JP2011500589A

JP2011500589A - ２−（（ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１

Info

Publication number: JP2011500589A
Application number: JP2010529063A
Authority: JP
Inventors: コラチコフスキー，ローレンス
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2011-01-06
Also published as: JP2019001811A; ES2620299T3; GT201000080A; DK2722046T3; CO6280493A2; PT2722046T; TW200932747A; MY156691A; SG185297A1; CA3006332A1; MX2010003772A; WO2009049111A1; US20140024838A1; AU2008310781A1; US20130123317A1; KR20160039312A; US8372987B2; ZA201002090B; US8835647B2; PA8798401A1

Abstract

２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１、それの製造方法、それを含みそれを用いて製造される組成物、ならびにそれを用いる疾患を有する患者の治療方法が開示される。

Description

本発明は、ＡＢＴ−８８８とも称される２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１、それの製造方法、それを含みそれを用いて製造される組成物、ならびにそれを用いる疾患を有する患者の治療方法に関するものである。

ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ修復を促進し、ＲＮＡ転写を制御し、細胞死に介在し、免疫応答を調節する上で非常に重要な役割を有する。ＰＡＲＰ阻害薬は多くの疾患モデルで効力を示しており、例えば腫瘍を有する動物での腫瘍増殖を制限することが明らかになっている２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（ＡＢＴ−８８８）などがある。

ＡＢＴ−８８８の結晶性は、物理特性および機械的特性の中で特に、それの安定性、溶解度、溶解速度、硬さ、圧縮率および融点に影響を与え得る。ＡＢＴ−８８８の製造および製剤の容易さは、これら特性の一部（全てではなくとも）によって決まることから、ＡＢＴ−８８８の結晶型の確認ならびにそれを再現性良く製造する方法が、化学分野および治療法分野において現在も必要とされている。

本発明の１実施形態は、０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１に関するものである。

別の実施形態は、１．５４１７８Åでの放射にて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値が約９．９°、１１．０°および１１．８°である粉末回折パターンおよび個々の２θ値が約１４．６°、１５．２°、１８．２°、１９．６°、２０．３°、２１．３°、２２．５°、２２．８°、２４．７°、２８．５°および２９．１°である１以上の別のピークを有することを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１に関するものである。

さらに別の実施形態は、賦形剤および０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を含む組成物に関するものである。

別の実施形態は、賦形剤および１．５４１７８Åでの放射にて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値が約９．９°、１１．０°および１１．８°である粉末回折パターンおよび個々の２θ値が約１４．６°、１５．２°、１８．２°、１９．６°、２０．３°、２１．３°、２２．５°、２２．８°、２４．７°、２８．５°および２９．１°である１以上の追加のピークを有することを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を含む組成物に関するものである。

さらに別の実施形態は、１以上の別の抗癌薬とともにまたはそれを伴わずに、０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の治療上有効量を哺乳動物に対して投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法に関するものである。

さらに別の実施形態は、１以上の別の抗癌薬とともにまたはそれを伴わずに、１．５４１７８Åでの放射にて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値が約９．９°、１１．０°および１１．８°である粉末回折パターンおよび個々の２θ値が約１４．６°、１５．２°、１８．２°、１９．６°、２０．３°、２１．３°、２２．５°、２２．８°、２４．７°、２８．５°および２９．１°である１以上の別のピークを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の治療上有効量を哺乳動物に対して投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法に関するものである。

さらに別の実施形態は、
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドを製造する段階；
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドおよび溶媒を含む混合物を提供する段階であって、前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドが前記溶媒に完全に溶解している段階；
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を、２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１が、単離され、０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定された場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする混合物で存在するようにする段階；ならびに
前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を単離する段階
を有する２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造方法に関するものである。

さらに別の実施形態は、前出の実施形態の方法によって製造される２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を含む。

さらに別の実施形態は、
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドを製造する段階；
約８２℃で２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−プロパノールを含む混合物を提供する段階であって、前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドが前記２−プロパノールに完全に溶解している段階；
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を、それの温度を下げることで前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１が、単離し、０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする混合物で存在するようにする段階；ならびに
前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を単離する段階
を有する２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造方法に関するものである。

２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの酸もしくは二酸塩および塩基を反応させる段階ならびに２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１への結晶化もしくは再結晶を含む２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造方法で、本発明のさらに別の実施形態は、脱プロトン化反応からの１以上の溶媒と混合された固体、半固体、ロウ状物または油状物形態の２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドから２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を結晶化もしくは再結晶する段階を有する。

２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの二塩酸塩および重炭酸ナトリウムを水およびｎ−ブタノール中で反応させる段階ならびにそれに続いて２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を２−プロパノールから結晶化させる段階を有する２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造方法で、本発明のさらに別の実施形態は、水またはｎ−ブタノールと混合された固体、半固体、ロウ状物または油状物形態の２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドから２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を結晶化させる段階を有する。

さらに別の実施形態は、２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造で使用される２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの１酸もしくは２酸塩を含む。

さらに別の実施形態は、２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造で使用される２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド・２塩酸塩を含む。

さらに別の実施形態は、２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造で使用される非晶質２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドを含む。

さらに別の実施形態は、２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造で使用される２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型２を含む。

ＡＢＴ−８８８結晶型１の理論上の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型１の実験上のＰＸＲＤスペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトル図である。ＡＢＴ−８８８結晶型１の赤外線（ＦＴ／ＩＲ）スペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型１のラマンスペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型２の理論上のＰＸＲＤスペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型２の実験上のＰＸＲＤスペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型２の赤外線（ＦＴ／ＩＲ）スペクトラムを示す図である。ＡＢＴ−８８８結晶型２のラマンスペクトラムを示す図である。

本発明は、本明細書においてＡＢＴ−８８８とも称される２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１、それの製造方法、それの特性決定方法、それを含みそれを用いて製造される組成物、ならびにそれを用いる癌の治療方法の発見に関するものである。「２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド」および「ＡＢＴ−８８８」という用語は、互換的に使用されるものである。

本明細書で使用される、関連する結晶性や非結晶性について示されていない「ＡＢＴ−８８８」および「一つのＡＢＴ−８８８」という用語は、非晶質ＡＢＴ−８８８、ＡＢＴ−８８８結晶型１またはＡＢＴ−８８８結晶型２などの結晶性ＡＢＴ−８８８、微結晶ＡＢＴ−８８８、溶液でのＡＢＴ−８８８、半固体、ロウ状物もしくは油状物形態のＡＢＴ−８８８、それらの混合物などを意味する。

本明細書で使用される「結晶」および「微結晶」という用語は、長レンジまたは外部面平面にわたって維持される分子の規則的に繰り返す配列を有することを意味する。

本明細書で使用される「結晶ＡＢＴ−８８８」という用語は、本発明のＡＢＴ−８８８、すなわちＡＢＴ−８８８結晶型１を含む特定の結晶ＡＢＴ−８８８を意味する。

本明細書で使用される「本発明の結晶性ＡＢＴ−８８８」という用語は、２５℃で最も熱力学的に安定なＡＢＴ−８８８の結晶型、すなわち０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とするか、１．５４１７８Åでの放射にて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値が約９．９°、１１．０°（１，０，１）および１１．８°（１，０，２）である粉末回折パターンおよび個々の２θ値が約１４．６°（１，０，４）、１５．２°（１，１，０）、１８．２°（１，１，４）、１９．６°（１，１，５）、２０．３°（１，０，７）、２１．３°（１，１，６）、２２．５°（１，０，８）、２２．８°（２，０，３）、２４．７°（１，０，９）、２８．５°（２，１，６）および２９．１°（１，１，１０）である（ほとんどの吸収が、相当するミラー指数（ＭｉｌｅｒＩｎｄｅｘ）（ｈ，ｋ，ｌ）値で示されている）１以上の追加ピークを有する粉末回折パターンを特徴とするＡＢＴ−８８８結晶型１を意味する。

本明細書で使用される「非晶質」という用語は、固体として見えるが、長レンジにわたって維持される分子の規則的に繰り返す配置を持たない過冷却液体または粘稠液体を意味する。非晶質物質は、融点を持たず、むしろガラス転移温度と称される一定の温度を超えると軟化もしくは流動化する。

本明細書で使用される「半固体ＡＢＴ−８８８」という用語は、半透膜またはフィルターの通過を防止するだけのゼラチン状態でのＡＢＴ−８８８および溶媒の組み合わせを意味する。

理解すべき点として、化合物の単位格子パラメータを組み合わせて用いる場合に、化合物の特定の結晶型を確認する上でさらにピーク位置を用いる場合、いずれか一つのピーク位置またはピーク位置の組み合わせを用いて、特定の結晶型をさらに確認することができる。

別段の断りがない限り、本明細書におけるパーセントは、重量（ｗ／ｗ）パーセントである。

本明細書で使用される「溶媒」という用語は、化合物を溶解もしくは部分溶解させるには十分な所定濃度で化合物が可溶であるか部分可溶である液体を意味する。

本明細書で使用される「反溶媒」という用語は、溶液からの化合物の沈殿を行う上で十分有効な所定濃度で化合物が不溶性である液体を意味する。

溶媒および反溶媒は、相の分離を伴ってまたは伴わずに混合することができる。

理解すべき点として、多くの溶媒および反溶媒が不純物を含むことから、存在する場合に、本発明の実施における溶媒および反溶媒中の不純物のレベルは、それら不純物がそれらの存在する溶媒の所期の用途を妨害しないだけの低濃度である。

本明細書で使用される「酸」という用語は、少なくとも１個の酸性プロトンを有する化合物を意味する。本発明を実施する上での酸の例には、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、硫酸、リン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「塩基」という用語は、プロトンを受容することができる化合物を意味する。本発明を実施する上での塩基の例には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

ＡＢＴ−８８８結晶型１を、ＡＢＴ−８８８が完全に溶解しているＡＢＴ−８８８および溶媒を含む混合物で存在させることは、核生成と称される。

本発明の実施において、核生成は溶媒除去、温度変更、溶媒混和性の反溶媒添加、溶媒非混和性の反溶媒添加、ＡＢＴ−８８８結晶型１のシード結晶添加、容器好ましくはガラス容器内部の摩擦または引っ掻き（この場合、核生成はガラス棒またはガラス玉もしくは複数のガラス玉またはこれらの組み合わせなどの手段を用いて起こすものである）などによって起こすことができる。

本発明の実施において、核生成には、続いて結晶成長が起こるか、結晶成長を伴うか、ＡＢＴ−８８８結晶型１のパーセントが上昇中およびその上昇の結果として結晶成長が続き伴うことがあり得る。

理解すべき点として、結晶性ＡＢＴ−８８８結晶型１の空中にあるシード（シード結晶）も、ＡＢＴ−８８８が完全に溶解しているＡＢＴ−８８８結晶型１および溶媒の混合物中での核生成を生じさせ得る。

本明細書で使用される「シード結晶」という用語は、質量を有する物質の特定の結晶型を意味する。理解すべき点として、そのような結晶は、空中に存在するか検出手段なしには肉眼では見ることができない程度に小さいものであっても良い。

本明細書で使用される「単離」という用語は、ＡＢＴ−８８８結晶型１と溶媒、反溶媒または溶媒・反溶媒の混合物を分離することを意味する。これは代表的には、遠心、減圧を伴うか伴わない濾過、陽圧による濾過、蒸留、留去またはこれらの組み合わせなどの手段によって行われる。

ＡＢＴ−８８８結晶型１の治療上許容される量は、治療を受ける者、治療対象の障害およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、治療期間、それの効力、それのクリアランス速度および別の薬剤の併用の有無によって決まる。１日に単回投与または分割投与で組成物を患者に投与するようにするのに用いられるＡＢＴ−８８８結晶型１の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇである。単回投与組成物は、これらの量またはそれの部分量の組み合わせを含む。

ＡＢＴ−８８８結晶型１は、賦形剤とともにまたは賦形剤を用いずに投与することができる。賦形剤には、例えば封入材料ならびに吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、安定剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、それらの混合物などの添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。

固体製剤で経口投与されるＡＢＴ−８８８結晶型１を含むかそれを用いて製造される組成物を製造する上での賦形剤には、例えば寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、トウモロコシデンプン、コーン油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル類、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤類、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、それらの混合物などがある。

液体製剤で眼球投与または経口投与されるＡＢＴ−８８８結晶型１を含むかそれを用いて製造される組成物を製造する上での賦形剤には、例えば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル類、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがある。

浸透圧投与されるＡＢＴ−８８８結晶型１を含むかそれを用いて製造される組成物を製造する上での賦形剤には、例えばクロロフルオロハイドロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがある。

非経口投与されるＡＢＴ−８８８結晶型１を含むかそれを用いて製造される組成物を製造する上での賦形剤には、例えば１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがある。

直腸投与または膣投与されるＡＢＴ−８８８結晶型１を含むかそれを用いて製造される組成物を製造する上での賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

ＡＢＴ−８８８の製造およびそれのＰＡＲＰ阻害薬としての有用性については、共同所有の米国特許出願公開番号第２００６／０２２９２８９号に記載されている。

ＡＢＴ−８８８の塩酸塩は、共同所有の米国特許出願公開番号第２００６／０２２９２８９号に開示されている。

ＡＢＴ−８８８結晶型１は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害薬、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬、生物反応修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、白血病ウィルス癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、キナーゼ阻害薬、ラパマイシン（ｒａｐｏｍｙｃｉｎ）阻害薬の哺乳動物標的、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、白金系化学療法剤、ポロ様キナーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド類／デルトイド類植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害薬などの抗癌剤とともに投与する場合に有用である。

アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ；商標名）（ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオサルファン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などがある。

血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。

オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０などがある。

Ｂｃｒ−ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ダサチニブ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）グリーベック（登録商標）（イマチニブ）などがある。

ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。

ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、アルコキシア（登録商標）（エトリコキシブ）、ベクストラ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、セレブレックス（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、デラマクス（ＤＥＲＡＭＡＸＸ；登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、バイオックス（登録商標）（ロフェコキシブ）などがある。

ＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、エルビタックス（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、タルセバ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、タイカーブ（登録商標）（ラパチニブ）などがある。

ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、タイケルブ（登録商標）（ラパチニブ）、オムニターグ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ（ｉｏｎａｆａｍｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。

ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。

ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ミコグラブ（ＭＹＣＯＧＲＡＢ；登録商標）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などがある。

ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。

ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスなどがある。

非ステロイド系抗炎症薬には、アミゲスシック（ＡＭＩＧＥＳＩＣ；登録商標）（サルサラート）、ドロビッド（登録商標）（ジフルニサル）、モトリン（登録商標）（イブプロフェン）、オルヂス（登録商標）（ケトプロフェン）、レラフェン（登録商標）（ナブメトン）、フェルデン（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、アリーブ（登録商標）およびナプロシン（登録商標）（ナプロキセン）、ボルタレン（登録商標）（ジクロフェナク）、インドシン（ＩＮＤＯＣＩＮ；登録商標）（インドメタシン）、クリノリル（登録商標）（スリンダク）、トレクチン（登録商標）（トルメチン）、ロジン（ＬＯＤＩＮＥ；登録商標）（エトドラク）、トラドール（登録商標）（ケトロラク）、ダイプロ（ＤＡＹＰＲＯ；登録商標）（オキサプロジン）などがある。

ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。

白金系化学療法薬には、シスプラチン、エロキサチン（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、パラプラチン（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンなどがある。

ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。

トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。

ＶＥＧＦＲ阻害薬には、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、アンギオザイム（ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ；商標名）、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、スーテント（登録商標）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ザクチマ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などがある。

代謝拮抗剤には、アリムタ（登録商標）（ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ゼローダ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ロイスタット（ＬＥＵＳＴＡＴ；登録商標）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単剤またはロイコボリンとの併用、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、アルケラン（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。

抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ブレノキサン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ；登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ケリックス（登録商標）またはマイオセト（ＭＹＯＣＥＴ；登録商標）（ドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ザベドス（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ヴァルスター（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。

トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、カンプトサー（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、カルジオキサン（ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ；登録商標）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エレンス（ＥＬＬＥＮＣＥ；登録商標）またはファルモルビシン（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。

抗体には、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エルビタックス（登録商標）（セテュキマブ）、ヒューマックス−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、パノレクス（ＰＡＮＯＲＥＸ；登録商標）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、レンカレクス（ＲＥＮＣＡＲＥＸ；登録商標）（ＷＸＧ２５０）、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）などがある。

ホルモン療法薬には、アリミデックス（登録商標）（アナストロゾール）、アロマシン（登録商標）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、カソデックス（登録商標）（ビカルタミド）、セトロタイド（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デソパン（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ドロゲニル（登録商標）、（フルタミド）、エビスタ（登録商標）（ラロキシフェン）、ファドロゾール、フェアストン（登録商標）（トレミフェン）、ファスロデックス（登録商標）（フルベストラント）、フェマーラ（登録商標）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ヘクトロール（登録商標）またはリナジェル（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、メゲース（登録商標）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、フェプレックス（登録商標）（ミフェプリストーン）、ニランドロン（商標名）（ニルタミド）、ノルバデックス（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、プレナキス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ；商標名）（アバレリクス）、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、プロペシア（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、スプレファクト（登録商標）（ブセレリン）、トレルスター（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、バンタス（ｖａｎｔａｓ）、ベトリール（登録商標）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ゾラデックス（登録商標）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。

デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、パンレチン（登録商標）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、アトラゲン（ＡＴＲＡＧＥＮ；登録商標）（リポソームトレチノイン）、タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。

植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

プロテアソーム阻害薬には、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。

免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、アクティミューン（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、アルファフェロン（ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ；登録商標）、ＢＡＭ−００２、ベロムン（ＢＥＲＯＭＵＮ；登録商標）（タソネルミン）、ベキサール（登録商標）（トシツモマブ）、キャンパス（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、グラノサイト（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ；登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、マイロターグ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ノイポジン（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オバレクス（ＯｖａＲｅｘ；登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（登録商標）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ；登録商標）、ウベニメクス、ビルリジン（登録商標）、Ｚ−１００、ＷＦ−１０、プロリュウキン（登録商標）（アルデスロイキン）、ザダキシン（登録商標）（チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ））、ゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）、ゼバリン（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。

生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。

ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、フルダラ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、トミュデックス（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、トロキサチル（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。

プリン類縁体には、ランビス（ＬＡＮＶＩＳ；登録商標）（チオグアニン）およびプリネトール（登録商標）（メルカプトプリン）などがある。

有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯなどがある。

本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることも目的とするものである。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法および非密封線源放射線療法などがあるが、これらに限定されるものではない。

さらに、ＡＢＴ−８８８結晶型１は、アブラキサン（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、アドベキシン（ＡＤＶＥＸＩＮ；登録商標）、アルトコール（ＡＬＴＯＣＯＲ；登録商標）またはメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）（ロバスタチン）、アンプリジェン（登録商標）（ポリＬポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、アプトシン（商標名）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、アレディア（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、アバージ（ＡＢＡＧＥ；登録商標）（タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ））、ＡＶＥ−８０６２、ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、セアバック（ＣｅａＶａｃ；商標名）（癌ワクチン）、セロイク（登録商標）（セルモロイキン）、セプレン（登録商標）（ヒスタミン・２塩酸塩）、セルバリックス（商標名）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：アドリアマイシン（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、シパット（Ｃｙｐａｔ；商標名）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦまたはトランスミド（ＴｒａｎｓＭＩＤ）−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、エビゾン（ＥＶＩＺＯＮ；商標名）（乳酸スクアラミン）、ジメリシン（ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ；登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６、ガーダシル（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）、ジーナセンス、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ジュノバン（商標名）またはメパクト（商標名）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ネオバスタット（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ニュートレキシン（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ；登録商標）（グルコン酸トリメトレキサート）、ニペント（ＮＩＰＥＮＴ；登録商標）（ペントスタチン）、オンコナーゼ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、オンコファージ（登録商標）（メラノーマワクチン処理）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ；商標名）（ルビテカン）、オシデム（ＯＳＩＤＥＭ；登録商標）（抗体系細胞薬）、オバデクス（ＯｖａＲｅｘ；登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、パンジメクス（ＰＡＮＤＩＭＥＸ；商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、パンバック（ＰＡＮＶＡＣ；登録商標）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、レモバブ（ＲＥＭＯＶＡＢ；登録商標）（カツマクソマブ）、レブリミド（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ソマチュリン（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ソリアタン（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、タクサオプレキシン（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、テルシタ（ＴＥＬＣＹＴＡ；商標名）（ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テモダール（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、テラトープ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、トラクリア（登録商標）またはザベスカ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、トリセノックス（登録商標）（三酸化ヒ素）、ビルリジン（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗α，β３抗体）、クサイトリン（ＸＣＹＴＲＩＮ；登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、キシンレイ（ＸＩＮＬＡＹ；商標名）（アトラセンタン）、ジオタックス（商標名）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ヨンデリス（商標名）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ザインカード（登録商標）（デクスラゾキサン）、ゾメタ（ゾレドロン（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。

ＡＢＴ−８８８結晶型１は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好（ｆａｖｏｒａｂｌｅｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫（ｐｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、小児桿状腎臓腫瘍ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児Ｔ細胞癌などの小児の癌または腫瘍由来の細胞の増殖を阻害することも期待される。

下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ理解しやすい説明であると考えられるものを提供することを目的として示されるものである。

ＡＢＴ−８８８結晶型１の製造
ＡＢＴ−８８８・２塩酸塩が完全に溶解するまで、ＡＢＴ−８８８・２塩酸塩（１０ｇ）の混合物を飽和重炭酸カリウム（５０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した。水層を第２のｎ−ブタノールで抽出し、廃棄した。抽出液を合わせ、１５％塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。濃縮物をヘプタン（５０ｍＬ）で３回追い出し蒸留し、環流２−プロパノール（４５ｍＬ）に溶かし、熱濾過した。濾液を、撹拌しながら１８時間かけて冷却して室温とし、冷却して０から５℃とし、１時間撹拌し、濾過した。濾過物を２−プロパノールで洗浄し、軽い窒素パージを行いながら４５から５０℃の真空乾燥機で乾燥させた。

ＡＢＴ−８８８結晶型２の製造
ＡＢＴ−８８８が完全に溶解したＡＢＴ−８８８のメタノール中混合物を約３５℃で濃縮し、濃縮物を恒量となるまで乾燥させた。

ＡＢＴ−８８８結晶型１の製造

段階１：２−（２−メチル−２−ピロリジノ）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド・２ＨＣｌ（１５）を２０＋５℃で水（３．５ｋｇ／ｋｇ（１５））に溶かす。１５が水に溶けることで、ｐＨ０から１の溶液が得られる。

段階２：反応を２０から２５℃で行う。１当量の水酸化ナトリウムを加えると、ごくわずかな発熱を伴って（１．０当量を急速に加えると１０℃が観察される）、ｐＨが２から３に上昇する。これによって溶液が得られ、それは遊離塩基結晶によるシード付与を行う場合であっても数日間透明なままである。３ＮＮａＯＨ（１．０当量、１．２５ｋｇ／ｋｇ（１５））を加え、溶液をつや出し濾過して晶析装置／リアクター中に入れる。

段階３：５％Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５当量、１０．０８ｋｇ／ｋｇ（１５））を２時間かけて晶析装置中に濾過して入れる。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液の約１／６を加えた後に（約０．２５当量）、核生成が生じる。

段階４：スラリーをＮＬＴ用に混合してから１５分後にサンプリングを行う（代表的には１から４時間（２．５ｍｇ／ｍＬ上清中生成物））。スラリーを２０℃で濾過し、水で６回洗浄する（各１．０ｋｇ／ｋｇ（１５））。各洗浄液をケーキの頂部に加え、次に加圧して通過させた。湿ったケーキの混合は行わなかった。

段階５：固体を乾燥させる。乾燥は、軽い窒素流を加えながらコゲイム（Ｃｏｇｅｉｍ）を減圧下に維持しつつ５０℃で行った。攪拌機の羽根をケーキに入れたままにして、ケーキへの熱伝達を改善した。それを回転させ、乾燥１時間につき１回ケーキから上げて取り出して、連続的な攪拌機使用で生じる可能性がある結晶摩擦を低減しながら、乾燥プロセスを促進した。

段階１の１実施形態では、２塩酸塩（１５）を溶解させるための水の容量は、約１．３ｇ水／ｇ（１５）である。段階１の別の実施形態において、溶解のための水の容量は約１．３ｇから約４ｇ水／ｇ（１５）である。段階１の別の実施形態において、溶解のための水の容量は、１．３ｇから３．５ｇ水／ｇ（１５）である。段階１の別の実施形態において、溶解のための水の容量は、３．５ｇ水／ｇ（１５）である。

段階２の１実施形態において、ＮａＯＨ溶液添加後のｐＨは、約ｐＨ１１からｐＨ１０である。別の実施形態において、ｐＨは１０以下である。段階２の別の実施形態では、ＮａＯＨおよびＮａ_２ＣＯ_３をその順に加えて（ｅｑｕｅｎｔｉａｌａｄｄｉｔｉｏｎｓ）、中和を行った。炭酸ナトリウムは、２．０当量（総量）の塩基を加えたら（Ｎａ_２ＣＯ_３のＮａＨＣＯ_３への化学量論的変換を仮定）、系を９．４から９．６の範囲で緩衝する性質を有する。段階２の別の実施形態では、前記変換に６ＮＮａＯＨ溶液（２１％）を用いる。段階２の別の実施形態では、前記変換に１５％濃度のＮａ_２ＣＯ_３溶液を用いる。

段階３の１実施形態において、１．１当量の塩基を加える（１．０当量のＮａＯＨ、および０．１当量のＮａ_２ＣＯ_３）。段階３の別の実施形態では、約１．１から約１．３４当量の塩基を加える。段階３の別の実施形態では、１．３４当量より多い塩基を加える。別の実施形態では、２．５当量の塩基（１．０当量のＮａＯＨ＋１．５当量のＮａ_２ＣＯ_３）を加える。

段階４の別の実施形態では、洗浄液に１ｋｇ水／ｋｇ（１５）を３回用いる。段階４の別の実施形態では、洗浄液をケーキと混和して、接触時間の増加を行う。

別の実施形態において、最初の０．１当量の炭酸ナトリウムを加える前のシード付与で結晶化を開始することで、結晶の大きさおよび強度が影響を受け得る。別の実施形態では、バッチを冷却してから結晶化を行う。別の実施形態では、エタノールまたはイソプロパノールなどの混和性溶媒を反応液に加える。

粉末Ｘ線回折は、２ｋＷ通常フォーカスＸ線管およびペルチェ冷却ゲルマニウム固体検出器（ＳｃｉｎｔａｇＩｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を取り付けたＸＤＳ−２０００／Ｘ線回折計を用いて実施した。データはＤＭＳＮＴソフトウェア（バージョン１．３７）を用いて処理した。Ｘ線源は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで操作する銅フィラメント（１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋａ）とした。コランダム標準を用いて、角度計の位置を１日１回チェックした。サンプルを薄層（事前の研磨なし）でゼロバックグラウンドプレート上に乗せ、２°から４０°の２θ範囲にわたり２°の２θ／分速度で連続走査を行った。

理解すべき点として、ＰＸＲＤパターンにおけるピーク高さの相対強度は変動し得るものであり、温度、結晶の大きさおよび形態、サンプル調製またはＸ線回折計の分析ウェルでのサンプル高さなどの変量によって決まる。

さらに理解すべき点として、ピーク位置は、異なる放射線源を用いて測定すると変動し得る。例えば、それぞれ１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３Åを有するＣｕ−Ｋα_１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−ＫαおよびＦｅ−Ｋα線は、波長１．５４７８Åを有するＣｕ−Ｋα線で測定したピーク位置とは異なるピーク位置を提供し得る。

一連のピーク位置の前に付した「約」という用語は、それが前に付されている群のピークが全て米国薬局方１８４３から１８８４頁（１９９５）によって規定の±０．１°という許容ばらつきで角度位置（２θ）で報告されることを意味する。±０．１°というばらつきは、二つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合に用いられるものである。実際には、あるパターンからの回折パターンピークを、測定ピーク位置±０．１°である角度位置（２θ）範囲に割り当てる場合、そしてピーク位置の範囲に重複がある場合、その二つのピークは同じ角度位置を有すると見なされる。例えば、あるパターンからのピークが１１．０°の位置を有すると測定される場合、比較のため、許容されるばらつきにより、ピークを１０．９°から１１．１°の範囲の位置に割り当てることができる。

従って、例えば、本明細書で使用される「約９．９°、１１．０°および１１．８°ならびに個々の２θ値が約１４．６°、１５．２°、１８．２°、１９．６°、２０．３°、２１．３°、２２．５°、２２．８°、２４．７°、２８．５°および２９．１°である１以上の別のピーク」という表現は、約９．９°、約１１．０°および約１１．８°ならびに個々の２θ値が約１４．６°、約１５．２°、約１８．２°、約１９．６°、約２０．３°、約２１．３°、約２２．５°、約２２．８°、約２４．７°、約２８．５°および約２９．１°である１以上の別のピークを意味し、さらには９．９°±０．１°、１１．０°±０．１°および１１．８°±０．１°ならびに個々の２θ値が約１４．６°±０．１°、１５．２°±０．１°、１８．２°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．３°±０．１°、２１．３°±０．１°、２２．５°±０．１°、２２．８°±０．１°、２４．７°±０．１°、２８．５°±０．１°および２９．１°±０．１°である１以上の別のピークを意味する。

温度の前に付された「約」という用語は、所定の温度±２℃を意味する。例えば、約２５℃とは、２５℃±２℃または２３℃から２７℃を意味する。

熱流量は、示差走査熱量計（２９２０型、サーマル・アドバンテージ（ＴｈｅｒｍａｌＡｄｖａｎｔａｇｅ）バージョン１．１Ａオペレーティング・ソフト（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮｅｗＣａｓｔｌｅ，ＤＥ）搭載）を測定した。サンプル（１から４ｍｇ）をアルミニウム皿で秤量し、その皿を、蒸気を逃がすためのピンホールを設けたアルミニウム蓋で覆った。その部分密閉した皿を炉に入れ、１０℃／分の速度で開放皿で加熱した。温度および融解熱較正用にインジウム標準を用いた。別のソフトウェア（ウィンドウズ（登録商標）２０００／ＸＰ用ユニバーサル・アナリシス（ＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ）、バージョン４．２Ｅ、ＴＡインスツルーメント（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮｅｗＣａｓｔｌｅ，ＤＥ））を用いてデータ解析を行った。

図３に示したように、１０℃／分で加熱した場合に、ＡＢＴ−８８８結晶型１は、１８８．３℃での融解に相当する単一の吸熱事象を示す。複数の測定で、融点１８８．６±０．８℃が示された。

ラマンスペクトラムを、レーザラマン分光計（ＲａｍａｎＲｘｎ１ＨＴＳ−７８５７８５ｎｍＮＩＲレーザおよびＨＬＳ−Ｌ型マイクロプローブ、ホログラムス（Ｈｏｌｏｇｒａｍｓ；商標名）バージョン４．００４．０．０２３０およびホロマップ（Ｈｏｌｏｍａｐ；商標名）バージョン２．３．４ソフトウェア、ＫａｉｓｅｒＯｐｔｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，ＭＩ）搭載）を用いて測定した。

固体の透過型赤外線スペクトラムを、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）ＮＩＣ−ＰＬＡＮ顕微鏡およびＭＣＴ−Ａ液体窒素冷却検出器を取り付けたフーリエ変換赤外線スペクトル計（ＮｉｃｏｌｅｔＭａｇｎａ７５０ＦＴ−ＩＲスペクトル計、ＮｉｃｏｌｅｔＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて得た。サンプルを、１３ｍｍ×１ｍｍのＢａＦ_２円板形サンプルホルダーに乗せ、４ｃｍ^−１の分解能で６４回の走査値を収集した。

以上の内容は本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の実施形態に限定するものではない。当業者には明らかである改変および変更は、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に包含されるものである。

Claims

０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１。
１．５４１７８Åでの放射にて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値が約９．９°、１１．０°および１１．８°である粉末回折パターンおよび個々の２θ値が約１４．６°、１５．２°、１８．２°、１９．６°、２０．３°、２１．３°、２２．５°、２２．８°、２４．７°、２８．５°および２９．１°である１以上の別のピークを有することを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１。
賦形剤および０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定した場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を含む組成物。
１以上の別の抗癌薬とともにまたはそれを伴わずに、１．５４１７８Åでの放射にて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値が約９．９°、１１．０°および１１．８°である粉末回折パターンおよび個々の２θ値が約１４．６°、１５．２°、１８．２°、１９．６°、２０．３°、２１．３°、２２．５°、２２．８°、２４．７°、２８．５°および２９．１°である１以上の別のピークを特徴とする２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の治療上有効量を哺乳動物に対して投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドおよび溶媒を含む混合物を提供する段階であって、前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドが前記溶媒に完全に溶解している段階；
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を、２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１が、単離され、０．７１０７Åでの放射にて正方結晶系およびＰ４_３２_１２空間群で約−１００℃で測定された場合に、個々の格子パラメータ値ａ、ｂおよびｃが８．２１８Å±０．００２Å、８．２１８Å±０．００２Åおよび３６．０６Å±０．０１Åであり、α、βおよびγ値が９０°であることを特徴とする混合物で存在するようにする段階
を有する２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造方法。
前記２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を単離する段階をさらに有する請求項５に記載の方法。
２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの酸もしくは二酸塩および塩基を反応させる段階ならびに２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１への結晶化もしくは再結晶、前記脱プロトン化反応からの１以上の溶媒と混合された固体、半固体、ロウ状物または油状物形態の２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドから２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１を結晶化もしくは再結晶する段階を含む２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型１の製造方法。