JP6783224B2 - 肺の非小細胞癌腫及び卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及びその類縁体又は誘導体の使用 - Google Patents

肺の非小細胞癌腫及び卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及びその類縁体又は誘導体の使用 Download PDF

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Description

本出願は、２０１４年４月４日出願のＪ．Ｂａｃｈａらによる、「肺の非小細胞癌腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトール、並びにその類縁体及び誘導体の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ）」と題する、米国仮特許出願第６１／９７５，５８７号、及び２０１４年１０月１０日出願のＪ．Ｂａｃｈａらによる、「肺の非小細胞癌腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトール、並びにその類縁体及び誘導体の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ）」と題する、米国仮特許出願第６２／０６２，２４６号の利益を主張するものである。これらの米国仮特許出願のどちらの内容の全体も、参照により本明細書に援用される。
本発明は、ジアンヒドロガラクチトール及びジアセチルジアンヒドロガラクチトール、並びに他の化学剤のクラスなどの、置換ヘキシトールを含めた、ヒトへの適切ではない治療成績によって以前には限定されていた、化学剤、化合物及び剤形の利用性を改善するための、新規な方法及び組成物に着目した、腫瘍学を含めた、過剰増殖性疾患の一般分野に関する。特に、本発明は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、又はその誘導体若しくは類縁体による肺の非小細胞癌腫の処置に関する。
ヒトを苦しめる多くの致命的な疾患に対する治療法の探索及び識別は、依然として、経験的方法及び時として予期せず発見された方法のままである。基礎科学研究から実際的な患者マネージメントにおける改善までの多くの進歩がなされてきたが、特に、癌、炎症状態、感染症、及び他の状態などの致命的疾患に対しては、有用な治療法の合理的且つ成功的な発見には多大な失敗が依然としてある。
「癌との闘い」は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の米国国立癌研究所（ＮＣＩ）によって、１９７０年代初期に開始されて以来、様々な戦略及び計画が、癌の予防、診断、処置及び治療のために創成され、実施されてきた。最も古く、且つほぼ間違いなく最も成功した計画の１つは、癌に対する生物的活性のための小さな化学物質（＜１５００ＭＷ）の合成及びスクリーニングであった。この計画は、多くのタイプの致命的な悪性腫瘍に対する治療法を見出す目的で、ヒトでの臨床試験に論理的に前進させるため、化学合成及び生物的スクリーニングから前臨床試験までの事象の前進を改善及び効率化するために組織された。天然産物、及び原核生物、無脊椎動物、植物採集物、及び世界中からの他の供給源からの抽出物をスクリーニングすることに加え、学術的及び工業的原料から数十万の化学化合物を合成及びスクリーニングすることは、潜在的に新規で有用な医薬として新規なリード構造を特定するための主要な手法であり、且つ主要な手法であり続けている。これは、ワクチン、治療用抗体、サイトカイン、リンホカイン、腫瘍血管発生（血管新生）のインヒビター又は癌細胞の遺伝的構成及び他の生体応答調節物質を改変するための遺伝子治療及びアンチセンス治療を用いてヒト免疫系を刺激するように設計された生物治療を含む他の計画に追加したものである。
ＮＣＩ、学術的又は工業的な研究開発研究所における国内及び国外の両方の他の政府機関によって支援された取り組みの結果、生物的、化学的及び臨床的情報の特別組織が形成された。さらに、大型の化学ライブラリが創設され、且つ首尾よく使用されてきたｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの生物的スクリーニングシステムに大いに特徴付けられてきた。しかしながら、これらの計画を前臨床及び臨床の両方で支援した過去３０年にわたり費やされた何百億ドルから、有用な治療製品の開発の成功をもたらした化合物が特定又は発見されたものは、わずか少数に過ぎなかった。それでもなお、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方の生物的システム、及び臨床研究に至るさらなる動物研究を保証するために使用される「決定木」が認証されてきた。これらの計画、生物的モデル、臨床試験プロトコル及びこの取り組みにより開発された他の情報は、いかなる新規治療薬の発見及び開発にとっても依然として重要である。
不運にも、前臨床試験及び臨床評価のための連邦政府の規制上の要件を首尾よく満足した化合物の多くは、ヒトの臨床試験において失敗に終わるか又は期待外れであった。多くの化合物は、最大耐量（ＭＴＤ）及び副作用プロファイルを決定するために使用されるヒト臨床第Ｉ相用量漸増試験の過程で発見された、厄介又は特異な副作用を有することが見出された。一部の場合において、これらの毒性又はこれらの毒性の程度は、前臨床毒性試験において特定されなかったか、予期されるものではなかった。他の場合では、特定の腫瘍タイプ、分子標的又は生物的経路に対して潜在的に固有の活性をｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究で示唆した化学剤は、政府（例えば、米国ＦＤＡ）の認定したＩＲＢで承認された臨床試験において、特定の癌適応症／タイプの具体的な試験が評価されたヒト第ＩＩ相臨床試験では成功しなかった。さらに、有意な臨床的利益を実証することができなかった無作為第ＩＩＩ相臨床試験において、潜在的な新規薬剤が評価された場合がある。こうした場合はやはり、大きな失敗及び期待外れの原因となった。最終的に、いくつかの化合物が上市に至ったが、それらの最終的な臨床的有用性は、単剤療法（＜２５％の応答率）及び厄介な用量制限副作用（グレードＩＩＩ及びＩＶ）（例えば、骨髄抑制、神経毒性、心臓毒性、胃腸毒性、又は他の深刻な副作用）として有効性に乏しいことにより制限されてきた。
多くの場合において、治験化合物の開発及びヒト臨床試験への移行に多大な時間及び費用を費やした後、及び臨床的失敗が起きた場合、より優れた類縁体を創出するため、異なる構造であるが潜在的に関連する作用機序を有する薬剤を探索するため、又は薬物の他の修飾を試みるため、実験室に戻される傾向がある。一部の場合、選択された患者又は癌の適応症における副作用プロファイル又は治療効果を含めた、ある程度の改善を試みる目的で、追加の第Ｉ相又は第ＩＩ相臨床試験を試みるための努力がなされてきた。そのような場合の多くにおいて、その結果は、製品登録に向けてのさらなる臨床開発を保証するのに、十分に有意な改善を実現しなかった。市販製品の場合でさえも、それらの最終的な用途は、最適とは言えない成績により依然として制限されている。
癌患者のために承認された治療法が極めて少ないこと、並びに癌は多数の病因を伴う疾患の集積であること、及び治療的介入からの患者の応答及び生存は、疾患適応、浸潤及び転移拡大の段階、患者の性別、年齢、健康状態、治療歴又は他の疾病、治療有効性を促進又は遅延するかのどちらかを行うことができる遺伝子マーカー、及び他の因子を含めた、処置の成功又は失敗においてある役割を果たす多くの因子との複合体であるという認識により、短期間での治療の機会は実現が依然として難しい。さらに、癌の発生率は、米国癌協会によって米国では２００３年の場合に予測された約４％の増加を伴って増え続けており、その結果、１３０万人を超える新規の癌症例が見積もられている。それに加えて、乳癌の場合のマンモグラフィ及び前立腺癌の場合のＰＳＡ検査などの診断における進歩により、一層多くの患者が、より若い年齢で診断されている。癌を処置するのが困難なために、患者の処置の選択肢は、多くの場合、急速に試し尽くされ、さらなる処置レジメンが切実に必要となる。最も限られた患者集団の場合でさえも、いかなる追加の処置機会も、かなり価値があると思われる。本発明は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトールを含む最適でなく投与される化学化合物の治療的利益を改善するための本発明の組成物及び方法に着目したものである。
非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）には、扁平上皮癌腫、大細胞癌腫及び腺癌、並びに他のタイプの肺癌を含めた、いくつかのタイプの肺癌が含まれる。喫煙が扁平上皮癌の最も頻度の高い原因であることは明白であるが、肺癌は、以前に喫煙をした経歴をなんら持たない患者で起こる場合、腺癌となることが多い。多くの場合において、ＮＳＣＬＣは化学療法に不応性であり、したがって、特に、悪性腫瘍が早期に診断された場合、腫瘍塊の外科的切除が典型的には、処置の選択肢となる。しかしながら、特に、診断が悪性腫瘍の早期段階で行うことができない場合、化学療法及び放射線治療が試みられることが多い。他の処置には、高周波アブレーション及び化学塞栓療法が挙げられる。広範囲にわたる化学治療的処置が進行性又は転移性ＮＳＣＬＣに対して試みられてきた。ＥＧＦＲ遺伝子における特定の変異を有する一部の患者は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターに応答する（参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｇ．Ｋｒｉｓ、「非小細胞肺癌の処置における今日の発達がいかに明日の標準ケアを変えるか（Ｈｏｗ Ｔｏｄａｙ’ｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｗｉｌｌ Ｃｈａｎｇｅ Ｔｏｍｏｒｒｏｗ’ｓ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｃａｒｅ）」、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１０巻（補足試料２）：２３〜２９頁（２００５年））。シスプラチンは、手術と共に、補助的な治療法として頻繁に使用されてきた。エルロチニブ、ペメトレキセド、ＮＳＣＬＣの約７％は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ転座を有しており、こうした患者はクリゾチニブなどのＡＬＫインヒビターからの利益を受けることがある。進行性又は転位性ＮＳＣＬＣについて、ワクチンＴＧ４０１０、モテサニブ二リン酸塩、チバンチニブ、ベロテカン、エリブリンメシル酸塩、ラムシルマブ、ネシツムマブ、ワクチンであるＧＳＫ１５７２９３２Ａ、クスチルセンナトリウム、リポソームをベースとするワクチンであるＢＬＰ２５、ニボルマブ、ＥＭＤ５３１４４４、ダコミチニブ及びゲネテスピブを含む他の治療法が評価されている。
しかしながら、ＮＳＣＬＣ、特に進行性又は転移性ＮＳＣＬＣに対する有効な治療法が依然として必要とされている。そうした治療法は良好に忍容されるべきであり、仮にあったとしても、容易に制御することができる副作用を伴うべきであるのが好ましい。同様に、こうした治療法は、他の化学治療的手法、及び手術又は放射線と適合すべきであることが好ましい。さらに及び好ましくはそうした治療法は、他の処置モダリティに対して相乗効果を発揮することができるべきである。
非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）を処置するための置換ヘキシトール誘導体の使用は、ＮＳＣＬＣ及び卵巣癌に対して、生存の増大をもたらし、且つ副作用が実質的にない改善された治療法を提供する。一般的に、本発明による方法及び組成物において用いることができる置換ヘキシトールには、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールが含まれる。典型的に、置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。特に好ましい置換ヘキシトール誘導体はジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）である。置換ヘキシトール誘導体は、これら悪性腫瘍に対する他の治療モダリティと一緒に用いることができる。ジアンヒドロガラクチトールは、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を抑制することができるという理由で、及びＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）による薬物の不活性化に抵抗性であるという理由で、これら悪性腫瘍の処置に特に適している。置換ヘキシトール誘導体は、ＮＳＣＬＣ及び卵巣癌を有する患者に応答率の増大及び生活の質の改善をもたらす。
ジアンヒドロガラクチトールは、ＤＮＡにおけるＮ７−メチル化を作り出す、新規なアルキル化薬である。具体的には、ジアンヒドロガラクチトールの主要な作用機序は、ＤＮＡ鎖を架橋する、エポキシド基そのもの又は誘導体化されているエポキシド基による、二官能性Ｎ７ ＤＮＡアルキル化に起因している。
したがって、本発明の一態様は、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するための方法であって、
（１）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（２）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、方法である。
典型的には、因子又はパラメータは、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学増強作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類縁体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の調節、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、並びに
（３３）選択的標的細胞集団治療法
（３４）電離放射線との使用、
（３５）骨髄抑制に対抗する薬剤との使用、及び
（３６）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の脳への転移を処置するために、血液脳関門を置換ヘキシトールが通過する能力を高める薬剤との使用
からなる群から選択される。
上記に詳述した通り、置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
本発明の別の一態様は、
（ｉ）修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣの処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）（ａ）治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｂ）組成物が、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣの処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系又は骨髄抑制に対抗する薬剤、
を含む組成物、
（ｉｉｉ）剤形中に組み入れられている置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣの処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｖ）投薬キット及び包装中に組み入れられている置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣの処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｖ）バルク製剤の改善に供される置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグが、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣの処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するための組成物である。
上記に詳述した通り、非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
本発明の別の一態様は、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、ＮＳＣＬＣを処置する方法である。上記に詳述した通り、置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。本方法は、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）、又はシスプラチンなどの白金をベースとする化学療法薬に抵抗性を発症した患者を処置するために使用することができる。本方法はまた、ＴＫＩ又は白金をベースとする化学療法薬と一緒に使用することもできる。適切な白金をベースとする治療用の化学療法薬には、それだけには限定されないが、シスプラチン及びオキサリプラチンが含まれる。
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を卵巣癌に罹患している患者に投与するステップを含む、卵巣癌を処置する方法である。適切な置換ヘキシトール誘導体は上に記載されている通りである。特に好ましい置換ヘキシトール誘導体はジアンヒドロガラクチトールである。一代替において、卵巣癌はシスプラチン抵抗性野生型ｐ５３癌である。
以下の発明は、本明細書、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面を参照してさらに理解されよう。
５００万個のＡ５４９細胞を皮下接種した後の、雌のＲａｇ２マウスの体重を示すグラフである。体重は、実施例の結果について、ｘ軸上の接種後日数に対してＹ軸上に示されている。実施例の図１〜２において、黒丸は未処置対照であり、黒四角はシスプラチン対照であり、黒三角は１．５ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールであり、黒三角は３．０ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールであり、黒菱形は６．０ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールである。
実施例の結果について、Ａ５４９腫瘍を有する雌のＲａｇ２マウスに関する腫瘍体積（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を示すグラフであり、ｘ軸上の接種後日数に対してＹ軸上が腫瘍体積である。図２の上部パネルは、検討の全期間のマウス全てを示している。図２の下部パネルは、７０日目（未処置対照群の場合、最後の日）までのマウス全てを示している。
Ａ５４９（ＴＫＩ感受性）細胞に関して、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、並びに１．５ｍｇ／ｋｇ及び３．０ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールの効果を比較する、雌のＲａｇ２マウスのＡ５４９（ＴＫＩ感受性）細胞のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける、カプラン−マイヤー生存プロットを示すグラフである。
Ｈ１９７５（ＴＫＩ抵抗性）細胞に関して、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、並びに２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールの効果を比較する、雌のＲａｇ２マウスのＨ１９７５（ＴＫＩ抵抗性）細胞のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける、カプラン−マイヤー生存プロットを示すグラフである。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡ５４９（ＴＫＩ感受性）細胞に対する、単独のジアンヒドロガラクチトール、又はシスプラチン（図５Ａ）若しくはオキサリプラチン（図５Ｂ）と一緒にしたジアンヒドロガラクチトールの効果を示すグラフである。データは、平均±ＳＥとして示されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ１９７５（ＴＫＩ抵抗性）細胞に対する、単独のジアンヒドロガラクチトール、又はシスプラチン（図６Ａ）若しくはオキサリプラチン（図６Ｂ）と一緒にしたジアンヒドロガラクチトールの効果を示すグラフである。データは、平均±ＳＥとして示されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのジアンヒドロガラクチトールにより処置された卵巣腫瘍細胞系パネルにおける用量−応答曲線を示すグラフである。この卵巣腫瘍パネル系は、以下の通りである：黒丸はＡ２７８０であり、黒正方形は２７８０−ＣＰ１６であり、黒三角はＯＶＣＡＲ−１０であり、黒逆三角はＨＥＹであり、黒菱形はＯＶＣＡ−４３３である。用量−応答曲線は、５日間のＭＴＴアッセイを使用して行い、細胞生存率を決定した。Ａ２７８０はシスプラチン感受性モデルである一方、他の４つの細胞系はシスプラチン抵抗性である。
野生型ｐ５３ヒト卵巣腫瘍パネルにおける、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）、シスプラチン（「ｃｉｓ−Ｐｔ」）及びオキサリプラチン（「Ｏｘａｌｉ−Ｐｔ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を示すグラフである。野生型ｐ５３卵巣腫瘍細胞に対する、ジアンヒドロガラクチトール、シスプラチン及びオキサリプラチンの相対活性（ＩＣ５０）が示されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの野生型ｐ５３ヒト卵巣腫瘍パネルにおける、ジアンヒドロガラクチトール、並びに白金薬であるシスプラチン及びオキサリプラチンの抵抗性係数を示すグラフである。抵抗性係数は、Ａ２７８０に対して示されている。ジアンヒドロガラクチトール及び白金薬の活性は感受性Ａ２７８０モデルに対して正規化した。このグラフにより、抵抗性腫瘍モデルは、シスプラチンに対して１０〜３０倍の抵抗性、オキサリプラチンに対して２〜５倍の抵抗性、及びジアンヒドロガラクチトールに対して４〜７倍の抵抗性であることが示される。したがって、シスプラチン抵抗性野生型ｐ５３卵巣腫瘍モデルは、オキサリプラチン及びジアンヒドロガラクチトールに一部の交差抵抗性しか実証していない。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＮＳＣＬＣ腫瘍パネルにおける、シスプラチンの細胞毒性、及び相対抵抗性を示すグラフである。使用した細胞系は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ｈ８３８及びＨ２２６（これらは野生型ｐ５３を有する）、Ｈ１９７５、ＳｋＬＵ１、Ｈ２１２２及びＨ１５７（これらは、変異ｐ５３を有する）、及びＨ１２２９（これは、ヌルｐ５３を有する）である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＮＳＣＬＣ腫瘍パネルにおける、オキサリプラチンの細胞毒性、及び相対抵抗性を示すグラフである。使用した細胞系は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ｈ８３８及びＨ２２６（これらは野生型ｐ５３を有する）、Ｈ１９７５、ＳｋＬＵ１、Ｈ２１２２及びＨ１５７（これらは、変異ｐ５３を有する）、及びＨ１２２９（これは、ヌルｐ５３を有する）である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＮＳＣＬＣ腫瘍パネルにおける、ＤＡＧの細胞毒性、及び相対抵抗性を示すグラフである。使用した細胞系は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ｈ８３８及びＨ２２６（これらは野生型ｐ５３を有する）、Ｈ１９７５、ＳｋＬＵ１、Ｈ２１２２及びＨ１５７（これらは、変異ｐ５３を有する）、及びＨ１２２９（これは、ヌルｐ５３を有する）である。
遺伝子操作されたＨＣＴ−１１６腫瘍モデルに対する、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）、並びに白金薬であるシスプラチン（「ｃｉｓ−Ｐｔ」）及びオキサリプラチン（「Ｏｘａｌｉ−Ｐｔ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を示すグラフである。ｐ５３状態に対する活性の依存性をよりよく探索するため、分子的に操作された結腸直腸ＨＣＴ−１１６モデルを使用した。これらの同室遺伝子モデルは、ノックアウトｐ５３（ｐ５３−／−）又はｐ２１（ｐ２１−／−）に分子的に遺伝子操作したものであった。ｐ５３＋／＋又はｐ２１＋／＋は対応する対照を表す。これらのＩＣ５０値は、対応する対照に対するノックアウトモデルの抵抗性を決定するために使用した。
遺伝子操作されたＨＣＴ−１１６腫瘍モデルにおける、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）、並びに白金薬であるシスプラチン（「ｃｉｓ−Ｐｔ」）及びオキサリプラチン（「Ｏｘａｌｉ−Ｐｔ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抵抗性係数を示すグラフである。遺伝子操作された結腸直腸ＨＣＴ−１１６モデルにおける抵抗性係数は、ｐ５３及びｐ２１の喪失により、シスプラチン及びオキサリプラチンに対して約２倍以上の抵抗性がもたらされるが、ＤＡＧに対する抵抗性は、低いか（ｐ５３−／−）、又は存在しない（ｐ２１−／−）ことを実証している。
ヒトＡ５４９ ＮＳＣＬＣモデルのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）とシスプラチン又はオキサリプラチンとの組合せ指数を示す図である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡ５４９細胞における、細胞毒性に対する、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の効果を示すグラフである。左のパネルは、シスプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。右パネルは、オキサリプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ４６０細胞における、細胞毒性に対する、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の効果を示すグラフである。左のパネルは、シスプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。右パネルは、オキサリプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。Ｈ４６０細胞を用いてＮ＝３の独立した検討により、シスプラチン＋ＤＡＧの組合せは、超相加性に関する有意性にほとんど到達している一方、オキサリプラチン＋ＤＡＧの組合せは超相加的である。データは、平均＋／−ＳＥとして示されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ１９７５細胞における、細胞毒性に対する、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の効果を示すグラフである。左のパネルは、シスプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。右パネルは、オキサリプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。Ｈ１９５７細胞を用いてＮ＝３の独立した検討により、シスプラチン＋ＤＡＧの組合せは相加的である一方、オキサリプラチン＋ＤＡＧの組合せは超相加性に関する有意性に到達している。データは、平均＋／−ＳＥとして示されている。
ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）化合物は、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）細胞の増殖を阻害するのに実質的な有効性を有することが示された。ＧＢＭの場合、ＤＡＧは、マウスモデルにおいて、ＮＳＣＬＣに対する現在の化学療法の選択肢であるシスプラチンよりもＮＳＣＬＣ細胞の増殖を抑制するのに効果的であることが証明されている。以下に詳述する通り、ＤＡＧは癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を効果的に抑制することができる。ＤＡＧは、ＭＧＭＴの修復のメカニズムとは独立に作用する。
以下に詳述される通り、ＤＡＧはまた、卵巣腫瘍細胞に対して有効性を示す。卵巣癌に対する使用に適した方法及び組成物が以下に記載されている。
ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の構造を、以下の式（Ｉ）に示す。
以下に詳述する通り、他の置換ヘキシトールを、本発明による方法及び組成物において用いることができる。一般的に、本発明による方法及び組成物において用いることができる置換ヘキシトールには、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、並びにこれらの誘導体及び類縁体を含めた、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールが含まれる。置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
これらのガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールは、以下にさらに論じる通り、アルキル化薬、又はアルキル化薬のプロドラッグのいずれかである。
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、例えば、ジアンヒドロガラクチトールの２つのヒドロキシル基の一方若しくは両方の水素が低級アルキルで置換されており、２つのエポキシド環に結合している１つ若しくは複数の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はジアンヒドロガラクチトールに存在しヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置き換えられ、若しくはメチル基の水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。本明細書で用いられる「ハロ基」の語は、さらなる限定なく、フルオロ、クロモ、ブロモ、又はヨードの１つを意味する。本明細書で用いられる「低級アルキル」の語は、さらなる限定なく、Ｃ１〜Ｃ６基を意味し、メチルを含む。「低級アルキル」の語は、「Ｃ２〜Ｃ６低級アルキル」など、さらに限定することができ、この語はメチルを除外する。「低級アルキル」の語は、さらに限定しなければ、直鎖及び分枝鎖両方のアルキル基を意味する。これらの基は、任意選択により、以下に記載する通り、さらに置換されてもよい。
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの構造を、以下の式（ＩＩ）に示す。
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、アセチル部分の一部である一方若しくは両方のメチル基がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置換されており、エポキシド環に結合している一方又は両方の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はアセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基が低級アルキルで置き換えられ、若しくは水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。
ジブロモズルシトールの構造を以下の式（ＩＩＩ）に示す。ジブロモズルシトールは、ズルシトールを高温で臭化水素酸と反応させ、引き続きジブロモズルシトールを結晶化することにより生成することができる。ジブロモズルシトールの性質のいくつかは、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｅ．Ｍｉｓｃｈｌｅｒら、「ジブロモズルシトール（Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｃｉｔｏｌ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．、６巻、１９１〜２０４頁（１９７９年）に記載されている。特に、α、ω−ジブロモ化ヘキシトールとして、ジブロモズルシトールは、ジブロモマンニトール及びマンニトールミレランなどの同様の薬物の生化学的性質及び生物学的性質の多くを共有している。ジブロモズルシトールのジエポキシドジアンヒドロガラクチトールへの活性化はｉｎ ｖｉｖｏで生じ、ジアンヒドロガラクチトールは薬物の主な活性型を表し得るが、これはジブロモズルシトールがプロドラッグの性質の多くを有することを意味する。ジブロモズルシトールの経口経路による吸収は速やかであり、かなり完全である。ジブロモズルシトールは、メラノーマ、胸部リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンの両方）、直腸結腸癌、急性リンパ芽球性白血病において既知の活性を有し、中枢神経系白血病、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、及び転移性の血管外皮細胞腫の発生率を下げることが示されている。
本発明の範囲内には、例えば、ヒドロキシル基の１つ若しくは複数の水素が低級アルカリで置き換えられており、又はブロモ基の一方若しくは両方がクロロ、フルオロ、若しくはヨードなどの別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体もある。
一般的に、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体の構造の一部であるものなど、飽和炭素原子での任意選択の置換に対して、以下の置換基：Ｃ６〜Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含むヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アミノ（ＮＲ１Ｒ２）、ニトロ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２を用いることができ、これらは次に、任意選択により置換されていてもよい。可能な任意選択の置換基のさらなる説明を以下に提供する。
本発明の範囲内である上記に記載した任意選択の置換基は、誘導体の活性又は誘導体の安定性に、特に水溶液中の誘導体の安定性に実質的に影響を及ぼさない。任意選択の置換基として用いることができる数々の一般的な基に対する定義を以下に提供するが、これらの定義からいかなる基が抜け落ちていても、任意選択の置換基に対する化学的及び薬理学的な要件が満たされている限り、このような基は任意選択の置換基として用いることができないことを意味すると理解してはならない。
本明細書で用いられる「アルキル」の語は、任意選択により置換されていてよい炭素原子１個から１２個までの、非分枝、分枝、又は環状の飽和ヒドロカルビル残基、又はこれらの組合せを意味し、アルキル残基は非置換の場合、Ｃ及びＨだけを含んでいる。非分枝又は分枝の飽和ヒドロカルビル残基は炭素原子１個から６個までであるのが典型的であり、これを本明細書で「低級アルキル」と呼ぶ。アルキル残基が環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は少なくとも３個の炭素原子を含むことが理解され、３個というのは環を形成する最小の数である。本明細書で用いられる「アルケニル」の語は、炭素−炭素二重結合を１つ又は複数有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、炭素−炭素三重結合を有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味し、残基は二重結合も１つ又は複数含むことができる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合が存在しても芳香環を生成することはできない。本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、及び「ヒドロキシアルキニル」の語はそれぞれ、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味し、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「アリール」の語は、よく知られている芳香族性の特徴を有する単環又は縮合二環部分を意味し、例としてフェニル及びナフチルが含まれ、これらは任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる、「ヒドロキシアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は、芳香族性の特徴を有し、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含む、単環又は縮合二環系を意味する。ヘテロ原子が含まれることにより、５員環及び６員環での芳香族性が可能となる。典型的な複素環式芳香族系には、単環Ｃ５〜Ｃ６複素環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、及びイミダゾリル、並びにこれら単環複素環式芳香族基をフェニル環と、又はあらゆる複素環式芳香族単環基と縮合してＣ８〜Ｃ１０二環基を形成することにより形成される縮合二環部分、例えば、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、及び当技術分野において知られている他の環系が含まれる。環系にわたる非局在化電子分布に関して芳香族性の特徴を有する、あらゆる単環又は縮合環二環系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも残りの分子に直接結合している環が、芳香族性に特徴的である非局在化電子分布を含めた芳香族性の特徴を有する場合の二環基も含む。典型的に、環系は５個から１２個の環員原子、及び最高４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される。しばしば、単環式ヘテロアリールが環員を５個から６個含み、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最高３個含み、しばしば、二環式ヘテロアリールが環員を８個から１０個含み、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最高４個含む。ヘテロアリール環構造におけるヘテロ原子の数及び配置は、芳香族性及び安定性のよく知られている制約に従うものであり、この場合、安定性は、複素環式芳香族基が生理学的温度の水にさらされても速やかに分解することなく十分安定であることを必要とする。本明細書で用いられる「ヒドロキシヘテロアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むヘテロアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択によって含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」の語は、少なくとも１つのハロ基で置換されているアリール基及びヘテロアリール基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」の語は、少なくとも１つのハロ基で置換されているアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。
本明細書で用いられる「任意選択により置換されている」の語は、任意選択により置換されていると言及する特定の基（単数若しくは複数）が非ハロゲンの置換基を有していてもよく、又は基（単数若しくは複数）が、結果として生じる分子の化学的及び薬理学的活性に一致する１つ又は複数の非水素の置換基を有していてもよいことを示す。別段の特定がなければ、存在することができるこのような置換基の合計数は、記載されている非置換形態の基の上に存在する水素原子の合計数に等しく、このような置換基は最大数より少ない数で存在し得る。任意選択の置換基が、カルボニル炭素（Ｃ＝Ｏ）などの二重結合により結合している場合、基は、任意選択の置換基が結合している炭素原子の利用可能な原子価を２つ取り上げ、したがって含まれ得る置換基の合計数は、利用可能な原子価の数に従って減少し得る。本明細書で用いられる「置換されている」の語は、「任意選択により置換されている」の一部として用いられていても、又はその他の方法で用いられていても、特定の基、部分、又は基（radical）を修飾するために用いられる場合は、１つ又は複数の水素原子が、各々、相互に独立に、同じ又は異なる置換基（単数若しくは複数）で置き換えられていることを意味する。
特定の基、部分、又は基（radical）における飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、＝Ｏ、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、＝Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、＝ＮＺｂ、＝Ｎ−ＯＺｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＺｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、式中、Ｚａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｚｂは、独立に水素若しくはＺａであり、各Ｚｃは、独立にＺｂであり、又は代替的に、２つのＺｃ’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって４−、５−、６−、若しくは７員シクロヘテロアルキル環構造を形成し、このシクロヘテロアルキル環構造には、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される同じ又は異なるヘテロ原子１個から４個が任意選択により含まれてもよい。具体的な例として、−ＮＺｃＺｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−モルホリニルを含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。同様に、別の具体的な一例として、置換アルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＺｂＺｂ、及びＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。１つ又は複数の置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、それだけには限定されないがシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含む環状環を形成することができる。
同様に、特定の基、部分、又は基（radical）における不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、−Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、及び−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、Ｚａ、Ｚｂ、及びＺｃは上記に規定した通りである。
同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、−Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、及び−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、Ｚａ、Ｚｂ、及びＺｃは上記に規定した通りである。
本明細書に記載する化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、それゆえ二重結合異性体（すなわち、Ｅ及びＺなどの幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明は、具体的な立体異性体が指定されていない限り、各々の単離されている立体異性体型（例えば、エナンチオマー的に純粋な異性体、Ｅ異性体とＺ異性体、及び立体異性体に対する他の代替）、並びにラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、及びＥ異性体とＺ異性体との混合物を含めた、ＥとＺとの様々な度合いのキラル純度又はパーセント値の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書に示す化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）、並びにエナンチオマーと立体異性体との混合物を含めて、図示する化合物の可能なエナンチオマー及び立体異性体を全て包含する。エナンチオマーと立体異性体との混合物は、当業者にはよく知られている分離技術又はキラル合成技術を用いて、これらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分解することができる。本発明は、各々の単離されている立体異性体型、及びラセミ混合物を含めた様々な度合いのキラル純度の立体異性体の混合物を含む。本発明はまた、様々なジアステレオマーも包含する。特定の異性体を示すのに他の構造が出現し得るが、これは便宜上にすぎず、本発明を図示する異性体に限定しようとするものではない。化学名が化合物の異性体型を特定しない場合、化学名は、化合物の可能な異性体型又は異性体型の混合物のあらゆる１つを意味する。
化合物はいくつかの互変異性体型で存在してもよく、本明細書における１つの互変異性体の記述は便宜上にすぎず、示す他の型の互変異性体を包含することも理解される。したがって、本明細書に示す化学構造は、図示する化合物の可能な互変異性体型を全て包含する。本明細書で用いられる「互変異性体」の語は、相互に非常に容易に変化するため平衡状態で一緒に存在することができる異性体を意味し、平衡状態は、安定性の考慮に応じて、互変異性体の１つを強力に支持し得る。例えば、ケトン及びエノールは、１つの化合物の２つの互変異性体型である。
本明細書で用いられる「溶媒和化合物」の語は、溶媒和（溶媒分子の、溶質の分子若しくはイオンとの組合せ）によって形成される化合物を意味し、又は溶質のイオン若しくは分子、すなわち本発明の化合物と１つ若しくは複数の溶媒分子からなる凝集物を意味する。水が溶媒である場合、相当する溶媒和化合物は「水和物」である。水和物の例には、それだけには限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物、及び他の水を含む種が含まれる。当業者であれば、本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び／又はプロドラッグは、溶媒和化合物の形態においても存在し得ることを理解されたい。溶媒和化合物は、本発明の化合物の調製物のいずれかの一部である水和によって、又は本発明の無水化合物による水分の自然の吸収によって形成されるのが典型的である。
本明細書で用いられる「エステル」の語は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基によって置き換えられている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味し、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、それだけには限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びこれらの置換されている誘導体が含まれる。本発明の化合物の加水分解性のエステルは、化合物のカルボキシルが加水分解性のエステル基の形態において存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは薬学的に許容され、ｉｎ ｖｉｖｏで相当するカルボキシル酸に加水分解され得る。
上記に記載した置換基の他に、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を、代替的に、又はさらに、その各々が任意選択により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールによって置換することができる。また、さらに、環のメンバーを５個から８個有する環を形成することができる２つの基が、同じ又は隣接する原子上に存在する場合、２つの基は任意選択により、これらに結合し置換基における原子（単数又は複数）と一緒になってこのような環を形成することができる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」などは、相当するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、及びアルキニル）基と同様に規定されるが、「ヘテロ」の語は、バックボーン残基内に１〜３個のＯ、Ｓ、若しくはＮヘテロ原子又はこれらの組合せを含む基を意味し、したがって相当するアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子が、特定のヘテロ原子の１つによって置き換えられて、それぞれヘテロアルキル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由から、別段の特定がなければ、このような基は、ニトロ基又はスルホニル基におけるようにＮ又はＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、２つを超える近接するヘテロ原子を含まないことも理解される。
本明細書で用いられる「アルキル」はシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」の語は本明細書において、環の炭素原子により接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができ、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーにより分子に接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができる。
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるのが典型的である）を含み、Ｃ（炭素連結）又はＮ（窒素連結）であってもよい環原子により分子に接続している、非芳香族性環状基を記載するのに用いることができ、「ヘテロシクロアルキル」は、リンカーにより別の分子に接続しているような基を記載するのに用いられ得る。ヘテロシクリルは完全に飽和していても、又は部分的に飽和していてもよいが、非芳香族性である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリルアルキル基に適するサイズ及び置換基は、アルキル基に対して上記に記載したものと同じである。ヘテロシクリル基は、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、又は３つ含むのが典型的であり、Ｎ又はＳは、ヘテロシクリル系におけるこれらの原子上に一般的に見出される基で置換されていてもよい。本明細書で用いられる、これらの語には、結合している環が芳香族性でない限り、二重結合を１つ又は２つ含む環も含まれる。置換シクロアルキル基及び置換ヘテロシクリル基には、基の結合点が、芳香族／複素環式芳香族の環に対するよりもむしろシクロアルキル又はヘテロシクリル環に対するのであれば、芳香族環又は複素環式芳香族環に縮合しているシクロアルキル環又はヘテロシクリル環も含まれる。
本明細書で用いられる「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価の位置の１つに結合している、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、相当する基を意味する。
アシル基及びヘテロアシル基は、これらがカルボニル炭素原子のオープンの原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）により結合している、あらゆる基又は分子に結合する。これらがホルミル、アセチル、ピバロイル、及びベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８アシル基、並びにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、及び４−ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基であるのが典型的である。
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンなどの連結基によりこれらの結合点に結合する、芳香族及び複素環式芳香族環系を意味し、連結基には置換又は非置換の、飽和又は不飽和の、環状又は非環式のリンカーが含まれる。リンカーがＣ１〜Ｃ８アルキルであるのが典型的である。これらのリンカーはカルボニル基も含むことができ、それゆえこれらはアシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供できるようになる。アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基におけるアリール環又はヘテロアリール環は、アリール基に対して上記に記載した同じ置換基で置換されていてもよい。アリールアルキル基が、アリール基に対して上記に規定した基で任意選択により置換されているフェニル環、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むのが好ましく、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、アリール基上で典型的な置換基として上記に記載した基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール基、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むのが好ましく、或いはヘテロアリールアルキル基は、任意選択により置換されているフェニル環又はＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基が任意選択により置換されていると記載する場合、置換基は、アルキル若しくはヘテロアルキルの部分のいずれかの上、又は基のアリール若しくはヘテロアリールの部分上にあってよい。アルキル又はヘテロアルキルの部分上に任意選択により存在する置換基は、一般にアルキル基に対して上記に記載したものと同じであり、アリール又はヘテロアリールの部分上に任意選択により存在する置換基は、一般にアリール基に対して上記に記載したものと同じである。
本明細書で用いられる「アリールアルキル」基は、非置換の場合はヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカーにおける炭素原子の合計数によって記載する。したがってベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。
上記に記載した「ヘテロアリールアルキル」は、連結基により結合しているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも１つの環原子又は連結基における１つの原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるという点で「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、組み合わされる環及びリンカーにおける原子の合計数に従って記載するものであり、これらにはヘテロアルキルリンカーにより連結されるアリール基、アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーにより連結されるヘテロアリール基、及びヘテロアルキルリンカーにより連結されるヘテロアリール基が含まれる。このように、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシ、及びＮ−ピロリルメトキシが含まれる。
本明細書で用いられる「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基を意味し、二価であることからこれは他の２つの基を一緒に連結することができる。典型的にこれは−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、この場合ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４であり、特定される場合は、アルキレンが他の基によって置換されていてもよく、他の長さであってもよく、オープンの原子価が鎖の反対側の終端である必要はない。
一般的に、置換基に含まれるあらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、又はアリール基若しくはアリールアルキル基は、それ自体、さらなる置換基によって任意選択により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基に別段の記載がなければ第一の置換基自体に関して列挙したものと同様である。
本明細書で用いられる「アミノ」は−ＮＨ２を意味するが、アミノが「置換されている」又は「場合により置換されている」と記載される場合、この語はＮＲ’Ｒ’’を含み、式中、各Ｒ’及びＲ’’は独立にＨであり、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基は各々、相当する基に適すると本明細書に記載する置換基で任意選択により置換されており、Ｒ’基及びＲ’’基、並びにこれらが結合している窒素原子は、３員から８員環を任意選択により形成することができ、この３員から８員環は、飽和でも、不飽和でも、又は芳香族でもよく、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでおり、アルキル基に適すると記載されている置換基で任意選択により置換されており、或いはＮＲ’Ｒ’’が芳香族基である場合、これはヘテロアリール基に典型的であると記載される置換基で任意選択により置換されている。
本明細書で用いられる「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、又は「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」の語は、環に炭素原子だけを含む環状環を意味し、「複素環」又は「複素環式」の語は、ヘテロ原子を含む環を意味する。カルボシクリルは、完全に飽和されていても、又は部分的に飽和されていてもよいが、非芳香族性である。例えば、カルボシクリルはシクロアルキルを包含する。炭素環式及び複素環式の構造は、単環式、二環式、又は多環式の環系を有する化合物を包含し、このような系は、芳香族性、複素環式、及び炭素環式の環を混合することができる。混合された環系は、記載される化合物の残りに結合している環に従って記載される。
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」の語は、窒素、酸素、又はイオウなど、炭素又は水素ではないあらゆる原子を意味する。ヘテロ原子が鎖又は環のバックボーン又は骨格の一部である場合、ヘテロ原子は少なくとも２価でなければならず、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択されるのが典型的である。
本明細書で用いられる「アルカノイル」の語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に共有結合性に連結しているアルキル基を意味する。「低級アルカノイル」の語は、アルカノイル基のアルキル部分がＣ１〜Ｃ６であるアルカノイル基を意味する。アルカノイル基のアルキル部分は、上記に記載する通り、任意選択により置換されていてもよい。「アルキルカルボニル」の語を代わりに用いることができる。同様に、「アルケニルカルボニル」及び「アルキニルカルボニル」の語は、カルボニル基に連結しているアルケニル基又はアルキニル基をそれぞれ意味する。
本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、酸素原子に共有結合性に連結しているアルキル基を意味し、アルキル基がヒドロキシル基の水素原子を置き換えると考えてもよい。「低級アルコキシ」の語は、アルコキシ基のアルキル部分がＣ１〜Ｃ６であるアルコキシ基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」の語は、アルキル部分が１つ又は複数のハロ基で置換されているアルコキシ基を意味する。
本明細書で用いられる「スルホ」の語は、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）置換基を意味する。
本明細書で用いられる「スルファモイル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２との置換基を意味し、基のＮＨ２部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「カルボキシ」の語は、構造−Ｃ（Ｏ２）Ｈの基を意味する。
本明細書で用いられる「カルバミル」の語は、構造−Ｃ（Ｏ２）ＮＨ２の基を意味し、基のＮＨ２部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」の語は、構造−Ａｌｋ１−ＮＨ−Ａｌｋ２及びＡｌｋ１−Ｎ（Ａｌｋ２）（Ａｌｋ３）の基を意味し、式中、−Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、及びＡｌｋ３は、上記に記載したアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基を意味する。「アルケニルスルホニル」及び「アルキニルスルホニル」の語は、同様に、それぞれアルケニル基及びアルキニル基に共有結合性に結合しているスルホニル基を意味する。「アリールスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒの基を意味し、式中、Ａｒは上記に記載したアリール基を意味する。「アリールオキシアルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｒの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基であり、Ａｒは上記に記載したアリール基である。「アリールアルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＡｌｋＡｒの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基であり、Ａｒは上記に記載したアリール基である。
本明細書で用いられる「アルキルオキシカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基を意味し、この場合カルボニル炭素が分子に対する結合点である。一例は、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である、エトキシカルボニルである。同様に、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、及び「シクロアルキルカルボニル」の語は、それぞれアルケニル基、アルケニル基、又はシクロアルキル基を含む同様のエステル置換基を意味する。同様に、「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール基を含むエステル置換基を意味し、この場合カルボニル炭素が分子に対する結合点である。同様に、「アリールオキシアルキルカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基を意味し、この場合アルキル基自体がアリールオキシ基によって置換されている。
他の組合せの置換基が当技術分野において知られており、例えば、参照によって本明細書に援用される、Ｊｕｎｇらへの米国特許第８，３４４，１６２号に記載されている。例えば、「チオカルボニル」の語、及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せには、二重結合のイオウが、基における通常の二重結合した酸素を置き換えているカルボニル基が含まれる。「アルキリデン」の語及び同様の専門用語は、特定する通り、水素原子２つが単一の炭素原子から除去され、その結果基が構造の残部に二重結合している、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はシクロアルキル基を意味する。
置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善に関して以下に記載する態様では、置換ヘキシトール誘導体が、別段の特定がなければ、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトール誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、ジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体が、別段の特定がなければ、ジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。場合により、以下に記載する通り、化合物の類縁体又はプロドラッグなどのジアンヒドロガラクチトールの誘導体が好ましい。
本発明の一態様は、化合物を投与する時間に対する変更、化合物の代謝速度を制御する投与量変更薬（ｄｏｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の使用、正常組織保護薬（ｎｏｒｍａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、及び他の変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例として、注入スケジュールの変動（例えば、ボーラスｉ．ｖ．対持続的注入）、免疫応答を改善するため若しくは骨髄抑制薬によって引き起こされる貧血を予防するために白血球数を増大するためのリンホカインの使用（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ）、又は５−ＦＵに対するロイコボリン若しくはシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩などのレスキュー薬（ｒｅｓｃｕｅ ａｇｅｎｔ）の使用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、週２回投与、５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増大、１４日を超える１ｍｇ／ｍ２未満の投与量、代謝を調節するためのカフェインの使用、代謝を調節するためのイソニアジドの使用、ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量、３０ｍｇ／ｍ２未満若しくは１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量、最大４０ｍｇ／ｍ２で３日間の経口投与量、次いで１８〜２１日間の最低点／回復期間、長期間（例えば２１日）の低レベルの投薬、より高レベルの投薬、２１日を超える最低点／回復期間での投薬、典型的には３０ｍｇ／ｍ２／日×５日間で１カ月、繰り返す単一の細胞毒性薬としてのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、併用療法における、典型的には３０ｍｇ／ｍ２／日×５日間のジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、又は成人患者における２週間毎に繰り返す、４０ｍｇ／日×５日間の投薬が含まれる。
本発明の別の一態様は、化合物を投与する経路における変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、経口投与から静脈内投与及びその反対の経路の変化、又は皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、くも膜下腔内、嚢内、頭蓋内などの特殊化した経路の使用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の具体的な本発明の例には、局所投与、経口投与、遅延放出性経口送達、くも膜下腔内投与、動脈内投与、連続注入、間欠的注入、静脈内投与、又は長期の注入による投与、又はＩＶプッシュによる投与が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、投与スケジュールを変えることによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、毎日投与、週２回投与又は毎週投与が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、毎日投与、毎週投与、３週間毎週投与、週２回投与、１〜２週の休薬期間で３週間週２回投与、間欠的なブースト投与量投与、又は複数の週の間、１週間毎日投与が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化合物を投与する診断／進行時の病期（ｓｔａｇｅ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ）における変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、切除不可能な局所疾患に対する化学療法の使用、転移拡散を防ぎ、又は疾患の進行若しくはより悪性の病期への転換を阻害するための予防的使用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の適切な病期における使用、転移拡散を防ぎ若しくは制限するための、アバスチンなどの血管新生インヒビター、ＶＥＧＦインヒビターとのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、新たに診断された疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、再発性疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、又は抵抗性若しくは不応性疾患に対する、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化合物の使用に最も忍容性がある、又は使用の恩恵を受ける患者のタイプに対する変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、高齢患者に対する小児投与量の使用、肥満患者に対して変更した投与量；糖尿病、肝硬変、又は化合物の特徴を独自に活用し得る他の状態などの共存する疾患状態の活用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者、血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い若しくは高い患者、ＧＩ毒性に忍容性ではない患者、ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者；それだけには限定されないがＥＧＦＲバリアントＩＩＩを含めた、ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者、併用療法として白金をベースとする薬物を投与されている患者、ＥＧＦＲ変異を有しておらず、したがって、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に応答する可能性が低い患者、ＴＫＩ処置に抵抗性となった患者、ＢＩＭ同時欠失変異を有しており、したがって、ＴＫＩ処置に応答する可能性が低い患者、白金をベースとする薬物処置に抵抗性となった患者、又は脳への転移を有する患者が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、特定の表現型の患者に関連する化合物に忍容性があり、化合物を代謝し、化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、患者が化学療法薬を処理／代謝する能力、又は潜在的な特殊化された細胞の、代謝の、若しくは器官系の表現型によって引き起こされる毒性に対する患者の感受性をよりよく特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、患者の特定の表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット、若しくは診断アッセイの使用；ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用；試験のためのサロゲート化合物；又は酵素の状態に対する低投与量の予備試験が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、患者の特定の遺伝子型に関連する化合物に忍容性があり、化合物を代謝し、化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、遺伝子標的に対する特定の薬物の使用を特異的に誂え、若しくはモニタリングするように採取及び分析してもよい、腫瘍若しくは正常組織（例えば、グリア細胞若しくは中枢神経系の他の細胞）の生検試料；独特の腫瘍遺伝子の発現パターンの試験；又は有効性を増強し、若しくは特定の薬物感受性の正常組織の毒性を回避するためのＳＮＰ（一塩基多型）の分析が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、患者の特定の遺伝子型を確認するための診断用ツール、技術、キット、及びアッセイ、遺伝子／タンパク質発現チップ及び分析、一塩基多形（ＳＮＰ）の評価；ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＧＰＣＲ、プロテインキナーゼ、テロメラーゼ、若しくはｊｕｎに対するＳＮＰ、代謝酵素及び代謝産物の同定及び測定、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の変異の測定、ＩＤＨ１遺伝子の変異の測定；ＮＦ１遺伝子の変異の測定、ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の測定、ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の測定、ＭＧＭＴ遺伝子の非メチル化プロモーター領域により特徴付けられる疾患に対する使用、ＭＧＭＴの高発現により特徴付けられる疾患に対する使用、ＭＧＭＴの低発現により特徴付けられる疾患に対する使用、又はＥＭＬ４−ＡＬＫ転座により特徴付けられる疾患の対する使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化学療法薬の使用の前又は後の患者の特殊化された調製物によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、代謝酵素の誘導又は阻害、感受性の正常組織又は器官系の特異的な保護が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン又は類縁体の使用、プロベネシドなどの利尿薬の使用、尿酸排泄性の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口使用、ニコチンアミドの徐放形態、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼのインヒビターの使用、カフェインの使用、ロイコボリンレスキュー、感染症の制御、降圧薬が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、潜在的な副作用又は毒性を防ぎ、又は低減するためのさらなる薬物又は手順の使用によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、制吐薬、抗嘔吐（ａｎｔｉ−ｎａｕｓｅａ）；好中球減少症、貧血、血小板減少症を制限し、又は予防するための血液学的支持薬（ｓｕｐｐｏｒｔ ａｇｅｎｔ）；ビタミン、抗うつ薬、性機能不全に対する処置、及び他の支持的技術の使用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン若しくは類縁体の使用、プロベネシドなどの利尿薬の使用、尿酸排泄薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口使用、徐放形態のニコチンアミドの使用、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、カフェインの使用、ロイコボリンレスキュー、徐放アロプリノールの使用、アロプリノールの非経口使用、骨髄移植の使用、血液細胞刺激薬の使用、血液又は血小板の注入の使用；フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ又はＧＭ−ＣＳＦの使用；疼痛マネージメント技術の使用、抗炎症薬の使用；輸液の使用、コルチコステロイドの使用、インスリンコントロール薬物の使用、解熱薬の使用、抗嘔吐処置の使用、止瀉処置の使用、Ｎ−アセチルシステインの使用、又は抗ヒスタミン薬の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、患者の薬物血漿レベルを最大にしようとする、毒性代謝産物の産生をモニタリングしようとする投薬後の薬物レベルのモニタリング、薬物−薬物相互作用に関して有益若しくは有害であり得る補助的な医薬のモニタリングの使用によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、薬物血漿タンパク質結合のモニタリング、及び他の薬物動態学的又は薬力学的な変数のモニタリングが含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、薬物血漿レベルの複数回の測定、又は血液若しくは尿中の代謝産物の複数回の測定が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、有効性又は副作用のマネージメントにおいて相加効果又は相乗効果の改善を超えて提供することができる独特の薬物の組合せを活用することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターとの使用；不正ヌクレオシドとの使用；不正ヌクレオチドとの使用；チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用；シグナル伝達インヒビターとの使用；シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金類縁体との使用；ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌウエハー、ＣＣＮＵ、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ））などのアルキル化薬との使用；ＤＡＧ（ＴＭＺ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、及び全てグアニンのＯ６でＤＮＡを損傷する他のアルキル化薬、ＤＡＧはＮ７で架橋連結する）と異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬との使用；一官能性アルキル化薬との使用；二官能性アルキル化薬との使用；抗チューブリン薬との使用；代謝拮抗薬との使用；ベルベリンとの使用；アピゲニンとの使用；アモナフィドとの使用；コルヒチン又は類縁体との使用；ゲニステインとの使用；エトポシドとの使用；シタラビンとの使用；カンポテシンとの使用；ビンカアルカロイドとの使用；トポイソメラーゼインヒビターとの使用；５−フルオロウラシルとの使用；クルクミンとの使用；ＮＦ−κＢインヒビターとの使用；ロスマリン酸との使用；ミトグアゾンとの使用；テトランドリンとの使用；テモゾロミド（ＴＭＺ）との使用；アバスチン（ＶＥＧＦインヒビター）、リツキサン、ハーセプチン、アービタックスなどの抗体などの生物療法との使用；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターとの使用；チロシンキナーゼインヒビターとの使用；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターとの使用；又は癌ワクチン治療との使用が含まれる。相加効果又は相乗効果を超える能力は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体と、シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金含有化学療法薬との組合せに関して特に顕著である。
本発明による方法が卵巣癌の処置を意図する場合、薬物の組合せは、卵巣腫瘍に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤と一緒にした、上記に記載した置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。こうしたさらなる薬剤には、それだけには限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、ゲムシタビン、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン（これは、ペグ化リポソーム形態で使用することができる）、タモキシフェン、レトロゾール、オラパリブ、セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター及びトリコスタチンＡが含まれる。
ＮＳＣＬＣに対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は、当技術分野で公知である。これらのさらなる薬剤は、治療有効量の上記に記載した置換ヘキシトール誘導体と一緒に治療有効量の本発明による薬物の組合せ中に含まれ得る。これらのさらなる薬剤の１つ又は複数を使用することができる。これらのさらなる薬剤は、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を含めた薬物の組合せにおけるＮＳＣＬＣに対する活性のため、上記に記載した薬剤の１つ又は複数と一緒に使用することができる。まとめると、これらの薬剤は、本明細書において、「ＮＳＣＬＣに対する活性を有する追加の第２の薬剤」と称される。これらの薬剤には、下記が含まれる。Ｎｇｕｙｅｎらへの米国特許第８，８４１，２７７号は、５−アザシチジンの使用を開示している。Ｂｏｙｌａｎらへの米国特許第８，７４１，８８９号は、γ−セクレターゼインヒビターの使用を開示している。Ｃｈｅｎらへの米国特許第８，５７５，１９１号は、ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせたピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオン化合物の使用を開示している。Ａｌｉｆａｎｏらへの米国特許第８，５２９，９００号は、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）のニューロテンシンの活性化のインヒビターの使用を開示している。Ｎａｒｉｔａらへの米国特許第５，７９５，８７０号は、クラリスロマイシン又はエリスロマイシンＢなどの１４又は１５員環のマクロライド化合物の使用を開示している。Ｊｏｈｎｓｏｎへの米国特許第５，７５６，５１２号は、水溶性カンプトテシン類縁体の使用を開示している。Ｅｌｓｌａｇｅｒらへの米国特許第４，８５３，２２１号は、５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−メチル］−２，４−キナゾリンジアミン（トリメトレキサート）の使用を開示している。Ｎｉｅらへの米国特許第８，９８７，４６１号は、置換ピラゾリルピリジン、ピラゾリルピリダジン及びピラゾリルピリミジン誘導体の使用を開示している。Ａｒｏｒａらへの米国特許第８，９８７，４１２号は、水素結合サロゲートマクロサイクルペプチドの使用を開示している。Ｒｅｄｄｙらへの米国特許第８，９８７，２８１号は、葉酸−ビンカコンジュゲートの使用を開示している。Ｄｏｔｓｏｎらへの米国特許第８，９８７，２８０号は、４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及び６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）を含むピラゾロピリミジンＰＩＫ３インヒビターの使用を開示している。Ｒｅｄｄｙらへの８，９８７，２６７号は、８−シクロペンチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；８−シクロヘキシル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；８−シクロペンチル−２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；８−シクロペンチル−７−オキソ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル及び８−シクロペンチル−２−（（４−モルホリノフェニ）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを含む２−置換−８−アルキル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルの使用を開示している。Ｃｈｕｃｋｏｗｒｅｅらの米国特許第８，９８７，２６０号は、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシラートの使用を開示している。Ｒａｄｅｔｉｃｈらへの米国特許第８，９８７，２５７号は、３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；｛２−フルオロ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；｛５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−９Ｈ−プリン；２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；｛４−クロロ−３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；１−｛３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；｛３−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール及び８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリンを含むモルホリニルプリン誘導体の使用を開示している。Ｔｕｒｃｈｉらへの米国特許第８，９８０，９５５号は、置換ハロエステルイソボレネオールを含む複製タンパク質Ａの低分子インヒビターの使用を開示している。Ｃｏｎｇらへの米国特許第８，９８０，８２４号は、抗有糸分裂剤としてツブリシンの使用を開示している。Ｑｉａｎらへの米国特許第８，９７５，４０１号は、亜鉛結合部分を含有するキナゾリンをベースとするＥＧＦＲインヒビターの使用を開示している。Ｉｎｃｅらへの米国特許第８，９７５，２６５号は、置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの使用を開示している。
Ｃｕｒｒｉｅらへの米国特許第８，９７５，２６０号は、Ｂｔｋキナーゼインヒビターとしてピリダジノンの使用を開示している。Ｚａｋｎｏｅｎらへの米国特許第８，９７５，２４８号は、パクリタキセル、エポチロンＢ、シスプラチン、カルボプラチン、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、エベロリムス、イマチニブ又はボルテゾミブと組み合わせた、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用を開示している。Ｍａｉｅｒらへの米国特許第８，９６９，４０１号は、ＨＤＡＣインヒビターとして、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１−Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド；Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド；（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド；（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド及び（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドを含むスルホニルピロールの使用を開示している。Ｆｕｒｉｔｓｕらへの米国特許第８，９６９，３７９号は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの使用を開示している。Ｈｕｅｓｃａらへの米国特許第８，９６９，３７２号は、２，４，５−三置換アリールイミダゾールの使用を開示している。ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒらへの米国特許第８，９６２，６３７号は、Ｎ−（４−メチル−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛６−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−シクロプロピルスルファモイル−フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛４−クロロ−３−［２−（４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−ブチルアミド及び１−シクロペンチル−３−（４−メチル−３−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−尿素を含む、ピリミジン及びピリジン部分を有する、デュアルｃ−ＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターである芳香族二環式化合物の使用を開示している。Ｋｕｎｔｚらへの米国特許第８，９６９，３７２号は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド；６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド；６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド；Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド；Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−６−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド及び６−シクロプロピル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドを含めた、異常なＨ３−Ｋ２７ヒストンメチル化を防止するための、二環式置換６，５−縮合ヘテロアリール化合物の使用を開示している。Ａｓｈｗｅｌｌらへの米国特許第８，９６２，６１９号は、置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の使用を開示している。Ｐｅｒｒｉｏｒらへの米国特許第８，９６２，６０９号は、プロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１のインヒビターとして、５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；２−ピロリジン−１−イル−５−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル；２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−５−カルボン酸アミド；５−［２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチル−ベンズアミド；５−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル；５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル及び５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリルを含めた、ピリミジン化合物の使用を開示している。Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚらへの米国特許第８，９６２，６０２号は、ブファジエノリドに関連する不飽和ステロイド系ラクトン誘導体の使用を開示している。Ｈｕａｎｇらへの米国特許第８，９６１，９７０号は、ＭＥＫインヒビターである６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドとＩＧＦＲ１インヒビターである抗体との組合せ使用を開示している。Ｃｈｅｎらへの米国特許第８，９５２，１５１号は、ヒストンデメチラーゼインヒビターである、置換アミドピリジン又はアミドピリダジン誘導体の使用を開示している。
Ｈｕらへの米国特許第８，９５１，９９３号は、ＡＬＫ又はｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとして、３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリルフェニル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−［１−［１−（ジメチルホスホリルメチル）−４−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−［１−（ジメチルホスホリルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン；５−［４−［（ビス（ジメチルホスホリルメチル）アミノ）メチル］フェニル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−［４−［（ジメチルホスホリルメチルアミノ）メチル］フェニル］ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（５−ジメチルホスホリル−３−ピリジル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−［４−（ジメチルホスホリルオキシメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリル−２−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリル−１−ナフチル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリル−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリルフェニル）ピラジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリル−３−メトキシ−フェニル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリル−２−フルオロ−フェニル）ピリジン−２−アミン；３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−（４−ジメチルホスホリル−３−フルオロ−フェニル）ピリジン−２−アミン及び３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）エトキシ］−５−［４−ジメチルホスホリル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミンを含めた、リン置換アリール化合物の使用を開示している。
Ｌｅｎｎｏｘらへの米国特許第８，９４６，４４４号は、ＶＥＧＦ合成インヒビターとしてテトラヒドロカルバゾールの使用を開示している。Ｏｒｔｅｇａ Ｍｕｎｏｚらへの米国特許第８，９４６，２９６号は、リシン特異的デメチラーゼ１インヒビターとして、２−（（ｔ）−２−（４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（３−シアノベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（４（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（３−ブロルノベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（４−フェネトキシフェニル）シクロプロピルアルニノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；２−（（ｔ）−２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド；（Ｒ）−２−（（ｔ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド；（Ｓ）−２−（（ｔ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェナシクロプロピルアミノ）プロパンアミド；（Ｒ）−２−（（ｔ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド；（Ｓ）−２−（（ｔ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド及び（Ｒ）−２−（（ｔ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミドを含めた、置換ヘテロアリール−及びアリール−シクロプロピルアミンアセトアミドの使用を開示している。Ｍａｇｅｄｏｖらへの米国特許第８，９４６，２４６号は、リギジン類縁体の使用を開示している。Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈらへの米国特許第８，９４６，２３５号は、変異ＥＧＦＲのインヒビターとして２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物の使用を開示している。Ｃｒａｗｆｏｒｄらへの米国特許第８，９４６，２１３号は、Ｂｔｋインヒビターとして、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン；（Ｓ）−５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−［（９），２（７），３−トリエン−６−オン；（２Ｓ）−１０−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−メチル−５−（｛５−［２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン；２−（３−（５−（５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；（Ｓ）−２−（３−（５−（５−（２−エチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−５−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；（Ｓ）−２−（３−（５−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；（Ｒ）−２−（３−（５−（５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｃ］インドール−１（２Ｈ）−オン及び（Ｒ）−２−（３−（５−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オンを含む、アルキル化ピペラジンの使用を開示している。Ｚａｈｎらへの米国特許第８，９３７，０９５号は、３−［３−［［４−（ジメチルオキシドアミノメチル）アニリノ］−フェニルメチリデン］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−エチルプロパ−２−インアミドを含めた、デュアルオーロラキナーゼ／ＭＥＫインヒビターの使用を開示している。Ｂｌａｋｅらによる米国特許出願公開第２０１５／００８７６６４号は、セリン／トレオニンキナ−ゼインヒビターとして、Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；２−イソプロピルアミノ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド及び２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸を含めた、キナゾリンの使用を開示している。Ｃｈｅｎらによる米国特許出願公開第２０１５／００８７６３０号は、ジアザカルバゾールの使用を開示している。Ｏｓｔｒｅｍらによる米国特許出願公開第２０１５／００８７６２８号は、スイッチ−２結合ポケット部分、及びＫ−Ｒａｓシステイン残基又はＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成することが可能な求電子性化学部分を含む、Ｋ−Ｒａｓ活性の調節剤の使用を開示している。Ｐｏｐｏｖｉｃｉ−Ｍｕｌｌｅｒらによる米国特許出願公開第２０１５／００８７６００号は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２の変異体のインヒビターの使用を開示している。Ｃｈｅｎらによる米国特許出願公開第２０１５／００８６５５１号は、ＨＤＡＣ経路を阻害するヒドロキサム酸誘導体の使用を開示している。
Ｗａｎｇらによる米国特許出願公開第２０１５／００８０３９２号は、キナーゼインヒビターとして、Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）メチル−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（ｎ−ヘキシルアミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−ブテニル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（１，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（（５−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−（３−シクロヘキセニル）エチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（（３−クロロシクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（４−メトキシブチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（３−クロロベンジル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−（４−ニトロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−（３−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン；Ｎ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（（２−，６−ジヒドロキシヘキシル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミン及びＮ−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−６−（５−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−フリル）−４−キナゾリンアミンなどの、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−４、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ｓｒｃ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０及びｆｙｎキナーゼの１つ又は複数を含めた、キナゾリン誘導体の使用を開示している。Ｄｏｔｓｏｎらによる米国特許出願公開第２０１５／００７９０８１号は、１−［４−（３ａ，８−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，６，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−フェニル］−３−エチル−尿素；５−（６，６−ジメチル−４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン；５−（６，６−ジメチル−４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（６，６−ジメチル−４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジル−２−アミン；５−（４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサジノ［２，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，１−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［２，１−ｅ］プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジル−２−アミン；５−（４−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，１−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン；５−（６，６−ジメチル−４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−８，９−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジノ［２，３−ｅ］プリン−７，１’−シクロプロパン］−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−８，９−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−６，３’−オキセタン］−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（７，７−ジメチル−４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］オキサジノ［２，３−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；５−（４−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）ピリジン−２−アミン及び５−（６，６−（ヘキサジュウテリオ）ジメチル−４−モルホリノ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｅ］プリン−２−イル）ピリミジン−２−アミンなどの三環式ＰＩ３Ｋインヒビターの使用を開示している。Ｓｔｒｏｎｇｉｎらによる米国特許出願公開第２０１５／００７３０５４号は、フーリンインヒビター、及び他のプロタンパク質コンバーターゼのインヒビターの使用を開示している。Ｄａｇａｎらによる米国特許出願公開第２０１５／００７３００３号は、スフィンゴ脂質類縁体の使用を開示している。Ｄｅｎｇらによる米国特許出願公開第２０１５／０６５５２６号は、ニクロサミドを含めた、Ｓｔａｔ３インヒビターの使用を開示している。Ｖａｋｋａｌａｎｋａらによる米国特許出願公開第２０１５／００５７３０９号は、ｃ−Ｍｅｔ調節剤として、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（３−（キノリン−７−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド２−クロロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（３−（キノリン−７−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド塩酸塩：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホナート２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロブロミド及びナトリウム（２−クロロ−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾイル）（２−ヒドロキシエトキシ）アミドを含めた、３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及び３，５−二置換−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物の使用を開示している。
Ｒｅｉｓｅｒらによる米国特許出願公開第２０１５／００５７２９５号は、ＳＭＡＣ模倣薬として６−アルキニルピリジン誘導体の使用を開示している。Ａｎｇｉｂａｕｄらによる米国特許出願公開第２０１５／００５７２９３号は、ナフチリジン誘導体の使用を開示している。Ｒｅｉｓｅｒらによる米国特許出願公開第２０１５／００５７２８６号は、ＳＭＡＣ模倣薬としてビス−アミドピリジンの使用を開示している。Ｂｏｃｋらによる米国特許出願公開第２０１５／００５１２０９号は、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロン；２−（４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール；８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロン；８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロン；１−（４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；１−（４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロン；８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロン；４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド；４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド及び１−（４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを含む、イミダゾキノロン又はイミダゾキノリン部分を有するＭＥＫインヒビターの使用を開示している。Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらによる米国特許出願公開第２０１５／００４５３８６号は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの使用を開示している。
Ｃｈａらによる米国特許出願公開第２０１５／００４５３２４号は、Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド及びＮ−（３−（（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを含めた、縮合ピリミジン誘導体の使用を開示している。Ｎａｃｒｏらによる米国特許出願公開第２０１５／００３８５０６号は、ＭＮＫ１又はＭＮＫ２インヒビターとして、イミダゾピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン及びイミダゾピリミジン化合物の使用を開示している。Ｎａｓｈらによる米国特許出願公開第２０１５／００３８４３０号は、ＭＣＬ−１に結合する、ペプチド模倣マクロサイクルの使用を開示している。Ｗｏｏｄｈｅａｄらによる米国特許出願公開第２０１５／００３１６６９号は、ＦＧＦＲキナーゼのインヒビターとしてベンゾピラジンの使用を開示している。Ａｌｌｗｅｉｎらによる米国特許出願公開第２０１５／００１１５６１号は、デュアルＡＬＫ及びＦＡＫインヒビターとして縮合二環式２，４−ジアミノピリジン誘導体の使用を開示している。Ｏｌｈａｖａらによる米国特許出願公開第２０１５／００１１５０６号は、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸；［（１Ｒ）−１−（｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸及び［（１Ｒ）−１−（｛［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸などのホウ素含有プロテアソームインヒビターの使用を開示している。Ｃｒａｗｆｏｒｄらによる米国特許出願公開第２０１５／００１１４６１号は、Ｂｔｋインヒビターとして、Ｎ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］シクロブタンカルボキサミド；Ｎ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；２−シクロプロピル−Ｎ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］アセトアミド；Ｎ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］オキセタン−３−カルボキサミド；Ｎ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］−２−モルホリノ−アセトアミド；Ｎ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミド及びＮ−［５−［２−（７，７−ジメチル−４−オキソ−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル］プロパンアミドを含めた、ヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドンアミド化合物の使用を開示している。Ｂａｒｆａｃｋｅｒらによる米国特許出願公開第２０１５／０００５３０９号は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔインヒビターとして、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オール；１−［４−（６，８−ジメチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン；１−［４−（６−ブロモ−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；１−［４−（６−エチル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］−シクロブタンアミン；エチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート；２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド；メチル２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−カルボキシラート及び２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを含めた、置換イミダゾピラジンの使用を開示している。Ｍｏｄｅｒｎａらによる米国特許出願公開第２０１４／０３７８４６６号は、ＭＥＫインヒビターとしてのＮ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体の使用を開示している。Ｌｅｕｎｇらによる米国特許出願公開第２０１４／０３７１２５４号は、サングイナリンを含むイソキノリンアルカノイドの使用を開示している。Ｃｈａｄｌｉらによる米国特許出願公開第２０１４／０３７１１５８号は、Ｈｓｐ９０シャペロン経路インヒビターとしてベアウベリシン及び類縁体及び誘導体の使用を開示している。
Ｇａｖａｉらによる米国特許出願公開第２０１４／０３５７６０５号は、Ｎｏｔｃｈ受容体インヒビターとして、（２Ｒ，３Ｓ）−−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド及び（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを含めた、ビス−（フルオロアルキル）−１，４−ベンゾジアザピノン化合物の使用を開示している。Ｈｅｄｒｉｃｋｓｏｎらによる米国特許出願公開第２０１４／０３５７５９４号は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害するプリニル含有ヘテロアリール化合物の使用を開示している。Ｙａｎｇらによる米国特許出願公開第２０１４／０３５００９６号は、アントロシンの使用を開示している。
卵巣癌に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は、当技術分野で公知である。これらのさらなる薬剤は、治療有効量の上記に記載した置換ヘキシトール誘導体と一緒の治療有効量の本発明による薬物の組合せ中に含まれ得る。これらのさらなる薬剤の１つ又は複数を使用することができる。これらのさらなる薬剤は、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を含めた薬物の組合せにおいて、卵巣癌に対する活性のため、上記に記載した薬剤の１つ又は複数と一緒に使用することができる。まとめると、これらの薬剤は、本明細書において、「卵巣癌に対する活性を有する追加の第２の薬剤」と称される。これらの薬剤には、下記が含まれる。Ｂｈｅｄｉらへの米国特許第８，９８１，１３１号は、（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８−オクタヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２（９ｂＨ）−オン塩酸塩；エチル４−（（（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９ｂ−デカヒドロナフサ［１，２−ｂ］フラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩；（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−３−（（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）メチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８−オクタヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２（９ｂＨ）−オン塩酸塩；又は（５ａＲ，９ｂＲ）−３ａ−ヒドロキシ−３−（（（（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９ｂ−デカヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−５ａ，９−ジメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８−オクタヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２（９ｂＨ）−オン塩酸塩）などの三環式化合物の使用を開示している。Ｂｏｎｇａｒｔｚらへの米国特許第８，９８１，０９４号は、ＤＧＡＴインヒビター、特にＤＧＡＴ１インヒビターであるピペリジン／ピペラジン誘導体の使用を開示している。Ｌｅ Ｈｕｅｒｏｕらへの米国特許第８，９８１，０８５号は、ピロロピリミジンＣＨＫ１又はＣＨＫ２インヒビターの使用を開示している。Ｂａｌｏｇｕらへの米国特許第８，９８１，０８４号は、オキサジアゾールＨＤＡＣインヒビターの使用を開示している。Ｔｕｒｃｈｉらへの米国特許第８，９８０，９５５号は、ハロエステルイソボルネオール誘導体である複製タンパク質Ａのインヒビターの使用を開示している。Ｐａｕｌｓらへの米国特許第８，９８０，９３４号は、ＴＴＫプロテインキナーゼのインダゾールインヒビターの使用を開示している。Ｓｃｈｏｂｅｒｔらへの米国特許第８，９８０，９３３号は、コンブレタスタチン類縁体の使用を開示している。Ｃｈｅｎらへの米国特許第８，９８０，９０９号は、カンプトテシンの誘導体を阻害するＨＤＡＣの使用を開示している。Ｂｒｏｗｎらへの米国特許第８，９８０，９０２号は、ピペラジニルベンズアミドＰＡＲＰインヒビターの使用を開示している。Ｌｉｕらへの米国特許第８，９８０，８７９号は、５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノアート；Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザ−ジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミドを含む、ＢＥＴブロモドメインインヒビターの使用を開示している。Ｍａｉｌｌｉｅｔらへの米国特許第８，９８０，８７５号は、白金Ｎ−複素環式カルベン誘導体の使用を開示している。Ｓｍｉｔｈへの米国特許第８，９８０，８５０号は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート又は｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマートなどのＮＥＤＤ８活性化酵素インヒビターの使用を開示している。Ｗａｎｇらへの米国特許第８，９８０，８３８号は、ＷＤＲ５／ＭＬＬ１相互作用の環式ペプチド模倣インヒビターの使用を開示している。Ｌｏｗｙらへの米国特許第８，９８０，２６８号は、抗Ａｎｇ−２抗体の使用を開示している。Ｋａｎｅｄａらへの米国特許第８，９８０，２５７号は、抗ＴＧＦα抗体の使用を開示している。Ｈａｎｓｅｎらへの米国特許第８，９７５，３９８号は、Ｎ−｛４−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［ジフルオロ（フェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド及びＮ−（４−｛［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドなどの、ＮＡＭＰＴインヒビターの使用を開示している。Ｂｌｅｉｎらへの米国特許第８，９７５，３７６号は、抗α２−インテグリン抗体の使用を開示している。Ｋａｒｐらへの米国特許第８，９７５，２８７号は、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物の使用を開示している。
Ｃａｌｄａｒｅｌｌｉらへの米国特許第８，９７５，２６７号は、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、及び２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミドなどの三環式ピロール誘導体の使用を開示している。Ｂａｕｅｒらへの米国特許第８，９７４，７８１号は、抗Ｐ−カドヘリン抗体の使用を開示している。Ａｂｒａｈａｍらへの米国特許第８，９６９，５８７号は、１−（３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレアなどの、ＢＲＡＦキナーゼインヒビターの使用を開示している。Ｍａｉｅｒらへの米国特許第８，９６９，４０１号は、ＨＤＡＣインヒビターとしてのスルホニルピロールの使用を開示している。Ｄｕらへの米国特許第８，９６９，３９６号は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールなどのＨｓｐ９０インヒビターを含めた、ＢＲＡＦインヒビターの使用を開示している。Ｒｉｂｅｉｒｏ Ｓａｌｖａｄｏｒらへの米国特許第８，９６９，３９５号は、トリテルペノイド誘導体の使用を開示している。Ｗｉｌｓｏｎらへの米国特許第８，９６９，３８１号は、Ｎ１−（（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン；Ｎ１−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン；Ｎ１−（（（Ｓ）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン及びＮ１−（（（Ｒ）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミンなどのケモカインＣＸＣＲ４調節剤の使用を開示している。Ｆｕｒｉｔｓｕらへの米国特許第８，９６９，３７９号は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの使用を開示している。Ｌａｉらへの米国特許第８，９６９，３７５号は、４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル及び１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールなどの、ＣＤＫ９キナーゼインヒビターの使用を開示している。Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉらへの米国特許第８，９６９，３６６号は、置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体の使用を開示している。Ｃｈａｒｒｉｅｒらへの米国特許第８，９６９，３６０号は、ＡＴＲキナーゼのインヒビターの使用を開示している。Ｈｏｅｌｚｅｍａｎｎらへの米国特許第８，９６９，３３５号は、ベンゾニトリル誘導体を含めた、ＩＫＫε及びＴＢＫ１のインヒビターの使用を開示している。Ｙｕへの米国特許第８，９６９，３１３号は、ＤＡＣＴタンパク質アクチベーターの使用を開示している。Ｃｈｅｎらへの米国特許第８，９６２，８５５号は、ナイトロジェンマスタード誘導体の使用を開示している。Ｗａｎｇらへの米国特許第８，９６２，６７９号は、アルコキシクロメノン−４−オンを含めた、ダイゼイン誘導体の使用を開示している。Ｍａｈａｄｅｖａｎらへの米国特許第８，９６２，６６３号は、プレクストリン相同ドメインインヒビターの使用を開示している。Ｍｏｒｔｉｍｏｒｅらへの米国特許第８，９６２，６４２号は、５−シアノ−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン誘導体の使用を開示している。ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒらへの米国特許第８，９６２，６３７号は、ｃ−ＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターとして置換二環式芳香族化合物の使用を開示している。Ｂｒａｉｎらへの米国特許第８，９６２，６３０号は、ＣＤＫプロテインキナーゼインヒビターとして、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを含めたピロロピリミジン化合物の使用を開示している。Ｋｕｎｔｚらへの米国特許第８，９６２，６２０号は、置換６，５−縮合二環式アリール化合物の使用を開示している。Ａｓｈｗｅｌｌらへの米国特許第８，９６２，６１９号は、置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の使用を開示している。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒらへの米国特許第８，９６２，６１１号は、ＨＤＭ２インヒビターとして置換イミダゾピリジンの使用を開示している。Ｂｒｕｂａｋｅｒらへの米国特許第８，９６２，６０８号は、ヤヌスキナーゼインヒビターとしてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミドの使用を開示している。Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌらへの米国特許第８，９６１，９６６号は、抗ＥＲＢＢ３抗体の使用を開示している。Ｈｅａｔｏｎらへの米国特許第８，９５７，１０９号は、クロマン誘導体の使用を開示している。Ｄａｎｎｈａｒｄｔらへの米国特許第８，９５７，１０３号は、コンジュゲートされている３−（インドリル）−及び３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物の使用を開示している。Ｋｉｍらへの米国特許第８，９５７，１０２号は、１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを含む、ｃ−Ｍｅｔインヒビターの使用を開示している。Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙらへの米国特許第８，９５７，０７８号は、ＡＴＲキナーゼインヒビターとしてピラゾロピリミジンの使用を開示している。Ｃａｆｅｒｒｏらへの米国特許第８，９５７，０６８号は、変異体ＩＤＨのインヒビターとして３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オンの使用を開示している。Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙらへの米国特許第８，９５７，０５６号は、ミグラスタチン類縁体の使用を開示している。Ｗｕらへの米国特許第８，９５６，６１３号は、ゲムシタビンプロドラッグの使用を開示している。Ｂｌａｃｋｂｕｒｎへの米国特許第８，９５２，１６３号は、ＨＤＡＣ６インヒビターとして置換ヒドロキサム酸の使用を開示している。Ｂｅａｔｏｎらへの米国特許第８，９５２，１６１号は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストの使用を開示している。
Ｄｉｎｇらへの米国特許第８，９５２，１５７号は、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；２−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；Ｎ−（４−（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；２−（２−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド及び２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミドなどの抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質のインヒビターの使用を開示している。Ｋｕｆｅらへの米国特許第８，９５２，０５４号は、フラボン誘導体などの、ＭＵＣ１オリゴマー化の低分子インヒビターの使用を開示している。Ｂｌａｑｕｉｅｒｅらへの米国特許第８，９５２，０４３号は、ベンゾキセピンＰＩ３Ｋインヒビターの使用を開示している。Ｈａｍｉｌｔｏｎらへの米国特許第８，９５１，９８７号は、テトラヒドロウリジン誘導体の使用を開示している。Ｃｏｍｂｓらへの米国特許第８，９５１，５３６号は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの調節剤としてＮ−ヒドロキシアミジノ複素環の使用を開示している。Ｗａｎｇへの米国特許第８，９４６，４４５号は、（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（Ｚ）−２−クロロ−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；（Ｚ）−２−ブロモ−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール及び（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールなどの、複素環式アポトーシスインヒビターの使用を開示している。Ｈｕｇｈｅｓらへの米国特許第８，９４６，４１３号は、ケモカイン受容体アンタゴニストとして３−アミノシクロペンタンカルボキサミドの使用を開示している。Ｂｅｃｋｅｒらへの米国特許第８，９４６，４０９号は、多環式β−ラクタム誘導体の使用を開示している。Ｈｏｎｇらへの米国特許第８，９４６，２８９号は、ＨＩＦ経路を遮断するマナサンチン化合物の使用を開示している。Ｓｅｅｆｅｌｄらへの米国特許第８，９４６，２７８号は、ＡＫＴインヒビターとして、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド及びＮ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドなどの、複素環式カルボキサミドの使用を開示している。Ｃｕｒｄらへの米国特許第８，９４６，２０５号はＮ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）ホスホロドアミジックアシッド（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルエステルを含めた、低酸素活性化プロドラッグの使用を開示している。Ｇａｎｇｊｅｅへの米国特許第８，９４６，２３９号は、置換ピロロ、フラノ及びシクロペンチルピリミジン二環式化合物の使用を開示している。Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈらへの米国特許第８，９４６，２３５号は、２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物の使用を開示している。Ｃｒａｉｇｈｅａｄらへの米国特許第８，９４６，２２４号は、置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの使用を開示している。Ｄｅｎｇらへの米国特許第８，９４６，２１６号は、ＥＲＫインヒビターとして、Ｎ−［３−［６−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−［６−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（４−チアゾリルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（３−チエニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１ｈ−インダゾール−５−イル］−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（２−ピリジニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（２−ピリジニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド及び４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−モルホリンカルボキサミドを含む、インダゾール誘導体の使用を開示している。Ｌｅｅらへの米国特許第８，９４０，９３６号は、アリールオキシフェノキシアクリル化合物の使用を開示している。Ｐａｇｅらへの米国特許第８，９４０，７６０号は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてピラゾロピリジン誘導体の使用を開示している。Ｆｌｙｎｎらへの米国特許第８，９４０，７５６号は、ｃ−Ｋｉｔインヒビターとしてジヒドロナフチリジンの使用を開示している。
Ｗａｎｇらへの米国特許第８，９４０，７３７号は、６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸及び３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸などのアポトーシス誘発剤の使用を開示している。Ｈｏｗａｒｄらへの米国特許第８，９４０，７３３号は、非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体の使用を開示している。Ｄｕｎｃａｎらへの米国特許第８，９４０，７２６号は、ＰＲＭＴ５インヒビターの使用を開示している。Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａらへの米国特許第８，９３７，１９３号は、アポゴシポロン誘導体の使用を開示している。Ｂｕｒｌｉｓｏｎらへの米国特許第８，９３７，０９４号は、５−（４−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−プロポキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び５−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含むＨｓｐ９０調節剤の使用を開示している。Ｓｅｉｐｅｌｔらへの米国特許第８，９３７，０６８号は、ピリドピラジン化合物の使用を開示している。Ｆａｙａｒｄらへの米国特許第８，９３３，２１２号は、転移を低減するプロテアーゼネキシン１インヒビターの使用を開示している。Ｗｕらへの米国特許第８，９３３，１１６号は、γ−セクレターゼインヒビターの使用を開示している。Ｏｈｋｉらへの米国特許第８，９３３，１０３号は、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を含めた、ピリドン誘導体であるＡｘｌインヒビターの使用を開示している。Ａｎｄｒｅｗｓらへの米国特許第８，９３３，０８４号は、Ｔｒｋインヒビターとし、（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンなどのマクロ環式化合物の使用を開示している。Ｓｉｎｇｈらへの米国特許第８，９３３，０８０号は、Ａｘｌインヒビターとして架橋二環式ヘテロアリール置換トリアゾールの使用を開示している。ＭｃＧｕｉｇａｎらへの米国特許第８，９３３，０５３号は、５−フルオロ−２’−デオキシウリジンのホスホルアミデート誘導体の使用を開示している。Ｓａｓａｋｉらへの米国特許第８，９２７，７１８号は、Ｓｍｏインヒビターとして、３，６−ジエチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−エテニル−６−エチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−エチル−３−（エチルアミノ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドを含めた、縮合複素環式環誘導体の使用を開示している。Ｈｕａｎｇらへの米国特許第８，９２７，７１７号は、３−（（４−クロロフェニル）チオ）−２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸、６，９−ジクロロ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−ヒドロキシ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−メトキシ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン１０−クロロ−６−ジメチルアミノ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、及び６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１０−クロロ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンを含めた、チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン誘導体の使用を開示している。Ａｂｒａｈａｍらへの米国特許第８，９２７，７１１号は、（３−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン；（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール；２−（フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）キナゾリン−４−アミン；３−（２−（４−フルオロベンゾイル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）メタノール；２−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；２−（アミノ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；３−（２−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；（５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール；（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）メタノン及び（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）メタノールを含む、キナゾリンＪＡＫインヒビターの使用を開示している。Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎらへの米国特許第８，９２７，５８０号はジ−２−ピリジルケトン４−エチル−４−メチル−３−チオセミカルバゾンなどのジピリジルチオセミカルバゾンの使用を開示している。Ｍｅｎｇらへの米国特許第８，９２７，５６２号は、ｍＴＯＲの縮合三環式インヒビターの使用を開示している。Ａｈｍｅｄらへの米国特許第８，９２７，５６０号は、４−アザ−２，３−ジデヒドロポドフィロトキシン化合物の使用を開示している。Ｙｉｎｇらへの米国特許第８，９２７，５４８号は、Ｈｓｐ９０インヒビターであるトリアゾール化合物の使用を開示している。Ｋａｍａｌらへの米国特許第８，９２７，５３８号は、ＤＮＡと反応して、Ｎ１０−Ｃ１１位の求電子性イミンへの酸に不安定なアミナール結合を介して、二重鎖ＤＮＡの副溝内部に収まるＮ２−グアニン付加物を形成する薬剤としての、カルバゾール連結ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの使用を開示している。
Ｇｉａｎｎｉｎｉらへの米国特許第８，９２７，５３３号はラクタム置換チオ誘導体の使用を開示している。Ｆｌｙｎｎらへの米国特許第８，９２１，５６５号は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとして、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドなどの、ピリドンアミドの使用を開示している。Ｋａｍａｌらへの米国特許第８，９２１，５２２号は、２−フェニルベンゾチアゾールに連結されている、オレフィン、カルコン、ピラゾリン、ピラゾール、イソキサゾリン及びイソオキサゾールを含めた、ベンゾチアゾール誘導体の使用を開示している。Ｃｈａｏへの米国特許第８，９２１，５４６号は、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール及び４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アニリンなどのイミダゾチアゾールの使用を開示している。
Ｒｅｄｄｅｌｌらへの米国特許第８，９２１，４１４号は、スピロケタールの使用を開示している。Ｙｉｎｇらへの米国特許第８，９２１，４０７号は、Ｈｓｐ９０調節剤としてピラゾール化合物の使用を開示している。Ｆｒｉｂｅｒｇらへの米国特許第８，９２１，３６７号は、オーロラキナーゼインヒビターとしてＡＭＧ９００（Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１−アミン）の使用を開示している。Ｇｒａｈａｍらへの米国特許第８，９２０，７９９号は、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体のＡｘｌリガンド結合部分の使用を開示している。Ｄｕｐｏｎｔらへの米国特許第８，７７８，３４０号は、抗体を含む抗血管新生剤の使用を開示している。Ｌｅｎｇｙｅｌらへの米国特許第８，７４８，４７０号は、カルバゾールブタン酸、アリールスルホンアミド、スルホニルチオフェン、４−ヒドロキシピリミジン、２，３−ジメチルインドール、ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸、２−オキサゾール−アルカン酸、テトラヒドロピリミドン、ピリドン、ピラジノン、アリールカルボン酸、テトラゾール、トリアゾロピリミジノン、インドール、ＢＭＳ４８０４０４（（２Ｓ）−２−［２，３−ビス［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸）又はＢＭＳ３０９４０３（２−［［２’−（５−エチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］−酢酸）を含む脂肪酸結合性タンパク質インヒビターの使用を開示している。Ｃｌｏｚｅｌらへの米国特許第８，５４１，４３３号はマシテンタンの使用を開示している。Ｊｅｎｓｅｎらへの米国特許第８，３６２，０７２号は、ＢＲＣＡ１産生促進剤の使用を開示している。Ｋｌｏｏｇらへの米国特許第８，２６８，８８９号はファルネシルサリチル酸及び類縁体の使用を開示している。Ｃｏｅｌｉｎｇｈ Ｂｅｎｎｉｎｋらへの米国特許第７，９６８，５１４号は免疫原性ペプチドの使用を開示している。Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈｅｒらへの米国特許第７，３２３，１６４号は、インターロイキン２４の使用を開示している。Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈｅｒらへの米国特許第７，０７４，５７５号は、インターロイキン１９の使用を開示している。Ｍｉｌｌｅｒらへの米国特許第６，２３７，３０７号は、２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール誘導体の使用を開示している。Ｈｏｗｅｌｌらへの米国特許第５，５９７，７９８号は、タキソールと上皮成長因子との組合せの使用を開示している。Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋによる米国特許出願公開第２０１４／０３３６１５０号は、カレニテシン（７−［（２’−トリメチルシリル）エチル］−２０（Ｓ）カンプトテシン）の使用を開示している。Ｍｏｏｒｅらによる米国特許出願公開第２０１４／０３１５９５９号は、ベンジリデンベンゾヒドラジドの使用を開示している。Ｒｏｃｃｏｎｉらによる米国特許出願公開第２０１４／０３０９１８４号は、白金含有剤を含む、別の薬物と組み合わせて用いられるＳｍｏインヒビターの使用を開示している。Ｃｈａｎらによる米国特許出願公開第２０１４／０３０２１７４号は、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチンと５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンとの併用療法を開示している。Ｍｏｏｒｅらによる米国特許出願公開第２０１４／０２７５１７４号は、２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルの使用を開示している。Ｋｕｈｎｅｒｔらによる米国特許出願公開第２０１４／０１３４１６９号は、Ｄｌｌ４アンタゴニストの使用を開示している。Ｃｈｅｎによる米国特許出願公開第２０１３／０２３１２８６号は、プロラクチン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Ｌｉｕらによる米国特許出願公開第２０１３／０２０３８６１号は、シクロヘキセノン化合物の使用を開示している。Ｗｈｉｔｅｍａｎらによる米国特許出願公開第２０１２／０２６９８２７号は、ＣＤ５６とのコンジュゲートの使用を開示している。Ｄａｒｎｏｗｓｋｉによる米国特許出願公開第２０１２／０２３７５０２号は、３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン又は６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドなどの１７，２０−リアーゼインヒビターの使用を開示している。Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈによる米国特許出願公開第２０１２／０１８３５４６号は、アンジオポエチン−２インヒビターの使用を開示している。Ｓｈｅｒｍａｎらによる米国特許出願公開第２０１０／０００９３３０号は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを含めた、ＰＡＲＰインヒビターの使用を開示している。Ｕｍｅｄａらによる米国特許出願公開第２００９／０１１８２７１号は、（９Ｓ）−１−ブチル−９−エチル−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−エチル−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−１−ヘプチル−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン及び（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−プロピル−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオンなどの水溶性プロドラッグの使用を開示している。Ｙｅらによる米国特許出願公開第２００９／００９９１０２号は、ギンコライドＡ及びＢを含めた、ギンコライドの使用を開示している。Ｚｅｌｄｉｓによる米国特許出願公開第２００７／０２９９０２０号は、４−（アミノ）−２（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンの使用を開示している。Ｗｈｉｔｅらによる米国特許出願公開第２００６／００５８２１７号は、アンタラルミンの使用を開示している。Ｋｏｙａらによる米国特許出願第２００５／０２７２７６６号は、１−グリオキシルアミドインドリジンの使用を開示している。
本発明のさらに別の一態様は、単独で用いた場合には測定可能な活性が観察されないが他の治療薬と組み合わせると相加効果又は相乗効果を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせて化学増感薬として；不正ヌクレオシドと組み合わせた化学増感薬として；不正ヌクレオチドと組み合わせた化学増感薬として；チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学増感薬として；シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金類縁体と組み合わせた化学増感薬として；ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー、Ｇｌｉａｄｅｌ、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、若しくはテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）などのアルキル化薬と組み合わせた化学増感薬として；抗チューブリン薬と組み合わせた化学増感薬として；代謝拮抗薬と組み合わせた化学増感薬として；ベルベリンと組み合わせた化学増感薬として；アピゲニンと組み合わせた化学増感薬として；アモナフィドと組み合わせた化学増感薬として；コルヒチン又は類縁体と組み合わせた化学増感薬として；ゲニステインと組み合わせた化学増感薬として；エトポシドと組み合わせた化学増感薬として；シタラビンと組み合わせた化学増感薬として；カンポテシンと組み合わせた化学増感薬として；ビンカアルカロイドと組み合わせた化学増感薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；５−フルオロウラシルと組み合わせた化学増感薬として；クルクミンと組み合わせた化学増感薬として、；ＮＦ−κＢインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；ロスマリン酸と組み合わせた化学増感薬として；ミトグアゾンと組み合わせた化学増感薬として；テトランドリンと組み合わせた化学増感薬として；チロシンキナーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；又はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターと組み合わせた化学増感薬として、が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、単独では最小の治療活性が観察されるが他の治療学と組み合わせると相加効果又は相乗効果を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；不正ヌクレオシドと組み合わせた化学増強作用薬として；チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金類縁体と組み合わせた化学増強作用薬として；ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー、Ｇｌｉａｄｅｌ、若しくはベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）などのアルキル化薬との使用と組み合わせた化学増強作用薬として；抗チューブリン薬と組み合わせた化学増強作用薬として；代謝拮抗薬と組み合わせた化学増強作用薬として；ベルベリンと組み合わせた化学増強作用薬として；アピゲニンと組み合わせた化学増強作用薬として；アモナフィドと組み合わせた化学増強作用薬として；コルヒチン又は類縁体と組み合わせた化学増強作用薬として；ゲニステインと組み合わせた化学増強作用薬として；エトポシドと組み合わせた化学増強作用薬として；シタラビンと組み合わせた化学増強作用薬として；カンポテシンと組み合わせた化学増強作用薬として；ビンカアルカロイドと組み合わせた化学増強作用薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；５−フルオロウラシルと組み合わせた化学増強作用薬として；クルクミンと組み合わせた化学増強作用薬として；ＮＦ−κＢインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；ロスマリン酸と組み合わせた化学増強作用薬として；ミトグアゾンと組み合わせた化学増強作用薬として；テトランドリンと組み合わせた化学増強作用薬として；チロシンキナーゼインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬として；又はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターと組み合わせた化学増強作用薬としてが含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、化合物で処置する患者に最大の利益を可能にする薬物、処置、及び診断薬によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬、解熱薬、免疫刺激薬に関連する治療の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、有効性を増強し、又は副作用を低減するための補完療法又は方法の使用によりなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、催眠術；鍼治療；瞑想；ＮＦ−κＢインヒビター（パルテノリド、クルクミン、ロスマリン酸など）を含めた、合成的に又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬；天然の抗炎症薬（レイン、パルテノリドを含む）；免疫刺激薬（エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出されるものなど）；抗微生物薬（ベルベリンなど）；フラボノイド、イソフラボン、及びフラボン（アピゲニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンなど）；応用運動学が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、製薬上のバルク物質における変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体、純度の増大、より低い残留溶媒、又はより低い重金属が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、投与のために化合物を可溶化及び送達／提示するのに用いられる希釈剤における変更によってなされる、ＮＳＣＬＣを処置するためのジアンヒドロガラクチトール又は卵巣癌などの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、水に溶けにくい（ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ）化合物に対して、シクロデキストリンＣｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬが含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、シクロデキストリン、ＰＥＧの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、投与のために、又はさらなる希釈のために化合物を可溶化するのに用いられ、又は必要とされる溶媒における変更によりなされる、ＮＳＣＬＣを処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ＤＭＳＯ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、シクロデキストリン又はＰＥＧの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、適切な投与のために化合物を安定化し、提示するのに必要とされる、材料／賦形剤、緩衝剤、又は保存剤における変更によりなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、マンニトール、アルブミン、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコールが含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、マンニトール、アルブミン、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、炭酸バッファー、リン酸バッファーの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、投与経路、効果の持続時間、必要とされる血漿レベル、副作用の正常組織への暴露、及び代謝酵素に依存する化合物の潜在的な剤形における変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤、坐剤が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、パッチ剤、坐剤、凍結乾燥した投薬充填物の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、剤形、容器／密閉系、混合の正確さ、並びに投与量の調製及び提示における変更によりなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、光線から保護するための褐色バイアル、特殊化されたコーティングを有するストッパが含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、光線から保護するための褐色バイアル、有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、利便性、効果の持続期間、毒性の低減など、医薬品の潜在的な特質を改善するための送達系の使用によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアが含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、有効性、毒性、薬物動態学、代謝、又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合、又は水素結合している部分を有する親分子に対する変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系が含まれる。ＮＳＣＬＣを処置するためのジアンヒドロガラクチトール又は卵巣癌などの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、体内に導入された後、分子の一部が切断されて好ましい活性分子を表すという点で、活性分子のバリアントで製薬上の性能の改善が得られるように、分子に対する変更によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、酵素感受性エステル、二量体、シッフ塩基が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、酵素感受性エステル、二量体、シッフ塩基、ピリドキサール複合体、カフェイン複合体の使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、適切な様式で投与した場合に、独特且つ有益な効果を実現することができる、さらなる化合物、生物学的薬剤の使用によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害、副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、増感薬／強化作用薬として生体応答調節物質と組み合わせたジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生体応答調節物質、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療と組み合わせた増感薬／強化作用薬としての使用が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生体応答調節物質、サイトカイン、リンホカイン；アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスなどの治療用抗体；アンチセンス治療、遺伝子治療、リボザイム、ＲＮＡ干渉、又はワクチンと組み合わせた増感薬／強化作用薬としての使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、生物学的治療薬の効率的な使用に対する抵抗性の発達に打ち勝ち、又は完了させるためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の選択的使用を活用することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生体応答調節物質、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療の効果に抵抗性の腫瘍が含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生体応答調節物質；サイトカイン；リンホカイン；治療用抗体；アンチセンス治療；アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、アービタックスなどの治療；遺伝子治療；リボザイム；ＲＮＡ干渉；及びワクチンの効果に抵抗性である腫瘍に対する使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、電離放射線、光線治療、熱治療、又は高周波発生治療と組み合わせたこれらの使用を活用することによりなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、低酸素細胞増感薬、放射線増感薬／保護薬、光増感薬、放射線修復インヒビターが含まれる。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、電離放射線と組み合わせた使用、低酸素細胞増感薬と組み合わせた使用、放射線増感薬／保護薬と組み合わせた使用、光増感薬と組み合わせた使用、放射線修復インヒビターと組み合わせた使用、チオール枯渇薬（ｔｈｉｏｌ ｄｅｐｌｅｔｅｒ）と組み合わせた使用、血管標的化薬（ｖａｓｏ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇｅｎｔ）と組み合わせた使用、放射性シードとの使用と組み合わせた使用、放射性核種と組み合わせた使用、放射標識した抗体と組み合わせた使用、近接照射療法と組み合わせた使用が含まれる。放射線治療はＮＳＣＬＣ又は卵巣癌、特に進行性疾患の処置において使用されることが多く、このような放射線治療の有効性における改善、又は放射線治療をジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与と組み合わせることにより相乗効果を発揮する能力が著しいことから、これは有用である。
本発明のさらに別の一態様は、分子の有用性をよりよく活用するための、より大きな理解及び精密度に対する化合物の生物学的標的である、様々な作用機序を決定することによりその利用性を最適化することによってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、脈管構造又は血管拡張をもたらす薬剤、発癌性標的化薬、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲ阻害、プロテインキナーゼＣ阻害、ホスホリパーゼＣ下方制御、ｊｕｎ下方制御、ヒストン遺伝子、ＶＥＧＦ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ユビキチンＣ、ｊｕｎＤ、ｖ−ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、プロテインキナーゼＡ、テロメラーゼ、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、及びチロシンキナーゼインヒビターとの使用が含まれる。
本発明のさらに別の一態様は、より正確な同定、並びに化合物の、化合物の効果を最大に活用することができる選ばれた細胞の集団、特にＮＳＣＬＣの腫瘍細胞又は卵巣の腫瘍細胞に対する暴露によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、放射線感受性細胞に対する使用、放射線抵抗性細胞に対する使用、及びエネルギー枯渇細胞（ｅｎｅｒｇｙ ｄｅｐｌｅｔｅ ｃｅｌｌ）に対する使用が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、骨髄抑制に対抗する薬剤の使用によってなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、骨髄抑制に対抗するジチオカルバマートの使用が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤の使用によりなされる、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の脳への転移の処置に対する、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の脳への転移の処置に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の具体例には、キメラペプチド、ビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合しているアジビン又はアジビン融合タンパク質のどちらかを含む組成物、ペグ化されており且つ置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも１つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、上記中性リポソーム、アジビン−ビオチン連結により置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体、アジビン−ビオチン連結によってヘキシトールに連結されている融合タンパク質が含まれる。
したがって、本発明の一態様は、
（１）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（２）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減する方法である。
一代替において、本方法は、ＮＳＣＬＣを処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減する。別の一代替において、本方法は、卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減する。
典型的に、因子又はパラメータは、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学増強作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類縁体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の調節、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、
（３３）選択的標的細胞集団治療法
（３４）電離放射線との使用、
（３５）骨髄抑制に対抗する薬剤の使用、及び
（３６）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の脳への転移を処置するために、血液脳関門を置換ヘキシトールが通過する能力を高める薬剤との使用
からなる群から選択される。
上記に詳述した通り、一般的に、本発明による方法及び化合物に使用可能な置換ヘキシトール誘導体には、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトールを含めた、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトール、並びにこれらの誘導体及び類縁体が含まれる。置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
なされる改善が投与量の変更である場合、投与量の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、
（ｂ）週２回投与、
（ｃ）５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、
（ｄ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増加、
（ｅ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｆ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｇ）投薬量の投与の選択された及び間欠的なブースティング、
（ｈ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
（ｉ）３０ｍｇ／ｍ２未満の経口投与量、
（ｊ）１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量、
（ｋ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ２の経口投与量、次いで１８〜２１日の最下点／回復期間、
（ｌ）長期間（例えば、２１日間）、低レベルの投薬、
（ｍ）高レベルの投薬、
（ｎ）２１日を超える最下点／回復期間の投薬
（ｏ）典型的には３０ｍｇ／ｍ２／日×５日間で１カ月、繰り返す単一の細胞毒性薬としてのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、
（ｐ）３ｍｇ／ｋｇの投薬、
（ｑ）典型的には３０ｍｇ／ｍ２／日×５日間での併用療法における、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、
（ｒ）成人患者における２週間毎に繰り返す、４０ｍｇ／日×５日間の投薬
からなる群から選択される、少なくとも１つの投与量の変更であってもよい。
改善が投与経路によってなされる場合、投与経路は、それだけには限定されないが、
（ａ）局所投与、
（ｂ）経口投与、
（ｃ）遅放出性の経口送達、
（ｄ）くも膜下腔内投与、
（ｅ）動脈内投与、
（ｆ）持続的注入、
（ｇ）間欠的注入、
（ｈ）３０分間の静脈内投与などの静脈内投与、
（ｉ）長期注入による投与、及び
（ｊ）ＩＶプッシュによる投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路であってもよい。
改善が投与のスケジュールによってなされる場合、投与のスケジュールは、それだけには限定されないが、
（ａ）毎日投与、
（ｂ）毎週投与、
（ｃ）３週間毎週投与、
（ｄ）週２回投与、
（ｅ）１〜２週の休薬期間で３週間、週２回投与
（ｆ）間欠的なブースト投与量の投与、及び
（ｇ）複数の週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与のスケジュールであってもよい。
改善が病期の選択によってなされる場合、病期の選択は、それだけには限定されないが、
（ａ）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌に適切な病期における使用、
（ｂ）転移拡散を防ぎ又は制限する血管新生インヒビターとの使用、
（ｃ）新たに診断された疾患に対する使用、
（ｄ）再発疾患に対する使用、及び
（ｅ）抵抗性又は不応性の疾患に対する使用
からなる群から選択される少なくとも１つの病期の選択であってもよい。
改善が患者の選択によってなされる場合、患者の選択は、それだけには限定されないが、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
（ｂ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
（ｃ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
（ｄ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｅ）ＮＳＣＬＣに対してＥＧＦＲ遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｆ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｇ）ＭＧＭＴ（Ｏ６−メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ）の非メチル化プロモーター領域により特徴付けられる患者を選択すること、
（ｈ）ＭＧＭＴのメチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｉ）ＭＧＭＴの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｊ）ＭＧＭＴの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
（ｋ）それだけには限定されないがＥＧＦＲバリアントＩＩＩを含めた、ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
（ｌ）併用療法として白金をベースとする薬物を投与されている患者を選択すること、
（ｍ）ＥＧＦＲ変異を有しておらず、したがって、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に応答する可能性が低い患者を選択すること、
（ｎ）ＴＫＩ処置に抵抗性となった患者を選択すること、
（ｏ）ＢＩＭ同時欠失変異を有しており、したがって、ＴＫＩ処置に応答する可能性が低い患者を選択すること、
（ｐ）白金をベースとする薬物処置に抵抗性となった患者を選択すること、
（ｑ）脳への転移を有する患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
細胞のプロトオンコジーンであるｃ−Ｊｕｎは、ｃ−Ｆｏｓと組み合わさって、ＡＰ−１初期応答転写因子を形成するタンパク質をコードしている。このプロトオンコジーンは転写において主要な役割を果たし、転写及び遺伝子発現に影響を及ぼす大多数のタンパク質と相互作用する。プロトオンコジーンは、子宮内膜及び腺上皮細胞の細胞を含めた数々の組織の部分を形成する細胞の増殖及びアポトーシスにも関与する。Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、重要なシグナル伝達性受容体である。Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーには、多数の受容体が含まれる。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｐａｎｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を代表すると予想される、７つの疎水性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる内在性膜タンパク質である。これらは広範囲の生物体において見出され、これらのヘテロ三量体Ｇタンパク質との相互作用の結果、細胞の内部に対するシグナルの伝達に関与する。これらは、脂質類縁体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミンなどの小分子を含めた様々な範囲の薬剤、並びに様々な感覚刺激に応答する。多くの知られているＧＰＣＲの性質は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｗａｔｓｏｎ及びＳ．Ａｒｋｉｎｓｔａｌｌ、「Ｇタンパク質連結した受容体の事実の書（Ｔｈｅ Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｎｋｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４年）に要約されている。ＧＰＣＲ受容体には、それだけには限定されないが、アセチルコリン受容体、β−アドレナリン作動性受容体、β３−アドレナリン作動性受容体、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受容体、アンジオテンシンＩＩ型受容体、ブラジキニン受容体、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタマート受容体、黄体形成ホルモン受容体、絨毛性ゴナドトロピン受容体、濾胞刺激ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、ロイコトリエン受容体、神経ペプチドＹ受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性化因子受容体、プロスタノイド（プロスタグランジン）受容体、ソマトスタチン受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレッシン及びオキシトシン受容体が含まれる。
ＥＧＦＲ変異は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｇ．Ｐａｅｚら、「肺癌におけるＥＧＦＲ変異：ゲフィチニブに対する臨床上の応答との相関（ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０４巻、１４９７〜１５００頁（２００４年）に記載されている通り、ゲフィチニブなどの治療薬に対する感受性に関連し得る。チロシンキナーゼインヒビターに対する抵抗性に関連するＥＧＦＲにおける特異的な変異の１つは、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ａ．Ｌｅａｒｎら、「変異上皮成長因子バリアントＩＩＩによるチロシンキナーゼ阻害に対する抵抗性は多形神経膠芽腫の新生物の表現型の一因となる（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｕｔａｎｔ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｖａｒｉａｎｔ ＩＩＩ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１０巻、３２１６〜３２２４頁（２００４年）に記載されているＥＧＦＲバリアントＩＩＩとして知られている。ＥＧＦＲバリアントＩＩＩは、コドンを分割し、融合ジャンクションで新規なグリシンを生成する、細胞外ドメインからの８０１ｂｐの一定且つ腫瘍特異的なインフレームの欠失により特徴付けられる。この変異は、この変異を保有する細胞の腫瘍原性を増強する構成的に活性なチミジンキナーゼを有するタンパク質をコードする。この変異したタンパク質配列は、正常組織には存在しない。
最近の取り組みにより、ＴＫＩ（チロシンキナーゼインヒビター）化学療法に対する抵抗性は、少なくとも一部、ＴＫＩに対するアポトーシス応答に影響を及ぼす遺伝的多型によることが確立されている。
具体的には、これらの多型には、必ずしもそれだけには限定されないが、遺伝子ＢＣＬ２Ｌ１１（ＢＩＭとも知られている）における多型が含まれ、この遺伝子は、ＢＣＬ−２のファミリーメンバーである、ＢＨ３オンリータンパク質をコードする。ＢＨ３オンリータンパク質は、ＢＣＬ２ファミリー（ＢＣＬ２、ＢＣＬ２様１（ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ２Ｌ１としても知られている））、骨髄細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）、及びＢＣＬ２関連タンパク質Ａ１（ＢＣＬ２Ａ１）の生存促進性メンバーを妨害するか、又はアポトーシス促進性ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＢＣＬ−２関連性Ｘタンパク質（ＢＡＸ）及びＢＣＬ２−アンタゴニスト／キラー１（ＢＡＫ１））に結合して、そのアポトーシス促進性機能を直接、活性化するかのどちらかによって、細胞死を活性化する。アポトーシス促進性機能の活性化が細胞死をもたらすと思われる（参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｊ．Ｙｏｕｌｅ＆Ａ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ「ＢＣＬ−２タンパク質ファミリー：細胞死を媒介する活性の妨害（Ｔｈｅ ＢＣＬ−２ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆａｍｉｌｙ：Ｏｐｐｏｓｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｔｈａｔ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ）」Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９巻：４７〜５９頁（２００８年））。
ＣＭＬ及びＥＧＦＲ ＮＳＣＬＣなどのキナーゼ推進性癌のいくつかは、ＢＩＭ転写を抑制することにより、及びやはり分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ−１）依存性リン酸化により、ＢＩＭタンパク質をプロテアソーム分解の標的とすることによっても、生存優位性（ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｄｖａｎｔａｇｅ）を維持することができることも以前に示されている。これらの悪性腫瘍の全てにおいて、ＴＫＩは癌細胞のアポトーシスを誘発するためにＢＩＭの上方制御が必要であり、ＢＩＭ発現の抑制は、ＴＫＩに対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの抵抗性を付与するのに十分である（Ｊ．Ｋｕｒｏｄａら、「Ｂｉｍ及びＢａｄは、イマチニブ誘発性のＢｃｒ／Ａｂｌ＋白血病細胞の死滅を媒介し、その喪失による抵抗性は、ＢＨ３模倣物により克服される（Ｂｉｍ ａｎｄ Ｂａｄ Ｍｅｄｉａｔｅ Ｉｍａｔｉｎｉｂ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｂｃｒ／Ａｂｌ＋Ｌｅｕｋｅｍｉｃ Ｃｅｌｌｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｄｕｅ ｔｏ Ｔｈｅｉｒ Ｌｏｓｓ ｉｓ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ａ ＢＨ３ Ｍｉｍｅｔｉｃ）」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０３巻：１４９０７〜１４９１２頁（２００６年）；Ｋ．Ｊ．Ａｉｃｈｂｅｒｇｅｒら、「慢性骨髄性白血病患者の白血病細胞における、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２相互作用性メディエータの低レベル発現：ＢＣＲ／ＢＡＬの役割、根底となるシグナル伝達経路の特徴付け及び新規薬理学的化合物による再発現（Ｌｏｗ−Ｌｅｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｂｃｌ−２−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉｃ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ＢＣＲ／ＡＢＬ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ、ａｎｄ Ｒｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｎｏｖｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６５巻：９４３６〜９４４４頁（２００５年）；Ｒ．Ｋｕｒｉｂａｒａら、「正常な及びＢｃｌ−Ａｂｒ発現性の造血前駆体のアポトーシスにおけるＢｉｍの役割（Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｍ ｉｎ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｂｃｌ−Ａｂｒ−Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ）」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２４巻：６１７２〜６１８３頁（２００４年）；Ｍ．Ｓ．Ｃｒａｇｇら「ＮＳＣＬＣ細胞系発現性変異体ＥＧＦＲのゲフィチニブ誘発性死滅はＢＩＭを必要とし、ＢＨ３模倣物により増強することができる（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＮＳＣＬＣ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲ Ｒｅｑｕｉｒｅｓ ＢＩＭ ａｎｄ Ｃａｎ Ｂｅ Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ＢＨ３ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ）」ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．４巻：１６８１〜１６８９頁（２００７年）；Ｙ．Ｇｏｎｇら、「ＢＩＭの導入は、変異ＥＧＦＲ依存性肺腺癌において、ＥＧＦＲキナーゼインヒビターにより誘発されるアポトーシスにとって必須である（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＢＩＭ Ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ＥＧＦＲ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｍｕｔａｎｔ ＥＧＦＲ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｕｎｇ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．４巻：ｅ２９４頁（２００７年）；Ｄ．Ｂ．Ｃｏｓｔａら「ＢＩＭは、腫瘍学的ＥＧＦＲ変異を有する肺癌において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター誘発性アポトーシスを媒介する（ＢＩＭ Ｍｅｄｉａｔｅｓ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．４巻：１６６９〜１６７９頁（２００７年）、これらは全て、参照により本明細書に援用される）。
最近の知見の１つは、アポトーシスの促進に関与している重要なＢＨ３ドメインを欠損しているＢＩＭの発生、代替としてＢＩＭのスプライスされたアイソフォームの発生をもたらす、ＢＩＭ遺伝子における欠失多型の発見である。この多型は、細胞を本来そなわっているＴＫＩ抵抗性にするのに欠失アレルのコピーが１つで十分なほど、ＣＭＬ及びＥＧＦＲ ＮＳＣＬＣ細胞のＴＫＩ感受性に対して大きく影響を及ぼす。したがって、この多型はこうした細胞をＴＫＩ化学療法に対して抵抗性にするよう優先して機能する。この知見はまた、多型を有する個体は、多型を有していない個体よりも、ＴＫＩに対してかなり乏しい応答を有するという結果も含んでいる。特に、多型の存在は、ＣＭＬにおいて、ＴＫＩであるイマチニブに対する応答の程度がより小さいこと、及びＥＧＦＲ ＮＳＣＬＣにおいて、ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療法による無増悪生存率（ＰＦＳ）がより短いことと相関している（参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｐ．Ｎｇら「一般的なＢＩＭ欠失多型は、癌において、固有の抵抗性、及びチロシンキナーゼインヒビターに対する乏しい応答性を媒介する（Ａ Ｃｏｍｍｏｎ ＢＩＭ Ｄｅｌｅｔｉｏｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｉｎｆｅｒｉｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ）」Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．ｄｏｉ１０．１３８／ｎｍ．２７１３頁（２０１２年３月１８日））。
本方法がＮＳＣＬＣを処置するように意図される場合、ＮＳＣＬＣの予後又は段階付けに特異的であり、且つ使用することができる他のバイオマーカーが知られている。ＮＳＣＬＣの予測バイオマーカーは、参照により本明細書に援用される、Ｆ．Ｒ．Ｈｉｒｓｃｈらの「進行性非小細胞肺癌の第ＩＩＩ相プラセボ対照試験における、ゲフィチニブによる転帰の分子予測因子（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｗｉｔｈ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４巻：５０３４〜５０４２頁（２００６年）において開示されている。これらのバイオマーカーには、（ｉ）ＥＧＦＲ遺伝子コピー数、（ｉｉ）エクソン１８Ｇ７１９Ａ、エクソン１９欠失、エクソン１９Ａ７４３Ｓ及びエクソン２１Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８６１Ｑを含めた、ＥＧＦＲ変異の存在、（ｉｉｉ）ＥＧＦＲタンパク質発現、（ｉｖ）ｐ−Ａｋｔタンパク質発現、（ｖ）ＫＲＡＳ変異の存在、及び（ｖｉ）ＢＲＡＦ変異の存在が含まれる。他のバイオマーカーには、ＥＲＣＣ１に対するｍＲＡＮレベルを含めた、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｃｏｂｏら「定量的除去修復交差相補群１のｍＲＮＡ発現に基づく、シスプラチンのカスタマイズ化：非小細胞肺癌における第ＩＩＩ相試験（Ｃｕｓｔｏｍｉｚｉｎｇ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｅｘｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｐａｉｒ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ １ ｍＲＮＡ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５巻：２７４７〜２７５４頁（２００６年）において記載されている。
ＮＳＣＬＣに対するさらに他のバイオマーカーが当技術分野で公知である。Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍへの米国特許第８，９６９，００１号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとしてＤＮＡメチル化を開示している。Ａｍｌｅｒらへの米国特許第８，９４０，３０２号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして低ＨＥＲ３の存在を開示している。Ｗｅｉｓｓらへの米国特許第８，９１１，９４０号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとしてｍｉＲＮＡ発現を開示している。Ｒａｆｎａｒらへの米国特許第８，８２８，６５７号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、アレルｒｓ１０５１７３０アレルＴ、ｒｓ１６９６９９６８アレルＡ、ｓｓ１０７７９４６４５アレルＣ及びｒｓ８０３４１９１アレルＣを含めた、遺伝子バリアントを開示している。Ｖｏｎ Ｈｏｆｆらへの米国特許第８，７６８，６２９号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、ＴＯＰ１、ＴＹＭＳ、ＭＧＭＴ、ＰＴＥＮ、ＥＲＢＢ２及びＳＰＡＲＣを開示している。Ｒｏｅｓｓｌｅｒらへの米国特許第８，７４１，５８７号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、転移型初期腫瘍内アルギニンリッチタンパク質（ＡＲＭＥＴ）として知られているタンパク質を開示している。Ｌａｍらへの米国特許第８，７２８，８２３号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、ＣＴＡＰ−ＩＩＩ関連バイオマーカーを開示している。Ｖｏｎ Ｈｏｆｆらへの米国特許第８，７００，３３５号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ１、ＰＧＲ、ＫＩＴ、ＥＧＦＲ、ＰＴＧＳ２及びＡＲを開示している。Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌへの米国特許第８，６３２，５９２号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとしてｐＥｒｂＢ３を開示している。ｐＥｒｂＢ３は、試料中の総タンパク質、及び（ｉ）ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ３から選択される少なくとも１つの受容体、及び（ｉｉ）ヘレグリン及びベータセルリンのうちの少なくとも１つのレベルを測定することを含めた、間接的測定により決定される。Ｓｈｏｗｅらへの米国特許第８，４７６，４２０号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、遺伝子発現プロファイルを開示している。Ｃｏｓｔａらへの米国特許第８，３７７，８８８号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、１４−３−３シグマをコードする核酸のメチル化状態を開示している。Ｔｓａｏらへの米国特許第８，２１１，６４３号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして多重遺伝子シグネチャを開示している。Ｊｏｖｅらへの米国特許第８，１３３，６９２号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとしてリン酸化Ｓｔａｔ及びサバイビンの発現を開示している。Ｂｒｅｎｎｓｃｈｅｉｄｔらへの米国特許第７，６５５，４１４号は、ＮＳＣＬＣに対するバイオマーカーとして、リン酸化ＡＫＴタンパク質及び／又はリン酸化ＭＡＰＫタンパク質の過剰発現を開示している。これらのバイオマーカー及び当技術分野で公知の他のものが、患者の選択のために使用することができる。
本方法が卵巣癌を処置するよう意図される場合、卵巣癌の予後又は段階付けに特異的であり、使用することができる他のバイオマーカーが知られている。卵巣癌に対するバイオマーカーは、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｚｈａｎｇら、「卵巣癌の診断のためのバイオマーカーの概説（Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．２巻：１１９〜１２３頁（２０１１年）において開示されている。これらのバイオマーカーには、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２における変異、ＢＲＣＡ１、ＲＡＳＳＦ１Ａ、ＡＰＣ、ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ又はＤＡＰキナーゼの過剰メチル化、卵巣癌に特異的な遺伝子発現プロファイル、ＣＬＤＮ３、ＨＥ４、ＦＯＬＲ１、ＣＯＬ１８Ａ１、ＣＣＮＤ１又はＦＬＪ１２９８８に対する遺伝子発現の連鎖解析（ＳＡＧＥ）に由来するプロファイル、インターα−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４の開裂断片、トランスフェリン、アファミン、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、及びｍｉＲＮＡ発現プロファイルが含まれる。卵巣癌に頻繁に使用されてきた別のバイオマーカーはタンパク質ＣＡ１２５である。ＣＡ１２５は、血清中で典型的にアッセイされる、１８９０アミノ酸の重度グリコシル化タンパク質である。卵巣癌に使用されてきたさらに別のバイオマーカーは、タンパク質ＤＦ３である。このタンパク質は、典型的には、血清中でアッセイされる。
卵巣癌に対するさらに他のバイオマーカーも当技術分野で公知である。Ｉｎａｚａｗａらへの米国特許第８，７４１，６４１号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、染色体領域２ｑ１４．２、３ｐ２４．１、３ｑ２６．２、３ｑ２９、４ｑ３４．２、６ｑ２３、９ｐ２１ ３、１１ｑ１３．３、１３ｑ２２．１、１３ｑ３３．１、１３ｑ３３．３、１５ｑ１２、１５ｑ１５．１、１７ｐ１２、１７ｐ１３．１、１７ｐ１３．３、１８ｑ２１．１、１８ｑ２１．２、１８ｑ２１．３１、１８ｑ２１．３２、１８ｑ２１．３３、１８ｑ２３、２０ｑ１３．１３、２０ｑ１３．２、２０ｑ１３．３１、２０ｑ１３．３３、Ｘｐ１１．２３、Ｘｐ１３．１、Ｘｐ１３．３、Ｘｐ２６．２、Ｘｐ２６．３又はＸｑ２８に存在している遺伝子の変更を開示している。Ｃｈａｎらへの米国特許第８，６８２，５９１号は、修飾ＡｐｏＡ１、及びシステイニル化トランスサイチレン、スルホン化トランスサイチレン、ＣｙｓＧｌｙ修飾トランスサイチレン及びグルタチオニル化トランスサイチレンからなる群から選択される、１つ又は複数の修飾トランスサイチレンを含めた、卵巣癌に対するバイオマーカーを開示している。Ｍａｎｓｆｉｅｌｄらへの米国特許第８，６６４，３５８号は、ＣＡ−１２５、ＣＲＰ、ＥＧＦ−Ｒ、ＣＡ−１９−９、Ａｐｏ−ＡＩ、Ａｐｏ−ＣＩＩＩ、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＭＩＰ−１ａ、テネイシンＣ及びミオグロビン、並びにそれらの断片を含めた、卵巣癌に対するいくつかのバイオマーカーを開示している。Ｋａｍａｌａｋａｒａｎらへの米国特許第８，６５２，７７７号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、ＣｐＧジヌクレオチドのメチル化状態を開示している。Ｙｅらへの米国特許第８，６４２，３４７号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、尿中に存在しているＣＡ１２５の分解に由来するペプチドを開示している。Ａｌｅｘらへの米国特許第８，４７６，０２６号は、いくつかの抗原に対する抗体が卵巣癌に対するバイオマーカーとなることを開示している。この抗原はカゼインキナーゼ１を含む。Ｆｕｎｇらへの米国特許第８，４６５，９２９号は、カルサイクリン、カルグラニュリンＣ、ヘプシジン、ＡｐｏＣ１、ＡｐｏＡＩＩ、ＡｐｏＣＩＩ、カルグラニュリンＡ及びトランスサイチレンを含めた、卵巣癌に対するいくつかのバイオマーカーを開示している。Ｇｒａｙらへの米国特許第８，４０４，８２９号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、発現が向上したＰＶＴ１を開示している。Ｖｅｉｂｙらへの米国特許第８，３２３，９０６号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、ＬＩＶ１の使用を開示している。Ａｌ−Ｍｕｒｒａｎｉへの米国特許第８，１９２，９３５号は、卵巣癌におけるシスプラチン抵抗性に対するバイオマーカーとして、ＭｅｔＡＰ２の発現レベルを開示している。Ｇｕｏへの米国特許第８，０３０，０６０号は、１５遺伝子シグネチャ、２３遺伝子シグネチャ及び２８遺伝子シグネチャを含めた、卵巣癌の再発及び転移を予測するためのバイオマーカーとして遺伝子シグネチャを開示している。Ｆｒａｃｋｅｌｔｏｎ Ｊｒ．らへの米国特許第７，９１０，３１４号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとしてｐ６６−Ｓｈｃ及びリン酸化Ｓｈｃを開示している。Ａｌ−Ｍｕｒｒａｎｉへの米国特許第７，７００，２８０号は、卵巣癌におけるシスプラチン抵抗性に対するバイオマーカーとして、Ｓ１００Ａ１０及びＳ１００Ａ１１の発現レベルを開示している。ｖａｎ Ｏｍｍｅｎらへの米国特許第７，５０７，８００号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、ＢＲＣＡ１の生殖細胞系の欠失を開示している。Ｖａｎ Ｋｒｉｅｋｉｎｇｅらへの米国特許第７，５０７，５３６号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、プラスモリピン、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（メンバー１０ｂ）、ＲＵＮＸ３ ｒｕｎｔ関連転写因子３、ＡＣＴＮ１アクチニン（アルファ１）及びＦＡＮＣＧファンコーニ貧血（補群Ｇ）をコードする遺伝子を含めた、いくつかの遺伝子のエピジェネティックなサイレンシング（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）を開示している。Ｌａｎｃａｓｔｅｒらによる米国特許出願公開第２０１５／００８０２４９号は、卵巣癌に対するバイオマーカーとして、Ｏ−グリカン経路に関連するいくつかの遺伝子の向上した発現レベルの使用を開示している。これらの遺伝子には、Ｂ３ＧＡＬＴ１、Ｂ３ＧＡＬＴ２、Ｂ３ＧＡＬＴ４、Ｂ３ＧＡＬＴ５、Ｂ３ＧＮＴ６、Ｂ４ＧＡＬＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、Ｂ４ＧＡＬＴ３、Ｃ１ＧＡＬＴ１、ＧＡＬＮＴ１、ＧＡＬＮＴ１０、ＧＡＬＮＴ１１、ＧＡＬＮＴ１２、ＧＡＬＮＴ１３、ＧＡＬＮＴ１４、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ３、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ５、ＧＡＬＮＴ６、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＬＮＴ８、ＧＡＬＮＴ９、ＧＡＬＮＴＬ１、ＧＡＬＮＴＬ２、ＧＡＬＮＴＬ４、ＧＡＬＮＴＬ５、ＧＣＮＴ１、ＧＣＮＴ２、ＧＣＮＴ３、ＳＴ３ＧＡＬ１、ＳＴ３ＧＡＬ２、ＳＴ６ＧＡＬＮ及びＷＢＳＣＲ１７が含まれる。Ｂｅｒｔｅｎｓｈａｗらによる米国特許出願公開第２０１５／００３１５６１号は、ＣＡ１２５、ＨＥ４、ＩＬ−２Ｒα、α−１−抗トリプシン、Ｃ反応性タンパク質、ＹＫＬ−４０、細胞性フィブロネクチン、プロスタシン、ＴＩＭＰ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＭＭＰ−７、カルプロテクチン、ＩＧＦＢＰ−２、ＬＯＸ−１、ニューロピリン−１、ＴＮＦＲ２、ＭＰＩＦ−１及びＣＡ−７２−４を含めた、卵巣癌に対するいくつかのバイオマーカーを開示している。Ｂｅｒｔｅｎｓｈａｗらによる米国特許出願公開第２０１４／０３６４３４１号は、ＣＡ１５−３（ＭＵＣ−１）、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ（ｅｒｂＢ−２）、カリクレイン−５、マクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）、オステオポンチン、ＴＡＧ−７２、ＩＧＦ−ＩＩ、ＨＥ４、ＩＬ６−Ｒ、ＩＬ１８−Ｒ、ＩＬ−１８ＢＰ、ＶＣＡＭ−１、ＩＰ−１０（インターフェロン−ガンマ誘起性１０ｋＤタンパク質）、ＳＭＲＰ、Ｔｇｌｌ（組織トランスグルタミナーゼ）、エキソタキシン−１、Ｃｙｆｒａ２１−１（サイトケラチン１９断片）、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＩＭＰ−１、アルファ−１抗トリプシン、ＭＭＰ７、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ソルチリン、ＣＤ４０、アルファ１−アンチキモトリプシン、ＶＥＧＦ及びハプトグロビンを含めた、卵巣癌に対するいくつかのバイオマーカーを開示している。Ｌａｎｃａｓｔｅｒらによる米国特許出願公開第２０１４／００１７７０３号は、細胞死経路タンパク質のＢＣＬ２アンタゴニストのリン酸化レベルが、白金をベースとする癌処置、タキサンによる癌処置又はシクロホスファミドによる処置の臨床的転帰を予測するためのバイオマーカーとして使用することができることを開示しており、上記の細胞死経路タンパク質のＢＣＬ２アンタゴニストはＢＡＤ、Ｂａｘ、ＢｃＬ−ＸＬ、ＰＰ２Ｃ／ＰＰＭ１Ａ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ＩＲＳ−１、Ｓｈｃ、Ｈ−Ｒａｓ、ＣＤＫ１、Ｇ−タンパク質アルファ−ｓ、Ｇ−タンパク質ベータ／ガンマ、ＰＩ３Ｋ ｃａｔクラス１Ａ、ｃ−Ｒａｆ−１、ｐ９０Ｒｓｋ、ＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２）、ＰＫＡ−ｃａｔ又はＰＫＡ−ｒｅｇである。
改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の表現型の分析は、それだけには限定されないが、
（ａ）患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
（ｃ）サロゲート化合物の投薬、並びに
（ｄ）酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
改善が、患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の遺伝子型の分析は、それだけには限定されないが、
（ａ）患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）遺伝子チップの使用、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用、
（ｄ）一塩基多型（ＳＮＰ）分析の使用、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
（ｆ）ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の測定、
（ｇ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の測定、
（ｈ）ＭＧＭＴ遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の測定、
（ｉ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の測定、
（ｊ）ＭＧＭＴの高発現の存在の測定、
（ｋ）ＭＧＭＴの低発現の存在の測定、及び
（ｌ）卵巣癌のための、ｐ５３の遺伝子型状態の測定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
遺伝子チップの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｊ．Ｌｅｅ及びＳ．Ｒａｍａｓｗａｍｙ、「生物学上の発見及び患者のケアにおけるＤＮＡマイクロアレイ（ＤＮＡ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃａｒｅ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第７章、７３〜８８頁に記載されている。
方法が、一塩基多型（ＳＮＰ）の分析の使用である場合、ＳＮＰ分析は、ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、ｃ−Ｊｕｎ、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子に対して行うことができる。ＳＮＰ分析の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｌｅｖｙ及びＹ．−Ｈ．Ｒｏｇｅｒｓ、「ヒトゲノムの変動を検出するためのＤＮＡ配列決定（ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第３章、２７〜３７頁に記載されている。
コピー数の変動の分析及びＤＮＡのメチル化の分析など、さらに他の遺伝子技術も用いることができる。コピー数の変動の分析は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｌｅｅら、「コピー数の変動とヒトの健康（Ｃｏｐｙ Ｎｕｍｂｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第５章、４６〜５９頁に記載されている。ＤＮＡのメチル化の分析は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｃｏｔｔｒｅｌｌら、「ＤＮＡメチル化分析：ヒトの疾患に対する新たな見識の提供（ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）第６章、６０〜７２頁に記載されている。ＮＳＣＬＣに対する予後は、薬物耐性を促進する際のＭＧＭＴ遺伝子の役割のために、ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の度合いと共に変動し得る点で、これはＮＳＣＬＣにとって特に意義深い。
改善が、前／後処置の調製によってなされる場合、前／後処置の調製は、それだけには限定されないが、
（ａ）コルヒチン又はその類縁体の使用、
（ｂ）利尿薬の使用
（ｃ）尿酸排泄性の使用、
（ｄ）ウリカーゼの使用、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｆ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｇ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｈ）カフェインの使用、
（ｉ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｊ）感染の制御、及び
（ｋ）降圧薬の使用
からなる群から選択される前／後処置の調製の方法であってもよい。
尿酸排泄促進薬には、それだけには限定されないが、プロベネシド、ベンズブロマロン、及びスルフィンピラゾンが含まれる。特に好ましい尿酸排泄促進薬はプロベネシドである。プロベネシドを含む尿酸排泄促進薬には利尿作用もあってよい。他の利尿薬が当技術分野において周知であり、それだけには限定されないが、ヒドロクロロチアジド、炭酸脱水酵素インヒビター、フロセミド、エタクリン酸、アミロライド、及びスピロノラクトンを含む。
Ｐｏｌｙ−ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ及びＣ．Ｓｚａｂｏ、「ポリ（ＡＤＰ−リボース）インヒビター（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０巻、３２１〜２４０頁（２００３年）に記載されており、ニコチンアミド、３−アミノベンズアミド、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン−１（２Ｈ）−オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン、並びに他の化合物が含まれる。
ロイコボリンレスキューは、メトトレキセートを投与している患者に葉酸（ロイコボリン）を投与することを含む。ロイコボリンは葉酸の還元型であり、ジヒドロ葉酸還元酵素を迂回し、造血機能を回復する。ロイコボリンは静脈内又は経口のいずれかで投与することができる。
前／後処置が尿酸排泄促進薬の使用である一代替において、尿酸排泄促進薬はプロベネシド又はその類縁体である。
改善が毒性のマネージメントによってなされる場合、毒性のマネージメントは、それだけには限定されないが、
（ａ）コルヒチン又はその類縁体の使用、
（ｂ）利尿薬の使用
（ｃ）尿酸排泄性の使用、
（ｄ）ウリカーゼの使用、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｆ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｇ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｈ）カフェインの使用、
（ｉ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｊ）徐放アロプリノールの使用、
（ｋ）アロプリノールの非経口使用
（ｌ）骨髄移植の使用、
（ｍ）血液細胞刺激薬の使用、
（ｎ）血液又は血小板注入の使用、
（ｏ）フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与、
（ｐ）疼痛マネージメント技術の適用、
（ｑ）抗炎症剤の投与、
（ｒ）輸液の投与、
（ｓ）コルチコステロイドの投与、
（ｔ）インスリンコントロール薬物の投与、
（ｕ）解熱薬の投与、
（ｖ）抗嘔吐処置の投与、
（ｗ）止瀉処置の投与、
（ｘ）Ｎ−アセチルシステインの投与、及び
（ｙ）抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
フィルグラスチムは、組換えＤＮＡ技術によって生成される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）類縁体であり、顆粒球の増殖及び分化を刺激するのに用いられ、好中球減少症を処置するのに用いられ、Ｇ−ＣＳＦを同様に用いることができる。ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、幹細胞を刺激して顆粒球（好酸球、好中球、及び好塩基球）並びに単球を生成し、これの投与は感染症を予防又は処置するのに有用である。
抗炎症剤は当技術分野においてよく知られており、コルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。抗炎症活性のあるコルチコステロイドには、それだけには限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、及びフルドロコルチゾンが含まれる。非ステロイド性抗炎症剤には、それだけには限定されないが、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナック、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラック、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナック、エンフェナミック酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザック、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチンメタンスルホネート、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナック、イブフェナック、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラック、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパファナク、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナック、オキシピナック、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサル、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラック、フェニルブタゾン、ピラゾラック、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサール、トロペシン、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、及びゾメピラック、並びにこれらの塩、溶媒和化合物、類縁体、同族体、生物学的等価体、加水分解生成物、代謝産物、前駆体、及びプロドラッグが含まれる。
コルチコステロイドの臨床使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｐ．Ｓｃｈｉｍｍｅｒ及びＫ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒ、「副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドとその合成類縁体；副腎皮質刺激ホルモンの合成及び作用のインヒビター（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ Ｈｏｒｍｏｎｅ；Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｎａｌｏｇｓ；Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ、第１１版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年）、第５９章、１５８７〜１６１２頁に記載されている。
抗嘔吐処置には、それだけには限定されないが、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メジジン、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム、及びチエチルペラジンが含まれる。
止瀉処置には、それだけには限定されないが、ジフェノキシラート、ジフェノキシン、ロペラミド、コデイン、ラセカドトリル、オクトレオシド（ｏｃｔｒｅｏｓｉｄｅ）、及びベルベリンが含まれる。
Ｎ−アセチルシステインは、生物学的に接近可能なイオウをやはり提供する、抗酸化薬及び粘液溶解薬である。
ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターには、それだけには限定されないが、（１）Ｄｕｎｃａｎらへの米国特許第８，３３８，４７７号に記載されているテトラサイクリンの誘導体；（２）Ｇｅｒｓｏｎらによる米国特許第８，３２４，２８２号に記載されている、３，４−ジヒドロ−５−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリン、３−アミノベンズアミド、６−アミノニコチンアミド、及び８−ヒドロキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；（３）Ｙｕａｎらによる米国特許第８，３２４，２６２号に記載されている、６−（５Ｈ）−フェナントリジノン及び１，５−イソキノリンジオール（４）Ｆｕｊｉｏらへの米国特許第８，３０９，５７３号に記載されている、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；（５）Ｖｉａｌａｒｄらへの米国特許第８，２９９，２５６号に記載されている、６−アルケニル−置換２−キノリノン、６−フェニルアルキル−置換キノリノン、６−アルケニル−置換２−キノキサリノン、６−フェニルアルキル−置換２−キノキサリノン、置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノン、６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノキサリノン、置換ピリドン、キナゾリノン誘導体、フタラジン誘導体、キナゾリンジオン誘導体、及び置換２−アルキルキナゾリノン誘導体；（６）Ｍａｔｅｕｃｃｉらへの米国特許第８，２９９，０８８号に記載されている、５−ブロモイソキノリン；（７）Ｇａｌｌａｇｈｅｒらへの米国特許第８，２２７，８０７号に記載されている、５−ｂｉｓ−（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾール酪酸、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸、及びＮ−［３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル）フェニル］−４−モルホリンブタンアミドメタンスルホナート；（８）Ｂｒａｎｃａらへの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されている、ピリダジノン誘導体；（９）Ｍｅｎｅａｒらへの米国特許第８，２４７，４１６号に記載されている、４−［３−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；（１０）Ｘｕらへの米国特許第８，２３６，８０２号に記載されている、テトラアザフェナレン−３−オン化合物；（１１）Ｚｈｕらへの米国特許第８，２１７，０７０号に記載されている、２−置換−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；（１２）Ｖａｎ ｄｅｒ Ａａらへの米国特許第８，１８８，１０３号に記載されている、置換２−アルキルキナゾリノン；（１３）Ｐｅｎｎｉｎｇらへの米国特許第８，１８３，２５０号に記載されている、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；（１４）Ｊａｇｔａｐらへの米国特許第８，１１９，６５４号に記載されている、インデノイソキノリノン類縁体；（１５）Ｃｈｕらへの米国特許第８，０８８，７６０号に記載されている、ベンゾオキサゾールカルボキサミド；（１６）Ｘｕらへの米国特許第８，０５８，０７５号に記載されている、ジアザベンゾ［デ］アントラセン−３−オン化合物；（１７）Ｗａｎｇらへの米国特許第８，０１２，９７６号に記載されている、ジヒドロピリドフタラジノン；（１８）Ｊｉａｎｇらへの米国特許第８，００８，４９１号に記載されている、置換アザインドール；（１９）Ｃｈｕａらへの米国特許第７，９５６，０６４号に記載されている、縮合３環化合物；（２０）Ｇａｎｇｌｏｆｆらへの米国特許第７，９２８，１０５号に記載されている、置換６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；並びに（２１）米国特許第７，８２５，１２９号に記載されている、チエノ［２，３−ｃ］イソキノリンが含まれており、これらの特許は全て参照により本明細書に援用される。他のＰＡＲＰインヒビターは当技術分野において知られている。
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによってなされる場合、薬物動態学的／薬力学的モニタリングは、それだけには限定されないが、
（ａ）血漿レベルの複数回の測定、及び
（ｂ）血中又は尿中の少なくとも１つの代謝産物の複数回の測定
からなる群から選択される方法であってもよい。
血漿レベルの測定、又は血中若しくは尿中の少なくとも１つの代謝産物の測定は、イムノアッセイにより行われるのが典型的である。イムノアッセイを行うための方法は当技術分野においてよく知られており、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、競合的イムノアッセイ、ラテラルフローテストストリップを用いるイムノアッセイ、及び他のアッセイ方法が含まれる。
改善が薬物の組合せによってなされる場合、薬物の組合せは、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｂ）不正ヌクレオシドとの使用、
（ｃ）不正ヌクレオチドとの使用、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
（ｅ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
（ｆ）シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金類縁体との使用、
（ｇ）一官能性アルキル化薬との使用、
（ｈ）二官能性アルキル化薬との使用、
（ｉ）ジアンヒドロガラクチトールとは異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬との使用、
（ｊ）抗チューブリン薬との使用、
（ｋ）代謝拮抗薬との使用、
（ｌ）ベルベリンとの使用、
（ｍ）アピゲニンとの使用、
（ｎ）アモナフィドとの使用、
（ｏ）コルヒチン又は類縁体との使用、
（ｐ）ゲニステインとの使用、
（ｑ）エトポシドとの使用、
（ｒ）シタラビンとの使用、
（ｓ）カンプトテシンとの使用、
（ｔ）ビンカアルカロイドとの使用、
（ｕ）５−フルオロウラシルとの使用、
（ｖ）クルクミンとの使用、
（ｗ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
（ｘ）ロスマリン酸との使用、
（ｙ）ミトグアゾンとの使用、
（ｚ）テトランドリンとの使用、
（ａａ）テモゾロミドとの使用、
（ａｂ）ＶＥＧＦインヒビターとの使用、
（ａｃ）癌ワクチンとの使用、
（ａｄ）ＥＧＦＲインヒビターとの使用、
（ａｅ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ａｆ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターとの使用、
及び、
（ａｇ）ＡＬＫインヒビターとの使用。
からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
トポイソメラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、ドキソルビシン、及びＩＣＲＦ−１９３が含まれる。
不正ヌクレオシドには、それだけには限定されないが、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、及びフルダラビンが含まれ、他の不正ヌクレオシドは当技術分野において知られている。
不正ヌクレオチドには、それだけには限定されないが、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシルが含まれ、他の不正ヌクレオチドは当技術分野において知られている。
チミジル酸合成酵素インヒビターには、それだけには限定されないが、ラルトトレキセド、ペメトレキセド、ノラトレキセド、ＺＤ９３３１、ＧＳ７０９４Ｌ、フルオロウラシル、及びＢＧＣ９４５が含まれる。
シグナル伝達インヒビターは、その全文が参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｖ．Ｌｅｅら、「シグナル伝達インヒビターの作用の新たなメカニズム：受容体チロシンキナーゼの下方制御及びシグナルトランスアクチベーションの阻止（Ｎｅｗ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｄｏｗｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、９巻、５１６ｓ頁（２００３年）に記載されている。
アルキル化薬には、それだけには限定されないが、参照により本明細書に援用される、Ｃｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号に記載されている、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベンダムスチン、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトラクトール、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、及びトリメラモールが含まれる。テモゾロミド、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、及びＡＣＮＵは全て、グアニンのＯ６でＤＮＡを損傷するが、一方、ＤＡＧはＮ７で架橋結合し、したがって、一代替は、ＤＡＧと異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬と組み合わせて、ＤＡＧを用いることである。アルキル化薬は、一官能性アルキル化薬でも、又は二官能性アルキル化薬でもよい。一官能性アルキル化薬には、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｋｏｎｄｏら、「アルキル化薬により誘発されるＤＮＡ損傷及び修復経路（ＤＮＡ Ｄａｍａｇｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｐａｔｈｗａｙｓ）」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ、ｄｏｉ：１０．４０６１／２０１０／５４３５３１（２０１０年）に記載されている通り、カルムスチン、ロムスチン、テモゾロミド、及びダカルバジンが含まれ、一官能性アルキル化薬にはまた、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｌｉｎｇ及びＩ．Ｊ．Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ、「一官能性アルキル化薬による化学増感作用（Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．、１２巻、１３９７〜１４００頁（１９８６年）に記載されている通り、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、及びＮ−メチル−Ｎ−ニトロソグアニジンなどの薬剤も含まれる。二官能性アルキル化薬には、それだけには限定されないが、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ブスルファン、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、及びビス−（２−クロロエチル）スルフィド（Ｎ．Ｋｏｎｄｏら（２０１０年）、上述）が含まれる。重要なクラスの二官能性アルキル化薬の１つには、ＤＮＡにおけるグアニンのＯ６を標的にするアルキル化薬が含まれる。アルキル化薬の別の重要なクラスは、シスプラチン、並びにそれだけには限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン及びトリプラチンを含めた、他の白金含有剤を含む。これらの薬剤は、ＤＮＡの架橋を引き起こし、次いで、アポトーシスを誘起する。シスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金含有剤との組合せは、標準的な白金二剤併用療法の可能性ある構成成分である。さらに、相加性又は相乗性を超える能力は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体をシスプラチン、オキサリプラチン又は他の白金含有化学療法薬、及び本明細書において列挙されている他の化学療法薬との組合せに関して特に顕著である。
抗チューブリン薬には、それだけには限定されないが、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、ハリコンドリンＢ、及びホモハリコンドリンＢが含まれる。
代謝拮抗薬には、それだけには限定されないが、メトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、及びペントスタチン、アラノシン、ＡＧ２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ−Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デアザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンプロテインキナーゼインヒビター、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ、及びウリシチンが含まれる。
ベルベリンには抗生物質活性があり、炎症誘発性サイトカイン及びＥセレクチンの発現を防止及び抑制し、アディポネクチン発現を増大する。
アピゲニンは、シクロスポリンの有害作用を逆転することができるフラボンであり、単独又は糖と誘導体化してのいずれかで、化学的保護活性を有する。
アモナフィドは、抗腫瘍活性を有する、トポイソメラーゼインヒビター及びＤＮＡインターカレーターである。
クルクミンには、抗腫瘍、抗炎症、抗酸化、抗虚血、抗関節炎、及び抗アミロイドの性質があると考えられており、肝臓保護活性もある。
ＮＦ−κＢインヒビターには、それだけには限定されないが、ボルテゾミブが含まれる。
ロスマリン酸は、抗炎症活性も有する、天然に存在するフェノール性抗酸化剤である。
ミトグアゾンは、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの競合的阻害による、ポリアミン生合成のインヒビターである。
テトランドリンは、化学構造６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマンを有し、抗炎症、免疫原性、及び抗アレルギーの効果を有し、キニジンと同様の抗不整脈効果を有するカルシウムチャネルブロッカーである。これは、フンボウイ（ステファニア・テトランダ：Ｓｔｅｐｈａｎｉａ ｔｅｔｒａｎｄａ）及び他のアジアの薬草から単離されている。
ＶＥＧＦインヒビターには、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イトラコナゾール、及びスラミン、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるバチマスタット及びマリマスタット、並びにカンナビノイド及びその誘導体が含まれる。
癌ワクチンは開発中である。癌ワクチンは、正常細胞には生じない、癌細胞に生じるタンパク質（単数又は複数）に対する免疫応答に基づくものである。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するＰｒｏｖｅｎｇｅ、腎臓癌に対するＯｎｃｏｐｈａｇｅ、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ＭＯＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのＨｅｒ２／ｎｅｕ発現性の癌に対するＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、参照により本明細書に援用される、Ｓ，Ｐｅｊａｗａｒ−Ｇａｄｄｙ及びＯ．Ｆｉｎｎ、「癌ワクチン：成果と挑戦（Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）」、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、６７巻、９３〜１０２頁（２００８年）に記載されている。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、哺乳動物細胞の細胞表面上に存在し、それだけには限定されないが、上皮成長因子及びトランスフォーミング成長因子αを含めた、受容体の特異的なリガンドに対する結合により活性化される。ＥＧＦＲは、その成長因子のリガンドに結合することにより活性化すると、不活性なモノマー型から活性のホモ二量体への移行を経験するが、予め形成した活性な二量体がリガンド結合前に存在することがある。リガンド結合後、活性なモノ二量体を形成する他に、ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２／ｎｅｕなどのＥｒｂＢ受容体ファミリーの別の一メンバーと対形成して活性化したヘテロ二量体を作り出すこともある。活性化したＥＧＦＲのクラスターが形成する証拠も存在するが、このようなクラスター化がそれ自体活性化に重要であるのか、又は個々の二量体の活性化に引き続いて生じるかは不確かである。ＥＧＦＲの二量体化は、その細胞内の内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性を刺激する。その結果、ＥＧＦＲのカルボキシ末端ドメインにおいていくつかのチロシン残基の自己リン酸化が生じる。これらの残基には、Ｙ９９２、Ｙ１０４５、Ｙ１０６８、Ｙ１１４８、及びＹ１１７１が含まれる。このような自己リン酸化は、下流の活性化を誘発し、自身のホスホチロシン結合性ＳＨ２ドメインによってリン酸化したチロシン残基と会合しているいくつかの他のタンパク質によるシグナリングを誘発する。自身のホスホチロシン結合性ＳＨ２ドメインによってリン酸化したチロシン残基と会合しているこれらのタンパク質のシグナリングは、次いで、いくつかのシグナル伝達カスケードを開始し、ＤＮＡ合成及び細胞の増殖をもたらすことができる。ＥＧＦＲのキナーゼドメインは、それが一緒に凝集する他の受容体のチロシン残基を交差リン酸化することもでき、その様式で自身が活性化することができる。ＥＧＦＲはｃ−ｅｒｂＢ１プロトオンコジーンによってコードされており、分子量１７０ｋＤａを有する。ＥＧＦＲは、システインリッチの細胞外領域、中断されていないチロシンキナーゼ部位を含む細胞内ドメイン、及び上記に記載したカルボキシ末端のテイルでクラスター形成されている複数の自己リン酸化部位を有する、膜貫通型糖タンパク質である。細胞外部分は４つのドメインに細分されており、ドメインＩ及びＩＩＩは配列同一性３７％を有し、システインプアであり、リガンド（ＥＧＦ及びトランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα））結合に対する部位を高次構造的に含んでいる。システインリッチであるドメインＩＩ及びＩＶは、Ｎ連結しているグリコシル化部位及びジスルフィド結合を含んでおり、ジスルフィド結合によりタンパク質分子の外部のドメインの三次構造が決定される。多くのヒトの細胞系においてＴＧＦαの発現はＥＧＦＲの過剰発現と強力な相関があり、それゆえＴＧＦαは自己分泌的に作用し、細胞の増殖を刺激し、細胞中でＥＧＦＲの活性化によりＴＧＦαが生成されると考えられていた。ＥＧＦＲの細胞外ドメインに対する刺激性リガンドの結合により、チロシンキナーゼの活性化の第一段階である、受容体の二量体化及び細胞内シグナル伝達の開始がもたらされる。キナーゼ活性化の最初期の結果は、上記に記載した自身のチロシン残基のリン酸化（自己リン酸化）である。これに、有糸分裂誘発をもたらす、シグナル伝達物質の活性化との会合が続く。ＥＧＦＲの発現又は過剰活性をもたらす変異は、多形神経膠芽腫を含めた数々の悪性腫瘍に関連している。ＥＧＦＲバリアントＩＩＩとして知られているＥＧＦＲの特異的な変異が、神経膠芽腫において頻繁に観察されている（参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｔ．Ｋｕａｎら、「癌治療における分子標的としてのＥＧＦ変異受容体ＶＩＩＩ（ＥＧＦ Ｍｕｔａｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＶＩＩＩ ａｓ ａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ、８巻、８３〜９６頁（２００１年））。ＥＧＦＲは癌遺伝子と考えられている。ＥＧＦＲのインヒビターには、それだけには限定されないが、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラパチニブ、ジトシラート（ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ＣＰ−７２４７１４、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、チルホスチン９、ダコミチニブ、デスメチルエルロチニブ、ＯＳＩ−４２０、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５ ＨＣｌ、ＢＭＳ−５９９６２６、ＢＩＢＷ ２９９２、ＣＩ １０３３、ＣＰ ７２４７１４、ＯＳＩ ４２０、及びバンデチニブが含まれる。特に好ましいＥＧＦＲインヒビターには、エルロチニブ、アファチニブ、及びラパチニブが含まれる。
チロシンキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、セデリニブ（ｃｅｄｅｒｉｎｉｂ）、アキシチニブ、カルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ＢＩＢＦ１１２０、ゴルバチニブ、ドビチニブ、ＺＭ ３０６４１６、ＺＭ ３２３８８１ ＨＣｌ、ＳＡＲ １３１６７５、セマキシニブ、テラチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、クレノラニブ、チバニチブ、ムブリチニブ、ダヌセルチブ、ブリバニブ、フィンゴリモド、サラカチニブ、レバスチニブ、キザルチニブ、タンズチニブ、アムバチニブ、イブルチニブ、フォスタマチニブ、クリゾチニブ、及びリンシチニブが含まれる。このようなチロシンキナーゼインヒビターは、以下の受容体の１つ又は複数：ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｈｅｒ−２、ＦＧＦＲ、ＦＬＴ−３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＲＥＴ、及びＴｉｅ−２に関連するチロシンキナーゼを阻害することができる。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性はチロシンキナーゼの活性に関与するので、チロシンキナーゼインヒビターの範疇はＥＧＦＲインヒビターの範疇と重複する。数々のチロシンキナーゼインヒビターが、ＥＧＦＲ及び少なくとも１つの他のチロシンキナーゼの両方の活性を阻害する。一般的に、チロシンキナーゼインヒビターは、４つの異なる機序：リン酸化反応を行うためのチロシンキナーゼによって用いられるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）との競合；基質との競合；ＡＴＰ及び基質の両方との競合；又はアロステリック阻害によって作動することができる。これらのインヒビターの活性は、全て参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｙａｉｓｈら、「ＥＧＦ依存性細胞増殖のＥＧＦ受容体キナーゼインヒビターによる阻止（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｆ ＥＧＦ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ＥＧＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻、９３３〜９３５頁（１９８８年）；Ａ．Ｇａｚｉｔら、「チロホスチン２．ＥＧＦ受容体及びＥｒｂＢ２／ｎｅｕチロシンキナーゼの強力なインヒビターとしての複素環及びα−置換ベンジリデンマロノニトリルチロホスチン（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ．２．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｎｄ α−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＥＧＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ＥｒｂＢ２／ｎｅｕ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻、１８９６〜１９０７頁（１９９１年）；Ｎ．Ｏｓｈｅｒｏｖら、「上皮成長因子及びＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体のチロホスチンによる選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ＨＥＲ２／ｎｅｕ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８巻、１１１３４〜１１１４２頁（１９９３年）；並びにＡ．Ｌｅｖｉｔｚｋｉ及びＥ． Ｍｉｓｈａｎｉ、「チロホスチン及び他のチロシンキナーゼインヒビター（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７５巻、９３〜１０９頁（２００６年）に公開されている。
ＡＬＫインヒビターはＥＭＬ４−ＡＬＫ転座などの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の変異を有する腫瘍に作用する。ＡＬＫインヒビターには、それだけには限定されないが、クリゾチニブ（３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン）；ＡＰ２６１１３（（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド）；ＡＳＰ−３０２６（Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル］フェニル］−Ｎ４−［２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）；アレクチニブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）；ＮＭＳ−Ｅ６２８（Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド）；セリチニブ；ＰＦ−０６３６３９２２；ＴＳＲ−０１１；ＣＥＰ−３７４４０（２−［［５−クロロ−２−［［（６Ｓ）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド）及びＸ−３９６（Ｒ）−６−アミノ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド）が含まれる。
上記に記載したこれらのさらなる薬剤は、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌のいずれかの処置のため、置換ヘキシトール誘導体と一緒の薬物の組合せで使用することができる。含まれるさらなる薬剤は、処置される癌のタイプ（ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌）に対して活性を有することが知られているもの、処置される癌のタイプに対して活性を有することが知られている化合物若しくは化合物のクラスに構造的に関連するもの、又はその変更が処置される癌のタイプに対して有効であることが示された経路を変更することが知られているもののいずれかである。本明細書において用いられる「変更」の語は、関与する経路の活性化又は阻害のいずれかを含むことができるが、典型的には、該経路の阻害を意味する。
本発明による方法が卵巣癌の処置を意図する場合、薬物の組合せは、卵巣腫瘍に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤と一緒にした、上記に記載した置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。こうしたさらなる薬剤には、それだけには限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、ゲムシタビン、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン（これは、ペグ化リポソーム形態で使用することができる）、タモキシフェン、レトロゾール、オラパリブ、セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター及びトリコスタチンＡが含まれる。
ＮＳＣＬＣに対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は当技術分野で公知である。これらのさらなる薬剤は、治療有効量の上記に記載した置換ヘキシトール誘導体と一緒に治療有効量の本発明による薬物の組合せに含まれ得る。これらのさらなる薬剤の１つ又は複数を使用することができる。これらのさらなる薬剤は、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を含めた薬物の組合せにおけるＮＳＣＬＣに対する活性のため、上記に記載した薬剤の１つ又は複数と一緒に使用することができる。これらの薬剤は、本明細書において、「ＮＳＣＬＣに対する活性を有する追加の第２の薬剤」と称される。
卵巣癌に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は、当技術分野で公知である。これらのさらなる薬剤は、治療有効量の上記に記載した置換ヘキシトール誘導体と一緒の治療有効量の本発明による薬物の組合せ中に含まれ得る。これらのさらなる薬剤の１つ又は複数を使用することができる。これらのさらなる薬剤は、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を含めた薬物の組合せにおける卵巣癌に対する活性のため、上記に記載した薬剤の１つ又は複数と一緒に使用することができる。これらの薬剤は、本明細書において、「卵巣癌に対する活性を有する追加の第２の薬剤」と称される。
改善が化学増感によってなされる場合、化学増感は、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）コルヒチン又は類縁体、
（ｎ）ゲニステイン、
（ｏ）エトポシド、
（ｐ）シタラビン、
（ｑ）カンプトテシン、
（ｒ）ビンカアルカロイド、
（ｓ）トポイソメラーゼインヒビター
（ｔ）５−フルオロウラシル、
（ｕ）クルクミン、
（ｖ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｗ）ロスマリン酸、
（ｘ）ミトグアゾン、
（ｙ）テトランドリン、
（ｚ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ａａ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ａｂ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
改善が化学増強作用によってなされる場合、化学増強作用は、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）コルヒチン又は類縁体、
（ｎ）ゲニステイン、
（ｏ）エトポシド、
（ｐ）シタラビン、
（ｑ）カンプトテシン、
（ｒ）ビンカアルカロイド、
（ｓ）５−フルオロウラシル、
（ｔ）クルクミン、
（ｕ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｖ）ロスマリン酸、
（ｗ）ミトグアゾン、
（ｘ）テトランドリン、
（ｙ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｚ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ａａ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増強作用薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
改善が処置後のマネージメントによってなされる場合、処置後のマネージメントは、それだけには限定されないが、
（ａ）疼痛マネージメントに関連する治療、
（ｂ）制吐薬の投与、
（ｃ）抗嘔吐治療、
（ｄ）抗炎症剤の投与、
（ｅ）解熱薬の投与、及び
（ｆ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であってもよい。
改善が代替医療／処置後の支持によってなされる場合、代替医療／処置後の支持は、それだけには限定されないが、
（ａ）催眠術、
（ｂ）鍼治療、
（ｃ）瞑想、
（ｄ）合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
（ｅ）応用運動学
からなる群から選択される方法であってもよい。
一代替において、方法が、合成又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬である場合、合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬は、
（ａ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｂ）天然の抗炎症薬、
（ｃ）免疫刺激薬、
（ｄ）抗微生物薬、及び
（ｅ）フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がＮＦ−κＢインヒビターである場合、ＮＦ−κＢインヒビターは、パルテノリド、クルクミン、及びロスマリン酸からなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が天然の抗炎症薬である場合、天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノリドからなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が免疫刺激薬である場合、免疫刺激薬はエキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出される生成物であっても、又はエキナセアから単離されてもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が抗微生物薬である場合、抗微生物薬はベルベリンであってもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がフラボノイド又はフラボンである場合、フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンからなる群から選択することができる。
改善がバルク製剤の変更によってなされる場合、バルク製剤の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
改善が希釈剤の使用によってなされる場合、希釈剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
改善が溶媒系の使用によってなされる場合、溶媒系は、それだけには限定されないが、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
改善が賦形剤の使用によってなされる場合、賦形剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、及び
（ｇ）リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
改善が剤形の使用によってなされる場合、剤形は、それだけには限定されないが、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、及び
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形であってもよい。
錠剤、カプセル剤、及び局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、又は坐剤における医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｇｒｉｆｆｉｎらによる米国特許公開第２００４／００２３２９０号に記載されている。
経皮パッチ剤などのパッチ剤としての医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｅｒｏｓらへの米国特許第７，７２８，０４２号に記載されている。
凍結乾燥した投薬充填物も、当技術分野においてよく知られている。ジアンヒドロガラクチトール及びその誘導体、並びにジアセチルジアンヒドロガラクチトール及びその誘導体に適用できる、このような凍結乾燥した投薬充填物を調製するための一般的な一方法は、以下のステップを含む：
（１）薬物を、１０℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して４０ｍｇ／ｍＬ溶液とする。
（２）バルク溶液を、０．２μｍフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。調合及び濾過は１時間以内に完了しなければならない。
（３）名目上１．０ｍＬの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
（４）充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を＋５℃に設定し、１時間保持し、次いで棚温度を−５℃に調整し、１時間保持し、−６０℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
（５）次いで、バイアルを３０℃以下に凍結し、３時間ほど、典型的には４時間保持する。
（６）次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を−５℃に調整し、第１の乾燥を８時間行い、棚温度を再び−５℃に調整し、乾燥を少なくとも５時間行う。
（７）コンデンサー（−６０℃に設定）及び真空のスイッチを入れた後、第２の乾燥を開始する。第２の乾燥において、棚温度を１時間から３時間、典型的には１．５時間、＋５℃、次いで１時間から３時間、典型的には１．５時間、２５℃、最後に少なくとも５時間、典型的には９時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、３５〜４０℃に制御する。
（８）不活性ガス（例えば、窒素）を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
（９）凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
改善が投薬キット及び包装の使用によってなされる場合、投薬キット及び包装は、それだけには限定されないが、光線から保護するための褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化したコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される投薬キット及び包装であってもよい。
改善が薬物送達系の使用によってなされる場合、薬物送達系は、それだけには限定されないが、
（ａ）ナノ結晶、
（ｂ）生体内分解性ポリマー、
（ｃ）リポソーム、
（ｄ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｅ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
ナノ結晶は、参照により本明細書に援用される、Ｈｏｖｅｙらへの米国特許第７，１０１，５７６号に記載されている。
生体内分解性ポリマーは、参照により本明細書に援用される、Ｏｋｕｍｕらへの米国特許第７，３１８，９３１号に記載されている。生体内分解性ポリマーは、経時的なポリマーの分子量における低下により測定されるように、生物体の内部に配置した場合に分解する。ポリマーの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を含めた様々な方法によって決定することができ、平均重量又は平均数として表されるのが一般的である。ｐＨ７．４及び温度３７℃のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）における場合、その重量平均分子量が、ＳＥＣによって測定して６カ月の期間を超えて少なくとも２５％低下する場合、ポリマーは生体内分解性である。有用な生体内分解性ポリマーには、ポリエステル、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、及びポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ無水物、例えば、ポリ（無水アジピン酸）及びポリ（無水マレイン酸）；ポリジオキサノン；ポリアミン；ポリアミド；ポリウレタン；ポリエステルアミド；ポリオルトエステル；ポリアセタール；ポリケタール；ポリカーボナート；ポリオルトカーボナート；ポリホスファゼン；ポリ（リンゴ酸）；ポリ（アミノ酸）；ポリビニルピロリドン；ポリ（メチルビニルエーテル）；ポリ（シュウ酸アルキレン）；ポリ（コハク酸アルキレン）；ポリヒドロキシセルロース；キチン；キトサン；並びにこれらの共重合体及び混合物が含まれる。
リポソームは、薬物送達ビヒクルとしてよく知られている。リポソームの調製は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｎｇらによる欧州特許出願公開第ＥＰ １３３２７５５号に記載されている。
遅延放出性注射用ゲルは当技術分野において公知であり、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、「ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体の生物分解性注射用熱感受性ヒドロゲルからの薬物の放出（Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｏｆ ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ トリｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、６３巻、１５５〜１６３頁（２０００年）に記載されている。
薬物送達用のミクロスフェアの使用は当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｏｋａｄａ及びＨ．Ｔａｇｕｃｈｉ、「薬物送達における生物分解性ミクロスフェア（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓ．、１２巻、１〜９９頁（１９９５年）に記載されている。
改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされる場合、薬物コンジュゲート形態は、それだけには限定されないが、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、及び
（ｆ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
ポリラクチドコンジュゲートは当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｔｏｎｇ及びＣ．Ｃｈｅｎｇ、「カンプトテシン−ポリラクチドコンジュゲート及びナノコンジュゲートの制御された合成（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ−Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２１巻、１１１〜１２１頁（２０１０年）に記載されている。
ポリグリコリドコンジュゲートも当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、ＥｌｍａｌｅｈらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３／０７０８２３号に記載されている。
多価リンカーは当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｌｖａらによる米国特許出願公開第２００７／０２０７９５２号に記載されている。例えば、多価リンカーは、反応性システインと反応するためのチオフィリック基、及び複数の生物学的に活性な部分のリンカーに対する結合を可能にする複数の求核基（例えば、ＮＨ若しくはＯＨ）又は求電子基（例えば、活性化されたエステル）を含むことができる。
多くの組合せの官能基を架橋連結するのに適する試薬が、当技術分野において知られている。例えば、求電子基は、タンパク質又はポリペプチドに存在するものを含めた、多くの官能基と反応することができる。反応性アミノ酸と求電子試薬との様々な組合せが当技術分野において知られており、用いることができる。例えば、チオール基を含めたＮ−末端システインは、ハロゲン又はマレイミドと反応することができる。チオール基は、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、ハロゲン化アリールなどのアリール化剤、その他など、多数のカップリング剤と反応性を有することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）１４６〜１５０頁に記載されている。システイン残基の反応性は、隣接するアミノ酸残基の適切な選択により最適化することができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、システイン残基の反応性を増大させる。反応性アミノ酸と求電子試薬との他の組合せは、当技術分野において知られている。例えば、マレイミドは、特に高ｐＨ範囲で、リシンの側鎖のε−アミノ基などのアミノ基と反応することができる。ハロゲン化アリールも、このようなアミノ基と反応することができる。ハロアセチル誘導体は、ヒスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニンの側鎖のチオエーテル基、及びリシンの側鎖のε−アミノ基と反応することができる。それだけには限定されないが、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、塩化スルホニル、エポキシド、オキシラン、カーボナート、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物を含めた、リシンの側鎖のε−アミノ基と反応する他の求電子試薬の多くが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１３７〜１４６頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボジイミダゾール、及びカルボジイミドなど、アスパルタート及びグルタマートのものなどのカルボキシラート側鎖と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１５２〜１５４頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、反応性ハロアルカン誘導体を含む、セリン及びスレオニンの側鎖におけるヒドロキシ基などのヒドロキシ基と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１５４〜１５８頁に記載されている。別の代替の一実施形態において、求電子試薬及び求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応性である分子）の相対的な位置は、タンパク質が、求核試薬と反応性である求電子基を有するアミノ酸残基を有し、標的分子がその中に求核基を有するように逆転される。これには、上記に記載した、アルデヒド（求電子試薬）のヒドロキシルアミン（求核試薬）との反応が含まれるが、その反応よりも一般的であり、他の基を求電子試薬及び求核試薬として用いてもよい。適切な基は有機化学においてよく知られており、さらに詳しく記載する必要はない。
架橋結合のための反応基のさらなる組合せは、当技術分野において知られている。例えば、アミノ基は、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボナート、アルキル化薬、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物と反応することができる。チオール基は、酸化及び混合ジスルフィドの形成によって、ハロアセチル又はハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤、又は他のチオール基と反応することができる。カルボキシ基は、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドと反応することができる。ヒドロキシル基は、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルマート、ペルイオダート（酸化のため）、アルキルハロゲン、又はイソシアナートと反応することができる。アルデヒド基及びケトン基は、ヒドラジン、シッフ塩基を形成する試薬、及び還元的アミノ化反応又はマンニッヒ縮合反応における他の基と反応することができる。架橋結合反応に適するさらに他の反応は、当技術分野において知られている。このような架橋結合試薬及び反応は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）に記載されている。
改善が化合物の類縁体の使用によってなされる場合、該化合物の類縁体は、それだけには限定されないが、
（ａ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｂ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変更
からなる群から選択される、化合物の類縁体であってもよい。
改善がプロドラッグ系の使用によってなされる場合、プロドラッグ系は、それだけには限定されないが、
（ａ）酵素感受性エステルの使用、
（ｂ）二量体の使用、
（ｃ）シッフ塩基の使用、
（ｄ）ピリドキサール複合体の使用、及び
（ｅ）カフェイン複合体の使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
プロドラッグ系の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｊａｒｖｉｎｅｎら、「プロドラッグのデザイン及び製薬上の応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第１７章、７３３〜７９６頁に記載されている。この出版物は、プロドラッグとして酵素感受性エステルの使用について記載している。プロドラッグとしての二量体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉらへの米国特許第７，８７９，８９６号に記載されている。プロドラッグにおけるペプチドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐｒａｓａｄら、「手軽なリンカーとしてリシル−リシンを用いた単一のプロドラッグとしての多数の抗癌ペプチドの送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ａ Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｕｓｉｎｇ Ｌｙｓｙｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ａｓ ａ Ｆａｃｉｌｅ Ｌｉｎｋｅｒ）」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉ．、１３巻、４５８〜４６７頁（２００７年）に記載されている。プロドラッグとしてのシッフ塩基の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｅｐｓｔｅｉｎらへの米国特許第７，６１９，００５号に記載されている。プロドラッグとしてのカフェイン複合体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｕｎｇｅｒらへの米国特許第６，４４３，８９８号に記載されている。
改善が多剤システムの使用によってなされる場合、多剤システムは、それだけには限定されないが、
（ａ）多剤耐性インヒビターの使用、
（ｂ）特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
（ｃ）選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
（ｄ）シグナル伝達インヒビターの使用、
（ｅ）修復阻害の使用、及び
（ｆ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
多剤耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｉｎｏｍａｔａらへの米国特許第６，０１１，０６９号に記載されている。
特異的な薬物耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、「プロテオソームインヒビターＰＳ−３４１は増殖を阻害し、アポトーシスを誘発し、ヒト多発性骨髄腫細胞における薬物耐性を克服する（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＳ−３４１ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｇｒｏｗｔｈ，Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｃｅｌｌｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６１巻、３０７１〜３０７６頁（２００１年）に記載されている。
修復阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、「ＤＮＡ修復阻害及び癌治療（ＤＮＡ Ｒｅｐａｉｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ、６３巻、１６２〜１７０頁（２００１年）に記載されている。
改善が生物学的治療の増強によってなされる場合、生物学的治療の増強は、それだけには限定されないが、
（ａ）サイトカイン、
（ｂ）リンホカイン、
（ｃ）治療用抗体、
（ｄ）アンチセンス治療、
（ｅ）遺伝子治療、
（ｆ）リボザイム、
（ｇ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｈ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術であってもよい治療薬又は技術と、増感薬／強化作用薬として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
アンチセンス治療は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｗｅｉｓｓら、「生物学的プロセスを研究及び変更するためのアンチセンスＲＮＡ遺伝子治療（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）」、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、５５巻、３３４〜３５８頁（１９９９年）に記載されている。
リボザイムは、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐａｓｃｏｌｏ、「ＲＮＡベースの治療（ＲＮＡ−Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第２７章、１２７３〜１２７８頁に記載されている。
ＲＮＡ干渉は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐａｓｃｏｌｏ、「ＲＮＡベースの治療（ＲＮＡ−Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第２７章、１２７８〜１２８３頁に記載されている。
上記に記載した通り、癌ワクチンは、典型的に、正常細胞には生じない癌細胞に生じるタンパク質（単数又は複数）に対する免疫応答に基づく。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するＰｒｏｖｅｎｇｅ、腎臓癌に対するＯｎｃｏｐｈａｇｅ、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ＭＯＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのＨｅｒ２／ｎｅｕ発現性の癌に対するＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、Ｓ．Ｐｅｊａｗａｒ−Ｇａｄｄｙ及びＯ．Ｆｉｎｎ、（２００８年）、上記に記載されている。
生物学的治療の増強が、増感薬／強化作用薬として治療用抗体と組み合わせた使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
改善が生物学的治療の抵抗性の調節の使用によってなされる場合、生物学的治療の抵抗性の調節は、それだけには限定されないが、
（ａ）生体応答調節物質、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、
（ｈ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｉ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性であるＮＳＣＬＣに対する使用であってもよい。
生物学的治療の抵抗性の調節が、治療用抗体に抵抗性である腫瘍に対する使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
改善が放射線治療の増強によってなされる場合、放射線治療の増強は、それだけには限定されないが、
（ａ）低酸素細胞増感薬、
（ｂ）放射線増感薬／保護薬、
（ｃ）光増感薬、
（ｄ）放射線修復インヒビター、
（ｅ）チオール枯渇薬、
（ｆ）血管標的化薬、
（ｇ）ＤＮＡ修復インヒビター、
（ｈ）放射性シード、
（ｉ）放射性核種、
（ｊ）放射標識した抗体、及び
（ｋ）近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、ＮＳＣＬＣを処置するため又は卵巣癌を処置するための放射線と組み合わせて用いることができる。
低酸素細胞増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｎｇら、「様々な放射線照射線量率での低酸素細胞増感薬の効果（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｈｙｐｏｘｉｃ Ｃｅｌｌ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ ａｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｄｏｓｅ Ｒａｔｅｓ）」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．、１０９巻、３９６〜４０６頁（１９８７年）に記載されている。放射線増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ、「放射線増感薬及び標的化治療（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１７巻（補完１３）２３〜２８頁（２００３年）に記載されている。放射線保護薬は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｂ．Ｖｕｙｙｕｒｉら、「粘膜炎を防ぐための新規な経口放射線保護薬としてのＤ−メチオニンの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ−Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ａｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１４巻、２１６１〜２１７０頁（２００８年）に記載されている。光増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｒ．Ａｌｌｉｓｏｎ及びＣ．Ｈ．Ｓｉｂａｔａ、「腫瘍の光線力学的治療の光増感薬：臨床再調査（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ：Ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）」、Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒ．、７巻、６１〜７５頁（２０１０年）に記載されている。放射線修復インヒビター及びＤＮＡ修復インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、「放射線誘発性ＤＮＡ損傷の評価が複製欠損アデノウイルスベクターからの発現を増強する（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ ＤＮＡ Ｄａｍａｇｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６８巻、９７７１〜９７７８頁（２００８年）に記載されている。チオール枯渇薬は、参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｄ．Ｈｅｌｄら、「チオール枯渇薬フマル酸ジメチルによる哺乳動物細胞の放射線照射後増感（Ｐｏｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ−Ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｆｕｍａｒａｔｅ）」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．、１２７巻、７５〜８０頁（１９９１年）に記載されている。血管標的化薬は、Ａ．Ｌ．Ｓｅｙｎｈａｅｖｅら、「腫瘍壊死因子αは、より良好な腫瘍の応答の一因であるマウスメラノーマにおけるリポソームの均一な分布を媒介する（Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ α Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｅｌａｎｏｍａ ｔｈａｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ａ Ｂｅｔｔｅｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６７巻、９４５５〜９４６２頁（２００７年）に記載されている。上記に記載した通り、放射線治療はＮＳＣＬＣの処置に使用され、したがって放射線治療の増強はこの悪性腫瘍にとって意義深い。
改善が新規な作用機序の使用による場合、新規な作用機序は、それだけには限定されないが、
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、
（ｂ）脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
（ｃ）発癌性標的化薬、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）ＥＧＦＲ阻害、
（ｆ）プロテインキナーゼＣ阻害、
（ｇ）ホスホリパーゼＣ下方制御、
（ｈ）Ｊｕｎ下方制御、
（ｉ）ヒストン遺伝子、
（ｊ）ＶＥＧＦ、
（ｋ）オルニチンデカルボキシラーゼ、
（ｌ）ユビキチンＣ、
（ｍ）Ｊｕｎ Ｄ、
（ｎ）ｖ−Ｊｕｎ、
（ｏ）ＧＰＣＲ、
（ｐ）プロテインキナーゼＡ、
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼ、
（ｒ）前立腺特異的遺伝子、
（ｓ）テロメラーゼ、
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼ、及び
（ｕ）チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
ＥＧＦＲ阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｇｉａｃｃｏｎｅ及びＪ．Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、「ＥＧＦＲインヒビター：肺癌の処置から学んだこと（ＥＧＦＲ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｗｈａｔ Ｈａｖｅ Ｗｅ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．、１１巻、５５４〜５６１頁（２００５年）に記載されている。プロテインキナーゼＣ阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｃ．Ｓｗａｎｎｉｅ及びＳ．Ｂ．Ｋａｙｅ、「プロテインキナーゼＣインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．、４巻、３７〜４６頁（２００２年）に記載されている。ホスホリパーゼＣの下方制御は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍ．Ｍａｒｔｅｌｌｉら、「フレンド細胞の核におけるホスホイノシチドシグナリング：ホスホリパーゼＣβの下方制御は細胞分化に関連する（Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉ ｏｆ Ｆｒｉｅｎｄ Ｃｅｌｌｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ β Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５４巻、２５３６〜２５４０頁（１９９４年）に記載されている。Ｊｕｎ（特にｃ−Ｊｕｎ）の下方制御は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ａ．Ｐ．Ｚａｄａら、「ＣＤ４４ライゲーション時の急性骨髄性白血病におけるｃ−Ｊｕｎ発現の下方制御及び細胞周期調節分子（Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−Ｊｕｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌｓ Ｕｐｏｎ ＣＤ４４ Ｌｉｇａｔｉｏｎ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２巻、２２９６〜２３０８頁（２００３年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストン遺伝子の役割は、Ｂ．Ｃａｌａｂｒｅｔｔａら、「ヒト悪性骨髄細胞におけるＧ１特異的遺伝子の発現の変更（Ａｌｔｅｒｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｇ１−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ）」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３巻、１４９５〜１４９８頁（１９８６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのＶＥＧＦの役割は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｚｉｅｌｋｅら、「ヒトクロム親和細胞腫のＶＥＧＦ媒介性血管形成は悪性腫瘍に関連し、実験的腫瘍において抗ＶＥＧＦ抗体によって阻害される（ＶＥＧＦ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｓ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｏ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｕｍｏｒｓ）」、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１３２巻、１０５６〜１０６３頁（２００２年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのオルニチンデカルボキシラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ａ．Ｎｉｌｓｓｏｎら、「Ｍｙｃ誘発性リンパ腫形成におけるオルニチンデカルボキシラーゼ標的化は腫瘍形成を防ぐ（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎ Ｍｙｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｔｕｍｏｒ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、７巻、４３３〜４４４頁（２００５年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのユビキチンＣの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ａｇｈａｊａｎｉａｎら、「進行型固形悪性腫瘍における新規なプロテアソームインヒビターＰＳ３４１のフェーズＩ臨床試験（Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＳ３４１ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、８巻、２５０５〜２５１１頁（２００２年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのＪｕｎＤの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｍ．Ｃａｆｆａｒｅｌら、「ＪｕｎＤはΔ９−テトラヒドロカンナビノールのヒト乳癌細胞に対する抗増殖効果に関与する（ＪｕｎＤ Ｉｓ Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Δ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｌ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２７巻、５０３３〜５０４４頁（２００８年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのｖ−Ｊｕｎの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｇａｏら、「ｖ−Ｊｕｎ及びｃ−Ｊｕｎの差動効果及びアンタゴニスト効果（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖ−Ｊｕｎ ａｎｄ ｃ−Ｊｕｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５６巻、４２２９〜４２３５頁（１９９６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのプロテインキナーゼＡの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｃ．Ｇｏｒｄｇｅら、「正常乳房組織と比べた悪性におけるプロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＣの上昇（Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ａ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ Ｗｉｔｈ Ｎｏｒｍａｌ Ｂｒｅａｓｔ Ｔｉｓｓｕｅ）」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１２巻、２１２０〜２１２６頁（１９９６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのテロメラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｋ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎら、「癌化学療法のための新規且つ潜在的な選択標的としてのテロメラーゼ（Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｓ ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、３５巻、４６６〜４７５頁（２００３年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストンデアセチラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍｅｌｎｉｃｋ及びＪ．Ｄ．Ｌｉｃｈｔ、「血液悪性腫瘍における治療標的としてのヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、９巻、３２２〜３３２頁（２００２年）に記載されている。
改善が選択的標的細胞集団の治療学の使用によってなされる場合、選択的標的細胞集団の治療学の使用は、それだけには限定されないが、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
（ｃ）エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用であってもよい。
改善は、電離放射線と組み合わせた置換ヘキシトール誘導体の使用によってもなされてもよい。
改善が骨髄抑制に対抗する薬剤の使用によって行われる場合、骨髄抑制に対抗する薬剤は、それだけには限定されないが、ジチオカルバマートとすることができる。
参照により本明細書に援用されるＢｏｒｃｈらへの米国特許第５，０３５，８７８号は、骨髄抑制を処置するためのジチオカルバマートを開示している。このジチオカルバマートは、式Ｒ１Ｒ２ＮＣＳ（Ｓ）Ｍ又はＲ１Ｒ２ＮＣＳＳ−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なっており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、非置換の、若しくはヒドロキシルにより置換されている、脂肪族基、脂環式基又はヘテロ脂環式基であるか、又はＲ１及びＲ２の一方とＲ３及びＲ４の一方が水素とすることができるか、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、一対のＲ基により置換されている窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のＮ−複素環式環とすることができ、この複素環式環は脂肪族であるか、又は環酸素若しくは第２の環窒素により分断されている脂肪族であり、Ｍは、水素又はこの分子の残りが負に帯電している場合には、１当量の薬学的に許容される陽イオンである。
参照により本明細書に援用される、Ｂｏｒｃｈらへの米国特許第５，２９４，４３０号は、骨髄抑制の処置のためのさらなるジチオカルバマートを開示している。一般に、これらは、式（Ｄ−Ｉ）の化合物：

［式中、
（ｉ）Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基又はＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であるか、又は
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨではないが一方はＨとすることができるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、窒素原子と一緒になって、５員又は６員のＮ−複素環式環とすることができる、この複素環式環は脂肪族であるか、又は環酸素若しくは第２の環窒素により分断されている脂肪族であり、
（ｉｖ）Ｍは水素、又はこの分子の残りが負に帯電している場合には、１当量の薬学的に許容される陽イオンであるか、又は
（ｖ）Ｍは式（Ｄ−ＩＩ）の部分：

（式中、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ１及びＲ２と同じように定義される）である］である。式（Ｄ−Ｉ）により定義される基が陰イオンである場合、陽イオンはアンモニウム陽イオンとすることができるか、或いはＮａ＋、Ｋ＋若しくはＺｎ＋２などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属などの一価若しくは二価の金属から誘導することができる。ジチオカルバミン酸の場合には、式（Ｄ−Ｉ）により定義される基は、イオン化可能な水素原子に連結されている。典型的には、水素原子は約５．０超のｐＨで解離するであろう。使用することができるジチオカルバマートの中には、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸イオン、Ｎ−エチルジチオカルバミン酸イオン、ヘキサメチレンジチオカルバミン酸、ジ（β−ヒドロキシエチル）ジチオカルバミン酸ナトリウム、様々なジプロピル、ジブチル及びジアミルジチオカルバミン酸、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、Ｎ−シクロブチルメチルジチオカルバミン酸ナトリウム、Ｎ−アリル−Ｎ−シクロプロピルメチルジチオカルバミン酸ナトリウム、シクロヘキシルアミルジチオカルバミン酸イオン、ジベンジル−ジチオカルバミン酸イオン、ジメチレン−ジチオカルバミン酸ナトリウム、様々なペンタメチレンジチオカルバミン酸塩、ピロリジン−Ｎ−カルボジチオ酸ナトリウム、ピペリジン−Ｎ−カルボジチオ酸ナトリウム、モルホリン−Ｎ−カルボジチオ酸ナトリウム、α−フルフリルジチオカルバミン酸イオン及びイミダゾリンジチオカルバマートである。もう１つの選択肢は、式（Ｄ−Ｉ）のＲ１が、最大６個の炭素原子を有する、ヒドロキシ置換又は、好ましくは（ビスからペンタ）ポリヒドロキシ置換低級アルキル基である化合物である。例えば、Ｒ１は、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−とすることができる。こうした化合物において、Ｒ２はＨ又は低級アルキル（非置換であるか、又は１つ若しくは複数のヒドロキシル基により置換されている）とすることができる。Ｒ２がＨ、メチル又はエチルである場合、立体の問題を最小限にすることができる。したがって、このタイプの特に好ましい化合物は、Ｎ−メチル−グルカミンジチオカルバミン酸塩であり、これらの塩の最も好ましい陽イオンはナトリウム又はカリウムである。他の好ましいジチオカルバミン酸イオンには、該陰イオンがジ−ｎ−ブチルジチオカルバミン酸イオン、ジ−ｎ−プロピルジチオカルバミン酸イオン、ペンタメチレンジチオカルバミン酸イオン又はテトラメチレンジチオカルバミン酸イオンである、アルカリ又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。
ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の脳への転移を処置するために、改善が、置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤を使用することによって行われる場合、置換ヘキシトールが血液脳関門を通過するの能力を高める薬剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド：

（式中、（Ａ）Ａは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド若しくはＡＣＴＨ４−９類縁体であり、（Ｂ）Ｂは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、陽イオン化（塩基性）アルブミン若しくはプロラクチンである）、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））：
Ａ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−Ｓ−Ｂ（開裂可能な連結）
（式中、架橋は架橋試薬としてシステアミン及びＥＤＡＣを使用して形成される）により置き換えられている式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））：
Ａ−ＮＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＮＨ−Ｂ（開裂不可能な連結）
（式中、架橋は架橋試薬としてグルタルアルデヒドを使用して形成される）の架橋により置き換えられている、式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、
（ｂ）アジビン、又はビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質であって、その中のタンパク質が、インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択される、上記アジビン融合タンパク質のどちらかを含む、組成物、
（ｃ）ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも１つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、上記中性リポソーム、
（ｄ）アジビン−ビオチン連結によって、置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合しているヒト化マウス抗体、及び
（ｅ）第１セグメント及び第２セグメントを含む融合タンパク質であって、該第１セグメントが、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインをさらに含み、該第２セグメントが、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ビオチンへの共有結合による連結によって、置換ヘキシトールに連結されている、上記融合タンパク質、
からなる群から選択される薬剤とすることができる。
血液脳関門への浸透を改善する薬剤は、参照により本明細書に援用される、Ｗ．Ｍ．Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、「血液脳関門：脳の医薬品開発における障害（Ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ：Ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」、ＮｅｕｒｏＲｘ ２巻：３〜１４頁（２００５年）に開示されている。
これらの薬剤のクラスの１つは、参照により本明細書に援用される、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅへの米国特許第４，８０１，５７５号に開示されており、この特許は、血液脳関門を通過する薬剤を送達するためのキメラペプチドを開示している。これらのキメラペプチドは、式（Ｄ−ＩＶ）の一般構造：

（式中、
（ｉ）Ａはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はＡＣＴＨ４−９類縁体であり、
（ｉｉ）Ｂはインスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、陽イオン化（塩基性）アルブミン又はプロラクチンである）のペプチドを含む。別の一代替において、ＡとＢの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＶ（ａ））：
Ａ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−Ｓ−Ｂ（開裂可能な連結）
の架橋により置き換えられており、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））の架橋は、システアミン及びＥＤＡＣが架橋剤として使用される場合に形成される。さらに別の一代替において、ＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＶ（ｂ））：
Ａ−ＮＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＮＨ−Ｂ（開裂不可能な連結）
の架橋により置き換えられており、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））の架橋は、グルタルアルデヒドが架橋試薬として使用される場合に形成される）
参照により本明細書に援用される、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらへの米国特許第６，２８７，７９２号は、アジビン、又はビオチン化剤に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質のいずれかを含む、血液脳関門を通過する薬剤を送達するための方法及び組成物を開示している。アビジン融合タンパク質は、インスリン若しくはトランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質又はレクチンなどのタンパク質のアミノ酸配列を含むことができる。
参照により本明細書に援用される、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅへの米国特許第６，３７２，２５０号は、血液脳関門を通過する薬剤を送達するため、リポソームを用いる方法及び組成物を開示している。このリポソームは、中性リポソームである。この中性リポソームの表面はペグ化されている。ポリエチレングリコール鎖は、輸送可能なペプチド又は他の標的化剤にコンジュゲートされている。適切な標的化剤としては、インスリン、トランスフェリン、インスリン様成長因子又はレプチンが挙げられる。或いは、リポソームの表面は、２つの異なる輸送可能なペプチドとコンジュゲートすることができ、一方は内因性ＢＢＢ受容体を標的とするペプチドであり、もう一方は内因性ＢＣＭ（脳細胞の形質膜）ペプチドを標的とする。後者は、ニューロン、グリア細胞、周皮細胞、平滑筋細胞又はミクログリアなどの脳内の特定の細胞に特異的となり得る。標的化ペプチドは、内因性リガンドの同じ受容体に結合する受容体の内因性ペプチドリガンド、内因性リガンドの類縁体、又はペプチド模倣ＭＡｂであってもよい。トランスフェリン受容体特異的ペプチド模倣モノクローナル抗体は、輸送可能なペプチドとして使用することができる。ヒトインスリン受容体に対するモノクローナル抗体は、輸送可能なペプチドとして使用することができる。リポソームの表面への血液関門標的化剤をコンジュゲートするために使用されるコンジュゲート剤は、スフィンゴミエリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は他の有機ポリマーなどの周知のポリマーコンジュゲート剤のいずれかとすることができ、ＰＥＧが好ましい。リポソームは、２００ナノメートル未満の直径を有するのが好ましい。５０〜１５０ナノメートルの間の直径を有するリポソームが好ましい。特に、約８０ナノメートルの外径を有するリポソーム又は他のナノ容器が好ましい。リポソームの適切なタイプは、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、ジホスファチジルホスホコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）又はコレステロールなどの中性リン脂質により作製される。輸送可能なペプチドは、以下の通りリポソームに連結される：インスリン又はＨＩＲＭＡｂなどの輸送可能なペプチドがチオール化され、ＰＥＧ鎖のごく一部の先端のマレイミド基にコンジュゲートされる；又はトランスフェリン若しくはＴｆＲＭＡｂなどの輸送可能なペプチド上の表面のカルボキシル基がＮ−メチル−Ｎ’−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）などのカルボキシル活性基を有するＰＥＧ鎖の先端のヒドラジド（Ｈｚ）部分にコンジュゲートされる；輸送可能なペプチドがチオール化され、ジスルフィドリンカーを介して、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）と反応させたリポソームにコンジュゲートされる；又は輸送可能なペプチドがアビジン−ビオチン技術によりリポソームの表面にコンジュゲートされる、例えば、輸送可能なペプチドがモノビオチン化され、且つアビジン又はストレプトアビジン（ＳＡ）に結合され、それがＰＥＧ鎖の表面に結合される。
参照により本明細書に援用される、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらへの米国特許第７，３８８，０７９号は、ヒトインスリン受容体に結合するヒト化マウス抗体の使用を開示している。このヒト化マウス抗体は、アビジン−ビオチン連結を介して送達すべき薬剤に連結することができる。
参照により本明細書に援用される、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅらへの米国特許第８，１２４，０９５号は、内因性の血液脳関門受容体媒介性輸送系に結合することが可能であり、こうしてＢＢＢを通過する治療薬を輸送するためのベクターとして働くことができるモノクローナル抗体を開示している。このモノクローナル抗体は、例えば、ヒトＢＢＢのヒトインスリン受容体に特異的に結合する抗体である。
参照により本明細書に援用される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎらによる米国特許出願公開第２００５／００８５４１９号は、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを介して広範囲にわたる薬剤を細胞に送達するための融合タンパク質が、第１セグメントと第２セグメントを含むことを開示しており、この第１セグメントは、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインをさらに含む。第２セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含む。典型的には、この抗原はタンパク質である。典型的には、細胞の表面上のタンパク質抗原は、トランスフェリン受容体又はインスリン受容体などの受容体である。本発明はまた、相補的な軽鎖又は重鎖を有する重鎖又は軽鎖のいずれかである融合タンパク質を組み込んで、無傷の抗体分子を形成させる、抗体構築体を含むことができる。治療薬は非タンパク質分子とすることができ、ビオチンに共有結合で連結することができる。
本発明の別の一態様は、
（ｉ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）（ａ）治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系、骨髄抑制に対抗する薬剤、又は置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤
を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、上記組成物、
（ｉｉｉ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｖ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｖ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するための組成物である。
上記に詳述した通り、非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
一代替において、本発明による組成物は、ＮＳＣＬＣと卵巣癌の両方を処置する場合、向上した治療有効性又は副作用の低減を有する。別の一代替において、本発明による組成物は、ＮＳＣＬＣを処置する場合、向上した治療有効性又は副作用の低減を有する。さらに別の一代替において、本発明による組成物は、卵巣癌を処置する場合、向上した治療有効性又は副作用の低減を有する。
一代替において、組成物は、
（ｉ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン、オキサリプラチン、又は別の白金類縁体、
（ｇ）一官能性アルキル化薬、
（ｈ）二官能性アルキル化薬、
（ｉ）ジアンヒドロガラクチトールとは異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬、
（ｊ）抗チューブリン薬、
（ｋ）代謝拮抗薬、
（ｌ）ベルベリン、
（ｍ）アピゲニン、
（ｎ）アモナフィド、
（ｏ）コルヒチン又は類縁体、
（ｐ）ゲニステイン、
（ｑ）エトポシド、
（ｒ）シタラビン、
（ｓ）カンプトテシン、
（ｔ）ビンカアルカロイド、
（ｕ）５−フルオロウラシル、
（ｖ）クルクミン、
（ｗ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘ）ロスマリン酸、
（ｙ）ミトグアゾン、
（ｚ）テトランドリン、
（ａａ）テモゾロミド、
（ａｂ）ＶＥＧＦインヒビター、
（ａｃ）癌ワクチン、
（ａｄ）ＥＧＦＲインヒビター、
（ａｅ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ａｆ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、及び
（ａｇ）ＡＬＫインヒビター
からなる群から選択される、さらなる治療薬
を含む、薬物の組合せを含んでいる。
上記に記載したこれらのさらなる薬剤は、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌のいずれかの処置のため、置換ヘキシトール誘導体と一緒の薬物の組合せを含む組成物中で使用することができる。含まれるさらなる薬剤は、処置される癌のタイプ（ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌）に対して活性を有することが知られているもの、処置される癌のタイプに対して活性を有することが知られている化合物若しくは化合物のクラスに構造的に関連するもの、又はその変更が処置される癌のタイプに対して有効であることが示された経路を変更することが知られているもののいずれかである。本明細書において用いられる「変更」の語は、関与する経路の活性化又は阻害のいずれかを含むことができるが、典型的には、該経路の阻害を意味する。
本発明による組成物が卵巣癌の処置を意図する場合、この組成物中に含まれる薬物の組合せは、卵巣腫瘍に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤と一緒にした、上記に記載した置換ヘキシトール誘導体を含むことができる。こうしたさらなる薬剤には、それだけには限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、ゲムシタビン、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン（これは、ペグ化リポソーム形態で使用することができる）、タモキシフェン、レトロゾール、オラパリブ、セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター及びトリコスタチンＡが含まれる。
ＮＳＣＬＣに対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は、当技術分野で公知である。これらのさらなる薬剤は、治療有効量の上記に記載した置換ヘキシトール誘導体と一緒に治療有効量の本発明による薬物の組合せを含む組成物中に含まれ得る。これらのさらなる薬剤の１つ又は複数が、この薬物の組合せの組成物中に含まれ得る。これらのさらなる薬剤は、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を含めた薬物の組合せにおいて、ＮＳＣＬＣに対する活性のため、上記に記載した薬剤の１つ又は複数と一緒の組成物中に含まれ得る。これらの薬剤は、本明細書において、「ＮＳＣＬＣに対する活性を有する追加の第２の薬剤」と総称される薬剤である。
卵巣癌に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は、当技術分野で公知である。これらのさらなる薬剤は、治療有効量の上記に記載した置換ヘキシトール誘導体と一緒に治療有効量の本発明による薬物の組合せを含む組成物中に含まれ得る。
これらのさらなる薬剤の１つ又は複数が、この薬物の組合せの組成物中に含まれ得る。これらのさらなる薬剤は、ジアンヒドロガラクチトール又はジアセチルジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を含めた薬物の組合せにおいて、卵巣癌に対する活性のため、上記に記載した薬剤の１つ又は複数と一緒の組成物中に含まれ得る。これらの薬剤は、本明細書において、「卵巣癌に対する活性を有する第２の追加の薬剤」と総称される薬剤である。
別の一代替において、組成物は、
（ｉ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）コルヒチン又は類縁体、
（ｎ）ゲニステイン、
（ｏ）エトポシド、
（ｐ）シタラビン、
（ｑ）カンプトテシン、
（ｒ）ビンカアルカロイド、
（ｓ）トポイソメラーゼインヒビター
（ｔ）５−フルオロウラシル、
（ｕ）クルクミン、
（ｖ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｗ）ロスマリン酸、
（ｘ）ミトグアゾン、
（ｙ）テトランドリン、
（ｚ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ａａ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ａｂ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学増感薬として作用する。
さらに別の一代替において、組成物は、
（ｉ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン、オキサリプラチン又は別の白金類縁体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）コルヒチン又は類縁体、
（ｎ）ゲニステイン、
（ｏ）エトポシド、
（ｐ）シタラビン、
（ｑ）カンプトテシン、
（ｒ）ビンカアルカロイド、
（ｓ）５−フルオロウラシル、
（ｔ）クルクミン、
（ｕ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｖ）ロスマリン酸、
（ｗ）ミトグアゾン、
（ｘ）テトランドリン、
（ｙ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｚ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ａａ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される化学増強作用に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学増強作用薬として作用する。
また別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体はバルク製剤の改善に供され、バルク製剤の改善は、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含んでおり、希釈剤は、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含んでおり、溶媒系は、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される。
また別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含んでおり、賦形剤は、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、及び
（ｇ）リン酸バッファー
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、及び
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる。
また別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、投薬キットに、並びに光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される包装に組み入れられる。
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体並びに
（ａ）ナノ結晶、
（ｂ）生体内分解性ポリマー、
（ｃ）リポソーム、
（ｄ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｅ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含んでいる。
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、及び
（ｆ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲートにおいて組成物中に存在する。
なお別の一代替において、治療薬は修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、修飾は、
（ａ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｂ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変更
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体はプロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系は、
（ａ）酵素感受性エステルの使用、
（ｂ）二量体の使用、
（ｃ）シッフ塩基の使用、
（ｄ）ピリドキサール複合体の使用、及び
（ｅ）カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される。
なお別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び多剤システムを形成するための少なくとも１つのさらなる治療薬を含んでおり、少なくとも１つのさらなる治療薬は、
（ａ）多剤耐性のインヒビター、
（ｂ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
（ｃ）選択的な酵素の特異的なインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）修復酵素のインヒビター、及び
（ｆ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される。
さらに別の一代替において、本組成物は、置換ヘキシトール誘導体、及び上記に記載した骨髄抑制に対抗する薬剤を含む。典型的には、骨髄抑制に対抗する薬剤は、ジチオカルバマートである。
さらに別の一代替において、本組成物は、置換ヘキシトール誘導体、及び置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める、上記に記載した薬剤を含む。典型的には、置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤は、
（ａ）式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド：

（式中、（Ａ）Ａは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド若しくはＡＣＴＨ４−９類縁体であり、（Ｂ）Ｂは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、陽イオン化（塩基性）アルブミン若しくはプロラクチンである）、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））：
Ａ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−Ｓ−Ｂ（開裂可能な連結）
（式中、架橋は架橋試薬としてシステアミン及びＥＤＡＣを使用して形成される）により置き換えられている式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））：
Ａ−ＮＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＮＨ−Ｂ（開裂不可能な連結）
（式中、架橋は架橋試薬としてグルタルアルデヒドを使用して形成される）の架橋により置き換えられている、式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、
（ｂ）アジビン、又はビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質であって、その中のタンパク質が、インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択される、上記アジビン融合タンパク質のどちらかを含む、組成物、
（ｃ）ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも１つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、上記中性リポソーム、
（ｄ）アジビン−ビオチン連結によって、置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合しているヒト化マウス抗体、及び
（ｅ）第１セグメント及び第２セグメントを含む融合タンパク質であって、該第１セグメントが、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインをさらに含み、該第２セグメントが、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ビオチンへの共有結合による連結によって、置換ヘキシトールに連結されている、上記融合タンパク質、
からなる群から選択される薬剤である。
本発明による医薬組成物がプロドラッグを含む場合、プロドラッグ、及び化合物の活性な代謝産物は、当技術分野において知られているルーチンの技術を用いて同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、２０１１〜２０１６頁（１９９７年）；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８６巻（７）、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４巻、２２０〜２３０頁（１９９５年）；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１３巻、２２４〜３３１頁（１９８４年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；Ｌａｒｓｅｎ、プロドラッグのデザインと応用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、薬物のデザインと開発（Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）；Ｄｅａｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、Ｂ、７４８巻、２８１〜２９３頁（２０００年）；Ｓｐｒａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、１０巻、６０１〜６０５頁（１９９２年）；及びＰｒｏｘら、Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．、３巻、１０３〜１１２頁（１９９２年）を参照されたい。
本発明による医薬組成物中の薬理学的に活性な化合物が、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、又は十分に酸性の官能基及び十分に塩基性の官能基の両方を所有する場合、これらの基（単数又は複数）はしたがって、あらゆる数々の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。例示の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩などの、薬理学的に活性な化合物の、鉱物又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が含まれる。薬理学的に活性な化合物が１つ又は複数の塩基性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と、又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など）と処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。薬理学的に活性な化合物が１つ又は複数の酸性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の酸を無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン（１級、２級、若しくは３級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などと処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。適切な塩の説明的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来する有機塩、アンモニア、１級、２級、及び３級アミン、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなど環状アミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
固体である薬剤の場合、本発明の化合物及び塩は、様々な結晶又は多型において存在することができ、これらは全て本発明及び特定の処方の範囲内であることが企図されることが、当業者には理解される。
本発明による医薬組成物の単位投与量に含まれる、上記に記載したジアンヒドロガラクチトール又はジアンヒドロガラクチトールの類縁体若しくは誘導体などの置換ヘキシトール誘導体など、所与の薬理学的に活性な薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及び疾患の重症度、処置を必要とする対象のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するが、それでも当業者であれば日常的に決定することができる。このような医薬組成物は、治療有効量の薬理学的に活性な薬剤、及び不活性な薬学的に許容される担体又は希釈剤を含むのが典型的である。これらの組成物は、経口投与又は非経口投与など、選択される投与経路に適切な単位剤形において調製されるのが典型的である。上記に記載した薬理学的に活性な薬剤を、治療有効量のこのような薬理学的に活性な薬剤を有効成分として、従来の手順に従って、適切な製薬上の担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製される、従来の剤形において投与することができる。これらの手順は、適宜所望の調製物に、成分を混合し、造粒及び圧縮し、又は溶解することを伴うことができる。使用する製薬上の担体は、固体でも、又は液体でもよい。固体の担体の例として、ラクトース、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体の担体の例として、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体又は希釈剤は、単独又はロウと一緒のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなど、当技術分野において知られている遅延型（ｔｉｍｅ−ｄｅｌａｙ）又は持続放出の（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）材料を含むことができる。
様々な製薬上の形態を用いることができる。ゆえに、固体の担体を用いる場合、調製物は打錠されても、粉末若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されても、又はトローチ剤若しくは菓子錠剤の形態であってもよい。固体の担体の量は変動することができるが、一般に約２５ｍｇから約１ｇまでである。液体の担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル若しくはバイアル中の滅菌注射用液剤若しくは懸濁剤、又は非水性液体懸濁剤の形態である。
安定な水溶性の剤形を得るために、上記に記載した薬理学的に活性な薬剤の薬学的に許容される塩を、コハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液など、有機酸又は無機酸の水溶液に溶解する。可溶性の塩の形態が利用可能でない場合は、薬剤を、適切な共溶媒、又は共溶媒の組合せに溶解してもよい。適切な共溶媒の例には、それだけには限定されないが、合計体積の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。例示的な一実施形態において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、水で希釈する。組成物は、水又は等張食塩水又はデキストロース溶液などの好適な水性ビヒクル中の、塩の形態の有効成分の溶液の形態であってもよい。
本発明の組成物において用いられる薬剤の実際の投与量は、用いられる特定の複合体、調合される特定の組成物、投与様式及び特定の部位、ホスト及び疾患、並びに／又は処置される状態に応じて変化することが認識されよう。本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性であることなく、特定の対象、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を実現するのに有効である有効成分の量を得るように、変化することができる。選択される投与量レベルは、特定の治療薬の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、状態の重症度、対象に影響を及ぼす他の健康上考慮すべき事項、並びに対象の肝機能及び腎機能の状態を含めた様々な薬物動態学的因子に依存する。これはまた、処置の持続期間、他の薬物、使用する特定の治療薬と組み合わせて用いる化合物及び／又は材料、並びに処置する対象の年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の病歴にも依存する。最適の投与量を決定するための方法は、当技術分野において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、第２０版、２０００年などに記載されている。所与のセットの状態に最適の投与量は、当業者であれば、従来の投与量決定試験を用いて、薬剤に対する実験データに鑑みて確認することができる。経口投与に対して、一般的に用いられる例示的な一日量は、好適な間隔で繰り返される処置の経過で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、一日量は約１ｍｇ／ｋｇ体重から３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。他の投与量は、上に記載されている通りである。
患者における典型的な一日量は、１日１回又は２回投与して約５００ｍｇから約３０００ｍｇの間のいずれかであってよく、例えば、６０００ｍｇの合計投与量に対して、１日２回３０００ｍｇを投与することができる。一実施形態において、投与量は約１０００ｍｇから約３０００ｍｇである。別の一実施形態において、投与量は約１５００ｍｇから約２８００ｍｇの間である。他の実施形態において、投与量は約２０００ｍｇから約３０００ｍｇの間である。投与量が約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までの間であるのが典型的である。投与量が約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までであるのが好ましい。投与及び投与量の変更のスケジュールに関しては、投与量の追加的な代替は、上に記載されている通りである。投与量は、治療応答によって変えることができる。
対象における血漿濃度は、約１００μＭから約１０００μＭの間であってよい。いくつかの実施形態において、血漿濃度は約２００μＭから約８００μＭの間であってよい。他の実施形態において、濃度は約３００μＭから約６００μＭである。さらに他の実施形態において、血漿濃度は約４００μＭから約８００μＭの間であってよい。別の一代替において、血漿濃度は約０．５μＭから約２０μＭの間、典型的には１μＭから約１０μＭの間であってよい。プロドラッグの投与は、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に等価である、重量レベルで投薬されるのが典型的である。
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、空中浮遊（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥などの従来の技術により、医薬組成物を調製するのに一般的に知られている技術を用いて製造することができる。医薬組成物は、従来の様式で、１つ又は複数の生理学的に許容される担体を用いて調合することができ、生理学的に許容される担体は、有効化合物を調製物に処理加工するのを促進する賦形剤及び補助剤から選択することができ、製薬上用いることができる。
好適な製剤は、選択される投与経路に依存する。注射剤に対して、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理学的食塩緩衝液などの生理学的に適合性のバッファー中に調合することができる。経粘膜投与に対して、浸透させようとするバリアに好適な浸透剤が製剤において用いられる。このような浸透剤は、当技術分野において一般に知られている。
経口投与に対して、化合物は、有効化合物を当技術分野において知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に調合することができる。このような担体により、本発明の化合物が、処置しようとする患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、溶液剤、懸濁剤などとして調合できるようになる。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合した固体の賦形剤を用いて、任意選択により得られた混合物を粉砕し、所望により、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得るために、適切な補助剤を加えた後顆粒の混合物を処理加工して得ることができる。適切な賦形剤には、充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む、糖；及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを加えてもよい。
糖衣錠剤のコアに適切なコーティングを施す。この目的に、濃縮した糖の溶液を用いることができ、濃縮した糖の溶液は任意選択により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別のために、又は有効薬剤の異なる組合せを特徴付けるために、染料又は色素を、錠剤又は糖衣錠剤のコーティングに加えてもよい。
経口的に用いることができる医薬調製物には、ゼラチンで作られた押込み式の（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた、軟密封カプセル剤が含まれる。押込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択により安定化剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセル剤において、有効薬剤は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の製剤は全て、このような投与に適する投与量におけるものでなければならない。頬側投与に対して、組成物は、従来の様式で調合された、錠剤又は菓子錠剤の形態をとることができる。
非経口投与用の医薬製剤は、水性の溶液剤又は懸濁剤を含むことができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油又は合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、組成物の溶解性又は分散性を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする適切な安定化剤又は調節剤を含むことができ、又は懸濁化剤若しくは分散剤を含むことができる。経口使用のための医薬調製物は、薬理学的に活性な薬剤を固体の賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意選択により粉砕し、所望により適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理加工して、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤には、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの、崩壊性の調節剤を加えることができる。
安定化剤などの他の成分、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンＥ、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−α−ナフチルアミン、又はレシチンなどの抗酸化剤を用いることができる。ＥＤＴＡなどのキレート剤も用いることができる。医薬組成物及び製剤の領域において慣例的である他の成分、例えば、錠剤又は丸剤における滑沢剤、着色剤、又は香味剤を用いることができる。従来の製薬上の賦形剤又は担体も用いることができる。製薬上の賦形剤は、それだけには限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖又はデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、及び生理学的に適合性の溶媒を含むことができる。他の製薬上の賦形剤は、当技術分野においてよく知られている。例示的な薬学的に許容される担体には、それだけには限定されないが、あらゆる及び／又は全ての溶媒、例えば、水性及び非水性溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、等張剤及び／又は吸収遅延剤などが含まれる。薬学上活性な物質に対するこのような媒体及び／又は薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。あらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤が有効成分（単数若しくは複数）と不適合性である場合を除いて、本発明による組成物におけるあらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤の使用が企図される。補足的な有効成分も、特に上記に記載した通り、組成物中に組み入れることができる。本発明において用いるあらゆる化合物を投与するために、調製物は、食品医薬品局生物製剤基準（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）又は薬物を規制する他の監督官庁によって求められる、無菌性、発熱原性、全般的な安全性、及び純度の基準を満たしていなければならない。
鼻腔内又は吸入による投与に対して、本発明に従って用いるための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧包装又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で送達するのが便利である。加圧エアロゾル剤の場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器又は気腹装置などにおいて用いるための、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末ベースを含んで調合することができる。
化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射又は持続的注入により非経口投与するために調合することができる。注射用製剤は、単位剤形において、例えば、アンプル又はマルチドーズ容器において、保存料を添加して提示することができる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、溶液剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含むことができる。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態における有効化合物の水溶液剤が含まれる。さらに、有効薬剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、化合物の溶解性を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤又は薬剤も含むことができる。
或いは、有効成分は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルで構成するための粉末形態であってもよい。化合物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセリドなど、従来の坐剤基剤を含んでいる、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物において調合することもできる。
上記に記載した製剤の他に、化合物はまた、デポー調製物として調合することができる。このような長時間作用性製剤は、埋込みにより（例えば、皮下若しくは筋肉内に）、又は筋肉内注射により投与することができる。このように、例えば、化合物を適切なポリマー材料若しくは疎水性材料と（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と、或いはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、調合することができる。
疎水性化合物に対する例示的な製薬上の担体は、ベンジルアルコール、無極性の界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、及び水相を含んでいる共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ無極性界面活性剤であるポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を、無水エタノールにおける体積に作成した溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤを含んでいる。この共溶媒系は疎水性化合物を良好に溶解し、全身投与した時に、それ自体が低毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を壊さずに、大幅に変動することができる。さらに、共溶媒成分のアイデンティティは変動することができ、例えば、他の低毒性の無極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの分画サイズは変動することができ、ポリビニルピロリドンなど、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに置き換わってもよく、他の糖又は多糖がデキストロースの代わりとなってもよい。
或いは、疎水性の医薬組成物のための他の送達系を用いることができる。疎水性薬物のための送達ビヒクル又は担体の知られている例は、リポソーム及びエマルジョンである。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も、通常大きな毒性という犠牲をはらうものの、用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含んでいる固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することができる。様々な徐放材料が確立されており、当業者には知られている。徐放カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から最高１００日間を超えて化合物を放出することができ、他の代替においては、用いる治療薬及び製剤に応じて、放出は数時間、数日、数週間、又は数カ月にわたって起こり得る。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するためのさらなる戦略を用いることができる。
医薬組成物は、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤も含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
医薬組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって投与することができる。投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変動する。投与経路に応じて、薬理学的に活性な薬剤は、標的の組成物又は他の治療薬を、薬剤を不活性化し得る酸及び他の化合物の作用から保護するための材料中に、コーティングされてもよい。従来の製薬上の実技を用いて、このような医薬組成物を対象に投与するのに適する製剤又は組成物を提供することができる。それだけには限定されないが、静脈内、非経口、腹腔内、静脈内、経皮、皮下、筋肉内、尿道内、又は経口投与など、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。悪性腫瘍、又は処置しようとする他の疾患、障害、若しくは状態、並びに処置しようとする対象を冒している他の状態の重症度に応じて、医薬組成物の全身性又は局在性いずれかの送達を、処置の経過において用いることができる。上記に記載した医薬組成物は、特定の疾患又は状態の処置を意図するさらなる治療薬と一緒に投与することができ、特定の疾患又は状態は、医薬組成物が処置を意図する同じ疾患若しくは状態であってもよく、関連の疾患若しくは状態であってもよく、又は無関係の疾患若しくは状態であってもよい。
本発明による医薬組成物は、当技術分野においてよく知られており、日常的に実践されている方法に従って調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、第２０版、２０００年、及びＳｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編集、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。医薬組成物をＧＭＰ条件下で製造するのが好ましい。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、又は食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、又は水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性の、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を用いて、化合物の放出を制御してもよい。本発明の分子に潜在的に有用な他の非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、及び埋込み可能な注入系が含まれる。吸入用製剤は、ラクトースなどの賦形剤を含むことができ、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液であってもよく、又は投与用の油性溶液若しくはゲルであってもよい。
本発明による医薬組成物は、通常、複数の機会に対象に投与される。単一投与量間の間隔は、毎週、毎月、又は毎年であってよい。間隔は、治療応答又は当技術分野においてよく知られている他のパラメータによって指摘される通り、不規則であってもよい。或いは、医薬組成物を徐放製剤として投与することができ、その場合は、頻度のより低い投与が必要とされる。投与量及び頻度は、医薬組成物に含まれる薬理学的に活性な薬剤の、対象における半減期に応じて変動する。投与量及び投与の頻度は、処置が予防的であるか又は治療的であるかに応じて変動することができる。予防的適用では、比較的低い投与量を、長期間にわたって比較的まばらな間隔で投与する。対象の中には、残りの人生の間、処置を受け続ける者もあり得る。治療的適用では、疾患の進行が低減し、又は終結するまで、好ましくは対象が疾患の症状の部分的な、又は完全な回復を示すまで、比較的短い間隔での比較的高い投与量が、時には必要とされる。その後、対象に予防的投与計画を投与することができる。
本適用の目的では、処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ若しくは複数の改善性の症状を観察することにより、又は処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ若しくは複数の改善性の臨床パラメータを観察することにより、処置をモニタリングすることができる。ＮＳＣＬＣの場合、臨床パラメータは、それだけには限定されないが、全身腫瘍組織量における低減、疼痛における低減、肺機能における改善、カルノフスキー病態指数における改善、及び腫瘍の拡散若しくは転移の発生における低減を含むことができる。卵巣癌の場合、全身腫瘍組織量における低減、疼痛における低減、腹部症状における低減、尿路症状における低減、カルノフスキー病態指数における改善、及び腫瘍の拡散若しくは転移の発生における低減などの類似の臨床パラメータに適用することができる。本明細書で用いられる「処置」、「処置する」の語、又は同等の用語は、処置中の疾患、障害、又は状態に対する永続的な治癒を含意しようとするものではない。本発明による組成物及び方法はヒトの処置に限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及び社会的又は経済的に重要な他の動物種など、社会的又は経済的に重要な動物の処置に適用できる。別段の記載がなければ、本発明による組成物及び方法は、ヒトの処置に制限されない。
徐放製剤又は制御放出製剤は、当技術分野においてよく知られている。例えば、徐放製剤又は制御放出製剤は、（１）経口マトリクスの徐放若しくは制御放出製剤、（２）経口多層の徐放若しくは制御放出錠剤製剤、（３）経口マルチパーティクルの（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）徐放若しくは制御放出製剤、（４）経口浸透圧性の徐放若しくは制御放出製剤、（５）経口チュアブルの徐放若しくは制御放出製剤、又は（６）皮膚の徐放若しくは制御放出パッチ製剤であってもよい。
制御されている薬物送達の薬物動態学上の原理は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｍ．Ｓｉｌｂｅｒら、「制御されている薬物送達の薬物動態学上／薬力学上の基礎（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＶ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編集、第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７年）、第５章、２１３〜２５１頁に記載されている。
当業者であれば、参照により本明細書に援用される、Ｖ．Ｈ．Ｋ．Ｌｉら、「薬物の性質及び薬物投与経路の徐放系及び制御放出系に対する影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ＆Ｖ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編集、第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７年）、第１章、３〜９４頁に開示されている原理に従うなど、上記に記載されている製剤を変更することにより、本発明による薬理学的に活性な薬剤を含んでいる制御放出又は徐放のための製剤を容易に調製することができる。この調製のプロセスは、典型的に、水溶性、分配係数、分子サイズ、安定性、並びにタンパク質及び他の生物学的巨大分子に対する非特異的な結合など、薬理学的に活性な薬剤の物理化学的性質を考慮に入れるものである。この調製のプロセスは、薬理学的に活性な薬剤に対する、吸収、分配、代謝、作用の持続時間、副作用の可能な存在、及び安全域などの生物学的因子も考慮に入れるものである。したがって、当業者であれば、特定の適用に対して上記に記載した所望の性質を有する製剤に、製剤を変更することができる。
Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，５７３，２９２号、Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，９２１，７２２号、Ｃｈａｏらへの米国特許第７，３１４，８８６号、及びＣｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号は、癌を含めた数々の疾患及び状態の処置において、様々な薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物を使用する方法、並びにこのような薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物の治療有効性を決定する方法を開示するものであり、全て参照により本明細書に援用される。
以下の実施例に報告する結果に鑑みて、本発明の別の一態様は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療有効量を、悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、ＮＳＣＬＣを処置する方法である。
置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである場合、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までであるのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が、約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までであるのが好ましい。ジアンヒドロガラクチトール以外の置換ヘキシトール誘導体の治療有効量は、当業者であれば、特定の置換ヘキシトール誘導体の分子量、及び特定の置換ヘキシトール誘導体の活性、例えば、置換ヘキシトール誘導体の標準の細胞系に対するｉｎ ｖｉｔｒｏの活性を用いることにより決定することができる。他の適切な投与量は、投与量の変更及び投与のスケジュールについて上に記載されており、やはりまた、実施例にも記載されている。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与するのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与するのが好ましい。
方法は、治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含むことができる。本方法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、アブラキサン（送達ビヒクルとしてのアルブミンに結合されているパクリタキセル）、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビノレルビン酒石酸塩及びペメトレキセドからなる群から選択される、さらなる化学療法薬を治療有効量で投与するステップを含む。これらの薬剤の適切な投与方法及び適切な投与量は、当技術分野において周知である。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を実質的に抑制するのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも５０％であるのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも９９％であるのが好ましい。
典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに効果的である。典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、テモゾロミドに抵抗性である癌細胞の増殖を抑制するのにやはり効果的である。
方法は、上記に記載したチロシンキナーゼインヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。
方法は、上記に記載した上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。ＥＧＦＲインヒビターは、上記に記載した通り、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩを含めた、野生型の結合部位、又は変異している結合部位のいずれかに影響を及ぼすことができる。
さらに、ＮＳＣＬＣの脳への転移を処置するために、本方法は、置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤の治療有効量を患者に投与するステップをさらに含むことができる。或いは、本方法は、骨髄抑制に対抗する薬剤の治療有効量を患者に投与するステップをさらに含むことができる。
以下の実施例に報告する結果を鑑みると、本発明の別の一態様は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療有効量を、悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、卵巣癌を処置する方法である。
置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである場合、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までであるのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が、約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までであるのが好ましい。ジアンヒドロガラクチトール以外の置換ヘキシトール誘導体の治療有効量は、当業者であれば、特定の置換ヘキシトール誘導体の分子量、及び特定の置換ヘキシトール誘導体の活性、例えば、置換ヘキシトール誘導体の標準の細胞系に対するｉｎ ｖｉｔｒｏの活性を用いることにより決定することができる。他の適切な投与量は、投与量の変更及び投与のスケジュールについて上に記載されており、実施例にも記載されている。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与するのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与するのが好ましい。
方法は、治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含むことができる。本方法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、アブラキサン（送達ビヒクルとしてのアルブミンに結合されているパクリタキセル）、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビノレルビン酒石酸塩及びペメトレキセドからなる群から選択される、さらなる化学療法薬を治療有効量で投与するステップを含む。これらの薬剤の適切な投与方法及び適切な投与量の投与は、当技術分野において周知である。卵巣癌が処置される場合、卵巣癌に有効であるか又は有効となり得るさらなる治療薬も投与することができる。これらの薬剤は、以下でさらに詳細に記載されている。
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を実質的に抑制するのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも５０％であるのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも９９％であるのが好ましい。
典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに効果的である。典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、テモゾロミドに抵抗性である癌細胞の増殖を抑制するのにやはり効果的である。
方法は、上記に記載したチロシンキナーゼインヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。
典型的には、ジアンヒドロガラクチトール、並びにシスプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される白金含有剤の投与効果は、少なくとも相加的である。一部の場合、これらの薬剤のをどちらも投与した効果は、超相加的である。
上で明記した通り、及び実施例において以下に提示する通り、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体はまた、卵巣癌を処置するために使用することができる。
卵巣癌のリスクは、排卵の頻度及び期間に伴い増加する。他のリスク要因には、閉経後のホルモン治療法、排卵誘発剤及び肥満が挙げられる。この症例の約１０％は遺伝的リスクの増加に関連している。遺伝性変異ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２を有する女性は、卵巣癌を発症するリスクを最大５０％有する恐れがある。こうした変異は、なんらかの民族的背景を有する個体において起こり得るが、アシュケナージ系ユダヤ人（ユダヤ人は、ドイツ、オーストリア、ポーランド、ハンガリー、ルーマニア、チェコ共和国、スロバキア、ウクライナ、ベラルーシ、リトアニア、ラトビア又はロシアなどの地域にその祖先をたどることができる）などの、ある種の特定の民族的背景を有する個体において、一層、頻度が高く起こる。
症例の９５％超を含む、最も一般的なタイプの卵巣癌は、卵巣癌腫である。卵巣癌腫の主な５種のサブタイプが存在しており、これらの中で、高悪性度の漿液性のものが最も一般的である。これらの腫瘍は、卵巣を覆う細胞中で始まると考えられているが、一部は卵管で形成することがある。それほど一般的でないタイプのものには、生殖細胞腫瘍及び性索間質性腫瘍が挙げられる。卵巣癌の症状は、疾患の初期段階では、ないことが多く、あったとしても、典型的には一般的なものであり、且つ卵巣癌にはっきりと起因するものではないので、確認には生検が必要である。
現在の処置モダリティには、手術、放射線治療及び化学療法のある組合せが含まれる。しかし、米国における総合的な５年生存率は、たった約４５％に過ぎない。卵巣癌に使用されている現在の化学療法には、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、トポテカン、エトポシド及びドキソルビシンが含まれる。オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン及びリポプラチンなどの、他の白金含有薬も使用することができる。ＰＡＲＰインヒビターであるオラパリブは、卵巣癌の化学療法のために最近、開発された。しかしながら、この症例のかなりの割合において、腫瘍は白金含有薬に対して抵抗性を生じる。再発性の悪性腫瘍の症例では、カルボプラチンは、ゲムシタビン又はパクリタキセルと組み合わせることもできる。タモキシフェン又はレトロゾールを使用することができるが、一般に、有効ではない。セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター及びＰＩ３キナーゼインヒビターなどのさらに別の薬物が提案されている。さらに、トリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターも抗卵巣癌薬剤として提案されている。
大部分の卵巣癌の場合、モニタリングは、ＭＵＣ１６によりコードされる、ムチン１６としても知られている、ＣＡ−１２５として公知の抗原のレベルを評価することによって行われる。この抗原は、単一膜貫通ドメインを含有する膜関連ムチンであるタンパク質抗原である。
したがって、本発明の一態様は、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を卵巣癌に罹患している患者に投与するステップを含む、卵巣癌を処置する方法である。適切な置換ヘキシトール誘導体は上に記載されている通りである。特に好ましい置換ヘキシトール誘導体はジアンヒドロガラクチトールである。典型的には、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までの投与量となる、ジアンヒドロガラクチトールの量である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までの投与量となる、ジアンヒドロガラクチトール量であるのが好ましい。ジアンヒドロガラクチトールは、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与されるのが典型的である。
一代替において、卵巣癌はシスプラチン抵抗性野生型ｐ５３癌である。
本発明による方法において、上記に記載の置換ヘキシトールは、卵巣癌の処置の場合、治療有効量の１つ又は複数の抗新生物剤と一緒に治療有効量で使用することができる。典型的には、上記に記載した通り、置換ヘキシトールがジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。卵巣腫瘍に対して抗腫瘍活性を有する適切な薬剤には、それだけには限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、ゲムシタビン、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン（これは、ペグ化リポソーム形態で使用することができる）、タモキシフェン、レトロゾール、オラパリブ、セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター及びトリコスタチンＡが含まれる。
典型的に、置換ヘキシトール誘導体は、癌幹細胞の増殖を抑制する。典型的に、置換ヘキシトール誘導体は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制する。
別の一代替において、本方法は、治療有効量の白金含有化学療法薬を投与するステップをさらに含み、該白金含有化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン及びトリプラチンからなる群から選択される。
卵巣腫瘍に対する抗腫瘍活性を有するさらなる薬剤は、当技術分野で公知である。Ｂｈｅｄｉらへの米国特許第８，９８１，１３１号は、（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８−オクタヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２（９ｂＨ）−オン塩酸塩；エチル４−（（（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９ｂ−デカヒドロナフサ［１，２−ｂ］フラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート塩酸塩；（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−３−（（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）メチル）−３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８−オクタヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２（９ｂＨ）−オン塩酸塩；又は（５ａＲ，９ｂＲ）−３ａ−ヒドロキシ−３−（（（（５ａＲ，９ｂＳ）−３ａ−ヒドロキシ−５ａ，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９ｂ−デカヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−５ａ，９−ジメチル−３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８−オクタヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２（９ｂＨ）−オン塩酸塩）などの三環式化合物の使用を開示している。Ｂｏｎｇａｒｔｚらへの米国特許第８，９８１，０９４号は、ＤＧＡＴインヒビター、特にＤＧＡＴ１インヒビターであるピペリジン／ピペラジン誘導体の使用を開示している。Ｌｅ Ｈｕｅｒｏｕらへの米国特許第８，９８１，０８５号は、ピロロピリミジンＣＨＫ１又はＣＨＫ２インヒビターの使用を開示している。Ｂａｌｏｇｕらへの米国特許第８，９８１，０８４号は、オキサジアゾールＨＤＡＣインヒビターの使用を開示している。Ｔｕｒｃｈｉらへの米国特許第８，９８０，９５５号は、ハロエステルイソボルネオール誘導体である複製タンパク質Ａのインヒビターの使用を開示している。Ｐａｕｌｓらへの米国特許第８，９８０，９３４号は、ＴＴＫプロテインキナーゼのインダゾールインヒビターの使用を開示している。Ｓｃｈｏｂｅｒｔらへの米国特許第８，９８０，９３３号は、コンブレタスタチン類縁体の使用を開示している。Ｃｈｅｎらへの米国特許第８，９８０，９０９号は、カンプトテシンの誘導体を阻害するＨＤＡＣの使用を開示している。Ｂｒｏｗｎらへの米国特許第８，９８０，９０２号は、ピペラジニルベンズアミドＰＡＲＰインヒビターの使用を開示している。Ｌｉｕらへの米国特許第８，９８０，８７９号は、５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノアート；Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザ−ジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミドを含む、ＢＥＴブロモドメインインヒビターの使用を開示している。Ｍａｉｌｌｉｅｔらへの米国特許第８，９８０，８７５号は、白金Ｎ−複素環式カルベン誘導体の使用を開示している。Ｓｍｉｔｈへの米国特許第８，９８０，８５０号は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファマート又は｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファマートなどのＮＥＤＤ８活性化酵素インヒビターの使用を開示している。Ｗａｎｇらへの米国特許第８，９８０，８３８号は、ＷＤＲ５／ＭＬＬ１相互作用の環式ペプチド模倣インヒビターの使用を開示している。Ｌｏｗｙらへの米国特許第８，９８０，２６８号は、抗Ａｎｇ−２抗体の使用を開示している。Ｋａｎｅｄａらへの米国特許第８，９８０，２５７号は、抗ＴＧＦα抗体の使用を開示している。Ｈａｎｓｅｎらへの米国特許第８，９７５，３９８号は、Ｎ−｛４−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［ジフルオロ（フェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−｛４−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；１−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［４−（｛１−［（３−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド及びＮ−（４−｛［１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１−（ピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドなどの、ＮＡＭＰＴインヒビターの使用を開示している。Ｂｌｅｉｎらへの米国特許第８，９７５，３７６号は、抗α２−インテグリン抗体の使用を開示している。Ｋａｒｐらへの米国特許第８，９７５，２８７号は、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物の使用を開示している。
Ｃａｌｄａｒｅｌｌｉらへの米国特許第８，９７５，２６７号は、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−（メトキシメチル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−８，９−ジメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミド、及び２−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−９−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７−カルボキサミドなどの三環式ピロール誘導体の使用を開示している。Ｂａｕｅｒらへの米国特許第８，９７４，７８１号は、抗Ｐ−カドヘリン抗体の使用を開示している。Ａｂｒａｈａｍらへの米国特許第８，９６９，５８７号は、１−（３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ウレアなどの、ＢＲＡＦキナーゼインヒビターの使用を開示している。Ｍａｉｅｒらへの米国特許第８，９６９，４０１号は、ＨＤＡＣインヒビターとしてのスルホニルピロールの使用を開示している。Ｄｕらへの米国特許第８，９６９，３９６号は、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールなどのＨｓｐ９０インヒビターを含めた、ＢＲＡＦインヒビターの使用を開示している。Ｒｉｂｅｉｒｏ Ｓａｌｖａｄｏｒらへの米国特許第８，９６９，３９５号は、トリテルペノイド誘導体の使用を開示している。Ｗｉｌｓｏｎらへの米国特許第８，９６９，３８１号は、Ｎ１−（（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン；Ｎ１−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン；Ｎ１−（（（Ｓ）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン及びＮ１−（（（Ｒ）−４−ベンジルピペラジン−２−イル）メチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミンなどのケモカインＣＸＣＲ４調節剤の使用を開示している。Ｆｕｒｉｔｓｕらへの米国特許第８，９６９，３７９号は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの使用を開示している。Ｌａｉらへの米国特許第８，９６９，３７５号は、４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル及び１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールなどの、ＣＤＫ９キナーゼインヒビターの使用を開示している。Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉらへの米国特許第８，９６９，３６６号は、置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体の使用を開示している。Ｃｈａｒｒｉｅｒらへの米国特許第８，９６９，３６０号は、ＡＴＲキナーゼのインヒビターの使用を開示している。Ｈｏｅｌｚｅｍａｎｎらへの米国特許第８，９６９，３３５号は、ベンゾニトリル誘導体を含めた、ＩＫＫε及びＴＢＫ１のインヒビターの使用を開示している。Ｙｕへの米国特許第８，９６９，３１３号は、ＤＡＣＴタンパク質アクチベーターの使用を開示している。Ｃｈｅｎらへの米国特許第８，９６２，８５５号は、ナイトロジェンマスタード誘導体の使用を開示している。Ｗａｎｇらへの米国特許第８，９６２，６７９号は、アルコキシクロメノン−４−オンを含めた、ダイゼイン誘導体の使用を開示している。Ｍａｈａｄｅｖａｎらへの米国特許第８，９６２，６６３号は、プレクストリン相同ドメインインヒビターの使用を開示している。Ｍｏｒｔｉｍｏｒｅらへの米国特許第８，９６２，６４２号は、５−シアノ−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン誘導体の使用を開示している。ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒらへの米国特許第８，９６２，６３７号は、ｃ−ＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターとしての置換二環式芳香族化合物の使用を開示している。Ｂｒａｉｎらへの米国特許第８，９６２，６３０号は、ＣＤＫプロテインキナーゼインヒビターとしての、７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを含めた、ピロロピリミジン化合物の使用を開示している。Ｋｕｎｔｚらへの米国特許第８，９６２，６２０号は、置換６，５−縮合二環式アリール化合物の使用を開示している。Ａｓｈｗｅｌｌらへの米国特許第８，９６２，６１９号は、置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の使用を開示している。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒらへの米国特許第８，９６２，６１１号は、ＨＤＭ２インヒビターとして置換イミダゾピリジンの使用を開示している。Ｂｒｕｂａｋｅｒらへの米国特許第８，９６２，６０８号は、ヤヌスキナーゼインヒビターとしてシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミドの使用を開示している。Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌらへの米国特許第８，９６１，９６６号は、抗ＥＲＢＢ３抗体の使用を開示している。Ｈｅａｔｏｎらへの米国特許第８，９５７，１０９号は、クロマン誘導体の使用を開示している。Ｄａｎｎｈａｒｄｔらへの米国特許第８，９５７，１０３号は、コンジュゲートされている３−（インドリル）−及び３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物の使用を開示している。Ｋｉｍらへの米国特許第８，９５７，１０２号は、１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（３−フルオロ−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを含む、ｃ−Ｍｅｔインヒビターの使用を開示している。Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙらへの米国特許第８，９５７，０７８号は、ＡＴＲキナーゼインヒビターとしてピラゾロピリミジンの使用を開示している。Ｃａｆｅｒｒｏらへの米国特許第８，９５７，０６８号は、変異体ＩＤＨのインヒビターとして３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オンの使用を開示している。
Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙらへの米国特許第８，９５７，０５６号は、ミグラスタチン類縁体の使用を開示している。Ｗｕらへの米国特許第８，９５６，６１３号は、ゲムシタビンプロドラッグの使用を開示している。Ｂｌａｃｋｂｕｒｎへの米国特許第８，９５２，１６３号は、ＨＤＡＣ６インヒビターとして置換ヒドロキサム酸の使用を開示している。Ｂｅａｔｏｎらへの米国特許第８，９５２，１６１号は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Ｄｉｎｇらへの米国特許第８，９５２，１５７号は、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；２−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；Ｎ−（４−（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；２−（２−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド；４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド及び２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミドなどの抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質のインヒビターの使用を開示している。Ｋｕｆｅらへの米国特許第８，９５２，０５４号は、フラボン誘導体などの、ＭＵＣ１オリゴマー化の低分子インヒビターの使用を開示している。Ｂｌａｑｕｉｅｒｅらへの米国特許第８，９５２，０４３号は、ベンゾキセピンＰＩ３Ｋインヒビターの使用を開示している。Ｈａｍｉｌｔｏｎらへの米国特許第８，９５１，９８７号は、テトラヒドロウリジン誘導体の使用を開示している。Ｃｏｍｂｓらへの米国特許第８，９５１，５３６号は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの調節剤としてＮ−ヒドロキシアミジノ複素環の使用を開示している。Ｗａｎｇへの米国特許第８，９４６，４４５号は、（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（Ｚ）−２−クロロ−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；（Ｚ）−２−ブロモ−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール及び（Ｚ）−５−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールなどの、複素環式アポトーシスインヒビターの使用を開示している。Ｈｕｇｈｅｓらへの米国特許第８，９４６，４１３号は、ケモカイン受容体アンタゴニストとして３−アミノシクロペンタンカルボキサミドの使用を開示している。Ｂｅｃｋｅｒらへの米国特許第８，９４６，４０９号は、多環式β−ラクタム誘導体の使用を開示している。Ｈｏｎｇらへの米国特許第８，９４６，２８９号は、ＨＩＦ経路を遮断するマナサチン化合物の使用を開示している。Ｓｅｅｆｅｌｄらへの米国特許第８，９４６，２７８号は、ＡＫＴインヒビターとして、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド及びＮ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドなどの複素環式カルボキサミドの使用を開示している。Ｃｕｒｄらへの米国特許第８，９４６，２０５号はＮ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）ホスホロドアミジックアシッド（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルエステルを含めた、低酸素活性化プロドラッグの使用を開示している。Ｇａｎｇｊｅｅへの米国特許第８，９４６，２３９号は、置換ピロロ、フラノ及びシクロペンチルピリミジン二環式化合物の使用を開示している。Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈらへの米国特許第８，９４６，２３５号は、２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物の使用を開示している。Ｃｒａｉｇｈｅａｄらへの米国特許第８，９４６，２２４号は、置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの使用を開示している。Ｄｅｎｇらへの米国特許第８，９４６，２１６号は、ＥＲＫインヒビターとしてＮ−［３−［６−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−［６−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（４−チアゾリルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（３−チエニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１ｈ−インダゾール−５−イル］−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（２−ピリジニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−（２−ピリジニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド及び４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−モルホリンカルボキサミドを含むインダゾール誘導体の使用を開示している。Ｌｅｅらへの米国特許第８，９４０，９３６号は、アリールオキシフェノキシアクリル化合物の使用を開示している。Ｐａｇｅらへの米国特許第８，９４０，７６０号は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてピラゾロピリジン誘導体の使用を開示している。Ｆｌｙｎｎらへの米国特許第８，９４０，７５６号は、ｃ−Ｋｉｔインヒビターとしてジヒドロナフチリジンの使用を開示している。
Ｗａｎｇらへの米国特許第８，９４０，７３７号は、６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸及び３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸などのアポトーシス誘発剤の使用を開示している。Ｈｏｗａｒｄらへの米国特許第８，９４０，７３３号は、非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体の使用を開示している。Ｄｕｎｃａｎらへの米国特許第８，９４０，７２６号は、ＰＲＭＴ５インヒビターの使用を開示している。Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａらへの米国特許第８，９３７，１９３号は、アポゴシポロン誘導体の使用を開示している。
Ｂｕｒｌｉｓｏｎらへの米国特許第８，９３７，０９４号は、５−（４−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−プロポキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び５−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含むＨｓｐ９０調節剤の使用を開示している。Ｓｅｉｐｅｌｔらへの米国特許第８，９３７，０６８号は、ピリドピラジン化合物の使用を開示している。Ｆａｙａｒｄらへの米国特許第８，９３３，２１２号は、転移を低減するプロテアーゼネキシン１インヒビターの使用を開示している。Ｗｕらへの米国特許第８，９３３，１１６号は、γ−セクレターゼインヒビターの使用を開示している。Ｏｈｋｉらへの米国特許第８，９３３，１０３号は、Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１−（２，２，２トリフルオロエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を含めた、ピリドン誘導体であるＡｘｌインヒビターの使用を開示している。Ａｎｄｒｅｗｓらへの米国特許第８，９３３，０８４号は、Ｔｒｋインヒビターとして、（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンなどのマクロ環式化合物の使用を開示している。Ｓｉｎｇｈらへの米国特許第８，９３３，０８０号は、Ａｘｌインヒビターとして架橋二環式ヘテロアリール置換トリアゾールの使用を開示している。ＭｃＧｕｉｇａｎらへの米国特許第８，９３３，０５３号は、５−フルオロ−２’−デオキシウリジンのホスホルアミデート誘導体の使用を開示している。Ｓａｓａｋｉらへの米国特許第８，９２７，７１８号は、Ｓｍｏインヒビターとして、３，６−ジエチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−エテニル−６−エチル−Ｎ−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−エチル−３−（エチルアミノ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドを含む縮合複素環式環誘導体の使用を開示している。Ｈｕａｎｇらへの米国特許第８，９２７，７１７号は、３−（（４−クロロフェニル）チオ）−２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸、６，９−ジクロロ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−ヒドロキシ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−メトキシ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン １０−クロロ−６−ジメチルアミノ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、１０−クロロ−６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン、及び６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１０−クロロ−１２Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンを含めた、チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン誘導体の使用を開示している。Ａｂｒａｈａｍらへの米国特許第８，９２７，７１１号は、（３−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン；（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール；２−（フルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）キナゾリン−４−アミン；３−（２−（４−フルオロベンゾイル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）メタノール；２−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；２−（アミノ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン；３−（２−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）キナゾリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；（５−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メタノール；（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）メタノン及び（４−フルオロフェニル）（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル）メタノールを含む、キナゾリンＪＡＫインヒビターの使用を開示している。Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎらへの米国特許第８，９２７，５８０号はジ−２−ピリジルケトン４−エチル−４−メチル−３−チオセミカルバゾンなどのジピリジルチオセミカルバゾンの使用を開示している。Ｍｅｎｇらへの米国特許第８，９２７，５６２号は、ｍＴＯＲの縮合三環式インヒビターの使用を開示している。Ａｈｍｅｄらへの米国特許第８，９２７，５６０号は、４−アザ−２，３−ジデヒドロポドフィロトキシン化合物の使用を開示している。Ｙｉｎｇらへの米国特許第８，９２７，５４８号は、Ｈｓｐ９０インヒビターであるトリアゾール化合物の使用を開示している。Ｋａｍａｌらへの米国特許第８，９２７，５３８号は、ＤＮＡと反応して、Ｎ１０−Ｃ１１位の求電子性イミンへの酸に不安定なアミナール結合を介して、二重鎖ＤＮＡの副溝内部に収まるＮ２−グアニン付加物を形成する薬剤としての、カルバゾール連結ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドの使用を開示している。Ｇｉａｎｎｉｎｉらへの米国特許第８，９２７，５３３号はラクタム置換チオ誘導体の使用を開示している。Ｆｌｙｎｎらへの米国特許第８，９２１，５６５号は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとして、Ｎ−（４−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−プロピオンアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドなどのピリドンアミドの使用を開示している。Ｋａｍａｌらへの米国特許第８，９２１，５２２号は、２−フェニルベンゾチアゾールに連結されている、オレフィン、カルコン、ピラゾリン、ピラゾール、イソキサゾリン及びイソオキサゾールを含めた、ベンゾチアゾール誘導体の使用を開示している。Ｃｈａｏへの米国特許第８，９２１，５４６号は、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール及び４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アニリンなどのイミダゾチアゾールの使用を開示している。Ｒｅｄｄｅｌｌらへの米国特許第８，９２１，４１４号は、スピロケタールの使用を開示している。Ｙｉｎｇらへの米国特許第８，９２１，４０７号は、Ｈｓｐ９０調節剤としてピラゾール化合物の使用を開示している。Ｆｒｉｂｅｒｇらへの米国特許第８，９２１，３６７号は、オーロラキナーゼインヒビターとしてＡＭＧ９００（Ｎ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１−アミン）の使用を開示している。Ｇｒａｈａｍらへの米国特許第８，９２０，７９９号は、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体のＡｘｌリガンド結合部分の使用を開示している。Ｄｕｐｏｎｔらへの米国特許第８，７７８，３４０号は、抗体を含む抗血管新生剤の使用を開示している。
Ｌｅｎｇｙｅｌらへの米国特許第８，７４８，４７０号（カルバゾールブタン酸、アリールスルホンアミド、スルホニルチオフェン、４−ヒドロキシピリミジン、２，３−ジメチルインドール、ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸、２−オキサゾール−アルカン酸、テトラヒドロピリミドン、ピリドン、ピラジノン、アリールカルボン酸、テトラゾール、トリアゾロピリミジノン、インドール、ＢＭＳ４８０４０４（（２Ｓ）−２−［２，３−ビス［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸）又はＢＭＳ３０９４０３（２−［［２’−（５−エチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］−酢酸）を含む脂肪酸結合性タンパク質インヒビター）。Ｃｌｏｚｅｌらへの米国特許第８，５４１，４３３号はマシテンタンの使用を開示している。Ｊｅｎｓｅｎらへの米国特許第８，３６２，０７２号は、ＢＲＣＡ１産生促進剤の使用を開示している。Ｋｌｏｏｇらへの米国特許第８，２６８，８８９号はファルネシルサリチル酸及び類縁体の使用を開示している。Ｃｏｅｌｉｎｇｈ Ｂｅｎｎｉｎｋらへの米国特許第７，９６８，５１４号は免疫原性ペプチドの使用を開示している。Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈｅｒらへの米国特許第７，３２３，１６４号は、インターロイキン２４の使用を開示している。Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈｅｒらへの米国特許第７，０７４，５７５号は、インターロイキン１９の使用を開示している。Ｍｉｌｌｅｒらへの米国特許第６，２３７，３０７号は、２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール誘導体の使用を開示している。Ｈｏｗｅｌｌらへの米国特許第５，５９７，７９８号は、タキソールと上皮成長因子との組合せの使用を開示している。Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋによる米国特許出願公開第２０１４／０３３６１５０号は、カレニテシン（７−［（２’−トリメチルシリル）エチル］−２０（Ｓ）カンプトテシン）の使用を開示している。Ｍｏｏｒｅらによる米国特許出願公開第２０１４／０３１５９５９号は、ベンジリデンベンゾヒドラジドの使用を開示している。Ｒｏｃｃｏｎｉらによる米国特許出願公開第２０１４／０３０９１８４号は、白金含有剤を含む、別の薬物と組み合わせたＳｍｏインヒビターの使用を開示している。Ｃｈａｎらによる米国特許出願公開第２０１４／０３０２１７４号は、ゲムシタビン、シスプラチン又はカルボプラチンと５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンとの併用療法を開示している。Ｍｏｏｒｅらによる米国特許出願公開第２０１４／０２７５１７４号は、２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルの使用を開示している。Ｋｕｈｎｅｒｔらによる米国特許出願公開第２０１４／０１３４１６９号は、Ｄｌｌ４アンタゴニストの使用を開示している。Ｃｈｅｎによる米国特許出願公開第２０１３／０２３１２８６号は、プロラクチン受容体アンタゴニストの使用を開示している。Ｌｉｕらによる米国特許出願公開第２０１３／０２０３８６１号は、シクロヘキセノン化合物の使用を開示している。Ｗｈｉｔｅｍａｎらによる米国特許出願公開第２０１２／０２６９８２７号は、ＣＤ５６とのコンジュゲートの使用を開示している。Ｄａｒｎｏｗｓｋｉによる米国特許出願公開第２０１２／０２３７５０２号は、３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン又は６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドなどの１７，２０−リアーゼインヒビターの使用を開示している。Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈによる米国特許出願公開第２０１２／０１８３５４６号は、アンジオポエチン−２インヒビターの使用を開示している。Ｓｈｅｒｍａｎらによる米国特許出願公開第２０１０／０００９３３０号は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを含めた、ＰＡＲＰインヒビターの使用を開示している。Ｕｍｅｄａらによる米国特許出願公開第２００９／０１１８２７１号は、（９Ｓ）−１−ブチル−９−エチル−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−［２−（４−モルホリノ）エチル］−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−９−エチル−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−フェネチル−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン；（９Ｓ）−９−エチル−１−ヘプチル−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオン及び（９Ｓ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１−プロピル−１Ｈ，１２Ｈ−ピラノ［３’’，４’’：６’，７’］インドリジノ［１’，２’：６，５］ピリド［４，３，２−ｄｅ］キナゾリン−２，１０，１３（３Ｈ，９Ｈ，１５Ｈ）−トリオンなどの水溶性プロドラッグの使用を開示している。Ｙｅらによる米国特許出願公開第２００９／００９９１０２号は、ギンコライドＡ及びＢを含めた、ギンコライドの使用を開示している。Ｚｅｌｄｉｓによる米国特許出願公開第２００７／０２９９０２０号は、４−（アミノ）−２（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンの使用を開示している。Ｗｈｉｔｅらによる米国特許出願公開第２００６／００５８２１７号は、アンタラルミンの使用を開示している。Ｋｏｙａらによる米国特許出願第２００５／０２７２７６６号は、１−グリオキシルアミドインドリジンの使用を開示している。これらの特許及び特許出願公開は、それらの全体が参照により援用されている。
本発明を以下の実施例により例示する。これらの実施例は例示目的のためにしか含まれておらず、本発明を限定することを意図するものではない。
（例１）
マウス異種移植片モデルを使用する非小細胞肺癌の処置におけるジアンヒドロガラクチトールのｉｎ ｖｉｖｏ有効性
背景
ステージＩＶの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の場合の総合的な生存期間の中央値は４カ月であり、１年及び５年生存率は、それぞれ、１６％及び２％未満である。ＮＳＣＬＣは、手術、その後に、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）又は白金をベースとするレジメン（例えばシスプラチン）による処置によって、通常、処置される。ＴＫＩは、ＥＧＦＲ変異を有する患者の場合、転帰はかなりの改善をもたらした。しかしながら、重大な満たされていない医療的要求として、ＴＫＩ抵抗性が出現し、白金をベースとする治療法による長期予後は不十分である。さらに、脳への転移の発生率は、不十分な予後を伴うＮＳＣＬＣを有する患者では高い。
ジアンヒドロガラクチトールは、標的とするグアニンのＮ７においてＤＮＡの鎖間架橋を媒介する、構造的に特有の二官能性アルキル化薬であり、こうして、作用機序がＴＫＩ及びシスプラチンとは異なる。ジアンヒドロガラクチトールは血液脳関門をさらに通過し、腫瘍組織に蓄積する。ジアンヒドロガラクチトールは、前臨床試験及び臨床試験において、単剤として及び他の処置レジメンとの組合せの両方で、ＮＳＣＬＣに対して活性があることを実証し、ジアンヒドロガラクチトールは、薬物耐性ＮＳＣＬＣ及び脳への転移を有するＮＳＣＬＣ患者にとっての治療選択肢となり得る。
この実施例において報告されている検討の目的は、シスプラチンを含めた別の薬物と比較して、薬物耐性ＮＳＣＬＣのｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるジアンヒドロガラクチトールの活性を評価することである。ＴＫＩ抵抗性（Ｈ１９７５）又はＴＫＩ感受性（Ａ５４９）のどちらかを源とする、皮下ヒト肺腺癌異種移植片腫瘍を有するＲａｇ２マウスを処置した。
細胞系及び動物
雌のＲａｇ２マウスにおいて、２種のヒトＮＳＣＬＣ細胞系であるＡ５４９（ＴＫＩ感受性）及びＨ１９７５（ＴＫＩ抵抗性）を異種移植片腫瘍モデルとして使用した。マウスは６〜８週齢であり、１８〜２３グラムの体重であった。１群当たり、１０匹のマウスを使用した。以下に報告されている結果は、Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞系に関するものである。
薬物
シスプラチンは、５ｍｇ／ｋｇの用量で通常の生理食塩水中で使用した。投与は静脈内とした。
ジアンヒドロガラクチトールは、１．５ｍｇ／ｋｇから６ｍｇ／ｋｇの注射について、０．９％塩化ナトリウム中で使用した。投与は腹腔内とした。
検討の群分けは、以下の表１に示されている（「ＶＡＬ０８３」がジアンヒドロガラクチトールである）。
処置は、１００ｍｍ３〜１５０ｍｍ３の腫瘍体積で開始した。
実験設計
細胞調製及び組織培養 Ａ５４９ヒト肺癌腫細胞系は、米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（カタログ番号＃ＣＣＬ−１８５）から得た。この細胞は、ＡＴＣＣの元のバイアルから凍結した実験室用保存液の凍結バイアルから始め、液体窒素中に維持した。細胞は３〜１０の継代数で培養し、８０％〜９０％の集密度を使用した。細胞は、５％ＣＯ２の環境中、３７℃で、１０％のウシ胎児血清及び２ｍＬ Ｌ−グルタミンを補給したＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。細胞は１週間に１回、１：３〜１：８の分割比で継代して、拡張させた。
細胞調製及び皮下（ｓ．ｃ．）接種のための収穫に関しては、カルシウム又はマグネシウムを含まないハンクス平衡塩溶液を用いて、細胞を手短に１回、洗浄した。新しいトリプシン／ＥＤＴＡ溶液（ＥＤＴＡ四ナトリウムを含む０．２５％トリプシン）を加え、フラスコを水平に寝かせて、細胞がトリプシン／ＥＤＴＡにより覆われるのを確実にし、余分のトリプシン／ＥＤＴＡを吸引した。これらの細胞を数分間、３７℃で、休ませた。これらの細胞を、細胞層が分散するまで倒立顕微鏡で観察し、新しい培地を加え、５０μＬの細胞懸濁液を採取し、トリプシンブルーと混合（１：１）し、これらの細胞を計数して、細胞生存率をＣｅｌｌｏｍｅｔｅｒ Ａｕｔｏ Ｔ４を使用することによって評価した。細胞を２００×ｇで７分間、遠心分離にかけ、上澄み液を吸引した。細胞を成長培地中で再懸濁し、１００×１０６個細胞／ｍＬの濃度を得た。接種に関しては、５×１０６個の細胞を、１：１のＭａｔｒｉｇｅｌ中、マウス当たり５０μＬの注射容量で使用した。
腫瘍細胞の埋込み ０日目に、腫瘍細胞を２８ゲージのニードルを使用して、Ｍａｔｒｉｇｅｌ中に５０μＬの容積でマウスの皮下に埋め込んだ。腫瘍細胞の注射はマウスの背中にした。マウスを腫瘍体積に基づいた群に、無作為に割り当てた。無作為化の前の腫瘍体積の平均は、１〜５の群について、それぞれ、８９．１５ｍｍ３、８６．０８ｍｍ３、９５．４９ｍｍ３、８７．１５ｍｍ３及び８１．７６ｍｍ３であった。
用量投与 ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）は、バイアル当たり４０ｍｇのＤＡＧで凍結乾燥した生成物として供給した。投与に関しては、注射用の０．９％塩化ナトリウム５ｍＬ、米国薬局方（生理食塩水）を８ｍｇ／ｍＬの濃度を有するＤＡＧ溶液となるように加えた。この保存溶液は、室温で４時間、又は４℃で２４時間、安定であった。さらなる希釈を行い、０．９ｍｇ／ｍＬ（０．１８ｍｇ／マウスを０．２ｍＬで投与する場合；８ｍｇ／ｍＬの再構成溶液から希釈）；０．４５ｍｇ／ｍＬ（０．２ｍＬで０．０９ｍｇ／マウスの投与の場合；０．９ｍｇ／ｍＬ溶液の１対２希釈）、及び０．２２５ｍｇ／ｍＬ（０．２ｍＬで０．０４５ｍｇ／マウスの投与；０．４５ｍｇ／ｍＬの溶液の１対２希釈）の注射溶液を調製した。
静脈内注射 ２８ゲージのニードルを使用して、個々のマウスの重量に基づいて、動物に処方した用量（ｍｇ／ｋｇ）を投与するため、マウスに必要な容積で注射した。注射容量は、２０ｇのマウスについて２００μＬとした。静脈内注射中、マウスは短時間（３０秒未満）、抑制した。静脈内注射用の静脈の拡張は、１〜２分の時間、加熱ランプ下で動物を保持することによって達成した。
腹腔内注射 マウスを個別に秤量し、指定した注射濃度で体重に従い、腹腔内注射した（表１を参照されたい）。この注射容量は、２０ｇのマウス当たり２００μＬに基づいた。腹部の表面を７０％イソプロピルアルコールで拭き取り、注射部位を清潔にした。
データ収集
腫瘍のモニタリング 腫瘍成長は、ノギスを用いて腫瘍寸法を測定することによりモニタリングし、処置の１日目に開始した。腫瘍の長さ及び幅の測定は毎週、月曜日、水曜日及び金曜日に得た。腫瘍体積は、腫瘍の長い方の軸として定義する長さ（ｍｍ）を用いて、式Ｌ×Ｗ２／２により算出した。動物は腫瘍測定時に秤量した。腫瘍は最大８００ｍｍ３まで成長させた後、終了した。
動物は全て、差異を伴うＣＢＣ（全血球算定）のために、終了時に心穿刺により血液を採取した。未処置対照と群４又は５（ジアンヒドロガラクチトール処置群）との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、ＣＢＣ分析の場合、ヘモグロビン（ｇ／Ｌ）について見出された。層別解析を行った。しかしながら、対照マウスでさえも、白血球（ＷＢＣ）数が低い（株が免疫無防備状態にあるためであり、これはＷＢＣ生成に影響を及ぼすと思われる）ことに留意されたい。ＷＢＣの場合、統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、リンパ球及び好酸球について観察された。ＣＢＣ／層別解析の場合、対照の腫瘍を有していない動物（マウスＩＤ番号対照１及び対照２）と未処置対照である腫瘍を有する動物（群１；マウスＩＤ番号１〜１０）との間に差異はなかった。
動物の観察
臨床観察 動物は全て、投与後、並びに処置前及び処置期間中、少なくとも１日１回、必要とみなされる場合、それより頻繁に、罹患率及び死亡率について観察した。特に、健康障害の徴候は、体重減少、食欲の変化、並びに変化のあった足取り、嗜眠及びストレスの著しい現れなどの挙動の徴候に基づいた。重症な毒性又は腫瘍に関連する疾病の徴候が見られた場合、これらの動物にはイソフルランを過剰投与し、次いでＣＯ２により窒息させて終了し、検死を行い、別の毒性の徴候を評価した。以下の器官を試験した。肝臓、胆嚢、脾臓、肺、腎臓、心臓、腸、リンパ節及び膀胱。いかなる異常な知見にも着目した。
この方法を精査し、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａの動物実験委員会（ＩＡＣＣ）によって承認を受けた。動物の収容及び使用は、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅに従い行った。
ジアンヒドロガラクチトール（「ＶＡＬ０８３」）及びシスプラチンの投与に関するまとめを以下の表２〜３に示す。

結果及び結論
結果が図１〜２に示されている。
図１は、５００万個のＡ５４９細胞を皮下接種した後の、雌Ｒａｇ２マウスの体重を示すグラフである。体重は、実施例の結果について、ｘ軸上の接種後日数に対してＹ軸上に示されている。実施例の図１〜２において、黒丸は未処置対照であり、黒四角はシスプラチン対照であり、黒三角は１．５ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールであり、黒三角は３．０ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールであり、黒菱形は６．０ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールである。
図１の結果によれば、シスプラチン５ｍｇ／ｋｇ（群２）及びジアンヒドロガラクチトール６ｍｇ／ｋｇ（群５）により処置されたマウスにおいて体重減少が観察された。群５の処置は、相当な体重減少のため、３回の投薬後に停止した。体重は、平均±Ｓ．Ｄ．として示す。
図２は、実施例の結果について、Ａ５４９腫瘍を有する雌のＲａｇ２マウスに関する腫瘍体積（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を示すグラフであり、ｘ軸上の接種後日数に対してＹ軸上が腫瘍体積である。図２の上部パネルは、検討の全期間のマウス全てを示している。図２の下部パネルは、７０日目（未処置対照群の場合、最後の日）までのマウス全てを示している。
結果をまとめると、マウスに、未処置対照（群１）、シスプラチン５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ７Ｄ×３ｉ．ｖ（群２）又はジアンヒドロガラクチトール１．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．（群３）、３ｍｇ／ｋｇ（群４）及び６ｍｇ／ｋｇ（群５）を、３週間、月曜日、水曜日、金曜日に投与し、腫瘍体積を毎週３×、測定し、図２にまとめている。上部のパネルは、全ての動物に関する腫瘍体積を示しており、下部のパネルは、７０日目までの動物の結果を示している。７０日目の検討時に残っている動物数は、２／１０（群１）、６／１０（群２）、７／１０（群３）、６／１０（群４）及び８／１０（群５）であったことに留意されたい。群１〜５の場合、２００ｍｍ３の平均腫瘍体積が、それぞれ４３、４９、４５、４２及び５４日目に観察された。群１〜４の場合、それぞれ５６、６６、６７及び８１日目に、４００ｍｍ３の平均腫瘍体積に達した。群１〜４の場合の倍加時間は、それぞれ１３、１７、２２及び３９であった。ジアンヒドロガラクチトール３ｍｇ／ｋｇを投与した動物では、未処置対照と比べて、２６日の腫瘍成長の遅延が観察された。シスプラチン５ｍｇ／ｋｇのポジティブ対照は、比較すると、わずか４日だけの腫瘍成長の遅延しかなかった。
投与量の忍容性に関すると、６ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールにより、マウスの相当な体重減少及び罹患率がもたらされ、９回の計画された投薬のうちの３回しか行われなかった。投与量５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンは、１匹のマウスが最後の投薬を受けることができなかったので、ＭＴＤにやはり近いものとすることができる。
結論として、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンと比べると、３ｍｇ／ｋｇの投与量のジアンヒドロガラクチトールの投与は、相当な腫瘍成長の遅延をもたらした。
（例２）
化学抵抗性非小細胞肺癌に関する新規処置としてのジアンヒドロガラクチトールの使用
ＷＨＯは、肺癌の発生率が２０２５年までに毎年、１００万の症例を超える恐れがあり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は新規に診断された症例の最大９０％となることを予測している。ステージＩＶのＮＳＣＬＣを有する患者の場合の総合的な生存期間の中央値は４カ月である一方、１年及び５年生存率は、それぞれ、１６％及び２％未満である。転移性ＮＳＣＬＣは、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）（例えば、ゲフィチニブ）又は白金をベースとするレジメン（例えばシスプラチン）のどちらかによって、通常、処置される。ＴＫＩは、ＥＧＦＲ変異を有する患者の場合、転帰はかなりの改善をもたらした。しかしながら、重大な満たされていない医療的要求として、ＴＫＩ抵抗性が出現し、白金をベースとする治療法による長期予後は不十分である。さらに、脳への転移の発生率は、不十分な予後を伴うＮＳＣＬＣを有する患者では高い。特に、ＮＳＣＬＣは、中国では、診断された肺癌症例の約９０％に相当する。
ジアンヒドロガラクチトールは、グアニンのＮ７を標的とするＤＮＡ鎖間架橋を媒介する、構造的に特有の二官能性アルキル化薬であり、こうして、メカニズムがＴＫＩ及びシスプラチンとは異なる。ジアンヒドロガラクチトールは、中国において肺癌の処置に承認され、米国では、かつてＮＣＩによる支援を受けた臨床試験においてＮＳＣＬＣに対する活性が立証されている。しかしながら、シスプラチンと比べた、及びＴＫＩ抵抗性ＮＳＣＬＣにおけるジアンヒドロガラクチトールの有効性に関する具体的な疑問は、本発明者らの知る限り、以前には対処されてこなかった。さらに、ジアンヒドロガラクチトールは血液脳関門を通過し、腫瘍組織に蓄積する。ジアンヒドロガラクチトールは、前臨床及び臨床試験において、ＮＳＣＬＣに対して活性があることを実証し、ジアンヒドロガラクチトールは、薬物耐性ＮＳＣＬＣ及び脳転移を有するＮＳＣＬＣ患者にとっての治療選択肢となり得ることを示唆している。標準の同一遺伝子線維肉腫マウスモデル（Ｃ３ＨマウスにおけるＲＩＦ−１細胞系）における並行試験の場合、ジアンヒドロガラクチトールは、腫瘍成長の遅延の点でシスプラチンより優れていることを実証した。ジアンヒドロガラクチトール（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＰ注射により処置されたマウスの場合、腫瘍成長は対照と比べて５．６日遅延し、対して、単回投与量のシスプラチン（４ｍｇ／ｋｇ）により処置されたマウスの場合、１．５日であった。ジアンヒドロガラクチトールとシスプラチンとの組合せ処置により、８．７日の成長遅延による相加効果を超えるものが生じた。
ＮＳＣＬＣにおける、シスプラチンを用いる相乗効果に関する新規データを組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール活性を示す以前の臨床研究により、ジアンヒドロガラクチトールは脳への転移を有するＮＳＣＬＣ及び化学抵抗性ＮＳＣＬＣに対する有望な代替となる。
シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのジアンヒドロガラクチトールの細胞毒性作用は、ＮＳＣＬＣ細胞系Ａ５４９及びＨ１９７５で試験した。これらの結果により、両方の細胞系において、ジアンヒドロガラクチトールとシスプラチン又はオキサリプラチンとの組合せに相加効果及び相加効果を超えるものが示される。
ｉｎ ｖｉｖｏでの２つの別々の研究において、本発明者らは、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ抵抗性ＮＳＣＬＣのｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、シスプラチンと比較したジアンヒドロガラクチトールの活性を評価した。ＴＫＩ感受性（Ａ５４９）又はＴＫＩ抵抗性（Ｈ１９７５）のどちらかを源とする、皮下ヒト肺腺癌異種移植片腫瘍を有するＲａｇ２マウスを処置した。ジアンヒドロガラクチトールは、ｉ．ｐで、３週間、３回／週で投与し、ジアンヒドロガラクチトールの腫瘍成長を制御するｉｎ ｖｉｖｏ効力をシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）と比較した。対照処置として生理食塩水を使用した。疾患進行は、腫瘍体積、臨床観察及び体重測定によって評価した。ＣＢＣ／層別解析のために血液試料を解析して、骨髄抑制又は血液化学における他の変化を評価した。
Ａ５４９細胞の場合、ジアンヒドロガラクチトール３ｍｇ／ｋｇにより処置した動物では、対照に比べて２６日の腫瘍成長の遅延が観察され、それに対して、シスプラチンにより処置されたマウスの場合、４日の遅延であった。ジアンヒドロガラクチトール３ｍｇ／ｋｇで処置された動物では、６８日目の平均腫瘍体積は、対照と比べて著しく低下した（ｐ＝０．００１）。
Ｈ１９７５細胞の場合、４ｍｇ／ｋｇの群では、相当な体重減少によりジアンヒドロガラクチトールを６回投与した後に処置を停止し、これらのマウスは速やかに回復した。４ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールにより処置されたマウスのおける生存期間の中央値は、他の処置群及び対照群の全ての場合、３１日であったことに比べて４１日であった。ジアンヒドロガラクチトール４ｍｇ／ｋｇで処置された動物では、３１日目の平均腫瘍体積は、対照と比べて著しく低下した（ｐ＝０．００４）。
方法
ｉｎ ｖｉｖｏモデル
接種用の細胞数は、Ａ５４９細胞の場合、動物当たり５０μＬの注射容量中で、５×１０６個の細胞とした。接種用の細胞数は、Ｈ１９７５細胞の場合、動物当たり５０μＬの注射容量中で、２×１０６個の細胞とした。
１００〜１５０ｍｍ３の平均腫瘍体積で処置を開始した。
シスプラチン５ｍｇ／ｋｇ（群２）及びジアンヒドロガラクチトール４ｍｇ／ｋｇ（群５）により処置されたマウスにおいて体重減少が観察された。４ｍｇ／ｋｇの群では、相当な体重減少によりジアンヒドロガラクチトールを６回投与した後に処置を停止し、次に、これらのマウスは速やかに回復した。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル
シスプラチンと組み合わせた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのジアンヒドロガラクチトールの活性をＮＳＣＬＣ細胞系Ａ５４９及びＨ１９７５で試験した。個々の薬剤のＩＣ１０〜３０濃度を使用して、細胞をジアンヒドロガラクチトール及びシスプラチン又はオキサリプラチンにより同時に処置し、細胞毒性を比色ＭＴＴアッセイにより５日目にモニタリングした。Ｐ−値は、処置組合せについて、実験値対予期される相加値のスチューデントｔ検定分析によって計算した。
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、式（１）によって計算した：
ＴＧＩ＝（６８日目の対照のＴＶ−開始時の対照のＴＶ）−（６８日目のｔｘのＴＶ−開始時のｔｘのＴＶ）×１００％／（６８日目の対照のＴＶ−開始時の対照のＴＶ）
（１）
腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）は、式（２）によって計算した：
ＴＧＤ＝ｔｘのＤＴ−対照のＤＴ
（２）
これらの計算に関して、ＴＶは腫瘍体積であり、ｔｘは処置であり、ｉｎｔは開始時であり、ＤＴは、平均腫瘍体積が、Ａ５４９の場合、２００ｍｍ３から４００ｍｍ３、又はＨ１９７５の場合、３００ｍｍ３から６００ｍｍ３になる倍加時間である。ＭＴＶは平均腫瘍体積（ｍｍ３）であり、ＴＣＲは腫瘍対照比である。
結果
ＴＫＩ感受性細胞であるＡ５４９に関する結果を表５及び図３に示す。図３及び表５において示されている通り、３ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールの場合に、有意な生存利益が観察された。図３は、Ａ５４９（ＴＫＩ感受性）細胞に関して、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、並びに１．５ｍｇ／ｋｇ及び３．０ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールの効果を比較する、雌のＲａｇ２マウスのＡ５４９（ＴＫＩ感受性）細胞のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける、カプラン−マイヤー生存プロットを示している。ログランク統計検定（マントル−コックス）を行い、ｐ値が０．０４４６であることが示され、これは、生存曲線間に有意な差異があることを示している。３ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールで処置した動物では、未処置対照と比べて２６日の腫瘍成長の遅延が観察され、それに対して、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンであるポジティブ対照は、未処置対照に比べて、腫瘍成長の遅延は４日であった。ジアンヒドロガラクチトール３ｍｇ／ｋｇで処置された動物（ｐ＝０．００１）では、６８日目の平均腫瘍体積は、未処置対照と比べて著しく低下した。これらの観察は、シスプラチンが統計的に有意な利益を獲得しない活性をジアンヒドロガラクチトールが維持していることを示唆している。
＊＊は、未処置対照と比べた、処置の６８日目における腫瘍体積の対応のないｔ検定に関する結果を示している。
ＴＫＩ抵抗性細胞であるＨ１９７５に関する結果を表６及び図４に示す。図４及び表６において示されている通り、４ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールの場合に、有意な生存利益が観察された。図４は、Ｈ１９７５（ＴＫＩ抵抗性）細胞に関して、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチン、並びに２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールの効果を比較する、雌のＲａｇ２マウスのＨ１９７５（ＴＫＩ抵抗性）細胞のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける、カプラン−マイヤー生存プロットである。４ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールにより処置されたマウスの場合の生存期間の中央値は、他の処置及び対照群の全ての場合、３１日であったことに比べて４１日であった。ログランク統計検定（マントル−コックス）を行い、ｐ値が０．０００９であることが示され、これは、生存曲線間に有意な差異があることを示している。ジアンヒドロガラクチトール４ｍｇ／ｋｇで処置された動物では、３１日目の平均腫瘍体積は、対照（ｐ＝０．００４）と比べて著しく低下した。これらの観察は、ＴＫＩ抵抗性設定の場合でさえも、シスプラチンが統計的に有意な利益を獲得しない活性をジアンヒドロガラクチトールが維持していることを示唆している。
＊＊は、未処置対照に比べた、処置の３１日目における腫瘍体積の対応のないｔ検定に関する結果を示している。
個別の、抗癌活性の標準ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、ＶＡＬ−０８３は腫瘍成長の遅延の点でシスプラチンより優れていた。マウスに、シスプラチン、ジアンヒドロガラクチトール又はジアンヒドロガラクチトールのいずれかを単回Ｉ．Ｐ．注射し、次いで直後にシスプラチンにより処置した。標準の同一遺伝子線維肉腫マウスモデル（Ｃ３ＨマウスにおけるＲＩＦ−１細胞系）における並行試験の場合、興味深いことに、ジアンヒドロガラクチトールとシスプラチンとの組合せ処置により、８．６５日の成長遅延による相加効果を超える作用が生じた。結果を表７に示す。
追加のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を行い、単独のジアンヒドロガラクチトール、又はシスプラチン（Ａ）若しくはオキサリプラチン（Ｂ）との組合せの細胞毒性作用を調査した。図５は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞に対する、単独のジアンヒドロガラクチトール、又はシスプラチン（図５Ａ）若しくはオキサリプラチン（図５Ｂ）と一緒の細胞毒性作用を示している。データは、平均±ＳＥとして示されている。図６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ１９７５ ＮＳＣＬＣ細胞に対する、単独のジアンヒドロガラクチトール、又はシスプラチン（図６Ａ）若しくはオキサリプラチン（図６Ｂ）と一緒の細胞毒性作用を示している。データは、平均±ＳＥとして示されている。
シスプラチン又はオキサリプラチンの一方と組み合わせたジアンヒドロガラクチトールは、ＴＫＩ抵抗性（Ｈ１９７５）及びＴＫＩ感受性（Ａ５４９）ＮＳＣＬＣ細胞の両方に対して、相加効果を超える細胞毒性作用を有する。これらの結果は、ｉｎ ｖｉｖｏで観察された結果と同様に、ジアンヒドロガラクチトールと白金をベースとする治療法との組合せに相乗的利益がある可能性があることを支持している。
総合すると、これらの結果により、ＴＫＩ感受性とＴＫＩ抵抗性腫瘍モデルの両方において、ジアンヒドロガラクチトールはシスプラチンより優れており、シスプラチンと組み合わせると相乗効果を有することが示唆され、且つＴＫＩ抵抗性ＮＳＣＬＣにおける臨床的可能性を示唆している。特に、白金をベースとするレジメンに少し又は効果がある条件下では、ジアンヒドロガラクチトールは活性を維持している。さらに、ジアンヒドロガラクチトールは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴＫＩ感受性（Ａ５４９）及びＴＫＩ抵抗性（Ｈ１９７５）ＮＳＣＬＣ細胞系の両方において、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた場合に超相加効果を有する。さらに、シスプラチンと一緒にしたジアンヒドロガラクチトールは、ｉｎ ｖｉｖｏでの相加効果よりも優れている。
総合すると、これらの結果により、白金をベースとする治療法及びＴＫＩをベースとする治療法に成功しなかったＮＳＣＬＣ患者に対する実現可能な処置選択肢として、ジアンヒドロガラクチトールがあることが裏付けられ、新規に診断された患者における白金をベースとする併用療法の一部として、利益をもたらす可能性があることを支持している。
（例３）
細胞系に関するさらなる結果
背景
ステージＩＶの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の場合の総合的な生存期間の中央値は４カ月であり、１年及び５年生存率は、それぞれ、１６％及び２％未満である。ＮＳＣＬＣは、手術、その後に、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）又は白金をベースとするレジメン（例えばシスプラチン）による処置によって、通常、処置される。ＴＫＩは、ＥＧＦＲ変異を有する患者の場合、転帰はかなりの改善をもたらした。しかしながら、重大な満たされていない医療的要求として、ＴＫＩ抵抗性が出現し、白金をベースとする治療法による長期予後は不十分である。ジアンヒドロガラクチトールは、グアニンのＮ７においてＤＮＡ鎖間架橋を媒介する、構造的に特有の二官能性アルキル化薬であり、こうして、作用機序がＴＫＩ及びシスプラチンとは異なる。ジアンヒドロガラクチトールは、前臨床及び臨床試験において、ＮＳＣＬＣに対して活性があることを実証し、ジアンヒドロガラクチトールは、薬物耐性ＮＳＣＬＣにとっての治療選択肢となり得る。ジアンヒドロガラクチトールは、中国において肺癌の処置に承認されている。しかしながら、シスプラチン、及びシスプラチンとの組合せと比べた、ＴＫＩ抵抗性ＮＳＣＬＣにおけるジアンヒドロガラクチトールの有効性に関する具体的な疑問は、本発明者らの知る限り、依然として検討されていない。この検討の目的は、ＴＫＩ抵抗性及びＴＫＩ感受性ＮＳＣＬＣにおいて、シスプラチン、及びシスプラチンとの組合せと比べたジアンヒドロガラクチトール活性を調査することである。
方法
シスプラチンと組み合わせた、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのジアンヒドロガラクチトールの活性は、ＮＳＣＬＣ細胞系Ａ４６０で試験した。Ｃｏｍｐｕｓｙｎの一定比プロトコルに従い、細胞をある範囲の濃度のジアンヒドロガラクチトール及びシスプラチンにより同時に処置し、細胞毒性を比色ＭＴＴアッセイにより５日目にモニタリングした。シスプラチンと比べたジアンヒドロガラクチトールのｉｎ ｖｉｖｏ活性は、ＴＫＩ感受性（Ａ５４９）又はＴＫＩ抵抗性（Ｈ１９７５）を源とするものの一方の異種移植片腫瘍を有するＲａｇ２マウスで試験した。
皮下ヒト肺腺癌腫瘍について、２種のヒトＮＳＣＬＣ細胞系であるＡ５４９及びＨ１９７５を試験し、ジアンヒドロガラクチトールをｉ．ｐ．で３週間、３回／週で投与した。疾患進行は、腫瘍体積、臨床観察及び体重測定によって評価した。
結果
Ｈ４６０の場合、予備結果により、細胞毒性活性が、ジアンヒドロガラクチトール＋シスプラチンの組合せの場合の相加効果を超えた（組合せ指数＜０．７）。
Ａ５４９の場合、ジアンヒドロガラクチトール３ｍｇ／ｋｇで処置された動物（ｐ＝０．００１）では、６８日目の平均腫瘍体積は、未処置対照と比べて著しく低下した。未処置対照と比べて、ジアンヒドロガラクチトール３ｍｇ／ｋｇで処置した動物において、２６日の腫瘍成長の遅延が観察された。ポジティブ対照である５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンは、未処置対照と同等の、４日の腫瘍成長の遅延をもたらした。
Ｈ１９７５の場合、ジアンヒドロガラクチトール４ｍｇ／ｋｇで処置された動物（ｐ＝０．００４）では、３１日目の平均腫瘍体積は、未処置対照と比べて著しく低下した。４ｍｇ／ｋｇのジアンヒドロガラクチトールにより処置されたマウスの場合の生存期間の中央値は、５ｍｇ／ｋｇのシスプラチンの場合と未処置対照の場合の両方が３１日であったことに比べて、４１日であった。
結論
結論として、ジアンヒドロガラクチトールは、ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいてかなり有効であり、予備ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究により、シスプラチンと組み合わせたジアンヒドロガラクチトールは相乗活性を有することを示唆している。
（例４）
卵巣癌系列に対する細胞毒性活性を有するジアンヒドロガラクチトール
ジアンヒドロガラクチトールは卵巣癌の細胞系に対してかなりの細胞毒性活性を有する。
図７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのジアンヒドロガラクチトールにより処置された卵巣腫瘍細胞系パネルにおける用量−応答曲線を示すグラフである。この卵巣腫瘍パネル系は、以下の通りである：黒丸はＡ２７８０であり、黒正方形は２７８０−ＣＰ１６であり、黒三角はＯＶＣＡＲ−１０であり、黒逆三角はＨＥＹであり、黒菱形はＯＶＣＡ−４３３である。用量−応答曲線は、５日間のＭＴＴアッセイを使用して行い、細胞生存率を決定した。Ａ２７８０はシスプラチン感受性モデルである一方、他の４つの細胞系はシスプラチン抵抗性である。細胞系２７８０−ＣＰ１６はＡ２７８０に由来するシスプラチン抵抗性が引き出されたものである。これらの細胞系の一部の特性は、どちらも参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｓ．Ｈａｇｏｐｉａｎら、「シスプラチン抵抗性卵巣細胞系におけるｐ５３の発現：新規白金類縁体（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）（ｔｒａｎｓ−ジアセタト）（ジクロロ）−白金（ＩＶ）による調節（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｉｎ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ： Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ａｎａｌｏｇ （１Ｒ，２Ｒ−Ｄｉａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）（ｔｒａｎｓ−ｄｉａｃｅｔａｔｏ）（ｄｉｃｈｌｏｒｏ）−ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＶ））」Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５巻：６５５〜６６３頁（１９９９年）及びＺ．Ｈ．Ｓｉｄｄｉｋら「シスプラチン抵抗性細胞系におけるシスプラチン及びＸ線によるｐ５３導入の独立経路（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｐ５３ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ Ｘ−Ｒａｙｓ ｉｎ ａ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ）」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８巻：６９８〜７０３頁（１９９８年）に開示されている。
図７のデータが、野生型ｐ５３ヒト卵巣腫瘍パネルにおけるジアンヒドロガラクチトールのＩＣ５０に関して、表８に示されている。
図８は、野生型ｐ５３ヒト卵巣腫瘍パネルにおける、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）、シスプラチン（「ｃｉｓ−Ｐｔ」）及びオキサリプラチン（「Ｏｘａｌｉ−Ｐｔ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を示すグラフである。野生型ｐ５３卵巣腫瘍細胞に対する、ジアンヒドロガラクチトール、シスプラチン及びオキサリプラチンの相対活性（ＩＣ５０）が示されている。
図９は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの野生型ｐ５３ヒト卵巣腫瘍パネルにおける、ジアンヒドロガラクチトール、並びに白金薬であるシスプラチン及びオキサリプラチンの抵抗性係数を示すグラフである。抵抗性係数は、Ａ２７８０に対して示されている。ジアンヒドロガラクチトール及び白金薬の活性は感受性Ａ２７８０モデルに対して正規化した。このグラフにより、抵抗性腫瘍モデルは、シスプラチンに対して１０〜３０倍の抵抗性、オキサリプラチンに対して２〜５倍の抵抗性、及びジアンヒドロガラクチトールに対して４〜７倍の抵抗性であることが示される。したがって、シスプラチン抵抗性野生型ｐ５３卵巣腫瘍モデルは、オキサリプラチン及びジアンヒドロガラクチトールに一部の交差抵抗性しか実証していない。
したがって、この実施例の結論は、シスプラチンに対して実質的な抵抗性を実証した卵巣腫瘍でさえも、ジアンヒドロガラクチトールは有意な細胞毒性作用を示すということである。
（例５）
ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルに対する細胞毒性検討
表９は、ヒトＮＳＣＬＣのいくつかの細胞系における、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）、並びに白金薬であるシスプラチン及びオキサリプラチンの細胞毒性を示している。この細胞系は、野生型ｐ５３を有する細胞系、変異体ｐ５３を有する細胞系、及びｐ５３がノックアウト（「ヌル」）された細胞系を含む。これらの細胞系の特性は、参照により本明細書に援用される、Ｆ．Ｂｕｎｚら、「ＤＮＡ損傷後のＧ２停止を持続するためのｐ５３及びｐ２１の必要性（Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐ５３ ａｎｄ ｐ２１ ｔｏ Ｓｕｓｔａｉｎ Ｇ２ Ａｒｒｅｓｔ Ａｆｔｅｒ ＤＮＡ Ｄａｍａｇｅ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ２８２巻：１４９７〜１５０１頁（１９９８年）において記載されている。
図１０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＮＳＣＬＣ腫瘍パネルにおける、シスプラチンの細胞毒性、及び相対抵抗性を示すグラフである。使用した細胞系は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ｈ８３８及びＨ２２６（これらは野生型ｐ５３を有する）、Ｈ１９７５、ＳｋＬＵ１、Ｈ２１２２及びＨ１５７（これらは、変異ｐ５３を有する）、及びＨ１２２９（これは、ヌルｐ５３を有する）である。Ｈ４６０はシスプラチンに感受性があるとみなされる。他の細胞系は、Ｈ１９７５を除き、シスプラチンに抵抗性があるとみなされる。一部は、オキサリプラチンに対して比較的より高い感受性がある。
図１１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＮＳＣＬＣ腫瘍パネルにおける、オキサリプラチンの細胞毒性、及び相対抵抗性を示すグラフである。使用した細胞系は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ｈ８３８及びＨ２２６（これらは野生型ｐ５３を有する）、Ｈ１９７５、ＳｋＬＵ１、Ｈ２１２２及びＨ１５７（これらは、変異ｐ５３を有する）、及びＨ１２２９（これは、ヌルｐ５３を有する）である。
図１２は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＮＳＣＬＣ腫瘍パネルにおける、ＤＡＧの細胞毒性、及び相対抵抗性を示すグラフである。使用した細胞系は、Ｈ４６０、Ａ５４９、Ｈ８３８及びＨ２２６（これらは野生型ｐ５３を有する）、Ｈ１９７５、ＳｋＬＵ１、Ｈ２１２２及びＨ１５７（これらは、変異ｐ５３を有する）、及びＨ１２２９（これは、ヌルｐ５３を有する）である。
図１３は、遺伝子操作されたＨＣＴ−１１６腫瘍モデルに対する、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）、並びに白金薬であるシスプラチン（「ｃｉｓ−Ｐｔ」）及びオキサリプラチン（「Ｏｘａｌｉ−Ｐｔ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を示すグラフである。ｐ５３状態に対する活性の依存性をよりよく探索するため、分子的に操作された結腸直腸ＨＣＴ−１１６モデルを使用した。これらの同室遺伝子モデルは、ノックアウトｐ５３（ｐ５３−／−）又はｐ２１（ｐ２１−／−）に分子的に遺伝子操作したものであった。ｐ５３＋／＋又はｐ２１＋／＋は対応する対照を表す。ｐ５３−／−細胞系は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｂｏｙｅｒら、「５−フルオロウラシル、オキサリプラチン、及びイリノテカンに対する抵抗性を有する、野生型ｐ５３及びヌル同室遺伝子直腸結腸細胞系の特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ Ｗｉｌｄ−Ｔｙｐｅ ａｎｄ Ｎｕｌｌ Ｉｓｏｇｅｎｉｃ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ、ａｎｄ Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０巻：２１５８〜２１６７頁（２００４年）に記載されている。ｐ２１−／−細胞系は、参照により本明細書に援用される、Ｚ．Ｈａｎら、「アポトーシスにおけるｐ２１の役割、及びカンプトテシンにより処置されたヒト結腸癌細胞の老化（Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐ２１ ｉｎ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７巻：１７１５４〜１７１６０頁（２００２年）において記載されている。これらのＩＣ５０値は、対応する対照に対するノックアウトモデルの抵抗性を決定するために使用した。
図１４は、遺伝子操作されたＨＣＴ−１１６腫瘍モデルにおける、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）、並びに白金薬であるシスプラチン（「ｃｉｓ−Ｐｔ」）及びオキサリプラチン（「Ｏｘａｌｉ−Ｐｔ」）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抵抗性係数を示すグラフである。遺伝子操作された結腸直腸ＨＣＴ−１１６モデルにおける抵抗性係数は、ｐ５３及びｐ２１の喪失により、シスプラチン及びオキサリプラチンに対して約２倍以上の抵抗性がもたらされるが、ＤＡＧに対する抵抗性は、低いか（ｐ５３−／−）、又は存在しない（ｐ２１−／−）ことを実証している。
図１５は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＡ５４９ＮＳＣＬＣモデルにおける、ジアンヒドロガラクチトール（「ＤＡＧ」）とシスプラチン又はオキサリプラチンとの組合せ指数を示す図である。
図１６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡ５４９細胞における、細胞毒性に対する、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の効果を示すグラフである。左のパネルは、シスプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。右パネルは、オキサリプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。
図１７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ４６０細胞における、細胞毒性に対する、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の効果を示すグラフである。左のパネルは、シスプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。右パネルは、オキサリプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。Ｈ４６０細胞を用いてＮ＝３の独立した検討により、シスプラチン＋ＤＡＧの組合せは、超相加性に関する有意性にほとんど到達している一方、オキサリプラチン＋ＤＡＧの組合せは超相加的である。データは、平均＋／−ＳＥとして示されている。
図１８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨ１９７５細胞における、細胞毒性に対する、シスプラチン又はオキサリプラチンと組み合わせた、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の効果を示すグラフである。左のパネルは、シスプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。右パネルは、オキサリプラチンと組み合わせたＤＡＧの結果を示している。Ｈ１９５７細胞を用いてＮ＝３の独立した検討により、シスプラチン＋ＤＡＧの組合せは相加的である一方、オキサリプラチン＋ＤＡＧの組合せは超相加性に関する有意性に到達している。データは、平均＋／−ＳＥとして示されている。
この実施例の結果は、変異した細胞系又はｐ５３遺伝子のない細胞系を含めた様々なＮＳＣＬＣ腫瘍モデルの細胞系において、ジアンヒドロガラクチトールが有効な細胞毒性薬であるばかりでなく、ｐ２１遺伝子のない腫瘍モデルの細胞系にも有効であることを示している。さらに、シスプラチン及びオキサリプラチンによる細胞毒性に関して、ジアンヒドロガラクチトールは有意な相加効果を示し、オキサリプラチンでは超相加性が観察された。
発明の効果
本発明は、従来の手段による化学療法に抵抗性があることが証明されている肺癌のタイプである、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の処置、及び卵巣癌の処置に対する、ジアンヒドロガラクチトールを使用する改善された方法及び組成物を提供する。
ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトールの使用は、良好に認容され、さらなる副作用をもたらさないことが予想される。ジアンヒドロガラクチトールは、放射線照射又は他の化学療法薬剤と一緒に用いることができる。さらに、ＮＳＣＬＣ及び卵巣癌の脳への転移を処置するためにジアンヒドロガラクチトールを使用することができ、シスプラチンなどの白金をベースとする治療薬、チロシンキナーゼインヒビター（ｉｎｈｂｉｔｏｒ）（ＴＫＩ）又はテモゾロミドに対して抵抗性を発現した患者において、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するために使用することができる。
本発明による方法は、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための薬物の調製に対して、産業上の利用可能性がある。本発明による組成物は、医薬組成物として産業上の利用可能性がある。
本発明の方法クレームは、請求項において列挙又は言及する自然の法則の具体的な適用に加えて、自然の法則の一般的適用を超える特定の方法ステップを提供し、方法ステップを実践するものは当技術分野において従来知られているもの以外のステップを用いることを要求し、ゆえに請求項の範囲をその中に列挙する特定の適用に制限するものである。ある状況では、これらの請求項は、既存の薬物を用いる新たな方法に対するものである。
本明細書において説明的に記載した本発明は、本明細書に特に開示しない、あらゆるエレメント（単数又は複数）、制限（単数又は複数）の非存在下で適切に実践することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの語は、広範に、制限なく読まれるべきである。さらに、本明細書において用いる語及び表現は、記述の語として用いており、限定的なものでなく、示され且つ記載される未来、又はそのあらゆる部分のいかなる同等物を排除するこのような語及び表現の使用における意図は存在せず、請求する本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認められる。このように、本発明を、好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示する改変及び変形を当業者は行使することができ、このような改変及び変形は、本明細書に開示する本発明の範囲内であるとみなされることを理解されたい。本発明を、本明細書に広範且つ全般的に記載してきた。総称的な開示の範囲内に入るより狭い種及び亜属のグループ分けの各々も、これら本発明の一部分を形成する。これには、切り取られた材料がその中に明確に存在するか否かにかかわらず、あらゆる対象の問題を属から取り除く条件又は否定的な限定で、各発明の包括的な記載が含まれる。
さらに、本発明の特徴又は態様をマーカッシュグループに関して記載する場合、当業者であれば、本発明は、マーカッシュグループのあらゆる個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関して本明細書に記載されることも認められよう。上記の記載は説明的なものを意図し、限定的ではないことも理解されたい。当業者には、上記の記載を再び吟味すれば、多くの実施形態が、より明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参考にして決定するものではなく、その代わりにこのような特許請求の範囲が権利を与えられる同等物の全ての範囲と一緒に、添付の特許請求の範囲を参考にして決定しなければならない。特許公報を含めた、全ての論文及び参考文献の開示が、本明細書において参照により援用される。
他の記載と重複するが、本発明を以下に示す。
［発明１］
非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）及び卵巣癌からなる群から選択される悪性腫瘍を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するための方法であって、
（ａ）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（ｂ）ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、上記方法。
［発明２］
前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、発明２に記載の方法。
［発明４］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明３に記載の方法。
［発明５］
悪性腫瘍がＮＳＣＬＣである、発明１に記載の方法。
［発明６］
悪性腫瘍が卵巣癌である、発明１に記載の方法。
［発明７］
前記因子又はパラメータが、
（ａ）投与量の変更、
（ｂ）投与経路、
（ｃ）投与のスケジュール、
（ｄ）脳組織における優先的な蓄積を促進するための投与、
（ｅ）病期の選択、
（ｆ）患者の選択、
（ｇ）患者／疾患の表現型、
（ｈ）患者／疾患の遺伝子型、
（ｉ）前／後処置の調製、
（ｊ）毒性のマネージメント、
（ｋ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（ｌ）薬物の組合せ、
（ｍ）化学増感、
（ｎ）化学増強作用、
（ｏ）処置後の患者のマネージメント、
（ｐ）代替医療／治療のサポート、
（ｑ）バルク製剤の改善、
（ｒ）希釈剤系、
（ｓ）溶媒系、
（ｔ）賦形剤、
（ｕ）剤形、
（ｖ）投薬キット及び包装、
（ｗ）薬物送達系、
（ｘ）薬物コンジュゲート形態、
（ｙ）化合物の類縁体、
（ｚ）プロドラッグ、
（ａａ）多剤システム、
（ａｂ）生物学的治療の増強、
（ａｃ）生物学的治療の抵抗性の調節、
（ａｄ）放射線治療の増強、
（ａｅ）新規な作用機序、並びに
（ａｆ）選択的標的細胞集団治療法
（ａｇ）電離放射線との使用、
（ａｈ）骨髄抑制に対抗する薬剤との使用、及び
（ａｊ）ＮＳＣＬＣの脳への転移を処置するために、血液脳関門を置換ヘキシトールが通過する能力を高める薬剤との使用
からなる群から選択される、発明１に記載の方法。
［発明８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明７に記載の方法。
［発明９］
前記改善が投与量の変更によって行われ、該投与量の変更が、
（ｉ）数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、
（ｉｉ）週２回投与、
（ｉｉｉ）５ｍｇ／ｍ ２ ／日を超える投与量、
（ｉｖ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ ２ ／日からの投薬の累進的な増加、
（ｖ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｖｉ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｖｉｉ）投薬量の投与の選択された及び間欠的なブースティング、
（ｖｉｉｉ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ ２ ／日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
（ｉｘ）３０ｍｇ／ｍ ２ 未満の経口投与量、
（ｘ）１３０ｍｇ／ｍ ２ を超える経口投与量、
（ｘｉ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ ２ の経口投与量、次いで１８〜２１日の最下点／回復期間、
（ｘｉｉ）長期間、低レベルの投薬、
（ｘｉｉｉ）高レベルの投薬、
（ｘｉｖ）２１日を超える最下点／回復期間の投薬、
（ｘｖ）３０ｍｇ／ｍ ２ ／日×５日間で毎月繰り返す、単一の細胞毒性薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用、
（ｘｖｉ）３ｍｇ／ｋｇの投薬、
（ｘｖｉｉ）３０ｍｇ／ｍ ２ ／日×５日間での併用療法における、置換ヘキシトール誘導体の使用、
（ｘｖｉｉｉ）成人患者における、２週間毎に繰り返す、４０ｍｇ／日×５日間の投薬
からなる群から選択される少なくとも１つの投与量の変更である、発明７に記載の方法。
［発明１０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記改善が投与経路によってなされ、該投与経路が、
（ｉ）局所投与、
（ｉｉ）経口投与、
（ｉｉｉ）遅放出性の経口送達、
（ｉｖ）くも膜下腔内投与、
（ｖ）動脈内投与、
（ｖｉ）持続的注入、
（ｖｉｉ）間欠的注入、
（ｖｉｉｉ）３０分間の静脈内投与などの静脈内投与、
（ｉｘ）長期の注入による投与、及び
（ｘ）ＩＶプッシュによる投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路である、発明７に記載の方法。
［発明１２］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１０に記載の方法。
［発明１３］
前記改善が投与のスケジュールによってなされ、該投与のスケジュールが、
（ｉ）毎日投与、
（ｉｉ）毎週投与、
（ｉｉｉ）３週間毎週投与、
（ｉｖ）週２回投与、
（ｖ）１〜２週の休薬期間で３週間、週２回投与
（ｖｉ）間欠的なブースト投与量の投与、及び
（ｖｉｉ）複数の週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与のスケジュールである、発明７に記載の方法。
［発明１４］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
前記改善が病期の選択によってなされ、該病期の選択が、
（ｉ）ＮＳＣＬＣに適切な病期における使用、
（ｉｉ）転移拡散を防ぎ又は制限する血管新生インヒビターとの使用、
（ｉｉｉ）新たに診断された疾患に対する使用、
（ｉｖ）再発疾患に対する使用、及び
（ｖ）抵抗性又は不応性の疾患に対する使用
からなる群から選択される病期の少なくとも１つの選択である、発明７に記載の方法。
［発明１６］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１５に記載の方法。
［発明１７］
前記改善が患者の選択によってなされ、該患者の選択が、
（ｉ）ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
（ｉｉ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
（ｉｉｉ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
（ｉｖ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖ）ＮＳＣＬＣに対してＥＧＦＲ遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖｉ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖｉｉ）ＭＧＭＴ（Ｏ ６ −メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ）の非メチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖｉｉｉ）ＭＧＭＴのメチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｉｘ）ＭＧＭＴの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘ）ＭＧＭＴの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｉ）ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
（ｘｉｉ）併用療法として白金をベースとする薬物を投与されている患者を選択すること、
（ｘｉｉｉ）ＥＧＦＲ変異を有しておらず、したがって、チロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）に応答する可能性が低い患者を選択すること、
（ｘｉｖ）ＴＫＩ処置に抵抗性となった患者を選択すること、
（ｘｖ）ＢＩＭ同時欠失変異を有しており、したがって、ＴＫＩ処置に応答する可能性が低い患者を選択すること、
（ｘｖｉ）白金をベースとする薬物処置に抵抗性となった患者を選択すること、
（ｘｖｉｉ）脳への転移を有する患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる少なくとも１人の患者の選択である、発明７に記載の方法。
［発明１８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記基準が、ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者を選択することであり、該ＥＧＦＲにおける変異がＥＧＦＲバリアントＩＩＩである、発明１７に記載の方法。
［発明２０］
悪性腫瘍がＮＳＣＬＣであり、患者の選択が
（ｉ）ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数、
（ｉｉ）エクソン１８Ｇ７１９Ａ、エクソン１９欠失、エクソン１９Ａ７４３Ｓ、及びエクソン２１Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８６１Ｑからなる群から選択されるＥＧＦＲ変異の存在、
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲタンパク質の発現、
（ｉｖ）ｐ−Ａｋｔタンパク質の発現、
（ｖ）ＫＲＡＳ変異の存在、
（ｖｉ）ＢＲＡＦ変異の存在、
（ｖｉｉ）ＥＲＣＣ１のｍＲＮＡレベル、
（ｖｉｉｉ）ＤＮＡメチル化、
（ｉｘ）低いＨＥＲ３、
（ｘ）ｍｉＲＮＡの発現、
（ｘｉ）ｒｓ１０５１７３０アレルＴ、ｒｓ１６９６９９６８アレルＡ、ｓｓ１０７７９４６４５アレルＣ及びｒｓ８０３４１９１アレルＣからなる群から選択されるアレルの存在、
（ｘｉｉ）ＴＯＰ１、ＴＹＭＳ、ＭＧＭＴ、ＰＴＥＮ、ＥＲＢＢ２、ＳＰＡＲＣ、ＥＳＲ１、ＰＧＲ、ＫＩＴ、ＥＧＦＲ、ＰＴＧＳ２及びＡＲからなる群から選択されるマーカー、
（ｘｉｉｉ）転移型初期腫瘍内アルギニンリッチタンパク質（ＡＲＭＥＴ）、
（ｘｉｖ）ＣＴＡＰ−ＩＩＩ関連バイオマーカー、
（ｘｖ）ｐＥｒｂＢ３
（ｘｖｉ）遺伝子発現プロファイル、
（ｘｖｉｉ）１４−３−３シグマをコードする核酸のメチル化状態、
（ｘｖｉｉｉ）多重遺伝子シグネチャ、
（ｘｉｘ）リン酸化Ｓｔａｔ、
（ｘｘ）サバイビンの発現、及び
（ｘｘｉ）リン酸化ＡＫＴタンパク質及び／又はリン酸化ＭＡＰＫタンパク質の過剰発現
からなる群から選択されるバイオマーカーの検出又は定量により行われる、発明１７に記載の方法。
［発明２１］
悪性腫瘍が卵巣癌であり、患者の選択が、
（ｉ）ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２における変異、
（ｉｉ）ＢＲＣＡ１、ＲＡＳＳＦ１Ａ、ＡＰＣ、ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ又はＤＡＰキナーゼの過剰メチル化、
（ｉｉｉ）卵巣癌に特異的な遺伝子発現プロファイル、
（ｉｖ）ＣＬＤＮ３、ＨＥ４、ＦＯＬＲ１、ＣＯＬ１８Ａ１、ＣＣＮＤ１又はＦＬＪ１２９８８に関する遺伝子発現の連鎖解析（ＳＡＧＥ）に由来するプロファイル、
（ｖ）インターα−トリプシンインヒビター重鎖Ｈ４の開裂断片、
（ｖｉ）トランスフェリン、
（ｖｉｉ）アファミン、
（ｖｉｉｉ）アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、
（ｉｘ）ｍｉＲＮＡ発現プロファイル、
（ｘ）血清中のＣＡ１２５、
（ｘｉ）血清中のＤＦ３、
（ｘｉｉ）染色体領域２ｑ１４．２、３ｐ２４．１、３ｑ２６．２、３ｑ２９、４ｑ３４．２、６ｑ２３、９ｐ２１ ３、１１ｑ１３．３、１３ｑ２２．１、１３ｑ３３．１、１３ｑ３３．３、１５ｑ１２、１５ｑ１５．１、１７ｐ１２、１７ｐ１３．１、１７ｐ１３．３、１８ｑ２１．１、１８ｑ２１．２、１８ｑ２１．３１、１８ｑ２１．３２、１８ｑ２１．３３、１８ｑ２３、２０ｑ１３．１３、２０ｑ１３．２、２０ｑ１３．３１、２０ｑ１３．３３、Ｘｐ１１．２３、Ｘｐ１３．１、Ｘｐ１３．３、Ｘｐ２６．２、Ｘｐ２６．３又はＸｑ２８に存在している遺伝子の変更、
（ｘｉｉｉ）修飾ＡｐｏＡ１、
（ｘｉｖ）システイニル化トランスサイチレン、スルホン化トランスサイチレン、ＣｙｓＧｌｙ修飾トランスサイチレン及びグルタチオニル化トランスサイチレンからなる群から選択される、修飾トランスサイチレン、
（ｘｖ）ＣＲＰ、ＥＧＦ−Ｒ、ＣＡ−１９−９、Ａｐｏ−ＡＩ、Ａｐｏ−ＣＩＩＩ、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＭＩＰ−１ａ、テネイシンＣ及びミオグロビン、並びにそれらの断片からなる群から選択される、マーカー、
（ｘｖｉ）ＣｐＧジヌクレオチドのメチル化状態、
（ｘｖｉｉ）尿中に存在しているＣＡ１２５の分解に由来するペプチド、
（ｘｖｉｉｉ）カゼインキナーゼ１に対する抗体、
（ｘｉｘ）カルサイクリン、カルグラニュリンＣ、ヘプシジン、ＡｐｏＣ１、ＡｐｏＡＩＩ、ＡｐｏＣＩＩ、カルグラニュリンＡ及びトランスサイチレンからなる群から選択されるマーカー、
（ｘｘ）ＰＶＴ１の発現の向上、
（ｘｘｉ）ＬＩＶ−１、
（ｘｘｉｉ）ＭｅｔＡＰ２の発現レベル、
（ｘｘｉｉｉ）１５遺伝子シグネチャ、２３遺伝子シグネチャ及び２８遺伝子シグネチャからなる群から選択される遺伝子シグネチャ、
（ｘｘｉｖ）ｐ６６−Ｓｈｃ及びリン酸化Ｓｈｃからなる群から選択されるマーカー、
（ｘｘｖ）シスプラチン抵抗性の指標としてのＳ１００Ａ１０及びＳ１００Ａ１１の発現レベル、
（ｘｘｖｉ）ＢＲＣＡ１の生殖細胞系の欠失、
（ｘｘｖｉｉ）プラスモリピン、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（メンバー１０ｂ）、ＲＵＮＸ３ ｒｕｎｔ関連転写因子３、ＡＣＴＮ１アクチニン（アルファ１）及びＦＡＮＣＧ ファンコーニ貧血（補群Ｇ）からなる群から選択される遺伝子のエピジェネティックなサイレンシング、
（ｘｘｖｉｉｉ）遺伝子が、Ｂ３ＧＡＬＴ１、Ｂ３ＧＡＬＴ２、Ｂ３ＧＡＬＴ４、Ｂ３ＧＡＬＴ５、Ｂ３ＧＮＴ６、Ｂ４ＧＡＬＴ１、Ｂ４ＧＡＬＴ２、Ｂ４ＧＡＬＴ３、Ｃ１ＧＡＬＴ１、ＧＡＬＮＴ１、ＧＡＬＮＴ１０、ＧＡＬＮＴ１１、ＧＡＬＮＴ１２、ＧＡＬＮＴ１３、ＧＡＬＮＴ１４、ＧＡＬＮＴ２、ＧＡＬＮＴ３、ＧＡＬＮＴ４、ＧＡＬＮＴ５、ＧＡＬＮＴ６、ＧＡＬＮＴ７、ＧＡＬＮＴ８、ＧＡＬＮＴ９、ＧＡＬＮＴＬ１、ＧＡＬＮＴＬ２、ＧＡＬＮＴＬ４、ＧＡＬＮＴＬ５、ＧＣＮＴ１、ＧＣＮＴ２、ＧＣＮＴ３、ＳＴ３ＧＡＬ１、ＳＴ３ＧＡＬ２、ＳＴ６ＧＡＬＮ及びＷＢＳＣＲ１７からなる群から選択される、Ｏーグリカン経路に関与する、上記の遺伝子の発現レベルの向上、
（ｘｘｉｘ）ＨＥ４、ＩＬ−２Ｒα、α−１−抗トリプシン、ＹＫＬ−４０、細胞外フィブロネクチン、プロスタシン、ＴＩＭＰ−１、ＩＬ−８、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＭＭＰ−７、カルプロテクチン、ＩＧＦＢＰ−２、ＬＯＸ−１、ニューロピリン−１、ＴＮＦＲ２、ＭＰＩＦ−１及びＣＡ−７２−４からなる群から選択されるマーカー、
（ｘｘｘ）ＣＡ１５−３（ＭＵＣ−１）、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ（ｅｒｂＢ−２）、カリクレイン−５、マクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）、オステオポンチン、ＴＡＧ−７２、ＩＧＦ−ＩＩ、ＨＥ４、ＩＬ６−Ｒ、ＩＬ１８−Ｒ、ＩＬ−１８ＢＰ、ＶＣＡＭ−１、ＩＰ−１０（インターフェロン−ガンマ誘起性１０ｋＤタンパク質）、ＳＭＲＰ、Ｔｇｌｌ（組織トランスグルタミナーゼ）、エキソタキシン−１、Ｃｙｆｒａ２１−１（サイトケラチン１９断片）、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＩＭＰ−１、アルファ−１抗トリプシン、ＭＭＰ７、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ソルチリン、ＣＤ４０、アルファ１−アンチキモトリプシン、ＶＥＧＦ及びハプトグロビンからなる群から選択されるマーカー、及び
（ｘｘｘｉ）細胞死経路タンパク質のＢＣＬ２アンタゴニストが、ＢＡＤ、Ｂａｘ、ＢｃＬ−ＸＬ、ＰＰ２Ｃ／ＰＰＭ１Ａ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ＩＲＳ−１、Ｓｈｃ、Ｈ−Ｒａｓ、ＣＤＫ１、Ｇ−タンパク質アルファ−ｓ、Ｇ−タンパク質ベータ／ガンマ、ＰＩ３Ｋ ｃａｔクラス１Ａ、ｃ−Ｒａｆ−１、ｐ９０Ｒｓｋ、ＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２）、ＰＫＡ−ｃａｔ又はＰＫＡ−ｒｅｇである、細胞死経路のタンパク質のＢＣＬ２アンタゴニストのリン酸化レベル
からなる群から選択されるバイオマーカーの検出又は定量により行われる、発明１７に記載の方法。
［発明２２］
前記改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされ、該患者又は疾患の表現型の分析が、
（ａ）患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
（ｃ）サロゲート化合物の投薬、並びに
（ｄ）酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の表現型の分析の方法である、発明５に記載の方法。
［発明２３］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明２２に記載の方法。
［発明２４］
改善が患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされ、患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法が、
（ｉ）患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット又は診断アッセイの使用、
（ｉｉ）遺伝子チップの使用、
（ｉｉｉ）遺伝子発現分析の使用、
（ｉｖ）一塩基多型（ＳＮＰ）分析の使用、
（ｖ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
（ｖｉ）ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の測定、
（ｖｉｉ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の測定、
（ｖｉｉｉ）ＭＧＭＴ遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の測定、
（ｉｘ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の測定、
（ｘ）ＭＧＭＴの高発現の存在の測定、
（ｘｉ）ＭＧＭＴの低発現の存在の測定、及び
（ｘｉｉ）卵巣癌の場合、ｐ５３遺伝子型状態の測定
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法である、発明５に記載の方法。
［発明２５］
前記方法が、一塩基多型（ＳＮＰ）の分析の使用であり、ＳＮＰ分析が、ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、ｃ−Ｊｕｎ及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子に対して行われる、発明２４に記載の方法。
［発明２６］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明２４に記載の方法。
［発明２７］
前記改善が前／後処置の調製によってなされ、該前／後処置の調製が、
（ｉ）コルヒチン又はその類縁体の使用、
（ｉｉ）利尿薬の使用、
（ｉｉｉ）尿酸排泄性の使用、
（ｉｖ）ウリカーゼの使用、
（ｖ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｖｉ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｖｉｉ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｖｉｉｉ）カフェインの使用、
（ｉｘ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｘ）感染の制御、及び
（ｘｉ）降圧薬の使用
からなる群から選択される、前／後処置の調製の方法である、発明５に記載の方法。
［発明２８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明２７に記載の方法。
［発明２９］
前記改善が毒性のマネージメントによってなされ、該毒性のマネージメントが、
（ｉ）コルヒチン又はその類縁体の使用、
（ｉｉ）利尿薬の使用、
（ｉｉｉ）尿酸排泄性の使用、
（ｉｖ）ウリカーゼの使用、
（ｖ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｖｉ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｖｉｉ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｖｉｉｉ）カフェインの使用、
（ｉｘ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｘ）徐放アロプリノールの使用、
（ｘｉ）アロプリノールの非経口使用
（ｘｉｉ）骨髄移植の使用、
（ｘｉｉｉ）血液細胞刺激薬の使用、
（ｘｉｖ）血液又は血小板注入の使用、
（ｘｖ）フィルグラスチム、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与、
（ｘｖｉ）疼痛マネージメント技術の適用、
（ｘｖｉｉ）抗炎症剤の投与、
（ｘｖｉｉｉ）輸液の投与、
（ｘｉｘ）コルチコステロイドの投与、
（ｘｘ）インスリンコントロール薬物の投与、
（ｘｘｉ）解熱薬の投与、
（ｘｘｉｉ）抗嘔吐処置の投与、
（ｘｘｉｉｉ）止瀉処置の投与、
（ｘｘｉｖ）Ｎ−アセチルシステインの投与、及び
（ｘｘｖ）抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される、毒性マネージメントの方法である、発明５に記載の方法。
［発明３０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明２９に記載の方法。
［発明３１］
前記改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによってなされ、該薬物動態学的／薬力学的モニタリングが、
（ｉ）血漿レベルの複数回の測定、及び
（ｉｉ）血中又は尿中の少なくとも１つの代謝産物の複数回の測定
からなる群から選択される方法である、発明５に記載の方法。
［発明３２］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明３１に記載の方法。
［発明３３］
前記改善が薬物の組合せによってなされ、該薬物の組合せが、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｉｉ）不正ヌクレオシドとの使用、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチドとの使用、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
（ｖ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
（ｖｉ）シスプラチン、オキサリプラチン、及び別の化学療法用の白金類縁体からなる群から選択される白金類縁体との使用、
（ｖｉｉ）一官能性アルキル化薬との使用、
（ｖｉｉｉ）二官能性アルキル化薬との使用、
（ｉｘ）ジアンヒドロガラクチトールとは異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬との使用、
（ｘ）抗チューブリン薬との使用、
（ｘｉ）代謝拮抗薬との使用、
（ｘｉｉ）ベルベリンとの使用、
（ｘｉｉｉ）アピゲニンとの使用、
（ｘｉｖ）アモナフィドとの使用、
（ｘｖ）コルヒチン又は類縁体との使用、
（ｘｖｉ）ゲニステインとの使用、
（ｘｖｉｉ）エトポシドとの使用、
（ｘｖｉｉｉ）シタラビンとの使用、
（ｘｉｘ）カンプトテシンとの使用、
（ｘｘ）ビンカアルカロイドとの使用、
（ｘｘｉ）５−フルオロウラシルとの使用、
（ｘｘｉｉ）クルクミンとの使用、
（ｘｘｉｉｉ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
（ｘｘｉｖ）ロスマリン酸との使用、
（ｘｘｖ）ミトグアゾンとの使用、
（ｘｘｖｉ）テトランドリンとの使用、
（ｘｘｖｉｉ）テモゾロミドとの使用、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＶＥＧＦインヒビターとの使用、
（ｘｘｉｘ）癌ワクチンとの使用、
（ｘｘｘ）ＥＧＦＲインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｉ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｉｉ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターとの使用
及び、
（ｘｘｘｉｉｉ）ＡＬＫインヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、発明５に記載の方法。
［発明３４］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明３３に記載の方法。
［発明３５］
薬物の組合せが、
（ｉ）５−アザシチジンとの使用、
（ｉｉ）γ−セクレターゼインヒビターとの使用、
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせたピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオン化合物との使用、
（ｉＶ）ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）のニューロテンシンの活性化のインヒビターとの使用、
（ｖ）１４又は１５員環マクロライド化合物との使用、
（ｖｉ）水溶性カンプトテシン類縁体との使用、
（ｖｉｉ）５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−メチル］−２，４−キナゾリンジアミン（トリメトレキサート）との使用、
（ｖｉｉｉ）置換ピラゾリルピリジン、ピラゾリルピリダジン又はピラゾリルピリミジン誘導体との使用、
（ｉｘ）水素結合サロゲートマクロサイクルペプチドとの使用、
（ｘ）葉酸−ビンカコンジュゲートとの使用、
（ｘｉ）ピラゾロピリミジンＰＩＫ３インヒビターとの使用、
（ｘｉｉ）２−置換−８−アルキル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルとの使用、
（ｘｉｉｉ）２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシラートとの使用、
（ｘｉｖ）モルホリニルプリン誘導体との使用、
（ｘｖ）置換ハロエステルイソボルネオールである、複製タンパク質Ａの低分子インヒビターとの使用、
（ｘｖｉ）抗有糸分裂剤としてのツブリシンとの使用、
（ｘｖｉｉ）亜鉛結合部分を含有するキナゾリンをベースとするＥＧＦＲインヒビターとの使用、
（ｘｖｉｉｉ）置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン又は置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとの使用、
（ｘｉｘ）パクリタキセル、エポチロンＢ、シスプラチン、カルボプラチン、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、エベロリムス、イマチニブ又はボルテゾミブと組み合わせた、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンとの使用、
（ｘｘ）ＨＤＡＣインヒビターとしてのスルホニルピロールとの使用、
（ｘｘｉ）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとの使用、
（ｘｘｉｉ）ピリミジン及びピリジン部分を有する、デュアルｃＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターである芳香族二環式化合物との使用、
（ｘｘｉｉｉ）異常なＨ３−Ｋ２７ヒストンメチル化を予防するための、置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物との使用、
（ｘｘｉｖ）置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物との使用、
（ｘｘｖ）プロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１のインヒビターとしてのピリミジン化合物との使用、
（ｘｘｖｉ）ブファジエノリドに関連する不飽和ステロイド系ラクトン誘導体との使用、
（ｘｘｘｖｉｉ）ＭＥＫインヒビターである６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドとＩＧＦＲ１インヒビターである抗体との使用、
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒストンデメチラーゼインヒビターである置換アミドピリジン又はアミドピリダジン誘導体との使用、
（ｘｘｉｘ）ＡＬＫ又はｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとしてのリン置換アリール化合物との使用、
（ｘｘｘ）ＶＥＧＦ合成インヒビターとしてのテトラヒドロカルバゾールとの使用、
（ｘｘｘｉ）リシン特異的デメチラーゼ１インヒビターとしての置換ヘテロアリール−又はアリール−シクロプロピルアミンアセトアミドとの使用、
（ｘｘｘｉｉ）リギジン類縁体との使用、
（ｘｘｘｉｉｉ）変異ＥＧＦＲのインヒビターとしての２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物との使用、
（ｘｘｘｉｖ）Ｂｔｋインヒビターとしてのアルキル化ピペラジンとの使用、
（ｘｘｘｖ）３−［３−［［４−（ジメチルオキシドアミノメチ）アニリノ］−フェニルメチリデン］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−エチルプロパ−２−インアミドとの使用、
（ｘｘｘｖｉ）セリン／トレオニンキナ−ゼインヒビターとしてのキナゾリンとの使用、
（ｘｘｘｖｉｉ）ジアザカルバゾールとの使用、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）スイッチ−２結合ポケット部分、及びＫ−Ｒａｓシステイン残基又はＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成することが可能な求電子性化学部分を含む、Ｋ−Ｒａｓ活性の調節剤との使用、
（ｘｘｘｉｘ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２の変異体のインヒビターとの使用、
（ｘｌ）ＨＤＡＣ経路を阻害するヒドロキサム酸誘導体との使用、
（ｘｌｉ）ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−４、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ｓｒｃ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０及びｆｙｎキナーゼの１つ又は複数を含めた、キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体との使用、
（ｘｌｉｉ）三環式ＰＩ３Ｋインヒビターとの使用、
（ｘｌｉｉｉ）フーリンインヒビターとの使用、
（ｘｌｉｖ）スフィンゴ脂質類縁体との使用、
（ｘｌｖ）ニクロサミドとの使用、
（ｘｌｖｉ）ｃ−Ｍｅｔ調節剤としての３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は３，５−二置換−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物との使用、
（ｘｌｖｉｉ）ＳＭＡＣ模倣薬としての６−アルキニルピリジン誘導体との使用、
（ｘｌｖｉｉ）ナフチリジン誘導体との使用、
（ｘｌｖｉｉｉ）ＳＭＡＣ模倣薬としてのビス−アミドピリジンとの使用、
（ｘｌｉｘ）イミダゾキノロン又はイミダゾキノリン部分を有するＭＥＫインヒビターとの使用、
（ｌ）縮合ピリミジン誘導体との使用、
（ｌｉ）イミダゾピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン及びイミダゾピリミジン化合物、又はＭＮＫ１若しくはＭＮＫ２インヒビターとの使用、
（ｌｉｉ）ＭＣＬ−１に結合するペプチド模倣マクロサイクルとの使用、
（ｌｉｉｉ）ＦＧＦＲキナーゼのインヒビターとしてのベンゾピラジンとの使用、
（ｌｉｖ）デュアルＡＬＫ及びＦＡＫインヒビターとしての縮合二環式２，４−ジアミノピリジン誘導体との使用、
（ｌｖ）ホウ素含有プロテアソームインヒビターとの使用、
（ｌｖｉ）Ｂｔｋインヒビターとしてのヘテロアリールピリドン又はアザ−ピリドンアミド化合物との使用、
（ｌｖｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔインヒビターとしての置換イミダゾピラジンとの使用、
（ｌｖｉｉｉ）ＭＥＫインヒビターとしてのＮ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体との使用、
（ｌｉｘ）サンギナリンとの使用、
（ｌｘ）Ｈｓｐ９０シャペロン経路インヒビターとしてのベアウベリシン、又はその類縁体及び誘導体との使用、
（ｌｘｉ）Ｎｏｔｃｈ受容体インヒビターとしてのビス−（フルオロアルキル）−１，４−ベンゾジアザピノン化合物との使用、
（ｌｘｉｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害するプリニル含有ヘテロアリール化合物との使用、及び
（ｌｘｉｉｉ）アントロシンとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、ＮＳＣＬＣの処置のための、発明５に記載の方法。
［発明３６］
薬物の組合せが、
（ｉ）パクリタキセルとの使用、
（ｉｉ）ドセタキセルとの使用、
（ｉｉｉ）シスプラチンとの使用、
（ｉｖ）カルボプラチンとの使用、
（ｖ）トポテカンとの使用、
（ｖｉ）ゲムシタビンとの使用、
（ｖｉｉ）ブレオマイシンとの使用、
（ｖｉｉｉ）エトポシドとの使用、
（ｉｘ）ドキソルビシンとの使用、
（ｘ）タモキシフェンとの使用、
（ｘｉ）レトロゾールとの使用、
（ｘｉｉ）オラパリブとの使用、
（ｘｉｉｉ）セルメチニブとの使用、
（ｘｉｖ）ｍＴＯＲインヒビターとの使用、
（ｘｖ）ＰＩ３キナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｖｉ）トリコスタチンＡとの使用、
（ｘｖｉｉ）三環式化合物との使用、
（ｘｖｉｉｉ）ＤＧＡＴインヒビターであるピペリジン／ピペラジン誘導体との使用、
（ｘｉｘ）ピロロピリミジンＣＨＫ１又はＣＨＫ２インヒビターとの使用、
（ｘｘ）オキサジアゾールＨＤＡＣインヒビターとの使用、
（ｘｘｉ）ハロエステルイソボルネオール誘導体である複製タンパク質Ａのインヒビターとの使用、
（ｘｘｉｉ）ＴＴＫプロテインキナーゼのインダゾールインヒビターとの使用、
（ｘｘｉｉｉ）コンブレタスタチン類縁体との使用、
（ｘｘｉｖ）カンプトテシンの誘導体を阻害するＨＤＡＣとの使用、
（ｘｘｖ）ピペラジニルベンズアミドＰＡＲＰインヒビターとの使用、
（ｘｘｖｉ）ＢＥＴブロモドメインインヒビターとの使用、
（ｘｘｖｉｉ）白金Ｎ−複素環式カルベン誘導体との使用、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＮＥＤＤ８活性化酵素インヒビターとの使用、
（ｘｘｉｘ）ＷＤＲ５／ＭＬＬ１相互作用の環式ペプチド模倣インヒビターとの使用、
（ｘｘｘ）抗Ａｎｇ２抗体との使用、
（ｘｘｘｉ）抗ＴＧＦα抗体との使用、
（ｘｘｘｉｉ）ＮＡＭＰＴインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｉｉｉ）抗α ２ −インテグリン抗体との使用、
（ｘｘｘｉｖ）１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物との使用、
（ｘｘｘｖ）三環式ピロール誘導体との使用、
（ｘｘｘｖｉ）抗Ｐ−カドヘリン抗体との使用、
（ｘｘｘｖｉｉ）ＢＲＡＦキナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＨＤＡＣインヒビターとしてのスルホニルピロールとの使用、
（ｘｘｘｉｘ）３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールとの使用、
（ｘｌ）トリテルペノイド誘導体との使用、
（ｘｌｉ）ケモカインＣＸＣＲ４調節剤との使用、
（ｘｌｉｉ）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとの使用、
（ｘｌｉｉｉ）ＣＤＫ９キナーゼインヒビターとの使用、
（ｘｌｉｖ）置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体との使用、
（ｘｌｖ）ＡＴＲキナーゼのインヒビターとの使用、
（ｘｌｖｉ）ＩＫＫε及びＴＢＫ１のインヒビターであるベンゾニトリル誘導体との使用、
（ｘｌｖｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質アクチベーターとの使用、
（ｘｌｖｉｉｉ）ナイトロジェンマスタード誘導体との使用、
（ｘｌｉｘ）アルコキシクロメノン−４−オンとの使用、
（ｌ）プレクストリン相同ドメインインヒビターとの使用、
（ｌｉ）５−シアノ−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン誘導体との使用、
（ｌｉｉ）ｃ−ＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターとしての置換二環式芳香族化合物との使用、
（ｌｉｉｉ）７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドとの使用、
（ｌｉｖ）置換６，５−縮合二環式アリール化合物との使用、
（ｌｖ）置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物との使用、
（ｌｖｉ）ＨＤＭ２インヒビターとしての置換イミダゾピリジンとの使用、
（ｌｖｉｉ）ヤヌスキナーゼインヒビターとしてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミドとの使用、
（ｌｖｉｉｉ）抗ＥＲＢＢ３抗体との使用、
（ｌｖｉｘ）クロマン誘導体との使用、
（ｌｘ）３−（インドリル）−及び３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物との使用、
（ｌｘｉ）ｃ−Ｍｅｔインヒビターとの使用、
（ｌｘｉｉ）ＡＴＲキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジンとの使用、
（ｌｘｉｉｉ）変異体ＩＤＨのインヒビターとしての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オンとの使用、
（ｌｘｉｖ）ミグラスタチン類縁体との使用、
（ｌｘｖ）ゲムシタビンプロドラッグとの使用、
（ｌｘｖｉ）ＨＤＡＣ６インヒビターとしての置換ヒドロキサム酸との使用、
（ｌｘｖｉｉ）性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストとの使用、
（ｌｘｖｉｉｉ）抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質のインヒビターとの使用、
（ｌｘｉｘ）ＭＵＣ１オリゴマー化のインヒビターであるフラボン誘導体との使用、
（ｌｘｘ）ベンゾキセピンＰＩ３Ｋインヒビターとの使用、
（ｌｘｘｉ）テトラヒドロウリジン誘導体との使用、
（ｌｘｘｉｉ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの調節剤としてのＮ−ヒドロキシアミジノ複素環との使用、
（ｌｘｘｉｉｉ）複素環式アポトーシスインヒビターとの使用、
（ｌｘｘｉｖ）ケモカイン受容体アンタゴニストとしての３−アミノシクロペンタンカルボキサミドとの使用、
（ｌｘｘｖ）多環式β−ラクタム誘導体との使用、
（ｌｘｘｖｉ）ＨＩＦ経路を遮断するマナサチン化合物との使用、
（ｌｘｘｖｉｉ）ＡＫＴインヒビターとしての複素環式カルボキサミドとの使用、
（ｌｘｘｖｉｉ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）ホスホロドアミジックアシッド（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルエステルとの使用、
（ｌｘｘｖｉｉｉ）置換ピロロ、フラノ、及びシクロペンチルピリミジン二環式化合物との使用、
（ｌｘｘｉｘ）２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物との使用、
（ｌｘｘｘ）置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンとの使用、
（ｌｘｘｘｉ）ＥＲＫインヒビターとしてのインダゾール誘導体との使用、
（ｌｘｘｘｉｉ）アリールオキシフェノキシアクリル化合物との使用、
（ｌｘｘｘｉｉｉ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体との使用、
（ｌｘｘｘｉｖ）ｃ−Ｋｉｔインヒビターとしてのジヒドロナフチリジンとの使用、
（ｌｘｘｘｖ）アポトーシス誘発剤との使用、
（ｌｘｘｘｖｉ）非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体との使用、
（ｌｘｘｘｖｉｉ）ＰＲＭＴ５インヒビターとの使用、
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）アポゴシポロン誘導体との使用、
（ｌｘｘｘｉｘ）Ｈｓｐ９０調節剤との使用、
（ｘｃ）ピリドピラジン化合物との使用、
（ｘｃｉ）転移低減性プロテアーゼネキシン１インヒビターとの使用、
（ｘｃｉｉ）γーセクレターゼインヒビターとの使用、
（ｘｃｉｉｉ）ピリドン誘導体であるＡｘｌインヒビターとの使用、
（ｘｃｉｖ）（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１ ７，１１ ．０ ２，６ ．０ ２０，２４ ］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンとの使用、
（ｘｃｖ）Ａｘｌインヒビターとしての架橋二環式ヘテロアリール置換トリアゾールとの使用、
（ｘｃｖｉ）５−フルオロ−２’−デオキシウリジンのホスホルアミデート誘導体との使用、
（ｘｃｖｉｉ）Ｓｍｏインヒビターとしての縮合複素環式環誘導体との使用、
（ｘｃｖｉｉｉ）チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン誘導体との使用、
（ｘｃｉｘ）キナゾリンＪＡＫインヒビターとの使用、
（ｃ）ジ−２−ピリジルケトン４−エチル−４−メチル−３−チオセミカルバゾンとの使用、
（ｃｉ）ｍＴＯＲの縮合三環式インヒビターとの使用、
（ｃｉｉ）４−アザ−２，３−ジデヒドロポドフィロトキシン化合物との使用、
（ｃｉｉｉ）Ｈｓｐ９０インヒビターであるトリアゾール化合物との使用、
（ｃｉｖ）ＤＮＡと反応して、Ｎ１０−Ｃ１１位の求電子性イミンへの酸に不安定なアミナール結合を介して、二重鎖ＤＮＡの副溝内部に収まるＮ２−グアニン付加物を形成する薬剤としての、カルバゾール連結ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッドとの使用、
（ｃｖ）ラクタム置換チオ誘導体との使用、
（ｃｖｉ）ｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとしてのピリドンアミドとの使用、
（ｃｖｉｉ）２−フェニルベンゾチアゾールに連結されている、オレフィン、カルコン、ピラゾリン、ピラゾール、イソキサゾリン及びイソオキサゾールからなる群から選択される、ベンゾチアゾール誘導体との使用、
（ｃｖｉｉｉ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール又は４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アニリンとの使用、
（ｃｉｘ）スピロケタールとの使用、
（ｃｘ）Ｈｓｐ９０調節剤としてのピラゾール化合物との使用、
（ｃｘｉ）オーロラキナーゼインヒビターとしてのＮ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１−アミンとの使用、
（ｃｘｉｉ）Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体のＡｘｌリガンド−結合部分との使用、
（ｃｘｉｉｉ）抗血管新生剤としての抗生物質との使用、
（ｃｘｉｖ）カルバゾールブタン酸、アリールスルホンアミド、スルホニルチオフェン、４−ヒドロキシピリミジン、２，３−ジメチルインドール、ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸、２−オキサゾール−アルカン酸、テトラヒドロピリミドン、ピリドン、ピラジノン、アリールカルボン酸、テトラゾール、トリアゾロピリミジノン、インドール、ＢＭＳ４８０４０４（（２Ｓ）−２−［２，３−ビス［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸）及びＢＭＳ３０９４０３（２−［［２’−（５−エチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］−酢酸）からなる群から選択される脂肪酸結合性タンパク質インヒビターとの使用、
（ｃｘｖ）マシテンタンとの使用、
（ｃｘｖｉ）ＢＲＣＡ１産生促進剤との使用、
（ｃｘｖｉｉ）ファルネシルサリチル酸又は類縁体との使用、
（ｃｘｖｉｉｉ）免疫原性ペプチドとの使用、
（ｃｘｉｘ）インターロイキン２４又はインターロイキン１９との使用、
（ｃｘｘ）２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール誘導体との使用、
（ｃｘｘｉ）カレニテシンとの使用、
（ｃｘｘｉｉ）ベンジリデンベンゾヒドラジドとの使用、
（ｃｘｘｉｉｉ）５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミンとの使用、
（ｃｘｘｉｖ）２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルとの使用、
（ｃｘｘｖ）Ｄｌｌ４アンタゴニストとの使用、
（ｃｘｘｖｉ）プロラクチン受容体アンタゴニストとの使用、
（ｃｘｘｖｉｉ）シクロヘキセノン化合物との使用、
（ｃｘｘｖｉｉｉ）ＣＤ５６を有するコンジュゲートとの使用、
（ｃｘｘｉｘ）１７，２０−リアーゼインヒビターとの使用、
（ｃｘｘｘ）アンジオポエチン−２インヒビターとの使用、
（ｃｘｘｘｉ）ＰＡＲＰインヒビターとの使用、
（ｃｘｘｘｉｉ）水溶性プロドラッグとの使用、
（ｃｘｘｘｉｉｉ）ギンコライドＡ及びＢからなる群から選択されるギンコライドとの使用、
（ｃｘｘｘｉｖ）４−（アミノ）−２（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンとの使用、
（ｃｘｘｘｖ）アンタラルミンとの使用、及び
（ｃｘｘｘｖｉ）１−グリオキシルアミドインドリジンとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、卵巣癌の処置のための、発明５に記載の方法。
［発明３７］
前記改善が化学増感によってなされ、該化学増感が、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン、オキサリプラチン及び別の白金類縁体からなる群から選択される白金類縁体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピジェニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）コルヒチン又は類縁体、
（ｘｉｖ）ゲニステイン、
（ｘｖ）エトポシド、
（ｘｖｉ）シタラビン、
（ｘｖｉｉ）カンプトテシン、
（ｘｖｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｘ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｘｘ）５−フルオロウラシル、
（ｘｘｉ）クルクミン、
（ｘｘｉｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｘｉｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｘｉｖ）ミトグアゾン、
（ｘｘｖ）テトランドリン、
（ｘｘｖｉ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｖｉｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｖｉｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学増感薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用である、発明５に記載の方法。
［発明３８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明３７に記載の方法。
［発明３９］
前記改善が化学増強作用によってなされ、化学増感が、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン、オキサリプラチン及び別の白金類縁体からなる群から選択される白金類縁体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピジェニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）コルヒチン又は類縁体、
（ｘｉｖ）ゲニステイン、
（ｘｖ）エトポシド、
（ｘｖｉ）シタラビン、
（ｘｖｉｉ）カンプトテシン、
（ｘｖｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｘ）５−フルオロウラシル、
（ｘｘ）クルクミン、
（ｘｘｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｘｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｘｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｘｉｖ）テトランドリン、
（ｘｘｖ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｖｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｖｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学増強作用薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用である、発明５に記載の方法。
［発明４０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明３９に記載の方法。
［発明４１］
前記改善が処置後マネージメントによってなされ、該処置後マネージメントが、
（ｉ）疼痛マネージメントに関連する治療、
（ｉｉ）制吐薬の投与、
（ｉｉｉ）抗嘔吐治療、
（ｉｖ）抗炎症剤の投与、
（ｖ）解熱薬の投与、及び
（ｖｉ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、発明５に記載の方法。
［発明４２］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明４１に記載の方法。
［発明４３］
前記改善が代替医療／処置後サポートによってなされ、該代替医療／処置後サポートが、
（ｉ）催眠術、
（ｉｉ）鍼治療、
（ｉｉｉ）瞑想、
（ｉｖ）合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
（ｖ）応用運動学
からなる群から選択される方法である、発明５に記載の方法。
［発明４４］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明４３に記載の方法。
［発明４５］
前記改善がバルク製剤の改善によってなされ、該バルク製剤の改善が、
（ｉ）塩の形成、
（ｉｉ）均質な結晶構造としての調製、
（ｉｉｉ）純粋な異性体としての調製、
（ｉｖ）純度の増大、
（ｖ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｖｉ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、発明５に記載の方法。
［発明４６］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明４５に記載の方法。
［発明４７］
前記改善が希釈剤の使用によってなされ、該希釈剤が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）エタノール、
（ｖｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｖｉｉｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘ）ＰＥＧ
からなる群から選択される希釈剤である、発明５に記載の方法。
［発明４８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明４７に記載の方法。
［発明４９］
前記改善が溶媒系の使用によってなされ、該溶媒系が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）エタノール、
（ｖｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｖｉｉｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘ）ＰＥＧ
からなる群から選択される溶媒系である、発明５に記載の方法。
［発明５０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明４９に記載の方法。
［発明５１］
前記改善が賦形剤の使用によってなされ、該賦形剤が、
（ｉ）マンニトール、
（ｉｉ）アルブミン、
（ｉｉｉ）ＥＤＴＡ、
（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｖ）ベンジルアルコール、
（ｖｉ）炭酸バッファー、及び
（ｖｉｉ）リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤である、発明５に記載の方法。
［発明５２］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明５１に記載の方法。
［発明５３］
前記改善が剤形の使用によってなされ、該剤形が、
（ｉ）錠剤、
（ｉｉ）カプセル剤、
（ｉｉｉ）局所用ゲル剤、
（ｉｖ）局所用クリーム剤、
（ｖ）パッチ剤、
（ｖｉ）坐剤、及び
（ｖｉｉ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形である、発明５に記載の方法。
［発明５４］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明５３に記載の方法。
［発明５５］
前記改善が投薬キット及び包装の使用によってなされ、該投薬キット及び包装が、光線から保護する褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される、発明５に記載の方法。
［発明５６］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明５５に記載の方法。
［発明５７］
前記改善が薬物送達系の使用によってなされ、該薬物送達系が、
（ｉ）ナノ結晶、
（ｉｉ）生体内分解性ポリマー、
（ｉｉｉ）リポソーム、
（ｉｖ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｖ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系である、発明５に記載の方法。
［発明５８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明５７に記載の方法。
［発明５９］
前記改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされ、該薬物コンジュゲート形態が、
（ｉ）ポリマー系、
（ｉｉ）ポリラクチド、
（ｉｉｉ）ポリグリコリド、
（ｉｖ）アミノ酸、
（ｖ）ペプチド、及び
（ｖｉ）多価リンカー
からなる群から選択される、発明５に記載の方法。
［発明６０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明５３に記載の方法。
［発明６１］
治療薬が化合物類縁体である修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、該修飾が、
（ｉ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｉｉ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、及び
（ｉｉｉ）塩形態の変更
からなる群から選択される、発明５に記載の方法。
［発明６２］
前記修飾されている置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールの化合物類縁体である、発明５５に記載の方法。
［発明６３］
置換ヘキシトール誘導体がプロドラッグ系の形態にあり、該プロドラッグ系が、
（ｉ）酵素感受性エステルの使用、
（ｉｉ）二量体の使用、
（ｉｉｉ）シッフ塩基の使用、
（ｉｖ）ピリドキサール複合体の使用、及び
（ｖ）カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される、発明５に記載の方法。
［発明６４］
プロドラッグ系がジアンヒドロガラクチトールのプロドラッグを含むプロドラッグ系である、発明６３に記載の方法。
［発明６５］
前記改善が多剤システムの使用によってなされ、該多剤システムが、
（ｉ）多剤耐性インヒビターの使用、
（ｉｉ）特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
（ｉｉｉ）選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
（ｉｖ）シグナル伝達インヒビターの使用、
（ｖ）修復阻害の使用、及び
（ｖｉ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、多剤システムである、発明５に記載の方法。
［発明６６］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明６５に記載の方法。
［発明６７］
前記改善が生物学的治療の増強によってなされ、該生物学的治療の増強が、
（ｉ）サイトカイン、
（ｉｉ）リンホカイン、
（ｉｉｉ）治療用抗体、
（ｉｖ）アンチセンス治療、
（ｖ）遺伝子治療、
（ｖｉ）リボザイム、
（ｖｉｉ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｖｉｉｉ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術との、増感薬／強化作用薬としての組合せの使用によって行われる、発明５に記載の方法。
［発明６８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明６７に記載の方法。
［発明６９］
前記改善が生物学的治療の抵抗性の調節によってなされ、該生物学的治療の抵抗性の調節が、
（ｉ）生体応答調節物質、
（ｉｉ）サイトカイン、
（ｉｉｉ）リンホカイン、
（ｉｖ）治療用抗体、
（ｖ）アンチセンス治療、
（ｖｉ）遺伝子治療、
（ｖｉｉ）リボザイム、
（ｖｉｉｉ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｉｘ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性であるＮＳＣＬＣに対する使用である、発明５に記載の方法。
［発明７０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明６９に記載の方法。
［発明７１］
前記改善が放射線治療の増強によってなされ、該放射線治療の増強が、
（ｉ）低酸素細胞増感薬、
（ｉｉ）放射線増感薬／保護薬、
（ｉｉｉ）光増感薬、
（ｉｖ）放射線修復インヒビター、
（ｅ）チオール枯渇薬、
（ｆ）血管標的化薬、
（ｇ）ＤＮＡ修復インヒビター、
（ｈ）放射性シード、
（ｉ）放射性核種、
（ｊ）放射標識した抗体、及び
（ｋ）近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は技術である、発明５に記載の方法。
［発明７２］
前記置換ヘキシトールがジアンヒドロガラクチトールである、発明７１に記載の方法。
［発明７３］
前記改善が新規な作用機序の使用によってなされ、該新規な作用機序が、
（ｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、
（ｉｉ）脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
（ｉｉｉ）発癌性標的化薬、
（ｉｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖ）ＥＧＦＲ阻害、
（ｖｉ）プロテインキナーゼＣ阻害、
（ｖｉｉ）ホスホリパーゼＣ下方制御、
（ｖｉｉｉ）Ｊｕｎ下方制御、
（ｉｘ）ヒストン遺伝子、
（ｘ）ＶＥＧＦ、
（ｘｉ）オルニチンデカルボキシラーゼ、
（ｘｉｉ）ユビキチンＣ、
（ｘｉｉｉ）Ｊｕｎ Ｄ、
（ｘｉｖ）ｖ−Ｊｕｎ、
（ｘｖ）ＧＰＣＲ、
（ｘｖｉ）プロテインキナーゼＡ、
（ｘｖｉｉ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼ、
（ｘｖｉｉｉ）前立腺特異的遺伝子、
（ｘｉｘ）テロメラーゼ、
（ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ、及び
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は作用機序との治療上の相互作用である、発明５に記載の方法。
［発明７４］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明７３に記載の方法。
［発明７５］
前記改善が選択的標的細胞集団治療法の使用によってなされ、該選択的標的細胞集団治療法の使用が、
（ｉ）放射線感受性細胞に対する使用、
（ｉｉ）放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
（ｉｉｉ）エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である、発明５に記載の方法。
［発明７６］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明７５に記載の方法。
［発明７７］
前記改善が、置換ヘキシトール誘導体を電離放射線との組合せで使用することによってなされる、発明５に記載の方法。
［発明７８］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明７７に記載の方法。
［発明７９］
前記改善が骨髄抑制に対抗する薬剤の使用によってなされ、該骨髄抑制に対抗する薬剤がジチオカルバマートである、発明５に記載の方法。
［発明８０］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明７９に記載の方法。
［発明８１］
前記改善が、ＮＳＣＬＣの脳への転移を処置するため、前記置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤と使用することによってなされ、該置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤が、
（ｉ）式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド：
［化１］



（式中、（Ａ）Ａは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド若しくはＡＣＴＨ４−９類縁体であり、（Ｂ）Ｂは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、陽イオン化（塩基性）アルブミン若しくはプロラクチンである）、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））：
Ａ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｓ−Ｓ−Ｂ（開裂可能な連結） （Ｄ−ＩＩＩ（ａ））
（式中、架橋は架橋試薬としてシステアミン及びＥＤＡＣを使用して形成される）により置き換えられている式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））：
Ａ−ＮＨ＝ＣＨ（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ＝ＮＨ−Ｂ（開裂不可能な連結） （Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））
（式中、架橋は架橋試薬としてグルタルアルデヒドを使用して形成される）の架橋により置き換えられている、式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、
（ｉｉ）アジビン、又はビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質であって、その中のタンパク質が、インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択される、上記アジビン融合タンパク質のどちらかを含む、組成物、
（ｉｉｉ）ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも１つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、上記中性リポソーム、
（ｉｖ）アジビン−ビオチン連結によって、置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合しているヒト化マウス抗体、及び
（ｖ）第１セグメント及び第２セグメントを含む融合タンパク質であって、該第１セグメントが、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインをさらに含み、該第２セグメントが、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ビオチンへの共有結合による連結によって、置換ヘキシトールに連結されている、上記融合タンパク質
からなる群から選択される薬剤である、発明５に記載の方法。
［発明８２］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明８１に記載の方法。
［発明８３］
（ａ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、
（ｂ）
（ｉ）治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学増強作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達系、骨髄抑制に対抗する薬剤、又は置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤
を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、上記組成物、
（ｃ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、
（ｄ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ、及び
（ｅ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＮＳＣＬＣ又は卵巣癌の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類縁体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される代替を含む、ＮＳＣＬＣ及び卵巣癌からなる群から選択される悪性腫瘍を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善する及び／又は副作用を低減するための組成物。
［発明８４］
ＮＳＣＬＣを処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善する及び／又は副作用を低減する、発明８３に記載の組成物。
［発明８５］
卵巣癌を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善する及び／又は副作用を低減する、発明８３に記載の組成物。
［発明８６］
前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明８７］
前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明８６に記載の組成物。
［発明８８］
前記組成物が、
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｂ）
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン、オキサリプラチン、及び別の白金類縁体からなる群から選択される白金類縁体、
（ｖｉｉ）一官能性アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）二官能性アルキル化薬、
（ｉｘ）ジアンヒドロガラクチトールとは異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬
（ｘ）抗チューブリン薬、
（ｘｉ）代謝拮抗薬、
（ｘｉｉ）ベルベリン、
（ｘｉｉｉ）アピゲニン、
（ｘｉｖ）アモナフィド、
（ｘｖ）コルヒチン又は類縁体、
（ｘｖｉ）ゲニステイン、
（ｘｖｉｉ）エトポシド、
（ｘｖｉｉｉ）シタラビン、
（ｘｉｘ）カンプトテシン、
（ｘｘ）ビンカアルカロイド、
（ｘｘｉ）５−フルオロウラシル、
（ｘｘｉｉ）クルクミン、
（ｘｘｉｉｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｘｉｖ）ロスマリン酸、
（ｘｘｖ）ミトグアゾン、
（ｘｘｖｉ）テトランドリン、
（ｘｘｖｉｉ）テモゾロミド、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＶＥＧＦインヒビター、
（ｘｘｉｘ）癌ワクチン、
（ｘｘｘ）ＥＧＦＲインヒビター、
（ｘｘｘｉ）チロシンキナーゼインヒビター、及び
（ｘｘｘｉｉ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター
からなる群から選択される
さらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、発明８３に記載の組成物。
［発明８９］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明８８に記載の組成物。
［発明９０］
ＮＳＣＬＣを処置するために調合されており、
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、及び
（ｂ）
（ｉ）５−アザシチジン、
（ｉｉ）γ−セクレターゼインヒビター、
（ｉｉｉ）ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせたピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオン化合物、
（ｉＶ）ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）のニューロテンシンの活性化のインヒビター、
（ｖ）１４又は１５員環マクロライド化合物、
（ｖｉ）水溶性カンプトテシン類縁体、
（ｖｉｉ）５−メチル−６−［［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−メチル］−２，４−キナゾリンジアミン（トリメトレキサート）、
（ｖｉｉｉ）置換ピラゾリルピリジン、ピラゾリルピリダジン又はピラゾリルピリミジン誘導体、
（ｉｘ）水素結合サロゲートマクロサイクルペプチド、
（ｘ）葉酸−ビンカコンジュゲート、
（ｘｉ）ピラゾロピリミジンＰＩＫ３インヒビター、
（ｘｉｉ）２−置換−８−アルキル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
（ｘｉｉｉ）２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシラート、
（ｘｉｖ）モルホリニルプリン誘導体、
（ｘｖ）置換ハロエステルイソボルネオールである、複製タンパク質Ａの低分子インヒビター、
（ｘｖｉ）抗有糸分裂剤としてのツブリシン、
（ｘｖｉｉ）亜鉛結合部分を含有するキナゾリンをベースとするＥＧＦＲインヒビター、
（ｘｖｉｉｉ）置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン又は置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（ｘｉｘ）パクリタキセル、エポチロンＢ、シスプラチン、カルボプラチン、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、エベロリムス、イマチニブ又はボルテゾミブと組み合わせた、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン、
（ｘｘ）ＨＤＡＣインヒビターとしてのスルホニルピロール、
（ｘｘｉ）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
（ｘｘｉｉ）ピリミジン及びピリジン部分を有する、デュアルｃＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターである芳香族二環式化合物、
（ｘｘｉｉｉ）異常なＨ３−Ｋ２７ヒストンメチル化を予防するための、置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物、
（ｘｘｉｖ）置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物、
（ｘｘｖ）プロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１のインヒビターとしてのピリミジン化合物、
（ｘｘｖｉ）ブファジエノリドに関連する不飽和ステロイド系ラクトン誘導体、
（ｘｘｘｖｉｉ）ＭＥＫインヒビターである６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミドとＩＧＦＲ１インヒビターである抗体、
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒストンデメチラーゼインヒビターである置換アミドピリジン又はアミドピリダジン誘導体、
（ｘｘｉｘ）ＡＬＫ又はｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとしてのリン置換アリール化合物、
（ｘｘｘ）ＶＥＧＦ合成インヒビターとしてのテトラヒドロカルバゾール、
（ｘｘｘｉ）リシン特異的デメチラーゼ１インヒビターとしての置換ヘテロアリール−又はアリール−シクロプロピルアミンアセトアミド、
（ｘｘｘｉｉ）リギジン類縁体、
（ｘｘｘｉｉｉ）変異ＥＧＦＲのインヒビターとしての２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物、
（ｘｘｘｉｖ）Ｂｔｋインヒビターとしてのアルキル化ピペラジン、
（ｘｘｘｖ）３−［３−［［４−（ジメチルオキシドアミノメチ）アニリノ］−フェニルメチリデン］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−エチルプロパ−２−インアミド、
（ｘｘｘｖｉ）セリン／トレオニンキナ−ゼインヒビターとしてのキナゾリン、
（ｘｘｘｖｉｉ）ジアザカルバゾール、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）スイッチ−２結合ポケット部分、及びＫ−Ｒａｓシステイン残基又はＫ−Ｒａｓアスパラギン酸残基と共有結合を形成することが可能な求電子性化学部分を含む、Ｋ−Ｒａｓ活性の調節剤、
（ｘｘｘｉｘ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２の変異体のインヒビター、
（ｘｌ）ＨＤＡＣ経路を阻害するヒドロキサム酸誘導体、
（ｘｌｉ）ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｅｒｂＢ−４、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ｓｒｃ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０及びｆｙｎキナーゼの１つ又は複数を含めた、キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体、
（ｘｌｉｉ）三環式ＰＩ３Ｋインヒビター、
（ｘｌｉｉｉ）フーリンインヒビター、
（ｘｌｉｖ）スフィンゴ脂質類縁体、
（ｘｌｖ）ニクロサミド、
（ｘｌｖｉ）ｃ−Ｍｅｔ調節剤としての３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は３，５−二置換−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物、
（ｘｌｖｉｉ）ＳＭＡＣ模倣薬としての６−アルキニルピリジン誘導体、
（ｘｌｖｉｉ）ナフチリジン誘導体、
（ｘｌｖｉｉｉ）ＳＭＡＣ模倣薬としてのビス−アミドピリジン、
（ｘｌｉｘ）イミダゾキノロン又はイミダゾキノリン部分を有するＭＥＫインヒビター、
（ｌ）縮合ピリミジン誘導体、
（ｌｉ）イミダゾピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン及びイミダゾピリミジン化合物、又はＭＮＫ１若しくはＭＮＫ２インヒビター、
（ｌｉｉ）ＭＣＬ−１に結合するペプチド模倣マクロサイクル、
（ｌｉｉｉ）ＦＧＦＲキナーゼのインヒビターとしてのベンゾピラジン、
（ｌｉｖ）デュアルＡＬＫ及びＦＡＫインヒビターとしての縮合二環式２，４−ジアミノピリジン誘導体、
（ｌｖ）ホウ素含有プロテアソームインヒビター、
（ｌｖｉ）Ｂｔｋインヒビターとしてのヘテロアリールピリドン又はアザ−ピリドンアミド化合物、
（ｌｖｉｉ）ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔインヒビターとしての置換イミダゾピラジン、
（ｌｖｉｉｉ）ＭＥＫインヒビターとしてのＮ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、
（ｌｉｘ）サンギナリン、
（ｌｘ）Ｈｓｐ９０シャペロン経路インヒビターとしてのベアウベリシン、又はその類縁体及び誘導体、
（ｌｘｉ）Ｎｏｔｃｈ受容体インヒビターとしてのビス−（フルオロアルキル）−１，４−ベンゾジアザピノン化合物、
（ｌｘｉｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害するプリニル含有ヘテロアリール化合物、及び
（ｌｘｉｉｉ）アントロシン
からなる群から選択されるさらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、発明８３に記載の組成物。
［発明９１］
卵巣癌を処置するために調合されており、
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、及び
（ｂ）
（ｉ）パクリタキセル、
（ｉｉ）ドセタキセル、
（ｉｉｉ）シスプラチン、
（ｉｖ）カルボプラチン、
（ｖ）トポテカン、
（ｖｉ）ゲムシタビン、
（ｖｉｉ）ブレオマイシン、
（ｖｉｉｉ）エトポシド、
（ｉｘ）ドキソルビシン、
（ｘ）タモキシフェン、
（ｘｉ）レトロゾール、
（ｘｉｉ）オラパリブ、
（ｘｉｉｉ）セルメチニブ、
（ｘｉｖ）ｍＴＯＲインヒビター、
（ｘｖ）ＰＩ３キナーゼインヒビター、
（ｘｖｉ）トリコスタチンＡ、
（ｘｖｉｉ）三環式化合物、
（ｘｖｉｉｉ）ＤＧＡＴインヒビターであるピペリジン／ピペラジン誘導体、
（ｘｉｘ）ピロロピリミジンＣＨＫ１又はＣＨＫ２インヒビター、
（ｘｘ）オキサジアゾールＨＤＡＣインヒビター、
（ｘｘｉ）ハロエステルイソボルネオール誘導体である複製タンパク質Ａのインヒビター、
（ｘｘｉｉ）ＴＴＫプロテインキナーゼのインダゾールインヒビター、
（ｘｘｉｉｉ）コンブレタスタチン類縁体、
（ｘｘｉｖ）カンプトテシンの誘導体を阻害するＨＤＡＣ、
（ｘｘｖ）ピペラジニルベンズアミドＰＡＲＰインヒビター、
（ｘｘｖｉ）ＢＥＴブロモドメインインヒビター、
（ｘｘｖｉｉ）白金Ｎ−複素環式カルベン誘導体、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＮＥＤＤ８活性化酵素インヒビター、
（ｘｘｉｘ）ＷＤＲ５／ＭＬＬ１相互作用の環式ペプチド模倣インヒビター、
（ｘｘｘ）抗Ａｎｇ２抗体、
（ｘｘｘｉ）抗ＴＧＦα抗体、
（ｘｘｘｉｉ）ＮＡＭＰＴインヒビター、
（ｘｘｘｉｉｉ）抗α ２ −インテグリン抗体、
（ｘｘｘｉｖ）１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物、
（ｘｘｘｖ）三環式ピロール誘導体、
（ｘｘｘｖｉ）抗Ｐ−カドヘリン抗体、
（ｘｘｘｖｉｉ）ＢＲＡＦキナーゼインヒビター、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＨＤＡＣインヒビターとしてのスルホニルピロール、
（ｘｘｘｉｘ）３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
（ｘｌ）トリテルペノイド誘導体、
（ｘｌｉ）ケモカインＣＸＣＲ４調節剤、
（ｘｌｉｉ）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
（ｘｌｉｉｉ）ＣＤＫ９キナーゼインヒビター、
（ｘｌｉｖ）置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体、
（ｘｌｖ）ＡＴＲキナーゼのインヒビター、
（ｘｌｖｉ）ＩＫＫε及びＴＢＫ１のインヒビターであるベンゾニトリル誘導体、
（ｘｌｖｉｉ）ＤＡＣＴタンパク質アクチベーター、
（ｘｌｖｉｉｉ）ナイトロジェンマスタード誘導体、
（ｘｌｉｘ）アルコキシクロメノン−４−オン、
（ｌ）プレクストリン相同ドメインインヒビター、
（ｌｉ）５−シアノ−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン誘導体、
（ｌｉｉ）ｃ−ＳＲＣ／ＪＡＫインヒビターとしての置換二環式芳香族化合物、
（ｌｉｉｉ）７−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、
（ｌｉｖ）置換６，５−縮合二環式アリール化合物、
（ｌｖ）置換イミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物、
（ｌｖｉ）ＨＤＭ２インヒビターとしての置換イミダゾピリジン、
（ｌｖｉｉ）ヤヌスキナーゼインヒビターとしてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミド、
（ｌｖｉｉｉ）抗ＥＲＢＢ３抗体、
（ｌｖｉｘ）クロマン誘導体、
（ｌｘ）３−（インドリル）−及び３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物、
（ｌｘｉ）ｃ−Ｍｅｔインヒビター、
（ｌｘｉｉ）ＡＴＲキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン、
（ｌｘｉｉｉ）変異体ＩＤＨのインヒビターとしての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン、
（ｌｘｉｖ）ミグラスタチン類縁体、
（ｌｘｖ）ゲムシタビンプロドラッグ、
（ｌｘｖｉ）ＨＤＡＣ６インヒビターとしての置換ヒドロキサム酸、
（ｌｘｖｉｉ）性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、
（ｌｘｖｉｉｉ）抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質のインヒビター、
（ｌｘｉｘ）ＭＵＣ１オリゴマー化のインヒビターであるフラボン誘導体、
（ｌｘｘ）ベンゾキセピンＰＩ３Ｋインヒビター、
（ｌｘｘｉ）テトラヒドロウリジン誘導体、
（ｌｘｘｉｉ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの調節剤としてのＮ−ヒドロキシアミジノ複素環、
（ｌｘｘｉｉｉ）複素環式アポトーシスインヒビター、
（ｌｘｘｉｖ）ケモカイン受容体アンタゴニストとしての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド、
（ｌｘｘｖ）多環式β−ラクタム誘導体、
（ｌｘｘｖｉ）ＨＩＦ経路を遮断するマナサチン化合物、
（ｌｘｘｖｉｉ）ＡＫＴインヒビターとしての複素環式カルボキサミド、
（ｌｘｘｖｉｉ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）ホスホロドアミジックアシッド（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルエステル、
（ｌｘｘｖｉｉｉ）置換ピロロ、フラノ、及びシクロペンチルピリミジン二環式化合物、
（ｌｘｘｉｘ）２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物、
（ｌｘｘｘ）置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
（ｌｘｘｘｉ）ＥＲＫインヒビターとしてのインダゾール誘導体、
（ｌｘｘｘｉｉ）アリールオキシフェノキシアクリル化合物、
（ｌｘｘｘｉｉｉ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体、
（ｌｘｘｘｉｖ）ｃ−Ｋｉｔインヒビターとしてのジヒドロナフチリジン、
（ｌｘｘｘｖ）アポトーシス誘発剤、
（ｌｘｘｘｖｉ）非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体、
（ｌｘｘｘｖｉｉ）ＰＲＭＴ５インヒビター、
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）アポゴシポロン誘導体、
（ｌｘｘｘｉｘ）Ｈｓｐ９０調節剤、
（ｘｃ）ピリドピラジン化合物、
（ｘｃｉ）転移低減性プロテアーゼネキシン１インヒビター、
（ｘｃｉｉ）γーセクレターゼインヒビター、
（ｘｃｉｉｉ）ピリドン誘導体であるＡｘｌインヒビター、
（ｘｃｉｖ）（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１ ７，１１ ．０ ２，６ ．０ ２０，２４ ］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン、
（ｘｃｖ）Ａｘｌインヒビターとしての架橋二環式ヘテロアリール置換トリアゾール、
（ｘｃｖｉ）５−フルオロ−２’−デオキシウリジンのホスホルアミデート誘導体、
（ｘｃｖｉｉ）Ｓｍｏインヒビターとしての縮合複素環式環誘導体、
（ｘｃｖｉｉｉ）チオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オン誘導体、
（ｘｃｉｘ）キナゾリンＪＡＫインヒビター、
（ｃ）ジ−２−ピリジルケトン４−エチル−４−メチル−３−チオセミカルバゾン、
（ｃｉ）ｍＴＯＲの縮合三環式インヒビター、
（ｃｉｉ）４−アザ−２，３−ジデヒドロポドフィロトキシン化合物、
（ｃｉｉｉ）Ｈｓｐ９０インヒビターであるトリアゾール化合物、
（ｃｉｖ）ＤＮＡと反応して、Ｎ１０−Ｃ１１位の求電子性イミンへの酸に不安定なアミナール結合を介して、二重鎖ＤＮＡの副溝内部に収まるＮ２−グアニン付加物を形成する薬剤としての、カルバゾール連結ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド、
（ｃｖ）ラクタム置換チオ誘導体、
（ｃｖｉ）ｃ−Ｍｅｔキナーゼインヒビターとしてのピリドンアミド、
（ｃｖｉｉ）２−フェニルベンゾチアゾールに連結されている、オレフィン、カルコン、ピラゾリン、ピラゾール、イソキサゾリン及びイソオキサゾールからなる群から選択される、ベンゾチアゾール誘導体、
（ｃｖｉｉｉ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール又は４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アニリン、
（ｃｉｘ）スピロケタール、
（ｃｘ）Ｈｓｐ９０調節剤としてのピラゾール化合物、
（ｃｘｉ）オーロラキナーゼインヒビターとしてのＮ−（４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１−アミン、
（ｃｘｉｉ）Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体のＡｘｌリガンド−結合部分、
（ｃｘｉｉｉ）抗血管新生剤としての抗生物質、
（ｃｘｉｖ）カルバゾールブタン酸、アリールスルホンアミド、スルホニルチオフェン、４−ヒドロキシピリミジン、２，３−ジメチルインドール、ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸、２−オキサゾール−アルカン酸、テトラヒドロピリミドン、ピリドン、ピラジノン、アリールカルボン酸、テトラゾール、トリアゾロピリミジノン、インドール、ＢＭＳ４８０４０４（（２Ｓ）−２−［２，３−ビス［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸）及びＢＭＳ３０９４０３（２−［［２’−（５−エチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］−酢酸）からなる群から選択される脂肪酸結合性タンパク質インヒビター、
（ｃｘｖ）マシテンタン、
（ｃｘｖｉ）ＢＲＣＡ１産生促進剤、
（ｃｘｖｉｉ）ファルネシルサリチル酸又は類縁体、
（ｃｘｖｉｉｉ）免疫原性ペプチド、
（ｃｘｉｘ）インターロイキン２４又はインターロイキン１９、
（ｃｘｘ）２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンジル］−インドール誘導体、
（ｃｘｘｉ）カレニテシン、
（ｃｘｘｉｉ）ベンジリデンベンゾヒドラジド、
（ｃｘｘｉｉｉ）５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン、
（ｃｘｘｉｖ）２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル、
（ｃｘｘｖ）Ｄｌｌ４アンタゴニスト、
（ｃｘｘｖｉ）プロラクチン受容体アンタゴニスト、
（ｃｘｘｖｉｉ）シクロヘキセノン化合物、
（ｃｘｘｖｉｉｉ）ＣＤ５６を有するコンジュゲート、
（ｃｘｘｉｘ）１７，２０−リアーゼインヒビター、
（ｃｘｘｘ）アンジオポエチン−２インヒビター、
（ｃｘｘｘｉ）ＰＡＲＰインヒビター、
（ｃｘｘｘｉｉ）水溶性プロドラッグ、
（ｃｘｘｘｉｉｉ）ギンコライドＡ及びＢからなる群から選択されるギンコライド、
（ｃｘｘｘｉｖ）４−（アミノ）−２（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン、
（ｃｘｘｘｖ）アンチラミン、及び
（ｃｘｘｘｖｉ）１−グリオキシルアミドインドリジンからなる群から選択されるさらなる追加の治療薬
を含む薬物の組合せを含む、発明８３に記載の組成物。
［発明９２］
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｂ）該置換ヘキシトール誘導体が化学増感薬として作用する、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン、オキサリプラチン及び別の白金類縁体からなる群から選択される白金類縁体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピジェニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）コルヒチン又は類縁体、
（ｘｉｖ）ゲニステイン、
（ｘｖ）エトポシド、
（ｘｖｉ）シタラビン、
（ｘｖｉｉ）カンプトテシン、
（ｘｖｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｘ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｘｘ）５−フルオロウラシル、
（ｘｘｉ）クルクミン、
（ｘｘｉｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｘｉｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｘｉｖ）ミトグアゾン、
（ｘｘｖ）テトランドリン、
（ｘｘｖｉ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｖｉｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｖｉｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される、化学増感に供される治療薬
を含む、発明８３に記載の組成物。
［発明９３］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明９２に記載の組成物。
［発明９４］
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｂ）
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン、オキサリプラチン及び別の白金類縁体からなる群から選択される白金類縁体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピジェニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）コルヒチン又は類縁体、
（ｘｉｖ）ゲニステイン、
（ｘｖ）エトポシド、
（ｘｖｉ）シタラビン、
（ｘｖｉｉ）カンプトテシン、
（ｘｖｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｘ）５−フルオロウラシル、
（ｘｘ）クルクミン、
（ｘｘｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｘｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｘｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｘｖｉ）テトランドリン、
（ｘｘｖ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｖｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｖｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される、化学増強作用に供される治療薬
を含む、発明８３に記載の組成物であって、該置換ヘキシトール誘導体が化学増強作用薬として作用する、上記組成物。
［発明９５］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明９４に記載の組成物。
［発明９６］
前記置換ヘキシトール誘導体がバルク製剤の改善に供され、該バルク製剤の改善が、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明９７］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明９６に記載の組成物。
［発明９８］
前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含み、該希釈剤が、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明９９］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明９８に記載の組成物。
［発明１００］
前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含み、該溶媒系が、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明１０１］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１００に記載の組成物。
［発明１０２］
前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含み、該賦形剤が
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、及び
（ｇ）リン酸バッファー
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明１０３］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１０２に記載の組成物。
［発明１０４］
前記置換ヘキシトール誘導体が、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、及び
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる、発明８３に記載の組成物。
［発明１０５］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１０４に記載の組成物。
［発明１０６］
前記置換ヘキシトール誘導体が、光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される投与キット及び容器中に組み入れられている、発明１０５に記載の組成物。
［発明１０７］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１０６に記載の組成物。
［発明１０８］
前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体及び
（ａ）ナノ結晶、
（ｂ）生体内分解性ポリマー、
（ｃ）リポソーム、
（ｄ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｅ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含む、発明８３に記載の組成物。
［発明１０９］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１０８に記載の組成物。
［発明１１０］
前記置換ヘキシトール誘導体が、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、及び
（ｆ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態の前記組成物中に存在する、発明８３に記載の組成物。
［発明１１１］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１１０に記載の組成物。
［発明１１２］
前記治療薬が修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、該修飾が、
（ａ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｂ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変更
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明１１３］
前記修飾されている置換ヘキシトール誘導体が改変されているジアンヒドロガラクチトールである、発明１１２に記載の組成物。
［発明１１４］
置換ヘキシトール誘導体がプロドラッグ系の形態にあり、プロドラッグ系が、
（ａ）酵素感受性エステル、
（ｂ）二量体、
（ｃ）シッフ塩基、
（ｄ）ピリドキサール複合体、及び
（ｅ）カフェイン複合体
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明１１５］
置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１１４に記載の組成物。
［発明１１６］
前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体、及び多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも１つ含んでおり、該少なくとも１つのさらなる治療薬が、
（ａ）多剤耐性のインヒビター、
（ｂ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
（ｃ）選択的な酵素の特異的なインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）修復酵素のインヒビター、及び
（ｆ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明１１７］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１１６に記載の組成物。
［発明１１８］
前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体、及び骨髄抑制に対抗するための薬剤を含み、該骨髄抑制に対抗する薬剤がジチオカルバマートである、発明８３に記載の組成物。
［発明１１９］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１１８に記載の組成物。
［発明１２０］
前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体、及び該置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤を含み、該置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤が、
（ａ）式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド：
［化２］



（式中、（Ａ）Ａは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、アルファインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド若しくはＡＣＴＨ４−９類縁体であり、（Ｂ）Ｂは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、陽イオン化（塩基性）アルブミン若しくはプロラクチンである）、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））：
Ａ−ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｓ−Ｓ−Ｂ（開裂可能な連結） （Ｄ−ＩＩＩ（ａ））
（式中、架橋は架橋試薬としてシステアミン及びＥＤＡＣを使用して形成される）により置き換えられている式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、又はＡとＢとの間の架橋を結合するジスルフィドが、部分式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））：
Ａ−ＮＨ＝ＣＨ（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ＝ＮＨ−Ｂ（開裂不可能な連結） （Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））
（式中、架橋は架橋試薬としてグルタルアルデヒドを使用して形成される）の架橋により置き換えられている、式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造であるキメラペプチド、
（ｂ）アジビン、又はビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合されて、アジビン−ビオチン剤複合体を形成するアジビン融合タンパク質であって、その中のタンパク質が、インスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、陽イオン化タンパク質、及びレクチンからなる群から選択される、上記アジビン融合タンパク質のどちらかを含む、組成物、
（ｃ）ペグ化されており、置換ヘキシトール誘導体を取り込んでいる中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも１つの輸送可能なペプチド又は標的化剤にコンジュゲートされている、上記中性リポソーム、
（ｄ）アジビン−ビオチン連結によって、置換ヘキシトール誘導体に連結されているヒトインスリン受容体に結合しているヒト化マウス抗体、及び
（ｅ）第１セグメント及び第２セグメントを含む融合タンパク質であって、該第１セグメントが、抗体の可変領域に結合した後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受ける細胞の表面の抗原を認識する抗体の可変領域を含み、任意選択で、抗体の定常領域の少なくとも１つのドメインをさらに含み、該第２セグメントが、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾されているアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン、及び化学修飾されているストレプトアビジン誘導体からなる群から選択されるタンパク質ドメインを含み、ビオチンへの共有結合による連結によって、置換ヘキシトールに連結されている、上記融合タンパク質、
からなる群から選択される、発明８３に記載の組成物。
［発明１２１］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１２０に記載の組成物。
［発明１２２］
治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）に罹患している患者に投与するステップを含む、ＮＳＣＬＣを処置する方法。
［発明１２３］
前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、発明１２２に記載の方法。
［発明１２４］
前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、発明１２３に記載の方法。
［発明１２５］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１２４に記載の方法。
［発明１２６］
ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約１ｍｇ／ｍ ２ から約４０ｍｇ／ｍ ２ までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、発明１２５に記載の方法。
［発明１２７］
ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約５ｍｇ／ｍ ２ から約２５ｍｇ／ｍ ２ までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、発明１２６に記載の方法。
［発明１２８］
ジアンヒドロガラクチトールが、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与される、発明１２５に記載の方法。
［発明１２９］
（ａ）治療有効線量の電離放射線を投与するステップ、
（ｂ）治療有効量のテモゾロミドを投与するステップ、
（ｃ）治療有効量のベバシズマブを投与するステップ、
（ｄ）治療有効量のコルチコステロイドを投与するステップ、
（ｅ）ロムスチン、白金含有化学療法薬、ビンクリスチン及びシクロホスファミドからなる群から選択される、少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップ、
（ｆ）治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを投与するステップ、及び
（ｇ）治療有効量のＥＧＦＲインヒビターを投与するステップ、
からなる群から選択されるステップをさらに含む、発明１２２に記載の方法。
［発明１３０］
前記方法が、治療有効量の白金含有化学療法薬を投与するステップをさらに含み、該白金含有化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチンからなる群から選択される、発明１２２に記載の方法。
［発明１３１］
前記白金含有化学療法薬と一緒の前記置換ヘキシトール誘導体の投与が、標準的な白金二剤併用療法の構成成分である、発明１３０に記載の方法。
［発明１３２］
前記ジアンヒドロガラクチトールが、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を実質的に抑制する、発明１２５に記載の方法。
［発明１３３］
前記ジアンヒドロガラクチトールが、Ｏ ６ −メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、発明１２５に記載の方法。
［発明１３４］
前記ジアンヒドロガラクチトールが、テモゾロミドに抵抗性の癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、発明１２５に記載の方法。
［発明１３５］
前記方法が、治療有効量のＥＧＦＲインヒビターを投与するステップを含み、ＥＧＦＲインヒビターが野生型結合部位に影響を及ぼす、発明１２９に記載の方法。
［発明１３６］
前記方法が、治療有効量のＥＧＦＲインヒビターを投与するステップを含み、ＥＧＦＲインヒビターが変異結合部位に影響を及ぼす、発明１２９に記載の方法。
［発明１３７］
前記ＥＧＦＲインヒビターがＥＧＦＲバリアントＩＩＩに影響を及ぼす、発明１３６に記載の方法。
［発明１３８］
置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤の治療有効量を患者に投与するステップをさらに含む、発明１２２に記載の方法。
［発明１３９］
治療有効量の骨髄抑制に対抗する薬剤を患者に投与するステップをさらに含む、発明１２２に記載の方法。
［発明１４０］
ジアンヒドロガラクチトール、並びにシスプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される白金含有剤の投与効果が、少なくとも相加的である、発明１２５に記載の方法。
［発明１４１］
ジアンヒドロガラクチトールが、ｐ５３又はｐ２５の少なくとも１つが機能喪失型変異によって影響を受ける対象に投与される、発明１２５に記載の方法。
［発明１４２］
治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を卵巣癌に罹患している患者に投与するステップを含む、卵巣癌を処置する方法。
［発明１４３］
置換ヘキシトール誘導体が、ガラクシトール、置換ガラクチトール、ズルシトール及び置換ズルシトールからなる群から選択される、発明１４２に記載の方法。
［発明１４４］
前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、発明１４３に記載の方法。
［発明１４５］
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、発明１４４に記載の方法。
［発明１４６］
ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が、約１ｍｇ／ｍ ２ から約４０ｍｇ／ｍ ２ までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトール量である、発明１４５に記載の方法。
［発明１４７］
ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が、約５ｍｇ／ｍ ２ から約２５ｍｇ／ｍ ２ までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトール量である、発明１４６に記載の方法。
［発明１４８］
ジアンヒドロガラクチトールが、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与される、発明１４５に記載の方法。
［発明１４９］
卵巣癌がシスプラチン抵抗性野生型ｐ５３癌である、発明１４６に記載の方法。
［発明１５０］
前記方法が、治療有効量の白金含有化学療法薬を投与するステップをさらに含み、該白金含有化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチンからなる群から選択される、発明１４２に記載の方法。
［発明１５１］
パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ゲムシタビン、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、タモキシフェン、レトロゾール、オラパリブ、セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター及びトリコスタチンＡから選択される抗新生物剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、発明１４２に記載の方法。
［発明１５２］
前記置換ヘキシトール誘導体が癌幹細胞の増殖を抑制する、発明１４２に記載の方法。
［発明１５３］
前記置換ヘキシトール誘導体が、Ｏ ６ −メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制する、発明１４２に記載の方法。

Claims (24)

  1. 置換ヘキシトール誘導体を含有する、白金をベースとする化学療法薬に抵抗性の非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）及び白金をベースとする化学療法薬に抵抗性の卵巣癌からなる群から選択される悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、
    前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、又は置換ズルシトールであり、
    前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、及びジブロモズルシトールからなる群から選択される、
    医薬組成物。
  2. 前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ジアンヒドロガラクチトールが、１ｍｇ／ｍ２から４０ｍｇ／ｍ２までの投与量をもたらす量で与えられる、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. ジアンヒドロガラクチトールが、５ｍｇ／ｍ２から２５ｍｇ／ｍ２までの投与量をもたらす量で与えられる、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ジアンヒドロガラクチトールが、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与されるように配合される、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. （ａ）電離放射線、
    （ｂ）テモゾロミド、
    （ｃ）ベバシズマブ、
    （ｄ）コルチコステロイド、
    （ｅ）ロムスチン、白金含有化学療法薬、ビンクリスチン及びシクロホスファミドからなる群から選択される、少なくとも１つの化学療法薬、
    （ｆ）チロシンキナーゼインヒビター、及び
    （ｇ）ＥＧＦＲインヒビター、
    と共に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 白金含有化学療法薬と共に用いられ、該白金含有化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記白金含有化学療法薬が、標準的な白金二剤併用療法の構成成分である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記ジアンヒドロガラクチトールが、白金をベースとする化学療法薬に抵抗性の癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を実質的に抑制でき、それにより前記悪性腫瘍を治療する、請求項２に記載の医薬組成物。
  10. 前記ジアンヒドロガラクチトールが、前記悪性腫瘍の治療においてＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性も有する癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項２に記載の医薬組成物。
  11. 前記ジアンヒドロガラクチトールが、前記悪性腫瘍の治療においてテモゾロミドへの抵抗性もある癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項２に記載の医薬組成物。
  12. 前記ＥＧＦＲインヒビターが野生型結合部位に影響を及ぼす、請求項６に記載の医薬組成物。
  13. 前記ＥＧＦＲインヒビターが変異結合部位に影響を及ぼす、請求項６に記載の医薬組成物。
  14. 前記ＥＧＦＲインヒビターがＥＧＦＲバリアントＩＩＩに影響を及ぼす、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤と共に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 骨髄抑制に対抗する薬剤と共に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  17. シスプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択される白金含有剤と共に用いられ、その効果が、少なくとも相加的である、請求項２に記載の医薬組成物。
  18. 請求項２に記載の医薬組成物であって、治療のために当該医薬組成物が使用される患者のｐ５３又はｐ２１をコードする遺伝子の少なくとも１つが機能喪失型変異を含む、医薬組成物。
  19. 前記悪性腫瘍がＮＳＣＬＣである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記悪性腫瘍が卵巣癌である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 患者がシスプラチン抵抗性野生型ｐ５３癌である卵巣癌を有している、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 抗新生物剤と共に用いられ、該抗新生物剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ゲムシタビン、ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、タモキシフェン、レトロゾール、オラパリブ、セルメチニブ、ｍＴＯＲインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター及びトリコスタチンＡからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 患者の癌幹細胞の増殖が抑制される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 患者のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖が抑制される、請求項２０に記載の医薬組成物。
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