TWI328579B - Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors - Google Patents

Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors Download PDF

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TWI328579B TW093114661A TW93114661A TWI328579B TW I328579 B TWI328579 B TW I328579B TW 093114661 A TW093114661 A TW 093114661A TW 93114661 A TW93114661 A TW 93114661A TW I328579 B TWI328579 B TW I328579B
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Description

1328579 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於抑制蛋白質酪胺酸激酶之化合物，製 造此化合物之方法，含有此化合物之組合物，及使用此化 合物之治療方法。 【先前技術】 蛋白質酪胺酸激酶（PTK)為會催化細胞蛋白質中專一酪胺 酸殘基之磷醯化作用之酵素。此等受質蛋白質，經常為酵 素本身，此種轉譯後修正係充作調節細胞増生、活化或分 化之分子開關》迷行或過度ρτκ活性已在許多疾病狀態中發 現，包括良性與惡性增生病症，以及由於免疫系統之不適 當活化作用所造成之疾病（例如自身免疫病症）、同種移植 排斥及移植物抗宿主疾病。此外，内皮細胞專一受體ρΤΚ， 譬如KDR與Tie-2 ’係媒介血管生成過程，且因此係涉及支持 癌症以及其他涉及不適當血管形成之疾病（例如糖尿病患者 之視網膜病’由於與老化有關聯之斑點變性所致之脈絡膜 新血管生成作用、牛皮癬 '關節炎、早產之視網膜病及幼 兒血管瘤）之進展。 因此’需要確認有效小化合物，其係經由調制酪胺酸激酶 之活性’專一性地抑制訊息轉導與細胞增生，以調節並調 制異常或不適當細胞增生、分化或新陳代謝作用》特定言 之’確認會專一性地抑制酪胺酸激酶功能之方法與化合物 將是有益的，該激酶係為會導致水腫、水腹、滲液、滲出 物與巨分子外滲及基質沉積以及有關聯病症之血管生成過 93532 1328579 程或jk管滲透性過大形成所必須β 【發明内容】 在本發明之主要具體實施例中，係提供式①化合物
或其治療上可接受之鹽，其中 Α係選自包括4丨哚基、苯基、吡啡基、嗒畊基、吡啶基、 嘧啶基及噻吩基； X係選自包括0、S及NR9 ; R與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 烷基、烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、鹵基 、鹵烷氧基、南烷基、雜環基 '雜環基烯基、雜環基烷氧 基、雜％基燒基、雜環基氧基燒基、經基 '幾燒氧基、幾 烷基、（NRaRb)烷氧基、（NRaRb)埽基、^aRb)院基、卿…) 決基、（NRaRb)談基烯基及(NRaRb)羰基烷基； R3、R4及R5各獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基燒 基 '南基、自烷氧基、画烷基、羥基及LR6 ;其條件是，R3 ' R4及R5中至少兩個不為LR6 ; L係選自包括（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n 與 CH2C(〇)nr7，其 中Π1與n係獨立為〇或丨，且其中各基團係被畫成其左端連接 至A ; 93532 1328579
R與R8係獨互選自包括氫與烷基；R9係選自包括氫、烯基 籲 、烷氧烷基、烷基、烷羰基、芳基 '雜環基烷基、羥烷基 及(NRaRb)烷基；
RlRb係獨立選自包括氫、缔基、燒基、统談基、虎基磺 睡基'芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺醯基、_烷基磺 醯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及雜環基磺醯基；且 Rc:與Rd係獨立選自包括氫、烷基 '烷羰基 '芳基 '芳烷基 、環烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物 籲
93532 1328579 X係選自包括Ο、S及NR9 ; R1與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 基、燒基'芳氧基、芳氧基烷基、鹵基'鹵烷氧基、鹵 虎基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基 、雜環基氧基烷基、羥基、羥烷氧基、羥烷基、⑻RaRb)烷 氡基、（NRaRb)稀基、_aRb)炫基、_aRb)羰基烯基及_中) 羰基烷基； R與R4係獨王選自包括氫' 燒氧基、燒基、鹵基、鹵燒氧 基、齒烷基及羥基； L 係選自包括（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n 與 CH2C(0)NR7，其 中m與η係獨立為〇或1 ’且其中各基團係被畫成其左端連接 至被R3與R4取代之環； R7與R8係獨立選自包括氫與烷基； R9係選自包括氫、烯基、烷氧烷基、烷基、烷羰基、芳基 、雜環基烷基、羥烷基及(NRaRb)烷基；
Ri 〇與Ri 1係獨三選自包括氫、燒氧基、院氧燒基、燒氧羰 基、炫•基、^乳基、^•垸基、叛基、氰基、自基、函燒氧 基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硝基及-NRcRd ;
Ra與Rb係獨立選自包括氫 '统基、燒窥基、燒基續酿基、 芳基續酿基、函燒基橫龜基及雜環基續驢基；且 與Rd係獨立選自包括氫、烷基、烷羰基、芳基、芳烷基 、環烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基》 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 X為0，且八，1^，112,尺3，114及115均如式（1)中之定義。 93532 1328579 於另—項具體實施例中’本發明係提供式（1)化合物，其中 A為苯基；X為〇; R5為LR6 ; “為^·苯并二氧伍圜烯基， 視情況被一 '二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括 缔基、境氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、芳 基、方基烷氧基、芳烷基、芳氧基 '羧基、氰基、環烷基 、鹵基、_烷氧基、齒烷基、第二個雜環基、雜環基烷基 、羥基、羥烷基、硝基、-NRCRd及_cRd)烷基；l為 (CH2 ^ N(R7 )C(〇)N(R8 )(CH2 )n ;且 m，n，rc，Rd，Ri，R2，r3，r4，r7 及 r8
均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為苯基，X為〇，R5為LR6 ; R6為丨，3_苯并二氧伍圜缔基，
視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括 晞基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基 '烷基 '烷羰基、芳 基、方基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、環烷基 、鹵基、齒烷氧基、自烷基、第二個雜環基、雜環基烷基 '羥基、羥烷基、硝基、—NRCRd及_CRd)烷基；乙為 (CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 n 為 〇 ; R1 與 r2 係獨立選自包 括氫與烷氧基；R3，R4，R7&r8為氫；且^與“係選自包括氫 與烷基。 於另-項具體實施例中，本發明係提供式（1)化合物，其中 A為苯基；X為〇; R54LR6 ; 以苯并二氧伍園缔基；l 為（CH2)ra零7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m與 4〇; r%r2 係獨立選自 包括氫與燒氧基；且R3，r4，r7&r8為氫。 於另-項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中 93532 1328579 x為s ’且八’尺^^^及㈣如式①中之定義。 於另-項具體實施例中，本發明係提供式（1)化合物，其中 A為苯基，X為S，R5為LR6 ; R64 i，3-苯并二氧伍圜烯基，視 清況被、一或二個取代基取代，取代基獨立選自包括烯 基、燒氧基、垸氧垸基、垸氧幾基、燒基'垸羧基、芳基 、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基'氰基、環烷基、 i基、_烷氧基、齒烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、 羥基、羥烷基、硝基、—NRCRd及⑺RCRd)烷基；L為 (CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ;且 m，n，rc，Rd，Ri，r2，r3，R4，R7 及 r8 均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為苯基；X為S ; R5為LR6 ;尺6為i，3_苯并二氧伍圜烯基，視 情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括埽 基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、芳基 、芳基娱:氧基、芳烷>基 '芳氧基、竣基、氰基、環燒基、 卣基、函垸氧基、卣烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、 羥基、羥烷基、硝基、-NRCRd及（NRCRd)烷基；乙為 (CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; R1 與 R2 係獨立選自包 括氫與烷氧基；R3，R4，R7及R8為氫；且把與！^係選自包括氫 與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為S ; R5為LR6 ; R6為1，3-苯并二氧伍圜烯基；乙 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; R1 與 R2 係獨立選自 包括氫與烷氧基；且R3，R4，R7及R8為氫。 93532 1328579 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中 X為NR9 ;且A，R1，R2，R3，R4，R5及R9均如式①中之定義。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式⑴化合物，其中 A為苯基；X為NR9 ; R5為LR6 ; R6為1，3_笨并二氧伍圜烯基 ，視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包 括締基、燒氧基、烷氧烷基、烷氧羰基 '烷基、烷羰基、 芳基、芳基烷氧基、芳燒基' 芳氧基、叛基、氰基、環统 基、自基、自烷氧基、画烷基、第二個雜環基、雜環基烷 基 '羥基、羥烷基、硝基、-NRcRd及（NRcRd)烷基；L為 (CH2)raN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ;且 及R9均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式⑴化合物，其中 A為苯基，X為NR9，R5為LR6 ; R6為1，3-苯并二氧伍圜烯基 ，视情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包 括烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、 芳基、芳基燒氧基、芳燒基、芳氧基、羧基、氰基、環烷 基 '函基、鹵烷氧基、函烷基、第二個雜環基、雜環基烷 基、羥基、羥烷基、硝基、-NRcRd及（NRCRd)烷基；L為 (CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; R1 與 R2 係獨立選自包 括虱與燒氧基，R3，R4，R7及R8為氫；R9係選自包括氫與燒基 ;且圯與Rd係選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑺化合物，其中 A為苯基；X為NR9 ; R5為LR6 ;妒為丨义苯并二氧伍園烯基 ’ L 為（CH2)mN(R7)C(〇)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 〇 ; Ri 與 R2 係獨立 93532 •13· 1328579 選自包括氫與烷氧基；R3，R4，R7及R8為氫；且R9係選自包括 氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為〇 ; R5為LR6 ; R6為環烷基，視情況被一、二 或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基、 燒氧娱:基、燒氧談基、炫1基 '院談基、複基、氰基、鹵基 、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、-NRcRd ' (NRCRd)^基 及酮基；L 為（CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ;且 m，n，Rc，Rd，R1，R2，R3， R4，R7及R8均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中 A為苯基；X為〇 ;以為LR6 ; R6為環烷基，其中環烷基係選 自包括環丁基、環戊基及環己基，其中環烷基係視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基 、画基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基…NRCRd、（NRCRd) 淀基及 _ 基；L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 n 為 ο ; R1 與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、 鹵基、羥基、（NRaRb)烷氧基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基烯 基，R3與R4係獨立選自包括氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷 氡基、卣基、自烷氧基及羥基；R7與R8為氫；把與妒係獨立 選自包括氫與燒基：且Rc與Rd係獨立選自包括氫與燒基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式⑴化合物，其中 A為苯基；X為〇; R5為LR6 ; R6為環烷基，其中環烷基為環 戊基；L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 〇 ; Rl 與 R2 係 93532 14 1328579 獨立選自包括氫與烷氧基；且R3，R4，R7及R8為氫。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（I)化合物，其中 A為尽基，X為s，R5為LR6，R6為環燒基，視情況被一、二 或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基、 垸氧坑基、坑氧幾基、炫*基、燒幾_基、幾基、氰基、鹵基 、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、_NRCRd、_<:#)烷基 及酮基；L為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ;且爪，11，1^，1^，111，112, R3，R4，R7及R8均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為s ; R5為LR6 ; R6為環烷基，其中環烷基係選 自包括環丁基、環戊基及環己基，其中環烷基係視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷 氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基 、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、Rd、gc Rd) 燒基及 S同基；L 為（CH2)mN(R7)C(〇)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 ο ; Rl 與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、 鹵基、羥基、（NRaRb)烷氧基、（NRaRb)烷基及gaRb)羰基烯 基；R3與R4係獨立選自包括氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、自基、鹵烷氧基及羥基：^與汉8為氫；^與炉係獨立 選自包括氫與烷基；且圯與^係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為苯基；X為S; R5*LR6; R6為環烷基，其中環烷基為環 戊基 ’ L 為（CH2)mN(R7)C(〇)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 〇 ; Ri 與 r2 係 獨工選自包括氫與烷氧基；&R3，R4，R7&R8為氫。 93532 1328579 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（i)化合物，其中 A為苯基；X為NR9 ; R5為LR6 ; R6為環烷基，視情況被一、 二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基 、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基 '烷羰基 '羧基、氰基、鹵 基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、-NReRd、（NW)垸 基及酮基；L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n;且 m，n，Rc，Rd，R1，R2， 厌3，尺4，117，118及119均如式（1)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物’其中 A為苯基；X為NR9 ; R5為LR6 ; R6為環烷基，其中環烷基係 選自包括環丁基、環戊基及環己基，其中環烷基係視情況 被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、 烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰 基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、-NRcRd、（NRcRd) 烷基及酮基；1^為（〇12)„1风117)(：(0)]^(118)(012)11;111與11為0;111 與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、 鹵基、羥基、（NRaRb)烷氧基' (NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基烯 基；R3與R4係獨立選自包括氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、卣基、函烷氧基及羥基；R7與R8為氫；R9係選自包括 氫與燒基；Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基；且把與Rd係獨 立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為nr9 ; R5為LR6 ; R6為環烷基，其中環烷基為 環戊基；L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; R1 與圮 係獨互選自包括氫與烷氧基；R3，R4，R7及R8為氫；且R9係選 93532 -16- 1328579 自包括氫與燒基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 Α為丰基，X為Ο，R5為LR6 ; R6為雜環基，視情況被一、二 或三個取代基取代，取代基獨立選自包括缔基、烷氧基' 统氧坑基、：氧羰基、虎基、院羰基、幾基、氰基、自基 、鹵燒氧基、鹵燒基、經基、經燒基、-NRcRd、（NRcRd)燒基 及酮基；L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ;且 m，n，R<=，Rd，Ri，r2， R3，R4，R7及R8均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為0; R5為LR6 ; R6為雜環基，其中雜環基係選 自包括峡喃基、異$吐基、異塞峻基、吟峻基、p比咬基、 魂吐基及塞吩基，其中雜環基係視情況被一、二或三個取 代基取代，取代基獨立選I包括烯基、烷氧基、烷氧烷基 、娱i氧幾基、燒基、燒幾·基、幾基、氰基、画基、_燒氧 基、鹵烷基、羥基、羥烷基、-NRcRd、（NRcRd)烷基及酮基； L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 n 為 〇 ; R1 與 R2 係獨立選 自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、鹵基、羥基、（NRaRb) 烷氧基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基烯基；R3與R4係獨立選 自包括氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卣基、鹵烷氧 基及羥基；R7與R8為氫；Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基； 且1^與1^係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為0; R5為LR6 ; R6為雜環基，其中雜環基為p塞 吩基；L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; Ri 與 R2 係 93532 •17· 1328579 獨立選自包括氫與烷氧基；且R3，R4，R7及RS為氫β 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其中 Α為苯基；X為S; R5為LR6 ; R6為雜環基，視情況被一、二 或三個取代基取代，取代基獨立選自包括晞基、烷氧基、 烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基 '氰基 '齒基 、鹵烷氧基、南烷基、羥基、羥烷基' -NRCRd、烷基 及嗣基，L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )((2¾ )n ;且 m，n, Rc，Rd，r1 r2， R3，R4，R7及R8均如式（I)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為本基’ X為S’ R5為LR6 ; R6為雜環基，其中雜環基係選 自包括呋喃基、異噚唑基、異嘍唑基、号唑基、吡啶基、 噻唑基及嘍吩基，其中雜環基係視情況被一、二或三個取 代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基、烷氧烷基 、钇氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、鹵基、鹵烷氧 基、鹵烷基、羥基、羥烷基、_NRcRd、（NRcRd)烷基及酮基； L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 n 為 〇 ; Ri 與 R2 係獨立選 自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、鹵基、羥基、（NRaRb) 烷氧基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基晞基；R3與R4係獨立選 自包括氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、齒基、齒烷氧 基及羥基；R7與R8為氫；俨與妒係獨立選自包括氫與烷基； 且Rc與Rd係獨立選自包括氫與·坑基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 A為苯基；X為S; R5為LR6; R6為雜環基，其中雜環基為嘧 吩基；L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; R1 與 R2 係 93532 -18- 1328579 獨立選自包括氫與烷氧基；且R3，R4，R7及R8為氫。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為苯基；XgNR9 ; R5gLR6 ; R6為雜環基，視情況被一、 二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基 '燒氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、鹵 基、鹵燒氧基、鹵燒基、幾基、超垸基、_服<：Rd、Rd)院 基及嗣基；L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n;且 m，n，RC，Rd，R1，R2， ^，^，^，圮及圮均如式①中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為苯基；X為NR9 ; R5為LR6 ; R6為雜環基，其中雜環基係 選自包括呋喃基、異噚唑基、異嘍唑基、α号唑基、吡啶基 、遠唾基及嘧吩基’其中雜環基係視情況被一、二或三個 取代基取代，取代基獨立選自包括締基、燒氧基、燒氧炫 基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、自基、鹵烷 氧基' 鹵烷基、羥基、羥烷基、-NReRd、（NReRd)烷基及酮基 ;L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; R1 與 R2 係獨立 選自包括鐵ί、娱•乳基、统氣基燒氧基、燒基、卣基、經基 、（NRaRb)烧氧基、（NRaRb)燒基及（NRaRb)羧基烯基；”與# 係獨iz*選自包括氫、燒基、炫氧基、院氧基垸氧基、齒基 、鹵烷氧基及羥基；R7與R8為氫；R9係選自包括氫與燒基； 1^與Rb係獨立選自包括氫與烷基；且RC與!^係獨立選自包括 氫與燒基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A為苯基；X為NR9; R5為LR6; R6為雜環基，其中雜環基為 93532 1328579 ； L^(CH2)mN(R7)C(〇)N(Rs)(CH2)n ； m#n4〇; Rli,R2 係獨立選自包括氫與燒氧基；r3，r4，r^r8為氫；且於係選 自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明伤杩 _ 赞力係&供一種醫藥組合物， 其包含式（I)化合物或其治療上可ϋ為, 人六，口眾上Γ接文疋鹽，且併用治療上 可接受之載劑。 於另-項具體實施例中，本發明係提供一種在被認定需要 治療之病患中抑制蛋白質激酶之方法，其包括對該病患投 予治療上可接受量之式①化合物或其治療上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在被認定需要 治療 < 病患中治療癌症之方法，其包括對該病患投予治療 上可接受量之式（I)化合物或其治療上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中 L 為 CH2 C(0)NR7 ;且 X，R1，R2，R3，R4，R7，R10 及 R11 均如式（π) 中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（ΙΙ)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為 CH2 C(0)NR7 ;且 R1，R2，r3，r4，r7，r9，ri 〇 及 ri 1 均如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X為 NR9 ; L為 CH2C(0)NR7 ;且 均如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X為 NR9; L為 CH2C(0)NR7 ; 及R7為氫；R9 係選 自包括氫與烷基；R10與R11均如式（Π)中之定義》 93532 -20- 1328579 於另-項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中X為NR9 ; L為CH2C(〇)nr7 ;…义^圮及^為氫丨妒係選 自包括氫與烷基，Ri〇#Rii獨立選自包括氫、烷氧基 '烷氧 羰基、烷基、羧基、氰基、函基、函烷氧基、齒烷基、羥 基、羥烷基、硝基、-NRCRd及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基 ，且Rc與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（叩化合物，其 中X為NR9 ; L為CH2C(0)NR7 ; ^，^，{^，以及^為氫：妒係選 自包括氫與烷基；R1(5與rm獨立選自包括氫、烷基、卣基及 函燒基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式化合物，其 中 L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )a ;且 m，n，X, R1，R2，R3，R4，R7, R8，R10及R11均如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑼化合物，其 中乂為服9;且1^，111，112，尺3，尺4，1^，111〇及1111均如式（11)中之定 義β 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )η ;且 m，n，R1，R2，R3, ^'^^，^，^，{^及尺^均如式彳贝中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; R7 與 R8為氫；R9係選自包括烷氧烷基、烷基、烷羰基、芳基、 雜環基烷基、羥烷基及（NRaRb)燒基；aRa，Rb，Rl，R2，R3,R4，Rl0 及R11均如式（II)中之定義。 93532 -21 · 1328579 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 〇 ; R7 與 R8為氫；R9為氫；且R1，R2，R3，R' Ri 〇及Rl 1均如式⑼中之定 義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式贝）化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0; R7 與 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一係選自包括氫與鹵基，而另— 個係選自包括經基、禮烷基及(NRaRb)烷基；且Ra，Rb，R3，R4，R10 及R11均如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（Π)化合物，其 十 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 〇 ; R7 與 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一係選自包括氫與鹵基，而另一 個係選自包括羥基、羥烷基及（NRaRb )烷基；R3與R4之一為 氫’而另一個係選自包括烷氧基烷氧基、烷基、画基、鹵 烷氧基及羥基；R1G與R11係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧 燒基、烷氧羰基'烷基、芳氧基、芳烷基'羧基、氰基、 画基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硝基及_NRCRd ; 1^與Rb係獨立選自包括氫與烷基；且尺《：與“係獨立選自包括 氫與燒基》 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（Π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(Rs)(CH2)n ; m 與 η 為 〇 ; ^，尺2，以，117，118及119為氫；尺4係選自包括氫與鹵基；尺1〇與1^ 係獨立選自包括氫' 烷氧基 '烷氧烷基、烷氧羰基、烷基 '芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、自基、函烷氧基、自烷 93532 •22- 1328579 基、羥基、羥烷基、硝基及-NRcRd ;且1^與Rd係獨立選自包 括氫與烷基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 〇 ; R，R2，R3，R，R及R9為虱’ R4係選自包括氫與鹵基；ri 〇與W t 係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、幾基、氨 基 '鹵基、鹵院乳基、鹵:基、經基、經垸_基、硝基、_NRC汉d 及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且1^與1^係獨立選自包括 氫與烷基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（Π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8)(CH2 )n ; m 與 η 為 0; R1，R2， R3，R7，R8及R9為氫；R4係選自包括氫與鹵基；且Ri o與ri 1係 獨立選自包括氫、燒基、由基及卣燒基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（Π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 n 為 〇 ; Ri，R2， R，R及R8為風，R9為烧基；R4係選自包括氫與鹵基；Ri o與 R11係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、境 基、芳氧基、芳燒基、幾基、氰基、面基、函燒氧基、由 烷基、羥基、羥烷基、硝基及-NRcRd ;且Re與Rd係獨立選自 包括氫與燒基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; 以，112，113，117及妒為氫；119為烷基；114係選自包括氫與鹵基 ;R1Q與R11係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基' 烷基、 93532 •23 - 1328579 系·基、讯基、齒基、函炫《氧基、函统基、經基、獲燒基、 硝基、-NRcRd及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且R«:與 獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 令 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; Ri，R2， R3，R7及R8為氫；r9為烷基；R4係選自包括氫與鹵基；且Rl0 與R11係獨立選自包括氫、烷基、鹵基及鹵烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 tX^NR9 ； L^(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ； m^n^O； R7^ R8為氫；R9為氫；Ri與r2之一為氫，而另一個為鹵基；且民3, R4，R10及R11均如式（π)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; 11^4 0; &7與 R8為氫，R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個為鹵基；R3與 R4係獨立選自包括氫、烷氧基烷氧基、烷基、函基、鹵烷 氧基及羥基；Ri〇與Rn係選自包括氫 '烷氧基、烷氧羰基、 烷基、羧基、氰基、自基、函烷氧基、卣烷基、羥基、羥 烷基、硝基、-NRCRd及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且把 與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X為 NR9 ; L為（〇^寧7)(：(〇難8)(〇^ ; _n為 〇;尺7與 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個為雜環基烷氧 基；且R3，R4，Rl〇及Ru均如式（π)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 93532 • 24· 1328579 tX4NR^ ; L4(CH2)mN(R^)C(0)N(R3)(CH2)n ; m^n4〇; r7# R8為風，R9為氫；ri盘r2之一五$ j. „ 虱K為虱，而另一個為雜環基烷氧 基’ R與R4係獨立選自包括氫' 烷氧基烷氧基、烷基、南 基 '自烷氧基及羥基；Rl〇與Rn係選自包括氫、烷氧基、烷 氧襞基、淀基、幾基、氰基、南基、齒燒氧基、齒统基、 羥基、羥烷基、確基、视CRd及芳氧基，其中芳氧基為苯氧 基，且1^與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 n 為 〇 ; r7 與 R為氫，R為氫，R與R2之一為氫，而另一個為雜環基虎氧 基，其中雜環基係選自包括嗎福啉基、六氫吡啶基、吡啶 基p比洛基、四虱峨哈基，視情況被酮基與3,4,4-三甲基-2,5_ 二酮基-1-四氫咪唑基取代；：^與反4係獨立選自包括氫、烷氧 基烷氧基、烷基、自基、自烷氧基及羥基；Rl〇與Rll係選自 包括氫、燒氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、函基、 鹵烷氧基、鹵燒基、幾基、經垸基、硝基、Rd及芳氧基 ，其中芳氧基為苯氧基；且RC與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; R7 與 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個係選自包括 (NRaRb)羰基烯基與（NRaRb)烷氧基；且 Ra，Rb，R3，R4, R10 及 R11 均如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0; R7 與 93532 •25· 1328579 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個係選自包括 (NRaRb)羰基烯基與（NRaRb)烷氧基；R3與R4係獨立選自包括 氫、淀氧基妓•氧基、炫《基 '由基、齒垸氧基及經基；R1 〇與 R11係選自包括氫、燒氧基、炫1氧羰基、垸基、叛基、氰基 、鹵基、鹵虎氧基、鹵燒基、經基、幾垸基 '硝基、_N^C Rd 及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；1^與妒係獨立選自包括氫 、炫•基、燒基磺醯基、芳基磺醯基、自烷基磺醯基及雜環 基磺醯基；且Rc與Rd係獨立選自包括氫與燒基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式⑼化合物，其 t X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7 )C(0)N(R8 )(Ch2)n ; m 與 n 為 〇 ; r7 與 R8為氫，R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個係選自包括 (NRaRb)羰基烯基與（NRaRb)烷氧基；R3與R4係獨立選自包括 氩、烷氧基烷氧基、烷基、齒基、函烷氧基及羥基；Rl0與 R11係選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基 、鹵基、鹵燒氧基、鹵炫(基、經基、經燒基、硝基、-Rd 及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；…與妒係獨立選自包括氫 、烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基，其中芳基為苯基'卣 烷基磺醯基及雜環基磺醯基，其中雜環基為嘍吩基；且把 與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 令 X 為⑽；L 為(CH2)mN(R7)c(〇)N(R8)(CH2)n ; m 與 r7 與 R8為氫；R9為氫；r4r2之—為氫，而另—個㈣自包括芳 氧基烷基' 雜環基、雜環基烷基及雜環基氧基烷基，·且 R3，R4, R10及R11均如式（π)中之定義。 93532 *26· 1328579 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(Q)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 〇 ; R7 與 R8為氫’· R9為氫；以與尺2之一為氫，而另一個係選自包括芳 氧基烷基、雜環基、雜環基烷基及雜環基氧基烷基；“與尺4 係獨JL選自包括氫、烷氧基烷氧基 '烷基、自基、函烷氧 基及經基；R1Q與R11係、選自包括氫、垸氧基 '燒氧談基、燒 基、羧基、氰基、函基、南烷氧基、自烷基、羥基、羥烷 基、硝基、-NRcRd及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且^與 Rd係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 n 為 〇 ; R?與 R8為氫；R9為氫；Ri與R2之一為氫，而另一個為芳氧基烷基 ’其中芳基為苯基，視情況被鹵基取代；R3與R4係獨立選 自包括氫、烷氧基烷氧基、烷基、函基、自烷氧基及羥基 ’ R與R11係選自包括氫、燒氧基、燒氧羰基 '燒基、幾基 、氰基、齒基、齒烷氧基、齒烷基、羥基、羥烷基、硝基 ' -NReRd及芳氧基’其中芳氧基為苯氧基；且^與#係獨立 選自包括氫與垸基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 *X&NR9;L^(CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n;n^i^〇;R^ R8為氫；R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個為雜環基，其 中雜環基係選自包括P比淀基與d塞吩基；R3與R4係獨立選自 包括氫、烷氧基烷氧基、烷基、函基、南烷氧基及經基；Rl〇 與R11係選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、竣基、氰 93532 •27· 1328579 基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硝基、 及芳氧基’其中芳氧基為苯氧基；且以與^係獨立選自包括 氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 tX4NR^ ； L4(CH2)mN(R^)C(0)N(R«)(CH2)n ； m # η Λ 〇 ； R8為氫，R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個為雜環基烷基 其中雜％基係選自包括嗎福I»株基與六氣0比P井基，其中二 氫咐畊基係視情況被烷基取代；R3與R4係獨立選自包括氯 、燒氧基使氧基、垸基、鹵基、南垸氧基及幾基；Rl 0與Rl i 係選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、幾基、氰基、 鹵基、画烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硝基' 及 芳氧基’其中芳氧基為苯氧基；且RC與Rd係獨立選自包括氫 與烷基。 於:另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ;爪與11為 0;尺7與 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一為氫，而另一個為雜環基氧基 烷基’其中雜環基為吡啶基；R3與R4係獨立選自包括氣、 烷氡基燒氧基、燒基、鹵基、鹵燒氧基及經基；Rl 〇與Rl 1係 選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、齒 基、鹵燒氧基、鹵院基、經基、經燒基、硝基、Rd及芳 氧基’其中芳氧基為苯氧基；且Rc與Rd係獨立選自包括氫與 烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（印化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0; R7 與 93532 -28- 1328579 R8為氫；R9為氫；R1與R2之一為氫’而另一個係選自包括燒 氧基、烷氧基烷氧基及烷基；且R3，R4，R1G及R11均如式（π)中 之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 n 為 〇 ; R7 與 R8為氫，R9為氫，R1與R2之一為氫，而另一個係選自包括燒 氧基、烷氧基烷氧基及烷基；R3與R4係獨立選自包括氯、 烷氧基烷氧基、烷基、函基、画烷氧基及羥基；Ri 〇與Ri 1係 選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、南 基、鹵燒氧基、鹵娱•基、經基、經燒基、硝基、_N^c Rd及芳 軋基，其中芳氧基為萃·氧基；且Rc與Rd係獨立選自包括氣與 烷基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（Π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 〇 ; R7 與 R8為氩’ R9為氫；R1與R2為氫；且R3，r4，ri o及ri 1均如式（I】) 中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑼化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(Ch2 )n ; m 與 n 為 〇 ; R7 與 R8為氫；R9為氫；R1與R2為氫；”與圮之一為氫，而另一個 係選自包括垸氧基燒氧基、燒基、自基、齒燒氧基及幾基 :且R10與R11均如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 n 為 〇 ; R7 與 R8為氫，R9為氫，R1與r2為氫；r3與R4之一為氫，而另一個 93532 -29· U28579 係選自包括烷氧基烷氧基、烷基、自基、画烷氧基及羥基 ’ JLRM與Rii係選自包括氫 '烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧 基、氰基、卣基 '卣烷氧基、函烷基、羥基、羥烷基、硝 基、-NRcRd及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且^與^係獨 立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; R7 與 R8為氫；R9為氫；Ri與R2為氫；R3與R4為氫；且Ri 〇與Rl i均 如式（II)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 〇; R7 與 R8為氫；R9為氫；Ri與R2為氫；R3與R4為氫；且Ri 〇與Rl丨係 選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、鹵 基函燒•乳基、鹵燒基、海基、經燒基、硝基、-NRC Rd及芳 氧基’其中芳氧基為苯氧基；且RC與Rd係獨立選自包括氫與 烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 NR9 ; L 為（CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; R7 與 R8為氫：R9為氫；R1與R2為氫；尺3與尺4為烷基；且尺1〇與Rll 係選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、 鹵基、鹵燒氧基、鹵燒基、幾基、經燒基、石肖基、Rd及 芳氧基’其中芳氧基為苯氧基；且Rc與Rd係獨立選自包括氣 與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 93532 •30- 1328579 中R1與H2係獨i選自包括氫' 炫氧基、垸氧基燒氧基燒 氧烷基芳氧基、芳氧基燒基、函基、自燒氧基函烷基 、踁基、羥烷氧基、羥烷基、（NRaRb)烷氧基' 稀基 、（NRaRb)烷基、（NRaRb)羰基烯基及（NRaRb)羰基烷基；且x，L, Ra， ^，^，^，尺⑺及尺^均如式^叩中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中X為0，且L’R'F^rSr'j^o及Rll均如式（π)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中 X 為 Ο; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )η ;且 m，n，Ri，R2，R3，R4， R7，R8，R10及R11均如式（Π)中之定義。 於另一項具體實施例中’本發明係提供式（n)化合物，其 中 X 為 Ο; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 〇; Ri，R2，R3， R4，R7及R8為氫；R10與Ri 1係獨立選自包括氫、烷氧基、烷 氧燒基 '烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基 、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、硝基及—NRaRb :且Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（Π)化合物，其 中 X 為 Ο; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0; R1, R2，R3， R4, R7及R8為氫；R10與RH係獨立選自包括氫、烷氧基、烷 氧談基、燒基、叛基、氰基、齒基、齒院氧基、南燒基、 羥基、羥烷基、硝基、-NRaRb及芳氧基，其中芳氧基為苯氧 基；且Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 Ο ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(〇)N(R8 )(CH2 )n;m與 η為 0:111 為雜 93532 -31 - 1328579 環基燒氧基，R2，R3，R4，R7及R8為氫；Rl 0與R1 1係獨立選自包 括氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳 烷基、羧基、氰基、卣基、画烷氧基、函烷基、羥基、羥 烷基、硝基及-NRaRb ;且Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X 為 Ο ·，L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8xCH2)n ; m 與 η 為 〇 ; Ri 為雜 環基烷氧基，其中雜環基為嗎福啉基；R2，R3，R4，R7&R8S 氫，R1Q與R11係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基 、心基、氰基、自基、由院氧基'卣燒基、幾基、經燒基 、硝基、-NRaRb及芳氧基’其中芳氧基為苯氧基；且^與妒 係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 十 X 為 0 ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0 ; Ri 係選 自包括垸氧基、烷基、_基及齒烷氧基；R2，R3，R4，R7&RS 為氫；R10與R11係獨立選自包括氫、烷氧基 '烷氧羰基 '烷 基、羧基、氰基 '齒基、齒烷氧基、齒烷基、羥基、羥烷 基、硝基' -NRaRb及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且把與 Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中X為S，且L，Ri，R2，R3，R4，Rio及Rll均如式（π)中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物，其 中 x 為 S ; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ;且 m, n，R1，R2，R3，R4， ^，“，尺⑼及^^均如式^^中之定義。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（n)化合物，其 93532 •32- 1328579 *X*S;I^(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n;n^i^0;R1，R2，R3, R，R及R8為氮；〇與R!1係獨立選自包括氮、炫^氧基、燒 氧炫•基、垸·氧幾基、規•基、芳氧基、芳燒基、幾基、氰基 、鹵基、齒烷氧基、幽烷基、羥基、羥烷基、硝基及-NRaRb ;且112與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其 中 X為 S; L為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n; m 與 η為 0; ΐΟ,β,ΙΙ3, R4，R7及R8為氫；Ri〇與Rii係獨立選自包括氫、烷氧基、烷 氧羰基、烷基、羧基、氰基、南基、鹵烷氧基、函烷基、 羥基、羥烷基、硝基、-NRaRb及芳氧基，其中芳氧基為苯氧 基；且Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑼化合物，其 中 X 為 S; L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m 與 η 為 0; R1，R2，R3， R4，R7及R8為氫；且R1 0與Ri 1係獨立選自包括氫、燒基、鹵 基及画烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（n)化合物，其 中 X 為 S ’ L 為（CH2 )mN(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n ; m與 η為 0; R1 為雜 環基坑氧基，R2，R3，R4，R7及R8為氫；Ri 〇與Ri 1係獨立選自包 括氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳 烷基、羧基、氰基、自基、卣烷氧基、卣烷基、羥基、羥 烷基、硝基及-NRaRb ;且!^與妒係獨立選自包括氫與烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式贝）化合物，其 中 X 為 S ; L 為(CH2)mN(R7)c(〇)N(R8)(CH2)n : m#n 為 G; Rl 為雜 環基烷氧基，其中雜環基為嗎福淋基；R2, R3，R4, R7及r8為 93532 -33- 1328579 氯，R1Q與Rll係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷基 &基、氰基' _基、函燒氧基、函燒基、經基、經燒基 '稍基' -NRaRb及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且^與妒 係獨立選自包括氫與烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物，其 中 X 為 S ; L 為（CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ; m 與 η 為 0 ; R1 係選 自包括燒氧基、烷基、画基及卣烷氧基；R2，R3，R4，R7' R8 為氫，Ri0與Ri 1係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧羰基、烷 基、羧基、氰基 '自基、自烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷 基、硝基、-NRaRb及芳氧基，其中芳氧基為苯氧基；且俨與 Rb係獨立選自包括氫與烷基。 於另—項具體實施Μ，本發明係提供一種醫藥组合物， 其包含式(II)化合物或其治療上可接受之鹽，且併用治療上 可接受之載劑。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在被認定需要 治療I病患中抑制蛋白質激酶之方法，其包括對該病患投 予治療上可接受量之式⑼化合物或其治療上可接受之鹽。 於另—項具體實施例中，本發明 贫月係&供一種在被認定需要 治療之病患中治療癌症之方法， 具包梧對菡病患投予治療 上可接雙量之式(Π)化合物或其治療上可接受之鹽。 於本文中引用之所有公報 均據此併於本文供參考。 於本文中使用之單數形式 已頒予之專利及專利申請案， —個’’、’·一種"及，，該，，，係包 93532 •34· 1328579 括複數指稱，除非内文清楚地另有#、& 具有所指示之意義： 至六個碳原子之直鏈 當於本專利說明書中使用時，下列銜、 於本文中使用之"晞基"一詞，係指 或分枝鏈，含有至少一個碳-碳雙鍵c 於本文中使用之"烷氧基"一詞，伟 分子部份基團之縣。 ㈣子連接至母 係指經過另一個燒 於本文中使用之”烷氧基烷氧基詞 氧基連接至母分子部份基團之烷氧基。 係指被至少一個烷氧基 於本文中使用之"烷氧烷基"一詞 取代之燒基。 一至三個碳原子。最佳烷基為甲基與乙基。 於本文中使用之"烷羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分 予部份基團之烷基》 於本文中使用之”烷氧羰基"一 分子部份基團之烷氧基。 於本文中使用之”烷基"一詞， 之直鏈或分枝鏈飽和烴之基團 岣，係指經過羰基連接至母 係指衍生自一至六個碳原子 1本發明之較佳烷基係具有 於本文中使用之”烷基磺醯基"一詞，係指經過磺醯基連接 至母分子部份基團之燒基。 於本文中使用之"芳基”一詞，係指苯基或雙環狀或三環狀 稍合環系統’其中一或多個稠合環為苯基。雙環狀調合環 系統之實例為笨基’經稠合至如本文中定義之單環狀環締 基' 如本文中疋義之單壤狀環燒基或另一個苯基。三環狀 稠合環系統之實例為雙環狀稠合環系統，經稠合至如本文 93532 -35 - 1328579 中定義之單環狀環締基、如本文中定義之單環狀環烷基或 另個苯基。芳基包括但不限於蒽基、奠基、苐基、氫茚 基、印基 '莕基、苯基及四氫萘基。本發明之芳基可視情 况被 —、二、四或五個取代基取代，取代基獨立選自 包括烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基 、第二個芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰 基環烷基、_基、由烷氧基、画烷基、雜環基、雜環基 烷基、踁基、羥烷基、硝基、-NRCRd、燒基及酮基； 其中第二個芳基，芳基烷氧基、芳烷基及芳氧基之芳基部 份，雜環基，及雜環基烷基之雜環基部份，可進一步視情 況被一、二、三、四或五基團取代，取代基獨立選自包括 烯基、烷氧基、烷氧烷基 '烷基、氰基 '画基、自烷氧基 、鹵烷基、羥基、羥烷基、硝基及酮基。 於本文中使用之"芳烷基"一詞，係指被至少一個芳基取代 之燒基。 於本文中使用之"芳基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母 分子部份基團之芳基。 於本文中使用之"芳基烷氧基”一詞，係指經過烷氧基連接 至母分子部份基團之芳基。 於本文中使用之'•芳氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母 分子部份基團之芳基。 於本文中使用之"芳氧基烷基"一詞’係指經過烷基連接至 母分子部份基團之芳氧基》 於本文中使用之"芳基磺醯基"一詞，係指經過磺醯基連接 93532 • 36- 1328579 至母分子部份基團之芳基。 於本文中使用之||羰基"一詞，係指麟。 於本文中使用之"幾基"一詞，係指％h。 於本文中使用之"氰基••一詞，係指_CN。 於本文中使用之”環烯基”一詞 係才日非方族锿狀或雙環狀 環系統’具有二至十個碳原子與一 _ 主二個裱，其中各五員 環具有-個雙鍵，各六員環具有—或兩個雙鍵，各七-盘八 •員環具有一至三個雙鍵，且各九-至 王卞-貝每具有一至四個 雙鍵。環晞基之實例，包括但不限於 、衣己晞基、八氫莕基 及正葙烯基。 於本文中使用之”環烷基”一詞，係沪 ‘、才曰飽和早環狀、雙環狀 或三環狀烴環系統’具有三至十二個碳原子。環烷 例，包括但不限於環丙基、環戊基、 壤己基、雙環并[3丄1] 庚基及金鋼燒基。 本發明之環烷基可視情況被一、二、 取代，取代基獨立選自包括烯基、境ι 氧幾基、炫•基、燒幾基、幾基、氰基 鹵烷基、羥基、羥烷基、-NRC Rd、（N^c 於本文中使用之"鹵基"與"南素"術語 二、四或五個取代基 氧基、烷氧烷基、烷 、_基、卣烷氧基、 Rd)燒基及酮基。 係指f、a、Br及ι。 於本文中使用之”函烷氧基"一詞 母分子部份基團之函炫•基。 #指經過氧原子連接至 於本文中使用之"鹵烷基"一詞 鹵原子取代之炫•基。
、二、三或四個 於本文中使用之"画垸基績醯基"一詞 ’係指經過磺醯基連 93532 -37- 1328579 接至母分子部份基囷之齒烷基。 於本又中使用之"雜環基"一詞，表示單環狀、雙環狀或三 *狀m ’其中—或多個環係為四·、五·、六-或七_貞環 * 含有一、-氺 ,
—或三個獨立選自包括氮、氧及硫之雜原子。 單展狀%系統之實例為任何3或4_員環含有獨立選自包括 氧、氮及硫之雜原子；或5_，6_或7_員環，含有一、二或三個 :原子’其中雜原子係獨立選自包括氮、氧及硫。3·與4·員 二具：雙鍵’ 5_員環具有。_2個雙鍵，而6·與7-員環具有。_ 又環狀環系統之代表性實例，包括但不限於一氮 四園、1七園埽、氮丙唉、二氮七園締、u-二、 -氧陸園、二硫陸圜、呋喃、咪唑、 、異嘧唑、s , —虱味唑、四氫咪唑 噚唑啶、嗎異、唑、異呤唑啉、異 喝唑啉、四^ 一唑啉' ^二唑啶、嘮唑、 四虱„亏唑、六氫吡二 吡唑、_ f ^ , 叮'、虱吡哫、哌喃、吡畊、 比上-虱吡》i、四氫吡唑”比
二氫㈣、四氯吨洛、四氣咬喃、… w 口、 、嘍二唑、* 四虱嚜吩、四哜、四唑 嚜二唑啉、噻二唑啶、 '噻吩、硫代嗎福啉、硫：峻琳、噻峻啶 三吨及三#圓… 林職、硫代喊喃、三喷、 巩陸圜。雙裱狀環系統 環系統，經祠合至苯環、如本文中任何上述單環狀 如本文中定義之單環狀環缔基：：：早壤狀環燒基、 統。雙環狀環系統之代表性實例，環狀雜環基環系 、苯并hi㈣吩、苯并4包==限於苯并味吐 南本并—氧陸園埽、U-笨并二氧伍園稀、 93532 -38- 1328579 、一氫苯并咪唑、喇唑、啕哚、二氫啕哚、啕啡、萘 呢、異苯并呋喃、異苯并喳吩、異4哚、異峭哚啉、異喹 林呔畊、哌喃基吡啶、喹啉、喳啫、喹啰啉、喹唑啉、 四氫異喹啉'四氫喹啉及硫代哌喃基毗啶。三環狀環系統 之實例為任何上述雙環狀環系統，經稠合至苯環、如本文 中足義之單環狀環烷基、如本文中定義之單環狀環烯基或 另種個單環狀雜環基環系統。三環狀環系統之代表性實 例’包括但不限於吖啶、咔唑、咔啉、二苯并呋喃、二苯 并噻吩、莕并呋喃、萘并噻吩、噚蒽、啡畊、苯氧硫陸圜 烯、啡4 P井、酚嘍畊、嘍蒽、嘍呤烯及二苯并哌喃。雜環 基可經過此基團中之碳原子或氮原子，連接至母分子部份 基團。 本發明之雜環基可視情況被一、二、三'四或五個取代基 取代：’取代基獨立選自包括烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷 氧羰基'烷基、烷羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳 氧基、羧基、氰基、環烷基、自基、画烷氧基、函烷基、 弟二個雜環基 '雜環基燒基、經基、經燒基、硝基、_NRC Rd 、（NReRd)院基及酮基；其中芳基’芳基烷氧基、芳烷基及 芳氧基之芳基部份，第二個雜環基及雜環基烷基之雜環基 部份，可進一步視情況被一、二 '三、四或五個基團取代 ，取代基獨互選自包括晞基 '燒《氧基、燒氧燒基、燒基、 氰基、鹵基、函燒氧基、函燒基、幾基、經院基、硝基及 酮基。 於本文中使用之"雜環基烯基"一詞，係指被至少一個雜環 93532 -39· 1328579 基取代之缔基。 —詞’係指經過烷氧基連 同’係指被至少一個雜環 於本文十使用之"雜環基烷氧基” 接至母分子部份基團之雜環基。 於本文中使用之"雜環基烷基’·— 基取代之烷基。 係指經過氧原子連接 於本文中使用之"雜環基氧基··—詞 至母分子部份基團之雜環基。 於本文中使用之”雜環基氧基烷基”一啕 ^ ^ , 丞 θ，係指被至少一個
雜環基氧基取代之烷基》 #本文中使雜環Μ醯基詞’係指經過伽基連 接至母分子部份基團之雜環基。 於本文中使用之"务基"一詞’係指_〇Η。 於本文+ U之"減氧基’係指經過絲基連接至 母分子部份基團之禮基》 於本文中使用之"經燒基"-1司，係指被至少一個㈣取代 之烷基。
於本文中使用之"硝基”一詞，係指_N〇2。 於本文中使用之"-N^Rb"—詞，表示兩個基團^與妒，其 係經過氮原子連接至母分子部份基團。以與妒係獨立選自包 括氫、烯基、烷基、烷羰基、烷基磺醯基、芳基、芳烷某 、芳基幾·基、芳基績醯基、自垸基橫酿基、環燒基、雜環 基、雜環基燒基及雜環基續醯基，其中芳基、芳燒基與芳 基羰基之芳基部份，雜環基，雜環基烷基與雜環基磺醯基 之雜環基部份，可進一步視情況被一、二、=、 93532 -40- 1328579 取代基取代’取代基獨立選自包括缔基、燒氧基、燒基、 氰基、鹵基、齒烷基、画烷氧基、硝基及酮基。 於本文中使用之"(NRa Rb)締基"一詞，表示被至少一個_NRa Rb 基團取代之烯基。 於本文中使用之”(NRaRb)烷氧基"一詞，表示經過烷氧基連 接至母分子部份基團之-NRaRb基團》 於本文中使用之"(NRaRb)烷基”一詞，表示被至少一個 基團取代之炫•基。 於本文中使用之n(NRaRb)炔基"一詞，表示被至少—個 基團取代之炔基。 於本文中使用之"(NRaRb)羰基"一詞，表示經過羰基連接至 母分子部份基團之（NRaRb)基團。 於本文中使用之（NRa Rb)談基缔基"一詞，表示被至少一個 (NRa:Rb)羰基取代之烯基。 於本文中使用之（NRa Rb )凝基燒基"一詞，表示被至少一個 (NRaRb)幾基取代之烷基。 於本文中使用之"-NRcRd" —詞，表示兩個基團圯與Rd，其 係經過氮原子連接至母分子部份基團。！^與Rd係獨立選自包 括氫 '烷基、娱:羰基、芳基、芳燒基、環垸基、環烷基烷 基、雜環基及雜環基烷基，其中芳基、芳烷基之芳基部份 ’雜環基及雜環基烷基之雜環基部份，可進—步視情況被 —、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自包括 烯基、燒氧基、娱;基、氰基 '自基、齒炫^基、自燒氧基、 硝基及酮基。 93532 41 1328579 於本文中使用之"(NRCRd)烷某"一旬 — 、、Λ j机丞 d，表不被至少一個_NRC Rd 基團取代之烷基。 於本文中使用之"酮基"一詞，係指=〇。 於本文中使用之"磺醯基"一詞，係指_s〇2。
本發明化合物可以治療上可接受之鹽存在。於本文中使用 之'，治療上可接受之鹽” 一詞，表示本發明化合物之鹽或兩 性離子形式，其係為水或油溶性或可分散性，適用於治療 疾病而無不當毒性、刺激性及過敏性回應；伴隨著合理利 益/風險比，且對於其所意欲之用途有效，此等鹽可於化 合物之最後單離與純化期間製成，或個別地經由使_NRaRb基 團與適當酸反應而製成。代表性酸加成鹽，包括醋酸鹽、 己二鹽、海藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽 、苯橫酸鹽 '酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦績酸 鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油鱗酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 酸鹽、曱酸鹽、反丁埽二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氩破 酸鹽、2-喪基乙燒績酸鹽、乳酸鹽、順丁稀二酸鹽、三甲苯 %酸鹽、甲燒續酸鹽 '次審基續酸鹽、於驗酸鹽、2_茶續酸 鹽、草酸鹽、雙經莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基 丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽' 丙酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、麟酸鹽、麩胺酸鹽 、重碳酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。本發明化合物 中之-NRaRb基團亦可被四級化，使用甲基、乙基、丙基及丁 基氣化物、溴化物及琪化物；二甲基、二乙基、二丁基及 二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氣化物 93532 -42· 丄328579 :漠化物及碘化物；及爷基與苯乙基溴化物。可用以形成 。療上可接文加成鹽（酸類，其實例包括無機酸類，譬如 鹽紅、虱邊酸、硫酸及鱗酸，與有機酸類，譬如草酸、順 丁烯二酸'琥珀酸及檸檬酸。 本發明化合物亦可以治療上可接受之前體藥物存在。"治 療上可接文之丽體藥物"一詞，係指前體藥物或兩性離子， 其係適用於與病患之組織接觸，而無不當毒性、刺激性及 過敏性回應'’伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲 〈用途有效。"前體藥物"―詞，係指迅速料活體内轉變 成式(I)或⑼母體化合物之化合物，例如經由在血液中水解。 對用於治療而言’當治療上有效量之式(I)或(Π)化合物以 及/、β療上可接爻之鹽可以原始化學物質投藥時，活性 份能夠以醫藥組合物呈現。因此，本發明進一步提供醫藥 組合物’其包含治療上有效量之式①或⑻化合物，或其治 療上可接受之鹽’及一或多種藥學上可接受之載劑 '稀； 劑或賦形劑。式①與⑼化合物及其㈣上可接受之鹽均如 上述。載齊j、稀釋劑或賦形劑必須是可接受W，其音義: 可與此配方之其他成份相容，且不會對其接受者有 據本發明之另-方面，亦提供-種製備醫藥配方之方法 其包括將式⑴或⑹化合物或其治療上可接受之鹽，與’ 多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。 一 醫藥配方可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之舌 性成份。此種單位可含有例如0·5毫克至}克，較佳毫克 至毫克，更佳為5毫克至100毫克式（1)或⑼化合物，: 93532 -43- 1328579 治療之症狀、症狀之嚴重性、授鲦辛 2 r扠头時間、投藥途徑、所採 用化合物之排泄速率、治療延續時 a T ^久揭患又年齡 '性 、體重及症狀而定，或醫藥配古 曰人士 早位劑型呈現，每劑 _ h #父佳早位劑量配方係為含有如 則又所述活性成份之日服劑量. 里次亞浏里或其適當分數者。 再者，此種醫藥配方可藉製薤興 J楮1头學技藝上所習知之 製成。 万去 醫藥配方可適合藉任何適冬 J迥田途仫投樂，例如藉由口 括面頰或舌下）、直腸、鼻、 腔（包 、陰道或非經腸（包括虚下arT ^ ^ r 4、.二皮） 、 ^栝皮下 '肌内、靜脈内或皮内）途徑。 :種配万可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例如細 由使活性成份與载劑或賦形劑產生結合。此 化合物可使用習用藥物係 ^ 初傳輸技術投樂，例如動脈内血 架。 又 適合口服投藥之醫藥配方， J王現為不連~早位，嬖如狀 囊或片劑；粉末或顆γt °如勝 #… 、",在水性或非水性液體中之溶液戈 ’ H末物或起泡奶油；或油在水 化液或水在油中型乳化液。 γ土及也礼 例如’對於呈片劑或勝憂形斗.、 囊形式〈口服投藥而言，可將活性 藥物成份與口服無毒 改 头子上可接受之惰性載劑合併，避 如乙醇、甘油、水菩 ，， s 。粉末係經由使化合物粉碎成適當裰 細大小，並輿同錄,t、. ^ ^ Ά碎《醫藥載劑混合而製成，該載劑 譬如可食用之碳水 D物’例如澱粉或甘露醇。矯味'防 腐、分散及著色劑，亦可存在。 时 93532 1328579 膠囊係經由製備如前述之粉末混合物，並裝填已形成之明 膠外殼而製成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態二氧化矽、滑 石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇，可在裝填作業 之前，添加至粉末混合物中。亦可添加崩解或促溶劑，譬 如瓊脂 '碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑之 利用性。 者，當想要或必要時，亦可將適當黏合劑、潤滑劑、崩 解劑及著色劑摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明膠 ’天然糖類，譬如葡萄糖或尽 合成膠質，譬如阿拉伯膠、西 尹基纖維素、聚乙二醇、蠟類 滑劑，包括油酸鈉、氣化鈉等 、甲基纖維素、瓊脂、膨土、 係例如經由製備粉末混合物， 崩解劑，並壓製成片劑，調配 已適當粉碎之化合物與如上述 隋況與黏合劑，譬如羧甲基纖 乙缔基四氫吨嘻酮，溶解阻滞 ’譬如四級鹽及/或吸收劑， 鈣混合而製成。粉末混合物可 龙、澱粉糊、阿拉伯膠黏液或 並經過篩網壓出而粒化。作為 混合物運送經過製片劑機，且 被破碎成顆粒。可利用硬脂酸 乳糖，玉米增甜劑、天然與 育蓍樹膠，或海藻酸鈉、幾 等°在此等劑型中使用之潤 。崩解劑包括但不限於澱粉 二仙膠（Xanthan gum)等。片劑 粒化或結塊，添加潤滑劑與 而成。粉末ϊ昆合物係經由將 之稀釋劑或基料混合，並視 維素、海藻酸鹽、明膠或聚 劑，譬如石蠟，吸收加速劑 譬如膨土、高嶺土或磷酸二 經由以黏合劑潤濕，譬如糖 纖維素或聚合物質之溶液， 粒化之替代方式，可使粉末 其結果是不完全形成結塊， 、硬脂酸鹽、滑石或礦油之
93532 -45- 1328579 添加，使顆粒潤滑，以預防黏附至片劑形成孔模。然後， 將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可將本發明之化合物與 自由流動惰性載劑合併，並直接壓縮成片劑，而無需經過 粒化或結塊步驟。可提供透明或不透明保護塗層，包括蟲 膠在、封塗層、糖或聚合物質塗層及蠟之拋光塗層。可將染 料添加至此等塗層中，以區別不同單位劑量。 口服流體，譬如溶液、糖漿及酏劑’可被製成劑量單位形 式，以致使所予之量含有預定量之化合物。糖漿可經由使
:口物浴於適當矯味水溶液中而製成，然而酏劑係經過無 毒性媒劑之制而製成。增溶劑與乳化劑，譬如乙氧基化 異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐冑、矯：添 加劑’譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑 及其類似物，亦可添加。 在適當情況下，供口服投藥用之劑量單位配方可經 。亦可將此配方製成延長或持續釋出，例如經由將微粒 物質塗覆或包埋在聚合體、蠟或其類似物中。 式（I)與（II)化合物及其治療上可接受之鹽 傳輸系統之形式投藥，譬如小單層狀泡囊 及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂， 脂基胺或磷脂醯膽鹼。
’亦可以微脂粒 、大單層狀泡囊 譬如膽固醇、硬 式_)化合物及其治療上可接受之 抗體，作為化合物分子所&人 了利用耳 物亦可與作為可成為標的之藥物載 。^ 。此種聚合體可包括聚乙S /合，聚合體岛 希基四氧_同、哌喃共聚啦 93532 •46· 1328579 氷經基丙基曱基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天門冬胺醯胺朌 或聚氧化乙晞聚離胺酸，被棕櫚醯基殘基取代。再者，此 等化&物可結合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解 水合體種類，例如聚乳酸、聚ε _己内酯、聚羥丁酸、聚原 酸·酉曰氷縮搭、聚二氫哌喃、聚氰基丙晞酸酯及水凝膠之 交聯或兩性嵌段共聚物。 適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮密 切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成份 可藉由離子電滲療法，自貼藥傳輸，其係一般性地描述於 醫藥研究，3⑹，318 (1986)中。 適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸浮 液洗剑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、喷霧劑、氣溶膠或 油類。 對於眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療，較佳係 將此等配方以局部軟膏或乳膏塗敷。當被調配在軟膏中時 ’活性成份可與無論是石蝶或水可溶混軟膏基料—起採用 或者，活性成份可與油在水中型乳膏基料或水在油中型 基料，一起被調配在乳膏中。 適。局部投予眼晴之醫藥配方，包括眼藥水，其中活性成 餘係溶解或懸浮於適當載射，尤其是含水溶劑。 L 〇局部投予口中之醫藥配方，包括錠劑、軟錠劑及漱口 水。 適合直腸投藥之罄蘊b、π 美配万可以拴劑或以灌腸劑呈現。 適合鼻投藥而其中巷南丨A 、 J為固s迁之醫藥配方，包括具有粒子 93532 •47- 1328579 大小例如在20至500微米範圍内之一道粉末，其係以其中採 用鼻粉之方式投藥，意即藉由經過鼻通路，自握持靠近鼻 子之粉末容器迅速吸入。對於以鼻噴霧劑或鼻滴劑投藥， 而其中載劑為液體之適當配方，係，包括活性成份之水溶液 或油溶液。 適合藉吸入投藥之醫藥配方包括微細粒子粉劑或霧劑，其 可利用各種類型之經計量劑量加壓氣溶膠、霧化罐或吹藥 器產生。 適合陰道投藥之醫藥配方可以子宮耗、棉塞、乳膏、凝膠 、糊劑、泡沫物或噴霧配方呈現。 所意欲接受者之血液等滲之溶質 浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑 孕液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。 適合非經腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射溶 夜，其可含有抗氧化劑、㈣劑 '制菌劑及使得該配方與 劑量或多劑量容器中，例如 存於冷凍乾燥（凍乾）條件下 如無菌液體载劑，例如注射 及水性與非水性無菌懸 此等配方可呈現於單位 密封安瓿瓶與小玻瓶，並可儲 ’在即將使用之前，只需要添 用水即可《臨時注射溶液與懸 應明瞭的是，除了上文特別提及之成份以外，此等配方可 包含此項技藝中習用之其他作用冑，關於討論中之配方類 型，例如適於口服投藥者可包含矯味劑。 本發明化合物之治療上有效量，係依許多因素而定，包括 例如動物之年齡與體重、需要治療之精確症狀及其嚴重性 、配方之性質及投藥途徑，而最後係在負責醫師或獸醫之 93532 -48- 1328579 岁J _下。但疋，式⑺或（ιι)化合物用於治療贅瘤生長例如妹 腸或乳房癌之有效量，一般係在每天〇 1至丨〇〇毫克/公斤接 文者（哺乳動物）體重之範圍内，且更通常係在每天1至息 克/公斤體重之範圍内。 & 本發明化合物及其治療上可接受之鹽可單獨採用，或併用 其他治療劑’以治療上文所提及症狀《特定言之，在抗癌 療法上，設想到與其他化學治療、激素或抗體劑之組合， 以及與手術療法及放射療法之組合。因此，根據本發明之 組合療法係包括至少一種式（I)或（11)化合物或其治療上可接 芡鹽之投藥，並使用至少一種其他癌症治療方法。根據本 發明之組合療法較佳係包括至少一種其他醫藥活性劑之投 藥’較佳為抗贅瘤劑。式（I)或（II)化合物與其他醫藥活性劑 可一起或個別投藥’且當個別投予時，投藥可同時或以任 何順序相繼發生。式①或（11)化合物及其他醫藥活性劑之量 與相對投藥時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。 式（I)或（II)化合物或其治療上可接受之鹽及至少一種其他 癌症治療療法，可共同或相繼地合併採用於與此種其他抗 癌療法之任何治療上適當組合中。於一項具體實施例中， 其他抗癌療法為至少一種其他化學治療療法，包括至少一 種抗贅瘤劑之投藥。以式（I)或（II)化合物或其治療上可接受 足鹽與其他抗贅瘤劑之組合投藥，可根據本發明合併，其 方式是在（1)包含兩種化合物之單一醫藥組合物中或（2)各 包含化合物之一之個別醫藥組合物中共同投藥。或者，此 組合可個別以相繼方式投藥，其中係首先投予一種抗贅瘤 93532 • 49- 1328579 劑，其次是另一種，或反之。此種相繼投藥可於時間上接 近或於時間上遠離。 抗贅瘤劑可以細胞循環專一方式引致抗贅瘤作用，意即為 時期專一性，且在細胞循環之專一時期下發生作用，或結 合DNA，且以非細胞循環專一方式發生作用，意即係為非 細胞循環專一性，且藉由其他機制操作。 可與式（I)或（II)化合物及鹽併用之抗贅瘤劑，包括下列： (1) 細胞循環專一抗贅瘤劑，包括但不限於類二萜，譬如 培克里他索（paclitaxel)及其類似物多謝他索（docetaxel);長春花 植物驗，譬如長春花驗、長春新驗、長春花素及威諾賓 (vinorelbine);表鬼臼脂素，譬如衣托糖每（etoposide)與天尼楚 (teniposide);氟基p密咬，譬如5-氟尿。密咬與氟基脫氧腺喊咬核 菩；抗代謝物，譬如異嘌呤醇、弗達拉賓（fludurabine)、胺甲 喋呤、可列拉賓（dadrabine)、阿糖胞苷、巯基嘌呤及硫基鳥 嗓呤；及喜樹驗，譬如9-胺基喜樹驗、伊利諾提肯（irinotecan) 、拓波提肯（topotecan)、CPT-11，及7-(-4-甲基六氫吡畊基-亞曱 基）-10，11-次乙二氧基-20-喜樹鹼之各種光學形式； (2) 細胞毒性化學治療劑，包括但不限於烷基化劑，譬如 苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芬（Chlorambucil)、環鱗醯胺、氮芥 、六甲蜜胺、白血福恩（Busulfan) '亞硝基脉氮芬、環己亞硝 脲及氮烯咪胺；抗腫瘤抗生素，譬如多克索紅菌素、道諾 霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素-C、達克汀霉素 及光神霉素；及鉑配位錯合物，譬如順氣胺鉑、竣氯胺鉑 及草酸鉑；及 93532 • 50· 1328579 (3)其他化學治療劑，包括但不限於抗雌激素，譬如多米 西吩（tomixefen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（rai〇xifene)、 卓洛西吩（droloxifene)及ί典氧吩（iodoxyfene);孕激素類，譬如甲 地孕銅酷酸鹽；芳香酶抑制劑’譬如安那史唆（anastrozole)、 列措唑（letrazole)、玻拉唑（vorazole)及約克美斯燒（exemestane); 抗雄激素物質，譬如弗如醯胺（flutamide)、尼如醯胺（nilutamide) 、二卡如龜胺（bicalutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽；LHRH催 動劑與拮抗劑，譬如郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽與留普洛賴得 (Luprolide)，睪酮5 α-二氫還原酶抑制劑，譬如菲那史替來 (finasteride);金屬蛋白酶抑制劑，譬如馬利制酶素（Marimastat) ;抗孕激素類；尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能 抑制劑；生長因子功能抑制劑，譬如肝細胞生長因子功能 抑制劑；erb-B2、erb-B4、表皮生長因子受體（EGFR)、血小板 衍生之生長因子受體（PDGFR)、血管内皮生長因子受體（VEGFR 與TIE-2 (本發明中所述之VEGFR與TIE-2抑制劑以外者））；灰 其他酪胺酸激酶抑制劑，譬如CDK2之抑制劑與CDK4抑制劑。 生物活性之測定 化合物在抑制此等蛋白質激酶上之活體外功效，可藉由下 文詳述之程序測定。 化合物之功效可藉由外源受質（例如合成肽（Z. Songyang等人， Nature. 373 : 536-539))之鱗醯化作用被待測化合物抑制相對於 對照組之量而測得。 使用桿狀病毒系統之KDR酪胺酸激酶產生： 人類KDR細胞内功能部位（aa789-1354)之編碼順序，係使用 93532 51 1328579 單離自HUVEC細胞之cDNA，經過PCR產生。亦將聚-His6順 序引進此蛋白質之N-末端。此片段係在Xba 1與Not 1位置， 無性繁殖至轉移感染載體PVL1393中。重組桿狀病毒（BV)係 使用BaculoGold轉移感染試劑（PharMingen)，經過共同轉染產生 。重組BV係經空斑純化，並經過Western分析作確認。對於 蛋白質生產’係使SF-9細胞於2 X 106 /毫升下，在SF-900-II培 養基中生長，並在每細胞0.5空斑形成單位（MOI)下受感染。 於48小時感染後採集細胞。 KDR之純化 藉由將50毫升Triton X-100溶胞緩衝劑（20 mMTris，pH 8.0, 137 mM NaCl，10% 甘油，1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 10 微克 / 毫升 抑肽酶，1微克/毫升亮肽素）添加至得自1升細胞培養物之 細胞丸粒中，使表現（His)6KDR(aa789-1354)之SF-9細胞溶化。 使溶:胞產物於19,00〇17111及4°(：下，在3〇1^188-34旋轉機中，離 心30分鐘。將細胞溶胞產物施加至與50 mM HEPES，pH7.5, 0.3 Μ NaCl達成平衡之5毫升NiCl2螯合瓊脂糖管柱。將KDR使用含 有0.25 Μ咪峻之相同緩衝劑溶離。使用SDS-PAGE與度量激酶 活性之ELIS Α檢測（下文）分析管柱溶離份。使已純化之KDR 交換至 25 mM HEPES，pH7.5, 25mM NaCl，5 mM DTT 緩衝劑中，並 儲存於-80°C下。 本發明之化合物係在約0.003 //Μ與約40 /zM間之IC50值下， 抑制KDR。較佳化合物係在約0.003 與約0.1 間之IC50值 下，抑制KDR。 人類Tie-2激酶產生與純化 93532 -52· 1328579 人類Tie-2細胞内功能部位（aa775-1124)之編碼順序，係使用 自作為模板之人類胎盤單離之cDNA，經過PCR產生。將聚-His6 順序引進N-末端，並使此構造物在Xba 1與Not 1位置，無性 繁殖至轉移感染載體PVL1939中。重組BV係使用BaculoGold轉 移感染試劑（PharMingen)，經過共同轉染產生。重組BV係經 空斑純化，並經過Western分析作確認。對於蛋白質生產，係 使SF-9昆蟲細胞於2 X 106 /毫升下，在SF-900-II培養基中生長 ，並在MOI 0.5下受感染。用於篩檢之經His-標記之激酶，其 純化係類似關於KDR所述者。 人類Flt-Ι酪胺酸激酶產生與純化 使用桿狀病毒表現載體 pVL 1393 (Phar Mingen, Los Angeles，CA)。 將使聚-His6編碼之核甞酸順序放置在對於使人類Flt-1之整個 胞内激酶功能部位編碼之核苷酸區域（胺基酸786-1338)之51。 使此激酶功能部位編碼之核誓酸順序，係使用單離自HUVEC 細胞之cDNA基因庫，經過PCR產生。此組胺酸殘基使得蛋 白質之親和純化能夠如同類似關於KDR與ZAP70之方式。使 SF-9昆蟲細胞於0.5多重性下受感染，並在48小時感染後採 集。 EGFR酪胺酸激酶來源 ' EGFR係購自Sigma(目錄#E-3641 ; 500個單位/ 50微升），而 EGF配位體係得自致癌基因研究產物/ Calbiochem (目錄# PF011-100)。 ZAP70之表現 所使用之桿狀病毒表現載體為pVLl 393 (Pharmingen, Los Angeles, 93532 -53 - 1328579 CA)。將使胺基酸M(H)6 LVPR9S編碼之核苷酸順序放置在對 於使全部ZAP70編碼之區域（胺基酸1-619)之5'。使ZAP70密碼 區域編碼之核穿酸順序，係使用自Jurkat不滅T-細胞單離之 cDNA基因庫，經過PCR產生。此組胺酸殘基使得此蛋白質 能夠親和純化（見下文）。LVPR9 S橋接物係構成被凝血酶蛋 白分解之分裂作用之辨識順序，使得親和標記能夠自酵素 移除。SF-9昆蟲細胞係於0·5感染多重性下受感染，並在48 小時感染後採集。 ΖΑΡ70之萃取與純化 使 SF-9 細胞溶化於包含 20 mM Tris，pH 8.0, 137 mM NaCl，10% 甘 油，1 % Triton X-100, 1 mM PMSF，1微克/毫升亮肽素，10微克/ 毫升抑肽酶及1 mM正釩酸鈉之緩衝劑中。將可溶性溶胞產 物施加至螯合瓊脂糖HiTrap管柱（Pharmacia)，其係在50 mM HEPES，pH 7.5, 0.3 M NaCl中達成平衡。將融合蛋白質以250 mM 咪唑溶離。將此酵素儲存於含有50mM HEPES，pH 7.5, 50 mM NaCl 及5 mM DTT之缓衝劑中。 蛋白質激g每來源
Lck、Fyn、Src、Blk、Csk及Lyn以及其截頭形式可市購獲 得（例如得自Upstate生物技術公司（Saran Lake, N.Y)與Santa Cruz 生物技術公司（Santa Cruz, Ca))，或使用習用方法，自已知天然 或重組來源純化。 對於PTK之酵素連接免疫吸附檢測（ELISA) 酵素連接免疫吸附檢測（ELISA)係用以偵測並度量酪胺酸激 酶活性之存在。ELISA係根據已知擬案進行，其係描述於例 93532 -54- 1328579 如Voller等人，1980, ”酵素連接免疫吸附檢測"在：臨床免疫學 手冊，第2版中，由Rose與Friedman編著，第359-371頁，Am. Soc. of Microbiology, "Washington，D.C 中。 所揭示之擬案係適合測定針對專一 PTK之活性。例如，用 以進行ELISA實驗之較佳擬案係提供於下文中。此等擬案之 修改，以測定化合物對於受體PTK族群其他成員以及非受體 絡胺酸激酶之活性，係良好地在此項技藝之能力内。對測 定抑制劑選擇性之目的而言，一般性PTK受質（例如聚（GUi4Tyi〇 之無規則共聚物，20,000-50,000 MW)係與ATP (典型上為5 vM) 一起採用，其濃度為檢測中表觀Km之大約兩倍。 下述程序係用以檢測本發明化合物對於KDR，Flt-1，Flt-4，
Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lyn，fgr，Fyn及ZAP70酪胺酸激酶活性之抑制作用： 缓衝劑與溶液： PGT 聚（Glu，Tyr)4: 1 將粉末儲存於-20°C下》使粉末溶於磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS) 中，以獲得50毫克/毫升溶液。將1毫升之數液份儲存在-20 °C下。當製造板時，在Gibco PBS中稀釋至250微克/毫升。 反應緩衝劑：lOOmM Hepes, 20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT，〇.〇2 % BSA, 200 pU NaV04, pH 7.10
ATP :將lOOmM液份儲存於-20°C下。在水中稀釋至20//M
洗滌緩衝劑：具有01% Tween 20之PBS 抗體稀釋緩衝劑：PBS中之0.1%牛血清白蛋白（BSA) TMB受質：在即將使用之前，將TMB受質與過氧化物溶液 93532 •55· 1328579 9 : 1混合，或使用得自Neogen之K-藍色受質 終止溶液：1Μ磷酸 程序 1. 板製備： 將PGT儲備液（50毫克/毫升，經冷凍）在pbs中，稀釋至250 微克/毫升。於Coming修正之平底高親和力Elisa板（Coming #25805-96)之每井中添加125微升。將125微升PBS添加至空白 試驗中。以密封膠帶覆蓋，並於37。〇下培養過夜。以25〇微 升洗滌緩衝劑洗滌lx，並在37°C乾燥培養器中乾燥約2小時 。將已塗覆板於4°C下儲存在密封袋中，直到使用為止。 2. 酪胺酸激酶反應： -於4x濃度下，在水中之2〇%DMS〇内，製備抑制劑溶液。 -製備反應緩衝劑 -製備酵素落液，以致所要之單位係為％微升，例如對於 ’製成1毫微克/微升，對於每井總計50毫微克，在反應物 中。儲存在冰上。 -自100 mM儲備液，在水中，製作4χ ATp溶液至2〇处^儲存 在冰上。 -每井添加50微升酵素溶液（典型上為55〇毫微克酵素/井， 依激酶之比活性而定） •添加25微升4x抑制劑 -添加25微升4xATP，以供抑制劑檢測 -於室溫下培養10分鐘 -藉由每井添加50微升〇 〇5Ν Ηα使反應停止 93532 1328579 -將板洗蘇
**反應物之最後濃度：5 //Μ ATP，5% DMSO 3. 抗體結合 -將1毫克/毫升液份之PY20-HRP (Pierce)抗體（磷酸酪胺酸抗 體）在PBS中之0.1% BSA内，藉由2步驟稀釋（ΙΟΟχ，然後200x) ，稀釋至50毫微克/毫升。 -每井添加100微升Ab。於室溫下培養1小時，在4°C下培養1 小時。 -將板洗條4x 4. 顏色反應 -製備TMB受質，且每井添加100微升 -於650毫微米下監測OD，直到達到0.6為止。 -以1M磷酸停止。於板讀取器上振盪。
-立即在450毫微米下讀取OD 最適宜培養時間與酵素反應條件係隨著酵素製劑稍微地改 變，且係以經驗方式測定各批。 對於Lck，所利用之反應緩衝劑為100 mM MOPSO, pH 6.5, 4 mM MnCl2,20 mM MgCl2,5mM DTT, 0.2 % BSA, 200 mM NaV04 > 於類似 檢測條件下。 式1-109化合物可在疾病之治療上具有治療利用性，該疾病 係涉及經確認，包括本文中未提及者，與至今尚未經確認 之蛋白質酪胺酸激酶，其係藉由式1-109化合物所抑制》
Cdc2來源 人類重組酵素與檢測緩衝液可市購獲得（New England Biolabs， 93532 -57- 1328579
Beverly，MA，USA)，或使用習用方法，自已知天然或重組來源 純化。
Cdc2檢測 可使用之擬案係具有已購得之試劑，其中有少許修正。簡 言之，反應係在包含 50mMTrispH7.5, lOOmMNaCUmMEGTA， 2mM DTT，0.01% Brij，5% DMSO 及 10mM MgCl2 (市售緩衝劑）而補 充新300 _ ATP (31 //Ci /毫升）與30微克/毫升組織蛋白類型 IIIss最後濃度之緩衝劑中進行。含有數單位酵素之80微升反 應體積，係在25°C下’於抑制劑存在或不存在下，進行20分 鐘。反應係藉由添加120微升10%醋酸而被終止。經由將混 合物沾點在構酿基纖維素紙上，將受質與未併入之標識物 分離，接著各以75 mM磷酸，進行3次5分鐘洗滌。計數係於 液體閃爍劑存在下’藉由β計數器度量。 PKC激酶來源_ PKC之催化亞單位可市購獲得（Calbiochem)。 PKC激酶檢甜· 放射性激酶檢測係按照已發表之程序採用（Yasuda，I.， Kirshimoto, A” Tanaka，S” Tominaga，M·，Sakurai，A·，Nishizuka, Υ·生物 4匕 學與生物物理研究通信3: 166, 1220-1227 (1990))。簡言之’所 有反應均在包含 50mM Tris-HCl pH7.5, 10mM MgCl2，2mM DTT，ImM EGTA，100 /zM ATP, 8 肽，5% DMSO 及 33P ATP (8Ci/mM)之激酶 緩衝劑中進行。將化合物與酵素在反應容器中混合，並藉 由添加ATP與受質混合物起始反應。在藉由添加微升終止 缓衝劑（75mNl磷酸中之5 mM ATP)使反應終止後’將一部份混 93532 •58· 1328579 合物沾點在磷醯基纖維素濾器上。將有斑點之試樣於室溫 下，在75mM磷酸中洗滌3次，歷經5至15分鐘。放射性標識 物之併入係藉由液體閃爍計數定量。
Erk2酵素來源 重組老鼠酵素與檢測緩衝液可市購獲得（New England Biolabs, Beverly，MA，USA)，或使用習用方法，自已知天然或重組來源 純化。
Erk2酵素檢測 簡言之，反應係在包含 50 mM Tris pH 7.5, 1 mM EGTA，2 mM DTT， 0.01% Brij，5% DMSO及10 mM MgCl2 (市售緩衝劑）而補充新100 ATP (31以Ci /毫升）與30 //Μ髓鱗脂驗性蛋白質之緩衝劑中 ’於供應商所建議之條件下進行。反應體積及檢測已併入 放射活性之方法，均如關於PKC檢測所述（見上文）。 細胞受體ΡΤΚ檢測 下述細胞檢測係用以測定本發明不同化合物對於KDR/ VEGFR2之活性與作用程度。採用專一配位體刺激之類似受 體ΡΤΚ檢測，可使用此項技藝中所習知之技術，沿著相同路 線，針對其他酪胺酸激酶設計。 當藉由Western沾吸度量時，在人類臍靜脈内皮細胞（HUVEC) 中之VEGF所引致之KDR磷醯化作用： 1. HUVEC細胞（得自匯集之供體），可賭自cionetics (San Diego, CA) ’並根據製造者說明書培養。只有早期繼代 (3-8)被使用於此項檢測中。使用完全EBM培養基（Cionetics)， 使細胞在100毫米培養皿（Falcon組織培養；Bect〇n Dickinson ; 93532 -59- 1328579
Plymouth, England)中培養。 2.為評估化合物之抑制活性，故使細胞騰蛋白酶化，並 於0.5-l.Ox 105個細胞/井下，接種在6_井群集板（c〇siar ; Cambridge, ΜΑ)之各井中。 3·於接種後3-4天’板典型上為90-100%匯合。自所有井 移除培養基，將細胞以5-10毫升PBS沖洗，並以5毫升未添加 補充物（意即血清凱餓）之ΕΒΜ基本培養基，培養18-24小時。 4. 將抑制劑之連續稀釋液添加在1毫升ΕΒΜ培養基中（25 、5处4或1 最後濃度至細胞，並於37°C下培養一小時） 。然後，將人類重組VEGF105(R&D系統）在最後濃度5〇毫微 克/毫升下，添加至所有井之2毫升EBM培養基中，並於37 C下培養10分鐘。未經處理或僅以VEGF處理之對照細胞， 係用以評估背景磷醯化作用與藉由VEGF引致之磷醯化作用。 接:著’將所有井以5-10毫升含有1 mM正飢酸鈉（sigma)之冷 PBS沖洗，並使細胞溶化’且刮削在含有蛋白酶抑制劑 (PMSF ImM，抑肽酶1微克/毫升，胃蛋白酶抑制素1微克/毫 升，亮肽素1微克/毫升，釩酸Nal mM,氟化Na 1 mM)與1微克 / 毫升 Dnase 之 200 微升 RIPA 緩衝劑（50mM Tris-HCl pH7, 150mM NaCl,l% NP-40, 0.25%去氧膽酸鈉，lmM EDTA)中（所有化學品均 得自Sigma化學公司，St Louis，MO)。使溶胞產物在14,000 rpm下 旋轉30分鐘，以脫除核。 然後，藉由添加冷（-20°C )乙醇（2體積）使等量蛋白質沉澱 ，歷經最少1小時或最多過夜。將顆粒在含有5% -疏基乙醇 之Laemli試樣緩衝劑（BioRad ; Hercules, CA)中重製，並煮沸5分 93532 -60- 1328579 鐘。使蛋白質藉由聚丙晞醯胺凝膠電泳（6%，1.5毫米Novex， San Deigo, CA)解析，並使用Novex系統，轉移至硝基纖維素薄 膜中。在以牛血清白蛋白（3% )阻斷後，將蛋白質以抗-KDR 多株抗體（C20, Santa Cruz生物技術；Santa Cruz，CA)，或以抗-磷 酸酪胺酸單株抗體（4G10，Upstate生物技術，Lake Placid, NY)， 於4°C下探測過夜。在洗滌並以山羊抗兔子或山羊-抗老鼠IgG 之HRP-共輕F(ab)2培養1小時之後，使用發射Chemiluminescience (ECL)系統（Amersham 生命科學，Arlington Heights，IL)，使吸收帶 得以見及。 活體内子宮水腫模式 此項檢測係度量化合物在老鼠中抑制子宮重量急性增加之 能力，其係在雌激素刺激後之最初數小時内出現。子宮增 重之此種早期展開，已知係由於因增加之子宮血管分佈滲 透性所造成之水腫所致。Cullinan-Bove 與 Koss (Endocrinology (1993)， 133 : 829-837)証實雌激素刺激子宮水腫與子宮中增加之 VEGF mRNA表現間之密切暫時性關係。此等結果已利用使單 株抗體中和至VEGF而經確認，其係顯著地降低雌激素刺激 後之急性子宮重量增加（W0 97/42187) »因此，此系統可充作 VEGF發出訊息及有關聯滲透性過大與水腫之活體内抑制模 式。 物質： 所有激素均可購自Sigma (St. Louis, M0)或Cal Biochem (La Jolla, CA)，為凍乾粉末，且根據供應商說明書製備。 媒劑成份（DMSO，Cremaphor EL)可購自 Sigma (St. Louis，M0)。 老鼠（Balb/c，8-12 週大）可購自 Taconic (Germantown，NY)，並根據 93532 -61 - 1328579 1328579 飼養在無病原動物設備 公共動物照顧與使用委員會指引 〇 方法： 祀馬血清促性腺激 15單位人類絨毛膜 第1天：給予Balb/c老鼠12.5單位懷孕 素（PMSG)之腹膜腔内（i.p.)注射。 第3天.使老鼠以腹膜腔内方式接受 促性腺激素（hCG)。 弟4天：將老鼠隨機區分成各5-U)隻之組群。待測化合 物係於1-1G0毫克/公斤之劑量範圍下，藉由腹膜腔内、; 脈内或π服途徑投藥，依溶解度與媒劑而定。媒劑對照組 僅接受媒劑，並留置兩組未處理。 三十分鐘後，對實驗、媒劑及其中i組未經處理组，給予17_ 雌二醇（500毫克/公斤）之腹膜腔内注射。2·3小時後，藉由 C〇2吸入使動物犧牲。於中線切開術之後，將各子宮分離， 並藉由正好在子宮頸下方，及在子宮與輸卵管之連接點切 斷而移除。移除脂肪與結缔組織，注意不要擾亂子宮之完 整性，然後稱重（濕重）❶經由在兩片濾紙之間，使用裝滿 水之一升玻璃瓶壓縮，將子宮吸乾以移除流體。於吸乾之 後，將子宮稱重（吸乾之重量）。在潮濕與吸乾重量間之差 異’係取為子宮之流體含量。將治療组之平均流體含量與 未，.’二處理或媒劑處理組比較。意義係藉由Student氏試驗測定 未經刺激之對照組係用以監測雄二醇回應。 本發明之某些化合物係為血管生成受體酪胺酸激酶之抑制 劑’其亦可在新血管生成作用之Matrigel植入模式中，顯示 93532 -62- 1328579 活性。Matngel新血管生成作用模式係涉及在以皮下方式植 入尤胞外間質之透明玻璃球内之新血管形成，其係藉由產 生腫瘤細胞之血管生成前因子之存在所引致（關於實例，可 參閱· Passamti，A·，等人，1^.1^8%(1992)，67(4)，519-528;^1.1^· (1997), 249(1), 63-73； Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701； Vase. Biol.(1995), 15(11),1857-6)。此模式較佳係於3_4天内進行，且終點包括在 將植入物移除後對來自未以抑制劑治療之動物對照組之新 血管生成作用之巨觀目視/影像記分、顯微鏡微血管密度 測定及血紅素定量（Drabkin方法p此模式可替代地採用bFGF 或HGF作為刺激物。 本發明之化合物可用於治療蛋白質激酶所媒介之症狀，譬 如良性與贅瘤增生性疾病，與免疫系統病症。此種疾病包 括自身免疫疾病，譬如風濕性關節炎、甲狀腺炎、第〖型糖 尿病、多發性硬化、肉狀瘤病、炎性腸疾病、克隆氏病、 重症肌典力及系統紅斑狼瘡；牛皮癖 '器官移植排斥（例如 腎臟排斥 '移植物對宿主疾病）、良性與贅瘤增生性疾病， 人類癌症，譬如肺臟、乳房、胃、膀胱、結腸、胰、卵巢 、前列腺及直腸癌，與造血惡性病症（白血病與淋巴瘤）、 神經膠質母細胞瘤、嬰兒血管瘤，以及涉及不適當血管形 成之疾病（例如糖尿病患者之視網膜病、早產之視網膜病、 由於與老化有關聯之斑點變性所致之脈絡膜新血管生成作 用及人類中之幼兒血管瘤）。此種抑制劑可用於治療涉及 VEGF所媒介之水腫、水腹、滲液及渗出物之病症包括例 如斑點水腫、大腦水腫、急性肺臟損傷及成人呼吸困難徵 93532 -63- 1328579 候簇（ARDS)。此外，本發明化合物可用於治療肺高血壓，特 別是在患有血栓性插塞疾病之病患中（J. Thorac. Cardiovase. Surg. 2001，122(1)，65-73)。 合成方法
已使用於下文圖式與實例之說明文中之縮寫，係為：MBN 用於2,2·-偶氮雙（2-甲基丙赌）；THF用於四氫吱喃；MTBE用於 甲基第三-丁基醚；PPh3用於三苯膦；鄰用於三_鄰_甲苯 基膦；dppf用於二苯基腾基二環戊二埽鐵；DMF用於N,N-二 甲基甲醯胺；DME用於l，2-二曱氧基乙烷；nbs用於N_溴基 琥珀醯亞胺；NMP用於N-曱基四氫吡咯酮；DMS〇用於二甲 亞颯；LDA用於鋰二異丙基胺；TFA用於三氟醋酸；.用 於分鐘，TBTU用於四氟硼酸〇_苯并三唑_丨·基_n，n，n，，nl四甲基 錁；及DEAD用於偶氮二羧酸二乙酯。
本發明之化合物與方法，伴隨著下述合成圖式，將更為明 瞭’其係說明可藉以製備本發明化合物之方法。起始物質 可得自商業來源或藉由一般熟諳此藝者所已知經良好建立 I又獻万法製備。基團^…，^，”，^，”及^均如上文定 義，除非下文另有指明。 本發明係意欲涵蓋當藉Α人+、山— 積由〇成万法或藉由代謝程序製備 ，具有式（I)之化合物。太双人 本發明化合物藉由代謝程序之製 ’係包括發生在人類或動犏色 X動物身體中（活體内）之程序， 生於活體外之過程。 93532 -64 - 1328579 圖式1
圖式1係說明式（4)化合物之合成。可使式⑶化合物與經適 當取代之異氰酸酯（R6NCO)反應，以提供式⑷化合物。使用 於此等反應中之溶劑，其實例包括THF、二氯甲炫*及MTBE 。此反應典型上係於約〇°C至約25°C之溫度下’進行約1小時 至约14小時。 圖式2
R2
式（la)化合物可按照圖式2中所述之程序製成《經由以肼處 理’可使式（5)化合物轉化成式⑹化合物。溶劑之實例，包 括正-丁醇、乙醇、正-戊醇及正-己醇。此反應典型上係於 約80°C至約12(TC下，進行約2至約12小時。經由以適當取代 之烷基化劑，於鹼存在下，在一般熟諳此藝者所已知之條 件下處理，可使式（6)化合物，其中妒為氫，轉化成式⑹化 燒基、雜環基燒基、羧 合物，其中R9為烯基、烷氧烷基、煩 烷基或（NRaRb)烷基。 可經由以式⑺化合物 ’代表性鈀觸媒包括 式（6)化合物之轉化成式（ia)化合物， 於把觸媒與鹼存在下處理而達成 93532 •65· 1328579 卩(1听113)4、？(1(鄰-1〇13?)2(：12、？(1(：12咖〇及？(1(：12((^£).012(：12。鹼 之只例包括碳酸#3、碳酸铯及碳酸卸。典型上使用於此等 反應中之溶劑，包括DMF、DME、甲苯、乙醇 '水及其混合 物。此反應典型上係於約6(TC與約13〇。(：間之溫度下（視情況 在微波中約5至約25分鐘），進行約4至約24小時。
如圖式3中所示，經由以NBS於自由基引發劑存在下處理 ’譬如過氧化二苯甲醯、AIBN，可使式⑻化合物轉化成式（9) 化合物。使用於此反應中之溶劑，其實例包括CC14、苯及CHC13 。此反應典型上係於約60至約80°C下，進行約4至約48小時。 經由以親核劑（Z)(例如胺或醇）處理，可使式（9)化合物轉化 成式（5a)化合物。使用於此等反應中之溶劑，其實例包括THF ' DMF、NMP及DME。此反應典型上係於約20°C至約60°C下 ，進行約12至約24小時。 式（5a)化合物之轉化成式（6a)化合物可藉圖式2中所述之方 法達成。 圓式4 93532 • 66· 1328579
圖式4係說明式（ib)化合物之合成。可使式⑹化合物（藉圖 式2中所述之方法製成）轉化成式（1〇)化合物，其方式是以適 當取代之硼烷或其他有機金屬試劑，譬如錫烷，或有機辞 試劑’於鈀觸媒及視情況使用之鹼存在下處理。代表性把 觸媒包括Pd(PPh3)4、Pd(鄰-tol3P)2Cl2、PdCl2(dPPf)及 PdCl2(dPPf)· CH2 Cl厂鹼之實例包括碳酸鈉、竣酸铯及碳酸卸。典型上使 用於此等反應中之溶劑，包括DMF、DME、甲苯、乙醇、水 及其混合物。此反應典型上係於約60°C與約130°C間之溫度 下’：進行約4至約24小時。 經由以適當取代之親電子劑處理，可使式（1〇)化合物轉化 成式（lb)化合物’以產生L (意即式R6NCO之異氰酸酯）。溶 劑之實例包括二氯甲烷、氯仿、THF、DMF及MTBE。此反 應典型上係於約至約25°C下，進行約12至約24小時。
圓式S 93532 -67· 1328579
如圖式5中所示，可使式（11)化合物與式（12)化合物、鈀觸 媒及醋酸鉀反應，然後以式⑹化合物，於鈀觸媒與鹼存在 下處理，以提供式（lb)化合物。代表性鈀觸媒包括Pd(PPh3)4 、卩(1(鄰4〇13?)2(：12、？(1(：12((1??〇及？(1(：12((1??£).012(：12。鹼之實例 包括碳酸鈉、碳酸铯及碳酸鉀。典型上使用於此等反應中 之溶劑，包括DMF、DME、甲苯、乙醇、水及其混合物。此 反應典型上係於約60°C與約130°C間之溫度下，進行約4至約 24小時。 93532 68- 132»579 圖式6
(15) 式（Ic)化合物之合成# Λ 係7^於圖式6中。可使式（13)化合物斑 式⑽化合物反應，然後與式⑹化合物反應使用圖' 所述之條件，以提供式⑽化合物。可使用-般熟諳此藝者 所已知之條件（意即職），使式㈣化合物水解成綱化合 物。經由以適當取代之胺’於偶合劑存在下，纟一般熟諳 此藝者所已知之條件下處理，可使式⑽化合物轉化成式（10 化合物。 93532 -69- ^28579 阖式
、式⑽化合物可按圖式7中所述製成。使用圖式2與4中所 k之條件T使式⑽化合物轉化成式（17)化合物。經由以 免觸媒與驗譬如二乙胺或二異两基乙胺處理，可使式⑽化 合物轉化成式（18)化合物（其中l2為烯基，且Rd*_aRb)羰基 或烷氧羰基）。溶劑之實例包括THF與1>4_二氧陸圜。此反應 典型上係於約80至約15(TC下進行約30分鐘至約6小時。 式（18)化合物之轉化成式（19)化合物，可藉一般熟諳此藝者 已知之方法達成。藉圖式4中所述之方法，可使式（19)化合 物轉化成式（Id)化合物。 93532 • 70· 1328579 圓式8
圖式8係說明式（Ie)化合物之合成。可使式（21)化合物（其中 Q為Br或I)與式（22)化合物，於第三-丁醇鉀存在下反應，以 提供式（23)化合物。使用於此反應中之溶劑，其實例包括DMF 、DME及NMP。此反應典型上係於約20°C至約35°C下，進行 約15分鐘至約12小時。 使用圖式2、4及7中所述之條件，可使式（23)化合物與式（24) 化合物偶合，以提供式（Ie)化合物。 現在，伴隨著某些較佳具體實施例說明本發明，其並非意 欲限制其範圍。反之，本發明係涵蓋可包含在申請專利範 圍之範疇内之所有替代方式、修正及等效事物。因此，下 述實例，其包括較佳具體實施例，將說明本發明之較佳實 施，應明瞭的是，此等實例係為達說明某些較佳具體實施 例之目的，且被提出以提供咸認係為其程序與概念方面之 最有用及易於瞭解之說明。 本發明之化合物係藉由ACD/ChemSketch 5.0版（由先進化學發 展公司發展，Toronto, ON, Canada)命名。 93532 -71 - 1328579 【實施方式】 實例1
實例1A 4-琪基-1H-MI峻-3-胺 將2-氟基-6-琪基苯甲腈（2克，81毫莫耳）與肼水合物（4毫升） 在正-丁醇（40毫升）中之混合物加熱至1〇5_丨1〇它，歷經5小時 ，冷卻至室溫，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合 併之萃液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃 縮，提供1.88克所要之產物。Rf= 〇 25 (5%甲醇/二氯甲烷）
實例1B 犯3-甲基H-N’-f4-(4,4,5,5-四甲某-1么2-二氧硼伍圚-2·甚）笨基碰 將4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（5.03克，23毫 莫耳）與卜異氰酸基-3-甲苯（2.95毫升，23毫莫耳）在THF (90毫 升）中之0°C混合物，於室溫下攪拌1小時，濃縮，懸浮於乙 腈中，並過濾。使濾餅乾燥，提供8.09克所要之產物。
實例1C N-「4-(3-胺基4H-4唑-4-某）苽某1-Ν，-(3-甲某茇其、fl尽 將實例1A (60毫克，0.24毫莫耳）、實例1B (103毫克，0.29毫 莫耳）及Na2 C03 (64毫克，0.6毫莫耳）之混合物，於氮大氣下 ，以DME (8毫升）、水（2毫升）及Pd(PPh3)4(14毫克，0.012毫莫 耳）處理。將混合物以起泡氮滌氣2分鐘，加熱至80-90°C， 歷經約18小時，冷卻至室溫，倒入水中，並以醋酸乙酯萃 取兩次。將合併之萃液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04) 93532 •72- 1328579 ，過濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上藉急驟式管柱層析， 以5-8%甲醇/二氣甲烷純化，提供56毫克（66%產率）所要之 產物。MS(ESI(+))m/e 358 (M+H)+ ; WNMRpOOMHzjMSO-dd 5 2.29 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m，3H)，7.32 (s，1H)，7.39 (d，J=8.48 Hz，2H)，7.59 (d，J=8.48 Hz, 2H)，8.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.70 (s, 1H). 實例2 N-「4-(3-胺基-1H-4唑-4-基）苯基1-N43,5-二甲氣基茉某）服 · 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3,5-二甲氧基-苯取代實例 1B-C中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 3.73 (s, 6Η), 4.33 (s, 2H), 6.15 (t, J=2.20 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.03 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=5.76, 2.37 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.71 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)' 實例3 N-「4-(3-胺基-1H-4唑-4-基）苯基1-NV3-氣笨基）脹 · 所要之產物係經由以1-氣基-3-異氰酸基苯取代實例1B-C中 之1-異氰酸基-3-甲苯，並使粗產物於Waters對稱性C8管柱上 藉預備之HPLC純化（25毫米X 100毫米，7微米粒子大小），使 用10%至100%乙猜/ 0.1% TFA水溶液之梯度液，歷經8分鐘 (10分鐘操作時間），於40毫升/分鐘之流率下製成，為三氟 醋酸鹽。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 6.89 (dd，J=6.44, 1.70 Hz，1H)， 7.03 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 378 (M+H)+ ； 93532 -73 - 1328579 對 C20H16ClN5〇.CF3CO2H 之分析計算值：c,52.76; H，3.62; N， 13.98.實測值：C，52.40 ; H，3.50 ; N，13.86. 實例4 N-「4-(3·胺基-1H-W唑-4-某）笨基l-N，-「3-(三氧甲萁作墓1服 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯取代實例 1B-C中之1-異氰酸基-3-甲苯，並使用實例3中所述之條件， 使產物藉預備之HPLC純化而製成，為三氟醋酸鹽。iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (dd, J=6.10,2.03 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 9-01 (s，IH), 9.16 (s，1H) ; MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+ ;對 C2 i H! 6F3N50 • 0.7CF3C02H 之分析計算值：C，54.77 ; H，3.43 ; N，14·26.實測值 :C，54.64 ; H，3.32; N，14.12. 實例5 N-「4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基1-Ν·-(2-氟某-5-甲某苽甚舊 實例5Α y-(2-氟基-5-甲基苯基）-Ν’-「4-(4,4,5,5-四甲某-1.3.2-二氧硼伍圚-2- 基）笨某1服 使4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·2·基）苯胺（〇.5克，2.28毫 莫耳）與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯(0.297毫升，2.28毫莫耳）在 二氯甲燒 (15毫升）中之〇°C混合物逐漸溫熱至室溫，並撥掉 過夜。將所形成之懸浮液以己烷稀釋，造成更多沉澱物形 成，將其藉過濾收集’提供0.68克所要之產物^ MS (ESI(+)) m/e 370.7 (M+H)+.
實例5B 93532 ·74· 1328579 腿:(3-胺基-m-β嗓·4_茱氟某士甲其f芊慣 使實例1A(80毫克，0.32毫莫耳）、實例5A(144毫克，〇39毫 莫耳）及Na2C〇3(58毫克）在DME(3毫升）與水（1毫升）中之混合 物，以氮脫氣2分鐘，以Pd(PPh3)4(19毫克，〇·〇ι61毫莫耳）處 理，並以氣再脫氣2分鐘。將小玻瓶加蓋，並加熱至i6〇°c， 歷經10分鐘，及在Smith合成器微波爐（於300w下）中攪拌。 使反應物濃縮，並使用實例3中之條件使殘留物藉HpLC純化 ’才疋供63¾克所要之產物’為三氟酷酸鹽。1r NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3Η), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.87 (dd, J=6.10, 1.70 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=11.53, 8.48 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=7.80, 2.37 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.23 (s，1H); MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+;對 C21 氐 8 FN5 O · 0.8CF3 C02 H 之分析計算值：C，58.17; H，4.06; N，15.01.實測值：C，58.17; H，4.29 ;N，: 15.12. 實例6 F-「4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）笨某1-N1-丨2-氟基-5-(三氟甲某）苯某1M 所要之產物係經由以1·氟基-2-異氰酸基-4·(三氟甲基）苯取代 實例5A-B中之1·異氰酸基-3-曱苯，並使粗產物按實例1C中所 述純化而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 4.33 (s，2H)，6.79 (dd， J=5.26, 2.54 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.65 (dd, J=7.29} 2.20 Hz, 1H), 8.96 (d, J=3.05 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.72 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 430 (M+H)+. 實例7 N-[4-(3-胺某-1H-4唑-4-基）苽基1-NV3-溴笨基）脲 93532 •75- 1328579 所要之產物係經由以1-溴基-3_異氰酸基苯取代實例5A_b中 之1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽。1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 6.87 (dd, J=6.10, 1.7〇 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.25 (t, J= 7.97 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.88 (t, J=1.86 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H) ； MS (ESI(-)) m/e 420, 422 (M-H)'. 實例8 Ν-|~4-(3·胺基-1H-吲唑-4-某）笨基l-N，-(3-漠基-4-甲基笨某）月屁 所要之產物係經由以2-溴基-4-異氰酸基小甲苯取代實例5A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽β 1 η nmr (300 MHz, DMSO-d6) 5 2.33 (s, 3H), 6.88 (dd, 1=6.10, 1.70 Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 7H), 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.93 (s, 1H) ； MS (ESI(-)) m/e 434,435 (M-Η)'. 實例9 .N-『4-(3-胺某-1H-啕唑-4-基）笨某l-NW-乙基苯某搬 所要之產物係經由以1-乙基-3-異氰酸基苯取代實例5A-B中 之1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽。1 η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J=7.63 Hz, 3H), 2.58 (q, J=7.68 Hz, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+. 實例10 N-『4-(3-胺基-1H-啕唑·4_基）笨基1-N1-苯基脲 所要之產物係經由以異氰酸基苯取代實例5A-B中之1-異氰 酸基-3-甲苯’並使粗產物按實例1C中所述純化而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (s, 2Η), 6.78 (dd, J=5.42, 2.37 Hz, 1H), 93532 • 76· 1328579 6.98 (t, J=7.29 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 11.70 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 344 (M+H)+. 實例11 N-「4-(3-胺基-1H-W唑-4-基）苯基1-ΝΎ3-氟基-4-甲基笨基）脹 所要之產物係經由以2-氟基-4-異氰酸基-1-甲苯取代實例5A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯，並使粗產物按實例1C中所述純化 而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 2.17 (s，3H)，4.33 (s，2H)，6.78 (dd, J=5.42, 2.71 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.14, 2.03 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.65 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=12.54, 2.03 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.84 (s, 2H), 11.70 (s, 1H) ； MS ESI(+)) m/e 376 (M+H)+. 實例12 N-「4-(3-胺基-1H-W唑-4-某）笨基1-ΝΎ2-氣笨基）脲 所要之產物係經由以1-氟基-2-異氰酸基苯取代實例5A-B中 之1-異氰酸基-3-甲苯，並使粗產物按實例1C中所述純化而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 4.33 (s，2H)，6.79 (dd, J=5.42, 2.71 Hz， 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.61 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 11.71 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 362 (M+H)+. 實例13 N-「4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）笨基l-N’-(4-氣茉某）服 所要之產物係經由以1-氟基-4-異氰酸基苯取代實例5A-B中 之1-異氰酸基-3-曱苯，並使粗產物按實例1C中所述純化而製 93532 -77· 1328579 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 4.33 (s，2H)，6.78 (dd，J=5.43, 2_37 Hz， 1H), 7.13 (t, J=8.99 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.80 (d, J=15.60 Hz, 2H), 11.70 (s, 1H)； MS (ESI(+)) 362(M+H)+. 實例14 N-「4-(3-胺某-1H-4唑-4-基）笨基l-N'-(3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以1-氟基-3-異氰酸基苯取代實例5A-B中 之1-異氰酸基-3-甲苯，並使粗產物按實例1C中所述純化而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 4.33 (s，2H)，6.75-6.83 (m，2H)，7.15 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 362 (M+H)+. 實例15 :N-M-「3-胺基-7-(4-嗎福啉基甲基HH-啕唑-4-某1茇其卜
ΝΎ3-氟笨基)脲 實例15A 2-氣基-6-碘某-3-甲基苯甲酸 將2-氟基-4-琪基-1-甲苯(25克，105.9毫莫耳）在THF (200毫升） 中之-78°C溶液，以LDA (在THF中之2M溶液，58.5毫升，116 毫莫耳）逐滴處理，於-78°C下攪拌1小時，以過量粉末狀乾 冰處理，在-78°C下攪拌30分鐘，並逐漸溫熱至室溫，歷經 約18小時《使混合物濃縮，並使殘留物於4N NaOH與乙.醚之 間作分液處理。將水相以2NHC1調整至pH2，並以醋酸乙醋 萃取三次。將合併之萃液以水及鹽水洗條，脫水乾燥（MgS〇4 ) 93532 • 78- 1328579 ，過滤，及濃縮，提供丨9.4克（66%產率）所要之產物。ms(esi(+)) m/e 279 (M+H)+.
實例15B 2-氟基-6-琪某-3-甲其笨甲醢肱 將貫例15A (19_3克，69·1毫莫耳）在二氯化亞硫醯（6〇毫升） 中之溶液加熱至80°C ’歷經3小時，冷卻至室溫，及濃縮。 使殘留物溶於THF(100毫升）中，冷卻至0^，以濃 毫升）處理，於室溫下授拌約18小時，及濃縮。使濃縮物懸 浮於水中’並過滤。將濾餅以水洗滌，並乾燥，提供18 67 克所要之產物。MS (CI/NH3) m/e 280 (Μ+ίί)+.
實例15C 2-氟基-6-琪基-3-甲某莩τ η杳 將實例15Β (18.6克，66.7毫莫耳）在DMF (190毫升）中之溶液 ，以二氯化亞硫醯（24毫升’ 333毫莫耳）逐滴處理，加熱至U5 °C，歷經16小時，冷卻至室溫，倒入冰中，並以醋酸乙酉旨 萃取三次。將合併之萃液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥 ’過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上藉急驟式管柱層析， 以25%醋酸乙酯/己烷純化，提供12.35克（71%產率）所要之 產物。MS(CI/NH3)m/e279(M+NH4)+.
實例15D 3-(溴基曱基）-2-氟某-6-琪基笨甲腈 將實例15C (8.0克，30.6毫莫耳）、NBS (6.54克，36.78毫莫耳） 及過氧化二苯甲醯（0.5克）在CC14(100毫升）中之混合物加熱至 回流，歷經36小時，於此段時間内，以3份添加另外之NBS (9 93532 -79· 1328579 克）’、氧化—苯甲酿（1.5克）。過滤此懸浮液，並使滤液濃 縮°使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以20%醋酸乙酯 /己统純化，提供4.83克（46%產率）所要之產物^ Rf=0.27 (20 %醋fee乙醋/己燒）
實例15E 基-6-琪某-3-(4-嗎福淋基甲基）笨甲月奩 將實例15D (710毫克，2.09毫莫耳）與嗎福啉（0.546毫升，6.25 毫莫耳）在DMF (8毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜，倒入 水中’並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之萃液以水及鹽水 洗務’脫水乾燥(MgS〇4 )，過濾，及濃縮，提供0.71克所要之 產物。Rf = 0.4 (醋酸乙酯）
實例15F 碘基-7-(4-嗎福啉某甲基V1H-蜊唑-3-脖 所要之產物係經由以實例15E取代實例ία中之2-氟基-6-碘 基苯甲猜而製成。Rf= 0.18 (醋酸乙酯）_
實例15G K4-胺基苯某）-7·(4-嗎福啉某甲基V1H-M丨唑-3-胺 所要之產物係經由以實例15F與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）苯胺，個別取代實例1C中之實例1A與1B而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 2.42 (d, J=4.07 Hz, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.66 (dd, J=7.80,4.41 Hz, 3H), 7.12 (m, 3H), 11.45 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 324 (M+H)+.
實例15H N-{4-「3-胺某-7-(4-嗎福啉基甲基）-lH-峭唑-4-其1莽其卜 93532 •80- 1328579 NH3-氟茉某）服 使實例15G(50毫克，0.155毫莫耳）在二氯甲烷中之溶液冷 卻至0 C，以1-氟基-3-異氰酸基苯（0.021毫升）處理，於室溫下 撥拌過夜，及濃縮。使濃縮液於Waters對稱性C8管柱上藉預 備之HPLC純化（25毫米xlOO毫米，7微米粒子大小），使用1〇 %至100%乙腈/ 0.1% TFA水溶液之梯度液，歷經8分鐘（1〇分 鐘操作時間）’在40毫升/分鐘之流率下，提供24毫克所要 之產物，為三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6). 5 3.20-4.20 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.81 Hz, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+. 實例16 N-{4-|~3-胺基-7-(4-嗎福°林基甲基VlH-H丨嗅-4-基1苯基卜 N43-甲基茉某）脹 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-甲苯取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為三氟醋酸鹽。iHNMR (300 MHz， DMSO-d6) (5 2.29 (s, 3H), 3.20-4.20 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.80 (d, J=7.12 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.80 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.23 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). 實例17 Ν-{4·「3-胺某-7-(4-嗎福啉基甲基MH_峭唑-4-基1笨某μ Ν’-「2-氣基-5-(三氟甲某）茉基1脲 所要之產物係經由以1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟甲基）苯取代 實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為三氟醋酸鹽。 93532 -81 - 1328579 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3.20-4.10 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.92 (d, J= 7.12 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.46, 2.03 Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)' 實例18 N-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福啉某甲基V1H-喵唑-4-基1苯某μ Ν’-「4-氟基-3-(三氣甲基）笨基~|服 所要之產物係經由以1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟甲基）苯取代 實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為三氟醋酸鹽。 ^NMRCSOOMHz^MSO-dg) δ 3.15-4.05 (m, 8Η), 4.56 (s, 2Η), 6.92 (d, J= 7.12 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.64 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.05 (dd, J= 6.44, 2.71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+. 實例19
:N-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福啉基甲某VIH-Θ丨唑-4-基1苽某L 三氟甲基）茉某 將實例15F (80毫克，0.22毫莫耳）與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-一氧棚伍圜-2-基）苯基]-N'-[3-(三氟曱基）苯基]脉（log毫克，0.268 毫莫耳）在甲苯（2毫升）與乙醇（1.5毫升）中之溶液，以Na2(：〇3 (58毫克）在水（1毫升）中之溶液處理，以氮脫氣2分鐘，以 Pd(PPh3)4(13毫克，0.011毫莫耳）處理，並以氮再脫氣2分鐘。 將小玻瓶加蓋並加熱至140-150°C ’歷經8-10分鐘，及在Smith 合成器微波爐（於300W下）攪拌。將反應物倒入水中，並以醋 酸乙酿萃取三次。將合併之萃液以水及鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使用實例15H中之條件，使濃縮 93532 -82· 1328579 液藉HPLC純化，提供55毫克所要之產物，為三氟醋酸鹽。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-4.08 (m, 8Η), 4.55 (s, 2H), 6.92 (d, J= 7.12 Hz, 1H), 7.32 (d, 1=7.46 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.30 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e511 (M+H)+. 實例20
Ν-(4-·[3-胺基-7-「(4-甲基-1-六氫吡畊基）甲某ΜΗ-州唑斗基丨笨基V
N'-(3-氯笨基)脲 實例20A 4-碘基-7-ΙΪ4-甲基-1-六氫毗畊某）甲基1-1H-峭崦-3-胺 所要之產物係經由以1-甲基六氫吡畊取代實例15E-F中之嗎 福啉而製成。MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+.
實例20B N-(4:丨3-胺基-7-「(4-曱基-1-六氫吡畊基）甲某1-lH-吲唑-4-基丨苯基）- IST-(3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例20A與N-(3-氯苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例19中之實 例 15F 與 N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-N，-[3-( 三氟甲基）苯基]脲而製成，為三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)占 2.80 (s, 3H)，3.00-3.50 (m，8H)，3.97 (s，2H)，6.85 (d，J=7.12 Hz， 1H), 7.03 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.17 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 490 (M+H)+. 實例21 N-(4-〇-胺某-7-iT4-»f基-1-六氫吡啩基）甲某1-1H-峭唑-4-基}苯基）- 93532 -83· 1328579 NH3-甲某苽篡碰 所要之產物係經由以實例2〇a與N-(3-甲基苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四甲基-丨，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]膽，個別取代實例丨9中之 實例15F與N-[4-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-N，-[3-(三氟甲基）苯基]脲而製成’為三氟醋酸鹽。iHNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3Η), 2.79 (s, 3H), 3.00-3.50 (m, 8H), 3.95 (s, 2H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 470 (M+H)+. 實例22 胺基-7-「(4-甲棊-l-六氤吡畊墓）甲某丨唑_4_基丨苯基）_ N’-(3-氟茉某）服 所要之產物係經由以實例20A與N-(3-氟苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例19中之實 例 15F 與 N-[4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-Ν·-[3-( 三氟甲基）苯基]脲而製成，為三氟醋酸鹽^ ijj NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2.79 (s，3H)，3.00-3.50 (叫 8H)，3.95 (s，2H)，6.75-6.86 (m，2H)， 7.15 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.15 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)+. 實例23 N-(4-{3-胺基-7-[(4-曱基-1-六氫吡畊基）甲基i_iH-p4丨唑-4_基丨苯基）_ N，-P-(三氟甲基）笨某1輝 所要之產物係經由以實例20A取代實例19中之實例15F而製 成，為三氟酷酸鹽。1η NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 2.80 (s，3H)，3.00- 93532 -84· 1328579 3.50 (m, 8H), 3.97 (s, 2H), 6.85 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 524 (M+H)+. 實例24 扭4-{3-胺基-7-「(4-甲基-1-六氫吡嗜基）甲某1-iH-吲唑-4-基丨笨基）- N42-氟基-5-(三氟甲基戊某職 所要之產物係經由以實例20A與Ν·[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基 ]-Ν·-[4·(4,4,5,5-ε3甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代 實例19中之實例15F與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-N’-[3-(三氟甲基）苯基]脲而製成，為三氟醋酸鹽。 iHNMRpOOMHz’DMSO-de) <5 2.80 (s，3H)，3.00-3.50 (m，8H)，3.95 (d，J= 2.37 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.29, 2.20 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 542 (M+H)+. 實例25 扭冬仏胺基-7-IY4-甲基-1-六氳吡畊墓）y甚丨唑_4_某丨笨基）· NH2-氟基-5-甲某苽篡· 所要之產物係經由以實例20A與N-(2-氟基-5-甲基苯基）-1^，-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧伍圜-2-基）苯基]膽，個別取代實例19 中之實例15F與N-[4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]-N'-[3-(三氟甲基）苯基]脲而製成，為三氟醋酸鹽^ iHNMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 2.28 (s, 3Η), 2.79 (s, 3H), 3.00-3.50 (m, 8H), 3.96 (s, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.12 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=7.97s 1.86 Hz, 93532 -85- 1328579 1H), 8.56 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+. 實例26 N-PK3-胺某-7_攀.基-1H-叫丨唑-4-某）苽某l-N，-(3-溴苯基）脲
實例26A 2,3-二說-6-換某苯甲腊 所要之產物係經由以1,2-二氟斗碘苯取代實例15A-C中之2-氟基-4-琪基-1-甲苯而製成。
實例26B 4-(4-胺基苯基）-7-說某-1H-4丨吐-3-胺 所要之產物係經由以實例26A取代實例15F-G中之實例15E 而製成。MS (ESI(+)) m/e 243 (M+H)+.
實例26C N-[4-(3-胺基-7-氣某-1H-峭唑-4-某）茉某1-NM3-溴笨基）脲 所要之產物係經由以實例26B與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 6.73 (dd, J=7.80,4.07 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=11.19, 7.80 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.88 (t, J=2.03 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 440, 442 (M+H)+. 實例27 N-「4-(3-胺某-7-i.某-1H-吲唑-4-某）笨某1-NM3-氣苯基)脲 所要之產物係經由以實例26B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 6.74 (dd，J=7.80,4.07 93532 • 86 · 1328579
Hz, 1H), 7.03 (td, J=4.41, 2.37 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=11.19, 7.80 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 396 (M+H)+. 實例28 Ν-Γ4-Γ3-胺基-7·氟基-1H-4唑-4-基）苯基l-N’-D-i三氟曱基）茉某1脲 所要之產物係經由以實例26B與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成，為三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) (5 6_75 (dd，J=7.80, 4.07 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=11.19, 7.80 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) ； MS (ESI(-)) m/e 615 (M-H)'. 實例29 N-|~4-(3-胺基-7-氣基-1H-4唑-4-某）笨基1·ΝΓ-(3-甲基苯某）脲 所要之產物係經由以實例26Β與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 2.29 (s，3Η)，6.75 (dd，J= 7.80,4.41 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+. 實例30 N-『4-(3-胺基-7-氟基-1H-啕唑-4-基）笨基l-N'-(3-氰基笨某搬 所要之產物係經由以實例26B與3-異氰酸基苯曱腈，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 6.73 (dd，J=7.80, 4.41 Hz， 93532 -87- 1328579 1H), 7.12 (dd, J=11.19, 7.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=7.71, 1.40 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.97 Hz, 1H)S 7.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.70 (ddd, J= 8.22, 2.29, 1.36 Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.70 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 387 (M+H)+. 實例31
N-(4-{3-胺某-7-IY二甲胺基）甲基1-1H-叫丨唑-4-基}笨基）-N’-(2-氟基-5-甲某茉某）脲 實例31A 7-「(二甲胺基）甲某1-4-碘基-1H-蚓唑-3-胺 所要之產物係經由以Ν,Ν-二甲胺取代實例15E-F中之嗎福啉 而製成。MS (ESI(+)) m/e 317 (Μ+Η)+. 實例31Β Ν-(4-{3-胺基-7-「(二甲胺某）甲基1-ΐΗ-β唑-4-基}笨基）-ΝΎ2-氟某-5-甲某笨某）脱
所要之產物係經由以實例31A與Ν-(2·氟基-5-甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脉，個別取代實例19 中之實例15F與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-Ν'-[3-(Ζ氟甲基）苯基]脲而製成，為雙（三氟醋酸鹽iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 2.28 (s，3H)，2.82 (s，6H)，4.51 (s，2H)，6.82 (m，1H)， 6.91 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=11.53, 8.48 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.43 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.44 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 433 (M+H)+ ； 對（：2411231^6〇.2.30?3(：〇211之分析計算值：（：，49.44;11,3.96; H, 12.10.實測值：C, 49.51 ; H, 3.78 ; N，12.31. 93532 -88 - 1328579 實例32 Ν-(4·{：3-胺某-7_|γ二曱胺基）甲基Ί·1Η_Ρ弓丨唑_4_某}苽某v N’-(3-氣笨某）脹 所要之產物係經由以實例31A與N-(3-氯苯基）-Ν，-[4-(4,4,5,5π f基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]脉個別取代實例19中之實例 15F與队[4-(4,4,5,5-四曱基_ι，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]-N，-[3-(三 氟甲基）苯基]脲而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。iHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (s, 6Η), 4.50 (s, 2H), 6.91 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.63 (d, 1=8.82 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 9.07(s，lH)，9.09(s，lH); MS(ESI(+))m/e435 (M+H)+ ;對 C23H23C1N60 • 2_2CF3 C02H之分析計算值：c, 47.99 ; H，3.70 ; N，12.25.實測值 :C，48.01 ; H，3.41 ; N，12.52. 實例33 :N-(4-{3-胺基-7-「(二甲胺基）甲基1-1H-圬丨唑-4-某1苽某V NL丨3-(三氣甲基）苽某1胧 所要之產物係經由以實例31A取代實例19中之實例15F而製 成’為雙（三氟醋酸鹽 h1!! NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 2.82 (s，6H), 4.50 (s, 2H), 6.91 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 469 (M+H)+. 實例34 N-「4-D-胺基-1-甲基-1H-叫丨唑-4-基）笨某1-NW3-甲基笨基）脲
實例34A 93532 -89- 1328579 4-琪基-1-曱某-1H-M丨峻-3·胺 所要之產物係經由以Ν-甲基肼取代實例1Α中之肼水合物而 製成。MS (ESI(+)) m/e 274 ΟΜ+ΗΟ' 實例34Β 4-(4-胺基笨基甲基_ιη-η丨吐_3_胺 所要之產物係經由以實例34Α與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 棚伍圜-2-基）苯胺’個別取代實例lc中之實例1Α與1Β而製成 。MS (ESI(+)) m/e 239 (Μ+Η)+.
實例34C Ν-[4-(3-胺基-1-甲某-1Η-啕唑-4-基）茉某1-Ν，-(3-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-甲苯與實例34Β，個別 取代實例15Η中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成。使 所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8%曱醇/ 二氯甲烷純化’提供所要之產物。MS (ESI(+)) m/e 372 (Μ+Η)+ ; 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3Η), 3.79 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.79 (dd, J=6.10, 1.70 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 實例35 N-「4-(3-胺基-1-甲基-1H-4唑-4-某）苯某1-：NT-笨基脲 所要之產物係經由以異氰酸基苯與實例34B，個別取代實 例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成，為三氟醋 酸鹽。1^氓3听))11]^ 372 (]^+11)+;111丽11(500]^112,〇]\^〇-(16)5 3.79 (s, 3H), 6.80 (dd, J=6.55, 0.94 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.49 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.47 (d, J=7.49 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 93532 -90- 1328579 2H), 8.70 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 實例36 N-[4-(3-胺基_1-甲基-1H-峭唑-4-基）茉基1-NV2-甲某苽甚爾 所要之產物係經由以1-異氰酸基-2-甲苯與實例34B，個別 取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例UG而製成，為 三氟醋酸鹽》]^作81(+))11^372(]^+11)+;11^應11(5001^112,〇]\43〇-d6) ά 2.27 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.80 (d, J=6.55 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.18 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.49 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.60 (d, J=6.55 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.18 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). 實例37 N-「4-(3-胺基-1-甲某-1H-峭唑-4-基）笨基l-N'-(4-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-4-甲苯與實例34B，個別 取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成，為 三氟醋酸鹽。MS(ESI(+))m/e372(M+H)+ ; 1HNMR(500MHz， DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3Η), 3.79 (s, 3H), 6.80 (dd, J=6.55, 1.25 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 6H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H). 實例38 N-「4-(3-胺基·1-甲某-ΙΗ-β唑-4-某）笨基l-N'-G-甲氳茉基）脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-甲氧基苯與實例34B， 個別取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成 ，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 388 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.57 (dd, J=8.11, 2.50 Hz, 1H), 6.82 93532 -91 - 1328579 (dd, J=6.71, 1.09 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.96, 1.09 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.11 Hz, 1H), 7.21 (t, J=2.18 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). 實例39 N-「4-(3-胺基-1·甲某-1H-W唑-4-基）笨基1-Ν·-0-氟笨基）脲 所要之產物係經由以實例34B取代實例15H中之實例15G而 製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.80 (dd, J=6.55, 1.25 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.11, 1.25 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.40 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=11.85, 2.18 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.94 (s, 1H). 實例40 N-『4-(3-胺基-1·甲基-1H-峭唑-4-某）笨基l-N'-(3-氣苯某）脲 所要之產物係經由以1-氯基-3-異氰酸基苯與實例34B，個 別取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成， 為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 4.22-4.56 (br s, 2H), 6.80 (dd, 1=6.55, 1.25 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=6.63, 2.14 Ez, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). 實例41 Μ-Γ4-(3-胺基-1·甲基-1H-吋丨唑-4-某）笨某1-Ν·-(3-溴笨基）脲 所要之產物係經由以1-溴基-3-異氰酸基苯與實例34B，個 別取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成， 為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 384,386 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, 93532 •92- 1328579 DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.80 (dd, J=6.71, 1.09 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.88 (t, J=1.87 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 實例42 Ν-Γ4-(3-胺基-1-曱基-1H-啕唑-4-基）苯基l-N’-P-(三氟曱基）苯某1服 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯與實例34B ，個別取代實例15H中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製 成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) (5 3.80 (s, 3H), 6.81 (dd, J=6.71, 1.09 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.05 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). 實例43 N-「4-(3-胺基-1-甲基-1H-M丨吐-4-基）苯基1·Ν'-(2-氟基-5-甲基笨基)月尿 所:要之產物係經由以1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯與實例34Β， 個別取代實例15Η中之1-氟基-3-異氰酸基苯與實例15G而製成 ，為三氟酷酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 390 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2.28 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.81 (d, 1=5.93 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 11.39, 8.27 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=7.64, 1.72 Hz, 1H), 8.52 (d, 1=2.50 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H). 實例44 N-「4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）-2-氟笨基l-N，-(3-甲某茇甚搬
實例44A N-(4-溴基-2-氣茉某VNW3-甲基茇甚碰 93532 -93· 1328579 將4-溴基-2-氟苯胺（1克，5·26毫莫耳）在二氯甲燒⑼毫升） 中之〇°C溶液，以1-異氰酸基_3_甲苯（〇 71毫升，5 %毫莫耳） 逐滴處理，溫熱至室溫’攪拌18小時，及過濾。將遽餅以 二氯甲垸洗滌’並乾燥，提供0.62克所要之產物。 MS (ESI(-)) m/e 321 (M-H)'.
實例44B M:[4-(3-胺基-1H-4岭-4-蓽基〗_N，彳3_甲基笨某猶 將實例44八（100毫克，〇·31毫莫耳）、雙（品响可基）二硼（86 Φ克，0.33毫莫耳）、Pd(dppf)Cl2(10毫克）及醋酸钾（27〇毫克） 在DMF (3毫升）中之混合物，加熱至8〇«c，歷經2小時，以實 例 1A(64 毫克，0.24 毫莫耳）、Pd(d_Cl2(6 毫克）、Na2C〇3(78 毫克）及水（1毫升）處理，加熱至8(TC，歷經18小時，冷卻至 室溫，及濃縮。使用實例15H中所述之條件，使濃縮液藉預 備之HPLC純化’提供27毫克所要之產物，為三氟醋酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+ ； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (d, J= 7.12 Hz, 3H), 6.82 (d, J=6.78 Hz, 1H), 6.86 (t, J=3.90 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.26 (d, 1=8.48 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 3H), 7.37 (dd, 1=12.21, 1.70 Hz, 1H), 8.30 (t, J=8.65 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H). 實例45 N-『4-(3-胺某-1H-4唑-4-基V2-氣笨基1-NV3-氟苽某）服 所要之產物係經由以1-氟基-3-異氰酸基苯取代實例44A-B中 之1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+))m/e 380(M+H)+ ； 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 6.82 (td, J=8.42,1.87 Hz, 1H), 6.86 (t, J=3.90 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.11, 1.25 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.27, 93532 .94. 1328579 1.72 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.38 (dd, J=12.01, 2.03 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=11.85, 2.18 Hz, 1H), 8.26 (t, J=8.42 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.18 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H). 實例46 Ν-『4·(3-胺基-1H-啕唑-4-基）-2-氯笨基l-N，-(3,5-二甲基笨基）脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3,5-二甲苯取代實例44A-B 中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽》MS (ESI(+))m/e 390(M+H)+ ； 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 2.25 (s, 6H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (t, J=3.90 Hz, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.26 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 4.06 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=12.32,1.72 Hz, 1H), 8.29 (t, J=8.42 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.50 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H). 實例47 N-「4-(3-胺基_1H-吲唑-4-某V2-氣笨基1-NM3-乙基笨基）脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-乙苯取代實例44A-B中之 1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽》MS (ESI(+))m/e 390 (M+H)+； ^NMRCSOOMH^DMSO-dg) δ 1.19 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.59 (q, J=7.80 Hz, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.28 (m, J=4.06 Hz, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.37 (dd, J=12.17, 1.87 Hz, 1H)} 8.30 (t, J=8.42 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.18 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H). 實例48 N-「4-(3-胺基-1H-W唑-4-基V2-氣苯基1-NM3-氯基-4-氟笨基）脲 所要之產物係經由以2-氯基·1-氟基-4-異氰酸基苯取代實例 44Α-Β中之1-異氰酸基-3-曱苯而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e414(M+H)+ ； 1H NMR (500 MHz, DMSO-de ) δ 6.83 (dd, J=4.68, 3.12 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.84 (dd, J=6.55, 2.50 Hz, 1H), 8.23 (t, J=8.58 Hz, 93532 • 95- 1328579 1H)，8.71 (s，1H)，9.28 (s，1H). 貫例49 以-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）-2-氟苯某i_n，-G-氟基-4-甲某笨基)脲 所要之產物係經由以2-氟基斗異氰酸基-1-甲苯取代實例 44A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e394(M+H)+ ； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2.18 (s, 3H), 6.85 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.11, 1.87 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.58 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.27, 1.72 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (dd, J=12.17, 2.18 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=12.48, 2.18 Hz, 1H), 8.26 (t, J=8.58 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.18 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H). 實例50 N-「4-(3-胺基-1H·峭唑-4-基）-2-氟笨基l-N，-(3-氯笨某）脹 所要之產物係經由以1-氣基-3-異氰酸基苯取代實例44A-B中 之卜異氰酸基-3-甲苯而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(-)) m/e 394 (M-H)' ； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (t, J=3.84 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.80,1H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.38 (dd, J=12.17, 1.87 Hz, 1H), 7.75 (t, J=2.03 Hz, 1H), 8.25 (t, J=8.42 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.18 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H). 實例51 N-「4-(3-胺基-7-溴基-1H-蜊唑-4-基）笨基l~NT-(3-甲基茉某）脹 所要之產物係經由以3-溴基-2-氟基-6-碘基苯甲腈取代實例 1A-C中之2-氟基-6-碘基苯甲腈而製成》MS (ESI(-)) m/e 434, 436 (M-H)' ； lHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.80 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.14 Hz, 93532 -96- 1328579 2H), 8.64 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). 實例52 胺某-1-(2-羥乙某V1H-⑹唑-4-某1苯基}-!Sr-(3-甲基苯基）腿_ 所要之產物係經由以2-肼基乙醇取代實例1A-C中之肼水合 物而製成。MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 3.74 (t, J=5.76 Hz, 2H), 4.20 (t, J=5.59 Hz, 2H), 6.79 (d, J=6.78 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.80 (s3 1H). 實例53 H4-(3-胺基-1H-W唑-4-某）苯基1-N-笨基乙醯胺
實例53A
[4-(3-胺基-1Η-Θ丨唑-4-基）笨基1醋酸甲酯 所要之產物係經由以（4-溴苯基）醋酸甲酯與Κ3Ρ04，個別取 代實例44Β中之實例44Α與Na2 C03而製成。此外，反應係在 無水條件下進行。MS (ESI(；+p m/e 304 (Μ+ίΙ>+. 實例53Β ϋ-(3-胺基-1Η-Μ丨岫‘基）笨基1醋酸 將實例53Α (U〇毫克）在丨：i甲醇/ 1〇% Na〇H Q毫升）中之 溶液於室溫下攪拌2小時，並以丨〇% HC1調整至pH 3。藉過濾 收集所形成之沉澱物，提供1〇8毫克所要之產物，MS (ESI(+)) m/e268(M+H)+.
實例53C 吲唑-4-某作其1-N-笨某乙醯賒 將貫例53B (40毫克，〇15毫莫耳）、二異丙基乙胺（〇 〇78毫升 93532 -97- 1328579 ’ 0.45毫莫耳）、TBTU(57毫克，〇18毫莫耳）及苯胺在THF(i 毫升）中之混合物，於室溫下攪拌18小時，並濃縮。使用實 例15H中所述之條件，使殘留物藉預備之HPLC純化，提供15 •C克所要之產物’為三氟醋酸鹽e MS (ESI(+)；) m/e 343 (Μ+ίί)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3.74 (s, 2H), 6.84 (dd, 1=5.09, 3.05 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.80 Hz, 2H). 貫例54
胺基-1H-W唑-4-基）笨某1·Ν-(3-氣茉某V」醢肱 所要之產物係經由以3-氯苯胺取代實例53C中之苯胺而製 成’為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 1H), 6.84 (dd, J=5.30, 2.50 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.96, 2.03 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 6H), 7.85 (d, J=1.87 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). 實例55
2-K-(3-胺基-1H-4唑-4-基）笨某l-N-(4-氣基-3-甲基苽基）乙醯胺 所要之產物係經由以4-氟基-3-甲基苯胺取代實例53C中之 苯胺而製成，為三氟醋酸鹽。MS(ESI(+))m/e 375 (M+H)+ ; iHNMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 2.20 (d，J=1.56 Hz，3H)，3.71 (s，2H)，6.84 (dd，J= 5.46, 2.34 Hz, 1H), 7.07 (t, J=9.20 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.43 Hz, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J=4.99 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=7.02, 2.34 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H). 實例56 2-Γ4-(3-胺基-1H-吲唑-4-某）茇某l-N-『3-(三氟甲某）笨基1乙醯胺 所要之產物係經由以3-(三氟甲基）苯胺取代實例53C中之苯 93532 -98· 1328579 胺’然後’使所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析， 以5-8%甲醇/二氯甲烷純化而製成。MS (ESI(+)) m/e 411 (M+H)+ ;1 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3.77 (s，2H)，4.29 (s，2H)，6.79 (dd，J= 4.41, 3.39 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.28 (d, J=1.36 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J=3.39 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.83 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.74 (s, 1H). 實例57 2-f4-(3-胺基-1H-岣唑-4-基）笨某l-N-(3-甲某苽基）乙醯胺 所要之產物係經由以3-甲基苯胺取代實例53C中之苯胺而 製成’為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 357 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 6.83 (dd, J=4.75, 3.05 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.03 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 6H), 10.13 (s, 1H). 實例58 -99- 1 胺基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-某）茇基甲基苽基）服
實例58A 2 -氟基_3_琪基-4 5 6_甲氣基装甲月耷 3
實例58C 93532 4 所要之產物係經由以2-氟基-4-碘基-1-甲氧基苯取代實例 15 A-C中之2-氟基-4-琪基-1-甲苯而製成。 5
實例58B 6 4-(4-胺基苯基）-7-甲氣基丨吐-3-胺 所要之產物係經由以實例58A取代實例15F-G中之實例15E 而製成。MS (ESI(+)) m/e 290 (M+H)+. 1328579 N-「4-(3-胺基-7-甲氣基-1H-M丨唑-4-基）笨某VN，-(3-甲某茉某）脈 所要之產物係經由以實例58B與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯，然後，使 所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8%甲醇/ 二氯甲烷純化而製成。MS(ESI(+))m/e388 (M+H)+ ; iHNMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 2.29 (s，3H)，3·92 (s，3H)，4.30 (s，2H)，6.69 (d，J= 7.80 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.79 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.86 (s, 1H). 實例59 N-「4-(3-胺基-7-甲氣某-1H-吲唑-4-基）笨基l-N’-U-氯某- 5-(三氣甲基）苯基1脲 所要之產物係經由以實例58B與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基:）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯，然後，使所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析 ，以5-8%甲醇/二氯甲烷純化而製成。1\^洱31(-))11^458(1^-11)-；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3Η), 4.30 (s, 2H), 6.71 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (d, J=10.85 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.65 (dd, J=7.46, 2.03 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 11.88 (s, 1H). 實例60 Ν-Γ4-(3-胺基-7-审氡某_1H-啕唑-4_基）笨基1-N*-笨基脲 所要之產物係經由以實例58B與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與卜氟基異氰酸基苯而製成，為三氟醋 93532 -100- 1328579 酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 374 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 3.94 (s, 3H), 6.75 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.33 H z, 1H), 7.29 (t, J=7.95 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.49 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). 實例61 N-「4-(3-胺基-7-甲氣基-1H-4唑·4-基）笨基1-ΝΎ3-溴笨基）脲 所要之產物係經由以實例58B與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 452 與 454 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 6.73 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.73 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.11 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.36 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.88 (t, J=1.87 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). 實例62 N-【4-(3-胺基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-某戌甚l-N，-(3-乙某苽篡M 所要之產物係經由以實例58B與1-異氰酸基-3-乙苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基·3_異氰酸基苯而製成，為 三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 402 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J=7.64 Hz, 3H), 2.58 (q, J=7.7〇 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.73 (d, J= 7.49 Hz, 1H), 6.82 (t, J=7.80 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). 實例63 Ν-[4-ϋ-胺基-7-甲氧基-1H·-吲嗔斗基）苯基基斗甲某芡某)脱 93532 -101 . 1328579 所要之產物係經由以實例58B與2-氟基-4-異氰酸基-1-甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 ，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.75 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.S0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.27, 2.03 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.58 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=12.48, 1.87 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). 實例64 Ν-Γ4-(3-胺基-7-甲氣基-1Η-Θ丨唑-4-基）茉某1-N44-氣基- 3-(三氣甲基）茉某1脲 所要之產物係經由以實例58Β與1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成，為三氟醋酸鹽。MS(ESI(+))m/e460(M+H)+; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 6.79 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.44 (t, J=9.67 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.67 (dt, J=8.66,3.78 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=6.40, 2.65 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.17 (s,lH). 實例65 N-『4-(3-胺某-7-甲氣基-1H-4唑-4-某）苯基l-N’-(3-氣苯基）脲 所要之產物係經由以實例58B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 408 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 6.76 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=6.63, 2.14 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.57 (d, 93532 • 102· 1328579 J=8.42 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.96 (s, 1H). 實例66 Ν-Γ4-Π-胺基-7-甲氣基-1H-4唑-4-基）笨基1-Ν·-「3-(三氟甲某）苽基1脲 所要之產物係經由以實例58Β與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 442 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 6.76 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). 實例67 N-[4-(3-胺基-7-甲氣基-1H4丨唑-4-基）笨基氣苯某）脲 所要之產物係經由以實例58B取代實例15H中之實例15G而 製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 392 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 6.77 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.85 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.11, 0.94 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=11.93, 2.30 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). 實例68 M-{4-丨3-胺基-7·(2·甲氣基乙氳基丨唾-4-某Ί笨基}-
N’-(3-甲某苽某）脹 實例68A 2-氣某-3-耨某-6-碘基笨甲腈 將2-氟基-6-琪基-3-甲氧基苯甲腈（148毫克，0.53毫莫耳）在 二氣甲烷（5毫升）中之_78。〇溶液，以ΒΒγ3 (2.5毫升，1M在二 93532 -103· 1328579 乱甲烷中，2.5¾莫耳）逐滴處理，溫熱至室溫，攪拌μ小時 ，倒入水中，並以乙醚萃取。使萃液脫水乾燥聊奶〇4),過 濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以2〇% 醋酸乙酯/己烷純化，提供110毫克所要之產物。MS(ESi(_))m/e 262 (M-Η)'.
實例68B gi氬棊-6-琪甲氣某&氧基）笨甲賠 將實例68A(104毫克，0.39毫莫耳）、μ溴基_2_曱氧基乙烷 (0.088毫升）及KaCO3(163毫克）在丙酮（3毫升）中之混合物，加 熱至60 C ,歷經18小時，冷卻至室溫，並於乙鍵與水之間作 分液處理。使萃液脫水乾燥(MgS〇4) ’過濾，及濃縮，提供U2 毫克所要之產物。MS (；ESI(^ m/e 334
實例68C 4-(4-胺基苯基）-7-(2-甲氣某乙氪基V1H-吲唑-3-胺 所要之產物係經由以實例68B取代實例15F-G中之實例15E 而製成。MS (ESI(+)) m/e 299 (M+H)+.
實例68D N-{4-f3-胺基-7·〔2-甲氧某乙氫基viH-蜊唑-4-基1苯某}- N’-(3-甲某芄某）脹 所要之產物係經由以實例68C與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯，然後，使 所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8%曱醇/ 二氯甲烷純化而製成。MS (ESI(+)) m/e 432 (M+H)+ ; 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) <5 2.29 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.76 (dd, J=5.09, 3.73 Hz, 93532 -104- 1328579 2H), 4.27 (t, J=3.05 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.80 Hz, 2H), 7.16 (t，J=7.63 Hz，1H)，7.25 (m，1H), 7.31 (s，1H), 7.34 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.83 (s, 1H). 實例69 N-{4-丨3-胺基-7-(2-甲氫基乙氣基ΜΗ-啕唑-4-基1苽基笨基脲 所要之產物係經由以實例68C與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為三氟醋 酸鹽。]\^珥81(十)）11^418〇1+11)+;1^1丽11(3001^1^，01^30-4)5 3_36 (s, 3H)，3.76 (t，J=4.41 Hz，2H)，4.30 (t，J=4.75 Hz，2H)，6.74 (d, J=7.80 Hz， 1H), 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.29 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.46 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 實例70 N-{4-「3-胺基·7·(2_甲氳某乙氣基VlH-β唑-4-墓1笨基}- N'-(3-氟笨基)脲 所要之產物係經由以實例68C取代實例15H中之實例15G而 製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.36 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 6.73 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 6.79 (td, J=8.58,2.18 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.27, 1.09 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=11.93, 2.30 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). 實例71 胺基·7-(2-甲氧基乙氣基）-1Η-峭唑-4-基1苯基μ NV3-溴笨基）脲 93532 -105- l328579 所要之產物係經由以實例68C與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽 〇 MS (ESI(+)) m/e 496 與 498 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-de) δ 3.36 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 6.73 (d, J= 7.49 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.80 Hz, 1H)S 7.25 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.27,1.09 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 7.88 (t, J=1.87 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). 實例72 N-{4-「3-胺基-7-(2-甲氣基乙氣基）-lH-喵唑-4-基1茉某卜 N-(3-氣笨某）服 所要之產物係經由以實例68C與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 452 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMS0-d6) δ 3.36 (s, 3H), 3.76 (t, J=4.68 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.68 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=6.86, 2.03 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 實例73 N-{4-「3-胺基-7-(2-曱氳某乙氳基V1H-吲唑-4-基1笨基卜 NV3-(三氟甲某戊基Μ 所要之產物係經由以實例68C與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 486 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMS0-d6) 6 3.36 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 6.75 (d, J= 93532 •106- 1328579 7.80 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.95 iiz, 1H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). 實例74 N-{4-「3-胺基-7-(2-甲乳基乙氣基丨唾-4-基苯基}·
^-『2-氟基-5-(三氣甲基）笨基~|脱 所要之產物係經由以實例68C與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 504 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (s, 3H), 3.76 (t, J=4.68 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.68 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.18, 2.18 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.81 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). 實例75 坠(4-{3-胺某-7-「2-(4-嗎福啉基）乙氣某i_1H_峭唑_4_某}苽某）·
N’-(3-曱基笨基搬 實例75A 琪基-3-丨2-(4-嗎福啉某R氣某1茉甲月杳 將實例68Α (250毫克，0.95毫莫耳）、2-(4-嗎福啉基）乙醇（0.19 毫升）及樹脂上之三苯膦（630毫克，3毫莫耳/克，19毫莫 耳）在THF (5毫升）中之混合物，以DEAD (0.179毫升）處理，並 於至'見下攪拌約18小時。過濾混合物’並使濾液濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化兩次，首先以5%甲 醇/ 一氣甲境> ’然後以5〇%醋酸乙酯/己燒溶離，提供18〇 93532 1328579 毫克所要之產物。MS (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+.
實例75B 4-(l-胺基苯基）-7-|~2-(4·嗎福啉某）乙g基咄_3屢 所要之產物係經由以實例75Α取代實例15F-G中之實例15Ε 而製成。MS (ESI(+)) m/e 354 (Μ+Η)+ ·
實例75C N-(4-{j-靡基-7-「2-(4-嗎福啉某）乙氣某ι·1Η•蜊唑_4•基^苯基）_ 况-(3-甲某茉某Μ · 所要之產物係經由以實例75Β與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯，然後，使 所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5_8%甲醇/ 二氣甲烷純化而製成。MS (ESI(+)) m/e 487 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2.29 (s, 3H), 2.52-2.55 (m, 4H), 2.79 (t, J=5.76 Hz, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 4.26 (t, J=5.76 Hz, 2H), 4.30 (s} 2H), 6.68 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.80 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), _ 11.81 (s, 1H). 實例76 N-(4-{3-胺基-7-f2-(4-嗎福啉基）乙氣基ι·ιη-θ|唑-4-基}笨基）- N'-笨某服 所要之產物係經由以實例75B與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為雙（三 氟醋酸鹽）。1^印31(+))11^473 〇1+印+;111醒11(500]\«12,〇1^3〇-d6) δ 3.66 (m, 2H), 3.33-4.45 (br m, 8H), 4.54 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz» 93532 •108· 1328579 1Η), 6.90 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.80 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.49 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 實例77 N-(4-{3-胺基-7-丨2-(4-嗎福p林基）乙氣基丨吐_4_基}苯基）_ N’-(3-氣茉某· 所要之產物係經由以實例75B取代實例15H中之實例15G而 製成’為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 491 (M+H)+ ; 1H NMR φ (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.66 (t, J=4.37 Hz, 2H), 3.71 (br, m, 8H), 4.53 (t, J= 4.99 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.79 (td, J=8.42,1.87 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.27, 1.09 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.74 Hz, 2H), 7.52 (dt, J=12.09, 2.22 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.74 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H). 實例78 N-(4-丨3·胺基-7-|~2-(4-嗎福琳基）乙氣基1-1H-1^丨峻-4-基）苯基）_ N’-(3-溴笨基）脲 · 所要之產物係經由以實例75B與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 551 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.66 (t, J=4.36 Hz, 2H), 3.30-4.32 (br, m, 8H), 4.54 (t, J=4.68 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.73 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 7.89 (t, J=1.87 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). 實例79 93S32 -109· 1328579 N-(4-{3-胺基-7-f2-(4-嗎福〇林基）乙氣基丨吐-4-基丨笨基）- 乙基笨某）服 所要之產物係經由以實例75B與1-乙基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 1.19 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.58 (q, J=7.49 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.31-4.01 (br, m, 8H), 4.53 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.35 (m, J=8.42 Hz, 3H), 7.58 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). 實例80 N-(4-{3-胺基-7-|~2-(4-嗎福〇林基）乙氧基1-1H-4丨吐-4-基丨苯基）· Ν·-「2-氟基-5-(三氣甲基）苯基1脲 所要之產物係經由以實例75B與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸 基苯而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(-))m/e557(M-H)-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) (5 3.66 (t，J=4.68Hz，2H)，3.32-4.20 (br，m， 8H), 4.54 (t, J=4.68 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.41 (m, J=4.06 Hz, 1H), 7.51 (t5 J=8.73 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.33, 2.03 Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.81 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H). 實例81 Ν-(4-β-胺某-742-(4-嗎福啉基）乙氧基丨崦-4-某丨茇某V Ν·-Γ4-氤美-3-(三氟曱基）笨某1脹 所要之產物係經由以實例75B與1-氟基-4-異氰酸基_2-(三氟 93532 • 110· 1328579 甲基）苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(-)) m/e 557 (M-H)' ; WNMRpoOMHz’DMSOO 5 3_66(m，2H)，3.83(m，8H)，4.53(m，2H)， 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.45 (t, J=9.67 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.66 (dt, J=8.74, 3.74 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=6.40, 2.65 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.25 (s, 1H). 實例82 胺某·7·「2-(4-嗎福啉某）乙氳& 1-1H-峭唑_4-基丨笨基)- · N’-(3-氣苯某、胧 所要之產物係經由以實例75B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 507 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.31-4.00 (br, m, 8H), 3.65 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.75 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.01 (td, J=4.45, 2.03 Hz, 1H), 7.30 (d, 3=4.99 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). · 實例83 N-(4-{3-胺基-7-[2-(4-嗎福p林基）乙氣基丨吨-4-基}笨基）- NM~3-(三氟甲某）笨某1服 所要之產物係經由以實例75B與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI㈠)m/e 539 (M-H)·; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 3.66 (m, 2H), 3.32-4.11 (m, 8H), 4.54 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 93532 -Ill - 1328579 2H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). 實例84 (2E)-3-{3-胺基-4-『4-({Γ(3-甲某苽某）胺基1凝基}胺基）笨基1-1H-峭
疰-7-基}-N.N-二甲基丙烯醯胺 實例84A 7-溴某-4-碘篡-1H-啕唑-3-胺 所要之產物係經由以4-溴基-2-氟基-6-碘基苯曱腈取代實例 1A中之2-氟基-6-琪基苯甲腈而製成。
實例84B h臭基-4-(4-减某苯基V1H-啕唑-3-胺 所要之產物係經由以實例84A與4-硝基苯基二羥基硼烷， 個別取代實例1C中之實例1A與實例1B而製成。MS (ESI(+)) m/e 333, 335(M+H)+.
實例84C ί?Ε):3-[3-胺基-4-(4-硝茱苯基）-lH-吲唑·7_篡ι·ν，Ν-二甲某丙烯醯胺 於Smith合成器微波爐（於300W下）中，將實例84Β(165毫克） 、Ν，Ν-二甲基丙烯酿胺（0.102毫升）、三乙胺（〇 2〇7毫升）及pd (鄰-tol3 P)2 CL (30毫克）在THF (2毫升）中之混合物，在密封管中 ，加熱至15(TC，並濃縮《使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱 層析，以3%甲醇/二氣甲烷純化，提供163毫克所要之產物 <> MS (ESI(+)) m/e 352 (M+H)+.
實例84D 幽-3-[3·-1 基-4-(4:胺基苯基）尽基]_N N•二审基丙烯醯胺 93532 •112- 1328579 將實例84C(113毫克，0.32毫莫耳）在乙醇（1毫升）、甲醇（1 毫升）及THF (1毫升）混合物中之溶液’以鐵粉（144毫克）與 NH4C1 (17宅克）處理，加熱至85°C，歷經4小時，冷卻至室溫 ，及過濾。使滤液於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並使 有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾’及濃縮。使殘留物於矽膠 上藉急驟式管柱層析’以5%甲醇/二氣甲烷純化，提供75 毫克所要之產物。MS (ESIC+)) m/e 322 (M+H)+.
實例84E (2E)-3-{3-胺基-4·「4-({Γ(3-甲基苯基）胺基1裁某}肱其^其 唑-7-基}-N，N-二甲基丙烯醯脸 所要之產物係經由以實例84D與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 三氟醋酸鹽。]^氓31(+))11]/6455 (]^+11)+;111麵尺（300]^1^,〇]\^〇-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 6.80 (d, J=8.14 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.85 (d, J=15.60 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.83 (s} 1H). 實例85 (2EV3-Q-胺基-4-「4-(丨ΙΪ3-氣笨基）胺基犧某}胺基）笨基1-1H-峭唑- 7-基丨-Ν,Ν-二甲基丙燥酿胺
所要之產物係經由以實例84D與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯，然後， 使所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8%甲醇 / 二氯甲烷純化而製成。MS (ESI(+)) m/e 475 (Μ+Η)+ ; 1H NMR 93532 -113· 1328579 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.86 (d, J= 7.46 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.23 (d, J=15.60 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.82 Hz, 2H)} 7.70 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.85 (d, J=15.60 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.17 (s, 1H). 實例86 r2EV3-(3-胺基-4-丨4-「({「3-(三氟甲某）苽基1胺基丨羰基）胺基1苯某μ 1Η-ρ引唆-7-基VN，N-二甲基丙烯疏胺 所要之產物係經由以實例84D與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯，然 後，使所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8% 甲醇 / 二氯甲烷純化而製成。MS (ESI(-)) m/e 507 (M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.86 (d, J= 7.12 Hz, 1H), 7.23 (d, J=15.60 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.85 (d, J=15.26 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 12.17 (s, 1H). 實例87 N-(4-{3-胺基-7-丨2-(二甲胺基）乙氧基1-1H-吲咕-4-基）茉某VN，-笨某服
實例87A 4-(4-胺基苯基）-7-『2-(二曱胺基）乙氫基丨峻-3-胺 所要之產物係經由以2-(二甲胺基）乙醇取代實例75A_B中之 2-(4-嗎福淋基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) m/e 312 (Μ+Η)+ 實例87Β
93532 -114- 1328579 所要之產物係經由以實例87A與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例i5G與丨-氟基_3_異氰酸基苯而製成，為雙（三 氟醋酸鹽）。1^(£51(+))11^431(]\/[+11)+;4刪11(50〇]^取〇]^0-d6) δ 2.95 (s, 6H), 3.61 (br s, 2H), 4.49 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.93 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.54 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.54 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H). 實例88 Ντί4-{3-胺基-7-17-(二甲胺基）乙氫美1-ΙΗ-β唑-4-基}笨基）- N'-(3-漠茉某）胧 所要之產物係經由以實例87A與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）》MS (ESI(+)) m/e 509 與 511 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 2.95 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.77 (d, J= 7.63 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.09 Hz, 1H), 7.35 (m, J=10.68 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.90 (t, J=1.83 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). 實例89 Ν-(4-Π-胺某-7-丨2-(二甲胺基）乙氩基1-1Η·β唑-4-基}笨某）- ΝΎ3-甲某茉篡）胧 所要之產物係經由以實例87A與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 445 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.61 (br s, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.77 (d, 93532 115 1328579 J=7.63 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.54 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.97 (s, 1H). 實例90 N-(4-D-胺某-7-「2彳二甲胺基）乙氣墓唑-4-基}笨基）- Ν’-Ο-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例87Α與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 籲 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(-)) m/e 463 (M-Η)- ; 1H NMR (500 ΜΗζ， DMSO-d6) <5 2.95 (s，6Η)，3.61 (br s，2Η)，4.50 (m，2Η)，6.77 (d，J=7.63 Ηζ， 1H), 6.90 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.02 (td, J=4.42, 2.14 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.20 (s, 1H). 實例91 N-(4-{3-胺基-7-「2-(2-S同基-1-四_IL p比洛基）乙氧基丨吐-4-基} 苯基VNM3-甲基苯某）脱 ·
實例91A 胺基-4-(4-胺某笨基VlH-β唑-7-某1氳某}乙某V 2-四氫p比鳴·酮 所要之產物係經由以1-(2-羥乙基）-2-四氫吡咯酮取代實例 75A-B 中之 2-(4-嗎福啉基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) m/e 352 (M+H)+.
實例91B N-(4-〇-胺基-7-「2·〔2-§同某-1-四氫吡咯某、乙氧基1-1H-巧丨唑-4-基1 苽某VNW3-甲基笨基 93532 • 116· 1328579 所要之產物係經由以實例91A與卜異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 三氟醋酸鹽。]\13卬31(+))11^485(]^+11)+;111>^^(300]\1112,〇]\^〇-de) <5 1.93 (m, 2H), 2.24 (t, J=8.14 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.55 (m, 2H)S 3.62 (m, 2H), 4.27 (t, J=5_43 Hz，2H)，6.73 (d，J=7.80 Hz，1H), 6.80 (d，J=7.12 Hz, 1H)， 6.86 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). 實例92 · g_-i4-(3-胺基-1-甲基-1H-W唑-4-某）苯基l-N-(3-曱基茉某）乙醯胺 所要之產物係經由以實例34A與2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧硼伍圜-2-基）-苯基]-N-間-甲苯基-乙醯胺，個別取代實例53C 中之實例1A與實例1B而製成。使用實例3中所述之條件，使 粗產物藉預備之HPLC純化，提供所要之產物，為三氟醋酸 鹽。MS(ESI(+))m/e371 (M+H)+ ; iHNMRpOOMHz’DMSO-c^) 5 2.27 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.82 (dd, J=6.61,1.19 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.46 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.31-7.48 (ms 8H), 10.13 (s, 1H). φ 實例93 N-『4-(3-胺基-1H-W唑-4-基V2-甲基笨基1-Ν·-(3-甲某苽某）脱 所要之產物係經由以4-溴基-2-甲基苯胺取代實例44Α-Β中之 4-溴基-2-氟苯胺而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI㈠)37〇 (M-Η)' ； 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 2.29 (s, 3H)} 2.33 (s, 3H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=6.10, 1.70 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 8.03 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). 實例94 93532 -117· 1328579 Ν·(4-丨3·胺某-742-(2-酮基-1-四氫吡咯某）乙氳基1-1H-W唑-4-某} 笨基）-N'-(3-氣茉甚 所要之產物係經由以實例91A與1-氣基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽 〇 MS (ESI(+)) m/e 505 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1.93 (m, 2H), 2.24 (t, J=8.14 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.62 (t, J= 5.43 Hz, 2H), 4.27 (t, J=5.59 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=6.53, 2.33 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.73 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.70 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 實例95 N-「4_(3-胺某-1.2_苯并異噚唑·4·基）茇某·μΝ，_(3·甲某苽某搬 實例95Α 4-溴基-1，2-笨并異，号也_3_胺 將乙醯基異羥肟酸(2.46克，32.8毫莫耳）與第三·丁醇鉀（3.68 克’ 32.8毫莫耳）在DMF (40毫升）中之懸浮液，於室溫下攪拌 30分鐘’以2-溴基-6-氟基苯甲腈（4_36克’ 21.8毫莫耳）處理， 攪拌二小時，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併 之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04),過濾，及濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5至2〇%醋酸乙酯/ 己烷純化’提供2.5克所要之產物。MS(ESI(+))m/e212.9,214.9 (M+H)+.
實例95B
93532 1328579 所要之產物係經由以實例95A取代實例1C中之實例1A而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 2.29 (s，3Η)，5.22 (s，2Η)，6.81 (d，J= 7.12 Hz, 1H), 7.10-7.70 (m, 10H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 359(M+H)+. 實例96
Ni[4-_(3-胺基-1，2-笨丼異嘮唑-4-某）苽基三氟曱基）笨基1脲
實例％ A N-『4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氣硼伍圜-2-基）笨基1-Ν'-「2-(三氟甲基） 苯基1脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-2-(三氟甲基）苯取代實例 1B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。
實例96B N-[4-(3-胺基-1，2-苯并異噚唑-4-某）苽基1-：ΝΓ-「2-(三氟甲基）苯基1脲 所妻之產物係經由以實例95Α與實例96Α，個別取代實例1C 中之實例1Α與實例1Β而製成。WNMROOOMH^DMSO-A) <5 5.22 (s, 2H), 7.00-7.75 (m, 10H), 7.95 (d, J=7.80 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)； MS(ESI(+))m/e413(M+H)+. 實例97 M-_[4-(3-胺基-1,2-笨并異噚唑-4-基）茉基1-NW2-氟基-5-甲某苯基)脲 所要之產物係經由以實例95A與實例5A，個別取代實例1C 中之實例1A與實例1B而製成。1HNMR(300MHz,DMSO-d6) 5 2.28 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.40-7.66 (m, 6H), 8.00 (dd, J=7.97, 1.86 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+. 93532 1328579 實例98 N-[4-(3-胺基-1，2-苯并異〃号唑-4-基）笨基三氟甲某）笨某脈
實例98A 斤[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氣硼伍圜-2-基）笨基1-：^-「3-(三氟甲某） 笨基1服 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3·(三氟甲基）苯取代實例 1B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。
實例98B N-「4-(3-胺基-1,2-苯并異，号唑-4-基）笨基三顧.甲基）笨某1脲 所要之產物係經由以實例95A與實例98A，個別取代實例1C 中之實例1A與實例1B而製成。iHNMRQOOMHz’DMSO-c^) 5 5.22 (s, 2H), 7.14 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.40-7.75 (m, 8H)，8.04 (s，1H)，9.00 (s，1H)，9.12 (s，1H) ; MS (ESI⑴)m/e 413 (M+H)+ · 實例99 N-[4-(3-胺基-1，2-苯并異崎唑·4_某）笨基i_Nl「2_氣基_5_r三氩甲其、
苯基狀尿 實例99A 氟基_5_(三氟甲基）笨基1->^-「4-(4,4,5,5-四甲某-1.3-2-二氩硼仅 圜-2-某）苽某1月£ 所要之產物係經由以1-氟基_2_異氰酸基_4-(三氟甲基）苯取代 實例1B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。
實例99B Ν-『4-(3-胺基-1，2-苯并異g等唑苯基ι·Νι·Γ2_氣某三率审萁、 笨基1脲 93532 -120· 1328579 所要之產物係經由以實例95A與實例99A，個別取代實例1C 中之實例1A與實例1B而製成。iHNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 5.22 (s, 2H), 7.15 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.40-7.70 (m, 8H), 8.64 (d, J=7.46 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 431 (M+H)+. 實例100 N-[4-(3-胺基-7-甲氣基-1,2-笨并異噚唑-4-基）笨某氣基-5- (三氣甲某）苽某1服 實例100 A · 2-氟基_-6-碘基-3-甲氣基笨甲腈 所要之產物係經由以2-氟基-4-碘基-1-甲氧基苯取代實例 15A-C中之2-氟基-4-碘基-1-甲苯而製成。
實例100B 4-碘基-7-甲氧基茇并異，号唑-3-胺 所要之產物係經由以實例100A取代實例95A中之2-溴基-6-氟基苯甲腈而製成。 實例100C · 4-(4-胺基苯基）-7-甲氳某-丨，2-笨并異哼唑-3-胺 所要之產物係經由以實例100B取代實例15G中之實例15F而 製成。iHNMRQOO MHz, DMSO-d6) <5 3.93 (s，3H)，5.19 (s，2H)，5.31 (s， 2H), 6.67 (d, J=8.48 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H)； MS (ESI(+)) m/e 256.0 (M+H)+.
實例100D N-「4-(3-胺基-7-甲氧基-1,2-笨并異呤唑-4-某）苯基l-N'-『2-氣某-5-
(三氣甲某）茉某1M 93532 121 1328579 所要之產物係經由以實例100C與卜氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯 甲烷洗滌’提供所要之產物iHNMRpOOMH^DMSO-c^)占3.97 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.82 Hz, 3H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.12, 2.37 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)' 實例101 M4-(3-胺基-7-甲氡基-1,2-笨并異咩唑-4-基）笨基l-N'-G-甲基笨基)脲 所要之產物係經由以實例100C與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。過 濾粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌，提供 所要之產物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 2.29 (s，3H)，3.96 (s, 3H)， 5.21 (s, 2H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.10-7.35 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.81 (s, 1H) ；MS(ESI(+))m/e389(M+H)+. 實例102 Ν-「4·(3-胺基-7-曱氧基-1,2_笨并異g寻_4_基）笨某·)_ N’-「3_U氣甲某、笑其齊 所要之產物係經由以實例100C與1·異氰酸基(三氟甲基）苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。過濾粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氯曱烷洗滌 ，提供所要之產物。iHNMROOOMH^DMSO-dd 5 3.96(s，3H)， 93532 - 122- 1328579 5.21 (s, 2H), 7.05 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 443.0 (M+H)+. 貫例103 N-「4-(3-胺基-7-甲氧基-1，2-苯并異g号峻-4-基）笨基氣苯基)脉 所要之產物係經由以實例100C與1-氣基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌，提 供所要之產物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 3.96 (s，3H)，5.20 (s， 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.14 Hz, 1H)} 7.25-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.81 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.73 (t, J=2.03 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 409 (M+H)+. 實例104 Ν·Γ4-(3-胺基-7-甲氧基-1，2-笨并異呤唑-4-某）茉基l-N’-(7-氣基-5- 甲基苯某）服 所要之產物係經由以實例100C與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氣甲烷洗滌 ’提供所要之產物。iHNMRpOOMHz’DMSO-c^) (5 2.28 (s，3H), 3.96 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.75-6.90 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=7.63,1.86 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.37 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 407.0 (M+H)+. 實例105 1^-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福淋基甲基）-1，2-笨并異。号峻-4-基1苯基}- 93532 •123- 1328579
N42-氟基-5-(三氟甲基）笨某1服 實例105A 4-蛾基-7-(4-嗎福n林基甲基）-1,2-苯并異g夸吨-3-胺 所要之產物係經由以實例15E取代實例95A中之2-溴基-6-氟 基苯甲腈而製成。
實例105B K4-胺基苯基）-7-(4-嗎福啉某甲基VI.2-茇并異峄崦-3-胺 所要之產物係經由以實例1〇5Α取代實例BG中之實例15F而 製成。4^111(3001^,03^0-(16)5 2.38-2.45 (111,411),3.55-3.63 (111, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 7.46 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.46 Hz, 1H).
實例105C N-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福淋基甲某）-1,2-笨并異等吨·4·基i笨基} Ν’-Γ2-氣基-5_(三激.甲基）装篡科 所要之產物係經由以實例105Β與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯’個別取代實例15H中之實例15G與1·氟基-3-異氰酸 基苯而製成。過滤粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氯 甲燒洗條’提供所要之產物。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 2.44 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.64 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.29, 2.20 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 530 (M+H)+. 實例106 1^-{4-|~3-胺某-7-(4-嗎福淋基甲基）-1，2-苹并異17号0^._4_基1苯基卜 E-丨3-(三氟甲基成篡1月揉 93532 •124· 1328579 所要之產物係經由以實例105B與1-異氰酸基冬(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。過濾粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氯〒烷洗滌 ’提供所要之產物。1H NMR (300 MHz, CF3 C02 D) <5 2.44 (s，4H)， 3.59 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.12 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.46
Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.50-7.68 (m, 5H), 8.04 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.16(s, 1H) ； MS(ESI(+))m/e512(M+H)+. 實例107 ]^-{4-|~3-胺基-7-(4-嗎福〇林基甲基）-1，2-笨并異，号也-4-基1苯基}- 忡-(3-氯笨某）服 所要之產物係經由以實例105B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例MG與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌，提 供所要之產物。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 2.44 (s，4H)，3.59 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.95-7.06 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.99 (s, 2H) ； MS (ESI(+)) m/e 478 (M+H)+. 實例108 N-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福啉基甲某M,2-苽并慕噚唑-4-基1苽某}- N43-曱基笨某Μ 所要之產物係經由以實例105Β與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。過 濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌，提供 所要之產物》1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) ά 2.29 (s，3Η)，2.44 (s，4Η)， 93532 .125- 1328579 3.59 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.80 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.05-7.35 (m, 5H), 7.42 (d，J=8.48 Hz，1H), 7.52 (d，J=7.12 Hz, 1H)，7·62 (d，J=8.48 Hz, 2H)， 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 458 (M+H)+. 實例109 N-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福啉基甲基V1.2-茉并異呤唑-4-基1笨基}- Ν’-(2-氟基-5-甲基笨某)月尿 所要之產物係經由以實例105Β與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氣甲烷洗滌 ’提供所要之產物。iHNMROOOMHz’DMSOO 5 2.28(s，3H)， 2.35-2.48 (m, 4H)} 3.50-3.65 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, J=2.37 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2H)S 8.00 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 476 (M+H)+. 實例110 N-{4-[3-胺基-7-(4·嗎福啉基甲基）-1,2-笨丼異哼唑-4-基1笨基}- N-(3,5-二甲某茉某）服 所要之產物係經由以實例105B與1-異氰酸基-3,5-二曱苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯甲燒洗務， 提供所要之產物。1HNMR(300MHz，DMSO-de) <5 2.24(s，6H)，2.44 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.48 Hz, 2H)} 7.52 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 472 (M+H)+. 93532 -126· 1328579 實例111 N-{4-[3-胺基-7-(4-嗎福g林基甲基并異p号咬_4_甚·[笨基}_ N'-(3-苯氧基笨基）脱 所要之產物係經由以實例105B與1-異氰酸基-3-苯氧基苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。過濾粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌， 提供所要之產物。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) <5 2.40-2.48 (m，4H)， 3.55-3.64 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 5H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.51 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.82 Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 536.1 (M+H)+. 實例112 N-{4-「3-胺基-7-(4-嗎福淋基曱基）-1,2-苯并異#唑-4-基1笨基}- NV3-漠苽某）月展 所要之產物係經由以實例105Β與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 過濾粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氣甲虎洗滌，提 供所要之產物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 2.40-2.48 (m，4H)， 3.50-3.65 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.10-7.35 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.62 (d5 J=8.48 Hz, 2H), 7.88 (t, J=1.86 Hz, 1H), 8.96 (s, 2H) ； MS (ESI(+)) m/e 524 (M+H)+. 實例113 反-(4-{3-胺基-742-(4-嗎福啉某）乙氧基1-1，2-笨并異。咢唑-4-基}苯 基_)况-「3-(三氣甲基）苯基Μ 實例113Α 93532 -127- 1328579 4-碘基-742-(4-嗎福啉某）乙氣基1-1,2-笨并異噚唑-3-胺 所要之產物係經由以實例75A取代實例95A中之2-溴基-6-氟 基苯甲腈而製成。
實例113B 4-(4-胺基苯基）-7-|~2-(~4-嗎福[>林基）乙氧基1-1，2-苯并異;7号峻-3-胺 所要之產物係經由以實例113A取代實例15G中之實例15F而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.60 (m，4H)，2.76 (t，J=5.59
Hz, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 4.28 (t, J=5.59 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.48 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H)； MS (ESI(+)) m/e 355.0 (M+H)+.
實例113C N-(4-{3-胺基-7-|~2-(4-嗎福p林基）乙氧基1-1,2-苯并異，号峻-4-基}笨 基）·ΝΓ-Γ3-(三氣甲某）苽農1服 所要之產物係經由以實例113Β與1-異氰酸基-3-(三氟曱基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯曱燒洗滌 ，提供所要之產物。WNMRPOO MHz, DMSO-d6) 5 2.45-2.60 (m， 4H), 2.78 (t, J=5.59 Hz, 2H), 3.50-3.65 (m, 4H), 4.31 (t, J=5.59 Hz, 2H), 5.21 (s5 2H), 7.03 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 542.1, 540.1.
實例1M N-(4-{3-胺基-7-f2-(4-嗎福啉基）乙氣基i-i.2-笨并異啐唑_4_基}茇 基）-ΝΎ2-氣基-5-甲基笨某_ 93532 -128- 1328579 所要之產物係經由以實例113B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌 ，提供所要之產物。iHNMRGOOMHz’DMSO-c^) (5 2.28 (s，3H)， 2.45- 2.55 (m, 4H), 2.78 (t, J=5.59 Hz, 2H), 3.50-3.65 (m, 4H), 4.31 (t, J=5.76 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 506.1 (M+H)+. 實例115 N-(4-D-胺基-742-(4-嗎福啉基）乙氣某l-U-笨并異噚唑-4-基}笨 基）-N’-(~2-氟基-5-(三氣甲基）笨基1服 所要之產物係經由以實例113B與1-氟基-2-異氰酸基冰(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。過濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氣 曱烷洗滌，提供所要之產物。iHNMRpOOMHz’DMSO-dd 6 2.45- 2.55 (m, 4H), 2.78 (t, J=5.26 Hz, 2H), 3.50-3.67 (m, 4H), 4.31 (t, J=5.09 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.03 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.35- 7.70 (m, 6H), 8.64 (dd, J=6.78,1.36 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 560.1 (M+H)+. 實例116 N-(4-{3-胺基-7-「2-(4-嗎福啉基）乙氧基in苯并異嘮唑_冬基}苯 基）-ΝΎ3-甲某苽某）服 所要之產物係經由以實例113B與1-異氰酸基·3-甲苯，個別 93532 •129· 1328579 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。過 濾粗製懸浮液，並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌，提供 所要之產物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 2.29 (s，3H)，2.45-2.55 机 4H), 2.78 (t, J=5.26 Hz, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 4.31 (t, J=4.92 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+. 實例117 N-{4-丨3-胺基-7-(2-甲氣基乙氳某V1H-吲唑-4-某1茉基}-NL(2-氟基- 5-甲基苯墓）脲 所要之產物係經由以實例68C與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。過濾粗製懸浮液’並將所收集之固體以二氯甲烷洗滌， 提供所要之產物。MS(ESI(+))m/e450(M+H)+ ; iHNMR(300MHz， DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)S 3.76 (t, J=4.75 Hz, 2H), 4.26-4.29 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.68 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.11 (dd, J=11.53, 8.14 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). 實例118 N-(4-{3-胺基-7-『2-(4•嗎福琳基）乙氣某啕唑-4_基丨笨基 氟基-5-甲基笨某丨月晨 所要之產物係經由以實例75B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基_3-異氰酸基苯而製成 ，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 505 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, 93532 -130- 1328579 DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 4.04 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). 實例119 N-{4-「3-胺基-7-(甲氧基甲氧基）-ΐΗ-θ丨峻-4-某1笨某μ：ΝΓ-(2-氣甚-5- 甲基茉某）服 實例119Α 2_氟基-6-蛾基·3·(甲氣基甲氳基）苯甲骑 將實例68Α (250毫克，0.95毫莫耳）在THF (5毫升）中之〇。〇溶 液，於室溫下，以NaH (25毫克，95%，1.〇5毫莫耳）處理，攪 拌5分鐘，以氯基甲基甲基醚(0.108毫升，1.4毫莫耳）處理， 攪拌過夜’並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機萃 液以鹽水洗務’脫水乾燥（MgS〇4 )，過滤，及濃縮。使殘留 物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以2%醋酸乙酯/己烷純化 ，提供0.21克所要之產物。Rf= 〇·4 (1〇%醋酸乙酯/己燒） 實例119Β Μ：{4-『3-胺基-7-(甲氧基甲氣某μη-吲唑-4-某1笨基}-NV2-率其人 甲基苯某）服 所要之產物係經由以實例119A與1-氟基-2-異氰酸基_4_甲苯 ，個別取代實例1A-1C中之2-氟基-6-破基笨曱腈與丨-異氰酸基_ 3-曱苯而製成。MS (ESI(+》m/e 436 (M+KQ+ ; 1H NMR p〇0 MHz, DMSO-d6) 5 2.28 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.69 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m3 1H), 6.92 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.36, 93532 -131 - 1328579 8.31 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.90 (s, 1H). 實例120 N-『4-(3-胺基-7-羥基-1H-啕唑-4-基）笨基1-Ν'-(2-ϋ.篡-5-甲某苽甚· 將實例119Β(90毫克）與3NHC1/甲醇/THF(3毫升）之1 : 1 : i 混合物，加熱至50°C ’歷經3小時，濃縮至其原先體積之一 半’並於飽和NaHC03與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機 萃液脫水乾燥(MgS04)，過滤，及濃縮。使殘留物於碎膠上 藉急驟式管柱層析，以5%甲醇/二氯甲燒純化，提供3〇毫 克所要之產物。MS (ESI(+))m/e 392 (M+H)+ ; iHNMR(300 MHz， DMSO-d6) 5 2.28 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (d, J=5.76 Hz, 2H), 6.82 (m, J= 5.09, 3.05 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=7.97, 2.20 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). 實例121 N-「4-(3-胺基-7-羥某-1H-4唑-4-某）苯基1-NV3-氣茉某）脲
實例121A 4-(4-胺基笨基）-7-(甲氧基甲氣某HH-啕唑-3-胺 所要之產物係經由以實例119A取代實例15F-G中之實例15E 而製成》MS (ESI(+)) m/e 285 (M+H)+.
實例121B 坠{4-丨3·胺某-7-(甲氣基甲氧基）-1Η-咤唑-4-某1笨基丨-N’-G·氩茉基)脲 所要之產物係經由以實例121A取代實例15H中之實例15G 而製成。 93532 -132- 1328579
實例121C Ν-「4-(3-胺基-7-輕基-1Η-Θ丨峻_4_某）笨基1-NM3-氟苯基)月尿 所要之產物係經由以實例121B取代實例120中之實例119B ，然後，使用實例15H中所述之條件，使所形成之產物藉HPLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。MS(ESI(+))m/e378 (M+H)+; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.68-6.72 (m, 2H), 6.79 (td, J=8.34, 2.34 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.51 (dt, J= 12.01, 2.26 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H). φ 實例122 N-f4-(3-胺基-7-輕基-1H-4丨唆-4-基）笨某l-N’-(3-溴笨基)脲
實例122A N-{4-f3-胺基-7-(甲氧基甲氣某V1H-印唑-4-某1茉基卜NM3-溴茉某)脲 所要之產物係經由以實例121A與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。
實例122B N-f4-(3-胺基-7-羥某-1H-4唑斗甚）苽某1-NW3-溴笨某)脲 · 所要之產物係經由以實例122A取代實例120中之實例119B ，然後，使用實例15H中所述之條件，使所形成之產物藉HPLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.69-6.73 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.88 (t, J=1.87 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 實例123 N-f4-(3-胺基-7-與某-1H-4唑-4-基）笨某乙基茉某）胧 93532 -133· 1328579
實例123A 坠{4-丨3-胺某-74甲氩基甲氣某VlH-β唑-4-基1茉某μ NW3-乙基苽某）服 所要之產物係經由以實例121Α與1-乙基-3_異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 實例123Β Ν-『4-(3-胺基-7-梅某-1Η-4唑-4-基）笨基1-Ν·-(3-乙基苯某）脲 所要之產物係經由以實例123Α取代實例120中之實例119Β ，然後，使用實例15Η中所述之條件，使所形成之產物藉HPLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。1^出31(+))11^388(]^+11)+;111_11 (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 1.19 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.58 (q, J=7.49 Hz, 2H), 6.65-6.70 (m，2H)，6.83 (d, J=7.49 Hz，1H), 7.19 (t, J=7.80 Hz, 1H)，7.27 (d, J= 8.11 Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). 實例124 θ-[4-(3-胺基-7-巍基-1H-吲唑-4-某）笨某1-Ν·-Γ2-氣基-5-(三氩甲甚飞
苯基1脲 實例124A Ν-{4-「3-胺基-7-(甲氧基曱氧基）-1Η-吲唑-4-甚1芡基}-况-「2-翁.篡-5彳 三氟甲某）苯某1胧 所要之產物係經由以實例121A與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 曱基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。
實例124B 93532 -134- 1328579
Mj4-(3-胺棊-7-羥基-1H-吲唑-4-基）茉某W-「2-f基·5-(三氟甲基） 笨基1脲 所要之產物係經由以實例124Α取代實例120中之實例119Β ’然後，使用實例15Η中所述之條件，使所形成之產物藉HPLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 446 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.68-6.72 (m, 2Η), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.17, 2.18 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.81 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). 實例125 N-「4-(3-胺某_7-巍基_1H-吲唑-4-基）笨某1-Ν'·「4-ϋ基-3-(三氣甲基）
苯基1脲 實例125A N-{4-「3-胺某-7-(甲氳基甲氣基HH-吲唑-4_某1茇基}·ΝΤ-「4-氟基-3·( 三氣甲基）笨基1月屁 所要之產物係經由以實例121Α與1-氟基斗異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。
實例125B ^[4-(3-胺某-7-海某-1H-W唑-4-基）笨基1-N44-氟基-3-(三氟甲基） 笨基1脲 所要之產物係經由以實例1MA取代實例12〇中之實例119B ’然後，使用實例15H中所述之條件’使所形成之產物藉HPLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。MS(ESI(-))m/e444(M-H)· ; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.72-6.76 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.44 (t, 93532 • 135- 1328579 J=9.67 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.65-7.68 (ms 1H), 8.03 (dd, J=6.39 2.65 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.19 (s, 1H). 實例126
N-「4-(3-胺基-7-羥基-1H-蜊唑-4-某）苽某l-N'-(3-氣苽H
實例126A N-{4-f3-胺基-7-(甲氣基甲氣基VlH-β唑-4-基1笨基}-N彳3-t笨基)膿 所要之產物係經由以實例121A與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為三氟醋酸鹽。
實例126B N-「4-(3-胺基-7-幾基-1H-W唑-4-基）笨基1-Ν’-(3-氯笨某遍 所要之產物係經由以實例126A取代實例120中之實例119B ，然後，使用實例15H中所述之條件，使所形成之產物藉hpLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。MS(ESI(-))m/e392(M-H)· ; iHNMR (SOOMHz^MSO-^) δ 6.69-6.73 (m,lH), 7.01-7.03 (m,lH), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.87 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). 實例127 N-『4-(3-胺基-7-羥基-1H-啕唑-4-某）笨某Ι-Ν'-β-f三氣甲基）笨某碰
實例127 A N_-{4-「3-胺基-7-(曱氧基曱氧基V1H-咱唑-4-某1茉基丨·ΝΓ-「3-(三氟甲 基）笨某1脱 所要之產物係經由以實例121Α與1-異氰酸基-3-(三氟甲基） 笨，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 93532 -136· 1328579 製成。
實例127B N-『4-(3-胺基-7-經基-1Η-ρ4丨吃基）苯基1-Ν’-「3-(二狀甲基）尽基1服 所要之產物係經由以實例127A取代實例120中之實例119B ，然後，使用實例15H中所述之條件，使所形成之產物藉HPLC 純化而製成，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 428 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.70-6.74 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.49 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 9.04 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). 實例128 N-「4-(3-胺某-7-游某-1H-4唑-4-某）茉基IW-笨基脲
實例128 A N-{4-f3-胺某-7-(甲氳某甲氬基V1H-M丨唑-4-基Ί笨基卜N1-笨基脲 所要之產物係經由以實例121Α與異氰酸基苯，個別取代實 例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 實例128Β Ν-Γ4-(3-胺某-7-鞀基-1H-W唑-4-基）笨基1W-苯基脲 所要之產物係經由以實例128Α取代實例120中之實例119Β 而製成。MS (ESI(-)) m/e 358 (Μ-Η)· ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.57-6.64 (m, 2H), 6.97 (t, J=7.29 Hz, 1H), 7.29 (t, 1=8.13 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.46 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). 實例129 胺基-7-|~2-Π-四I.吡咯某）乙氣基1-1H-巧丨唑-4-某l}茶焱V 93532 -137- 1328579
Μ1-苯基Μ 實例129 A i-(4-胺基苯基）-7-[~2-(1-四氫吡落某、匕氧基％1η_μ岫 所要之產物係經由以2-(1-四氫！7比洛基）乙醇取代實例75a與 75B中之2-(4-嗎福淋基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) m/e 338 (M+H)+.
實例129B M:(4-{3-胺基-7-『2-(l-四氫吡咯基）乙氩某i-iH-蜊衅-4_茱}笨基）_ N1·笨某月單 所要之產物係經由以實例129A與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為雙（三 氟醋酸鹽）》]\^珥31(+))11]/6 457〇1+11)+;111麵11(500]\4112,〇]\13〇-d6) δ 1.93 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 3.25 (br s,4H), 3.68 (br s, 2H), 4.46 (t, J= 4.80 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.80 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.49 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). 實例130 N-(4-B-胺基-7-Γ2-Π-四氪吡咯基）乙氣基1-1H-沔I唑-4-基 >苯基）- N’-(3-氟笨基）脉 所要之產物係經由以實例129A取代實例15H中之實例15G 而製成，為雙（三氟醋酸鹽 VMS (ESI(+))m/e475 (M+H)+ ; iHNMR (500MHz,DMSO-d6) δ 1.92 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 4.47 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.79 (td, J=8.50, 2.34 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.11, 1.25 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H)S 7.37 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.52 (dt, J=12.01, 2.26 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 93532 .138- 1328579 8.73 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). 實例131 N-(4-{3-胺基-7-[2-(l-四盧，口比洛基）乙乳基1_ 1H-口引哇-4-基）笨基）- Ν·-(2-氟基-5-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例129Α與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(+))m/e489(M+H)+ ; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 4.47 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80 -6.82 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.38, 8.26 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=7.80, 1.56 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.49 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H). 實例132 N-(443-胺基-7-[2-(l-四氫吡咯基）乙氣基唑-4-基}笨基）- N’-(3-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例129A與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 三氟醋酸鹽。1\^(£31(+))11^471(]^+11)+;1«[^^(50〇]^112,〇]\^0-d6) 5 1.93 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.69 (br s, 4H), 4.48 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.73 Hz, 2ii), 8.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 實例133 93532 -139- 1328579 坠(4-{3-胺基-7-Γ2-Γ1-四氤吡咯基）乙氣某1-1H-4丨唑-4-某1苽某y Ν1-^-溴笨某）脲 所要之產物係經由以實例129Α與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 535 與 537 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (br s, 2H), 2.07 (br s5 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 4.47 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.11 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.36 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.89 (t, J=1.87 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H). 實例134 N-(4-{3-胺基-7-「2-(l-四氮外b洛基）乙氣基1-lH-1^丨也-4-基丨笨基）· Ν·-Γ2-氟基-5-(三氟甲基）笨基1脲 所要之產物係經由以實例129A與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+))m/e 543 (M+H)+ ; 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 1.93 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 3.25 (br s3 2H), 3.69 (br s, 4H), 4.47 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (t, J=9.67 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.33, 2.34 Hz, 1H), 8.94 (d, J=2.49 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H). 實例135 N-f4-(3-胺基-7-f2-(l·四氫吡咯基）乙氣某唑-4-基}笨基）- N'-(3-氣苽某）胧 93532 -140- 1328579 所要之產物係經由以實例129A與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 491 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) <5 1.93 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 4.47 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.30 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
實例136 N-(4-{3-胺基-7-|~2-(l-四氮p比洛基）乙氣基Ι-ΙΗ-弓丨吐-4-基]苯基）- Ν·-『3-(三氟甲基）笨基Μ 所要之產物係經由以實例129Α與1-異氰酸基-3-(三氟甲基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(+))m/e525 (M+H)+ ; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1.93 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.68
(br s, 4H), 4.47 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.60 (d, J=6.55 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.28 (s, 1H). 营例137
N-(4-{3-胺某二乙胺某）乙氳基1-1H-吲唑-4-基}苯基）-N’-茉甚M
實例137A 4-(4-胺基笨基ν7-Γ2-Γ二乙胺基）乙氧基1-1Η-ΘΙ唑-3-胺 所要之產物係經由以2-(二乙胺基）乙醇取代實例75Α與75Β 中之2-(4-嗎福啉基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) m/e 340 (Μ+Η)+ · 93532 -141 - 1328579
實例137B N-(4-丨3-胺某-7-「2-(二乙胺基）乙氳基唑-4-某}笨基）-Ν·-笨基脲 所要之產物係經由以實例137A與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為雙（三 氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 459 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1.27 (t, J=7.17 Hz, 6H), 3.33 (br s, 4H), 3.62 (br s, 2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.49 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.95 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.80 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 實例138
N-(4-彳3-胺基-7-f2-(二乙胺基）乙氣基唑-4-基}笨基V NV3-氟笨某）服 所要之產物係經由以實例137A取代實例15H中之實例15G 而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(+))m/e477(M+H)+ ; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.27 (t, J=7.33 Hz, 6H), 3.34 (br s, 4H), 3.60 (br s, 2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.79 (t, J=8.58 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.31 (q, J=7.61 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (dt, J=11.93, 2.14 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). 實例139 N-(4-{3-胺基-7-Γ2-(二乙胺基）乙乳基〗-1Η-叫丨也-4-基}笨基）- N’-(2-氟基-5二甲基苯某）服 所要之產物係經由以實例137A與1-氟基_2-異氰酸基4-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基·3-異氰酸基苯而製 93532 -142- 1328579 成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(+))m/e491 (M+H)+ ; WNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.33 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.33 (br d, J= 8.42 Hz, 4H), 3.62 (br s, 2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.38, 8.26 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=7.95, 1.72 Hz, 1H), 8.54 (d5 J=2.50 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). 實例140
N-(4-(3-胺某-7-「2-(二乙胺基）乙氣基1-ΙΗ-β唑-4-基}茉某V IST-(3-甲基笨某）脹 所要之產物係經由以實例137A與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成，為 雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 473 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.33 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.34 (br s, 4H), 3.61 (br s, 2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.17 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). 實例141
Ν·(4-{3-胺某-7-Γ2-Γ二乙胺基）乙氧基1-1H-4唑-4-基丨茉某V ΝΎ3-溴苯基)脲 所要之產物係經由以實例137A與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 537 與 539 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.33 Hz, 6H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.61 (br s, 93532 -143 - 1328579 2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.09 (s, 1H). 實例142 N-(4-{3-胺某-7-「2-(二乙胺基）乙氧基1-1Η-Θ丨唑-4-基}笨基）-Κ-Γ2-氩某-5-(三氟甲基）笨基1脲 所要之產物係經由以實例137A與1·氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 545 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.17 Hz, 6H), 3.33 (br s, 4H), 3.62 (br s, 2H), 4.50 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.39 (m, J=8.42 Hz, 3H), 7.51 (t, J=9.85 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.64 (dd, J=7.17, 2.18 Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.81 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). 實例143
Ν-(4_Π-胺基-7-f2-(二乙胺基）乙氣基1_1H-蜊唑-4-基}笨基V N'-(3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例137A與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 493 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t,J=7.17 Hz, 6H), 3.34 (brs,4H), 3.62 (brs,2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.02 (td, J= 4.37, 2.18 Hz, 1H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.06 (s, 1H). 1328579
N-(4-(3-胺基-7-「2-(二乙胺基）乙氣某1-1H-吲唑-4-基}笨某V Ν'-Γ3-(三氣甲基）苯某1服 所要之產物係經由以實例137Α與1-異氰酸基-3-(三氟甲基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 527 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1.27 (t, J=7.33 Hz, 6H), 3.32-3.34 (br s, 4H), 3.61 (br s, 2H), 4.49 (t, J=4.80 Hz, 2H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.49 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.60-7.61 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.30 (s, 1H). 實例145
N-(4-{3-胺基-7-Γ2-(3,4,4-三甲基-2,5-二鋼基-1-四氮味吐基）乙氣某 1-1Η-叼I嗅-4-基}笨基VNT-(3-甲基笨某）脲 實例145A 3-(2-丨「3-胺基-4-(4-胺基笨基V1H-峭唑-7-基1氣基丨乙基）-1,5.5- 三甲基-2,4-四氫咪吨二酮 所要之產物係經由以3-(2-羥乙基）-1，5,5-三甲基·2,4-四氫咪唑 二酮取代實例75Α與75Β中之2-(4-嗎福啉基）乙醇而製成》 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 6Η), 2.80 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.27
Hz, 2H), 4.32 (t, J=6.27 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.57 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.14Hz, 2H), 6.76(d, J=7.80 Hz, 1H), 7.07 (d,J=8.14Hz, 2H), 11.59(s, 1H) ；MS (ESI(+)) m/e 409 (M+H)+.
實例145B N-(4-丨3-胺某-7-「2-(3A4-三甲某-2,5-二酮基-1-四氫咪唑基）乙氩某 HH-巧1唑-4-某i芄某VN'-G-甲基笨基狐 93532 -145- 1328579 所要之產物係經由以實例145A與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與丨_氟基_3_異氰酸基苯，然後，使 所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以甲醇/ 二氣曱烷純化而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1.27 (s, 6H)， 2.29 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.83 (t, 1=5.93 Hz, 2H), 4.35 (t, J=5.93 Hz, 2H), 6.68 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.81 (t, J=7.46 Hz, 2H), 7.05-7.45 (m, 5H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.75 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 542 (M+H)+. 實例146 N-(4-{3-胺基-7-「2-(3,4,4-三甲基-2,5-二酉同基-1-四氪味咬基）乙氧基 1-1H-吲唑-4-基}笨基VN’-(3-氪茉某）胧 所要之產物係經由以實例145A與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 ^NMRCSOOMH^DMSO-dg) <5 1.27 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 3.83 (t, J=6.27 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.44 Hz, 2H), 6.68 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.95-7.06 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.56 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 11.74 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 562 (M+H)+. 實例147 N-(4-(3-胺基-7-[2-(3,4,4-三甲基-2,5-二酮某-1-四氤咪唑某）乙氳基 1-1H-啕唑-4-基}苯基）-NH2-氟某-5-甲某茇甚、Μ 所要之產物係經由以實例145Α與1·氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯，然 後，使所形成之產物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8% 甲醇/二氯甲烷純化而製成β iHNMRQ⑻MHz，DMSO-d6) 5 1.27 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.83 (t, J=6.27 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.27 Hz, 1328579 2H)，6_67 (d，J=7.80 Hz，1H)，6.70-6.90 (m，2H)，7.11 (dd，JNl 1.36, 8.31 Hz， 1H), 7.36 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.90-8.10 (dd, J=7.97, 1.86 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 11.72 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 560 (M+H)+. 實例148 N-(4-{3-胺基-7-「2-(3,4,4-三甲基-2,5-二酮基-1-四氫咪唑某）乙氳某 1-1H-吲唑-4-某}苯某）-Ν·-Γ3-(三氟甲基）茉某1M 所要之產物係經由以實例145Α與1-異氰酸基-3-(三氟甲基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。WNMRpOOMHz’DMSO-de) 5 1.27(s，6H)，2.81(s，3H)，3.83(t, J=6.27 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.44 Hz, 2H), 6.68 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.45-7.65 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.73 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 596 (M+H)+. 實例149 Ν-『4·(3-胺基-1H-引唑-4-基）-2-乙基苯基某-5-甲某莽其姍
實例149A N-(4-溴基-2-乙基苯基）-N’-Q-氟基-5-甲某笨基）服_ 將4-溴基-2·乙胺基苯（200毫克）在二氣曱烷（1〇毫升）中之溶 液’以1-敷基-2-異氰酸基-4-甲苯（151宅克）處理，於室溫下撥 拌過夜，以己烷稀釋，及過濾。濾餅提供227毫克所要之產 物。MS(ESI(+))m/e351，353 (M+H)+.
實例149B N-[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二乳棚佐圜_2-基）苯莘—1_ Ν·-(2-♦某-5-甲基笨某）服 93532 .147- 1328579 使實例 149A (219 毫克，0.62 毫莫耳）、4,4,4'，4，，5,5,5，,5’-八甲基-2,2，-雙-1，3,2-二氧硼伍圜（19〇毫克，〇·75毫莫耳）' 醋酸鉀（183毫克） 及PdClddppf) · CH2C12(15毫克）在DMF (6毫升）中之混合物脫氣 ’然後加熱至80 C ’歷經2小時《»將混合物直接使用於下一 反應。
實例149C Ν-[4-(3-胺基-1Η-峭唑-4-基V2-乙某苽基Ι-Μβ-氣基-5-甲基笨基)服 所要之產物係經由以實例149B與PdCl2(dppf) · CH2C12，個別 取代實例1C中之實例1B與Pd(PPh3 )4而製成。此外，使用DMF 代替 DME。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (t，J=7.46 Hz，3H)，2.28 (s, 3H), 2.71 (q, J=7.46 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.12 (dd, J= 11.53, 8.14 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.99 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.03 Hz, 1H), 11.71 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+. 實例150 N-「4-(3-胺基-1H-4唑-4-基）-2-乙基苯某l-N'-「3-(三氟甲基）笨基1脲 所要之產物係經由以卜異氰酸基-3-(三氟甲基）苯取代實例 149A-C中之1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯而製成NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 1.24 (t, J=7.46 Hz, 3H), 2.71 (q, J=7.69 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.75-6.90 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 11.72 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 440 (M+H)+. 實例151 N-「4-(3-胺基-7-氟基-1H-W唑-4-基）笨基1-NV2-氟基-5-甲基笨某）脱 93532 • 148· 1328579 所要之產物係經由以實例26B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基_3_異氰酸基苯而製成 ，為三氟醋酸鹽。1111^1\^(400]\4112,〇]\48〇-(16)(52.27(8,311)，6.74-6.83 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.29 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.99 (d, 5=6.44 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.45 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e394 (M+H)+. 實例152 N-{4-[3-胺基-7-氟基-6-(#i甲某V1H-吲唑-4-基1芄甚1-N’-(2-氣基-5-甲基茉某）胧
實例152A 2,3·二氟4-(經甲基V6-碘某苯甲月奩 將實例26A (5.0克，18.9毫莫耳）在THF中之-78°C溶液，以LDA (2M，在己烷中’ 11.5毫升，22.6毫莫耳）處理，於-78。(：下攪 拌1小時’以甲酸甲酯（2.34毫升，37.8毫莫耳）處理，於-78°C 下攪拌30分鐘，溫熱至〇°c，歷經1小時，以飽和NH4 Cl使反 應淬滅’並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗 滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物立即溶於 乙醇（100毫升）中，冷卻至(TC，並以NaBH4(1.08克）分次處理 。將反應物於0°C下攪拌2小時，以丙酮使反應淬滅，攪拌5 分鐘，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液 以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物 於矽膠上藉急驟式管柱層析，以2 : 1己烷/醋酸乙酯純化 ，獲得1.02克所要之產物。Rf= 〇·84 (醋酸乙酯）. 實例152Β 93532 -149- 1328579 (3-胺基-7-氣基-4-琪基-1H-M丨岭-6-基）甲醇· 所要之產物係經由以實例152A取代實例1A中之2_氟基各破 基苯甲腈而製成。Rf = 〇_53 (醋酸乙酯）.
實例152C Ν-{4·「3-胺基-7-氟基-6-(藉甲基）-lH-吲唑·4-基1笨基氣基-5_ 甲基苯某碰 使貫例152Β (50宅克’ 0.16宅莫耳）、實例5Α (66毫克，0.18 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(9毫克，0.008毫莫耳）及Na2c〇3(43毫克，0.4 毫莫耳）在曱苯（2毫升）、乙醇（1毫升）及水（〖毫升）中之混合 物脫氣’並於中隔加蓋之5毫升處理小玻瓶中，使用Smith合 成器，在300W下，於140°C下加熱8分鐘，並攪拌。使用4〇 psi 壓·縮S'氣使試樣冷卻。使混合物濃縮，並使殘留物於Waters 對稱性C8管柱上藉預備之HPLC純化（25毫米X 100毫米，7微 米粒子大小）’使用10%至100%乙腈/ 01% TFA水溶液之梯 度液’歷經8分鐘（10分鐘操作時間），於4〇毫升/分鐘之流 率下’提供26毫克所要之產物，為三氟醋酸鹽。ihnmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s} 3Η), 4.65 (d, J=1.36 Hz, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.86 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 424 (M+H)+. 實例153 N]4-「3-胺基-I氟基-6-(藉甲基V1H-4唑-4-墓1苯某μ F-「3-(三氣甲某）苽篡1服 所要之產物係經由以實例98A取代實例152C中之實例5A而 93532 •150- 1328579 製成，為三氟醋酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)<5 4·65(d,J= 1.70 Hz, 2H), 6.87 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 460 (M+H)+ ； 對 C22H17F4N5O2.1.0CF3CO2H 之分析計算值：C，50.27; H，3.15 ;N，12.21 ;實測值：C，50.15 ; H，3.15 ; N，12.41. 實例154 N-{4-『3-胺基-7-氟基-6-(經曱基V1H-翎唑-4-基1笨基}-Ν·-(3-惠.茇某）胧 所要之產物係經由以N-(3-氣苯基）-Ν·-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基）苯基]脲取代實例152C中之實例5Α而製成，為 三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 4.65 (d，J=l_36 Hz, 2Η)， 6.86 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.03 (td, J=4.41,2.03 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.39 (d3 J=8.48 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+. 實例155 N-{4-「3-胺某-7-氣基-6-(與甲某V1H-峭唑-4-基1苯某μ NV3-甲某茉某）脲 所要之產物係經由以實例1Β取代實例152C中之實例5Α而 製成，為三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 2.29 (s，3Η), 4.65 (d, J=1.36 Hz, 2H), 6.80 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)' 實例156 93532 -15!- 1328579 N:{4-[3-胺基-7-氟基-6-(禮y基丨吨-d 1笨基丨苹芊）q早 所要之產物係經由以N-(3-氟苯基）-Ν·-[4-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2_二 氧棚伍圜-2-基）苯基]脲取代實例152C中之實例5Α而製成，為 三氟酷酸鹽。iHNMR(300MHz，DMSO-d6) <5 4.65 (d，J=l.〇2Hz 2H), 6.80 (td, J=8.65, 2.71 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=11.87, 2.20 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H), 12.13 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 410 (M+H)+. 實例157 N-(4-{3-胺基-6-「(二乙胺基）甲基V7-氟基-1H-W砷-4-基}茇其v
ΝΎ2-氟基-5-甲某笨基）脹 實例157A 4-「(二乙胺基）曱基I-2,3-二氣-6-碘某草甲賠 將實例152A (350毫克，1.18毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中 之〇°C溶液，以三乙胺（0_25毫升，1.78毫莫耳）與氯化甲烷磺 酶（0.1毫升，1.3毫莫耳）處理，在〇。(：下攪拌1小時，以二乙 胺（0.245毫升，2_37毫莫耳）處理’及於室溫下過夜。將混合 物於INNaOH與二氯甲烷之間作分液處理，並使有機萃液脫 水乾燥（MgS〇4)’過滤’及濃縮。使殘留物於碎膠上藉急驟 式管柱層析’以3 : 1己烷/醋酸乙酯純化，提供〇 263克所 要之產物。MS(ESI(+))351(M+H)+.
實例157B 6-「(二乙胺基）甲基1-7-氟基-4-破基-1H-W地丄睑 所要之產物係經由以實例157A取代實例1A中之2-氟基-6-碘 基苯甲腈而製成。MS (ESI(+)) 363 (M+H)+ · 93S32 -152· 1328579
實例157C N-(4-{3-胺基-6-ΙΪ二乙胺基）甲基1-7-氟基-1Η-ρ弓丨吐-4-基}笨基）- Ν'-(2·氟基-5-甲某苽某碰 所要之產物係經由以實例157Β取代實例152C中之實例152Β 而製成，為三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 1.27 (t，J= 7.29 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 4.48 (d, J=4.75 Hz, 2H), 6.82 (ddd, J= 7.71, 5.17, 2.03 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=7.97,1.87 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H) ； MS (ESI(+) 477 (M+H)+. 實例158 N-(4-{3-胺基-6-IT二乙胺基）甲基1-7-說基嗅-4-基}苯基）- Ν·-「3-(三氟甲基）苽某1服 所要之產物係經由以實例157Β與實例98Α，個別取代實例 152C中之實例152Β與實例5Α而製成，為三氟醋酸鹽。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1.27 (t, J=7.29 Hz, 6H), 3.18 (m, 4H), 4.48 (d, J= 4.75 Hz, 2H), 6.94 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 515 (M+H)+. 實例159 N-(4-丨3-胺基-6-Γ(二乙胺基）甲基1-7-氟某-1H·啕唑-4-基}笨基）- NW3-氣笨基)脹 所要之產物係經由以實例157B與N-(3-氯苯基）-况-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基]脲，個別取代實例152C中之 93532 -153 · 1328579 實例152B與實例5A而製成，為三氟醋酸鹽。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) 5 l_27(t，J=7.29Hz，6H)，3.19(m，4H)，4_48(d，J=4.75Hz，2H)， 6.94 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=6.44, 2.20 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.32 (br s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 481 (M+H)+. 實例160
N-(4-(3-胺某-6-「(二乙胺基）甲基V7-氣基-1H-吲唑-4-基丨苯基V 沖-(3-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例15<7B與實例1B，個別取代實例 152C中之實例152B與實例5A而製成，為三氟醋酸鹽。iHNMR (300MHz,DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.12 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 4.48 (d, J=4.75 Hz, 2H), 6.81 (d, J=7.12 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+. 實例161
N-(4-(3-胺某-7-f(3-吡啶基氧基）甲基1-1H-W -4-基}笨某V 三氟甲某）笨某1脹 實例161Α 4-換基-7-ΙΪ3-叶匕啶基氣某）甲基1-1Η-蜊唑-3-胺 所要之產物係經由以3_吡啶醇取代實例15E-F中之嗎福啉而 製成。 實例161Β
Ν-(4-丨3-胺某-7-f〇-吨咬基氫某）甲基1-1Η-吲唑-4-& 1莽甚V 93532 •154· 1328579 Ν_-Γ3-Γ三氣甲基）苯基Ί脲 所要之產物係經由以實例161Α與實例98Α，個別取代貫例 152C中之實例152Β與實例5Α，然後，使所形成之產物於矽 膠上藉急驟式管柱層析，以5-8%曱醇/二氯甲烷純化而製 成。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)(5 4.38 (s，2H)，5.40 (s，2H)，7.32 (d，J= 7.17 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=i5.59, 7.80 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (d, J=4.68 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.50 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.92 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+. 實例162
N-(4-{3-胺基-H2-(4-嗎福啉基）乙某1-iH-峭唑-4-某丨笨基）-N'-(2-氟基-5-甲某茇甚搬 實例162 A 2-_(£邊基-1H-吲唑-3-基V1H-異旧哚-i,3(2HV二酮 將實例1A (1.09克）與鄰苯二曱酸酐（〇 75克）在二氧陸圜（15 毫升）中之混合物，於12(TC下攪拌過夜，及濃縮。將殘留物 自乙瞇（15毫升）研製，提供0.51克所要之產物。MS(ESI(+))m/e 388 (M+H)+. 實例162ft H4-破基-l-[2-(4-嗎福啉基羞上 1H-吲唑冰其卜ih_異a哚- 1，3(2H)-二, 將實例162A(100毫克）、4-(2-盡r其、成*- L 一 、虱乙基）嗎福啉（48毫克）及
Na2C〇3(82毫克）在DMF (5毫升）中之：θ人4/n 、丌；'吧合物，於80eC下加熱過 夜’冷卻至室溫，並於IN HC1盥醋龄Γ西匕、Ββ 。、聒紅乙酯〈間作分液處理。 93532 •155- 1328579 使水層以IN KOH驗化，並以醋酸乙酯萃取。使萃液脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，提供45毫克所要之產物。 MS (ESI(+)) m/e 503 (M+H)+.
實例162C 4·破基-l-「2-(4-嗎福啉p乙基1-lH-W唑-3-肱 使肼水合物（0.058毫升）與實例162B (120毫克，0.24毫莫耳） 在乙醇（5毫升）中之混合物於〇°c下攪拌3小時，及濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析，以5-8%甲醇/二氣曱 烷純化’提供95毫克所要之產物。
實例162D N-(4-丨3-胺某-l-「2-(4-嗎福啉某）r」基1-1H-翎唑-4-基}苽某V ΝΎ2-氟某-5-甲&茇某1脱 所要之產物係經由以實例162C取代實例152C中之實例152B 而製成’為雙（三氟醋酸鹽）》MS (ESI(+)) m/e 489 (M+H)+ ; 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (d, J=4.07 Hz, 4H), 2.68 (t, J=6.61 Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.05 Hz, 4H), 4.26 (t, J=6.44 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.78-6.83 (d, J=6.78 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.48 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.59 (d5 J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (d, J=7.46 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H),9.21 (s, 1H). 實例163 Ν-(4-{3·胺某-l-「2-(4-嗎福啉某）乙基1-1H-叫丨唑-4-基}笨基）- N'-(3-氣笨基）脲
所要之產物係經由以實例162C取代實例15G中之實例15F-H 而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(+))m/e475 (M+H)+; iHNMR 93532 _156- 1328579 (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.32-3.83 (br, m, 8H), 4.55 (t, J=6.24 Hz, 2H), 6.79 (td, J=8.42, 1.87 Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.55 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.26, 1.09 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, J=8.11, 8.11 Hz, 3H), 7.48 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=11.85, 2.18 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.73 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). 實例164 N-(4-{3-胺基-l-「2-(4-嗎福p林基）乙基Ι-ΙΗ-Θ丨咬-4-基}苯基）_ Ν·-(3-氣笨某）脲 所要之產物係經由以實例162C與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15G-H中之實例15F與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 ，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 491 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (500 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 3.58 (t, J=5.92 Hz, 2Η), 3.38-3.92 (br, m, 8H), 4.55 (t, J=6.39 Hz, 2H), 6.88 (d, J=6.86 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, J=7.95, 7.95 Hz, 3H), 7.48 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.73 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). 實例165 N-(4-B-胺基-142-(4-嗎福啉基）乙基唑-4-基}笨基）- Ν·-「3-(三氣甲基）笨基1脲 所要之產物係經由以實例162C與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15G-H中之實例15F與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS(ESI(+))m/e525 (M+H)+ ; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.83 (br, m, 8H), 3.58 (t, J=5.77 Hz, 2H), 4.55 (t, J=6.39 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.17 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.95 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.73 Hz, 1H), 93532 -157- 1328579 7.64 (d, J=8.73 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). 實例166 N-(4-{3-胺基-l-「2-(4-嗎福啉某、乙基1-1H-叫丨唑-4-基}笨基）-
ΝΎ3-甲某苽某棚I 所要之產物係經由以實例162C與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15G-H中之實例15F與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成， 為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 471 (M+H)+ ; 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 3.58 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.39-3.88 (br, m, 8H), 4.55 (t, J=6.39 Hz, 2H), 6.80 (d, J=7.49 Hz, 1H), 6.87 (d, J=6.86 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). 實例 167-1 輿 167-11 N-「4-(3-胺基-6-溴基-1H-啕唑-4-基）笨某l-N’-(3-曱基笨基）脲 士「4-(3-胺基-4-溴基-1H-啕唑-6-基）笨某1-Ν，-(3-曱基笨基）脲
實例167 A 2,4-二 >臭基-6-氟基笨甲月音 所要之產物係經由以2,4-二溴基-6-氟苯曱酸（按Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6551-6554中所述製成）取代實例15B與15C中之實例 15A而製成。
實例167B 4,6-二溪基-1Η-Θ丨峻-3-脖 所要之產物係經由以實例167A取代實例ία中之2-氟基-6-琪 基苯曱腈而製成。1H NMR (DMSO-d6) 5 11.99 (1H，br s)，7.48 (1H，d， 93532 -158· 1328579 J=1.6 Hz),7.24 (1H, s), 5.22 (1H, d, J=8.0 Hz). 實例 167-1 與 167-11 N-『4-(3-胺某-6-溴其-1H-吲唑-4-基）笨基l-N，-(3-曱基笨基）脲 注|~4-(3-胺基-4-溴基-1H-4唑-6_某）笨基1-Ν，-(3-甲基笨基）脲 將實例 167B (0.060 克，0.021 毫莫耳）、實例 1B (0.073 克，0.21 毫莫耳）、Na2C03 (0.052 克，0.49 毫莫耳）及 Pd(PPh3 )4(0_014 克， 0.012宅莫耳）在2 ·♦ 1 DME /水（1.2毫升）中之混合物，在密封 管中加熱至85°C過夜。將反應物以另外之Pd(PPh3 )4(0.028克， 0.024毫莫耳）處理，加熱兩天，以另外之觸媒（〇 〇28克，0.024 毫莫耳）處理，加熱至160°C，歷經2小時，並冷卻至室溫。 將混合物以醋酸乙酯與二氯甲烷稀釋，過濾，及濃縮。使 濃縮液於矽膠上藉急驟式管柱層析，以甲醇/二氯甲烷（2 : 100至5 : 100)純化，然後，藉預備之HPLC純化，使用30-100% CH3CN/5mM醋酸銨緩衝劑，歷經9分鐘，提供所要之產物。 實例 167-1 : LC/MS 434.2 (M-H)·，LC 滯留時間 3.00 分鐘.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.508 (2Η, d3 J=8.4 Hz), 7.454 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.407 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.325 (1H, s), 7.257 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.166 (1H, m), 6.888 (1H, s), 6.799 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.397 (2H, s), 2.328 (3H, s). 實例 167-11 : LC/MS 434.0 (M-H)·，LC 滯留時間 2.87 分鐘.1H NMR (DMSO-d6) δ 11.88 (1H, br s), 8.961 (1H, br s), 8.782 (1H, br s), 7.637 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.560 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.414 (2H, d, J=1.2 Hz), 7.352 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.319 (1H, s), 7.252 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.181-7.142 (1H, m), 6.796 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.147 (2H, d, J=9.2 Hz), 2.285 (3H, s). 93532 • 159· 1328579 實例168 N-(4-{3-胺基-1-丨2-(二甲胺基）乙基1-1H-咱》Φ -4-其}苽某V Ν’-(2-氟基-5-甲基苯某）胧 所要之產物係經由以Ν-(2-氯乙基）-Ν，Ν-二甲胺取代實例162 中之4-(2-氣乙基）嗎福啉而製成，為雙（三氟醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 447 (M+H)+ ； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.54 (q, J=5.65 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.10 Hz, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.88 (d, J=6.10 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.79 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=8.14, 2.03 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H). 實例169 N-(4-{3-胺基-l-「2-(二甲胺基）乙某1-1H-纠唑-4-基}笨基）-
N’-(3-氩茉篡）月嚴 實例169A 二甲胺基）乙某1-4-破基-1H-啕唑-3-胺 所要之產物係經由以N-(2-氯乙基）-N，N-二甲胺取代實例162A-C中之4-(2-氯乙基）嗎福啉而製成。
實例169B N-(4-{3-胺基-H2-(二甲胺基）乙某1-1H-吲唑-4-基}笨某）- N43-氣苽篡搬 所要之產物係經由以實例169A與N-(3-氯苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例152C中之 實例152B (50毫克，0.16毫莫耳）與實例5A而製成，為雙（三氟 醋酸鹽）。MS (ESI(+)) m/e 449 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 93532 •160· 1328579 (5 2.87 (s, 3H) 2.88 (s, 3H) 3.55 (q, J=5.65 Hz, 2H) 4.52 (t, J=6.27 Hz, 2H) 6.87 (dd, J=6.95, 0.85 Hz, 1H) 7.01-7.05 (m, 1H) 7.30-7.32 (m, 2H) 7.38-7.42 (m, 3H) 7.50 (d, J=8.48 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.73-7.75 (m, 1H) 9.01 (s, 1H) 9.04 (s, 1H). 實例170
N-「2-({3-胺基-4-PK彳「(2-氟基-5-甲某苽某）胺基1羰基丨胺某）苯基1-1H-吲峻-7-基}氣基）乙基1甲；!：完績酿胺 實例170 A 2-(3-氰基-2-氟基-4-硤基笨氣基）乙某胺基甲酸第三-丁酯 所要之產物係經由以2·經乙基胺基曱酸第三-丁酯取代實例 75A中之2-(4-嗎福〇林基）乙醇而製成。Rf= 〇.8 (1 : 1醋酸乙醋/ 己烷
實例170B N-「2-(3-氰基-2-氟基-4-琪基笨氣某）乙基1甲嫁磁疏脸 將實例170A (317毫克，〇_78毫莫耳）在TFA (1毫升）與CH2Cl2 (1毫升）中之混合物於室溫下攪拌10分鐘，並濃縮。將殘留 物於飽和NaHC〇3與二氯曱烷之間作分液處理。將水相以二 氯甲烷萃取兩次’並使合併之有機萃液脫水乾燥⑼七s〇4)， 過濾，及濃縮。使濃縮物溶於吡啶（5毫升）中，以氣化曱烷 磺醯（0.07毫升）處理，於室溫下攪拌6小時，濃縮，並於酷 酸乙酯與1NHC1之間作分液處理。使有機萃液脫水乾燥 (Na! S〇4) ’過/慮’及;辰縮’提供所要之產物。Mg (Eg〗）383 (M-Η)'.
實例170C 93532 • 161 · 1328579 N-{2-「(3-胺基-4-碘某-ΙΗ-峭唑-7-基）氣某1乙某}甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以實例170B取代實例1A中之2-氟基-6-碘 基苯甲腈而製成。
實例170D N-[2-(丨3-胺基-4-f4-(m2-氣基-5-甲某苯基）胺某Μ基}胺基）笨基1-1Η-吲唑-7-基丨氣某）乙基1甲烷碏醯胺 所要之產物係經由以實例170C取代實例152C中之實例152Β 而製成，為三氟醋酸鹽。MS(APCI(+))m/e513(M+H)+ ; (300 MHz, DMSO-d6) <5 2.28 (s, 3H) 2.99 (s, 3H) 3.43 (q, 1=5.16 Hz, 2H) 4.22 (t, J=5.42 Hz, 2H) 4.35 (s, 2H) 6.70 (d, J=7.46 Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.80 Hz, 1H) 6.80-6.83 (m, 1H) 7.08-7.19 (m, 2H) 7.37 (d, J=8.81 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.81 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=7.97,1.86 Hz, 1H) 8.52 (d, J=2.37 Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 11.77 (s，1H). 實例171 4-(lH-吲哚-5-某V1H-吲唑-3-胺 所要之產物係經由以5-4丨哚基二羥基硼烷與實例ία，個別 取代實例15G中之4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺 與實例 15F 而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 4.28 (s, 2Η)，6.50 (ddd, J=3.05, 2.03, 0.68 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=6.27, 1.53 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.14, 1.70 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 11.23 (s, 1H), 11.63 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 249 (M+H)+. 實例172 N-{4-|~3-胺基-1-(2-甲乳基乙基V1H-M丨吨-4-基1笨基氟基-5· 甲基笨基）脲 93532 -162- 1328579
實例172A輿172B K4-琪基-2-(2-曱氧基乙基丨峻-3-基 1-1H-異 Hi 嗓-1，3(2HV二 SE| 秘-琪基-1-(2-曱氣基乙基）-ΐΗ-β唑-3-基1-1H-異吲哚-l，3(2HV·二, 將實例162A(1.2克，3.1毫莫耳）、1-溴基-2-甲氧基乙烷（0.35 ^:升’ 3.7耄莫耳）及K2C03(857毫克，6.2毫莫耳）在DMF (15毫 升）中之混合物，於室溫下攪拌過夜，然後，濃縮至乾涸。 使殘留物於EtOAc與H2 0之間作分液處理。使萃液脫水乾燥 (NaaSO4) ’並濃縮，且使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化 ，以2% MeOH/CH2Cl2溶離。產物係以實例172A與172B (~3 : 1) 之混合物獲得。
實例172C逛172D 4-碘基-1-(2-甲氣某乙基V1H-吲唑-3-脖 4-琪基-2-(2-甲氧基乙基丨吨-3-胺 使異構物172A與172B之混合物（970毫克，2.2毫莫耳）溶於 EtOH (10毫升）中’並使溶液急冷至〇°c，且以胼單水合物（0.58 毫升）逐滴處理，然後，於室溫下攪拌3小時。使混合物濃 縮至乾涸，並使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇_4 % MeOH/CH2Cl2溶離。獲得異構物172C與172D之混合物。 MS (ESI(+)) m/e 317.8 (M+H)+.
實例172E處172F 4-(4-胺基笨基）-1-(2-甲氣基乙基丨吐-3-胺 臭 93532 -163- 1328579 4-(4-胺基苯基）-2-(2-甲氣基乙某V1H-M丨峻-3-胺 實例172E與172F之混合物係經由以實例i72C與172D之混合 物取代實例15G中之實例15F而製成》MS(ESI(+))m/e283.0 (M+H)+.
實例172G N-{4-「3-胺基-1·(2-甲氧基乙基VlH-"5丨唑-4-基1笨基丨-N，-(2-氟基-5- 甲基笨某）服 所要之產物係在實例15H中，經由以實例172E與172F之混 合物取代實例15G ’並以1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯取代1-氟基 -3-異氰酸基苯而獲得。此外，使用DMF代替CH2 Cl2。使混合 物濃縮，並使殘留物按實例3藉預備之HPLC純化，提供所要 之產物，為三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.28 (s, 3H) 3.21 (s, 3H) 3.69 (t, J=5.4 Hz, 2H) 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H) 6.79-6.84 (m, 2H) 7.12 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.31 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1H) 7.38-7.43 (m, 3H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 434.0 (M+H)+. 實例174 Ν-(4·Π·胺基-7-「2-(3Λ4-三曱基-2,5-二酮某四f .咪唑-1·基）乙氣基 Ι-ΙΗ-蚵丨唑-4·基}笨基）-Ν’-α5-二甲某苽某）脹 所要之產物係經由以實例145Α與1-異氰酸基-3,5-二甲苯， 個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。使產物按實例3藉預備之HPLC純化。iHNMRpOOMHz， DMSO-D6) (5 ppm 1.27 (s, 6H) 2.24 (s, 6H) 2.81 (s, 3H) 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H) 4.35 (t, J=6.4 Hz, 2H) 6.62 (s, 1H) 6.68 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) 93532 1328579 7.09 (s, 2H) 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.54 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 11.75-11.85 (寬廣 s.，lH)MS(ESI(+))m/e556.3(M+H)+. 實例175 N-「4-(3-胺基-1H-峭唑-4-基V2.6-二曱某茉基1-Ν·-(2-氟基-5- 甲基苯某）服 所要之產物係經由以4-溴基-2,6-二甲苯胺取代實例149A-C中 之4-溴基-2-乙胺基苯而製成》iHNMRpOOMH^DMSO-DJ 5 ppm 2.25 (s, 3H) 2.30 (s, 6H) 6.77-6.80 (m, 1H) 6.87 (dd, J=5.8S 2.4 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=11.5, 8.5 Hz, 1H) 7.20 (s, 2H) 7.33 (s, 1H) 7.35 (d.J=3.4 Hz, 1H) 7.98 (d, J= 6.8 Hz, 1H) 8.23 (s，1H) 8.54-8.65 (寬廣 s·，1H) 11.99-12.20 (寬廣 s” 1H) MS (ESI(+)) m/e 404.2 (M+H)+. 實例176 Ν-Γ4-Γ3-胺某-ΙΗ-d 唑-4-某 V2,6-二甲基笨基 Ί-Ν’-Π-(三氟甲基）苽某1服 所要之產物係經由以卜異氰酸基-3-(三氟甲基）苯與4-溴基-2,6-二甲苯胺，個別取代實例149A-C中之1-氟基-2-異氰酸基斗 甲苯與4-溴基-2-乙胺基苯而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) δ ppm 2.30 (s, 6H) 6.84 (dd, J=5.3, 2.5 Hz, 1H) 7.21 (s, 2H)7.27-7.32 (m, 3H) 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H)7.96 (s, 1H) 8.03 (s, 1H) 9.17 (s, 1H)11.88-11.99 (m, 1H) MS (ESI(+)) m/e 440.2 (M+H)+.
93532 -165- 1328579 實例177 N-「4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）茉基1-Ν，-(3-斿茇甚遍 所要之產物係經由以4-碘基-1-異氰酸基苯與3-羥基苯胺， 個別取代實例149A-C中之1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯與4-溴基-2-乙胺基苯而製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 6.38 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.9 Hz, 1H) 6.82 (ddd, J=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H) 6.86 (dd, 1=6.4, 1.7 Hz, 1H) 7.03-7.08 (m, 2H) 7.29-7.35 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.8
Hz, 2H) 8.65 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 9.12-9.53 (寬廣 s” 1H) 11.80-12.39 (寬廣 s., 1H) MS (ESI(+)) m/e 360.2 (M+H)+. 實例178 N-『2-({3-胺基-4-|~4-(丨[~(3-甲基苯基）胺基1藏基}胺基）笨基丨吐
-7-基丨氣基）乙基1甲烷磺醯胺 實例178 A N-(2-丨丨3-胺基-4-(4-胺基笨基丨吨-7-基1氧基}乙基）甲燒橫釀胺 所要之產物係經由以實例170C與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯胺，個別取代實例1C中之實例1A與1B而製成。
實例178B N-「2-({3-胺基-4-|~4-(丨|~(3-甲基本基）胺基1毁基}胺基）笨基I-IH-M丨吐 -7-基丨氣基）乙基1甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以實例178A與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.29 (s, 3H) 2.99 (s, 3H) 3.44 (q, J= 5.8 Hz, 2H) 4.23 (t, J=5.4 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.12-7.19 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 93532 -166- 1328579 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.63 (s, 1H) 8.77 (s, 1H), 11.91-12.07 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 495.1 (M+H)+ · 實例179 N-{2-「(3-胺某-4-(4-丨(丨「2-氟某-5-(三氟甲某）苯基1胺基1羰基）胺基1 茉某丨-1H-4唑-7-某）氣基1乙基}甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以實例Π8Α與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。iHNMRQOOMHz’DMSO-DJ 5 ppm2.99(s，3H)3.44 (q, J=6.1 Hz, 2H) 4.22 (t, J=5.4 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.17 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.38-7.42 (m, 3H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H) 8.65 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H) 8.94 (d, J=3.1 Hz, 1H) 9.29 (s, 1H) 11.87 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 567.2 (M+H)+. 實例180 N-「2-((3-胺某-4-f4-(丨「〇-氣笨基）胺基1羰基}胺基）笨基1-1H-啕唑-7- 基丨氣基）乙基1甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以實例178A與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.99 (s, 3H) 3.43 (q, J=5.8 Hz, 2H) 4.22 (t, J=5.4 Hz, 2H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.03 (dt, J= 6.7,2.3 Hz, 1H) 7.15-7.19 (m, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.73 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 8.93 (s, 1H) 11.84 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 515.1 (M+H)+. 實例181 胺基·4-丨4-「(U3-(三氟甲基）笨基1胺某}羱某）脖基1笨基卜 93532 -167· 1328579 1H-吲唑-7-基）氣基1乙基}甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以實例178A與1·異氰酸基-3-(三氟甲基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成》1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.99 (s，3H) 3.43 (q，J=5.8 Hz， 2H) 4.22 (t, J=5.4 Hz, 2H) 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.17 (t, J=5.8 Hz, 1H) 7.30-7.34 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.50-7.61 (m, 4H) 8.04 (t, J=2.2 Hz, 1H)8.91 (s, 1H) 9.09 (s, 1H) 11.82 (s, 1H) MS (ESI(-))m/e 547.1 (M-H)*. 實例182 N-「4-(3-胺基-1H-W唑-6-基）茉基1-NW3-甲某苯基）脲
實例182A 6-溴基-1H-W唑-3-胺 所要之產物係經由以4-溴基-2-氟基苯甲腈取代實例1A中之 2-氟基-6-碘基苯甲腈而製成。4 NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 5.44 (s, 2H) 7.02 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.70 Hz, 1H) 7.63 (d, J= 8.48 Hz, 1H) 11.49 (s, 1H).
實例182C N-「4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基）笨基1-ΝΎ3-曱基笨基）脲 所要之產物係經由以實例182A與1B，個別取代實例5B中 之實例 1A 與 5A 而製成。MS (ESI(+)Q1MS m/z 358 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.29 (s, 3H) 5.34 (s, 2H) 6.79 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.15-7.20 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.55 (d, J= 8.85 Hz, 2H) 7.62 (m, 2H) 7.72 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 11.38 (s, 1H) 93532 • 168 · 1328579 實例183 3-胺基-N-(3-甲基苯基V6-f4-({『(3-曱基苯基）胺基1幾某ί胺基）苯基 1-1Η-叫|峻-1-羧酿胺 實例183Α 6-(4-胺基笨基ΗΗ-吲唑-3-胺 所要之產物係在實例5B中，經由以實例182A取代實例1A ，並以4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺取代實例5A 而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 5.19 (s，2H) 5.27 (s，2H) 6.64 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.10 (dd, J=8.48, 1.36 Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.37 (d, J= 8.48 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.48 Hz, 1H) 11.25 (s, 1H).
實例183B 3-胺基-N-(3-甲基笨基）-6-丨4-(丨Γ(3-甲基笨基）胺基1裁基丨胺基）笨基 HH-沔I也小截酿胺 所要之產物係經由以實例183A與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸基苯而製成。 WNMRQOOMH^DMSO-De) <5 ppm 2.29 (s，3H) 2.32 (s，3H) 6.37 (s，2H) 6.80 (d, J=7.1 Hz, 1H) 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.46-7.50 (m, 1H) 7.55-7.61 (m, 4H) 7.68 (d，J=8_8 Hz，2H) 7.95 (d，J=8.1 Hz，1H) 8.39 (d，J=0.7 Hz，1H) 8_62 (s， 1H) 8.83 (s, 1H) 9.37 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 490.0 (M+H)+. 實例184
Ν-Γ3-(3-胺基-1H-4唑-4-基）笨基1-ΝΎ3-甲墓茉某）M
f 例 184A N-(3-甲基笨某)^-「3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_其、y芊1砰 93532 -169- 1328579 所要之產物係經由以3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·2·基） 苯胺取代實例1Β中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯 胺而製成。MS (ESI(+)) m/e 352.9 (Μ+Η)+ · 實例184Β Ν-[3-(3-胺基-1Η-4唑-4-基）笨基l-N'-G-甲某茇其蕭 所要之產物係經由以實例184A取代實例5B中之實例5A而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.27 (s，3H) 6.78-6.83 (m，2H) 7.05-7.09 (m, 1H) 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.28-7.31 (m, 3H) 7.38-7.43 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 11.74 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 358.1 (M+H)+. 實例185 N-「4-(3-胺基-7-甲基-1H-蚓唑-4-某）苽基l-N，-(3-甲基茉某）月展
實例185A 4-琪基-7-甲基-ΙΗ-Θ丨吐-3-胺 所要之化合物係經由以實例15C取代實例1Α中之2-氟基-6-破基苯曱腈而製成》MS (ESI(+)) m/e 273.8 (Μ+Η)+. 實例185Β 4-(4-胺某苽篡甲某-ΐΗ-β唑-3-胺 所要之產物係經由以實例185Α與4·(4,4,5,5_四甲基+3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯胺，個別取代實例1C中之實例丨八與1B而製成 。MS (ESI(+)) m/e 239.0 (M+H)+.
實例185C M4-(3-胺基-7-^_基-1Η·嗰唑-4-某）苽某i-N，-(3-甲基茇某碰 所要之產物係經由以實例185B與丨-異氰酸基_3_甲苯，個別 93532 •170· 1328579 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。此 外，使用 DMF 代替 CH2C12。WNMRPOOMHaDMSO-DJ 5 ppm 2.29 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 6.70 (d, J=7.1 Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.05 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.63 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 11.75 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 371.6 (M+H)+. 實例186 N-「4-(3-胺基_7-甲基-1H-吲唑-4-基）笨基氯苯基）脲 所要之產物係經由以實例185B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 此外，使用 DMF 代替 CH2 Cl2。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.45 (s, 3H) 6.80 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.00-7.06 (m, 1H) 7.15 (dd, J=7.1,1.0 Hz, 1H) 7.28-7.32 (m, 2H) 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.73-7.75 (叫 1H) 8.98 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 12.01-12.46 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 382.0 (M+H)+. 實例187 Ν-Γ4-(3-胺基-7-曱基-1H-4唑-4-基）笨基l-NV3-(三氟甲基）苽某 所要之產物係經由以實例185B與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。iHNMRpOOMH^DMSO-Dd δ ppm 2.43 (s, 3H) 6.73 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.58-7.61 (m, 3H) 8.04 (s, 1H) 8.94 (s, 1H) 9.11 (s, 1H) 11.87 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 426.0 (M+H)+. 93532 -171 - 1328579 實例188 N-「4-(3-胺基-7-甲基丨峻-4-基）苯基1-Ν'-「2-氟基-5-(三氟甲基） 苯基1脲 所要之產物係經由以實例185B與1-氟基-2-異氰酸基斗(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。此外，使用DMF代替CH2 Cl2。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.43 (s,3H) 6.71 (d,J=7.1 Hz, 1H) 7.06 (d,J=7.8 Hz, 1H)
7.38-7.43 (m, 3H) 7.48-7.55 (m, 1H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.65 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.7 Hz, 1H) 9.30 (s, 1H) 11.78 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 444.1 (M+H)+. 實例189 N-「4-(3-胺某-7-甲基-1H-翎唑斗某）苯基l-N'-(3_溴苯基)脲 所要之產物係經由以實例185B與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1·氟基-3-異氰酸基苯而製成。 此外，使用 DMF 代替 CH2 Cl2。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm
2.44 (s, 3H) 6.76 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.16 (ddd, J=7.8, 2.0, 1.0 Hz, 1H) 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.33 (ddd, J=8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 12.06 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 463.0,438.0 (M+H)+. 實例190 N-「4-(3-胺基-7-甲墓-1H-吲唑-4-基）苯某1-NV3·氟茉基）脲 所要之產物係經由以實例18诏取代實例15H中之實例15G而 製成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。iHNMRQOOMHADMSO-Dd δ ppm 2.45 (s, 3H) 6.76-6.82 (m, 2H) 7.13-7.17 (m, 2H) 7.32 (td, J=8.5, 6.8 Hz, 93532 -172- 1328579 1H) 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.52 (dt, J=12.1, 2.3 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8·96 (s, 1H) 9.03 (s，1H) 12.08-12.44 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 376.1 (M+H)+. 實例191 Ν-Γ4-0-胺基-7-甲基-1H-峭唑-4-基）笨基1-NV2-氟基-5-曱基笨基)脲 所要之產物係經由以實例185B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。iHNMROOOMH^DMSO-Dd δ ppm 2.28 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 6.78 (d, J=6.8 Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 7.08-7.15 (m, 2H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=7.8, 1.7 Hz，1H) 8.53 (d，J=2.4 Hz，1H) 9.21 (s，1H) 12.00-12.33 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 390.0 (M+H)+. 實例192 N-「4-(3-胺基-7-甲基-1H-峭唑-4-某）苽基l-N’-(3-氰基笨基）脲 所要之產物係經由以實例185B與3-異氰酸基苯甲腈，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。此 外，使用 DMF 代替 CH2C12。WNMRPOOMH^DMSO-DJ (5 ppm 2.44 (s, 3H) 6.77 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.40 (ds J=8.5 Hz, 2H) 7.43 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H) 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.70 (ddd, J=8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H) 8.01 (t, J=1.7 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H) 9.14 (s, 1H) 11.98-12.22 (寬廣 s·，1H) MS m/e (ESI(+)) 383.1 (M+H)+. 實例193 N-『4-(3-胺基-1H-峭唑-4-基）-2-(三翁.甲氡基）苯基1-N'-(2-氟基-5-甲基笨某丨服 93532 -173- 1328579 所要之產物係經由以4-溴基'2-(三氟甲氧基）苯胺取代實例 149A-C中之4-溴基-2-乙胺基苯而製成。1 H NMR (300 MHz，DMS〇_ D6) 5 ppm 2.29 (s, 3H) 6.82-6.91 (m,2H) 7.14 (dd, 1=11.5, 8.1 Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.0 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.47-7.52 (m, 2H) 8.03 (dd5 J=8.0, 1.9 Hz, 1H) 8.42 (d，J=8.8 Hz，1H) 9.03 (s，1H) 9.24 (d，J=2.4 Hz，1H) 11.83-12.13 (寬廣 s.， 1H) MS (ESI(+)) m/e 460.1 (M+H)+. 實例194 Ν-Γ5-(3-胺基-1H-4唑-4-基）吡啶-2-基1-：ΝΓ-(2-氣某-5-甲某芨篡、服
實例194 A N-(5->臭基ρ比淀-2-基)-N'-(2-氟基-5-甲基笨基)脲 所要之產物係經由以2-胺基5-溴基吡啶與1-氟基-2-異氰酸基 -4-甲苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 笨而製成。MS (ESI(+)) m/e 324.0 (M+H)+.
實例194B y-[5-(3-胺基-1H-4唑-4-基）吡啶-2-基氣某-5-甲某苯某）胧 所要之產物係經由以實例194Λ取代實例4犯中之實例44A而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2.30 (s，3H) 6.83-6.92 (m，2H) 7.15 (dd, J=11.2, 8.5 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H) 8.07 (dd, J=7.5,2.0 Hz, 1H) 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.95 (s, 1H) 10.88 (s, 1H) 12.02 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 377.1 (M+H)+. 實例195 N_-[4-(3-胺基-7-氟基-1H-4唑-4-基）苯基氯基-5-Γ三氣甲某）
笨基1脲 實例195 A 93532 -174- 1328579 7-氣基-4-換基-1H-H丨唑-3-胺 所要之產物係經由以實例26A取代實例1A中之2-氟基-6-碘 基苯甲腈而製成。
實例195B K-「4-(3-胺基-7-氟基-1H-啕唑-4-某）苽某1况-|~2-氣基-5-(三氟甲基） 苯基1脲 所要之產物係在實例5B中，經由以實例195A取代實例1A ，並以N-(2-氟基-5-(三氟甲基）苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基）苯基]服取代實例5A而製成^ iHNMROOOMHz， DMSO-D6) δ ppm 6.74 (dd, J=7.8, 4.1 Hz, 1H) 7.13 (dd, J=11.5, 7.8 Hz, 1H) 7.37-7.43 (m, 3H) 7.51 (dd, J=10.9, 8.5 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.64 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1H) 8.96 (d, J=3.1 Hz, 1H) 9.32 (s, 1H) 12.25 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 448.0 (M+H)+. 實例196 N-「4-(3-胺基-7-氟基-1H-4唑·4_基）笨基1-NV4-氟笨基)脲 所要之產物係在實例5B中，經由以實例195A取代實例1A ，並以N-(4-氟苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯基]脲取代實例5A而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) 5 ppm 6.74 (dd, J=7.8, 4.1 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.49 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.77 (s, 1H) 8.83 (s，1H) 12.29 (s，1H) MS (ESI⑴)m/e 380.0 (M+H)+. 實例197
N-『4-(3-胺基-7-獄.某-1H-吲唑-4-基）苯基l-N'-(2-氟笨基）脲 所要之產物係在實例5B中，經由以實例195A取代實例1A 93532 -175 - 1328579 ，並以N-(2-氟苯基）-N’-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 笨基]脉取代實例5A而製成。1 η NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 6.98-7.06 (m, 1H) 7.14 (dd, J=11.2, 7.8 Hz, 1H) 7.16 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H) 7.25 (ddd, J=11.5, 8.1, 1.4 Hz, 1H) 7.33-7.38 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.17 (td, J=8.3, 1.7 Hz, 1H) 8.61 (d, J=2.7 Hz, 1H) 9.23 (s，1H) 11.99-12.62 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 380.0 (M+H)+ · 實例198 Ν-ί4-(3-胺基-7-氟基-1H-吲唑-4-某）苽基l-N'-(3-氟基-4-甲基苯某）服 所要之產物係在實例5B中，經由以實例195A取代實例1A ，並以N-(3-氟基-4-曱基苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 伍圜基）苯基]脲取代實例5A而製成。1HNMR(300MHz， DMSO-D6) 5 ppm 2.17 (d, J=1.4 Hz, 3H) 6.73 (dd, J=7.8,4.1 Hz, 1H) 7.05 (dd, J=8.3,2.2 Hz, 1H) 7.13 (dd, J=11.2, 7.8 Hz, 1H) 7.17 (t, J=8.7 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.45 (dd, J=12.5,2.0 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.84 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) 12_ 11-12.41 (寬廣 s·，1H) MS (ESI(+)) m/e 394.1 (M+H)+. 實例199 Ν-Γ4-(3-胺基-7-氟基-1H-翎唑-4-基）笨基l-IST-笨基脲 所要之產物係在實例5B中，經由以實例195A取代實例1A ，並以队苯基-：^-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基] 脲取代實例 5A 而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) <5 ppm6.74 (dd, J=7.8,4.4 Hz, 1H) 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H) 7.13 (dd, J=11.2, 7.8 Hz, 1H) 7.26 -7.32 (m, 2H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.46-7.49 (m, 2H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.74 (s，1H) 8.84 (s, 1H) 11.99-12.59 (寬廣 s” 1H) MS (ESI(+)) m/e 362.0 (M+H)+. 93532 -176- 1328579 實例200
MM13-胺基-4-f4-(丨「(3_甲基笨基）胺某1截某丨胺基）笨基1-1H-4唑 -7-基丨氧基）乙基三氧甲燒橫酿胺 實例200A N-{2-「(3-胺某-4-碘基-1H-W唑-7-基）氳某1乙基卜1，U- 三氟甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以三氟甲烷磺酸酐取代實例170B中之氯 化甲烷磺醯而製成。
實例200B
Nd>({3-胺基-4-「4-(^(3-甲基笨基）胺某1羰基}胺基）笨基1-1Η-ΘΙ唑 -7-基}氧基）乙基三氣甲燒》墙酿胺 所要之產物係經由以實例200A與實例1B，個別取代實例5B 中之實例1A與實例5A而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.29 (s, 3H) 3.65 (q, J=6.1 Hz, 2H) 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.80 (d, J=6.8 Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.63 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 9.52 (t, J=5.6 Hz, 1H) 11.83 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 549.1 (M+H)+. 實例201 N-「4-(3-胺基-1H-4唑-4-基）-2-氟笨基1-N42-氟基-5-甲基茉某)脲 所要之產物係經由以1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯取代實例 44A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。旧1^[11(3001^2,〇]^〇-D6) δ ppm2.29(s,3H)6.80-6.87(m,2H)7.13(dd,J=11.4,8.3Hz,1Η)7.26-7.40 (m, 4H) 8.04 (del, J=8.1, 1.7 Hz, 1H) 8.32 (t, J=8.5 Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.4 93532 • 177· 1328579
Hz, 1H) 9.16 (d, J=2.7 Hz, 1H) 11.90 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 394.2 (M+H)+. 實例202
N-f4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基l-N’-『4-氟基-3彳三葡.甲甚作其脇 所要之產物係經由以N-(4-氟基·3-三氟甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脉取代實例5B中之實例5A 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 6.83 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.40-7.48 (m, 3H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.63-7.69 (m, 1H) 8.03 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 9.13 (s, 1H) 11.94 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 430.0 (M+H)+. 實例203 N-『4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）笨基1-N1-丨2-氣基-3-(三翁.甲甚作其， 所要之產物係經由以N-(2-氟基-3-三氟甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脉取代實例56中之實例5八 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 6.85 (dd，J=5.8, 2.0 Hz，1H) 7.29-7.39 (m, 4H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.45-8.50 (m, 1H) 8.90 (d, J=2.7 Hz, 1H) 9.31 (s, 1H) 12.01 (m, 1H) MS (ESI(+)) m/e 430.1 (M+H)+. 實例204 N-『4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）笨基l-N'-(4-溴美-2-氟苯某）脱 所要之產物係經由以N-(4-溴基-2-氟苯基）-N’-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基]脲取代實例5B中之實例5A而製成 。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 6·83 (dd，J=5.8, 2.0 Hz, 1H) 7.30 (d, J=0.7 Hz, 1H) 7.31 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 1H) 7.37 (ddd, J=8.8, 2.0, 1.4 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.56-7.61 (m, 3H) 8.16 (t, J=8.8 Hz, 1H) 8.71 (d, J= 93532 -178· 1328579 2.4 Hz, 1H) 9.25 (s, 1H) 11.97 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 440.0, 440.9 (M+H)+. 實例205 Ν-Γ4-Π-胺某-1H-4唑-4-基）笨基l-N'-(5-氟基-2-甲基苯某）脹 所要之產物係經由以N-(5-氟基-2-甲基苯基）-Ν·-[4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲取代實例5Β中之實例5Α而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)5ppm2.24(s，3H)6.76(td，J=8.5,2.7 Hz, 1H) 6.87 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H) 7.16-7.24 (m, 1H) 7.30-7.38 (m, 2H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.87 (dd, J=12.2, 2.7 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 9.34 (s，1H) 11.94-12.25 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 376.1 (M+H)+. 實例206 N-「4-(3-胺基-1H-蚓唑-4-基成某l-N'-df,某-3-曱基笨基）脲 所要之產物係經由以N-(4-氟基-3-甲基苯基）-况-[4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲取代實例5B中之實例5A而製 成 β 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.22 (d，J=1.7 Hz，3H) 6.84 (dd， J=6.1, 1.7 Hz, 1H) 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1H) 7.25-7.34 (m, 3H) 7.37-7.41 (m, 3H) 7.59 (d，J=8.5 Hz, 2H) 8.69 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 11.86-12.20 (寬廣 s·，1H) MS (ESI(+)) m/e 376.1 (M+H)+. 實例207
Mi{4-「3-胺基-7-(3-嗎_^林-4-某丙氧基ΜΗ-啕唑-4-基笨基}-
乂笨某脲 實例207A 基-6-破基二福啉·4_某丙氳某仪甲腈 所要 < 產物係經由以3_(4_嗎福啉基）_丙小醇取代實例75A中 之2-(4-嗎福啉基）乙醇而製成。MS (ESI(+》39丨（m+h广 93532 •179· 1328579
實例207B 4:(4-胺基苯基)-7-(3-嗎福啉-4-某肉氡基)·1Η_爿丨唑_3-胺 所要之產物係經由以實例207A取代實例15F-G中之實例15E 而製成。
實例207C N-{4-P-胺基-7-(3-嗎福啉-4-某丙氧基viH-吲唑-4-某1笨基}- N1-笨某服 所要之產物係經由以實例207B與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。iHNMR (500MHz,DMSO-D6) δ ppm2.18-2.23(m,2H) 3.08-3.20 (m,4H) 3.51-3.53 (m, 2H) 3.65-3.70 (m, 2H) 4.02-4.05 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.72 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H) 7.27-7.31 (m, 2H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) 8.76 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 11.86 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 487.2 (M+H)+. 實例208 N-{4-|~3-胺基-7-(3-嗎福啉-4-基丙氣基）-lH-啕唑-4-基1苯基}- Ν’-(3-氟苯某）脲 所要之產物係經由以實例207取代實例15Η中之實例15G而 製成。iHNMRpOO MHz, DMSO-D6) <5 ppm2.18-2.23(m，2H) 3.08-3.18 (m, 4H) 3.51-3.53 (m, 2H) 3.65-3.70 (m, 2H) 4.02-4.05 (m, 2H) 4.23 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.78 (dt, J=8.1, 2.5 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.15 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) 7.31 (dd, J=15.3S 8.4 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.52 (dt, J=11.9, 2.2 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H) 8.96 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.71 (s，1H) 11.86(s, 1H) MS (ESI ⑴）m/e 505.1 (M+H)+. 93532 • 180· 1328579 實例209 N-{4-「3-胺基-7-(3-嗎福琳-4-某丙望.基4 -4-基1笨基}- W-(2-氟基-5-甲基茉某）服 所要之產物係經由以實例207B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-D6) δ ppm2.19-2.24 (m，2H) 2.28 (s，3H) 3.08-3.18 (m, 2H) 3.42-3.45 (m, 2H) 3.50-3.55 (m, 2H) 3.68-3.72 (m, 2H) 4.03- 4.08 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.80-6.84 (m, 1H) 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.99 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H) 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1H) 9.24 (s, 1H) 9.76-10.28 (寬廣 s” 1H) MS (ESI(+)) m/e 519.2 (M+H)+ · 實例210 N-{4-丨3-胺基-7-(3-嗎福啉-4-基丙氣基V1H-啕唑-4-基1笨基卜 N'-(3-甲基苽某）脱 所要之產物係經由以實例207B與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2.19-2.23 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.08- 3.17 (m, 2H) 3.43-3.51 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 2H) 4.02-4.05 (m, 2H) 4.24 (t, J= 5.8 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) 8.70 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 9.72 (s, 1H) 11.88 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 501.2 (M+H)+. 實例211 Ν-Μ-Γ3-胺基-7-(3-嗎福啉-4-基丙氣基ΜΗ-β唑-4-某1艾葚卜 93532 • 181 - 1328579 N’-「2-li,某-5-(三氟甲基）茉基1脲 所要之產物係經由以實例207B與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。iHNMRpOOMHADMSO-Dd (5 ppm2.18-2.24(m，2H) 3.08-3.18 (m, 2H) 3.42-3.45 (m, 2H) 3.51-3.57 (m, 2H) 3.65-3.71 (m, 2H) 4.02-4.05 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.37-7.41 (m, 3H) 7.49-7.53 (m, 1H) 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H) 8.64 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.8 Hz, 1H) 9.32 (s, 1H) 9.77 (s, 1H) 11.92 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 573.1 (M+H)+. 實例212 N-{4-f3-胺基-7-(3-嗎福啉-4-基丙氣某ΜΗ-啕唑-4-基1苯基}- ΝΎ3-氣茉某）服 所要之產物係經由以實例207Β與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.18-2.23 (m, 2H) 3.08-3.18 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 4H) 4.02-4.05 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.01-7.03 (τη, 1H) 7.29-7.33 (m, 2H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.74 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.74 (s, 1H) 11.89 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 521.1 (M+H)+. 實例213 N-{4-「3-胺基-7-(3-嗎福淋-4-基丙氧基）·ιη-吲嗤-4-基1笨某卜 N'-P-U氟y美、茶其1眼 所要之產物係經由以實例207B與1-異氰酸基_3-(三氟甲基）苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與丨—氟基：異氰酸基苯而製 93532 •182- 1328579 成。111丽11(500]\«^，〇]^3〇-〇6)(5??1112.18-2.24(111，2印3.08-3.19(111， 4H) 3.42-3.44 (m, 2H) 3.66-3.70 (m, 2H) 4.02-4.04 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H) 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.59-7.61 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) 9.28 (s, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.94 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 555.2 (M+H)+. 實例214 N-「2-((3-胺墓-444·((ΙΪ2-氟基-5-f基笨基）胺墓1羰基丨胺基）笨基1-1H-W唑-7-某}氣基）乙基1-U，1-三氣甲烷磺醯胺 所要之產物係經由以實例200A取代實例5B中之實例1A而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2.28 (s，3H) 3.65 (q，J=4.9 Hz, 2H) 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.78-6.82 (m, 1H) 6.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H) 8.52 (d, J=2.7 Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 9.52 (t, J=5.8 Hz, 1H) 11.79 (s, 1H) MS (ESI(+)) 567.0m/e (M+H)+. 實例215 N-「2-(〇-胺某-4-「4-((IY3-氟笨基）胺基1羰基1胺基）笨基1-1H-蜊唑-7-某}氣基）乙基1-1，U-三氟甲烷碏醯胺 所要之產物係經由以實例200A與N-(3-氟苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之實 例 1A 與實例 5A 而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) <5 ppm 3.65 (q, J=5.3 Hz, 2H) 4.23 (t, J=5.3 Hz, 2H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.78 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.13 (m, 1H) 7.30 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.44-7.54 (m, 1H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.86 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.52 (t, J=5.3 Hz, 1H) 11.72 (s, 1H) MS (ESI(-)) m/e 550.9 (M-H)'. 93532 -183· 1328579 實例216 Ν-Γ2-({3-胺基-4-「4-((|Τ2-氣某-5-甲某茉基）胺基1羰基}胺某）苽基1-1Η-吲唑-7-基丨氣某）乙基1笨磺醯胺 實例216Α N-{2-|T3-胺基-4-碘某-lH-β唑-7-基）氣基1乙基}笨碏醯胺 所要之產物係經由以氣化苯磺醯取代實例170Β中之氯化甲 烷磺醯而製成。MS (ESI(+)) m/e 459 (Μ+Η)+. 實例216Β N-f2-({3-胺基-4-f4-({『(2-氟基-5-甲某笨基）胺基1裁基}胺某）笨基1-1H-啕唑-7-基}氣基）乙基1笨碏醯胺 所要之產物係經由以實例216A與N-(2-氟基-5-甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實 例5B中之實例1A與實例5A而製成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.28 (s, 3H) 3.26 (q, J=5.6 Hz, 2H) 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1H)6.70 (d, J=7.8Hz, 1H) 6.79-6.82 (m, 1H)7.11 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.55 (t, J=7.6 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.61 (t, J= 7.2 Hz, 1H) 7.78 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.84 (d, J=7.2 Hz, 2H) 8.00 (dd, J=8.0,1.7 Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1H) 9.16 (s, 1H) 11.84 (s, 1H) MS (ESI(-)) m/e 573.2 (M-H)·. 實例217 N-{2-丨(3·胺基-4-{4-f川3-(三氟曱基）苯基1胺其丨雜某）胺基1笨基卜 1H-啕唑-7-基）氣基1乙某丨笨磺醯胳 所要之產物係經由以實例216A與N-(3-三氟甲基苯基）-Ν·-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例 93532 •184- 1328579 5B中之實例1A與實例5A而製成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ ppm 3.26 (q, J=5.8 Hz, 2H) 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H) 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.51-7.63 (m, 7H) 7.78 (t, J=6.1 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H) 8.04 (s, 1H) 8.93 (s, 1H) 9.11 (s, 1H) 12.01 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 611.1 (M+H)+. 實例218 N-f2-({3-胺基-4-「4-aiY3-氣笨基）胺基1幾基}胺基）笨基1-1H-W唑-7- 基}氧基）乙基1苯績酿胺 所要之產物係經由以實例216A與N-(3-氟苯基）-N’-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之實 例1八與實例5八而製成。111丽11(500]^112,〇1\13〇-〇6)(5??1113.26 (q, 1=5.6 Hz, 2H) 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H) 6.70 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.79 (td, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.49-7.58 (m, 5H) 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H) 7.78 (t, J= 6.1 Hz, 1H) 7.83-7.85 (m, J=8.4 Hz, 2H) 8.88 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 12.00 (s, 1H) MS (ESI(-)) m/e 559.0 (M-H)'. 實例219 M_-『2-“3-胺基-4-「4-“Γ(3-氯茉基)胺某1藕某i胺某）苯基1-1H-蜊唑-7- 基丨氳某）乙某1苽碏醯胺 所要之產物係經由以實例216A與N-(3-氣苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2·基）苯基]脲，個別取代實例5B中之實 例 1A 與實例 5A 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.26 (q, J=5.6 Hz, 2H) 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H) 6.70-6.75 (m, 2H) 7.03 (td, J=4.3, 2.2 Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.52-7.64 (m, 5H) 7.74-7.75 93532 -185 · 1328579 (m, 1H) 7.78-7.85 (m, 3H) 8.92 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 12.09 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 577.0 (M+H)+. 實例220 N-(4-{3-胺基-7-ΙΪΙ而基胺基）甲某Ί_1Η_吲砷_4-其^其v 乱基-5-甲基苯基）服 實例220Α 之:氣基-3·甲酿基-6-破甚篆甲騎 將LDA (24.3毫升’在THF中之2 〇 Μ溶液）於-耽下，逐滴添 加至2-氟基-6-琪基苯甲腈（1 〇 〇克，4〇 5毫莫耳）在thf (2〇〇毫升） 令之經揽拌溶液内，並將混合物撥拌i小時。經由注射器添 加甲酸甲醋（5.0毫升，81_〇毫莫耳），並將所形成之混合物於· 78°C下攪拌30分鐘，然後在室溫下i小時。添加h2〇，並以
EtOAc萃取物。將萃液以鹽水洗務，脫水乾燥⑽犯4)， 及濃縮。使殘留物切膠上藉急螺式層析純化，以2〇挪 職/己燒溶離，而得所要之產物（讀克）。⑽卿(+))_ 274.9 (M+H)+. 胺基）甲某1苹甲崎 將實例22〇A (1.00 ±κ京甘甘、丄 兄3.6¾莫耳）在Me〇H(15毫升）中之溶液 以異丙胺（〇.31笔升，16毫莫耳）與氰基硼氫化納（227毫克 3.6¾莫耳）處理’並將混合物於室溫下撥拌過夜。添加 〇毫升)’並將反應物授拌5小時，然後以则 ，並以EtOAc萃取。脱贫，，
將卒硬以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS 及濃縮。使殘留物於於晚 、勝上藉急驟式層析純化，以8% MeOH/ 93532 1328579 CH2Cl2落離，而得所要之產物（372毫克）。MS (ESI(+)) m/e 318.9 (M+H)+ ·
實例220C 丨(異丙某胺某）甲基l-ΙΗβ丨唑-3-胺 所要足產物係經由以實例220B取代實例1A中之2-氟基-6-碘 基苯甲腈而製成。MS m/e 330.9 (M+H)+.
實例220D 丙基胺某w某1-ih-w唑斗某 >笨某visr-(2-氟 基-5-甲某苽某）脹 所要之產物係經由以實例220C與N-(2-氟基-5-曱基苯基)-1^-[4-(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基爾，個別取代實例 5B中之實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH / H20(2: 1: 1)取代 DME/ 水作為溶劑。iHNMRpOOMHiDMSO-Dd δ ppm 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.39-3.51 (m, 1H) 4.39 (t, J=6.1 Hz, 2H) 6.79-6.84 (m, 1H) 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.39-7.45 (m, 3H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.99 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.65-8.73 (m, 1H) 9.25 (s, 1H) 12.03 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 447.1 (M+H)+. 實例221 N-(4-丨3-胺某-7-Γ(異丙基胺基）甲某l-lH-吟丨唑-4-基}苯某）- N'-(3-氯笨某）服 所要之產物係經由以實例220C與N-(3-氣苯基）-Ν·-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5Β中之實 例1Α與實例5Α而製成。此外，使用甲苯/ EtOH/ H20(2 : 1 : 1) 93532 -187- 1328579 取代 DME / 水作為溶劑。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) (5 ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H) 3.37-3.49 (m, 1H) 4.38 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.03 (dt, J=6.4, 2.4 Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 2H) 7.39-7.45 (m, 3H) 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.74-7.75 (m, 1H) 8.63-8.73 (m, 2H) 9.03 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 12.03 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 449.1 (M+H)+. 實例222 N-(4-{3-胺基-7-f(異丙基胺基）甲基1-1H-吲唑-4-某}蒎某）-Ν’-β-ί三氣甲基）笨某脈 所要之產物係經由以實例220C與Ν-(3-三氟甲基苯基）-Ν'-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脉，個另取代實例 5B中之實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH / Η2 Ο (2: 1: 1)取代 DME / 水作為溶劑 J H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H) 3.39-3.51 (m, 1H) 4.39 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.39-7.45 (m, 3H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.59-7.66 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 8.67-8.73 (m, 2H) 9.14 (s, 1H) 9.28 (s, 1H) 12.05 (s，1H) MS (ESI(-)) m/e 481.0 (M-H)·. 實例223 N-(4-{3-胺基-7-「(異丙基胺基）甲基l-iH-β唑-4-基}茉某）- N'-(3-甲基茉某）服 所要之產物係經由以實例220C與N-(3-甲基苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之 實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH / Η2 Ο (2 : 1 : 1)取代 DME / 水作為溶劑。1 η NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) <5 ppm 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.51 (m, 1H) 4.36-4.40 (m, 2H) 93532 -188- 1328579 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H) 7.32 (s5 1H) 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.69 (m, 2H) 8.75 (s, 1H) 8.94 (s, 1H) 12.03 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 429.1 (M+H)+. 實例224 N-(4-丨3-胺基-7-「(異丙基胺基）甲基唑-4-基}笨基）-ΝΎ4-氣某-3-甲基苯某）脲 所要之產物係經由以實例220C與N-(4-氟基-3-甲基苯基）-Ν·-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例 5B中之實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH / Η2 Ο (2: 1: 1)取代 DME / 水作為溶劑。1H NMR (300 MHz，DMS0-D6 ) 5 ppm 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H) 2.22 (d, J=1.7 Hz, 3H) 3.39-3.51 (m, 1H) 4.36-4.40 (m, 2H) 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1H) 7.28 (ddd, J=8.4,4.8, 3.1 Hz, 1H) 7.37-7.45 (m, 4H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.64-8.74 (m, 2H) 8.79 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 12.04 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 447.1 (M+H)+. 實例225 N-(M3-胺基-7-fY4-氣苯氣基）甲某1-1H-吲唑-4-某}茇其V N’-(2-氟基-5-曱某苽基）Μ 實例225Α 2-氣基-3-(輕甲基）-6-埃基苯甲月惫 將實例220A (5.0克，18毫莫耳）在MeOH (100毫升）中之溶液 ’於(TC下，以NaBH4(822毫克，22毫莫耳）處理，並將混合 物在0 C下授拌1小時。添加丙嗣，並將混合物檀拌5分鐘， 然後’濃縮至乾酒。使殘留物於％ Ο與EtOAc之間作分液處 93532 • 189- 1328579 理。將萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)及濃縮。使殘留 物於矽膠上藉急驟式層析純化，以3 : 2己烷/ EtO Ac溶離， 而得所要之產物（3.14克）。Rf=〇.38 (3 : 2己烷：EtOAc).
實例225B H(4-氯苯氣基）甲某1-2-氣基-6-破某苽甲腈 所要之產物係經由以實例225A與4-氯酚，個別取代實例75A 中之實例68A與2-(4-嗎福啉基）乙醇而製成。此外，使用偶氮 二羧酸二異丙酯取代 DEAD。MS (ESI ㈠)m/e 385.8 (M-Η)·.
實例225C 7-K4-氯苯氧基）甲某1-4-破基-1H-M丨峠-3-脖 所要之產物係經由以實例225B取代實例1A中之2-氟基-6-碘 基苯甲腈而製成》MS (ESI(+)) m/e 399.9 (M+H)+.
實例225D N-(4-{3-胺基-7-「(4-氣苯氣某）甲基1_1Η-Θ丨吐-4-基}笨基V Ν’-(2-氟某-5-甲基苯某）脲 所要之產物係經由以實例225C取代實例5Β中之實例1Α而 製成。此外，使用甲苯/ EtOH / Η2 0 (2 : 1 : 1)取代DME /水 作為溶劑。1 H NMR (300 MHz，DMSO_D6) 5 ppm 2.28 (s，3Η) 5.33 (s，2Η) 6.79-6.83 (m, 2H) 7.09 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.06-7.15 (m, 1H) 7.33-7.38 (m, 3H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.54 (d, J=2.7 Hz, 1H) 9.22 (s, 1H) 12.00 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 516.1 (M+H)+. 實例226 Ν-(4-{3·胺基-7-「(4-氣笨氣某）曱基l-lH-Hl吨-4-基}策叛）- NV3-氯笨基）脲 93532 •190· 1328579 所要之產物係經由以實例226C與N-(3-氣苯基）-N,-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-一氧棚伍園-2-基）苯基]月尿，個別取代實例中之實 例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ Et〇H / % 〇 (2 :丨：i) 取代 DME / 水作為溶劑。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 5.33 (s, 2H) 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.01-7.05 (m, 1H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.28-7.32 (m, 2H) 7.33-7.38 (m, 3H) 7.41 (d, J-8.8 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.73-7.74 (m, 1H) 8.93 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) 12.01 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 518.5 (M+H)+. 實例227
N-(4-{3-胺基-7-[(4-氣笨氣基）甲某1-1H-W唑-4-某}茇葚、-N’-「3-(三氣甲基）苽某1M 所要之產物係經由以實例225C與N-(3-三氟甲基苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例 5B中之實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH / H20(2: 1: 1)取代 DME/ 水作為溶劑。iHNMROOOMH^DMSO-DJ δ ppm 5.32 (s, 2H) 6.82 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.31-7.37 (m, 4H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.59-7.63 (m, 3H) 8.04 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) 9.11 (s, 1H) 11.96 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 522.0 (M+H)+. 實例228 Ν-(4-Π-胺某-7-丨Γ4-氯笨氣基）f基〗-ΙΗ-啕唑-4-基}茉某）· lST-G-甲墓笨基）脲 所要之產物係經由以實例225C與N-(3-甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之 實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH/ H20 93532 -19!- 1328579 (2 : 1 : 1)取代 DME / 水作為溶劑。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ ppm 2.29 (s, 3H) 5.33 (s, 2H) 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.33-7.41 (m, 5H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.65 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 12.08 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 498.1 (M+H)+. 實例229 N-(4-丨3-胺基-7-f(4-氯笨氣基）甲基1-1H-州唑-4-基}笨基）-N'-(4-氣基-3-甲基苯基）月尿 所要之產物係經由以實例225C與N-(4-氟基-3-甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯基]脉，個另取代實例 5B中之實例1A與實例5A而製成。此外，使用甲苯/ EtOH / Η2 Ο (2: 1: 1)取代 DME / 水作為溶劑。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) δ ppm 2.22 (d, J=1.7 Hz, 3H) 5.33 (s, 2H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.01-7.11 (m, 3H) 7.25-7.31 (m, 1H) 7.33-7.41 (m, 6H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.68 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 12.05 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 516.1 (M+H)+. 實例230
Ν-(4·〇-胺基·7-「3-(1Η·吡咯·1_基）丙氯某i-iH-吲唑-4-基}笨某V Ν·-(2-氟基_5_甲篡莕其、版 實例230Α 2-氟基-6-琪基-3-Ρ-(1Η-吡咯-1-篡、呙氣基1笨甲腈 所要之產物係經由以3-吡咯-1-基-丙_ι_醇取代實例75Α中之2-(4-嗎福"林基）乙醇而製成。 實例230Β 4-蛾_基-7-「3-(1Η-吡咯-1-基）两氪篡唑-3_胺 93532 -192- 1328579 所要之產物係經由以實例230A取代實例1A中之2_氟基-6-碘 基苯甲腈而製成。MS (ESI(+)) m/e 383 (M+H)+.
實例230C N~_(4-{3-胺基-7-β-(ΊΗ-吡咯-1·墓）丙氳某1-1H-叻丨唑-4-基}苯某）- NW2-氟基-5-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例230B取代實例5B中之實例1A而 製成。1H NMR (500 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.14-2.23 (m，2H) 2.27 (s，3H) 4.01 (t, J=6.1 Hz, 2H) 4.19 (t, J=6.9 Hz, 2H) 4.31 (s, 2H) 5.97 (t, J=2.2 Hz, 2H) 6.66 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.76 (t, J=2.2 Hz, 2H) 6.78-6.81 (m, 1H) 7.10 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.99 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H) 9.14 (s, 1H) 11.90 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 499.1 (M+H)+. 實例231 4-(lH-吲嗓-5-基）-7-「3-(lH-说故-1-基）丙氣基1-1H-峭吨-3-胺 所要之產物係經由以實例230B與峭哚-5-二羥基硼烷，個別 取代實例5B中之實例1A與實例5A而製成。1HNMR(300MHz， DMSO-D6) δ ppm 2.16-2.24 (τη, 2H) 4.02 (t, J=6.1 Hz, 2H) 4.21 (t, 5=6.6 Hz, 2H) 4.29 (s, 2H) 5.98 (t, J=2.0 Hz, 2H) 6:47-6.49 (m, 1H) 6.67 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.78 (t, J=2.0 Hz, 2H) 7.14 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H) 7.41 (t, J=2.7 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 11.19 (s, 1H) 11.86 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 372.1 (M+H)+. 實例232 N-(4-{3-胺基-7-[3-(lH-吡咯-1-篡）丙氧基唑-4-基}苯基）- NL(3-甲某芡篡）胧 93532 -193 - 1328579 所要之產物係經由以實例230B與N-(3-甲基苯基）-N，-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之 實例 1A 與實例 5A 而製成。1HNMR(300MHz,DMSO-D6) 6 ppm 2.16-2.24 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 4.02 (t, J=5.9 Hz, 2H) 4.20 (t, J=6.8 Hz, 2H) 5.98 (t, J=2.2 Hz, 2H) 6.68 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.77 (t, J= 2.0 Hz, 2H) 6.80 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.63 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 12.05 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 481.1 (M+H)+. 實例233 N-(4-丨3-胺基-7-f3-(lH-吡咯-1-某）丙氳某ι-m-峭唑-4-基}笨基）- ΝΎ3-氣苽某）月展 所要之產物係經由以實例230B與N-(3-氯苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之實 例 1A 與實例 5A 而製成。#1\^(300]^112,〇1^〇-〇6)5??1112.15-2.23 (m, 2H) 4.01 (t, J=5.9 Hz, 2H) 4.20 (t, J=6.8 Hz, 2H) 4.33 (s, 2H) 5.98 (t, J=2.2 Hz, 2H) 6.66 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.77 (t, J=2.2 Hz, 2H) 7.02 (dt, J=6.4, 2.2 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.72-7.74 (m, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 11.93 (s, 1H) MS (ESI(-)) m/e 499.3 (M-H)'. 實例234 Ν-Γ2-(丨3-胺基-444-(丨『(2-氟基·5-甲某苽基）胺基1蒸基}胺基）笨基1-1Η-Μ丨也-7-基}氧基）乙基1·»塞吩-2-績酿胺
實例234A N-{2-丨(3-胺基-4-碘基-1H-W唑-7-基）氧基1乙基W盡吩-2-磺醯胺 93532 -194- 1328579 所要之產物係經由以氯化2-嘍吩磺醯取代實例170B中之氣 化甲烷績醯而製成。MS (ESI(+)) m/e 465 (M+H)+ _
實例234B 扭2-({3-胺基-4-「4-({「(2-氟基-5-甲基苯基）胺某1幾基}胺基）笨基1-1H-引唑-7-基丨氣某）乙基Μ吩-2-磺醯胺 所要之產物係經由以實例234Α取代實例5Β中之實例1Α而 製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.28 (s，3Η) 3.30-3.34 (m, 2Η) 4.14 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.74 (m, J=7.5 Hz, 1H) 6.79-6.83 (m, 1H) 7.11 (dd, J=11.4,8.3 Hz, 1H) 7.17 (dd, J=5.1, 3.7Hz, lH)7.36(d,J= 8.8 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.65 (dd, J=3.7,1.4 Hz, 1H) 7.92-8.02 (m, 3H) 7.98 (d, J=6.4 Hz, 1H) 8.01 (dd, J=7.8,2.0 Hz, 1H) 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 11.84 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 580.6 (M+H)+. 實例235 N-「2-(丨3-胺某-4·[~4-(丨IY3-甲基笨基）胺基1羰基}胺基）笨基1-1H-4唑 -7-基丨氣基）乙基 >塞吩-2-磺醯胺 所要之產物係經由以實例234A與N-(3-甲基苯基）-N’-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之 實例 1A 與實例 5A 而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 2.29 (s, 3H) 3.33 (q, J=5.8 Hz, 2H) 4.14 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.66-6.84 (m, 3H) 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.17 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.65 (dd, J=3.7,1.4 Hz, 1H) 7.93 (dd, J=5.1,1.4 Hz, 1H) 7.97 (t, J=5.9 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 11.91 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 563.0 (M+H)+. f 例 236 93532 • 195· 1328579 N-(2-{「3-胺基-4-(1Η-吲哚-5-基V1H-岣唑-7-某m某丨乙基）噻吩-2- 石菱臨胺 所要之產物係經由以實例234A與吲哚-5-二羥基硼烷，個別 取代實例5B中之實例1A與實例5A而製成。1 H NMR (300 MHz， DMSO-D6) δ pprn3.33(q, J=5.4Hz, 2Η) 4.16 (t,J=5.6 Hz, 2Η) 6.49-6.49 (m, 1H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.15 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H) 7.18 (dd, J=4.8, 3.7 Hz, 1H) 7.41 (t, J=2.7 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H) 7.65 (dd, J=3.7, 1.4 Hz, 1H) 7.94 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H) 7.98 (t, J=5.9Hz, 1H) 11.20 (s, 1H) 11.98 (s, 1H)MS (ESI(+))m/e454.0 (M+H)+. 實例237 N-(4-{3-胺基-7-丨3-(二乙胺基）丙氧基1-1H-吲唑-4-某}笨基氟
基-5-甲基苯基）服 實例237A 3-「3-(二乙胺基）丙氣基1-2-氟某-6-破甚莽甲_ 所要之產物係經由以3-(二乙胺基）-丙-1-醇取代實例75A中之 2-(4-嗎福琳基）乙醇而製成。
實例237B 4-(4-胺某苽某V7-「3-(二乙胺基）丙氳某玷儿眩 所要之產物係經由以實例237A取代實例15F-G中之實例15E 而製成。MS (ESI(+)) m/e 354 (M+H)'
實例237C N-(4-{3-胺基-7-「3-(二乙胺基）丙氧基1-1H-吲唑-4·甚]茉甚, A-5-甲基笨基）服 所要之產物係經由以實例237B與1·氟基-2-異氰酸基·4_甲苯 93532 -196· 1328579 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.25 (t，J=7_3 Hz，6H) 2.1 卜2‘20 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 3.16-2.35 (τη, 4H) 3.31-3.41 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 2H) 7.11 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.00 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.18 (s, 1H) 11.93 (s, 1H) MS (APCI(+)) m/e 505.4 (M+H)+. 實例238 N-(4-{3-胺基-7-「3-(二乙胺基）丙氣基1-1H-4唑-4-基}笨基）- N’-(3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例237B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.25 (t, J=7.29 Hz, 6H) 2.11-2.20 (m, 2H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.34-3.14 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.03 (dt, J=6.4, 2.4 Hz, 1H) 7.26-7.32 (m, 2H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.73-7.74 (m, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.05 (s, 1H) 11.92 (s, 1H) MS (ESI(+))m/e 506.9 (M+H)+. 實例239 N-(4-{3-胺基-7-「3-(二乙胺基）丙氧基1-lH-i丨唑-4-基}笨基）-Ν·-「3-( 三氟甲基）茉某1服 所要之產物係經由以實例237Β與1·異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1_24 (t，J=7.3 Hz，6H) 2.11-2.20 (m, 2H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.31-3.37 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.6 Hz, 2H) 6.71 (d, J= 93532 -197· 1328579 7.8 Hz, 1H) 6.81 (m, J=7.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.50-7.61 (m, 4H) 8.04 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.13 (s, 1H) 11.92 (s, 1H)MS (ESI(+))m/e 541.2 (M+H)+. 實例240 N-(4-{3-胺基-7-「3-(二乙胺基）丙氳基1-1H-W唑-4-某1笨基）- NV3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例237B取代實例15H中之實例15G而 製成。1^1麵11(30〇]^112,〇]^30-06)(5??1111.25〇，>7.3出，611)2.1卜 2.20 (m, 2H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.34-3.43 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.6 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.76-6.82 (m, 1H) 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.1, 2.0, 0.7 Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.52 (dt, J=12.0, 2.3 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.92 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 11.94 (s, 1H) MS (APCI(-)) m/e 489.3 (M-H)'. 實例241 N-『4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）-2-氣苯某1-N'-f3-〔三氩甲某）苯基狐 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯取代實例 44A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。111_厌(30〇]\«12,01^0-D6) δ ppm 4.37 (s, 2H) 6.80-6.86 (m, 1H) 7.26-7.35 (m, 4H) 7.39 (dd, J=12.2, 1.7 Hz, 1H) 7.54-7.56 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.26 (t, J=8.5 Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.47 (s, 1H) 11.77 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 430.0 (M+H)+. 實例242
Nif4-(3-胺基-1H-蜊唑-4-基V2-氟笨墓l-N，-「4-氩篡-3-(三氟甲基）笨 基1脲 所要之產物係經由以1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟曱基）苯取代 93532 -198· 1328579 實例44A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。eNMRpOOMHz， DMSO-D6) δ ppm 4.37 (s, 2H) 6.83 (dd, J=4.4, 3.7 Hz, 1H) 7.25-7.29 (m, 3H) 7.38 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H) 7.46 (t, J=9.8 Hz, 1H) 7.61-7.66 (m, 1H) 8.05 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 8.23 (t, J=8.5 Hz, 1H) 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.77 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 448.0 (M+H)+. 實例243 N-『4-(3-胺基-7-吡啶-3-某-1H-4唑-4-基）笨基1-NM4-氟某-3-
甲基苯某）服 實例243A 3-氟基-Ι,Γ-聯笨基-2-甲腈 所要之產物係在實例1C中，經由以2-氟基-6-琪基苯甲腈取 代實例1Α，並以苯基二羥基硼烷取代實例1Β而製成。此外 ’使用甲苯/ EtOH/ H20(3 : 2 : 1)取代DME/H20作為溶劑。
實例243B 3-氟基_4·破某-1/-碑笨基—2-甲腈 將實例243Α (6.8克，34.5毫莫耳）在THF (110毫升）中之溶液 於-78°C及氮大氣下，以LDA(在THF中之2.0Μ溶液）逐滴處理 ，並攪拌1小時，然後，於約1〇分鐘内，經由套管添加碘在 THF中之溶液（30毫升）。使濃稠混合物溫熱至室溫，並授拌 1小時，然後，以飽和Naz Sz 〇3水溶液（1〇毫升）處理。使混合 物濃縮，以移除THF，然後添加H2〇 ,並以Et〇Ac萃取混合物 。將萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgSO4)，及濃縮。使殘留 物於矽膠上藉急驟式層析純化，以Et〇Ac /己烷（1 : 7)溶離， 並將所形成之固體以己烷與EtOAc研製，而得所要之產物（68 93532 -199- 1328579 克）。Rf = 0.44 (7 : 1 己烷：EtOAc)
實例243C 3-說基-4-蛾基石肖基-Ι,Ι1-聯笨基-2-子月耷 將實例243B (2_77克，8.6毫莫耳）在l，2-二氯乙烷（50毫升）中 之溶液於氮大氣下’以四氟硼酸硝鹽（85%工業級，2.0克，12.9 耄莫耳）處理’並將混合物揽拌3·5小時，此時添加另一份四 氟硼酸硝鹽（700毫克，5.3毫莫耳）^將反應物再攪拌2小時 ，然後，傾倒在冰上’且一旦熔解，使混合物以飽和NaHC03 落液中和。以EtO Ac萃取混合物，並將萃液以鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析 純化，以己烷/ EtOAc (4 : 1)溶離，而得所要之產物（1.84克） 。MS (ESI(-)) m/e 367.9 (M-Η)·.
實例243D 3-氟基_4’-硝基·4·峨咬-3·基-1，Γ-聯苯基·2_甲骑 所要之產物係經由以實例243C與ρ比啶-3-二幾基硼燒，個別 取代實例1C中之實例1Α與1Β而製成。此外，使用pdCi2(dppf) 代替 Pd(PPh3 )4。MS (ESI(+)) m/e 320.0 (M+H)+.
實例243E 4-(4-胺基笨基）-7_咄岵_3_某_1Η·β唑_3•胺 所要之產物係經由以實例243D取代實例1A中之2-氟基-6-琪 基苯甲腈而製成。除了吡唑環化作用之外，硝基還原作用 亦在此反應中達成 ° MS m/e 302.(HM+H；)+.
實例243F N-「4-(3-胺棊-1H-4唾士基}2_氟苽某讲，·丨4_氟基-3_(三g甲篡 93532 •200. 1328579 基1脲 所要之產物係經由以實例243E與1-氟基-4-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。WNMROOOMHz’DMSO-Dd δ ppm 2.23 (d, J=1.7 Hz, 3H) 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1H) 7.29 (ddd, J=8.7,4.5, 3.1 Hz, 1H) 7.39 (dd, J=6.8, 2.8 Hz, 1H) 7.43-7.47 (m, 3H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.69-7.80 (m, 1H) 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H) 8.67-8.80 (m, 1H) 8.71 (s, 1H) 8·87 (s, 1H) 8.90-9.15 (叫 1H) 11.81-12.42 (寬廣 s” 1H) MS (ESI(+)) m/e 453.1 (M+H)+. 實例244 N-『4-(3-胺基-7-吡啶-3-基-1H-M丨唑斗某）裟某1-Ν·-(3-氯笨某）服 所要之產物係經由以實例243E與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 此外，使用 DMF 代替 CH2 Cl2。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) (5 ppm 6.96 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.02-7.05 (m, 1H) 7.28-7.35 (m, 2H) 7.44-7.47 (m, 3H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.66-7.72 (m, 1H) 7.74-7.75 (m, 1H) 8.27 (d, J=7.5 Hz, 1H) 8.61-8.85 (m，1H) 8.93-9.04 (m，3H) 11.73-12.36 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 455.1 (M+H)+. 實例245 M4-C3-胺基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-某）茇基l-N，-「3-(三氟甲某）苽 基Μ
所要之產物係經由以實例243Ε與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。WnMRPOOMHaDMSO-DJ 1328579 δ ppm 6.97 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.44-7.47 (m, 3H) 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.60-7.70 (m, 4H) 8.05 (s, 1H) 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1H) 8.61-8.81 (m, 1H) 8.89-9.08 (m，2H) 9.15 (s, 1H) 11.79-12.29 (寬廣 s.，1H) MS (ESI(+)) m/e 489.1 (M+H)+. 實例246 Ν-Γ4-0-胺基-7-吡啶-3-基-1H-4唑-4-基）笨基1-NV2-氟基-5-曱基笨 基狐 所要之產物係經由以實例243E與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 $ ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。iHNMRpOOMHiDMSO-Dg) δ ppm 2.29 (s, 3H) 6.79-6.84 (m, 1H) 6.96 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.44-7.47 (m, 3H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.65-7.73 (m, 1H) 8.01 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.63-8.82 (m，1H) 8.88-9.11 (取 1H) 9.24 (s，1H) 11.79-12.33 (寬廣 s” 1H) MS (ESI(+)) m/e 453.1 (M+H)+. 實例247 · N-「4-(3-胺基-7-此啶-3-基-1H-4唑-4-基）苯基1-ΝΆ-氟基- 3-(三氟甲基）茉某1服 所要之產物係經由以實例243E與1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。此外，使用DMF代替CH2C12。βΝΜΙΐρΟΟΜΗζ， DMSO-D6) δ ppm6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.40-7.49 (m, 4H) 7.61-7.70 (m, 4H) 8.04 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 8.19-8.23 (m, 1H) 8.67 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H) 8.94-8.97 (m, 1H) 9.00 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) 12.02 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 93532 •202- 1328579 507.1 (Μ+Η)+· 實例248 Ν-(4-{3-胺基-7-「3-〔二甲胺基）丙氧某1-1Η-啕唑-4-某}笨基）- NW3-甲基苯某）Μ 實例248Α 3-[3-(二甲胺墓）丙氣基1-2-氣某-6-破基笨甲月音 所要之產物係經由以3-(二甲胺基）-丙-1-醇取代實例75Α中之 2-(4-嗎福 林基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) m/e 349 (Μ+Η)+. 實例248Β 4-(4-胺基笨某）-7-「3-〔二甲胺基）丙氳某1-1Η-4崦脖 所要之產物係經由以實例248A取代實例15F-G中之實例15E 而製成。MS(ESI(+))m/e326(M+H)+.
實例248C
N-(4-{3-胺基-7-Γ3-(二甲胺基）丙氣基1-1H-4唑-4-基1苽基V Μ-(3-甲基笨基）服 所要之產物係經由以實例248Β與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 WNMRPOOMH^DMSO-E^) (5 ppm2.13-2.22(m，2H)2,28(s，3H)2.86(d， J=5.1 Hz, 6H) 3.34-3.41 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.1 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.68 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.40 (s, 1H) 11.94 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 459.2 (M+H)+. 實例249 Ν-(4-Π-胺基-7-「3-(二甲胺某）丙氣基1-1H-吲唑-4-基}苽基）- 93532 -203 - 1328579 N’-(2-氟基-5-甲基笨某）月尿 所要之產物係經由以實例248B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)5ppm2,13-2.22(m，2H)2.28(s，3H) 2.86 (d, J=4.8 Hz, 6H) 3.34-3.42 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.79-6.83 (m, 2H) 7.12 (dd, J=U.2, 8.5 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.00 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H) 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.19 (s, 1H)9.41 (s, 1H) 11.94(s，1H)MS(ESI ㈩）m/e477.1 (M+H)+. 實例250 N-(4-{3-胺基-7-「3-(二甲胺基）丙氣基I-IH-M丨唆-4-基}苯基）_ ΝΎ3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例248B取代實例15H中之實例15G而 製成。1HNMR(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm2.13-2.22 (m，2H) 2.86 (d，J= 4.8 Hz, 6H) 3.34-3.41 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.79 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H) 7.26-7.37 (m, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.52 (dt, J=12.0, 2.3 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.98 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.44 (s, 1H) 11.99 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 463.2 (M+H)+. 實例251 N-(4-{3-胺基-7-Γ3-(二甲胺基）丙氣基1-1H-M丨唑-4-基}苯基）- Ν·-(3-氣苯基）脲 所要之產物係經由以實例248與1-氯基-3-異氰酸基苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1HNMR(300MHz,DMSO-D6) δ ppm 2.13-2.22 (m, 2Η) 2.86 (d, J=4.8 Hz, 93532 -204- 1328579 6H) 3.34-3.41 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 7.03 (ddd, J=6.1, 3.1, 2.4 Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.73-7.75 (m, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.41 (s，1H) 11.96 (s，1H) MS (ESI⑴)m/e 479.1 (M+H)+. 實例252 N-(4-{3-胺基-7-「3-(二曱胺基）丙氧基吨-4-基}苯基）- >Γ-『3-(三氟甲某）苽基1胧 所要之產物係經由以實例248Β與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 · ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) <5 ppm 2.13-2.22 (% 2H) 2.86 (d，J= 4.8 Hz, 6H) 3.34-3.41 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.50-7.61 (m, 4H) 8.05 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 11.92 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 513.1 (M+H)+. 實例253 Ν-(4-Π·胺基-7-「3-(二甲胺基）丙氳某1-1H-沔丨唑-4-基}笨基）- · N'-(4-氣基-3-甲基笨基)脲 所要之產物係經由以實例248B與1-氟基-4-異氰酸基-2-甲苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.13-2.19 (m，2H) 2.22 (d，J=1.7 Hz, 3H) 2.86 (d, J=5.1 Hz, 6H) 3.34-3.41 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.05 (t, J=9.2 Hz, 1H) 7.28 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.7 Hz, 1H) 7.33-7.39 (m, 3H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.72 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 11.95 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 477.2 (M+H)+. 93532 - 205 - 1328579 實例254 N-{4-『3-胺某-7-(3-嗎福啉-4-基丙氣某V1H-4唑-4-某1苽某卜 NY3-溴茉某）服 所要之產物係經由以實例207B與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 ^NMRCSOOMHz.DMSO-De) δ ppm 2.18-2.23 (m, 2Η) 3.06-3.19 (m, 4Η) 3.42-3.46 (m, 2H) 3.65-3.70 (m, 2H) 4.00-4.07 (m, 2H) 4.24 (t, J=5.8 Hz, 2H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.16 (ddd, J=8.1, 1.9, 0.9 Hz, 1H) 7.25 (t, 1=8.1 Hz, 1H) 7.32-7.38 (m, 3H) 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.73 (s, 1H) 11.91 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 565.1,567.1 (M+H)+. 實例255 N44-(3-胺基-1H-W唑-4-基V3-氟笨某l-N'-G-甲某笨基)脲
實例255A 1氟基-4-(4,4,5.5-四甲基-1,3,2·二氳硼伍圜-2-基）苯胺 所要之產物係經由以4-溴基-3·•氟苯基胺取代實例149B中之 貫例149A而製成。將混合物於85°C下加熱過夜，並使所要之 產物藉急驟式層析，使用己燒中之3〇%醋酸乙酯純化。 MS (ESI(+) m/e 238 (M+H)+.
實例255B M3-氟某-4-Γ4·4.5·5,甲基-1,3,2-二氣硼值圄-2-某）笨基1- Ν'-(3-甲某苽基）脹 所要之產物係經由以實例255Α與1-異氰酸基冬甲苯，個別 取代實例149Α中之4-溴基-2-乙胺基苯與1-氟基_2-異氰酸基*4-93532 •206- 1328579 甲苯而製成。MS (ESI(+) m/e 371 (M+H)+ ·
實例255C Ν-Γ4-(3-胺某-1H-W唑-4-某笨某l-N'-G-甲基笨基狐 所要之產物係經由以實例255B取代實例1C中之實例1B而 製成。iHNMRGOOMHz’DMSO-Dg) 5 ppm2.29(s，3H)，6.81-6.85 (m， 2H), 7.18 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.84 Hz, 1H), 7.27 (d5 J=1.84 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.64 (dd, J=12.73, 1.99 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)； MS (ESI(+) m/e 376 (M+H)+. 實例256 N-「4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）-3-氟苯基l-N’-(2-氣基-5-甲基笨基)脲 所要之產物係經由以實例255A取代實例149A中之4-溴基-2-乙胺基苯，然後，以產物取代實例1C中之實例1B而製成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.49 (s, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.08 (t, J=3.84 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=11.20, 8.44 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.85 (dd, J=12.43, 1.69 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.15 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 394 (M+H)+. 實例257 N-「4-(3-胺基-1H-4唑-4-某V3-氣笨基1-ΝΎ3-氣茉某）服 所要之產物係經由以實例255A與卜氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例149A中之4-溴基-2-乙胺基苯與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯，然後，以產物取代實例1C中之實例1B而製成。iHNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.81 (dd, J=4.91, 2.46 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.27-7.35 (τη, 6H), 7.62 (dd, J=12.43, 1.99 Hz, 1H), 7.72 (t, J=1.99 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 396 (M+H)+. 93532 -207- 1328579 實例258 N-「4-(3-胺基-1H-W唑-4-基）-3-氟笨基1-Ν，-(4-氣某-3-甲某苽篡Μ 所要之產物係經由以實例255Α與1-氟基_4·異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例149Α中之4-溴基-2-乙胺基苯與1-氟基-2-異氰 酸基-4-甲苯，然後’以產物取代實例ic中之實例1Β而製成 。1H NMR (400 MHz, DMSO_D6 ) <5 ppm 2.22 (s，3Η)，6.87 (t，J=3.84 Ηζ， 1H), 7.06 (t, J=9.05 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 6H), 7.63 (dd, J=12.58, 1.53 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.07 (s, 1H) ； MS (ESI(+) mJt 394 (M+H)+. 實例259 N-f4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）-3-1.苽基 l-N'-「2-氩某-5-(三氟甲基）茇篡1服 所要之產物係經由以實例255A與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯’個別取代實例149A中之4-溴基-2-乙胺基苯與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯’然後’以產物取代實例ic中之實例1B而 製成。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 6.89 (t, J=3.84 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.44, 1.99 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J=12.43,1.99 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=7.21,1.99 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 2.15 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 448 (M+H)+. 實例260 Ν-Γ4-(3-胺基-1H4丨唑-4-基）-3-翁芡美ΐ-Ν'-Αϋ其_ 3-(三氟甲基该甚1服 所要之產物係經由以實例255Α與1-氟基斗異氰酸基·2_(三乳 甲基）苯’個別取代實例149Α中之4-溴基-2-乙胺基苯與1_氟基· 2-異氰酸基-4-曱苯’然後’以產物取代實例ic中之實例a而 93532 •208· 1328579 製成。七麵11(400]\^2,〇]\^〇-〇6)5口口1116_84(以=3.99出，1印，7.29-7.36 (m, 4H), 7.46 (t, J=9.82 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=12.73, 1.69 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H)，8.02 (dd，J=6.60, 2.92 Hz，1H)，9.21 (s，2H) ; MS (ESI(+) m/e 448 (M+H)+ · 實例261 N-「4-(3-胺基-1，2-苯并異噚唑-4-基）笨基l-N'-(3.5-二甲某茇某）服
實例261A 4-(4-胺基笨基）-1,2-笨并異哼唑-3-胺 所要之產物係經由以實例95A與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯胺，個別取代實例1C中之實例1A與1B而製成 。MS (ESI(+)) m/e 226 (M+H)+.
實例261B N-「4-(3-胺某-1,2-笨并異哼唑-4-基）笨基1-NV3,5-二曱基苽某）脲 所要之產物係經由以實例261A與1-異氰酸基-3,5-二甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。iHNMROOOMHLDMSCM^) (5 ppm 2.24 (s，6H) 5.22 (s，2H) 6.63 (s， 1H) 7.10 (s, 2H) 7.14 (d, J=6.8 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8.1Hz, 1H) 7.56-7.64 (m, 3H) 8.57 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 373.1 (M+H)+. 實例262 N-「4-(3-胺基-1,2-笨并異哼唑-4-基）笨基Ι-M-茉基脲 所要之產物係經由以實例261A與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3·異氰酸基苯而製成。iHNMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 5.22 (s, 2H) 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H) 7.14 (d, J= 7.1 Hz, 1H) 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.46-7.50 (m, 3H) 7.58 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.74 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) 93532 -209- 1328579 MS (ESI(+)) m/e 345.0 (M+H)+. 實例263 N-[4-(3-胺基-1，2-苯并異噚唑-4-基）茉某甲基茉某）脲 所要之產物係經由以實例261Α與卜異氰酸基-4-甲苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) δ ppm 2.25 (s, 3H) 5.22 (s, 2H) 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.13 (d, J=6.8 Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.55-7.63 (m, 3H) 8.62 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 359.0 (M+H)'
N-「4-(3-胺基-1，2-笨并異哼唑-4-某）笨基1-NW3-氰基笨某观 所要之產物係經由以實例261A與3-異氰酸基苯甲腈，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 ^NMRCBOOMHz^MSO-De) δ ppm 5.22 (s, 2Η) 7.14 (dd, J=7.1,0.7 Hz, 1H) 7.42-7.50 (m, 4H) 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.71 (ddd, J=8.2, 2.1, 1.2 Hz, 1H) 8.00 (t, J=1.9 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H) 9.09 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 370.0 (M+H)+. 實例265 Ν-Γ4-0-胺基-U-笨并異哼唑-4-基）笨基1-N’-丨4-氣基-3-(三氣甲某） 笨基1脲 93532 -210- 1328579 所要之產物係經由以實例261A與1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 5 _22 (s，2H) 7· 14 (d， J=7.1 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.45 (t, J=9.7 Hz, 1H) 7.49 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H) 7.62-7.70 (m, 3H) 8.03 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 9.01 (s, 1H) 9.11 (s，1H) MS (ESI⑴）m/e 431.0 (M+H)+. 實例266 N-「4-(3-胺某-1.2-苯并異呤唑-4-某）笨基l-N’-(3-溴笨基）脲 所要之產物係經由以實例261A與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1·氟基-3-異氰酸基苯而製成。 ^NMRCSOOMH^DMSO^) δ ppm 5.22 (s, 2Η) 7.13-7.18 (m, 2Η) 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.34 (ddd, J=8.1, 2.0, 1.4 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.49 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 422.9, 424.8 (M+H)+. 實例267 N-f4-(3-胺基-1,2-苯并異哼唑-4-基）苯基1-NH3-氣苯基）脲 所要之產物係經由以實例261A與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.75 (s, 2H) 7.03 (dt, J=6.4,2.7 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=7.1, 0.7 Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 2H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.73 (t, J= 2.0 Hz, 1H) 8.96 (app. s., 2H) MS (ESI(+)) m/e 379.0 (M+H)+. 實例268
Ν·「4·(3-胺基-1，2-苯并異呤唑-4-基）笨基1·ΝΓ-(3-乙某苽某M 93532 -211 · 1328579 所要之產物係經由以實例261A與3-乙基-1-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1HNMR(300MHz，DMSO-D6) (5 ppml.l9(t，J=7.5Hz，3H)2.59(q，J=7.5
Hz, 2H) 5.22 (s, 2H) 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.56-7.64 (m, 3H) 8.67 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 373.0 (M+H)+. 實例269
N-「4-(3-胺基-1，2-笨并異哼唑-4-基）苽基三氟甲基）笨某1脲 所要之產物係經由以實例261A與1-異氰酸基-3-(三氟甲基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。iHNMRGOOMH^DMSO-Dd <5 ppm5.22(s，2H)7.15(d，J=7_lHz， 1H) 7.44-7.50 (m, 3H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.63-7.71 (m, 6H) 9.02 (s, 1H) 9.18 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 413.0 (M+H)+. 實例270
Ν-Γ4-(3-胺基-1，2-苯并異噚唑-4-基）笨基1-NM3-氟基-4-甲基苯基)脲 所要之產物係經由以實例261A與1-氟基-5-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)5ppm2.17(d，J=1.4Hz，3H)5.22(s， 2H) 7.05 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H) 7.12-7.21 (m, 2H) 7.42-7.50 (m, 4H) 7.56-7.64 (m, 3H) 8.84 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 377.1 (M+H)+. 實例271
N-「4-(3-胺基-1，2-苯并異噚唑-4-基）笨基l-N’-G-氟笨基）服 所要之產物係經由以實例261A取代實例15H中之實例15G 93532 -212· 1328579 而製成。1HNMR(300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm5.22(s，2H) 6.77-6.83 (m, 1H) 7.13-7.18 (m, 2H) 7.32 (td5 J=8.1, 7.1 Hz, 1H) 7.44 (d5 J=8.8 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H) 7.52 (dt, J=11.9, 2.4 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.94 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 363.0 (M+H)+. 實例272 N-「4-(3-胺基-1,2-笨并異崎唑-4-基）笨基1-：ΝΓ-α5-二氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例261Α與1，3-二氟-5-異氰酸基苯， 個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 » 1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) ά ppm 5,21 (s，2Η) 6.81 (tt，J=9.4, 2.3 Ηζ， 1H) 7.14 (dd, J=7.1, 0.7 Hz, 1H) 7.22 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 2H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.49 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 9.05 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 381.0 (M+H)+. 實例273 Ν-Γ4-(3-胺基-1,2-茉并異哼唑-4-某）笨基1-NV3-甲氣苯某）脲 所要之產物係經由以實例261Α與3-異氰酸基-1-甲氧基苯， 個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 3.74 (s，3Η) 5.22 (s, 2Η) 6.57 (dd， J=8.0, 2.2 Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H) 7.14 (d, J=6.8 Hz, 1H) 7.19 (t, J=8.1Hz, 1H) 7.21 (t, J=2.2 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.75 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 375.1 (M+H)+. 實例274 N-「4-(3-胺基-1,2-苯并異哼唑-4-基）笨基1-NV4-甲氩苽某）服 93532 •213- 1328579 所要之產物係經由以實例261A與4-異氰酸基-1-甲氧基苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。iHNMRpOOMHz’DMSO-DJ (5 ppm 3.72 (s，3H) 5.22 (s,2H) 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.13 (dd, J=7.1, 0.7 Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H) 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 2H)8.54 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 375.1 (M+H)+. 實例275 N-「4-(3-胺基-U-笨并異噚唑-4-基）笨基M 將實例261A (45毫克，0.2毫莫耳）與異氰酸鈉（26毫克，0.4 毫莫耳）在HOAc (0.5毫升）與H20 (0.5毫升）中之溶液，於室溫 下攪拌過夜，然後以水稀釋。藉過濾收集已沉澱之固體， 並自THF /己烷再結晶，而得灰白色固體（35毫克，65% )。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.20 (s, 2H) 5.92 (s, 2H) 7.11 (dd, J= 7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.46 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H) 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.57 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 269.0 (M+H)+. 實例276 N-「4-(3-胺某-1.2-苽掉異噚唑-4-基）笨基1-NM3-硝基笨基）服 所要之產物係經由以實例261A與1-硝基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) δ ppm 5.21 (s, 2H) 7.15 (d, J=6.8 Hz, 1H) 7.45-7.50 (m, 3H) 7.57-7.62 (m, 2H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.75 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H) 8.59 (t, J=2.2 Hz, 1H) 9.09 (s, 1H) 9.34 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 390.0 (M+H)+. 93532 • 214· 1328579 實例277 N-[4-(3-胺基-1，2-苯并異咩唑-4-基）笨基ι·Ν，·(4·翁茇甚滅 所要之產物係經由以實例261Α與1-氟基-4-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.21 (s, 2H) 7.11-7.17 (m, 3H) 7.40- 7.51 (m, 5H) 7.58 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.80 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 363.0 (M+H)+. 實例278 N-[4_-C3_:胺基-1，2-苯并異噚唑-4-基）苯某1-NV2-氟茉某）服 所要之產物係經由以實例261A與1-氟基-2-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.22 (s, 2H) 6.99-7.06 (m, 1H) 7.13- 7.19 (m, 2H) 7.25 (ddd, J=11.7, 8.1, 1.5 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.49 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.17 (td, J=8.3, 1.7 Hz, 1H) 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.27 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 363.0 (M+H)+. 實例279 Ν-Γ4-(3-胺基-1，2-苯并異崎唑-4-基）笨基VN'-H-t.基-4-氣笨基M 所要之產物係經由以實例261A與1-氯基-2-氟基-5-異氰酸基 苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) (5 ppm 5.22 (s，2H) 7.14 (dd，J=7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.34 (m, 2H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.81-7.84 (m, 1H) 8.95 (s5 1H) 8.97 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 397.0 (M+H)+. 93532 -215- 1328579 實例280 N-「4-(3-胺基-1,2-笨并異吟唑-4-基）笨基l-N'-G-氟篡-4-甲氣笨某）脹 所要之產物係經由以實例261A與1-氣基-5-異氰酸基-2-甲氧 基苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 3_82 (s，3H) 5.22 (s，2H) 7.10 (d, J=9.2 Hz, 1H) 7.14 (dd, 1=7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.29 (dd, 1=9.2, 2.5 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.68 (d, J=2.5 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 409.0 (M+H)+. 實例281 N-「4-(3-胺基-1,2-苯并異。亏吨-4-基）笨基l-NVK二甲胺基）笨基1服 所要之產物係經由以實例261A與4-二甲胺基-1-異氰酸基苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.84 (s，6H) 5.21 (s，2H) 6.71 (d， 3=9.2 Hz, 2H) 7.13 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.28 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.47 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.73 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 388.1 (M+H)+. 實例282 Ν-Γ4-(3-胺基-1,2-苯并異噚唑-4-基）茉基1-NM,3-茉并二氩伍圜烯- 5-基脲 所要之產物係經由以實例261A與5-異氰酸基-苯并[1，3]二氧 伍圜晞，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 苯而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) (5 ppm 5.21 (s，2H) 5.98 (s，2H) 6.78 (dd, J=8.5,2.0 Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.13 (dd, J=7.1,1.0 Hz, 1H) 93532 -216- 1328579 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H) 7.58 (d(U=8.1，7.5 Hz, 1H) 7.61 (d，J=8.5 Hz, 2H) 8_62 (s，1H) 8_80 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 389.0 (M+H)+. 實例283 N-「4-(3-胺基-1，2-笨并異哼唑·4-基）笨基1-N44-(三氣甲氣基）笨某 所要之產物係經由以實例261A與4-異氰酸基-1-(三氟甲氧基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。iHNMROOOMHz’DMSO-DJiJppmSaGJHp.MCdc^JNT.l， 1.0 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.93 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) MS (ESI(-)) m/e 426.9 (M-H)'. 實例284 N-「4-(3-胺基-1，2-苯并異，号唑-4-基）笨某1-Ν42-Γ三氣甲氣基）笨基1脲 所要之產物係經由以實例261A與2-異氰酸基-1-(三氟甲氧基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) <5 ppm 5.23 (s，2H) 7.11 (td，J=7.6, 2.0 Hz, 1H) 7.15 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.36 (td, J=8.1, 1.4 Hz, 1H) 7.39 (ddd, J=6.6, 3.1, 1.5 Hz, 1H) 7.44-7.50 (m, 3H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.28 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H) 8.55 (s, 1H) 9.48 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 429.0 (M+H)+. 實例285 N-「4-(3-胺基-1,2-苯并異吟唑·4_甚）笨基ι_Ν··|·3<5_ 雙（三氟甲某）笑其1服 所要之產物係經由以實例261Α與1-異氰酸基-3,5-雙（三氟曱 93532 •217· 1328579 基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 苯而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 5.22 (s，2H) 7.15 (dd， J=7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.45-7.51 (m, 3H) 7.59 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H) 7.65-7.69 (m, 3H)8.16(s，2H)9.20(s，lH)9.47(s, 1H)MS(ESI⑴)m/e481.0(M+H)+. 實例286 Ν-Γ4-0-胺基-1,2-苯并異哼唑-4-基）笨某l-N’-(3-氣某-4-甲基笨基)脲 所要之產物係經由以實例261A與1-氯基-5-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) <5 ppm 2.27 (s，3H) 5.22 (s，2H) 7.14 (dd， J=7.1, 1.0 Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 393.1 (M+H)+. 實例287 N-「4-(3-胺基-7-曱氧基-1,2·茉并異碍唑-4-基）苯基1-N43,5-雙（三惫甲暮说某1服 所要之產物係經由以實例100C與1-異氰酸基-3,5-雙（三氟甲 基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 苯而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) (5 ppm 3.97 (s，3H) 5.21 (s，2H) 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.66 (s, 1H) 8.16 (s, 2H) 9.16 (s, 1H) 9.45 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 511.0 (M+H)+. 實例288 Ν-Γ4·(3-胺基-7-甲氧基·ι,2-苯并異呤唑-4_某）茉某i_ 93532 -218- 1328579 Ν·-「4-(三氣甲氣某）茉某1胧 所要之產物係經由以實例100C與4-異氰酸基-1-(三氟甲氧基） 苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 3.96 (s，3H) 5.20 (s, 2H) 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.89 (s, 1H) 8.94 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 459.0 (M+H)+. 實例289 N-「4-(3-胺某-7-甲氧基-1,2-笨并異崎唑-4-基）苯某1-NV3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例100C取代實例15H中之實例15G而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.96 (s，3H) 5_21 (s, 2H) 6.80 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H) 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.12-7.18 (m, 2H) 7.28-7.36 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.51 (dt, J=11.9, 2.2 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.91 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 393.0 (M+H)+. 實例290 N-「4-(3-胺某-7-甲氣基-U-笨并異噚唑-4-基）笨基l-N'-(3-甲氣笨基)脲 所要之產物係經由以實例100C與3-異氰酸基-1-曱氧基苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) (5 ppm3.74(s，3H)3.96(s，3H)5.21 (s， 2H) 6.57 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H) 6.95 (dd, J=7.8,1.5 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.15-7.22 (m, 3H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.73 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 405.0 (M+H)+. 實例291 N-「4-(3-胺基-7-甲氣基-1,2-笨并異哼唑-4-某）苽某1- 93532 •219- 1328579 N'-(3,5-二氟笨基）脲 所要之產物係經由以實例100C與1，3-二氟-5-異氰酸基苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。*HNMR(300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm3.96 (s，3H) 5.20 (s，2H) 6.80 (tt， J=9.3, 2.4 Hz, 1H) 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.19-7.26 (m5 2H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 9.01 (s, 1H) 9.14 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 411.1 (M+H)+. 實例292 N-「4-(3-胺基-7-甲氧基-1,2-笨并異吟唑-4-基）笨基甲基苯某)服 所要之產物係經由以實例100C與1-異氰酸基-4-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.25 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.09 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.60 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 389.1 (M+H)+. 實例293 N-「4-(3-胺某-7-甲氣基-1，2-茉并異吟唑·4·基）茉某l-N’-(3-溴笨基）脲 所要之產物係經由以實例l〇〇C與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.96 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 7.14-7.18 (m, 2H) 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.33 (ddd, J=8.0,2.0,1.2 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.91 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 451.0,453.0 (M+H)+. 實例294 93532 • 220· 1328579
N-「4-(3-胺基-7-甲氧基-1,2-笨并異噚唑斗某）芡甚1-Ν'-Γ3,5-二曱基苽 DM 所要之產物係經由以實例100C與1-異氰酸基-3,5-二甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) <5 ppm 2·24 (s，6H) 3.96 (s，3H) 5.20 (s， 2H) 6.63 (s, 1H) 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.09 (s, 2H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.55 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 403.1 (M+H)+. 實例295 N-「4-(3-胺基-7-甲氣基-1,2-笨并異噚唑-4_某）苽某1-N1-丨4-(二甲胺基）茉某1脹 所要之產物係經由以實例100C與4-二甲胺基-1-異氰酸基苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.84 (s，6H) 3.96 (s，3H) 5_20 (s， 2H) 6.71 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.28 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 418.1 (M+H)+. 實例296 Ν-Γ4-0-胺基-7-甲氣基-1，2-笨并異吟唑-4-基）笨基1-ΝΜ，3-笨并二氣伍圜烯-5-基脲 所要之產物係經由以實例100C與5-異氰酸基-苯并[1,3]二氧 伍圜烯，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 苯而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 3·96 (s，3Η) 5.20 (s，2Η) 5.97 (s, 2H) 6.78 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.04 (d, J=8.1 93532 •221 . 1328579
Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.60 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 419.1 (M+H)+. 實例297 N-「4-(3-胺某-7-甲某-1.2-苽并異哼唑-4-基）笨基1-NV3-甲基苯某）脲
實例297A 4-蛾基-7-甲某-1,2-笨并異噚唑-3-胺 所要之產物係經由以實例15C取代實例95A中之2-溴基-6-氟 基苯甲腈而製成。MS (ESI(+)) m/e 274.8 (M+H)+.
實例297B 4-(4-胺基茉基V7-甲基-1,2-苯并異哼唑-3-胺 所要之產物係經由以實例297A與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯胺，個別取代實例1C中之實例1A與1B而製成 。MS (ESI(+)) m/e 240.0 (M+H)+.
實例297C N-f4-(3-胺基-7-曱基-1,2-苯并異呤唑-4-某）苽某1-Ν·-(3-甲墓笨基）脲 所要之產物係經由以實例297Β與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1HNMR(300MHz,DMSO-D6) <5 ppm 2.29 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.38 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.64 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 373.1 (M+H)+. 實例298 N-[4-(3-胺基-7-曱基-1,2-苯并異嘮唑-4-某）苯基l-N'-(3-氯笨基）脉 所要之產物係經由以實例297B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 93532 -222- 1328579 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.45 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 7.02-7.05 (m, 2H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.37-7.44 (m, 3H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.73-7.74 (m, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.95 (s5 1H) MS (ESI(+)) m/e 393.0 (M+H)+. 實例299 N-「4-(3-胺基-7-甲基-1,2-笨并異4峻-4-基）苯基1_ NV2-氟基-5-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例297B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2.28 (s，3H) 2.45 (s，3H) 5.20 (s， 2H) 6.79-6.84 (m, 1H) 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.37-7.43 (m, 3H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.00 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H) 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.24 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 391.1 (M+H)+. 實例300 N-「4-(3-胺基-7-甲基-1,2-苯并異崎吨-4-基）苯基氟基- 5-(三氟甲基）茉服 所要之產物係經由以實例297B與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。iHNMRpOOMHz’DMSO-DJ <5 ppm2.46(s，3H)5.20 (s, 2H) 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.38-7.45 (m, 4H) 7.48-7.55 (m, 1H) 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 8.64 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 937 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 445.0 (M+H)+. 實例301 Ν-Γ4-(3-胺基-7-甲基-1,2•笨并異噚唑-4-某）苽某1- 93532 • 223 - 1328579 N'-f3-(三氟甲某）苽甚1服 所要之產物係經由以實例297B與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) d ppm 2.45 (s，3H) 5.20 (s，2H) 7.04 (d， J=7.1 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.38 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 2H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.59-7.64 (m, 3H) 8.04 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 9.13 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 427.0 (M+H)+. 實例302 Ν·「4-(3-胺基-7-甲基-1，2-笨并異g号峻-4-基）笨基1-ϋ'-(3,5-二甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例297Β與1-異氰酸基-3,5-二甲苯， 個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。WNMR(300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm2.24 (s，6H) 2.45 (s，3H) 5.20 (s， 2H) 6.63 (s, 1H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.09 (s, 2H) 7.38 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.56 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 387.1 (M+H)+. 實例303 N-『4-(3-胺基-7-甲基-1，2-笨并異〃号也-4-基）笨基乙基笨基)脲 所要之產物係經由以實例297B與3-乙基-1-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H) 2.45 (s} 3H) 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2H) 5.20 (s, 2H) 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.27 (ddd, J=8.1, 2.0, 1.4 Hz, 1H) 7.33-7.35 (m, 1H) 7.38 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.66 (s, 93532 •224· 1328579 1H) 8.82 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 387.1 (M+H)+. 實例304 N-PK3-胺基-7-甲基-1,2-笨并異哼唑-4-基）笨某1-ΝΆ-甲某茉某慨 所要之產物係經由以實例297B與1-異氰酸基-4-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 ^NMRCSOOMH^DMSO-De) δ ppm 2.25 (s, 3Η) 2.45 (s, 3Η) 5.19 (s, 2Η) 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.34-7.41 (m, 5H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.61 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 373.1 (M+H)+. 實例305 N-「4-(3-胺基-7-曱基-1，2-笨并異崎也-4-基）苯基1-Ν44-(三氟甲氣某）裳某皿 所要之產物係經由以實例297Β與1-三氟甲氧基-4-異氰酸基 笨，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而 製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2_45 (s, 3Η) 5.20 (s，2Η) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.37-7.42 (m, 3H) 7.57-7.63 (m, 4H) 8.91 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 443.0 (M+H)+. 實例306 N-『4-(3-胺基-7-甲基-1、2-笨并異噚唑-4-某）苯某1-NM3-氟基-4-甲基苯某）服 所要之產物係經由以實例297B與1-氟基-5-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1111^111(300]\〇12,〇]^〇-〇6)5??1112.17(3,311)2.45(8,311)5.20(3, 2H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.05 (dd, J=8.1,2.0 Hz, 1H) 7.18 (t, J=8.7 Hz, 1H) 7.37-7.39 (τη, 1H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.46 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 1H) 7.60 (d, 93532 • 225 · 1328579 J=8.5 Hz, 2H) 8.84 (s, 1H) 8.88 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 391.1 (M+H)+. 實例307 N-『4-(3-胺基-7-甲基-1，2-苯并異p号吐-4-基）笨基甲氣笨基)月尿 所要之產物係經由以實例297B與1-曱氧基-3-異氰酸基苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) <5 ppm 2.45 (s，3H) 3.74 (s，3H) 5.20 (s， 2H) 6.57 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H) 6.95 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.16-7.22 (m, 2H) 7.37-7.43 (m, 3H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.74 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 389.0 (M+H)+. 實例308 N-「4-(3-胺基-7-甲基-1，2-笨并異噚唑-4-某）笨基1-N1-笨基脲 所要之產物係經由以實例297B與異氰酸基苯，個別取代實 例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成^ iHNMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.45 (s, 3H)5.20 (s, 2H) 6.98 (tt, J=7.1, 1.4 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.38 (dd, 1=1.5, 1.0 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.8,1.0 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.72 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 359.0 (M+H)+. 實例309 N-f4-(3-胺基-7-甲基-U-茉#異哼唑-4-某）苽篡1-N43,5-雙（三氟甲基）笨基1服 所要之產物係經由以實例297B與1-異氰酸基-3,5-雙（三氟曱 基）苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 苯而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.45 (s，3H) 5.20 (s，2H) 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.39 (dd, J=7.5,0.7 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.63- 93532 -226- 1328579 7.66 (m, 3H) 8.16 (s, 2H) 9.18 (s, 1H) 9.45 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 495.0 (M+H)+. 實例310 N-「4-(3-胺基-7-甲基-1,2-笨并異哼唑-4-基）苯某1-NM3-溴苯基）脲 所要之產物係經由以實例297B與1-溴基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.45 (s，3H) 5.20 (s，2H) 7.04 (d，J=
7.1 Hz, 1H) 7.16 (ddd, J=7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H) 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.33 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H) 7.38 (m, J=7.5, 1.0 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.93 (app. s., 2H) MS (ESI(+)) m/e 436.9,438.9 (M+H)+. 實例311 N-「4-(3-胺某-7-甲基-U-苯并異噚唑-4-基）笨基l-N’-(3-氣笨基）脲 所要之產物係經由以實例297B取代實例15H中之實例15G而 製成。iHNMRpOOMHz’DMSCM^) <5 ppm2.45(s，3H)5.19(s，2H)
6.80 (tdd, J=8.5, 2.7, 1.0 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.2, 2.0, 0.7 Hz, 1H) 7.32 (td, J=8.2, 7.0 Hz, 1H) 7.37-7.44 (m, 3H) 7.51 (dt, J=12.0, 2.3 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.92 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 377.1 (M+H)+. 實例312 N-「4-(3-胺某-7-甲氣基-1,2-笨并異哼唑-4-基）笨基l-N’-「4-氟基-3-( 三氟甲基）笨基1脲 所要之產物係經由以實例100C與1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 93532 •227 · 1328579 基苯而製成。WNMRPOOMHaDMSO-DJ 5 ppm3.96(s，3H)5.20 (s，2H) 7.05 (d，J=8_l Hz，1H) 7·16 (d，J=8.1 Hz，1H) 7.39 (cU=8.5 Hz，2H) 7.45 (t, J=9.8 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.64-7.69 (m, 1H) 8.02 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 9.09 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 461.0 (M+H)+. 實例313 N-「4-(3-胺基-7-甲氣某-1，2-笨并異哼唑-4-基）笨基1-N’-〔4-氟基-3-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例100C與1_氟基-4-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.22 (d，J=2.0 Hz, 3H) 3.96 (s， 3H) 5.20 (s, 2H) 7.03-7.09 (m, 2H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.27 (ddd, J=8.5,4.1, 3.0 Hz, 1H) 7.35-7.39 (m, 3H) 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.66 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 407.1 (M+H)+. 實例314 N-『4-(3-胺基-7-氣某-1，2-笨并異5吃-4-基）策基i_
三氣甲基）笨基1脲 實例314A 7-氟基-4-读基-1，2-苯并異哼唑-3-胺 所要之產物係經由以實例26A取代實例95A中之2-溴基-6-氟 基苯甲腈而製成。MS (ESI(+)) m/e 278.8 (M+H)+.
實例314B 4-(4-胺某苽某V7-氣基-1，2-笨并異啐砷ip 所要之產物係經由以實例314A與4-(4,4,5,5-四甲基_i，3,2-二氧 硼伍圍-2-基）苯胺，個別取代實例1C中之實例ιΑ與1B而製成 93532 -228- 1328579 。MS (ESI(+))m/e 244.0 (M+H)+.
實例314C N:if4-(3-胺基-7-氟基-1,2-笨并異4 4 _4_基）笨基ι_ N’-「3-(三氟甲某）茇甚_ 所要之產物係經由以實例314B與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 5.38 (s，2H) 7.12 (dd，J=8.3, 3.9 Hz, 1H) 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.52 (dd, J=10.9, 8.1 Hz, 1H) 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.59-7.65 (m, 3H) 8.04 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 431.0 (M+H)+. 實例315 N-PK3-胺基-7-氟基-1,2-苯并異崎唑-4_某）茇基氯笨基）脲 所要之產物係經由以實例314B與1-氣基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 ^NMRCSOOMHz^MSO^) δ ppm 5.38 (s, 2Η) 7.03 (dt, J=6.4, 2.2 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=8.1,4.1 Hz, 1H) 7.27-7.35 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.52 (dd, J=10.9, 8.1 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.72-7.74 (m, 1H) 8.95 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 397.0 (M+H)+. 實例316 N-「4-(3-胺基-7-氟基-1,2-笨并異g号吨-4-基）笨基i_ Ν’·「4-氟基-3-(三氟甲某该某1月嚴 所要之產物係經由以實例314B與1-氟基斗異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.37 (s，2H) 7.12 (dd， 93532 -229- 1328579 J=8.1,4.1 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H) 7.52 (dd, J= 10.9, 8.1 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.64-7.69 (m, 1H) 8.02 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 9.01 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 449.0 (M+H)+. 實例317 N-「4-(3-胺基-7-氟某-1,2-笨并異噚唑-4-基）笨基l-N'-(3-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例314B與1-異氰酸基-3-甲苯，個別 取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) δ ppm 2.29 (s, 3H) 5.38 (s, 2H) 6.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H) 7.11 (dd, J=8.1,4.1 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.51 (dd, J=10.9, 8.1 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.65 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 377.1 (M+H)+. 實例318 N-「4-(3-胺基-7-氟基·1，2-苯并異崎唑-4-某）茉某1-N42-徽，基-5-(三 氟甲基该某聯 所要之產物係經由以實例314B與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) 5 ppm 5.38 (s, 2H) 7.12 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 1H) 7.38-7.55 (m, 5H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.64 (dd, J= 7.3,2.2 Hz, 1H) 8.97 (d, J=3.1 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 449.0 (M+H)+. 實例319 ^[4-(3-胺基-7-氟基-1,2-笨并異〇号·4·基）笨某i_ Ν·-(2-氟某-5-甲基笨甚佩 所要之產物係經由以實例314Β與1·氟基_2_異氰酸基斗甲苯 93532 -230· 1328579 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。111麵11(3001^112,〇]\/18〇-〇6)(5??1112.28(5,311)5.38(5,2印6.79-6.84 (m, 1H) 7.08-7.15 (m, 2H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.52 (dd3 J=10.9, 8.1 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.00 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.25 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 395.0 (M+H)+. 實例320
N-{4-『3-胺基-7-(三氟甲氣某）-i，2-苯并墓噚唑_4—基i苽某μ ΝΜ2-氟基，5-(三患.甲基）装某搬 實例320A 6-溴基-2-氟某-3-(三氟甲氧基戍甲月奢 所要之產物係經由以4-溴基-2-氟基-1-三氟甲氧基-苯取代實 例15A-C中之2-氟基_4·碘基-1-甲苯而製成。MS (ESI㈠)282 (M-H)·.
實例320B Μ臭基·7·(三氟甲氧基VI·2·黎并異〇寻αφ -夂肽 將丙-2-酮肘（810毫克，U毫莫耳）在_ (5〇毫升）中之溶液 以第三-丁醇鉀（1.23克）處理，於室溫下攪拌3〇分鐘然後以 實例32〇Α(2_84克，10毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下 攪拌30分鐘，然後於Et0Ac與水之間作分液處理。將有2萃 液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使殘留物溶於 乙醇（20毫升）中，以5%HC1(20毫升）處理’並在回流下加熱 2小時。使反應物冷卻至室溫，濃縮至其體積之一半，而造 成沉澱物，將其經由過濾收集。使粗製固體經由矽膠層= 純化，以0至10% EtOAc-己烷溶離，而得〇 9s克實例32^。 93532 -23卜 1328579 MS (ESI(+)) m/e 297, 299 (M+H)+.
實例320C 4-(4-胺基笨基）-7-(三氟甲1基）-1,2-笨并異哼唑-3-胺 所要之產物係經由以實例320B取代實例15G中之實例15H而 製成。MS(ESI(+))m/e310(M+H)+.
實例320D N-H-C3-胺基-7-(三氟甲氧基）_1,2-苽#異哼唑-4-基1苯某}-N’-「2-氣 基-5-(三氣甲篡）茇篡 所要之產物係經由以實例320C與1-氟基-2-異氰酸基-4-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸 基苯而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 5.44 (s，2H)，7_22 (d， J=7.80 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 3H), 8.64 (dd, J=7.29, 2.20 Hz, 1H), 8.98 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e515(M+H)+. 實例321 N-{4-|~3-胺基-7-(三氟甲氡某V1.2-苯并異啐唑-4-基1苯墓}-
IST-「3-(三氟甲某）苽某1M 所要之產物係經由以實例320C與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。111丽11(3001^，01^0-06)(5?口1115.44(3,2印，7.22(<1，>8.14出， 1H), 7.33 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.45-7.72 (m, 7H), 8.04 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.13 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 497 (M+H)+. 實例322 Ν-Μ-Γ3-胺基-7-(三氟甲氯基）-1,2-笨并異噚砷-4-甚1芰某μ 93532 • 232· 1328579 N'-(2-氟基-5-甲基笨盖飞腽 所要之產物係經由以實例320C與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。111丽11(300]\«12,〇]\^〇-〇6)5?口1112.28(5,311)，5.44(3,211)，6.75-6.90 (m, 1H), 7.12 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.55-7.75 (m, 3H), 8.00 (dd, J=7.97, 1.86 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.71 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+. 實例323 N-{4-|~3-胺基-7-(三氟甲氣基）-1,2-笨并異，号峻-4-基笨基}- N'-(3-氣笨基)服 所要之產物係經由以實例320C與3-氣基-1-異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.43 (s, 2H), 7.95-7.06 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H), 8.97 (s, 1H), 8.99 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 463 (M+H)+. 實例324 N-{4-[~3-胺基-7-(三氟甲氣某V1.2-笨并異噚唑-4-基1笨基卜 NV3-溪茉某）服 所要之產物係經由以實例320C與3-溴基小異氰酸基苯，個 別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 1HNMR(300MHz,DMSO-D6) δ ppm 5.43 (s, 2Η), 7.10-7.37 (m, 4Η), 7.47 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.88 (t, J=2.03 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H)S 8.99 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 507 (M+H)+. 實例325 93532 •233 - 1328579 吐」4-丨3-胺基_7·(三氤甲氧基）-U-苯并異咩岫冬基1苯基μΝι_「4·氟 羞-3-(三翁‘甲甚）装甚·|月展 所要之產物係經由以實例320C與1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟 曱基）苯’個別取代實例15H中之實例15G與卜氟基-3-異氰酸 基苯而製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) <5 ppm 5.43 (s，2H)，7.21 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, J=9.15, 9.15 Hz, 3H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.90-8.10 (dd, J=6.44, 2.71 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 515 (M+H)+. 實例326 f {4-|~3-胺基-7-(三氟甲氣基Vl,2-苽#墓噚唑-4-基1笨某μ ΝΗ4-氟基-3-甲某苯某）脲 所要之產物係經由以實例320C與1-氟基-4-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2.23 (s，3Η)，5.43 (s，2Η)，7.06 (t， J=9.16 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 1=8.48 Hz, 2H), 7.58-7.78 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+. 實例327 F-[4-(3-胺基-1，2-苯并異唭唑-4-基）笨基1-ΝΆ5-二甲甚莽其佩
實例327A 2-(芊硫某）-6-換基笨曱腈 以2-氣基-6-破-苯甲骑（2.47克，10毫莫耳）處理之前，將第 三-丁醇鉀（1.12克，1〇.〇毫莫耳）與苯基-甲硫醇（1.24克，1〇毫 莫耳）在THF (30毫升）中之懸浮液，於室溫下攪拌1〇分鐘。將 落液於室溫下搜掉1小時，倒入飽和氣化按溶液中，及過遽 93532 -234· 1328579 。使濾餅自己烷再結晶，提供2.41克（53%產率）所要之產物 。MS (ESI(-)) m/e 350.0 (M-H)-.
實例327B 琪基-1,2-笨并異p塞咬-3-胺 將實例327A (2·5克，7.1毫莫耳）以二氣化硫醯（1.〇 μ，在二 氯曱烷中’ 3.5毫升，35.5毫莫耳）處理，於室溫下攪拌2小時 ’及濃縮。使殘留物溶於最少THF中，以氨（7.0 Μ在甲醇中 ，10毫升）處理’於室溫下攪拌1小時，以水稀釋，並以醋 酸乙酯萃取。使合併有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’及濃縮。將殘留物自醋酸乙酯/己烷研製，提供i 2 克（61% 產率）所要之產物。MS (ESI(-)) m/e 274.8,276.7 (M-Η)· ·
實例327C N-「4-(3-胺基-1，2-苯并異嘍唑-4_基）笨基1-Ν·-(3,5-二甲某笨基)服 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3,5-二甲苯取代實例1Β中 之1-異氰酸基-3-曱苯’並以實例327Β取代實例1C中之實例1A 而製成。此外，使用 PdCl2 .dppf.CH2 Cl2 代替 Pd(PPh3 )4。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) δ ppm 2.24 (s, 6H), 5.45 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.50-7.70 (m, 3H), 7.97 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.85 (s, 2H) ； MS (ESI(+)) m/e 389.0 (M+H)+. 實例328
N-「4-(3-胺基-1,2-苯并異嘧唑-4-基）笨某l-N’-(3-氪笨基)脲 所要之產物係經由以3-氯基-1-異氰酸基苯取代實例1B中之 1-異氰酸基-3-甲苯’並以實例327B取代實例ic中之實例1A而 製成。此外，使用 PdCl2 .dppf.CH2 Cl2 代替 pd(pph3 )4。1H NMR 93532 -235 · 1328579 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.45 (s, 2H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.80
Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.97 (dd, J= 7.97,0.85 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H) ； MS (ESI(+)) m/e 395.0 (M+H)+. 實例329 Ν-Γ4-0-胺基-1,2-苯并異4唑-4-基）笨基l-N’-(2-氟基-5-甲基苯某）服 所要之產物係經由以1-氟基-2-異氰酸基-4-甲基苯取代實例 1B中之1-異氰酸基-3-甲基苯，並以實例327B取代實例1C中之 實例1A而製成。此外，使用PdCl2_dppf.CH2Cl2代替Pd(PPh3)4。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.28 (s, 3H), 5.45 (s, 2H)6.78-6.88 (m, lH)7.05-7.25 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H)} 7.50-7.70 (m, 3H), 7.90-8.10 (m, 2H), 8.56 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 393.0 (M+H)+. 實例330 N-「4-(3-胺基-1,2-苯并異違唑-4-基）笨基l-N’-(3-甲基笨某）服 所要之產物係經由以實例327B取代實例1C中之實例1A而 製成。此外，使用 PdCl2 .dppf.CH2 Cl2 代替 Pd(PPh3 )4。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm2.29 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.81 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 6H), 7.97 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 375.0 (M+H)+. 實例331 N-「4-(3-胺基-1,2-笨并異嘧唑-4-基）笨基l-N’-r3-(三氟曱某）苽某1脲 所要之產物係經由以1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯取代實例 1B中之1-異氰酸基-3-甲苯，並以實例327B取代實例1C中之實 例 1A 而製成。此外，使用 PdCl2.dppf.CH2Cl2 代替 Pd(PPh3)4。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 5.45 (s, 2H), 7.17 (d, J=7.12 Hz, 1H), 93532 •236· 1328579 7.25-7.45 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.97 (d, J=7.46 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 429 (M+H)+. 實例332 N-「4-(3-胺基-7-氟基-1H-印唑-4-基）-2-氣笨基l-N’-(2-氟基-
5-曱墓笨某）服 實例332A 2-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯胺 所要之產物係經由以4-溴基-2-氟苯基胺取代實例149B中之 實例 M9A 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6 ) 5 ppm 3.32 (s, 12H) 5.56 (s, 2H) 6.72 (dd, J=8.82, 7.80 Hz, 1H) 7.13 (m, 1H) 7.18 (dd, J=7.97, 1.19 Hz, 1H).
實例332B N-(2-氟基_5-甲基苯基）-]Sr-f2-氟基·4-(4,4·5·5-四甲基-1,3,2-二氣棚 伍圜-2-基）苽某1服 所要之產物係經由以實例332Α取代實例149Α中之4-溴基-2-乙胺基苯而製成。MS (ESI(+)) m/e 389 (Μ+Η)+.
實例332C 7-乱基-4-破基-ΐΗ-ρ5丨峻-3-胺 所要之產物係經由以實例26Α取代實例15F中之實例15Ε而 製成。MS(ESI(+))m/e278(M+H)+.
實例332D 胺棊氟基-1H-吲唑·4·基）·2-氩苽基l-]sr-(2-氟基-5_-曱基笨某搬 所要之產物係經由以實例332Β與實例332C，個別取代實例 93532 • 237 . 1328579 1C中之實例1B與實例1A而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.28 (s, 3H), 6.77-6.81 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=12.21, 2.03 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.97, 2.20 Hz, 1H), 8.31 (t, J=8.48 Hz, 1H), 9.03 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.37 Hz, 1H)； MS (ESI⑴ m/e 412 (M+H)+. 實例333 N~「4-(3-胺基-7-氟基-1H-4唑-4-某V2-氟笨基1-NM3-氣笨基)脲
實例333A β(3-氣笨基ΗΓ-Γ3-氟某-4-(4A5.5-四甲某-1.3.2-二氣硼伍圜-2-某） 苯基1脲 所要之產物係經由以實例332A與1-氯基-3-異氰酸基-苯，個 別取代實例149A中之4-溴基-2-乙胺基苯與卜氟基-2-異氰酸基-4-甲苯而製成。MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+.
實例333B N-『4-(3-胺基-7-氟基-1H-蜊唑-4-某）-2-氟笨某1-Ν·-(3-氯笨基）脹 所要之產物係經由以實例333A與實例332C，個別取代實例 1C中之實例1B與實例1A而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ ppm 6.79 (dd, J=7.80, 4.07 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.14 (dd, J=11.36, 7.97 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 4H), 7.75 (t, J=2.03 Hz, 1H), 8.25 (t, J=8.48 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.37 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 414 (M+H)+. 實例334
N-(4-丨3-胺基-7-「(l-甲基六氫吡啶-4-基）甲氳基l-iH-β唑-4-基}-2-氟本基氟基-5-曱基苯某）服 實例334A 93532 •238- 1328579 g：氟基-6-琪基-3-「α-甲基六氫吡啶基）甲my取日备 所要之產物係經由以1_甲基_4_六氫p比咬甲醇取代實例75A 中之2-(4-嗎福琳基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) _仍（M+H)+
實例334B 今:蛾基-7-『(l-甲某六氫吡啶-4-基）甲氪基i-iH-W衅-3-眩 所要之產物係經由以實例334Α取代實例15F中之實例15Ε而 製成。MS (ESI(+)) m/e 387 (Μ+Η)+.
實例334C Ν-(4-{3-胺基-7-『Π-甲基六氫Ρ比咬-4-某）甲氳某ι_ΐΗ-吲唑-4-某}-2- 1苯基）-NV2-氣某-5-甲甚茇甚搬 所要之產物係經由以實例334B與實例5A，個別取代實例1C 中之實例1A與實例1B而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-D6) (5 ppm 1.42-1.58 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.75 Hz, 3H), 2.91-3.11 (m, 2H), 3.51 (d, J=12.21 Hz, 2H), 4.03 (d, 1=6.44 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 7.11 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.48 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.81 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=7.97, 2.20 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 503 (M+H)+. 實例335 N-(4-D-胺基-7-「(l-甲基六氫吡啶-4-基）甲氩某1-1H-蚓唑-4-基}笨 基）-Ν’-β-甲墓苯某）服 所要之產物係經由以實例33犯取代實例1C中之實例1Α而 製成。iHNMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.41-1.53 (m，2H), 2.07-2.18 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.75 Hz, 3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.51 (d, J= 12.55 Hz, 2H), 4.03 (d, J=6.44 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 93532 • 239- 1328579 7.16 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 485 (M+H)+. 實例336 N-(4-{3-胺基-7-|~α-甲基六1.吡啶-4-基）甲氫基1-1H-吲唑-4-某}茇 基VNV3-氣茉某）月尿 所要之產物係經由以實例334B與1-氣基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基-3-甲苯而製成。 1HNMR(300MHz，DMSO-D6) 5 ppml.41-1.53(m，2H)，2.07-2.18(m，3H), 2.79 (d, J=4.75 Hz, 3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.51 (d, J=12.55 Hz, 2H), 4.03 (d, J=6.44 Hz, 2H), 6.72 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 505 (M+H)+. 實例337 N-(4-D-胺基-7-IT1-甲基六氫吡啶-4-基）甲負.基1-1H-吲唑·4-某^苽 基氟基-3-甲基笨基)服 所要之產物係經由以實例334Β與1-氟基-2-甲基-4-異氰酸基 苯，個別取代實例1B-C中之實例1Α與1-異氰酸基-3-曱苯而製 成。1 HNMR(300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.41-1.53 (m，2Η)，2.07-2.18 (m， 3H), 2.22 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.75 Hz, 3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.51 (d, J=12.55 Hz, 2H), 4.03 (d, J=6.44 Hz, 2H), 6.72 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.05 (t, J=9.16 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.56 (d, 1=8.82 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 503 (M+H)+. 實例338 N-{4-「3-胺基-7-(3-p比咬-3-基丙乳基丨唾-4-基1笨基 93532 -240- 1328579
NV3-氣苯基）脲 實例338A 2-氟某-6-碰基-3-(3-吡啶-3-某丙氣基）笨甲月奢 所要之產物係經由以3-吡啶丙醇取代實例75A中之2-(4-嗎福 啉基）乙醇而製成。MS (ESI(+)) m/e 383 (M+H)+.
實例338B 4-換某-7-Γ3-吡啶-3-某丙氫某V1H-吲唑-3-胺 所要之產物係經由以實例338A取代實例15F中之實例15E而 製成。MS(ESI(+))m/e395 (M+H)+.
實例338C N-{4-「3-胺基-7-(3-吡啶-3-某丙氫基MH-蜊唑-4-某1苽某μ Ν’-(3-氯苯某）脲 所要之產物係經由以實例338Β與卜氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例1B-C中之實例1Α與1-異氰酸基-3-甲苯而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.13-2.22 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.12 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.93 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.74 (t, J=2.03 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.80, 5.42 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 8.69 (d, J=4.07 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.03 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 513 (M+H)+. 實例339 N-{4-丨3-胺基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基）·ιη-咱唑-4-基1笨某μ !ST-(3-甲某苽篡搬 所要之產物係經由以實例338B取代實例1C中之實例1A而 93532 •241 - 1328579 製成。iHNMRpOOMH^DMSO-Dg) ά ppm2.15-2.22(m，2H)，2,29(s， 3Η), 3.05 (t, J=7.12 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.93 Hz, 2H), 6.72 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.83 (dd, J=7.80, 5.42 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.77 (d, J=1.69 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 493 (M+H)+. 實例340 N-{4-丨3-胺基-7-(3-<^b咬-3-基丙氧基VlH-gf丨峻-4-基1笨基丨-N’-「4-氣 基-3-(三氟甲某）苽某1脹 所要之產物係經由以實例338B與1-氟基-4-異氰酸基）-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基-3-曱 苯而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 2.07-2.19 (nij 2H)，3.05 (t, J=7.12 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.93 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.45 (t, J=9.16 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (dd, J=7.80, 5.42 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=6.78, 2.71 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.66 (d, J=4.41 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.70 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 565 (M+H)+. 實例341 N-{4-「3-胺基-7-(3-p比咬-3-基丙氧基吐-4-基1笨基}·
Ni-(4-乱基-3-甲某菜基）脈 所要之產物係經由以實例338B與卜氟基-4-異氰酸基-2-甲苯 ，個別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基-3-甲苯而製成 。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15-2.22 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.05 (t, J=7.12 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.10 Hz, 2H), 6.72 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.82 93532 •242- 1328579 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.05 (t, J=9.16 Hz, 1H), 7.19-7.40 (m, 4H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=7.97, 5.26 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.12 Hz, 1H), 8.69 (dd, J= 5.43, 1.36 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.70 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H)； MS (ESI(+) m/e 511 (M+H)+. 實例342 N-{4-「3-胺基-7-(3-吡啶-3-基丙氣基V1H-吲唑-4-基1笨基}- Ν·-(3-氣基-4-氟苯某）脱 所要之產物係經由以實例338Β與1-氟基-2-氯基-4-異氰酸基 鲁 苯，個別取代實例1B-C中之實例1Α與1-異氰酸基-3-甲苯而製 成。1HNMR(300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm2.13-2.22 (m，2H)，3.05 (t，J= 7.12 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.93 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.57 (d, J-8.48 Hz, 2H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.27 (d, J=7.80 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=5.42,1.36 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.70 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 531 (M+H)+. 實例343 N-{4-|~3-胺基-7-(3-p比咬-3-基丙氣基）-1Η-θ丨吐-4-基1笨基卜 Ν43-(三氣甲基）茉某1脲 所要之產物係經由以實例338Β與1-異氰酸基-3-(三氟甲基）苯 ，個別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基-3-甲苯而製成 。WNMRpOOMH^DMSO-Dd 5 ppm2.13-2.22(m，2H)，3.05(t,J=7.12 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.10 Hz, 2H), 6.72 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.81 (dd, J=8.14, 5.42 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5.26, 1.19 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.70 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)； 93532 -243 · 1328579 MS (ESI(+) m/e 547 (M+H)+. 實例344 胺基-7-(3-P比淀-4·某丙氧基-4-基1笨某Hd
基-5-甲基茉某）服 實例344A L氟基-6-琪基-3-(3-吡啶-4-基丙氣某）笨甲腊 所要之產物係經由以4-吡啶丙醇取代實例75A中之2-(4-嗎福 啉基）乙醇而製成。MS (ESI(+) m/e 382.9 (M+H)+.
實例344B 4_-硪基-7-(3-1>比咬_4-基丙氣某MH-p?丨吨-3-胳 所要之產物係經由以實例344A取代實例15F中之實例15E而 製成。MS(ESI(+)m/e395 (M+H)+.
實例344C N-{4-『3-胺基-7-(3-p比淀-4-基丙氣基V1H-M丨4 -4-基1笨基丨-N’-G-li, 基-5-曱基笨某）脹 所要之產物係經由以實例344B與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲笨 ，個別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基-3-甲苯而製成 。WNMRpOOMHz’DMSO-D。5 ppm 2.09-2.15 (m，2H)，2.28 (s，3H)， 2.90 (t, J=7.12 Hz, 2H), 4.13 (t, J=6.10 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.11 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.10 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.01 (dd, J=7.97,2.20 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.76 Hz, 2H), 8.53 (d, J=2.71 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.90 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 511 (M+H)+. 實例345 93532 • 244- 1328579 &14-[3-胺基-7-(3-p比淀-4-基丙氣基丨峻-4-基1笨基}- F-(3-甲基苯某1 所要之產物係經由以實例344B取代實例1C中之實例1A而 製成。WNMRPOOMH^DMSO-DJ δ ppm2.07-2.16(m，2H)，2.29(s， 3H), 2.90 (m, 2H), 4.13 (t, J=5.93 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.46 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=4.07, 1.70 Hz, 3H), 7.35 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.47 (d, J=6.10 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.90 (s, 1H) ; MS (ESI(十)m/e 493 (M+H)+. 實例346 N-{4-|~3-胺基-7-(3-吡啶-4-基丙氣某吲唑-4-基1笨基}- ΝΎ3-氣茉某）月早 所要之產物係經由以實例344B與1-氯基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基-3-甲苯而製成。 1HNMR(300MHz,DMSO-D6) δ ppm2.13 (m, 2Η), 4.13 (t, J=6.10 Hz, 2Η), 4.32 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.80 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.31 (m, J= 6.10, 2.03 Hz, 5H), 7.36 (d, J=8.81 Hz, 2H), 7.56 (m, J=8.48 Hz, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.90 (s, 1H) ； MS (ESI(+) m/e 513(M+H)+. 實例347 Ν-Γ4-(3-胺基-1H-4唑-4-基V2-(甲氣基甲氣基）笨某1-NV2·氟基-5-甲基笨基）脲
實例347A N-(4-溴某-2-勒芏某VNW2-氣基-5-甲某茉某）胧 93532 • 245· 1328579 所要之產物係經由以2-胺基-5-漠-齡·取代實例149A中之4-溴 基-2-乙胺基苯而製成。MS (ESI(+)) m/e 339 與 341 (M+H)+ ·
實例347B Ν-「4-;臭基-：2-(甲氧某甲氣基）苯基l-N’-dlt基_5_甲某苯基)服 將實例347A (68毫克，〇·2毫莫耳）在丙酮（2毫升）中之溶液 ，以K2C03(41毫克，〇·3毫莫耳）與MOM-C1 (0.023毫升，0.3毫 莫耳）處理，於回流下攪拌2小時，然後使其冷卻至室溫， 並以水處理。過濾所形成之懸浮液，並使濾餅乾燥，而得58 毫克實例 347Β。1H NMR (300 MHz，DMSO_D6) 5 ppm 2.27 (s，3Η) 3·45 (s, 3H) 5.32 (s, 2H) 6.78-6.83 (m, 1H) 7.12-7.15 (m, 2H) 7.29 (d, 1=237 Hz, 1H) 7.98 (dd，J=7.97, 1·86 Hz，1H) 8.13 (d，J=8.82 Hz, 1H) 8.82 (s，1H) 9.22 (d， J=1.70 Hz, 1H).
實例347C N-「4-(3-胺基-1H-蜊唑-4-基）-2-(甲氣基甲氣基）苯某1-Ν·-(2-氣基-5-甲基茉某）服 所要之產物係經由以實例34<7Β取代實例44Β中之實例44Α而 製成。iHNMR (300 MHz, DMSO-D6)d ppm 2_28(s，3H) 3.47 (s,3H) 4.42 (s, 2H) 5.37 (s, 2H) 6.78-6.83 (m, 2H) 7.08 (dd, J=8.3,1.9 Hz, 1H) 7.11 (dd, J= 11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H) 8.04 (dd5 J=8.1, 2.0 Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 9.26 (d, J=1.7 Hz, 1H) 11.72 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 436.2 (M+H)+. 實例348 N-「4-(3-胺基-ΙΗ-叫丨唑-4-某）-2-羥茉基1-NV2-畜疾-5-中某笨基)脲
實例348A 93532 -246- 1328579 K4-漠基-2-四氫-2H-畋喃-2-基苽某VN，-(2-氣基-5-甲某茇其m 將實例347A (150毫克，〇_44毫莫耳）與二氫哌喃（0.24毫升，2.4 笔莫耳）在CH2 Cl? (2毫升）中之溶液，以TsOH (1毫克）處理， 於室溫下攪拌1小時，然後在EtOAc與飽和NaHC03水溶液之 間作分液處理。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’濃縮’及經由碎膠層析純化，以20% EtOAc-己垸> 溶離，而 得190毫克實例348A。
實例348B Μ·Γ4-(3-胺基-1H-吲唑-4·基V2-經笨基1-Ν'-(2-氣基，5-甲某茉某佩 所要之產物係經由以實例348A (190毫克，0_4毫莫耳）取代 實例44B中之實例44A，然後使粗產物溶於甲醇中，以一滴 IN HC1處理，並在室溫下攪拌12小時而製成。經由矽膠層析 純化，以5%甲醇-亞曱基氯化物溶離，獲得14毫克348B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H) 6.77-6.81 (m, 2H) 6.85 (dd, J=8.4,1.9 Hz, 1H) 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.09 (dd, J=11.2, 8.4 Hz, 1H) 7.24-7.29 (m, 2H) 8.02 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H) 11.74 (s, 1H) ； MS (ESI(+))m/e 391.7 (M+H)+. f 例 349 Ν-Γ4·(3-胺基-1H-4唑-4-基）笨基1-N42-氟基-5-(羥甲基）苯某1服
實例349A Ν·(4-溴茉基）-Ν·-Γ2-氟基-5-(裡甲基）笨某1胧 將（3-胺基-4-氟苯基）-甲醇（0.61克’ 4.3毫莫耳）在CH2C12(20毫 升）中之溶液，以1-異氰酸基-4-溴苯（〇_85克，4.3毫莫耳）處理 93532 • 247- 1328579 ’於室溫下攪拌過夜，而造成濃稠懸浮液，將其過濾而得143 克實例 349，為灰白色固體。MS (ESI(-)) m/e 336.9, 338·9 (M-H)+. 實例349Β Ν:ϋ-(3-胺基-1H-W唑-4-基）苯基1-Ν，-「2-氟基-5-(與甲某）芝甚Μ 所要之產物係經由以實例349Α取代實例149B-C中之實例 149Α 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.33 (s, 2Η) 4.46 (d， J=5.8 Hz, 2H) 5.22 (t, J=5.8 Hz, 1H) 6.79 (dd, J=5.4, 2.4 Hz, 1H) 6.95 (ddd, J= 8.1, 4.8,2.0 Hz, 1H) 7.11-7.30 (m, 3H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.16 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H) 11.71 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 392.0 (M+H)+. 實例350
Ν-Γ4-(3-胺某-7-，塞吩-3-基-1H-W唑~4-基）笨基1-ΝΌ-(三氟甲某）苽某1M 實例350A 4-(4-胺基苯基V7-嘧吩-3-基-1H-吲崦-3-胺 所要之產物係經由以嘧吩-3-二羥基硼烷取代實例243D-E中 之吡啶-3-二羥基硼烷，然後按照實例352B之程序而製成。 Rf = 0.24 (EtOAc).
實例350B N-「4-(3-胺某-7-0裳吩-3-基-1H-4唑-4-某、芡篡1-Ν43-(三氟曱基）苯某1胍 所要之產物係經由以實例350Α與1-異氰酸基-3-三氟甲基苯 ，個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) d ppm 6.92 (d，J=7.1 Hz, 1Η) 7.33 (d，J= 93532 -248- 1328579 7.5 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.48-7.68 (m, 6H) 7.73 (dd, J=4.8, 2.7 Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 9.15 (s, 1H) 11.96 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 494.0 (M+H)+. 實例351 Ν-Γ4-0-胺基-7-4 吩-3-基-1H-4 唑-4-基）苯某 1-N'-(2-氣基-5-甲某茉某）脱 所要之產物係經由以實例350A與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成》1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s，3H) 6.79-6.84 (m，1H) 6.89 (d，J=7.5 Hz，1H) 7.12 (dd，J=11.4, 8.3 Hz，1H) 7.44 (d，J=8.5 Hz，2H) 7.54 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.57-7.64 (m, 3H) 7.72 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.02 (d, J=6.8 Hz, 1H) 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H) 9.23 (s, 1H) 11.84 (s, 1H)； MS (ESI(+)) m/e 458.1 (M+H)+. 實例352
N-「4-(3-胺基-7-p比淀-4-基-1H-M丨嗅-4-基）笨基1-N'-(4-氟基-3-甲某茇甚、胧 實例352A 4-(4-硝基笨基）-7-吡啶-4-甚-1H-M丨唑-3-胺 所要之產物係經由以吡啶-4-二經基硼烷取代實例243D-E中 之吡啶-3-二羥基硼烷而製成。與實例243E不同，僅獲得少量 (约 20% )之已還原產物 352A。MS (ESI(+)) m/e 332 (M+H)+.
實例352B 4-(4-胺基笨某）-7-»»比症·4·基彳丨峻胺 將352A (370毫克，U毫莫耳）、鐵（374毫克）及姻/丨（6〇毫 93532 •249- 1328579 克，1.1毫莫耳）在乙醇（2〇毫升）、THF (10毫升）及水（4毫升） 中之混合物，於回流下加熱5小時，以THF (20毫升）稀釋， 經過矽藻土墊過濾’以乙醇洗滌。使濾液濃縮，並將殘留 物自水研製，而得313毫克實例352A，為淡黃色固體。 MS (ESI(+)) m/e 302 (M+H)+.
實例352C Ν-Γ4-(3-胺某-7-p比峻-4-基-1H-M丨吨-4-基）装其ι· ΝΆ-氣基-3:_甲基茉某· 所要之產物係經由以實例352Β與1-氟基-4-異氰酸基_2_〒苯 ’個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2 Cl2。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.23 (d, J=2.0 Hz, 3H) 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1H) 7.29 (ddd, J=8.7, 4.3, 2.9 Hz, 1H) 7.39 (dd, J=7.1,2.4 Hz, 1H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H) 8.22 (d, J=3.7 Hz, 2H) 8.78 (s, 1H) 8.85-8.92 (m, 2H) 8.96 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 453.3 (M+H)+. 實例353 N-f~4-(3-胺基淀-4-基-1Η-Θ丨唆-4-基）笨基 1_ N’-「3-(三氟甲某仪甚1脱 所要之產物係經由以實例352B與1-異氰酸基-3-三氟甲基苯 ，個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外，使用 DMF 代替 CH2C12。iHNMRGOOMH^DMSO-DJ d ppm 7.02 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.4 Hz, 2H) 8.87 (d, J=2.4 Hz, 2H) 9.11 (s, 93532 -250- 1328579 1H) 9.23 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 489.1 (M+H)+. 實例354 N-「4-(3-胺基-7-吡啶-4-基-1H-4唑-4-基）笨基l-N'-(3-氣苽甚m 所要之產物係經由以實例352B與1·氣基-3-異氰酸基苯，個 別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成。 此外，使用 DMF 代替 CH2C12。iHNMRpOOMHzJMSO-Dddppm 7.00-7.05 (m, 2H) 7.29-7.33 (m, 2H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.75 (dd, J=2.5, 1.2 Hz, 1H) 8.17 (d, J=3.7 Hz, 2H) 8.86 (d, J=3.7 Hz, 2H) 9.08 (app. s, 2H) ； MS (ESI(+)) m/e 455.2 (M+H)+. 實例355 N-「4-(3-胺基-7-p比这-4-基-ΙΗ-Θ丨吐-4-基）笨基1· K-(2-氟基-5-甲基笨基）脲 所要之產物係經由以實例352Β與1-氟基-2-異氰酸基-4-甲苯 ’個別取代實例15Η中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製 成。此外’使用 DMF 代替 CH2 Cl2。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H) 6.80-6.85 (m, 1H) 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H) 8.01 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H) 8.14-8.19 (m, 2H) 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1H) 8.82-8.89 (m, 2H) 9.28 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 453.3 (M+H)+. 實例356 N-「4-(3-胺基-7-p比咬-4-某-1Η·4丨唾-4-某y笨基~|· Ν'-「4-氟基-3-(三氟甲基）笨某·[服 所要之產物係經由以實例352B與1-氟基-4-異氰酸基-2-三氟 甲基苯’個別取代實例15H中之實例15G與I-氟基-3-異氰酸基 93532 •251 · 1328579 苯而製成。此外，使用DMF代替CH2C12。WNMRQOOMHz， DMSO-D6) d ppm 4.45 (s, 2H) 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.42-7.47 (m, 1H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.64-7.69 (m, 1H) 7.71 (d, J=6.1 Hz, 2H) 8.03 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H) 8.68 (d, J=6.1 Hz, 2H) 8.99 (s, 1H) 9.11 (s, 1H) 11.98 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 507.2 (M+H)+. 實例357 N-「4-(3-胺基-7-ί>比淀-4-基-1H-17?丨唆-4-基）苯基1_ N42-氟基-5-(三氟甲基）苯某1脲 所要之產物係經由以實例352B與1-氟基-2-異氰酸基-4-三氟 甲基苯’個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基 笨而製成。此外，使用DMF代替CH2 Cl2 » 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)d ppm 7.01 (d,J=7.5Hz, 1H) 7.42-7.49 (m, 3H) 7.65-7.71 (m, 4H) 8.04 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 8.14-8.21 (m, 2H) 8.82-8.90 (m, 2H) 9.12 (s, 1H) 9.23 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 507.7 (M+H)+. 實例358 N-K3-胺基-5-氟基-1Η-Θ丨峻-4-基）策基連笨基）脲
實例358A 5-氣基·4-破基啥.3-胺 所要之產物係經由以2,5-二氟-苯甲腈取代實例243B中之實 例243A，然後以產物取代實例ιΑ中之2_氟基_6_碘_苯甲腈而 製成。MS (ESI(+) m/e 278 (M+H)'
實例358B 靜二(3-·胯棊·1Η-吲唑·4·茱、苯基·湟苹其、肽 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以丨溴基_3異氰 93532 •252· 1328579 酸基苯取代1-異氰酸基-3-曱苯，並以實例358B取代實例ΙΑ， 且按實例 3 純化而製成。1^1丽11(300]^出，〇]^〇"〇6)(1??1117.15-7.38 (m, 7H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.88 (t, J=1.9 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 11.82 (s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 439.9,441.9 (M+H)+. 實例359 N-「4-(3-胺某-5-氣某-1H-4唑-4-基）苽某l-N'-G-甲基苯基）脉 所要之產物係經由以實例358B取代實例1C中之實例1A， 並按實例 3 純化而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2·29 (s, 3H) 4.19 (s, 2H) 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.14-7.30 (m, 4H) 7.32 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.65 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 11.74 (s, 1H) ；MS (ESI(+)) m/e 376.1 (M+H)+. 實例360 N-『4-(3-胺基-5-氟基-1H-吲唑-4-某）苯基1-N'-笨基脲 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1-異氰酸基苯 取代1-異氰酸基-3-甲苯，並以實例358B取代實例1A，且按實 例 3 純化而製成。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) d ppm 6.98 (U=7.3 Hz, 1H) 7.21 (t, J=9.3 Hz, 1H) 7.27-7.32 (m, 3H) 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.74 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) 11.81 (s, 1H). 實例361 Ν-Γ4-(3-胺基-5-氣基-1H-峭唑-4-某）苽某氣某-3-(三氣甲基）苽某1服 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1·氟基，2-異氰 酸基-4-三氟曱基苯取代卜異氰酸基-3-甲苯，並以實例358B取 代實例 1A 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.21 (t，J=9.2 93532 •253 · 1328579
Hz, 1H) 7.29 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H) 7.37-3.40 (m, 4H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.45-8.50 (m，1H) 8.90 (d，J=2.4 Hz，1H) 9.32 (s，1H) 11.81 (寬廣 s，1H); MS (ESI(+)) m/e 448.1 (M+H)+. 實例362 Ν-「4-(3·胺某-5-氣.某-1H-W唑-4-基）笨基1-ΝΎ2-氟基-5-甲某茇甚谢 所要之產物係經由以實例358B與實例5A，個別取代實例1C 中之實例1A與實例1B，並按實例3純化而製成》iHNMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H) 6.82 (ddd, J=8.5,4.8, 2.0 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=11.5, 8.1 Hz, 1H) 7.25 (t, J=9.3 Hz, 1H) 7.33 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.62 (d, 1=8.5 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.55 (d，J=2.4 Hz, 1H) 9.26 (s, 1H) 12.01 (寬廣 s，1H) ; MS (ESI(+)) m/e 394.0 (M+H)' 實例363 N-「4-(3-胺基-5-氟某-1H-吲唑-4-基）笨基1·ΝΓ-Γ3-(三氟甲某）苯基1脲 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1-異氰酸基-3-三氟甲基苯取代1-異氰酸基-3-曱苯，並以實例358Β取代實例 1Α，且按實例 3 純化而製成。1HNMR(300 MHz, DMSO-D6) dppm 7.22 (t, J=9.5 Hz, 1H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.59-7.65 (m，3H) 8.04 (s，1H) 9.01 (s，1H) 9.14 (s，1H) 11.85 (寬廣 s， 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 430.0 (M+H)+. 實例364 N-『4-(3-胺基-5-氟某-1H-W呤-4-基）笨基l_：NT-「4_氟某-3-(三氟甲基）苽基1脲 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1-氟基-4-異氰 93532 -254- 1328579 酸基-3-三氟甲基苯取代1-異氰酸基·3·甲苯，並以實例358B取 代實例1Α，且按實例3純化而製成。iHNMRpOOMHtDMSO-DJ d ppm 7.23 (t,J=9.5Hz, 1H) 7.32 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.45 (t, J=9.5 Hz, LH) 7.66 (m, 3H) 8.03 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.15 (s，1H) 11.94 (寬廣 s，1H) ; MS (ESI(+)) m/e 448.0 (M+H)+. 實例365 N-「4-(3-胺基-5-氟基-1H-4唑-4_基）笨基l-N'-(3-氣笨某）脲 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1-氣基-3-異氰 酸基苯取代1-異氰酸基-3-甲苯，並以實例358B取代實例1A， 且按實例 3 純化而製成。111]^111(3〇〇廳2,〇]^〇-〇6)(1?01117.〇2-7.05 (m, 1H) 7.25 (t, J=9.5 Hz, 1H) 7.29-7.35 (m, 3H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7_62 (d，J=8.5 Hz，2H) 7.73-7.75 (m, 1H) 9.00 (s，1H) 9.01 (s，1H) 12.01 (寬廣 s, 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 396.0 (M+H)+. 實例366 N-『4-(3-胺基-5-氟基-1H-啕唑-4-基）苯基1-NV4-氣某-3-甲墓苯基)脲 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1-氟基-4·異氰 酸基-3-甲苯取代1-異氰酸基-3-甲苯，並以實例358B取代實例 1A，且按實例3純化而製成。iHNMRpoOMH^DMSO-DJdppm 2.22 (d, J=1.7 Hz, 3H) 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1H) 7.21-7.40 (m, 6H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H) 8.71 (s，1H) 8.88 (s，1H) 12.01 (寬廣 s，1H) ; MS (ESI(+)) m/e 396.0 (M+H)+. 實例367 Ν-「4-(3·胺基-5-氟基-1H-4砷-4-某）笨基1-NM3-氪某-4-氟笨基）脲 所要之產物係在實例1B-C中，經由個別地以1-氟基-2-氣基- 93532 - 255 - 1328579 4-異氰酸基苯取代1-異氰酸基_3-甲苯，並以實例358B取代實 例1A ’且按實例3純化而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-D6) d ppm 7.24 (t, J=9.5 Hz, 1H) 7.30-7.39 (m, 5H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.82-7.85 (m，1H) 9.00 (s，1H) 9.01 (s，1H) 11.99 (寬廣 s，1H) ; MS (ESI㈩)m/e 414.0 (M+H)+. 實例368 N-「4-(3-胺基-7-溴基-1H-啕唑-4-某）茉基1-Ν'-(2-ϋ,某-5-甲某苯某）胧 所要之產物係經由以3-溴基-2-氟基-6-碘基苯甲腈取代2-氟 基-6-琪基苯甲腈，並以1_氟基_2_異氰酸基-4-甲苯取代實例1Α-C中之1-異氰酸基-3_甲苯而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H) 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 7.11 (dd, J=11.4, 8.3 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.51 (d, J=7.80 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H) 8.01 (dd, J=7.5, 2.0 Hz，1H) 8.54 (d，J=2.4 Hz, 1H) 9.22 (s，1H) 12.08 (寬廣 s， 1H) ； MS (ESI(+)) m/e 453.9,455.9 (M+H)+. 實例369 五[({「4-(3-胺基-1H-W唑-4-基）苯基1胺某丨裁基）胺基1-4·氣茉甲醢 實例369A 4-(4-胺基笨基ΜΗ-吲唑-3-胺 所要之產物係經由以2-氟基-6-苯曱腈取代實例15G中實例 15F，然後以產物取代實例ία中之2-氟基-6-苯甲腈而製成。 MS (ESI(+)) m/e 225 (M+H)+.
實例369B 3-胺基-4-(4-胺基笨基）-1Η-Μ丨嗅-1-藉酸第三-丁酿
將實例369A (100毫克，0.45毫莫耳）在THF (6毫升）中之-78°C 93532 • 256- 1328579 溶液，以LDA (0.245毫升，在庚烷中之2M溶液，0.49毫莫耳） 處理，於-50°C下攪拌15分鐘，以固體（Boc)20 (98毫克，0.45 毫莫耳）處理。使反應物逐漸溫熱至室溫，歷經2小時，於 真空中濃縮，並經由矽膠層析純化，首先以75% EtOAc :己 烷，然後以8%甲醇：CH2C12溶離，而得62毫克實例369B。 MS (ESI(+)) m/e 325 (M+H)+.
實例369C 3-「(丨「4-(3-胺基-1H-W唑-4-基）笨基1胺基丨羰基）胺基1-4- 氟基笨甲酸甲酯 將3-胺基-4-氟-苯甲酸甲酯（29毫克，0.17毫莫耳）在THF (4毫 升）中之〇°C溶液，以三乙胺（0.026毫升）與氯甲酸4-硝基苯酯 (38毫克）處理，於0°C下攪拌5分鐘，然後以實例396B (56毫 克，0.Π毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液，接著以另外0.026 毫升Et3N處理。使所形成之混合物溫熱至室溫，慢慢地攪 拌過夜，以水稀釋，並以EtOAc萃取兩次。將合併之有機物 質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，濃縮，並使其經由矽膠 層析純化，以EtO Ac落離，而得98宅克3-胺基-4-{4-[3-(2-乱基-5-甲氧羰基-苯基）-脲基]-苯基}-啕唑-1-羧酸第三-丁酯。使此化 合物溶於CH2C12(2毫升）中，冷卻至0°C，以TFA(1毫升）處理 ，於〇°C下攪拌45分鐘，然後於室溫下1小時。以飽和NaHC03 水溶液使反應淬滅，調整pH值至8-9，然後以EtOAc萃取（3x) 。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，濃縮 ，並經由矽膠層析純化，首先以EtOAc，然後以12%甲醇： CH2C12溶離，而得30毫克實例369C，為白色固體。MS (ESI(+)) m/e 93532 -257 - 1328579 420(M+H)+.
實例369D 3-[(M-(3-胺基-1廷-4峻-4-茱）莩基1胺某摄基）胺甚Μ·率苹甲齡 將實例369C (20毫克，〇.〇5毫莫耳）在曱醇（1毫升）中之溶液 ，以NaOH (911毫克）在水（1耄升）中之溶液處理，於回流下攪 拌7小時’及濃縮。將殘留物以水稀釋，以1N 調整至3 ，並經由過濾收集所形成之固體，而得17毫克實例369D。 1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) d ppm 4_34 (寬廣 s，2H) 6.79 (dd，J=5.3, 2.5
Hz, 1H) 7.24-7.28 (m, 2H) 7.34-7.43 (m, 3H) 7.60-7.64 (m, 3H) 8.77 (d, J=2.7
Hz, 1H) 8.85 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H) 9.27 (s，1H) 11.72 (寬廣 s，1H) 13.00 (寬廣 s，1H). 實例370 N-「4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基）苽某l-N’-(2-氟某-5-甲某苯某）脲 所要之產物係經由以實例182A取代實例5B中之實例1A而 製成。MS (ESI(+)Q1MS m/z 376 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ ppm 2.28 (s, 3H) 6.78-6.84 (m, 1H) 7.11 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H) 7.33 (dd, J=8.65,1.19 Hz, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.57 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.48 Hz, 1H) 8.00 (dd, J=7.80, 2.37 Hz, 1H) 8.51 (d, J=2.71 Hz, lH)9.19(s, 1H) 實例371 Ν·「2-“3-胺基-4-「4-“「(3-氣苯某)胺基1羰某基）苯基HH-吲唑-7- 某i氩某）乙某1甲烷碏醯胺 所要之產物係經由以實例178A取代實例15H中之實例15G 而製成。MS(ESI(+)QlMSm/z499(M+H)+ ; iHNMRGOOMHz’DMSO- 93532 -258- 1328579 D6) (5 ppm 2.99 (s,3H) 3.44 (q,J=5.61 Hz, 2H) 4.23 (t, J=5.61 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.49 Hz, 1H) 6.79 (td, J=8.58, 2.18 Hz, 1H) 6.83 (d, J=7.80 Hz, 1H) 7.13-7.17 (m, 2H) 7.29-7.34 (m3 1H) 7.37 (d, J=8.42 Hz, 2H) 7.51 (dt, J=11.93, 2.30 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.73 Hz, 2H) 8.85 (s, 1H) 8.94 (s, 1H) 實例372 N-(4-{3-胺基-7-f3-(二甲胺基）丙氣某1-1H-吲唑-4-某}苯某氣
基-3-(三氟甲某）茉某1M 所要之產物係經由以實例248B與1-氟基-4-異氰酸基-2-(三氟 甲基）苯，個別取代實例15H中之實例15G與i-氟基-3-異氰酸 基苯而製成。MS (ESI(+)Q1MS m/z 531 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz， DMSO-D6) 5 ppm 2.15-2.20 (m, 2H) 2.86 (d, J=5.09 Hz, 6H) 3.34-3.41 (m, 2H) 4.22 (t, J=5.76 Hz, 2H) 6.72 (d, J=7.46 Hz, 1H) 6.81 (d, J=7.80 Hz, 1H) 7.36 (d, 1=8.48 Hz, 2H) 7.45 (t, J=9.83 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.63-7.69 (m, 1H) 8.04 (dd, J=6.44, 2.71 Hz, 1H) 9.02 (s, 1H) 9.18 (s, 1H) 實例373 腿丄 1-乙—酿基-3-胺基-1H-吲唑-4-某)苽基1-Ν，·(2-氟基-5-甲某茇某搬 實例373Α 1-乙醯基-4-碘某-1Η-峭唑-3-胺 將實例1Α (215毫克，0.83毫莫耳）、醋酸酐（0.086毫升）及18-冠-6醚（438毫克）在CH2 Cl2 (5毫升）中之溶液，於室溫下攪拌 過夜’然後在EtOAc與水之間作分液處理。使有機萃液脫水 乾燥（MgS04)，濃缩，並經由矽膠層析純化，以1至1己烷：
EtOAc 溶離，而得 110 毫克實例 373A。1H NMR (300 MHz，DMS0-D6 ) δ ppm 2.53 (s, 3H) 6.01 (s, 2H) 7.26 (t, J=7.46 Hz, 1H) 7.77 (d, J=7.46 Hz, 1H) 93532 - 259 - 1328579 8.31 (d, J-8.48Hz, 1H).
實例373B Ν-「4-α-乙醯基-3-胺基-1H-吲唑-4-某）苯基1-NV2-氟某-5-甲基笨某)服 所要之產物係經由以實例373A取代實例5B中之實例1A而 製成。MS(ESI(-)QlMSm/z416(M-H)· ; iHNMRpOOMHzjMSO-Dd δ ppm 2.28 (s, 3H) 2.55 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 6.79-6.84 (m, 1H) 7.12 (dd, J= 11.53, 8.48 Hz, 1H) 7.18 (d, 1=7.46 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.57-7.64 (m, 3H) 8.00 (dd, J=7.63, 1.87 Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.14 Hz, 1H) 8.56 (d, J=2.71 Hz, 1H) 9.26 (s, 1H) 實例374 N-「4-(3-胺基-7-氟基-lH-H丨吐-4-基）笨基漠基-3-甲基苯基)服 所要之產物係經由以實例26B與1-溴基-4-異氰酸基-2-甲苯， 個別取代實例15H中之實例15G與1-氟基-3-異氰酸基苯而製成 ，為三氟醋酸鹽。MS (ESI(+)) : m/e 456 (M+H); 1 H NMR (300 MHz， DMSO-D6) δ ppm 2.32 (s, 3H) 6.74 (dd, J=7.80,4.41 Hz, 1H) 7.13 (dd, J= 11.19, 7.80 Hz, 1H) 7.27 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.44 -7.49 (m, 2H) 7.58 (d, J=8.48 Hz, 2H) 8.80 (s, 1H) 8.87 (s, 1H). 實例375 N-「4-(3-胺某小苽某-1H-啕唑-4-基）笨某1·Ν，-(2-氣基-5-甲某苽某）脲 實例375Α 2-(4-填某-1-茉某-1Η-吲唑-3-基）-1Η-異 4 哚-1.3 (2Η.)-二酮 將實例162Α (940毫克）、苯基二羥基硼烷（590毫克）、醋酸 銅（440毫克）、三乙胺（0.674毫升）在CH2C12(20毫升）中之混合 物，於室溫下攪拌過夜，然後濃縮。使殘留物經由矽膠層 93532 •260· 1328579 析純化，以在己烷中之20% EtOAc溶離，而得770毫克實例375A 。MS (ESI(+)) m/e 466.1 (M+H)+.
實例375B 4-琪基-1-苯基-1H-P?丨吐-3-胺 所要之產物係經由以375A取代實例162C中之實例162B而製 成。MS(ESI(+))m/e336.1 (M+H)+.
實例375C 圧[4-(3-胺基-1-苯基-1H-啕唑-4-基）苯基l-N，-(2-t.篡-5-甲基笨基)脲 所要之產物係經由以實例375B取代實例5B中之實例1A而 製成。MS (ESI(+)Q1MS m/z 452 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 2.29 (s, 3H) 4.75 (s, 2H) 6.83 (m, 1H) 6.97 (d, J=6.44 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=11.53, 8.48 Hz, 1H) 7.26 (t, J=7.29 Hz, 1H) 7.43-7.47 (m, 3H) 7.50-7.55 (m, 2H) 7.61-7.74 (m, 5H) 8.01 (dd, J=7.97, 2.20 Hz, 1H) 8.57 (d, J=2.37 Hz, 1H) 9.26 (s, 1H) 實例376 N-{4-「3-胺基-7-(3-p比淀-3·基丙氧基VlH-p?丨峻-4-基1苯基}-N'-(2-氟基-5-甲某苽某、服 所要之產物係經由以實例338B與1-氟基-2-異氰酸基斗甲苯 ，個別取代實例1B-C中之實例1A與1-異氰酸基·3-甲苯而製成 » MS(ESI(+)QlMSm/z511(M+H)+ ; WNMROOOMH^DMSO-DJ 5 ppm 2.14-2.18 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 3.01 (t, J=7.4 Hz, 2H) 4.14 (t, J=6.10 Hz, 2H) 6.70 (d, J=7.80 Hz, 1H) 6.77-6.84 (m, 2H) 7.11 (dd, J=11.36, 8.31 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.70-7.73 (m, 1H) 8.01 (dd, J= 7.97, 2.20 Hz, 1H) 8.17 (d, J=9.49 Hz, 1H) 8.52 (d, J=3.05 Hz, 1H) 8.62 (d, J= 93532 • 261 · 1328579 5.09 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 9.17 (s, 1H). 實例377 N:[4-(3-胺基-1H-峭唑-6-某）笨基1-N1-茉某M 所要之產物係經由以實例182A與N-苯基）-N'_[4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]脲，個別取代實例5B中之實例1A 與貫例 5A 而製成 〇 MS(ESI(+)QlMSm/z344(M+H)+ ; WNMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 5.33 (s, 2H) 6.97 (t, J=7.29 Hz, 1H) 7.19 (dd, J—8.31, 1.19 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.97 Hz, 2H) 7.38 (s, 1H) 7.48 (d, J=7.46 Hz, 2H) 7.59 (m, 4H) 7.72 (d, J=8.48 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) 11.38 (s, 1H) 實例378 N-「4-(3-胺基-ΙΗ-β唑-6-基）笨基〗-Nf-「3-〔三氟甲某）茉某1M 所要之產物係經由以實例182A與N-(3-三氟甲基苯基）-N'-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]腿個別取代實例5B 中之實例 1A 與實例 5A 而製成。MS (ESI(+)Q1MS m/z 412 (M+H)+ ; ^NMRCBOOMHz^MSO-De) δ ppm 7.33 (dd, J=7.97, 4.58 Hz, 2H) 7.55-7.58 (m, 3H) 7.58 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.48 Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.11 (s, 1H). 實例379 N-f4-(3•胺基-1H-P?丨吐-4-基）笨基l-N’-p墓吩-3-基脉 所要之產物係經由以3-異氰酸基-嘧吩取代實例5A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。^NMRpOOMH^DMSO-Dd 5 ppm 4.33 (s, 2H) 6.78 (dd, J=5.59, 2.20 Hz, 1H) 7.07 (dd, J=5.09, 1.36 Hz, 1H) 7.24-7.28 (m, 2H) 7.29-7.33 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.45 (dd, J=5.09, 3.39 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.48 Hz, 2H) 8.78 (s, 1H) 8.99 (s, 1H) 11.70 (s, 1H)； 93532 -262· 1328579 MS (ESI(+)) m/e 350 (M+H)+. 實例380 N-「4-(3-胺基-ΙΗ-n?丨唑-4-某）笨基IW-環戊基脲 所要之產物係經由以異氰酸基-環戊烷取代實例5A-B中之1-異氰酸基-3-甲苯而製成。4^111(300]\«12,〇]^8〇-〇6)(5??1111.31， 1.45 (m, 2H) 1.47-1.71 (m, 4H) 1.77-1.93 (m, 2H) 3.89-4.00 (m, 1H)4.31 (s, 2H) 6.21 (d, J=7.12 Hz, 1H) 6.75 (dd, J=5.59, 2.20 Hz, 1H) 7.22-7.27 (m, 2H) 7.32 (d, J=8.48 Hz, 2H) 7.50 (d, J=8.48 Hz, 2H) 8.39 (s, 1H) 11.68 (s, 1H). MS (ESI(+)) m/e 336 (M+H)+. 熟靖此藝者將明白的是’本發明並不限於前述說明例，且 其可在未偏離其基本特質下，以其他特定形式具體表現。 因此而要將貫例於各方面認為是說明性而非限制性，參 考隨文所附之申請專利範圍，而非前文實例，且因此，在 申請專利範圍等效性之意義與範圍内之所有改變，均意欲 被包含於其中。 93532

Claims (1)

  1. 申請專利範® 1328579 第0931M661號專利申婣案.. 1. 一種式（I)化合物
    A係苯基； X 係 NR9 ; R1與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 氧烷基、烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、鹵 基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥烷氧基、羥烷基、（NRaRb) 烷氧基、（NRaRb)烯基、（NRaRb)烷基、（NRaRb)炔基、（NRaRb) 羰基烯基及(NRaRb)羰基烷基； R3及R4中之一者為LR6，且另一者及R5係獨立選自包括 氫、烧氧基、烧氧基烧氧基、烧基、_基、函烧氧基、鹵 烷基、羥基及LR6 ;其條件是，R3、R4及R5中至少兩個不 為 LR6 ; L 係選自包括（CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )η 與 CH2 C(0)NR7， 其中m與n係獨立為0或1，且其中各基團係被晝成其左端 連接至A ; R6係選自包括氫、芳基、環烷基、雜環基及U-苯并二 氧伍圜烯基，其中1，3-苯并二氧伍圜烯基可視情況被一、 93532-981208.doc 1328579 二或三個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基 、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、芳基烷氧 基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、環烷基、齒基、鹵烷 氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、羥基、羥烷 基、硝基、-NReRd及（NReRd)烷基； R7與R8係獨立選自包括氫與烷基； R9係選自包括氫、烯基、烷氧烷基、烷基、烷羰基、芳 基、雜環基烷基、羥烷基及（NRaRb)烷基； Ra與Rb係獨立選自包括氫、烯基、烷基、烷羰基、烷基 磺醯基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺醯基、鹵烷基 磺醯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基及雜環基磺醯基；且 把與！^係獨立選自包括氫、烷基、烷羰基、芳基、芳烷 基、環烷基及雜環基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（II)
    X 係 NR9 ; R1與R2係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 93532-981208.doc 氧烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、齒基、鹵烷氧基、 鹵烷基、羥基、羥烷氧基、羥烷基、（NRaRb)烷氧基、Q^aRb) 烯基、（NRaRb)烷基、（NRaRb)羰基烯基及(NRaRb)羰基烷基； R3與R4係獨立選自包括氫、烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷 氧基、函烧基及經基； L· 係選自包括（CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n 與 CH2 C(0)NR7， 其中m與n係獨立為〇或1 ’且其中各基團係被晝成其左端 連接至被R3與R4取代之環； R7與R8係獨立選自包括氫與烷基； R9係選自包括氫、烯基、烷氡烷基、烷基、烷羰基、芳 基、雜環基烷基、羥烷基及（NRaRb)烷基； R1G與R11係獨立選自包括氫、烷氧基、烷氧烷基、烷氧 羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、鹵基、鹵烷 氧基、鹵烧基、羥基、羥烧基、硝基及_NRCRd ; Ra與Rb係獨立選自包括氫、烷基、烷羰基、烷基磺醯基 、芳基磺醯基、！|烷基磺醯基及雜環基磺醯基；且 Re與Rd係獨立選自包括氫、烷基、烷羰基、芳基、芳烷 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中l為CH2 C(0)NR7。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中l為 (CH2 )m N(R7 )C(0)N(R8 )(CH2 )n。 5_根據申請專利範圍第2項之化合物，其中l為CH2C(0)NR7。 6.根據申請專利範圍第5項之化合物，其係選自包括 2-[4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）苯基]-N-苯基乙醯胺； 93532-981208.doc 1328579 2-[4-(3-胺基-1H-4唑-4-基）苯基]-Ν·(3-氣苯基）乙醯胺； 2-[4-(3-胺基-1H-4唑-4-基）苯基]-Ν-(4·氟基-3-曱基苯基）乙 酿胺； 2-[4_(3-胺基-1Η-Ρ5卜坐_4_基）苯基]-Ν-[3-(三氟曱基）苯基]乙酿 胺； 2-[4-(3-胺基-1Η-峭唑-4-基）苯基]-Ν·(3-甲基苯基）乙醯胺；及 2-[4-(3-胺基-1-甲基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν-(3-曱基苯基）乙 醯胺。 7. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中l為 籲 (CH2 )m N(R7 )C(〇)N(R8 )(CH2 )η。 8. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中L為 (CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n，m與η 為 〇，尺7與圮為氫，且r9 係選自包括烷氧烷基、烷基、烷羰基、芳基、經烧基及 (NRaRb)烷基。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其係選自包括 N-[4-(3-胺基-1-甲基-1H-啕唑-4-基）苯基]-N，-(3-曱基苯基)膽； N-[4_(3-胺基-1-甲基-1H-峭唑-4-基）苯基]-N，-苯基脲； _ N-[4-(3-胺基-1-甲基-1Η-ΘΙ °坐-4-基）苯基]-N，-(2-曱基笨基)月尿； N-[4-(3-胺基-1-曱基-1H>5卜生-4-基）苯基]-N’-(4-曱基苯基)月尿； N-[4-(3-胺基-1·曱基-1H-啕唑-4-基）苯基]-N，-(3-甲氧苯基)脲； N-[4-(3-胺基-1-甲基-1H-啕唑-4-基）苯基]-N，-(3-氟苯基）腺； N-[4-(3-胺基-1-曱基-iH-峭。坐-4-基）笨基]-N'-(3-氯苯基）月尿； N-[4-(3-胺基-1-甲基-ΐΗ-β唑-4-基）苯基]-]Sr-(3-溴笨基）脲； N-[4-(3-胺基-1-曱基-1H-啕唑-4-基）笨基]-N’-[3-(三氟甲基）苯 93532-981208.doc ⑧ 1328579 基]脲； N-[4-(3-胺基-1-曱基-1H_吲唑_4_基）苯基]_NI_(2氟基_5_甲基 笨基)脲； ν-{4·[3-胺基小(2·羥乙基）_1H啕唑_4_基]苯基卜N,_(3·曱基苯 基)月尿； , N-(4-{3_胺基-1 - [2_(二甲胺基）乙基]-1H-吲唑-4-基} 苯基）-Ν·-(2 -氟基-5-甲基苯基）脲； φ Ν-(4-{3-胺基-1-[2-(二甲胺基）乙基]-丨士吲唑_4_基） 苯基）-Ν’-(3-氯苯基）脲； Ν-{4-[3-胺基-1-(2-甲氧基乙基）_1Η•啕唑_4_基]苯基}养(2_氟 基-5-曱基苯基)月尿； N-[4-(l-乙醯基-3-胺基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲 基苯基)脲；及 Ν-[4-(3-胺基-1-苯基_ιη-吲唑_4_基）苯基]_Ν，_(2_氟基_5_甲基 苯基)脲。 φ 1〇.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中l為 (CH2)mN(R7)C(0)N(R8)(CH2)n ’ m與η為 0 ’ R7與R8為氫，且R9為氫。 11·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R丨與R2之一係選 自包括氫與ώ基，而另一個係選自包括羥基、經烧基及 (NRaRb)烷基。 12.根據申請專利範圍第丨丨項之化合物，其係選自包括 N-(4-{3-胺基-7-[(二甲胺基）甲基]_1H_吲唑_4_基}苯基）_Ν,_(2· 氟基-5-曱基苯基)脲； Ν (4-{3-胺基-7-[(一甲胺基）曱基]-1Η-Μ丨唾_4-基}苯基）·ν'-(3· [ 93532-981208.doc 1328579 氯苯基)脲； N-(4-{3-胺基-7-[(二曱胺基）曱基唑斗基}苯基）_N,_[3_( 三氟曱基）苯基]膽； N-[4-(3-胺基_7_羥基-1H-吲唑_4_基）苯基]_NL(2_氟基_5_曱基 苯基)脲； N-[4-(3-胺基-7-經基·ιΗ_吲唑_4_基）苯基]_N，_(3_氟苯基）脉； N-[4-(3-胺基-7-羥基-1H_啕唑_4_基）苯基]_NL(3漠苯基）腺；
    N-[4-(3-胺基-7-經基-1H_吲唑斗基）苯基]_N，_(3_乙基笨基於尿； N-[4-(3-胺基-7-羥基-1H_吲唑_4_基）苯基]_N，_[2_氟基·5<三氟 甲基）苯基]脲； Ν-[4-(3-胺基_7_經基·m_+坐_4_基）苯基]·ν，_[4氣基三氟 甲基）笨基]脲； Ν-[4-(3-胺基-7-羥基-1Η_Ρ?卜坐 Ν-[4-(3-胺基-7-羥基_1Η_々唾 基]脲； -4-基）苯基]_Ν，-(3-氯苯基)服； _4_基）苯基]祝-[3-(三氟甲基）苯
    Ν-[4-(3-胺基_7·經基·m_咖坐·从）苯基]抓苯基脲； N-帅·胺基題基姆甲基) ιη_· 4基]苯基 基-5-甲基苯基)月尿； 胺基錢基_6·㈣基）·ιη__ ·4_基]苯基 二氣甲基）苯基]脲； 甲基）-1Η-+坐-4-基]苯基卜Νι_(3_甲 N-{4-[3-胺基·7·氟基·6儒 基苯基)脲； 93532-981208.doc 1328579 N-{4-[3-胺基-7-氟基·6_濟甲基唑·4_基]苯基卜n,_(3-氣 笨基)脲; N-(4-{3-胺基·6-[(二乙胺基）甲基]·7_氟基·〗Η吲唑斗基}苯 基）-Ν，-(2-款基-5-甲基苯基爾； Ν-(4_{3·胺基_6·[(二乙胺基）甲基]·7-氟基-1Η·吲唑_4_基}苯 基)1[3-(三氟f基）苯基娜； Ν·(4-{3-胺基-6-[(二乙胺基）甲基]_7_氟基_1H唑斗基）苯 基）-NH3-氯苯基)脲； N-(4-{3-胺基-6-[(二乙胺基）f基]_7•氟基_出_吲唑斗基）苯 基）-Ν··(3·甲基苯基)腸； Ν-(4-{3-胺基_7-[(異丙基胺基）甲基]· 1Η_峭唑_4•基} 苯基）-Ν’-(2-氟基-5·甲基苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基_7_[(異丙基胺基）曱基]lH吲唑·4·基} 苯基）-Ν'-(3-氯苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基-7_[(異丙基胺基）曱基]_lH弓丨唑_4基} 苯基）-Ν·-[3-(三氟曱基）苯基]脲； Ν-(4-{3-胺基-7-[(異丙基胺基）曱基]_1η_ρ^|·4·基} 苯基）-Ν·-(3-甲基笨基）脲；及 Ν-(4-{3-胺基-7-[(異丙基胺基）曱基]_1Η⑼唑_4基} 苯基）-Ν·-(4-敗基-3-曱基笨基)脉。 13 ·根據申請專利範圍第丨〇項之化合物其中Ri與R2之一為氫 ，而另一個為鹵基。 根據申請專利範圍第13項之化合物其係選自包括 Ν-[4-(3-胺基_7-氟基_1Η_吲唑·4_基）苯基]祝_(3_溴苯基)朋^ 93532-981208.doc Ν-[4·(3-胺基-7{基_1H•+坐_4_基）笨基]|(3氣苯基)脉； N-[4-(3-胺基-7-氟基·1H_吲唑_4_基）苯基]·Ν，_[3·(三氟曱基）苯 基]月尿； Ν-[4-(3-胺基-7-1基·出斗坐_4_基）苯基]_Ν,_(3_甲基苯基卿； Ν-[4-(3-胺基-7-氟基-1Η_吲唑_4_基）苯基]况^氰基苯基)膽； Ν-[4·(3-胺基-7-溴基-1Η-吲唑-4-基）苯基]_ν·-(3-曱基苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基-7-氟基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(2-氟基-5-曱基 苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基-6-溴基_ιΗ_啕唑_4_基）苯基]曱基苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基-7-氟基_ΐΗ-β唑-4-基）苯基]-Ν，-[2-氟基-5-(三氟 曱基）苯基]脲； Ν·[4-(3-胺基-7-氟基_ih_吲唑_4_基）苯基]_N，_(4_氟苯基)脉； Ν-[4·(3-胺基_7_氟基_1H_<唑_4_基）苯基]·Ν，_(2_氟苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-7-氟基_1Η•吲唑_4_基）苯基]_NL(3_氟基_4_曱基 苯基)脲； N-[4-(3-胺基-7-氟基_1H-啕唑_4_基）苯基州，_苯基脲； N-[4-(3-胺基-7-氟基_1H-啕唑_4-基>2-氟苯基]·Ν，-(2-氟基-5- 曱基苯基)脉； Ν-[4-(3-胺基·7-氟基-1Η-啕唑·4·基）-2-氟苯基]-Ν，-(3- 氯苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-5-氟基_1Η-吲唑·4·基）苯基]_NL(3_溴苯基）脲； N-[4_(3-胺基-5-氟基_1H-啕唑_4·基）苯基;]_Ν，·(3_甲基苯基)腺； Ν-[4-(3-胺基-5-氟基_1Η，唑斗基）苯基]抓苯基脲； Ν-[4-(3-胺基-5-氟基_1Η-啕唑_4_基）苯基]|[2·氟基_3 (三氟 93532-981208.doc -8 - 甲基）苯基]膽； N [4 (3胺基·5德基]如卜坐_4·基）苯基]·Ν,·(2·氟基_ 笨基)脉； Ν [4 (3胺基·5'氟基·1Η-+坐-4-基）苯基]-Ν，-[3-(三氟曱基）笨 基]脲； Ν [4 (3胺基·5'氟基姐射·4·基）苯基]·Ν，-[4·氟基-3-(三氟 甲基）苯基]脲； N [4 (3胺基_5_氟基·1H_+坐_4_基）笨基]|(3_氯苯基)脉； N [4 (3胺基_5'氟基视+坐-4-基）苯基]-N'-(4-氟基-3-甲基 笨基)脉； N [4 (3_胺基_5~氟基-1如卜坐-4-基）苯基]-N，-(3-氣基-4-說苯 基)脲； N [4-(3-胺基-7-溴基_1H，唑_4基）苯基]_N,_(2_氟基_5甲基 苯基)脲；及 N [4-(3-胺基-7-氟基_旧_吲唑_4_基）苯基]_N,_(4_漠基甲基 苯基)脲。 15. 16. 根據申明專利範圍第〗〇項之化合物，其中r丨與r2之一為氫 ，而另一個係選自包括gaRb)羰基烯基與^^妒)烷氧基。 根據申請專利範圍第丨5項之化合物，其係選自包括 (2E)-3-{3-胺基-4·[4-({[(3_甲基苯基）胺基]羰基}胺 基）苯基]-1Η-Θ丨唑·7-*}-Ν，Ν-二甲基丙烯醯胺； (2£)-3-{3-胺基_4-[4-({[(3-氯苯基）胺基]羰基}胺基） 笨基]-1Η-吲唑-7^}-Ν，Ν-二甲基丙烯醯胺； (2Ε)-3-(3-胺基-4-{4-[({[3-(三氟曱基）苯基]胺基}羰基）胺基] 93532-98l208.doc -9- 苯基}-1Η-"5丨唑-7-基）-N，N-二甲基丙烯醯胺； N-(4-{3-胺基-7-[2-(二甲胺基）乙氧基]· 1H_吲唑_4_基} 苯基）-N’-苯基脲； N-(4-{3-胺基·7-[2-(二甲胺基）乙氧基]_1]9[_吲唑_4_基} 笨基）-Ν·-(3-溪苯基）月尿； Ν-(4-{3-胺基-7-[2-(二曱胺基）乙氧基唑_4_基} 苯基）-Ν·-(3-甲基苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基-7-[2-(二曱胺基）乙氧基^^仏啕唑_4_基} 苯基）-Ν·-(3-氯苯基）月尿； Ν-(4-{3-胺基_7-[2-(二乙胺基）乙氧基卜_4_基} 苯基）-Ν’-苯基脲； Ν-(4-{3-胺基_7-[2-(二乙胺基）乙氧基卜1Η_啕唑_4_基} 苯基）-Ν’-(3-氟苯基）脲； Ν_(4-{3-胺基-7-[2·(二乙胺基）乙氧基]_1Η-吲唑_4_基} 苯基氟基-5-曱基笨基）脲； Ν-(4-{3-胺基-7-[2-(二乙胺基）乙氧基卜1H_py唑_4_基） 笨基）·Ν·-(3-甲基苯基）脉； Ν-(4-{3-胺基-7-[2-(二乙胺基）乙氧基]· } 苯基）-Ν^(3-溴苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基-7-[2-(二乙胺基）乙氧基 苯基）-Ν·-[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]脲； n-(4-{3-胺基-7-[2·(二乙胺基）乙氧基卜丨士啕唑-一基} 苯基）-Ν’-(3-氣苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基_7-[2-(二乙胺基）乙氧基卜丨士吲唑-^基） 93532-981208.doc 苯基）-N’-[3-(三氟甲基）苯基]脲； N-[2-({3-胺基-4-[4-({[(2-氟基-5-曱基苯基）胺基]羰基} 胺基）苯基]-1Η·啕唑-7-基}氧基）乙基]甲烷磺醯胺； Ν-[2-({3-胺基-4-[4-({[(3-甲基苯基）胺基]羰基}胺基） 苯基]-1Η-峋唑-7-基}氧基）乙基]甲烷磺醯胺； Ν-{2-[(3·胺基-4-{4-[({[2-氟基-5·(三氟曱基）苯基]胺基} 羰基）胺基]苯基}-1Η-啕唑-7-基）氧基]乙基}甲烷磺醯胺； Ν-[2-({3-胺基-4-[4-({[(3-氣苯基）胺基]羰基}胺基）苯 基]-1Η-啕唑-7-基}氧基）乙基]甲烷磺醯胺； Ν-{2-[(3-胺基-4-{4-[({[3-(三氟曱基）苯基]胺基}羰基） 胺基]苯基}-1Η-吲唑-7-基）氧基]乙基}甲烷磺酿胺； Ν-[2-({3-胺基-4-[4-({[(3-甲基苯基）胺基]羰基}胺基） 苯基]-1H-W唑-7-基}氧基）乙基]-1,1，1-三氟曱烷磺醯胺； Ν-[2-({3-胺基-4-[4-({[(2-氟基-5-甲基苯基）胺基]羰基}胺 基）苯基]-1Η-吲唑-7-基}氧基）乙基]-1,1,1·三氟曱烷磺醯胺； Ν-[2-({3-胺基-4-[4-({[(3-氟苯基）胺基]羰基}胺基）苯 基]-1Η-峭唑-7-基}氧基）乙基]-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺； Ν-[2-({3-胺基·4-[4-({[(2-氟基-5-曱基苯基）胺基]羰基} 胺基）苯基]-1Η-4丨唑-7-基}氧基）乙基]苯磺醯胺； Ν-{2-[(3-胺基-4-{4-[({[3-(三氟甲基）苯基]胺基}羰基） 胺基]苯基}-1Η-啕唑-7-基）氧基]乙基}苯磺醯胺； Ν-[2·({3-胺基-4-[4·({[(3-氟苯基）胺基]羰基}胺基）苯 基]-1Η-，唑-7-基}氧基）乙基]苯磺醯胺； Ν-[2-({3-胺基-4·[4-({[(3-氣苯基）胺基]羰基}胺基）苯 [ 93532-981208.doc -11 - 基]-1H-啕唑-7-基}氧基）乙基]苯磺醯胺； N-[2-({3-胺基-4-[4-({[(2-氟基-5-曱基苯基）胺基]羰基} 胺基）苯基]-1H-啕唑-7-基}氧基）乙基]嘍吩_2_續醯胺； N-[2-({3-胺基-4-[4-({[(3-甲基苯基）胺基]羰基}胺基） 苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基）乙基]噻吩_2-續醯胺； N-(4_{3-胺基-7-[3-(二乙胺基）丙氧基卜坐·4-基） 苯基）-Ν’-(2-氟基-5-曱基苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基-7-[3-(二乙胺基）丙氧基]-1Η-峋唑_4_基} 苯基）-Ν'-(3-氯苯基）月尿； Ν-(4-{3-胺基-7-[3-(二乙胺基）丙氧基]_ιη·啕唑_4_基） 苯基三氟曱基）苯基]脲； Ν-(4-{3-胺基_7-[3-(二乙胺基）丙氧基μ1Η-啕唑_4_基） 苯基）-Ν'-(3-氟苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基-7-[3-(二曱胺基）丙氧基]_m-啕唑-4-基} 苯基）-N'-(3-甲基苯基）脲； N-(4-{3-胺基_7_[3_(二曱胺基）丙氧基]· 1H，唑·4·基） 苯基）-Ν'-(2-氟基·5·甲基苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基_7_[3·(二甲胺基）丙氧基^仏吲唑·4_基} 苯基）-Ν·-(3-氟苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基_7_[3·(二甲胺基）丙氧基]· 1Η_吲唑_4_基） 苯基）·Ν'·(3_氣苯基）脲； Ν-(4-{3-胺基_7·[3_(二甲胺基）丙氧基唑_4_基） 苯基）-Ν'-[3-(三氟甲基）苯基μ尿； Ν-(4-{3-胺基_7_[3·(二曱胺基）丙氧基]·丨唑_4_基} 93532-981208.doc •12· 苯基）-Ν，·(4-氟基-3·τ基苯基）脲； Ν·[2_({3-胺基_4_[4_({[(3_氟苯基）胺基]幾基}胺基）笨 土]1Η 5丨唑~7_基}氧基）乙基]甲烷磺醯胺；及 “ （胺基- 7·[3_(—甲胺基）丙氧基]-1Η-Μ丨峻-4-基} 苯基）-Ν -[4、氟基·3_(三氟曱基）苯基]脲。 17.根據申請專利範圍第1〇項之化合*，其中Ri與r2之一為氫 ，而另一個係芳氧基烷基。 1M艮據申請專利範圍第17項之化合物，其係選自包括 N (4 (3-胺基-7-[(4-氣苯氧基）甲基]-iH-β唑-4-基}笨 基）-N -(2-氟基_5_甲基苯基）脲； N (4 胺基-7_[(4-氣苯氧基）曱基]唑-4-基}笨 基）_Ν’-(3-氯笨基）脲； Ν (4气3-胺基-7_[(4-氣苯氧基）曱基]-1Η-Ρ5卜坐-4-基}笨 基）·Ν'-[3-(三氟甲基）苯基]脲； Ν·(4-{3-胺基_7_[(4_氯苯氧基）甲基]_1Η·α唑_4基}笨 基）-Ν，-(3-甲基苯基）脲； ({胺基-7-[(4_氯笨乳基）曱基]_ιη·ι»5|ι»坐_4_基）笨 基）-Ν’-(4-氟基_3_曱基苯基）脲。 改根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中…與圮之一為氫 ，而另一個係選自包括烷氧基、烷氧基烷氧基及烷基。 2〇·根據申請專利範圍第丨9項之化合物，其係選自包括 Ν-[4-(3-胺基-7-甲氧基_1Ημ唑斗基）苯基]_Ν，_(3_甲基笨基 )腺； ^ Ν-[4-(3-胺基-7-甲氧基_1Η•⑷嗅_4_基）笨基]_Ν，_[2_氟基_5仅 93532-981208.doc -13- 氟甲基）苯基]脲； ν-[4·(3_胺基；甲氧基_1H•吲唑斗基）苯基]祝苯基脲； N-[4-(3-胺基-7-曱氧基-1H-吲唑斗基）苯基]_Ν,·(3_溴苯基)腿； Ν-[4-(3-胺基-7-曱氧基-1Η-啕唑_4_基）笨基]_ν,_(3乙基 笨基）脲； & N-[4-(3-胺基·7·曱氧基_1H-吲唑斗基）笨基]·Ν·_(3氟基_4甲 基苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基-7-曱氧基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν，-[4-氟基_3·(三 氟甲基）苯基]脲； Ν-[4-(3-胺基-7-甲氧基-1Η-吲唑-4-基）笨基]-Ν'-(3-氯苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基-7-曱氧基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν·-[3-(三氟甲基） 苯基]脲； Ν-[4-(3-胺基-7-曱氧基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν，-(3-氟苯基)脲； Ν-{4-[3-胺基-7-(2-曱氧基乙氧基）_1Η•峭唑-4-基]苯基卜Ν，_(3_ 甲基苯基)脲； Ν-{4-[3·胺基-7-(2-甲氧基乙氧基）-ΐΗ-峭唑-4-基]苯基}·Ν，-苯 基脲； Ν-{4-[3-胺基-7-(2-甲氧基乙氧基）_ιη-峭唑_4_基]苯基}_ν，·(3-氟苯基)脲； Ν-{4-[3-胺基-7-(2-甲氧基乙氧基）-ΐΗ-θ| °坐-4-基]苯基卜ν，-(3-溴苯基)脲； Ν-{4-[3-胺基-7-(2-甲氧基乙氧基）-ΐΗ-峭唑-4-基]苯基}_ν'-(3-氯苯基)脲； Ν-{4-[3-胺基-7-(2-甲氧基乙氧基唑-4-基]苯 93532-981208.doc •14- ^28579 *}·Ν·-[3-(三氟甲基）苯基]脲； Ν-{4-[3·胺基-7-(2-甲氧基乙氧基唑_4•基]苯基}_Ν·_[2_ 氟基-5·(三氟曱基）苯基]脲； Ν-{4-[3-胺基-7-(2·甲氧基乙氧基丨唾冰基]苯基卜Ν,_(2· 氟基-5-曱基苯基)月尿； Ν-{4-[3·胺基_7-(甲氧基甲氧基)-1Η-啕唑-4-基]苯基}-Ν，-(2-氟 基-5-曱基苯基)月尿； 鲁 Ν-[4-(3-胺基-7·甲基·ιΗ-+坐_4_基）苯基]_Ν'-(3-甲基苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基_7_甲基-1Η-峭唑_4·基）苯基]_Nl(3·氯苯基)脲； N-[4-(3-胺基-7-甲基啕唑_4_基）苯基]-N，-[3-(三氟曱基）苯 基]脲； N-[4-(3-胺基·7-甲基_1H-啕唑斗基）苯基]抓[2_氟基_5 (三氟 甲基）苯基]脲； N-[4-(3-胺基-7-甲基_1H-啕唑_4_基）苯基]_Ν·_(3·溴苯基)脲； Ν-[4·(3-胺基-7·曱基-1Η_吲唑冬基）苯基]界卜氟苯基爾； # Ν-[4-(3_胺基-7-甲基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲基 苯基)脲；及 Ν-[4-(3-胺基-7-甲基-1Η-啕唑-4-基）苯基]-Ν’-(3-氰基苯基)脲。 21·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中Rl與R2為氫。 22·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R3與R4之一為氫 ’而另一個係選自包括烷氧基烷氧基、烷基、齒基、齒烷 氧基及羥基。 23.根據申请專利範圍第2 2項之化合物，其係選自包括 N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）-2-氟笨基]-Ν>_(3·甲基苯基)脲； 93532-98l208.doc [ 1328579 N-[4-(3-胺基-1H-蚓唾-4-基）-2-氟笨基]·Ν，_(3_氟苯基）脲； N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）·2·氟苯基卜N，_(35_二曱基 苯基）月尿； N-[4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）-2-氟苯基]_Ν，·(3·乙基苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-Μ丨唑-4-基）-2-氟苯基]_ν，-(3 -氯基-4- 氟苯基）脲； Ν·[4-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基）-2-氟苯基]氟基-4-甲基苯 基)月尿； Ν-[4-(3-胺基-ΙΗ-吲°坐-4-基）-2-氟苯基]氯苯基）脲； 籲 Ν-[4_(3-胺基-1Η-Μ卜坐-4-基）-2·甲基苯基]_ν·-(3-曱基苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基）-2-乙基苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲基 笨基)脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-»5| 〇坐-4-基）-2-乙基苯基]-Ν’-[3-(三氟曱基）苯 基]脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-峭唑-4-基）-2-氟苯基]-Ν·-[3-(三氟甲 基）苯基]月尿； Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4·基）-2-氟苯基]-Ν44-氟基-3-(三氟曱 籲 基）苯基]月尿； N-[4-(3-胺基-1H-峭唑斗基）-3-氟苯基]-Ν·-(3-甲基苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基>3-氟苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲基苯 基爾； Ν-[4-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基）-3-氟苯基]·Ν，-(3-氣苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基>3-氟苯基]-Ν，-(4-氟基-3-曱基笨 基）脲； -16· 93532-981208.doc ⑧ U28579 N-[4-(3-胺基_1Η·+坐-4-基）-3-氟苯基]-N42-氟基-5-(三氟甲 基）苯基]脲； N-[4-(3-胺基-1H-啕唑斗基）_3_氟苯基]_N,_[4_氟基_3_(三氟甲 基）苯基]脉； Ν-[4·(3-胺基-ΙΗ-啕唑-‘基峰丨曱氧基甲氧基体基讲必氟 基-5-甲基笨基)脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基）-2-羥苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲基笨 基)脉；及 Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）-2-(三氟甲氧基）苯基]_Ν，·(2·氟基 -5-甲基苯基)脉^ 24·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R3與R4為氫。 25·根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其係選自包括 Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(3-甲基苯基)脉； Ν-[4-(3-胺基-1Η-+圭_4·基）苯基]|(3,5_二甲氧基苯基)脲； Ν-[4·(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(3-氣苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]养[3-(三氟曱基）苯基]脉； Ν-[4-(3-胺基·1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲基苯基)脲； Ν-[4-(3-胺基·1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-[2-氟基-5_(三氟甲基）苯 基]脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(3_溴苯基)脉； Ν-[4_(3-胺基-1Η·引唑_4_基）苯基]-Ν’-(3-漠基·4_曱基苯基)腺； Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν'-(3-乙基苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η·啕唑-4-基）苯基]-Ν'-苯基脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-峭唑-4-基）苯基]-Ν’·(3-氟基-4-甲基苯基)脉； [ 93532-981208.doc . 17. 1328579 N-[4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）苯基]-Ν，-(2·氟苯基）月尿； N-[4_(3_胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(4-1笨基）月尿； Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-ΝΗ3-氟苯基）脉； Ν-[4·(3-胺基-ΙΗ-Μ卜坐-4-基）苯基]-Ν’-(3_經苯基）脲； Ν-[3-(3-胺基-1Η-啕唑-4-基）笨基]-Ν，-(3-甲基苯基）脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲嗤-4-基）-2-氟苯基]-Ν’-(2-氟基-5-曱基苯 基)脲； Ν-[4·(3-胺基-lH-p?卜坐_4_基）苯基]氟基-；3-(三敗曱基）笨 基]脲； Ν-[4-(3-胺基-1Η-*1?卜坐-4-基）苯基]-Ν'-[2-氣基-3-(三敗曱基）苯 基]脲； Ν-[4·(3-胺基-1H·吲嗤_4_基）苯基]-N’-(4-漠基-：2-氟苯基)月尿； N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4·基）苯基]-NH5-氟基-2-曱基苯基)服； Ν-[4-(3·胺基-1H·吲唑-4-基）苯基]-N'-(4-氟基-3-曱基苯基)脲； N-[4-(3-胺基-1H-吲〇坐-4-基）苯基]-N’-[2-氟基-5-(經甲基）苯基 ]脲； 3-[({[4-(3-胺基-ΙΗ-啕唑-4-基）苯基]胺基}羰基）胺基]_4_氣苯 曱酸；及 3-[({[4-(3-胺基-1H-啕唑-4-基）苯基]胺基}羰基）胺基]_4_氟基 苯甲酸曱醋。 26.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri與R2係獨立選 自包括氫 '烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、芳氧基、 芳氧基烧基、鹵基、鹵烧氧基、齒烧基、羥基、經烧氧基 、羥烷基、（NRaRb)烷氧基、（NRaRb)烯基、（NRaRb)烧基、（NRaRb) 93532-981208.doc •18· 1328579 幾基烯基及（NRaRb)羰基烷基。 27. 根據申請專利範圍第2丨項之化合物，其中R3與R4為烷基。 28. 根據申請專利範圍第2 7項之化合物，其係選自包括 N-[4-(3-胺基·ιη-啕唑-4-基）-2,6-二甲基苯基]_N，_(2_氟基_5_甲 基苯基)脲；與 N-[4-(3-胺基-1H-引唑-4-基）-2,6-二甲基苯基]_Ν··[3_(三氟曱 基）苯基]脲。 29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 N-[4-〇胺基·ιη-啕唑-6-基）苯基]-Ν，-苯基腺； Ν-[4-(3胺基-1Η-峭唑-6-基）苯基]·Ν，·[3·(三氟甲基）苯基]脉； Ν-[4-(3-胺基-1Η-啕唑·6·基）苯基]_Ν，_(2_氟基_5_曱基笨基）服 ;及 Ν-[4-(3-胺基-4-溴基-1Η-啕唑-6_基）苯基]-Ν，·(3-甲基苯基)脉。 30. —種化合物，其係為 Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(2-氟基-5-甲基苯基)脲。 31· —種化合物’其係為 Ν-[4-(3-胺基_1Η-吲唑-4-基）苯基]-Ν，-(3-氣苯基)脲。 32. —種化合物，其係為 Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑_4·基）-2-氟苯基]-Ni-(2-氟基-5-曱基苯基 )脲。 33. —種化合物，其係為 Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）-2-氟苯基]-Ν，-(3-氯苯基)脲》 34. —種化合物’其係為 Ν-[4-(3-胺基-1-甲基-1Η-峭唑-4-基）苯基]-Ν，·(3-甲基苯基)脲。 93532-981208.doc •19· 1328579 35.-種化合物，其係選自包括 N-[4-(3-胺基-1-曱基_lH_u5丨唑_4基）苯基]_N，_(2氟基_5甲基 苯基）脲； 胺基-1Η·+坐基）苯基]_N，_(4_氟基_3_甲基苯基)脉； Ν_[4·(3·胺基·1H•吲唑+基）_2_氟苯基]_n，_[3 (三氟甲基）苯基 ]脲；及 N-[4-(3-胺基_购卜坐_4_基）_3_氣苯基]__敗基_5_甲基苯
    基)脲。
    36. —種化合物，其係選自包括 吡咯-1 -基）丙氧基]_ 1H-吲唑 4-(1Η-吲哚-5-基）-lH-叫唑_3_胺 4-(111-4卜朵-5-基）-7-[3-(ιh_ -3-胺；及 N-(2-{[3-胺基-4-(111-4卜朵 _5 其、,, 5丨木5_基Μη-吲唑；基]氧基}乙基）喧 吩-2-^^酿胺。 37. —種用於抑制蛋白質 ,..^ _ 胺4激鉍之醫藥組合物，其包含根 據申请專利範圍第1 Jg夕#人 、之化s物或其治療上可接受之鹽， 且併用治療上可接受之載劑。 93532-981208.doc 20·
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