KR102595599B1 - 신경모세포종의 치료를 위한 병용 - Google Patents
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Abstract
Trk 저해제를 1종 이상의 화학요법제와 병용하여 투여함으로써 암환자에서 신경모세포종을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 또한 Trk 저해제 및 1종 이상의 화학요법제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
Description
본 개시내용은 단백질 키나제의 활성을 조절하는 특정 치환된 인다졸 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 조절되지 않은 단백질 키나제 활성에 의해 유발된 질환을 치료하는데 유용하다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
단백질 키나제(PK)의 기능부전은 수많은 질환의 특징이다. 인간 암과 관련된 종양 유전자와 원발암 유전자의 커다란 공유가 PK를 암호화한다. PK의 강화된 활동은 양성 전립선 과형성, 가족성 선종증, 용종증, 신경섬유종증, 건선, 죽상 동맥 경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체 신염 및 수술 후 협착 및 재협착과 같은 많은 비악성 질환에도 연루된다.
또한 PK는 염증성 병태에 그리고 바이러스와 기생충의 증식에 연루된다. PK는 또한 신경 퇴행성 장애의 발병 기전 및 발생에 중요한 역할을 할 수 있다.
PK 기능부전 또는 탈조절에 대한 일반적인 문헌에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3:459-465]을 참고하면 된다.
교감 신경계의 소아 악성 종양인 신경모세포종(neuroblastoma)은 임상적 및 생물학적 이질성을 특징으로 한다. 신경모세포종 환자의 대략 절반이 진행된 병기 질환을 앓고 있으며, 골수 절제술을 비롯한 집중적인 다모드 요법에도 불구하고, 이들 어린이의 생존율은 40% 미만이다. 최소한의 비특이적 독성으로 표적 특이적 요법의 종양 표적 식별 및 진보가 이 환자 집단에 필요하다. 수용체 티로신 키나제의 Trk 계열은 신경계의 발달 동안 신경 생존 및 분화에 중요하다. Trk 수용체는 인간 신경모세포종에서 차별적으로 발현되며 종양 형성 및/또는 세포 생존에 핵심적인 역할을 할 공산이 있다. TrkA는 유리한 생물학적 및 임상 특징을 갖는 신경모세포종에 의해 고도로 발현되며, 발현은 환자 결과와 연관된다. 대조적으로, TrkB 발현은 신경모세포종의 악성 하위집합으로 제한된다. 대부분의 신경모세포종에서 TrkB와 그의 리간드인 BDNF의 공동 발현은 생물학적으로 공격적이며 위험도가 높은 종양에서 잠재적 자가분비 생존 경로를 제공한다. 또한, 진보된 단계의 종양에서 우선적으로 발현되는 구조적으로 활성인 TrkA 스플라이스 변이체(TrkAIII)의 최근의 동정은 신경모세포종 생물학에서의 Trk 신호 전달의 복잡한 역할과 치료 표적으로서의 잠재력을 강조한다.
수용체 티로신 키나제(RTK)의 Trk 계열을 통한 뉴로트로핀 신호 전달은 신경계의 발달, 유지 및 기능에 결정적인 역할을 한다. 이들 수용체의 활성화는 발달 동안 세포 생존, 증식, 이동, 분화 및 세포사멸을 조절한다. 이들은 시간에 따라 그리고 공간적으로 조절된 방식으로 뉴로트로핀 계열의 성장 인자에 대한 뉴런의 반응을 조절함으로써 이러한 영향을 발휘한다. 뉴로트로핀 신경성장 인자(NGF), 뇌 유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor: BDNF) 및 뉴로트로핀-3(NT3)은 각각 TrkA(NTRK1), TrkB(NTRK2) 및 TrkC(NTRK3)에 대한 동족체 리간드이다.
신경절이후의 교감 신경계의 일반적인 소아 종양인 신경모세포종은 암에서의 Trk 신호 전달 및 저해의 연구에 이상적인 모델을 제공한다. 신경모세포종은 영아의 자연 퇴행에서부터 더 나이 먹은 어린이의 가차없는 진행에 이르기까지 임상적 이질성을 특징으로 한다. 이 후자의 환자에 대한 예후는 여전히 좋지 않으며 3년 무병 생존율(event-free survival: EFS) 확률은 30 내지 40%이다(5 내지 7). 사실 신경모세포종은 유전적 변이와 생물학적 특징에 기반한 별개의 하위집합으로 분류될 수 있으며(8), Trk 수용체의 발현은 이러한 별개의 거동에 기여할 공산이 있다.
신경모세포종 세포주에서의 TrkA의 발현은 신경세포 분화, 성장 정지 및 NGF에 대한 혈관 신생 저해를 매개하는 것으로 나타났다. 대조적으로, 바람직하지 않은 신경모세포종은 함께 자가분비 또는 주변분비 생존 경로를 구성하는 TrkB 및 이의 리간드 BDNF를 종종 발현한다. 이 종양은 전형적으로 MYCN 원발암 유전자의 증폭을 포함하여 총 분절 염색체 이상을 갖는다. TrkB/BNDF 경로는 세포 생존을 촉진하고, 세포가 손상되지 않도록 보호하며, 체외에서 화학요법-매개 세포 사멸을 차단한다. 많은 유전자가 유리하고 좋지 않은 신경모세포종의 발달 및 임상 거동에 관여할 공산이 있지만, Trk 유전자 발현 패턴(TrkA 대 TrkB)이 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.
최근 문헌에서는 또한 Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이가 신경모세포종(Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), 난소암(Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 유방암(Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16 : 304-310), 전립선암(Dionne et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), 췌장암(Dang et al, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), 다발성 골수종(Hu et al, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), 성상 세포종 및 수모세포종(Kruettgen et al, Brain Pathology 2006, 16: 304-310) 신경교종(Hansen et al, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), 흑색종(Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040), 갑상선 암종(Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229), 폐 선암종 폐 선암종(Perez-Pinera et al, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), 대세포 신경내분비 종양(Marchetti et al, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), 및 결장직장암(Bardelli, A., Science 2003, 300, 949)을 포함하는 많은 암과 연관된다고 나타내었다. 암의 전임상 모델에서, Trk 저해제는 종양 성장을 저해하는데 그리고 종양 전이를 중지시키는데 모두 효과적이다. 특히, Trk A, B 및 C 및 Trk/Fc 키메라의 비선택적 소분자 저해제는 종양 성장을 저해하는데 그리고 종양 전이를 정지시키는데 모두 효과적이었다(Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M. A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351; Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040). 따라서, Trk 계열 키나제 저해제는 암 치료에 유용성을 지닐 것으로 기대된다.
Trk 유전자의 다양한 유전자 재배열은 인간 악성 종양에 연루되어 왔다. 예를 들어, MPRIP-NTRK1 및 CD74-NTRK1 유전자 재배열은 비소세포 폐암의 발병과 연루되어 왔다. 유전자 재배열 TPM3-NTRK1, TGF-NTRK1 및 TPR-NTRK1은 유두상 갑상선암의 발생과 연루되어 왔다. TPM3-NTRK1 유전자 재배열은 결장직장암 발병과 연루되어 왔다. NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자 재배열은 아교모세포종(glioblastoma), AML 및 분비성 유방암에서도 확인되었다. 2013년에, Vaishnavi 등은 NGS와 FISH를 사용하여 폐 선암종을 가진 3/91의 범-음성(pan-negative) 환자에서 새로운 NTRK1 융합을 보고했다(Vaishnavi et al. Nat Med. 2013 Nov;19(11):1469-72).
신경모세포종을 앓고 있는 환자의 현재의 치료 방법에 비해서 증가된 효능 및/또는 감소된 독성을 입증하는, 이러한 환자를 치료하는 개선된 방법에 대한 요구가 있다. 본 명세서에서는, 환자의 신경모세포종의 치료 방법이 개시되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 상이한 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 명세서에서는 (1) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 상이한 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
도 1은 하기로 치료된 동물에서의 종양의 성장을 도시한다: (1) 군 1: 대조군(비히클 단독으로 처리됨)(마름모꼴을 가진 실선); (2) 군 5: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏, 1일 2회, 2, 4 및 6주에 주당 7회)(실선 정사각형을 가진 점선; 실선 막대는 2, 4 및 6주에 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드로의 투약 기간을 나타냄)에 의한 치료와 교호로 이리노테칸(irinotecan) 및 테모졸로마이드(temozolomide)의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 대해서 주당 5회); (3) 군 3: 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 주당 5회)(실선 원을 가진 실선); (4) 군 2: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 주당 7회)(삼각형을 가진 실선); (5) 군 6: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회) + 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회)(흰색 정사각형을 가진 점선); 및 (6) 군 4: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회) + 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 주당 5회 ) (실선 정사각형을 가진 실선).
도 2는 하기로 치료된 동물에 대한 무병 생존율(EFS)의 백분율을 도시한다: (1) 대조군(비히클로 처리됨)(실선 정사각형을 가진 실선 및 대조군으로서 표기됨); (2) 군 3: 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 주당 5회)(실선 삼각형을 가진 실선); (3) 군 5: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 2, 4 및 6주에 주당 7회)(역삼각형을 가진 실선)에 의한 치료와 교호로 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회); (4) 군 2: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 주당 7회)(실선 마름모꼴을 가진 실선); (5) 군 4: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회), 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 주당 5회)(실선 원을 가진 실선); 및 (6) 군 6: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회), 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회)(흰색 정사각형을 가진 점선).
도 2는 하기로 치료된 동물에 대한 무병 생존율(EFS)의 백분율을 도시한다: (1) 대조군(비히클로 처리됨)(실선 정사각형을 가진 실선 및 대조군으로서 표기됨); (2) 군 3: 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 주당 5회)(실선 삼각형을 가진 실선); (3) 군 5: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 2, 4 및 6주에 주당 7회)(역삼각형을 가진 실선)에 의한 치료와 교호로 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회); (4) 군 2: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 주당 7회)(실선 마름모꼴을 가진 실선); (5) 군 4: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회), 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 주당 5회)(실선 원을 가진 실선); 및 (6) 군 6: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회), 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회)(흰색 정사각형을 가진 점선).
역형성 림프종 키나제의 저해제로서의 화합물 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 및 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드의 제조 및 용도는 미국 특허 제8,299,057호(공고일: 2012년 10월 30일)에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
화합물 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드의 제조 및 용도는 미국 특허 제8,114,865호(공고일: 2012년 2월 14일)에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 상기 신경모세포종은 트로포미오신-수용체-키나제 양성이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 신경모세포종은 트로포미오신-수용체-키나제 양성이고, 상기 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 (1) 트로포미오신-수용체 키나제의 존재에 대해서 환자 내 신경모세포종을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험하는 단계; 및 (2) 상기 1개 이상의 세포가 트로포미오신-수용체 키나제에 대해서 양성인 것으로 시험된 경우, 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환자에서 트로포미오신-수용체-키나제 양성 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 신경모세포종을 포함하는 1개 이상의 세포가 트로포미오신-수용체 키나제에 대해서 양성인 것으로 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 (a) 신경모세포종을 포함하는 1개 이상의 세포가 트로포미오신-수용체-키나제 양성이라는 정보(knowledge)를 획득하는 단계, (b) 선택되는 화합물이 상기 환자에서 상기 신경모세포종을 치료하는데 유효하다는 인식에 기초하여, 상기 환자를 위한 치료로서 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 선택하는 단계; 및 (c) 치료적 유효량의 적어도 1종의 상기 화합물을 신경모세포종 환자에게 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 암환자의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 암환자는 신경모세포종이고, 그리고 신경모세포종은 투여 전에 트로포미오신-수용체-키나제 양성인 것으로 알려져 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 여기서 치료 전에, 신경모세포종이 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 중 적어도 하나로 적어도 하나의 유전적 변이를 가진 것으로 알려져 있고, 상기 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 (a) 신경모세포종 내 적어도 하나의 표적 유전자 중에 적어도 하나의 유전적 변이의 존재의 정보를 획득하는 단계(여기서 적어도 하나의 표적 유전자는 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3으로부터 선택됨); 및 (b) 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 신경모세포종은 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제를 발현하는 것으로 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 신경모세포종은 투여 전에 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제를 발현하는 것으로 알려져 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 환자에게 투여되는 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
전술한 치료 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 화학요법제는 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동시에 투여될 수 있거나 또는 대안적으로 화학요법제는 이러한 화합물 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학요법제와, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 동일한 날에 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 화학요법제와, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 격일 또는 격주로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 화학요법제는 격주로 투여되거나 투여되지 않고, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 매일, 또는 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 적어도 1주, 2, 3, 4, 또는 5주, 또는 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16주 이상의 과정에 걸쳐서 치료된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (1) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서 화합물이 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제인 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서 화합물이 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제인 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 화학요법제가 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제인 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 적어도 1종의 화학요법제가 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함하는 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제가 이리노테칸인 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 화학요법제가 적어도 1종의 알킬화제를 포함하는 이러한 약제학적 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 알킬화제가 테모졸로마이드인 이러한 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적 조성물의 몇몇 실시형태는 고체, 액체, 또는 젤캅(gelcap) 형태에서 각종 성분의 물리적 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 실시형태는 단일 투약 단위(single dosage unit) 또는 투약 형태(dosage form)에서 적어도 2개의 분리된 성분, 예를 들어, 2- 또는 3-층 정제(여기서 적어도 두 활성 성분이 첫 번째 두 성분 사이의 접촉을 방지하기 위하여 임의로 제3 물질, 예를 들어, 당류 층 또는 다른 비활성 장벽에 의해 분리된 정제의 개별의 층들 또는 영역들에 위치됨)를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 둘 이상의 활성 성분은 개별의 투약 단위로 개별적으로 제형화되고, 이어서 투여의 용이화를 위하여 함께 포장된다. 일 실시형태는 복수의 개별의 투약 단위를 함유하는 패키지를 포함한다. 이 실시형태는, 예를 들어, 블리스터 패키지를 포함할 수 있다. 블리스터 패키지의 일 실시형태에 있어서, 다수의 블리스터-패킹된 투약 단위가 단일 시트 상에 존재하고, 함께 투여될 단위들이 블리스터 팩의 동일 또는 인접한 블리스터에 포장된다. 대안적으로, 두 활성 성분이 동시 또는 순차 사용을 위하여 함께 포장된 임의의 다른 패키지가 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서 환자에서 신경모세포종의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은, (1) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 그리고 상기 신경모세포종은 트로포미오신-수용체-키나제 양성이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 상기 약제학적 조성물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 상기 약제학적 조성물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 상기 약제학적 조성물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (2) 적어도 1종의 화학요법제, 및 (3) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 화학요법제는 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제는 이리노테칸이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 알킬화제는 테모졸로마이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkB이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB 및 TrkC이다. 몇몇 실시형태에 있어서 이러한 방법이 제공되는데, 여기서 적어도 1종의 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA 및 Trk B 및 TrkC이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 그들의 개방적인 비제한적인 의미로 사용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 (i) 치료가 병적 상태에 대해서 예방적 치료를 구성하도록, 병태에 잘 걸릴 수 있는 대상체 또는 환자에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환 또는 병태를 조절 또는 저해하는 것, 즉, 이의 발달을 저지시키는 것; (iii) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 일으키는 것; 또는 (iv) 질환 또는 병태 또는 질환 또는 병태로부터 초래된 증상을 경감 및/또는 완화시키는 것을 의미한다. 비정상 세포 성장, 예컨대, 암에 관하여, 이들 용어는 단순히 비정상 세포 성장에 걸린 대상체 또는 환자의 기대 수명이 증가될 것이거나 또는 질환의 증상 중 하나 이상이 저감될 것이라는 것을 의미한다. 용어 "치료하는"은, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감, 저해시키거나 예방하는 것을 의미한다. 용어 "치료"는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 바로 위에서 "치료하는"이 정의된 것처럼 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체 또는 환자의 보조 및 신규한 보조 치료를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "신경모세포종"은 신경절이후의 교감신경계의 종양을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 화합물 또는 화합물들의 양이 투여되는 것을 의미한다. 신경모세포종의 치료와 관련하여, 치료적 유효량은 (1) 신경모세포종 종양의 크기를 저감, (2) 신경모세포종 종양 전이를 저해(즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지), (3) 신경모세포종 종양 성장을 어느 정도 저해(즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지), 및/또는, (4) 신경모세포종과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화(즉, 어느 정도 늦추고, 바람직하게는 정지)시키는 효과를 가진 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드"는 하기 화학적 구조를 가진 화합물을 의미한다:
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본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드"는 하기 하기 화학적 구조를 가진 화합물을 의미한다:
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본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드"는 하기 하기 화학적 구조를 가진 화합물을 의미한다:
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본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 특정 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 본 개시내용의 화합물의 염을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "화학요법제"는 암의 치료를 위하여 전신에 이용되는 화학적 제제를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "토포아이소머라제 I 저해제"는 토포아이소머라제 I 효소의 작용을 간섭하는 제제를 의미한다
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "이리노테칸"은 화학명 (S)-4,11-다이에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-하이드록시-3,14-다이옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'바이피페리딘]-1'-카복실레이트를 갖고 화학물질색인 등록번호 100286-90-6을 가진 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "테모졸로마이드"는 화학명 4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타아자바이사이클로[4.3.0]노나-2,7,9-트라이엔-9-카복스아마이드를 갖고 그리고 화학물질색인 등록번호 85622-93-1을 가진 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알킬화제"는 알킬기를 DNA로 전달함으로써 암세포의 성장을 저해하는 고도로 반응성인 중간체 화합물을 형성할 수 있는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "트로포미오신 수용체 키나제"는, 뉴로트로핀 계열의 펩타이드 호르몬에 의해 활성화되고 그리고 TrkA, TrkB 및 TrkC를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 트로포미오신 수용체 키나제(Trk)의 계열을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "TrkA"는 유니프롯(UniProt) 식별자 NTRK1_HUMAN을 가진 야생형 트로포미오신 수용체 키나제 A를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "TrkB"는 유니프롯 식별자 NTRK2_HUMAN을 가진 야생형 트로포미오신 수용체 키나제 B를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "TrkC"는 유니프롯 식별자 NTRK3_HUMAN을 가진 야생형 트로포미오신 수용체 키나제 C를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "NTRK1"은 TrkA를 암호화하고 앙상블(ENSEMBL) 식별자 ENSG00000198400을 가진 인간 유전자를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "NTRK2"는 TrkB를 암호화하고 앙상블 식별자 ENSG00000148053을 가진 인간 유전자를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "NTRK3"은 TrkC를 암호화하고 앙상블 식별자 ENSG00000140538을 가진 인간 유전자를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "트로포미오신 수용체 키나제 양성"은, 신경모세포종으로부터의 1개 이상의 세포가 1종 이상의 트로포미오신 수용체 키나제를 발현하고/하거나 비암성 세포에 비해서 상기 1개 이상의 세포 내 1종 이상의 트로포미오신 수용체 키나제의 활성 또는 발현의 증가를 초래하는 하나 이상의 분자 변이를 함유하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "분자 변이"(molecular alteration)는 대응하는 야생형 유전자 또는 단백질에 비해서 환자의 하나 이상의 세포에서 유전자 또는 단백질 서열의 임의의 변화를 의미한다. 분자 변이는, 유전적 돌연변이, 유전자 증폭, 이어맞춤 변이체(splice variant), 결실, 삽입/결실, 유전자 재배열, 단일-뉴클레오타이드 변이(single-nucleotide variation: SNV), 삽입, 및 비정상적 RNA/단백질 발현을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "병용" 및 "와 병용하여"는 본 명세서에 개시된 화합물을 적어도 1종의 추가의 약제학적 또는 의약적 제제(예컨대, 항암제)와 함께, 순차로 또는 동시에 투여하는 것을 의미한다. 이것은 동시에 서로 수분 또는 수시간 이내에 또는 동일자에 또는 교호 날짜에 투약하거나 또는 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물을 1일 기준 또는 주당 다수일 또는 주 기준으로 투약하는 한편, 화학요법제 등과 같은 다른 화합물을 본 명세서에 개시된 화합물이 투약되는 동안의 시간의 적어도 일부에 또는 이와 동시에 또는 이와 함께 일정 시간 동안 동일자에 또는 격일 또는 격주로 또는 주기 기간으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 매일 또는 1주당 수일 투약될 수 있는 한편 화학요법제는 격일 또는 격주 또는 다른 시간 주기로, 예컨대, 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11. 12, 13, 14일 이상 투약된다.
몇몇 실시형태는, 화합물 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드 중 적어도 1종, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 신경모세포종을 지니거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 약 200 ㎎/m2 내지 약 1600 ㎎/m2, 또는 약 200 ㎎/m2 내지 약 1200 ㎎/m2, 또는 약 200 ㎎/m2 내지 약 1000 ㎎/m2, 또는 약 400 ㎎/m2 내지 약 1200 ㎎/m2, 또는 약 400 ㎎/m2 내지 약 1000 ㎎/m2, 또는 약 800 ㎎/m2 내지 약 1000 ㎎/m2, 또는 약 800 ㎎/m2 내지 약 1200 ㎎/m2, 또는 약 800 ㎎/m2 내지 약 1200 ㎎/m2, 또는 약 800 ㎎/m2 내지 약 1600 ㎎/m2 범위의 양으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시형태는, 위에서 기재된 화합물 중 적어도 1종이 상기 개체에게 약 200 ㎎/m2, 약 300 ㎎/m2, 약 400 ㎎/m2, 약 500 ㎎/m2, 약 600 ㎎/m2, 약 700 ㎎/m2, 약 800 ㎎/m2, 약 900 ㎎/m2, 약 1000 ㎎/m2, 약 1100 ㎎/m2, 약 1200 ㎎/m2, 약 1300 ㎎/m2, 약 1400 ㎎/m2, 약 1500 ㎎/m2, 약 1600 ㎎/m2, 약 1700 ㎎/m2, 약 1800 ㎎/m2, 약 1900 ㎎/m2, 또는 약 2000 ㎎/m2의 양으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나를 포함한다.
몇몇 실시형태는, 화합물 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드 중 적어도 1종, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 신경모세포종을 지니거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.02 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 또는 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 또는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 또는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏의 범위의 양으로 투여되는, 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나를 포함한다.
몇몇 실시형태는, 화합물 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 1종이 신경모세포종을 지닌 개체 또는 환자에게 적어도 1종의 화학요법제와 병용하여 투여되는 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시형에 있어서, 적어도 1종의 화학요법제가 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나를 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제가 이리노테칸인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 화학요법제가 적어도 1종의 알킬화제인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 알킬화제가 테모졸로마이드인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 기재된 화합물 중 적어도 1종이 신경모세포종을 지닌 개체 또는 환자에게 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제 및 적어도 1종의 알킬화제와 병용하여 투여되는 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제가 이리노테칸인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 알킬화제가 테모졸로마이드인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 토포아이소머라제 I 저해제가 이리노테칸이고 그리고 적어도 1종의 알킬화제가 테모졸로마이드인 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나가 제공된다.
본 명세서에 개시된 방법들 중 어느 하나에 따라 이용될 수 있는 토포아이소머라제 I 저해제는, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신 및 라멜라린 D를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 당업자에게 공지된 것들을 포함한다. 당업자라면, 본 명세서에 개시된 방법들 중 어느 하나에 따라 이용될 수 있는 토포아이소머라제 I 저해제에 관하여, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 1일당 주어진 특정 약제학적 제형, 투약량 및 용량 횟수가 당업자의 지식 이내에서 모두 선택지이고, 과도한 실험없이 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나에 따라 개체 또는 환자에게 주어진 토포아이소머라제 I 저해제의 적절한 용량은 임의의 FDA-승인된 토포아이소머라제 I 저해제, 예컨대, 이리노테칸 및 토포테칸에 대한 FDA-승인된 표지를 참조하여 결정될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법들 중 어느 하나에 따라 이용될 수 있는 알킬화제는, 질소 머스타드, 예컨대, 메클로레타민(질소 머스타드), 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드 및 멜팔란; 나이트로소유레아, 예컨대, 스트렙토조토신, 카무스틴(BCNU) 및 로무스틴; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판; 트라이아진, 예컨대, 다카바진(DTIC) 및 테모졸로마이드; 및 에틸렌이민, 예컨대, 티오테파 및 알트레타민(헥사메틸멜라민)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 당업자에게 공지된 것들을 포함한다. 당업자라면, 본 명세서에 개시된 방법들 중 어느 하나에 따라 이용될 수 있는 알킬화제에 관하여, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 1일당 주어진 특정 약제학적 제형, 투약량 및 용량 횟수가 당업자의 지식 이내에서 모두 선택지이고, 과도한 실험없이 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나에 따라 개체 또는 환자에게 주어진 알킬화제의 적절한 용량은 임의의 FDA-승인된 알킬화제, 예컨대, 메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란, 스트렙토조토신, 카무스틴, 로무스틴, 부설판, 다카바진, 테모졸로마이드, 티오테파 및 알트레타민에 대한 FDA-승인된 표지를 참조하여 결정될 수 있다.
적어도 1종의 화학요법제는 당업자에게 공지된 양으로 그리고 투약 용법으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[J. Clinical Oncology, vol. 24, number 33, pp. 5271 to 5276 (2006)] 참조). 예를 들어, 난치성 또는 재발성 신경모세포종을 가진 환자는, 경구 투여된 1시간에 걸쳐서 정맥내로 주입된 1일당 약 50 ㎎/㎡의 용량의 이리노테칸(과정당 약 250 ㎎/㎡의 용량으로 귀결됨) + 1일당 약 150 ㎎/㎡의 용량의 테모졸로마이드(과정당 약 750 ㎎/㎡의 용량으로 귀결됨)의 1회 이상의 5-일 과정을 받을 수 있다. 이러한 치료 과정은 환자의 사전치료 혈소판 수가 예를 들어 약 30,000/마이크로리터(불침투(untransfused)) 초과인 경우 약 3 내지 4주마다 시작될 수 있다. 환자는 또한 절대 호중구수가 1,000/마이크로리터 미만으로 저감된 경우 과립구 집락-자극 인자로 처리될 수 있다. 환자는 또한 설사를 경험한다면 러페라마이드(loperamide)와 같은 화합물과 함께 투약될 수 있다.
환자의 질환 상태는 컴퓨터 단층촬영(CT; 또는 자기공명 영상화(MRI)), [123요오드] 메타아이오도벤질구아니딘 스캔, 뇨중 카테골라민 및 양측성 BM 생검 및 흡인물에 의해 평가될 수 있다. 이들 시험은 일반적으로 매 2 내지 3회 치료과정 후에 수행될 수 있다. 국제 신경모세포종 반응 기준(International Neuroblastoma Response Criteria: INRC)은 환자에 대한 치료 효과를 결정하기 위하여 하기를 사용할 수 있다: 완전 관해(complete response: CR), 신경모세포종의 증거 없음; 매우 양호한 부분 관해, 90% 초과만큼 저감된 원발성 덩어리의 용적, 골격 잔류물을 제외한 멀리 떨어진 신경모세포종의 증거 없음(정상 메타요오드벤질구아니딘 스캔을 포함), 카테콜라민 정상; 부분 관해(partial response: PR), 측정 가능한 질환의 50% 초과의 감소 그리고 1 이하의 양성 신경모세포종 부위; 혼합 관해, 임의의 다른 곳에 50% 미만의 감소와 함께 임의의 병변의 50% 초과의 감소; 관해 없음, 임의의 병변의 50% 미만의 감소 그러나 25% 미만의 증가; 그리고 진행성 질환(progressive disease: PD), 기존의 병변의 25% 초과의 증가 또는 새로운 병변.
몇몇 실시형태에 있어서는, 신경모세포종을 포함하는 1개 이상의 세포가 적어도 하나의 관련된 분자 변이를 함유하는지의 여부를 결정하기 위하여 신경모세포종을 지니거나 또는 앓고 있는 개체 또는 환자가 시험되는, 본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나가 제공된다. 이러한 관련된 분자 변이는 Trk에 관한 분자 변이를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. Trk에 대한 이러한 분자 변이는 TrkA, TrkB, TrkC 단백질, NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자 또는 유전자 산물 중 하나 이상을 내포하는 분자 변이를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 분자 변이는, 유전적 돌연변이, 유전자 증폭, 이어맞춤 변이체, 결실, 삽입/결실, 유전자 재배열, 단일-뉴클레오타이드 변이(SNV), 삽입, 및 비정상적 RNA/단백질 발현을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
TrkA, TrkB, TrkC 중 적어도 하나에 대한 전사물 축적 수준, 게놈 자리(genomic locus) 스크리닝 방법 및 단백질 키나제 활성 검정이 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 수행될 수 있다. 예를 들어, 키나제 검정은 TrkA, TrkB, TrkC 중 적어도 하나를 포함하는 단백질 추출물에 기질을 제공함으로써 수행될 수 있다. 또한, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 자리 서열분석은, 예를 들어, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 자리의 전체 게놈 샷건 서열분석, 또는 표적화된 서열분석 또는 재서열분석을 이용해서, 예를 들어, 당업자에게 공지된 PCR 기법 그리고 당업자에게 공지된 수단을 통해 생성된 프라이머를 이용해서 전체적으로 또는 부분적으로 그 자리 또는 그 자리에 걸쳐 있는 영역의 표적화된 증폭을 통해서, 이어서 임의의 생성된 앰플리콘의 서열분석을 이용해서 수행될 수 있다. 분자 변이는 또한 차세대 서열분석(next generation sequencing: NGS), 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응 DNA 증폭 반응(qPCR), 형광 인시추 혼성화(fluorescence in situ hybridization: FISH), 및/또는 면역조직화학(immunohistochemistry: IHC) 중 하나 이상을 사용해서 당업자에 의해 검출도리 수 있다.
DNA-기반 시험은 복제수 변이, 단일-뉴클레오타이드 변이, 삽입, 결실, 및 유전자 재배열과 같은 분자 변이를 검출하기 위하여 당업자에 의해 이용될 수 있다. RNA-기반 시험은 DNA에 대해서 기재된 동일한 변이, 그리고 추가로 TrkA, TrkB 또는 TrkC 중 적어도 하나의 과발현, 발현 부족(발현의 완전한 손실까지 그리고 이를 포함) 또는 착오발현을 검출하기 위하여 당업자에 의해 이용될 수 있다. 단백질-기반 시험은 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 하나의 과발현, 발현 부족(발현의 완전한 부족을 통하여 그리고 이를 포함), 착오발현, 구성적 인산화, 구성적 탈인산화, 잘못된 인산화, 증가, 감소(완전한 손실을 통해서 그리고 이를 포함), 또는 변형된 활성 패턴을 측정하기 위하여 당업자에 의해 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태는, 유동물의 비정상 세포 성장의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은, 또한, 포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료용의 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물의 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 비정상 세포 성장은 암성 또는 비-암성이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비정상 세포 성장은 암성이다. 다른 실시형태에 있어서, 비정상 세포 성장은 비-암성이다.
몇몇 실시형태는, 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물의 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 몇몇 실시형태는, 비정상 세포 성장의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 위에서 기재된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "암"은 비정상적인 세포 성장에 의해 초래된 임의의 악성 및/또는 침습적 성장 또는 종양을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "암"은 이들을 형성하는 세포의 유형에 따라서 명명되는 고형 종양, 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 의미한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 혈액암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. "암"은 신체의 특정 부위에서 기원되는 원발성 암, 신체의 다른 부위로 시작되는 원래의 장소로부터 확산된 전이암, 차도 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 그리고 후자의 것과는 상이한 유형의 이전의 암의 이력을 가진 사람에서의 새로운 원발성 암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태는 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물)에 관한 것이다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 적어도 1종의 추가의 의약적 또는 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 1종의 추가의 의약적 또는 약제학적 제제는 이하에 기재된 바와 같은 항암제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 및 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 2종이다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 통상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적절한 약제학적 담체는 비활성 희석제 또는 충전제, 물 및 각종 유기 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)을 포함한다. 약제학적 조성물은, 원할 경우, 향료, 결합제, 부형제 등의 추가의 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위하여, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와, 그리고 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탤크와 같은 윤활제는 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적인 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 요망되는 경우, 그 안에 존재하는 활성 화합물은, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합물 등과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 향료, 착색 물질 또는 염료 그리고 필요에 따라 유화제 또는 현탁제와 함께 배합될 수 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 제형, 용액 현탁액으로서의 경구 투여용, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀전으로서의 비경구 주사용, 연고 또는 크림으로서의 국소 투여용, 또는 좌제로서의 직장 투여용에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는, 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이렇나 투여 형태는, 필요한 경우, 적절하게 완충될 수 있다.
약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여를 위하여 적합한 단위 투약 형태일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 적합한 것으로 당업자에게 인식 가능한 임의의 약제학적 형태로 하기 기술된 바와 같은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 적어도 1종의 화합물 및 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
ALK, ROS1, TrkA, TrkB 또는 TrkC, 또는 이들의 조합에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위하여, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 치료 적 유효량(즉, 치료 효율을 달성하는데 효과적인 양을 조절, 규제 또는 저해하는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC)의 본 발명의 적어도 1종의 화합물(활성 성분으로서)을, 예를 들어, 최종 약제학적 제조물 내로 활성 화합물의 가공 처리를 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 1종 이상의 약제학적으로 적합한 담체와 함께 배합함으로써 제조된 적절한 제형으로 투여된다.
사용된 약제 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체는 락토스, 수크로스, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등이다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게는, 본 발명의 조성물은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 같은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 포함할 수 있다. 추가의 첨가제 또는 부형제가 원하는 제형 성질을 달성하도록 첨가될 수 있다. 예를 들어, 라브라솔(Labrasol), 젤루시어(Gelucire) 등과 같은 생체 이용률 증강제 또는 CMC(카복시-메틸셀룰로스), PG(프로필렌 글리콜) 또는 PEG(폴리에틸렌 글리콜)와 같은 제제가 첨가될 수 있다. 광, 수분 및 산화로부터 활성 성분을 보호하는 반고체 비히클인 젤루시어(Gelucire)(등록상표)는 예를 들어 캡슐 제형을 제조할 때 첨가될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제조물은 타정될 수 있거나, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣거나, 트로키 또는 로젠지로 형성될 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25㎎ 내지 약 1g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제조물은 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 바이알 중 멸균 주사용액 또는 현탁액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 반고체 담체가 사용되는 경우, 제조물은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 제형의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 모드, 예컨대, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 단위-투약 형태로 제조된다.
안정한 수용성 투약 형태를 얻기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 숙신산 또는 시트르산의 0.3M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용 가능하지 않은 경우, 제제는 적합한 공용매 또는 공용매들의 조합물에 용해될 수 있다. 적합한 공용매의 예는 알코올코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리솔베이트 80, 글리세린 등을 전체 용적의 0 내지 60% 범위의 농도로 포함한다. 예시적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 개시내용의 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다. 조성물은 또한 적합한 수성 비히클, 예컨대, 물 또는 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 주사를 위해, 본 발명의 화합물의 제제는 수용액, 바람직하게는 행크 용액(Hanks solution), 링거액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위하여, 침투될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어있다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용 가능한 담체와 활성 화합물을 배합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 개시내용의 화합물을 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형될 수 있게 한다. 경구 이용을 위한 약제학적 제조물은 활성 성분(제제)과 혼합된 고체 부형제를 사용하여, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적절한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 정제하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 락토스, 수 크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 소맥 전분, 밀 전분, 쌀 전분 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로즈 제조물을 포함한다. 원한다면, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위하여, 임의로 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 활성제의 상이한 조합의 확인 또는 특성 규명을 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성제는 지방성 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
정맥내로 또는 흡입에 의해 투여하기 위하여, 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물은 적합한 추진체, 예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께 가압팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 분무기 등에 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적절한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
화합물은 주사에 의한, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위-투약 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일 또는 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스터 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제조를 허용하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예컨대, 사용 전에 멸균된 발열원-무함유 수로 구성화기 위한 분말 형태일 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포 제조물로서 제형 화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀전) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성인 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 소수성 화합물을 위한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면 활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수 있다. VPD는, 무수 에탄올 중 용적으로 구성되는, 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면 활성제인 폴리 솔베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매계(VPD:5W)는 5% 덱스트로스 수용액으로 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체로 전신 투여 시 낮은 독성을 나타낸다. 공용매계의 비율은 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 적절하게 변경될 수 있다. 또한, 공용매 성분의 동질성은 다양할 수 있으며: 예를 들어, 폴리솔베이트 80 대신에 다른 저독성 비극성 계면활성제가 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 다양할 수 있으며; 다른 생체 적합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체 할 수 있고; 그리고 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스 대신 치환될 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀전은 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 다이메틸 설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있지만, 통상 DMSO의 독성 속성 때문에 더 큰 독성을 희생해야 한다. 또한, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 당업자에게 공지되어 있다. 서방 성 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 수주에서 최대 100일 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적절한 고체- 또는 겔- 상 담체 또는 부형제를 포함 할 수 있다. 이들 담체 및 부형제는 난용성 약물의 생체 이용률에 있어서 현저한 개선을 제공할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당류, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다. 또한, 젤루시어(등록상표), 카프리올(Capryol)(등록상표), 라브라필(Labrafil)(등록상표), 라브라솔(Labrasol)(등록상표), 라우로글리콜(Lauroglycol)(등록상표), 플루롤(Plurol)(등록상표), 페세올(Peceol)(등록상표), 트란스쿠톨(Transcutol)(등록상표) 등과 같은 첨가제 또는 부형제가 사용될 수 있다.
또, 약제학적 조성물은 피부 상에 직접 약물의 전달을 위하여 피부 패취 내에 혼입될 수 있다.
본 명세서의 제제의 실제 용량은 사용되는 특정 제제, 제형화된 특정 조성물, 투여 방식, 및 치료 중인 질환, 숙주 및 특정 부위에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 주어진 화합물에 대한 실험 데이터의 관점에서 통상적인 투약량-결정 시험을 사용하는 당업자는 주어진 조건 세트에 대한 최적 투약량을 확인할 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 예시적인 1일 투약량은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏(체중)일 것이고, 치료 과정은 적절한 간격으로 반복된다.
또한, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 제형은, 본 발명의 개시내용의 화합물 또는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을, 약 10㎎ 내지 약 2000㎎, 또는 약 10㎎ 내지 약 1500㎎, 또는 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 약 10㎎ 내지 약 750㎎, 또는 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 또는 약 25㎎ 내지 약 500㎎, 또는 약 50 내지 약 500㎎, 또는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 양으로 함유할 수 있다. 또, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 제형은, 본 발명의 개시내용의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 또는 약 500㎎의 양으로 함유할 수 있다.
추가로, 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 제형은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 약 0.5 w/w % 내지 약 95 w/w %, 또는 약 1 w/w % 내지 약 95 w/w %, 또는 약 1 w/w % 내지 약 75 w/w %, 또는 약 5 w/w % 내지 약 75 w/w %, 또는 약 10 w/w % 내지 약 75 w/w %, 또는 약 10 w/w % 내지 약 50 w/w %의 양으로 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 인간과 같은 비정상 세포 성장을 겪는 포유동물에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 제형의 일부로서, 1주일에 한 번, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회, 또는 더 자주 투여될 수 있다.
당업자라면, 본 개시내용의 화합물에 관하여, 그러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 하루에 주어진 특정 약제학적 제형, 투약량 및 용량 횟수가 당업자의 지식 이내에서 모든 선택지이고 과도한 실험 없이 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 투여는 작용 부위로의 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 볼루스 용량이 이용될 수 있거나, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120분 이상의 기간에 걸친 주입 또는 중간 시간 기간이 또한 사용될 수고, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. 12, 14 16, 20, 24시간 이상 지속되거나 1 내지 7일 이상 지속되는 주입일 수 있다. 주입은 드립(drip), 연속 주입, 주입 펌프, 계량 펌프, 데포 제형 또는 임의의 다른 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다.
투약량 요법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 수개의 분할된 용량이 시간 경과에 따라 투여 될 수 있거나, 용량은 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투약 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투약량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 명세는 (a) 화학요법제의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 감수성의 치료를 위하여 그러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 고유한 한계에 직접적으로 좌우된다.
따라서, 당업자라면, 본 명세서에서 제공된 개시 내용에 기초하여, 용량 및 투약 요법이 치료 분야에서 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 이해할 것이다. 즉, 최대 내성 용량이 용이하게 확립될 수 있고, 환자에게 검출 가능한 치료적 유익을 제공하도록 각 제제를 투여하는 시간적 요구사항일 수 있는 바와 같이 환자에게 검출 가능한 치료적 유익을 제공하는 유효한 양이 또한 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본 명세서에 예시되어 있지만, 이들 예는 본 발명을 실시할 때 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투약량 값은 완화될 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 단일 또는 다회 용량을 포함할 수 있음을 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해서, 특정 투약량 요법은 조성물의 투여를 투여 또는 감독하는 개인의 필요 및 전문가의 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하며, 본 명세서에 기재된 투약량 범위는 예시적일 뿐, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님이 또한 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 독성 영향 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있는 약동학(pharmacokinetic) 또는 약역학(pharmacodynamic) 파라미터에 의거해서 조정될 수 있다. 따라서, 본 개시 내용은 당업자에 의해 결정된 환자 내 용량 확대를 포함한다. 화학요법제의 투여에 대한 적절한 투여량 및 처방을 결정하는 것은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있으며 본 명세서에 개시된 교시를 일단 제공받은 당업자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드를 포함하는 제형 및 투약 형태의 제조.
50㎎, 100㎎ 및 200㎎의 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조하였다.
필요한 양의 활성 성분 및 부형제는 웨어하우스(warehouse) 분배 영역에 칭량한다. N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 및 만니톨의 중량은 투약 형태의 목적으로 하는 활성 효능에 따라서 조절한다. (1) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드와 콜로이드성 이산화규소를 폴리에틸렌(PE)백에 수동으로 사전 혼합한다. (2) 단계 1로부터 얻어진 혼합물을 전호화전분 및 만니톨의 일부와 함께 0.500㎜ 스크린 크기 체를 통과시키고, 얻어진 물질을 블렌더에 수집한다. (3) 단계 2로부터 얻어진 혼합물을 20 내지 25 rpm에서 약 20분 동안 더 혼합한다. (4) 전호화전분과 스테아르산마그네슘을 함께 사전 혼합하고 0.500㎜ 스크린 크기 체를 통과시킨다. (5) 단계 4로부터의 물질을 단계 3으로부터의 물질과 함께 혼합하고, 20 내지 25 rpm에서 약 20분 동안 혼합한다. (6) 단계 5로부터 얻어진 블렌드를 자동 캡슐 충전기계를 이용해서 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 50㎎, 100㎎ 또는 200㎎의 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드를 포함하는 캡슐의 대표적인 제형은 이하에 표시되어 있다.
50㎎, 100㎎ 또는 200㎎의 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 또는 N-[5-(3,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일) 벤즈아마이드, 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 캡슐의 대표적인 제형은 위에서 기재된 방법 및 절차에 따라서 당업자에 의해 제조될 수 있다.
신경모세포종(NB)의 모델에서 테모졸로마이드 및 이리노테칸의 병용에 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드의 첨가
NB는 어린이의 가장 흔한 치명적인 고형 종양 중 하나이다. 뉴트로핀 수용체의 Trk 계열은 NB의 임상 거동에서 중요한 역할을 한다. TrkB 및 그의 리간드인 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 과발현은 나쁜 예후와 연관된다.
N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드를 DMSO에 용해시키고, 시험관내 연구를 위하여 스톡을 얻었다. 체내 이종이식 실험을 위하여, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드를 10 ㎖/㎏의 최종 용량에서 1% 트윈(Tween) 80을 함유하는 0.5% 메틸 셀룰로스(시그나-알드리치사(Sigma-Aldrich), 점도 400cP, H2O 중 2%)에서 재구성되었다. 투약 전에, 이 제형을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 수욕 초음파기기 속에서 20분 동안 초음파처리하였다. 이 제형을 매주 새롭게 하였다. 생체내 연구를 위하여, 동물에게 60 ㎎/㎏의 용량으로 주당 7일 동안 1일 2회(BID) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드의 제형을 투약하였다.
테모졸로마이드(Temodar, 테바사(Teva), 캡슐당 20㎎)를 1 ㎎/㎖의 농도로 식염 용액 중에 재구성하였다. 생체내 연구를 위하여, 동물에게 각 주의 월요일에서 금요일까지(화합물을 입수한 군을 격주로 한 것을 제외하고) 7.5 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 테모졸로마이드를 포함하는 제형으로 경구 투약하였다. 이리노테칸(Camptosar, 노바플러스사(Novaplus), 20 ㎎/㎖)을 식염수 용액에 희석시키고 동물에게 각 주의 월요일에서 금요일까지 0.63 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투약하였다.
이종이식 연구는 TrkB로 안정적으로 형질감염된 SH-SY5Y 세포를 이용해서 수행되었다. 세포는 95% 공기 및 5% CO2의 가습 분위기에서 150㎤ 코스타(Costar) 배양 플라스크에 유지되고 10% 소혈청알부민을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 성장되었다. 세포를 인산염 완충 식염수(PBS) 중 0.2% 테트라소듐 EDTA를 이용해서 수거하였다.
6주령의 무흉선 nu/nu 마우스를 잭슨 래보래토리즈(Jackson Laboratories)로부터 얻었다. 마우스를 12시간 간격으로 설정된 명/암 사이클에서 습도- 및 온도-조절된 조건 하에서 케이지당 5마리를 유지하였다. CHOP에서의 조세프 스토크스, 쥬니어 리서치 인스티튜트의 국제 동물 보호 협의회(Institutional Animal Care Committee of the Joseph Stokes, Jr. Research Institute)는 본 명세서에 기재된 동물 연구를 승인하였다.
시험관내 실험
설포로다민 B((Sulforhodamine B: SRB) 검정은 TrkB-발현 신경모세포종 세포의 생존 및 성장에 대한 단일 제제로서의 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 및 이리노테칸 및 테모졸로마이드와 병용한 효과를 결정하기 위하여 수행되었다. 5 x 103개 세포/웰을 96 웰 플레이트에 평판 배양하고 1시간 동안 상이한 농도(각각 1nM, 5nM, 10nM, 20nM, 30nM, 50nM 및 100nM의 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 1.5μM 이리노테칸 및 50μM 테모졸로마이드)에서 약물에 노출시키고 나서 100 ng/㎖의 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)를 첨가하였다. 평판으로부터의 세포를 24시간, 48시간 및 72시간에 수거하고 나서 화합물을 첨가하였다. 평판을 당업자에게 공지된 표준 설포로다민 B(SRB) 검정 프로토콜을 통해서 처리하였다(예를 들어, 문헌[Vichai et al., Nature Protocols 1, pp. 1112 - 1116 (2006)] 참조). 모든 시험관내 실험은 삼중으로 수행하였고, 적어도 3회 반복하였다.
N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드의 단일 제제로서의 사용은, 시험관내 TrkB-발현 NB 세포의 성장을 유의하게 저해하였다. N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드를 이리노테칸 및 테모졸로마이드와 병용하여 사용한 것은 시험관내 TrkB-발현 NB 세포의 성장의 증가된 저해를 입증하였다.
생체내 실험
생체내 이종이식 연구를 위하여, 6주령의 무흉선 nu/nu 마우스에 0.1㎖의 마트리겔(Matrigel)(BD 바이오사이언스(BD Bioscience), 캘리포니아주의 팰로앨토 소재) 중 1 x 107 SY5Y-TrkB 세포로 옆구리에 피하 주사하였다. 종양을 3개 치수로 주당 2회 측정하고, 용적은 다음과 같이 계산하였다: [(0.523xLxWxW)/1000]. 마우스의 체중은 매주 얻었고, 시험된 화합물의 용량은 따라서 조절하였다. N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드, 이리노테칸 및 테모졸로마이드에 의한 치료는 평균 종양 크기가 약 0.2㎤인 경우에 종양 접종 후 약 15 내지 17일에 시작하였다. 마우스는 종양 용적이 약 3㎤에 도달하였을 때 희생시켰다. 종양은 수거하고 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 수행된 웨스턴 블롯(Western blot) 분석을 이용해서 단백질 발현의 분석을 위하여 드라이아이스 상에서 급속 냉동시켰다. 혈장 샘플은 약동학(PK) 및 약역학(PD) 분석의 목적으로 투약 후 각종 시점에서 동물로부터 얻었다.
동물은 6가지 상이한 치료 요법으로 치료되었다:
(1) 대조군(비히클 단독으로 처리됨);
(2) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드에 의한 치료(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 2, 4 및 6주에 주당 7회)와 교호로 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회);
(3) 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 주당 5회);
(4) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 주당 7회);
(5) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회) + 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회); 및
(6) N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회) + 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 주당 5회).
선형 혼합 효과 모델은 상이한 치료군들 간에 시간 경과에 따라 변화하는 종양 용적비의 차를 시험하기 위하여 이용되었다. 이 모델은, 고정된 효과로서 군, 일수(day) 및 일수에 의한 군의 상호작용(group-by-day interaction)을 포함하였고, 각 시험 동물(마우스)에 대해서 랜덤한 절편 및 랜덤한 기울기를 포함하였다. 유의한 일수에 의한 군 상호작용은 종양 용적이 두 비교군에 대해서 상이한 비율로 변화하는 것을 시사하였다. 모델은 참조군으로서 대조군을 사용하였고, 다른 군에 대해서 별도의 군 표시자 및 상호작용 항목을 작성하였다. 적절한 대조 진술은 대조군 이외의 두 군(예컨대, N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독으로 치료된 군 2 대 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 + 이리노테칸 및 테모졸로마이드로 치료된 군 4)을 비교하기 위하여 작성되었다.
연구 동물에서의 종양 성장은 연구에서 선형인 것으로 보이지 않았고, 로그 변환 후 대략 선형으로 되었다. 그래서 본 발명자들은 먼저 데이터를 로그 변환하고, 이어서 위에서 기재된 선형 혼합 효과 모델을 적용하였다.
연구를 위하여, 결과는 치료외 기간에 관하여 너무 적은 데이터가 있었으므로 치료 중인 기간을 반영하고 있다.
N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드에 의한 단일 제제 요법은 대조군 동물에 비해서 유의한 종양 성장 저해를 초래하였다[무병 생존율(EFS)에 대해서 p<0.0001]. 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용에 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드의 첨가는 또한 비히클(대조군)로 또는 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 없이 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용으로 치료된 동물에 비해서 치료된 동물의 EFS를 유의하게 개선시켰다(병용 대 비히클(대조군)에 대해서 p<0.0001; N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드의 이리노테칸 및 테모졸로마이드과 병용 대 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드) 없이 테모졸로마이드 및 이리노테칸에 대해서 p=0.0012).
도 1은 하기로 치료된 동물에 대한 종양의 성장을 도시한다:
(1) 군 1: 대조군(비히클 단독으로 처리됨)(마름모꼴을 가진 실선);
(2) 군 5: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 2, 4 및 6주에 주당 7회)(실선 정사각형을 가진 점선; 실선 막대는 2, 4 및 6주에 N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드로의 투약 기간을 나타냄)에 의한 치료와 교호로 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회)의 병용;
(3) 군 3: 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 주당 5회)(실선 원을 가진 실선);
(4) 군 2: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 주당 7회)(삼각형을 가진 실선);
(5) 군 6: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회) + 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회)(흰색 정사각형을 가진 점선); 및
(6) 군 4: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회) + 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 주당 5회)(실선 정사각형을 가진 실선).
도 2는 하기로 치료된 동물에 대한 무병 생존율(EFS)의 퍼센트를 도시한다:
(1) 대조군: 대조군(비히클로 치료)(실선 정사각형을 가진 실선 대조군으로 표기됨);
(2) 군 3: 이리노테칸 및 테모졸로마이드의 병용(둘 다 경구, 1일 1회, 주당 5회)(실선 삼각형을 가진 실선);
(3) 군 5: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 2, 4 및 6주에 주당 7회)(역삼각형을 가진 실선)에 의한 치료와 교호로 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 1, 3 및 5주에 주당 5회)의 병용;
(4) 군 2: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 주당 7회)(실선 마름모꼴을 가진 실선);
(5) 군 4: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회), 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 주당 5회)(실선 원을 가진 실선); 및
(6) 군 6: N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드(경구, 60 ㎎/㎏ 1일 2회, 연구 전체를 통해서 주당 7회), 이리노테칸 및 테모졸로마이드(둘 다 경구, 1일 1회, 연구 전체를 통해서 1, 3 및 5주에 주당 5회)(흰색 정사각형을 가진 점선).
무병 생존율(EFS) 곡선은 카플란-마이어법(Kaplan-Meier method)을 이용해서 추정되었고, 로그-순위 시험(log-rank test)을 이용해서 비교되었다. 이벤트는 종양 부담으로 인한 사망 및 희생 마우스를 포함한다. 선형 혼합 효과 모델로부터의 추정된 기울기:
두 군 사이의 기울기의 비교에 대한 P값: <0.0001
이 결과는 종양 용적이 대조군에 대해서 종양 용적의 로그에서 1일당 평균 0.1891 증가하고, 군 2(N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드 단독에 의한 치료)에 대해서 종양 용적의 로그에서 1일당 평균 0.0973 증가하고, 그리고 대조군과 군 2 간의 로그 종양 용적의 변화율의 차이는 유의한 것(p<0.0001)을 시사한다.
대조군 대 군 2에 대한 EFS:
로그-순위 시험으로부터, EFS의 비교를 위한 P값: <0.0001
도 1에서의 곡선이 유도된 데이터는 모델을 적합화하기 전에 로그 변형되었다.
선형 혼합 효과 모델을 이용한 도 1에서의 각 자취의 추정된 기울기는 다음과 같았다:
도 1의 각 자취의 기울기의 비교를 위한 P값은 다음과 같았다:
예를 들어, 이 결과는 종양 용적이 군 1(대조군)에 대해서 종양 용적의 로그에서 1일당 평균 0.1323 증가하고, 그리고 군 2에 대해서 종양 용적의 로그에서 1일당 평균 0.0696 증가한 것을 시사한다. 군 1과 군 2 간의 로그 종양 용적의 변화율의 차이는 유의하다(p= 0.0015).
도 2에서 확인된 EFS 자취에 대해서, 로그-순위 시험으로부터의 p값은 다음과 같았다:
명세서에서 사용되는 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 추구하는 원하는 특성에 따라서 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 본 출원에 대한 우선권을 주장하는 임의의 출원의 임의의 청구항의 범위로 균등론의 적용을 제한하고자 하는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 유효 자릿수의 숫자 및 통상의 반올림 접근법에 비추어 해석되어야 한다.
상기 설명은 본 개시내용의 여러 방법 및 재료를 개시한다. 이 개시내용은 제조 방법 및 장비의 변경뿐만 아니라 방법 및 재료의 변형에 영향을 받기 쉽다. 이러한 변형은 본 개시내용의 고려사항 또는 본 명세서에 개시된 개시내용의 실시로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 결론적으로, 이 개시내용은 본 명세서에 개시된 특정 실시형태로 한정되도록 의도된 것이 아니라 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 있는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것으로 의도된다.
공개되거나 공개되지 않은 출원, 특허 및 문헌 참조를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입되고 이로써 본 명세서의 일부가 된다. 참고로 편입된 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시내용과 상충하는 경우에는, 어떠한 이러한 상충하는 자료에 대해서 본 명세서가 대신하고/하거나 우선하도록 의도된다.
Claims (76)
- N-[5-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤즈아마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 신경모세포종은 트로포미오신-수용체-키나제 양성이고, 상기 신경모세포종은 상기 사용 전에 트로포미오신-수용체-키나제 양성인 것으로 알려진 것이며, 상기 약제학적 조성물은, 이리노테칸 및 테모졸로마이드와 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 1종인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkB인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkC인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 적어도 2종인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 트로포미오신-수용체 키나제는 TrkA, TrkB 및 TrkC인, 약제학적 조성물.
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