ES2620299T3 - Forma cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida - Google Patents

Forma cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida Download PDF

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Abstract

Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a -100°C ± 2°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P43212 con radiación a 0,7107 Å, se caracteriza por unos valores de parámetros reticulares a, b y c respectivos de 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å y 36,06 Å ± 0,01 Å y valores α, β y γ de 90°.

Description

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DESCRIPCION
Forma cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida CAMPO DE LA INVENClON
Esta invencion se refiere a 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, tambien mencionada en esta memoria como ABT-888, Forma Cristalina 1, formas para elaborarla, composiciones que la comprenden y su obten- cion, y tal Forma Cristalina 1 para uso en metodos para el tratamiento de pacientes enfermos que la emplean.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) tiene un papel esencial en facilitar la reparacion del ADN, controlar la trans- cripcion del ARN, mediar en la muerte celular y regular la respuesta inmune. Los inhibidores de PARP han demos- trado ser eficaces en una serie de modelos de enfermedad, como, por ejemplo, 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida (ABT-888) que ha mostrado limitar el crecimiento tumoral en animales portadores de tumores.
La cristalinidad de ABT-888 puede afectar, entre otras propiedades ffsicas y mecanicas, a su estabilidad, solubilidad, tasa de disolucion, dureza, compresibilidad y punto de fusion. Debido a que la sencillez de la preparacion y formula- cion de ABT-888 depende de algunas, si no de todas, estas propiedades, existe una necesidad en la tecnica qmmica y terapeutica de identificar formas cristalinas de ABT-888 y modos para elaborarla de forma reproducible.
El documento US 2006/0229289 A describe la formacion de un solo cristal de 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-1H- bencimidazol-4-carboxamida mediante una cocristalizacion de la base libre con acido tartarico.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 muestra un espectro teorico de la difraccion de rayos X en polvo (PXRD) de la Forma Cristalina 1 de ABT- 888.
La FIG. 2 muestra un espectro experimental de la PXRD de la Forma Cristalina 1 de ABT-888.
La FIG. 3 muestra un espectrograma de la calorimetna diferencial de barrido (DSC) de la Forma Cristalina 1 de ABT- 888.
La FIG. 4 muestra el espectro infrarrojo (FT/IR) de la Forma Cristalina 1 de ABT-888.
La FIG. 5 muestra el espectro de Raman de la Forma Cristalina 1 de ABT-888.
La FIG. 6 muestra un espectro teorico de la PXRD de la Forma Cristalina 2 de ABT-888.
La FIG. 7 muestra un espectro experimental de la PXRD de la Forma Cristalina 2 de ABT-888.
La FIG. 8 muestra el espectro infrarrojo (FT/IR) de la Forma Cristalina 2 de ABT-888.
La FIG. 9 muestra el espectro de Raman de la Forma Cristalina 2 de ABT-888.
COMPENDIO DE LA INVENCION
El alcance de la invencion se define por las reivindicaciones adjuntas.
Una realizacion de esta invencion se refiere a la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol- 4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente -100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectivamente, y valores a, p y y de 90°.
Otra realizacion se refiere a la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion a 1,54178 A, se caracteriza por un patron de difraccion en polvo que tiene unos valores 20 respectivos de aproximadamente 9,9°, 11,0° y 11,8° y uno o varios picos adicio-
nales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°,
22,8°, 24,7°, 28,5° y 29,1°.
Aun otra realizacion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente y la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente -100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectivamente, y valores a, p y y de 90°.
Otra realizacion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente y la Forma Cristalina 1 de
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2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente 25°C con una radiacion a 1,54178 A, se caracteriza por un patron de difraccion en polvo que tiene unos valores 20 respectivos de aproximadamente 9,9°, 11,0° y 11,8° y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° y 29,1°.
Aun otra realizacion se refiere a la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida para uso en metodos de tratamiento del cancer en un mairnfero que comprende la administracion al mismo, con o sin uno o varios farmacos adicionales contra el cancer, de una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente - 100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectiva- mente, y valores a, p y y de 90°.
Aun otra realizacion se refiere a la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida para uso en metodos de tratamiento del cancer en un marnffero que comprende la administracion al mismo, con o sin uno o varios farmacos contra el cancer adicionales, de una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente 25° con radiacion a 1,54178 A, se caracteriza por un patron de difraccion en polvo que tiene unos valores 20 respectivos de aproximadamente 9,9°, 11,0° y 11,8° y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° y 29,1°.
Aun otra realizacion se refiere a un procedimiento para la preparacion de la anterior Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, que comprende:
preparar 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida;
proporcionar una mezcla que comprende 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida y disol- vente, en donde la 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida esta completamente disuelta en el disolvente;
provocar que la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida exista en la mezcla, en la cual la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, cuando se afsla y se mide a aproximadamente -100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectivamente, y valores a, p y y de 90°; y
aislar la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida.
Aun otra realizacion comprende la anterior Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida preparada mediante el procedimiento de la realizacion precedente.
Aun otra realizacion se refiere a un procedimiento para la preparacion de la anterior Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, que comprende:
preparar 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida;
proporcionar una mezcla que comprende 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida y 2- propanol a aproximadamente 82°C, en donde la 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida esta completamente disuelta en el 2-propanol;
provocar que la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida exista en la mezcla disminuyendo la temperatura, en donde la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida, cuando se afsla y se mide a aproximadamente -100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectivamente, y valores a, p y y de 90°; y
aislar la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida.
Aun otra realizacion comprende la anterior Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida preparada por el procedimiento de la realizacion precedente.
Aun otra realizacion se refiere a un procedimiento para la preparacion de la anterior Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, que comprende hacer reaccionar un acido o una sal de diacido de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida y una base y la cristalizacion o recristalizacion de 2- ((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida en la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida, comprendiendo dicho procedimiento la cristalizacion o recristalizacion de la Forma
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Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida en una forma solida, semisolida, cera o aceite de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que se mezcla con uno o varios disolventes de la reaccion de desprotonacion.
Aun otra realizacion comprende la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida preparada por el procedimiento de la realizacion precedente.
Aun otra realizacion se refiere a un procedimiento para la preparacion de la anterior Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, que comprende hacer reaccionar la sal diclorhidrato de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida y bicarbonato de sodio en agua y n-butanol y, posteriormente, la cristalizacion de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida en 2-propanol, comprendiendo dicho procedimiento la cristalizacion de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida en una forma solida, semisolida, cera o aceite de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida que se mezcla con agua o n-butanol.
Aun otra realizacion comprende la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida preparada por el procedimiento de la realizacion precedente.
En la presente memoria se describe una sal monoacida o diacida de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida para uso en la preparacion de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida.
Tambien se describe en esta memoria diclorhidrato de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida para uso en la preparacion de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida.
Tambien se describe en esta memoria 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida amorfa para uso en la preparacion de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida.
Tambien se describe en esta memoria la Forma Cristalina 2 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida para uso en la preparacion de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a la anterior 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, tambien mencio- nada en esta memoria como ABT-888, Forma Cristalina 1, a formas para elaborarla, composiciones que la com- prenden y su obtencion, y tal Forma Cristalina 1 para uso en metodos para tratar el cancer que la emplean. Los terminos "2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida" y "ABT-888" se entiende que se pueden utilizar indistintamente.
Los terminos "ABT-888" y "una ABT-888" sin ningun indicio de cristalinidad o sin cristalinidad asociada a la misma, tal como se emplean en el presente documento, significan ABT-888 amorfa, una ABT-888 cristalina tal como la Forma Cristalina 1 de ABT-888 o la Forma Cristalina 2 de ABT-888, ABT-888 microcristalina, ABT-888 en solucion, una forma semisolida, cera o aceite de ABT-888, sus mezclas y similares.
Los terminos "cristalina" y "microcristalina", tal y como se emplean en esta memoria, significan que tiene una dispo- sicion de las moleculas que se repite regularmente, que se mantiene durante un intervalo largo en los planos de la cara externa.
La expresion "ABT-888 cristalina", tal y como se emplea en esta memoria, significa una ABT-888 cristalina particular, incluyendo la ABT-888 cristalina de esta invencion, es decir, la Forma Cristalina 1 de ABT-888.
La expresion "ABT-888 cristalina de esta invencion", tal y como se emplea en esta memoria, significa la forma cristalina de ABT-888 termodinamicamente mas estable a 25°C, es decir, la Forma Cristalina 1 de ABT-888 que, cuando se mide a aproximadamente -100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectivamente, y valores a, p y y de 90°, o que, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiacion a 1,54178 A, se caracteriza por un patron de difraccion en polvo que tiene valores 20 respectivos de aproximadamente 9,9°, 11,0° (1,0,1) y 11,8° (1,0,2) y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6° (1,0,4), 15,2° (1,1,0), 18,2° (1,1,4), 19,6° (1,1,5), 20,3° (1,0,7), 21,3° (1,1,6), 22,5° (1,0,8), 22,8° (2,0,3), 24,7° (1,0,9), 28,5° (2,1,6) y 29,1° (1,1,10), en donde la mayoria de las absorciones se muestran con sus valores correspondientes del fndice de Miler (h,k,l).
El termino "amorfo", tal y como se emplea en esta memoria, significa una sustancia lfquida sobreenfriada o un lfqui- do viscoso que se presenta como un solido, pero que no tiene una disposicion de las moleculas que se repite regularmente, que se mantiene a intervalos largos. Las sustancias amorfas no tienen puntos de fusion, sino que se ablandan o fluyen por encima de cierta temperatura, conocida como temperatura de transicion vftrea.
La expresion "ABT-888 semisolida", tal y como se emplea en esta memoria, significa una combinacion de ABT-888 y
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un disolvente en un estado suficientemente gelatinoso para impedir el paso a traves de una membrana o un filtro semipermeable.
Se entiende que cuando se emplean adicionalmente las posiciones de los picos para identificar una forma cristalina particular de un compuesto cuando se utilizan parametros de celda unitaria del compuesto en combinacion con ellas, se puede usar cualquier posicion de pico o combinacion de posiciones de picos para identificar adicionalmente la forma cristalina particular.
A menos que se indique lo contrario, los porcentajes en el presente documento son porcentajes de peso/peso (p/p).
El termino "disolvente", tal y como se emplea en esta memoria, significa un lfquido en el que un compuesto es suficientemente soluble o parcialmente soluble a una concentracion dada, para disolver o disolver parcialmente el compuesto.
El termino "antidisolvente", tal y como se emplea en esta memoria, significa un lfquido en el que un compuesto es suficientemente insoluble a una concentracion dada para ser eficaz en la precipitacion de ese compuesto en una solucion.
Los disolventes y antidisolventes se pueden mezclar con o sin separacion de fases.
Se entiende que, debido a que muchos disolventes y antidisolventes contienen impurezas, el nivel de impurezas en los disolventes y antidisolventes para la practica de esta invencion, si estan presentes, esta a una concentracion que es lo suficientemente baja para que no interfieran con el uso previsto del disolvente en el que estan presentes.
El termino "acido", tal y como se emplea en esta memoria, significa un compuesto que tiene al menos un proton acido. Ejemplos de acidos para la practica de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, acido clortndrico, acido bromtndrico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido sulfurico, acido fosforico y similares.
El termino "base", tal y como se emplea en esta memoria, significa un compuesto capaz de aceptar un proton. Ejemplos de bases para la practica de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y similares.
Se conoce como nucleacion el inducir la Forma Cristalina 1 de ABT-888 para que exista en una mezcla que com- prende ABT-888 y disolvente, en donde ABT-888 se ha disuelto completamente.
Para la practica de esta invencion, se puede hacer que la nucleacion tenga lugar por medios tales como una elimi- nacion del disolvente, cambio de temperatura, adicion de un antidisolvente miscible con el disolvente, adicion de un antidisolvente no miscible con el disolvente, adicion de un germen de cristalizacion de la Forma Cristalina 1 de ABT- 888, mediante la friccion o el raspado del interior del recipiente, preferentemente un recipiente de vidrio, en el cual se pretende que tenga lugar una nucleacion con un implemento tal como una varilla de vidrio o una perla de vidrio o perlas, o una combinacion de las anteriores.
Para la practica de esta invencion, la nucleacion puede ir seguida de un crecimiento del cristal, acompanada por el crecimiento del cristal, o seguida y acompanada por el crecimiento del cristal durante el cual, y como resultado de este, se incrementa el porcentaje de Forma Cristalina 1 de ABT-888.
Se entiende que los germenes aerotransportados (germenes de cristalizacion) de la Forma Cristalina 1 de ABT-888 cristalina tambien pueden causar la nucleacion en una mezcla de Forma Cristalina 1 de ABT-888 y un disolvente en el cual ABT-888 se ha disuelto completamente.
La expresion "germen de cristalizacion", tal y como se emplea en esta memoria, significa una forma cristalina particular de una sustancia que tiene masa. Se entiende que un cristal de este tipo puede ser lo suficientemente pequeno para ser transportado por el aire o ser invisible al ojo humano sin medios para la deteccion.
El termino "aislar" tal y como se emplea en esta memoria, significa la separacion de la Forma Cristalina 1 de ABT- 888 y el disolvente, antidisolvente o una mezcla de disolvente y antidisolvente. Esto se realiza generalmente por medios tales como centrifugacion, filtracion, con o sin vacfo, filtracion con presion positiva, destilacion, evaporacion o una combinacion de las mismas.
Las cantidades terapeuticamente aceptables de la Forma Cristalina 1 de ABT-888 dependen del receptor del trata- miento, del trastorno que esta siendo tratado y de la gravedad del mismo, de la composicion que la contiene, del tiempo de administracion, la via de administracion, la duracion del tratamiento, su potencia, su tasa de aclaramiento y si se administra junto con otro farmaco o no. La cantidad de Forma Cristalina 1 de ABT-888 empleada para elabo- rar una composicion que se va a administrar diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas, es desde aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso. Las composiciones de dosis unica contienen estas cantidades o una combinacion de submultiplos de las mismas.
La Forma Cristalina 1 de ABT-888 se puede administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, materiales encapsulantes y aditivos, tales como aceleradores de la absorcion, antioxidantes,
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aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, disolventes, agentes desintegrantes, emul- sionantes, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelen- tes, agentes de liberacion, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden o estan elaboradas con la Forma Cristalina 1 de ABT-888 que se van a administrar por via oral en forma de dosificacion solida, incluyen, por ejemplo, agar, acido algmico, hidroxido de aluminio, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, 1,3-butilen glicol, carbomeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidon de mafz, aceite de mafz, aceite de semilla de al- godon, crospovidona, digliceridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, esteres de acidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de mam, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solucion salina isotonica, lactosa, hidroxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monogliceridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidon de patata, povidona, propilenglicol, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, carboximetil celulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de so- dio, sorbitol de sodio, aceite de soja, acido estearico, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacan- to, alcohol tetrahidrofurfunlico, trigliceridos, agua, mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden o estan elaboradas con la Forma Cristalina 1 de ABT-888 que se van a administrar oftalmicamente o por via oral en formas de dosificacion lfquidas, incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, etanol, esteres de acidos grasos de sorbitan, aceite de germen, aceite de mam, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sesamo, agua, mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden o estan elaboradas con la Forma Cristalina 1 de ABT-888 que se van a administrar osmoticamente, incluyen, por ejemplo, hidrocarburos clorofluorados, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden o estan elaboradas con la Forma Cristalina 1 de ABT-888 que se van a administrar por via parenteral, incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, dextrosa, aceite de germen, aceite de mam, liposomas, acido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, U.S.P.
0 solucion de cloruro sodico isotonica, agua, mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden o estan elaboradas con la Forma Cristalina
1 de ABT-888 que se van a administrar por via rectal o vaginal, incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos y similares.
La preparacion de ABT-888 y su utilidad como un inhibidor de la PARP se describen en el documento de Publicacion de la Solicitud de Patente de Estados Unidos n° 2006/0229289 de propiedad comun.
La sal clorhidrato de ABT-888 se describe en el documento de Publicacion de la Solicitud de Patente de Estados Unidos n° 2006/0229289 de propiedad comun.
La Forma Cristalina 1 de ABT-888 es util cuando se administra con farmacos contra el cancer tales como agentes alquilantes, inhibidores de la angiogenesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitoticos, antiproliferativos, inhibidores de la cinasa aurora, inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, modificadores de la respuesta biologica, inhibidores de la cina- sa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor homologo al oncogen viral de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la protema de choque termico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunologi- cos, antibioticos intercalantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de diana de rapamicina en mairnferos, inhibidores de la cinasa regulada por senales extracelulares activadas por mitogenos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), agentes quimioterapeuticos de platino, inhibidores de la cinasa de tipo polo, inhibidores de proteasoma, analogos de purina, analogos de pirimidina, inhibidores de receptores de la tirosina cinasa, alcaloides vegetales retinoides/deltoides, inhibidores de la topoisomerasa y similares.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (BCNu), clorambucil, Cloretazine® (VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramusti- na, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolac- tol, nimustina, N-oxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, trofosfamida y simila- res.
Los inhibidores de la angiogenesis incluyen inhibidores del receptor de la tirosina cinasa espedfico del endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulmico 2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa matricial 2 (MMP-2), inhibidores de la metalo- proteinasa matricial 9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), inhibidores del receptor tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los inhibidores de la cinasa aurora incluyen AZD-1152, MLN-8054, VX-680 y similares.
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Los inhibidores de la cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1- (4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S- 2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunopolisomas anti-EGFr, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, protema de fusion de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), Herceptin® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespedfico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespedficos trifuncionales AS HeR2, AcMo AR-209, AcMo 2B-1 y similares.
Los inhibidores de la desacetilasa de histonas incluyen depsipeptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, acido hidroxami- co suberoilamlido (SAHA), TSA, acido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanami- cina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, EP-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus y similares.
Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FElDeNE® (piroxicam) crema ibuprofin, ALEVE® y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLEC- TIN® (tolmetina), LoDINE® (etodolaco), tOrADOL® (ketorolaco), dAyPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los agentes quimioterapeuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino y similares.
Los inhibidores de la cinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los analogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME®, axitinib (AG- 13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, vatalanib, ZACTIMA® (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (premetrexed disodico, LY231514, MTA), 5-azacitidina XELODA® (capecitabi- na), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinosido de citosina, deci- tabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR, enocitabina, etilcitidina, fludarabina, hidroxiurea, 5- fluorouracilo (5-FU) solo o en combinacion con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (mel- falan), mercaptopurina, ribosido de 6-mercaptopurina, metotrexato, acido micofenolico, nelarabina, nolatrexed, ocfo- sato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antibioticos incluyen antibioticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina,
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BLENOXANE (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX o MYOCET (doxorrubicina), elsamitrucina, epirbucina, glar- buicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarcinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebe- camicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrabicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becateca- rina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etoposido, exatcan, 10- hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos espedficos de CD40, chTNT-1/B, denosumab,
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Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGE- NIL®, (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), fadrozol, FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA®, (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® o RENAGEL® (doxercalciferol), lasofoxifeno, acetato de leu- prolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON® (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS® (abarelix), predisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), vantas, VETORYL®, (trilostano o modrasta- no), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (alitretionina), AtRAGEN® (tretinoma liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LgD-1550 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina y similares.
Los inhibidores del proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Ejemplos de productos inmunologicos incluyen interferones y otros agentes que aumentan la inmunidad. Los interfe- rones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a, ACTIMMU- NE® (interferon gamma-1b), o interferon gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes inclu- yen ALFAFERONE®, BAM-002, BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CamPath® (alemtuzumab), CTLA4 (antfgeno de linfocitos citotoxicos 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GrANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferon alfa de leucocitos, imiquimod, MDX-010, vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG® (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex® (oregovomab), pem- tumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE®, sargaramostim, sizofilan, teceleucina, TheraCys®, ubenimex, VIRULiZiN®, Z-100, WF-10, PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y- ibritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificadores de la respuesta biologica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o las respuestas biologicas, como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de las celulas de los tejidos para dirigirlas a tener actividad antitumoral e incluyen incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil PF- 3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los analogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinosido C), arabinosido de citosina, doxifluridina, FLU- DARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXA- TYL® (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los analogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitoticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4- metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXoTeRE® (docetaxel), pNu100940 (10988l), patupilona, XRP-9881, vinflunina, ZK-EPO y similares.
Tambien se pretende que los compuestos de la presente invencion se utilicen como un radiosensibilizador que mejo- ra la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada y no sellada.
Ademas, la Forma Cristalina 1 de ABT-888 se puede combinar con otros agentes quimioterapeuticos, tales como ABRAXANE® (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXIN®, ALTOCOR® o MEVACOR® (lo- vastatina), Ampligen® (poli I: poli C12U, un ARN sintetico), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (acido pamidronico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062, BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CeaVac® (vacuna contra el cancer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna contra el virus del papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CyPat®, combrestatina A4P, DAB(389)EGF O TransMID-107R® (toxina difterica), dacarbazina, dactinomicina, acido 5,6-dimetilxantenona-4-acetico (DMXAA), eniluracilo, EVIZON® (lactato de escualamina), DIMERICINE® (locion liposomica T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzas- taurina, EPO906, GARDASIL® (virus del papiloma humano tetravalente (tipos 6, 11, 16, 18) vacuna recombinante), gastrinmune, genasense, GMK (vacuna con gangliosidos conjugados), GVAX® (vacuna contra el cancer de prostata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, acido ibandronico, IgN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintrede- quina besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferon-a, interferon-Y, JUNOVAN® o MEPACT® (mifamurti- da), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina) NEOVASTAT® (AE-941), NEU- TREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASA® (una enzima ribonucleasa), ON- COPHAGE® (tratamiento con vacuna contra el melanoma), OncoVAX (vacuna de IL-2), ORATHECIN® (rubitecan), OSIDEM® (farmaco celular basado en anticuerpos), AcMo OvaRex® (anticuerpo monoclonal murino), paditaxel, PANDIMEX® (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y
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Tambien se espera que la Forma Cristalina 1 de ABT-888 pueda inhibir el crecimiento de celulas obtenidas a partir de un cancer pediatrico o una neoplasia, incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblastica aguda pediatrica, leucemia mielogena aguda pediatrica, rabdomiosarcoma alveolar pediatrico, ependimoma anaplasico pediatrico, linfoma de celulas grandes anaplasico pediatrico, meduloblastoma anaplasico pediatrico, tumor teratoi- de/rabdoide atipico pediatrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotipica pediatrica, linfoma de Burkitt pediatrico, canceres pediatricos de la familia de tumores de Ewing, tales como tumores neuroectodermicos primiti- vos, tumor de Wilm anaplasico difuso pediatrico, tumor de Wilm pediatrico con histologia favorable, glioblastoma pediatrico, meduloblastoma pediatrico, neuroblastoma pediatrico, mielocitomatosis pediatrico derivado de neuroblastoma, canceres de linfocitos pre-B pediatricos (tales como la leucemia), osteosarcoma pediatrico, tumor de rinon rabdoide pediatrico, rabdomiosarcoma pediatrico y canceres pediatricos de linfocitos T tales como linfoma y cancer de piel y similares.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la description mas util y facilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invention.
EJEMPLO 1
Preparation de la Forma Cristalina 1 de ABT-888
Una mezcla de diclorhidrato de ABT-888 (10 g) se agito en bicarbonato de potasio saturado (50 ml) y n-butanol (50 ml) hasta que el diclorhidrato de ABT-888 se disolvio completamente. La capa acuosa se extrajo con una segunda portion de n-butanol y luego se descarto. Los extractos se combinaron, se lavaron con solution de 15% de cloruro de sodio (50 ml) y se concentraron. El material concentrado se destilo tres veces con heptano (50 ml), se disolvio a reflujo de 2-propanol (45 ml) y se filtro en caliente. El material filtrado se enfrio a temperatura ambiente con agitation durante 18 horas, se enfrio a 0-5°C, se agito durante 1 hora y se filtro. El material filtrado se lavo con 2-propanol y se seco en un horno de vado a 45-50°C con una ligera purga de nitrogeno.
EJEMPLO 2
Preparacion de la Forma Cristalina 2 de ABT-888
Una mezcla de ABT-888 en metanol, en la que ABT-888 se habia disuelto completamente, se concentro a aproxi- madamente 35°C, y el material concentrado se seco hasta tener un peso constante.
EJEMPLO 3
Preparacion de la Forma Cristalina 1 de ABT-888
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Etapa 1: Se disuelve 2-(2-metil-2-pirrolidino)-bencimidazol-4-carboxamida 2 HCl (15) en agua (3,5 kg/kg de 15) a 20 ± 5°C. La disolucion de 15 en agua da como resultado una solucion de pH 0-1.
Etapa 2: La reaction se realiza a 20 - 25°C. Se anade un equivalente de hidroxido de sodio, aumentando el pH a 2 - 3 con solo una ligera exotermia (10°C observados con una adicion rapida de 1,0 equiv.). Esto genera una solucion que permanece clara durante varios dias, incluso cuando se anaden cristales exentos de base. Se carga NaOH 3 N
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(1,0 equiv., 1,25 kg/kg de 15) y la solucion se filtra con pulido en el cristalizador/reactor.
Etapa 3: A continuacion, se filtra 5% de Na2CO3 (1,5 equiv., 10,08 kg/kg de 15) en el cristalizador durante 2 horas. La nucleacion se produce despues de anadir aproximadamente 1/6 de la solucion de Na2CO3 (~0,25 equiv.).
Etapa 4: La suspension se mezcla no mas de 15 min antes del muestreo (tipicamente de 1 a 4 horas (2,5 mg/ml de producto en el material sobrenadante)). La suspension se filtra a 20°C y se lava con 6 porciones de agua (1,0 kg/kg de 15 cada una). Cada lavado se aplica en la parte superior de la torta y luego se presiona a traves. No se realiza ninguna mezcla de la torta humeda.
Etapa 5: Los solidos se secan a continuacion. El secado se realizo a 50°C manteniendo el aparato Cogeim al vado mientras que se aplicaba una ligera corriente de nitrogeno. La paleta del agitador se dejo en la torta para mejorar la transferencia de calor a la torta. Se giro y se saco de la torta una vez cada hora de secado para acelerar el proceso de secado a la vez que se reduda al mmimo el desgaste de cristal potencial que se produda con el uso continuo del agitador.
En una realizacion de la Etapa 1, el volumen de agua para la disolucion del diclorhidrato (15) es de aproximadamente 1,3 g de agua/g de 15. En otra realizacion de la Etapa 1, el volumen de agua para la disolucion es de aproximadamente 1,3 g hasta aproximadamente 4 g de agua/g de 15. En otra realizacion de la Etapa 1, el volumen de agua para la disolucion es 1,3 g para 3,5 g de agua/g de 15. En otra realizacion de la Etapa 1, el volumen de agua para la disolucion es de 3,5 g de agua/g de 15.
En una realizacion de la Etapa 2, el pH despues de la adicion de solucion de NaOH esta entre aproximadamente pH 11 y pH 10. En otra realizacion, el pH es justo inferior a 10. En otra realizacion de la Etapa 2, se realizaron adiciones secuenciales de NaOH y Na2CO3 para la neutralizacion. El carbonato de sodio tiene la propiedad de tamponar el sistema en el intervalo de 9,4 a 9,6 una vez que se han anadido 2,0 equivalentes (total) de base (suponiendo una conversion estequiometrica de Na2CO3 a NaHCO3). En otra realizacion de la Etapa 2, en la conversion se emplea una solucion 6 N de NaOH (21%). En otra realizacion de la Etapa 2, en la conversion se utilizan soluciones de Na2CO3 concentradas al 15%.
En una realizacion de la Etapa 3, se anaden 1,1 equivalentes de base (1,0 equiv. de NaOH, y 0,1 equiv. de Na2CO3). En otra realizacion de la Etapa 3, se anaden desde aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,34 equivalentes de base. En otra realizacion de la Etapa 3, se anaden mas de 1,34 equivalentes de base. En otra realizacion, se anaden 2,5 equivalentes de base (1,0 equiv. de NaOH mas 1,5 equiv. de Na2CO3).
En otra realizacion de la Etapa 4, se emplean 3 porciones de 1 kg de agua/kg de 15 en el lavado. En otra realizacion de la Etapa 4, el material lavado se mezcla con la torta para aumentar el tiempo de contacto.
En otra realizacion, el tamano del cristal y la resistencia pueden verse afectadas debido al inicio de la cristalizacion a traves de la colocacion de germen de cristalizacion antes de la adicion de los primeros 0,1 equivalentes de carbonato de sodio. En otra realizacion, el lote se enfna antes de la cristalizacion. En otra realizacion, un disolvente miscible, tal como etanol o isopropanol, se anade a la reaccion.
Se realizo una difraccion de rayos X en polvo utilizando un difractometro de rayos X/XDS-2000, equipado con un tubo de rayos X de enfoque normal de 2 kW y un detector de estado solido de germanio enfriado por Peltier (Scintag Inc., Sunnyvale, CA). Los datos se procesaron utilizando el programa informatico DMSNT (version 1.37). La fuente de rayos X era un filamento de cobre (Cu-Ka a 1,54178 A) manejado a 45 kV y 40 mA. La alineacion del goniometro se comprobo diariamente utilizando un patron de corindon. La muestra se coloco en una capa delgada (sin tritura- cion previa) sobre una placa de fondo cero y se escaneo continuamente a una velocidad de 2° 20 por minuto en un intervalo de 2° - 40° 20.
Se entiende que las intensidades relativas de las alturas de los picos en un patron de PXRD pueden variar y depen- deran de variables tales como la temperatura, el tamano o la morfologfa del cristal, la preparacion de la muestra o la altura de la muestra en el pocillo de analisis del difractometro de rayos X.
Tambien se entiende que las posiciones de los picos pueden variar cuando se miden con diferentes fuentes de ra- diacion. Por ejemplo, las radiaciones Cu-Ka-i, Mo-Ka, Co-Ka y Fe-Ka, que tienen longitudes de onda de 1,54060 A, 0,7107 A, 1,7902 A y 1,9373 A, respectivamente, pueden proporcionar posiciones de los picos que difieren de las medidas con radiacion Cu-Ka, que tiene una longitud de onda de 1,5478 A.
El termino "aproximadamente" que precede a una serie de posiciones de picos, significa que todos los picos del grupo que precede se describen en terminos de posiciones angulares (dos zeta) con una variabilidad permitida de ± 0,1°, como se especifica en la Farmacopea de EE.UU., paginas 1843-1884 (1995). Se pretende que se emplee la variabilidad de ± 0,1° cuando se comparan dos patrones de difraccion de rayos X en polvo. En la practica, si un pico del patron de difraccion de un patron se asigna a un intervalo de posiciones angulares (dos zeta) que es la posicion del pico medido ± 0,1° y si esos intervalos de posiciones de picos se solapan, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posicion angular. Por ejemplo, si se determina que un pico de un patron tiene una posicion de 11,0°, con fines comparativos, la variabilidad admisible permite que se asigne el pico a una posicion en el intervalo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de 10,9° -11,1°.
De acuerdo con ello, por ejemplo, la expresion "aproximadamente 9,9°, 11,0° y 11,8° y uno o varios picos adiciona- les que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° y 29,1°", tal y como se usa en esta memoria, significa aproximadamente 9,9°, aproximadamente 11,0° y aproximadamente 11,8° y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6°, aproximadamente 15,2°, aproximadamente 18,2°, aproximadamente 19,6°, aproximadamente 20,3°, aproximadamente 21,3°, aproximadamente 22,5°, aproximadamente 22,8°, aproximadamente 24,7°, aproximadamente 28,5° y aproximadamente 29,1, y tambien significa 9,9° ± 0,1°, 11,0° ± 0,1° y 11,8° ± 0,1° y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6° ± 0,1°, 15,2° ± 0,1°, 18,2° ± 0,1°, 19,6° ± 0,1°, 20,3° ± 0,1°, 21,3° ± 0,1°, 22,5° ± 0,1°, 22,8° ± 0,1°, 24,7° ± 0,1°, 28,5° ± 0,1° y 29,1° ± 0,1°.
El termino "aproximadamente" que precede a una temperatura significa la temperatura dada ± 2°C. Por ejemplo, aproximadamente 25°C significa 25°C ± 2°C o 23°C-27°C.
El flujo de calor se midio utilizando un calonmetro diferencial de barrido (modelo 2920 con la version 1 de Thermal Advantage. Programa informatico operativo 1A (TA Instruments, New Castle, DE). Una muestra (1-4 mg) se peso en una bandeja de aluminio, y la bandeja se cubrio con una tapa de aluminio que contema un pequeno orificio para permitir que se escapara el vapor. La bandeja parcialmente sellada se coloco en el horno y se calento en una bandeja descubierta con una tasa de 10°C/min. Se utilizaron patrones de indio para calibrar la temperatura y el calor de fusion. El analisis de los datos se realizo utilizando un programa informatico distinto (Universal Analysis for Windows 2000/XP, version 4.2E, TA Instruments, New Castle, dE).
Como se muestra en la Figura 3, cuando se calentaba a 10°C/min, la Forma Cristalina 1 de ABT-888 muestra un evento endotermico unico que corresponde a la fusion a 188,3°C. Multiples determinaciones mostraron un punto de fusion de 188,6 ± 0,8°C.
Los espectros de Raman se midieron usando un espectrometro Raman con laser (RamanRxn1 HTS-785 con laser de NIR a 785 nm y microsonda modelo HLS-L, con los programas informaticos Holograms® version 4.004.0.0230 y Holomap® version 2.3.4, Kaiser Optical Systems, Inc., Ann Arbor, MI).
Se obtuvieron espectros de transmision infrarroja de los solidos utilizando un espectrometro infrarrojo por transfor- mada de Fourier (espectrometro FT-IR Nicolet Magna 750, Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI) equipado con un microscopio Nicolet NIC-PLAN y un detector MCT-A enfriado por nitrogeno lfquido. La muestra se coloco en un disco soporte de muestra de 13 mm x 1 mm de BaF2 y se recogieron 64 exploraciones con una resolucion de 4 cm'1.
La solicitud incluye ademas las realizaciones descritas en los apartados 1-4 a continuacion:
1. Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida para uso en un metodo de tratamiento del cancer en un mairnfero que comprende la administracion al mismo, con o sin uno o varios farmacos adicionales contra el cancer, de una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a aproximadamente 25° con radiacion a 1,54178 A, se caracteriza por un patron de difraccion en polvo que tiene unos valores 20 respectivos de aproximadamente 9,9°, 11,0° y 11,8° y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de aproximadamente 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° y 29,1°.
2. Un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida, que comprende:
proporcionar una mezcla que comprende 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida y el di- solvente, en donde la 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida esta completamente disuelta en el disolvente;
provocar que la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida exista en la mezcla, en la cual la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, cuando se afsla y se mide a aproximadamente -100°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P4a2-|2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A, respectivamente, y valores a, p y y de 90°.
3. El procedimiento del apartado 2, que comprende ademas el aislamiento de la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida.
4. Un procedimiento para preparar la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamidaque que comprende hacer reaccionar un acido o una sal de diacido de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida y una base y la cristalizacion o recristalizacion de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H- bencimidazol-4-carboxamida en la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4- carboxamida, comprendiendo dicho procedimiento la cristalizacion o recristalizacion de la Forma Cristalina 1 de 2-
((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida en una forma solida, semisolida, cera o aceite de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que se mezcla con uno o varios disolventes de la reaccion de desprotonacion.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida que, cuando se mide a -100°C ± 2°C en el sistema cristalino tetragonal y grupo espacial P432i2 con radiacion a 0,7107 A, se caracteriza por unos valores de parametros reticulares a, b y c respectivos de 8,218 A ± 0,002 A, 8,218 A ± 0,002 A y 36,06 A ± 0,01 A y
    5 valores a, p y y de 90°.
  2. 2. Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida segun la reivindicacion 1, que, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiacion a 1,54178 A, se caracteriza por un patron de difraccion en polvo que tiene unos valores 20 respectivos de 9,9° ± 0,1°, 11,0° ± 0,1° y 11,8° ± 0,1° y uno o varios picos adicionales que tienen unos valores 20 respectivos de 14,6° ± 0,1°, 15,2° ± 0,1°, 18,2° ± 0,1°, 19,6° ± 0,1°, 20,3° ± 0,1°, 21,3° ± 0,1°,
    10 22,5° ± 0,1°, 22,8° ± 0,1°, 24,7° ± 0,1°, 28,5° ± 0,1° y 29,1° ± 0,1°.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un excipiente y la Forma Cristalina 1 de 2-((R)-2- metilpirrolidin-2-il)-1H-bencimidazol-4-carboxamida segun la reivindicacion 1 o 2.
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