TW200934485A - Crystalline chemotherapeutic - Google Patents

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200934485 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]·Ν，-(2· 氟-5-曱苯基）脲水合物結晶形1、其製備方法、包括和使用 其製備之調配物及使用其治療病患之方法。 - 本申請案主張於2007年10月19曰申請之美國臨時申請案 第60/981236號之優先權，其揭示内容已以引用方式全文 併入本文。 ❿ 【先如技術】 Ν-[4-(3_胺基-1Η-0弓卜坐-4-基）苯基]氟_5_曱苯基）腺 (ΑΒΤ-869)屬於在細胞蛋白質中專一性催化酪胺酸殘基磷 • 酸化作用之酪胺酸蛋白激酶（卩丁幻類。在諸多疾病中，已 經觀察到異常或過度ΡΤΚ活性狀態，包括良性和惡性增生 性疾病和源於免疫系統不當活化之疾病。 在其他物理與化學性質中，ΑΒΤ_869水合物之結晶度會 影響其穩定性、可溶性、溶解速率、硬度、壓縮性和熔 點。因為ΑΒΤ-869易於製造，且其調配法部份（但非全然） 取決於此類性質，因此化學和醫療技藝中需要判別ΑΒτ_ - 869之結晶形和具再現性之生產方法。 【發明内容】 因此，本發明之一個實施例係有關沭[4_(3_胺基_lH•吲 唑-4-基）苯基]_Νι_(2_氟_5_曱苯基）脲水合物結晶形丨，其中 當在約25。(：下採用1.54178Α輕射測量時，其特徵在於：粉 末繞射譜圖的各2Θ值為約6.2。、12_〇。、12 4。、12 8。、 135531.doc 200934485 13.4。、14.2。、15.2。、15.6。、162。和 μ。。 另-個實施例係有關包括賦形劑和叫(3_胺 嗤-4·基）苯基]-N，-(2-氣-5_甲苯基）脲水合物結晶形-配 物，其中當在約饥和】.54⑽輕射下測量時， 於其粉末繞射譜圖中之各2Θ值為約…AO。：在 12·8。、13·4。、14.2。、15.2。、15 6。、16 2。和 μ。。· ❹ 另-個實施例係關於治療哺乳動物癌症之方法，呈包括 在併用或不併用一種或多種其他抗癌藥下，投與治療二 量之Ν-[4-(3-胺基-muq)苯基]_Ν,_(2氟·5·甲苯其） ，水合物、结晶則，其中當在約2rcw,54178A輕射下: 篁時，其特徵在於其粉末繞射譜圖中之各20值為約6 2。、 12.0- 12.4- 12.8〇> 13.40^ 14.2〇.15.2〇>l5.6〇.lm 19,70 。 另一個實施例係有關一種用於製造Ν·[4_(3_胺基•吲 唑-4-基）苯基氟甲苯基）脲水合物結晶形丨之方 法，其包括： 製備Ν_[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基;|_Ν，_(2·氟_5_甲苯 基）腺； 提供包括Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]_ΝΙ_(2_氟_5_ 甲苯基）脲和溶劑之混合物，其中Ν·[4_(3·胺基_1Η_吲唑_4_ 基）苯基]-Ν'-(2-氟-5-曱苯基）脲完全地溶於溶劑中； 使混合物中出現Ν-[4-(3·胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]·Ν'_ (2-氟-5-甲苯基）脲水合物結晶形！，當胺基_1Η_, 唑-4-基）苯基]_ν’-(2·氟-5-甲苯基）脲水合物結晶形1在約25 135531.doc 200934485 °CR54mA輻射下測量時，其特徵在於其粉末繞射譜圖 中之各 2Θ 值為約 6.2。、12.0。、12 4〇、12.8。、13 4。、 14.2° 、 15.2° 、 15.6。 、 16.2°和 19·7° ;及 分離Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑_4_基）苯基]·ν，·(2_氟_5曱苯 基）脲水合物結晶形1。 另一個實施例包括由前一個實施例之方法製備之Ν—[4_ (3-胺基-1Η_十坐-4-基）苯基]_Ν，_(2•氟_5_甲苯基）脲水合物 結晶形1。 一種製造义[4_(3_胺基_1H_D引唑_4_基）苯基l·N,_(2_氟_5_ 甲苯基）脲水合物結晶形l之方法包括由N_[4_(3_胺基_lH· n弓丨。坐-4-基）苯基l·N·-(2-氟_5_甲苯基）脲之酸式鹽或2酸鹽 與鹼反應，並使N-[4-(3-胺基_1H_吲唑_4_基）苯基]_N|_(2_ 氟-5-曱苯基）脲水合物結晶形丨結晶或再結晶，本發明另一 個實施例包括使N-[4-(3-胺基-1H_，唑基）苯基]_ν,_(2_ 氟-5-曱苯基）脲水合物結晶形1自固體、半固體、蠟或油狀 之Ν-[4-(3-胺基-1Η·〇引唑-4-基）苯基]_Ν，_(2υ_甲苯基）脲 與來自脫質子化反應之一種或多種溶劑之混合物中進行結 晶或再結晶。 另一個實施例包括由前一個實施例方法製備之n_[4_(3_ 胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-价_(2_氟_5_甲苯基）脲水合物結 晶形1。 另一個實施例包括用於製備N_[4_(3_胺基_1H_吲唑_4基） 苯基]-N'_(2-氟-5-曱苯基）脲水合物結晶形。 另一個實施例包括用於製備N_[4_(3_胺基_1H•吲唑_4•基） 135531.doc 200934485 苯基]-Ν·-(2-氟-5-甲苯基）腺水合物結晶形1之abT-869之 鹽。 另一個實施例包括用於製備N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基） 苯基]-N'-(2-氟-5-甲苯基）腺水合物結晶形1之abT-869之鹽 酸鹽。 . 另一個實施例包括用於製備N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基） 苯基]-N’-(2-氣-5-甲苯基）腺水合物結晶形1之abt-869.%乙 醇化物結晶形1。 © 【實施方式】 本發明係關於N- [4-(3 -胺基-1H- 引u坐_4_基）苯基]_ν·_(2_ 乳-5 -甲本基）腺水合物結晶形1、其製備方法、判別其特徵 . 之方法、含其製成之調配物’及其於治療癌症之方法。術 語”Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]_ν'-(2-氟_5_曱苯基） 腺"和"ΑΒΤ-869"可交換使用。術語"水合物，，意謂與水化 合。 ❹ 使用於此之術語"ΑΒΤ-869"和"一種ΑΒΤ-869"，無任何相 關結晶度標記或非結晶度標記時，意謂非結晶形ΑΒΤ_ 869、結晶ΑΒΤ-869、微晶ΑΒΤ-869，呈溶液、半固體、壤 - 或油狀ΑΒΤ-869形式之ΑΒΤ-869、其混合物等等。 . 使用於此之術語"結晶"和，，微晶，，意謂在長範圍或外部晶 面上保持規律性重複分子排列。 除非另有說明，否則本文中百分比係指重量/重量（w/w) 百分比。 使用於此之術語"鹽酸鹽"意謂與一當量或更多當量氫氣 135531.doc 200934485 酸結合。 使用於此之術語"溶劑"意謂可溶解或部份溶解化合物之 液體，其足以在指定濃度下溶解或部分溶解化合物。 使用於此之術語”反溶劑"意謂不會溶解化合物之液體， 其足以在指定濃度下有效地使化合物自溶液中沉澱析出。 在有或無相分離的情況下，可混合溶劑和反溶劑。 .術語"單水合物"意謂與一個水分子結合，並以"H2〇"表 不 0 ❹ 咸了解’因為諸多溶劑和反溶劑包含雜質，操作本發明 之洛劑和反溶劑中如果出現任何雜質，其濃度應足夠低至 無法干擾該溶劑之指定用途。 . 使用於此之術語”酸"意謂具有至少一個酸性質子的化合 . 物。用於操作本發明之酸實例包括但不限於鹽酸、氫漠 酸、三氟乙酸、三氣乙酸、硫酸、磷酸等等。 使用於此之術語"鹼"意謂能夠接受質子的化合物。用於 〇 操作本發明之驗實例包括但不限於碳酸鈉、碳酸氫納、碳 酸針 '碳酸氫钾、㈣二鈉（即Na2Hp〇4、K2Hp〇4等等）、 二乙胺、二異丙基乙胺等等。 • 使包含水、ABT_869和[完全溶解ABT-869之溶劑之混 . 合物中出現A B T 8 6 9水合物結晶形丨稱為成核現象。 操作本發明時，經由以下方式發生成核現象：如：排除 溶劑、改變溫度、添加可與溶劑混溶的反溶劑、添加不與 心劑混溶的反溶劑、摩擦或刮擦容器内部（以玻璃容器較 佳）。其中，造成成核現象發生之工具為如玻璃棒、玻璃 135531.doc 200934485 珠或前述之組合。 操作本發料，成核現象之後，繼之使晶體成長或伴隨 晶體成長’或兩種現象兼而有之，以使其結果為提高AM 869水合物結晶形1百分比。 使用於此之術語"分離"意謂自溶劑、反溶劑或其混合物 中分離ABT-869水合物結晶形卜其典型方式為如：離心、 施加或不施加真空下過遽 '正壓過據、蒸館、蒸發或其組 合0

治療可接受量之ABT-869水合物結晶形冰決於接受治療 者、所治療病症和其嚴重程度、含其之組合物、投藥時 間、給藥途徑、持續治療時間、其效力、清除率及是否合 併投與另-藥物。用於製備調配物供以單次劑量或分開: 量每日投與病患之ABT-869水合物、结晶形i用4介於約〇 〇3 至200 „^/4體重之間。單次劑量調配物包含此等用量或 其許多小等份之組合。 可在有或者沒有賦形劑下投與ABT_869水合物結晶形卜 -般在含賦形劑下投與。賦形劑包括但不限於例如包埋物 質和添加劑，#··吸收加速劑、抗氧化劑、點合劑、緩衝 劑、載體、塗層劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、 膨脹劑、填充劑、調味劑、助流劑、保濕劑、潤滑劑、香 枓、防腐劑、推進劑、防黏劑、殺菌劑、甜味劑、增溶 劑、濕化劑、其混合物等等。 0 ' 用於製備包括或使用ABT_869水合物結晶形！製成之口服 固體劑型調配物之賦形劑包括例& :瓊脂、藻酸、氫氧化 135531.doc 200934485

銘、本曱醇、本曱酸¥醋、1，3-丁 一醇、卡波姆（carbomers)、 萬麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、交聯聚乙稀σ比落 咬酮（copovidone)、玉米澱粉、玉米油、棉花子油、交聯 聚乙烯吼咯啶酮（cross-povidone)、二酸甘油酯、乙醇、乙 基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚 芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、羥丙基甲基纖維素、異 丙醇、等滲生理食鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥 芽、甘露醇、單酸甘油酯、撖欖油、聚維鲷（p〇vid〇ne)、 花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格 氏（Ringer's)溶液、紅花油、芝麻油、二氧化矽、羧甲基纖 維素鈉鹽、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、硬脂基 富馬酸纳、大豆油、硬脂酸、硬脂基富馬酸鹽、絲、^ 面活性劑、滑石Ή膠、四氫糠醇、三酸甘油酷、维生 素Ε及其衍生物、水、其混合物等等。 用於製備包括或使用ΑΒΤ_869水合物結晶製成之眼用 或口服液體劑型調配物之賦形劑包括例如： ϊΛ Α丁 二醇、 :麻油：玉米油、棉花子油、乙醇、山梨聚糖之脂肪酸 :、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、撖欖油、聚乙二 醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物等等。 透1=備包括或使用鮮869水合物結晶形1製成利用滲 又藥之固體劑型調配物之賦形劑包括例如： 7 酸.* , I 鼠 te、 乙知水、其混合物等等。 用於製備包括或使用ABT_869水合物結 式将鎗4 u 〜1數成非經腸 、之賦形劑包括例如：丨，3_ 丁二醇、 眼•油、玉米 135531.doc -12· 200934485 油、棉花子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂質體、油 酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大 丑油、U. S.P.或專渗氣化納溶液、水、其混合物等等。 用於製備包括或使用ABT-869水合物結晶形1製成經直腸 或陰道投藥之調配物之賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙 二醇、蠟、其混合物等等。 用於由ABT-869水合物結晶形i (10.0 mg)製成之口服錠 劑調配物之賦形劑為K28型交聯聚乙烯吡咯咬酮 (copovidone)(符合 NF及 Ph. Eur.專題論文，i59 〇 mg)、丙 二醇單月桂酸酯（1型）（符合Ph. Eur.專題論文，2〇〇 mg)、 维生素E(由聚乙二醇1000酯化D_a_生育酸琥珀酸醋製 備）（符合NF專題論文’ 1〇 mg)、甘露醇（符合usp及ph Eur.專題論文，194.0 mg)、硬脂基富馬酸鈉（符合usp及 Ph. Eur.專題論文，2.0 mg)和二氧化矽（符合NF&ph Eur 專題論文，5.0 mg)。 ABT-869水合物結晶形}亦適用於與抗癌藥一起投藥該 抗癌藥為如：烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝 物、抗有絲分裂物、抗增生劑、Aurora激酶抑制劑、Bcr_ Abl激酶抑制劑、生物反應修飾劑、依賴細胞週期蛋白的 激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶_2抑制劑、白血 病病毒致癌基因同系物2 (ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑 制劑、熱休克蛋白（HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯化酶 (HDAC)抑制劑、激素治療、免疫物、嵌入型抗生素、其 他激酶抑制劑’包括其他PTK、以哺乳動物作為目標之雷 135531.doc 13 200934485 帕黴素（rapamycin)抑制劑、受促細胞分裂劑活化之細胞外 信號調節之激酶抑制劑、非類固醇抗炎藥物（NS AID)、鉑 化學療法、Polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類 似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃醇/ 類三角形（deltoid)植物鹼、拓樸異構酶抑制劑等等。 * 烧化劑包括六甲蜜胺（altretamine)、AMD-473、AP- . 5280、阿紮酿（apaziquone)、苯達莫司汀（bendamustine)、 治療軟組織肉瘤物質（brostallicin)、白消安（busulfan)、卡 ❹ 巴酿（carboquone)、亞硝腺氮芥（carmustine)(BCNU)、苯丁 酸氮芬（chlorambucil)、Cloretazine™ (VNP 40101M)、環 填醯胺、氮烯咪胺（decarbazine)、雌氮芥（estramustine)、 福莫司汀（fotemustine)、葡墻醯胺（glufosfamide)、異環填醢 胺（ifosfamide) 、 KW-2170 、環己 亞硝脲 (lomustine)(CCNU)、馬填醯胺（mafosfamide)、苯丙胺酸氮 芥（melphalan)、二溴甘露醇（mitobronitol)、二溴衛矛醇 (mitolactol)、鳴咬亞硝腺（nimustine)、氮芬氮氧化物、雷 ❹ 莫司汀（ranimustine)、替莫。坐胺（temozolomide)、硫替派 (thiotepa)、曲奥舒凡（treosulfan)、氣乙環填醯胺 . (trofosfamide)等等。 血管生成抑制劑包括内皮特異性受體酪胺酸激酶（Tie-2) 抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR)抑制劑、騰島素生長因 子-2受體（IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2 (MMP-2)抑 制劑、基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)抑制劑、血小板衍生生 長因子受體（PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物血管 135531.doc -14- 200934485 内皮生長因子受體酪胺酸激酶（VEGFR)抑制劑等等。

Aurora激酶抑制劑包括 AZD-1152、MLN-8054、VX-680 等等。

Bcr-Abl激酶抑制劑包括 DASATINIB® (BMS-354825)、 GLEEVEC®(伊馬替尼（imatinib))等等。 • CDK 抑制劑包括 AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、 . BMS-387、CVT-2584、細胞週期素依賴性激酶抑制劑 (flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、 ® PHA-690509、小分子細胞週期素依賴性激酶抑制劑 (seliciclib)[CYC-202、6-(苄基氨基）-2(R)-[[l-(羥曱基）丙基] 氨基]-9-異丙基嘌呤（R-roscovitine)]、ZK-304709等等。 COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託考昔 (etoricoxib))、BEXTRA®(伐地考昔（valdecoxib))、 BMS347070、CELEBREX™(塞來昔布（celeeoxib))、COX-189(羅美昔布（lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔 布（deracoxib))、JTE-522、4-曱基-2-(3,4-二曱苯基）-1-(4- ❹ 胺磺醯苯基-1H·吡咯）、MK-663(依託考昔（etoricoxib))、 NS-398、帕瑞考昔（parecoxib)、RS-57067、SC-58125、 - SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非考昔 (rofecoxib))等等。 EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、 EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(愛必妥（cetuximab))、 HR3、IgA 抗體、IRESSA®(吉非替尼（gefitinib))、 TARCEVA®(埃羅替尼（erlotinib)或 OSI-774)、TP-38、 135531.doc •15- 200934485 EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼（lapatinib))等等。

ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼 (canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗（trastuzumab))、 TYKERB®(拉帕替尼（lapatinib))、OMNITARG® (2C4，批珠 單抗（petuzumab))、TAK-165、GW-572016(艾納法尼 • (ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 . (HER2疫苗）、APC-8024 (HER-2疫苗）、抗 HER/2neu雙特 異抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異抗體、 ® mAB AR-209、mAB 2B-1 等等。 組蛋白去乙酿化酶抑制劑包括酯肽類（depsipeptide)、 LAQ-824、MS-275、四肽環類（trapoxin)、辛二醯苯胺異經 將酸（suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)、TSA、丙 戊酸等等。 HSP-90抑制劑包括 17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、 CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、苯醌安莎黴素 (geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®、 NCS-683664、PU24FC卜 PU-3、根赤殼菌素（radicicol)、 SNX-2112、STA-9090 VER49009等等。 - MEK 抑制劑包括 ARRY-142886、ARRY-438162 PD- 325901、PD-98059等等 ° mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司 (everolimus)、RAD-001、雷帕黴素（rapamycin)、西羅莫司 脂化物（temsirolimus)等等。 非類固醇抗炎藥物包括AMIGESIC®(雙水揚酯 135531.doc •16· 200934485 (salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳（diflunisal))、MOTRIN®(布 洛芬（ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬（ketoprofen))、 RELAFEN®(萘 丁美酮（nabumetone))、FELDENE®(°比羅昔 康）布洛芬膏（(piroxicam) ibuprofen cream)、ALEVE®和 NAPROSYN®(萘普生（naproxen))、VOLTAREN®(雙氯芬酸 (diclofenac))、INDOCIN®(叫| «朵美辛（indomethacin))、 . CLINORIL®(舒林酸（sulindac))、TOLECTIN®(托美丁 (tolmetin))、LODINE®(依託度酸（etodolac))、TORADOL®(酮 ® 咯酸（ketorolac))、DAYPRO®(噁丙嗪（oxaprozin))等等》 PDGFR抑制劑包括 C-451、CP-673、CP-868596等等。 鉑之化學治療包括順鉑、ELOXATIN®(奥沙利鉑 (oxaliplatin))依銘（eptaplatin)、洛翻（lobaplatin)、奈達i白 (nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡翻（carboplatin))、沙鉑 (satraplatin)等等。

Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等等。 ^ 血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT- 898、TSP-1等等。 VEGFR抑制劑包括 AVASTIN®(貝伐單抗（bevacizumab))、 • ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™、阿西替尼（axitinib) (AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、呱加他尼 納 Macugen (pegaptamib) 、 NEXAVAR®(索拉非尼 (sorafenib)、BAY43-9006)、帕 °坐帕尼（pazopanib)(GW-786034)、（PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼 (sunitinib)、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼（vatalanib)、 135531.doc 17 200934485 ZACTIMA™(凡德他尼（vandetanib、ZD-6474)等等。 抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二納（pemetrexed disodium)、LY23 1514、MTA)、5-阿紮格苷、XELODA®(卡 培他濱（capecitabine))、卡莫敗（carmofur)、LEUSTAT®(克 拉曲濱（cladribine))、氯伐拉濱（clofarabine)、阿糖胞苷 • (cytarabine)、阿糖胞苷十八烧基鱗酸鹽、阿拉伯糖胞苷、 . 地西他濱（decitabine)、除鐵靈（deferoxamine)、去氧氟尿 苦（doxifluridine)、依氟鳥胺酸（eflornithine)、EICAR、依 β 諾他濱（enocitabine)、乙快胞苦（ethnylcytidine)、氟達拉濱 (fludarabine)、經基腺、5-氟尿喊咬（5-FU)單獨或與曱醯四 氫葉酸組合使用、GEMZAR®(吉西他濱（gemcitabine))、羥 基腺、ALKERAN®(苯丙胺酸氮芥（melphalan))、6-疏基嗓 呤、6-酼基嘌呤核糖核苷、胺甲蝶呤、黴酚酸、奈拉濱 (nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、十八院基墙酸鹽、貝 利索（pelitrexol)、喷司他丁（pentostatin)、雷替曲塞 (raltitrexed)、病毒0坐（Ribavirin)、奇0丫呼（triapine)、三甲 曲沙（trimetrexate)、S-1、曱醢胺基 °塞吐 C-核苷（tiazoflirin)、 恩世康（tegafur)、TS-1、阿糖腺苷（vidarabine)、UFT等等。 • 抗生素包括彼合型抗生素阿柔比星（aclarubici)、放線菌 素D、胺柔比星（amrubicin)、蒽環類抗癌藥（annamycin)、 阿黴素（adriamycin)、BLENOXANE®(硫酸博萊黴素 (bleomycin))、柔紅黴素、CAELYX® 或MYOCET®(道索紅 黴素（doxorubicin))、依沙產星（elsamitrucin)、表柔比星 (epirubicin)、加柔比星（glarbuicin)、ZAVEDOS®(依達比 135531.doc • 18 · 200934485 星（idarubicin))、絲裂黴素C、奈莫柔比星（nemorubicin)、 新制癌菌素（neocarzinostatin)、培洛黴素（peplomycin)、0比 柔比星（pirarubicin)、蝶黴素（rebeccamycin)、苯馬聚合物 (stimalamer)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、VALSTAR®(戊柔 比星（valrubicin))、淨司他丁（zinostatin)等等。 • 拓樸異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼、胺萘 . 非特（amonafide)、安吖咬（amsacrine)、貝卡特靈（becatecarin)、 貝洛替康（belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(鹽酸伊 © 立替康（irinotecan hydrochloride))、喜樹驗、CARDIOXANE®(去 氧氟尿苷（dexrazoxine))、二氟替康（diflomotecan)、艾特 。弄林（edotecarin)、ELLENCE® 或 PHARMORUBICIN®(表柔 比星（epirubicin))、依託泊苷（etoposide)、依喜替康（exatecan)、 10-經基喜樹驗、吉馬替康（gimatecan)、勒托替康 (lurtotecan)、米托蒽酿（mitoxantrone)、盧比替康（orathecin)、 0比柔比星（pirarubicin)、米托蒽酿的衍生物（pixantrone)、 魯比替康（rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、拓 ❹ 樸賽（tafluposide)、拓撲替康（topotecan)等等。 抗體包括 AVASTIN®(貝伐單抗（bevacizumab))、CD40-特 * 異性抗體、chTNT-1/B、單克隆抗體藥物（denosumab)、 ERBITUX®(愛必妥（cetuximab))、HUMAX-CD4®(紮木單抗 (zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗 (lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗（edrecolomab))、 RENCAREX® (WX G250) 、 RITUXAN®(利妥昔軍抗 (rituximab))、CTLA-4 單抗（ticilimumab)、曲妥珠單抗 135531.doc -19- 200934485 (trastuzimab)等等。 激素療法包括ARIMIDEX®(阿那曲♦ (anastrdzole))、 AROMASIN®(依西美坦（exemestane))、阿佐普芬 (arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺（bicalutamide))、 CETROTIDE®(西曲瑞克（cetrorelix))、前列腺癌新藥 (degarelix)、德舍瑞林（deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦 (trilostane))、地塞米松（dexamethasone)、DROGENIL®、 (氟他胺（flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬（raloxifene))、法 ® 倔唑（fadrozole)、FARESTON®(托瑞米芬（toremifene))、 FASLODEX®(氟維斯群（fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑 (letrozo丨e))、福美斯坦（formestane)、糖皮質激素、 HECTOROL® 或 RENAGEL®(多西骨化醇（doxercalciferol))、 拉索昔芬（lasofoxifene)、醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate) 、 MEGACE®(美格斯妥（megesterol))、 MIFEPREX®(米非司嗣（mifepristone))、NILANDRON™(尼 0 魯米特（nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬 (tamoxifen citrate))、PLENAXIS™(阿巴瑞克）、潑尼松、 PROPECIA®(非那雄胺（finasteride))、曲洛司坦（rilostane)、 SUPREFACT®(布舍瑞林（buserelin))、TRELSTAR®(黃體生 成素釋放激素（LHRH))、VANTAS(組胺瑞林植入物 (histrelin implant))、VETORYL®、（曲洛司坦（trilostane)或 莫司坦（modrastane))、ZOLADEX®((弗瑞林（fosrelin)、戈 舍瑞林（goserelin))等等。 類三角形植物鹼（deltoid)和類視黃醇包括西奥骨化醇 135531.doc •20· 200934485 (seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇（lexacalcitrol) (KH1060)、芬維 A胺（fenretinide)、PANRETIN®(9-順式視 黃酸（aliretinoin))、ATRAGEN®(維 A 酸脂質體（liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(搭薩羅丁（bexarotene))、LGD-1550等等。 植物驗包括但不限於長春新驗（vincristine)、長春花驗 (vinblastine)、去乙醢長春酿胺（vindesine)、長春瑞濱 (vinorelbine)等等。 蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米 (bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171等等。 免疫物之實例包括干擾素及其他免疫加強劑。干擾素包 括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素<x-2b、干擾素β、干擾素 γ-la、ACTIMMUNE(干擾素γ-lb)，或者干擾素γ-ηΐ、其組 合等等。其他藥劑包括ALFAFERONE®、ΒΑΜ-002、 BEROMUN®(他索納明（tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單 抗（tositumomab))、CamPath®(阿命單抗（alemtuzumab))、 CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、氮稀味胺（decarbazine)、 丹利金（denileukin)、抗 CD22 單克隆抗體（epratuzumab)、 GRANOCYTE®(來格司亭）、蘑菇多糖、白血球α干擾素、 咪喹莫特（imiquimod)、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫單 抗（mitumomab)、莫拉司亭（molgramostim)、MYLOTARG™(吉 妥單抗（gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭 (filgrastim))、OncoVAC-CL、OvaRex®(奥戈伏單抗 (oregovomab))、免疫抗癌藥（pemtumomab)(Y，muH]VlFGl)、 135531.doc -21 - 200934485 PROVENGE®、沙格司亭（Sargramostim)、西佐喃（sizofilan)、 替西白介素（teceleukin)、TheraCys®、百士欣（ubenimex)、 VIRULIZIN®、Z-100、WF-10、PROLEUKIN®(阿地白介素 (aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新（thymalfasin))、 ZENAPAX®(達克珠單抗（daclizumab))、ZEVALIN® (90Y-替 ， 坦異貝莫單抗（90Y-Ibritumomab tiuxetan))等等。 . 生物反應調節物為改變生物體防衛機轉或生物學反應 比，如：存活、生長、或者組織細胞分化，以使其具有抗 ® 瘤活性，其包括雲芝多糖K、蘑菇多糖、西佐喃 (sizofiran)、必醫你舒（picibanil) PF-351267 (CpG-8954)、 百士欣（ubenimex)等等。 鳴咬類似物包括阿糖胞普（ara C或Arabinoside C)、阿拉 伯糖胞苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱 (fludarabine))、5_FU (5-氟尿嘴咬）、氟尿苦（floxuridine)、 GEMZAR®(吉西他濱（gemcitabine))、TOMUDEX®(樂瑞希 (ratitrexed))、TROXATYLTM(三乙醯尿苷曲沙他濱 〇 (triacetyluridine troxacitabine))等等。 嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤）和PURI-NETHOL®(毓 , 嗓吟）。 抗有絲分裂劑包括（貝塔布林（batabulin)、埃博黴素 (epothilone) D (KOS-862)、N-(2-((4-羥苯基）胺基）吡啶-3-基）-4 -甲氧基苯績醯胺、伊沙匹隆（ixabepilone)(BMS247550)、 太平洋紫杉醇（paclitaxel)、TAXOTERE®(多烯紫杉醇 (docetaxel))、PNU100940 (109881)、帕妥匹隆（patupilone)、 135531.doc -22- 200934485 XRP-9881、長春氟寧（vinflunine)、ΖΚ-ΕΡΟ等等。 本發明化合物亦可用為增加放射線療法效力之放射致敏 劑。放射線療法實例包括但不限於外粒子束放射線療法、 遠距療法、短程治療和密封的和非密封源放射線療法。 另外，ΑΒΤ-869水合物結晶形1可與如下其他的化療劑組 • 合，例如 ABRAXANE™ (ΑΒΙ-007)、ΑΒΤ-100(法尼基轉移 . 酶抑制劑）、ADVEXIN®、ALTOCOR® 或 MEVACOR®(洛伐 他汀（lovastatin))、AMPLIGEN® (poly Irpoly C12U、合成 e RNA)、APTOSYN™[抑特靈（exisulind)]、AREDIA®(帕米 填酸（pamidronic acid))、特效植物抗腫瘤製劑（arglabin)、 L-門冬醯胺酶、阿他美坦（atamestane)(l -甲基-3，17-二嗣-雄甾-1、4-二稀）、AVAGE®(他紮羅汀（tazarotene)、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗（mitumomab))、腫瘤壞死因子 (cachectin或cachexin)、治療黑素瘤之藥物[canvaxin(疫 苗）]、CeaVac™(癌症疫苗）、CELEUK®(西莫白介素 (celmoleukin))、CEPLENE®(二鹽酸組胺）、CERVARIX™(人 乳頭狀瘤病毒疫苗）、CHOP® (C: CYTOXAN®(環磷醯胺）； H·· ADRIAMYCIN®(羥基多柔比星）；〇 :長春新鹼 . (ONCOVIN®) ; P :潑尼松）、CyPat™、血管生成抑制劑 (combrestatin) A4P、DAB(389)EGF或 TransMID-107R™(白 喉毒素）、氮晞0坐胺（dacarbazine)、放線菌素D、5,6-二甲 基咕嘲酮-4-乙酸（DMXAA)、乙快展嘴淀（eniluracil)、 EVIZON™(乳酸角鯊胺）、DIMERICINE® (T4N5微脂粒乳 液）、狄克莫（discodermolide)、DX-8951f(抑特康曱磺酸鹽 135531.doc -23- 200934485 (exatecan mesylate))、膝質母細胞瘤（enzastaurin)、 EP〇9〇6、GARDASIL®(四價人類乳突狀瘤病毒（類型6、 11、16、18)重組疫苗）、GASTRIMMUNE™(胃泌素-白喉 共輛物）、GENASENSE™(奥利默森納（oblimersen sodium))、 GMK(神經節苷脂共軛疫苗）、GVAX®(前列腺癌疫苗）、常 山酮（halofuginone)、組胺瑞林（histerelin)、羥基甲醯胺 . (hydroxycarbamide)、伊班膦酸（化311£11*〇114&(^(1)、10：^- 101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(神經膠質瘤藥物 ® (cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾 素-α、干擾素·γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(骨肉瘤藥物 (mifamurtide))、洛那法尼（lonafarnib)、5，10-亞曱基四氫 化葉酸、米替福新（mihefosine)(十六烷基磷酸膽鹼）、 NEOVASTAT® (AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛酸三甲曲 沙（trimetrexate glucuronate)) 、 NIPENT®(噴司他丁 (pentostatin))、ONCONASE®(—種核糖核酸酵素）、 ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治療）、OncoVAX (IL-2疫苗）、 〇 ORATHECIN™(魯比特康（rubitecan))、OSIDEM®(基於抗體 之細胞藥物）、OvaRex® MAb(鼠科單克隆抗體）、太平洋紫 . 杉醇、PANDIMEX™(來自人參之糖苷配基皂角苦、包括 20(S)原人參萜二醇（aPPD)和20(S)原人參萜三醇（aPPT))、 帕尼單抗（panitumumab)、PANVAC®-VF(研究用癌症疫 苗）、培門冬酶（pegaspargase)、PEG干擾素A、苯氧二醇 (phenoxodiol)、甲基节肼（procarbazine)、瑞馬司他（rebimasta)、 REMOVAB® (catumaxomab)、REVLIMID®(來那度胺 135531.doc -24- 200934485 (lenalidomide)) 、 RSR13(乙丙昔羅（efaproxiral))、 SOMATULINE® LA(蘭瑞肽（lanreotide))、SORIATANE®(阿曲 ;丁（acitretin))、星抱菌素（staurosporine)(星狀抱子鍵徽菌 (Streptomyces staurospores))、塔樂斯特（talabostat)(PT100)、 TARGRETIN®(搭薩羅丁（bexarotene))、Taxoprexin® (DHA-太平洋紫杉醇）、TELCYTA™ (TLK286)、迪美利芬 . (temilifene)、TEMODAR®(替莫唾胺（temozolomide))、特美 利芬（tesmilifene)、沙利竇邁（thalidomide)、THERATOPE® ❹ （STn-KLH)、諾拉曲特(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基- 4-側氧基-5-(4- D比咬基硫）啥唾嚇二鹽酸鹽）、 TNFeradeTM(腺病毒載體（adenovector):含有腫瘤壞死因子 α基因之DNA載體）、TRACLEER®或ZAVESCA®(伯森坦 (bosentan))、維 A 酸（tretinoin、Retin-A)、粉防己驗 (tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化砷）、VIRULIZIN®、來 自白屈菜植物之生物驗衍生物（ukrain)、抗-ανβ3抗體 (vitaxin)、XCYTRIN®(莫特沙芬此（motexafin gadolinium))、 XINLAY™(阿曲生坦（atrasentan))、XYOTAX™(太平洋紫 杉醇（paclitaxel，poliglumex))、YONDELIS™(軟組織肉瘤 . 藥物（trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生 (dexrazoxane))、α坐來膦酸[zometa (zolendronic acid)]、佐 柔比星（zorubicin)等等。 ABT_869水合物結晶形1亦可抑制源於小兒科癌症或贅生 物之細胞生長，包括胚胎性橫紋肌肉瘤、小兒科急性淋巴 母細胞性白血病、小兒科急性骨趙性白血病、小兒科小泡 135531.doc -25- 200934485 狀橫紋肌肉瘤、小兒科退行發育的室管膜瘤、小兒科退行 發育的大細胞淋巴瘤、小兒科退行發育的成神經管細胞 瘤、小兒科中樞神經系統的非典型畸胎樣/桿狀瘤、小兒 科雙表型急性白血病、小兒科伯基特氏淋巴瘤、歐文氏 (Ewing)腫瘤之小兒科癌症，如：原發性神經外胚層腫 瘤、小兒科擴散退行發育威姆氏（Wilm)腫瘤、小兒科良好 的組織學威姆氏腫瘤、小兒科惡性膠質瘤、小兒科成神經 官細胞瘤、小兒科成神經細胞瘤、小兒科成神經細胞瘤衍 生出髓細胞組織增生、小兒科前B細胞癌症（如：白血 病）、小兒科骨肉瘤、小兒科桿狀腎瘤、小兒科橫紋肌肉 瘤，及小兒科T細胞癌症，如：淋巴瘤和皮膚癌等等。 ABT-869之製備和作為PTK抑制劑之用途敍述於共同持 有的美國專利案第7297709號。 咸信以下實例為最適用且容易理解本發明描述之製程和 概念。 製備ABT-869.¼乙醇化物結晶形1 取含於乙酸乙酯和乙醇中之ABT-869鹽酸鹽之混合物（其 中ABT-8 69鹽酸鹽已完全溶解），與磷酸二納混合。分離有 機層’使用脫色厌處理及過濾。添加少量乙_抗壞血酸，並 且》辰縮溶液。使用乙醇共沸蒸館除去乙酸乙酯。再添加乙 醇，加熱溶液以溶解形成之任何固體。溶液冷卻至25<>c並 用水稀釋、引起ABT-869.%乙醇化物結晶結晶。分離 產物，用水洗滌，並減壓乾燥，同時追蹤殘餘的乙酸乙酯 135531.doc •26- 200934485 與乙醇（經由氣相層析法（GC))和水（經由Karl Fischer法 (KF))。典型收率為92%。 實例2 製備ABT-869水合物結晶形1 如實例1敍述，使用磷酸二鈉中和、脫色炭處理並排除 • 乙酸乙酯後，在25°C，在劇烈攪動下，逐漸地混合水與於 . 乙醇中之ABT-869之混合物。分離ΑΒΤ-869·Η20結晶形1， 用水洗滌，並且在減壓下乾燥，同時觀察剩餘的乙酸乙酯 Θ 和乙醇（GC)和水（經由KF)。乾燥物質經打破凝塊/碾磨， 控制粒度。典型收率為76%。 實例3 另一種製備ABT-869水合物結晶形1之方法 此方法係修改現行方法而來，添加共溶劑以減少結晶過 程之體積。 本方法使用溶於乙醇之ABT-869溶液。緩慢添加此溶液 到水中。本處理法要求最終體積為〜220 ml溶劑/g ABT- ❹ 869 ° 添加乙酸至乙醇/ABT-869溶液中，可以製備濃度更高之 - ABT-869溶液，從而減少最終溶劑體積至〜60-80 ml溶劑/g ABT-869之間。由於侷限於設備，濃度更高之ABT-869溶 液可以達到較好混合度，也助於所需之晶體形成。 100 g ABT-869溶於590 g乙醇（200酒精度）和771 g冰醋酸 之混合物。添加5 75 mg抗壞血酸以避免產物降解。撲拌溶 液直到所有固體溶解。（必要時，輕微加熱（不超過30°C、 135531.doc -27- 200934485 持續30 min)促進溶解）。溶液冷卻至25°C。 添加4430 g水至安裝有後彎式攪拌器之玻璃夾套反應 器。（可另外使用檔板提高混合效率）。反應器上加裝添加 管’其出口位於液體表面以上《如此安裝之添加管可使液 體順利到達水面（而非滴至反應器壁或攪拌軸上）。在添加 期間，在任何時刻’添加管端不應低於水面下。反應器溫 度維持在25t： +/- 5°C。 ❹

採用隔膜泵或者注射器泵緩慢添加ABT-869溶液至反應 器。經由串聯渡器添加溶液，以預防加入不溶解的固體。 在至少2個小時期間，以恒定加入速率完成添加。（其重點 在於反應器高速攪動（250 ml可安全達到>5〇〇 rpm)。如果 攪動過慢或添加速度過快，有可能成核不同的結晶形。） ABT-869溶液一接觸水，即出現白色固體。在整個添加 過程中，漿物在添加期間增稠，提取樣本利用乂射線檢測 結晶形。 為了確保去過度飽和，持續攪拌混合物至少丨小時。提 取樣本以確定溶液保持正確濃度。 混合物通過備有<1()㈣孔徑大小瀘布（或者遽紙）之滤器 過濾"最初’濾、出一些固體。在過滤大約三分之一樣本以 後，再過濾溶液，以回收任何濾出之固體。 過濾後，用水洗濾餅（洗滌三次/75 ml) ^ 本方法之實驗室規模典型收率>94%。 固體在50°CNLT下乾燥12小時。 最終含水量為<5.0

Wt/°。最終乙酸含量為<0.05 wt%。 I35531.doc -28- 200934485 利用X射線和DSC檢測結晶形。 可使用不同的溶劑（或溶劑混合物）製備ABT-869溶液， 包括乙醇、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、二甲基甲醯胺 (DMF)、乙醇/NMp、乙醇/乙酸、乙醇/乙酸乙酯和乙醇/ DMF，其可經由商業途徑自sigma Aidrich獲得。用於本方 法之適且溶劑為任何不與水分相且不降解八81[>_869者。依 所使用之溶劑，可以調整本方法之水用量。本方法要求最 終溶劑組成為>75%水，以保證成核形成正確的結晶形。 此方法從固體ABT-869樣本開始。如果ABT-869來自溶 液’則需要將溶劑換為乙醇/乙酸。 依以下方式，進行樣本之粉末x射線繞射（PXRD)分析。 樣本製法為：在鋁試樣夾上鋪上一層樣本粉末薄層，使用 顯微鏡載玻片輕輕壓平樣本。使用配備提供cu_Kal輻射之 入射光束鍺單色器之Inel G3〇〇〇繞射計，在環境溫度和環 浼條件下，收集繞射圖。在4〇千伏電壓和3〇毫安培電流 下，操作X射線發生器。Inel G3〇〇〇安裝有同時監測所有 繞射資料之位置感測檢波器。通過9〇度20範圍内，每間隔 1度收集減弱之直射光束持續7秒鐘，校準檢波器。對照矽 線位置參考標準（NIST 640c)檢查此校準度。 圖1為N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]_N，_(2-氟_5_曱苯 基）脲水合物結晶形1之粉末x射線繞射圖，出示2Θ值。 咸了解，在PXRD圖案中波峰高度及/或峰位之相對強度 可能有變化，且取決於變數，如：溫度、晶粒大小或形 態、樣品製備或X射線繞射儀分析孔之樣本高度。 135531.doc •29- 200934485 同時咸了解’當使用不同輻射源測量時，波峰位置可能 有變化。例如波長分別為丨54060A、〇 71〇7A、t 1.9373A之 Λ/1 ·八和 。 Κα丨、Μο-Κα、Co-Κα和Fe-Κα所產生之波峰 位置可能不同於使用波長1.547从之Cu_Ka輕射測量之波峰 位置。 在一系列波峰位置之前之術語”約"意謂其後之所有波峰 群係按照美國藥典（U.S. Pharmac〇Peia)，頁碼1843_1884 (1995)所指示，以角位置⑽±〇1〇(可容許變異度)出示。 當比較二種粉末X射線繞射圖時，採用±0.1。之變異度。實 際上，如果來自一個圖形之繞射圖樣峰值指示在一個角座 標範圍（2Θ)(其為測得之波峰位置±〇1。），如果此等波峰位 置範圍重疊，那麼二個峰值被認為具有相同角座標。例 如.如果來自一種圖形之波峰位置為η 〇。，基於比對目 的’容許的變異度使得該波峰位置範圍介於1〇9。至丨11〇 之間。 因此，例如：使用於此之成語"約6.2。、12.0。、124。、 12.8°、13.4。、14.2°、15.2°、15.6。、16.2。和 19.7。"意謂約 6.2°、約 12.0。、約 12.4。、約 12.8。、約 13.4°、約 14,2。、約 15.2。 、約15.6°、約16.2°和約19.7。，因此進而表示 6.2°±〇.1° 、 12.0°±0.1° ' 12.4。±〇.1。 、 12.80±〇.ι。、 13.4〇±0.1〇 、 14.2°±0.1° ' 15.2。±〇.1〇 、 15·60±〇·ι〇 、 16.2。 ±0.1。和19.7。土0.1〇。 在溫度之前之術語"約"意謂給定溫度土2°C。例如··約25 。(：意謂 25。匚±2。(：或者 23°C-27°C。 135531.doc •30· 200934485 使用差示掃描量熱計（2920型，Thermal Advantagel. ΙΑ 版操作軟體（ΤΑ儀器，New Castle，DE)測量熱流。稱量樣 本（1至4 mg)入怒鍋内，使用包含允許蒸氣放出之小孔之 銘蓋覆蓋。部分密封的鍋被放入熔爐中並依丨〇〇c /min，在 開口鋼中加熱。採用銦標準物校正溫度和熔化熱。使用另 一種軟體（用於Windows 2000/XP之通用分析法，4·2Ε版， , ΤΑ儀器，New Castle ’ DE)完成資料分析。 熱解重量分析（TGA)資料顯示：在低於7〇。〇下，固體損 © 失2.9%重量。固體重量損失符合在差示掃描量熱法（DSC) 溫譜圖中之寬的吸熱線。固體具有明顯的熔化吸熱線，可 外插得到182.1°C為開始熔化溫度。 上文意在說明本發明而非限制其所揭示之實施例。擅長 此項技術者咸了解可在如請求項定義之本發明範圍和性質 内進行變異與變化。 【圖式簡單說明】 ❿ 圖1為N-[4-(3-胺基基）苯基]_Ν，·(2_氣_5_曱苯 基）腺水合物結晶形1之粉末X射線繞射圖。 135531.doc •31-

Claims (1)

1. 200934485 十、申請專利範圍·· 1 · 一種N-[4_(3-胺基-1H•，唑_4•基）苯基]_N，_(2氟·5甲苯 基）服水合物結晶形1，其中當在約25t下採用丨54178Α 輻射測量時，其特徵在於：粉末繞射譜圖的各2Θ值為約 y λ λ 12.8° 、 13.40 、 14.20 15.2° 2. 3· ❹ 4. 6·2° ' 12.0° > 12.4' 15.6°、16.2°和 19.7。。 一種調配物，其包括賦形劑和Ν_[4_(3•胺基 基）苯基]-N，-(2Hf苯基）腺水合物結晶们之其中 當在約25。(：下採用以㈣入輻射測量時，其特徵在於： 粉末繞射譜圖的各2Θ值為約62。、12〇。、124。、128。、 13.4、14.2。、15.2。、15.6。、16.2。和 19.7。。 一種治療哺乳動物癌症之方法，其包括在㈣或不使用 另種或多種其他抗癌藥下，投與治療有效量之叩_ (3-胺基_出令坐_4_基）笨基]_Ν，_(2氟_5_曱苯基）腺水合 物結晶形卜其中當在約25。〇和1 54178入輕射下測量 時，其特徵在於其粉末繞射譜圖中之各2β值約6 2。、 12’0 、 12.4。 、 12.8。 、 13.4。 、 14.2。 、 15.2。 、 15·6。 、 16 2。 和 19.7。。 種製造ν-[4-(3_胺基_1Η•十坐4基）苯基]氣巧_ 甲苯基)脲水合物結晶形1之方法，其包括： 提供包含Ν-[4-(3•胺基.十坐_心基）苯基备 5-甲苯基）脲和溶劑之混合物，其中Ν_卜(3_胺基-則 唾-4·基）苯基]專(2_氟_5_甲苯基）服完全溶於溶劑中及 使混合物中出現叫(3_胺基魯㈣冰基）苯基]·Ν,_ 135531.doc 200934485 (2-氟-5-甲苯基）脲水合物結晶形1，其中N、[4_(3_胺基 1H-,。坐-4-基）苯基]-N'-(2-氟-5-甲苯基）腺水合物結晶形 1當在約25 °C和1·54178A輻射下測量時，其特徵在於其 粉末繞射譜圖中之各2Θ值約6.20、12.0。、12·4°、12·8°、 13-4°、14.2。、15.2。、15.6。、16.2。和 19.7。。 5.如請求項4之方法，其進一步包括分離Ν-[4-(3-胺基-1Η- . 吲唑·4-基）苯基]-Ν，-(2-氟-5-甲苯基）脲水合物結晶形1。 ❹ 135531.doc -2 -