CN104039797B - 作为细胞凋亡诱导剂的杂环分子 - Google Patents
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Abstract
本发明描述可抑制抗凋亡蛋白(如Bcl-2家族蛋白成员)活性的新型化合物,含有所述化合物的组合物以及治疗涉及细胞凋亡缺陷的疾病的方法,例如用于治疗癌症。
Description
相关申请的交叉引用
依据35USC§119(e),本申请要求2011年10月12日提交的美国临时专利申请61/627,402的优先权,将其说明书通过引用纳入本文。
背景
(a)领域
本发明公开的主题总体上涉及可抑制抗凋亡蛋白活性的化合物。更具体地,本发明公开的主题涉及可抑制如Bcl-2家族蛋白成员等抗凋亡蛋白活性的化合物,含有该类化合物的组合物以及治疗涉及细胞凋亡缺陷的疾病的方法,例如,治疗癌症、或预防病毒感染、或抑制病毒的复制和传染力。
(b)相关的现有技术
抗细胞凋亡家族蛋白成员与若干疾病有联系,由此作为潜在的治疗性药物靶点而得到研究。介入治疗的重要靶点是Bcl-2家族蛋白,包括,例如,Bcl-2、Bcl-Xl、Bcl-B、Bfl-1、Bcl-w和Mcl-1。近期的综述阐述了小分子Bcl-2抑制剂的治疗潜力(Vogler等,CellDeathandDifferentiation(2009)16,360–367)。近年来,Bcl-2家族成员的抑制剂已为文献所报道,参见,例如WO2005/049594、WO2005/117908、WO2006/069441、US6,720,338、US7,030,115、US7,709,467和US2008/0188460。本发明涉及一系列新型杂环化合物,其可抑制Bcl-2家族蛋白并促进细胞凋亡。
简述
本发明涉及一系列新型化合物,其抑制抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白成员的活性,并能用于治疗涉及细胞凋亡缺陷的疾病的方法,例如,用于治疗癌症。本发明还包括药物组合物及使用方法。
在一实施方式中,提供了式I化合物或其药学上可接受的盐
其中:
Q1可以是–C(R1)-或–N-;
Q2可以是–C(R2)-或–N-;
R1,R2和R3可独立地为-Ym(Rb),其中Rb可以是-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3,或R2和R3可与各自所连的碳原子一起连接形成5-9元环,所述环可以是未取代的或被1-3个杂原子所取代;
R4可以是-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基);
R5可以是-Ym-(Rc),其中–Rc可以是–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6可以是-Ym(Rd),其中-Rd可以是-H、-OH、卤素、氨基、芳基、杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基,杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7可以是-Ym(Re),其中-Re可为-H、、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R8可以是-Ym(Ra),其中-Ra可以是-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、-3-to9-元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9可独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基;
其中
可选自下列6,5-双环部分:
其中
R10、R11和R12可独立地为-Ym(Rf),其中-Rf可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
其中当R10和R11、或R11和R12可彼此相邻,与各自所连的碳原子一起,可连接形成5-9元碳环或杂环时;
各Y可独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m可独立地为0和1;和
各n可独立地为0-6的整数。
在另一实施方式中,提供了式II化合物或其药学上可接受的盐
其中:
Q1可以是–C(R1)-或–N-;
Q2可以是–C(R2)-或–N-;
R1、R2和R3可独立地为-Ym(Rb),其中Rb可以是-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3、或R2和R3与各自所连的碳原子一起可连接形成5-9元环,所述环可以是未取代的或被1-3个杂原子取代;
R4可以是-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基);
R5可以是-Ym-(Rc),其中–Rc可以是–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
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R7可以是-Ym(Re),其中-Re可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R8可以是-Ym(Ra),其中-Ra可以是-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9可独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基;
其中
可选自下列的5,5-双环部分:
其中
R10和R11可独立地为-Ym(Rf),其中-Rf可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
其中当R10和R11与各自所连的碳原子一起,可连接形成5-9元的碳环或杂环时;
各Y可独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m可独立地为0或1;并且
各n可独立地为0至6的整数。
在另一实施方式中,提供了式IIa化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2、和R3可独立地为-Ym(Rb),其中Rb可以是-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3、或R2和R3与各自所连的碳原子一起可连接形成5-9元环,所述环是未取代的或被1-3个杂原子取代;
R4可以是-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基);
R5可以是-Ym-(Rc),其中–Rc可以是–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6可以是-Ym(Rd),其中-Rd可以是-H、-OH、卤素、氨基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7可以是-Ym(Re),其中-Re可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9可独立地为-H、-C1-C8烷基、-C1-C8卤化烷基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基;
R10、和R11可独立地为-Ym(Rf),其中-Rf可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R10和R11与各自所连的碳原子一起可形成5-9元碳环或杂环;
各Y可独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m可独立地为0或1;并且
各n可独立地为0至6的整数。
在另一实施方式中,提供了式IIb化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1、R2和R3可独立地为-Ym(Rb),其中Rb可以是-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3、或R2和R3,与各自所连的碳原子一起可连接形成5-9元环,所述环可以是未取代的或被1-3个杂原子取代;
R4可以是-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基);
R5可以是-Ym-(Rc),其中–Rc可以是–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6可以是-Ym(Rd),其中-Rd可以是-H、-OH、卤素、氨基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7可以是-Ym(Re),其中-Re可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9可独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C1-C8化烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基;
R10和R11可独立地为-Ym(Rf),其中-Rf可以是-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基,-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R10和R11,与各自所连的碳原子一起形成5-9元的碳环或杂环;
各Y可独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m可独立地为0或1;且
各n可独立地为0-6的整数。
本发明的化合物可以选自:
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶;
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶;
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-2-溴-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-2-溴-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-2-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)丙-2-醇;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)乙醇;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)乙酮;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)丙-1-酮;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-酮;
(Z)-2-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)-2,2,2-三氟乙醇。
在另一实施方式中,提供了本发明化合物的前药。
在另一实施方式中,本发明的前药可具有化学式IIIa或IIIb:
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中,提供了用至少一种本发明化合物或本发明的前药治疗患有下列病症的患者的方法:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、食道癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴性白血病、滤泡性淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤。
在另一实施方式中,提供了包含至少一种本发明化合物或本发明前药与药学上可接受的载体相组合的组合物。
在另一实施方式中,提供了包含至少一种本发明化合物或本发明前药与选自下组的抗癌剂相组合的组合物:细胞毒性剂、抗有丝分裂剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和激酶抑制剂。
在另一实施方式中,提供了治疗罹患癌症的患者的方法,包括步骤:对患者组合给予药学有效量的至少一种如权利要求1-5中任一项所示的化合物,或如权利要求6-7中任一项所述的前药与放疗。
在另一实施方式中,提供了至少一种本发明化合物或本发明前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一实施方式中,提供了至少一种本发明化合物或本发明前药在治疗癌症中的用途。
在另一实施方式中,提供了治疗罹患癌症的患者的方法,包括步骤:对患者组合给予治疗有效量的本发明组合物与放疗。
在另一实施方式中,提供了本发明组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一实施方式中,提供了本发明组合物在治疗癌症中的用途。
下列的术语定义如下。
如本文所用,缩写具有其在化学和生物领域通常的含义。
除另有注明外,“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数(即C1-C10表示1至10个碳)的直链(即无支链)或支链,或环状烃基或其组合,可以是完全饱和的、单或多不饱和的,并且可以包括二价和多价基团。饱和烃基的例子包括但不限于如下的基团:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基,及诸如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等基团的系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括但不限于:乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、和高级同系物及异构体。局限于烃基的烷基基团被称为“均聚烷基(homoalkyl)”。烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团,例如但并不限于:-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。通常,烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子,其中本发明优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低亚烷基”是短链烷基或亚烷基,一般具有八个或更少碳原子。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链,并且其可以是直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指单或双环饱和碳环,其中各环具有3至10个碳原子。环烷基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环,其中连接点是在非芳香族部分。环烷基及其稠合类似物包括:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘、十氢萘、茚满基等。
“烷氧基”指具有所示碳原子数的直链或支链的烷氧基数目。例如,C1-6烷氧基包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
除非另有说明,“杂烷基”本身或与其它术语组合是指由至少一个碳原子和至少一个选自下组的杂原子构成的稳定的直链或支链或环状烃基或其组合物:O、N、P、Si和S,并且其中氮、磷和硫原子可任选被氧化,并且氮原子可任选被季铵化。杂原子O、N、P和S和Si可位于杂烷基的任意内部位置上或在烷基连接到分子其余部分的位置上。例子包括但不限于:-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3,以及-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的,例如,-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地,术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团,例如但不限于:-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基,杂原子也可占据任一或两个链末端(例如,亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。进一步讲,对于亚烷基和杂亚烷基连接基团,该连接基团的化学式的书写方向并未暗示连接基团的方向。例如,式C(O)OR’-代表-C(O)OR’-以及-R’OC(O)-。如上所述,本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接于该分子其余部分的那些基团,例如C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R"、-OR’。
-SR'和/或-SO2R'。在述及“杂烷基”,随后述及特定杂基,例如-NR’R"等的地方,应理解,这些术语杂烷基和-NR'R”并非冗余或相互排斥的。相反,述及这些具体的杂烷基是为增加清楚性。因此,术语“杂烷基”不应在本文解释为排除特定的杂烷基(例如-NR'R”等)。
“环烷氧基”是指与氧原子键合的如上所定义的环烷基,如环丙氧基。
“氟烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被替换成氟原子的如上定义的烷氧基。
“芳基”是指只含有碳原子的单或双环芳环。芳基的“稠合类似物”是指稠合与单环环烷基或单环杂环基的芳基,其中基团的连接点位于芳香族部分。芳基和稠合类似物的例子包括:苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1,4-苯并二噁烷基等。
“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O或S的杂原子的单环或双环芳族环,其中各环含5至6个原子。杂芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂环基稠合的杂芳基,其中基团的连接点在芳香族部分。杂芳基的例子包括:吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等等。
定义中提到的所述芳基和所述杂芳基团是未取代的或被选自由取代基α组成的组中的至少一个取代基取代;
所述的取代基α选自以下构成的组:卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有从1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7到10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、两个相邻的-X基团任选地连接在一起形成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链,氨基羰基、具2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有从1至4个碳原子的烷基磺酰基,具有1至4个碳原子的烷酰基氨基,具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分同时具有1-6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和各烷基部分都具有1-6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1-6个碳原子的单-或双烷基氨基羰基、具有1-6个碳原子的单-或双烷基氨基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的单-或双烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1-6个碳原子的单-或双烷基氨基、在各烷基部分具有1-6个碳原子的单-或双烷基氨基烷基、具有7-10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1-4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部位具有1-4个碳原子的杂芳基烷氧基,和具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基;
“杂环基”是指含有至少一个选自N、S或O的杂原子的单环或双环饱和环,各环具有3-10个原子,其中连接点可以是碳或氮。杂环的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环杂环,其中,连接点位于非芳香族部分。“杂环基”及其稠合类似物的例子包括:吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃并(2,3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等等。该术语也包括不属于芳族的部分不饱和单环,如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H,3H)-嘧啶-2,4-二酮类(N-取代的尿嘧啶)。
除特别注明外,“卤”或“卤素”,其本身或作为另一个取代基,是指,氟、氯、溴、或碘原子。此外,如“卤代烷基”等术语是指,包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“卤代(C1-C4)烷基”是指,包括但不限于:三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“前药”是指,在体内被转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的,因为在某些情况下,它们比母体药物更易于给予。它们可以是,例如,通过口服给药而生物可利用,但母体药物不是。与母体药物相比,前药也可能在药物组合物中具有改善的溶解度。前药的例子为(但不用于限定):将任何式I化合物作为酯(“前药”)进行给药,从而促进穿过细胞膜,在这种情况下水溶性是不利于流动性的,,而随后其代谢水解为羧酸,前药的活性实体形式,一旦进入细胞在水溶性是有利的。前药的另一例子可以是键合到酸性基团的短肽,其中肽被代谢以显示出活性部分。
本发明主题的特征和优点将鉴于以下所选实施方式的详细说明变得更为清楚,如附图所示。应理解,本发明公开并要求保护的主题能在多个不同方面作出改进,这些方面不会脱离权利要求的范围。因此,附图和说明书应视作本质上为阐释性而非限制性的,本发明主题的完整范围在权利要求书中列出。
详细说明
在实施方式中,公开了一类作为细胞凋亡诱导剂的式I化合物或其药学上可接受的盐
其中:
Q1为–C(R1)-或–N-;
Q2为–C(R2)-或–N-;
R1、R2和R3独立地为-Ym(Rb),其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3,或R2和R3,与各自所连的碳原子一起可连接形成5-9元环,所述环是未取代的或被1-3个杂原子取代;
R4为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基或-O-(C1-C8烷基);
R5为-Ym-(Rc),其中–Rc是–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6是-Ym(Rd),其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7为-Ym(Re),其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R8为-Ym(Ra),其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基;
其中
选自下列6,5-双环部分:
其中
R10、R11和R12独立地为-Ym(Rf),其中-Rf为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
其中当R10和R11、或R11和R12彼此相邻,与各自所连的碳原子一起可连接形成5-9元的碳环或杂环时;
各Y独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m独立地为0或1;和各n独立地为0至6的整数。
在另一实施方式中,公开一类用作细胞凋亡诱导剂的式II化合物或其药学上可接受的盐
其中:
Q1为–C(R1)-或–N-;
Q2为–C(R2)-或–N-;
R1、R2和R3独立地为-Ym(Rb),其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3,或R2和R3,与各自所连的碳原子一起可连接形成5-9元环,所述环是未取代的或被1-3个杂原子取代;
R4为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基或-O-(C1-C8烷基);
R5为-Ym-(Rc),其中–Rc为–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6为-Ym(Rd),其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基,杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7为-Ym(Re),其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R8为-Ym(Ra),其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基;
其中
选自下列的5,5-双环部分:
其中
R10和R11独立地为-Ym(Rf),其中-Rf为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
其中当R10和R11,与各自所连的碳原子一起连接形成5-9元的碳环或杂环时;
各Y独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m独立地为0或1;和
各n独立地为0至6的整数。
在另一实施方式中,提供了一类作为细胞凋亡诱导剂的式II化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1、R2和R3独立地为-Ym(Rb),其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3,或R2和R3,与各自所连的碳原子一起连接形成5-9元环,所述环是未取代的或被1-3个杂原子取代,
R4为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基或-O-(C1-C8烷基);
R5为-Ym-(Rc),其中–Rc为–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6为-Ym(Rd),其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基,杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7为-Ym(Re),其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9独立地为-H、-C1-C8烷基、-C1-C8卤化烷基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基;
R10和R11独立地为-Ym(Rf),其中-Rf为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R10和R11与各自所连的碳原子一起可形成5-9元的碳环或杂环;
各Y独立地为C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m独立地为0或1;和
各n独立地为0至6的整数。
在另一实施方式中,公开了一类作为细胞凋亡诱导剂的式IIb化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1、R2和R3独立地为-Ym(Rb),其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2或R1和R3,或R2和R3,与各自所连的碳原子一起连接形成5-9元环,所述环是未取代的或被1-3个杂原子取代;
R4为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基或-O-(C1-C8烷基);
R5为-Ym-(Rc),其中–Rc为–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R6为-Ym(Rd),其中-Rd是-H、-OH、卤素、氨基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、杂芳基、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R7为-Ym(Re),其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-芳基、-杂芳基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R9独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-C1-C8卤化烷基、-芳基、-杂芳基、3-9元杂环、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基;
R10和R11独立地为-Ym(Rf),其中-Rf为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-芳基、-杂芳基、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(=NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、3-9元杂环、-OR9、-O(CH2)nOR9、-C(OH)R9 2、-CH(OH)R9、-C(O)R9、-O-C(O)R9、-C(O)(CH2)n-R9、-O-C(O)OR9、-O-C(O)NHR9、-O-C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-S-R9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、-O-C(S)R9、-O-C(S)OR9、-O-C(S)NHR9、O-C(S)N(R9)2、-C(S)OR9、-C(S)NHR9、-C(S)N(R9)2、-NHC(S)R9、-NR9C(S)R9、-NHC(S)NHR9、-NHC(S)N(R9)2、-NR9C(S)NHR9、-NR9C(S)N(R9)2;
R10和R11,与各自所连的碳原子一起形成5-9元碳环或杂环;
各Y独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m独立地为0或1;和
各n独立地为0至6的整数。
另一实施方式包括式I化合物的前药。例如,式I中的R8可选自下列部分:
或其药学上可接受的载体。
在另一实施方式中,本发明提供了稳定同位素标记的式I的类似物。
更具体地,本发明涉及式I化合物:
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶;
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶;
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-2-溴-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-2-溴-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯;
(Z)-2-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)丙-2-醇;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)乙醇;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)乙酮;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)丙-1-酮;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-酮;
(Z)-2-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇;
(Z)-1-(5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)-2,2,2-三氟乙醇。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
式I、II或III化合物含一个或多个不对称中心,因此可以产生外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体。本发明应包括式I、II或III化合物的所有这些异构形式。
本文中描述的一些化合物含有烯属双键,除非另有说明,应涵盖E和Z两种几何异构体。
本文中描述的一些化合物可以存在不同的氢连接点,称为互变异构体。这样的例子可以是,酮及其烯醇形式(称为酮-烯醇互变异构体)。单个互变异构体以及它们的混合物均包含于式I化合物中。
式I,II或III化合物可通过,例如,从合适溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)作分步结晶而分离成对映异构体的非对映异构对。一对这样得到的对映体,可经常规方法(例如可通过使用光学活性胺作为拆分剂或在手性HPLC柱上)分离成单独的立体异构体。
或者,通式I化合物的任何对映体可使用光学纯初始原料或已知构型的试剂,通过立体特异性合成来制得。
稳定同位素标记的类似物:
式I、II或III化合物中一个或多个质子可以被氘原子进行取代,从而提供具有改善药理活性的氘化类似物。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐:伯、仲和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、和碱性离子交换树脂,如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时,可从药学上可接受的非毒性酸制备盐,所述酸包括无机和有机酸。这样的酸包括:乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸,等等。特别优选的为:柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可理解,如本文所用,对式I、II或III化合物的引用也包含药学上可接受的盐。
可理解的是,如本文所用,对式I、II或III化合物的引用是指也包含药学上可接受的盐。
用于口服的制剂还可以是硬明胶胶囊,其中活性成分与惰性固体稀释剂,例如,碳酸钙,磷酸钙或高岭土混合,或作为软明胶胶囊,其中活性成分与水或油性介质,例如花生油,液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,海藻酸钠,聚乙烯吡咯烷酮,黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂,例如卵磷脂,或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,例如十七烷乙烯-氧十六烷醇(heptadecaethylene-oxycetanol),或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述的水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯、或正丙酯),一种或多种着色剂,一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油,例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油,或于矿物油中(例如液体石蜡)中进行配制。油性悬浮液可含有增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂、和矫味剂,以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
适合通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末及颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。以上所述示例了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。也可存在额外的赋形剂,例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂),以及脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯),以及环氧乙烷与上述偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。该乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制,例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。此悬浮液可根据本领域已知的技术,使用上文提到的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌的不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。为此目的,任何温和的不挥发性油都可进行使用,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,如油酸等脂肪酸能用于制备注射剂。
本发明的化合物也可以鼻内或通过吸入,一般以干粉形式(单独,作为混合物(如在与乳糖的干燥共混物中),或者作为混合的组分颗粒(如与磷脂酰胆碱等磷脂混合))从干粉吸入器进行给药、或作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电流体动力学生产细雾的I型雾化器)、或喷雾器的气溶胶喷雾进行给药,使用或不使用合适的推进剂(如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。对于鼻内使用,粉末可以包含生物粘附剂,例如壳聚糖或环糊精。
所述的加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浊液,其含有,如乙醇、乙醇水溶液、或用于活性物质的分散、增溶或延长释放的合适替代试剂,一种或多种推进剂作为溶剂,以及可选的表面活性剂(如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸)。
在以干粉或悬浮液制剂使用前,将药物产品微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。
这可以通过任何合适的粉碎方法来实现,例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨和超临界流体处理形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
可将用于吸入器或吹入器的胶囊剂(如用明胶或HPMC制得)、泡罩和药盒配制成含有本发明化合物的粉末,适合的粉基(例如乳糖或淀粉),以及性能改良剂(如l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水的或呈单水合物形式的,优选后者。其它合适的赋形剂包括:葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于在使用电流体动力学来产生细雾的雾化器中的合适溶液制剂可包含:每次喷雾log至20mg的本发明化合物与,且喷雾量可在11到1001间变化。一种典型的制剂可包含:式I、II或III化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以用于代替丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂(如薄荷醇和左薄荷脑)、或甜味剂(例如糖精或糖精钠),可以加入本发明的用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。
可使用,如聚DL-乳酸-乙醇酸(PGLA)将用于吸入/鼻内给药的制剂配制为,即时和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下,剂量单位借助递送计量量的阀来决定。通常将本发明的单位设置成用来给予含1fig至10mg的式I、II或III化合物的计量后剂量或“喷雾”。全日剂量通常是在1lag至10mg范围内,可以单剂量、或更通常是在全天分成多个剂量给予。
式I、II或III的化合物也可以直肠给药的栓剂形式进行给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂进行混合进行制备,所述赋形剂在常温下是固体,但在直肠温度下为液体,从而在直肠中融化以释放药物。这样的材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用,使用含有式I、II或III化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(为满足本申请的目的,局部给药应包括漱口剂和含漱剂)。
数量级为约0.01mg至约140mg/kg体重/天的剂量水平可用于治疗上述病症,或为每名患者约0.5mg-约7g/天。例如,给予约0.01-50mg化合物/千克体重/天,或每名每约0.5mg至约3.5g/患者/天,优选2.5mg-1g/患者/天可以有效地治疗癌症。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的给药模式而有所不同。例如,打算口服给予人的制剂可含有0.5mg–5g的活性剂,其与适当和方便量的载体材料混合(可在约5%至约95%的总组合物间进行变化)。剂量单位的形式通常含有约1mg-500mg的活性成分,代表性地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而,应当理解,对于任何特定的患者,具体的剂量水平将取决于多种不同的因素,包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和所治疗具体疾病的严重程度。
实用性
本发明的化合物可用于治疗这样的疾病:在疾病期间表达了1种或多种的抗凋亡Bcl-xL蛋白、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白或抗细胞凋亡的Bcl-w蛋白,所述的组合物包含赋形剂以及治疗有效量的式I、II或III化合物。
本发明还包括治疗患者疾病的方法,其该疾病期间表达了1种或多种抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白、抗细胞凋亡Bcl-2蛋白、抗细胞凋亡Bcl-w蛋白以及Mcl-1蛋白,所述方法包括给予患者治疗有效量的式I、II或III化合物。
更具体地,本发明的化合物能用于治疗以下病症:异常细胞生长和/或细胞凋亡的失调,例如癌症、间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠道(胃、结直肠的和十二指肠)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病的、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B-细胞来源淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、肾淋巴恶性肿瘤细胞癌、中枢神经系统瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌肾盂、肿瘤的癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜神经胶质瘤、或它们的组合。又一实施方式包括治疗下述病症的方法:间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠道(胃、结直肠和十二指肠)的、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌的癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝癌和胆管)、原发性或继发中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜神经胶质瘤,或一种或多种上述癌症于一名患者中的组合,所述方法包括对其施用治疗有效量的式I、II或III的化合物。
本发明也涉及药学组合物,包括至少一种式I、II或III化合物本身、或与一种或多种药学上可接受的载体的组合。
本发明的药物组合物中,可以更特别地提及的是那些适合于口服、胃肠外、经鼻、经皮或经皮肤、经直肠、经舌、眼部或呼吸道给药的,特别是片剂或糖锭剂、舌下片剂、囊剂、药包、明胶胶囊、舌下或直肠给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用的或注射的安瓿。
剂量可根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、所治疗的适应症的性质、或任何相关联的治疗等而变化,范围从每24小时0.01mg至1g,以一或多次进行给药。
此外,本发明还涉及式I、II或III化合物与一种或多种选自下组的抗癌剂的组合:细胞毒性剂、有丝分裂毒素、抗代谢剂、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂,并涉及上述这类组合在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的化合物也可在癌症治疗与放疗联用。
式I、II或III化合物也有望作为化疗剂与治疗剂联用,所述治疗剂包括但不限于:血管生成抑制剂,抗增殖剂,激酶抑制剂,受体酪氨酸激酶抑制剂,极光激酶抑制剂,polo样激酶抑制剂,BCR-ABL激酶抑制剂,生长因子抑制剂,COX-2抑制剂,非甾体抗炎药(NSAIDS),抗有丝分裂剂,烷基化剂,抗代谢剂,嵌入抗生素,含铂药物,生长因子抑制剂,电离辐射,细胞周期抑制剂,酶,拓扑异构酶抑制剂,生物反应调节剂,免疫制剂,抗体,激素疗剂,类视黄醇/黑杨(deltoids)生物碱,蛋白酶体抑制剂,HSP-90抑制剂,组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)抑制剂,嘌呤类似物,嘧啶类似物,MEK抑制剂,CDK抑制剂,ErbB2受体抑制剂,mTOR抑制剂和它们的组合,以及其它抗肿瘤药剂。
血管生成抑制剂包括但不限于:EGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、TTE2抑制剂、IGF1R抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板反应蛋白类似物(如血小板反应蛋白-1和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-He-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO-NHCH2CH3的类似物,例如N-Ac-GlyVal-D-aIle-Ser-Gln-Ile-Arg-ProNHCH2CH3或其盐。
EGFR抑制剂的例子包括但不限于:易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼或OSI-774)、埃克替尼、爱必妥(西妥昔单抗)、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗体、TP-38(IVAX)、表皮生长因子受体融合蛋白、EGF疫苗、抗EGFr免疫脂质体和商品名Tykerb(拉帕替尼)。
PDGFR抑制剂的例子包括但不限于:CP-673,451和CP-868596。
VEGFR抑制剂的例子包括但不限于:阿瓦斯丁(贝伐单抗)、Sutent(舒尼替尼、SUL1248)、多吉美(索拉非尼、BAY43-9006)、CP-547,632、阿西替尼(AG13736)、阿帕替尼(Apatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、ZACTIMA(凡德他尼、ZD-6474)、AEE788、AZD-2171、VEGFtrap、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、哌加他尼(Macugen)、M862、帕唑帕尼(GW786034)、ABT-869和血管酶(angiozyme)。
血小板反应蛋白类似物的例子包括但不限于:TSP-I和ABT-510。
极光激酶抑制剂的例子包括但不限于:VX-680、AZD-1152和MLN-8054。polo样激酶抑制剂的例子包括但不限于BI-2536。
BCR-ABL激酶抑制剂的例子包括但不限于:格列卫(伊马替尼)和达沙替尼(BMS354825)。
含铂剂的例子包括但不限于:顺铂、伯尔(卡铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、乐沙定(奥沙利铂)或沙铂。
mTOR抑制剂的例子包括但不限于:CCI-779、雷帕霉素、西罗莫司脂化物、依维莫司、RAD001、INK-128和立达福莫斯(ridaforolimus)。
HSP-90抑制剂的例子包括但不限于:格尔德霉素、根赤壳菌素、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112和STA-9090。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)的例子包括但不限于:辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、特拉泼星(Trapoxin)、图拔星(tubacin)、图拔它汀(tubastatin)、ACY-1215和缩酚酸肽。
MEK抑制剂的例子包括但不限于:PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162和PD98059。
CDK抑制剂的例子包括但不限于;夫拉平度、MCS-5A、CVT-2584、塞立昔布(seliciclib)(CYC-202,R-roscovitine)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387032、PD0332991和AZD-5438。
COX-2抑制剂的例子包括但不限于:CELEBREXTM(塞来考昔)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(艾托考昔)、COX-189罗美昔布)、BMS347070、RS57067、NS-398、Bextra(伐地考昔)、帕拉昔布(paracoxib)、万络(罗非考昔)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基-IH-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(艾托考昔)。
非甾体类抗炎药(NSAIDs)的例子包括但不限于:双水杨酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡罗昔康(Feldene)、萘普生(Aleve,萘普生)、双氯芬酸(扶他林)、吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奥沙普秦(Daypro)。
受体抑制剂的实例包括但不限于:CP-724-714、CI-1033、(卡奈替尼)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、Omitarg(2C4,帕妥珠单抗(petuzumab)),TAK-165、GW-572016(奥那法尼(Ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC8024(HER2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能双特异性抗体、单克隆抗体AR-209和单克隆抗体2B-1。
烷基化剂的例子包括但不限于:氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯乙环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕子昆(apaziquone)、波塔立星(brostallicin)、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺、二溴卫矛醇以及、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、曲奥舒凡、氮烯咪胺和替莫唑胺。
抗代谢物的例子包括但不限于:甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、尿嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与亚叶酸合并、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐的组合、依诺他滨、S-I、力比泰(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、健择(吉西他滨)、氟达拉滨、5-氮杂胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙烯基胞苷(ethnylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、TS-I、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞、曲阿盘(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞滨、霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林、EICAR、羟基脲和去铁胺。
抗生素的例子包括嵌入抗生素,但不限于:阿柔比星、放线菌素如放线菌素D、氨柔比星、阿那霉素(annamycin)、阿霉素、博莱霉素a、博来霉素b、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、格拉布星(glarbuicin)、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、丁斯酯、链佐星、戊柔比星、净司他丁及其组合。
拓扑异构酶抑制剂的例子包括但不限于一种或多种选自下组的试剂:阿柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康盐酸盐(开普拓)、埃特卡林(edotecarin)、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、伊萨替康(exatecan)、吉马替康、勒托替康、奥拉星(orathecin)(SuperGen)、BN-80915、米托蒽醌、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)和托泊替康。
抗体的例子包括但不限于:利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、CD40特异性抗体和特异性IGF1R抗体。
激素疗法的例子包括但不限于:依西美坦(阿诺新)、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞宁得)、福斯林(fosrelin)(诺雷德)、戈舍瑞林(goserelin)、度骨化醇、法倔唑、福美坦、他莫昔芬柠檬酸盐(他莫昔芬)、康士得、阿巴瑞克、TRELSTAR、非那雄胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、氟他胺、比卡鲁胺、甲地孕酮(megesterol)、米非司酮、尼鲁米特、地塞米松、强的松等皮质激素。
类视黄醇/黑杨(deltoids)的例子包括但不限于:西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、莱卡昔罗(lexacalcitrol)(KH1060)、芬维A胺、9-顺式视黄酸、蓓萨罗丁和LGD-1550。
植物生物碱的实例包括、但不限于:长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于:硼替佐米(万珂)、MGL32、NPI-0052和PR-171。
免疫制剂的实例包括但不限于,干扰素和许多其它免疫促进剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a中、干扰素γ-1b(Actimmune)或干扰素γ-NL及其组合。其他药剂包括非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、WF-10、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、咪胺、赛尼哌、地尼、吉妥单抗、替伊莫、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa公司)、莫拉司亭、OncoVAC-CL、萨格莫司亭(sargaramostim)、他索尔明(tasonermin)、特路金(tecleukin)、瑟马拉星(thymalasin)、托西莫单抗、维立秦(Virulizin)、Z-100、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(pemtumomab)(Y-muHMFGl)、Provenge(Dendreon)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体以及阻断CTLA4的药剂,如MDX-010。
生物反应调节剂的例子是调节活生物体的防御机制或生物反应,例如组织细胞的存活、生长或分化,从而引导细胞具有抗肿瘤活性的药剂。这样的药物包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌和乌苯美司。
嘧啶类似物的例子包括但不限于5-氟尿嘧啶。
氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(Ratitrexed)、阿糖胞苷(阿糖胞苷C)、阿糖胞苷、氟达拉滨和吉西他滨。
嘌呤类似物的例子包括但不限于,巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。
抗有丝分裂剂的例子包括,但不限于:ABT-751、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素D(KOS-862)和ZK-EPO。
本发明化合物也旨在用作放射增敏剂,可提高放射治疗的疗效。放射疗法的实例包括但不限于,外束放射治疗(XBRT)或远程治疗,后装或密封源放射疗法,未密封源放射治疗。
本发明的化合物也可与不同类别的Bcl-2抑制剂,例如ABT263或ABT737联用。
本发明通过引用下列的实施例将更易理解,以下的实施例用于阐述本发明而非用于对其范围进行限制。
合成
本发明的化合物可用下列的合成方案制得:
方案1
须理解,本方法中的步骤的顺序可以是不同的,试剂、溶剂和反应条件可改换为那些具体提到的,易变部分可以视需要被保护或脱保护。
以下缩写具有所示的意义。DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;DIBAL是指二异丁基氢化铝;DIEA指二异丙基乙胺;DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶;DME指1,2-二甲氧基乙烷;DMF指N,N-二甲基甲酰胺;DMPE指1,2-双(二甲基膦)乙烷;DMSO表示二甲亚砜;DPPB指1,4-双(二苯基膦基)丁烷;DPPE指1,2-双(二苯基膦基)乙烷;DPPF指1,r-双(二苯基膦基)二茂铁;DPPM指1,1-双(二苯基膦基)甲烷;EDCI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺;HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,NTSr'N'-四甲基脲六氟磷酸盐;HMPA表示六甲基磷酰胺;IPA是指异丙醇;LDA是指二异丙基氨基锂;LHMDS是指双(六甲基二甲硅烷基酰胺)锂;LAH表示氢化铝锂;NCS指N-氯琥珀酰亚胺;PyBOP表示苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐;TDA-I是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺;
TEA是指三乙胺;TFA是指三氟乙酸;THF是指四氢呋喃;NCS指N-氯琥珀酰亚胺;NMM是指N-甲基吗啉;NMP是指N-甲基吡咯烷;;PPH3表示三苯基膦;r.t.指室温。
下列制备和实施例阐释本发明但不以任何方式对其进行限定。
实施例1
(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步骤11H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g)在30mLTHF的溶液中加入50mgDMAP和10g(Boc)2O。反应混合物在室温下搅拌1h,并再加入1g(Boc)2O。在室温下搅拌1h后,加入1mL水,反应混合物再搅拌0.5h,之后进行浓缩。粗产品与2x100mL的甲苯共蒸发,得到10g油状的标题化合物,其为油状。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(1H,dd),7.88(1H,dd),7.62(1H,d),7.18(1H,dd),6.50(1H,d)。
步骤21-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基硼酸
用注射器泵向0℃冷却的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.18g,10mmol)和B(OiPr)3(2.8mL,12.1mmol)在10mLTHF中的溶液中加入LDA溶液(16mmol,2.24mLiPr2NH、15mLTHF和6.4mL2.5Mn-BuLi溶于己烷制备得到的溶液),共计2h。反应混合物在0℃再搅拌1h,之后加入30mLpH7的磷酸钠缓冲溶液淬灭。将产物用2x100mL的EtOAc进行萃取。萃取液用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩,得到3克灰色固体状的标题化合物,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤33-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲醛
用氮气对20mL密封管瓶中的1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基硼酸(150mg,0.57mmol)、N-((5-溴-3-甲氧基-2H-吡咯-2-烷基)甲基)-N-乙胺(114mg、0.44mmol,购自加拿大蒙特利尔CS公司(ChemzonScientificInc))、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(16mg,0.02mmol)和K3PO4(187mg,0.88mmol)的混合物通气4次。1,4-二噁烷(2.2mL)和水(0.3mL)用注射器导入,混合物通氮气2次。反应混合物然后在80℃加热2h,TLC显示未有起始材料剩余。加入EtOH(15mL)和水(5mL),反应混合物在室温下搅拌0.5h,然后用2x15mLEtOAc进行萃取。萃取液用Na2SO4干燥,并通过硅胶垫过滤。滤液在真空下浓缩,得到15mg深色固体状标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.92(2H,bs),9.48(1H,s),8.22(1H,d),7.95(1H,d),7.12(1H,s),7.08(1H,dd),6.70(1H,s),3.88(3H,s)。
步骤4(Z)-2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向3-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲醛(8mg)和2,4-二甲基-1H-吡咯(3.2mg)溶于1mLMeOH中的溶液中加入2小滴2NHCl的乙醚溶液。在室温下搅拌暗红色反应溶液1小时,然后用3mLpH7的磷酸钠缓冲溶液进行淬灭。产物用2x5mL的EtOAc进行萃取。合并萃取液用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过Combiflash在硅胶柱上进行纯化,在用梯度高至80%的EtOAc/己烷洗脱,得到8mg深色固体状标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.31(1H,dd),7.89(1H,dd),7.00(1H,s),7.00(1H,t),6.85(1H,s),6.13(1H,s),5.82(1H,s),3.95(3H,s),2.23(3H,s),2.07(3H,s)。
MS(CI,正):m/e319.3(M+1)+。
实施例2
(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
步骤12-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
用氮气对2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(4g,由WO2002/20530中描述的步骤制得)和0.7gCu粉于45mL喹啉中的溶液通气一次,然后在氮气氛下以160℃加热2h。反应混合物冷却至室温并用150mL3NHCl处理,并用100mL1:1EtOAc/己烷进行稀释。反应混合物然后经硅胶垫过滤,滤饼用200mL1:1EtOAc/己烷进行洗涤。分离有机相并用200mL盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后,制得3.5g棕色油状的粗制标题化合物,,其无需进一步纯化即可用于下一步实验。
1HNMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.10(1H,d),7.03(1H,s),6.35(1H,d)。
步骤22-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-羧酸叔丁酯
向2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(3g)在25mLTHF中的溶液中加入3.6g(Boc)2O。室温下搅拌0.5h后,再加入1g(Boc)2O,反应混合物再搅拌1h,然后用1mL水进行处理。然后浓缩反应混合物,残余物通过Combiflash在硅胶柱上进行纯化,以梯度高至5%的EtOAc/己烷洗脱,得到4.5g固体状标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(1H,2d),7.23(1H,2d),6.43和6.41(1H,2s),1.65(9H,s)。
步骤34-(叔-丁氧基羰基)-2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基硼酸
用注射器泵向0℃冷却的2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-羧酸叔-丁酯(0.52g,2mmol)和B(OiPr)3(0.7mL,3mmol)在10mLTHF中的溶液中加入LDA溶液(4mmol,0.56mLiPr2NH,5.84mLTHF和1.6mL2.5Mn-BuLi溶于己烷得到的溶液),共计2h。反应混合物于0℃下再搅拌6h,之后加入20mL饱和NH4Cl溶液进行淬灭。产物用2x20mLEtOAc进行萃取,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过Combiflash在的硅胶柱上进行纯化,以梯度高至60%的EtOAc/己烷洗脱,得到在0.3g固体状标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.29(1H,s),7.15(1H,s),6.97(2H,s),1.71(9H,s)。
步骤42-氯-5-(5-甲酰基-4-甲氧基-1H-吡咯-2-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-羧酸叔丁酯
用氮气对20mL密封管瓶中的4-(叔-丁氧羰基)-2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基硼酸(200mg,0.66mmol)、N-((5-溴-3-甲氧基-2H-吡咯-2-烷基)甲基)-N-乙胺(160mg,0.61mmol,购自加拿大蒙特利尔CS公司),Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(18mg)和K3PO4(260mg)的混合物通气4次。用注射器导入1,4-二噁烷(3mL和水(0.4mL),混合物通氮气2次。反应混合物在80℃下加热1h,TLC显示没有起始材料剩余。冷却至室温后,反应混合物用3mL1NHCl进行处理,搅拌3h。然后用20mLEtOAc对混合物进行萃取,萃取液用Na2SO4干燥,经硅胶垫过滤。滤液在真空下浓缩,残余物通过CombiFlash用硅胶柱进行纯化,用梯度高至60%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到11mg固体状的标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.55(1H,s),7.20(1H,s),6.82(1H,s),6.11(1H,s),3.90(3H,s),1.66(9H,s)。
步骤5(Z)-叔-丁基2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-羧酸酯
向2-氯-5-(5-甲酰-4-甲氧基-1H-吡咯-2-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-羧酸叔丁酯(11mg)和2,4-二甲基-1H-吡咯(3.5mg)溶于1mLMeOH中的溶液中加入2小滴2NHCl的乙醚溶液。室温下搅拌暗红反应溶液10min,然后用3mLpH7的磷酸钠缓冲溶液进行淬灭。产物用2x5mLEtOAc进行萃取。合并提取液用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物经Combiflash在硅胶柱上纯化,用梯度高至60%的EtOAc/己烷洗脱,得到10mg深色固体状标题化合物。
步骤6(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
在超声浴中对(Z)-叔-丁基2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-羧酸酯(10mg)在2mL88%甲酸水溶液中的溶液作超声处理1h,然后在真空中浓缩。残余物通过Combiflash在硅胶柱上进行纯化,用梯度高至70%的EtOAc/己烷进行洗脱,得到5mg深色固体状标题化合物。
1HNMR(300MHz,丙酮-d6):δ7.70(1H,s),6.97(1H,s),6.85(1H,s),6.27(1H,s),5.86(1H,s),3.94(3H,s),2.27(3H,s),2.20(3H,s)。
MS(CI,正):m/e358.1(M+1)+。
实施例3
生化评价
本发明化合物的抗致癌作用经由细胞活力(增殖)分析,在H460非小细胞肺癌细胞系以及A549人肺癌细胞系中进行评价。H460和A549细胞购自ATCC(美国典型培养物保藏中心),它们维持在各含10%胎牛血清的RPMI1640和DMEM中。细胞系在37°C,5%CO2的培养箱内培养。
将细胞接种于6孔板(105个细胞/ml培养基/孔),使其在培养箱中生长24小时。然后将细胞用1μM测试化合物进行处理。用1%DMSO处理的细胞用作对照。处理72小时后,通过胰蛋白酶消化移除细胞,在带血细胞计数器的显微镜下进行台盼蓝细胞计数,得到活细胞数目。实验一式三份进行。通过方差分析(ANOVA)和LSD检验分析进行数据统计,用于多重比较,p<0.05视为显著。
虽然优选的实施方式已在上文描述并在附图中示出,但是很明显那些本领域技术人员可以进行修改,而不脱离本发明公开的内容。这样的修改被认为是包含在本发明公开内容的范围内的可能的变体。
Claims (7)
1.式II化合物或其药学上可接受的盐
其中:
Q1是–C(R1)-;
Q2是–C(R2)-;
R1、R2和R3独立地为-Ym(Rb),其中Rb为-H、卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基;
R4为-H、卤素、-C1-C8烷基;
R5为-Ym-(Rc),其中–Rc为–C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH;
R6为-Ym(Rd),其中-Rd为-H、卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基;
R7为-Ym(Re),其中-Re为-H、卤素、C1-C8烷基;
R8为-Ym(Ra),其中-Ra为-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基;
其中
选自下列的5,5-双环部分:
其中
R10和R11独立地为-Ym(Rf),其中-Rf为-H、卤素、C1-C8烷基;
各Y独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m独立地为0。
2.式IIa化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1、R2和R3独立地为-Ym(Rb),其中Rb为-H、卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基,
R4为-H、卤素、-C1-C8烷基;
R5为-Ym-(Rc),其中–Rc是-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH;
R6是-Ym(Rd),其中-Rd为-H、卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基;
R7为-Ym(Re),其中-Re为-H、卤素、C1-C8烷基;
R10和R11独立地为-Ym(Rf),其中-Rf为-H、卤素、C1-C8烷基;
各Y独立地为–C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-;
各m独立地为0。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物,选自:
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
(Z)-2-氯-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯;
(Z)-2-溴-5-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯。
4.一种组合物,所述组合物包含至少一种如权利要求1-3的任一项所述的化合物,与药学上可接受的载体的组合。
5.一种组合物,所述组合物包含至少一种如权利要求1-3的任一项所述的化合物,与选自下组的抗癌剂的组合:细胞毒素剂、抗有丝分裂剂,抗代谢剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和激酶抑制剂。
6.至少一种如权利要求1-3的任一项所述的化合物的用途,用于制备治疗癌症的药物。
7.如权利要求4-5任一项所述的组合物的用途,用于制备治疗癌症的药物。
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