KR20100090769A

KR20100090769A - 2-((ｒ)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1

Info

Publication number: KR20100090769A
Application number: KR1020107010181A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 콜라츠코우스키
Original assignee: 아보트 러보러터리즈
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2010-08-17
Also published as: JP2019001811A; ES2620299T3; GT201000080A; DK2722046T3; CO6280493A2; PT2722046T; TW200932747A; MY156691A; SG185297A1; CA3006332A1; MX2010003772A; WO2009049111A1; US20140024838A1; AU2008310781A1; US20130123317A1; KR20160039312A; US8372987B2; JP2011500589A; ZA201002090B; US8835647B2

Abstract

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1, 이를 제조하는 방법, 이를 포함하고 이를 사용하여 제조된 조성물 및 이를 사용하여 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

2-((Ｒ)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1Ｈ-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1 {2-((R)-2-methylpyrrolidin-2-yl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 1}

본 발명은 본원 명세서에서 ABT-888 결정형 1로도 언급된 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 이의 제조방법, 이를 포함하고 이를 사용하여 제조된 조성물 및 이를 사용하여 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)는 DNA 복구를 촉진시키고, RNA 전사를 제어하며, 세포사를 조정하고, 면역 반응을 조절하는데 필수적 역할을 한다. PARP 억제제는, 예를 들어 종양을 가진 동물에서 종양 증식을 제한하는 것으로 보여졌던 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드(ABT-888)와 같이 다수의 질환 모델에서의 효능이 증명되었다.

ABT-888의 결정도는 특히 물리적 및 기계적 특성, 이의 안정성, 용해성, 용해 속도, 경도, 압축능력 및 융점에 영향을 미칠 수 있다. ABT-888의 제조 및 제형의 용이성은 이들 특성들 전부는 아니라 하더라도 이들 특성들 중 일부에 의존하므로, 화학 및 치료 기술분야에서 ABT-888의 결정형의 확인 및 이들을 재현성 있게 제조하는 방법에 대한 필요성이 존재한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 ABT-888 결정형 1의 이론적 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 나타낸다.

도 2는 ABT-888 결정형 1의 실험적 PXRD 스펙트럼을 나타낸다.

도 3은 ABT-888 결정형 1의 시차 주사 열량계(DSC) 스펙트로그래프를 나타낸다.

도 4는 ABT-888 결정형 1의 적외선(FT/IR) 스펙트럼을 나타낸다.

도 5는 ABT-888 결정형 1의 라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.

도 6은 ABT-888 결정형 2의 이론적 PXRD 스펙트럼을 나타낸다.

도 7은 ABT-888 결정형 2의 실험적 PXRD 스펙트럼을 나타낸다.

도 8은 ABT-888 결정형 2의 적외선(FT/IR) 스펙트럼을 나타낸다.

도 9는 ABT-888 결정형 2의 라만 스펙트럼을 나타낸다.

발명의 요약

본 발명의 하나의 양태는, 정방 결정계(tetragonal crystal system) 및 P4₃2₁2 공간 그룹(space group)에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수(lattice parameter) 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1에 관한 것이다.

또 다른 양태는, 1.54178Å의 방사선으로 약 25℃에서 측정한 경우, 약 9.9°, 11.0° 및 11.8°의 각각의 2θ 값을 갖는 분말 회절 패턴 및 약 14.6°, 15.2°, 18.2°, 19.6°, 20.3°, 21.3°, 22.5°, 22.8°, 24.7°, 28.5° 및 29.1°의 각각의 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1에 관한 것이다.

또한 또 다른 양태는, 정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1 및 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양태는, 1.54178Å의 방사선으로 약 25℃에서 측정한 경우, 약 9.9°, 11.0° 및 11.8°의 각각의 2θ 값을 갖는 분말 회절 패턴 및 약 14.6°, 15.2°, 18.2°, 19.6°, 20.3°, 21.3°, 22.5°, 22.8°, 24.7°, 28.5° 및 29.1°의 각각의 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1 및 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한 또 다른 양태는, 정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃로 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 치료적 유효량을 하나 이상의 추가의 항암제와 함께 또는 이러한 추가의 항암제 없이 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한 또 다른 양태는, 1.54178Å의 방사선으로 약 25℃에서 측정한 경우, 약 9.9°, 11.0° 및 11.8°의 각각의 2θ 값을 갖는 분말 회절 패턴 및 약 14.6°, 15.2°, 18.2°, 19.6°, 20.3°, 21.3°, 22.5°, 22.8°, 24.7°, 28.5° 및 29.1°의 각각의 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 치료적 유효량을 하나 이상의 추가의 항암제와 함께 또는 이러한 추가의 항암제 없이 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한 또 다른 양태는,

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 제조하는 단계;

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계(여기서, 상기 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 상기 용매 중에 완전히 용해된다);

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1이 혼합물 중에 존재하도록 하게 하는 단계; 및

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 분리하는 단계를 포함하여, 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 제조방법에 관한 것이다.

또한 또 다른 양태는 상기 양태의 공정에 의해 제조된 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 포함한다.

또한 또 다른 양태는,

약 82℃에서 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 및 2-프로판올을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계(여기서, 상기 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 상기 2-프로판올에 완전히 용해된다);

상기 혼합물의 온도를 낮춤으로써 상기 혼합물에, 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1이 존재하도록 하게 하는 단계; 및

또한 또 다른 양태는 상기 양태의 방법에 의해 제조된 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 포함한다.

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 산 또는 이산(diacid) 염과 염기를 반응시키는 단계 및 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1로 결정화시키거나 재결정화시키는 단계를 포함하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 제조방법에 있어서, 또한 본 발명의 또 다른 양태는 탈양성자화 반응으로부터 하나 이상의 용매와 혼합되는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 고체, 반고체, 왁스 또는 오일 형태로부터 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 결정화시키거나 재결정화시키는 단계를 포함한다.

2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 디하이드로클로라이드 염과 물 및 n-부탄올 중의 중탄산나트륨을 반응시킨 후, 2-프로판올로부터 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 결정화하는 것을 포함하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 제조방법에 있어서, 또한 또 다른 본 발명의 양태는 물 또는 n-부탄올과 혼합된 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 고체, 반고체, 왁스 또는 오일 형태로부터 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 결정화하는 것을 포함한다.

또한 또 다른 양태는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 제조하는데 사용하기 위한 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 일산 또는 이산 염을 포함한다.

또한 또 다른 양태는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 제조하는데 사용하기 위한 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 디하이드로클로라이드를 포함한다.

또한 또 다른 양태는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 제조하는데 사용하기 위한 무정형 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 포함한다.

또한 또 다른 양태는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 제조하는데 사용하기 위한 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 2를 포함한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 또한 본원에 ABT-888로 언급된 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 발견, 이를 제조하는 방법, 이를 특성화하는 방법, 이를 함유하고 이것으로 제조된 조성물 및 이를 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 용어 "2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드" 및 "ABT-888"은 호환되어 사용될 수 있는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "ABT-888" 및 "an ABT-888"은 이와 관련된 결정성 또는 비-결정성의 어떠한 표시도 없는 경우 무정형 ABT-888, 결정성 ABT-888, 예를 들어 ABT-888 결정형 1 또는 ABT-888 결정형 2, 미세결정성 ABT-888, 용액 중의 ABT-888, 반고체, 왁스 또는 오일 형의 ABT-888 및 이의 혼합물 등을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "결정성" 및 "미세결정성"은 긴 범위(long range) 또는 외부 표면 면(external face plane)에 걸쳐 유지되는 규칙적으로 반복되는 분자 배열을 갖는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "결정성 ABT-888"은 본 발명의 결정성 ABT-888을 포함한 특정 결정성 ABT-888, 즉 ABT-888 결정형 1을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "본 발명의 결정성 ABT-888"은 25℃에서 ABT-888의 가장 열학적으로 안정한 결정형, 즉, 정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하거나, 1.54178Å의 방사선으로 약 25℃에서 측정한 경우, 약 9.9°, 11.0°(1,0,1) 및 11.8°(1,0,2)의 각각의 2θ 값을 갖는 분말 회절 패턴 및 약 14.6°(1,0,4), 15.2°(1,1,0), 18.2°(1,1,4), 19.6°(1,1,5), 20.3°(1,0,7), 21.3°(1,1,6), 22.5°(1,0,8), 22.8°(2,0,3), 24.7°(1,0,9), 28.5°(2,1,6) 및 29.1°(1,1,10)의 각각의 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 특징으로 하고, 이때, 최대 흡수는 이들의 상응하는 밀러 지수(h,k,l) 값으로 제시되어 있는, ABT-888 결정형 1을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "무정형"은 고체로 보여지지만 긴 범위에 걸쳐 유지되는 규칙적으로 반복되는 분자 배열을 갖지는 않는 과냉각된 액체 물질 또는 점성 액체를 의미한다. 무정형 물질은 융점을 갖지는 않지만, 유리 전이 온도로서 공지된 특정 온도 이상에서 다소 유연해지거나 유동성이 있다.

본원에 사용된 용어 "반고체 ABT-888"은 반투과 막 또는 필터를 통한 통과를 예방하기에 충분한 젤라틴화 상태의 ABT-888과 용매의 배합물을 의미한다.

피크 위치가 화합물의 특정 결정형을 확인하기 위해 추가로 사용되고, 화합물의 단위 셀 상수(unit cell parameter)가 조합되어 사용되는 경우, 임의의 하나의 피크 위치 또는 피크 위치들의 조합은 특정 결정형을 추가로 확인하기 위해 사용될 수 있음을 이해하는 것으로 의도된다.

달리 언급되지 않는 한, 본원의 %는 중량/중량(w/w) %이다.

본원에 사용된 용어 "용매"는, 제시된 농도로 화합물을 용해시키거나 부분적으로 용해시키기에 충분하게 화합물이 가용성이거나 또는 부분적으로 가용성인 액체를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "역용매(anti-solvent)"는 특정 농도에서 용액으로부터 특정 화합물을 침전시키는데 유효하도록 상기 화합물이 충분히 불용성이도록 하는 액체를 의미한다.

용매 및 역용매는 상 분리가 있거나 상 분리가 없으면서 혼합될 수 있다.

다수의 용매 및 역용매는 불순물을 함유하므로, 만일 불순물이 존재하는 경우 본 발명의 실행에 있어서 용매 및 역용매 중의 불순물 수준은, 이들이 존재하는 용매의 의도된 용도에 방해되지 않을 정도로 충분히 낮은 농도임을 이해하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "산"은 하나 이상의 산성 양성자를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명의 실행에 있어서 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 황산 및 인산 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "염기"는 양성자를 수용할 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명의 실행에 있어서 염기의 예에는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

ABT-888이 완전히 용해되는 용매 및 ABT-888을 포함하는 혼합물에 ABT-888 결정형 1이 존재하도록 하는 것은 핵형성(nucleation)으로서 공지되어 있다.

본 발명을 실행하는데 있어서, 용매 제거, 온도 변화, 용매-혼화성 역용매 첨가, 용매 불혼화성 역용매 첨가, ABT-888 결정형 1의 시드 결정 첨가, 용기, 바람직하게는 유리 용기 내부의 쓸림 또는 긁힘과 같은 방법으로 핵형성이 발생할 수 있도록 할 수 있고, 이때, 핵형성은 유리 막대기 또는 유리 비드 또는 비드들, 또는 상기 도구들의 조합과 같은 도구를 사용하여 발생하는 것으로 의미된다.

본 발명을 실행하는데 있어서, 핵형성은 결정 성장 이후에 이루어질 수 있고, 결정 성장과 동반될 수 있거나, 핵형성 동안 결정 성장에 이어서 및 동반하여 이루어질 수 있고, 핵형성의 결과로 ABT-888 결정형 1의 %는 증가한다.

결정성 ABT-888 결정형 1의 공중(airborne) 시드(시드 결정)는 또한 ABT-888 결정형 1과 ABT-888이 완전하게 용해되는 용매의 혼합물에서 핵형성을 야기할 수 있는 것으로 이해되는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "시드 결정"은 질량을 갖는 물질의 특정 결정형을 의미한다. 이러한 결정은 공중에 있거나 검출 방법 없이 육안으로 볼 수 없을 정도로 충분히 작을 수 있는 것으로 이해되는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "분리하는"은 ABT-888 결정형 1과 용매, 역용매 또는 용매 역용매의 혼합물을 분리하는 것을 의미한다. 이는 전형적으로 원심분리, 진공 여과 또는 진공하지 않은 여과, 포지티브 압력의 여과, 증류, 증발 또는 이들의 조합과 같은 방법으로 이루어진다.

ABT-888 결정형 1의 치료적으로 허용되는 양은 치료 수혜자, 치료될 질환 및 이의 중증도, 이를 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 이의 효능, 제거율 및 또 다른 약물이 동시 투여되는지 여부에 따라 달라진다. 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 환자에게 1일 투여될 조성물을 제조하는데 사용되는 ABT-888 결정형 1의 양은 체중 1kg당 약 0.03 내지 약 200mg이다. 단일 용량 조성물은 이들 양 또는 이들의 약수의 조합을 함유한다.

ABT-888 결정형 1은 부형제와 함께 또는 부형제 없이 투여될 수 있다. 부형제에는 예를 들어 캡슐화 물질 및 첨가제, 예를 들어 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 확장제, 충전제, 풍미제, 습윤제, 윤활제, 향료, 방부제, 추진제, 방출제(releasing agent), 살균제, 감미제, 가용화제, 침윤제 및 이들의 혼합물 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

고체 제형으로 경구 투여되는 ABT-888 결정형 1을 포함하거나 ABT-888 결정형 1로 제조된 조성물의 제조를 위한 부형제에는 예를 들어 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코스, 글리세롤, 낙화생유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토스, 수산화마그네슘, 스테아린산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참깨유, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 인산나트륨 염, 라우릴 황산나트륨, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 슈크로스, 계면활성제, 탈크, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.

액체 제형으로 눈에 또는 경구로 투여되는 ABT-888 결정형 1을 포함하거나 ABT-888 결정형 1로 제조된 조성물의 제조를 위한 부형제에는 예를 들어 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 낙화생유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 물 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.

삼투성으로 투여되는 ABT-888 결정형 1을 포함하거나 ABT-888 결정형 1로 제조된 조성물의 제조를 위한 부형제에는 예를 들어 클로로플루오로탄화수소, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.

비경구로 투여되는 ABT-888 결정형 1을 포함하거나 ABT-888 결정형 1로 제조된 조성물의 제조를 위한 부형제에는 예를 들어 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로스, 배아유, 낙화생유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 땅콩유, 링거액, 홍화유, 참깨유, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.

직장 또는 질내로 투여되는 ABT-888 결정형 1을 포함하거나 ABT-888 결정형 1로 제조된 조성물의 제조를 위한 부형제에는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

ABT-888의 제조 및 PARP 억제제로서의 이의 용도는 공동 소유의 미국 특허원 제2006/0229289호에 기재되어 있다.

ABT-888의 염산염은 공동 소유의 미국 특허원 제2006/0229289호에 기재되어 있다.

ABT-888 결정형 1은 항암제, 예를 들어 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사제, 항유사분열제, 항증식제, 오로라 키나제 억제제, Bcr-Abl 키나제 억제제, 생체 반응 조절제, 사이클린 의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 백혈병 바이러스 발암성 상동성(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 치료제, 면역제, 삽입성 항생제, 키나제 억제제, 라포마이신 억제제의 포유류 표적, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 백금 화학치료제, 폴로-유사 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드 및 국소이성화효소 억제제 등과 함께 투여되는 경우 유용하다.

알킬화제에는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부술판, 카보쿠온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, Cloretazine^TM(VNP 4010 1M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-산화물, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판 및 트로포스파미드 등이 포함된다.

혈관신생 억제제에는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로티나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로티나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등이 포함된다.

오로라 키나제 억제제에는 AZD-1152, MLN-8054 및 VX-680 등이 포함된다.

Bcr-Abl 키나제 억제제에는 DASATINIB

(BMS-354825) 및 GLEEVEC

(이마티니브) 등이 포함된다.

CDK 억제제에는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리키클리브(CYC-202, R-로스코비틴) 및 ZK-304709 등이 포함된다.

COX-2 억제제에는 ABT-963, ARCOXIA

(에토리콕시브), BEXTRA

(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX^TM(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX

(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614 및 VIOXX

(로페콕시브) 등이 포함된다.

EGFR 억제제에는 ABX-EGF, 항-EGFr 면역리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX

(세툭시맙), HR3, IgA 항체, IRESSA

(제피티니브), TARCEVA

(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질 및 TYKERB

(라파티니브) 등이 포함된다.

ErbB2 수용체 억제제에는 CP-724-714, CI-1033(카네르티니브), Herceptin

(트라스투주맙), TYKERB

(라파티니브), OMNITARG

(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파르니브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중특이성 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼작용성 이중특이성 항체, mAB AR-209 및 mAB 2B-1 등이 포함된다.

히스톤 데아세틸라제 억제제에는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 서브에로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA 및 발프로산 등이 포함된다.

HSP-90 억제제에는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB

, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 및 VER49009 등이 포함된다.

MEK 억제제에는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901 및 PD-98059 등이 포함된다.

mTOR 억제제에는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-OO1, 라파마이신 및 템시롤리무스 등이 포함된다.

비-스테로이드성 소염제에는 AMIGESIC

(살살레이트), DOLOBID

(디플루니살), MOTRIN

(이부프로펜), ORUDIS

(케토프로펜), RELAFEN

(나부메톤), FELDENE

(피록시캄), 이부프로핀 크림, ALEVE

및 NAPROSYN

(나프록센), VOLTAREN

(디클로페낙), INDOCIN

(인도메타신), CLINORIL

(설린닥), TOLECTIN

(톨메틴), LODINE

(에토돌락), TORADOL

(케토롤락) 및 DAYPRO

(옥사프로진) 등이 포함된다.

PDGFR 억제제에는 C-451, CP-673 및 CP-868596 등이 포함된다.

백금 화학치료제에는 시스플라틴, ELOXATIN

(옥살리플라틴), 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN

(카보플라틴) 및 사트라플라틴 등이 포함된다.

폴로-유사 키나제 억제제에는 BI-2536 등이 포함된다.

트롬보스폰딘 유사체에는 ABT-510, ABT-567, ABT-898 및 TSP-1 등이 포함된다.

VEGFR 억제제에는 AVASTIN

(베바시주맙), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME^TM, 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, 마쿠젠(페가프타밉), NEXAVAR

(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT

(서니티니브, SU-11248), VEGF 트랩, 바탈라니브 및 ZACTIMA^TM(반데타니브, ZD-6474) 등이 포함된다.

항대사제에는 ALIMTA

(프레메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA

(카페시타빈), 카모풀, LEUSTAT

(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR, 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 단독 또는 레우코보린과 병용된 5-플루오로우라실(5-FU), GEMZAR

(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN

(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 마이코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포세이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉시드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈 및 UFT 등이 포함된다.

항생제에는 삽입성 항생제 아클라루비신, 액티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE

(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX

또는 MYOCET

(독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, ZAVEDOS

(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, VALSTAR

(발루비신) 및 지노스타틴 등이 포함된다.

국소이성화효소 억제제에는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 암모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR

(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE

(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE

또는 PHARMORUBICIN

(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸 등이 포함된다.

항체에는 AVASTIN

(베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, ERBITUX

(세툭시맙), HUMAX-CD4

(자놀리무맙), IGF1R-특이적 항체, 린투주맙, PANOREX

(에드레콜로맙), RENCAREX

(WX G250), RITUXAN

(리툭시맙), 티실리무맙 및 트라스투지맙 등이 포함된다.

호르몬 치료제에는 ARIMIDEX

(아나스트로졸), AROMASIN

(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX

(비칼루타미드), CETROTIDE

(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN

(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL

, (플루타미드), EVISTA

(랄록시펜), 파드로졸, FARESTON

(토레미펜), FASLODEX

(풀베스트란트), FEMARA

, (레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL

또는 RENAGEL

(독세르칼시페롤), 라소폭시펜, 레우프롤리드 아세테이트, MEGACE

(메게스테롤), MIFEPREX

(미페프리스톤), NILANDRON^TM(닐루타미드), NOLVADEX

(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS^TM(아바렐릭스), 프레디손, PROPECIA

(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT

(부세렐린), TRELSTAR

(황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), 반타스, VETORYL

, (트릴로스탄 또는 모드라스탄) 및 ZOLADEX

(포스렐린, 고세렐린) 등이 포함된다.

델토이드 및 레티노이드에는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN

(알리레티노인), ATRAGEN

(리포솜 트레티노인), TARGRETIN

(벡사로텐) 및 LGD-1550 등이 포함된다.

식물 알칼로이드에는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

프로테아좀 억제제에는 VELCADE

(보르테조밉), MG132, NPI-0052 및 PR-171 등이 포함된다.

면역제의 예에는 인터페론 및 다른 면역 증강제가 포함된다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE

(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1 및 이들의 병용물 등이 포함된다. 다른 제제에는 ALFAFERONE

, BAM-002, BEROMUN

(타소네르민), BEXXAR

(토시투모맙), CamPath

(알렘투주맙), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 데카르바진, 데닐루킨, 에프라투주맙, GRANOCYTE

(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-O1O, 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, MYLOTARG^TM(겜투주맙 오조가미신), NEUPOGEN

(필그라스팀), OncoVAC-CL, OvaRex

(오레고보맙), 펨투모맙(Y-muHMFG1), PROVENGE

, 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀루킨, TheraCys

, 우베니멕스, VIRULIZIN

, Z-1OO, WF-1O, PROLEUKIN

(알데스루킨), ZADAXIN

(티말파신), ZENAPAX

(다클리주맙) 및 ZEVALIN

(90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등이 포함된다.

생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 기작 또는 생물학적 반응, 예를 들어 이들에게 항-종양 활성을 갖도록 지시하는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 조절하는 제제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954) 및 우베니멕스 등이 포함된다.

피리미딘 유사체에는 사이타라빈(ara C 또는 아라비노시드 C), 시토신 아라비노시드, 독시플루리딘, FLUDARA

(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록스우리딘, GEMZAR

(겜시타빈), TOMUDEX

(라티트렉세드) 및 TROXATYL^TM(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.

푸린 유사체에는 LANVIS

(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL

(머캅토푸린)이 포함된다.

항유사분열제에는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE

(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881, 빈플루닌 및 ZK-EPO 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선치료의 효능을 증강시키는 방사선민감제로서 사용되도록 의도된다. 방사선치료의 예에는 외부 빔 방사선치료, 원격 치료, 근접 치료, 및 밀봉 및 개봉 선원 방사선치료가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

추가적으로, ABT-888 결정형 1은 ABRAXANE^TM(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN

, ALTOCOR

또는 MEVACOR

(로바스타틴), AMPLIGEN

(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN^TM(엑시슐린드), AREDIA

(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE

(타자로트네), AVE-8062, BEC2(미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 캔박신(백신), CeaVac^TM(암 백신), CELEUK

(셀모루킨), CEPLENE

(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX^TM(인간 유두종 바이러스 백신), CHOP

(C:CYTOXAN

(사이클로포스파미드); H:ADRIAMYCIN

(하이드록시독소루비신); O:빈크리스틴(ONCOVIN

); P:프레드니손), CyPat^TM, 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF 또는 트랜스MID-107R^TM(디프테리아 독소), 다카바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZON^TM(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE

(T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906, GARDASIL

(4가 인유두종 바이러스(6, 11, 16, 18형) 재조합 백신), 가스트리뮨, 게나센스, GMK(강글리오시드 접합체 백신), GVAX

(전립선암 백신), 할로푸지논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN^TM 또는 MEPACT^TM(미파무르티드), 로나파니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT

(AE-941), NEUTREXIN

(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT

(펜토스타틴), ONCONASE

(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE

(흑색종 백신 치료), OncoVAX(IL-2 백신), ORATHECIN^TM(루비테칸), OSIDEM

(항체-기재 세포 약물), OvaRex

MAb(설치류 모노클로날 항체), 파디탁셀, PANDIMEX^TM(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무맙, PANVAC

-VF(연구용 암 백신), 페가스파가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB

(카투막소맙), REVLIMID

(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE

LA(란레오티드), SORIATANE

(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스), 탈라보스타트(PTlOO), TARGRETIN

(벡사로텐), Taxoprexin

(DHA-파클리탁셀), TELCYTA^TM(TLK286), 테밀리펜, TEMODAR

(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE

(STn-KLH), 티미탁(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFerade^TM(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER

또는 ZAVESCA

(보센탄), 트레티노인(Retin-A), 테트란드린, TRISENOX

(삼산화비소), VIRULIZIN

, 우크라인(애기똥풀(greater celandine) 식물 유래의 알칼로이드 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN

(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY^TM(아트라센탄), XYOTAX^TM(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS^TM(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD

(덱스라족산), 조메타(졸렌드론산) 및 조루비신 등과 같은 다른 화학치료제와 병용될 수 있다.

ABT-888 결정형 1은 배성 횡문근육종, 소아 급성 림프구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막세포종, 소아 역형성 대세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 횡문근양 종양, 소아 혼합형 급성 백혈병, 소아 버키트 림프종, 원시 신경외배엽 종양과 같은 유잉계 종양의 소아암, 소아 광범위 역형성 윌름 종양, 소아 예후 양호군(favorable histology) 윌름 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수세포증, 소아 프리-B-세포 암(예, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문양 신장 종양(rhabdoid kidney tumor), 소아 횡문근육종 및 림프종과 피부암 같은 소아 T-세포 암 등을 포함한 소아암 또는 신생물로부터 유도된 세포 성장을 억제할 것으로 또한 기대된다.

다음의 실시예는, 본 발명의 과정 및 개념적 양태의 기재가 가장 유용하고 용이하게 이해될 것으로 여겨지는 것을 제공하는 것이다.

실시예 1

ABT-888 결정형 1의 제조

ABT-888 디하이드로클로라이드(10g)의 혼합물을 ABT-888 디하이드로클로라이드가 완전히 용해될 때까지 포화 중탄산칼륨(50mL) 및 n-부탄올(50mL) 중에서 교반하였다. 수성 층을 n-부탄올의 제2 분획물로 추출한 후 폐기하였다. 추출물을 합하고, 15% 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고 농축시켰다. 이어서 농축물을 헵탄(50mL)으로 3회 증류시키고, 환류한 2-프로판올(45mL) 중에 용해시키며, 고온 여과하였다. 여액을 18시간에 걸쳐 교반하면서 주위 온도로 냉각시키고, 0-5℃로 냉각시키며, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 2-프로판올로 세척하고, 경미한 질소 퍼지로 45 내지 50℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켰다.

실시예 2

ABT-888 결정형 2의 제조

ABT-888이 완전하게 용해되는 메탄올 중의 ABT-888 혼합물을 약 35℃에서 농축시키고, 농축물을 일정 중량으로 건조시켰다.

실시예 3

ABT-888 결정형 1의 제조

단계 1: 2-(2-메틸-2-피롤리디노)-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 2 HCl(화합물 15)을 20±5℃에서 물(화합물 15의 1kg당 3.5kg) 중에 용해시킨다. 물 중에 화합물 15를 용해하면 pH 0 내지 1의 용액이 생성된다.

단계 2: 반응을 20 내지 25℃에서 진행시킨다. 1당량의 수산화나트륨을 첨가하고, 온화한 발열(exotherm)(1.0당량의 급속한 첨가로 관찰된 10℃)만으로 pH를 2 내지 3으로 높인다. 이는 유리 염기 결정으로 시딩되는 경우에 조차 수일 동안 투명하게 유지되는 용액을 생성시킨다. 3N의 NaOH(1.0당량, 화합물 15의 1kg당 1.25kg)를 충전하고, 용액 광택제(polish)를 결정 장치/반응기 내로 여과시킨다.

단계 3: 이어서, 5% Na₂CO₃(1.5당량, 화합물 15의 1kg당 10.08kg)을 2시간에 걸쳐 결정 장치 내로 여과한다. 핵형성이 Na₂CO₃ 용액의 대략 1/6을 첨가한 후(∼0.25당량) 발생한다.

단계 4: 슬러리를 샘플링 15분 전 NLT 동안 혼합한다(전형적으로 1 내지 4시간(상등액 중의 생성물 1mL당 2.5mg)). 슬러리를 20℃에서 여과하고, 6개 분획의 물(화합물 15의 1kg당 각각 1.0kg)로 세척하였다. 각각의 세척은 케이크 상부에 적용되고, 이어서 압축되었다. 어떠한 습윤 케이크의 혼합도 이루어지지 않았다.

단계 5: 이어서, 고체를 건조시킨다. 경미한 질소 블리드를 적용하는 동안 진공하에 Cogeim을 유지하면서 50℃에서 건조를 수행하였다. 교반기 날을 케이크로의 열 전달을 향상시키기 위해 케이크 내에 남겨놓았다. 이를 회전시키고, 연속적 교반기 사용과 함께 발생하는 잠재적 결정 소모를 최소화하면서 건조화 공정을 가속화하기 위해 건조화 시간당 1회 케이크로부터 들어올렸다.

단계 1의 하나의 양태에서, 디하이드로클로라이드(화합물 15)의 용해를 위한 물의 용적은 화합물 15의 1g당 약 1.3g의 물이다. 단계 1의 또 다른 양태에서, 용해를 위한 물의 용적은 화합물 15의 1g당 약 1.3g 내지 약 4g의 물이다. 단계 1의 또 다른 양태에서, 용해를 위한 물의 용적은 화합물 15의 1g당 1.3g 내지 3.5g의 물이다. 단계 1의 또 다른 양태에서, 용해를 위한 물의 용적은 화합물 15의 1g당 3.5g의 물이다.

단계 2의 하나의 양태에서, NaOH 용액의 첨가 후 pH는 약 pH 11 내지 pH 10이다. 또 다른 양태에서, pH는 10 바로 아래이다. 단계 2의 또 다른 양태에서, NaOH 및 Na₂CO₃의 순차적 첨가는 중화를 위해 수행되었다. 일단 (총) 2.0당량의 염기가 첨가된 경우(Na₂CO₃의 NaHCO₃로의 화학양론적 전환이 예측됨), 탄산나트륨은 9.4 내지 9.6 범위로 시스템을 완충화하는 특성을 갖는다. 단계 2의 또 다른 양태에서, 6N의 NaOH 용액(21%)이 전환에 사용된다. 단계 2의 또 다른 양태에서, 15%로 농축된 Na₂CO₃ 용액이 전환에서 사용된다.

단계 3의 하나의 양태에서, 1.1당량의 염기를 첨가한다(1.0당량의 NaOH 및 0.1당량의 Na₂CO₃). 단계 3의 또 다른 양태에서, 약 1.1 내지 약 1.34당량의 염기를 첨가한다. 단계 3의 또 다른 양태에서, 1.34당량 이상의 염기를 첨가한다. 또 다른 양태에서, 2.5당량의 염기(1.0당량의 NaOH + 1.5당량의 Na₂CO₃)를 첨가한다.

단계 4의 또 다른 양태에서, 3개 분획의 화합물 15의 1kg당 1kg의 물이 세척에 사용된다. 단계 4의 또 다른 양태에서, 세척물은 접촉 시간을 증가시키기 위해 케이크와 혼합된다.

또 다른 양태에서, 결정 크기 및 강도는 첫번째 0.1당량의 탄산나트륨의 첨가 전에 시딩을 통한 결정화 개시에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 양태에서, 배치를 결정화 전에 냉각시킨다. 또 다른 양태에서, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 혼화성 용매를 반응에 첨가한다.

분말 X-선 회절은 2kW 정상 초점 X-선 튜브 및 Peltier 냉각된 게르마늄 고체-상태 검출기(Scintag Inc., Sunnyvale, CA)가 장착된 XDS-2000/X-선 회절계를 사용하여 수행하였다. 데이터는 DMSNT 소프트웨어(1.37버전)를 사용하여 프로세싱되었다. X-선 공급원은 45kV 및 40mA에서 작동되는 구리 필라멘트(1.54178Å에서 Cu-Kα)였다. 각도계의 조정은 강옥(Corundum) 표준을 사용하여 매일 확인하였다. 샘플을 0 배경 플레이트 상의 박층(앞선 분쇄 없음)에 위치시키고, 2°-40° 2θ의 범위에 걸쳐 분당 2° 2θ 속도로 연속적으로 스캐닝하였다.

PXRD 패턴에서 피크 높이의 상대적 강도는 다양할 수 있고 X-선 회절계의 분석에서 온도, 결정 크기 또는 형태, 샘플 제조 또는 샘플 높이와 같은 변수에 따라 달라질 것으로 이해된다.

또한, 피크 위치는 상이한 방사선 공급원으로 측정되는 경우 상이할 수 있을 것으로 이해된다. 예를 들면, 각각 1.54060Å, 0.7107Å, 1.7902Å 및 1.9373Å의 파장을 갖는 Cu-Kα₁, Mo-Kα, Co-Kα 및 Fe-Kα 방사선은 1.5478Å의 파장을 갖는 Cu-Kα 방사선으로 측정된 것과 상이한 피크 위치를 제공할 수 있다.

상기 일련의 피크 위치에서 용어 "약"은, 상기 그룹의 모든 피크가 문헌[참조: 미국 약전 1843-1884쪽(1995)]에 명시된 바와 같이 ±0.1°의 허용되는 가변성을 갖는 각 위치(2θ)의 용어로 보고된 것을 의미한다. ±0.1°의 가변성은 2개의 분말 X-선 회절 패턴과 비교하여 사용되도록 의도된다. 실행에서, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ±0.1°인 각 위치(2θ)의 범위를 지정하고, 이러한 피크 위치의 범위가 겹쳐지는 경우, 이때 2개의 피크는 동일한 각 위치를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들면, 하나의 패턴으로부터의 피크가 11.0°의 위치를 갖는 것으로 측정되는 경우, 비교 목적을 위해, 허용되는 가변성은 피크가 10.9°내지 11.1°의 범위내 위치에 지정되도록 한다.

따라서, 예를 들면, 본원에 사용된 상 "약 9.9°, 11.0° 및 11.8° 및 약 14.6°, 15.2°, 18.2°, 19.6°, 20.3°, 21.3°, 22.5°, 22.8°, 24.7°, 28.5° 및 29.1°의 개별적 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크"는 약 9.9°, 약 11.0° 및 약 11.8°, 및 약 14.6°, 약 15.2°, 약 18.2°, 약 19.6°, 약 20.3°, 약 21.3°, 약 22.5°, 약 22.8°, 약 24.7°, 약 28.5° 및 약 29.1°의 개별적 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 의미하고, 또한 9.9°±0.1°, 11.0°±0.1° 및 11.8°±0.1 °, 및 약 14.6°±0.1°, 15.2°±0.1°, 18.2°±0.1°, 19.6°±0.1°, 20.3°±0.1°, 21.3°±0.1°, 22.5°±0.1°, 22.8°±0.1°, 24.7°±0.1°, 28.5°±0.1°및 29.1°±0.1°의 개별적 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 의미한다.

앞선 온도에서 용어 "약"은 제시된 온도±2℃를 의미한다. 예를 들면, 약 25℃는 25℃±2℃ 또는 23℃ 내지 27℃를 의미한다.

열류는 시차 주사 열량계(Thermal Advantage 1.1A 버전 작동 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용한 모델 2920)를 사용하여 측정하였다. 샘플(1 내지 4mg)을 알루미늄 팬내로 계량하고, 팬을 증기가 나갈 수 있도록 하는 작은 구멍이 있는 알루미늄 뚜껑으로 덮었다. 부분적으로 밀봉된 팬을 회화로에 위치시키고, 10℃/분의 속도로 개방 팬에서 가열하였다. 온도 및 융해열 교정에 있어서 인듐 표준물을 사용하였다. 데이터 분석을 개별적 소프트웨어(Windows 2000/XP용 Universal Analysis, 4.2E 버전, TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다.

도 3에 제시된 바와 같이, 10℃/분으로 가열시키는 경우, ABT-888 결정형 1은 188.3℃에서의 융점에 상응하는 단일 흡열성 결과를 보인다. 다회 측정은 융점 188.6±0.8℃를 나타내었다.

라만 스펙트럼을 레이저 라만 분광계(Holograms^TM 4.004.0.0230버전 및 Holomap^TM 2.3.4버전 소프트웨어를 사용한 RamanRxn1 HTS-785 785nm NIR 레이저 및 모델 HLS-L 마이크로프로브, Kaiser Optical Systems, Inc., Ann Arbor, MI)를 사용하여 측정하였다.

고체의 투과 적외선 스펙트럼을 Nicolet NIC-PLAN 현미경 및 MCT-A 액체 질소 냉각된 검출기가 장착된 푸리에-변환 적외선 분광계(Nicolet Magna 750 FT-IR Spectrometer, Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI)를 사용하여 수득하였다. 샘플을 13mm x 1mm BaF₂ 디스크 샘플 홀더상에 위치시키고, 64 스캔을 4cm^-1 해상도에서 수집하였다.

상기 내용은 본 발명의 예시임을 의미하고, 본 발명을 기재된 양태로 한정하고자 의도된 것은 아니다. 당해 기술분야 숙련가에게 명백한 변형 및 변화는 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 및 특성 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims

정방 결정계(tetragonal crystal system) 및 P4₃2₁2 공간 그룹(space group)에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수(lattice parameter) 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1.
1.54178Å의 방사선으로 약 25℃에서 측정한 경우, 약 9.9°, 11.0° 및 11.8°의 각각의 2θ 값을 갖는 분말 회절 패턴 및 약 14.6°, 15.2°, 18.2°, 19.6°, 20.3°, 21.3°, 22.5°, 22.8°, 24.7°, 28.5° 및 29.1°의 각각의 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1.
정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1 및 부형제를 포함하는 조성물.
1.54178Å의 방사선으로 약 25℃에서 측정한 경우, 약 9.9°, 11.0° 및 11.8°의 각각의 2θ 값을 갖는 분말 회절 패턴 및 약 14.6°, 15.2°, 18.2°, 19.6°, 20.3°, 21.3°, 22.5°, 22.8°, 24.7°, 28.5° 및 29.1°의 각각의 2θ 값을 갖는 하나 이상의 추가의 피크를 특징으로 하는, 치료적 유효량의 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 하나 이상의 추가의 항암제와 함께 또는 이러한 하나 이상의 추가의 항암제 없이 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서의 암의 치료 방법.
2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계(여기서, 상기 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 상기 용매 중에 완전히 용해된다);
정방 결정계 및 P4₃2₁2 공간 그룹에서 0.7107Å의 방사선으로 약 -100℃에서 분리하고 측정한 경우, 8.218Å±0.002Å, 8.218Å±0.002Å 및 36.06Å±0.01Å의 각각의 격자 상수 값 a, b 및 c, 및 90°의 α, β 및 γ 값을 특징으로 하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1이 혼합물 중에 존재하도록 하는 단계를 포함하는, 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 제조방법.
제5항에 있어서, 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 산 또는 이산(diacid) 염과 염기를 반응시키는 단계 및 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1로 결정화시키거나 재결정화시키는 단계를 포함하는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 제조방법에 있어서, 탈양성자화 반응으로부터의 하나 이상의 용매와 혼합되는 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 고체, 반고체, 왁스 또는 오일 형태로부터 2-((R)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 결정형 1의 결정화 또는 재결정화를 포함하는 제조방법.