, pelotadas e congeladas a -80°C.
Purificação de proteínas
As células foram ressuspensas em tampão de Iise (Tris-HCl 50 mM pH8, NaCl 150 mM, CHAPS 0,2%, DTT 20 mM, glicerol 20%, coquetel inibidor de protease "completo" (Roche Diagnostics), NasVO4 1 mm e lisadas por extrusão 20 líquida como homoginizador Gaulin (Niro Soavi Itália) . 0 lisado foi limpo por centrifugação a 20000g por 30 minutos e carregados em uma coluna Glutationa Sepharose 4B (Amersham Biosciences).
Após uma extensa lavagem, a proteína recombinante foi eluída com 10 mM Glutationa em IOOmM Tris-HCl pH8, 10% de glicerol.
A afinidade purificada GST-ALK foi carregada em uma coluna Heparina Sepharose™ FF (Amersham Biosciences) e eluida com 50 mM de NaCl, 25 mM Tris pH 7,5, 2 mM DTT, 20% de glicerol.
As frações eluídas foram reunidas e dializadas em 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 2 mM DTT, 20% de glicerol.
A proteína purificada foi armazenada a -80°C antes do seu uso na análise bioquímica.
Ensaio bioquímico para inibidores da Atividade quinase ALK
0 ensaio de inibição quinase in vitro foi realizado da mesma forma como descrito para IGF-1R. Quanto ao IGF-1R, a enzima ALK necessita da pré-ativação para a linearização da reação cinética.
i. Quinase buffer (KB) para ALK
A quinase tampão foi composta por 50 mM HEPES pH 7,5 contendo I mM MnCl2, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 microM Na3VO4, e 0,2 mg/ ml BSA. 3X KB é tampão da mesma composição e pH como KB, mas com três vezes a concentração de cada componente.
ii. Condições de ensaio
0 ensaio da quinase foi executado com uma concentração de enzima final de 20 nM, na presença de 8 microM ATP, 1 nM 33Ρ-γ-ΑΤΡ e 2 microM MBP. A MPB foi adquirida da
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, US.
Ensaio baseado em células para inibidores da atividade quinase IGF-IR
Análise Western blot de fosforilação em linhas
celulares de linfoma anaplástico de células grandes em Karpas-299, SS-786 e SUP-M2
Células Karpas-299, SS-786 e SUP-M2 (DSMZ, Braunschwiegh, Alemanha), foram semeadas em placas de cultura de tecido em 5xl05 células/mL em meio RPMI-1640 + 2 mM de glutamina + 10% para 15% FCS (EuroClone, Itália) , e incubadas pernoitando a 370C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa. Após esta incubação, as células foram tratadas com as concentrações desejadas do composto por 2 horas a 37°C. As células foram coletadas por centrifugação em 248xg por 5 minutos, lavadas com PBS frio, centrifugadas novamente em 248xg por 5 minutos e então lisadas em 100 mM de Tris-HCl pH 7,4, 2% SDS, I mM Na3VO4, o coquetel inibidor da protease [Sigma-Aldrich product # P8340], coquetel inbidor da fosfatase [Sigma-Aldrich product # P2850 + P5726]). Após breve sonicação, as células lisadas foram clareadas por centrifugação a 10,OOOxg por 20 minutos em temperatura ambiente e 20 microg/faixa proteína lisada clareada foi executada em géis NuPAGE (NuPAGE 4-12% lane 10-Bis-Tris gels, Invitrogen), com tampão de execução MOPS e, em seguida, transferido para filtros de nitrocelulose Hybond-ECL (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) , usando câmaras Mini prótea II (Bio- Rad Laboratories, Hercules, CA, US). Os filtros contendo 5 proteinas transferidas foram incubados durante 1 hora em tampão de bloqueio (TBS + 5% de leite seco não gordo [# 1706404 Bio-Rad, Hercules, CA, US] + 0,1% Tween 20), e analisadas durante a noite em TBS + 5 BSA% + 0,1% de Tween 20 a 4°C contendo anticorpo 1/500 anti-fosfo-Tyr ALK 1604 10 (product # 3341 Cell Signaling Technology, Beverly, MA, US) para detecção de ALK fosforilados ou anticorpo anti-ALK do rato 1 / 500 (product # 35-4300, Zymed Laboratories, South San Francisco, CA, US) para a detecção total do ALK ou anticorpo anti-fosfo STAT3 Tyr 705 do rato 1/500 (product # 15 612357, BD Transdução Laboratories, Canadá) para a detecção fosforilado STAT3 ou de 1 / 1000 do mouse anticorpo anti- STAT3 (product # 610190 BD Transdução Laboratories, Canadá) para a detecção do total STAT3.
Em todos os casos, os filtros foram então lavados 20 durante 20 minutos, com várias mudanças da TBS + 0,1% Tween 20, e incubadas durante 1 hora em TBS + 5% do leite seco sem gordura + 0,1% de Tween 20 contendo 1/10000 diluição do conjugado horseradish peroxidase anti-coelho ou rato IgG (Amersham, product # NA934) e, em seguida, foram lavadas 25 novamente e desenvolvido usando o sistema ECL quimiluminescência (Amersham) de acordo com as recomendações do fabricante. Salvo indicação em contrário, os reagentes utilizados foram da Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, US.
Ensaio da proliferação celular in vitro para
inibidores da atividade de quinase ALK
As linhas celulares ALCL humanas Karpas-299, RS-786 e SUP-M2 foram semeadas em placas de 96 poços (PerkinElmer, Wellesley, MA, US) IxlO5 células/mL em meio RPMI-1640 + 2 mM de glutamina + 10% a 15% FCS (EuroClone, Itália), (100 microL/poço) e mantidos a 37°C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa. No dia seguinte, placas foram tratadas em duplicata com uma diluição adequada de compostos a partir de 10 mm de solução em DMSO (concentração de DMSO final: 0,1%). Oito poços de controle não tratados foram incluídos em cada placa. Após 72 horas de tratamento, 50 microL de CellTiter-Glo Assay (Promega, Madison, WI, US) foram adicionados a cada poço e depois da agitação o sinal de luminiscência é medido utilizando um detector Envision (PerkinElmer Wellesley, MA, US).
Os valores IC50 foram calculados pela LSW/Análise de dados usando a curva de ajuste sigmoidal Microsoft Excel curva.
Ensaio bioquímico para inibidores da atividade da Aurora-2-quinase O ensaio de inibição quinase in vitro foi conduzido similarmente conforme descrito para IGF-1R. No entanto, na variação com IGF-1R, a enzima Aurora-2 não requer pré- ativação.
i. Tampão quinase (KB) para Aurora-2
0 tampão quinase foi composto por 50 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 microM Na3VO4, e 0,2 mg/ml BSA.
ii. Condições de ensaio para Aurora-2 (concentração
final)
A ensaio da quinase foi executado com uma concentração de enzima de 2,5 nM, 10 microM ATP, I nM 33P- γ-ΑΤΡ, e repete 8 microM substrato, composto de 4 LRRWSLG.
Ensaio baseado em células de inibidores da atividade da Aurora-2-quinase
As linhas celulares humanas de câncer de cólon HCT- 116 foram semeadas em 5000 células/cm2 em placas de 24 poços (Costar) usando meio F12 (Gibco) suplementado com 10% FCS (EuroClone, Itália) 2 mM L-glutamina e 1% 20 penicilina/estreptomicina e mantidos a 37°C, 5% CO2 e 96% de umidade relativa. No dia seguinte, placas foram tratadas em duplicata com 5 mL de uma diluição adequada de compostos de partir de 10 mM de estoque DMSO. Dois poços de controle não tratados foram incluídos em cada placa. Após 72 horas 25 de tratamento, o meio foi retirado e as células separadas de cada poço com 0,5 mL de 0,05% (w/v) Tripsina, 0,02% (w/v) EDTA (Gibco) . As amostras foram diluidas com 9,5 mL de Isoton (Coulter) e contadas usando Multisizer 3 contador de células (Beckman Coulter).
Os dados foram avaliados quanto a percentagem dos poços de controle:
% de CTR = (Tratado-Vazio) / (Controle-Vazio)/ 100. IC50 valores foram calculados por LSW/ Análise de dados usando ajuste de curva sigmoidal Microsoft Excel.
Os dados de teste baseados em células e bioquímicos para compostos representativos são relatados na Tabela 1.
Tabela 1
Compostos IGFlR ALK Aur2 IGFl-indizido S6 IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) Fosforilação IC50 (μΜ) 1 0,85 0, 34 0, 026 > 10 36 0, 23 0, 17 0,019 1,2 33 0,036 0,034 0, 009 0, 27 Os mesmos compostos foram testados para a inibição da
IGFl-induzido fosforilação IGF-IR em células MCF-7 e os resultados são mostrados na figura 1.
Os compostos da presente invenção pode ser administrados tanto como agente único, ou,
alternativamente, em combinação com tratamentos anticancerigenos conhecidos como a radioterapia ou a quimioterapia, em combinação com, por exemplo, agentes antihormonal como antiestrógenos, antiandrogênios e inibidores da aromatase, inibidores topoisomerase I, 5 inibidores II da topoisomerase, os agentes que têm por alvo microtúbulos, agentes baseados em platina, agentes alquilantes, DNA danificado, ou agentes intercalantes, agente antineoplásico antimetabólito, outros inibidores da quinase, outros agentes anti-angiogênicos, inibidores de 10 cinesinas, terapêutico de anticorpos monoclonais, inibidores de mTOR, inibidores da histona deacetilase, inibidores da farnesil-transferase, e inibidores da resposta hipóxica.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos combinados empregar os compostos da presente invenção dentro da faixa de dosagem descrita a seguir e os outros agentes ativos farmaceuticamente dentro da faixa de dosagem aprovada.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados de forma seqüencial com agentes anticancerigenos conhecidos quando uma combinação formulação é inadequada.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, adequadas para administração a um mamífero, por exemplo, humanos, podem ser administrados pelas rotas habituais e o nível de dosagem depende da idade, peso e condições do paciente e rota de administração.
Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto com a fórmula (I) pode variar de cerca de 10 a cerca de 500 mg por dose, de 1 a 5 5 vezes por dia. Os compostos da invenção podem ser administrados em diversas formas de dosagem, e.g., oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, tabletes revestidos com filmes ou açúcar, soluções liquidas ou suspensões; por via retal na forma de supositórios; por via 10 parenteral, e.g., intramuscularmente, ou por injeção intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal ou infusão.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal aceitável farmaceuticamente, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veiculo ou um diluente.
As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são geralmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farmacêutica adequada.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluente, e.g., lactose, dextrose, sacarose, sucrose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, e.g., sílica, talco, esteárico, estearato de cálcio ou magnésio, e/ou polietileno glicois; agentes aglutinantes, e.g., amidos, goma arábico, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregadores, e.g., um amido, algínicos, alginatos ou amido glicolato de sódio;
misturas efervescentes; corantes; adoçantes, agentes umectantes tais como lecitina, polisorbatos,
laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. As ditas preparações farmacêuticas podem ser 10 manufaturadas de uma maneira conhecida, como por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de tabletes, revestindo com açúcar ou processos de revestimento com filmes.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, e.g., xaropes, emulsões e suspensões.
Os xaropes podem conter um veículo, como por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil álcool.
As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo que seja farmaceuticamente aceitável, e.g., água esterilizada, óleo de oliva, etil oleato, glicois, e.g., propileno glicol, e, caso desejado, uma quantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina. As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem 5 conter como veiculo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veículo um propileno glicol.
Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um veículo farmaceuticamente aceitável, e.g., manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo éster graxo de polioxietileno sorbitan ou lecitina.
As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veículo um propileno glicol.
Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um veículo farmaceuticamente aceitável, e.g., manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo éster graxo de polioxietileno sorbitan ou lecitina.
Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem representar qualquer limitação a mesma, os seguintes exemplos são agora dados.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra a inibição da auto-fosforilação IGFlR em células aderidas MCF7 estimuladas com 10 nM IGFl pelos compostos de fórmula (I), exemplificado pelos compostos 1, 36 e 33.
O tratamento das células aderidas MCF7 com 10 nM IGFl
receptor de auto-fosforilação induzida como demonstrado pelo aparecimento de uma banda mais intensa de IGFlR (pIGFIR) fosforilado. A incubação de células com concentrações crescentes dos compostos 1, 36 e 33 antes do 10 tratamento com IGFl resultado na inibição da IGFl-induzida auto-fosforilação IGFlR como monstrado pelo desaparecimento da banda de IGFlR (pIGFIR) fosforilado.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
Purificação Geral e Métodos Analíticos A cromatografia flash foi realizada com sílica gel
(Merck grade 9385, 60A). HPLC foi realizado sob um Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 μπι) de coluna usando um sistema Waters 27900 HPCL equipado com um detector 996 Waters PDA e um espectrômetro de massa quadrúpulo simples 20 mod. de Modelo ZQ Micromass, equipado com uma fonte de íons eletrospray (ESI). A Fase móvel A foi acetato de amônio 5mM de tampão (pH 5,5 com ácido acético/acetonitrila 95:5), e a fase Móvel B foi H20/acetonitríla (5:95) Gradiente de 10 a 90% B em 8 minutos, seguro 90% B em 2 min. A detecção UV a 25 220 nm e 254 nm. A taxa de fluxo 1 ml/min. O volume de injeção 10 μΐ. Varredura completa, faixa de massa de 100 a 800 amu. A voltagem capilar foi de 2,5 KV; A fonte de temperatura foi 120°C; o cone foi de 10 V. O tempo de retenção (HPLC r.t.) foi determinado em minutos a 220 nm ou 254 nm. A massa foi determinada pela relação de m/z.
Quando necessário, os compostos foram purificados por preparativos HPLC em uma simetria Waters C18 (19 x 50 mm, 5um) de coluna usando um preparativo Waters HPLC 600 equipado com um detector Waters PDA 996 e um espectrômetro 10 de massa quadrupúlo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, um eletrospray de ionisação, no modo positivo. A fase móvel A foi água 0,01% TFA, e a fase móvel B era acetonitrila. O gradiente de 10 a 90%B em 8 min, seguro a 90%B em 2 min. A taxa de fluxo 20 ml/m.
O espectroscópio 1H-NMR foi executado em mercúrio VX
400 operando a 400, 45 MHz equipado com uma sonda de ressonância dupla de 5mm (1H{15N-31P} ID_PFG Varian).
Exemplo 1
Preparação de 5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilamina [(VIII) , R1=R2=R3= H, R = fenil]
Etapa 1. 5-flúor-2-nitro-benzamida [(III) , R1=R2=R3= H]
5-Flúor-2-nitro-ácido benzoíco (17,9 g, 96,8 mmol) foi aquecido em cloreto de tionilo (35 mL, 5 mol eq. ) durante duas horas a 85°C (temperatura do óleo de banho). A mistura de reação foi evaporada, retomada e evaporada duas vezes com tolueno seco. 0 ácido clorídrico resultante foi dissolvido dioxano seco (180 mL) e adicionado a uma solução gelada, banho de água de 33% NH4OH (23,5 mL, 2 mol eq.) em 5 dioxano (180 mL). A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e, em seguida, evaporada a seco. O resíduo cristalino foi triturado em água (50 mL), coletados por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e seco a vácuo em 80°C a peso constante (17,56 g, 98,5%).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,12-8,19 (m, 2H) ,
7,79 (bs, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H).
Etapa 2. 5-Benzenosulfonil-2-nitro-benzamida [(V), R1=R2=R3=H, R = fenil]
5-Flúor-2-nitro-benzamida (2,5 g, 13,59 mmol) in DMSO 15 (40 mL) foi tratado com sólido 97% PhSO2Na (2,48 g, 14,95 mmol) e aquecido a 50°C (temperatura do banho de óleo) por 60 horas. A reação foi adicionada sendo gotejada em 40 mL de água fria. A filtração do sólido rendeu 3,55 g (85% rendimento) do composto intitulado. IH-NMR (400 MHz) , δ 20 (ppm, DMS0-d6) : 8,41 (bs, 1H) , 8, 25, 8, 27 (m, 1H) , 8,21,
8,19 (m, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 7,92 (bs, 1H) , 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 2H).
Etapa 3. 2-amino-5-Benzenosulfonil-benzamida [ (VI) , R1=R2=R3=H, R = fenil]
5-Benzenosulfonil-2-nitro-benzamida (3,13g, 10,23 mmol) foi suspenso em etanol absoluto (200 mL) , tratado com 10% Pd/C (1,5 g) e, em seguida, com formiato de amônio (9,7 g, 153 mmol) . A mistura foi agitada em refluxo. Após duas horas a reação foi completada. Após o resfriamento à 5 temperatura ambiente durante a reação foi filtrada em celite e o painel foi lavado com EtOH. A evaporação do filtrado deixou o produto bruto que foi retomado com uma pequena quantidade de metanol e lentamente vertido em 400 mL de água gelada, foi mantido sob agitação. 0 sólido 10 formado foi filtrado e lavado com água rendendo 1,87 g do composto intitulado (66% de rendimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,14, 7,31 (m, 2H) , 7,92 (m, 2H) , 7,59 (m,4H), 7,45 (bs, 2H) , 6,81 (m, 1H) .
Etapa_4^ 2-amino-5-Benzenosulf onil-benzonitrila
[(VII), R1=R2=R3=H, R = fenil]
2-Amino-5-Benzenosulfonil-benzamida (2,01 g, 7,29 mmol) foi tratada com POCI3 (8 mL) e a reação foi aquecida a 90°C. Os sólidos foram dissolvidos gradualmente. Após três horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e gotejadas em 600 mL de água gelada mantidas sob agitação.
Um precipitado amarelo que foi obtido foi filtrado. A purificação do bruto por cromatografia sobre sílica gel (DCM/MeOH/96:4 ou CMD/EtOAc 93:7) rendeu 813 mg do composto intitulado (43% de rendimento). IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,02 (d, J=2,31Hz) , 1H, 7,94 (m, 2H) , 7,75 (dd, Jl = 9,02 Hz, J2=2,31Hz, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,08 (bs, 2H) ,
6,87 (d, J=9,02 Hz, 1H).
EtapaS. 5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilamina [(VIII), Rl = R2 = R3 = H, R = fenil]
2-Amino-5-Benzenosulfonil-benzonitrila (0,81 g, 3,15 mmol) em 37% HCl (5 mL) foi tratado sendo vertido lentemente com NaNO2 (2 61 mg e 3,7 8 mmol) em 5 mL de água a 10 4°C. Após 1,75 horas a suspensão foi lentamente vertida em uma solução de SnCl2 (4,88 g, 25,21 mmol) em 5 mL de HCl 37%. Após agitação a 4°C por 3 horas o sólido foi filtrado, levado com água (30 mL) e fervido durante 1,5 horas. A mistura quente foi filtrada e lavada abundantemente com 15 água fervente. 0 filtrado foi resfriado a 4°C e tratado sob agitação, com 17% de NaOH (aproximadamente 5 ml) gotejado. Após pernoitar sendo resfriado o sólido foi filtrado e lavado com água a pH neutro rendendo 0,348g do composto intitulado (40% de rendimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-df?) : 11,98 (bs, 1H) ,
8,55 (m, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 7, 58-7, 70 (m, 4H) , 7,39 (m , 1H) , 5,79 (bs, 2H) .
Exemplo 2
Preparação de 5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-ilamina [(VIII), R1=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil] Etapa_1. 5-(3,5-difluor-fenilsulfanil)-2-nitro-
benzonitrila [(XIII), R1=R2=R3= H, R =3,5-difluorfenil]
Uma solução de 5-flúor-2-nitrobenzonitrila (2,4 g,
14,45 mmol) em tetrahidrof urano (100 mL) foi tratada com carbonato de césio (4,7 g) e resfriada a -15°C (banho de gelo/sal). Para esta mistura, 3,5-difluortiofenol (2,11 g, Imol eq.) e tetrahidrofurano (50 mL) foram adicionados em gotas por 30 minutos. Após nova agitação, durante 1 hora, a reação foi analisada para verificar a presença de qualquer material de partida não reagido. A maior parte do solvente foi removida por rotoevaporação e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para render o produto como um sólido. A trituração em pequena quantidade de metanol e a filtração rendeu o composto intitulado na forma pura como pó esbranquiçado (3,25 g, 77%) .
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d5) : 8,31 (d, J=8,80 Hz, 1H) , 8,11 (d, J=2, IlHz, 1H) , 7,68 (dd, Jl = 8,80 Hz, J2=2,IlHz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 2H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes
compostos:
2-nitro-5-fenilsulfanil-benzonitrilo [(XIII), Rl = R2 = R3 = H, R= fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d5) : 8,28 (d, J = 8, 8Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 2,1Hz, 1H) , 7, 65-7, 56 (m, 5H) , 7,45 (dd, Jl = 8,8Hz, J2 = 2,1Hz, 1Η).
5-(3-flúor-fenilsulfanil)-2-nitro-benzonitrila [(XIII), R1=R2=R3= H, R=3 - fluorfenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8,31 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,65-7,41 (m, 5H).
Etapa 2. 5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-2-nitro- benzonitrilo [(XIV), R1=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil]
Ácido periódico (10,14g, 4 mol eq) foi agitado em acetonitrila seca (220 mL) até dissolver completamente. Trióxido de cromo (22 mg, 0,02 mol eq.) foi adicionado e agitado até se dissolver completamente. Após resfriamento por meio de um banho de água gelada, uma solução de 5-(3,5- difluor-fenilsulfanil)-2-nitro-benzonitrilo (3,25g, 11,12 mmol) em acetonitrila seca foi adicionada com agitação. 0 banho frio foi encerrado e a reação foi agitada por 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavados com acetonitrila frescas e as soluções combinadas foram rotoevaporatadas. O residuo foi retomado com diclorometano, lavado sucessivamente com sulfito de sódio aquoso saturado e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e evaporado para render o composto intitulado como um sólido branco (3,53 g, 98%) .
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8,91 (m, 1H), 8,58 (m, 2H) , 7,97 (m, 2H) , 7,78 (m, 1H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
5-Benzenosulfonil-2-nitro-benzonitrilo [(XIV), Rl = R2 = R3 = H, R= fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,82 (m, 1H) , 8, 56-8, 49 (m, 2H) , 8,16-8,11 (m, 2H) , 7,79 (m, 1H) , 7,73- 7 , 67 (m, 2H) .
5-(3-flúor-benzenosulfonil)-2-nitro- benzonitrilo [ (XIV) , R1=R2=R3=H, R =3-fluorfenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0~d6) : 8,88 (m, 1H) , 8, 55 (m, 2H) , 8,07 (m, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7 , 67 (m, 1H) .
Etapa 3 . 5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-
3-ilamina [(VIII), Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil]
5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-2-nitro-benzonitrilo 15 (3,5 g, 10,8 mmol) foi aquecida em etanol anidro (175 ml) até se dissolver completamente. A solução foi então tratada com hidrato de hidrazina (0,58 mL, 1,1 mol eq.) e refluida por três horas. A mistura de reação foi evaporada a seco, o residuo foi dissolvido em acetona, adsorvido em grau de 20 cromatografia flash de sílica gel por rotoevapotaxan do solvente.
A sílica foi carregada em cromatográfia flash condicionada em coluna com 10:1 diclorometano/acetona. A coluna foi então eluída com diclorometano/acetona (gradiente: de 10:1 a 2:1), seguida por uma lavagem final com diclorometano/acetona/metanol. As frações puras foram coletadas e evaporadas para render o composto intitulado como um pó cristalino esbranquiçado (2,44 g, 73%).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 12/05 (bs, 1H) , 8, 58 (d, J = 1,46 Hz, 1H) , 7,76 (dd, Jl = 8,78 Hz, J2 = 1,83 Hz, 1H) , 7, 60-7, 68 (m, 3H) , 7,40 (dd, Jl = 8,90 Hz, J2 = 0,61Hz, 1H), 5,81 (bs, 1H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilamina [(VIII), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil]
ESI (+) MS: m/z 292 (MH +).
Exemplo 3
Preparação do 2-nitro-4-piperidina-l-ilmetil- metil éster do ácido benzóico
Para uma solução de 4-hidroximetil-2-nitro-éster metil ácido benzoíco (2,0 g, 9,47 mmol) em diclorometano seco (80 mL) , sob argônio, à temperatura ambiente, trietilamina (1,6 mL, 10,9 mmol, 1,15 eq. ) e em seguida, 20 cloreto de p-toluenossulfonil (2,08 g, 10,9 mmol, 1,15 eq.) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1H, em seguida, piperidina (1,6 mL, 18,94 mmol, 2 eq. ) foi adicionada e a mistura agitada por mais
24 horas. O solvente foi evaporado e o residuo purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando diclorometano/etanol 95:5 como eluente, proporcionando 1,2 g do composto.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-df?) : 7,95 (m, 1H),
7, 85 (m, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,59 (bs, 2H) , 2,36 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,41 (m, 2H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
éster do ácido benzóico 4-dimetilaminometil-2-nitro- metil
ESI (+) MS: m/z 239 (MH+).
Exemplo 4: Preparação do metil éster ácido 3-amino-isonicotinico
Uma mistura do ácido 3-amino-isonicotinico (613 mg, 4, 44 mmol), metanol (15 mL) e cloreto de tionil (0,7 mL,
8,88 mmol) foi agitada em refluxo por 3 dias. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo agitado com éter dietílico (20 mL) e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (40 mL) . As fases foram 20 separadas e a fase aquosa extraída com éter dietílico (22X0 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas rendendo 400 mg do composto.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8,26 (s, 1H) , 7,76 (d, J=5, 2 Hz, 1H) , 7,48 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 6,69 (bs, 2H) , 3,85 (s, 3H) . Exemplo 5
Preparação de 4-flúor-2-nitro-benzóico ácido terc- butil éster
Uma solução de 4-flúor-2-nitro ácido benzóico (10 g, 5 54 mmol), (BOC)2O (2 eq., 23,6 g, 108 mmol) e 4-(N, N- dimetilamino) piridina (0,3 eq. , 1,98 g, 16,2 mmol) em terc-butanol (100 mL) e diclorometano (100 mL) foi agitada ã temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi então diluida com mistura de acetato de etila (500 mL) , lavada 10 com IN HCl (500 mL) , água (500 mL) , salmoura (500 mL) , secada sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. O composto intitulado foi obtido como óleo amarelo pálido (quantitativo) e foi usado na próxima etapa, sem qualquer necessidade de purificação.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-df?) : 8,04 (dd,
J=8, 47, 2, 50 Hz, 1H) 7,95 (dd, J=8, 66, 5, 37 Hz, 1H) 7,71 (ddd, J=8,66, 8,17, 2,56 Hz, 1H) 1,51 (s, 9H).
Exemplo 6
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- benzóico ácido terc-butil éster
Uma solução de 4-flúor-2-nitro-éster terc-butil ácido benzoíco (13 g, 54 mmol) e N-metilpiperazine (17 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação de mistura foi então diluída em água (800 mL) e mantidas sob agitação magnética por 20 horas. O sólido resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com água e seco sob vácuo a 40°C. 0 composto intitulado foi obtido como sólido amarelo (16,4g, 94% de rendimento) e foi utilizado na próxima etapa, sem qualquer necessidade de purificação.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,69 (d, J=8,90
Hz, 1H) 7,29 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 7,15 (dd, Jl = 8,90 Hz, J2=2,56 Hz, 1H) , 3,37 (m, 4H) , 2,44 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -2-nitro-éster
terc-butil ácido benzoíco éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6,89 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2,6Hz, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,40 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) , 1,46 (s, 9H) .
Operando de modo análogo, o seguinte composto foi
obtido
4- [ (2-Dimetilamino-etil) -etil-amino] -2-nitro-benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-de) : 7,66 (d, J=8,9
Hz, 1H) , 6,95 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6,85 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H) , 3,51-3,42 (m, 4H) , 2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,10 (t, J=6,9 Hz, 3H).
4-(4-Etil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro-benzoíco ácido terc-butil ester IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,66 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=2, 7 Hz, 1H) , 6,92 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 7 Hz, 1H) , 3,59 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) ,
2, 52-2, 44 (m, 4H) , 1,84 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 0,97 (t, J=7,IHz, 3H).
4-(4-Dimetilamino-piperidina-l-il)-2-nitro-benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d(j) : 7,67 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 7,13 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,20 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (m, 2H).
4-[Metil-(l-metil-pirrolidina-3-il)-amino]-2-nitro- ácido benzoíco terc-butil ester
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=2,7 Hz, 1H) , 6,96 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2, 7 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H) , 2,94 (s, 3H) , 2,82 (m, 1H) ,
2,71 (m, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) .
4-{ [2- (Isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2- nitro-benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,96 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 6,86 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H) , 3,49 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2,74 (m, 1H) ,
2,46 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 0,87 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 2-Nitro-4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)- benzoico ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 7,66 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 7,12 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 2,51 (m, 4H) ,
2,23 (m, 1H) , 1,88 (m, 2H) , 1,67 (m, 4H) , 1, 50-1, 37 (m, HH) .
4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-nitro- benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,67 (d, J=9,0
Hz, 1H) , 7,02 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6,90 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,22 (m, 2H) ,
2,14 (s, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
4-[Metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-nitro- benzoico ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dfJ) : 7,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6,88 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2, 44-2, 34 (m, 6H) , 1, 50-1, 34 (m, 15 H) .
4-[Metil- (2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-nitro-
benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dg) : 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,00 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 6,88 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H), 3, 58-3, 50 (m, 6H) , 3,01 (s, 3H) , 2,47-2,38 (m, 6H) , 1,44 (s, 9H) . 4 -(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro-benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 7,64 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=2, 7 Hz, 1H) , 6,91 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 7 Hz, 1H) , 3,59 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,86 (m, 2H), 1,44 (s, 9H) .
Exemplo 7
Preparação de 4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-nitro-éster terc-butil ácido benzoico
Para uma solução de 2-dimetilaminoetanol (6,67 mL,
64,8 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL) , potássio terc-butóxido (6,66 g, 59,4 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada a O0C por 1 hora, então 4-flúor-2- nitro-éster terc-butil ácido benzoico (10 g, 41,5 mmol) foi 15 lentamente vertido em tetrahidrofurano anidro (50 mL) . Após 2 horas a 0°C, a mistura foi colocada em água (1 L) e extraída com acetato de etil (4x200 mL) . A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporadas. O material bruto foi 20 purificado por cromatografia flash, utilizando 33% de diclorometano-metano NH4OH 9:1: 0,01 como eluente, para render o composto intitulado (4,53 g) como óleo amarelo.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dí) : 7,81 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 4,21 (t, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 2,22 (s, 6H), 1,49 (s, 9H). Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
2-Nitro-4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-éster terc-butil ácido benzoico éster
IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dg) : 7,81 (d, J=8,8
Hz, IH) , 7,53 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 7,31 (dd, Jl = 8,8 Hz, J2=2, 6 Hz, IH) , 4,24 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,56 (m, 4H) ,
1,71 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
4-(l-Metil-piperidina-4-iloxi)-2-nitro-benzoíco ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,79 (d, J=8,8 Hz, IH) , 7,53 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 7,31 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=2, 6 Hz, IH) , 4,60 (m, IH) , 2,61 (m, 2H) , 2,26-2,15 (m, 5H) , 1,96 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .
Exemplo 8
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro ácido benzóico ácido hidroclorídrico
Mistura de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-éster terc-butil ácido benzoico (16,4 g, 51 mmol) e 37% HCl (100 20 ML) em 1,4-dioxano (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com 1,4-dioxano e seco sob vácuo a 45°C. O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo pálido (13,45 g, 87,5% de rendimento), e foi usada 25 na próxima etapa, sem qualquer necessidade de purificação. IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d(í) : 10/27 (bs, IH),
7,81 (d, J = 8,90 Hz, IH) , 7,40 (d, J = 2,69 Hz, IH), 7,24 ( dd, Jl = 8,90 Hz, J2 = 2,69 Hz, IH) , 4,13 (bs, 2H) , 3,55-
3,06 (bs, 6H), 2,83 (s, 3H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes
compostos:
4-[ (2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-nitro- benzóico ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 10/14 (bs, IH) , 7, 78 (d, J = 8,9 Hz, IH) , 7,11 (d, J = 2,6 Hz, IH) , 7,01 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = 2,6 Hz, IH), 3,83 (m, 2H), 3,24 (m, 2H ), 3,05 (s, 3H), 2, 83, 2, 82 (2s, 6H) .
4-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-2-nitro-benzóico ácido hidroclorídrico IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,03 (bs, IH) ,
10,19 (bs, IH), 7,76 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,10 (d, J=2,6 Hz, IH) , 7,01 (dd, Jl=8, 9 Hz, J2=2,6 Hz, IH) , 3,76 (m, 2H) ,
3,48 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 2,83 (d, J=5,0 Hz, 6H) , 1,12 (t, J=6,9 Hz, 3H).
4-(4-Etil-[1, 4] diazepan-l-il)-2-nitro-benzoíco ácido
hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,02 (bs, IH) , 9,86 (bs, IH), 7,78 (d, J=8,9 Hz, IH), 7,14 (d, J=2,6 Hz, IH) , 6,99 (dd, Jl=8,9 HZ, J2=2,6 Hz, IH) , 4,01-3,72 (m, 2H) , 3, 64-3, 43 (m, 4H) , 3,24-3, 03 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H) , 1.24 (t, J= 7,2 Hz, 3Η).
4-(4-Dimetilamino-piperidina-l-il)-2-nitro-benzoíco ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-de) : 13,03 (bs, IH) , 10,19 (bs, IH), 7,75 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,32 (d, J=2,6 Hz, IH) , 7,17 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2=2,7 Hz, IH) , 4,14 (m, 2H) , 3,39 (m, IH) , 2,92 (m, 2H) , 2,72 (d, J=5,0 Hz, 6H) , 2,08 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
4-[Metil-(l-metil-pirrolidina-3-il)-amino]-2-nitro- benzoico ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 12,97 (bs, IH) , 10,84, (bs, IH), 7,77 (d, Jl=8,9 Hz, IH), 7,19 (d, J=2,3Hz, IH) , 7,02 (d, J=8, 9 Hz, IH) , 5,02 (m, IH) , 3,8-2,95 (m, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 2,82 (d, J=4,7 Hz, 3H) , 2, 37-1, 97 (m, 2H) .
4-{[2-(Isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2- nitro-benzoíco ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-de) : 13,05 (bs, IH) , 9,90 (bs, IH), 7,78 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,12 (d, J=2,7 Hz, IH), 7,03 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2,7 Hz, IH) , 3,85 (m, 2H) , 3,60 (m, IH), 3,18 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) ,
1.25 (bs, 6H).
2-Nitro-4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)- benzoico ácido hidroclorídrico IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,07 (bs, IH) , 10,31 (bs, IH), 7,77 (d, J=9,0 Hz, IH), 7,34 (d, J=2,2 Hz, IH) , 7,19 (dd, Jl = 9, 0 Hz, J2=2,2 Hz, IH) , 4,12 (m, 2H) , 3, 56-3,26 (m, 3H) , 3,08 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) .
4-[(3-Dimetilamino-propil) -metil-amino]-2-nitro-
benzoíco ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,07 (bs, IH) ,
9,72 (bs, IH) , 7,76 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,03 (d, J=2,6 Hz, IH) , 6,93 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2,6 Hz, IH) , 3,51 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,77 (s, 6H) , 1,90 (m, 2H) .
4-[Metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-nitro- benzoíco ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,03 (bs, IH) , 9,85 (bs, IH) , 7,76 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,09 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 7,00 (dd, Jl = 9, 0 Hz, J2=2,6 Hz, IH) , 3,84 (m, 2H) ,
3,47 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 1,87-1, 63 (m, 5H) , 1,38 (m, IH) .
2-Nitro-4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-benzoico ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,39 (bs, IH) ,
10,14 (bs, IH), 7,93 (d, J=8,7 Hz, IH), 7,58 (d, J=2,6 Hz, IH) , 7,37 (dd, Jl = 8, 7 Hz, J2=2,6 Hz, IH) , 4,49 (m, 2H) , 3,7-3,55 (m, 4H), 3,13 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) . 4-[Metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-nitro- benzoico ácido hidroclorídrico ESI ( + ) MS: m/z 310 (MH+) .
4-(2-Dimetilamino-etóxi)-2-nitro-benzoíco ácido
hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d(J) : 9,92 (bs, IH) , 7, 93 (d, J=8, 7 Hz, IH) , 7,57 (d, J=2,5 Hz, IH) , 7,37 (dd, Jl=8,7 Hz, J2=2,5 Hz, IH), 4,50 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,87 (s, 6H) .
4-(l-Metil-piperidina-4-iloxi)-2-nitro-benzoíco ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-df?) : 13,52 (bs, IH) ,
9.95 (bs, IH) , 7,89 (m, IH) , 7,58 (m, IH) , 7,36 (m, IH) ,
4.95 (m, IH) , 3, 56-3, 02 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 2,37-1,78 (m, 4H).
4-(4-Metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro-benzoíco ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-dg) : 13,05 (bs, IH) ,
10,06 (bs, IH) , 7,79 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,16 (d, J=2,6 Hz, IH) , 6,99 (dd, Jl = 8,9 HZ, J2=2,6 Hz, IH), 4,0-3,7 (m, 2H) ,
3, 6-3, 4 (m, 4H) , 3,25-3,0 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2,19 (m, 2H) .
Exemplo 9
Preparação de 2-amino-4-(4-metil-piperazina-l-il)- éster terc-butil ácido benzoico éster
A mistura de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- benzóico ácido terc-butil éster (13,3 g, 41,5 mmol) cicloexeno (45 mL) , etanol (300 mL) e 10% Pd/C (0,4 g) foi agitada a 80°C durante 7 horas. Adicionalmente 10% de Pd/C foi adicionado (0,9 g) e a mistura foi agitada a 80°C por mais 4 horas. A reação foi filtrada em celite e lavada 5 cuidadosamente com etanol, e o filtrado foi evaporada a seco rendendo o composto intitulado como um sólido amarelo pálido (11,5 g, 95% redimento).
IH-NMR (400 MH z) , δ (ppm, DMSO-d5) : 7,47 (d, J=9, 0Hz, IH), 6,40 (bs, 2H), 6,18 (dd, Jl=9,0Hz, J2=2,4Hz, IH), 6,11 (d, J=2, 4Hz, IH) , 3,16 (m, 4H) , 2,41 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) ,
1,49 (s, 9H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
2-Amino-4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] - benzoico ácido terc-butil éster
ESI (+) MS: m/z 294 (MH+).
2-Amino-4-piperidina-l-ilmetil-ácido benzoico metil
éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dí) : 7,62 (bd, J=8,3 Hz, IH) , 6,72 (m, IH) , 6,60 (bs, 2H) , 6,47 (bd, J=8,3 Hz, IH) , 3,76 (s, 3H) , 3,30 (s, 2H) , 2,30 (m, 4H) , 1,49 (m, 4H) , 1,38 (m, 2H) .
2-amino-4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)- benzoico ácido terc-butil éster IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6-) : 7,46 (d, J=9,0 Hz, 1Η), 6,39 (bs, 2Η), 6,18 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,3 Hz, IH), 6,12 (d, J=2, 3 Hz, IH) , 3,69 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 2,65- 2,5 (m, 5H), 1,88 (m, 2H) , 1,71 (m, 4H), 1,49 (s, 9H) , 1,44 (m, 2H).
2-Amino-4-[ (3-dimetilamino-propil)-metil-amino] benzoico ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,45 (d, J=9,0 Hz, IH) , 6,36 (bs, 2H) , 5,99 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2,6 Hz, IH) , 5,86 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 3,31 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2, 22 (m, 2H) , 2,15 (s, 6H) , 1,62 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .
Exemplo 10 Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-
(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzoico ácido terc-butil éster
Para uma solução de 2-amino-4-(4-metil-piperazina-l-
il) -éster terc-butil ácido benzoico (11,5 g, 39,5 mmol) em diclorometano (340 mL) foram adicionados tetrahidro-pirano- 4-ona (4,5 ML, 49,3 mmol), ácido trifluoracético (8,2 mL) e tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (15,57 g, 59,2 20 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, em seguida, lavada com ácido clorídrico 0,5N, com 0,5N NaOH e com uma solução saturada de NaHC03. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporadas rendendo o composto intitulado como um amarelo pálido 25 sólido (13,3 g, 90% de rendimento). IH-NMR ( 400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 7 ,72 (d, J= 7, 7Hz, IH ) , 7,58 (d, J=9,IHz, IH) , 6,20 (dd, Jl= 9,IHz, J2=2, 2Hz, IH ) , 6,08 (d, J=2,2Hz, IH) , 3,85 (m, 2H) , 3,70 (m, IH) , 3, 50 (m, 2H) , 3,27 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , . 2,26 (bt, 3H) , 1, 96 (m, 2H), 1,51 (s, 9H) , 1,39 (m, 2H) . Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
4-Nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ácido benzoico etil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8,05 (d, J=8,8
Hz, IH), 7,92 (bd, IH) , 7,56 (d, J=2,2 Hz, IH) , 7,34 (dd, J=7, 33 Hz, IH) , 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 3,85 (m, 3H) , 3,53 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) , 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H) .
4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)- benzoico ácido terc-butil éster
ESI ( + ) MS: m/z 378 (MH+) .
4-Piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)- benzoico ácido metil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-de) : 7, 92-7, 60 (m,
2H), 7, 03-6, 48 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H), 3,80 (bs, 3H) , 3,30 (m, 2H) , 3,67 (m, IH) , 3,49 (m, 2H) , 2,31 (4H), 1,97 (m, 2H), 1,85-1,30 (m, 8H).
4-(4-Pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzoico ácido terc-butil éster trifluoracetato
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 9,95 (bs, 1Η) ,
7,72 (bd, J=I1I Hz, IH) , 7,59 (d, J=9,0 Hz, IH), 6,23 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2,3 Hz, IH), 6,10 (d, J=2,3 Hz, IH) , 3,97 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 3,70 (m, IH) , 3,50 (m, 4H) , 3,30 (m, IH), 3,07 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,12-1,79 (m, 8H) , 1,64 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,40 (m, 2H).
4- [ (3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-
(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoico ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-de) : 7,70 (bd, J=7, 4 Hz, IH) , 7,54 (d, J=9,0 Hz, IH) , 5,99 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,3 Hz, IH), 5,79 (d, J=2,3 Hz, IH), 3,86 (m, 2H), 3,62 (m, IH), 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,28 (m, 15 2H) , 2,18 (bs, 6H) , 1,97 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) , 1,39 (m, 2H) .
3-(Tetrahidro-piran-4-ilamino)-ácido isonicotinico metil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8,41 (s, IH) , 7, 84 (d, J=5, IHz, IH) , 7,57 (d, J=5,lHz, IH) , 7,29 (bd, J=I,9 Hz, IH), 3, 89-3, 82 (m, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H) .
3-(2-Metóxi-l-metil-etilamino)-ácido isonicotinico metil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8,36 (s, IH) , 7,82 (d, J= 5, IHz, 1Η) , 7,56 (d, J=5,lHz, IH) , 7,43 (bd, J=8, 4 Hz, IH) , 4,02 (m, IH) , 3,84 (s, 3H) , 3,43 (m, 2H) ,
3,31 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Exemplo 11 Preparação de 4-nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- ácido benzoico
4-Nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-etil ester
ácido benzoico (11,2 g, 38 mmol) foi dissolvido em 200 mL de etanol a 60°C, em seguida, foi adicionado 2N NaOH (40 10 mL, 80 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 4 horas e, em seguida, o solvente removido sob pressão reduzida. O residuo foi absorveu 200 mL de água e a mistura trouxe um pH ácido 2N HCl (35 mL) . 0 precipitado sólido amarelo foi filtrado, lavado com água e secas em estufa a 40°C rendendo 15 o composto intitulado (9,3 g) .
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,49 (bs, IH) , 8,17 (bd, IH) , 8,04 (d, J = 8,7 Hz, IH) , 7,54 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,32 (dd, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,2 Hz, IH), 3,90-3,78 (m, 3H), 3,54 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes
compostos:
4-piperidina-l-ilmetil-2-(tetra-hidro-pirano-4- ilamino)-benzóico ácido hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d(J) : 12,60 (bs, IH) , 10,71 (bs, IH) , 7,91 (bs, IH) , 7,80 (d, J = Hz 7.9, IH) , 7,15 (m, 1Η) , 6,66 (m, 1Η) , 4,04 (bs, 2Η) , 3,88 (m, 2Η) ,
3,73 (m, 1Η) , 3,50 (m, 2Η) , 3,0-2,6 (m, 4Η) , 2,00 (m, 2Η) , I,9-1,6 (m, 6Η), 1,41 (m, 2Η).
4-dimefcilaminometil-2-nitro-benzóico IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 7,84 (m, IH) ,
7,79 (d, J = 7,9 Hz, IH) , 7,69 (bd, J = 7,9 Hz, IH) , 3,66 (bs, 2H), 2,27 (s, 6H).
3-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-ácido isonicotinico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,30 (bs, IH) , 8, 37 (s, IH) , 7,84 (d, J = 5,1Hz, IH) , 7,58 (d, J = 5,1Hz, IH) , 7,52 (bs, IH) , 3,91-3,79 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,43 (m, 2H) .
3-(2-metoxi-l-metil-etilamino)-ácido isonicotinico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,33 (s, IH) , 7, 83 (d, J = 5, IHz, IH) , 7,60 (d, J = 5,1Hz, IH) , 7,58 ( bs, IH), 3,99 (m, IH), 3,41 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 12
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-
[(fcetrahidro-pirano-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- éster terc-butil ácido benzoico éster
Para uma solução de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- (tetrahidro-pirano-4-ilamino)-ácido éster terc-butil ácido benzoico éster (13,3 g, 35,4 mmol) em diclorometano seco (350 mL) , sob argônio, a 0°C, foram adicionados trietilamina (7,5 mL, 53,1 mmol) e trifluor anidrido acético (6,5 mL, 46,1 mmol) . A mistura foi agitada por 20 minutos a 0°C, depois água (350 mL) foi lentamente vertida. As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com 5 salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. O residuo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando diclorometano/etanol 95:5 como o eluente, dando 12,1 g do composto intitulado como um sólido amarelo (73% de rendimento) .
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,83 (d, J=9,0Hz,
IH) , 7,06 (dd, Jl = 9, 0 Hz, J2=2,5 Hz, IH) , 6,82 (J=2,5Hz, IH) , 4,48 (m, IH), 3,85 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 6H), 2,49 (m, 4H) , 2,26 (bs, 3H) , 2,0 (m, IH) , 1,59 (m, IH) , 1,51 (m, IH), 1,46 (s, 9H), 1,03 (m, IH).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes
compostos:
4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -2- [ (tetrahidro- pirano-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-éster terc-butil ácido benzoico éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-de) : 7,80 (d, J=9,lHz,
IH), 6,79 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,6 Hz, IH), 6,51 (d, J=2,6 Hz, IH) , 4,48 (m, IH) , 3,86 (m, IH) , 3,79 (m, IH) , 3,52 (m, 2H) , 3,41-3,25 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,5-2,35 (m, 2H) ,
2,21 (s, 6H) , 1,98 (m, IH) , 1, 64-1, 45 (m, 3H) , 1,44 (s,
9H) . 4-(4-Pirrolidina-I-il-piperidina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzoico ácido terc-butil éster
ESI ( + ) MS: m/z 526 (MH+).
4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-
[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzoico ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 7,79 (d, J=9,lHz, IH) , 6,79 (dd, Jl = 9,lHz, J2=2,6 Hz, IH) , 6,52 (d, J=2,6 Hz, IH) , 4,48 (m, IH) , 3,87 (m, IH) , 3,79 (m, IH), 3,51- 3,32 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,99 (m, IH), 1,70-1,46 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,03 (m, IH).
Exemplo 13
Preparação de 4-nitro-2-[(tetrahidro-pirano-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-ácido benzoico
Para 30 mL de anidrido trifluoracetico foi adicionado 4-nitro-2-(tetra-hidro-pirano-4-ilamino)-ácido benzoico
(9,1 g, 34,2 mmol) em pequenas porções, em temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente 20 durante 1 hora, e evaporada a seco. 0 resíduo (óleo castanho), foi tratado com 200 mL de água e agitado vigorosamente durante 3 horas em temperatura ambiente. 0 sólido branco formado foi filtrado, lavado com água e seco em estufa a 40°C rendendo o composto intitulado (11,8 g).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,52 (bs, IH) , 8,45 (dd, Jl=8, 5 Hz, J2=2,3 Hz, IH) , 8,32 (d, J=2,3 Hz, IH) , 8,26 (d, J=8, 5 Hz, IH) , 4,58 (m, IH) , 3,84 (m, 2H) ,
3,45-3,2 (m, 2H), 1,98 (m, IH), 1,59 (m, IH), 1,49 (m, IH), 1, 14 (m, IH) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes
compostos:
4-piperidina-l-ilmetil-2-[(tetrahidro-pirano-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino] -ácido trifluoracetato
benzoico
ESI (+) MS: m/z 415 (MH+).
3- [ (Tetrahidro-piran-4-il) -(2,2 ,2-trif luoracetil) - amino]-ácido isonicotinico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-der) : 8,88 (d, J=5,0 Hz, IH) , 8,77 (s, IH) , 7,94 (d,J=5,0 Hz, IH) , 4,57 (m, IH) , 3, 84 (m, 2H), 3,41 (m, 2H) , 1,95 (m, IH) , 1,60 (m, IH) ,
1, 47 (m, IH) , 1,08 (m, IH) .
3-[ (2-Metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-ácido isonicotinico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 8, 84, 8, 80 (2d, J= 5, 0 Hz, IH) , 8, 69, 8, 62 (2s, IH) , 7, 90, 7, 84 (2d, J=5,0 Hz, IH), 4,82, 4,54 (2m, IH), 3,47-3,11 (m, 5H), 1,17, 0,87 (2d, J=7,0 Hz, 3H), mistura de rotâmeros.
Exemplo 14 Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [(tetrahidro-pirano-4-il) -(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- trifluoracetato benzoico
Mistura de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-
[(tetrahidro-pirano-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- éster terc-butil ácido benzoico (12,1 g, 25,7 mmol), ácido 5 triflúor acético (48,5 mL) e diclorometano (195 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram, então, evaporados, o resíduo retomado com éter dietílico e evaporado novamente. O procedimento foi repetido 5 vezes e, em seguida, o sólido foi triturado com 10 éter dietílico, filtrado e seco em estufa a 40°C rendendo o composto intitulado como um sólido castanho pálido (13,4
g) ·
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 12,78 (bs, IH) ,
9,74 (bs, IH), 7,93 (d, J=8,8 Hz, IH) , 7,13 (dd, Jl = 8,8 Hz, J2=2, 5 Hz, IH) , 6,98 (d, J=2,5 Hz, IH) , 4,49 (m, IH) , 4,11 (m, 2H) , 3,84 (m, 2H) , 3,6-3,0 (m, 8H) , 2,89 (s, 3H), 1,98 (m, IH), 1,59 (m, IH), 1,53 (m, IH) , 1,08 (m, IH) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
4-[(2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-2-[(tetrahidro-
pirano-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-trifluoracetato benzoico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 12,56 (bs, IH) ,
9,49 (bs, IH) , 7,88 (d, J=8,9 Hz, IH) , 8,92 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2, 6 Hz, IH) , 6,63 (d, J=2,6 Hz, IH) , 4,49 (m, IH) , 3,9- 3,2 (m, 8Η) , 3,02 (s, 3Η) , 2,85 (s, 6Η) , 1,98 (m, 1Η) ,
1, 62-1, 49 (m, 2Η) , 1,08 (m, 1Η) .
4-(4-Pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- ácido benzoico trifluoracetato
ESI ( + ) MS: m/z 470 (MH+) .
4- [ (3-Dimetilamino-propil) -metil-amino] -2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- ácido benzoico trifluoracetato
ESI( + ) MS: m/z 432 (MH+).
Exemplo 15
Preparação de 2,4-difluor-éster terc-butil ácido benzoico.
Para uma solução de ácido 2,4-diflúorbenzoico (5g, 15 31,62 mmol), em uma mistura de diclorometano (100 mL) e t- BuOH (50 ml) foram adicionadas (BOC)2O (13,8 g, 63,24 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (1,16 g, 9,49 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas depois diluida com diclorometano e lavada duas vezes com a solução 20 saturada IN HCl, NaHCO3, água (3 vezes) e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para render o composto intitulado (5,70 g, 84%), como um óleo amarelado.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,91 (m, IH) , 7, 36 (m, IH) , 7,20 (m, IH) , 1,53 (s, 9H) . Exemplo 16
Preparação de 4-flúor-2-((S)-2-metoxi-l-metil- etilamino)-éster terc-butil ácido benzoico
Uma mistura de 2,4-difluor-éster terc-butil ácido 5 benzoico (30 g, 140,05 mmol) e (S)-2-metoxi-l-metil- etilamina (100 mL) foi agitada durante 2 dias a 65°C. Uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (3 vezes) . A fase orgânica foi lavada com água duas vezes, em seguida, com salmoura, seca 10 sobre sulfato de sódio filtrada e evaporada até obter um bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com exano/acetato de etila 9:1. O composto intitulado (33,38 g, 84%) foi obtido como óleo.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,87 (d, J= 7,80 Hz, IH) , 7,80 (t, J = 7,19 Hz, IH) , 6,60 (dd, Jl = 13/05 Hz, J2 = 2,44 Hz, IH) , 6,36 (m, IH) , 3,80 (m, IH) , 3,40 (d, J = 4, 76 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) , 1,17 (d, J = 6,58 Hz, 3H).
Operando de modo análogo ao descrito acima, foram obtidos os seguintes compostos:
4-flúor-2-((R)-2-metoxi-l-metil-etilamino)-éster terc-butil ácido benzoico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,87 (d, J = 7,80 Hz, IH) , 7,80 (t, J = 7,19 Hz, IH) , 6,60 (dd, Jl = 13/05 Hz, J2 = 2,44 Hz, IH) , 6,36 (m, IH) , 3,80 (m, IH) , 3,40 (d , J = 4,76 Hz, 2Η) , 3,30 (s, 3Η) , 1,53 (s, 9Η) , 1,17 (d, J = 6,58 Hz, 3Η).
4-flúor-2-(2-metoxi-etilamino)-éster terc-butil ácido benzoico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 7,89 (t, J= 5,00
Hz, IH) , 7, 8 0 (t, J=7, 07 Hz, IH), 6,56 (dd, Jl = 12,80 Hz, J2 = 2,56 Hz, IH) , 6,37 (m, IH) , 3,55 (t, J = 5,37 Hz, 2H) ,
3,33 (m, 2H), 3,29 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) .
Exemplo 17 Preparação do 4-flúor-2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-éster terc-butil ácido benzoico
Uma solução de 4-flúor-2-((S)-2-metoxi-l-metil- etilamino)-éster terc-butil ácido benzoico (1,54 g, 5,44 15 mmol) em diclorometano (30 ML) foi resfriada de 0o a 5°C. Trietilamina (1,11 ML, 8,16 mmol) e trifluoracetico anidrido (1,15 mL, 8,16 mmol) foram adicionados. Após 3 horas de 0o a 5°C, a mistura foi lavada com NaHCO3 solução saturada, a água e a salmoura. A camada orgânica foi seca 20 sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para render o composto intitulado como óleo amarelado (2g, 99%).
IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0-dfJ) : (mistura de tautômeros) 8,07 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,29 (dd, Jl = 9,39 Hz, J2 = 2,68 Hz, IH), 4,83 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,30 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 0,86 (d, 3H) . Operando de modo análogo ao descrito acima, foram obtidos os seguintes compostos:
4-flúor-2-[((R)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-éster terc-butil ácido benzoico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dg) : (mistura de
tautômeros) 8,07 (m, IH) , 7,53 (m, IH) , 7,29 (dd, Jl = 9.39 Hz, J2=2,68 Hz, IH) , 4,83 (m, IH) , 3,44 (m, IH) , 3,30 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 0,86 (d, 3H) .
4-Flúor-2-[(2-metóxi-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-benzoico ácido terc-butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,07 (m, IH) ,
7,50 (m, IH), 7,41 (dd, Jl=9.39 Hz, J2=2,56 Hz, IH), 4,28 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,38 (m, IH), 3,18 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Exemplo 18
Preparação de 2-[( (S)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-ácido éster terc-butil ácido benzoico
Uma solução de 4-flúor-2-[((S)-2-metoxi-l-metil- 20 etil)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-éster terc-butil ácido benzoico (2 g , 5,28 mmol) e N-metilpiperazine (5,86 ML, 52,8 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi agitada por 7 dias a 60°C. A solução foi, então, evaporado, NaHC03 solução saturada e foi adicionada à mistura extraída com 25 diclorometano (3 vezes). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para obter um bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano- metanol 93:7) . 0 composto intitulado (2,04 g, 84%) foi obtida como sólido amarelado.
IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d(j) : (mistura de tautômeros) 7,81 (d, J = 9,15 Hz, IH) , 7,06 (dd, Jl = 9,15 Hz, J2 = 2,56 Hz, IH) , 6,79 (d, J = 2,56 Hz, IH) , 4,80 (m, IH) , 3,39 (m, 2H) , 3, 34-3,28 (m, 7H) , 2,55 (m, 4H) , 2,29 (bs, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 0,83 (d, 3H) .
Operando de modo análogo ao descrito acima, foram obtidos os seguintes compostos:
2-[((R)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-éster terc-butil ácido benzoico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d(j) · (mistura de tautômeros) 7,81 (d, J=9,15 Hz, IH) , 7,06 (dd, Jl = 9,15 Hz, J2=2, 5 6 Hz, IH) , 6,79 (d, J=2,56 Hz, IH) , 4,80 (m, IH) , 3,39 (m, 2H) , 3, 34-3,28 (m, 7H) , 2,55 (m, 4H) , 2,29 (bs, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 0,83 (d, 3H) .
2-[(2-Metóxi-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-4- (4-metil-piperazina-l-il)- benzoico ácido terc-butil éster IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dí) : (mistura de tautômeros) 7,83 (d, J=9,02 Hz, IH) , 7,05 (dd, Jl = 9,02 Hz, J2=2, 68 Hz, IH) , 6,86 (d, J=2,68 Hz, IH) , 4,31 (m, IH) , 3,55 (m, IH) , 3,40 (m, 1Η) , 3,32 (m, 4Η) , 3,25 (m, 1Η) ,
3,21 (s, 1Η) , 2,44 (t, J=5,12 Hz, 4Η) , 2,22 (bs, 3Η) , 1,46 (s, 9Η).
4-[(2-Dimetilamino-etil)-meti1-amino]-2-[(2-metóxi- etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzoico ácido terc- butil éster
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 7,81 (d, J=8,9 Hz, IH) , 6,78 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2,8 Hz, IH) , 6,60 (d, J=2, 8 Hz, IH), 4,40-4,31 (m, IH), 3,59-3, 39 (m, 4H), 3,23 (s, 3H) , 3,22-3,15 (m, IH) , 3,00 (s, 3H) , 2,40 (m, 2H) ,
2, 19 (bs, 6H), 1,46 (s, 9H) .
Exemplo 19
Preparação de 2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-ácido trifluoracetato benzoico
Para uma solução de 2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- éster terc-butil ácido benzoico (2,03 g, 4,42 mmol) em diclorometano (15 ML) de ácido trifluoracético (3,4 ML, 20 44,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas, em seguida, a solução foi evaporada rendendo o composto intitulado, como óleo, que foi usado na próxima etapa, sem qualquer necessidade de purificação.
IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0-d<?) : (mistura de tautômeros) 12,10 (bs, IH) , 9,74 (bs, IH) , 7,90 (d, J=8,90 Hz, IH) , 7,15 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,56 Hz, IH) , 6,89 (d, J=2, 5 6 Hz, IH) , 4,76 (m, IH) , 4,03 (t, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H) , 2,88 (bs, 3H) , 0,85 (d, 3H).
Operando de modo análogo ao descrito acima, foram obtidos os seguintes compostos:
2-[( (R) -2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- trifluoracetato benzoico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dfS) : (mistura de tautômeros) 12,10 (bs, IH) , 9,74 (bs, IH) , 7,90 (d, J=8,90 Hz, IH) , 7,15 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,56 Hz, IH) , 6,89 (d, J=2, 5 6 Hz, IH) , 4,76 (m, IH) , 4,03 (t, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 15 3, 37 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H) , 2,88 (bs, 3H) , 0,85 (d, 3H).
2-[(2-Metóxi-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-ácido benzoico trifluoracetato
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dí;) : (mistura de tautômeros) 12,76 (bs, IH) , 9,73 (bs, IH) , 7,91 (d, J=8,78 Hz, IH) , 7,10 (dd, Jl = 8,78 Hz, J2=2,68 Hz, IH) , 7,01 (d, J=2, 68 Hz, IH) , 4,15 (m, IH) , 4,04 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) ,
3,42 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) ,
3,14 (m, 2H) , 2,86 (bs, 3H) .
4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-[(2-metóxi- etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzoico ácido
hidroclorídrico
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d5) : 12,59 (bs, IH) , 10,00 (bs, IH) , 7,88 (d, J=8,9 Hz, IH) , 6,92 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2,8 Hz, IH), 6,74 (8d, J=2,8 Hz, IH), 4,18 (m, IH),
3,79 (m, 2H) , 3,56 (m, IH) , 3,47-3,36 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,84 (bd, 6H).
Exemplo 20
Preparação de N-(5-benzenesulfbnil-lH-indazol-3-il)- 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida [(I)i
R1=R2=R3=H, R = fenil, Ar=4-(4-metil-piperazina- l-il)-2- nitro-fenil], cpd. 4
4-(4-Metil-piperazina-l-il)-2-nitro-ácido benzoico (5,54 g, 18,37 mmol) em tetrahidrofurano seco (100 mL) foi tratado com 0,070 mL de N,N-dimetilformamida seguido por cloreto de tionilo puro (5,5 mL, 76,43 mmol) e refluído por 20 três horas. Os voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e o sólido foi repetidamente retomado com tolueno anidro (100 mL x 3) e evaporado. O bruto amarelo de ácido clorídrico obtido foi completamente seco sob vácuo, à temperatura ambiente, em seguida, suspenso em tetraidrofurano seco (100 mL) e tratados com uma suspensão de 5-Benzenosulfonil-indazol-3-ilamina (2,11 g, 7,71 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (6,3 mL, 36,74 mmol). A mistura 5 de reação foi agitada 60°C (temperatura do óleo de banho) durante 22 horas. A solução limpida resultante foi resfriada a temperatura ambiente e os materiais voláteis foram removidos por evaporação. O residuo foi tratado com tetrahidrofurano (100 mL) , metanol (100 mL) e 2N NaOH (30 10 mL) . Após agitação em temperatura ambiente por duas horas, os solventes orgânicos foram removidos por evaporação. A fase aquosa foi ajustada a um pH 7,5 e extraída por diversas vezes com diclorometano. Um sólido esbranquiçado presente entre as camadas orgânica e aquosa que não pode 15 ser dissolvido com diclorometano foi filtrado rendendo 0,4 g do produto bruto. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporado dando 4,2 g do bruto produto. Purificação de ambos os sólidos filtrados e do extrato orgânico por cromatografia flash sobre sílica 20 gel (eluente: diclorometano/metanol/33% NH4OH em 9:1: 0,1 taxa) rendeu 0,9g de 5-Benzenosulfonil-indazol-3-amina recoberto e 1,71 g de composto intitulado como um sólido amarelo (43% de rendimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dff) : 13,27 (bs, IH), 11,19 (bs, IH) , 8,61 (m, IH) , 7,91 (m, 2H) , 7,79 (dd, Jl=8, 90 Hz, J2 = l, 8 3 Hz, IH) , 7,57-7, 72 (m, 5H) , 7,47 (d, J=2, 5Hz, IH) , 7,27 (dd, Jl=9,15 Hz, J2=2,5 Hz, IH) , 2,36 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-nitro-benzamida [ (I) , Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(4- metil-piperazina- 1-il)-2-nitro-fenil], cpd. 6
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d<j) : 13,35 (bs, IH) ,
11,24 (bs, IH), 8,65 (m, IH) , 7,92 (m, IH) , 7,77-7,61 (m, 5H) , 7,49 (m, IH) , 7,30 (m, IH) , 3,39 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) .
N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4-(4-metil-
piperazina-l-il) -benzamida [(I), Rl=R2=R3=H, R = fenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)fenil], cpd. 1 IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-de) : 13,26 (bs, 1Η) , 10,78 (bs, IH), 8,59 (m, IH) , 8,02 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H) , 7,81 (d, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, IH), 7,70-7,58 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-flúor-2-nitro-benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorfenil, Ar=4-flúor-2-nitrofenil], cpd. 214
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,41 (bs, IH) ,
11,51 (bs, IH) , 8,74 (m, IH) , 8,16 (m, IH) , 8,01 (m, IH) , 7,95 (m, IH) , 7,83 (m, IH), 7,74-7,63 (m, 4H) .
Exemplo 21
Preparação do 2-amino-N-(5-Benzenosulfonil-lH-
indazol-3-il) -4- (4-metil-piperazina-l-il) -benzamida
[ (I) ,R1=R2=R3=H, R = fenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il) - 2-amino-fenil], cpd. 7
20
N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida (1,71 g, 3,29 mmol) foi suspenso em uma mistura de tetrahidrofurano (17 mL), etanol (33 mL), água (25 mL) e cicloexeno (17 mL), tratado com 10% de paládio sobre carbono e agitado sob refluxo. Após duas 5 horas, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada sobre lavagem por celite com tetrahidrofurano. A evaporação do filtrado e a purificação do produto bruto por cromatografia flash sobre silica gel (eluente: diclorometano/metanol/33% NH4OH em relação 95:5:1) rendeu 10 1,39 g do composto intitulado como um pó amarelo (86% de rendimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d5) : 13,17 (bs, IH) ,
10,36 (bs, 2H) , 8,45 (bs, IH) , 7,92 (m, 2H) , 7,77 (dd, Jl = 8,78 Hz, J2 = l,70 Hz, IH) , 7,73 (d, J=9,03 Hz, IH) , 7,55- 7, 67 (m, 4H) , 6,57 (bs, 2H) , 6,26 (dd, Jl = 9,03 Hz, J2=2,32 Hz, IH), 6,19 (d, J=2, 32 Hz, IH) , 3,21 (m, 4H) , 2,42 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH-
indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [ (I) , Rl=R2=R3=H, R=3 ,5-difluorfenil, Ar=4- (4-metil-piperazina-
l-il) -2-amino-fenil], cpd. 9 IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-df?) : 13,25 (bs, IH)
10,41 (bs, IH) , 8,54 (m, IH) , 7,89 (m, IH), 7, 79-7,59 (m
5H) , 6,60 (bs, 2H) , 6,28 (m, IH) , 6,22 (m, IH) , 3,24 (m,
4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) .
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]- benzamida [(I), Rl = R2 = R3 = H, R = 3,5-dif luorf enil, Ar=4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-amino-fenil], cpd. 215
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dff) : 13,20 (bs, IH) , 10,28 (bs, IH), 8,52 (m, IH) , 7,87 (dd, Jl=8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7, 74-7, 70 (m, 3H) , 7,65 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,62
(m, IH) , 6,59 (bs, 2H) , 6,05 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,4 Hz
IH) , 6,96 (d, J=2, 4 Hz, IH) , 3,44 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H)
2,45-2,35 (m, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,39 (m, 2H).
20
Exemplo 22
Preparação de LH-pirrolo-2-carboxilico [2- (5- Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil] -amida [(I),Rl = R2= R3 = H, Ar = 2 -[(LH-pirrolo-2-carbonil) amino]-4-(4-metil-piperazina-l- il)-fenil, R = fenil], cpd. 33
5
2-Amino-N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4- (4- metil-piperazina-l-il)-benzamida (245 mg, 0,5 mmol) foi suspenso em diclorometano (10 mL), tratado primeiro com N, N-diisopropiletilamina puro (0,35 mL, 2 mmol), em seguida, com sólido lH-pirrol-2-carbonil cloreto (258 mg, 2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente pernoitando e tratada adicionalmente com cloreto de ácido (258 mg) e N, N-diisopropiletilamina (0,35 mL) . Após duas horas o solvente foi removido sob pressão reduzida e o bruto foi retomado com tetrahidrofurano (30 mL) e tratados com 2N NaOH (10 mL) . Após agitação o solvente foi retirado e o sólido foi filtrado e lavado cuidadosamente com água. 0 óleo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluente: etil acetate/metanol/aq.33% NH4OH em 9:1:0,1 taxa) para render 60 mg do composto intitulado.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,35 (bs, IH) ,
12,44 (s, IH) , 11,74 (bs, IH) , 10,98 (s, IH) , 8,61 (d, J=LlO Hz, 1Η), 8,39 (d, J=2,56 Hz, IH) , 8,07 (d, J=9,15 Hz, IH) , 7, 93-7, 97 (m, 2H) , 7,85 (dd, Jl = 8,90 Hz, J2 = l,70 Hz, IH) , 7,69 (d, J=8, 90 Hz, IH) , 7,65 (m, IH) , 7,58 (m, 2H) , 7,01 (m, IH), 6,76 (m, IH) , 6,73 (m, IH) , 6,17 (m, IH) , 3,35 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,25 (s, 3H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
(S)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxilico [2-(5- Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil] -amida [ (I) ,R1=R2=R3=H, Ar = 2- [((S)-tetrahidro-furano-2-carbonil)amino]-4-(4-metil- piperazina-l-il) - fenil, R= fenil], cpd. 36
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dg) : 13,34 (bs, IH) , 15 12,16 (bs, IH) , 10,90 (bs, IH) , 8,59 (bs, IH) , 8,34 (d, J=2,43 Hz, IH) , 8,02 (d, J=9,15 Hz, IH) , 7,95 (m, 2H) , 7,84 (dd, J=8, 90 Hz, J=I.82 Hz, IH) , 7,64-7,71 (m, 2H) , 7,58- 7,64 (m, 2H), 6,79 (dd, Jl=9,15 Hz, J2=2,44 Hz, IH), 4,41 (dd, Jl = 8, 4IHz, J2 = 4,88 Hz, IH) , 4,01 (m, IH) , 3,82 (m, 20 IH), 3,34 (m, 4H) , 2,52 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,21 (m, IH), 1, 99-2,09 (m, IH), 1, 80-1, 94 (m, 2H) .
lH-Pirrol-3-ácido carboxilico [2-(5-Benzenosulfonil- lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil-piperazina-l-il)- fenil]-amida [ (I) ,Rl=R2=R3=H, Ar = 2-[(IH- pirrol-3- carbonil)amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-fenil, R=
fenil], cpd. 39
1-(toluene-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-carbonil
clorídrico foi utilizado.
ESI (+) MS: m/z 584 (MH+).
Exemplo 23
Preparação de N- (5-benzenesulfbnil-lH-indazol-3-il)- 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida [(I),R1=R2=R3=H, Ar=4-(4- metil-piperazina-l-il)- 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil, R= fenil], cpd. 10
2-Amino-N-(5-benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4- (4- metil-piperazina-l-il)-benzamida (245 mg, 0,5 mmol) foi dissovido em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoracetico (0,77 mL, 10 mmol), tratado primeiro com tetrahidro-piran-
4-ona (0,055 mL, 0,6 mmol) e depois com tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (197 mg, 0,75 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então adicionalmente cetona (0,055 mL, 0,6 mmol) e hidreto (2 porções: primeiro 197 mg e depois de duas horas 50 mg) foram adicionadas. Após adicional agitação durante a noite os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
Diclorometano foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluente: diclorometano/ metanol/33% de NH4OH na relação 10 95:5:1) proporcionando 186 mg do produto ainda contendo algumas impurezas. Outras purificações por HPLC preparativa (método básico) deu 80 mg do composto intitulado.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d&) : 13,22 (bs, IH) ,
10,44 (bs, IH), 8,41 (bs, IH), 8,29 (d, J=7,81Hz, IH), 7,95 (m, 2H) , 7,83 (m, 2H) , 7, 58-7, 70 (m, 4H) , 6,29 (dd, Jl = 9, 03 Hz, J2=2,0 7 Hz, IH) , 6,18 (d, J=2,07 Hz, IH) , 3,82-3, 88 (m, 2H) , 3,74 (m, IH) , 3,54 (m, 2H) , 3, 28-3, 32 (m, 4H) , 2,46 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil) -amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida [ (I) ,Rl = R2 = R3 =H, Ar = 4- [metil- (2-piperidina-l-il-etil) -amino] -2- (tetrahidro-piran- 4-ilamino)- fenil, R= 3,5-difluorfenil], cpd. 137 Ό
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dg) : 13,24 (bs, 1Η) ,
10,36 (bs, 1Η), 8,47 (m, IH), 8,33 (bd, J=7,3 Hz, IH), 7,90 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,81 (d, J=9,lHz, IH) , 7,72 5 (m, 2H) , 7,67 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) , 6,05 (m, IH) , 5,89 (m, IH) , 3,85 (m, 2H) , 3,66 (m, IH) , 3,54-3,45 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H) , 2,48-2, 37 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H) , 1,56-1,36 (m, 8H).
Exemplo 24 Preparação de 5-(3-flúor-benzenosulfonil)-1-tritil-
lH-indazol-3-ilamina [(XVI), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Rll =l-trifenilmetil]
Etapa_I^ 2 ,2 ,2-trif lúor-N- [5- (3-f lúor-
benzenosulfonil) -lH-indazol-3-il]-acetamida [(XXI), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil]
Uma suspensão de 5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-ilamina (15,35g, 52,69 mmol) em diclorometano seco (200 mL) foi tratada com anidrido trifluoracético (23 mL, 163,4 mmol) e agitada durante a noite em temperatura 20 ambiente. A solução foi evaporada, tratada com acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etil. Os extratos orgânicos combinados foram secados e evaporados. 0 sólido foi triturado com uma pequena quantidade de diclorometano e filtrado rendendo 18 g (88,3%) do composto intitulado com um pó branco.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,62 (bs, IH) ,
12,23 (bs, IH), 8,62 (m, IH), 7,90 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=l,83 Hz, IH) , 7, 80-7, 85 (m, 2H) , 7,73 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=0,73 Hz, IH), 7,70 (m, IH), 7,55 (m, IH).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2,2,2-triflúor- acetamida [(XXI) , R1=R2=R3= H, R= fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,57 (bs, IH) ,
12,21 (bs, IH) , 8,59 (m, IH) , 7, 98-7, 92 (m, 2H) , 7,84 (m, IH) , 7, 73-7, 57 (m, 4H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2,2,2-triflúor-acetamida [(XXI), R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorfenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (v) : 13,63 (bs, IH) , 12,22 (bs, IH), 8,63 (m, IH) , 7,95 (d, Jl=8,9 Hz, J2=l,8 Hz, IH) , 7,76-7,71 (m, 3H), 7,64 (m, IH).
2,2,2-Triflúor-N-[5-(3-flúor-5-metóxi- Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- acetamida [(XXI),
Rl=R2=R3=H, R=3-flúor-5-metóxifenil]
ESI( + ) MS: m/z 418 (MH+). Etapa_2^_ 2 ,2 ,2-trif lúor-N- [5- (3-flúor-
benzenesulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3-il- acetamida [(XXII), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Rll =l-trifenilmetil]
2.2.2-Triflúor-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH-
indazol-3-il]-acetamida, (17,93 g, 46,33 mmol) em diclorometano seco (300 mL) foi tratado com clorotrifenilmetano (14,22 g, 50,96 mmol) e trietilamina (14,2 mL, 102 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por dois dias, a reação foi lavada com uma solução de 10 NH4Cl, secada e evaporada. 0 óleo bruto foi utilizado tal como na etapa seguinte, sem qualquer necessidade de purificação.
ESI (+) MS: m/z 630 (MH+).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-(5-Benzenosulfonil-l-tritil-lH-indazol-3-il)-2,2,2- triflúor-acetamida [(XXII),R1=R2=R3=H, R = fenil, RH =1- trifenilmetil]
ESI (+) MS: m/z 612 (MH+).
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-il]-2,2,2-triflúor-acetamida [(XXII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll =l-trifenilmetil]
ESI ( + ) MS: m/z 648 (MH+).
2.2.2-Triflúor-N-[5-(3-flúor-5-metóxi- Benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3- il]-acetamida [(XXII), Rl=R2=R3=H, R=3-flúor-5-metóxifenil, Rll =1- trifenilmetil]
ESI( + ) MS: m/z 660 (MH+) .
Etapa 3. 5-(3-flúor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-ilamina [(XVI), Rl=R2=R3= H, R=3-fluorfenil, Rll =1-trifenilmetil]
O bruto 2,2,2-Triflúor-N-[5-(3-flúor-
benzenosulfonil )-l-tritil-lH-indazol-3-il]-acetamida (46,33 mmol) foi tratado com metanol (250 mL) e trietilamina (20 10 mL) e aquecido a refluxo durante 36 horas. Os voláteis foram parcialmente evaporados, resfirados e filtrados. O sólido foi lavado com um pequeno volume de metanol em seguida com água. Após secar sob vácuo em 70°C e posterior purificação por recristalização de acetato de etila o 15 composto intitulado foi obtido como um sólido branco.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d5) : 8,53 (m, IH) , 7, 63-7, 75 (m, 3H) , 7, 48-7,56 (m, 2H) , 7,26 (m, 15H) , 6,35 (m, IH) , 6,03 (bs, 2H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
5-Benzenosulfonil-l-tritil-lH-indazol-3-ilamina [(XVI), R1=R2=R3=H, R = fenil, Rll=l-trifenilmetil]
ESI ( + ) MS: m/z 516 (MH+) .
5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-indazol- 3-ilamina [(XVI), Rl=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil, Rll = 1- trifenilmetil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,54 (m, IH) , 7, 67-7, 60 (m, 3H) , 7,54 (d, Jl=9,2 Hz, J2=l,9 Hz, IH) , 7,33-7,17 (m, 15H), 6,35 (d, J=9,4 Hz, IH), 6,04 (bs, 2H).
5-(3-Flúor-5-metóxi-Benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-ilamina [(XVI), R1=R2=R3= H, R=3-flúor-5- metóxifenil, Rll = 1-trifenilmetil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 8,54 (m, IH) , 7,52 (d, Jl=9,2 Hz, Jl = I. 9 Hz, IH) , 7,34-7,14 (m, 18H) , 6, 36 (d, J=9,2 Hz, IH) , 6,04 (bs, 2H) .
Exemplo 25
Preparação de N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3= H, R= 3- fluorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- fenil]
Para uma mistura de 5-(3-flúor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-ilamina (100 mg, 0,187 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) e
tetrahidrofurano seco (30 mL), em temperatura ambiente, foi adicionado 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-ácido
benzoico hidrocloridrico (66 mg, 0,206 mmol, preparado como descrito no exemplo 20) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, a evaporado. O resíduo foi dissovido em diclorometano (50 mL) , lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) , seco sobre sulfato de sódio, evaporado e triturado com éter dietílico rendendo o composto intitulado como um pó amarelo (102 mg, 70% redimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 11,32 (bs, IH) ,
8,57 (m, IH) , 7, 78-7, 73 (m, 2H) , 7,67 (m, IH) , 7,61 (m, IH) , 7,55 (m, IH) , 7, 48-7, 04 (m, 18H) , 6,51 (m, IH) , 3,31 (m, 4H), 2,45 (m. 4H), 2,23 (s, 3H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-[ (2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2- nitro-benzamida [(XVII), Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-
amino] -2-nitro-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 11,23 (bs, IH) ,
8,56 (m, IH), 7,69-7,61 (m,5H), 7, 36-7, 06 (m, 16H) , 6,94 (m, IH) , 6,50 (d, J=8,9 Hz, IH) , 3,54 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,19 (s, 6H).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-il]-4-[(2-dimetilamino- etil)-etil-amino]-2-
nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar=4-[(2-dimetilamino-etil)-etil- amino] -2-nitro-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 11,22 (bs, IH) , 8,55 (m, 1Η) , 7,70-7,61 (m,5H), 7, 37-7,25 (m, 16H), 6,91 (m, IH) , 6,50 (d, J=8,9 Hz, IH) , 3, 53-3, 43 (m, 4H) , 2,41 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,11 (bt, 3H).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4- (4-etil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro-
benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-etil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro- fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 827 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-il]-4- (4-dimetilamino-piperidina-l-il)-2-nitro- benz amida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-dimetilamino-piperidina-l-il)-2-
nitro-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-de) : 11,30 (bs, IH) ,
8,57 (m, IH) , 7, 70-7, 62 (m, 5H) , 7, 46-7, 04 (m, 17H) , 6,50 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,26(s, 6H) , 1,86 (m, 2H) , 1,44 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-il]-4-[metil-(l-metil-pirrolidina-3-il)-amino]-2- nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rl1=1-trifenilmetil, Ar=4-[metil-(l-metil-pirrolidina-3- il)-amino] -2-nitro-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 813 (MH+) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2- nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R =3,5-difluorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar=4-[metil-(2-piperidina-l-il- etil) -amino]-2-nitro-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-dí) : 11,24 (bs, IH) ,
8,57 (m, IH) , 7, 70-7,62 (m,5H), 7,38-7,10 (m, 16H) , 6,95 (m, IH) , 6,52 (m, IH) , 3,56 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,48- 2,35 (m, 6H), 1,53-1,33 (m, 6H).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-2-nitro-4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-
benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar = 2-nitro-4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)- fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dfJ) : 11,50 (bs, IH) , 8, 66 (m, IH) , 7,82 (m, IH) , 7,71-7,63 (m, 4H) , 7,43-7,12 (m, 16H) , 6,84 (m, IH) , 6,54 (m, IH) , 4,26 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil- amino}-2-nitro-benzamida [(XVII), Rl=R2=R3= H, R=3,5- difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-{[2-(isopropil- metil- amino)-etil]-metil-amino}-2-nitro-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 829 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2- nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rl1=1-trifenilmetil, Ar=4-[metil-(2-morfolina-4-il- etil)- amino]-2-nitro-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 11,24 (bs, IH) , 8, 56 (m, IH) , 7,70-7, 62 (m, 5H) , 7,38-7,10 (m, 16H), 6,96 (m, IH) , 6,51 (m, IH) , 3,63-3,51 (m, 6H) , 3,04 (s, 3H) , 2,50-2,40 (m, 6H).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2- nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-[(3-dimetilamino-propil)- metil- amino] -2-nitro-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 11,24 (bs, IH) ,
8,56 (m, IH), 7,70-7,62 (m, 5H), 7,38-7,10 (m, 16H), 6,96 (m, IH) , 6,51 (m, IH) , 3,46 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H), 2,29 (m, 2H) , 2,20 (s, 6H) , 1,68 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(2-dimetilamino- etóxi)-2-nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll = 1- trifenilmetil, Ar=4-(2-dimetilamino-etóxi)-2-nitro-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 788 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-nitro-
benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 799 (MH+) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-dimetilaminometil-2-nitro-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-dimetilaminometil-2-nitro- fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 11,56 (bs, IH) , 8,70 (m, IH), 8,06 (m, IH) , 7, 84-7, 62 (m, 6H) , 7,38-7,10 (m, 15H), 6,55 (m, IH), 3,57 (bs, 2H), 2,21 (bs, 6H).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-il]-4-(l-metil-piperidina-4-iloxi)-2-nitro- benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(l-metil-piperidina-4-iloxi)-2-nitro- fenil]
ESI( + ) MS: m/z 814 (MH+).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 10,79 (bs, IH) ,
8,50 (d, J=8,7 Hz, IH) , 7,99 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,68-
7,60 (m, 2H) , 7,38-7,16 (m, 15H) , 7,02 (m, 2H) , 6,52 (d, J=9,4 Hz, IH), 3,30 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-ácido tereftalamico metil éster [(XVII), Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4- (metoxicarbonil)-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 714 (MH+) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro-
benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-nitro- fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 813 (MH+).
Exemplo 26
Preparação de 2-amino-N-[5-(3,5-difluor-
benzenosulfonil) -l-tritil-lH-indazol-3-il]-4-[ (2- dimetilamino -etil)-metil-amino]-benzamida [(XVII),
Rl=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil, Rl1=1-trifenilmetil, Ar=4- [(2-dimetilamino- etil)-metil-amino]-2-amino-fenil]
Uma mistura de N-[5-(3, 5-difluor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-il]-4-[(2-dimetilamino-etil)-metil- amino] -2-nitro-benzamida (1,0 g, 1,25 mmol), ciclohexano (2 mL), 1,4-dioxano (50 mL) e 10% de Pd/C (0,1 g) foi agitada 20 a 85°C durante 5 horas. Mais cicloexeno (3 mL) e 10% de Pd/C (0,2 g) foram adicionados e, em seguida, a mistura foi agitada por mais 6 horas a 90°C. A reação de mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e filtrada em celite e lavada abundantemente com etanol. O filtrado foi 25 evaporado a seco rendendo o composto intitulado como um sólido castanho pálido (910 mg, 94% redimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 10,31 (bs, IH) ,
8,42 (m, IH) , 7, 76-7, 59 (m, 5H) , 7,38-7,18 (m, 15H) , 6,61 (bs, 2H) , 6,51 (d, J=9,2 Hz, IH) , 6,03 (dd, Jl = 9,2 Hz,
J2=2,4 Hz, IH), 5,96 (d, J=2,4 Hz, IH), 3,44 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,21 (s, 6H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-[(2- dimetilamino-etil)-etil-amino]-
benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-2- amino-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 10,29 (bs, IH) , 8,41 (m, IH) , 7, 76-7, 60 (m, 5H) , 7,39-7,16 (m, 15H) , 6,60 (bs, 2H) , 6,50 (d, J=9,0 Hz, IH), 6, 02-5, 95 (m, 2H), 3,42-
3,34 (m, 4H) , 2,42 (m, 2H) , 2,23 (s, 6H) , 1,13 (bt, J=6,8 Hz, 3H).
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-(4-etil-[1,4]diazepan-l-il)-benzamida
[(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-(4-etil-[1,4]diazepan-l-il)-2-amino- fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 10,28 (bs, IH) , 8, 39 (m, IH) , 7, 73-7, 68 (m, 3H) , 7, 65-7,58 (m, 2H) , 7,36- 7,14 (m, 15Η), 6,55 (bs, 2Η) , 6,47 (d, J=9,lHz, IH), 6,04 (dd, Jl=9,IHz, J2=2,2 Hz, IH), 5,98 (d, J=2,2 Hz, IH), 3,49 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3, 34-3, 25 (m, 4H) , 2,69 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H), 0,98 (bt, J=6,9 Hz, 3H).
2-Amino-N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-
lH-indazol-3-il]-4-(4-dimetilamino-piperidina-l-il)- benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-dimetilamino-piperidina-l-il)- 2- amino-fenil]
ESI( + ) MS: m/z 797 (MH+).
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-[metil-(l-metil-pirrolidina-3-il)- amino]-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-[metil-(l-metil-pirrolidina-3- il)-amino] -2-amino-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 783 (MH+) .
2-Amino-N- [5- (3 ,5-dif luor-benzenosulfonil) -1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-2-amino-
fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dff) : 10,54 (bs, IH) ,
8,42 (m, IH) , 7,80 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,72 (m, 2H) , 7,65-
7,57 (m, 2H), 7,36-7,14 (m, 15H) , 6,71 (bs, 2H) , 6,49 (d, J= 9, IHz, IH) , 6,30 (d, J=2,6 Hz, IH) , 6,16 (dd, Jl = 9,IHz, J2=2, 6 Hz, 1Η) , 4,04 (m, 2Η) , 2,78 (m, 2Η) , 2,52 (m, 4Η) , I,68 (m, 4Η) .
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil- amino}-benzamida [(XVII), Rl=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-{[2-(isopropil-metil-amino)-
etil]-metil-amino}-2-amino-fenil]
ESI( + ) MS: m/z 799 (MH+).
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]- benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll = 1- trifenilmetil, Ar=4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]- 2-amino-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 10,30 (bs, IH) , 8, 40 (m, IH) , 7, 75-7,69 (m, 3H) , 7, 67-7, 59 (m, 2H) , 7,37-
7,16 (m, 15H) , 6,59 (bs, 2H) , 6,49 (d, J=8,7 Hz, IH) , 6,03 (dd, Jl=9, 0 Hz, J2=2, 7 Hz, IH) , 5,96 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 3,6-3,5 (m, 4H), 3,46 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2, 48-2, 39 (m, 6H) .
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-
lH-indazol-3-il]-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]- benzamida [(XVII), R1=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]- 2-amino-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 10,30 (bs, IH) , 8,41 (m, 1Η), 7, 75-7,69 (m, 3Η) , 7, 67-7, 59 (m, 2Η), 7,38-
7,17 (m, 15Η) , 6,59 (bs, 2Η) , 6,50 (d, J=9,2 Hz, 1Η) , 6,05 (dd, Jl = 9,IHz, J2=2,4 Hz, 1Η) , 5,96 (d, J=2,4 Hz, IH) , 3,36 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,31 (m, 2H) , 2,21 (bs, 6H) , 1,67 (m, 2H).
2-Amino-N- [5- (3 , 5-difluor-benzenosulfonil) -1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-(2-dimetilamino-etóxi)-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-(2-dimetilamino-etóxi)-2-amino-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6): 10,56 (bs, IH) ,
8,45 (m, IH) , 7,82 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,74 (m, 2H), 7,68-
7,61 (m, 2H) , 7,38-7,17 (m, 15H) , 6,74 (bs, 2H) , 6,52 (d, J= 9, IHz, IH) , 6,32 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 6,19 (dd, Jl = 9,lHz, J2=2,6 Hz, IH), 4,05 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 6H).
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-
lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida
[(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4- (4-metil-piperazina-l-il) -2-amino-
fenil]
ESI( + ) MS: m/z 769 (MH+).
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-dimetilaminometil-benzamida [(XVII),
R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rl1=1-trifenilmetil, Ar=4- dimetilaminometil-2-amino-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, OMSO - d6) : 10,79 (bs, IH) , 8.47 (m, 1Η) , 7,85 (d, J=8, 5 Hz, IH) , 7,73 (m, 2H) , 7,68-
7,61 (m, 2H) , 7,39-7,16 (m, 15H) , 6,80 (m, IH) , 6,68 (bs, 2H) , 6,61 (m, IH) , 6,52 (d, J=9,4 Hz, IH) , 3,74 (bs, 2H) ,
2.47 (bs, 6H).
2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-
lH-indazol-3-il]-4-(l-metil-piperidina-4-iloxi)-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-(l-metil-piperidina-4-iloxi)-2-amino- fenil]
ESI (+) MS: m/z 784 (MH+).
2-Amino-N- [5- (3 ,5-difluor-benzenosulfonil) -1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I-
trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-amino- fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 783 (MH+) .
Exemplo 2 7
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida [(I), Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-
amino] -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -fenil] , cpd. 133 F
Para uma solução de 2-amino-N-[5-(3,5-difluor- benzenosulfonil ) -l-tritil-lH-indazol-3-il]-4-[(2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-benzamida (400 mg, 0,52 5 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados tetrahidro- pirano-4-ona (0,071 mL, 0,78 mmol), de ácido trifluoracético (0,108 nulo, 1,4 mmol) e tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (205 mg, 0,78 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então ácido 10 trifluoracético (0,8 mL) e tetrametilamônio
triacetoxiborohidreto (410 mg) foram adicionados. Após agitação por mais 3 horas a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, salmoura, e secada sobre 15 sulfato de sódio e evaporada. O óleo bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando diclorometano/metanol/NH40H 96:4:0,5 como o eluente, proporcionando 175 mg do composto como um sólido amarelo pálido.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6): 13,25 (bs, IH) ,
10,37 (bs, IH) , 8,47 (m, IH) , 8,34 (bd, J=7,4 Hz, IH) , 7,91 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J=9,lHz, 1H), 7,72 (m, 2H) , 7,68 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 6,07 (dd, Jl=9,IHz, J2=2,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,89-3,82 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 3,54-3, 46 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H) , 5 2,47 (m, 2H), 2,26 (bs, 6H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 2H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4- [ (2-dimetilaniino-etil) -etil-amino] -2- (tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(I),Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- [ (2-dimetilamino-etil) -etil-amino] -2- (tetrahidro- piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 141
F
IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dg) : 13 ,22 (bs, IH ) , 10,33 (bs, 1H) , 8,45 (m, 1H) , 8, 33 (bd, J=7, 4 Hz, 1H) , 7, 90 (dd, Jl=8,9 H z, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 7,79 (d, J= = 9,2 Hz, IH ) , 7,71 (m, 2H) , 7,66 (d, J=8 , 9 H: z, 1H), 7, 63 (m, 1H) , 6, 02 (dd, Jl=9,IHz , J2=2 r 2 Hz, 1H) , 5,86 (d, J= =2,2 Hz, IH ) , 3,88 -3,81 (m, 2H) , 3, 62 (m , IH ), 3,51 -3, 38 (m, 6H) , 2, 42 (m, 2H) , 2,22 (bs, 6H) , 2, 02-1 , 94 (m, 2H) , 1,47 -1,36 ( m, 2Η) , 1,12 (bt, J=6,8 Hz, 3Η).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-efcil-[1,4] diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(4-etil- [1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-fenil], cpd. 107
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,23 (bs, 1H) , 10,35 (bs, 1H) , 8,46 (m, 1H), 8,34 (bd, J=7,3 Hz, 1H) , 7,90 (dd, Jl=8,9 Hz, J2 = l, 7 Hz, 1H) , 7,80 (d, J=9,2 Hz, 1H) ,
7,71 (m, 2H) , 7,66 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,69 (m, 1H) , 3,62- 3,48 (m, 6H) , 2,71 (m, 2H) , 2, 53-2, 44 (m, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,00 (bs, 3H) .
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -2- (tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(I) ,R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -2- (tetrahidro-piran- 4-ilamino)-fenil], cpd. 145 F
IH- NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-df?) : 13,24 (bs, ** E i---I 10,42 (bs ;, IH ) , 8, 45 (m, 1H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,89 (dd, Jl = 8 ,9 Hz, J2 =1,8 Hz, 1H) , 7,80 8d, J=9,IHz, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7, 66 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=0,6 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 6,25 (m, 1H) , 6,14 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,82 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 3,51 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H), 2,32 (m, 1H) , 2,21 (s, 6H) , 1, 95 (m, 2H), 1, 82 (m, 2H) , 1,5-1,3 (m, 4H) . N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4- [metil- (l-metil-pirrolidina-3-il) -amino] -2- (tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida [(I),R1=R2=R3=H, R=3,5-
difluorfenil, Ar=4-[metil-(l-metil-pirrolidina-3-il)-
amino]- 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 149
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,25 (bs, 1H) ,
10,38 (bs, 1H), 8,47 (m, 1H) , 8,34 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J=9,lHz, 1H) , 7,73 (m, 2Η) , 7,68 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 6,17 (dd, Jl=9,IHz, J2=2,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,53 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2, 9-2, 7 (m, 2H) , 2, 4-2,1 (m, 6H) , 1,99 (m, 2H) , 1,77 (m, 1H) , 1,41 (m, 2H) .
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(2-pirrolidina-l-il-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino) - fenil], cpd. 111
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,30 (bs, 1H) ,
10,61 (bs, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,22 (d, J=I,1 Hz, 1H), 7,93-
7,88 (m, 2H) , 7,73 (m, 2H) , 7,68 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 6,30 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 6,25 (dd, Jl = 8,8 Hz, J2=2, 3 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H) ,
3,51 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,54 (m, 4H) , 1,96 (m, 2H) , Ir70 (m, 4H), 1,38 (m, 2H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(2-dimetilamino-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-
benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(2- dimetilamino-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 109
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,32 (bs, 1Η) ,
10,62 (bs, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,95- 7, 90 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H) , 7,70 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 6,32 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 6,27 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2, 3 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H) , 3,84 (m, 2H) , 3,71 (m, 1H) ,
3,52 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,25 (s, 6H) , 1,98 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida [(I), Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]- metil-amino}-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd.
135
Λ IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,22 (bs, 1Η) ,
10,34 (bs, 1H), 8,45 (m, 1H) , 8,33 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,89 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, 1H) , 7,79 (d, J=9,lHz, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,65 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 6,03 (m, 5 1H) , 5,88 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,64 (m, 1H) , 3,51-3,38 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) , 1,98 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) , 0,93 (bd, 6H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida [(I) ,R1=R2=R3=H, R=3,5-
difluorfenil, Ar=4-[metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 139
'Q
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,24 (bs, 1H) , 15 10,37 (bs, 1H) , 8,47 (m, 1H) , 8,35 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,92 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=9,lHz, 1H), 7,73 (m, 2H) , 7,66 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 6,07 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 3,68 (m, 1H) , 3,60 (m, 4H) , 3, 57-3, 46 (m, 4H) , 3,01 (s, 3H) , 2, 50-2, 42 (m, 6H) , 20 2, 00 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro- p±ran-4-ilamino)-benzamida [(I),R1=R2=R3=H, R=3,5-
difluorfenil, Ar=4- [ (3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 143
v I
V-N
N
Γ ^
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,23 (bs, 1H) ,
10,34 (bs, 1H) , 8,46 (m, 1H) , 8,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J=9,lHz, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,66 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 6,07 (dd, 10 Jl=9,IHz, J2=2,3 Hz, 1H), 5,89 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 2,97 (s, 3H) , 2,24 (m, 2H) , 2,15 (s, 6H) , 1,99 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-dimetilaminometil-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -
benzamida [ (I) ,Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- dimetilaminometil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 115 F
N
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,33 (bs, IH)
10,76 (bs, 1H) , 8,50 (m, 1H) , 7, 95- 7, 90 (m, 2H) , 7,88 (d,
J=8, 3 Hz, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,63
(m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 6,59 (bd, J=8,3 Hz, 1H) , 3,84 (m
2H) , 3,68 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,38 (bs, 2H) , 2,18 (bs
6H) , 1,96 (m, 2H) , 1,39 (m, 2H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(l-metil-piperidina-4-iloxi)-2-(tetrahidro-piran-4- iIamino)-benzamida [(X),R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(l-metil-piperidina-4-iloxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-fenil], cpd. 113
15
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,31 (bs, 1H) ,
10,62 (bs, 1H) , 8,48 (m, 1H) , 8,19 (d, J=I ,1 Hz, 1H) , 7,94-
7,88 (m, 2H) , 7,73 (m, 2H) , 7,69 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,64
(m, 1H), 6,28 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,68 (m 1Η) , 3,51 (m, 2Η) , 2,63 (m, 2Η) , 2,26-2,18 (m, 5Η) , 1,95 (m, 4Η), 1,67 (m, 2Η), 1,39 (m, 2Η).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(2-metóxi-l-metóximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- 1-il)-benzamida [ (I),R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-(2-metóxi-l-metóximetil- etilamino)-fenil], cpd. 183
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-dí) : 13,25 (bs, 1H) , 10 10,42 (bs, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,31 (bd, J=8,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,lHz, 1H), 7,70 (m, 2H) , 7,66 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 6,27 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H) , 3,43 (d, J=5, 0 Hz, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 3,28 (s, 6H) , 15 2, 49 (m, 4H) , 2,26 (bs, 3H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metóximetil -etilamino)-benzamida [ (I) ,Rl=R2=R3=H, R= 3,5- difluorfenil, Ar=4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2- (2-metóxi-l-metóximetil-etilamino)-fenil], cpd. 185 F
IH- NMR (4 00 MHz) , , δ (ppm, , DMSO-d6 ;) : 13,23 (bs, IH) , 10,33 (bs , IH), 8, 4 8 (m ., IH ) , 8, 38 (bd, J= 7 ,8 Hz, IH) , 7,89 (dd, Jl = 8 ,9 Hz, J2- = 1,8 Hz, IH) , 7,78 (d, J= 9,IHz, IH) , 7,71 (m, 2H) , 7, 66 (d, J=9 , 5Hz, , IH) , 7, 63 (m, IH) , 6,06 (dd, (T , IHz, J2=2, IHz , IH ) , 5 , 93 (d, J=2, IHz , IH) , 3,80 (m, Il \---I 1D IH) , 3,53-3,44 (m, 6H) , 3, 29 ( s, 6H) , 2,5 O (m, 2H) , CM I O 2,99 (s, 3H) , 2 ,26 (bs, 6H) . N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida [(I),R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -2- (2-metóxi-l- metil-etilamino)-fenil], cpd. 160
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,24 (bs, IH) ,
10,33 (bs, IH) , 8,47 (m, IH) , 8,25 (d, J=IrI Hz, IH) , 7,90 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,8 Hz, IH), 7,79 (d, J=9,lHz, IH), 7,73 (m, 2H) , 7,67 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) , 6,05 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2, 3 Hz,IH) , 5,89 (d, J=2,3 Hz, IH), 3,76 (m, IH) , 3,50 (m, 2H) , 3, 46-3, 34 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,00 5 (s, 3H) , 2,49 (m, 2H) , 2,27 (bs, 6H) , 1,19 (d, J=6,3 Hz, 3H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[(3-dimetilamino-propil) -metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida [ (I) ,Rl= R2= R3= H, R=3,5- difluorfenil, Ar=4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2- (2-metóxi-l-metil-etilamino)-fenil], cpd. 162
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,22 (bs, IH) , 10,31 (bs, IH), 8,46 (m, IH) , 8,24 (d, J=7,6 Hz, IH) , 7,89 15 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, IH), 7,77 (d, J=9,lHz, IH), 7,71 (m, 2H) , 7,66 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,63 (m, IH) , 6,06 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,2 Hz, IH), 5,89 (d, J=2,2 Hz, IH), 3,76 (m, IH) , 3, 44-3,32 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 2,29 (m, 2H) , 2,19 (bs, 6H) , 1,69 (m, 2H) , 1,18 (d, J=6,3 Hz, 20 3H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-dimetilaminometil-2- (2-metóxi-l-metil-etilamino) - benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- dimetilaminometil-2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-fenil], cpd. 166
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-de) : 13,34 (bs, IH) ,
10,74 (bs, IH), 8,51 (m, IH), 7,92 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,8 Hz, IH), 7,89-784 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) , 6,77 (m, IH) , 6,58 (bd, J=8,0 Hz, IH) , 3,79 (m, IH) , 3,44-3,35 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 2,20 (bs, 6H) , 1,18 (d, J= 6, 5 Hz, 3H) .
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -2-sobutilamino- benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R =3,5-difluorfenil, Ar=4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-isobutilamino-fenil],
cpd. 216
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,22 (bs, IH) , 10,35 (bs, IH) , 8,47 (m, IH) , 8,39 (bt, J=5,lHz, IH) , 7,90
(dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,80 (d, J=9,lHz, IH) , 7,69
(m, 2H) , 7,66 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,63 (m, IH) , 6,05 (dd
Jl=9,0 Hz, J2=2,3 Hz, IH), 5,80 (d, J=2,3 Hz, IH), 3,41 (m
2H) , 3,01-2,95 (m, 5H) , 2,26 (m, 2H), 2,17 (s, 6H) , 1,91
(m, IH) , 1,67 (m, 2H) , 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6H) .
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(2-metóxi-l-metil-etilamino) -4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar = 2- (2- metóxi-1-meti1-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- fenil], cpd. 158
n·
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d5) : 13,25 (bs, IH)
10,42 (bs, IH), 8,47 (m, IH) , 8,19 (d, J=7,8 Hz, IH) , 7,89
(dd, Jl=8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,80 (d, J=9,lHz, IH) , 7,72
(m, 2H) , 7,66 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,62 (m, IH) , 6,26 (dd
Jl=9,IHz, J2=2,3 Hz, IH), 6,14 (d, J=2,3 Hz, IH), 3,82 (m
IH) , 3, 42-3, 27 (m, 6H) , 3,29 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 2,23
(s, 3H) , 1,16 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
20
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino) -benzamida trifluoracetato [ (I) , Rl = R2 = R3 =
H, R= 3,5-difluorfenil, Ar = 4-(4-metil-[1,4]diazepan-l- il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -fenil] , cpd. 105
5
IH-NMR ( ;400 MHz ) , δ (ppm, DMS0-dg ) : 13, 28 (bs, IH) , ,4 5 (bs, IH :) , ! 3, 57 (bs , IH) , 8, 4 6 ( IH) , 8, 34 (bd, J= 7, 3 Hz, IH) , 7, 92 ( dd, Jl=8,9 Hz , J2 = 1, 7 Hz, IH) , 7,88 (d r J =9,2 Hz, IH) , 7, 72 ( ;m, 2H) , , 7 , 69 (d, J= 8, 9 Hz, IH) , 7, 65 (m, IH) , 6, 17 (m, IH) , 5,96 (m, IH) , 4 ,0-3,1 (m, 13H) , 2, 88 (s, 3H), 2,20 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1 ,43 (m, 2H) # Exemplo 28
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-
benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-
[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2 ,2-trifluoracetil)-amino]- fenil]
Para uma suspensão de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-
[(tetrahidro-pirano-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- trifluoracetato benzóico (2,16 g, 4,1 mmol) em diclorometano seco (20 mL) foram adicionados cloreto de axalila (0,69 mL, 8,2 mmol) e N,N-dimetilformamida (1-2 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 1,5 hora depois evaporada a seco. 0 cloreto acil bruto resultante foi retomado com tolueno e evaporado novamente em seguida dissolvido em tetrahidrofurano seco (30 mL) e N,N-diisopropiletilamina (2,8 mL, 16,4 mmol) e tratado com
5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-indazol-3- 10 ilamina (1,5 g, 2,72 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e então evaporada. 0 resíduo foi dissovido em diclorometano seco, lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado até secar. 0 óleo bruto foi 15 purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando diclorometano/acetona 1:1 como o eluente, dando o composto intitulado como um sólido amarelo pálido (2,4 g, 93% redimento).
ESI (+) MS: m/z 949 (MH+).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes
compostos:
N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3- il]-4-nitro-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- trifluoracetil) -amino]-benzamida [(XVII), Rl= R2= R3= H, R= 3-fluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-nitro-2- [ (tetrahidro-piran-4-il) -(2,2,2-trifluoracetil) -amino] - fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 878 (MH+) .
N-[5- (3 ,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-nitro-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-
trifluoracetil) -amino] -benzamida [(XVII), R1=R2=R3= H, R=3,5-difluorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar=4-nitro-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 11,76 (bs, IH) ,
8,47 (m, IH) , 8,36 (m, IH) , 8,22 (m, IH) , 7, 77-7, 55 (m, 5H) , 7,39-7,13 (m, 15H) , 6,58 (m, IH) , 4,55 (m, IH) , 3,84 (m, IH) , 3,66 (m, IH) , 3,40-3, 26 (m, 2H) , 1,91 (m, IH) ,
1,66 (m, IH) , 1,42 (m, 2H) .
4- [ (2-Dimetilamino-etil) -metil-amino] -N- [5- (3-flúor-
benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzamida
[(XVII), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Rll=I- trifenilm etil, Ar=4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -2- [ (tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-dS) : 10,91 (bs, IH) ,
8,29 (m, IH) , 7,83 (m, IH) , 7,79-7,71 (m, 2H) , 7,66 (m, IH) , 7,62 (m, IH) , 7,56 (m, IH) , 7,35-7,17 (m, 15H) , 6,78 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2=2, 3 Hz, IH) , 6,61 (d, J=2,3 Hz, IH) , 6, 52 (d, J=9, 1Hz, IH) , 4,50 (m, IH) , 3,86 (m, IH), 3,77 (m, 1Η) , 3,54 (m, 2Η) , 3,38 (m, 2Η) , 3,02 (s, 3Η) , 2,43 (m, 2Η) , 2,21 (s, 6Η) , 1,93 (m, 1Η) , 1,66 (m, 1Η) , 1,53 (m, 1Η), 1,31 (m, 1Η).
N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida [(XVII),
R1=R2=R3=H, R = 3-f luorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar = 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-fenil]
ESI (+) MS: m/z 931 (MH+).
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-piperidina-l-ilmetil-2-[(tetrahidro-piran- 4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida [(XVII),
R1=R2=R3=H, R= 3,5-dif luorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4 - piperidina-l-ilmetil-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-dí) : 11,34 (bs, IH) ,
8,38 (m, IH) , 7,91 (m, IH) , 7,71-7,62 (m, 5H) , 7,53 (m, IH) , 7,37-7,16 (m, 15H) , 6,55 (d, J=9. 6 Hz, IH) , 4,54 (m, IH) , 3,84 (m, IH) , 3,69 (m, IH) , 3, 34-3, 27 (m, 4H) , 2,33 (m, 4H) , 1,86 (m, IH), 1,62 (m, IH) , 1, 55-1, 22 (m, 8H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4- (4-pi.rrolidina-l-il-piperidina-l-il) -2 [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- fenil]
ESI( + ) MS: m/z 1003 (MH+).
4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-
flúor-benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Rll=I trif enilmetil, Ar=4- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] 10 2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 947 (MH+) .
N-[5- (3-Flúor-5-metóxi-Benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida
[(XVII), R1=R2=R3=H, R=3-flúor-5-metóxi-fenil, Rll=I trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2
[(tetrahidro-piran-4-il)- (2,2,2- trifluoracetil)-amino] fenil]
ESI( + ) MS: m/z 961 (MH+).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-2-[(2-metóxi-etil) - (2,2,2-trifluoracetil) amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [(XVII)
R1=R2=R3= H, R=3 ,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar 2-[(2- metóxi-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-4-(4 metil-piperazina-l-il)-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dí) : 10,96 (bs, IH) , 8,32 (m, IH), 7,85 (m, IH) , 7,74-7, 62 (m, 4H) , 7,39-7,12 (m, 15H) , 7,03 (m, IH) , 6,98 (m, IH) , 6,51 (d, J=9,5Hz, IH) , 3,69-3,41 (m, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 3,14 (s, 3H) , 2,47 (m, 4H), 2,24 (bs, 3H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-[(2- metóxi-etil)-(2,2,2-trifluoracetil) -amino]-benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R =3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar = 2-[(2-metóxi-etil)-(2,2,2-
trifluoracetil)-amino]-4-[(2-dimetilamino-etil)-metil- amino] -fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 925 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH-
indazol-3-il]-2-[((S)-2-metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida [(XVII), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[((S)-2- metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-fenil]
ESI (+) MS: m/z 937 (MH+).
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-2-[((R)-2-metóxi-l- metil-etil)-(2,2,2-
trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida [(XVII), Rl=R2=R3=H, R =3,5-difluorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar =4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[((R)-2- metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 937 (MH+) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-3-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-
trifluoracetil)-amino]-isonicotinamida [(XVII), Rl= R2= R3=
H, R = 3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, AR= 3- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- piridin-4-il]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-de) : 11,72 (bs, IH),
8,87 (d, J=4,9 Hz, IH) , 8,75(s, IH) , 8,45 (m, IH) , 7,96 (d, J=4,9 Hz, IH), 7, 73-7, 62 (m, 4H) , 7,36-7,17 (m, 15H) , 6,57 (d, J=9,4 Hz, IH) , 4,54 (m, IH) , 3,84 (m, IH) , 3,67 (m, IH) , 3,39 (m, IH) , 3,37-3, 30 (m, IH) , 1,87 (m, IH) , 1,66 (m, IH) , 1, 38 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-3-[(2-metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-isonicotinamida [(XVII), Rl= R2= R3=
H, R= 3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, AR=3-[(2- metóxi-1- metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-
piridin-4-il]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dg) : 11,71, 11,61 (2bs, IH) , 8, 87, 8, 84 (2d, 1H), 8, 73, 8, 65 (2m, IH) , 8,48, 8,46 (2s, IH), 7,94 (m, IH) , 7, 74-7, 62 (m, 4H) , 7,38-7,13 (m, 15H) , 6, 60-6, 53 (m, IH) , 4, 78, 4, 56 (2m, IH) , 3,45-3,23 (m, 2Η), 3,21, 2,93 (2s, 3Η) , 1,19, 0,98 (2d, 3Η) , mistura de rotâmeros.
Exemplo 2 9
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro- piran-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida [(I) , R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(4-metil- piperazina-
1-il)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-fenil]
A mistura de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-
tritil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzamida (2,4 g, 2,53 mmol), 4N ácido hidrocloridríco em
1,4-dioxane (35 mL), metanol (50 mL) e 1,4-dioxane (15 mL) 15 foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o residuo dissolvido em diclorometano, lavado com água, salmoura, e seco sobre sulfato de sódio e evaporados até secar. O óleo bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel 20 utilizando diclorometano/acetona 1:1 como o eluente rendendo o composto intitulado como um sólido amarelo pálido (1,43 g, 80% redimento).
ESI (+) MS: m/z 707 (MH+).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos: N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- nitro-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-benzamida [(I) ,R1=R2=R3=H, R=3- fluorfenil, Ar=4- nitro-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,45 (bs, IH) ,
11,65 (bs, IH) , 8,57-8,51 (m, 2H) , 8,40 (d, J=8,3 Hz, IH) ,
8,28 (d, J=8, 5 Hz, IH) , 7,91 (dd, Jl=8,9 Hz, J2 = l,7 Hz, IH) , 7, 82-7, 65 (m, 4H) , 7,56 (m, IH) , 4,57 (m, IH) , 3,88 (m, IH) , 3,76 (m, IH) , 3,45-3, 25 (m, 2H) , 1,96 (m, IH) ,
1,71 (m, IH), 1,47 (m, 2H) .
4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-[(tetrahidro-piran-4- il) -(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida hidrocloridrica 15 [(I), R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Ar=4-[(2-dimetilamino- etil) -metil-amino]-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,31 (bs, IH) , 10,93 (bs, IH) , 10,39 (bs, IH) , 8,39 (m, IH) , 7,90 (d, J=8, 9 Hz, IH) , 7,87 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,8 HZ, IH) , 7,77 (m, IH) , 7,73 (m, IH) , 7,70-7, 63 (m, 2H) , 7,55 (m, IH) ,
7,00 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2=2, 6 Hz, IH) , 6,77 (d, J=2,6 Hz, IH) , 4,50 (m, IH) , 3,85 (m, 4H) , 3,39 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,84 (s, 6H) , 1,98 (m, IH) , 1,69 (m, IH) , 1,53 (m, IH) , 1,34 (m, IH) . N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-benzamida hidrocloridrica [ (I) , R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)- 5 2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 689 (MH+) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-piperidina-l-ilmetil-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- 10 trifluoracetil)-amino]-benzamida hidrocloridrica [ (I) , R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-piperidina-l-ilmetil- 2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,44 (bs, IH) , 15 11,38 (bs, IH), 10,52 (bs, IH) , 8,47 (m, IH) , 8,09 (bd, J=8, 0 Hz, IH), 7,94 (dd, Jl = 8,9, Hz, J2 = l,8 Hz, IH), 7,90 (bd, IH) , 7,78 (m, IH) , 7,71 (d, J=9,7 Hz, IH) , 7,69-7,62 (m, 3H) , 4,54 (m, IH) , 4,45 (bd, 2H) , 3,88 (m, IH) , 3,78 (m, IH) , 3,5-3,2 (m, 6H) , 2,88 (m, 2H), 1,96-1,51 (m, 6H) , 20 1, 37 (m, 2H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida hidrocloridrica [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar= 4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d5) : 13,34 (bs, IH) ,
10,98 (bs, IH), 10,21 (bs, IH), 8,40 (m, IH), 7,94-7,83 (m, 2H) , 7, 73-7, 59 (m, 4H) , 7,16 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=2,6 Hz, IH) , 6,98 (d, J=2, 6 Hz, IH) , 4,49 (m, IH) , 4,08 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 3,30 (m, IH) , 3,09 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H), 2,2-1,2 (m, 12H).
4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida
hidrocloridrica [(I), R1=R2=R3=H, R= 3-fluorfenil, Ar = 4- [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-[(tetrahidro-piran- 4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino] -fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 705 (MH+) .
N-[5- (3-Flúor-5-metóxi-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-
il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida hidrocloridrica
[(I) , Rl = R2= R3= H, R = 3-flúor-5-metóxi-fenil, Ar = 4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro-piran-4-il)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino] -fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 719 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-[(2-metóxi-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-benzamida hidrocloridrica [ (I) , R1=R2=R3=H, R = 3,5-difluorfenil, Ar = 2-[(2-metóxi-etil)- (2,2,2- trifluoracetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- fenil]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dfJ) : 13,35 (bs, IH) ,
10,98 (bs, IH), 10,35 (bs, IH) , 8,46 (m, IH), 7,96-7,91 (m,
2H) , 7,71-7,62 (m, 4H) , 7,19 (m, IH) , 7,12 (m, IH) , 4,13-
4,00 (m, 2H) , 3,59-3,48 (m, 2H) , 3,34 (m, 4H) , 3,22-3,14 (m, 7H), 2,87 (bd, 3H).
N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-[(2-metóxi-etil)- (2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida hidrocloridrica
[(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar = 2-[(2-metóxi- etil) -(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-4-[(2-dimetilamino- etil) -metil-amino]-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 683 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-[((S)-2-metóxi-l-metil-etil) -(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-benzamida
hidrocloridrica [ (I) , R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar = 2-[((S)-2- metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-
amino]-4-(4-metil-piperazina-l- il)-fenil]
ESI ( + ) MS: m/z 695 (MH+) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-[((R)-2-metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino] -4- (4-metil-piperazina-l-il) -benzamida hidrocloridrica [(I), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar = 2-[((R)-2- metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)- amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-fenil]
ESI( + ) MS: m/z 695 (MH+).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 3-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- isonicotinamida hidrocloridrico [(!),R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorfenil, AR = 3-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-piridin-4-il]
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,50 (bs, IH) , 10 11,63 (bs, IH) , 8,94 (d, J=4,9 Hz, IH) , 8,80 (s, IH) , 8,55 (m, IH) , 8,01 (d, J=4,9 Hz, IH) , 7,96 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,8 Hz, IH), 7,73 (d, J=8,9 Hz, IH), 7,71-7,62 (m, 3H), 4,56 (m, IH) , 3,89 (m, IH) , 3,77 (m, IH) , 3,45-3,31 (m, 2H) , 1,92 (m, IH) , 1,71 (m, IH) , 1,54-1,33 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
3-[(2-metóxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- isonicotinamida hidrocloridrico [ (!) ,R1=R2=R3=H, R = 3,5- difluorfenil, AR = 3-[(2-metóxi-l-metil-etil)-(2,2 ,2- trifluoracetil)-amino]-piridin-4-il]
ESI (+) MS: m/z 598 (MH+).
Exemplo 30
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2- nitro-benzamida hidrocloridrica [ (I) ,R1=R2=R3=H, R = 3,5- difluorfenil, Ar = 4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)- amino] -2-nitro- fenil], cpd. 217
F
Uma solução de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)- 5 amino]-2-nitro-benzamida (1,86 g, 2,21 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi tratado com HCl 4N em 1,4-dioxano (4,42 mL, 17,68 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 horas, em seguida, os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 10 éter dietílico (100 ml), agitado por 1 hora, filtrado, lavado com éter dietílico e seco em estufa a 40°C rendendo o composto intitulado como um sólido laranja (1,29 g).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,36 (bs, IH) ,
11,23 (bs, IH), 9,86 (bs, IH) , 8,61 (m, IH) , 7,91 (dd, Jl = 8, 9, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,75 (m, IH) , 7, 70-7, 60 (m, 4H) , 7,29(d, J=2,5 Hz, IH), 7,14 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2,5 Hz, IH),
3,88 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,22 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H), 1,89-1,63 (m, 5H), 1,40 (m, IH).
Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido:
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4- (4-metil-piperazina-l-il) -benzamida hidrocloridrica [ (I) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-dif luorfenil, Ar = 4-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil] , cpd. 3
Υυ&
HCJ F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d<j) : 13,36 (bs, IH) ,
10,88 (bs, IH), 10,41 (bs,IH), 8,63 (m, IH) , 8,07 (m, 2H),
7,91 (d, Jl=8,9 Hz, J2=l,83 Hz, IH), 7,72 (m, 2H), 7,69 (m, IH) , 7,64 (m, IH) , 7,14 (m, 2H) , 4,09 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H), 3,25-3,13 (m,4H), 2,85 (bd, J=4,6 Hz, 3H).
Exemplo 31
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino) -benzamida [(I), Rl= R2= R3= H, R = 3,5- difluorfenil, Ar = 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-
(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 12 A mistura de N- [5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida (1,41 g, 2,0 mmol), trietilamina (5,6 mL) e metanol (30 mL) foi 5 agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o residuo tratado com metanol (10 mL), agitado por 30 mnutos a 45°C, filtrado e seco em estufa proporcionando 1,0 g do composto como um sólido branco (81% de rendimento).
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d(J) : 13,27 (bs, IH) ,
10,47 (bs, IH) , 8,48 (d, J=Ll Hz, IH) , 8,29 (d, J=7,8 Hz, IH) , 7,92 (dd, Jl = 8,90, J2 = l,82 Hz, IH) , 7,82 (d, J=9,14 Hz, IH) , 7,73 (m, 2H) , 7,68 (dd, Jl=8,91Hz, J2=0,74 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) , 6,28 (dd, Jl = 9, 0 Hz, J2=2,07 Hz, IH) ,
6, 07 (d, J=2, 07 Hz, IH) , 3,83 (m, 2H) , 3,74 (m, IH) , 3,53 (m, 2H) , 3, 27, 3, 34 (m, 4H) , 2,46 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) ,
1,97 (m, 2H) , 1,39 (m, 2H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-
nitro-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -benzamida [ (I) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3-f luorf enil, Ar = 4-nitro-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 218 IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d5) : 13,40 (bs, 1Η) ,
12,00 (bs, IH) , 11,21 (bs, IH) , 8,55 (m, IH) , 8,10 (d, J=QtI Hz, IH), 7,89 (m, IH), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (dd, Jl=8,7 Hz, J2=2,3 Hz, IH), 3, 88-3, 78 (m, 3H) , 3, 57- 3, 50 (m, 2H) , 2, 02-1, 94 (m, 2H) ,
1,50-1,40 (m, 2H) .
4- [ (2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(I) ,R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Ar=4- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -2- (tetrahidro-piran-4- ilamino)-fenil], cpd. 132
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,22 (bs, IH) , 10,35 (bs, IH) , 8,45 (m, IH) , 8,34 (d, J=7,3 Hz, IH) , 7,86 (dd, Jl=8,9 Hz, J2 = l, 8 Hz, IH) , 7, 84-7, 78 (m, 3H) , 7,70-
7,63 (m, 2H), 7,55 (m, IH) , 6,06 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2=2,lHz, IH) , 5,90 (d, J=2, IHz, IH) , 3, 90-3, 83 (m, 2H) , 3,67 (m, 1Η) , 3, 55-3, 45 (m, 4Η) , 3,00 (s, 3Η) , 2,42 (m, 2Η) , 2,22 (s, 6Η) , 2,01 (m, 2Η) , 1,42 (m, 2Η) .
N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida [(I) , Rl = R2 = R3 = Η, R = 3-f luorfenil, Ar=4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- fenil], cpd. 11
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d5) : 13,23 (bs, IH) , 10,45 (bs, IH) , 8,43 (m, IH) , 8,28 (d, J=7,8 Hz, IH) , 7,86 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2 = l, 7 Hz, IH) , 7, 83-7, 76 (m, 3H) , 7,69-
7,62 (m, 2H) , 7,53 (m, IH) , 6,27 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,lHz, IH) , 6,16 (d, J=2, IHz, IH) , 3,82 (m, 2H) , 3,73 (m, IH) ,
3,52 (m, 2H) , 3,28 (m, 4H) , 2,48 (m, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 1,97 (m, 2H) , 1,39 (m, 2H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida [(I), Rl=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4- piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 119 IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-díJ) : 13,34 (bs, IH)
10,75 (bs, IH) , 8,50 (m, IH) , 7, 94-7, 85 (m, 3H) , 7,72 (m
2H) , 7,69 (d, J=9, 0 Hz, IH) , 7,63 (m, IH) , 6,80 (m, IH) ,
6, 60 (m, IH) , 3,84 (m, 2H) , 3,67 (m, IH) , 3,50 (m, 2H)
3,42 (bs, 2H), 2,35 (m, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1, 62-1, 34 (m
8H) .
N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzamida [(I),R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorfenil, Ar=4-(4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 147
F
15
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,26 (bs, IH)
10,44 (bs, IH), 8,46 (m, IH) , 8,28 (bd, J=7,6 Hz, IH), 7,90
(dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,81 (d, J=9,lHz, IH) , 7,71
(m, 2H) , 7,67 (d, J=8,9 Hz, IH) , 7,63 (m, IH) , 6,27 (m IH), 6,15 (m, 1Η) , 3,82 (m, 4Η), 3,72 (m, 1Η) , 3,51 (m, 2Η) , 2,87 (m, 2Η) , 2,58 (m, 4Η) , 2,25 (m, 1Η) , 2,00- 1,88 (m, 4Η), 1,72 (m, 4Η), 1,50 (m, 2Η), 1,38 (m, 2Η).
4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-
piran-4-ilamino)-benzamida [(I),R1=R2=R3=H, R=3-fluorfenil, Ar=4- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -2- (tetrahidro- piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 142
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,21 (bs, IH) ,
10,34 (bs, IH) , 8,44 (m, IH) , 8,34 (bd, J=7,4 Hz, IH) , 7,86 (dd, Jl=8, 9 Hz, J2 = l, 8 Hz, IH) , 7, 82-7, 77 (m, 3H) , 7,70-
7,63 (m, 2H) , 7,54 (m, IH) , 6,07 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2=2,3 Hz, IH) , 5,90 (d, J=2, 3 Hz, IH) , 3,85 (m, 2H) , 3,68 (m, IH) ,
3,51 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2,25 (m, 2H) ,
2,17 (s, 6H), 2,00 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H), 1,42 (m, 2H) .
N-[5-(3-Flúor-5-metóxi-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(I) ,R1=R2=R3=H, R=3-flúor-5-metóxi- fenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-fenil], cpd. 85 F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,25 (bs, IH) ,
10,47 (bs, IH), 8,45 (m, IH), 8,28 (bd, J=IrI Hz, IH), 7,89 5 (dd, Jl=8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,84 (d, J=9,lHz, IH) , 7,67 (d, J=8, 9 Hz, IH) , 7,35 (m, IH) , 7,30 (m, IH) , 7,18 (m, IH) , 6,28 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,3 Hz, IH), 6,17 (d, J=2,3 Hz, IH) , 3,88-3,81 (m, 5H) , 3,74 (m, IH) , 3,53 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H) , 2,53 (m, 4H) , 2,29 (bs, 3H) , 1,98 (m, 2H) , 1,39 10 (m, 2H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-(2-metóxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida [ (I) ,Rl=R2=R3=H, R= 3, 5-dif luorfenil, Ar = 2-(2- metóxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il) - fenil], cpd. 150
F IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,26 (bs, 1Η) ,
10,45 (bs, IH), 8,50 (d, J=I,2Hz, IH) , 8,23 (bt, J=5,0 Hz, IH) , 7,90 (dd, Jl = 8, 9, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,82 (d, J=9,lHz, IH) , 7,73 (m, 2H) , 7,67 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = 0,7 Hz, IH) , 7,64 (m, IH), 6,29 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,3 Hz, IH), 6,11 (d, J=2, 3 Hz, IH) , 3,57 (bt, J=5,2 Hz, 2H), 3, 36-3, 30 (m, 6H),
3,30 (s, 3H) , 2,48 (m, 4H) , 2,29 (bs, 3H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-[(2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-2-(2-metóxi- etilamino)-benzamida [ (I) ,R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorfenil, Ar = 2-(2-metóxi-etilamino)-4-[(2-dimetilamino-etil)-metil- amino]-fenil] , cpd. 152
I
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dí) : 13,23 (bs, IH) , 10,34 (bs, IH), 8,48 (d, J=I,2Hz, IH) , 8,28 (bt, J=5,lHz, IH) , 7,89 (dd, Jl = 9,0 Hz, J2 = l,8 Hz, IH), 7,79 (d, J=9,lHz, IH) , 7,72 (m, 2H) , 7,66 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = 0,6 Hz, IH) ,
7,62 (m, IH), 6,06 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,2 Hz, IH), 5,83 (d, J=2, 2 Hz, IH), 3,57 (bt, J=5,2 Hz, 2H) , 3,51 (m, 2H), 3,32 (m, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2,52 (m, 2H) , 2,28 (bs, 6H). N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2-((S)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida [(I),R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorfenil, Ar = 2- ((S)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-fenil], cpd. 167
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, OMSO-d6) : 13,25 (bs, IH) ,
10,42 (bs, IH), 8,47 (m, IH) , 8,19 (d, J=7,8 Hz, IH) , 7,89 10 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,80 (d, J=9,lHz, IH) , 7,72 (m, 2H) , 7,66 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,62 (m, IH) , 6,26 (dd, Jl = 9,IHz, J2=2, 3 Hz, IH), 6,14 (d, J=2,3 Hz, IH) , 3,82 (m, IH) , 3, 42-3, 27 (m, 6H) , 3,29 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 1,16 (d, J= 6, 4 Hz, 3H) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
2-((R)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida [ (I) ,R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorfenil, Ar = 2- ((R)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -fenil] , cpd. 175
20 F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,25 (bs, 1Η) ,
10,42 (bs, IH) , 8,47 (m, IH) , 8,19 (d, J=7,8 Hz, IH) , 7,89 (dd, Jl = 8,9 Hz, J2 = l,8 Hz, IH) , 7,80 (d, J=9,lHz, IH) , 7,72 5 (m, 2H) , 7,66 (d, J=9,0 Hz, IH) , 7,62 (m, IH) , 6,26 (dd, Jl=9, IHz, J2=2, 3 Hz, IH) , 6,14 (d, J=2,3 Hzr IH) , 3,82 (m, IH), 3, 42-3, 27 (m, 6H) , 3,29 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H), 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 3- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -isonicotinamida [ (I) , Rl = R2 = R3 = H, R = 3,5-dif luorfenil, AR = 3- (tetrahidro- piran-4-ilamino)-piridin-4-il], cpd. 202
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d<;) : 13,44 (bs, IH) ,
11,17 (bs, IH) , 8,57 (m, IH) , 8,40 (s, IH) , 7,95 (d, J=5,0 Hz, IH) , 7,94 (m, IH) , 7,79 (d, J=5,0 Hz, IH) , 7,74 (m, 2Η) , 7,72 (m, 1Η) , 7,65 (m, 1Η) , 7,46 (bd, J=7,6 Hz, 1Η) , 3,90-3,81 (m, 3Η) , 3,51 (m, 2Η) , 2,00 (m, 2Η) , 1,43 (m, 2Η) .
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 3-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-isonicotinamida [(I), Rl = R2 = R3 = H, R = 3,5-dif luorfenil, AR = 3-(2-metóxi-l- metil-etilamino)-piridin-4-il] , cpd. 204
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,43 (bs, IH) , 11,13 (bs, IH) , 8,56 (m, IH) , 8,34 (s, IH) , 7, 95-7, 92 (m, 2H) , 7, 77-7, 70 (m, AH), 7,64 (m, IH) , 7,46 (bd, J=8,0 Hz, IH), 3,99 (m, IH) , 3, 45-3, 39 (m, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 1,20 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Exemplo 32
Preparação de 4-Amino-N-[5-(3,5-difIuor-
benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida [(XVII), Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-dif luorfenil, Rll=I- trifenilmetil, Ar=4-amino-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-
(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-fenil]
Para uma solução de N-[5-(3,5-difIuor-
benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]-4-nitro-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]- benzamida (4,05 g, 4,5 mmol) em 1,4-dioxana (100 mL) foi adicionado ciclohexano (10 mL) e 10% Pd/C (405 mg) . A mistura foi agitada por 5 horas a 90°C, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etil/n-hexano 2:1 rendendo o composto intitulado como sólido branco (2,9 g) .
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 10,85 (bs, IH) ,
8.29 (m, IH), 7,72-7,63 (m, 5H), 7,36-7,17 (m, 15H), 6,66 (dd, Jl = 8,5 Hz, J2=2,3 Hz, IH) , 6,55-6,51 (m, 2H) , 6,06 (bs, 2H) , 4,50 (m, IH) , 3,89 (m, IH) , 3,77 (m, IH) , 3,44- 3,37 (m, 2H) , 1,87 (m, IH) , 1,62 (m, IH) , 1,55 (m, IH) ,
1.30 (m, IH).
Exemplo 33
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(2-dimetilamino-l-metil-etilamino)-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida [(I) ,R1=R2=R3=H, R= 3 ,5-dif luorfenil, Ar=4- (2-dimetilamino-l-metil-etilamino) - 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 127 Para uma solução de 4-amino-N-[5-(3, 5-difIuor- benzenosulfonil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-benzamida (1,56 g, 1,8 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido trifluoracetico (2,78 mL, 36 mmol), tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (710 mg, 2,7 mmol) e 1-dimetilamino- propan-2-ona (316 microL, 2,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e adicionalmente então tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (710 mg, 2,7 mmol) e 1 -dimetilamino-propan-2-ona (316 microL, 2,7 mmol) forma adicionados. A mistura foi aguecida a refluxo e agitada por mais 6 horas. Após a evaporação dos compostos voláteis, o resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com diclorometano/metanol/trietilamina 90:10:0,1 proporcionando 845 mg de N-[5-(3,5-difIuor-
benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(2-dimetilamino-l-
metil-etilamino)-2-[(tetrahidro-pirano-4-il)-(2,2,2- trifluoracetil)-amino]-benzamida que foi dissovido em metanol (5 mL) e trietilamina (2 mL) e agitado por 6 horas 20 a 50°C. A mistura foi então evaporada a seco e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano/metanol 30% NH4OH 92:8:0,5 rendendo 416 mg do composto intitulado como sólido amarelo pálido.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-d6) : 13,21 (bs, IH) , 10, 26 (bs, IH) , 8,45 (d, J=Ll Hz, IH), 8,33 (d, J=7,4 Hz, IH) , 7,90 (dd, Jl=8, 9, J2=l,8 Hz, 1Η), 7, 74-7, 69 (m, 3H) ,
7,66 (dd, Jl=8, 9 Hz, J2=0, 6 Hz, IH) , 7,63 (m, IH) , 5,97-
5,89 (m, 3H) , 3,85 (m, 2H) , 3, 65-3, 52 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 2,34 (m, IH) , 2,20 (s, 6H) , 2,16 (m, IH) , 1,98 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
4-(2-Dietilamino-l-metil-etilamino)-N-[5-(3,5- difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro- piran-4-ilami.no) -benzamida [(I) , Rl =R2 =R3 =H, R= 3,5- difluorfenil, Ar=4-(2-dietilamino-l-metil-etilamino)-2-
(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil], cpd. 129
H
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMS0-dg) : 13,23 (bs, IH) ,
10,26 (bs, IH) , 8,46 (d, J=Ll Hz, IH) , 8,35 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,90 (dd, Jl = 8,9, J2 = l,8 Hz, IH), 7, 74-7, 69 (m, 3H) ,
7,67 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2 = 0,6 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) , 5,97- 5,86 (m, 3H) , 3,86 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 2,64-2,54 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 3H), 2,24 (dd, Jl=12,8 Hz, J2 = 8, 3 Hz, IH) , 1,99 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,17 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,IHz, 6H).
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-
4-(l-metil-piperidina-4-ilamino)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino) -benzamida [(I), Rl= R2= R3= H, R = 3,5- difluorfenil, Ar=4-(l-metil-piperidina-4-ilamino)-2-
(tetrahidro-piran-4- ilamino)-fenil], cpd. 123
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d&) : 13,22 (bs, IH) , 10,28 (bs, IH) , 8,46 (d, J=Ll Hz, IH) , 8,30 (d, J=7,lHz, IH) , 7,90 (dd, Jl=8, 9, J2=l,8 Hz, IH) , 7, 75-7, 70 (m, 3H) ,
7,67 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2=0,6 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) , 6,04 (bd, J=7, 8 Hz, IH) , 5,95 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,0 Hz, IH) ,
5,91 (d, J=2, 0 Hz, IH) , 3,86 (m, 2H) , 3,56 (m, IH) , 3,49 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,59 (m, IH) , 2,21 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H), 1,89 (m, 2H) , 1,42 (m, 4H) .
Exemplo 34
Preparação de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(4-pirrolidina-l-il-Piperidina-l-carbonil)- benzamida [ (I) ,Rl=R2=R3=H, R= 3 , 5-dif luorf enil, Ar=4- [ (4- pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)carbonil]-fenil], cpd. 219 Etapa I. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-ácido tereftalamico [(XVII), Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorfenil, Rll=l-trifenilmetil, Ar=4-carboxy- fenil]
Uma mistura de N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-il]-metil éster ácido tereftalamico (400 mg, 0,56 mmol), tetrahidrofurano (8 ml), água (4 mL) e 10 hidróxido de litio hidratado (35 mg, 1,5 eq) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até secar. 0 residuo foi retomado com acetato de etil, lavado com 5% de solução aquosa de bissulfato de potássio, salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado 15 rendendo como bruto o composto intitulado que foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação suplementar.
Etapa_2^_ N- [5- (3 , 5-dif luor-benzenesulfonil) -1-
tritiil-lH-indazol-3-il]-4-(4-pirrolidin-l-il-piperidina-l- carbonil)-benzamida [(XVII), R1=R2=R3= H, R=3,5- difluorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar = 4-[(4-pirrolidin- 1-il-piperidina-l-il) carbonil]-fenil]
0 bruto N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-ácido tereftalamico (0,56 mmol) foi tratado com diclorometano (8 ml), l-etil-3-(3- dimetilaminopropi1) cloridrato de carbodiimida (140 mg, 1,3 eq), 1- hidroxibenzotriazol (98 mg, 1,3 eq) e 4-pirrolidin- 1-il-piperidina (113 mg, 1,3 eq) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com diclorometano, lavada com salmora e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada rendendo como bruto o composto intitulado que foi usado como tal na próxima etapa sem purificação suplementar.
Etapa 3. N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-IH- i.ndazol-3-il] -4- (4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil) - benzamida [(I), Rl = R2 = R3 = H, R=3,5-difluorfenil, Ar = 4-[(4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-il) carbonil]-fenil],
cpd. 219
0 bruto N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil- lH-indazol-3-il]-4-(4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-
carbonil)-benzamida foi tratado com 15 mL de 1,4-dioxano e com ácido clorídrico (4 mL) em 1,4-dioxano (4 mL) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias, em seguida, tratadas com metanol (15 mL) e agitada por mais 3 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo retomado com acetato de etil, lavados com 10% hidróxido de amônio aquoso, secos sobre sulfato de sódio e evaporados até secar. 0 óleo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com diclorometano/metanol/7N NH3 em metanol 100:7:1 rendendo 185 mg do composto.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,39 (bs, 1H) , 11,19 (bs, 1H) , 8,65 (m, 1H) , 8,14 (m, 2H) , 7,92 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,28 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,68 (m, 4H) , 1,41 (m, 2H) .
Operando de modo análogo, foram obtidos os seguintes compostos:
N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-((R)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidinae-l-carbonxl)-
benzamida [ (I) ,R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorfenil, Ar=4-((R)- 2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidinae-l-carbonil)- fenil], cpd. 220 F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 13,41 (bs, 1Η) , 11,21 (bs, 1H), 8,67 (m, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 7,93 (dd, Jl = 8, 9 Hz, J2 = l,7 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,70 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,68-7,61 (m, 3H), 4,29 (m, 1H) , 3,49 (m, 2H) , 2,7-2,5 (m, 6H), 2,1-1/4(m, 8H).
N-[5- (3 ,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidinae-l-carbonil)- benzamida [(I), Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-difluorfenil, Ar = 4-((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidinae-l-carbonil)-
fenil], cpd. 221
F
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-dff) : 13,41 (bs, 1H) , 11,21 (bs, 1H), 8,67 (m, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 7,93 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 6Η), 2,1-1,4(m, 8Η). Exemplo 35
Preparação de l-piperidina-4-il-lH-pirazole-4-ácido carboxilico [5-(3,5-difluor-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-amida [(I), Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-difluorfenil, Ar = l-piperidin-4-il-lH-pirazol-4-il], cpd. 222
F
Etapa 1. 4-(4-Carboxy-pirazol-l-il)-piperidina-1- éster terc-butil ácido carboxilico
Para uma solução de lH-pirazol-4-éster etil ácido
carboxilico (701 mg, 5 mmol) em N,N-dimetilformamida seco (15 mL) a 0 a -5°C, sob argônio, foi adicionado 60% hidreto de sódio (480 mg, 1,2 eq) . Após agitação por 1 hora foi adicionada uma solução de 4-metanosulfoniloxi-piperidina-1- éster terc-butil ácido carboxilico (1,53 g, 1,1 eq) em N, N- dimetilformamida seco (4 mL) . A mistura foi aquecida a 100°C, agitada por 6 horas, em seguida, tratada com água e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi separada (camada orgânica A). A fase aquosa foi acidificada com uma solução aquosa a 5% de bissulfato de potássio e extraída com acetato de etil, indicando, após a separação, a fase orgânica Β. A camada orgânica A foi evaporada. 0 resíduo foi tratado com 20 mL de metanol, 5 mL de água e 1,12 g de hidróxido de sódio (20 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 dias. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo tratado com acetato de etil e lavado com 5% de solução aquosa de bissulfato de potássio dando a camada orgânica C. As camadas o rgânicas BeC combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secar. O resíduo foi triturado com éter etílico e seco sob vácuo proporcionando 590 mg do composto intitulado.
Etapa 2. 4-(4-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-pirazol-l-il) piperidina- carboxílico-l-terc-butil [(XVII), Rl = R2 = R3 = H, R=3,5- difluorfenil, Rll = 1-trifenilmetil, Ar = 1-(1-terc- butoxicarbonil-piperidina-4-il)-LH-pirazol-4-il]
Para uma solução agitada de 4-(4-carboxi-pirazol-l- il) piperidina-carboxílico-l-éster etiil terc-butil ácido carboxílico (200 mg, 0,677 mmol) em diclorometano seco (6 ML) a 0°C, sob argônio, foram acrescentadas duas gotas de N, N-dimetilformamida e 62 microL de cloreto de axalila (1,05 eq). Após 15 minutos, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, à temperatura ambiente. 0 cloreto de acila bruto assim obtido foi dissolvido em argônio em tetraidrofurano seco (5 mL), resfriado a 0°C e tratados com uma solução de 5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1-tritil-lH- indazol-3-ilamina (300 mg, 0,85 eq) e trietilamina (0,28 mL, 3 eq) em tetraidrofurano seco (7 ml) . A mistura foi aquecida à temperatura ambiente durante a noite, então evaporada até secar. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para render o composto intitulado bruto que foi usado como tal para a próxima etapa sem purificação suplementar.
Etapa 3. l-piperidina-4-il-LH-pirazol-4-carboxílico [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-amida [(I), Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-dif luorf enil, Ar = 1- Piperidin-4-il-LH-pirazol-4-il], cpd. 222
0 bruto 4-(4-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-1- tritil-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-pirazol-l-il)piperidina-l- éster etiil terc-butil ácido carboxílico foi dissolvido em ml de 1,4-dioxano e adicionado com 3 mL de 4M ácido clorídrico em 1,4-dioxano e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Metanol foi então adicionado e a mistura agitada por mais 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi novamente dissolvido em acetato de etil, lavados com 10% de hidróxido de amônio em água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados até secar. O resíduo foi agitado durante a noite com éter dietílico/metanol 95:5, filtrado, lavado com éter dietílico/metanol 9:1, e em seguida, com éter etílico e seco em estufa a 60°C rendendo 170 mg do composto.
IH-NMR (400 MHz) , δ (ppm, OMSO-d6) ■ 13,33 (bs, 1H) , 10,80 (bs, 1H), 8,70 (d, J=I.22 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (dd, Jl=8,96 Hz, J2=l,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2 H), 7,67 (d, J=9,5Hz, 1H) , 7,64-7, 59 (m, 1H) , 4,33- 4,23 (m, 1H) , 3,11-3,02 (m, 2H) , 2, 66-2, 58 (m, 2H) , 2,05- 1,97 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H).

Claims (35)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que ser conforme a formula (I): <formula>formula see original document page 216</formula> onde: Ar é aril opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SORIO, S02R10, NHSORIO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-C i—C6, aquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci- C6, cicloalquil C3-C6, heterocíclico e aril substituídos linearmente ou ramificados, onde: R4 é hidrogênio, alquenil, alquinil, NR5R6, 0R7, SR7, aquil R8R9N-Ci~C6, aquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterocíclico ou aril substituídos linearmente ou ramificados; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquenil, alquinil, alquil R8R9N-C2-C6, alquil R80-C2-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, ou heterocíclico ou aril substituídos linearmente ou ramificado, ou R5 e R6, tomadas em conjunto com átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclico opcionalmente substituídos; R7 é hidrogênio, alquenil, alquinil, C0R4, SORIO, S02R10, alquil R8R9N-C2-C6, alquil R80-C2-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-Ce, cicloalquil C3-Cg, heterociclico ou aril substituídos linearmente ou ramificados, onde R4 é tal como acima definido; R8 e R9 são independentemente hidrogênio, alquenil, alquinil, C0R4, e ainda opcionalmente aquil Ci-Ce, cicloalquil C3-C6, heterociclico ou aril substituídos linearmente ou ramificados, ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclico opcionalmente substituído, onde R4 é conforme definido acima; RlO é hidrogênio, alquenil, alquinil, NR5R6, OR7, aquil RSRSN-C1-Ce, aquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-Cê, cicloalquil C3-C6, heterociclico ou aril substituídos linearmente ou ramificados, onde R5, R6, R7, R8 e R9 são como acima definidos; R é e ainda opcionalmente aquil Ci-Cer cicloalquil C3- Ce, heterociclico ou aril substituídos linearmente ou ramificados; RI, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, e ainda opcionalmente aquil Ci-Cg, NR5R6 ou OR7 substituídos linearmente ou ramificado, onde R5, R6 e R7 são como acima definidos; e sais farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R e opcionalmente ainda cicloalquil C3-C6, heterociclico ou aril substituído e RI, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, halogênio ou hidróxi.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é opcionalmente ainda fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazinil substituídos.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que RI, R2 e R3 é hidrogênio.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é e ainda opcionalmente fenil piridinil substituído e R é ainda opcionalmente aril substituídos.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 218</formula> onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHC0R4, C0R4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORlO, SO2RlO, NHSORIO, NHSO2RlO, aquil R8R9N-Ci-C6, alquil R80-Ci-C6, e ainda opcionalmente aquil Ci-C6, aril, heterocí clico, cicloalquil C3-C6 substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RlO são tais como definidos acima e R é ainda opcionalmente aril substituído.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 219</formula> em que Ra e Rb são como acima definidos e R é ainda opcionalmente um aril substituído.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 219</formula> onde Ra é hidrogênio, halogênio, nitro, NHC0R4 ou NR5R6 e Rb é hidrogênio, nitro, NR5R6, 0R7 ou alquil Ci-C6 R8R9N onde R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima e R é ainda opcionalmente fenil substituído.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é selecionado do gupo que consiste de: N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazole-3-il)-A-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida; N-[5- ( 3-flúor-benzenosulfonil-Benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N-[5- (3,5-Difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida; N- [5- ( 3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida; N- [5- (3,5-Difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida; 2-Amino-N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-A- (4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 2-Amino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-A-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol- 3-il]-A-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-A-(4-metil- piperazina-l-il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-isobutilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-isobutilamino-4-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida; 2-Ciclohexilamino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida; 2-Ciclohexilamino-N-[5-(3, 5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (4-hidroxi-ciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(pirrolidina-2-ilmetil)-amino]-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(pirrolidina-2-ilmetil)-amino]-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(piperidina-3-ilmetil)-amino]-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(piperidina-3-ilmetil)-amino]-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-[(l-metil-pirrolidina-2-ilmemil)- amino]-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(l-metil-pirrolidina-2- ilmetil)-amino]-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 (4-metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- (4- metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-3-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 (4-metil-piperazina-l-il)-2-(piperidina-3-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- (4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)- benzamida; N-[5 - (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino) benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- [(furano-2-ilmetil)-amino] -4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 [(furano-2-ilmetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; lH-Pirrol-2-ácido carboxílico [2-(5-Benzenosulfonil- lH-indazol-3-ilcarbamoi1)-5-(4-metil-piperazina-l-il)- fenil]-amida; IH-Pirrol-2-ácido carboxílico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; IH-Pirrol-2-ácido carboxílico [2-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; (S)-Tetrahidro-furann-2-ácido carboxílico [2-(5 benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; (S)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxílico [2-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; (S)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxílico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; IH-Pirrol-3-ácido carboxílico [2-(5-Benzenosulfonil lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil-piperazina-l-il)- fenil]-amida; lH-Pirrol-3-ácido carboxílico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; IH-Pirrol-3-ácido carboxílico [2-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- isobutirilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- isobutirilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 2-(Ciclobutanecarboni1-amino) -N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 2-(Ciclobutanecarboni1-amino)-N-[5-(3,5-difluor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 2- (2-Amino-acetilamino)-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil) -lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 2-(2-Amino-acetilamino)-N-[5-(3,5-difluor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; N- [5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metilamino-acetilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benζenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (2-metilamino-acetilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-1- il) -benzamida; N-[5-(3,5-diflúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (2-dimetilamino-acetilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 2-( (S)-2-Amino-propionilamino)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; 2-((S)-2-Amino-propionilamino)-N-[5-(3,5-difluor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] - 4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; (S)-Pirrolidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; (S)-Pirrolidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3, 5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; Piperidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; Piperidina-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; Piperidina-3-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; Piperidina-3-ácido carboxilico [2-[5- (3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; Piperidina-4-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; Piperidina-4-ácido carboxílico [2-[5-(3,5-difIuor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; (R)-Tetrahidro-furano-2-ácido carboxílico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; Tetrahidro-furano-3-ácido carboxílico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; Tetrahidro-piran-4-ácido carboxílico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; Piridina-2-ácido carboxílico [2-(5-Benzenosulfonil-lH indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil-piperazina-l-il)-fenil]- amida; Piridina-2-ácido carboxílico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; Piridina-2-ácido carboxílico [2-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 3H-Imidazole-4-ácido carboxílico [2-(5 Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 3H-Imidazole-4-ácido carboxílico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 3H-Imidazole-4-ácido carboxilico [2-[5-(3, 5-difluor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; I-Metil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico [2- (5· Benzenosulfonil-lH-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; I-Metil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; l-Metil-lH-pirrol-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; Furano-2-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; Furano-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxilico [2-(5 Benzenosulfonil-ΙΗ-indazol-3-ilcarbamoil)-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxilico [2-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il)-fenil]-amida; 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxilico [2-[5-(3,5 difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5- (4- metil-piperazina-l-il)-fenil]-amida; N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2-benzoilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il) -benzamida; 2-Benzoilamino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 2-Benzoilamino-N-[5-(3, 5-difluor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5- ( 3-Cloro-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Metóxi-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- (4 metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-Dichloro-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3-Flúor-5-metóxi-Benzenosulfonil)-lH-indazol-3 il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- ( 3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 4-Flúor-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 flúor-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenesulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- metóxi-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- metóxi-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 4-Dimetilamino-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH- indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- dimetilamino-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- morfolina-4-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- morfolina-4-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- piperazina-l-il-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- piperazina-l-il-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; A-(4-Etil-piperazina-l-il)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-etil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- ( 3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A-(4- propil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-propil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- ( 3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A-(4- isopropil-piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-isopropil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilarnino)-benzamida; 4-(4-Etil-[1,4]diazepan-l-il)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-etil-[1,4]diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; A-(2-Dimetilamino-etóxi)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il·]-A- (2-dimetilamino-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- ( 3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (2- pirrolidina-l-il-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A (2-pirrolidina-l-il-etóxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- (1- metil-piperidina-4-iloxy)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 (l-metil-piperidina-4-iloxy)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino) benzamida; 4-Dimetilaminometil-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-IH indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 dimetilaminometil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- pirrolidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A pirrolidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A piperidina-l-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- morfolina-4-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- morfolina-4-ilmetil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A-(1- metil-piperidina-4-ilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (1-metil-piperidina-4-ilamino)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2,A- bis-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]- 2, 4-bis-(tetrahidro -piran 4-ilamino)-benzamida; A-(2-Dimetilamino-1-metil-etilamino)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A (2-dimetilamino-l-metil-etilamino)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; A-(2-Dietilamino-1-metil-etilamino)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; A-(2-Dietilamino-1-metil-etilamino)-N-[5-(3,5-difluor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; A-(2-Dimetilamino-etilamino)-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (2-dimetilamino-etilamino)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; A-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N- [5- (3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- [ (2-dimetilamino-etil)-metil-amino] -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- {[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenesulfonil-lH-indazol-3-il]- 4{[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-metil-amino}-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N- [5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- [metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- [metil- (2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil) -lH-indazol-3-il]-A- [metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilainino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A [metil-(2-morfolina-4-il-etil)-amino]-2-(tetrahidro-piran-4 ilamino)-benzamida;4-[(2-Dimetilamino-etil)-etil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-etil)-etil-amino] -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida;4-[(3-Dimetilamino-propil) -metil-amino]-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N- [5 - ( 3,5-difluor-benzenosulfonil-lH-indazol-3-il]-A- [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4 ilamino)-benzamida;4-(4-Dimetilamino-piperidina-l-il)-N-[5- (3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A-(4- pirrolidina-l-il-piperidina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A (4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- [metil- (l-metil-pirrolidina-3-il)-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [metil-(l-metil-pirrolidina-3-il) -amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (2-metóxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metóxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-etilamino)- benzamida; 4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-etilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metóxi- etilamino) -benzamida; 4-[(3-Dimetilamino-propil) -metil-amino]-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il] -2-(2-metóxi-etilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [ (2-ditnetilamino-l-metil-etil) -metil-amino]-2-(2-metóxi- etilamino)-benzamida; 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N-[5- (3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi- etilamino)-benzamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l-metil- etilamino)-benzamida; 4-[ (2-Dimetilamino-etil) -metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (2-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida; 4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilainino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l metil-etilamino)-benzamida; 4-[ (2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-metil etilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 dimetilaminometil-2-(2-metóxi-l-metil-etilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 ((S)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- ((S)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-((S)-2-metóxi-l-metil etilamino)-benzamida; 4-[(2-Dimetilamino-etil) -metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((S)-2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida; N- [ 5 - ( 3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-((S)-2-metóxi-l- metil-etilamino)-benzamida; 4-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((S)-2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-((S)-2-metóxi 1-metil-etilamino)-benzamida; 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((S)-2-metóxi- 1 metil-etilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 ((R)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- ((R)-2-metóxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilaniino-etil)-metil-amino]-2-((R)-2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida; 4-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2-metóxi-l-metil- etilamino) -benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-((R)-2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida; 4-[ (3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2-metóxi-l-metil- etilamino)-benzamida; N-5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4- [(2-dinietilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-((R)-2- metóxi-l-metil-etilamino)-benzamida; 4-[(2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N- [5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2-metóxi-l- metil-etilamino) -benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (2-metóxi-l-metóximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metóxi-l-metóximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il) benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metóximetil-etilamino)-benzamida; 4- [ (2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor- benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-metóximetil etilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metóximet il-etilamino)-benzamida; 4-[ (3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-flúor benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l-metóximetil etilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(2-dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-2-(2-metóxi-l- metóximetil-etilamino)-benzamida; 4-[ (2-Dimetilamino-l-metil-etil)-metil-amino]-N-[5-(3 flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2-metóxi-l- metóximet il-etilamino) -benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metóxi-1,1-dimetil-etilamino)-A-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (2-metóxi-l,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; N-[5- (3-Flúor-benzenesulfonil)-lH-indazol-3-il]-2-(R) 3-metóxi-l-metil-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; N-[5- ( 3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- ((R)-3-metóxi-l-metil-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- ((R)-1-metóximetil-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il) benzamida; N- [5- (3,5-difIuor-benζenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- ((R)-1-metóximetil-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il) benzamida; 2-Flúor-N-[5-(3-flúor-benzenesulfonil)-lH-indazol-3- il] -6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 flúor-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 2-Flúor-N-[5-(3-flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-6-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 flúor-4-(4-metil-piperazina-l-il)-6-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N- [5- (3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-3- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-isonicotinamida; N-[5- (3,5-DifIuor-benζenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-3 (tetrahidro-piran-4-ilamino)-isonicotinamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-3-(2- metóxi-l-metil-etilamino)-isonicotinamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-3 (2-metóxi-l-metil-etilamino)-isonicotinamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (tetrahidro-piran-4-ilaniino)-nicotinamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 (tetrahidro-piran-4-ilamino)-nicotinamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-6- (4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- nicotinamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-6 (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- nicotinamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-3- [(lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-isonicotinamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-3 [(lH-poirrol-2-carbonil)-amino]-isonicotinamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- [(lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-nicotinamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2 [(lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-nicotinamida; 3-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol 3-il]-isonicotinamida; N- [5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 flúor-2-nitro-benzamida; 2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol3-il]-4-[metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-4 [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-isobutilamino- benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- [metil-(2-piperidina-l-il-etil)-amino]-2-nitro-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- (4-pirrolidina-l-il-piperidina-l-carbonil)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- ((R)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)- benzamida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-A- ((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidinae-l-carbonil)- benzamida; l-Piperidina-4-il-lH-pirazole-4-ácido carboxilico [5- (3 ,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-amida; N-[5- (3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (2-flúor-etilamino)-A-(A- metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (2- flúor-etilamino)-A-(A- metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2-(2-flúor- etilamino)-A-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (2-flúor-l-fluormetil-etilamino)-A-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; N-[5-(3-Flúor-benzenosulfonil)-lH-indazol-3-il]-2- (2- flúor-l-fluormetil-etilamino)-A-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida e N-(5-Benzenosulfonil-lH-indazol-3-il)-2-(2-flúor-l- fluormetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida.
10. Process para preparar um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: g) hidrolizar o composto de fórmula (X): <formula>formula see original document page 243</formula> onde Ar, RI, R2, R3 e R são como definidos na reivindicação 1, ou m) desproteger o composto da fórmula (XVII): <formula>formula see original document page 243</formula> onde RI, R2, R3, R, e Ar são como definidos acima, e Rll é benzil, 4-metoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, trifenilmetil, opcionalmente separando os compostos resultantes para um único isómeros; converter o composto resultante da fórmula (I) em um composto diferente de fórmula (I) e/ou em um sal farmaceuticamente aceitável se desej ado.
11. Processo para preparar um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto (X), tal como definidos na reivindicação 10, é preparado de acordo com um processo que compreende: a) converter um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 244</formula> (II) onde RI, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e W é hidróxi, halogênio ou um grupo de partida adequado, em um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 244</formula> (III) onde RI, R2 e R3 são como acima definidos; b) reagir o composto da fórmula (III), conforme acima definido, com um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 244</formula> (IV) em que R é tal como definidos na reivindicação 1; c) a redução do composto resultante da fórmula (V): <formula>formula see original document page 245</formula> (V) onde RI, R2, R3 e R são conforme acima definidos; d) desidratar o composto resultante da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 245</formula> onde RI, R2, R3 e R são conforme acima definidos; e) converter o grupo amino do composto resultante da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 245</formula> onde RI, R2, R3 e R são conforme acima definidos, em um grupo hidrazino e fazer a ciclização intramolecularmente com o grupo ciano; f) acilar o composto resultante da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 246</formula> (VIII) onde RI, R2, R3 e R são conforme acima definidos, com um composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 246</formula> (IX) onde Ar é definido na reivindicação 1 e W, é como acima definido, para dar um composto da fórmula (X) , tal como acima definido.
12. Processo para preparar um composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 10 e 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (VIII), como definido na reivindicação 11 é preparado por um processo que compreende: h) reagir o composto da fórmula (XI): <formula>formula see original document page 246</formula> onde RI, R2, e R3 são como definidos na reivindicação1, com um composto de fórmula (XII): R-SH (XII) onde R é, tal como definidos na reivindicação 1; i) oxidar o composto resultante da fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 247</formula> (XIII) onde RI, R2, R3 e R são conforme acima definidos; j) reagir o composto resultante da fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 247</formula> (XiV) onde RI, R2, R3 e R são conforme acima definidos, com hidrazina para dar um composto da fórmula (VIII), como definido na reivindicação 11, ou j') converter os compostos de fórmula (XIV), tal como acima definidos em um derivado de hidrazina de fórmula (XXIV): <formula>formula see original document page 248</formula> (XXIV) em que R, Rl, R2, R3 são como acima definidos, e fazer a ciclização intramolecularmente dos compostos de fórmula (XXIV), conforme acima definido, para dar um composto da fórmula (VIII), como definido na reivindicação
13. Processo para preparar um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (XVII) , tal como definido na reivindicação 10, é preparado de acordo com um processo que compreende: k) reagir o composto da fórmula (XIV) tal como definido na reivindicação 12, com um derivado de hidrazina de fórmula (XV): R11-NH.NH2 (XV) onde Rll é tal como definido na reivindicação 10; 2) acilar o composto resultante da fórmula (XVI): <formula>formula see original document page 249</formula> (XVI) onde RI, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação 1 e Rll é como definido acima, com um composto de fórmula (IX) tal como definido na reivindicação 11, para dar um composto da fórmula (XVII), tal como definido na reivindicação 10, e opcionalmente converter o composto resultante da fórmula (XVII) em um outro composto de fórmula (XVII).
14. Processo para preparar um composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 10, 11, 12 e 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (XVI), tal como definido na reivindicação 13 é preparado de acordo com um processo que compreende: n) proteger o composto de fórmula (VIII), como definido na reivindicação 11, como o composto ftalimido de fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 249</formula> {XVIII) onde RI, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação 1; o) alquilar o composto resultante da fórmula (XVIII), como definido acima com um composto de fórmula (XIX): R11 —Z (XIX) onde Rll é definido na reivindicação 10 e Z é halógeno ou um grupo de partida adequado; p) deproteger o composto resultante da fórmula (XX): <formula>formula see original document page250</formula> (XX) onde RI, R2, R3, R e Rll são como acima definidos, através da remoção do grupo ftalimido para dar um composto da fórmula (XVI), como definido na reivindicação 13.
15. Processo para preparar um composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 10, 11, 12 e 13, CARACTERIZADO pelo fato de que os compostos de fórmula (XVI), tal como definido na reivindicação 13 é preparado de acordo com um processo que compreende: q) exaustivamente trifluoracetilar os compostos de fórmula (VIII), como definido na reivindicação 11; seletivamente hidrolizar sob leve condição o composto resultante para eliminação do grupo grupo trifluoracetil no nitrogênio do anel pirazol, para dar os compostos de fórmula (XXI) : <formula>formula see original document page 251</formula> (XXI) onde RI, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação 1; r) proteger os compostos de fórmula (XXI), como acima definido, pela reação com um composto de fórmula (XIX), tal como definido na reivindicação 14; s) deproteger o composto resultante da fórmula (XXII): <formula>formula see original document page 251</formula> (XXII) onde RI, R2, R3 e R são definidos como na reivindicação 1 e Rll, conforme definido na reivindicação 10, através da remoção do grupo trifluoracetil para dar um composto da fórmula (XVI), como definido na reivindicação
16. Processo para preparar um composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 10 e 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a converter um composto da fórmula (XVII) em outro composto de fórmula (XVII), é realizado por uma ou mais das seguintes reações: 1) reduzir um composto de fórmula (XVII) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NO2 para obter um composto da fórmula (XVII) em que tal é substituível NH2; 2) acilar um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2 pela reação com um agente de acilação de fórmula (XXIII) <formula>formula see original document page 252</formula> onde R4 é tal como definidos na reivindicação 1 e W, é tal como definido na reivindicação 11, para obter um composto de fórmula (XVII) em que tal substituinte é um resíduo NHC0R4, onde R4 é tal como acima definidos; 3) reagir um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2, com uma cetona ou aldeído adequado na presença de um agente redutor, para a obtenção de um composto da fórmula (XVII), onde tais substituinte é um grupo NR5R6, onde um dos R5 ou R6 é hidrogênio e o outro é ainda opcionalmente opcionalmente aquil Ci-C6, cicloalquil C3-C6, heterociclico, aquil R8R9N- C2-C6, alquil R80-C2-C6, substituídos linearmente ou ramificados, onde R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1; 4) hidrolizar um composto de fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é C0R4, onde R4 é 0R7 e R7 é metil ou etil, para obter um composto da fórmula (XVII), onde o substituinte C0R4 representa COOH; 5) amidizar um composto da fórmula (XVII), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é COR4, onde R4 é OR7 e R7 é hidrogênio, com uma amina da fórmula NHR5R6, onde R5 e R6 são como acima definidos para obter um composto da fórmula (XVII), onde o substituinte CONR5R6, onde R5 e R6 são como acima definidos.
17. Processo para preparar um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a conversão opcional de um composto da fórmula (I) em um outro composto de fórmula (I), é realizado por uma ou mais das seguintes reações: 6) reduzir um composto de fórmula (I) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NO2 para obter um composto de fórmula (I) em que o substituinte é NH2; 7) acilar um composto de fórmula (I), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2, pela reação com um excesso de um composto da fórmula (XXIII) <formula>formula see original document page 254</formula> onde R4 é como definidos na reivindicação 1 e W é como definido na reivindicação 11, seguido pela desproteção selectiva do grupo acil no anel pirazole para obter um composto de fórmula (I) em que o substituinte é um resíduo NHC0R4, onde R4 é como acima definidos; 8) reagir um composto da fórmula (I), onde Ar é um aril substituído e um dos subst ituintes é NH2, com uma cetona ou aldeído adequado na presença de um agente redutor para obter um composto de fórmula (I), onde o substituinte é um grupo NR5R6, onde um dos R5 e R6 são definidos como na conversão 3).
18. Método para tratar uma doença causada e/ou associado a uma atividade da proteína quinase desregulada, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um mamífero na necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de tratar uma doença causada e/ou associado a uma atividade quinase ALK, IGF-IR, Aurora 2 desregulada.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de tratar uma doença causada e/ou associada a uma atividade IGF-I R desregulada.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste de câncer, distúrbios proliferativos celulares, infecções virais, retinopatia incluindo retinopatia neonatal e diabética e degeneração macular relacionada com a idade, aterosclerose e condições envolvendo proliferação do músculo liso vascular ou formação neointimal como a reestenose após angioplastia ou cirurgia, doença em prótese do vaso, como pode ocorrer após o transplante de órgãos ou vasos, acromegalia e distúrbios secundários como a acromegalia bem como outras condições hipertróficas em que a sinalização ao IGF/IGF-IR é envolvida, como a hiperplasia benigna da próstata, psoriase, doença fibrótica pulmonar, fibrose pulmonar, patologias relacionadas ao estresse oxidativo agudo ou crônico ou hiperoxia induziu dano tecidual, e distúrbios metabólicos em que elevados niveis IGF ou atividade IGF-IR estão implicados, tais como a obesidade.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de o câncer é selecionado do grupo que consiste de carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoéticos de linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratocantomas, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, próstata, ovário, câncer endometrial, câncer gástrico, carcinoma de células renais de células claras, melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi e meduloblastoma.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é ALK+ linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ou outras indicações em que a atividade ALK poderá desempenhar um papel, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, e algum tipo de melanomas, carcinomas mamários, sarcomas de Ewings, retinoblastomas e carcinomas pulmonares de células não pequenas (CPNPC).
25. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem proliferativa celular é selecionada do grupo que consiste de hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neuro- fibromatose, psoriase, proliferação das células lisas vasculares associadas à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose e reestenose pós- cirúrgica.
26. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de prover angiogênese tumoral e inibição da metástase.
27. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de adicionalmente compreender sujeitar o mamífero na necessidade deste a um regime de radioterapia ou quimioterapia em combinação com pelo menos um agente citotóxico ou citostático.
28. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o mamífero na necessidade deste é um ser humano.
29. Método para inibir Atividade IGF1-R, CARACTERIZADO por compreender contatar o dito receptor com uma quantidade efetiva de um composto, tal como definido na reivindicação 1.
30. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, veículo e/ou diluente.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, CARACATERIZADA por adicionalmente compreender um ou mais agentes quimioterapêuticos.
32. Produto ou kit, CARACTERIZADO por compreender um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1, ou composições farmacêuticas destes, como definidas na reivindicação 30 e um ou mais agentes quimioterápicos, como preparação para uma combinação para utilização simultânea, separada ou seqüencial em terapia antineoplásica.
33. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser utilizado como medicamento.
34. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser utilizado em um método para tratat o câncer.
35. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO por últil na fabricação de um medicamento com atividade antineoplásica.
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