ES2346538T3 - Inhibidores de quinasa de tipo indazol, benzisoxazol y benzisotiazol. - Google Patents

Inhibidores de quinasa de tipo indazol, benzisoxazol y benzisotiazol.

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ES2346538T3
ES2346538T3 ES04776083T ES04776083T ES2346538T3 ES 2346538 T3 ES2346538 T3 ES 2346538T3 ES 04776083 T ES04776083 T ES 04776083T ES 04776083 T ES04776083 T ES 04776083T ES 2346538 T3 ES2346538 T3 ES 2346538T3
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Steven K. Davidsen
Anna M. Ericsson
Kresna Hartandi
Zhiqin Ji
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde A es fenilo; X es NR9; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi, (NRaRb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)alquinilo, (NRaRb)carbonilalquenilo, y (NRaRb)carbonilalquilo; Uno de R5 o R4 es LR6, y el otro y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi. L se selecciona del grupo que consiste en (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n y CH2C(O)NR7, donde m y n son independientemente 0 o 1, y donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo anclado a A; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y 1,3-benzodioxolilo donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo; donde el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y oxo; donde el heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y oxo; donde el arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo y donde el 1,3-benzodioxolilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, y (NRcRd)alquilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NRaRb)alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilsulfonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.

Description

Inhibidores de quinasa de tipo indazol, benzisoxazol y benzisotiazol.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir proteínas tirosina quinasas, los métodos para elaborar los compuestos, las composiciones que contienen los compuestos, y los compuestos para su uso en los tratamientos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de estas proteínas sustrato, con frecuencia las propias enzimas, actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, la activación, o la diferenciación celulares. Se ha observado actividad de PTK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades resultantes de la activación inapropiada del sistema inmunitario (p. ej., trastornos autoinmunitarios), rechazo de aloinjertos, y enfermedad de injerto contra anfitrión. Además, PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y por tanto están implicadas en el soporte del progreso de cánceres y otras enfermedades que implican la vascularización inapropiada (p. ej., retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de prematuros, y hemangiomas infantiles).
Por lo tanto es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de la señal y la proliferación celular modulando la actividad de las tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación, o el metabolismo celulares anómalos o inapropiados. En particular, podrían ser beneficiosos métodos de identificación y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los procesos angiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema, ascitis, efusiones, exudados, y extravasación macromolecular y depósito de matriz así como trastornos
asociados.
El documento WO 02/055517 se refiere a 4-arilindolinonas y compuestos de 2-indolinona sustituidos con pirrol tales como 5-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-3-ilamina. También se describen composiciones farmacéuticas y métodos para tratar trastornos relacionados con las proteínas quinasas.
El documento WO 00/27627 se refiere a la síntesis de derivados de aminoindazol.
El documento GB 816382 se refiere a fenilindazoles tales como 3-amino-5-fenilindazol y 3-amino-6-fenilindazol.
El documento WO 03/051847 se refiere a derivados de (1-H-indazol-3-il)-amida tales como 6-tiofen-2-il-1H-indazol-3-ilamina y 4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-fenol y composiciones farmacéuticas que comprenden los compues-
tos.
El documento WO 03/097610 se refiere a derivados de aminoindazol tales como 6-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-amina. El documento WO 2004/010995 describe derivados heteroarílicos benzofusionados. También se describen compuestos o composiciones para el tratamiento de enfermedades causadas por o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada.
El documento WO 2004/010995 se refiere a compuestos para el tratamiento de afecciones o estados de enfermedad mediados por la actividad de la quinasa p38 o mediados por citoquinas producidas por la actividad de p38, tales como la artritis reumatoide.
El documento WO 2004/022544 se refiere a derivados de aminoindazol tales como 3-amino-6-cloro-5-fenil-1H-indazol. También se describen composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar enfermedades resultantes de la actividad quinasa anormal.
El documento WO 03/087072 se refiere a derivados de 3-amino-1,2-benzisotiazol tales como fenil-3-amino-1,2-benzisotiazoles.
El documento WO 2004/062662 se refiere a derivados de aminoindazol tales como 6,7-difluoro-5-fenil-1H-indazol-3-amina para el tratamiento de enfermedades resultantes de la actividad quinasa anormal.
\newpage
Compendio de la invención
En su realización principal la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A es fenilo;
X es NR^{9};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclil-alcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})alquinilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo;
Uno de R^{5} o R^{4} es LR^{6}, y el otro y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi.
L se selecciona del grupo que consiste en (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n} y CH_{2}C(O)NR^{7}, donde m y n son independientemente 0 o 1, y donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo anclado a A;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y 1,3-benzodioxolilo donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo;
donde el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo;
donde el heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; donde el arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo y
donde el 1,3-benzodioxolilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y (NR^{c}R^{d})alquilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilsulfonilo; y
R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
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En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II)
2
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde
X es NR^{9};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, e hidroxi;
L se selecciona del grupo que consiste en (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n} y CH_{2}C(O)NR^{7}, donde m y n son independientemente 0 o 1, y donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo anclado al anillo sustituido con R^{3} y R^{4};
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NR^{c}R^{d};
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, y heterociclilsulfonilo; y
R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde X es NR^{9}; y A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{9} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es 1,3-benzodioxolilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y (NR^{c}R^{d})alquilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; y m, n, R^{c}, R^{d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es 1,3-benzodioxolilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y (NR^{c}R^{d})alquilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi; R^{3}, R^{4}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es 1,3-benzodioxolilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi; R^{3}, R^{4}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; y m, n, R^{c}, R^{d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es cicloalquilo donde el cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, hidroxi, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es cicloalquilo donde el cicloalquilo es ciclopentilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi; R^{3}, R^{4}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; y m, n, R^{c}, R^{d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, piridinilo, tiazolilo, y tienilo, donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, hidroxi, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A es fenilo; X es NR^{9}; R^{5} es LR^{6}; R^{6} es heterociclilo donde el heterociclilo es tienilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi; R^{3}, R^{4}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables para fabricar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente con una necesidad manifiesta de tal tratamiento donde el compuesto se va a administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales terapéuticamente aceptables para fabricar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente con una necesidad manifiesta de tal tratamiento donde el compuesto se va a administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde L es CH_{2}C(O)NR^{7}; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es CH_{2}C(O)NR^{7}; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es CH_{2}C(O)NR^{7}; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{7} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R^{10} y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es CH_{2}C(O)NR^{7}; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{7} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es CH_{2}C(O)Nk^{7}; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{7} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, y haloalquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; y m, n, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; y L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; y m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; y R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo y el otro se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; y R^{a}, R^{b}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo y el otro se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NR^{c}R^{d}; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno; R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxial-
quilo, nitro, y -NR^{c}R^{d}; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno; R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son hidrógeno; R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo; y R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, y haloalquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es alquilo; R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NR^{c}R^{d}; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es alquilo; R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es Nk^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7}, y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es alquilo; R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo; y R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, y haloalquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es halo; y R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es halo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}, L es (CH_{2})_{m}
N(R)C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}, m y n son 0, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, R^{9} es hidrógeno, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterociclilalcoxi; y R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}, L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}, m y n son 0, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, R^{9} es hidrógeno, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterociclilalcoxi; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}, L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}, m y n son 0, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, R^{9} es hidrógeno, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterociclilalcoxi donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo sustituido opcionalmente con oxo, y 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en (NR^{3}R^{b})carbonilalquenilo y (NR^{3}R^{b})alcoxi; y R^{3}, R^{b}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo y (NR^{a}R^{b})alcoxi; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, y heterociclilsulfonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo y (NR^{a}R^{b})alcoxi; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo donde el arilo es fenilo, haloalquilsulfonilo, y heterociclilsulfonilo donde el heterociclilo es tienilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en ariloxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y heterocicliloxialquilo; y R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en ariloxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y heterocicliloxialquilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es ariloxialquilo donde el arilo es fenilo sustituido opcionalmente con halo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo y tienilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterociclilalquilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo y piperazinilo donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con alquilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterocicliloxialquilo donde el heterociclilo es piridinilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialcoxi, y alquilo; y R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialcoxi, y alquilo; R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; R^{1} y R^{2} son hidrógeno; y R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; R^{1} y R^{2} son hidrógeno; uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; y R^{10} y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; R^{1} y R^{2} son hidrógeno; uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi; y R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; R^{1} y R^{2} son hidrógeno; R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y R^{10} y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n;} m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; R^{1} y R^{2} son hidrógeno; R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde X es NR^{9}; L es (CH_{2})_{m}
N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}; m y n son 0; R^{7} y R^{8} son hidrógeno; R^{9} es hidrógeno; R^{1} y R^{2} son hidrógeno; R^{3} y R^{4} are alquilo; y R^{10} y R^{11} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y ariloxi donde el ariloxi es fenoxi; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo; y X, L, R^{a}, R^{b}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, y R^{11} se definen como en la fórmula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales terapéuticamente aceptables para fabricar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente con una necesidad manifiesta de tal tratamiento donde el compuesto se va a administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales terapéuticamente aceptables para fabricar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente con una necesidad manifiesta de tal tratamiento donde el compuesto se va a administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Según se utiliza en la presente memoria, las formas en singular "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a no ser que el contexto indique claramente lo contrario.
Según se utiliza en la presente memoria los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono.
El término "alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo alcoxi.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos de la presente invención son de uno a tres átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son metilo y etilo.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo fenilo, o un sistema anular fusionado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos son ilustrados por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados tricíclicos son ilustrados por un sistema anular fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo.
El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo.
El término "arilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi.
El término "ariloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "arilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CO_{2}H.
El término "ciano", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CN.
El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular cíclico o bicíclico no aromático que tiene de tres diez átomos de carbono y uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un enlace doble, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos enlaces dobles, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres enlaces dobles, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro enlaces dobles. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbomilenilo.
El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado que tiene de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[3,1,1]heptilo, y adamantilo.
Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo.
El términos "halo", y "halógeno", según se utiliza en la presente memoria, hacen referencia a F, Cl, Br, e I.
El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con uno; dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "heterociclilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico donde uno o más anillos son anillos de cuatro, cinco, seis, o siete miembros que contienen uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los sistemas anulares monocíclicos son ilustrados por cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 3 y 4 miembros no tienen enlaces dobles, el anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, piran, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolinosulfona, tiopirano, triazina, triazol, y tritiano. Los sistemas anulares bicíclicos son ilustrados por cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores fusionados un anillo de fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro sistema anular heterociclilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen pero no están limitados a, benzimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinolina, dihidrobenzimidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, y tiopiranopiridina. Los sistemas anulares tricíclicos son ilustrados mediante cualquiera de los sistemas anulares bicíclicos anteriores fusionado a un anillo de fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquenilo monocíclico como se define en la presente memoria, u otro sistema anular heterociclilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares tricíclicos incluyen, pero no están limitados a, acridina, carbazol, carbolina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenazina, fenoxatiina, fenoxazina, fenotiazina, tiantreno, tioxanteno, y xanteno. Los grupos heterociclilo pueden estar anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo.
Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; donde el arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo.
El término "heterociclilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo.
El término "heterociclilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi.
El término "heterociclilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo.
El término "heterocicliloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "heterocicliloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterocicliloxi.
El término "heterociclilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "hidroxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -OH.
El término "hidroxialcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo hidroxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.
El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -NO_{2}.
El término "-NR^{a}R^{b}", según se utiliza en la presente memoria, representa dos grupos, R^{a} y R^{b}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilsulfonilo, donde el arilo, la porción arílica de arilalquilo y el arilcarbonilo, el heterociclilo, la porción heterociclilo del heterociclilalquilo y del heterociclilsulfonilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, y oxo.
El término "(NR^{a}R^{b})alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo -NR^{a}R^{b}.
El término "(NR^{a}R^{b})alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -NR^{a}R^{b} anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi.
El término "(NR^{a}R^{b})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -NR^{a}R^{b}.
El término "(NR^{a}R^{b})alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo -NR^{a}R^{b}.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo (NR^{a}R^{b}) anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo (NR^{a}R^{b})carbonilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NR^{a}R^{b})carbonilo.
El término "-NR^{c}R^{d}", según se utiliza en la presente memoria, representa dos grupos, R^{c} y R^{d}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde el arilo, la porción arílica de arilalquilo, el heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, y oxo.
El término "(NR^{c}R^{d})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -NR^{c}R^{d}.
El término "oxo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a =O.
El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -SO_{2},.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas; que están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar un grupo -NR^{a}R^{b} con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato, y undecanoato. Asimismo, los grupos -NR^{a}R^{b} en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternarizar con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y
cítrico.
Los presentes compuestos pueden existir también en forma de profármacos terapéuticamente aceptables. El término "profármaco terapéuticamente aceptable", hace referencia a aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas, están conmensurados con una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. El término "profármaco", hace referencia a compuestos que son transformados rápidamente in vivo en los compuestos de origen de fórmula (I) o (II) por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre.
Cuando sea posible que, para su uso en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I) o (II), así como sus sales terapéuticamente aceptables, como sustancia química de partida, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I) o (II), o sus sales terapéuticamente aceptables, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y (II) y sus sales terapéuticamente aceptables son los descritos anteriormente. El portador o portadores, diluyente o diluyentes, o excipiente o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica incluyendo mezclar un compuesto de fórmula (I) o (II), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, con uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg, a 1 g, preferiblemente de 1 mg, a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg, a 100 mg, de un compuesto de fórmula (I) o (II), dependiendo de la afección que esté siendo tratada, la gravedad de la afección, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, y la edad, el género, el peso, y la afección del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo por dosis. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha citado antes en la presente memoria, o una de sus fracciones apropiadas, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar a la administración mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo mediante la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo asociando el ingrediente activo con el portador o portadores o el excipiente o excipientes. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar utilizando tecnología de liberación de fármacos convencional, por ejemplo, mallas metálicas ("stents") intraarteriales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador oral, inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan pulverizando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un portador farmacéutico pulverizado de un modo similar tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes un aromatizante, conservante, dispersante, y agente colorante.
Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla de polvo, como la descrita antes, y cargando las cubiertas de gelatina formadas. Se pueden añadir antiapelmazantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de carga. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o triturando, añadiendo un lubricante y disgregante, y comprimieando en comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, pulverizado adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito antes, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o y agente absorbente tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos e impeliéndola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son postas imperfectamente formadas rotas en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar la adherencia a los troqueles que forman el comprimido por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también con un portador inerte de flujo libre y comprimir en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Se pueden proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco consistente en una capa de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir las diferentes unidades de dosificación.
Se pueden preparar líquidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires en formas unitarias de dosificación de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo recubriendo o embebiendo el material particulado en polímeros, cera, o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y (II), y sus sales terapéuticamente aceptables, también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y (II), y sus sales terapéuticamente aceptables, también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol, o polietilenoxipolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), polépsilon caprolactona; ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede liberarse del parche mediante iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceite.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de pomada o crema tópicas. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear con una base para pomada parafínica o soluble en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base para crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a las administraciones tópicas al ojo incluyen gotas oculares donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal donde el portador es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra en la manera en la que se sorbe por la nariz, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas donde el portador es un líquido, para su administración en forma de una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración mediante inhalación incluyen polvos de partícula fina o nieblas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de aerosoles, nebulizadores, o insufladores de dosis medida, presurizados.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones para su pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en dosis unitarias o recipientes multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado secado mediante congelación (liofilizado) requiriendo sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles.
Se debe entender que además de los ingredientes mencionados antes concretamente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellas adecuadas para su administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección precisa que requiera el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración, y finalmente estará a la discreción del médico o veterinario a cargo. No obstante, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II) para el tratamiento de un crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, se encontrará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la presente invención y sus sales terapéuticamente aceptables, se pueden emplear solos o combinados con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en la terapia anticancerosa, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales, o anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden de este modo la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o (II), o una de sus sales terapéuticamente aceptables, y el uso de al menos otro método para el tratamiento del cáncer. Preferiblemente, las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un agente anti-neoplásico. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) o (II) y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos o separadamente y cuando se administran separadamente esto puede ocurrir simultáneamente o sucesivamente en cualquier orden. Las cantidades de compuesto o compuestos de fórmula (I) o (II) y del otro o los otros agentes farmacéuticamente activos y la cadencia relativa de la administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de fórmula (I) o (II), o sus sales terapéuticamente aceptables, y al menos una terapia para el tratamiento del cáncer adicional se pueden emplear combinados simultáneamente o sucesivamente en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con otras de tales terapias anticancerosas. En una realización, la otra terapia anticancerosa es al menos una terapia quimioterapéutica adicional incluyendo la administración de al menos un agente antineoplásico. La administración combinada de un compuesto de fórmula (I) o (II), o sus sales terapéuticamente aceptables, con otros agentes antineoplásicos se puede combinar de acuerdo con la invención mediante la administración simultáneamente en (1) una composición farmacéutica unitaria incluyendo ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar separadamente de una manera sucesiva donde primero se administra un agente antineoplásico y segundo el otro o vice versa. Tal administración sucesiva puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de una manera específica del ciclo celular, es decir, son específicos de la fase y actúan en una fase específica del ciclo celular, o se unen al ADN y actúan de una manera no específica del ciclo celular, es decir, no son específicos del ciclo celular y funcionan mediante otros mecanismos.
Los agentes antineoplásicos útiles combinados con los compuestos y las sales de fórmula (I) o (II) incluyen los siguientes:
(1)
agentes antineoplásicos específicos del ciclo celular incluyendo, pero no limitados a, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides de vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorrelbina; epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, y tioguanina; y camptotecinas tales como 9-amino camptotecina, irinotecán, topotecán, CPT-11, y las diferentes formas ópticas de 7-(-4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina;
(2)
agentes quimioterapéuticos citotóxicos incluyendo, pero no limitados a, agentes alquilantes tales como melfalán, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfán, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antibióticos antitumorales tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, y mitramicina; y complejo de coordinación de platino tales como cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino; y
(3)
otros agentes quimioterapéuticos incluyendo, pero no limitados a, anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, y yodoxifeno; progesterógenos tales como acetato de megastrol; inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y leuprolida, inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidroreductasa tales como finasterida; inhibidores de metalopreteinasa tales como marimastat; antiprogestágenos; inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como los inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR y TIE-2 (distintos de los inhibidores de VEGFR y TIE-2 descritos en la presente invención)); y otros inhibidores de tirosina quinasas tales como inhibidores de CDK2 e inhibidores de CDK4.
Determinación de la Actividad Biológica
La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas proteína quinasas se puede determinar mediante los procedimientos detallados más abajo.
La potencia de los compuestos se puede determinar mediante la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (p. ej., péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539) por un compuesto de ensayo con respecto al control.
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Producción de Tirosina Quinasa KDR Utilizando Sistemas de Baculovirus
La secuencia codificante para el dominio intra-celular KDR humano (aa789-1354) se generó a través de PCR utilizando ADNc aislados de células HUVEC. También se introdujo una secuencia poli-His6 en el extremo N de esta proteína. Este fragmento se clonó en el vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. Se generaron baculovirus (BV) recombinantes a través de co-transfección utilizando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis Western. Para la producción de proteínas, se hicieron crecer células SF-9 en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron a 0,5 unidades formadoras de placa por célula (MOI). Las células se cosecharon a las 48 horas de la infección.
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Purificación de KDR
Se lisaron las células SF-9 que expresan (His)_{6}KDR(aa789-1354) añadiendo 50 ml de tampón de lisis Triton X-100 (Tris 20 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, glicerol 10%, Triton X-100 al 1%, PMSF 1 mM, aprotinina a 10 \mug/ml, leupeptina a 1 \mug/ml) al sedimento celular de 1L de cultivo celular. El producto lisado se centrifugó a 19.000 rpm en un rotor Sorval SS-34 durante 30 min a 4ºC. El producto lisado celular se aplicó a una columna de sefarosa con 5 ml de quelante NiCl_{2}, equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,3 M. El KDR se hizo eluir utilizando el mismo tampón que contenía imidazol 0,25 M. Las fracciones de la columna se analizaron utilizando SDS-PAGE y análisis ELISA (abajo) que mide la actividad quinasa. El KDR purificado se cambió a tampón HEPES 25 mM, pH 7,5, NaCl 25 mM, DTT 5 mM y se almacenó a -80ºC.
Los compuestos de la presente invención inhibieron KDR a CI50 entre aproximadamente 0,003 \muM y aproximadamente 40 \muM. Los compuestos preferidos inhibieron KDR a CI50 entre aproximadamente 0,003 \muM y aproximadamente 0,1 \muM.
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Producción y Purificación de la Quinasa Tie-2 Humana
La secuencia codificante del dominio intracelular Tie-2 humano (aa775-1124) se generó a través de PCR utilizando ADNc aislados de placenta humana como molde. Se introdujo una secuencia poli-His_{6} en el extremo N y este constructo se clonó en el vector de transfección pVL 1939 en el sitio Xba 1 y Not 1. Se generó BV recombinante a través de co-transfección utilizando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis Western. Para la producción de proteína, se hicieron crecer células SF-9 de insecto en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron a una MOI de 0,5. La purificación de esta quinasa marcada con His utilizada en el escrutinio fue análoga a la descrita para KDR.
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Producción y Purificación de la Tirosina Quinasa Flt-1 Humana
Se utilizó el vector de expresión baculoviral pVL1393 (PharMingen, Los Angeles, CA). Se colocó una secuencia de nucleótidos que codifica poli-His6 5' con respecto a la región de nucleótidos que codifica el dominio quinasa intracelular completo de Flt-1 humana (amino ácidos 786-1338). La secuencia de nucleótidos que codifica el dominio quinasa se generó a través de PCR utilizando bibliotecas de ADNc aislado de células HUVEC. Los residuos de histidina posibilitaron la purificación de afinidad de la proteína de una manera análoga a la de KDR y ZAP70. Las células de insecto SF-9 se infectaron a una multiplicidad de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
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Fuente de Tirosina Quinasa EGFR
El EGFR se adquirió de Sigma (Núm. de Cat E-3641; 500 unidades/50 \muL) y el ligando EGF se adquirió de Oncogene Research Products/Calbiochem (Núm. de Cat. PF011-100).
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Expresión de ZAP70
Se utilizó el vector de expresión baculoviral pVL1393, (Pharmingen, Los Angeles, Ca.). La secuencia de nucleótidos que codifica los aminoácidos M(H)6 LVPR_{9}S se colocó 5' con respecto a la región que codifica la totalidad de ZAP70 (aminoácidos 1-619). La secuencia de nucleótidos que codifica la región codificante ZAP70 se generó a través de PCR utilizando bibliotecas de ADNc aislado de células T inmortalizadas de Jurkat. Los residuos de histidina posibilitaron la purificación de afinidad de la proteína (véase más abajo). El puente LVPR_{9}S constituye una secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica por la trombina, posibilitando la eliminación de la etiqueta de afinidad de la enzima. las células de insecto SF-9 se infectaron a una multiplicidad de infección de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
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Extracción y Purificación de ZAP70
Las células SF-9 se lisaron en un tampón que consistía en Tris 20 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, PMSF 1 mM, leupeptina a 1 \mug/ml, aprotinina a 10 \mug/ml y ortovanadato sódico 1 mM. El producto lisado soluble se aplicó a una columna HiTrap de sefarosa quelante (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,3 M. La proteína de fusión se hizo eluir con imidazol 250 mM. La enzima se almacenó en tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM y DTT 5 mM.
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Fuente de Proteína Quinasa
Lck, Fin, Src, Blk, Csk, y Lin, y sus formas truncadas se pueden obtener comercialmente (p. ej., de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes utilizando métodos convencionales.
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Ensayo de Inmunoabsorción Ligado a Enzimas (ELISA) Para las PTK
Se utilizaron ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad tirosina quinasa. Los ELISA se llevaron a cabo de acuerdo con protocolos conocidos que son descritos, por ejemplo, por Voller, et al., 1980, en "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", En: Manual of Clinical Immunology, 2^{a} ed., editado por Rose y Friedman, págs 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
El protocolo descrito se adaptó para determinar la actividad con respecto a la PTK específica. Por ejemplo, los protocolos preferidos para llevar a cabo los experimentos ELISA se proporciona más abajo. La adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia de receptores PTK, así como tirosina quinasas no receptoras, se encuentra dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Con el fin de determinar la selectividad del inhibidor, se empleó un sustrato PTK universal (p. ej., copolímero al azar de poli(Glu_{4} Tir), PM 20.000-50.000) junto con ATP (típicamente 5 \muM) a concentraciones aproximadamente dos veces la Km aparente en el análisis.
Se utilizó el siguiente procedimiento para analizar el efecto inhibidor de los compuestos de esta invención sobre la actividad tirosina quinasa KDR, Flt-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lin, fgr, Fin y ZAP70:
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Tampones y Soluciones
PGTPoly (Glu,Tir) 4:1
Almacenar el polvo a -20ºC. Disolver el polvo en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para una solución de 50 mg/ml. Almacenar alícuotas de 1 ml a -20ºC. Cuando se elaboren las placas diluir a 250 \mug/ml en PBS Gibco.
Tampón de Reacción: Hepes 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, MnCl_{2} 4 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,02%, NaVO_{4} a 200 \muM, pH 7,10
ATP: Almacenar alícuotas 100 mM a -20ºC. Diluir a 20 \muM en agua
Tampón de Lavado: PBS con Tween 20 al 0,1%
Tampón de Dilución de Anticuerpo: albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1% en PBS
Sustrato TMB: mezclar el sustrato TMB y soluciones de Peróxido 9:1 inmediatamente antes de su uso o utilizar Sustrato K-Blue de Neogen
Solución de Parada: Ácido Fosfórico 1M
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Procedimiento 1. Preparación de la Placa
Diluir la provisión de PGT (50 mg/ml, congelada) en PBS a 250 \mug/ml. Añadir 125 \mul por pocillo de placas de ELISA de alta afinidad de fondo plano modificadas Corning (Corning Núm. 25805-96). Añadir 125 \mul de PBS a los pocillos del blanco. Cubrir con cinta de sellar e incubar durante la noche a 37ºC. Lavar 1x con 250 \mul de tampón de lavado y secar durante aproximadamente 2 horas en una incubadora seca a 37ºC.
Almacenar las placas recubiertas en una bolsa sellada a 4ºC hasta su uso.
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2. Reacción de la Tirosina Quinasa
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Preparar soluciones de inhibidor a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua.
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Preparar el tampón de reacción
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Preparar la solución enzimática de manera que las unidades deseadas estén en 50 \mul, p. ej. para KDR hacer 1 ng/\mul para un total de 50 ng por pocillo en las reacciones. Almacenar en hielo.
\bullet
Elaborar una solución de ATP 4x hasta 20 \muM a partir de una provisión en agua 100 mM. Almacenar en hielo
\bullet
Añadir 50 \mul de la solución de enzima por pocillo (típicamente 5-50 ng de enzima/pocillo dependiendo de la actividad específica de la quinasa)
\bullet
Añadir 25 \mul de 4x inhibidor
\bullet
Añadir 25 \mul de 4x ATP para el análisis con inhibidor
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Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente
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Detener la reacción mediante la adición de 50 \mul de HCl 0,05N por pocillo
\bullet
Lavar la placa
**Concentraciones Finales para la Reacción: ATP 5 \muM, DMSO al 5%
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3. Unión al Anticuerpo
\bullet
Diluir una alícuota de 1 mg/ml de anticuerpo PY20-HRP (Pierce) (un anticuerpo anti-fosfotirosina) a 50 ng/ml en BSA al 0,1% en PBS mediante una dilución en dos etapas (100x, después 200x)
\bullet
Añadir 100 \mul de Ac por pocillo. Incubar 1 hr a temperatura ambiente. Incubar 1 hr a 4ºC.
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Lavar la placa 4x
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4. Reacción de Color
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Preparar sustrato TMB y añadir 100 \mul por pocillo
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Verificar la DO a 650 nm hasta alcanzar 0,6
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Detener con ácido fosfórico 1M. Sacudir en un lector de placa.
\bullet
Leer la DO inmediatamente a 450 nm
Los tiempos óptimos de incubación y las condiciones de reacción enzimática varían ligeramente con las preparaciones enzimáticas y se determinan empíricamente para cada lote.
Para Lck, el Tampón de Reacción utilizado fue MOPSO 100 mM, pH 6,5, MnCl_{2} 4 mM, MgCl_{2} 20 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,2%, NaVO_{4} 200 mM en condiciones de reacción análogas.
Los compuestos de fórmulas 1-109 pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que implican tanto las proteínas tirosina quinasas identificadas, incluyendo las no mencionadas en la presente memoria, como las no identificadas que son inhibidas por los compuestos de fórmulas 1-109.
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Fuente de Cdc2
La enzima recombinante humana y el tampón de análisis se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) o purificar de fuentes naturales o recombinantes conocidas utilizando métodos convencionales.
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Análisis de Cdc2
Un protocolo que se puede utilizar es el proporcionado con los reactivos adquiridos con modificaciones mínimas. En resumen, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij al 0,01%, DMSO al 5% y MgCl_{2} 10 mM (tampón comercial) con un suplemento de ATP 300 \muM (31 \muCi/ml) de nueva aportación y concentraciones finales de histona de tipo III de 30 \mug/ml. Un volumen de reacción de 80 \muL, que contiene unidades de enzima, se hace circular durante 20 minutos a 25ºC en presencia o ausencia de inhibidor. La reacción se termina mediante la adición de 120 \muL de ácido acético al 10%. El sustrato se separa de la marca no incorporada aplicando la muestra a papel de fosfocelulosa, seguido de 3 lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Las cuentas se midieron mediante un contador beta en presencia de líquido de centelleo.
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Fuente de quinasa PKC
La subunidad catalítica de PKC se puede obtener comercialmente (Calbiochem).
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Análisis de la quinasa PKC
Se emplea una quinasa radiactiva siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). Resumiendo, todas las reacciones se realizan en tampón quinasa que consiste en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, EGTA 1 mM, ATP 100 \muM, péptido 8 \muM, DMSO al 5% y ATP-P^{33} (8 Ci/mM). El compuesto y la enzima se mezclan en el recipiente de reacción y la reacción se inicia mediante la adición del ATP y la mezcla sustrato. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de 10 \muL de tampón de parada (ATP 5 mM en ácido fosfórico 75 mM), una porción de la mezcla se aplica a filtros de fosfocelulosa. Las muestras aplicadas se lavan 3 veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de la radiomarca se cuantifica mediante recuento de centelleo líquido.
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Fuente de enzima Erk2
La enzima murina recombinante y el tampón de análisis se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. USA) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes utilizando métodos convencionales.
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Análisis de la enzima Erk2
Resumiendo, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij al 0,01%, DMSO al 5% y MgCl_{2} 10 mM (tampón comercial) con un suplemento de ATP 100 \muM (31 \muCi/ml) de nueva aportación y proteína básica de mielina 30 \muM en las condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción y el método para someter a ensayo la radiactividad incorporada son los descritos para el análisis PKC (véase más arriba).
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Análisis de las PTK Receptoras Celulares
El siguiente análisis celular se utilizó para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Se pueden diseñar análisis de PTK receptoras similares empleando un estímulo específico del ligando en las mismas líneas para otras tirosina quinasas utilizando mecanismos bien conocidos en la técnica.
Fosforilación de KDR inducida por VEGF en Células Endoteliales de Vena Umbilical Humana (HUVEC) Medida mediante Transferencias Western:
1.
Las células HUVEC (de donantes reunidos) se pueden adquirir de Clonetics (San Diego, CA) y cultivar de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizaron sólo pases tempranos (3-8) para este análisis. Las células se cultivan en placas de 100 mm (Falcon para cultivo de tejidos; Becton Dickinson; Plymouth, England) utilizando medios EBM completos (Clonetics).
2.
Para evaluar la actividad inhibidora de un compuesto, las células se se sometieron a tratamiento con tripsina y se sembraron a 0,5-1,0 x 10^{5} células/pocillo en cada pocillo de placas de agrupaciones de 6 pocillos (Costar; Cambridge, MA).
3.
A los 3-4 días de la siembra, las placas son confluentes típicamente en 90-100%. Se retira el medio de todos los pocillos, las células se enjuagan con 5-10 ml de PBS y se incuban 18-24 h con 5 ml de medios base EBM sin añadir suplementos (es decir, privación de suero).
4.
Se añaden diluciones seriadas de inhibidores a 1 ml de medios EBM (concentración final 25 \muM, 5 \muM, o 1 \muM a las células y se incuban durante una hora a 37ºC. Después se añade VEGF_{165} recombinante humano (R & D Systems) a todos los pocillos en 2 ml de medio EBM a una concentración final de 50 ng/ml y se incuba a 37ºC durante 10 minutos. Las células de control no tratadas o tratadas con VEGF sólo se utilizan para evaluar la fosforilación de fondo y la inducción de la fosforilación por VEGF.
Todos los pocillos se enjuagan después con 5-10 ml de PBS frío que contiene Ortovanadato sódico 1 mM (Sigma) y las células se lisan y se raspan en 200 \mul de tampón RIPA (Tris-HCl 50 mM) pH 7, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, desoxicolato sódico al 0,25%, EDTA 1 mM) conteniendo inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina, vanadato de Na 1 mM, fluoruro de Na 1 mM) y 1 \mug/ml de ADNasa (todos productos químicos de Sigma Chemical Company, St Louis, MO). El producto lisado se centrifuga a 14.000 rpm durante 30 min, para eliminar los núcleos.
Después se hacen precipitar cantidades iguales de proteínas mediante adición de etanol frío (-20ºC) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de 12-14 horas. Los sedimentos se reconstituyen en tampón de Laemli conteniendo mercaptoetanol al 5% (BioRad; Hercules, CA) y se hierven durante 5 min. Las proteínas se resuelven mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (6%, 1,5 mm Novex, San Diego, CA) y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa utilizando el sistema Novex. Después del bloqueo con albúmina de suero bovino (3%), las proteínas se sondean durante la noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) a 4ºC. Después de lavar e incubar durante 1 hora con F(ab)_{2} de IgG de cabra anti-conejo o de cabra anti-ratón conjugado con HRP las bandas se visualizan utilizando el sistema de quimioluminiscencia de emisión (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL).
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Modelo de Edema Uterino In Vivo
Este análisis mide la capacidad de los compuestos para inhibir el aumento de peso del útero en ratones que se produce a las pocas horas de la estimulación con estrógenos. Este comienzo temprano del aumento de peso del útero se sabe que es debido al edema causado por el aumento de permeabilidad de la vasculatura uterina. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133:829-837) demostraron una íntima relación temporal del edema uterino estimulado por estrógenos con el aumento de expresión del ARNm de VEGF en el útero. Estos resultados se han confirmado mediante el uso de un anticuerpo monoclonal neutralizador para VEGF que redujo significativamente el aumento agudo del peso uterino siguiente a la estimulación con estrógenos (documento WO 97/42187). Por tanto, este sistema puede servir como modelo para la inhibición in vivo de la señalización de VEGF y la hiperpermeabilidad y el edema asociados.
Materiales: Todas las hormonas se pueden adquirir de Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Jolla, CA) en forma de polvos liofilizados y preparar de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Los componentes vehículo (DMSO, Cremaphor EL) se pueden adquirir de Sigma (St. Louis, MO). Los ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) se pueden adquirir de Taconic (Germantown, NY) y alojar en una instalación para animales sin patógenos de acuerdo con las Pautas del Comité institucional para el Cuidado y Uso de Animales.
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Método
Día 1: A los ratones Balb/c se les administra una inyección intraperitoneal (i.p.) de 12,5 unidades de gonadotropina de suero de yegua preñada (PMSG).
Día 3: Los ratones reciben 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) i.p.
Día 4: Los ratones se aleatorizan y se dividen en grupos de 5-10. Los compuestos de ensayo se administran mediante las rutas i.p., i.v. o p.o. dependiendo de la solubilidad y del vehículo a dosis que oscilan de 1-100 mg/kg. El grupo de control con vehículo recibe sólo vehículo y dos grupos se dejan sin tratar.
Al cabo de treinta minutos, a los grupos experimental, con vehículo y 1 de los grupos no tratados se les administra una inyección i.p. de 17-estradiol (500 mg/kg). Después de 2-3 horas, los animales se sacrifican mediante inhalación de CO_{2}. Después de una escisión en la línea media, cada útero se aísla y se separa cortando inmediatamente por debajo de la cérvix y en las uniones del útero y los oviductos. La grasa y el tejido conectivo se retiran con cuidado de no alterar la integridad del útero antes del pesaje (pero húmedo). Los úteros se secan para eliminar el líquido presionando entre dos láminas de papel de filtro con una botella de vidrio de un litro rellena de agua. Los úteros se pesan después del secado (peso seco). Se recoge la diferencia entre los pesos seco y húmedo como el contenido de líquido del útero. El contenido medio de líquido de los grupos tratados se compara con los grupos no tratado o tratado con vehículo. La significación se determina mediante la prueba de Student. El grupo de control no estimulado se utiliza para controlar la respuesta al estradiol.
Algunos compuestos de esta invención que son inhibidores de receptores tirosina quinasa angiogénicos también se pueden mostrar activos en un modelo de neovascularización con implante de Matrigel. El modelo de neovascularización con Matrigel implica la formación de nuevos vasos sanguíneos en un claro jaspeado de matriz extracelular implantada subcutáneamente que es inducida por la presencia de células tumorales que producen factor proangiogénico (por ejemplo véanse: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo preferiblemente funciona durante 3-4 días y los criterios de valoración incluyen puntuación de neovascularización visual/imagen macroscopica, determinaciones microscópicas de la densidad de los microvasos, y cuantificación de la hemoglobina (método Drabkin) después de la eliminación de los implantes contra los controles de animales no tratados con inhibidores. El modelo puede emplear alternativamente bFGF o HGF como estímulo.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de afecciones mediadas por proteínas quinasas, tales como enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario. Tales enfermedades incluyen enfermedades auutoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide, la tiroiditis, la diabetes de tipo 1, la esclerosis múltiple, la sarcoidosis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la miastenia grave y el lupus eritematoso generalizado; psoriasis, rechazo del transplante de órganos (p. ej., el rechazo del riñón, la enfermedad de injerto contra anfitrión), enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, cánceres humanos tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, pancreático, ovárico, prostático y rectal y malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantil, y enfermedades que implican una vascularización inapropiada (por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos). Tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que implican edema mediado por VEGF, ascitis, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS). Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, particularmente en pacientes con enfermedad tromboembólica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001, 122 (1), 65-73).
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Métodos Sintéticos
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos siguientes son: AIBN para 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil terc-butil éter, PPh_{3} para trifenilfosfina; o-tol_{3}P para tri-o-tolilfosfina; dppf para difenilfosfinoferroceno; DMF para N,N-dimetilformamida; DME para 1,2-dimetoxietano; NBS para N-bromosuccinimida; NMP para N-metilpirrolidinona; DMSO para dimetilsulfóxido; LDA para diisopropilamiduro de litio; TFA para ácido trifluoroacético; min para minutos; TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; y DEAD para azodicarboxilato de dietilo.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con respecto a los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los que se pueden preparar los compuestos de la invención. Las sustancias de partida se pueden obtener a partir de fuentes naturales o preparar mediante métodos bien establecidos en la literatura conocidos por los expertos normales en la técnica. Los grupos A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} se definen como antes a no ser que se indique lo contrario más abajo.
Se pretende que esta invención abarque los compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparen mediante procedimientos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procedimientos metabólicos incluye aquellos que se producen en el organismo humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen in vitro.
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Esquema 1
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3 
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El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (4). Los compuestos de fórmula (3) se pueden hacer reaccionar con un isocianato sustituido apropiadamente (R^{6}NCO) para proporcionar los compuestos de fórmula (4). Los ejemplos de los disolventes utilizados en estas reacciones incluyen THF, diclorometano, y MTBE. La reacción se lleva a cabo por lo general a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 14 horas.
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Esquema 2
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4 
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Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (5) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (6) mediante tratamiento con hidrazina. Los ejemplos de los disolventes incluyen n-butanol, etanol, n-pentanol, y n-hexanol. La reacción se lleva a cabo por lo general de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula (6) donde R^{9} es hidrógeno se pueden convertir en los compuestos de fórmula (6) donde R^{9} es alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, o (NR^{a}R^{b})alquilo mediante tratamiento con el agente alquilante sustituido apropiadamente en presencia de una base en condiciones conocidas por un experto normal en la técnica.
La conversión de los compuestos de fórmula (6) en los compuestos de fórmula (Ia) se puede completar mediante tratamiento con los compuestos de fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio y una base. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(o-tol_{3}P)_{2}Cl_{2}, PdCl_{2}(dppf), y PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2,} Los ejemplos de bases incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. Los disolventes utilizados por lo general en estas reacciones incluyen DMF, DME, tolueno, etanol, agua, y mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo por lo general a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 130ºC (opcionalmente en un microondas durante aproximadamente 5 a aproximadamente 25 minutos) durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas.
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Esquema 3
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5 
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Como se ha mostrado en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (8) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (9) mediante tratamiento con NBS en presencia de un iniciador de radicales tal como peróxido de benzoilo AIBN. Los ejemplos de los disolventes utilizados en esta reacción incluyen CCl_{4}, benceno, y CHCl_{3}. La reacción se lleva a cabo por lo general de aproximadamente 60 a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas.
Los compuestos de fórmula (9) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (5a) mediante tratamiento con un nucleófilo (Z) (por ejemplo, una amina o un alcohol). Los ejemplos de los disolventes utilizados en estas reacciones incluyen THF, DMF, NMP, y DME. La reacción se lleva a cabo por lo general de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
La conversión de los compuestos de fórmula (5a) en los compuestos de fórmula (6a) se puede completar mediante los métodos descritos en el Esquema 2.
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Esquema 4
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6 
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El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (6) (preparados mediante los métodos descritos en el Esquema 2) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (10) mediante tratamiento con borano u otro reactivo organometálico sustituido apropiadamente tal como un estannano o reactivo de organocinc en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente una base. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(o-tol_{3}P)_{2}Cl_{2}, PdCl_{2}(dppf), y PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2}. Los ejemplos de las bases incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. Los disolventes utilizados por lo general en estas reacciones incluyen DMF, DME, tolueno, etanol, agua, y mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo por lo general a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 130ºC durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (10) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Ib) mediante tratamiento con el electrófilo sustituido apropiadamente para generar L (es decir, un isocianato de fórmula R^{6}NCO). Los ejemplos de los disolventes incluyen diclorometano, cloroformo, THF, DMF, y MTBE. La reacción se lleva a cabo por lo general de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
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Esquema 5
7
Como se ha mostrado en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (11) se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (12), un catalizador de paladio, y acetato de potasio, después se trataron con los compuestos de fórmula (6) en presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar los compuestos de fórmula (Ib). Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(o-tol_{3}P)_{2}Cl_{2}, PdCl_{2}(dppf), y PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2}. Los ejemplos de las bases incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. Los disolventes utilizados por lo general en estas reacciones incluyen DMF, DME, tolueno, etanol, agua, y mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo por lo general a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 130ºC durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas.
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Esquema 6
8
La síntesis de compuestos de fórmula (Ic) se muestra en el Esquema 6. Los compuestos de fórmula (13) se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (12) después con los compuestos de fórmula (6) utilizando las condiciones descritas en el Esquema 5 para proporcionar los compuestos de fórmula (14). Los compuestos de fórmula (14) se pueden hidrolizar a los compuestos de fórmula (15) utilizando condiciones conocidas por los expertos normales en la técnica (es decir, KOH). Los compuestos de fórmula (15) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Ic) mediante tratamiento con una amina apropiadamente sustituida en presencia de un agente de acoplamiento en condiciones conocidas por un experto normal en la técnica.
Esquema 7
9
Los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar como se ha descrito en el Esquema 7. Los compuestos de fórmula (16) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (17) utilizando las condiciones descritas en los Esquemas 2 y 4. Los compuestos de fórmula (17) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (18) (donde L^{2} es un grupo alquenilo y R^{d} es (NR^{a}R^{b})carbonilo o alcoxicarbonilo) mediante tratamiento con un catalizador de paladio y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los ejemplos de los disolventes incluyen THF y 1,4-dioxano. La reacción se lleva a cabo por lo general de aproximadamente 80 a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (18) en los compuestos de fórmula (19) se puede completar mediante métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Los compuestos de fórmula (19) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Id) mediante los métodos descritos en el Esquema 4.
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Esquema 8 (comparativo)
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El Esquema 8 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ie). Los compuestos de fórmula (21) (donde Q es Br o I) se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (22) en presencia de terc-butóxido de potasio para proporcionar los compuestos de fórmula (23). Los ejemplos de los disolventes utilizados en esta reacción incluyen DMF, DME, y NMP. La reacción se lleva a cabo por lo general de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 35ºC durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula (23) se pueden acoplar a los compuestos de fórmula (24) utilizando las condiciones descritas en el Esquemas 2, 4, y 7 para proporcionar los compuestos de fórmula (Ie).
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La presente invención se describirá ahora con respecto a ciertas realizaciones preferidas que no están destinadas a limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que puedan estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos tienen fines ilustrativos de algunas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención fueron nombrados mediante ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada). Entre los siguientes, los ejemplos 95-116, 171, 183, 194, 231, 236, y 261-331 son comparativos.
Ejemplo 1 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 1A
4-yodo-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (2 g, 8,1 mmoles) e hidrato de hidrazina (4 mL) en n-butanol (40 mL) se calentó a 105-110ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 1,88 g del producto deseado. R_{f} = 0,25 (metanol al 5%/diclorometano).
Ejemplo 1B
N-(3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-13,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
Una mezcla a 0ºC de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,03 g, 23 mmoles) y 1-isocianato-3-metilbenceno (2,95 mL, 23 mmoles) en THF (90 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, se suspendió en acetonitrilo, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 8,09 g del producto deseado.
Ejemplo 1C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 1A (60 mg, 0,24 mmoles), el Ejemplo 1B (103 mg, 0,29 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (64 mg, 0,6 mmoles) en atmósfera de nitrógeno se trató con DME (8 mL), agua (2 mL), y Pd(PPh_{3})_{4} (14 mg, 0,012 mmoles). La mezcla se purgó con haciendo burbujear nitrógeno durante 2 minutos, se calentó a 80-90ºC durante aproximadamente 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano para proporcionar 56 mg, (rendimiento 66%) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 358 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
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Ejemplo 2 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3,5-dimetoxibenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,73 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,15 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,03 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 5,76, 2,37 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,71 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 404 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-cloro-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 1B-C y purificando el producto bruto mediante HPLC preparativa sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA 0,1% acuoso a lo largo de 8 minutos (tiempo de circulación 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,89 (dd, J = 6,44, 1,70 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 378 (M+H)^{+}; Anál. calculado para C_{20}H_{16}ClN_{5}O\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 52,76; H, 3,62; N, 13,98, Encontrado: C, 52,40; H, 3,50; N, 13,86.
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Ejemplo 4 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 1B-C y purificando el producto mediante HPLC preparativa utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (dd, J = 6,10, 2,03 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 412 (M+H)^{+}; Anál. calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{5}O\cdot0,7CF_{3}CO_{2}H: C, 54,77; H, 3,43; N, 14,26, Encontrado: C, 54,64; H, 3,32; N, 14,12.
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Ejemplo 5 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 5A
N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
Una mezcla a 0ºC de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,5 g, 2,28 mmoles) y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno (0,297 mL, 2,28 mmoles) en diclorometano (15 mL) se dejó templando gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se diluyó con hexanos dando como resultado la formación de más precipitado, que se recogió mediante filtración para proporcionar 0,68 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 370,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5B
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 1A (80 mg, 0,32 mmoles), Ejemplo 5A (144 mg, 0,39 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (58 mg) en DME (3 mL) y agua (1 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos, se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (19 mg, 0,0161 mmoles), y se desgasificó con nitrógeno durante otros 2 minutos. El vial se tapó y se calentó a 160ºC durante 10 minutos agitando en un horno microondas Smith Sinthesizer (a 300W). La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones del Ejemplo 3 para proporcionar 63 mg, del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 2,37 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 376 (M+H)^{+}; Anál. calculado para C_{21}H_{18}FN_{5}O\cdot0,8CF_{3}CO_{2}H: C, 58,17; H, 4,06; N, 15,01, Encontrado: C, 58,17; H, 4,29; N, 15,12.
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Ejemplo 6 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,33 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 5,26, 2,54 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 430 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-bromo-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,87 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,86 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 420, 422 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 8 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromo-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 2-bromo-4-isocianato-1-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 6,88 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,93 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 434,435 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 9 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-etil-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,63 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,68 Hz, 2H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 372 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,33 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 5,42, 2,37 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,70 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 344 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-isocianato-1-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 5,42, 2,71 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,65 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 12,54, 2,03 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,84 (s, 2H), 11,70 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,33 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 5,42, 2,71 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,71 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 362 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 13 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-4-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,33 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 5,43, 2,37 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,99 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 15,60 Hz, 2H), 11,70 (s, 1H); EM (ESI(+)) 362 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,33 (s, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,71 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 362 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
Ejemplo 15A
Ácido 2-fluoro-6-yodo-3-metilbenzoico
Una solución a -78ºC de 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno (25 g, 105,9 mmoles) en THF (200 mL) se trató gota a gota con LDA (solución 2M en THF, 58,5 mL, 116 mmoles), se agitó a -78ºC durante 1 hora, se trató con hielo seco en polvo en exceso, se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y se templó a temperatura ambiente gradualmente a lo largo de aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaOH 4N y éter dietílico. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con HCl 2N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 19,4 g (rendimiento 66%) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 279 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15B
2-fluoro-6-yodo-3-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 15A (19,3 g, 69,1 mmoles) en cloruro de tionilo (60 mL) se calentó a 80ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en THF (100 mL), se enfrió a 0ºC, se trató con NH_{4}OH concentrado (80 mL), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se concentró. El producto concentrado se suspendió en agua y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó para proporcionar 18,67 g del producto deseado. EM (CI/NH_{3}) m/e 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15C
2-fluoro-6-yodo-3-metilbenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 15B (18,6 g, 66,7 mmoles) en DMF (190 mL) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (24 mL, 333 mmoles), se calentó a 115ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar 12,35 g (71% rendimiento) del producto deseado. EM (CI/NH_{3}) m/e 279 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 15D
3-(bromometil)-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 15C (8,0g, 30,6 mmoles), NBS (6,54 g, 36,78 mmoles), y peróxido de benzoilo (0,5 g) en CCl_{4} (100 mL) se calentó a reflujo durante 36 horas tiempo durante el cual se añadieron NBS adicional (9 g) y peróxido de benzoilo (1,5 g) en 3 porciones. La suspensión se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos para proporcionar 4,83 g (rendimiento 46%) del producto deseado. R_{f} = 0,27 (acetato de etilo 20%/hexanos).
Ejemplo 15E
2-fluoro-6-yodo-3-(4-morfolinilmetil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 15D (710 mg, 2,09 mmoles) y morfolina (0,546 mL, 6,25 mmoles) en DMF (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 0,71 g del producto deseado. R_{f} = 0,4 (acetato de etilo).
Ejemplo 15F
4-yodo-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E durante 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. R_{f} = 0,18 (acetato de etilo).
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Ejemplo 15G
4-(4-aminofenil)-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15F y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por el Ejemplo 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,42 (d, J = 4,07 Hz, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 3H), 7,12 (m, 3H), 11,45 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 324 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15H
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
Una solución del Ejemplo 15G (50 mg, 0,155 mmoles) en diclorometano se enfrió a 0ºC, se trató con 1-fluoro-3-isocianatobenceno (0,021 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 minutos (tiempo de circulación 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar 24 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,20-4,20 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 9,12 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 461 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,20-4,20 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
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Ejemplo 17 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-
metil)benceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,20-4,10 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluoro-
metil)benceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,15-4,05 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 529 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Una solución del Ejemplo 15F (80 mg, 0,22 mmoles) y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea (108 mg, 0,268 mmoles) en tolueno (2 mL) y etanol (1,5 mL) se trató con una solución de Na_{2}CO_{3} (58 mg) en agua (1mL), se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos, se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (13 mg, 0,011 mmoles), y se desgasificó con nitrógeno durante otros 2 minutos. El vial se tapó y se calentó a 140-150ºC durante 8-10 minutos agitando en un horno microondas Smith Sinthesizer (a 300W). La reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones del Ejemplo 15H para proporcionar 55 mg, del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,10-4,08 (m, 8H), 4,55 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 511 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 20 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 20A
4-yodo-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por morfolina en los Ejemplos 15E-F. EM (ESI(+)) m/e 372 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20B
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 20A y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,80 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 490 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 21 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 20A y N-(3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 470 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3 fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 20A y N-(3-fluorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,79 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 6,75-6,86 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 474 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 23 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 20A por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,80 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,58-7,66 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 20A y N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,80 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,95 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 542 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 25 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 20A y N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,96 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 488 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 26 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
Ejemplo 26A
2,3-difluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1,2-difluoro-4-yodobenceno por 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno en los Ejemplos 15A-C.
Ejemplo 26B
4-(4-aminofenil)-7-fluoro-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 243 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26C
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,73 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 440, 442 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,74 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 4,41, 2,37 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 396 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,75 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 615 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 29 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 3-isocianatobenzonitrilo por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,73 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 7,71, 1,40 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,70 (ddd, J = 8,22, 2,29, 1,36 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,70 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 387 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 31 N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 31A
7-[(dimetilamino)metil]-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilamina por morfolina en los Ejemplos 15E-F. EM (ESI(+)) m/e 317 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B
N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 31A y N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 433 (M+H)^{+}; Anál. calculado para C_{24}H_{25}FN_{6}O\cdot2,3CF_{3}CO_{2}H: C, 49,44; H, 3,96; H, 12,10, Encontrado: C, 49,51; H, 3,78; N, 12,31.
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Ejemplo 32 N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 31A y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,82 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 435 (M+H)^{+}; Anál. calculado para C_{23}H_{23}ClN_{6}O\cdot2,2CF_{3}CO_{2}H: C, 47,99; H, 3,70; N, 12,25, Encontrado: C, 48,01; H, 3,41; N, 12,52.
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Ejemplo 33 N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 31ª por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 19. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,82 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 469 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 34 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 34A
4-yodo-1-metil-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo N-metilhidrazina por hidrato de hidrazina en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34B
4-(4-aminofenil)-1-metil-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 34A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por el Ejemplo 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 239 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34C
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano para proporcionar el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 372 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
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Ejemplo 35 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo isocianatobenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 372 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 6,55, 0,94 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,49 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,47 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
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Ejemplo 36 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-2-metilbenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 372 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,80 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,18 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
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Ejemplo 37 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-4-metilbenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 372 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 6,55, 1,25 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,30-7,39 (m, 6H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
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Ejemplo 38 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metoxibenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 8,11, 2,50 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 6,71, 1,09 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,96, 1,09 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,18 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
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Ejemplo 39 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 34B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 376 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,77-6,81 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 6,55, 1,25 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,85, 2,18 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
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Ejemplo 40 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-cloro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 376 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 4,22-4,56 (s ancho, 2H), 6,80 (dd, J = 6,55, 1,25 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 6,63, 2,14 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
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Ejemplo 41 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-bromo-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 384, 386 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 6,71, 1,09 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
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Ejemplo 42 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 426 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 6,71, 1,09 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
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Ejemplo 43 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y el Ejemplo 34B por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 390 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,81 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 11,39, 8,27 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,64, 1,72 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
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Ejemplo 44 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 44A
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Una solución a 0ºC de 4-bromo-2-fluoroanilina (1 g, 5,26 mmoles) en diclorometano (10 mL) se trató gota a gota con 1-isocianato-3-metilbenceno (0,71 mL, 5,26 mmoles), se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, y se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano y se secó para proporcionar 0,62 g del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 321 (M-H)^{-}.
Ejemplo 44B
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 44A (100 mg, 0,31 mmoles), bis(pinacolato)diboro (86 mg, 0,33 mmoles), Pd(dppf)Cl_{2} (10 mg) y acetato de potasio (270 mg) en DMF (3 mL) se calentó a 80ºC durante 2 horas, se trató con el Ejemplo 1A (64 mg, 0,24 mmoles), Pd(dppf)Cl_{2} (6 mg), Na_{2}CO_{3} (78 mg), y agua (1mL), se calentó a 80ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante HPLC preparativa utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H para proporcionar 27 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. EM (ESI(+)) m/e 376 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (d, J = 7,12 Hz, 3H), 6,82 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,31-7,34 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 12,21, 1,70 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 8,65 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H).
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Ejemplo 45 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44 A-B. EM (ESI(+)) m/e 380 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,82 (td, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 12,01, 2,03 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 11,85, 2,18 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
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Ejemplo 46 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. EM (ESI(+)) m/e 390 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 6H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 7,10 (s ancho, 2H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,06 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 12,32, 1,72 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H).
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Ejemplo 47 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-etilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. EM (ESI(+)) m/e 390 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 2,59 (c, J = 7,80 Hz, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,28 (m, J = 4,06 Hz, 2H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,34 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, J = 12,17, 1,87 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H).
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Ejemplo 48 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 2-cloro-1-fluoro-4-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. EM (ESI(+)) m/e 414 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,83 (dd, J = 4,68, 3,12 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,84 (dd, J = 6,55, 2,50 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
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Ejemplo 49 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 2-fluoro-4-isocianato-1-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. EM (ESI(+)) m/e 394 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (s, 3H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 12,17, 2,18 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 12,48, 2,18 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
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Ejemplo 50 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-cloro-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. EM (ESI(-)) m/e 394 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,85 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,80, 1H), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 12,17, 1,87 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
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Ejemplo 51 N-[4-(3-amino-7-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en los Ejemplos 1A-C. EM (ESI(-)) m/e 434, 436 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 12,08 (s, 1H).
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Ejemplo 52 N-{4-[3-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-hidrazinoetanol por hidrato de hidrazina en los Ejemplos 1A-C. EM (ESI(+)) m/e 402 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
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Ejemplo 53 2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-fenilacetamida
Ejemplo 53A
[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo (4-bromofenil)acetato de metilo y K_{3}PO_{4} por el Ejemplo 44A y Na_{2}CO_{3}, respectivamente, en el Ejemplo 44B. Adicionalmente la reacción se llevó a cabo en condiciones anhidras. EM (ESI(+)) m/e 304 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53B
Ácido [4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]acético
Una solución del Ejemplo 53A (140 mg) en metanol/NaOH al 10% 1:1 (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se ajustó a pH 3 con HCl 10%. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar 108 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 268 (M+H)^{+}.
Ejemplo 53C
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-fenilacetamida
Una mezcla del Ejemplo 53B (40 mg, 015 mmoles), diisopropiletilamina (0,078 mL, 0,45 mmoles), TBTU (57 mg, 0,18 mmoles), y anilina en THF (1 mL) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H para proporcionar 15 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. EM (ESI(+)) m/e 343 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 5,09, 3,05 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,62 (d, J = 7,80 Hz, 2H).
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Ejemplo 54 2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-clorofenil)acetamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 3-cloroanilina por anilina en el Ejemplo 53C. EM (ESI(+)) m/e 377 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 5,30, 2,50 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,96, 2,03 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 6H), 7,85 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H).
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Ejemplo 55 2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 4-fluoro-3-metilanilina por anilina en el Ejemplo 53C. EM (ESI(+)) m/e 375 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,20 (d, J = 1,56 Hz, 3H), 3,71 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 5,46, 2,34 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,32 (d, J = 3,43 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, J = 4,99 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 7,02, 2,34 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H).
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Ejemplo 56 2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(trifluorometil)anilina por anilina en el Ejemplo 53C, purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(+)) m/e 411 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,77 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 4,41, 3,39 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,46 (d, J = 3,39 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,83 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
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Ejemplo 57 2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 3-metilanilina por anilina en el Ejemplo 53C. EM (ESI(+)) m/e 357 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 4,75, 3,05 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,39-7,49 (m, 6H), 10,13 (s, 1H).
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Ejemplo 58 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 58A
2-fluoro-6-yodo-3-metoxibenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-1-metoxibenceno por 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno en los Ejemplos 15A-C.
Ejemplo 58B
4-(4-aminofenil)-7-metoxi-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 58A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 290 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 58C
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(+)) m/e 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
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Ejemplo 59 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(-)) m/e 458 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,93 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (d, J = 10,85 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).
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Ejemplo 60 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 374 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,94 (s, 3H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,95 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
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Ejemplo 61 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 452 y 454 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,94 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
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Ejemplo 62 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-isocianato-3-etilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 402 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,64 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,70 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
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Ejemplo 63 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y 2-fluoro-4-isocianato-1-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 406 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 12,48, 1,87 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
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Ejemplo 64 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 460 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,95 (s, 3H), 6,79 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,67 (dt, J = 8,66, 3,78 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,40, 2,65 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
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Ejemplo 65 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 408 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,94 (s, 3H), 6,76 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 6,63, 2,14 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
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Ejemplo 66 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 442 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,94 (s, 3H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H).
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Ejemplo 67 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 58B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM(ESI(+)) m/e 392 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,94 (s, 3H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,11, 0,94 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,93, 2,30 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
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Ejemplo 68 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 68A
2-fluoro-3-hidroxi-6-yodobenzonitrilo
Una solución a -78ºC de 2-fluoro-6-yodo-3-metoxibenzonitrilo (148 mg, 0,53 mmoles) en diclorometano (5 mL) se trató gota a gota con BBr_{3} (2,5 mL, 1M en diclorometano, 2,5 mmoles), se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se vertió en agua, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos para proporcionar 110 mg, del producto deseado. EM (ESI (-)) m/e 262 (M-H)^{-}.
Ejemplo 68B
2-fluoro-6-yodo-3-(2-metoxietoxi)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 68A (104 mg, 0,39 mmoles), 1-bromo-2-metoxietano (0,088 mL) y K_{2}CO_{3} (163 mg) en acetona (3 mL) se calentó a 60ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre éter dietílico y agua. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 122 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 334 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 68C
4-(4-aminofenil)-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 68B por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 299 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68D
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 68C y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15, purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(+)) m/e 432 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 5,09, 3,73 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 3,05 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
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Ejemplo 69 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 68C y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 418 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,41 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,75 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
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Ejemplo 70 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 68C por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 436 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,58, 2,18 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,27, 1,09 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,93, 2,30 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
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Ejemplo 71 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 68C y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 496 y 498 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,27, 1,09 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
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Ejemplo 72 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 68C y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 452 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 6,86, 2,03 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo 73 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 68C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 486 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
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Ejemplo 74 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 68C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 504 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,18, 2,18 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
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Ejemplo 75 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 75A
2-fluoro-6-yodo-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 68A (250 mg, 0,95 mmoles), 2-(4-morfolinil)etanol (0,19 mL) y trifenilfosfina sobre resina (630 mg, 3 mmoles/g, 1,9 mmoles) en THF (5 mL) se trató con DEAD (0,179 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice, eluyendo primero con metanol al 5%/diclorometano después con acetato de etilo al 50%/hexanos para proporcionar 180 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 377 (M+H)^{+}.
Ejemplo 75B
4-(4-aminofenil)-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 75A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo 75C
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(+)) m/e 487 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 3,57-3,60 (m, 4H), 4,26 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
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Ejemplo 76 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 473 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (m, 2H), 3,33-4,45 (m ancho, 8H), 4,54 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo 77 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 491 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (t, J = 4,37 Hz, 2H), 3,71 (m ancho, 8H), 4,53 (t, J = 4,99 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,27, 1,09 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 12,09, 2,22 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 8,97 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
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Ejemplo 78 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 551 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 3,30-4,32 (m ancho, 8H), 4,54 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
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Ejemplo 79 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-etil-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 501 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,49 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,31-4,01 (m ancho, 8H), 4,53 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,35 (m, J = 8,42 Hz, 3H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
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Ejemplo 80 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(-)) m/e 557 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 3,32-4,20 (m ancho, 8H), 4,54 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,41 (m, J = 4,06 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,73 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,33, 2,03 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
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Ejemplo 81 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(-)) m/e 557 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (m, 2H), 3,83 (m, 8H), 4,53 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,66 (dt, J = 8,74, 3,74 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 6,40, 2,65 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).
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Ejemplo 82 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 507 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,31-4,00 (m ancho, 8H), 3,65 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 4,45, 2,03 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,99 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
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\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 83 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(-)) m/e 539 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (m, 2H), 3,32-4,11 (m, 8H), 4,54 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
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Ejemplo 84 (2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida
Ejemplo 84A
7-bromo-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 2-fluoro-6-yodo-benzonitrilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 84B
7-bromo-4-(4-nitrofenil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 84A y ácido 4-nitrofenilborónico por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 333, 335 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84C
(2E)-3-[3-amino-4-(4-nitrofenil)-1H-indazol-7-il]-N,N-dimetilacrilamida
Una mezcla del Ejemplo 84B (165 mg), N,N-dimetilacrilamida (0,102 mL), trietilamina (0,207 mL), y Pd(o-tol_{3}P)_{2}Cl_{2} (30 mg) en THF (2 mL) en un tubo sellado se calentó en un horno microondas Smith Sinthesizer (a 300W) a 150ºC y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol 3%/diclorometano para proporcionar 163 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 352 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84D
(2E)-3-[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]-N,N-dimetilacrilamida
Una solución del Ejemplo 84C (113 mg, 0,32 mmoles) en una mezcla de etanol (1 mL), metanol (1 mL), y THF (1 mL) se trató con polvo de hierro (144 mg) y NH_{4}Cl (17 mg), se calentó a 85ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El producto filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano para proporcionar 75 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 322 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84E
(2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 84D y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 455 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
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Ejemplo 85 (2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}-amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 84D y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 (2E)-3-(3-amino-4-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)-N,N-dimetilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 84D y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el Ejemplo 15H, purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. EM (ESI(-)) m/e 507 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
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Ejemplo 87 N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
Ejemplo 87A
4-(4-aminofenil)-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A-B. EM (ESI(+)) m/e 312 (M+H)^{+}.
Ejemplo 87B
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 87A y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 431 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,95 (s, 6H), 3,61 (s ancho, 2H), 4,49 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
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Ejemplo 88 N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 87A y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 509 y 511 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,95 (s, 6H), 3,61 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (m, J = 10,68 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
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Ejemplo 89 N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 87A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 445 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,61 (s ancho, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
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Ejemplo 90 N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 87A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(-)) m/e 463 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) 8 2,95 (s, 6H), 3,61 (s ancho, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 4,42, 2,14 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
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Ejemplo 91 N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 91A
1-(2-{[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)-2-pirrolidinona
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A-B. EM (ESI(+)) m/e 352 (M+H)^{+}.
Ejemplo 91B
N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 91A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 485 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (m, 2H), 2,24 (t, J = 8,14 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,27 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
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Ejemplo 92 2-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 34A y 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-m-tolil-acetamida por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 53C. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 3 para proporcionar el producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. EM (ESI(+)) m/e 371 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 6,61, 1,19 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,31-7,48 (m, 8H), 10,13 (s, 1H).
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Ejemplo 93 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-metilfenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 4-bromo-2-metilanilina por 4-bromo-2-fluoroanilina en el Ejemplo 44A-B. EM (ESI(-)) m/e 370 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 6H), 8,03 (m, 2H), 9,03 (s, 1H).
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Ejemplo 94 N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 91A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 505 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (m, 2H), 2,24 (t, J = 8,14 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 6,53, 2,33 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo 95 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 95A
4-bromo-1,2-benzisoxazol-3-amina
Una suspensión de ácido acetilhidroxámico (2,46 g, 32,8 mmoles) y terc-butóxido de potasio (3,68 g, 32,8 mmoles) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (4,36 g, 21,8 mmoles), se agitó durante tres horas, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo de 5 a 20%/hexanos para proporcionar 2,5 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 212,9, 214,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95B
N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 95A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,10-7,70 (m, 10H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 359 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 96 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 96A
N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 96B
N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 95A y el Ejemplo 96A por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,22 (s, 2H), 7,00-7,75 (m, 10H), 7,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 413 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 97 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 95A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,06-7,18 (m, 2H), 7,40-7,66 (m, 6H), 8,00 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 377 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 98 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 98A
N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 98B
N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 95A y el Ejemplo 98A por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,22 (s, 2H), 7,14 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,40-7,75 (m, 8H), 8,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 413 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 99 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 99A
N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 99B
N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 95A y el Ejemplo 99A por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,22 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,40-7,70 (m, 8H), 8,64 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 431 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 100 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 100A
2-fluoro-6-yodo-3-metoxibenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-1-metoxibenceno por 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno en los Ejemplos 15A-C.
Ejemplo 100B
4-yodo-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100A por 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 95A.
Ejemplo 100C
4-(4-aminofenil)-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100B por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 15G. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,93 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,10 (m, 3H); EM (ESI(+)) m/e 256,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 100D
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,97 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 3H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 461 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 101 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 389(M+H)^{+}.
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Ejemplo 102 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,05 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 443,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 103 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,96 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 409 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 104 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,63, 1,86 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 407,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 105 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 105A
4-yodo-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 95A.
Ejemplo 105B
4-(4-aminofenil)-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105A por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 15G. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,38-2,45 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,46 Hz, 1H).
Ejemplo 105C
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 530(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 106 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, CF_{3}CO_{2}D) \delta 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50-7,68 (m, 5H), 8,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 512 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 107 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95-7,06 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,70-7,78 (m, 1H), 8,99 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 478 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 108 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 458 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 109 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,50-3,65 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,75-6,85 (m, J = 2,37 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 476 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 110 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 6H), 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 472 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 111 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-fenoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-isocianato-3-fenoxibenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,48 (m, 4H), 3,55-3,64 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,60-6,68 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,51 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 536,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 112 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,48 (m, 4H), 3,50-3,65 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,86 Hz, 1H), 8,96 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 113 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 113A
4-yodo-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 75A por 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 95A.
Ejemplo 113B
4-(4-aminofenil)-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 113A por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 15G. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,45-2,60 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,28 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H); EM (ESI(+)) m/e 355,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 113C
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 113B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,45-2,60 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,31 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 542,1, 540,1.
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Ejemplo 114 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 113B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,31 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 506,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 115 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 113B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,45-2,55 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,31 (t, J = 5,09 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,03 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,35-7,70 (m, 6H), 8,64 (dd, J = 6,78, 1,36 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 560,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 116 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-benzisoxazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 113B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,31 (t, J = 4,92 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 488 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 117 N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 68C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión bruta se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 450 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,75 Hz, 2H), 4,26-4,29, (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H),6,82 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 11,53, 8,14 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).
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Ejemplo 118 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 75B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 505 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,71 (m, 6H), 4,04 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 119A
2-fluoro-6-yodo-3-(metoximetoxi)benzonitrilo
Una solución a 0ºC del Ejemplo 68A (250 mg, 0,95 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se trató con NaH (25 mg, 95%, 1,05 mmoles), se agitó durante 5 minutos, se trató con clorometil metil éter (0,108 mL, 1,4 mmoles), se agitó durante la noche, y se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2%/hexanos para proporcionar 0,21 g del producto deseado. R_{f}=0,4 (acetato de etilo al 10%/hexanos).
Ejemplo 119B
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1A-1C. EM (ESI(+)) m/e 436 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
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Ejemplo 120 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 119B (90 mg) y una mezcla 1:1:1 3N de HCl/metanol/THF (3 mL) se calentó a 50ºC durante 3 horas, se concentró hasta la mitad de su volumen original, y se repartió entre NaHCO_{3} saturado y acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano para proporcionar 30 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 392 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,60 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 6,82 (m, J = 5,09, 3,05 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
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Ejemplo 121 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
Ejemplo 121A
4-(4-aminofenil)-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 285 (M+H)^{+}.
Ejemplo 121B
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121A por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 121C
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 121B por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120, purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 378 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,68-6,72 (m, 2H), 6,79 (td, J = 8,34, 2,34 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 12,01, 2,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
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Ejemplo 122 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
Ejemplo 122A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121A y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 122B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 122A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120 purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 438 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,69-6,73 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo 123 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
Ejemplo 123A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121A y 1-etil-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
\newpage
Ejemplo 123B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 123A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120 purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 388 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,49 Hz, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
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Ejemplo 124 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 124A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 124B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 124A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120 purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 446 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,68-6,72 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,17, 2,18 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
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Ejemplo 125 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 125A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121A y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 125B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 125A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120 purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(-)) m/e 444 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,72-6,76 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,65-7,68 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 6,39, 2,65 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
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Ejemplo 126 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 126A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 121A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
\newpage
Ejemplo 126B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 126A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120 purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(-)) m/e 392 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,69-6,73 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
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Ejemplo 127 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 127A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 127B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 127A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120 purificando después el producto resultante mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 428 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,70-6,74 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H).
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Ejemplo 128 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
Ejemplo 128A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 121 A y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 128B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se puede preparar sustituyendo el Ejemplo 128A por el Ejemplo 119B en el Ejemplo 120, EM (ESI(-)) m/e 358 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,57-6,64 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,13 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
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Ejemplo 129 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
Ejemplo 129A
4-(4-aminofenil)-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(1-pirrolidinil)etanol por 2-(4-morfolinil)etanol en los Ejemplos 75A y 75B. EM (ESI(+)) m/e 338 (M+H)^{+}.
\newpage
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Ejemplo 129B
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 457 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,08 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 4H), 3,68 (s ancho, 2H), 4,46 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
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Ejemplo 130 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,92 (s ancho, 2H), 2,07 (s ancho, 2H), 3,24 (s ancho, 2H), 3,68 (s ancho, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,50, 2,34 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 12,01, 2,26 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
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Ejemplo 131 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 489 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,07 (s ancho, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,69 (s ancho, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,38, 8,26 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,80, 1,56 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
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Ejemplo 132 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 129A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 471 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,07 (s ancho, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,69 (s ancho, 4H), 4,48 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo 133 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 535 y 537 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,07 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,68 (s ancho, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
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Ejemplo 134 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 543 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,08 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,69 (s ancho, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,51 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,33, 2,34 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 491 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,07 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,68 (s ancho, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,30 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
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Ejemplo 136 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 129A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 525 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (s ancho, 2H), 2,07 (s ancho, 2H), 3,25 (s ancho, 2H), 3,68 (s ancho, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
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Ejemplo 137 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
Ejemplo 137A
4-(4-aminofenil)-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(dietilamino)etanol por 2-(4-morfolinil)etanol en los Ejemplos 75A y 75B. EM (ESI(+)) m/e 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo 137B
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 459 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 6H), 3,33 (s ancho, 4H), 3,62 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,49 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,95 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 477 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,34 (s ancho, 4H), 3,60 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,31 (c, J = 7,61 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 11,93, 2,14 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 9,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
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Ejemplo 139 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 491 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,33 (d ancho, J = 8,42 Hz, 4H), 3,62 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,38, 8,26 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
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Ejemplo 140 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 473 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,34 (s ancho, 4H), 3,61 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
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Ejemplo 141 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 537 y 539 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,30-3,35 (m, 4H), 3,61 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,89 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
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Ejemplo 142 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 545 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 6H), 3,33 (s ancho, 4H), 3,62 (s ancho, 2H), 4,50 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (m, J = 8,42 Hz, 3H), 7,51 (t, J = 9,85 Hz 1H), 7,60 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,17, 2,18 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
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Ejemplo 143 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 493 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 6H), 3,34 (s ancho, 4H), 3,62 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 4,37, 2,18 Hz, 1H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,06
(s, 1H).
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Ejemplo 144 N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 137A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 527 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,32-3,34 (s ancho, 4H), 3,61 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,60-7,61 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 145 N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 145A
3-(2-{[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)-1,5,5-trimetil-2,4-imidazolidinodiona
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(2-hidroxietil)-1,5,5-trimetil-2,4-imidazolidinodiona por 2-(4-morfolinil)etanol en los Ejemplos 75A y 75B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,57 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 11,59 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 409 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145B
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 145A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,75 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 542 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 146 N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 145A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95-7,06 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,74 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 562 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 147 N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 145A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,90-8,10 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 560 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 148 N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil) fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 145A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,45-7,65 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 11,73 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 596(M+H)^{+}.
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Ejemplo 149 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 149A
N-(4-bromo-2-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una solución de 4-bromo-2-etilanilina (200 mg) en diclorometano (10 mL) se trató con 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno (151 mg), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con hexanos, y se filtró. La torta del filtro proporcionó 227 mg, del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 351,353 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149B
N-[2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 149A (219 mg, 0,62 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (190 mg, 0,75 mmoles), acetato de potasio de (183 mg), y PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (15 mg) en DMF (6 mL) se desgasificó después se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 149C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 149B y PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} por el Ejemplo 1B y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 1C. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de DME. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (c, J = 7,46 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,99 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 404(M+H)^{+}.
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Ejemplo 150 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno en los Ejemplos 149A-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,71 (c, J = 7,69 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 440 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 151 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 6,74-6,83 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 6,44 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 394 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 152 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 152A
2,3-difluoro-4-(hidroximetil)-6-yodobenzonitrilo
Una solución a -78ºC del Ejemplo 26A (5,0 g, 18,9 mmoles) en THF se trató con LDA (2M en hexanos, 11,5 mL, 22,6 mmoles), se agitó durante 1 hora a -78ºC, se trató con formiato de metilo (2,34 mL, 37,8 mmoles), se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se templó a 0ºC durante 1 hora, se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se disolvió inmediatamente en etanol (100 mL), se enfrió a 0ºC, y se trató en porciones con NaBH_{4} (1,08 g). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, se sofocó con acetona, se agitó durante 5 minutos, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 1,02 g del producto deseado. R_{f} = 0,84 (acetato de etilo).
Ejemplo 152B
(3-amino-7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-6-il)metanol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 152A por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. R_{f} = 0,53 (acetato de etilo).
Ejemplo 152C
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 152B (50 mg, 0,16 mmoles), Ejemplo 5A (66 mg, 0,18 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (9 mg, 0,008 mmoles), y Na_{2}CO_{3} (43 mg, 0,4 mmoles) en tolueno (2 mL), etanol (1 mL), y agua (1 mL) se desgasificó y se calentó a 140ºC durante 8 minutos agitando mediante la utilización de un Sintetizador Smith en un vial de procedimiento de 5 mL con septos tapado a 300W. Las muestras se enfriaron utilizando aire a presión a 2,81 kg/cm^{2}. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA acuoso al 0,1% s lo largo de 8 minutos (tiempo de circulación 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar 26 mg, del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 4,65 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,86 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,21 1 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 424 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 153 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 98A por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,65 (d, J = 1,70 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 460 (M+H)^{+}; Anál. calculado para C_{22}H_{17}F_{4}N_{5}O_{2}\cdot1,0CF_{3}CO_{2}H: C, 50,27; H, 3,15; N, 12,21; Encontrado: C, 50,15; H, 3,15; N, 12,41.
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Ejemplo 154 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,65 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 4,41, 2,03 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 426 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 155 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,65 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 406 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 156 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo N-(3-fluorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,65 (d, J = 1,02 Hz, 2H), 6,80 (td, J = 8,65, 2,71 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,87, 2,20 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 12,13 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 410 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 157 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 157A
4-[(dietilamino)metil]-2,3-difluoro-6-yodobenzonitrilo
Una solución a 0ºC del Ejemplo 152A (350 mg, 1,18 mmoles) en diclorometano (10 mL) tratada con trietilamina (0,25 mL, 1,78 mmoles) y cloruro metanosulfonilo (0,1 mL, 1,3 mmoles), se agitó a 0ºC durante 1 hora, se trató con dietilamina (0,245 mL, 2,37 mmoles), y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre NaOH 1N y diclorometano y el extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 3:1 para proporcionar 0,263 g del producto deseado. EM (ESI(+)) 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 157B
6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 157A por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) 363 (M+H)^{+}.
Ejemplo 157C
N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 157B por el Ejemplo 152B en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,82 (ddd, J = 7,71, 5,17, 2,03 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,97, 1,87 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,36 (s ancho, 1H); EM (ESI(+) 477 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 158 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 157B y el Ejemplo 98A por el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 3,18 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,34 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 515 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 159 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 157B y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 3,19 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 6,44, 2,20 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,32 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 481 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 160 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 157B y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 152C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (t, J = 7,12 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,34 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 461 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 161 N-(4-{3-amino-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 161A
4-yodo-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-piridinol por morfolina en los Ejemplos 15E-F.
Ejemplo 161B
N-(4-{3-amino-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 161A y el Ejemplo 98A por el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 152C purificando después el producto resultante mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,38 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,32 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 15,59, 7,80 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 519 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 162 N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 162A
2-(4-yodo-1H-indazol-3-il)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla del Ejemplo 1A (1,09 g) y anhídrido ftálico (0,75 g) en dioxano (15 mL) se agitó durante la noche a 120ºC y se concentró. El residuo se trituró en éter dietílico (15 mL) para proporcionar 0,51 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 388 (M+H)^{+}.
Ejemplo 162B
2-{4-yodo-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-3-il}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla del Ejemplo 162A (100 mg), 4-(2-cloroetil)morfolina (48 mg), y Na_{2}CO_{3} (82 mg) en DMF (5 mL) se calentó durante la noche a 80ºC, se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre HCl 1N y acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó con KOH 1N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentraron para proporcionar 45 mg del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 503 (M+H)^{+}.
Ejemplo 162C
4-yodo-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de hidrato de hidrazina (0,058 mL) y el Ejemplo 162B (120 mg, 0,24 mmoles) en etanol (5 mL) se agitó a 0ºC durante 3 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano para proporcionar 95 mg, del producto deseado.
Ejemplo 162D
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 162C por el Ejemplo 152B en el Ejemplo 152C. EM (ESI(+)) m/e 489 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,45 (d, J = 4,07 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,05 Hz, 4H), 4,26 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,78-6,83 (d, J = 6,78 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
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Ejemplo 163 N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo 162C por el Ejemplo 15F en los Ejemplos 15G-H. EM (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,58 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,32-3,83 (m ancho, 8H), 4,55 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 6,79 (td, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,26, 1,09 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, J = 8,11, 8,11 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 11,85, 2,18 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
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Ejemplo 164 N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 162C y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15F y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 15G-H. EM (ESI(+)) m/e 491 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,58 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 3,38-3,92 (m ancho, 8H), 4,55 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, J = 7,95, 7,95 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
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Ejemplo 165 N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 162C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15F y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 15G-H. EM (ESI(+)) m/e 525 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,32-3,83 (m ancho, 8H), 3,58 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
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Ejemplo 166 N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 162C y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15F y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 15G-H. EM (ESI(+)) m/e 471 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,58 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,39-3,88 (m ancho, 8H), 4,55 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
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Ejemplo 167-I y 167-II
N-[4-(3-amino-6-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
y
N-[4-(3-amino-4-bromo-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 167A
2,4-dibromo-6-fluorobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 2,4-dibromo-6-fluorobenzoico (preparado como se ha descrito en Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6551-6554) por el Ejemplo 15A en los Ejemplos 15B y 15C.
Ejemplo 167B
4,6-dibromo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 167A por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 11,99 (1H, s ancho), 7,48 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,24 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 8,0 Hz).
\newpage
Ejemplo 167-I y 167-II
N-[4-(3-amino-6-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
y
N-[4-(3-amino-4-bromo-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 167B (0,060g, 0,021 mmoles), el Ejemplo 1B (0,073 g, 0,21 mmoles), Na_{2}CO_{3} (0,052 g, 0,49 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,014 g, 0,012 mmoles) en DME/agua 2:1 (1,2 mL) se calentó a 85ºC en un tubo sellado durante la noche. La reacción se trató con Pd(PPh_{3})_{4} adicional (0,028 g, 0,024 mmoles), se calentó durante dos días, se trató con catalizador adicional (0,028 g, 0,024 mmoles), se calentó a 160ºC durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y diclorometano, se filtró, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano (2:100 a 5:100), después se purificó mediante HPLC preparativa con CH_{3}CN/acetato de amonio 5 mM al 30-100% de tampón a lo largo de 9 minutos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 167-I: CL/EM 434,2 (M-H), tiempo de retención CL 3,00 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 7,508 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,454 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,407 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,325 (1H, s), 7,257 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,166 (1H, m), 6,888 (1H, s), 6,799 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,397 (2H, s), 2,328 (3H, s).
Ejemplo 167-II: CL/EM 434,0 (M-H)^{-}, tiempo de retención CL 2,87 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 11,88 (1H, s ancho), 8,961 (1H, s ancho), 8,782 (1H, s ancho), 7,637 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,560 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,414 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,352 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,319 (1H, s), 7,252 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,181-7,142 (1H, m), 6,796 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,147 (2H, d, J = 9,2 Hz), 2,285 (3H, s).
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Ejemplo 168 N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina por 4-(2-cloroetil)morfolina en el Ejemplo 162. EM (ESI(+)) m/e 447 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,54 (c, J = 5,65 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,88 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,79 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H).
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Ejemplo 169 N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 169A
1-[2-(dimetilamino)etil]-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina por 4-(2-cloroetil)morfolina en el Ejemplo 162A-C.
Ejemplo 169B
N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 169A y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 152B (50 mg, 0,16 mmoles) y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 152C. EM (ESI(+)) m/e 449 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,87 (s, 3H) 2,88 (s, 3H) 3,55 (c, J = 5,65 Hz, 2H) 4,52 (t, J = 6,27 Hz, 2H) 6,87 (dd, J = 6,95, 0,85 Hz, 1H) 7,01-7,05 (m, 1H) 7,30-7,32 (m, 2H) 7,38-7,42 (m, 3H) 7,50 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,73-7,75 (m, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,04 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 170 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
Ejemplo 170A
2-(3-ciano-2-fluoro-4-yodofenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A. R_{f} = 0,8 (acetato de etilo/hexanos 1:1).
Ejemplo 170B
N-[2-(3-ciano-2-fluoro-4-yodofenoxi)etil]metanosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 170A (317 mg, 0,78 mmoles) en TFA (1 mL) y CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró. El residuo se repartió entre NaHCO_{3} saturado y diclorometano. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto concentrado se disolvió en piridina (5 mL), se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,07 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se concentró, y se repartió entre acetato de etilo y 1N HCl. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado. EM (ESI) m/e 383 (M-H)^{-}.
Ejemplo 170C
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-il)oxi]etil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170B durante 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 170D
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 170C por el Ejemplo 152B en el Ejemplo 152C. EM (APCI(+)) m/e 513 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H) 2,99 (s, 3H) 3,43 (c, J = 5,76 Hz, 2H) 4,22 (t, J = 5,42 Hz, 2H) 4,35 (s, 2H) 6,70 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 6,80-6,83 (m, 1H) 7,08-7,19 (m, 2H) 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,81 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 9,17 (s, 1H) 11,77 (s, 1H).
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Ejemplo 171 4-(1H-indol-5-il)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 5-indolilborónico y el Ejemplo 1A durante 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y el Ejemplo 15F, respectivamente, en el Ejemplo 15G. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,28 (s, 2H), 6,50 (ddd, J = 3,05, 2,03, 0,68 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 6,27, 1,53 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,23 (s, 1H), 11,63 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 249 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 172 N-{4-[3-amino-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplos 172A y 172B
2-[4-yodo-2-(2-metoxietil)-2H-indazol-3-il]-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
y
2-[4-yodo-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla del Ejemplo 162A (1,2 g, 3,1 mmoles), 1-bromo-2-metoxietano (0,35 mL, 3,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (857 mg, 6,2 mmoles) en DMF (15 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de los Ejemplos 172A y 172B (\sim3:1).
Ejemplo 172C y 172D
4-yodo-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina
y
4-yodo-2-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de los isómeros 172A y 172B (970 mg, 2,2 mmoles) se disolvió en EtOH (10 mL) y la solución se congeló a 0ºC y se trató gota a gota con monohidrato de hidrazina (0,58 mL), después se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-4%/CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo una mezcla de los isómeros 172C y 172D. EM (ESI(+)) m/e 317,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 172E y 172F
4-(4-aminofenil)-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina
y
4-(4-aminofenil)-2-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina
Se preparó una mezcla de los Ejemplos 172E y 172F sustituyendo una mezcla de los Ejemplos 172C y 172D por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 15G. EM (ESI(+)) m/e 283,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 172G
N-{4-[3-amino-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se obtuvo sustituyendo una mezcla de los Ejemplos 172E y 172F por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa as en Ejemplo 3 para proporcionar el producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 3,21 (s, 3H) 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 4,32 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 6,79-6,84 (m, 2H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H) 7,38-7,43 (m, 3H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,21 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 434,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 174 N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)^{-}N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 145A y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. El producto se purificó mediante HPLC preparativa como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,27 (s, 6H) 2,24 (s, 6H) 2,81 (s, 3H) 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 6,62 (s, 1H) 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,09 (s, 2H) 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,54 (s, 1H) 8,74 (s, 1H) 11,75-11,85 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 556,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 175 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2,6-dimetilanilina durante 4-bromo-2-etilanilina en los Ejemplos 149A-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,25 (s, 3H) 2,30 (s, 6H) 6,77-6,80 (m, 1H) 6,87 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1H) 7,10 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1H) 7,20 (s, 2H) 7,33 (s, 1H) 7,35 (d. J = 3,4 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 8,23 (s, 1H) 8,54-8,65 (s ancho, 1H) 11,99-12,20 (s ancho, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 404,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 176 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilfenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno y 4-bromo-2,6-dimetilanilina por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y 4-bromo-2-etilanilina, respectivamente, en los Ejemplos 149A-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,30 (s, 6H) 6,84 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H) 7,21 (s, 2 H) 7,27-7,32 (m, 3H) 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,96 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 9,17 (s, 1H) 11,88-11,99 (m, 1H) EM (ESI(+)) m/e 440,2 (M+H)^{+}.
11
Ejemplo 177 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-hidroxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-yodo-1-isocianatobenceno y 3-hidroxianilina por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y 4-bromo-2-etilanilina, respectivamente, en los Ejemplos 149A-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,38 (ddd, J = 8,1, 2,3, 0,9 Hz, 1H) 6,82 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H) 6,86 (dd, J = 6,4, 1,7 Hz, 1H) 7,03-7,08 (m, 2H) 7,29-7,35 (m, 2H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,65 (s, 1 H) 8,80 (s, 1H) 9,12-9,53 (s ancho, 1H) 11,80-12,39 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 360,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 178 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
Ejemplo 178A
N-(2-{[3-amino-4-(4-aminofenil)^{-}1H-indazol-7-il]oxi}etil)metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170C y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por los Ejemplos 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 178B
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 178A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 2,99 (s, 3H) 3,44 (c, J = 5,8 Hz, 2H) 4,23 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,12-7,19 (m, 2H) 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,63 (s, 1H) 8,77 (s, 1H), 11,91-12,07 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 495,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 179 N-{2-[(3-amino-4-{4-[{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}meta- nosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 178A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,99 (s, 3H) 3,44 (c, J = 6,1 Hz, 2H) 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,38-7,42 (m, 3H) 7,48-7,54 (m, 1H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,65 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H) 8,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H) 9,29 (s, 1H) 11,87 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 567,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 180 N-(2-({3-amino-4-[4-({(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 178A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,99 (s, 3H) 3,43 (c, J = 5,8 Hz, 2H) 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,03 (dt, J = 6,7, 2,3 Hz, 1H) 7,15-7,19 (m, 1H) 7,27-7,32 (m, 2H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,73 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,86 (s, 1H) 8,93 (s, 1H) 11,84 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 515,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 181 N-{2-[(3-amino-4-{4-[({3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}metanosulfo- namida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 178A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,99 (s, 3H) 3,43 (c, J = 5,8 Hz, 2H) 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 7,30-7,34 (m, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,50-7,61 (m, 4H) 8,04 (t, J = 2,2 Hz, 1H) 8,91 (s, 1H) 9,09 (s, 1H) 11,82 (s, 1H) EM (ESI(-)) m/e 547,1 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 182 N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 182A
6-bromo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,44 (s, 2H) 7,02 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,41 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 11,49 (s, 1H).
Ejemplo 182C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 182A y 1B por 1A y 5A respectivamente, en el Ejemplo 5B. EM (ESI(+)Q1MS m/z 358 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 5,34 (s, 2H) 6,79 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,15-7,20 (m, 2H) 7,25 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,38 (s, 1 H) 7,55 (d, J = 8,85 Hz, 2H) 7,62 (m, 2H) 7,72 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 8,75 (s, 1H) 8,89 (s, 1H) 11,38 (s, 1H)
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Ejemplo 183 3-amino-N-(3-metilfenil)-6-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-1-carboxamida
Ejemplo 183A
6-(4-aminofenil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 182A por el Ejemplo 1A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,19 (s, 2H) 5,27 (s, 2H) 6,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,10 (dd, J = 8,48, 1,36 Hz, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 11,25 (s, 1H).
Ejemplo 183B
3-amino-N-(3-metilfenil)-6-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-1-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ejemplo 183A y 1-isocianato-3-metilbenceno durante 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 2,32 (s, 3 H) 6,37 (s, 2H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,46-7,50 (m, 1H) 7,55-7,61 (m, 4H) 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8,39 (d, J = 0,7 Hz, 1H) 8,62 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) 9,37 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 490,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 184 N-[3-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 184A
N-(3-metilfenil)-N'-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en el Ejemplo 1B. EM (ESI(+)) m/e 352,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 184B
N-(3-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 184A por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,27 (s, 3H) 6,78-6,83 (m, 2H) 7,05-7,09 (m, 1H) 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,28-7,31 (m, 3H) 7,38-7,43 (m, 2H) 7,63 (s, 1H) 8,63 (s, 1H) 8,81 (s, 1H) 11,74 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 358,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 185 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 185A
4-yodo-7-metil-1H-indazol-3-amina
El compuesto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15C por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 273,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 185B
4-(4-aminofenil)-7-metil-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por los Ejemplos 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 239,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 185C
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,05 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,63 (s, 1H) 8,77 (s, 1H) 11,75 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 371,6 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 186 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) 8 ppm 2,45 (s, 3H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,00-7,06 (m, 1H) 7,15 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,28-7,32 (m, 2H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,73-7,75 (m, 1H) 8,98 (s, 1H) 9,01 (s, 1H) 12,01-12,46 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 382,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 187 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2,} RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,43 (s, 3H) 6,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,58-7,61 (m, 3H) 8,04 (s, 1H) 8,94 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) 11,87 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 426,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 188 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2,} RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,43 (s, 3H) 6,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,38-7,43 (m, 3H) 7,48-7,55 (m, 1H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,65 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H) 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 9,30 (s, 1H) 11,78 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 444,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 189 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,44 (s, 3H) 6,76 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H) 7,16 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1H) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,33 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,94 (s, 1H) 8,97 (s, 1H) 12,06 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 463,0, 438,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 190 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 6,76-6,82 (m, 2H) 7,13-7,17 (m, 2H) 7,32 (td, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,52 (dt, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,96 (s, 1H) 9,03 (s, 1H) 12,08-12,44 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 191 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,79-6,84 (m, 1H) 7,08-7,15 (m, 2H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,21 (s, 1H) 12,00-12,33 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 390,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 192 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 3-isocianatobenzonitrilo por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,44 (s, 3H) 6,77 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,43 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,70 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,0 Hz, 1H) 8,01 (t, J = 1,7 Hz, 1H) 9,05 (s, 1H) 9,14 (s, 1H) 11,98-12,22 (s ancho, 1H) EM m/e (ESI(+)) 383,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 193 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina por 4-bromo-2-etilanilina en los Ejemplos 149A-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 6,82-6,91 (m, 2H) 7,14 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,47-7,52 (m, 2H) 8,03 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 9,03 (s, 1H) 9,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 11,83-12,13 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 460,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 194 N-[5-(3-amino-1H-indazol-4-il)piridin-2-il]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 194A
N-(5-bromopiridin-2-il)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-amino5-bromopiridina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)) m/e 324,0
(M+H)^{+}.
Ejemplo 194B
N-[5-(3-amino-1H-indazol-4-il)piridin-2-il]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 194A por el Ejemplo 44A en el Ejemplo 44B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,30 (s, 3H) 6,83-6,92 (m, 2H) 7,15 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,90 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) 8,07 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H) 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,95 (s, 1H) 10,88 (s, 1H) 12,02 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 195 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 195A
7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 26A por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 195B
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 1A y N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,74 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 11,5, 7,8 Hz, 1H) 7,37-7,43 (m, 3H) 7,51 (dd, J = 10,9, 8,5 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H) 8,96 (d, J = 3,1 Hz, 1H) 9,32 (s, 1H) 12,25 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 196 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 1A y N-(4-fluorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,74 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,49 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,77 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) 12,29 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 380,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 197 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 1A y N-(2-fluorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,98-7,06 (m, 1H) 7,14 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1H) 7,16 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H) 7,25 (ddd, J = 11,5, 8,1, 1,4 Hz, 1H) 7,33-7,38 (m, 1H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,17 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) 8,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 9,23 (s, 1H) 11,99-12,62 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 380,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 198 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 1A y N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (d, J = 1,4 Hz, 3H) 6,73 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1H) 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,45 (dd, J = 12,5, 2,0 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,84 (s, 1H) 8,86 (s, 1H) 12,11-12,41 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 394,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 199 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 1A y N-fenil-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,74 (dd, J = 7,8, 4,4 Hz, 1H) 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1H) 7,26-7,32 (m, 2H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,46-7,49 (m, 2H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,74 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) 11,99-12,59 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 362,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-trifluorometano- sulfonamida
Ejemplo 200A
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-il)oxi]etil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo anhídrido trifluorometanosulfónico por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 170B.
Ejemplo 200B
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-trifluorome- tanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 200A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) 8 ppm 2,29 (s, 3H) 3,65 (c, J = 6,1 Hz, 2H) 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,63 (s, 1H) 8,78 (s, 1H) 9,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H) 11,83 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 549,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 6,80-6,87 (m, 2H) 7,13 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,26-7,40 (m, 4H) 8,04 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H) 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H) 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 11,90 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 394,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 N-[4-(3-(amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,83 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H) 7,27-7,34 (m, 2H) 7,40-7,48 (m, 3H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,63-7,69 (m, 1H) 8,03 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 8,99 (s, 1H) 9,13 (s, 1H) 11,94 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 430,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo N-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,85 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H) 7,29-7,39 (m, 4H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,45-8,50 (m, 1H) 8,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 9,31 (s, 1H) 12,01 (m, 1H) EM (ESI(+)) m/e 430,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-bromo-2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,83 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 0,7 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1H) 7,37 (ddd, J = 8,8, 2,0, 1,4 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,56-7,61 (m, 3H) 8,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H) 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,25 (s, 1H) 11,97 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 440,0, 440,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(5-fluoro-2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo N-(5-fluoro-2-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 3H) 6,76 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H) 6,87 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H) 7,16-7,24 (m, 1H) 7,30-7,38 (m, 2H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,87 (dd, J = 12,2, 2,7 Hz, 1H) 8,12 (s, 1H) 9,34 (s, 1H) 11,94-12,25 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo N-(4-fluoro-3-metilfenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H) 6,84 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,25-7,34 (m, 3H) 7,37-7,41 (m, 3H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,69 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) 11,86-12,20 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 207 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea
Ejemplo 207A
2-fluoro-6-yodo-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(4-morfolinil)-propan-1-ol durante 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A. EM (ESI(+)) m/e 391 (M+H)^{+}.
Ejemplo 207B
4-(4-aminofenil)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G.
Ejemplo 207C
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18-2,23 (m, 2H) 3,08-3,20 (m, 4H) 3,51-3,53 (m, 2H) 3,65-3,70 (m, 2H) 4,02-4,05 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H) 7,27-7,31 (m, 2H) 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,76 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) 9,68 (s, 1H) 11,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 487,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 208 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207 por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18-2,23 (m, 2H) 3,08-3,18 (m, 4H) 3,51-3,53 (m, 2H) 3,65-3,70 (m, 2H) 4,02-4,05 (m, 2H) 4,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,78 (dt, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,15 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H) 7,31 (dd, J = 15,3, 8,4 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,52 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8,96 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 9,71 (s, 1 H) 11,86 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 505,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 209 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,19-2,24 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 3,08-3,18 (m, 2H) 3,42-3,45 (m, 2H) 3,50-3,55 (m, 2H) 3,68-3,72 (m, 2H) 4,03-4,08 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,80-6,84 (m, 1H) 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,99 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H) 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 9,24 (s, 1H) 9,76-10,28 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 519,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 210 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,19-2,23 (m, 2H) 2,29 (s, 3H) 3,08-3,17 (m, 2H) 3,43-3,51 (m, 4H) 3,66-3,70 (m, 2H) 4,02-4,05 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,70 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) 9,72 (s, 1H) 11,88 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 501,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 211 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18-2,24 (m, 2H) 3,08-3,18 (m, 2H) 3,42-3,45 (m, 2H) 3,51-3,57 (m, 2H) 3,65-3,71 (m, 2H) 4,02-4,05 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,37-7,41 (m, 3H) 7,49-7,53 (m, 1H) 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H) 8,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 9,32 (s, 1H) 9,77 (s, 1H) 11,92 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 573,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 212 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18-2,23 (m, 2H) 3,08-3,18 (m, 4H) 3,66-3,70 (m, 4H) 4,02-4,05 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,01-7,03 (m, 1H) 7,29-7,33 (m, 2H) 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,74 (s, 1H) 9,00 (s, 1H) 9,07 (s, 1H) 9,74 (s, 1H) 11,89 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 521,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 213 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18-2,24 (m, 2H) 3,08-3,19 (m, 4H) 3,42-3,44 (m, 2H) 3,66-3,70 (m, 2H) 4,02-4,04 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59-7,61 (m, 3H) 8,05 (s, 1H) 9,10 (s, 1H) 9,28 (s, 1H) 9,78 (s, 1H) 11,94 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 555,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 214 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 200A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 3,65 (c, J = 4,9 Hz, 2H) 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,78-6,82 (m, 1H) 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 9,17 (s, 1H) 9,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 11,79 (s, 1H) EM (ESI(+)) 567,0 m/e (M+H)^{+}.
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Ejemplo 215 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-trifluorometano- sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 200A y N-(3-fluorofenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,65 (c, J = 5,3 Hz, 2H) 4,23 (t, J = 5,3 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,78 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,13 (m, 1H) 7,30 (m, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,44-7,54 (m, 1H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,86 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) 9,52 (t, J = 5,3 Hz, 1H) 11,72 (s, 1H) EM (ESI(-)) m/e 550,9 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 216 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
Ejemplo 216A
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-il)oxi]etil}bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de fenilsulfonilo por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 170B. EM (ESI(+)) m/e 459 (M+H)^{+}.
Ejemplo 216B
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 216A y N-(2-fluoro-5-metilfenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 3,26 (c, J = 5,6 Hz, 2H) 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,79-6,82 (m, 1H) 7,11 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 7,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 8,00 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H) 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 9,16 (s, 1H) 11,84 (s, 1H) EM (ESI(-)) m/e 573,2 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 217 N-{2-[(3-amino-4-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}bencenosulfo- namida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 216A y N-(3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,26 (c, J = 5,8 Hz, 2H) 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,51-7,63 (m, 7H) 7,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8,04 (s, 1H) 8,93 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) 12,01 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 611,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 218 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 216A y N-(3-fluorofenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,26 (c, J = 5,6 Hz, 2H) 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,79 (td, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H) 7,29-7,34 (m, 1H) 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,49-7,58 (m, 5H) 7,61 (t, J = 7,3 Hz, 1H) 7,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,83-7,85 (m, J = 8,4 Hz, 2H) 8,88 (s, 1H) 8,97 (s, 1H) 12,00 (s, 1H) EM (ESI(-)) m/e 559,0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 219 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 216A y N-(3-clorofenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,26 (c, J = 5,6 Hz, 2H) 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,70-6,75 (m, 2H) 7,03 (td, J = 4,3, 2,2 Hz, 1H) 7,27-7,32 (m, 2H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,52-7,64 (m, 5H) 7,74-7,75 (m, 1H) 7,78-7,85 (m, 3H) 8,92 (s, 1H) 8,98 (s, 1H) 12,09 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 577,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 220 N-(4-(3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il)fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 220A
2-fluoro-3-formil-6-yodobenzonitrilo
Se añadió gota a gota LDA (24,3 mL, solución 2,0 M en THF) a una solución agitada de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (10,0 g, 40,5 mmoles) en THF (200 mL) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió formiato de metilo (5,0 mL, 81,0 mmoles) a través de una jeringa y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 min, después a temperatura ambiente durante 1 h. Después de añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos al 20-25% para dar el producto deseado (8,01 g). EM (ESI(+)) m/e 274,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220B
2-fluoro-6-yodo-3-[(isopropilamino)metil]benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 220A (1,00 g, 3,6 mmoles) en MeOH (15 mL) se trató con isopropilamina (0,31 mL, 3,6 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (227 mg, 3,6 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió HOAc (1 mL) y la reacción se agitó durante 5 h, después se trató con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. El extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 8% para dar el producto deseado (372 mg). EM (ESI(+)) m/e 318,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220C
4-yodo-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 220B por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 330,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220D
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 220C y N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 2,28 (s, 3H) 3,39-3,51 (m, 1H) 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 6,79-6,84 (m, 1H) 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,39-7,45 (m, 3H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,99 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,65-8,73 (m, 1H) 9,25 (s, 1H) 12,03 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 447,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 221 N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 220C y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H) 3,37-3,49 (m, 1H) 4,38 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H) 7,28-7,35 (m, 2H) 7,39-7,45 (m, 3H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,74-7,75 (m, 1H) 8,63-8,73 (m, 2H) 9,03 (s, 1H) 9,04 (s, 1H) 12,03 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 449,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 222 N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 220C y N-(3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 3,39-3,51 (m, 1H) 4,39 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,39-7,45 (m, 3H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59-7,66 (m, 3H) 8,05 (s, 1H) 8,67-8,73 (m, 2H) 9,14 (s, 1H) 9,28 (s, 1H) 12,05 (s, 1H) EM (ESI(-)) m/e 481,0 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 223 N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 220C y N-(3-metilfenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 2,29 (s, 3H) 3,39-3,51 (m, 1H) 4,36-4,40 (m, 2H) 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,69 (m, 2H) 8,75 (s, 1H) 8,94 (s, 1H) 12,03 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 429,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 224 N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 220C y N-(4-fluoro-3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H) 3,39-3,51 (m, 1H) 4,36-4,40 (m, 2H) 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,28 (ddd, J = 8,4, 4,8, 3,1 Hz, 1H) 7,37-7,45 (m, 4H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,64-8,74 (m, 2H) 8,79 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) 12,04 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 447,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 225 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 225A
2-fluoro-3-(hidroximetil)-6-yodobenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 220A (5,0 g, 18 mmoles) en MeOH (100 mL) a 0ºC se trató con NaBH4 (822 mg, 22 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC. Se añadió acetona y la mezcla se agitó durante 5 min, después se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre H_{2}O y EtOAc. El extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc 3:2 para dar el producto deseado (3,14 g). Rf = 0,38 (hexano:EtOAc 3:2).
Ejemplo 225B
3-[(4-clorofenoxi)metil]-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 225A y 4-clorofenol por el Ejemplo 68A y 2-(4-morfolinil)etanol, respectivamente, en el Ejemplo 75A. Adicionalmente, el azodicarboxilato de diisopropilo se sustituyó por DEAD. EM (ESI(-)) m/e 385,8 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 225C
7-[(4-clorofenoxi)metil]-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 225B por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 399,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 225D
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 225C por el Ejemplo 1A y en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 5,33 (s, 2H) 6,79-6,83 (m, 2H) 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,06-7,15 (m, 1H) 7,33-7,38 (m, 3H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 9,22 (s, 1H) 12,00 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 516,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 226 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 226C y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,33 (s, 2H) 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,01-7,05 (m, 1H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,28-7,32 (m, 2H) 7,33-7,38 (m, 3H) 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,73-7,74 (m, 1H) 8,93 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) 12,01 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 518,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 227 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 225C y N-(3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,32 (s, 2H) 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,31-7,37 (m, 4H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59-7,63 (m, 3H) 8,04 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) 11,96 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 522,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 228 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 225C y N-(3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 5,33 (s, 2H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,33-7,41 (m, 5H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,65 (s, 1H) 8,82 (s, 1H) 12,08 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 498,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 229 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 225C y N-(4-fluoro-3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H_{2}O (2:1:1) se sustituyó por DME/agua como disolvente. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H) 5,33 (s, 2H) 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,01-7,11 (m, 3H) 7,25-7,31 (m, 1H) 7,33-7,41 (m, 6H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,68 (s, 1H) 8,82 (s, 1H) 12,05 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 516,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 230 N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 230A
2-fluoro-6-yodo-3-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrol-1-il-propan-1-ol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A.
Ejemplo 230B
4-yodo-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230A por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 383 (M+H)^{+}.
Ejemplo 230C
N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,14-2,23 (m, 2H) 2,27 (s, 3H) 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H) 4,31 (s, 2H) 5,97 (t, J = 2,2 Hz, 2H) 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,76 (t, J = 2,2 Hz, 2H) 6,78-6,81 (m, 1H) 7,10 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 9,14 (s, 1H) 11,90 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 499,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 231 4-(1H-indol-5-il)-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B y ácido indolo-5-borónico por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,16-2,24 (m, 2H) 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H) 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 4,29 (s, 2H) 5,98 (t, J = 2,0 Hz, 2H) 6,47-6,49 (m, 1H) 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,78 (t, J = 2,0 Hz, 2H) 7,14 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 2,7 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,56 (s, 1H) 11,19 (s, 1H) 11,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 372,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 232 N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B y N-(3-metilfenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,16-2,24 (m, 2H) 2,29 (s, 3H) 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 5,98 (t, J = 2,2 Hz, 2H) 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,77 (t, J = 2,0 Hz, 2H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,63 (s, 1H) 8,76 (s, 1H) 12,05 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 481,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 233 N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxil-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,15-2,23 (m, 2H) 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 4,33 (s, 2H) 5,98 (t, J = 2,2 Hz, 2H) 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,77 (t, J = 2,2 Hz, 2H) 7,02 (dt, J = 6,4, 2,2 Hz, 1H) 7,28 (m, 2H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,72-7,74 (m, 1H) 8,85 (s, 1H) 8,92 (s, 1H) 11,93 (s, 1H) EM (ESI (-)) m/e 499,3 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 234 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida
Ejemplo 234A
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-il)oxi]etil}tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 2-tiofenosulfonilo por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 170B. EM (ESI(+)) m/e 465 (M+H)^{+}.
Ejemplo 234B
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2- sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 234A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 3,30-3,34 (m, 2H) 4,14 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,74 (m, J = 7,5 Hz, 1H) 6,79-6,83 (m, 1H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,17 (dd, J = 5,1, 3,7 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,65 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1H) 7,92-8,02 (m, 3H) 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,17 (s, 1H) 11,84 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 580,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 234A y N-(3-metilfenil)^{-}N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 3,33 (c, J = 5,8 Hz, 2H) 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,66-6,84 (m, 3H) 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,17 (dd, J = 5,1, 3,7 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,65 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1H) 7,93 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H) 7,97 (t, J = 5,9 Hz, 1H) 8,63 (s, 1H) 8,77 (s, 1H) 11,91 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 563,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 N-(2-{[3-amino-4-(1H-indol-5-il)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 234A y ácido indolo-5-borónico por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 5B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,33 (c, J = 5,4 Hz, 2H) 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,49-6,49 (m, 1H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,15 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H) 7,18 (dd, J = 4,8, 3,7 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 2,7 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1H) 7,94 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H) 7,98 (t, J = 5,9 Hz, 1H) 11,20 (s, 1H) 11,98 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 454,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 237 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 237A
3-[3-(dietilamino)propoxi]-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(dietilamino)-propan-1-ol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A.
Ejemplo 237B
4-(4-aminofenil)-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 237A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 354 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 237C
N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 237B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 6H) 2,11-2,20 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 3,16-2,35 (m, 4H) 3,31-3,41 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,79-6,84 (m, 2H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,00 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,07 (s, 1H) 9,18 (s, 1H) 11,93 (s, 1H) EM (APCI(+)) m/e 505,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 237B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,25 (t, J = 7,29 Hz, 6H) 2,11-2,20 (m, 2H) 3,16-3,25 (m, 4H) 3,34-3,14 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H) 7,26-7,32 (m, 2H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,73-7,74 (m, 1H) 8,92 (s, 1H) 8,98 (s, 1H) 9,05 (s, 1H) 11,92 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 506,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 239 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 237B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 6H) 2,11-2,20 (m, 2H) 3,16-3,25 (m, 4H) 3,31-3,37 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,81 (m, J = 7,8 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,50-7,61 (m, 4H) 8,04 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) 9,04 (s, 1H) 9,13 (s, 1H) 11,92 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 541,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 240 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 237B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 6H) 2,11-2,20 (m, 2H) 3,16-3,24 (m, 4H) 3,34-3,43 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,76-6,82 (m, 1H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,14 (ddd, J = 8,1, 2,0, 0,7 Hz, 1H) 7,28-7,35 (m, 1H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,52 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,92 (s, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 11,94 (s, 1H) EM (APCI(-)) m/e 489,3 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 241 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,37 (s, 2H) 6,80-6,86 (m, 1H) 7,26-7,35 (m, 4H) 7,39 (dd, J = 12,2, 1,7 Hz, 1H) 7,54-7,56 (m, 2H) 8,06 (s, 1H) 8,26 (t, J = 8,5 Hz, 1H) 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,47 (s, 1H) 11,77 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 430,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 242 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,37 (s, 2H) 6,83 (dd, J = 4,4, 3,7 Hz, 1H) 7,25-7,29 (m, 3H) 7,38 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 9,8 Hz, 1H) 7,61-7,66 (m, 1H) 8,05 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 8,23 (t, J = 8,5 Hz, 1H) 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 9,45 (s, 1H) 11,77 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 243 N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
Ejemplo 243A
3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 1A y ácido fenilborónico por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. Adicionalmente, el tolueno/EtOH/H2O (3:2:1) se sustituyó por DME/H_{2}O como disolvente.
Ejemplo 243B
3-fluoro-4-yodo-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 243A (6,8 g, 34,5 mmoles) en THF (110 mL) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con LDA (solución 2,0 M en THF) y se agitó durante 1 h, después se añadió una solución de yodo en THF (30 mL) a través de una cánula durante aproximadamente 10 min. La mezcla espesa se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (10 mL). La mezcla se concentró para eliminar el THF, después se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos (1:7), y el sólido resultante se trituró con hexanos y EtOAc para dar el producto deseado (6,8 g). Rf = 0,44 (hexano:EtOAc 7:1)
Ejemplo 243C
3-fluoro-4-yodo-4'-nitro-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 243B (2,77 g, 8,6 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 mL) en atmósfera de nitrógeno se trató con tetrafluoroborato de nitronio (grado técnico 85%, 2,0 g, 12,9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3,5 h, tiempo al cual se añadió una porción adicional de tetrafluoroborato de nitronio (700 mg, 5,3 mmoles). La reacción se agitó durante otras 2 h, después se vertió sobre hielo, y una vez derretido la mezcla se neutralizó con una solución sat. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (4:1) para dar el producto deseado (1,84 g). EM (ESI(-)) m/e 367,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 243D
3-fluoro-4'-nitro-4-piridin-3-il-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243C y ácido piridino-3-borónico por los Ejemplos 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. Adicionalmente, se utilizó PdCl2(dppf) en lugar de Pd(PPh3)4, EM (ESI(+)) m/e 320,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 243E
4-(4-aminofenil)-7-piridin-3-il-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243D por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. Además de la ciclación del pirazol, también se completó la reducción del grupo nitro en esta reacción. EM (ESI(+)) m/e 302,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 243F
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243E y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,23 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,29 (ddd, J = 8,7, 4,5, 3,1 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H) 7,43-7,47 (m, 3H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,69-7,80 (m, 1H) 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,67-8,80 (m, 1H) 8,71 (s, 1H) 8,87 (s, 1H) 8,90-9,15 (m, 1H) 11,81-12,42 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 453,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 244 N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243E y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,02-7,05 (m, 1H) 7,28-7,35 (m, 2H) 7,44-7,47 (m, 3H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,66-7,72 (m, 1H) 7,74-7,75 (m, 1H) 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8,61-8,85 (m, 1H) 8,93-9,04 (m, 3H) 11,73-12,36 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 455,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 245 N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243E y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,97 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,44-7,47 (m, 3H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,60-7,70 (m, 4H) 8,05 (s, 1H) 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8,61-8,81 (m, 1H) 8,89-9,08 (m, 2H) 9,15 (s, 1H) 11,79-12,29 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 489,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 246 N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243E y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 6,79-6,84 (m, 1H) 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,44-7,47 (m, 3H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,65-7,73 (m, 1H) 8,01 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,63-8,82 (m, 1H) 8,88-9,11 (m, 1H) 9,24 (s, 1H) 11,79-12,33 (s ancho, 1H) EM (ESI(+)) m/e 453,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 247 N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 243E y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,40-7,49 (m, 4H) 7,61-7,70 (m, 4H) 8,04 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 8,19-8,23 (m, 1H) 8,67 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H) 8,94-8,97 (m, 1H) 9,00 (s, 1H) 9,12 (s, 1H) 12,02 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 507,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 248 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 248A
3-[3-(dimetilamino)propoxi]2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(dimetilamino)-propan-1-ol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A. EM (ESI(+)) m/e 349 (M+H)^{+}.
Ejemplo 248B
4-(4-aminofenil)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 15E en los Ejemplos 15F-G. EM (ESI(+)) m/e 326 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 248C
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 2,86 (d, J = 5,1 Hz, 6H) 3,34-3,41 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,68 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) 9,40 (s, 1H) 11,94 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 459,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 249 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6H) 3,34-3,42 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,79-6,83 (m, 2H) 7,12 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,00 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,19 (s, 1H) 9,41 (s, 1H) 11,94 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 477,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6H) 3,34-3,41 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,79 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,14 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1H) 7,26-7,37 (m, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,52 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,98 (s, 1H) 9,07 (s, 1H) 9,44 (s, 1H) 11,99 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 463,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6H) 3,34-3,41 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,03 (ddd, J = 6,1, 3,1, 2,4 Hz, 1H) 7,27-7,32 (m, 2H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,73-7,75 (m, 1H) 8,98 (s, 1H) 9,04 (s, 1H) 9,41 (s, 1H) 11,96 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 479,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 252 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6H) 3,34-3,41 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,50-7,61 (m, 4H) 8,05 (s, 1H) 8,98 (s, 1H) 9,16 (s, 1H) 9,38 (s, 1H) 11,92 (s, 1H) EM (ESI(+)) me/513,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 253 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248B y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,19 (m, 2H) 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H) 2,86 (d, J = 5,1 Hz, 6H) 3,34-3,41 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,05 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,28 (ddd, J = 8,8, 4,1, 2,7 Hz, 1H) 7,33-7,39 (m, 3H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,72 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) 9,41 (s, 1H) 11,95 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 477,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 254 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18-2,23 (m, 2H) 3,06-3,19 (m, 4H) 3,42-3,46 (m, 2H) 3,65-3,70 (m, 2H) 4,00-4,07 (m, 2H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,16 (ddd, J = 8,1, 1,9, 0,9 Hz, 1H) 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7,32-7,38 (m, 3H) 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,99 (s, 1H) 9,04 (s, 1H) 9,73 (s, 1H) 11,91 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 565,1, 567,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 255 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 255A
3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-3-fluoro-fenilamina por el Ejemplo 149A en el Ejemplo 149B. La mezcla se calentó a 85ºC durante la noche y el producto deseado se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos. EM (ESI(+) m/e 238 (M+H)^{+}.
Ejemplo 255B
N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A y 1-isocianato-3-metilbenceno por 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A. EM (ESI(+) m/e 371
(M+H)^{+}.
Ejemplo 255C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255B por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,64 (dd, J = 12,73, 1,99 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 256 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A por 4-bromo-2-etilanilina en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el producto por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,49 (s, 3H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,08 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 11,20, 8,44 Hz, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 12,43, 1,69 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H); EM ((ESI(+) m/e 394 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 257 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el producto por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,81 (dd, J = 4,91, 2,46 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 6H), 7,62 (dd, J = 12,43, 1,99 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,99 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 396 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 258 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno durante 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el producto por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,22 (s, 3H), 6,87 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,05 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 12,58, 1,53 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,07 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 394 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 259 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el producto por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,89 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 12,43, 1,99 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,21, 1,99 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 448 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 260 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el producto por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,84 (t, J = 3,99 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,46 (t, J = 9,82 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 12,73, 1,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 6,60, 2,92 Hz, 1H), 9,21 (s, 2H); EM (ESI(+) m/e 448 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 261 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
Ejemplo 261A
4-(4-aminofenil)-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 95A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por los Ejemplos 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 226 (M+H)^{+}.
Ejemplo 261B
N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 6H) 5,22 (s, 2H) 6,63 (s, 1H) 7,10 (s, 2H) 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,56-7,64 (m, 3H) 8,57 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 373,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261 A y isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,46-7,50 (m, 3H) 7,58 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,74 (s, 1H) 8,87 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 345,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,25 (s, 3H) 5,22 (s, 2H) 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,55-7,63 (m, 3H) 8,62 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 359,0 (M+H)^{+}.
12
Ejemplo 264 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 3-isocianatobenzonitrilo por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,14 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H) 7,42-7,50 (m, 4H) 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,71 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,2 Hz, 1H) 8,00 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1H) 9,09 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 370,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,45 (t, J = 9,7 Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) 7,62-7,70 (m, 3H) 8,03 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 431,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,13-7,18 (m, 2H) 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,34 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,49 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,95 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 422,9, 424,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,75 (s, 2H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H) 7,28-7,35 (m, 2H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,73 (t, J = 2:0 Hz, 1H) 8,96 (s ap., 2H) EM (ESI(+)) m/e 379,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 3-etil-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 2,59 (c, J = 7,5 Hz, 2H) 5,22 (s, 2H) 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,56-7,64 (m, 3H) 8,67 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 373,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,44-7,50 (m, 3H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,63-7,71 (m, 6H) 9,02 (s, 1H) 9,18 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 413,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-fluoro-5-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (d, J = 1,4 Hz, 3H) 5,22 (s, 2H) 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) 7,12-7,21 (m, 2H) 7,42-7,50 (m, 4H) 7,56-7,64 (m, 3H) 8,84 (s, 1H) 8,90 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 6,77-6,83 (m, 1H) 7,13-7,18 (m, 2H) 7,32 (td, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H) 7,52 (dt, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,94 (s, 1H) 8,98 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1,3-difluoro-5-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,21 (s, 2H) 6,81 (tt, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H) 7,22 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 2H) 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,49 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 9,05 (s, 1H) 9,16 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 381,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 3-isocianato-1-metoxibenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,74 (s, 3H) 5,22 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H) 6,96 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7,21 (t, J = 2,2 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,75 (s, 1H) 8,86 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 375,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 274 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 4-isocianato-1-metoxibenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,72 (s, 3H) 5,22 (s, 2H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,13 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,54 (s, 1H) 8,79 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 375,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 275 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]urea
Una solución del Ejemplo 261A (45 mg, 0,2 mmoles) e isocianato de sodio (26 mg, 0,4 mmoles) en HOAc (0,5 mL) y H_{2}O (0,5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con agua. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se recristalizó en THF/hexanos para dar un sólido de color blanquecino (35 mg, 65%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,20 (s, 2H) 5,92 (s, 2H) 7,11 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,46 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H) 8,72 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 269,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-nitro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,21 (s, 2H) 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,45-7,50 (m, 3H) 7,57-7,62 (m, 2H) 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) 7,84 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H) 8,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H) 9,09 (s, 1H) 9,34 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 390,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-fluoro-4-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,21 (s, 2H) 7,11-7,17 (m, 3H) 7,40-7,51 (m, 5H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,80 (s, 1H) 8,90 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-fluoro-2-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,13-7,19 (m, 2H) 7,25 (ddd, J = 11,7, 8,1, 1,5 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,49 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,17 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H) 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,27 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-cloro-2-fluoro-5-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,14 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H) 7,34 (m, 2H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,81-7,84 (m, 1H) 8,95 (s, 1H) 8,97 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 397,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-cloro-5-isocianato-2-metoxibenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,82 (s, 3H) 5,22 (s, 2H) 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,14 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 8,71 (s, 1H) 8,87 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 409,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 4-dimetilamino-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,84 (s, 6H) 5,21 (s, 2H) 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,13 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,47 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,36 (s, 1H) 8,73 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 388,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 5-isocianatobenzo[1,3]dioxol por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,21 (s, 2H) 5,98 (s, 2H) 6,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,62 (s, 1H) 8,80 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 389,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 4-isocianato-1-(trifluorometoxi)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,14 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,93 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) EM (ESI(-)) m/e 426,9 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 2-isocianato-1-(trifluorometoxi)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,23 (s, 2H) 7,11 (td, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) 7,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,36 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H) 7,39 (ddd, J = 6,6, 3,1, 1,5 Hz, 1H) 7,44-7,50 (m, 3H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,28 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) 8,55 (s, 1H) 9,48 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 429,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 (s, 2H) 7,15 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,45-7,51 (m, 3H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H) 7,65-7,69 (m, 3H) 8,16 (s, 2H) 9,20 (s, 1H) 9,47 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 481,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 N-[4-(3-amino-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A y 1-cloro-5-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,27 (s, 3H) 5,22 (s, 2H) 7,14 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H) 7,21 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,84 (s, 1H) 8,91 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 393,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,97 (s, 3H) 5,21 (s, 2H) 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,66 (s, 1H) 8,16 (s, 2H) 9,16 (s, 1H) 9,45 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 511,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 4-isocianato-1-(trifluorometoxi)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,89 (s, 1H) 8,94 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 459,0
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 3H) 5,21 (s, 2H) 6,80 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,12-7,18 (m, 2H) 7,28-7,36 (m, 1H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,51 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,91 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 3-isocianato-1-metoxibenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,74 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 5,21 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H) 6,95 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,15-7,22 (m, 3H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,73 (s, 1H) 8,82 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 405,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1,3-difluoro-5-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,80 (tt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,19-7,26 (m, 2H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 9,01 (s, 1H) 9,14 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 411,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 292 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,25 (s, 3H) 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,60 (s, 1 H) 8,78 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 389,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,14-7,18 (m, 2H) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,33 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,91 (s, 1H) 8,92 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 451,0, 453,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 6H) 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,63 (s, 1H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,09 (s, 2 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,55 (s, 1H) 8,79 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 403,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 4-dimetilamino-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,84 (s, 6H) 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,35 (s, 1H) 8,68 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 418,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 5-isocianatobenzo[1,3]dioxol por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 5,97 (s, 2H) 6,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,60 (s, 1H) 8,76 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 419,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 297A
4-yodo-7-metil-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15C por 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 95A. EM (ESI(+)) m/e 274,8 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 297B
4-(4-aminofenil)-7-metil-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por los Ejemplos 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 240,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 297C
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,38 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,64 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 373,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,02-7,05 (m, 2H) 7,27-7,32 (m, 2H) 7,37-7,44 (m, 3H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,73-7,74 (m, 1H) 8,94 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,79-6,84 (m, 1H) 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,37-7,43 (m, 3H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,00 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H) 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,24 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 391,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,46 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,38-7,45 (m, 4H) 7,48-7,55 (m, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H) 8,97 (s, 1H) 9,37 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 445,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,38 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59-7,64 (m, 3H) 8,04 (s, 1H) 9,00 (s, 1H) 9,13 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 427,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 6H) 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,63 (s, 1H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,09 (s, 2 H) 7,38 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,56 (s, 1H) 8,81 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 387,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 303 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 3-etil-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 2,45 (s, 3H) 2,58 (c, J = 7,6 Hz, 2H) 5,20 (s, 2H) 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,27 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4 Hz, 1H) 7,33-7,35 (m, 1H) 7,38 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,66 (s, 1H) 8,82 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 387,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,25 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 5,19 (s, 2H) 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,34-7,41 (m, 5H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,61 (s, 1H) 8,80 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 373,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-trifluorometoxi-4-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,37-7,42 (m, 3H) 7,57-7,63 (m, 4H) 8,91 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 443,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-fluoro-5-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,05 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H) 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H) 7,37-7,39 (m, 1H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,46 (dd, J = 12,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,84 (s, 1H) 8,88 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 391,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-metoxi-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,57 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H) 6,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,16-7,22 (m, 2H) 7,37-7,43 (m, 3H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,74 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 389,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B e isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,98 (tt, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,27-7,32 (m, 2H) 7,38 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,48 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,72 (s, 1H) 8,85 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 359,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,63-7,66 (m, 3H) 8,16 (s, 2H) 9,18 (s, 1H) 9,45 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 495,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,16 (ddd, J = 7,8, 1,9, 1,2 Hz, 1H) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,33 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H) 7,38 (m, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,93 (ap. s, 2H) EM (ESI(+)) m/e 436,9, 438,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 297B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (s, 3H) 5,19 (s, 2H) 6,80 (tdd, J = 8,5, 2,7, 1,0 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,14 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,7 Hz, 1H) 7,32 (td, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H) 7,37-7,44 (m, 3 H) 7,51 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,92 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,45 (t, J = 9,8 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,64-7,69 (m, 1H) 8,02 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 8,97 (s, 1H) 9,09 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 461,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100C y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 3H) 3,96 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 7,03-7,09 (m, 2H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,27 (ddd, J = 8,5, 4,1, 3,0 Hz, 1H) 7,35-7,39 (m, 3H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,66 (s, 1H) 8,81 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 407,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 N-4[-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 314A
7-fluoro-4-yodo-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 26A por 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 95A. EM (ESI(+)) m/e 278,8 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 314B
4-(4-aminofenil)-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por los Ejemplos 1A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 244,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 314C
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,38 (s, 2H) 7,12 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,59-7,65 (m, 3H) 8,04 (s, 1H) 9,00 (s, 1H) 9,12 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 431,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,38 (s, 2H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,2 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1H) 7,27-7,35 (m, 2H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,72-7,74 (m, 1H) 8,95 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 397,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,37 (s, 2H) 7,12 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,64-7,69 (m, 1H) 8,02 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,10 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 449,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 5,38 (s, 2H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,51 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,65 (s, 1H) 8,85 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,38 (s, 2H) 7,12 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H) 7,38-7,55 (m, 5H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H) 8,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H) 9,37 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 449,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 314B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 5,38 (s, 2H) 6,79-6,84 (m, 1H) 7,08-7,15 (m, 2H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,00 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,25 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 395,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 320 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 320A
6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-fluoro-1-trifluorometoxi-benceno por 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno en los Ejemplos 15A-C. EM (ESI(-)) m/e 282 (M-H)^{-}.
Ejemplo 320B
4-bromo-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-3-amina
Una solución de oxima de propan-2-ona (810 mg, 1,1 mmoles) en THF (50 mL) se trató con terc-butóxido de potasio (1,23 g) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se trató con el ejemplo 320A (2,84 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (20 mL), se trató con HCl al 5% (20 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente hasta concentrarla hasta la mitad de su volumen dando como resultado un precipitado que se recogió mediante filtración. El sólido bruto se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos de 0 a 10% para dar 0,95 g de ejemplo 320B. EM (ESI(+)) m/e 297, 299 (M+H)^{+}.
Ejemplo 320C
4-(4-aminofenil)-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320B por el Ejemplo 15H en el Ejemplo 15G. EM (ESI(+)) m/e 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 320D
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,44 (s, 2H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,62-7,72 (m, 3H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 515(M+H)^{+}.
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Ejemplo 321 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,44 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,45-7,72 (m, 7H), 8,04 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 497(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,55-7,75 (m, 3H), 8,00 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 461(M+H)^{+}.
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Ejemplo 323 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,43 (s, 2H), 7,95-7,06 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H), 8,97 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 463(M+H)^{+}.
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Ejemplo 324 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 3-bromo-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,43 (s, 2H), 7,10-7,37 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,60-7,72 (m, 3H), 7,88 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 507(M+H)^{+}.
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Ejemplo 325 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,43 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,40-7,52 (m, J = 9,15, 9,15 Hz, 3H), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,90-8,10 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 515(M+H)^{+}.
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Ejemplo 326 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-benzisoxazol-4-il]fenil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 320C y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,23 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,06 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,58-7,78 (m, 3H), 8,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 461(M+H)^{+}.
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Ejemplo 327 N-[4-(3-amino-1,2-benzisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
Ejemplo 327A
2-(benciltio)-6-yodobenzonitrilo
Una suspensión de terc-butóxido de potasio (1,12 g, 10,0 mmoles) y fenil-metanotiol (1,24 g, 10 mmoles) en THF (30 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 10 minutos antes del tratamiento con 2-fluoro-6-yodo-benzonitrilo (2,47 g, 10 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio y se filtró. La torta del filtro se recristalizó en hexanos para proporcionar 2,41 g (rendimiento 53%) del producto deseado. EM(ESI(-)) m/e 350,0 (M-H)^{-}.
Ejemplo 327B
4-yodo-1,2-benzisotiazol-3-amina
Ejemplo 327A (2,5 g, 7,1 mmoles) se trató con cloruro de sulfurilo (1,0 M en diclorometano, 3,5 mL, 35,5 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en THF mínimo, se trató con amoníaco (7,0 M en metanol, 10 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1,2 g (61% rendimiento) del producto deseado. EM(ESI(-)) m/e 274,8, 276,7 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 327C
N-[4-(3-amino-1,2-benzisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno, en el ejemplo 1B y el Ejemplo 327B por ejemplo 1A en ejemplo 1C. Además se utilizó PdCl_{2}.dppf.CH_{2}Cl_{2} en lugar de Pd(PPh_{3})_{4}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 6H), 5,45 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,85 (s, 2H); EM(ESI(+)) m/e 389,0
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 328 N-[4-(3-amino-1,2-benzisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-cloro-1-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno, en el ejemplo 1B y el Ejemplo 327B por el ejemplo 1A en el ejemplo 1C. Además se utilizó PdCl_{2}.dppf.CH_{2}Cl_{2} en lugar de Pd(PPh_{3})_{4}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,45 (s, 2H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,97, 0,85 Hz, 1H), 9,00 (s, 2H); EM(ESI(+)) m/e 395,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329 N-[4-(3-amino-1,2-benzisotiazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno, en el ejemplo 1B y el Ejemplo 327B por el ejemplo 1A en el ejemplo 1C. Además se utilizó PdCl_{2}.dppf.CH_{2}Cl_{2} en lugar de Pd(PPh_{3})_{4}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H),5,45 (s, 2H) 6,78-6,88 (m,1H) 7,05-7,25 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,56 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330 N-[4-(3-amino-1,2-benzisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 327B por ejemplo 1A en ejemplo 1C. Además se utilizó PdCl_{2}.dppf.CH_{2}Cl_{2} en lugar de Pd(PPh_{3})_{4}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 6H), 7,97 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 375,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 331 N-[4-(3-amino-1,2-benzisotiazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno, en el ejemplo 1B y el Ejemplo 327B por el ejemplo 1A en el ejemplo 1C. Además se utilizó PdCl_{2}.dppf.CH_{2}Cl_{2} en lugar de Pd(PPh_{3})_{4}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,45 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 5H), 7,97 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); EM(ESI(+)) m/e 429
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 332 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 332A
2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-fluoro-fenilamina por el Ejemplo 149A en el Ejemplo 149B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,32 (s, 12H) 5,56 (s, 2H) 6,72 (dd, J = 8,82, 7,80 Hz, 1H) 7,13 (m, 1H) 7,18 (dd, J = 7,97, 1,19 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 332B
N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 332A durante 4-bromo-2-etilanilina en el Ejemplo 149A. EM(ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
Ejemplo 332C
7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 15F. EM (ESI(+)) m/e 278 (M+H)^{+}.
Ejemplo 332D
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 332B y el Ejemplo 332C por el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1A, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H), 6,77-6,81 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 12,21, 2,03 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,37 Hz, 1H); EM (ESI(+) m/e 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 333A
N-(3-clorofenil)-N'-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 332A y 1-cloro-3-isocianato-benceno por 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A. EM(ESI(+)) m/e 391
(M+H)^{+}.
Ejemplo 333B
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 333A y el Ejemplo 332C por el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1A, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,79 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 11,36, 7,97 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 4H), 7,75 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 414 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 334 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}-2-fluorofenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 334A
2-fluoro-6-yodo-3-[(1-metilpiperidin-4-1)metoxi]benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metil-4-piperidinmetanol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A. EM(ESI(+)) m/e 375 (M+H)^{+}.
Ejemplo 334B
4-yodo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 334A por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 15F. EM(ESI(+)) m/e 387 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 334C
N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}-2-fluorofenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 334B y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,42-1,58 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,91-3,11 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,21 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 503 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 335 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 334B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,41-1,53 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 485 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 336 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 334B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,41-1,53 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 3H), 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 505 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 334B y 1-fluoro-2-metil-4-isocianatobenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,41-1,53 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 3H), 2,22 (s, 3H) 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 503 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 338 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 338A
2-fluoro-6-yodo-3-(3-piridin-3-ilpropoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-piridinpropanol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A. EM(ESI(+)) m/e 383 (M+H)^{+}.
Ejemplo 338B
4-yodo-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338A por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 15F. EM(ESI(+)) m/e 395 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 338C
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) 8 ppm 2,13-2,22 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,80, 5,42 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 513 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 339 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,15-2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 7,80, 5,42 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,77 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 493 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 340 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B y 1-fluoro-4-isocianato)-2-(triflurometil)benceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,07-2,19 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 7,80, 5,42 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 6,78, 2,71 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,41 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 565 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 341 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,15-2,22 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,19-7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 7,97, 5,26 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,43, 1,36 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 511 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 342 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B y 1-fluoro-2-cloro-4-isocianatobenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,27 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 5,42, 1,36 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 531 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 343 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13-2,22 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,14, 5,42 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 5,26, 1,19 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 547 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 344 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 344A
2-fluoro-6-yodo-3-(3-piridin-4-ilpropoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-piridinpropanol por 2-(4-morfolinil)etanol en el Ejemplo 75A. EM (ESI(+) m/e 382,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 344B
4-yodo-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 344A por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 15F. EM (ESI(+) m/e 395 (M+H)^{+}.
Ejemplo 344C
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 344B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,09-2,15 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 511 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 345 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 344B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,07-2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,07, 1,70 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 493 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 346 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-il-propoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 344B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,13 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (m, J = 6,10, 2,03 Hz, 5H), 7,36 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,56 (m, J = 8,48 Hz, 3H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); EM (ESI(+) m/e 513 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 347 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 347A
N-(4-bromo-2-hidroxifenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-Amino-5-bromo-fenol por 4-bromo-2-etilanilina en ejemplo 149A. EM(ESI(+)) m/e 339 y 341 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 347B
N-[4-bromo-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una solución del ejemplo 347A (68 mg, 0,2 mmoles) en acetona (2 mL) se trató con K_{2}CO_{3} (41 mg, 0,3 mmoles) y MOM-Cl (0,023 mL, 0,3 mmoles), se agitó a reflujo durante 2 h, después se dejó enfriando a temperatura ambiente y se trató con agua. La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se secó para dar 58 mg, de ejemplo 347B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,27 (s, 3H) 3,45 (s, 3H) 5,32 (s, 2H) 6,78-6,83 (m, 1H) 7,12-7,15 (m, 2H) 7,29 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 7,98 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H) 8,13 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 8,82 (s, 1H) 9,22 (d, J = 1,70 Hz, 1H).
Ejemplo 347C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo ejemplo 347B por ejemplo 44A en ejemplo 44B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,28 (s, 3H) 3,47 (s, 3H) 4,42 (s, 2H) 5,37 (s, 2H) 6,78-6,83 (m, 2H) 7,08 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,26 (s, 1H) 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8,04 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H) 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 8,89 (s, 1H) 9,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 11,72 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 436,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 348 N[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-hidroxifenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 348A
N-(4-bromo-2-tetrahidro-2H-piran-2-ilfenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una solución de ejemplo 347A (150 mg, 0,44 mmoles) y dihidropiran (0,24 mL, 2,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se trató con TsOH (1 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después se repartió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%-hexanos para dar 190 mg, de 348A.
Ejemplo 348B
N[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-hidroxifenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo ejemplo 348A (190 mg, 0,4 mmoles) por 44A en el ejemplo 44B, después disolviendo el producto bruto en metanol, tratando con una gota de HCl 1N y agitando a temperatura ambiente durante 12 h. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con metanol al 5%- cloruro de metileno produjo 14 mg, de 348B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,28 (s, 3H) 6,77-6,81 (m, 2H) 6,85 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H) 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H) 7,24-7,29 (m, 2H) 8,02 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,81 (s, 1H) 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H) 10,14 (s, 1H) 11,74 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 391,7 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 349 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea
Ejemplo 349A
N-(4-bromofenil)-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea
Una solución de (3-amino-4-fluoro-fenil)-metanol (0,61 g, 4,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se trató con 1-isocianato-4-bromobenceno (0,85 g, 4,3 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche dando como resultado una suspensión espesa que se filtró para dar 1,43 g de 349 en forma de un sólido de color blanquecino. EM (ESI(-)) m/e 336,9, 338,9 (M-H)^{+}.
Ejemplo 349B
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el ejemplo 349A por el 149A en los ejemplos 149B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 4,33 (s, 2H) 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H) 5,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 6,79 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H) 6,95 (ddd, J = 8,1, 4,8, 2,0 Hz, 1H) 7,11-7,30 (m, 3H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,16 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,21 (s, 1H) 11,71 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 392,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 350 N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 350A
4-(4-aminofenil)-7-tien-3-il-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido tiofeno-3-borónico por ácido piridino-3-borónico en los ejemplos 243D-E, después siguiendo el procedimiento del ejemplo 352B. Rf=0,24 (EtOAc).
Ejemplo 350B
N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 350A e 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,48-7,68 (m, 6H) 7,73 (dd, J = 4,8, 2,7 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,05 (s, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,15 (s, 1H) 11,96 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 494,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 351 N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 350A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,29 (s, 3H) 6,79-6,84 (m, 1H) 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,57-7,64 (m, 3H) 7,72 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H) 7,95 (s, 1H) 8,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 9,23 (s, 1H) 11,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 458,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 352 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
Ejemplo 352A
4-(4-nitrofenil)-7-piridin-4-il-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido piridino-4-borónico por ácido piridino-3-borónico en los ejemplos 243D-E. A diferencia del ejemplo 243E sólo se obtuvo una pequeña cantidad (aprox. 20%) del producto 352A reducido. EM (ESI(+)) m/e 332 (M+H)^{+}.
Ejemplo 352B
4-(4-aminofenil)-7-piridin-4-il-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de 352A (370 mg, 1,1 mmoles), hierro (374 mg) y NH_{4}Cl (60 mg, 1,1 mmoles) en etanol (20 mL), THF (10 mL) y agua (4 mL) se calentó a reflujo durante 5 h, se diluyó con THF (20 mL), se filtró a través de un lecho de celite, lavando con etanol. El producto filtrado se concentró y el residuo se trituró en agua para dar 313 mg, de 352A en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (ESI(+)) m/e 302 (M+H)^{+}.
Ejemplo 352C
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 352B y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,23 (d, J = 2,0 Hz, 3H) 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,29 (ddd, J = 8,7, 4,3, 2,9 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8,22 (d, J = 3,7 Hz, 2H) 8,78 (s, 1H) 8,85-8,92 (m, 2H) 8,96 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 453,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 353 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 352B y 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,05 (s, 1H) 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H) 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 2 H) 9,11 (s, 1H) 9,23 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 489,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 354 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 352B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,00-7,05 (m, 2H) 7,29-7,33 (m, 2H) 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,75 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 3,7 Hz, 2H) 8,86 (d, J = 3,7 Hz, 2H) 9,08 (s ap., 2H); EM (ESI(+)) m/e 455,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 355 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il]fenil]-N'-2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 352B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,29 (s, 3H) 6,80-6,85 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8,01 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) 8,14-8,19 (m, 2H) 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8,82-8,89 (m, 2H) 9,28 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 453,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 356 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 352B y 1-fluoro-4-isocianato-2-trifluorometilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 4,45 (s, 2H) 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,42-7,47 (m, 1H) 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,64-7,69 (m, 1H) 7,71 (d, J = 6,1 Hz, 2H) 8,03 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H) 8,68 (d, J = 6,1 Hz, 2H) 8,99 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) 11,98 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 507,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 357 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 352B y 1-fluoro-2-isocianato-4-trifluorometilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Adicionalmente, se utilizó DMF en lugar de CH_{2}Cl_{2}. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,42-7,49 (m, 3H) 7,65-7,71 (m, 4H) 8,04 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 8,14-8,21 (m, 2H) 8,82-8,90 (m, 2H) 9,12 (s, 1H) 9,23 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 507,7 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 358 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
Ejemplo 358A
5-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,5-difluoro-benzonitrilo por el ejemplo 243A en el ejemplo 243B, después sustituyendo el producto por 2-fluoro-6-yodo-benzonitrilo en el ejemplo 1A. EM (ESI(+) m/e 278 (M+H)^{+}.
Ejemplo 358B
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromo-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente y en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,15-7,38 (m, 7H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H) 8,95 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) 11,82 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 439,9, 441,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 359 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 358B por 1A en los Ejemplos 1C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,29 (s, 3H) 4,19 (s, 2H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,14-7,30 (m, 4H) 7,32 (s, 1H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,65 (s, 1H) 8,83 (s, 1H) 11,74 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 360 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente y en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H) 7,21 (t, J = 9,3 Hz, 1H) 7,27-7,32 (m, 3H) 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,74 (s, 1H) 8,86 (s, 1H) 11,81 (s, 1H).
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Ejemplo 361 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-trifluorometilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B durante 1A, respectivamente y en los Ejemplos 1B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,21 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H) 7,37-3,40 (m, 4H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,45-8,50 (m, 1H) 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,32 (s, 1H) 11,81 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 448,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 362 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 358B y 5A por 1A y 1B, respectivamente en los Ejemplos 1C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,28 (s, 3H) 6,82 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,0 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 1H) 7,25 (t, J = 9,3 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,26 (s, 1H) 12,01 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 394,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 363 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,22 (t, J = 9,5 Hz, 1H) 7,28-7,34 (m, 2H) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59-7,65 (m, 3H) 8,04 (s, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,14 (s, 1H) 11,85 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 430,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 364 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-4-isocianato-3-trifluorometilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,23 (t, J = 9,5 Hz, 1H) 7,32 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,45 (t, J = 9,5 Hz, 1H) 7,66 (m, 3H) 8,03 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H) 9,04 (s, 1H) 9,15 (s, 1H) 11,94 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 365 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-cloro-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,02-7,05 (m, 1H) 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H) 7,29-7,35 (m, 3H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,73-7,75 (m, 1H) 9,00 (s, 1H) 9,01 (s, 1H) 12,01 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 396,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 366 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-4-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H) 7,21-7,40 (m, 6H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,71 (s, 1H) 8,88 (s, 1H) 12,01 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 396,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 367 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-cloro-4-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 358B por 1A, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y purificando como en el ejemplo 3. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 7,24 (t, J = 9,5 Hz, 1H) 7,30-7,39 (m, 5H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,82-7,85 (m, 1H) 9,00 (s, 1H) 9,01 (s, 1H) 11,99 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 414,0 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 368 N-[4-(3-amino-7-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 1A-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,28 (s, 3H) 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 6,79-6,84 (m, 1H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,51 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H) 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,22 (s, 1H) 12,08 (s ancho, 1H); EM (ESI(+)) m/e 453,9, 455,9 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 369 Ácido 3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoico
Ejemplo 369A
4-(4-aminofenil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-benzonitrilo por 15F en ejemplo 15G, después sustituyendo el producto por 2-fluoro-6-benzonitrilo en el ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 225 (M+H)^{+}.
Ejemplo 369B
3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución a -78ºC de 369A (100 mg, 0,45 mmoles) en THF (6 mL) se trató con LDA (0,245 mL, solución 2M en heptano, 0,49 mmoles), se agitó a -50 durante 15 minutos, se trató con (Boc)_{2}O sólido (98 mg, 0,45 mmoles). La reacción se dejó templando gradualmente a temperatura ambiente a lo largo de 2 h, se concentró a vacío y se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc al 75%:hexanos después con metanol al 8%:CH_{2}Cl_{2} para dar 62 mg, de 369B. EM (ESI(+)) m/e 325 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 369C
3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoato de metilo
Una solución a 0ºC de éster metílico de ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (29 mg, 0,17 mmoles) en THF (4 mL) se trató con trietilamina (0,026 mL) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (38 mg), se agitó a 0ºC durante 45 min, después se trató con una solución de ejemplo 396B (56 mg, 0,17 mmoles) en THF (3 mL) seguido de 0,026 mL adicionales de Et3N. La mezcla resultante se dejó templando a temperatura ambiente lentamente, se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 98 mg, de éster terc-butílico de ácido 3-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metoxicarbonil-fenil)-ureido]-fenil}-indazol-1-carboxílico. Este compuesto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se enfrió a 0ºC, se trató con TFA (1 mL), se agitó a 0ºC durante 45 min después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se sofocó con NaHCO_{3} acuoso saturado ajustando el pH a 8-9, después se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo primero con EtOAc después con metanol al 12%:CH_{2}Cl_{2} para dar 30 mg, de 369C en forma de un sólido de color blanco. EM (ESI(+)) m/e 420 (M+H)^{+}.
Ejemplo 369D
Ácido 3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoico
Una solución de 369C (20 mg, 0,05 mmoles) en metanol (1 mL) se trató con una solución de NaOH 911 mg) en agua (1 mL), se agitó a reflujo durante 7 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua, el pH se ajustó a pH de 3 con HCl 1 N, y el sólido resultante se recogió vía filtración para dar 17 mg, de 369D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 4,34 (s ancho, 2H) 6,79 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H) 7,24-7,28 (m, 2H) 7,34-7,43 (m, 3H) 7,60-7,64 (m, 3H) 8,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8,85 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H) 9,27 (s, 1H) 11,72 (s ancho, 1H) 13,00 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 370 N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 182A por 1A en el Ejemplo 5B. EM (ESI(+)Q1MS m/z 376 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 6,78-6,84 (m, 1H) 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H) 7,33 (dd, J = 8,65, 1,19 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H) 7,67 (d, J-8,82 Hz, 2H) 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 8,00 (dd, J = 7,80, 2,37 Hz, 1H) 8,51 (d, J = 2,71 Hz, 1H) 9,19 (s, 1H)
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Ejemplo 371 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 178A por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)Q1MS m/z 499 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,99 (s, 3H) 3,44 (c, J = 5,61 Hz, 2H) 4,23 (t, J = 5,61 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,49 Hz, 1H) 6,79 (td, J = 8,58, 2,18 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 7,13-7,17 (m, 2H) 7,29-7,34 (m, 1H) 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H) 7,51 (dt, J = 11,93, 2,30 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 8,73 Hz, 2H) 8,85 (s, 1H) 8,94 (s, 1H)
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Ejemplo 372 N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 248B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI(+)Q1MS m/z 531 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,15-2,20 (m, 2H) 2,86 (d, J = 5,09 Hz, 6H) 3,34-3,41 (m, 2H) 4,22 (t, J = 5,76 Hz, 2H) 6,72 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,45 (t, J = 9,83 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,63-7,69 (m, 1H) 8,04 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H) 9,02 (s, 1H) 9,18 (s, 1H)
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Ejemplo 373 N-[4-(1-acetil-3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 373A
1-acetil-4-yodo-1H-indazol-3-amina
Una solución del ejemplo 1A (215 mg, 0,83 mmoles), anhidruro acético (0,086 mL) y 18-corona-6 (438 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se secó (MgSO4), se concentró y se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc 1:1 para dar 110 mg, de 373A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,53 (s, 3H) 6,01 (s, 2H) 7,26 (t, J = 7,46 Hz, 1H) 7,77 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 8,31 (d, J = 8,48 Hz, 1H).
Ejemplo 373B
N-[4-(1-acetil-3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 373A durante 1A en el Ejemplo 5B. EM (ESI(-)Q1MS m/z 416 (M-H)^{-}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H) 2,55 (s, 3H) 5,20 (s, 2H) 6,79-6,84 (m, 1H) 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H) 7,18 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,57-7,64 (m, 3H) 8,00 (dd, J = 7,63, 1,87 Hz, 1H) 8,29 (d, J = 8,14 Hz, 1H) 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H) 9,26 (s, 1H)
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Ejemplo 374 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-bromo-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 26B y 1-bromo-4-isocianato-2-metilbenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. EM (ESI (+)): m/e 456 (M+H); RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,32 (s, 3H) 6,74 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H) 7,27 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,44-7,49 (m, 2 H) 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 8,80 (s, 1H) 8,87 (s, 1H).
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Ejemplo 375 N-[4-(3-amino-1-fenil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 375A
2-(4-yodo-1-fenil-1H-indazol-3-il)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla de 162A (940 mg), ácido fenilborónico (590 mg), acetato cúprico (440 mg), trietilamina (0,674 mL) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexano para dar 770 mg, de 375A. EM (ESI(+)) m/e 466,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 375B
4-yodo-1-fenil-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 375A por 162B en el ejemplo 162C. EM (ESI(+)) m/e 336,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo 375C
N-[4-(3-amino-1-fenil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 375B por 1A en el Ejemplo 5B. EM (ESI(+)Q1MS m/z 452 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H) 4,75 (s, 2H) 6,83 (m, 1H) 6,97 (d, J = 6,44 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H) 7,26 (t, J = 7,29 Hz, 1H) 7,43-7,47 (m, 3H) 7,50-7,55 (m, 2H) 7,61-7,74 (m, 5H) 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H) 8,57 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 9,26 (s, 1H)
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Ejemplo 376 N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 338B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. EM (ESI(+)Q1MS m/z 511 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,14-2,18 (m, 2H) 2,28 (s, 3H) 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 4,14 (t, J = 6,10 Hz, 2H) 6,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 6,77-6,84 (m, 2H) 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,70-7,73 (m, 1H) 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 9,49 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 3,05 Hz, 1H) 8,62 (d, J = 5,09 Hz, 1H) 8,70 (s, 1H) 9,17 (s, 1 H).
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Ejemplo 377 N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 182A y N-fenil)'N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por 1A y 5A respectivamente, en el Ejemplo 5B. EM (ESI(+)Q1MS m/z 344 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,33 (s, 2H) 6,97 (t, J = 7,29 Hz, 1H) 7,19 (dd, J = 8,31, 1,19 Hz, 1H) 7,28 (t, J = 7,97 Hz, 2H) 7,38 (s, 1H) 7,48 (d, J = 7,46 Hz, 2H) 7,59 (m, 4H) 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 8,90 (s, 1H) 8,96 (s, 1H) 11,38 (s, 1H)
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Ejemplo 378 N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 182A y N-(3-trifluorometilfenil)'N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea por 1A y 5A respectivamente, en el Ejemplo 5B. EM (ESI(+)Q1MS m/z 412 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 7,33 (dd, J = 7,97, 4,58 Hz, 2H) 7,55-7,58 (m, 3H) 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2H) 7,67 (d, J = 8,82 Hz, 2H) 7,85 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 8,04 (s, 1H) 8,95 (s, 1H) 9,11 (s, 1H).
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Ejemplo 379 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-tien-3-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-isocianato-tiofeno por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,33 (s, 2H) 6,78 (dd, J = 5,59, 2,20 Hz, 1H) 7,07 (dd, J = 5,09, 1,36 Hz, 1H) 7,24-7,28 (m, 2H) 7,29-7,33 (m, 1H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,45 (dd, J = 5,09, 3,39 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 8,78 (s, 1H) 8,99 (s, 1H) 11,70 (s, 1H); EM (ESI (+)) m/e 350 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 380 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-ciclopentilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo isocianato-ciclopentano por 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,31-1,45 (m, 2H) 1,47-1,71 (m, 4H) 1,77-1,93 (m, 2H) 3,89-4,00 (m, 1H) 4,31 (s, 2H) 6,21 (d, J = 7,12 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 5,59, 2,20 Hz, 1H) 7,22-7,27 (m, 2H) 7,32 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,50 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 8,39 (s, 1H) 11,68 (s, 1H). EM (ESI (+)) m/e336 (M+H)^{+}.

Claims (43)

1. Un compuesto de fórmula (I)
13
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A es fenilo;
X es NR^{9};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})alquinilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo;
Uno de R^{5} o R^{4} es LR^{6}, y el otro y R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi.
L se selecciona del grupo que consiste en (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n} y CH_{2}C(O)NR^{7}, donde m y n son independientemente 0 o 1, y donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo anclado a A;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y 1,3-benzodioxolilo donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo;
donde el cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo;
donde el heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, y oxo; donde el arilo, la porción arílica de arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo y
donde el 1,3-benzodioxolilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NR^{c}R^{d}, y (NR^{c}R^{d})alquilo;
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilsulfonilo; y
R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
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2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II)
14
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde
X es NR^{9};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, e hidroxi;
L se selecciona del grupo que consiste en (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n} y CH_{2}C(O)NR^{7}, donde m y n son independientemente 0 o 1, y donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo anclado al anillo sustituido con R^{3} y R^{4};
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo;
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NR^{c}R^{d};
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, y heterociclilsulfonilo; y
R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
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3. El compuesto de la reivindicación 2, donde L es CH_{2}C(O)NR^{7}.
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R_{8})(CH_{2})_{n}.
5. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es NR^{9} y L es CH_{2}C(O)NR^{7}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-fenilacetamida;
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-clorofenil)acetamida;
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)acetamida;
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida;
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida; y
2-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida.
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7. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es NR^{9} y L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}.
8. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es NR^{9}, L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}, m y n son 0, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(4-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(1-acetil-3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; y
N-[4-(3-amino-1-fenil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
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10. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es NR^{9}, L es (CH_{2})_{m}N(R^{7})C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}, m y n son 0, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y R^{9} es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde uno de R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo y el otro se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, hidroxialquilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste en
N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'(3-metilfenil)urea; y
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 10, donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es halo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-6-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; y
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-bromo-3-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 10, donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es heterociclilalcoxi.
16. El compuesto de la reivindicación 15, seleccionado del grupo que consiste en
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-etilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)
urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)
urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3,5-dimetilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}-2-fluorofenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea; y
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la reivindicación 10, donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo y (NR^{a}R^{b})alcoxi.
18. El compuesto de la reivindicación 17, seleccionado del grupo que consiste en
(2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida;
(2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida;
(2E)-3-(3-amino-4-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)-N,N-dimetila-
crilamida;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N-fenilurea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N'-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosul-
fonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida;
N-{2-[(3-amino-4-{4-[({[2-fluoro-5-trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}
metanosulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida;
N-{2-[(3-amino-4-{(4-[({[3-(trifluoroetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}metano-
sulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-tri-
fluorometanosulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida;
N-{2-[(3-amino-4-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}bence-
nosulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfona-
mida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-
sulfonamida;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida; y
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] urea.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de la reivindicación 10, donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en ariloxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterocicliloxialquilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19, seleccionado del grupo que consiste en
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; y
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de la reivindicación 10, donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alcoxialcoxi, y alquilo.
22. El compuesto de la reivindicación 21, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; y
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 10, donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste en alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, e hidroxi.
25. El compuesto de la reivindicación 24, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-etilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-metilfenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-hidroxifenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea y
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 23, donde R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
27. El compuesto de la reivindicación 26, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetoxifenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromo-4-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea;
N-[4-(3'-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-hidroxifenil)urea;
N-[3-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-bromo-2-fluorofenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(5-fluoro-2-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea;
ácido 3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoico; y
3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alcoxi, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo.
29. El compuesto de la reivindicación 23, donde R^{3} y R^{4} son alquilo.
30. El compuesto de la reivindicación 29, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; y
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilfenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-fenilurea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; y
N-[4-(3-amino-4-bromo-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; y
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-tien-3-ilurea; y
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-ciclopentilurea.
\vskip1.000000\baselineskip
39. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables, combinados con un portador terapéuticamente aceptable.
40. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales terapéuticamente aceptables para fabricar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente con una necesidad manifiesta de tal tratamiento donde el compuesto se va a administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
41. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales terapéuticamente aceptables para fabricar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente con una necesidad manifiesta de tal tratamiento donde el compuesto se va a administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
42. El compuesto de la reivindicación 1, como inhibidor de proteínas quinasas.
43. El compuesto de la reivindicación 1, como agente anti-canceroso.
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