JP5517940B2 - 結晶性インダゾール由来化学療法薬 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１、これを作製する方法、これを含む製剤およびこれを用いて作製された製剤ならびにこれを用いて疾患を有する患者を治療する方法に関する。

Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（ＡＢＴ−８６９）は、細胞タンパク質中の特異的なチロシン残基のリン酸化を触媒するタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）のファミリーに属する。異常なまたは過剰なＰＴＫ活性は、免疫系の不適当な活性化から生じる良性および悪性の増殖性の障害および疾患を含む多くの病態において観察されている。

ＡＢＴ−８６９の水和物の結晶化度は、様々な物理的特性および機械的特性のうちでも、とりわけ、これらの安定性、溶解性、溶解速度、硬度、圧縮率および融点に影響を与え得る。ＡＢＴ−８６９の製造および配合の容易さは、すべてではないまでも、これらの特性の一部に依存しているため、ＡＢＴ−８６９の結晶形の同定およびこれらを再現性よく製造する方法のための化学的技術および治療技術において既存の必要性がある。

（発明の要旨）
したがって、本発明の一実施形態は、約２５℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ約６．２°、１２．０°、１２．４°、１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１５．６°、１６．２°および１９．７°を有する粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１に関する。

他の実施形態は、賦形剤および（約２５℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ約６．２°、１２．０°、１２．４°、１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１５．６°、１６．２°および１９．７°を有する粉末回折パターンを特徴とする）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を含む製剤に関する。

さらに、他の実施形態は、約２５℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ約６．２°、１２．０°、１２．４°、１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１５．６°、１６．２°および１９．７°を有する粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１の治療有効量を、１種または複数の追加の抗癌薬と共にまたはなしに、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法に関する。

さらに、他の実施形態は、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素を作製すること；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素および溶媒を含む混合物（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素は溶媒中で完全に溶解される。）を提供すること；
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を混合物中に存在させること（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１は、約２５℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ約６．２°、１２．０°、１２．４°、１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１５．６°、１６．２°および１９．７°を有する粉末回折パターンを特徴とする。）；および
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を単離することを含むＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を作製する方法に関する。

さらに他の実施形態は、前述の実施形態の方法で調製されたＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を含む。

Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素の酸性塩または二酸塩と塩基を反応させること、およびＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１の結晶化するまたは再結晶化することを含む、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を作製する方法において、本発明の他の実施形態は、脱プロトン反応により得られた１種または複数の溶媒と混合された、固形、半固形、蝋状またはオイルの形のＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素からＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を結晶化するまたは再結晶化することを含む。

さらに、他の実施形態は、前述の実施形態の方法で調製されたＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を含む。

さらに、他の実施形態は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を調製するのに用いるためのＡＢＴ−８６９を含む。

さらに、他の実施形態は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を調製するのに用いるためのＡＢＴ−８６９の塩を含む。

さらに、他の実施形態は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を調製するのに用いるためのＡＢＴ−８６９の塩酸塩を含む。

さらに、他の実施形態は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を調製するのに用いるためのＡＢＴ−８６９・１／４エタノール和物結晶形１を含む。

Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１の粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフである。

本発明は、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１の発見、これを作製する方法、これを特徴付ける方法、これを含む製剤およびこれを用いて作製された製剤およびこれを用いて癌を治療する方法に関する。「Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素」および「ＡＢＴ−８６９」という用語は、同義的に用いられるものである。「水和物」という用語は、これらと結合した水を有することを意味する。

本明細書では、関連する結晶化度または非結晶化度の任意の表示のない「ＡＢＴ−８６９」および「１つのＡＢＴ−８６９」という用語は、非晶質のＡＢＴ−８６９、結晶性のＡＢＴ−８６９、微結晶性のＡＢＴ−８６９、溶液中のＡＢＴ−８６９、半固形、蝋状またはオイルの形のＡＢＴ−８６９、これらの混合物などを意味する。

本明細書では、「結晶性の」および「微結晶性の」という用語は、長い範囲にわたって維持されるまたは外側表面の平面で維持される分子の規則正しく反復する配列を有することを意味する。

別段の記載がない限り、本明細書において、百分比は重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントである。

本明細書では、「塩酸塩」という用語は、１つまたは複数当量の塩酸と結合していることを意味する。

本明細書では、「溶媒」という用語は、化合物が、所与の濃度でその化合物を溶解させるまたは部分的に溶解させるのに十分に可溶性であるまたは部分的に可溶性である液体を意味する。

本明細書では、「貧溶媒」という用語は、化合物が、所与の濃度で溶液からその化合物を沈殿させるのに有効となるために十分不溶性である液体を意味する。

溶媒および貧溶媒は、相を分離してまたは分離せずに混合することができる。

「一水和物」という用語は、１つの水分子と結合していることを意味し、「・Ｈ_２Ｏ」によって表すことができる。

多くの溶媒および貧溶媒が不純物を含むため、本発明を実施するための溶媒および貧溶媒中の不純物のレベルは、存在するなら、不純物が存在する溶媒の所期の使用に干渉しないだけ十分低い濃度であることが理解されるものである。

本明細書では、「酸」という用語は、少なくとも１つの酸性プロトンを有する化合物を意味する。本発明の実施のための酸の例には、これらだけには限らないが、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、硫酸、リン酸などが含まれる。

本明細書では、「塩基」という用語は、プロトンを受け取ることのできる化合物を意味する。本発明の実施のための塩基の例には、これらだけには限らないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム（すなわち、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４など）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。

ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を水、ＡＢＴ−８６９および溶媒を含む混合物中で存在させること（ＡＢＴ−８６９は完全に溶かす。）は、核形成として知られている。

本発明の実施のために、核形成は、溶媒除去、温度変化、溶媒混和性貧溶媒の添加、溶媒不混和性貧溶媒の添加、容器、好ましくはガラス容器の内側を摩擦するまたは引っ掻くこと（核形成は、ガラス棒または１つまたは複数のガラスビーズなどの器具を用いて行われるものである。）、または前述の組合せなどの手段によって発生させることができる。

本発明の実施のために、核形成は、結晶成長に続いて起こっても、結晶成長と同時に起こっても、結晶成長に続いて起こるおよびこれと同時に起こってもよく、その間およびその結果、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１の百分比は増加する。

本明細書では、「単離する」という用語は、溶媒、貧溶媒、または溶媒と貧溶媒の混合物からＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を分離することを意味する。これは、一般に、遠心、真空によるまたは真空によらないろ過、陽圧によるろ過、蒸留、蒸発またはこれらの組合せなどの手段によって達成される。

治療上許容される量のＡＢＴ−８６９水和物結晶形１は、治療のレシピエント、治療対象となる障害およびこの重症度、これを含む組成物、投与時間、投与経路、治療の期間、この効力、このクリアランス速度および他の薬物が同時投与されるかどうかに応じて変わる。患者に１日に１回または分けて投与される製剤を作製するために用いられるＡＢＴ−８６９水和物結晶形１の量は、体重１ｋｇ当たり約０．０３−約２００ｍｇである。単一用量処方は、これらの量またはこれらの約数の組合せを含む。

ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１は、賦形剤を含んでまたは含まずに投与することができ、一般に賦形剤を含んで投与することができる。賦形剤には、これらだけには限らないが、たとえば、封入材料および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝液、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、矯味剤、流動促進剤、保湿剤、滑剤、香料、保存剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などの添加剤が含まれる。

固形剤形で経口投与しようとする、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を含む製剤またはこれを用いて作製した製剤を調製するための賦形剤には、たとえば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コポビドン、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ポビドン、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、フマル酸ステアリルナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカントゴム、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、ビタミンＥおよびその誘導体、水、これらの混合物などが含まれる。

液状剤形で眼に投与しようとするまたは経口投与しようとする、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を含む製剤またはこれを用いて作製した製剤を調製するための賦形剤には、たとえば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水、これらの混合物などが含まれる。

浸透圧により投与しようとする、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を含む製剤またはこれを用いて作製した製剤を調製するための賦形剤には、たとえば、クロロフルオロヒドロカーボン、エタノール、水、これらの混合物などが含まれる。

非経口で投与しようとする、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を含む製剤またはこれを用いて作製した製剤を調製するための賦形剤には、たとえば、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、米国薬局方塩化ナトリウム溶液または生理食塩液、水、これらの混合物などが含まれる。

直腸でまたは膣に投与しようとする、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を含む製剤またはこれを用いて作製した製剤を調製するための賦形剤には、これらだけには限らないが、カカオバター、ポリエチレングリコール、ワックス、これらの混合物などが含まれる。

経口投与しようとするＡＢＴ−８６９水和物結晶形１（１０．０ｍｇ）で作製した錠剤製剤のための賦形剤は、Ｋ２８型コポビドン（ＮＦ（米国医薬品集）および欧州薬局方の各条の規格に適合する、１５９．０ｍｇ）、プロピレングリコールモノラウラート（１型）（欧州薬局方の各条の規格に適合する、２０．０ｍｇ）、ｄ−αトコフェロール酸コハク酸をポリエチレングリコール１０００でエステル化することにより調製されたビタミンＥ（ＮＦの各条の規格に適合する、１０ｍｇ）、マンニトール（米国薬局方および欧州薬局方の各条の規格に適合する、１９４．０ｍｇ）、フマル酸ステアリルナトリウム（米国薬局方および欧州薬局方の各条の規格に適合する、２．０ｍｇ）および二酸化ケイ素（ＮＦおよび欧州薬局方の各条の規格に適合する、５．０ｍｇ）である。

アルキル化剤、血管新生抑制剤、抗体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害薬、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、生物的応答調節、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、挿入抗生物質、他のＰＴＫ、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤などを含めた他のキナーゼ阻害剤などの抗癌薬と共に投与するとき、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１はまた有用である。

アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどが含まれる。

血管新生抑制剤には、内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。

オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０などが含まれる。

Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが含まれる。

ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。

ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。

ＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが含まれる。

ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファーニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９、ｍＡＢ ２Ｂ−１などが含まれる。

ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。

ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ ＶＥＲ４９００９などが含まれる。

ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。

ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスなどが含まれる。

非ステロイド性抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが含まれる。

ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。

白金化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンなどが含まれる。

ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。

トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。

ＶＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクジェン（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などが含まれる。

代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロールニチン、ＥＩＣＡＲ、エノシタビン、エトニルシチジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと併用して、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。

抗生物質には、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（ドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。

トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、オラセシン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。

抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブなどが含まれる。

ホルモン療法には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）、（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ファドロゾール、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、（レトロゾール）、ホルメスタン、糖質コルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）またはＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（ヒストレリンのインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）、（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ホスレリン、ゴセレリン）などが含まれる。

デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。

植物アルカロイドには、これらだけには限らないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれる。

プロテアソーム阻害剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。

免疫剤の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、またはインターフェロンγ−ｎ１、これらの合剤などが含まれる。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、ＢＡＭ−００２、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣａｍＰａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯｖａＲｅｘ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、Ｚ−１００、ＷＦ−１０、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが含まれる。

生物学的応答調節物質は、生体の防御機構または組織細胞の生存、成長または分化などの生物学的応答を調節して抗腫瘍活性を有するように誘導する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。

ピリミジン類似体には、シタラビン（アラＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジン トロキサシタビン）などが含まれる。

プリン類似体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が含まれる。

有糸分裂阻害剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯなどが含まれる。

本発明の化合物はまた、放射線治療の効果を増強する放射線増感剤として用いられるように意図されている。放射線治療の例としては、これらだけには限らないが、外部照射治療、遠隔放射線療法、近接照射療法、密封線源放射線治療および非密封線源放射線治療が含まれる。

さらに、ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣｙＰａｔ（商標）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦもしくはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価のヒトパピローマウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（商標）（ガストリン−ジフテリア複合体）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（商標）（オブリメルセンナトリウム）、ＧＭＫ（ガングリオシド複合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）もしくはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体に基づく細胞薬）、ＯｖａＲｅｘ（登録商標）ＭＡｂ（ネズミのモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むニンジン由来のサポニンの非糖部）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（試験的癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（商標）（ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−α遺伝子を含むＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（植物のクサノオウ由来のアルカロイド誘導体）、バイタクシン（抗αｖβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセル、ポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ゾメタ（ゾレンドロン酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。

ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１はまた、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化脳室上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、小児の中枢神経系の非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児混合性急性白血病、小児バーキットリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍などのユーイングの腫瘍ファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児の予後良好のウィルムス腫瘍、小児グリア芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児プレＢ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫、小児杆状腎腫瘍、小児横紋筋肉腫ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児Ｔ細胞癌などを含めた、小児の癌または新生物に由来する細胞の成長を抑制するものと予想される。

ＡＢＴ−８６９の調製およびＰＴＫ阻害剤としてのこの効用は、共同所有の米国特許第７２９７７０９号明細書に記載されている。

以下の実施例は、本発明の手順および概念的な側面の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために示される。

ＡＢＴ−８６９・１／４エタノール和物結晶形１の調製
酢酸エチルおよびエタノール中のＡＢＴ−８６９塩酸塩の混合物（ＡＢＴ−８６９塩酸塩は完全に溶解した。）をリン酸水素ナトリウムと混合した。有機層を分離し、脱色炭で処理し、ろ過した。少量のＬ−アスコルビン酸を加え、溶液を濃縮した。酢酸エチルをエタノールで共沸蒸留することによって除去した。追加のエタノールを加えることができ、溶液を加熱して、形成される任意の固体を溶解させた。溶液を２５℃に冷却し、水で希釈して、ＡＢＴ−８６９・１／４エタノール和物結晶形１を結晶化させた。残りの酢酸エチルおよび（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により）エタノールおよび（カールフィッシャー（ＫＦ）により）水をモニターしながら、生成物を単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。収率９２％が一般的である。

ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１の調製
実施例１に記載した、リン酸水素ナトリウムによる中和、脱色炭処理および酢酸エチルの除去に続いて、エタノール中のＡＢＴ−８６９の混合物を、勢いよく攪拌しながら、２５℃で徐々に水と混合した。残りの酢酸エチルおよび（ＧＣにより）エタノールおよび（ＫＦにより）水をモニターしながら、ＡＢＴ−８６９・Ｈ_２Ｏ結晶形１を単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥した物質は、破塊／粉砕して粒度を制御することができる。収率７６％が一般的である。

ＡＢＴ−８６９水和物結晶形１を調製する代替方法
この方法は、共溶媒を加えて結晶化過程の体積を減少させることによって現在の方法から変更された。

現在、この方法は、エタノール中で溶解させたＡＢＴ−８６９の溶液を用いる。この溶液を水にゆっくりと加える。現在の方法は、ＡＢＴ−８６９ １ｇ当たりの溶媒の最終体積として約２２０ｍｌを要する。

酢酸をエタノール／ＡＢＴ−８６９溶液に加えることによって、ＡＢＴ−８６９のより濃縮された溶液が作製され、最終溶媒をＡＢＴ−８６９ １ｇ当たりの溶媒約６０−８０ｍｌに減少させることができる。その上、装置の制約のため、ＡＢＴ−８６９のより濃縮された溶液は、より良い混合を可能にし、所望の結晶形成を保証するのに役立つ。

ＡＢＴ−８６９ １００ｇをエタノール（２００プルーフ）５９０ｇおよび氷酢酸７７１ｇの混合物に溶かした。生成物の分解を避けるためにアスコルビン酸５７５ｍｇを加えた。すべての固体が溶けるまで溶液を攪拌した。（必要なら、わずかな加熱（３０分間３０℃以下）は溶解を促進するために用いることができる。）溶液を２５℃に冷却した。

水４４３０ｇを曲線の後退羽根車に適合したガラス内張のジャケット付き反応器に加えた。（追加のバッフルは、混合効率を助けるために用いることができる。）反応器は、液体の表面の上側に位置する出口を有する追加の管に適合された。液体が自由に水の表面に落ちる（および反応器の側面または羽根車の軸から滴らない）ように、追加の管を置いた。追加の管の先端は、添加中のどの時点でも表面の下になるべきではない。反応器の温度を、２５℃＋／−５℃を維持した。

ダイアフラムポンプまたはシリンジポンプを用いて、ＡＢＴ−８６９溶液を反応器にゆっくりと加えた。溶解していない固体を加えないようにするために、溶液をインラインフィルターによって加えた。添加を一定の添加速度で２時間以上で完了した。（反応器中の攪拌は高速（安全であるために２５０ｍｌ中で＞５００ｒｐｍ）反応器であることが重要である。攪拌が少なすぎるまたは添加速度が高すぎる場合、異なる結晶形を核生成する可能性がある。）
ＡＢＴ−８６９溶液が水と接触するとすぐに白色の固形物が現れた。添加の過程を通じて、スラリは増粘する。添加中、サンプルは採取されてＸ線によってその結晶形を検査することができる。

脱過飽和を保証するために、混合物を１時間以上攪拌した。溶液中の濃度が正確であることを保証するために、サンプルを採取することができる。

混合物を＜１０μｍ孔径のろ布（またはろ紙）に適合したポットフィルターによりろ過した。固体のいくつかの漏出が最初に起こった。サンプルの約３分の１をろ過した後、溶液を再循環させてフィルターに通った任意の固体を回収した。

ろ過後、湿潤ケークを水で洗浄した（７５ｍｌで３回）。

研究室規模でこの方法における通常の収率は＞９４％である。

固形物を５０℃で１２時間以上乾燥した。

最終含水量は＜５．０重量％であった。最終酢酸含有量は、＜０．０５重量％であった。結晶形は、ｘ線およびＤＳＣで確認した。

異なる溶媒（または溶媒混合物）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社より市販されている、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール／ＮＭＰ、エタノール／酢酸、エタノール／酢酸エチルおよびエタノール／ＤＭＦを含めて、ＡＢＴ−８９６溶液を作製するために用いることができる。この方法で用いた適当な溶媒は、水で相分離しないおよびＡＢＴ−８６９を分解しない任意の溶媒である。使用される溶媒に応じて、この方法で用いられる水の量は、調節されなければならない可能性がある。現在、この方法は、正確な結晶形が核形成されることを保証するために、最終溶媒組成物が水＞７５％である必要がある。

この方法は固体のＡＢＴ−８６９サンプルで開始した。ＡＢＴ−８６９が溶液からもたらされるなら、その場合、溶媒をエタノール／酢酸に変えることが必要である。

サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を以下のやり方で行った。サンプルは、薄層においてアルミニウムのサンプルホルダー上でサンプル粉末を分散させ、サンプルを顕微鏡用スライドを用いて静かに平らにすることによって調製した。回折パターンは、周囲温度およびＣｕ−Ｋ_α１放射線を提供するために入射ビームとしてゲルマニウムのモノクロメータを装備したＩｎｅｌ Ｇ３０００回折計を用いた環境条件で得られた。Ｘ線発生装置を電圧４０ｋＶおよび電流３０ｍＡで操作した。Ｉｎｅｌ Ｇ３０００は、すべての回折データを同時にモニターする位置感受性検出器を装備している。この検出器は、２θで９０°の範囲にわたって７秒間で１°の間隔で減弱された直接ビームを収集することによって較正された。この較正は、シリコンライン位置の参照標準品と照合した（米国標準技術研究所（ＮＩＳＴ）６４０ｃ）。

図１は、２θ値を示す、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１の粉体ｘ線回折パターンである。

ＰＸＲＤパターンにおけるピーク高さおよび／またはピーク位置の相対強度は変わり得、温度、結晶のサイズまたは形態の大きさ、試料の調製またはＸ線回折計の分析ウェル中の試料の高さなどの変数に依存することを理解されるものとする。

異なる放射線源で測定したときピーク位置は変わり得ることも理解されるものとする。たとえば、１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３Åの波長をそれぞれ有するＣｕ−Ｋα_１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−ＫαおよびＦｅ−Ｋα放射線は、１．５４７８Åの波長を有するＣｕ−Ｋα放射線で測定したものと異なるピーク位置を提供することができる。

一連のピーク位置の前につけられた「約」という語は、これが前についている群のすべてのピークが、米国薬局方１８４３−１８８４ページ（１９９５年）で指定される許容できる±０．１°の可変性を含む角度位置（２θ）に関して報告されていることを意味する。２つの粉末Ｘ線回折パターンを含むとき、±０．１°の可変性が用いられるよう意図されている。実際には、１つのパターンから得られた回折パターンのピークが、測定されたピーク位置の±０．１°である角度位置（２θ）の範囲を割り当てられるならおよびこれらの範囲のピーク位置が重なり合うなら、その場合、２つのピークは同じ角度位置を有するとみなされる。たとえば、１つのパターンから得られたピークが１１．０°の位置を有すると決定される場合、比較のために、許容できる可変性は、ピークを１０．９°−１１．１°の範囲の位置に割り当てることを可能にする。

したがって、本発明では、たとえば、「約６．２°、１２．０°、１２．４°、１２．８°、１３．４°、１４．２°、１５．２°、１５．６°、１６．２°および１９．７°」という語句は、約６．２°、約１２．０°、約１２．４°、約１２．８°、約１３．４°、約１４．２°、約１５．２°、約１５．６°、約１６．２°および約１９．７を意味し、６．２°±０．１°、１２．０°±０．１°、１２．４°±０．１°、１２．８°±０．１°、１３．４°±０．１°、１４．２°±０．１°、１５．２°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．２°±０．１°および１９．７°±０．１°を意味する。

温度の前につけられた「約」という語は、所与の温度±２℃を意味する。たとえば、約２５℃は、２５℃±２℃すなわち２３℃−２７℃を意味する。

熱移動を、示差走査熱量計（Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅバージョン１．１Ａオペレーティングソフトウェアの２９２０モデル（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ））を用いて測定した。サンプル（１−４ｍｇ）をアルミニウム製皿で秤量し、皿をピンホールを含むアルミニウム製の蓋で覆って蒸気を逃がした。部分的に密閉された皿を炉の中に入れ、１分間に１０℃の速度で蓋のない皿で加熱した。インジウム標準物質を融解温度および融解熱の較正のために用いた。データ解析を別のソフトウェア（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）２０００／ＸＰ用Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、バージョン４．２Ｅ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いて実施した。

熱重量分析（ＴＧＡ）データは、固体が７０℃未満で２．９重量％を失うことを示している。固体の損失重量は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムにおいて広範な吸熱量に対応する。固体は、補外開始温度１８２．１℃で明らかな融解吸熱を有する。

前述のものは、本発明の例示的なものであることを意味し、開示された実施形態に本発明を限定するものではない。当業者に明らかな変形形態および変更は、特許請求の範囲において定義された本発明の範囲および性質の内にあるものとする。

Claims (5)

1. ２５℃±２℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ６．２°±０．１°、１２．０°±０．１°、１２．４°±０．１°、１２．８°±０．１°、１３．４°±０．１°、１４．２°±０．１°、１５．２°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．２°±０．１°および１９．７°±０．１°を有する粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１。
2. 賦形剤および、２５℃±２℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ６．２°±０．１°、１２．０°±０．１°、１２．４°±０．１°、１２．８°±０．１°、１３．４°±０．１°、１４．２°±０．１°、１５．２°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．２°±０．１°および１９．７°±０．１°を有する粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を含む、製剤。
3. 哺乳動物における癌の治療において使用するための、２５℃±２℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ６．２°±０．１°、１２．０°±０．１°、１２．４°±０．１°、１２．８°±０．１°、１３．４°±０．１°、１４．２°±０．１°、１５．２°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．２°±０．１°および１９．７°±０．１°を有する粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１。
4. 水、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素および溶媒を含む混合物（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素は完全に溶解される）を提供すること；および
   Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を混合物中に存在させること（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１は、２５℃±２℃で１．５４１７８Åの放射線で測定したとき、２θ値がそれぞれ６．２°±０．１°、１２．０°±０．１°、１２．４°±０．１°、１２．８°±０．１°、１３．４°±０．１°、１４．２°±０．１°、１５．２°±０．１°、１５．６°±０．１°、１６．２°±０．１°および１９．７°±０．１°を有する粉末回折パターンを特徴とする）を含む、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を作製する方法。
5. Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素水和物結晶形１を単離することをさらに含む、請求項４に記載の方法。

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