KR100976076B1 - 인다졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸 키나제 억제제 - Google Patents

인다졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸 키나제 억제제 Download PDF

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애나 엠 에릭슨
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즈친 지
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Abstract

화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 키나제의 억제에 유용하다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 이 화합물을 사용한 치료방법도 포함한다.
화학식 I
Figure 112008009721348-pct00407
티로신 키나제, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸

Description

인다졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸 키나제 억제제{Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 티로신 키나제의 억제에 유용한 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유한 조성물, 및 이 화합물을 사용한 치료방법에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 단백질 내의 특정한 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 기질 단백질, 종종 효소 자신의 이러한 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 양성 및 악성의 증식성 질환은 물론 면역계의 부적절한 활성화로 인한 질환(예: 자가면역 질환), 이식 장기 거부 반응, 및 이식편 대 숙주 질환을 포함한 다수의 질병에서 비정상적 또는 과도한 PTK 활성화가 관찰되고 있다. 또한, KDR 및 Tie-2와 같은 내피 세포 특이적 수용체 PTK는 혈관 형성 과정을 매개하며, 따라서 암 및 부적절한 혈관 신생을 포함한 다른 질환(예: 당뇨병성 망막증, 연령관련 황반변성으로 인한 맥락막 신생 혈관, 건선, 관절염, 미숙아 망막증 및 유아 혈관종)의 진행을 지속시키는 역할을 한다.
따라서, 티로신 키나제의 활성을 조절하여 비정상적 또는 부적절한 세포 증식, 분화 또는 대사를 조절 및 변화시킴으로써 신호 전달 및 세포 증식을 특이적으로 억제하는 효과적인 작은 화합물들의 개발이 요구되고 있다. 특히, 부종, 복수, 일출, 삼출, 거대 분자 혈관외 유출 및 기질 침착 및 이와 관련한 질환을 유발하는 혈관 형성 과정 또는 혈관 과투과성의 형성에 중요한 티로신 키나제의 기능을 특이적으로 억제하는 방법 및 화합물의 개발이 유익할 것이다.
발명의 요지
본 발명은 주요 양태에서 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112005067223289-pct00001
위의 화학식 I에서,
A는 인돌릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 O, S 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1 및 R2는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)알키닐, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R3, R4 및 R5는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시 및 LR6으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 R3, R4 및 R5 중 2개 이상은 LR6이 아니며,
L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각각의 그룹은 이의 왼쪽 말단이 A에 결합되고,
R6은 수소, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 1,3-벤조디옥솔릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 1,3-벤조디옥솔릴은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R9는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ra 및 Rb는 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112005067223289-pct00002
위의 화학식 II에서,
X는 O, S 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1 및 R2는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R3 및 R4는 수소, 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각각의 그룹은 R3 및 R4로 치환된 환에 이의 왼쪽 말단이 결합되고,
R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
R9는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10 및 R11은 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, A, R1, R2, R3, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 알 케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, A, R1, R2, R3, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 알 케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학 식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 1,3-벤조디옥솔릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할 로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7 및 R8이 수소이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 사이클로펜틸인 사이클로알킬이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 알 케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어 진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7 및 R8이 수소이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 사이클로펜틸인 사이클로알킬이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클로알킬이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 사이클로펜틸인 사이클로알킬이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7 및 R8이 수소이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 O이며, R5가 LR6이고, R6이 티에닐인 헤테로사이클릴이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7 및 R8이 수소이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 S이며, R5가 LR6이고, R6이 티 에닐인 헤테로사이클릴이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴이며, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이며, R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고, X가 NR9이며, R5가 LR6이고, R6이 티에닐인 헤테로사이클릴이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한 다.
다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나제의 억제방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 L이 CH2C(O)NR7이고, X, R1, R2, R3, R4, R7, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 CH2C(O)NR7이며, R1, R2, R3, R4, R7, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 CH2C(O)NR7이며, R1, R2, R3, R4, R7, R9, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 CH2C(O)NR7이며, R1, R2, R3, R4 및 R7이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 CH2C(O)NR7이며, R1, R2, R3, R4 및 R7이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 CH2C(O)NR7이며, R1, R2, R3, R4 및 R7이 수소이고, R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m, n, X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L, R1, R2, R3, R4, R9, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 다른 하나가 하이드록시, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Ra, Rb, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 다른 하나가 하이드록시, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3 및 R4 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R7, R8 및 R9가 수소이며, R4가 수소 및 할로로 이루어 진 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R7, R8 및 R9가 수소이며, R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R7, R8 및 R9가 수소이며, R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R7 및 R8이 수소이고, R9가 알킬이며, R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R7 및 R8이 수소이고, R9가 알킬이며, R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R7 및 R8이 수소이고, R9가 알킬이며, R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 할로이며, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 할로이며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적 으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 헤테로사이클릴알콕시이며, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 헤테로사이클릴알콕시이며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 헤테로사이클릴알콕시이며, 여기서, 헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 옥소로 임의로 치환된 피롤리디닐, 및 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Ra, Rb, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합 물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되 며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴이 티에닐이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 아릴옥시알킬이며, 여기서, 아릴이 할로로 임의로 치환된 페닐이고, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페 녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 피리디닐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릴이며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 헤테로사이클릴알킬이며, 여기서, 헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 및 알킬로 임의로 치환된 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 헤테로사이클릴옥시알킬이며, 여기서, 헤테로사이클릴이 피리디닐이고, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2가 수소이고, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2가 수소이고, R3 및 R4 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2가 수소이고, R3 및 R4 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2가 수소이고, R3 및 R4가 수소이며, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2가 수소이고, R3 및 R4가 수소이며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소이고, R1 및 R2가 수소이고, R3 및 R4가 알킬이며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, X, L, Ra, Rb, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1이 헤테로사이클릴알콕시이며, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1이 헤테로사이클릴알콕시이며, 여기서, 헤테로사이클릴이 모르폴리닐이고, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1이 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기 서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 및 R11이 화학식 II에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알 콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이며, R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1이 헤테로사이클릴알콕시이며, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1이 헤테로사이클릴알콕시이며, 여기서, 헤테로사이클릴이 모르폴리닐이고, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R1이 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고, R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시가 페녹시이고, Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나제의 억제방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료방법을 제공한다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 참조로서 기재된다.
본 명세서에서 달리 명백하게 지시되지 않은 한 단수 형태의 용어는 복수의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 의미한다.
"알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
"알콕시알콕시"는 다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
"알콕시알킬"은 1개 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
"알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 그룹을 의미한다. 본 발명의 바람직한 알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직한 알킬 그룹은 메틸 및 에틸이다.
"알킬카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
"알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
"아릴"은 페닐 그룹을 의미하거나, 1개 이상의 융합 환가 페닐 그룹인 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환계를 의미한다. 바이사이클릭 융합 환계의 예는 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 혹은 또 다른 페닐 그룹에 융합된 페닐 그룹이다. 트리사이클릭 융합 환계의 예는 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 혹은 또 다른 페닐 그룹에 융합된 바이사이클릭 융합 환계이다. 아릴 그룹은 제한 없이 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 제2 아릴 그룹, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 제2 아릴 그룹, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴옥시의 아릴 부분, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 더 치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 1개 이상의 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"아릴카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
"아릴알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
"아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
"아릴옥시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 아릴옥시 그룹을 의미한다.
"아릴설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
"카보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
"카복시"는 -CO2H를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 1 내지 3개의 환를 갖되, 5원 환은 각각 1개의 이중 결합을 갖고, 6원 환은 각각 1 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 7 및 8원 환은 각각 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 9 및 10원 환은 각각 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는 비방향족 사이클릭 또는 바이사이클릭 환계를 의미한다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 제한 없이 사이클로헥세닐, 옥타하이드로나프탈레닐 및 노르보닐레닐을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 환계를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 제한 없이 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[3.1.1]헵틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
"할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 할로알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 할로알킬 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1개 이상의 환가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 4, 5, 6 또는 7원 환인 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환계를 의미한다. 모노사이클릭 환계의 예는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한 3 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5, 6 또는 7원 환이다. 3 및 4원 환은 이중 결합을 갖지 않으며, 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6 및 7원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 환계의 대표적인 예는 제한 없이 아제티딘, 아제핀, 아지리딘, 디아제핀, 1,3-디옥솔란, 디옥산, 디티안, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 옥사디아졸, 옥사디아졸린, 옥사디아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라진, 테트라졸, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오펜, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폰, 티아피란, 트리아진, 트리아졸 및 트리티안을 포함한다. 바이사이클릭 환계의 예는 페닐 환, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 혹은 또 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환계에 융합된 임의의 상기 모노사이클릭 환계이다. 바이사이클릭 환계의 대표적인 예는 제한 없이 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티오피란, 벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 신놀린, 디하이드로벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 나프티리딘, 이소벤조푸란, 이소벤조티오펜, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 피라노피리딘, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린 및 티오피라노피리딘을 포함한다. 트리사이클릭 환계의 예는 페닐 환, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 혹은 또 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환계에 융합된 임의의 상기 바이사이클릭 환계이다. 트리사이클릭 환계의 대표적인 예는 제한 없이 아크리딘, 카바졸, 카볼린, 디벤조푸란, 디벤조티오펜, 나프토푸란, 나프토티오펜, 옥산트렌, 페나진, 페녹사틴, 페녹사진, 페노티아진, 티안트렌, 티옥산텐 및 크산텐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 그룹 내의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합될 수 있다.
본 발명의 헤테로사이클릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴옥시의 아릴 부분, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 및 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 임의로 더 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 1개 이상의 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 1개 이상의 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시알킬"은 1개 이상의 헤테로사이클릴옥시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
"하이드록시"는 -OH를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 하이드록시 그룹을 의미한다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"니트로"는 -N02를 의미한다.
"-NRaRb"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 Ra 및 Rb의 두 그룹을 의미한다. Ra 및 Rb는 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 아릴알킬 및 아릴카보닐의 아릴 부분, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐의 헤테로사이클릴 부분은 알케닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 더 치환될 수 있다.
"(NRaRb)알케닐"은 1개 이상의 -NRaRb 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
"(NRaRb)알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 -NRaRb 그룹을 의미한다.
"(NRaRb)알킬"은 1개 이상의 -NRaRb 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"(NRaRb)알키닐"은 1개 이상의 -NRaRb 그룹으로 치환된 알키닐 그룹을 의미한다.
"(NRaRb)카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 부분에 결합된 (NRaRb) 그룹을 의미한다.
"(NRaRb)카보닐알케닐"은 1개 이상의 (NRaRb)카보닐 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
"(NRaRb)카보닐알킬"은 1개 이상의 (NRaRb)카보닐 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"-NRcRd"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된 Rc 및 Rd의 두 그룹을 의미한다. Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분은 알케닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 더 치환될 수 있다.
"(NRcRd)알킬"은 1개 이상의 -NRcRd 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
"설포닐"은 -SO2를 의미한다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. "치료학적으로 허용되는 염"이란 물 또는 오일에 용해 또는 분산될 수 있고, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 질병의 치료에 적합하며, 적당한 이익/위험비를 갖고, 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염 또는 양쪽 이온 형태를 의미한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 단계에서 제조하거나, 별도로 -NRaRb 그룹을 적합한 산과 반응시켜서 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 내의 -NRaRb 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가염을 형성하는 데에 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산과 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 프로드럭으로 존재할 수도 있다. "치료학적으로 허용되는 프로드럭"이란 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험비를 가지며, 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 또는 양쪽 이온을 의미한다. "프로드럭"은 생체 내에서 예를 들면 혈액 내의 가수 분해에 의해 화학식 I 또는 II의 모 화합물로 신속하게 변형되는 화합물을 의미한다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염 치료적 유효량을 치료 용도를 위하여 원료 화학 물질로 투여할 수 있는 경우에는 약제학적 조성물 중의 활성 성분으로서 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염은 상술한 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 조성물 중의 다른 성분들과 상용될 수 있고 복용자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 허용될 수 있어야 한다. 본 발명의 다른 측면에 따르면 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법도 제공한다.
약제학적 조성물은 단위 투여량에 대해 예정된 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위 투여량은 치료할 질병, 질병의 정도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 분비 속도, 치료 기간 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 화학식 I 또는 II의 화합물을 예컨대 0.5㎎ 내지 1g, 바람직하게는 1㎎ 내지 700㎎, 더욱 바람직하게는 5㎎ 내지 100㎎ 함유할 수 있거나, 약제학적 조성물은 투여량에 대해 예정된 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 상기 인용된 바와 같은 일일 투여량 또는 하위-투여량, 또는 적합한 이의 분획량의 활성 성분을 함유하는 것들이다. 추가로, 이러한 약제학적 조성물은 제약 업계에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 적합한 경로, 예를 들면 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 예컨대 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 혼합하는 등의 제약 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 통상의 약물 전달 기술, 예를 들면 동맥내 스텐츠를 사용하여 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액; 식용 폼(foam) 또는 휩(whips); 또는 수중유 액상 유화액 또는 유중수 유화액과 같은 낱개 단위로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해서는 활성 약물 성분을 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 비독성의 경구용 불활성 담체와 배합할 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 역시 분쇄된 약제학적 담체, 예를 들면 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조한다. 풍미제, 방부제, 분산제 및 착색제도 첨가할 수 있다.
과립은 상술한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 젤라틴 시이쓰에 충전시켜서 제조한다. 충전 단계 이전에 분말 혼합물에 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 또는 윤활제를 첨가할 수 있다. 캡슐 섭취시 약제의 효용성을 높이기 위하여 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제를 첨가할 수도 있다.
추가로, 필요에 따라 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 혼입시킬 수도 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들면 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅(slugging)하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 정제로 압축시켜서 제형화한다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제, 4급 염과 같은 재흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물을 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 고무풀, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액과 같은 결합제와 함께 적셔서 체를 통해 가압하여 과립화할 수 있다. 과립화 대신에, 분말 혼합물을 정제 기기에 통과시켜서 과립으로 깨진 불완전하게 성형된 슬러그를 얻을 수 있다. 과립이 정제 성형 다이에 들러붙지 않도록 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물유를 첨가하여 윤활화할 수 있다. 그런 다음 윤활화된 혼합물을 정제로 압축한다. 본 발명의 화합물을 자유 유동성의 불활성 담체와 배합한 후 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축시킬 수도 있다. 밀폐용 셸락 코팅, 당 또는 중합체 재료의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅을 제공할 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하도록 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
예정량의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유체를 제조할 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미를 낸 수용액에 화합물을 용해시켜서 제조하고, 엘릭시르는 비독성 부형제를 사용하여 제조한다. 에톡실레이트화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 유화제, 방부제, 페파민트와 같은 풍미제 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등도 첨가할 수 있다.
적합한 경우, 경구 투여를 위한 단위 투여 제형은 미세 캡슐화될 수 있다. 미립자 재료를 중합체 또는 왁스 등에 피복하거나 매립함으로써 방출을 연장 또는 지연시키도록 제형화할 수도 있다.
화학식 I 및 II의 화합물, 및 치료학적으로 허용되는 이의 염은 소단층 소포체, 대단층 소포체 및 다중층 소포체와 같은 리포좀 전달계 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 각종 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물, 및 치료학적으로 허용되는 이의 염을 개별적 담체로서 화합물 분자가 결합하는 단일 클론 항체를 사용하여 전달할 수도 있다. 화합물을 표적화 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합시킬 수도 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드에페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 약물의 조절된 방출을 달성하는 데에 유용한 생체 분해성 중합체, 예를 들면 폴리락트산, 폴렙실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양극성 블록 공중합체와 함께 화합물을 결합시킬 수 있다.
경피 투여를 위한 약제학적 조성물은 연장된 시간 동안 환자의 표피에 친밀하게 접촉된 상태로 유지되도록 고안된 낱개의 패치로서 제공될 수 있다. 예컨대 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 설명된 바와 같이 이온 도입법에 의해 패치로부터 활성 성분을 전달할 수 있다.
국소 투여를 위한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타의 외부 기관, 예컨대 입 또는 피부의 치료를 위해서는 국소용 연고 또는 크림으로서 조성물을 도포함이 바람직하다. 연고로 제형화하는 경우에는 활성 성분을 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용할 수 있다. 달리, 활성 성분을 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재를 사용하여 크림으로 제형화할 수도 있다.
눈에 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액을 포함한다.
입에 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물은 로젠지(lozenges), 향정 및 양치액을 포함한다.
직장 투여를 위한 약제학적 조성물은 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여용 약제학적 조성물은 입도가 예를 들면 20 내지 500㎛ 범위인 분말을 코로 들이쉬는 방식, 즉 코 가까이 분말 용기를 대고 비강을 통해 신속하게 흡입함으로써 투여된다. 담체가 액체인 비강 분무액 또는 점적액으로 투여되기에 적합한 조성물은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입 투여를 위한 약제학적 조성물은 계량된 압축 에어로졸, 분무기 또는 취입기의 여러가지 수단에 의해 생성될 수 있는 미립자 분제 또는 미스트(mists)를 포함한다.
질내 투여를 위한 약제학적 조성물은 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 분무 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 산화 방지제, 완충제, 제균제, 및 조성물이 표적 환자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 무균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알에 넣어져 제공될 수 있고, 사용 직전에 무균성 액체 담체, 예를 들면 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는 냉동 건조(동결) 상태로 보관될 수 있다. 무균 분말, 과립 또는 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다.
상기 특정하게 언급된 성분들 이외에도 조성물은 해당 조성물의 형태에 따라 당업계에 통상 사용되는 다른 성분들을 함유할 수 있는데, 예를 들면 경구 투여에 적합한 조성물은 풍미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질병 및 이의 정도, 조성물의 성질, 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 주치의 또는 수의사에 재량에 따를 것이다. 그러나, 종양 성장, 예컨대 결장암 또는 유방암의 치료를 위한 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량은 환자(포유동물) 체중 1㎏당 일반적으로 1일 0.1 내지 100㎎ 범위, 더욱 일반적으로는 체중 1㎏당 1일 1 내지 10㎎ 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 사용되거나 혹은 상술한 질환의 치료를 위한 다른 치료제와 함께 병용될 수 있다. 구체적으로, 항암 요법에서는 다른 화학요법제, 호르몬 또는 항체 약물은 물론 수술 요법 및 방사선 요법과 함께 병용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 병용 요법은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 1종 이상의 투여와, 하나 이상의 다른 암 치료법의 사용을 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 병용 요법은 1종 이상의 다른 약제학적 활성제, 바람직하게는 항암제의 투여를 포함한다. 화학식 I 또는 II의 화합물 및 다른 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 따로 투여될 수 있으며, 따로 투여되는 경우에는 동시에 혹은 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시간은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 부가적 암 치료 요법은 이러한 기타의 항암 요법이 치료학적으로 적합하게 배합되도록 동시에 혹은 순차적으로 사용될 수 있다. 한 양태에서, 다른 항암 요법은 1종 이상의 항암제의 투여를 포함하는 1종 이상의 부가적 화학요법제이다. 본 발명에 따르면 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염과 다른 항암제의 배합 투여는 (1) 두 화합물을 함유하는 단일의 약제학적 조성물 또는 (2) 각각 하나의 화합물을 함유하는 별개의 약제학적 조성물을 동시에 투여함으로써 달성할 수 있다. 달리, 먼저 1종의 항암제를 투여하고 그 다음 다른 항암제를 투여하거나 이와 반대로 하여 순차적으로 따로 투여할 수도 있다. 이러한 순차적 투여는 시간 간격을 좁게 혹은 넓게 할 수 있다.
항암제는 세포 주기 특이적 방식, 즉 특정한 상의 세포 주기에서 작용하거나, 혹은 DNA에 결합하고 세포 주기 비특이적 방식, 즉 세포 주기에 비특이적이며 다른 기전에 의해 작용하는 방식으로 항암 효과를 유도할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 염과 배합하기에 유용한 항암제는,
(1) 제한 없이 파크리탁셀 및 이의 동족체 도세탁셀과 같은 디테르페노이드; 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드; 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신; 5-플루오로우라실 및 플루오로데옥시우리딘과 같은 플루오로피리미딘; 알로푸리놀, 플루두라빈, 메토트렉세이트, 클라드라빈, 시타라빈, 머캅토푸린 및 티오구아닌과 같은 항대사제; 및 9-아미노 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, CPT-11, 및 각종 광학 형태의 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신과 같은 캄프토테신을 포함하는 세포 주기 특이적 항암제;
(2) 제한 없이 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 헥사메틸멜라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴 및 다카바진과 같은 알킬화제; 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 다크타이노마이신 및 미트라마이신과 같은 항암 항생제; 및 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금 배위 착물을 포함한 세포독성 화학요법제; 및
(3) 제한 없이 토믹세펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜과 같은 항에스트로겐; 메가스트롤 아세테이트와 같은 프로게스테로겐; 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄과 같은 아로마타제 억제제; 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드 및 시프로테론 아세테이트와 같은 항안드로겐; 고세렐린 아세테이트 및 루프롤라이드와 같은 1HRH 작용제 및 길항제, 피나스테라이드와 같은 테스토스테론 5α-디하이드로리덕타제 억제제; 마리마스타트와 같은 메탈로프레테이나제 억제제; 항프로게스토겐; 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제; 간세포 성장 인자의 기능 억제제와 같은 성장 인자 기능 억제제; erb-B2, erb-B4, 내피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈소판 유래된 성장 인자 수용체(PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR 및 TIE-2(본 발명에 설명된 이들 VEGFR 및 TIE-2 억제제 이외)); 및 CDK2 억제제 및 CDK4 억제제와 같은 다른 티로신 키나제 억제제를 포함하는 다른 화학요법제를 포함한다.
생물학적 활성의 측정
이들 단백질 키나제를 억제하는 화합물의 시험관내 효능은 후술하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
화합물의 효능은 시험 화합물에 의한 외인성 기질[예: 합성 펩티드(Z. Songyang etl al., Nature, 373: 536-539)]의 인산화의 억제량을 대조물에 비교하여 측정할 수 있다.
배큘로바이러스(baculovirus)계를 사용한 KDR 티로신 키나제 제조
사람 KDR 세포내 영역(aa789-1354)을 위한 암호화 서열을 HUVEC 세포에서 단리한 cDNA를 사용하여 PCR을 통해 생성한다. 이 단백질의 N-말단에 poly-His6 서열을 도입한다. 이 단편을 Xba 1 및 Not 1 부위에서 감염 벡터 pVL 1393에 클로닝한다. 배큘로골드(BaculoGold) 감염 시약(제조원: PharMingen)을 사용하여 동시 감염을 통해 재조합 배큘로바이러스(BV)를 생성한다. 재조합 BV를 플라그 정제시키고 웨스턴(Western) 분석을 통해 확인한다. 단백질 제조를 위하여, SF-9 세포를 SF-900-II 매질 내에서 2×106/㎖로 성장시키고, 세포 당 0.5 플라그 형성 단위(MOI)로 감염시킨다. 감염 후 48시간 째에 세포를 수획한다.
KDR의 정제
세포 배양물 1ℓ로부터 세포 펠릿에 트리톤(Triton) X-100 용해 완충액(20 mM 트리스, pH8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 10㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 류펩틴)을 첨가함으로써 (His) 6KDR(aa789-1354)을 발현하는 SF-9 세포를 용해시킨다. 용해물을 소르발(Sorval) SS-34 회전기를 사용하여 4℃에서 30분간 19,000rpm으로 원심 분리한다. 세포 용해물을 5㎖ NiCl2 킬레이팅 세파로오스 칼럼에 적용하고, 50mM HEPES, pH7.5, 0.3M NaCl로 평형화한다. 0.25M 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액을 사용하여 KDR을 용리시킨다. 키나제 활성을 측정하는 SDS-PAGE 및 ELISA 분석(후술함)을 사용하여 칼럼 분획물을 분석한다. 정제된 KDR을 25mM HEPES, pH7.5, 25mM NaCl, 5mM DTT 완충액 내로 바꾸고 -80℃에서 보관한다.
본 발명의 화합물은 KDR을 약 0.003μM 내지 약 40μM의 IC50으로 억제한다. 바람직한 화합물은 KDR을 약 0.003μM 내지 약 0.1μM의 IC50으로 억제한다.
사람 Tie-2 키나제 제조 및 정제
사람 Tie-2 세포내 영역(aa775-1124)을 위한 암호화 서열을 주형으로서 사람 태반으로부터 단리한 cDNA를 사용하여 PCR을 통해 생성한다. N-말단에 poly-His6 서열을 도입하고, 이 구조물을 Xba 1 및 Not 1 부위에서 감염 벡터 pVL 1939에 클로닝한다. 배큘로골드 감염 시약(제조원: PharMingen)을 사용하여 동시 감염을 통해 재조합 BV를 생성한다. 재조합 BV를 플라그 정제시키고 웨스턴 분석을 통해 확인한다. 단백질 제조를 위하여, SF-9 곤충 세포를 SF-900-II 매질 내에서 2×106/㎖로 성장시키고, 0.5의 MOI로 감염시킨다. 스크리닝에 사용된 His-표지된 키나제의 정제는 KDR에 대해 설명한 것과 동일하다.
사람 Flt-1 티로신 키나제 제조 및 정제
배큘로바이러스 발현 벡터 pVL 1393(Phar Mingen, Los Angeles, CA)을 사용한다. 사람 Flt-1의 전체 세포내 키나제 영역(아미노산 786-1338)을 암호화하는 뉴클레오티드 영역 5'에 poly-His6를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 위치시킨다. 키나제 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 HUVEC 세포로부터 단리한 cDNA 라이브러리를 사용하여 PCR을 통해 생성한다. 히스티딘 잔기는 KDR 및 ZAP70에 대해 설명한 것과 동일한 방법으로 단백질의 친화 정제를 가능케 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 다중도로 감염시키고, 감염 후 48시간 째에 수획한다.
EGFR 티로신 키나제 공급원
EGFR은 Sigma사(카탈로그 번호 E-3641; 500유닛/50㎕)로부터 구입하고, EGF 리간드는 Oncogene Research Products/Calbiochem사(카탈로그 번호 PF011-100)로부터 구입한다.
ZAP70의 발현
사용된 배큘로바이러스 발현 벡터는 pVL 1393(Phar Mingen, Los Angeles, Ca)이다. 전체 ZAP70(아미노산 1-619)을 암호화하는 영역 5'에아미노산 M(H)6LVPR9S를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 위치시킨다. ZAP70 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 Jurkat 비사멸화된 T-세포로부터 단리한 cDNA 라이브러리를 사용하여 PCR을 통해 생성한다. 히스티딘 잔기는 단백질의 친화 정제를 가능케 한다(아래 참조). LVPR9S 다리는 트롬빈에 의한 단백질 가수분해 절단을 위한 인식 서열을 구성하여, 효소로부터 친화 표지를 제거할 수 있도록 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 감염 다중도로 감염시키고, 감염 후 48시간 째에 수획한다.
ZAP70의 추출 및 정제
SF-9 세포를 20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 1㎍/㎖ 류펩틴, 10㎍/㎖ 아프로티닌 및 1mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유한 완충액에 용해시킨다. 가용성 용해물을 킬레이팅 세파로오스 HiTrap 칼럼(Pharmacia)에 적용하고 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl 내에서 평형화한다. 융합 단백질을 250mM 이미다졸로 용리시킨다. 효소를 50mM HEPES, pH 7.5, 50mM NaCl 및 5mM DTT를 함유한 완충액 중에 보관한다.
단백질 키나제 공급원
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk 및 Lyn, 및 이의 절단 형태들은 상업적으로 구입하거나(예: Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake, N.Y) 및 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, Ca.)) 통상의 방법을 사용하여 공지의 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제하여 얻는다.
PTK를 위한 효소 결합 면역 흡수 분석(ELISA)
티로신 키나제 활성의 존재를 검측 및 측정하기 위하여 효소 결합 면역 흡수 분석(ELISA)을 사용한다. ELISA는 공지된 프로토콜에 따라 수행한다(참조: Voller 등, 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", Manual of Clinical Immunology, 제2판, Rose 및 Friedman 저, 제359-371쪽, Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.).
개시된 프로토콜을 사용하여 특정 PTK에 대한 활성을 측정한다. 예를 들면, ELISA 실험을 수행하기 위한 바람직한 프로토콜을 아래에 제공한다. 당업자들은 수용체 PTK 군에 속하는 다른 구성원은 물론 비-수용체 티로신 키나제를 위한 화합물의 활성을 측정하기 위한 이들 프로토콜의 적용을 숙지하고 있다. 억제제 선택성을 측정하기 위한 목적으로, 분석에서 겉보기 Km의 대략 2배의 농도에서 ATP(전형적으로 5μM)와 함께 일반적 PTK 기질[예: poly(Glu4 Tyr)의 랜덤 공중합체, 20,000 내지 50,000 MW]을 사용한다.
본 발명의 화합물이 KDR, Flt-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lyn, fgr, Fyn 및 ZAP70 티로신 키나제 활성에 미치는 억제 효과를 분석하기 위하여 하기 방법을 사용한다.
완충액 및 용액
PGTPoly(Glu, Tyr) 4:1
분말을 -20℃에서 보관한다. 50㎎/㎖ 용액을 위하여 포스페이트 완충 염수(PBS)에 분말을 용해시킨다. 1㎖ 분취량을 -20℃에서 보관한다. 플레이트 제조시 Gibco PBS에 250㎍/㎖로 희석한다.
반응 완충액: 100mM Hepes, 20mM MgCl2, 4mM MnCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200pM NaVO4, pH 7.10
ATP: 100mM의 분취량을 -20℃에서 보관한다. 물에 20μM로 희석한다.
세척 완충액: 0.1% 트윈(Tween) 20을 함유한 PBS
항체 희석 완충액: PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)
TMB 기질: 사용 직전에 TMB 기질 및 퍼옥사이드 용액을 9:1로 혼합하거나 K-Blue 기질(제조원: Neogen)을 사용한다.
정지 용액: 1M 인산
방법
1. 플레이트 제조:
PBS 중에 PGT 원료(50mg/ml, frozen)를 250㎍/㎖로 희석한다. 코닝(Corning)의 개선된 평면 바닥 고친화성 ELISA 플레이트(Corning #25805-96)에 단위 웰 당 125㎕를 첨가한다. 비어있는 웰에 125㎕ PBS를 첨가한다. 밀봉 테이프로 덮고 37℃에서 하룻밤 배양한다. 250㎕의 세척 완충액으로 1회 세척하고 37℃의 건조 배양기에서 약 2시간 동안 건조시킨다. 사용 전까지는 피복된 플레이트를 4℃의 밀봉된 자루 안에 보관한다.
2. 티로신 키나제 반응:
-물 중의 20% DMSO에서 4가지 농도로 억제제 용액을 제조한다.
-반응 완충액을 제조한다.
-50㎕ 안에 목적하는 단위가 존재하도록 효소를 제조한다. 예를 들면 KDR의 경우 반응에서 웰 1개당 총 50ng에 대해 1ng/㎕로 구성한다. 얼음 위에 보관한다.
-물 중에서 100mM 내지 20μM 원료로 4가지 ATP 용액을 만든다. 얼음 위에 보관한다.
-웰 1개 당 50 ㎕의 효소 용액을 첨가한다(키나제의 특이적 활성에 따라서 전형적으로 5 내지 50ng 효소/웰).
-4가지 억제제 25㎕를 첨가한다.
-억제제 분석을 위하여 4가지 ATP 25㎕를 첨가한다.
-실온에서 10분간 배양한다.
-웰 1개 당 0.05N HCl 50㎕를 첨가하여 반응을 정지시킨다.
-플레이트를 세척한다.
**반응을 위한 최종 농도: 5M ATP, 5% DMSO
3. 항체 결합
-PY20-HRP(Pierce) 항체(포스포티로신 항체)의 1㎎/㎖ 분취량을 PBS 중의 0.1% BSA로 2단계 희석(100배, 이후 200배)에 의해 50ng/㎖로 희석한다.
-웰 1개 당 100㎕의 Ab를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 배양한다. 4℃에서 1시간 동안 배양한다.
-플레이트를 세척한다(4x).
4. 발색 반응
-TMB 기질을 제조하고 웰 1개 당 100㎕를 첨가한다.
-650㎚에서 OD를 0.6에 도달할 때까지 관찰한다.
-1M 인산으로 정지시킨다. 플레이트 판독기 위에서 흔든다.
-450㎚에서 즉시 OD를 판독한다.
최적의 배양 시간 및 효소 반응 조건은 효소 제제에 따라 약간씩 달라지며 각각에 대하여 경험적으로 결정된다.
Lck에 대하여, 사용된 반응 완충액은 동일한 분석 조건 하에서 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl2, 20mM MgCl2, 5mM DTT, 0.2% BSA, 200mM NaV04이다.
화학식 1 내지 109의 화합물은 본 명세서에 언급되지 않은 것들을 포함하여 화학식 1 내지 109의 화합물에 의해 억제되는 확인 및 미확인된 단백질 티로신 키나제를 포함한 질병의 치료에서 치료 효과를 가질 수 있다.
Cdc2 공급원
사람 재조합 효소 및 분석 완충액은 상업적으로 구입하거나(New England Biolabs, Beverly, MA. USA) 통상의 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제하여 얻는다.
Cdc2 분석
사용 가능한 프로토콜은 구입한 시약과 함께 제공된 것을 약간 변형한 것이다. 간략하게, 반응은 새로운 300μM ATP(31μCi/㎖) 및 최종 농도 30㎍/㎖ 히스톤 타입 Ⅲss로 보강된, 50mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 1OmM MgCl2로 이루어진 완충액(시판 완충액) 중에서 수행한다. 효소의 단위를 함유한 80㎕의 반응 부피를 억제제의 부재하에 25℃에서 20분간 가동시킨다. 반응은 10% 아세트산 120㎕를 첨가하여 종결시킨다. 혼합물을 포스포셀룰로오스 용지 위에 점적한 후 75mM 인산으로 각각 5분간 3회 세척함으로써 혼입되지 않은 표지로부터 기질을 분리한다. 액체 섬광제의 존재하에 베타카운터(betacounter)에 의해 계수 측정한다.
PKC 키나제 공급원
PKC의 촉매적 소단위체는 상업적으로 구입할 수 있다(Calbiochem).
PKC 키나제 분석
방사능 활성 키나제 분석을 하기 문헌의 방법에 따라 사용한다(참조: Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). 간략하게, 모든 반응은 50mM 트리스-HCl pH7.5, 1OmM MgCl2, 2mM DTT, 1mM EGTA, 100μM ATP, 8μM 펩티드, 5% DMSO 및 33P ATP(8Ci/mM)로 이루어진 키나제 완충액 중에서 수행한다. 화합물 및 효소를 반응 용기에서 혼합하고 ATP 및 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다. 정지 완충액(75mM 인산 중의 5mM ATP) 10㎕를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 혼합물의 일부분을 포스포셀룰로오스 여과지 위에 점적한다. 점적된 시료를 실온에서 5 내지 15분간 75mM 인산으로 3회 세척한다. 방사능 표지의 혼입율을 액체 섬광 계수기에 의해 정량한다.
Erk2 효소 공급원
재조합 쥐 효소 및 분석 완충액은 상업적으로 구입하거나(New England Biolabs, Beverly MA. USA) 통상의 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제하여 얻는다.
Erk2 효소 분석
간략하게, 반응은 새로운 100μM ATP(31μCi/㎖) 및 30μM 미엘린 기본 단백질로 보강된, 50mM 트리스 pH 7.5, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2로 이루어진 완충액(시판 완충액) 중에서 공급자가 추천하는 조건 하에 수행한다. 반응 부피 및 혼입된 방사능 활성 분석방법은 상기 PKC 분석에서 설명한 바와 같다.
세포 수용체 PTK 분석
본 발명의 상이한 화합물들이 KDR/VEGFR2에 미치는 영향 및 활성도를 측정하기 위하여 하기 세포 분석을 사용한다. 특정 리간드 자극제를 사용한 유사한 수용체 PTK 분석을 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 다른 티로신 키나제들에 대해서도 동일한 방식에 따라 설계할 수 있다.
웨스턴 블롯에 의해 측정한 사람 제대 정맥 내피 세포(HUVEC) 내의 VEGF-유도된 KDR 인산화:
1. HUVEC 세포(집단 제공자로부터 얻음)는 클로네틱스(Clonetics)사(San Diego, CA)로부터 구입할 수 있고, 제조사의 지침에 따라 배양한다. 초기의 통로(3 내지 8)만을 이 분석에 사용한다. 세포를 EBM 완전 매질(Clonetics)을 사용하여 100㎜ 접시[조직 배양용 팰콘(Falcon); Becton Dickinson; Plymouth, England]에서 배양한다.
2. 화합물의 억제 활성을 평가하기 위하여, 세포를 항트립신성 파괴시키고, 6-웰 집단 플레이트(Costar; Cambridge, MA)의 각각의 웰에 0.5 내지 1.0×105세포/웰로 접종한다.
3. 접종 후 3 내지 4일째에 플레이트는 전형적으로 90 내지 100% 융합성이다. 모든 웰에서 매질을 제거하고, 세포를 5 내지 10㎖의 PBS로 세정하고, 보강물이 첨가되지 않은 EBM 기본 매질 5㎖를 사용하여 18 내지 24시간 동안 배양한다(즉, 혈청 결핍).
4. EBM 매질 1㎖ 중의 억제제의 일련의 희석액(최종 농도 25μM, 5μM 또는 1μM)을 세포에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 이어서, 사람 재조합 VEGF165(R & D Systems)을 EBM 매질 2㎖ 중에서 모든 웰에 50ng/㎖의 최종 농도로 첨가하고 37℃에서 10분간 배양한다. VEGF만으로 처리되거나 혹은 미처리된 대조 세포를 사용하여 바탕 인산화 및 VEGF에 의한 인산화 유도를 분석한다.
이어서, 모든 웰을 1mM 나트륨 오르토바나데이트(Sigma)를 함유한 차가운 PBS 5 내지 10㎖로 세정하고, 프로테아제 억제제(PMSF 1mM, 아프로티닌 1㎍/㎖, 펩스타딘 1㎍/㎖, 류펩틴 1㎍/㎖, Na 바나데이트 1mM, Na 플루오라이드 1mM) 및 1㎍/㎖의 Dnase(모든 화학 물질의 제조원: Sigma Chemical Company, St Louis, MO)를 함유한 RIPA 완충액(50mM 트리스-HCl pH7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA) 200㎕ 중에서 세포를 용해 및 스크래핑한다. 용해물을 30분간 14,000rpm으로 회전시켜서 핵을 제거한다.
그런 다음, 최소 1시간 또는 최대 하룻밤 동안 차가운(-20℃)에탄올(2 부피)을 첨가하여 동량의 단백질을 침전시킨다. 5% 머캅토에탄올(BioRad; Hercules, CA)을 함유한 램리(Laemli) 시료 완충액 중에서 펠릿을 재구성하고 5분간 비등시킨다. 단백질을 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(6%, 1.5㎜ Novex, San Deigo, CA)에 의해 분해시키고, 노벡스(Novex) 시스템을 사용하여 니트로셀룰로오스 막 위에 옮긴다. 소 혈청 알부민(3%)으로 차단한 후, 단백질을 4℃에서 항-KDR 다클론 항체(C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) 또는 항-포스포티로신 단클론 항체(4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)를 사용하여 하룻밤 조사한다. 염소 항-토끼 또는 염소-항-생쥐 IgG의 HRP-공액된 F(ab)2로 1시간 동안 세척 및 배양한 후, ECL(emission chemiluminescience) 시스템(Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL)을 사용하여 띠를 가시화한다.
생체내 자궁 부종 모델
이 분석은 에스트로겐 자극 후 최초 수 시간 내에 일어나는 생쥐의 자궁 무게의 급격한 증가를 억제하는 화합물의 효능을 측정한다. 이러한 초기의 자궁 무게 증가의 개시는 자궁 혈관의 증가된 투과성에 의해 일어난 부종 때문인 것으로 알려져 있다. Cullinan-Bove 및 Koss는 에스트로겐-자극된 자궁 부종과 자궁내 VEGF mRNA의 증가된 발현 사이의 밀접한 시간적 상관 관계를 밝혀냈다(참조: Endocrinology (1993), 133: 829-837). 이들 결과는 에스트로겐 자극 후 자궁 무게의 급격한 증가를 현저하게 감소시키는 VEGF로의 중성화 단클론 항체를 사용함으로써 확인되었다(국제 공개 제WO 97/42187호). 따라서, 이 계는 VEGF 신호화 및 관련된 과투과성 및 부종의 생체내 억제를 위한 모델로서 사용될 수 있다.
재료: 모든 호르몬은 Sigma사(St. Louis, MO) 또는 Cal Biochem사(La Jolla, CA)로부터 동결 건조된 분말로서 구입할 수 있으며, 공급사의 지시에 따라 제조될 수 있다. 부형제 성분(DMSO, Cremaphor EL)은 Sigma사(St. Louis, MO)로부터 구입할 수 있다. 생쥐(Balb/c, 생후 8 내지 12주)는 Taconic사(Germantown, NY)로부터 구입하고, 동물 보건 및 용도 위원회에 대한 지침에 따라 병원체 부재 동물 시설에서 사육한다.
1일: Balb/c 생쥐에 임마 혈청성 고나도트로핀(PMSG) 12.5 단위를 복강내(i.p.) 주사한다.
3일: 생쥐에 사람 융모성 고나도트로핀(hCG) 15 단위를 i.p. 투여한다.
4일: 생쥐를 5 내지 10개의 그룹으로 무작위로 나눈다. 시험 화합물을 1 내지 100㎎/㎏ 범위의 투여량으로 용해도 및 부형제에 따라서 i.p., i.v. 또는 p.o. 투여한다. 부형제 대조 그룹에는 부형제만을 투여하고 2개의 그룹은 미처리 상태로 둔다.
30분 후, 실험 그룹, 부형제 그룹 및 1개의 미처리 그룹에 17-에스트라디올(500㎎/㎏)을 i.p. 주사한다. 2 내지 3시간 후, 동물들을 CO2 흡입에 의해 치사시킨다. 정중선 절개 후, 자궁과 난관의 접합부에서 자궁 경관 바로 아래를 잘라서 각각의 자궁을 단리하여 꺼낸다. 무게(습윤 중량)를 달기 전에 자궁의 일체성을 무너뜨리지 않도록 주의하면서 지방 및 연결 조직을 제거한다. 자궁을 물이 채워진 1리터들이 유리병을 사용하여 2장의 여과지 사이에 압축시킴으로써 유체를 빨아들여 제거한다. 습윤 중량 및 건조 중량 사이의 차이를 자궁의 유체 함량으로 간주한다. 처리 그룹의 평균 유체 함량을 미처리 그룹 또는 부형제 처리된 그룹과 비교한다. 스튜던트 테스트(Student's test)에 의해 유의성을 측정한다. 비-자극된 대조 그룹을 사용하여 에스트라디올 반응을 관찰한다.
혈관 형성 수용체 티로신 키나제의 억제제인 본 발명의 특정 화합물은 혈관 신생의 마트리젤(Matrigel) 이식 모델에서도 활성을 나타낼 수 있는 것으로 보인다. 마트리젤 혈관 신생 모델은 종양 세포를 생성하는 혈관 형성 전 인자의 존재에 의해 유도된, 피하 이식된 세포외 기질의 투명 대리석 안의 새로운 혈관의 형성을 포함한다(참조: Passaniti, A. 등, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). 이 모델은 바람직하게는 3 내지 4일에 걸쳐 수행되며 종료점은 혈관 신생의 거시적 육안/영상 기록, 미시적 미세혈관 밀도 측정, 및 헤모글로빈 정량화(Drabkin 방법), 이어서 억제제로 처리되지 않은 동물로부터의 대조물에 대한 이식물의 제거를 포함한다. 달리 이 모델은 자극으로서 bFGF 또는 HGF를 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 양성 및 신생의 증식성 질환 및 면역계 질환과 같은 단백질 키나제-매개된 질병을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 질병으로는 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 유육종, 염증성 장 질환, 크론병, 중증성 근무력증 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환; 건선, 장기 이식 거부 반응(예: 신장 거부, 이식편 대 숙주 질환), 양성 및 신생 증식성 질환, 사람의 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암 및 악성 골수 종양(백혈병 및 림프종), 교모세포종, 유아 혈관종, 및 부적절한 혈관 신생을 포함한 질환(예: 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반변성으로 인한 맥락막 신생 혈관, 사람의 유아 혈관종)이 포함된다. 이러한 억제제는 VEGF 매개된 부종, 복수, 일출 및 삼출, 예컨대 황반 부종, 대뇌 부종, 급성 폐 손상 및 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)을 포함한 질환의 치료에 유용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 특히 혈전색전성 질환이 있는 환자의 폐 고혈압의 치료에도 유용할 수 있다(J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001, 122(1), 65-73).
합성방법
하기 반응식 및 실시예의 설명에서 사용된 약어는 다음과 같다. AIBN는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴), THF는 테트라하이드로푸란, MTBE는 메틸 3급-부틸 에테르, PPh3는 트리페닐포스핀, o-tol3P는 트리-o-톨릴포스핀, dppf는 디페닐포스피노페로센, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DME는 1,2-디메톡시에탄, NBS는 N-브로모석신이미드, NMP는 N-메틸피롤리디논, DMSO는 디메틸설폭사이드, LDA는 리튬 디이소프로필아미드, TFA는 트리플루오로아세트산, TBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 및 DEAD는 디에틸 아조디카복실레이트이다.
본 발명의 화합물 및 제조방법은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하는 하기 합성 반응식을 통해 더욱 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 상업적 제조원으로부터 구입하거나 당업자에게 잘 알려진 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 그룹 A, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 달리 언급하지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 합성 과정 또는 대사 과정에서 제조된 화학식 I의 화합물을 포괄한다. 대사 과정에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 사람 또는 동물의 신체내(생체내) 또는 시험관 내에서 일어난 것을 포함한다.
Figure 112005067223289-pct00003
반응식 1은 화학식 4의 화합물의 합성을 보여준다. 화학식 3의 화합물을 적합하게 치환된 이소시아네이트(R6NCO)와 반응시켜서 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 THF, 디클로로메탄 및 MTBE가 포함된다. 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 14시간 동안 수행된다.
Figure 112005067223289-pct00004
화학식 Ia의 화합물은 반응식 2에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화 학식 5의 화합물을 하이드라진으로 처리하여 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 용매의 예로는 n-부탄올, 에탄올, n-펜탄올 및 n-헥산올이 포함된다. 반응은 전형적으로 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 2 내지 약 12시간 동안 수행된다. R9가 수소인 화학식 6의 화합물을 당업자들에게 공지된 조건 하에서 염기의 존재하에 적합하게 치환된 알킬화제로 처리함으로써 R9가 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 또는 (NRaRb)알킬인 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 6의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 7의 화합물로 처리함으로써 화학식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대표적인 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(o-tol3P)2Cl2, PdCl2(dppf) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2을 포함한다. 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨이 포함된다. 이들 반응에 전형적으로 사용되는 용매는 DMF, DME, 톨루엔, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 전형적으로 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서(임의로 마이크로웨이브 장치에서 약 5 내지 약 25분간) 약 4 내지 약 24시간 동안 수행된다.
Figure 112005067223289-pct00005
반응식 3에서와 같이 화학식 8의 화합물을 벤조일 퍼옥사이드 AIBN과 같은 라디칼 개시제의 존재하에 NBS로 처리함으로써 화학식 9의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매의 예로는 CCl4, 벤젠 및 CHCl3이 포함된다. 반응은 전형적으로 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 4 내지 약 48시간 동안 수행된다.
화학식 9의 화합물을 친핵체(Z)(예: 아민 또는 알코올)로 처리함으로써 화학식 5a의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매의 예로는 THF, DMF, NMP 및 DME가 포함된다. 반응은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행된다.
화학식 5a의 화합물의 화학식 6a의 화합물로의 전환은 반응식 2에 설명된 방법으로 달성할 수 있다.
Figure 112005067223289-pct00006
반응식 4는 화학식 Ib의 화합물의 합성을 보여준다. 화학식 6의 화합물(반응식 2에 설명된 방법으로 제조)을 팔라듐 촉매 및 임의로 염기의 존재하에 적합하게 치환된 보란, 또는 스탄난 또는 유기 아연 시약과 같은 다른 유기 금속 시약으로 처리함으로써 화학식 10의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대표적인 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(o-tol3P)2Cl2, PdCl2(dppf) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2을 포함한다. 염 기의 예로는 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨이 포함된다. 이들 반응에 전형적으로 사용되는 용매는 DMF, DME, 톨루엔, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 전형적으로 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행된다.
화학식 10의 화합물을 적합하게 치환된 친전자체로 처리하여 L(즉, 화학식 R6NCO의 이소시아네이트)을 생성함으로써 화학식 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있다. 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, THF, DMF 및 MTBE가 포함된다. 반응은 전형적으로 약 -5℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행된다.
Figure 112005067223289-pct00007
반응식 5에서와 같이 화학식 11의 화합물을 화학식 12의 화합물, 팔라듐 촉매 및 칼륨 아세테이트와 반응시킨 후, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물로 처리하여 화학식 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대표적인 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(o-tol3P)2Cl2, PdCl2(dppf) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2을 포함한다. 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨이 포함된다. 이들 반응에 전형 적으로 사용되는 용매는 DMF, DME, 톨루엔, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 전형적으로 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 수행된다.
Figure 112005067223289-pct00008
화학식 Ic의 화합물의 합성을 반응식 6에 도시한다. 반응식 5에 설명된 조건을 사용하여 화학식 13의 화합물을 화학식 12의 화합물, 이어서 화학식 6의 화합물과 반응시켜서 화학식 14의 화합물을 제공한다. 화학식 14의 화합물을 당업자에게 공지된 조건(즉, KOH)을 사용하여 가수분해하여 화학식 15의 화합물을 수득한다. 화학식 15의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에서 결합제의 존재하에 적합하게 치환된 아민으로 처리함으로써 화학식 Ic의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005067223289-pct00009
화학식 Id의 화합물의 합성을 반응식 7에 도시한다. 반응식 2 및 4에 설명된 조건을 사용하여 화학식 16의 화합물을 화학식 17의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 17의 화합물을 팔라듐 촉매, 및 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 화학식 18의 화합물(여기서, L2는 알케닐 그룹이고, Rd는 (NRaRb)카보닐 또는 알콕시카보닐이다)로 전환시킬 수 있다. 용매의 예로는 THF 및 1,4-디옥산이 포함된다. 반응은 전형적으로 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 30분 내지 약 6시간 동안 수행된다.
화학식 18의 화합물의 화학식 19의 화합물로의 전환은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 달성할 수 있다. 화학식 19의 화합물을 반응식 4에 설명된 방법에 의해 화학식 Id의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005067223289-pct00010
화학식 Ie의 화합물의 합성을 반응식 8에 도시한다. 화학식 21의 화합물을 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 화학식 22의 화합물과 반응시켜서 화학식 23의 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매의 예로는 DMF, DME 및 NMP가 포함된다. 반응은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 15분 내지 약 12시간 동안 수행된다.
화학식 23의 화합물을 반응식 2, 4 및 7에 설명된 조건을 사용하여 화학식 24의 화합물과 결합시킴으로써 화학식 Ie의 화합물을 제공할 수 있다.
이제, 본 발명을 바람직한 특정 양태를 통해 설명하겠으나, 이것은 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 오히려, 본 발명은 청구의 범위 내에 속할 수 있는 모든 변형, 개선 및 균등물을 포괄한다. 따라서, 바람직한 양태를 포함하는 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 특정 실시 양태를 예시하기 위함이며 본 발명의 방법 및 개념적 측면을 가장 쉽게 이해할 수 있는 가장 유용한 설명이라 믿어진다.
본 발명의 화합물은 문헌[참조: ACD/ChemSketch version 5.0(developed by Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada]에 의해 명명한다.
실시예 1
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1A
4-요오도-1H-인다졸-3-아민
n-부탄올(40㎖) 중의 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴(2g, 8.1mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(4㎖)의 혼합물을 5시간 동안 105 내지 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켜 목적 생성물 1.88g을 수득하였다. Rf = 0.25(5% 메탄올/디클로로메탄).
실시예 1B
N-(3-메틸페닐)-N'-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐우레아
THF(90㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(5.03g, 23mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠(2.95㎖, 23mmol)의 0℃ 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 아세토니트릴에 현탁시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 목적 생성물 8.09g을 수득하였다.
실시예 1C
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1A의 화합물(60㎎, 0.24mmol), 실시예 1B의 화합물(103㎎, 0.29mmol) 및 Na2C03(64㎎, 0.6mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 DME(8㎖), 물(2㎖) 및 Pd(PPh3)4(14㎎, 0.012mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소로 버블링하면서 2분간 퍼징하고, 약 18시간 동안 80 내지 90℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 56㎎을 수득하였다(수율 66%).
Figure 112005067223289-pct00011
실시예 2
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메톡시페닐)우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3,5-디메톡시-벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00012
실시예 3
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 칼럼(25㎜×100㎜, 입도 7㎛) 상에서 8분에 걸쳐(10분 수행 시간) 40㎖/분의 유속으로 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA의 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00013
C20H16ClN5O·CF3CO2H에 대한 원소분석:
계산치: C, 52.76, H, 3.62, N, 13.98.
실측치: C, 52.40, H, 3.50, N, 13.86.
실시예 4
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 실시예 3에 설명된 조건을 사용하여 예비 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00014
C21H16F3N5O·0.7CF3CO2H에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.77, H, 3.43, N, 14.26.
실측치: C, 54.64, H, 3.32, N, 14.12.
실시예 5
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5A
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
디클로로메탄(15㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.5g, 2.28mmol) 및 1-플루오로-2-이소시아네이트-4-메틸벤젠(0.297㎖, 2.28mmol)의 0℃ 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반시켰다. 생성된 현탁액을 헥산으로 희석시켜 침전물을 더 형성시키고 여과하여 모아 목적 생성물 0.68g을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 370.7 (M+H)+.
실시예 5B
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
DME(3㎖) 및 물(1㎖) 중의 실시예 1A의 화합물(80㎎, 0.32mmol), 실시예 5A의 화합물(144㎎, 0.39mmol) 및 Na2C03(58㎎)의 혼합물을 질소로 2분간 탈기시키고, Pd(PPh3)4(19㎎, 0.0161mmol)로 처리한 후 질소로 2분간 더 탈기시켰다. 바이알에 뚜껑을 덮고 스미스(Smith) 합성기 마이크로웨이브 오븐(300W)에서 교반하면서 10분간 160℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 실시예 3의 조건을 사용하여 HPLC로 정제하여 목적 생성물 63㎎을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00015
C21H18FN5O·0.8CF3CO2H에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.17, H, 4.06, N, 15.01.
실측치: C, 58.17, H, 4.29, N, 15.12.
실시예 6
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 조 생성물을 실시예 1C에 설명된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00016
실시예 7
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00017
실시예 8
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모-4-메틸페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 2-브로모-4-이소시아네이토-1-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00018
실시예 9
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-에틸-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00019
실시예 10
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 조 생성물을 실시예 1C에 설명된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00020
실시예 11
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 2-플루오로-4-이소시아네이토-1-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 조 생성물을 실시예 1C 에 설명된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00021
실시예 12
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 조 생성물을 실시예 1C에 설명된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00022
실시예 13
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 조 생성물을 실시예 1C에 설명된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00023
실시예 14
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하고, 조 생성물을 실시예 1C에 설명된 바와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00024
실시예 15
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15A
2-플루오로-6-요오도-3-메틸벤조산
THF (200㎖) 중의 2-플루오로-4-요오도-1-메틸벤젠(25g, 105.9mmol)의 -78℃ 용액을 LDA(THF 2M 용액, 58.5㎖, 116mmol)로 적가 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 과량의 드라이아이스 분말로 처리하고, -78℃에서 30분간 교반한 후 약 18시간에 걸쳐 서서히 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 4N NaOH 및 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성상을 2N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켜 목적 생성물 19.4g(수율 66%)을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 279 (M+H)+.
실시예 15B
2-플루오로-6-요오도-3-메틸벤즈아미드
티오닐 클로라이드(60㎖) 중의 실시예 15A의 화합물(19.3g, 69.1mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 THF(100㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하고, 진한 NH40H(80㎖)로 처리한 후 실온에서 약 18시간 동안 교반하고 농축하였다. 농축물을 물에 현탁시키고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 목적 생성물 18.67g을 수득하였다. MS (CI/NH3) m/e 280 (M+H)+.
실시예 15C
2-플루오로-6-요오도-3-메틸벤조니트릴
DMF (190㎖) 중의 실시예 15B의 화합물(18. 6g, 66.7mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드(24㎖, 333mmol)로 적가 처리하고 16시간 동안 115℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 12.35g(수율 71%)을 수득하였다. MS (CI/NH3) m/e 279 (M+NH4)+.
실시예 15D
3-(브로모메틸)-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴
CCl4(100㎖) 중의 실시예 15C의 화합물(8.0g, 30.6mmol), NBS(6.54g, 36.78mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.5g)의 혼합물을 36시간 동안 가열 환류시키고, 그 동안 추가의 NBS(9g) 및 벤조일 퍼옥사이드(1.5g)를 3회에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 4.83g(수율 46%)을 수득하였다. Rf = 0.27 (20% 에틸 아세테이트/헥산).
실시예 15E
2-플루오로-6-요오도-3-(4-모르폴리닐메틸)벤조니트릴
DMF(8㎖) 중의 실시예 15D의 화합물(710㎎, 2.09mmol) 및 모르폴린(0.546㎖, 6.25mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켜 목적 생성물 0.71g을 수득하였다. Rf = 0.4 (에틸 아세테이트).
실시예 15F
4-요오도-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 15E의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. Rf = 0.18 (에틸 아세테이트).
실시예 15G
4-(4-아미노페닐)-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 15F의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00025
실시예 15H
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아
디클로로메탄 중의 실시예 15G의 화합물(50㎎, 0.155mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠(0.021㎖)으로 처리한 후 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시켰다. 워터스 시메트리 C8 칼럼(25㎜×100㎜, 입도 7㎛) 상에서 8분에 걸쳐(10분 수행 시간) 40㎖/분의 유속으로 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA의 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 농축물을 정제하여 목적 생성물 24㎎을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00026
실시예 16
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00027
실시예 17
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00028
실시예 18
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00029
실시예 19
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
톨루엔(2㎖) 및 에탄올(1.5㎖) 중의 실시예 15F의 화합물(80㎎, 0.22mmol) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아(108㎎, 0.268mmol)의 용액을 물(1㎖) 중의 Na2C03(58㎎)의 용액으로 처리하고, 질소로 2분간 탈기시킨 후 Pd(PPh3)4(13㎎, 0.011mmol)로 처리한 후 질소로 2분간 더 탈기시켰다. 바이알에 뚜껑을 덮고 스미스 합성기 마이크로웨이브 오븐(300W)에서 교반하면서 8 내지 10분간 140 내지 150℃로 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켰다. 농축물을 실시예 15H의 조건을 사용하여 HPLC로 정제함으로써 목적 생성물 55㎎을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00030
실시예 20
N-{4-[3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 20A
4-요오도-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-3-아민
실시예 15E-F에서 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+))m/e 372 (M+H)+.
실시예 20B
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 20A의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00031
실시예 21
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 20A의 화합물 및 N-(3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00032
실시예 22
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 20A의 화합물 및 N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00033
실시예 23
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 대신에 실시예 20A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00034
실시예 24
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 20A의 화합물 및 N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00035
실시예 25
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 20A의 화합물 및 N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00036
실시예 26
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 26A
2,3-디플루오로-6-요오도벤조니트릴
실시예 15A-C에서 2-플루오로-4-요오도-1-메틸벤젠 대신에 1,2-디플루오로-4-요오도벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 26B
4-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 26A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 243 (M+H)+.
실시예 26C
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00037
실시예 27
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00038
실시예 28
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00039
실시예 29
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00040
실시예 30
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 3-이소시아네이토벤조니트릴을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00041
실시예 31
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 31A
7-[(디메틸아미노)메틸]-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 15E-F에서 모르폴린 대신에 N,N-디메틸아민을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 317 (M+H)+.
실시예 31B
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 31A의 화합물 및 N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00042
C24H25FN6O·2.3CF3CO2H에 대한 원소분석:
계산치: C, 49.44, H, 3.96, N, 12.10.
실측치: C, 49.51, H, 3.78, N, 12.31.
실시예 32
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 대신에 각각 실시예 31A의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00043
C23H23ClN6O·2.3CF3CO2H에 대한 원소분석:
계산치: C, 47.99, H, 3.70, N, 12.25.
실측치: C, 48.01, H, 3.41, N, 12.52.
실시예 33
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 19에서 실시예 15F의 화합물 대신에 실시예 31A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00044
삭제
삭제
삭제
실시예 34
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 34A
4-요오도-1-메틸-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 하이드라진 하이드레이트 대신에 N-메틸하이드라진을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 274 (M+H)+.
실시예 34B
4-(4-아미노페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 32A의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 239 (M+H)+.
실시예 34C
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00045
실시예 35
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 이소시아네이토벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00046
실시예 36
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-이소시아네이토-2-메틸벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00047
실시예 37
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00048
실시예 38
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-이소시아네이토-3-메톡시벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00049
실시예 39
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00050
실시예 40
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00051
실시예 41
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00052
실시예 42
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00053
실시예 43
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 및 실시예 15G의 화합물 대신에 각각 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 및 실시예 34B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00054
실시예 44
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 44A
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
디클로로메탄(10㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(1g, 5.26mmol)의 0℃ 용액을 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠(0.71㎖, 5.26mmol)으로 적가 처리하고, 실온으로 승온시킨 후 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 목적 생성물 0.62g을 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 321 (M-H)-.
실시예 44B
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
DMF(3㎖) 중의 실시예 44A의 화합물(100㎎, 0.31mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(86㎎, 0.33mmol), Pd(dppf)Cl2(1O㎎) 및 칼륨 아세테이트(270㎎)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 실시예 1A의 화합물(64㎎, 0.24mmol), Pd(dppf)Cl2(6 ㎎), Na2C03(78㎎) 및 물(1㎖)로 처리한 후 8시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 농축물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 27mg을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00055
실시예 45
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00056
실시예 46
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토- 3,5-디메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00057
실시예 47
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-에틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00058
실시예 48
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00059
실시예 49
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 2-플루오로-4-이소시아네이토-1-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00060
실시예 50
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00061
실시예 51
N-[4-(3-아미노-7-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1A-C에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 3-브로모-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00062
실시예 52
N-{4-[3-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1A-C에서 하이드라진 하이드레이트 대신에 2-하이드라지노에탄올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00063
실시예 53
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-페닐아세트아미드
실시예 53A
메틸[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아세테이트
실시예 44에서 실시예 44A의 화합물 및 Na2CO3 대신에 각각 메틸(4-브로모페닐)아세테이트 및 K3PO4를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS(ESI(+)) m/e 304 (M+H)+.
실시예 53B
[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아세트산
1:1 메탄올/10% NaOH(1㎖) 중의 실시예 53A의 화합물(140㎎)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 10% HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 목적 생성물 108㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 268(M+H)+.
실시예 53C
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-페닐아세트아미드
THF(1㎖) 중의 실시예 53B의 화합물(40㎎, 015mmol), 디이소프로필에틸아민(0.078㎖, 0.45mmol), TBTU(57㎎, 0.18mmol) 및 아닐린의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 예 비 HPLC로 정제하여 목적 생성물 15㎎을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00064
실시예 54
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-클로로페닐)아세트아미드
실시예 53C에서 아닐린 대신에 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00065
실시예 55
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)아세트아미드
실시예 53C에서 아닐린 대신에 4-플루오로-3-메틸아닐린을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00066
실시예 56
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
실시예 53C에서 아닐린 대신에 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00067
실시예 57
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-메틸페닐)아세트아미드
실시예 53C에서 아닐린 대신에 3-메틸아닐린을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00068
실시예 58
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 58A
2-플루오로-6-요오도-3-메톡시벤조니트릴
실시예 15A-C에서 2-플루오로-4-요오도-1-메틸벤젠 대신에 2-플루오로-4-요오도-1-메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 58B
4-(4-아미노페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 58A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 290 (M+H)+.
실시예 58C
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00069
실시예 59
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메 틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00070
실시예 60
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00071
실시예 61
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00072
실시예 62
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-에틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00073
실시예 63
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 2-플루오로-4-이소시아네이토-1-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00074
실시예 64
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00075
실시예 65
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00076
실시예 66
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 58B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00077
실시예 67
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 58B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00078
실시예 68
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 68A
2-플루오로-3-하이드록시-6-요오도벤조니트릴
디클로로메탄(5㎖) 중의 2-플루오로-6-요오도-3-메톡시벤조니트릴(148㎎, 0.53mmol)의 -78℃ 용액을 BBr3(2.5㎖, 디클로로메탄 중 1M, 2.5mmol)으로 적가 처리하고, 실온으로 승온시키고 18시간 동안 교반한 후 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 110㎎을 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 262 (M-H)-.
실시예 68B
2-플루오로-6-요오도-3-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴
아세톤(3㎖) 중의 실시예 68A의 화합물(104㎎, 0.39mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.088㎖) 및 K2CO3(163㎎)의 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 추출물을 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축시켜 목적 생성물 122㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 334 (M+H)+.
실시예 68C
4-(4-아미노페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 68B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 299 (M+H)+.
실시예 68D
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00079
실시예 69
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00080
실시예 70
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 68C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00081
실시예 71
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00082
실시예 72
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00083
실시예 73
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00084
실시예 74
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00085
실시예 75
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 75A
2-플루오로-6-요오도-3-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]벤조니트릴
THF(5㎖) 중의 실시예 68A의 화합물(250㎎, 0.95mmol), 2-(4-모르폴리닐)에탄올(0.19㎖) 및 수지상 트리페닐포스핀(630㎎, 3mmol/g, 1.9mmol)의 혼합물을 DEAD(0.179㎖)로 처리하고, 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 먼저 5% 메탄올/디클로로메탄, 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 목적 생성물 180㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 377(M+H)+.
실시예 75B
4-(4-아미노페닐)-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 75A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 354 (M+H)+.
실시예 75C
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하 여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00086
실시예 76
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00087
실시예 77
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 75B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00088
실시예 78
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00089
실시예 79
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-에틸-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00090
실시예 80
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00091
실시예 81
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오 로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00092
실시예 82
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00093
실시예 83
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00094
실시예 84
(2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드
실시예 84A
7-브로모-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 84B
7-브로모-4-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 84A의 화합물 및 4-니트로페닐보론산을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 333, 335 (M+H)+.
실시예 84C
(2E)-3-[3-아미노-4-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-7-일]-N,N-디메틸아크릴아미드
밀봉관에 담긴 THF(2㎖) 중의 실시예 84B의 화합물(165㎎), N,N-디메틸아크릴아미드(0.102mol), 트리에틸아민(0.207㎖) 및 Pd(o-tol3P)2Cl2(30㎎)의 혼합물을 스미스 합성기 마이크로웨이브 오븐(300W)에서 150℃로 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 3% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 163㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 352 (M+H)+.
실시예 84D
(2E)-3-[3-아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-7-일]-N,N-디메틸아크릴아미드
에탄올(1㎖), 메탄올(1㎖) 및 THF(1㎖)의 혼합물 중의 실시예 84C의 화합물(113㎎, 0.32mmol)의 용액을 철 분말(144㎎) 및 NH4Cl(17㎎)로 처리하고 4시간 동안 85℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 유기상을 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 75㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 322 (M+H)+.
실시예 84E
(2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 84D의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00095
실시예 85
(2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 84D의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00096
실시예 86
(2E)-3-(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)-N,N-디메틸아크릴아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 84D의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00097
실시예 87
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 87A
4-(4-아미노페닐)-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 75A-B에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 312 (M+H)+.
실시예 87B
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 87A의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00098
실시예 88
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 87A의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00099
실시예 89
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페 닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 87A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00100
실시예 90
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 87A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00101
실시예 91
N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3- 메틸페닐)우레아
실시예 91A
1-(2-{[3-아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)-2-피롤리디논
실시예 75A-B에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리디논을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 352 (M+H)+.
실시예 91B
N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 91A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00102
실시예 92
2-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-메틸페닐)아세트아미드
실시예 53C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 34A의 화합물 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-N-m-톨릴- 아세트아미드를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 생성물을 실시예 3에 설명된 조건을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00103
실시예 93
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-메틸페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 44A-B에서 4-브로모-2-플루오로아닐린 대신에 4-브로모-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00104
실시예 94
N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 91A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00105
실시예 95
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 95A
4-브로모-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
DMF(40㎖) 중의 아세틸하이드록삼산(2.46g, 32.8mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(3.68g, 32.8mmol)의 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고, 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(4.36g, 21.8mmol)로 처리하고 3시간 동안 교반한 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 5 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 2.5g을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 212.9, 214.9 (M+H)+.
실시예 95B
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 95A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00106
실시예 96
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 96A
N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 96B
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 95A 및 실시예 96A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00107
실시예 97
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 95A 및 실시예 5A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00108
실시예 98
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 98A
N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 98B
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레 아
실시예 1C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 95A 및 실시예 98A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00109
실시예 99
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 99A
N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 99B
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 95A 및 실시예 99A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00110
실시예 100
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 100A
2-플루오로-6-요오도-3-메톡시벤조니트릴
실시예 15A-C에서 2-플루오로-4-요오도-1-메틸벤젠 대신에 2-플루오로-4-요오도-1-메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 100B
4-요오도-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 95A에서 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 대신에 실시예 100A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 100C
4-(4-아미노페닐)-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 15G에서 실시예 15F의 화합물 대신 실시예 100B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00111
실시예 100D
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00112
실시예 101
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00113
실시예 102
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00114
실시예 103
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00115
실시예 104
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00116
실시예 105
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 105A
4-요오도-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 95A에서 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 대신에 실시예 15E의 화합물 을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 105B
4-(4-아미노페닐)-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 15G에서 실시예 15F의 화합물 대신 실시예 105A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00117
실시예 105C
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00118
실시예 106
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00119
실시예 107
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00120
실시예 108
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00121
실시예 109
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00122
실시예 110
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-디메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00123
실시예 111
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-페녹시페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-페녹시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00124
실시예 112
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 105B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00125
실시예 113
N-{4-[3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 113A
4-요오도-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 95A에서 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 대신에 실시예 75A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 113B
4-(4-아미노페닐)-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 15G에서 실시예 15F의 화합물 대신 실시예 113A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00126
실시예 113C
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 113B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00127
실시예 114
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 113B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00128
실시예 115
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 113B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오 로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00129
실시예 116
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 113B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00130
실시예 117
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 68C의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 조 현탁액을 여과하고 모은 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00131
실시예 118
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 75B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00132
실시예 119
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페 닐)우레아
실시예 119A
2-플루오로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)벤조니트릴
THF(5㎖) 중의 실시예 68A의 화합물(250㎎, 0.95mmol)의 0℃ 용액을 실온에서 NaH(25㎎, 95%, 1.05mmol)로 처리하고 5분간 교반한 후 클로로메틸 메틸 에테르(0.108㎖, 1.4mmol)로 처리하고 하룻밤 교반하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.21g을 수득하였다. Rf = 0.4 (10% 에틸 아세테이트/헥산).
실시예 119B
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1A-1C에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 119A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00133
실시예 120
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 119B의 화합물(90㎎) 및 3N HCl/메탄올/THF 1:1:1 혼합물(3㎖)의 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하고, 원래 부피의 절반으로 농축시킨 후 포화 NaHCO3와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 30㎎을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00134
실시예 121
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 121A
4-(4-아미노페닐)-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 119A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 285 (M+H)+.
실시예 121B
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 121A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 121C
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 121B의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00135
실시예 122
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 122A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 122B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 122A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00136
실시예 123
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 123A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 1-에틸-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 123B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 123A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00137
실시예 124
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 124A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오 로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 124B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 124A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00138
실시예 125
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 125A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오 로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 125B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 125A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00139
실시예 126
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 126A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 126B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 126A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00140
실시예 127
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 127A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 127B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 127A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 실시예 15H에 설명된 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00141
실시예 128
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 128A
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 121A의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 128B
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 120에서 실시예 119B의 화합물 대신에 실시예 128A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00142
실시예 129
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 129A
4-(4-아미노페닐)-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 75A 및 75B에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 2-(1-피롤리디닐)에탄올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 338 (M+H)+.
실시예 129B
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00143
실시예 130
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 129A의 화합물을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00144
실시예 131
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00145
실시예 132
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페 닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00146
실시예 133
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00147
실시예 134
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로 -5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00148
실시예 135
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00149
실시예 136
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 129A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00150
실시예 137
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 137A
4-(4-아미노페닐)-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 75A 및 75B에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 2-(디에틸아미노)에탄올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 340 (M+H)+.
실시예 137B
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플 루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00151
실시예 138
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 137A의 화합물을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00152
실시예 139
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00153
실시예 140
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00154
실시예 141
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00155
실시예 142
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00156
실시예 143
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00157
실시예 144
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 137A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00158
실시예 145
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 145A
3-(2-{[3-아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)-1,5,5-트리메틸- 2,4-이미다졸리딘디온
실시예 75A 및 75B에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3-(2-하이드록시에틸)-1,5,5-트리메틸-2,4-이미다졸리딘디온을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00159
실시예 145B
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 145A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 얻어진 생성물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00160
실시예 146
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 145A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00161
실시예 147
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 145A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00162
실시예 148
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인 다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 145A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00163
실시예 149
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 149A
N-(4-브로모-2-에틸페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
디클로로메탄(10㎖) 중의 4-브로모-2-에틸아닐린(200㎎)의 용액을 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠(151㎎)으로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반한 후 헥산으로 희석시키고 여과하였다. 필터 케이크로부터 목적 생성물 227㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 351, 353 (M+H)+.
실시예 149B
N-[2-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
DMF(6㎖) 중의 실시예 149A의 화합물(219㎎, 0.62mmmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란(190㎎, 0.75mmol), 칼륨 아세테이트(183㎎) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15㎎)의 혼합물을 탈기시킨 후 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 149C
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 및 Pd(PPh3)4 대신에 각각 실시예 149B의 화합물 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, DME 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00164
실시예 150
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 149A-C에서 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00165
실시예 151
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00166
실시예 152
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 152A
2,3-디플루오로-4-(하이드록시메틸)-6-요오도벤조니트릴
THF 중의 실시예 26A의 화합물(5.0g, 18.9mmol)의 -78℃ 용액을 LDA(헥산 2M 용액, 11.5㎖, 22.6mmol)로 처리하고 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸 포르메이트(2.34㎖, 37.8mmol)로 처리하고 -78℃에서 30분간 교반하고, 1시간 동안 0℃ 로 승온시킨 후 포화 NH4Cl로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에탄올(100ml)에 즉시 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4(1.08g)으로 적가 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃로 교반하고, 아세톤으로 급냉시키고 5분 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1.02g을 수득하였다. Rf = 0.84 (에틸 아세테이트).
실시예 152B
(3-아미노-7-플루오로-4-요오도-1H-인다졸-6-일)메탄올
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 152A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. Rf = 0.53 (에틸 아세테이트).
실시예 152C
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
톨루엔(2㎖), 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중의 실시예 152B의 화합물(50㎎, 0.16mmol), 실시예 5A의 화합물(66㎎, 0.18mmol), Pd(PPh3)4(9㎎, 0.008mmol) 및 Na2C03(43㎎, 0.4mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 격막 뚜껑을 덮은 5㎖들이 프로세스 바이알 내에서 스미스 합성기(300W)를 사용하여 교반하면서 8분간 140℃로 가열하였다. 40psi 압축 공기를 사용하여 시료를 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 워터스 시메트리 C8 칼럼(25㎜×100㎜, 입도 7㎛) 상에서 8분에 걸쳐(가동 시간 10분) 40㎖/분의 유속으로 10% 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA의 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 목적 생성물 26㎎을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00167
실시예 153
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 152C에서 실시예 5A의 화합물 대신에 실시예 98A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00168
실시예 154
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-클로로페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00169
실시예 155
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 5A의 화합물 대신에 실시예 1B의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00170
실시예 156
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00171
실시예 157
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 157A
4-[(디에틸아미노)메틸]-2,3-디플루오로-6-요오도벤조니트릴
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 152A의 화합물(350㎎, 1.18mmol)의 0℃ 용액을 트리에틸아민(0.25㎖, 1.78mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.1㎖, 1.3mmol)로 처리하고 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸아민(0.245㎖, 2.37mmol)으로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH와 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.263g을 수득하였다. MS (ESI(+)) 351 (M+H)+.
실시예 157B
6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 157A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) 363 (M+H)+.
실시예 157C
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 152B의 화합물 대신에 실시예 157B의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00172
실시예 158
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 152C에서 실시예 152B 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 157B 및 실시예 98A의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00173
실시예 159
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 152B 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 157B의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00174
실시예 160
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 152B 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 157B 및 실시예 1B의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00175
실시예 161
N-(4-{3-아미노-7-[(3-피리디닐옥시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 161A
4-요오도-7-[(3-피리디닐옥시)메틸]-1H-인다졸-3-아민
실시예 15E-F에서 모르폴린 대신 3-피리디놀을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 161B
N-(4-{3-아미노-7-[(3-피리디닐옥시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 152C에서 실시예 152B 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 161A 및 실시예 98A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조한 후, 5 내지 8% 메 탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00176
실시예 162
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 162A
2-(4-요오도-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디옥산(15㎖) 중의 실시예 1A의 화합물(1.09g) 및 프탈산 무수물(0.75g)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반시키고 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(15㎖)로부터 연마시켜 목적 생성물 0.51g을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 388 (M+H)+.
실시예 162B
2-{4- 요오도 -1-[2-(4- 모르폴리닐 )에틸]-1H- 인다졸 -3-일}-1H- 이소인돌 -1,3(2H)- 디온
DMF(5㎖) 중의 실시예 162A의 화합물(100mg), 4-(2-클로로에틸)모르폴린(48mg) 및 Na2C03(82mg)의 혼합물을 하룻밤 80℃로 가열하고 실온으로 냉각한 후 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성층을 1N KOH로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하여 목적 생성물 45mg을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 503 (M+H)+.
실시예 162C
4-요오도-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-3-아민
에탄올(5㎖) 중의 하이드라진 하이드레이트(0.058㎖) 및 실시예 162B의 화합물(120mg, 0.24mmol)의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 5 내지 8% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 95mg을 수득하였다.
실시예 162D
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 152B의 화합물 대신에 실시예 162C의 화합물을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00177
실시예 163
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15G-H에서 실시예 15F의 화합물 대신에 실시예 162C의 화합물을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00178
실시예 164
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15G-H에서 실시예 15F의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 162C의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00179
실시예 165
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15G-H에서 실시예 15F의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 162C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00180
실시예 166
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15G-H에서 실시예 15F의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 162C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00181
실시예 167-I 및 167-II
N-[4-(3-아미노-6-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아 및 N-[4-(3-아미노-4-브로모-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 167A
2,4-디브로모-6-플루오로벤조니트릴
실시예 15B 및 15C에서 실시예 15A의 화합물 대신에 2,4-디브로모-6-플루오로벤조산(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6551-6554에 기재된 방법으로 제조)을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 167B
4,6-디브로모-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 167A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00182
실시예 167-I 및 167-II
N-[4-(3-아미노-6- 브로모 -1H- 인다졸 -4-일) 페닐 ]-N'-(3- 메틸페닐 ) 우레아 및 N-[4-(3-아미노-4- 브로모 -1H- 인다졸 -6-일) 페닐 ]-N'-(3- 메틸페닐 ) 우레아
2:1 DME/물(1.2㎖) 중의 실시예 167B의 화합물(0.060g, 0.021mmol), 실시예 1B의 화합물(0.073g, 0.21mmol), Na2C03(0.052g, 0.49mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.014g, 0.012mmol)의 혼합물을 밀봉관 내에서 하룻밤 85℃로 가열하였다. 반응물을 추가의 Pd(PPh3)4(0.028g, 0.024mmol)로 처리하고 2일간 가열한 후, 추가의 촉매(0.028g, 0.024mmol)로 처리하고 2시간 동안 160℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 희석하고 여과 및 농축하였다. 농축물을 메탄올/디클로로메탄(2:100 내지 5:100)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 9분에 걸쳐 30 내지 100% CH3CN/5mM 암모늄 아세테이트 완충액으로 예비 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 167-I: LC/MS 434.2 (M-H)-, LC 보유 시간 3.00분.
Figure 112005067223289-pct00183
실시예 167-II: LC/MS 434.0 (M-H)-, LC 보유 시간 2.87분.
Figure 112005067223289-pct00184
실시예 168
N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 162에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린 대신에 N-(2-클로로에틸)-N,N-디메틸아민을 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00185
실시예 169
N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 169A
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 162A-C에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린 대신에 N-(2-클로로에틸)-N,N-디메틸아민을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 169B
N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 152C에서 실시예 152B의 화합물(50㎎, 0.16mmol) 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 169A의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 비스(트리플루오로아세테이트) 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00186
실시예 170
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드
실시예 170A
3급-부틸 2-(3-시아노-2-플루오로-4-요오도페녹시)에틸카바메이트
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. Rf = 0.8 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)
실시예 170B
N-[2-(3-시아노-2-플루오로-4-요오도페녹시)에틸]메탄설폰아미드
TFA(1㎖) 및 CH2Cl2(1㎖) 중의 실시예 170A의 화합물(317㎎, 0.78mmol)의 혼 합물을 실온에서 10분간 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHC03과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2S04) 여과 및 농축하였다. 농축물을 피리딘(5㎖)에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.07㎖)로 처리하고 실온에서 6시간 동안 교반한 후 농축하고 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2S04) 여과 및 농축하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI) m/e 383 (M-H)-.
실시예 170C
N-{2-[(3-아미노-4-요오도-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 170B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 170D
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드
실시예 152C에서 실시예 152B의 화합물 대신에 실시예 170C의 화합물을 사용하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00187
실시예 171
4-(1H-인돌-5-일)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15G에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 및 실시예 15F의 화합물 대신에 각각 5-인돌릴보론산 및 실시예 1A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00188
실시예 172
N-{4-[3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 172A 및 172B
2-[4-요오도-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 및 2-[4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온
DMF(15㎖) 중의 실시예 162A의 화합물(1.2g, 3.1mmol), 1-브로모-2-메톡시에 탄(0.35㎖, 3.7mmol) 및 K2C03(857㎎, 6.2mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 H20 사이에 분배시켰다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축한 후 잔류물을 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 실시예 172A 및 172B의 혼합물(약 3:1)로서 수득된다.
실시예 172C 및 172D
4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-아민 및 4-요오도-2-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-아민
이성체 172A 및 172B의 혼합물(970㎎, 2.2mmol)을 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고 하이드라진 모노하이드레이트(0.58㎖)로 적가 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 0 내지 4% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이성체 172C 및 172D의 혼합물이 얻어진다. MS (ESI(+)) m/e 317.8 (M+H)+.
실시예 172E 및 172F
4-(4-아미노페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-아민 및 4-(4-아미노페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15G에서 실시예 15F의 화합물 대신에 실시예 172C와 172D의 화합물의 혼합물을 사용하여 실시예 172E 및 실시예 172F의 화합물의 혼합물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 283.0 (M+H)+.
실시예 172G
N-{4-[3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 172E 및 172F의 화합물의 혼합물을, 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 수득하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF가 사용된다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실시예 3에서와 같이 예비 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00189
실시예 174
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 145A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-디메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 생성물을 실시예 3에서와 같이 예비 HPLC로 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00190
실시예 175
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2,6-디메틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 149A-C에서 4-브로모-2-에틸아닐린 대신에 4-브로모-2,6-디메틸아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00191
실시예 176
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2,6-디메틸페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 149A-C에서 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 및 4-브로모-2- 에틸아닐린 대신에 각각 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 4-브로모-2,6-디메틸아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00192
Figure 112005067223289-pct00193
실시예 177
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-하이드록시페닐)우레아
실시예 149A-C에서 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 및 4-브로모-2-에틸아닐린 대신에 각각 4-요오도-1-이소시아네이토벤젠 및 3-하이드록시아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00194
실시예 178
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드
실시예 178A
N-(2-{[3-아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메탄설폰아미드
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 170C의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 178B
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 178A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00195
실시예 179
N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 178A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00196
실시예 180
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 178A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00197
실시예 181
N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 178A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00198
실시예 182
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 182A
6-브로모-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00199
실시예 182C
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 182A 및 1B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00200
실시예 183
3-아미노-N-(3-메틸페닐)-6-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-1-카복스아미드
실시예 183A
6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-아민
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 182A의 화합물을, 실시예 5A의 화합물 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00201
실시예 183B
3-아미노-N-(3-메틸페닐)-6-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-1-카복스아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 183A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00202
실시예 184
N-[3-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 184A
N-(3-메틸페닐)-N'-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
실시예 1B에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 352.9 (M+H)+.
실시예 184B
N-[3-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 5A의 화합물 대신에 실시예 184A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00203
실시예 185
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 185A
4-요오도-7-메틸-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 15C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 273.8 (M+H)+.
실시예 185B
4-(4-아미노페닐)-7-메틸-1H-인다졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 185A의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 239.0 (M+H)+.
실시예 185C
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00204
실시예 186
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00205
실시예 187
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00206
실시예 188
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00207
실시예 189
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00208
실시예 190
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 185B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00209
실시예 191
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00210
실시예 192
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 185B의 화합물 및 3-이소시아네이토벤조니트릴을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00211
실시예 193
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 149A-C에서 4-브로모-2-에틸아닐린 대신에 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00212
실시예 194
N-[5-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 194A
N-(5-브로모피리딘-2-일)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 2-아미노-5-브로모피리딘 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 324.0 (M+H)+.
실시예 194B
N-[5-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 44B에서 실시예 44A의 화합물 대신에 실시예 194A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00213
실시예 195
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 195A
7-플루오로-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 26A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 195B
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 195A의 화합물을, 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00214
실시예 196
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 195A의 화합물을, 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(4-플루오로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00215
실시예 197
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 195A의 화합물을, 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(2-플루오로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00216
실시예 198
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 195A의 화합물을, 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00217
실시예 199
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 195A의 화합물을, 실시예 5A의 화합물 대신에 N-페닐-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00218
실시예 200
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드
실시예 200A
N-{2-[(3-아미노-4-요오도-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드
실시예 170B에서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 200B
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 실시예 200A 및 실시예 1B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00219
실시예 201
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로메틸]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00220
실시예 202
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5B에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00221
실시예 203
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5B에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00222
실시예 204
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-브로모-2-플루오로페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N'- [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00223
실시예 205
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(5-플루오로-2-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00224
실시예 206
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 5A의 화합물 대신에 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00225
실시예 207
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아
실시예 207A
2-플루오로-6-요오도-3-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3-(4-모르폴리닐)프로판-1-올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+.
실시예 207B
4-(4-아미노페닐)-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 207A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 207C
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00226
실시예 208
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 207의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00227
실시예 209
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00228
실시예 210
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00229
실시예 211
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00230
실시예 212
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00231
실시예 213
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00232
실시예 214
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 200A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00233
실시예 215
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 200A의 화합물 및 N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00234
실시예 216
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드
실시예 216A
N-{2-[(3-아미노-4-요오도-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}벤젠설폰아미드
실시예 170B에서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 페닐설포닐 클로라이드를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 459 (M+H)+.
실시예 216B
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 216A의 화합물 및 N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00235
실시예 217
N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]아미노} 카보닐 )아미노] 페닐 }-1H- 인다졸 -7-일) 옥시 ]에틸} 벤젠설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 216A의 화합물 및 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00236
실시예 218
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-(플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 216A의 화합물 및 N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00237
실시예 219
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-(클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 216A의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00238
실시예 220
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 220A
2-플루오로-3-포르밀-6-요오도벤조니트릴
THF(200㎖) 중의 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴(10.0g, 40.5mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 LDA(24.3㎖, 2.0M THF 용액)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸 포르메이트(5.0㎖, 81.0mmol)를 주사기로 첨가하고 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 20 내지 25% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(8.01g)을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 274.9 (M+H)+.
실시예 220B
2-플루오로-6-요오도-3-[(이소프로필아미노)메틸]벤조니트릴
MeOH(15㎖) 중의 실시예 220A의 화합물(1.00g, 3.6mmol)의 용액을 이소프로필아민(0.31㎖, 3.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(227㎎, 3.6mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. HOAc(1㎖)를 첨가하고 반응물을 5시간 동안 교반한 후 1N NaOH로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 8% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(372㎎)을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 318.9 (M+H)+.
실시예 220C
4-요오도-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 220B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 330.9 (M+H)+.
실시예 220D
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 220C의 화합물 및 N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00239
실시예 221
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 220C의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00240
실시예 222
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 220C의 화합물 및 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00241
실시예 223
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 220C의 화합물 및 N-(3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00242
실시예 224
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 220C의 화합물 및 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00243
실시예 225
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 225A
2-플루오로-3-(하이드록시메틸)-6-요오도벤조니트릴
MeOH(100㎖) 중의 실시예 220A의 화합물(5.0g, 18mmol)의 용액을 0℃에서 NaBH4(822㎎, 22mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 첨가하고 혼합물을 5분간 교반한 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 H20과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 3:2 헥산/EtOAc으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(3.14g)을 수득하였다. Rf = 0.38 (3:2 헥산:EtOAc).
실시예 225B
3-[(4-클로로페녹시)메틸]-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴
실시예 75A에서 실시예 68A의 화합물 및 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 각 각 실시예 225A의 화합물 및 4-클로로페놀을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, DEAD 대신에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 사용하였다. MS (ESI(-)) m/e 385.8 (M-H)-.
실시예 225C
7-[(4-클로로페녹시)메틸]-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 225B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 399.9 (M+H)+.
실시예 225D
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 225C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00244
실시예 226
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 226C의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00245
실시예 227
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 225C의 화합물 및 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00246
실시예 228
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 225C의 화합물 및 N-(3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00247
실시예 229
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 225C의 화합물 및 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/물 대신에 톨루엔/EtOH/H20(2:1:1)를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00248
실시예 230
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 230A
2-플루오로-6-요오도-3-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3-피롤-1-일-프로판-1-올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 230B
4-요오도-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신 실시예 230A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 383 (M+H)+.
실시예 230C
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오 로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 230B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00249
실시예 231
4-(1H-인돌-5-일)-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 230B의 화합물 및 인돌-5-보론산을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00250
실시예 232
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 230B의 화합물 및 N-(3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페 닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00251
실시예 233
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 230B의 화합물 및 N-(3-클로로페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00252
실시예 234
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드
실시예 234A
N-{2-[(3-아미노-4-요오도-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}티오펜-2-설폰아미드
실시예 170B에서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 2-티오펜설포닐 클로라이드를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 465 (M+H)+.
실시예 234B
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 234A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00253
실시예 235
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 234A의 화합물 및 N-(3-메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00254
실시예 236
N-(2-{[3-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)티오펜-2-설폰아미드
실시예 5B에서 실시예 1A 및 실시예 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 234A의 화합물 및 인돌-5-보론산을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00255
실시예 237
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 237A
3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3-(디에틸아미노)-프로판-1-올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
실시예 237B
4-(4-아미노페닐)-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 237A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 354 (M+H)+.
실시예 237C
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 237B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00256
실시예 238
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 237B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00257
실시예 239
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 237B의 화합물및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00258
실시예 240
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 237B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00259
실시예 241
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00260
실시예 242
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 44A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00261
실시예 243
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 243A
3-플루오로-1,1'-바이페닐-2-카보니트릴
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴을, 실시예 1B의 화합물 대신에 페닐보론산을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, 용매로서 DME/H2O 대신에 톨루엔/EtOH/H20(3:2:1)를 사용하였다.
실시예 243B
3-플루오로-4-요오도-1,1'-바이페닐-2-카보니트릴
THF(110㎖) 중의 실시예 243A의 화합물(6.8g, 34.5mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 LDA(2.0M THF 용액)로 적가 처리하고 1시간 동안 교반한 후, THF(30㎖) 중의 요오드 용액을 약 10분에 걸쳐 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 걸쭉한 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 Na2S2O3 포화 수용액(10㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거한 후 H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1:7)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제 하고, 얻어진 고체를 헥산 및 EtOAc로 연마시켜 목적 생성물(6.8g)을 수득하였다. Rf = 0.44 (7:1 헥산:EtOAc)
실시예 243C
3-플루오로-4-요오도-4'-니트로-1,1'-바이페닐-2-카보니트릴
1,2-디클로로에탄(50㎖) 중의 실시예 243B의 화합물(2.77g, 8.6mmol)의 용액을 질소 대기하에서 니트로늄 테트라플루오로보레이트(85% 기술 등급, 2.0g, 12.9mmol)로 처리한 후 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고 이 때 추가로 니트로늄 테트라플루오로보레이트(700㎎, 5.3mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 더 교반한 후 얼음에 붓고 일단 용해되면 혼합물을 NaHC03 포화 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후 건조시키고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc(4:1)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(1.84g)을 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 367.9 (M-H)-.
실시예 243D
3-플루오로-4'-니트로-4-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-2-카보니트릴
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 243C의 화합물 및 피리딘-3-보론산을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2(dppf)를 사용하였다. MS (ESI(+)) m/e 320.0 (M+H)+.
실시예 243E
4-(4-아미노페닐)-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-3-아민
실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 실시예 243D의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 피라졸 폐환화 이외에 이 반응에서는 니트로 환원도 달성하였다. MS (ESI(+)) m/e 302.0 (M+H)+.
실시예 243F
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 243E의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00262
실시예 244
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 243E의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00263
실시예 245
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 243E의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00264
실시예 246
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 243E의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00265
실시예 247
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 243E의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00266
실시예 248
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 248A
3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 349 (M+H)+.
실시예 248B
4-(4-아미노페닐)-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F-G에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 248A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 326 (M+H)+.
실시예 248C
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 248B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목 적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00267
실시예 249
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 248B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00268
실시예 250
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 248B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00269
실시예 251
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 248의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00270
실시예 252
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 248B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00271
실시예 253
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 248B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00272
실시예 254
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 207B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00273
실시예 255
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 255A
3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐아민
실시예 149B에서 실시예 149A의 화합물 대신에 4-브로모-3-플루오로-페닐아민을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 혼합물을 85℃로 하룻밤 가열하고, 목적 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. MS (ESI(+)) m/e 238 (M+H)+.
실시예 255B
N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 255A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 371 (M+H)+.
실시예 255C
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 대신에 실시예 255B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00274
실시예 256
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 대신에 실시예 255A의 화합물을 사용하여 생성물을 수득한 후, 이것을 실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 대신 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00275
실시예 257
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 255A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 생성물을 수득한 후, 이것을 실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 대신 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00276
실시예 258
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 255A의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 생성물을 수득한 후, 이것을 실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 대신 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00277
실시예 259
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 255A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 생성물을 수득한 후, 이것을 실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 대신 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00278
실시예 260
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 255A의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 생성물을 수득한 후, 이것을 실시예 1C에서 실시예 1B의 화합물 대신 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00279
실시예 261
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 261A
4-(4-아미노페닐)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 95A의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 226 (M+H)+.
실시예 261B
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-디메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00280
실시예 262
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00281
실시예 263
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00282
Figure 112005067223289-pct00283
실시예 264
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 3-이소시아네이토벤조니트릴을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00284
실시예 265
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00285
실시예 266
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00286
실시예 267
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00287
실시예 268
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 3-에틸-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00288
실시예 269
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00289
실시예 270
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-플루오로-5-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00290
실시예 271
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 261A의 화합물을 사용하 여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00291
실시예 272
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1,3-디플루오로-5-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00292
실시예 273
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 3-이소시아네이토-1-메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00293
실시예 274
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 4-이소시아네이토-1-메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00294
실시예 275
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]우레아
HOAc(0.5㎖) 및 H20(0.5㎖) 중의 실시예 261A의 화합물(45㎎, 0.2mmol) 및 나트륨 이소시아네이트(26㎎, 0.4mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 물로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하여 모으고 THF/헥산으로부터 재결정화하여 회백색 고체(35㎎, 65%)를 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00295
실시예 276
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-니트로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-니트로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00296
실시예 277
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00297
실시예 278
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00298
실시예 279
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-클로로-2-플루오로-5-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00299
실시예 280
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-메톡시페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-클로로-5-이소시아네이토-2-메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00300
실시예 281
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 4-디메틸아미노-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00301
실시예 282
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-1,3-벤조디옥솔-5-일우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00302
실시예 283
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 4-이소시아네이토-1-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00303
실시예 284
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 2-이소시아네이토-1-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00304
실시예 285
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00305
실시예 286
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 261A의 화합물 및 1-클로로-5-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00306
실시예 287
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00307
실시예 288
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 4-이소시아네이토-1-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00308
실시예 289
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 100C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00309
실시예 290
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 3-이소시아네이토-1-메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00310
실시예 291
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1,3-디플루오로-5-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00311
실시예 292
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00312
실시예 293
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00313
실시예 294
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-디메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00314
실시예 295
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 4-디메틸아미노-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00315
실시예 296
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-1,3-벤조디옥솔-5-일우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00316
실시예 297
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 297A
4-요오도-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 95A에서 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 대신에 실시예 15C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 274.8 (M+H)+.
실시예 297B
4-(4-아미노페닐)-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 297A의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 240.0 (M+H)+.
실시예 297C
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00317
실시예 298
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00318
실시예 299
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00319
실시예 300
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00320
실시예 301
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00321
실시예 302
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-디메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00322
실시예 303
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 3-에틸-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00323
실시예 304
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00324
실시예 305
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-트리플루오로메톡시-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00325
실시예 306
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-플루오로-5-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00326
실시예 307
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-메톡시-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00327
실시예 308
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00328
실시예 309
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00329
실시예 310
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 297B의 화합물 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00330
실시예 311
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 297B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00331
실시예 312
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00332
실시예 313
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 100C의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00333
실시예 314
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 314A
7-플루오로-4-요오도-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 95A에서 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴 대신에 실시예 26A의 화합물 을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 278.8 (M+H)+.
실시예 314B
4-(4-아미노페닐)-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 314A의 화합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 244.0 (M+H)+.
실시예 314C
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 314B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00334
실시예 315
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 314B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00335
실시예 316
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 314B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00336
실시예 317
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 314B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠을 사용하여 목 적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00337
실시예 318
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 314B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00338
실시예 319
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 314B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00339
실시예 320
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 320A
6-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
실시예 15A-C에서 2-플루오로-4-요오도-1-메틸벤젠 대신에 4-브로모-2-플루오로-1-트리플루오로메톡시벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(-)) m/e 282 (M-H)-.
실시예 320B
4-브로모-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
THF(50㎖) 중의 프로판-2-온 옥심(810㎎, 1.1mmol)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드(1.23g)로 처리하고 실온에서 30분간 교반한 후, 실시예 320A의 화합물(2.84g, 10mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축하였다. 잔류물을 에탄올(20㎖)에 용해시키고 5% HCl(20㎖)로 처리한 후 2시간 동 안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 부피를 절반으로 농축시켜 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 조악한 고체를 0 내지 10% EtOAc-헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 320B의 화합물 0.95g을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 297, 299 (M+H)+.
실시예 320C
4-(4-아미노페닐)-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민
실시예 15G에서 실시예 15H의 화합물 대신에 실시예 320B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 310 (M+H)+.
실시예 320D
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00340
실시예 321
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00341
실시예 322
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00342
실시예 323
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로 로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 3-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00343
실시예 324
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 3-브로모-1-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00344
실시예 325
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00345
실시예 326
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 320C의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00346
실시예 327
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 327A
2-(벤질티오)-6-요오도벤조니트릴
THF(30㎖) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1.12g, 10.0mmol) 및 페닐-메탄티올(1.24g, 10mmol)의 현탁액을 실온에서 10분간 교반한 후 2-플루오로-6-요오도-벤조 니트릴(2.47g, 10mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 염화암모늄 포화 용액에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물 2.41g(수율 53%)을 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 350.0 (M-H)-.
실시예 327B
4-요오도-1,2-벤즈이소티아졸-3-아민
실시예 327A의 화합물(2.5g, 7.1mmol)을 염화황(1.0M 디클로로메탄, 3.5㎖, 35.5mmol)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 최소량의 THF에 용해시키고 암모니아(7.0M 메탄올, 10㎖)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 연마시켜 목적 생성물 1.2g(수율 61%)을 수득하였다.MS (ESI(-)) m/e 274.8, 276.7 (M-H)-.
실시예 327C
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3,5-디메틸벤젠을 사용하고, 실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 327B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2.dppf.CH2Cl2을 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00347
실시예 328
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 3-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 사용하고, 실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 327B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2.dppf.CH2Cl2을 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00348
실시예 329
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하고, 실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 327B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2.dppf.CH2Cl2을 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00349
실시예 330
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 327B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2.dppf.CH2Cl2을 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00350
실시예 331
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 327B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2.dppf.CH2Cl2을 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00351
실시예 332
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 332A
2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐아민
실시예 149B에서 실시예 149A의 화합물 대신에 4-브로모-2-플루오로-페닐아민을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00352
실시예 332B
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N'-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 대신에 실시예 332A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 389 (M+H)+.
실시예 332C
7-플루오로-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 26A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 278 (M+H)+.
실시예 332D
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1B 및 실시예 1A의 화합물 대신에 각각 실시예 332B 및 실시예 332C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00353
실시예 333
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 333A
N-(3-클로로페닐)-N'-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4- 메틸벤젠 대신에 각각 실시예 332A의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+.
실시예 333B
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1B 및 실시예 1A의 화합물 대신에 각각 실시예 333A 및 실시예 332C의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00354
실시예 334
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}-2-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 334A
2-플루오로-6-요오도-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 1-메틸-4-피페리딘메탄올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 375 (M+H)+.
실시예 334B
4-요오도-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 334A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 387 (M+H)+.
실시예 334C
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}-2-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A 및 실시예 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 334B 및 실시예 5A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00355
실시예 335
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 334B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00356
실시예 336
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 334B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00357
실시예 337
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 334B의 화합물 및 1-플루오로-2-메틸-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00358
실시예 338
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 338A
2-플루오로-6-요오도-3-(3-피리딘-3-일프로폭시)벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 3-피리딘프로판올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 383 (M+H)+.
실시예 338B
4-요오도-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 338A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 395 (M+H)+.
실시예 338C
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페 닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 338B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00359
실시예 339
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 338B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00360
실시예 340
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 338B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00361
실시예 341
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 338B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00362
실시예 342
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 338B의 화합물 및 1-플루오로-2-클로로-4-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00363
실시예 343
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 338B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00364
실시예 344
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 344A
2-플루오로-6-요오도-3-(3-피리딘-4-일프로폭시)벤조니트릴
실시예 75A에서 2-(4-모르폴리닐)에탄올 대신에 4-피리딘프로판올을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 382.9 (M+H)+.
실시예 344B
4-요오도-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15F에서 실시예 15E의 화합물 대신에 실시예 344A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 395 (M+H)+.
실시예 344C
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 344B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00365
실시예 345
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 344B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00366
실시예 346
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 344B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00367
실시예 347
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(메톡시메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 347A
N-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 149A에서 4-브로모-2-에틸아닐린 대신에 2-아미노-5-브로모-페놀을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 339 및 341 (M+H)+.
실시예 347B
N-[4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
아세톤(2㎖) 중의 실시예 347A의 화합물(68㎎, 0.2mmol)의 용액을 K2C03(41㎎, 0.3mmol) 및 MOM-Cl(0.023㎖, 0.3mmol)로 처리하고 2시간 동안 환류 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고 물로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 실시예 347B의 화합물 58㎎을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00368
실시예 347C
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(메톡시메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페 닐)우레아
실시예 44B에서 실시예 44A의 화합물 대신에 실시예 347B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00369
실시예 348
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 348A
N-(4-브로모-2-테트라하이드로-2H-피란-2-일페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
CH2Cl2(2㎖) 중의 실시예 347A의 화합물(150㎎, 0.44mmol) 및 디하이드로피란(0.24㎖, 2.4mmol)의 용액을 TsOH(1㎎)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc와 NaHC03 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축한 후 20% EtOAc-헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 348A의 화합물 190㎎을 수득하였다.
실시예 348B
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 44B에서 실시예 44A의 화합물 대신에 실시예 348A의 화합물(190㎎, 0.4mmol)를 사용하여 조 생성물을 얻은 후, 이것을 메탄올에 용해시키고 1N HCl 한 방울로 처리하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 5% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 348B의 화합물 14㎎을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00370
실시예 349
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]우레아
실시예 349A
N-(4-브로모페닐)-N'-[2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]우레아
CH2Cl2(20㎖) 중의 (3-아미노-4-플루오로-페닐)메탄올(0.61g, 4.3mmol)의 용액을 1-이소시아네이토-4-브로모벤젠(0.85g, 4.3mmol)으로 처리하고 실온에서 하룻밤 교반하여 생성된 걸쭉한 현탁액을 여과하여 실시예 349의 화합물 1.43g을 회백 색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(-)) m/e 336.9, 338.9 (M-H)+.
실시예 349B
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]우레아
실시예 149B-C에서 실시예 149A의 화합물 대신에 실시예 349A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00371
실시예 350
N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 350A
4-(4-아미노페닐)-7-티엔-3-일-1H-인다졸-3-아민
실시예 243D-E에서 피리딘-3-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 사용하여 생성물을 수득한 후 실시예 352B의 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다. Rf = 0.24 (EtOAc).
실시예 350B
N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 350A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00372
실시예 351
N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 350A의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00373
실시예 352
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 352A
4-(4-니트로페닐)-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-3-아민
실시예 243D-E에서 피리딘-3-보론산 대신에 피리딘-4-보론산을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 실시예 243E와는 달리 단지 소량(약 20%)의 환원된 생성물 352A가 얻어진다. MS (ESI(+)) m/e 332 (M+H)+.
실시예 352B
4-(4-아미노페닐)-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-3-아민
에탄올(20㎖), THF(10㎖) 및 물(4㎖) 중의 실시예 352A의 화합물(370㎎, 1.1mmol), 철(374㎎) 및 NH4Cl(60㎎, 1.1mmol)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시키고 THF(20㎖)에 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 물로부터 연마시켜 313㎎의 실시예 352A의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 302 (M+H)+.
실시예 352C
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 352B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00374
실시예 353
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 352B의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00375
실시예 354
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 352B의 화합물 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00376
실시예 355
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 352B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00377
실시예 356
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 352B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-트리플루오로메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00378
실시예 357
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 352B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 추가로, CH2Cl2 대신에 DMF를 사용하였다.
Figure 112005067223289-pct00379
실시예 358
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 358A
5-플루오로-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
실시예 243B에서 실시예 243A의 화합물 대신에 2,5-디플루오로-벤조니트릴을 사용하여 생성물을 수득한 후, 이것을 실시예 1A에서 2-플루오로-6-요오도-벤조니트릴 대신에 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00380
실시예 358B
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00381
실시예 359
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
실시예 1C에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00382
실시예 360
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00383
실시예 361
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00384
실시예 362
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레 아
실시예 1C에서 실시예 1A 및 1B의 화합물 대신에 각각 실시예 358B 및 실시예 5A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00385
실시예 363
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00386
실시예 364
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-4-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00387
실시예 365
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00388
실시예 366
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-4-이소시아네이토-3-메틸벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용 하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00389
실시예 367
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아
실시예 1B-C에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-클로로-4-이소시아네이토벤젠을, 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 358B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하고 실시예 3에서와 같이 정제하였다.
Figure 112005067223289-pct00390
실시예 368
N-[4-(3-아미노-7-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1A-C에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 대신에 3-브로모-2-플루오로-6-요오도벤조니트릴을, 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00391
실시예 369
3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조산
실시예 369A
4-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-아민
실시예 15G에서 실시예 15F의 화합물 대신에 2-플루오로-6-벤조니트릴을 사용하여 생성물을 수득하고, 이것을 실시예 1A에서 2-플루오로-6-벤조니트릴 대신에 사용하여 목적 화합물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 225 (M+H)+.
실시예 369B
3급-부틸 3-아미노-4-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
THF(6㎖) 중의 실시예 369A의 화합물(100㎎, 0.45mmol)의 -78℃ 용액을 LDA(0.245㎖, 2M 헵탄 용액, 0.49mmol)로 처리하고 -50℃에서 15분간 교반한 후 고체 (Boc)20(98㎎, 0.45mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 승온시키고 진공 농축한 후 75% EtOAc:헥산, 이어서 8% 메탄올:CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 369B의 화합물 62㎎를 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 325 (M+H)+.
실시예 369C
메틸 3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조에이트
THF(4㎖) 중의 3-아미노-4-플루오로-벤조산메틸 에스테르(29㎎, 0.17mmol)의 0℃ 용액을 트리에틸 아민(0.026㎖) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(38㎎)로 처리하고 0℃에서 45분간 교반한 후, THF(3㎖) 중의 실시예 396B의 화합물(56㎎, 0.17mmol)의 용액으로 처리하고 Et3N 0.026㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 하룻밤 교반한 후 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축한 후 EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-4-{4-[3-(2-플루오로-5-메톡시카보닐-페닐)우레이도]-페닐}-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 98㎎을 수득하였다. 이 화합물을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA(1㎖)로 처리하고 0℃에서 45분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHC03 포화 수용액으로 급냉시키고 pH 8-9로 조절한 후 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04) 농축한 후 먼저 EtOAc, 이어서 12% 메탄올:CH2Cl2로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 369C의 화합물 30㎎을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+.
실시예 369D
3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조산
메탄올(1㎖) 중의 실시예 369C의 화합물(20㎎, 0.05mmol)의 용액을 물(1㎖) 중의 NaOH 911㎎)의 용액으로 처리하고 7시간 동안 환류 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하고, 생성된 고체를 여과하여 모아서 실시예 369D의 화합물 17㎎을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00392
실시예 370
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 182A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00393
실시예 371
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 대신에 실시예 178A의 화합물을 사용하 여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00394
실시예 372
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 248B의 화합물 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00395
실시예 373
N-[4-(1-아세틸-3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 373A
1-아세틸-4-요오도-1H-인다졸-3-아민
CH2Cl2(5㎖) 중의 실시예 1A의 화합물(215㎎, 0.83mmol), 아세트산 무수물 (0.086㎖) 및 18-크라운-6(438㎎)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고(MgS04) 농축한 후 헥산:EtOAc(1:1)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 373A의 화합물 110㎎을 수득하였다.
Figure 112005067223289-pct00396
실시예 373B
N-[4-(1-아세틸-3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 373A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00397
실시예 374
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-브로모-3-메틸페닐)우레아
실시예 15H에서 실시예 15G의 화합물 및 1-플루오로-3-이소시아네이토벤젠 대신에 각각 실시예 26B의 화합물 및 1-브로모-4-이소시아네이토-2-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00398
실시예 375
N-[4-(3-아미노-1-페닐-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 375A
2-(4-요오도-1-페닐-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
CH2Cl2(20㎖) 중의 실시예 162A의 화합물(940㎎), 페닐 보론산(590㎎), 아세트산구리(II)(440㎎), 트리에틸아민(0.674㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 375A의 화합물 770㎎을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 466.1 (M+H)+.
실시예 375B
4-요오도-1-페닐-1H-인다졸-3-아민
실시예 162C에서 실시예 162B의 화합물 대신에 실시예 375A의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. MS (ESI(+)) m/e 336.1 (M+H)+.
실시예 375C
N-[4-(3-아미노-1-페닐-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 5B에서 실시예 1A의 화합물 대신에 실시예 375B의 화합물을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00399
실시예 376
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
실시예 1B-C에서 실시예 1A의 화합물 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 각각 실시예 338B의 화합물 및 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00400
실시예 377
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-페닐우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 182A의 화합물 및 N-페닐-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00401
실시예 378
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 5B에서 실시예 1A 및 5A의 화합물 대신에 각각 실시예 182A의 화합물 및 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아를 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00402
실시예 379
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-티엔-3-일우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 3-이소시아네이토-티오펜을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00403
실시예 380
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-사이클로펜틸우레아
실시예 5A-B에서 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠 대신에 이소시아네이토-사이클로펜탄을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다.
Figure 112005067223289-pct00404
당업자는 본 발명이 상기 실시예에 제한되지 않고 이의 본질적인 특성에서 벗어남 없이 다른 특정한 형태로 구현될 수 있음을 명백히 알 것이다. 따라서, 상기 실시예는 모든 측면에서 예시를 목적으로 할 뿐 비제한적이며, 첨부된 청구의 범위를 참조로 하여 청구 범위의 정의와 범위에 속하는 모든 변형들도 본 발명에 속하는 것으로 간주한다.

Claims (52)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112010010089968-pct00405
    위의 화학식 I에서,
    A는 페닐이고,
    X는 NR9이며,
    R1 및 R2는 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 피리디닐, 피롤릴, 티에닐, 페닐(C1-C6)알킬, 피리디닐(C1-C6)알킬, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 피리디닐옥시(C1-C6)알킬, 3-피롤릴프로폭시, 3-피리디닐프로폭시, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐(C1-C6)알콕시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 이미다졸리디닐(C1-C6)알콕시, 피페라지닐(C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (NRaRb)-(C1-C6)알콕시, (NRaRb)-(C1-C6)알킬, (NRaRb)카보닐(C2-C6)알케닐 및 (NRaRb)카보닐(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R5 또는 R4 중 하나는 LR6이고, 다른 하나와 R3는 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각각의 그룹은 이의 왼쪽 말단이 A에 결합되고,
    R6은 수소, 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1,3-벤조디옥솔릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 1,3-벤조디옥솔릴은 치환되지 않거나 (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고,
    R7 및 R8은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R9는 수소, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐, 모르폴리노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (NRaRb)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Ra 및 Rb는 수소, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐, 페닐설포닐, 티에닐설포닐 및 할로(C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rc 및 Rd는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II 화합물 또는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112010010089968-pct00406
    위의 화학식 II에서,
    X는 NR9이며,
    R1 및 R2는 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 피리디닐, 티에닐, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 피리디닐옥시(C1-C6)알킬, 3-피롤릴프로폭시, 3-피리디닐프로폭시, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐(C1-C6)알콕시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 이미다졸리디닐(C1-C6)알콕시, 피페라지닐(C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (NRaRb)-(C1-C6)알콕시, (NRaRb)-(C1-C6)알킬, (NRaRb)카보닐(C2-C6)알케닐 및 (NRaRb)카보닐(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R3 및 R4는 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각각의 그룹은 R3 및 R4로 치환된 환에 이의 왼쪽 말단이 결합되고,
    R7 및 R8은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    R9는 수소, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐, 모르폴리노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (NRaRb)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10 및 R11은 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, 페닐옥시, 페닐(C1-C6)알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    Ra 및 Rb는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 티에닐설포닐 및 할로(C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Rc 및 Rd는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, L이 CH2C(O)NR7인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제2항에 있어서, X가 NR9이고, L이 CH2C(O)NR7인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-페닐아세트아미드;
    2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-클로로페닐)아세트아미드;
    2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)아세트아미드;
    2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
    2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-메틸페닐)아세트아미드; 및
    2-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-메틸페닐)아세트아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  11. 제2항에 있어서, X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 페닐, 모르폴리노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (NRaRb)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트 리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(1-아세틸-3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-1-페닐-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  14. 제2항에 있어서, X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이며, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이며, R9가 수소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 하나가 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (NRaRb)-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리 플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아; 및
    N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-6-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-브로모-3-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 모르폴리닐(C1-C6)알콕시, 피롤리디닐(C1-C6)알콕시, 이미다졸리디닐(C1-C6)알콕시, 피페라지닐(C1-C6)알콕시 및 피페리디닐(C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-에틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}-2-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아; 및
    N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  21. 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 (NRaRb)카보닐(C2-C6)알케닐 및 (NRaRb)-(C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    (2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드;
    (2E)-3-(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)-N,N-디메틸아크릴아미드;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐 우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
    N-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클 로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드;
    N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드;
    N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노] 페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페 닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드;
    N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노] 페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}벤젠설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3- 메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드; 및
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  23. 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 피리디닐, 티에닐, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 피리디닐옥시(C1-C6)알킬, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐(C1-C6)알킬 및 피페라지닐(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(3-피리디닐옥시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  25. 제14항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  27. 제14항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 할로, 할로(C1-C6)알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-메틸페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(메톡시메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  30. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 수소인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메톡시페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모-4-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-하이드록시페닐)우레아;
    N-[3-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-브로모-2-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(5-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조산; 및
    메틸 3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  32. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 수소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 피리디닐옥시(C1-C6)알킬, 할로, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (NRaRb)-(C1-C6)알콕시, (NRaRb)-(C1-C6)알킬, (NRaRb)카보닐(C2-C6)알케닐 및 (NRaRb)카보닐(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  33. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 (C1-C6)알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2,6-디메틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2,6-디메틸페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  35. 제14항에 있어서,
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-(4-{3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아; 및
    N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 제1항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아; 및
    N-[4-(3-아미노-4-브로모-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  42. 제1항에 있어서, N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아인 화합물.
  47. 제1항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아, 및
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  48. 삭제
  49. 제1항에 있어서,
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-티엔-3-일우레아, 및
    N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-사이클로펜틸우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
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