KR20210030405A - Ilt4에 결합하는 항체 - Google Patents

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다이애나 유후이 첸
앤드류 란킨
샤오디 뎅
조셉 토스
린다 리앙
미셸 민후아 한
크리스틴 비
홍-안 트루옹
마크 제이. 셀비
알란 제이. 코먼
닐스 론버그
궈동 첸
리처드 와이. 후앙
에카테리나 지. 데야노바
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파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 출원은 LILRB2, LIR2, MIR10, 및 CD85d로도 공지된 이뮤노글로불린-유사 전사체 4 (ILT4)에 특이적으로 결합하는 항체, 및 상응하는 핵산, 숙주 세포, 조성물 및 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 ILT4에 특이적으로 결합하지만, ILT2, ILT3, 또는 ILT5, 또는 LILRA 또는 LILRB 패밀리의 다른 구성원에는 유의하게 결합하지 않는다.

Description

ILT4에 결합하는 항체
본 출원은 ILT4에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체, 및 암 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
ILT4 (이뮤노글로불린-유사 전사체 4; 또한 LILRB2, LIR2, MIR10, 및 CD85d로도 공지됨)는 골수 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포 상에서 발현된다. ILT4는 단백질 LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5, LILRA6, ILT2, ILT3, ILT5, 및 LIR8을 또한 포함하는 구조적으로 관련된 수용체의 패밀리의 일부이다.
이러한 패밀리의 단백질의 세포외 도메인은 여러 이뮤노글로불린-유사 반복부를 함유하는 한편, 그의 세포질 꼬리는 티로신 포스파타제를 동원하는 여러 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM)를 함유한다.
본 출원은 컬러로 제작된 하기 목록으로부터의 적어도 1개의 도면을 함유하는 미국 특허 가출원을 우선권 주장한다. 본 국제 출원이 공개되고 그의 우선권 가출원이 공중에게 이용가능하게 되면, 컬러 도면은 요청 및 필요한 수수료의 납부 시에 미국 특허상표국에 의해 제공될 것으로 여겨진다.
도 1은 중쇄 가변 영역 ("VH") CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 9G4의 VH의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 2는 경쇄 가변 영역 ("VL") CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 9G4의 VL의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 3는 VH CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 9C8의 VH의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 4는 VL CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 9C8의 VL의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 5는 VH CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 2H2의 VH의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 6는 VL CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 2H2의 VL의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 7는 VH CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 2E5의 VH의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 8는 VL CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 2E5의 VL의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 9는 VH CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 24E5의 VH의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 10는 VL CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 24E5의 VL의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 11는 VH CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 21D9의 VH의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 12는 VL CDR의 위치를 나타낸, 항-hILT4 항체 21D9의 VL의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 보여준다.
도 13a 및 13c는 ILT4 항체 21D9의 중쇄 (VH) (도 13a) 및 경쇄 (VH) (도 13c)의 가변 도메인의 아미노산 서열과 각각 배선 이뮤노글로불린 서열 hIGHV3-23*01 및 hIGKV3-20*01의 정렬을 보여준다. 화살표는 배선 돌연변이를 가리킨다. AbM VH CDR1 및 카바트 VH CDR2, VH CDR3, 및 VL CDR1-3 서열은 연한 텍스트로 제시된다. 도 13b는 IgG1.3 중쇄 불변 영역을 갖는 4개의 배선 복귀 돌연변이체 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d 및 21D9.e (즉, 21D9.b-.e hIgG1.3)의 VH 아미노산 서열을 보여준다. 도 13b에서 대문자로 표시된 아미노산 잔기는 배선 복귀 치환이다.
도 14a 및 14b는 ILT4 항체 21A5의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인의 아미노산 서열과 각각 배선 이뮤노글로불린 서열 hIGHV1-46*01 (도 14a) 및 hIGKV3-20*01 (도 14b)의 정렬을 보여준다. AbM VH CDR1 및 카바트 VH CDR2, VH CDR3, 및 VL CDR1-3 서열은 연한 텍스트로 제시된다. 화살표는 배선 복귀 돌연변이를 가리킨다.
도 15는 ILT4 항체 10F10의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인의 아미노산 서열과 각각 배선 이뮤노글로불린 서열 hIGHV3-30*01 (상부 3개의 라인) 및 hIGKV1-13*02 (하부 3개의 라인)의 정렬을 보여준다. AbM VH CDR1 및 카바트 VH CDR2, VH CDR3, 및 VL CDR1-3 서열은 연한 텍스트로 제시된다. 화살표는 배선 복귀 돌연변이를 가리킨다.
도 16은 hILT4에 대한 표시된 항-hILT4 항체의 결합의 센소그램을 보여준다. 사용된 방법의 개략도는 센소그램 패널 위에 제시된다.
도 17은 항체 농도의 함수로서, 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은, 항-hILT4 항체 2H2, 10F10 야생형 (WT, 즉, 모 항체), 21A5.a, 21A5 WT, 21D9 WT, 21D9e 및 이소형 대조군 hIgG1.3의 hILT4 형질감염된 CHO 세포에 대한 결합을 보여준다. EC50 값은 결합 데이터의 그래프 아래에 제공된다.
도 18a는 항체 농도의 함수로서, 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은, 명시된 항-hILT4 항체 및 이소형 대조군의 hILT4 형질감염된 CHO 세포에 대한 결합을 보여준다. EC50 값은 결합 데이터 그래프의 우측에 제공된다. 도 18b는 정상인 건강한 공여자의 말초 혈액으로부터 단리된 인간 단핵구에 대한 항-hILT4 항체의 결합을 보여준다. 항체 종은 그래프 옆에 열거되고, EC50 값은 그래프 바로 아래의 표에 제공된다.
도 19a는 인간 LILRA1, 인간 LILRA2, 인간 LILRA3, 인간 LILRA4, 인간 LILRA5, 인간 LILRA6, 인간 ILT2, 인간 ILT3, 인간 ILT4, 인간 ILT5 및 인간 LIR8 (상단에서 하단으로)에 대한 항-hILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10 및 2H2 (좌측에서 우측으로)의 결합의 유동 세포측정법 다이어그램을 보여준다. 도 19b는 인간 LIRA1, LIRA3 및 ILT4에 대한 항-hILT4 항체 21A5 및 배선 복귀 돌연변이체 21A5.a의 결합의 유동 세포측정법 다이어그램을 보여준다.
도 20a 및 b는 항체 농도의 함수로서, 명시된 인간 LILRA/LILRB 패밀리 구성원, 도 20a의 LILRA5, ILT4 및 도 20b의 LILRA1, LILRA3, 및 ILT4에 대한 명시된 항체 21D9 ("21D9 IgG1.1") 및 21D9.e (도 20a) 및 21A5 ("21A5WT") 및 21A5.a (도 20b)의 최대 결합의 백분율을 보여주며, 이는 항-ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5 및 21A5.a가 다른 LILRA 패밀리 구성원에 대해 약한 교차-반응성을 보인다는 것을 나타낸다.
도 21a-d는 항-hILT4 항체의 T 세포 활성을 보여준다. 도 21a는 항체 농도 (20, 4, 0.8, 0.16, 0.032, 및 0.0064 μg/ml)의 함수로서, (x-축 상에서 좌측에서 우측으로) 항체 없음, 이소형 대조군 hIgG1.3 항체, 및 항체 21D9 ("21D9 WT"), 21D9.e, 21A5 ("21A5 WT"), 21A5.a 및 10F10 ("10F10 WT")과 함께 인큐베이션된 hILT4 및 OKT3으로 형질감염된 CHO 세포와 함께 배양된 T 공동-세포의 3H 티미딘 혼입의 히스토그램이다. 도 21b는 연관된 EC50 값을 제공한다. 도 21c는 항-hILT4 항체의 T 세포 활성을 보여준다. 도 21c는 항체 농도 (20, 4, 0.8, 0.16, 0.032, 및 0.0064 μg/ml)의 함수로서, (x-축 상에서 좌측에서 우측으로) 항체 없음, 이소형 대조군 hIgG1.3 항체, 및 항체 21D9 ("21D9 WT"), 21D9.e, 21A5 ("21A5 WT"), 21A5.a 및 10F10 ("10F10 WT")과 함께 인큐베이션된 hILT4 및 OKT3으로 형질감염된 CHO 세포와 공동-배양된 T 세포의 IFNγ 생산의 히스토그램이다. 도 21d는 연관된 EC50 값을 제공한다.
도 22a-d는 T 세포와 공동-배양된 단핵구-유래 수지상 세포 (MoDC)의 동종-MLR (혼합 림프구 반응)에서의 T 세포의 증식 (도 22a 및 22c) 및 IFNγ 생산 (도 22b 및 22d)을 보여준다. 항-hILT4 항체 21A5.a 또는 21D9.e (도 22a 및 22b) 또는 2H2 또는 21D9 (도 22c 및 22d), 또는 이소형 대조군 또는 항체 없음 ("비처리")을 단핵구 분화 동안 MoDC에 첨가하였고, 동종-MLR 검정 동안에는 각각의 항체를 첨가하지 않았다.
도 23a-d는 단핵구-유래 수지상 세포 (MoDC) 상에서의 CD83 및 CD86의 발현 수준을 보여준다. 항-hILT4 항체 21D9.e, 21A5.a (도 23a), 21A5, 10F10, 21D9 (도 23b) 또는 2H2 (도 23c 및 23d) 또는 이소형 대조군을 단핵구 분화 동안 MoDC와 인큐베이션하거나 또는 비처리로 두었다 (항체 없음).
도 24a 및 b는 리포폴리사카라이드 (LPS) (도 24a) 또는 STING 효능제 2'3'-cGAMP (도 24b)에 의해 활성화된 시험관내 분화된 대식세포로부터 분비된 TNF-알파의 수준을 보여준다. 항-ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 2H2 및 10F10 또는 이소형 대조군을 활성화 동안 포함시켰다.
도 25a 및 b는 항-hILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5 또는 21A5.a 또는 항-PD-L1 항체 또는 이소형 대조군 항체의 존재 하에 시험관내 분화된 대식세포와 공동-배양된 CD4 T 세포의 동종-MLR로부터의 CD4 T 세포 증식의 백분율 (도 25a) 및 그로부터 생산된 IFN-감마의 양 (도 25b)을 보여준다. 도 25a는 CFSE 희석에 기초한 FACS 분석에 의한 CD4 T 세포 증식의 백분율을 보여주고, 도 25b는 알파리사에 의해 측정된 IFNγ 생산을 보여주며, 둘 다 ILT4 항체 또는 대조군의 함수로서 보여준다.
도 26a 및 b는 항-ILT4 항체 21D9와 항-PD-L1 항체 클론 29E.2A3의 조합이 대식세포 : CD4 T 세포 동종-MLR에서 각각의 항체 단독에 비해 IFNγ의 생산을 보다 높은 수준으로 증진시킨다는 것을 보여준다. 도 26a는 1개의 대식세포 : CD4 T 동종 쌍으로부터의 1개의 실험을 보여준다. 도 26b는 다중 동종 쌍으로부터의 반응을 보여주며, 여기서 각각의 선은 1개의 동종 쌍으로부터의 1개의 실험을 나타낸다. 통계적 분석은 비-파라미터 일원 Anova 다중 비교 (프리드만 검정)를 사용하여 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 27a, b 및 c는 항-hILT4 Ab 21D9 및 2H2 Fab의 HDX 에피토프 맵핑을 보여준다. 도 27a는 펩신에 의한 hILT4 서열 커버리지를 보여준다. 도 27b는 21D9 및 2H2 Fab의 시차 HDX를 보여준다. 도면에 묘사된 서열 부분 중에서, 밑줄표시된 부분은, 또한 도면 아래에 표시된 바와 같이, 밑줄표시되지 않은 부분보다 더 적은 HDX 보호를 갖는다. 도 27c는 hILT4의 선형 서열에 맵핑된 2개의 Fab의 HDX 에피토프를 보여준다. 항체 21D9의 에피토프는 단일 밑줄에 의해 제시된다. 항체 2H2의 에피토프는 서열의 이중 밑줄 및 음영/파선 밑줄 부분으로 제시된다.
도 28a, b, c, 및 d는 항체 21D9 (도 28a), 2H2 (도 28b), 10F10 (도 28c) 및 21A5 (도 28d)에 의한 HLA-A 및 HLA-B에 대한 hILT4의 결합의 억제를 보여준다.
도 29a-d는 21D9e.IgG1.3이, 세포내 IFN-γ 및 TNF-α 염색에 의해 결정된 바와 같이, CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비 둘 다를 증진시킨다는 것을 보여준다. 도 29a는 CD4+ T 세포에서의 IFN-γ 분비를 보여주고; 도 29b는 CD4+ T 세포에서의 TNF-α 분비를 보여주고; 도 29c는 CD8+ T 세포에서의 IFN-γ 분비를 보여주고; 도 29d는 CD8+ T 세포에서의 TNF-α 분비를 보여준다.
도 30은 항-ILT4 항체 21D9, 21A5, 21D9 Fab가 CMV 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-g 분비를 증진시킨다는 것을 보여준다. 니볼루맙을 양성 대조군으로서 사용하였고, 항체 부재 ("Ab 없음") 및 이소형 대조군을 음성 대조군으로서 사용하였다. 항-ILT4 항체의 농도는 좌측에서 우측으로: 0.00128; 0.0064; 0.032; 0.16; 0.8; 4; 및 20 μg/ml이다 (각각의 농도에 대한 막대가 히스토그램에 제시됨). 항체 및 대조군은 좌측에서 우측으로, 히스토그램의 우측에 제시된 것과 동일한 순서로 제시된다 (예를 들어, "Ab 없음"은 좌측의 막대에 상응하고, "Nivo"는 우측의 막대에 상응함).
도 31은 IgG1.1f로서 또는 Fab로서의 항-ILT4 항체 2H2 및 21D9가 단핵구 : T 동종-MLR에서 T 세포 증식 (3H 혼입에 의해 측정됨)을 증진시킨다는 것을 보여준다.
도 32a-c는 항-ILT4 항체 21D9e.IgG1.3 (도면에서 "ILT4.8") 및 9G4.IgG1.3 ("ILT4.1") (항체의 명명법에 대해서는 표 1 참조)이 시험관내 시노몰구스 단핵구-유래 수지상 세포 상에서의 공동자극 분자 CD86 (도 32a) 및 CD80 (도 32b) 및 수지상 세포 활성화 마커 CD83 (도 32c)의 발현을 촉진한다는 것을 보여준다. 각각의 항체는 시노몰구스 단핵구 분화 동안 단핵구-유래 수지상 세포 (DC)에 첨가되었다.
도 33a 및 b는 리포폴리사카라이드 (LPS) (도 33a) 또는 STING 효능제 2'3'cGAMP (도 33b)에 의해 활성화된 시험관내 분화된 대식세포로부터 분비된 TNF-알파의 수준을 보여준다. 항-ILT4 항체 21D9.e 및 10F10.4 또는 이소형 대조군을 활성화 동안 포함시켰다.
도 34는 IgG1, IgG4 또는 IgG1.3 맥락의 21D9.e와 함께 인큐베이션된 시험관내 분화된 대식세포에 의해 분비된 TNF-알파의 수준이 유사하다는 것을 보여준다.
도 35는 25℃ 또는 40℃에서 0, 1, 2 및 3개월 후의 21D9.e.IgG1.3의 단량체, 고분자량 (HMW) 종 및 저분자량 (LMW) 종의 백분율을 보여준다. 단량체, HMW 및 LMW 종은 히스토그램에서 각각, 각각의 막대의 하부, 중간 및 상부 부분에 상응한다.
도 36은 21D9e.IgG1.3 (도면에서 "ILT4.8"), 21A5.a.IgG1.3 ("ILT4.9"), 이소형 대조군 항체 "항-DT", 항-FcεRI 또는 N-포르밀메티오닌-류실-페닐알라닌 (fMLP)과 함께 인큐베이션한 후의 총 8명의 공여자의 활성화된 호염기구의 백분율을 보여주며, 이는 21D9e.IgG1.3 (ILT4.8) 및 21A5.a.IgG1.3 ("ILT4.9")에 의한 호염기구 활성화의 결여를 보여준다.
도 37a-d는 특정 항체의 에피토프를 결정하는 실험으로부터의 결과를 보여준다. 도 37a 및 b는 CHO 세포의 표면 상에서 발현된 hILT4의 10F10 및 21A5 항체에 의한 2H2 (도 37a) 및 21D9 (도 37b)의 경쟁 (또는 교차-차단) 검정 결과를 보여준다. 도 37c는 hILT4의 3차원 표현을 Ig-유사 도메인 1 및 2의 위치와 함께 보여주고, 항체 21D9, 29A5, 2H2 및 10F10이 결합하는 hILT4의 구역을 나타낸 다이어그램이다. 도 37d는 hILT4의 추가의 3차원 표현을 Ig-유사 도메인 1 및 2의 위치와 함께 보여주고, 항체 21D9, 21A5, 및 10F10이 결합하는 hILT4의 구역을 나타낸다.
본 개시내용의 특정 실시양태는 개시내용의 말미의 청구범위에 요약되어 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 하기 실시양태, 뿐만 아니라 본문의 추가의 섹션 및 본원의 도면 및 서열에 기재된 다른 실시양태를 포함한다.
실시양태 1: 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 하기 특징 중 1개 이상을 추가로 포함하는, 인간 ILT4 (hILT4 또는 ILT4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체:
- (예를 들어, 서열식별번호(SEQ ID NO): 108, 109, 111, 112, 또는 119의 아미노산 서열을 포함하는) hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
- hILT2, hILT3, 및/또는 hILT5에 대한 특이적 결합이 결여됨;
- LILRA 및/또는 LILRB 패밀리의 1개 이상의 구성원에 대한 특이적 결합이 결여됨;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 증가된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T 세포 활성화를 자극함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 인간 단핵구 유래 미성숙 수지상 세포 (Mo-iDC) 상에서의 CD83 및 CD86의 발현을 촉진함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 시토메갈로바이러스 (CMV) 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킴;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, CD3 자극 시 동종-혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비를 증진시킴;
- ILT4에 대한 HLA-A 및/또는 HLA-B의 결합을 억제함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 수소 중수소 교환 (HDX) 검정에 제시된 바와 같이, HDX에 의해 결정된 바와 같이 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122)에 결합함;
- 본원에 기재된 항체와 hILT4에의 결합에 대해 경쟁함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 결합 검정에 제시된 바와 같이, 서열식별번호: 118을 포함하는 시노 ILT4에 특이적으로 결합함;
- 인간 ILT4 (hILT4)의 ILT4 결합 파트너, 예컨대 MHC 부류 I 분자, 예컨대 HLA-A 및 HLA-B에 대한 결합을 억제함 (예를 들어, hILT4의 HLA-A 및 HLA-B 둘 다에 대한 결합을 억제함);
- 도 28에 제시된 HLA-A 및 HLA-B 결합 프로파일을 가짐;
- 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진함;
- 도 27에 제시된 바와 같은 결합 프로파일을 가짐;
- 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않음;
- hILT4의 하기 영역: (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)에 결합하며, (i) 또는 (ii)에 결합하는 경우, 임의로 ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에는 유의하게 결합하지 않음, 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 천연 신호 서열을 포함하는 ILT4)의 것임; 및
- 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이, 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Lys43, Ile49, Thr50 및 Arg51과 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Gly117, Val119, Try120, Leu134, Lys136, Gln149, Pro150, Ile159, Ser161, Val162 ,Gly163, Pro164, Pro167, His173, Try178, Pro183 및 Tyr184와 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Glu42, Lys43, Gly76, Cys77, Leu88, Pro91, Pro183 및 Tyr184와 상호작용함.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 125-127), 9C8 (서열식별번호: 131-133), 2H2 (서열식별번호: 137-139), 2E5 (서열식별번호: 143-145), 24E5 (서열식별번호: 149-151), 21D9 (서열식별번호: 155-157), 21A5 (서열식별번호: 161-163), 또는 10F10 (서열식별번호: 167-169)의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 2에 있어서, 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 경쇄는 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 128-130), 9C8 (서열식별번호: 134-136), 2H2 (서열식별번호: 140-142), 2E5 (서열식별번호: 146-148), 24E5 (서열식별번호: 152-154), 21D9 (서열식별번호: 158-160), 21A5 (서열식별번호: 164-166), 또는 10F10 (서열식별번호: 170-172)의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 4: 실시양태 2에 있어서, 중쇄가 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 143-148), 24E5 (서열식별번호: 149-154), 21D9 (서열식별번호: 155-160), 21A5 (서열식별번호: 161-166), 또는 10F10 (서열식별번호: 167-172)의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 5: 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
- 9G4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 125-127)을 포함하는 VH 및 9G4의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 128-130)을 포함하는 VL;
- 9C8의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 131-133)을 포함하는 VH 및 9C8의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 134-136)을 포함하는 VL;
- 2H2의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 137-139)을 포함하는 VH 및 2H2의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 (서열식별번호: 140-142)을 포함하는 VL;
- 2E5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 143-145)을 포함하는 VH 및 2E5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 146-148)을 포함하는 VL;
- 24E5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 149-151)을 포함하는 VH 및 24E5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 152-154)을 포함하는 VL;
- 21D9의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
- 21D9.b의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.b의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
- 21D9.c의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.c의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
- 21D9.d의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.d의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
- 21D9.e의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.e의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
- 21A5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH 및 21A5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL;
- 21A5.a의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH 및 21A5.a의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL;
- 10F10의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL;
- 10F10.1의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10.1의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL;
- 10F10.3의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10.3의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL; 또는
- 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10.4의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL.
실시양태 6: 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 항체 중쇄가 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91)의 VH의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 7: 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항체 경쇄가 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114)의 VL의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 8: 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 항체 중쇄가 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91)의 VH의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 보존적 치환, 또는 복귀 치환을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 9: 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체 경쇄가 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114)의 VL의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 보존적 치환, 또는 복귀 치환을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 10: 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 중쇄가 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91)의 VH를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 11: 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 경쇄가 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114)의 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 12: 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135 및 서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 114)의 VH 및 VL을 포함하는 단리된 항체.
실시양태 13: 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
- 9G4의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 125-127)을 포함하는 VH, 및 9G4의 VL CDR (서열식별번호: 128-130)을 포함하는 VL, 및 9G4의 VH 및 VL (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135 및 서열식별번호: 50, 아미노산 19-125)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 9C8의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 131-133)을 포함하는 VH, 및 9C8의 VL CDR (서열식별번호: 134-136)을 포함하는 VL, 및 9C8의 VH 및 VL (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 54)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 2H2의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 137-139)을 포함하는 VH, 및 2H2의 VL CDR (서열식별번호: 140-142)을 포함하는 VL, 및 2H2의 VH 및 VL (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 59)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 2E5의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 143-145)을 포함하는 VH, 및 2E5의 VL CDR (서열식별번호: 146-148)을 포함하는 VL, 및 2E5의 VH 및 VL (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 62)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 24E5의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 149-151)을 포함하는 VH, 및 24E5의 VL CDR (서열식별번호: 152-154)을 포함하는 VL, 및 24E5의 VH 및 VL (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 66)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21D9의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9의 VH 및 VL (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21D9.b의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.b의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.b의 VH 및 VL (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21D9.c의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.c의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.c의 VH 및 VL (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21D9.d의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.d의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.d의 VH 및 VL (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21D9.e의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.e의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.e의 VH 및 VL (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21A5의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH, 및 21A5의 VL CDR (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL, 및 21A5의 VH 및 VL (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 82)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 21A5.a의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH, 및 21A5.a의 VL CDR (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL, 및 21A5.a의 VH 및 VL (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 86)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 10F10의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 90)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 10F10.1의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10.1의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10.1의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 94)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
- 10F10.3의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10.3의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10.3의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 96)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
- 10F10.4의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10.4의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10.4의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 114)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열.
실시양태 14: 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
- 9G4의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH (서열식별번호: 51 잔기 20-135) 및 9G4의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 50 잔기 19-125);
- 9C8의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9C8의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 54);
- 2H2의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 2H2의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 59);
- 2E5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 2E5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 62);
- 24E5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 24E5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 66);
- 21D9의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 70);
- 21D9.b의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.b의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 70);
- 21D9.c의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.c의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 70);
- 21D9.d의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.d의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 70);
- 21D9.e의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.e의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 70);
- 21A5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 82);
- 21A5.a의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5.a의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 86);
- 10F10의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 90);
- 10F10.1의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.1의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 94);
- 10F10.3의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.3의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 96); 또는
- 10F10.4의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.4의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 114).
실시양태 15: 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, IgG 항체인 단리된 항체.
실시양태 16: 실시양태 15에 있어서, IgG1, IgG2 또는 IgG4 항체이며, 여기서 IgG4는 임의로 S228P 치환 (EU 넘버링)을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 17: 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 항체가 무이펙터 항체인 단리된 항체.
실시양태 18: 실시양태 17에 있어서, 중쇄 불변 영역이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 갖지 않고 달리 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체와 비교하여, 달리 야생형 인간 중쇄 불변 영역에서 항체의 이펙터 기능을 감소시키는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 19: 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항체의 중쇄 불변 영역이 IgG1.3 중쇄 불변 영역, IgG1.1 중쇄 불변 영역, 또는 P238K (EU 넘버링) 치환을 갖는 IgG1 중쇄 불변 영역, 또는 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 또는 104 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 20: 실시양태 1 내지 16 및 19 중 어느 하나에 있어서, 항체가 이펙터 기능을 갖는 것인 단리된 항체.
실시양태 21: 실시양태 20에 있어서, 항체가 비-푸코실화 항체 (예를 들어, 비-푸코실화 IgG1 항체)인 단리된 항체.
실시양태 22: 실시양태 20 또는 21에 있어서, 중쇄 불변 영역이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 갖지 않고 달리 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체와 비교하여, 달리 야생형 인간 중쇄 불변 영역에서 항체의 이펙터 기능을 증진시키는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 23: 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1 또는 10F10.3의 HC를 포함하며, 여기서 HC의 불변 영역은 IgG1 (예를 들어 9G4.IgG1 등), IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), IgG4 (예를 들어 9G4.IgG4 등), 또는 IgG4 S228P (EU 넘버링) (예를 들어, 9G4.IgG4_S228P)인 단리된 항체.
실시양태 24: 실시양태 23에 있어서, 항체가 하기와 같은 HC 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체:
- IgG1, 예를 들어 9G4.IgG1, 9G4 (서열식별번호: 2), 9C8 (서열식별번호: 4), 2H2 (서열식별번호: 6), 2E5 (서열식별번호: 8), 24E5 (서열식별번호: 10), 21D9 (서열식별번호: 12), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 98), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 98), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 98), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 98), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 98), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 98), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98),
- IgG1, 예를 들어 9G4.IgG1, 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 102), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 102), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 102), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 102), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 102), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 102), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 102), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 102), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 102), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 102), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 102), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 102), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102),
- IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 100), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 100), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 100), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 100), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 100), 21D9 ((i) 서열식별번호: 113, 또는 (ii) 서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 100), 21D9.b (서열식별번호: 36), 21D9.c (서열식별번호: 38), 21D9.d (서열식별번호: 40), 21D9.e (서열식별번호: 13), 21A5 (서열식별번호: 15), 21A5.a (서열식별번호: 17), 10F10 (서열식별번호: 19), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100);
- IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 103), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 103), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 103), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 103), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 103), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 103), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 103), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 103), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 103), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 103), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 103), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 103), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103),
- IgG1fa.P238K (예를 들어, 9G4.IgG1fa.P238K 등) 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 104), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 104), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 104), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 104), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 104), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 104), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 104), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 104), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 104), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 104), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 104), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 104), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 또는
- IgG4 S228P (예를 들어 9G4.IgG4 S228P 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 179), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 179), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 179), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 179), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 179), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 179), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 179), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 179), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 179), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 179), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 179), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 179), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179).
실시양태 25: 실시양태 23에 있어서, 항체의 HC가 C-말단 리신 잔기가 결여된 것인 단리된 항체.
실시양태 26: 실시양태 23에 있어서, 항체의 HC가 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 어느 하나의 중쇄 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 27: 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 LC를 포함하는 단리된 항체.
실시양태 28: 실시양태 27에 있어서, 경쇄 불변 영역이 인간 카파 경쇄 불변 영역인 단리된 항체.
실시양태 29: 실시양태 27에 있어서, LC가 9G4 (서열식별번호: 1), 9C8 (서열식별번호: 3), 2H2 (서열식별번호: 5), 2E5 (서열식별번호: 7), 24E5 (서열식별번호: 9), 21D9 (서열식별번호: 11), 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5 (서열식별번호: 14), 21A5.a (서열식별번호: 16), 10F10 (서열식별번호: 18), 10F10.1 (서열식별번호: 20), 10F10.3 (서열식별번호: 21), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 116)의 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 30: 실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 HC 및 LC를 포함하며, 여기서 HC의 불변 영역은 IgG1 (예를 들어 9G4.IgG1 등), IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), IgG4 (예를 들어 9G4.IgG4 등), 또는 IgG4 S228P (EU 넘버링) (예를 들어, 9G4.IgG4_S228P)인 단리된 항체.
실시양태 31: 실시양태 30에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
- 9G4의 중쇄 (HC)의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 2, 또는 (ii) 서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 9G4의 경쇄 (LC) 아미노산 서열 (서열식별번호: 1)을 포함하는 경쇄;
- 9C8의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 4 또는 (ii) 서열식별번호: 55, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 9C8의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 3)을 포함하는 경쇄;
- 2H2의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 6 또는 (ii) 서열식별번호: 58, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 2H2의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 5)을 포함하는 경쇄;
- 2E5의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 8 또는 (ii) 서열식별번호: 63, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 2E5의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 7)을 포함하는 경쇄;
- 24E5의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 10 또는 (ii) 서열식별번호: 67, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 24E5의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 9)을 포함하는 경쇄;
- 21D9의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 12 또는 113, 또는 (ii) 서열식별번호: 71, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
- 21D9.b의 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 74, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.b의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
- 21D9.c의 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.c의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
- 21D9.d의 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 78, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.d의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
- 21D9.e의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 13, 176, 177, 또는 178; 또는 (ii) 서열식별번호: 80, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.e의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
- 21A5의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 15 또는 (ii) 서열식별번호: 83, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21A5의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 14)을 포함하는 경쇄;
- 21A5.a의 중쇄의 아미노산 서열 (i) 서열식별번호: 17 또는 (ii) 서열식별번호: 87, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21A5.a의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 16)을 포함하는 경쇄;
- 10F10의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 18)을 포함하는 경쇄;
- 10F10.1의 중쇄의 아미노산 서열 (i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10.1의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 20)을 포함하는 경쇄;
- 10F10.3의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10.3의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 21)을 포함하는 경쇄; 또는
- 10F10.4의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10.4의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 116)을 포함하는 경쇄.
실시양태 32: 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
실시양태 33: 서열식별번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
실시양태 34: 서열식별번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
실시양태 35: 서열식별번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
실시양태 36: 실시양태 32 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 항체가 실시양태 1의 항체의 특성 중 1개 이상을 갖는 것인 단리된 항체.
실시양태 37: 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 전장 항체인 단리된 항체.
실시양태 38: 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편인 단리된 항체.
실시양태 39: 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 다량체 (예를 들어, 이량체 또는 삼량체) 항체인 단리된 항체.
실시양태 40: 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 또 다른 분자에 (예를 들어, 공유) 연결된 단리된 항체.
실시양태 41: 실시양태 40에 있어서, 다른 분자가 표지인 단리된 항체.
실시양태 42: 실시양태 40에 있어서, 다른 분자가 펩티드인 단리된 항체.
실시양태 43: 실시양태 40에 있어서, 항체 약물 접합체 (ADC)인 단리된 항체.
실시양태 44: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 항체를 코딩하는 단리된 핵산.
실시양태 45: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산.
실시양태 46: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 적어도 2개의 단리된 핵산의 세트.
실시양태 47: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산 및 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 항체의 경쇄를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물.
실시양태 48: 실시양태 44 내지 46 중 어느 하나의 단리된 핵산 또는 실시양태 47의 조성물을 포함하는 세포.
실시양태 49: 실시양태 48의 세포를 항체가 발현되는 조건에서 배양하는 것을 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
실시양태 50: 실시양태 1 내지 49 중 어느 하나의 단리된 항체, 핵산, 조성물 또는 세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
실시양태 51: 실시양태 50에 있어서, 제2 치료제를 포함하는 조성물.
실시양태 52: 실시양태 51에 있어서, 제2 치료제가 면역자극제인 조성물.
실시양태 53: 실시양태 52에 있어서, 면역자극제가 면역억제 분자, 예를 들어 PD-1/PD-L1, CTLA-4 및 LAG-3의 길항제, 또는 면역자극 분자, 예를 들어 GITR 및 OX40의 효능제인 조성물.
실시양태 54: 암을 갖는 대상체에게 면역 반응을 자극하고/거나 ILT-4 길항제인 실시양태 50 내지 53 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 단리된 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
실시양태 55: 실시양태 54에 있어서, 제2 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 56: 실시양태 55에 있어서, 제2 요법이 방사선요법, 수술 또는 제2 작용제의 투여인 방법.
실시양태 57: 실시양태 55에 있어서, 제2 요법이 제2 작용제이고, 제2 작용제가 면역자극제인 방법.
실시양태 58: 실시양태 57에 있어서, 면역자극제가 면역억제 분자, 예를 들어 PD-1/PD-L1, CTLA-4 및 LAG-3의 길항제, 또는 면역자극 분자, 예를 들어 GITR 및 OX40의 효능제인 방법.
실시양태 60: 대상체에게 면역 반응을 자극하고/거나 ILT4 길항제인 실시양태 50 내지 53 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 단리된 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 질환)을 치료하는 방법.
실시양태 61: 샘플을 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 ILT4 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플에서 ILT4를 검출하는 방법.
실시양태 62: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 하기 특징을 갖는 단리된 항체:
a. (예를 들어, 서열식별번호: 108, 109, 111, 112, 또는 119의 아미노산 서열을 포함하는) hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
b. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
c. 도 27에 제시된 바와 같은 결합 프로파일을 가짐; 및
d. 예컨대 hILT4의 하기 영역: (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2에 결합하며, ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에는 유의하게 결합하지 않음, 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 천연 신호 서열을 포함하는 ILT4)의 것임.
실시양태 63: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 하기 특징을 갖는 단리된 항체:
a. (예를 들어, 서열식별번호: 108, 109, 111, 112, 또는 119의 아미노산 서열을 포함하는) hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
b. hILT2, hILT3, 및/또는 hILT5에 대한 특이적 결합이 결여됨;
c. LILRA 및/또는 LILRB 패밀리의 1개 이상의 구성원에 대한 특이적 결합이 결여됨;
d. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 증가된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T 세포 활성화를 자극함;
e. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
f. HLA-A 및 HLA-B에 대한 hILT4의 결합을 억제함;
g. 도 27에 제시된 바와 같은 결합 프로파일을 가짐;
h. 예컨대 hILT4의 하기 영역: (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122)을 포함하는, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2에 결합하며, ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에는 유의하게 결합하지 않음; 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 신호 서열을 갖는 ILT4)의 것임;
i. 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진함;
j. 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않음; 및
k. 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고/거나 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함함.
실시양태 64: 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 하기 특징을 갖는 단리된 항체:
a. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 인간 단핵구 유래 미성숙 수지상 세포 (Mo-iDC) 상에서의 CD83 및 CD86의 발현을 촉진함;
b. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 시토메갈로바이러스 (CMV) 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킴;
c. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, CD3 자극 시 동종-혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비를 증진시킴;
d. ILT4에 대한 HLA-A 및/또는 HLA-B의 결합을 억제함;
e. 예를 들어 실시예에 기재된 수소 중수소 교환 (HDX) 검정에 제시된 바와 같이, HDX에 의해 결정된 바와 같이, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2, 예컨대 (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는 영역에 결합함;
f. 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이, 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Lys43, Ile49, Thr50 및 Arg51과 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Gly117, Val119, Try120, Leu134, Lys136, Gln149, Pro150, Ile159, Ser161, Val162 ,Gly163, Pro164, Pro167, His173, Try178, Pro183 및 Tyr184와 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Glu42, Lys43, Gly76, Cys77, Leu88, Pro91, Pro183 및 Tyr184와 상호작용함;
g. 본원에 기재된 항체와 hILT4에의 결합에 대해 경쟁함; 및
h. 예를 들어 실시예에 기재된 결합 검정에 제시된 바와 같이, 서열식별번호: 118을 포함하는 시노 ILT4에 특이적으로 결합함.
특정 실시양태의 상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자들에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다.
본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 문맥에서, "또는"의 사용은 오직 대안적으로만 1개 초과의 앞선 독립항 또는 종속항을 다시 지칭하는 것이다. 용어 "포함하는", "비롯한", 및 "갖는"은 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, "단리된" 분자는 그의 천연 환경으로부터 분리된 분자이다. 따라서, 용어 "단리된"은 반드시 분자가 정제된 정도를 반영하지는 않는다.
용어 "폴리펩티드"는 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하며, 최소 길이에 제한되지 않는다. "단백질"은 1개 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 아미노산 잔기의 중합체는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있고, 펩티드, 올리고펩티드, 아미노산 잔기의 이량체, 삼량체 및 다량체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전장 단백질 및 그의 단편 둘 다는 정의에 포괄된다. 용어는 또한 폴리펩티드의 발현후 변형, 예를 들어, 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 목적상, "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 단백질이 목적하는 활성을 유지하는 한, 천연 서열에 대한 변형, 예컨대 결실, 부가, 및 치환 (일반적으로 자연에서 보존적)을 포함하는 폴리펩티드 또는 단백질을 각각 지칭한다. 이들 변형은 부위-지정 돌연변이유발을 통한 것처럼 의도적으로 이루어질 수 있거나, 또는 예컨대 단백질을 생산하는 숙주의 돌연변이를 통해 또는 PCR 증폭으로 인한 오류를 통해 우연히 이루어질 수 있다. 단백질은 2개 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 단백질 명칭 앞의 문자 "h"는 본원에서 천연, 인간 단백질, 예를 들어 "hILT4"를 나타낸다.
용어 "ILT4", "인간 ILT4", "hILT4", "이뮤노글로불린-유사 전사체 4", "Ig-유사 전사체 4", "백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 B2", "LIR2", "LILRB2", "MIR10" 및 "CD85d"는 모두 상호교환가능하게 사용되고, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 (예를 들어 마우스 ILT4, 시노몰구스 ILT4 등), 천연 인간 ILT4를 지칭한다. 상기 용어는 전장, 비프로세싱된 ILT4, 뿐만 아니라 세포에서의 프로세싱으로부터 생성된 임의의 형태의 ILT4를 포함한다. 상기 용어는 인간 ILT4의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 일부 실시양태에서, ILT4는 서열식별번호: 107 (전구체, 신호 펩티드 있음) 또는 서열식별번호: 108 (성숙, 신호 펩티드 없음)의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, ILT4는 서열식별번호: 110 (전구체, 신호 펩티드 있음) 또는 서열식별번호: 111 (성숙, 신호 펩티드 없음)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "ILT4 단편"은 전장 ILT4의 N- 및/또는 C-말단으로부터 1개 이상의 잔기가 결실된 ILT4를 지칭한다. ILT4 단편은 N-말단 신호 펩티드를 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있지만, T 세포에 결합하는 능력은 보유한다. 본원에 사용된 용어 "ILT4 변이체"는 자연 발생 아미노산 부가, 결실, 및 치환을 함유하지만 T 세포에 결합하는 능력은 보유하는 ILT4를 지칭한다.
용어 "길항제"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제 또는 중화시키는 임의의 분자, 예컨대 ILT4를 포함한다. 예시적인 길항제 분자는 길항제 항체를 포함한다. 용어 "ILT4 길항제"는, 예를 들어 ILT4와 표적 세포, 예를 들어 T 세포, 및/또는 표적 분자 사이의 상호작용을 차단하거나 억제함으로써 ILT4의 생물학적 활성을 억제하거나 차단하는 분자를 지칭한다. 예시적인 ILT4 길항제는 표적 세포, 예를 들어, T 세포, 및/또는 표적 분자에 대한 ILT4의 결합을 차단하는 항체를 포함한다. ILT4 길항제는 세포 결합 검정에서 표적 세포, 예를 들어, T 세포, 및/또는 표적 분자에 대한 ILT4 중 적어도 하나의 검출가능한 결합의 양을 적어도 50% 감소시킬 때 "표적 세포 또는 표적 분자에 대한 ILT4의 결합을 차단하는" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, ILT4 길항제는 검출가능한 결합의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 길항제는 리간드 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 등 만큼 차단하는 것으로 언급된다. 표적 세포, 예를 들어, T 세포에 대한 ILT4의 결합의 차단은, 예를 들어 길항제의 존재 또는 부재 하에, 세포, 예컨대 T 세포 상에서의 ILT4, 예를 들어, ILT4 ECD 및 막횡단 도메인, 또는 재조합 ILT4 Fc 융합 단백질, 예를 들어, 재조합 ILT4 ECD Fc 융합 단백질로 형질감염된 세포의 결합에 의해 입증될 수 있다.
용어 "억제" 또는 "억제하다"는 임의의 표현형 특징의 감소, 저하, 또는 중단, 또는 그 특징의 발생, 정도, 또는 가능성의 감소, 저하, 또는 중단을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 20% 이상의 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 50% 이상의 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "감소시키다" 또는 "억제하다"는 75%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 전반적인 감소를 유발하는 능력을 의미한다.
용어 "T 세포 활성을 증진시키는 것" 또는 "T 세포 활성의 증진"은 대상체에서의 T 세포 활성화, 시토카인 분비, 예컨대 인터페론-감마 (IFN-γ) 분비, 또는 T 세포 증식 중 적어도 1종의 증진 또는 증가를 지칭한다. "T 세포 활성을 증진시키는 것"은 T 세포 활성의 효능제인 작용제, 및/또는 T 세포 활성을 억제하는 메카니즘의 길항제인 (즉, 억제하거나 차단하는) 작용제를 사용하는 것에 의해 이루어질 수 있다. T 세포 활성의 변화는, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들어 T 세포 증식 검정 또는 IFN-γ ELISA에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "ILT4 항체" 또는 "hILT4 항체" 또는 "항-ILT4 항체" 또는 "항-hILT4 항체" 또는 "ILT4에 결합하는 항체"는, ILT4에 결합하고 예컨대 표적 세포, 예컨대 T 세포, 또는 표적 분자에 대한 ILT4의 결합을 차단 또는 억제함으로써 임의로 ILT4의 생물학적 활성을 억제하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비관련 비-ILT4 단백질에 대한 ILT4 항체의 결합의 정도는, 예를 들어 SPR (비아코어(Biacore)®)에 의해 또는 방사선면역검정 (RIA)에서 측정된 바와 같이 ILT4에 대한 항체의 결합의 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 다른 ILT 패밀리 단백질, 예컨대 LILRA에 대한 ILT4 항체의 결합 정도는, 예를 들어 SPR에 의해 또는 방사선면역검정 (RIA)에서 측정된 바와 같이 ILT4에 대한 항체의 결합의 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만이다. 일부 실시양태에서, ILT4 항체는 ILT4에 결합하지만, ILT2, ILT3, 및 ILT5로부터 선택된 적어도 1종의 단백질에는 결합하지 않는다.
용어 "리더 펩티드" 또는 "리더 서열" 또는 "신호 펩티드" 또는 "신호 서열"은 포유동물 세포로부터의 폴리펩티드의 분비를 용이하게 하는 폴리펩티드의 N 말단에 위치한 펩티드 또는 아미노산 잔기의 서열을 지칭한다. 리더 서열은 포유동물 세포로부터의 폴리펩티드의 유출 시에 절단될 수 있고, 이로써 성숙 단백질이 형성된다. 리더 서열은 천연 또는 합성일 수 있고, 그가 부착되는 단백질에 이종 또는 동종일 수 있다.
본원에서 용어 "항체" 또는 "Ab"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 목적하는 항원-결합 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 본원에 사용된 상기 용어는 적어도 중쇄의 상보성-결정 영역 (CDR) 1, CDR2, 및 CDR3 및 적어도 경쇄의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 분자를 지칭하며, 여기서 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 항체는 또한 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 다양한 종 예컨대 마우스, 시노몰구스 원숭이 등의 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "항체 단편"은 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대 Fv, 단일-쇄 Fv (scFv), Fab, Fab', 및 (Fab')2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "중쇄" 또는 "HC"는 리더 서열을 갖거나 또는 갖지 않는 적어도 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 용어 "전장 중쇄"는 리더 서열을 갖거나 또는 갖지 않고, C-말단 리신 (K)을 갖거나 또는 갖지 않는, 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 용어 "성숙한 전장 중쇄"는 리더 서열을 갖지 않고, C-말단 리신 (K)을 갖거나 또는 갖지 않는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "중쇄 가변 영역" 또는 "VH"는 중쇄의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 1, 프레임워크 영역 (FR) 2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 또한 FR1의 적어도 일부 및/또는 FR4의 적어도 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR은 본원에서 예컨대 하기 서열 표 또는 도 1-12에 명시된 바와 같다. 본원에 사용된 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3은 예를 들어 도 1-12에 제공된 바와 같은 카바트 CDR이다.
용어 "경쇄" 또는 "LC"는 리더 서열을 갖거나 또는 갖지 않는 적어도 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 용어 "전장 경쇄"는 리더 서열을 갖거나 또는 갖지 않는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 용어 "성숙한 전장 경쇄"는 리더 서열을 갖지 않는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "경쇄 가변 영역" 또는 "VL"은 경쇄 CDR1, FR2, HVR2, FR3, 및 HVR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 또한 FR1 및/또는 FR4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR은 본원에서 예컨대 서열 표 또는 도 1-12에 명시된 바와 같다. 본원에 사용된 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3은 예를 들어 도 1-12에 제공된 바와 같은 카바트 CDR이다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 공급원 또는 종으로부터 유래된 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 제1 종 (예컨대 마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 1개의 가변 영역 및 제2 종 (예컨대 인간, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 1개의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 1개의 마우스 가변 영역 및 적어도 1개의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 1개의 시노몰구스 가변 영역 및 적어도 1개의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 가변 영역은 모두 제1 종으로부터의 것이고, 키메라 항체의 불변 영역은 모두 제2 종으로부터의 것이다.
"인간화 항체"는 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역에서 적어도 1개의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 적어도 1개의 인간 불변 영역 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용된 "인간 항체"는 인간에서 생산된 항체, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 포함하는 비-인간 동물에서 생산된 항체, 예컨대 제노마우스(XenoMouse)®, 및 시험관내 방법, 예컨대 파지 디스플레이를 사용하여 선택된 항체를 지칭하며, 여기서 항체 레퍼토리는 인간 이뮤노글로불린 서열에 기초한다.
일부 실시양태에서, 본원의 항체는 특정한 명시된 서열과 비교하여 1개 이상의 "보존적 치환"을 함유할 수 있다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환시키는 것을 지칭한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원의 항체에서 예측되는 비필수 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 또 다른 아미노산 잔기 (예를 들어, 염기성, 산성, 베타-분지형, 방향족, 비하전 극성)로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 보존적 치환을 확인하는 방법은, 예를 들어 문헌 [Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); 및 Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997))]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 항체는 1개 이상의 "복귀 치환"을 함유할 수 있다. 예는 본원의 도 13-15에 도시된다. 복귀 치환은 항체 중쇄 또는 경쇄가 유래된 배선 아미노산 서열로 복귀하는 돌연변이이다.
단백질, 예를 들어, ILT4에의 항체의 결합에 대한 "KD" 또는 "해리 상수"는 단백질, 예를 들어, ILT4에의 항체의 친화도 또는 특이적 결합의 척도이다. 보다 낮은 KD는 보다 높은 KD에 비해 개선된 결합 또는 친화도를 나타낸다. KD는 항체 및 폴리펩티드에 대한 "오프-레이트" 또는 koff 또는 kd 및 "온-레이트" 또는 kon 또는 ka 사이의 비로 구성된다.
용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하다" 등의 용어는 2개의 폴리펩티드, 예컨대 항체 및 그의 폴리펩티드 표적의 결합에 대한 KD가 동일한 조건 하에서 존재하는 2개의 랜덤 폴리펩티드 사이의 경우일 것보다 작다는 것을 의미한다. 다시 말해서, KD는 시스템에서 폴리펩티드의 비특이적 응집으로 인한 것보다 작다.
본원에 사용된 "종양 모델"은 ILT4 항체의 생물학적 활성을 연구하기 위해 사용될 수 있는 생체내 전임상 검정을 지칭하며, 이종이식편 또는 천연 마우스 종양 검정 시스템을 포함한다. 일부 경우에, 종양 모델은 항체가 면역 반응을 촉발 또는 증진시켰는지 결정하기 위해, 항체로의 처리 시 종양 크기 또는 성장의 추적, 및/또는 종양에서 면역 세포, 예컨대 특정 유형의 T-세포 또는 NK 세포의 존재의 추적을 가능하게 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역 자극제"는 공동-자극 분자를 포함한 면역-자극 분자의 효능제로서 작용하거나, 또는 공동-억제 분자를 포함한 면역 억제 분자의 길항제로서 작용함으로써 면역계를 자극하는 분자를 지칭한다. 면역-자극 분자 또는 면역 억제 분자는 면역 체크포인트 조절제, 예컨대 체크포인트 억제제 또는 체크포인트 자극제일 수 있다. 면역 자극제는 생물제제, 예컨대 항체 또는 항체 단편, 다른 단백질, 또는 백신일 수 있거나, 또는 소분자 약물일 수 있다. "면역 자극 분자"는 면역 반응을 증진시키거나, 자극하거나, 유도하거나, 또는 달리 "턴-온"하도록 작용하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 면역 자극 분자는 공동-자극 분자를 포함한다. "면역 억제 분자"는 면역 반응을 감소시키거나, 억제하거나, 저해하거나, 또는 달리 "턴-오프"하도록 작용하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 면역 억제 분자는 공동-억제 분자를 포함한다. 이러한 면역 자극 및 면역 억제 분자는, 예를 들어, 면역 세포 예컨대 T 세포 상에서 발견되거나, 또는 선천성 면역에 관여하는 세포 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는 수용체 또는 리간드일 수 있다.
펩티드, 폴리펩티드 또는 항체 서열과 관련하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성", % 동일성", "퍼센트 아미노산 서열 상동성", 및 "% 상동성"은 서열을 정렬시키고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하도록 갭을 도입한 후, 특정 펩티드 또는 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율을 의미하고, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성 부분으로 간주하지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 관련 기술분야의 기술 내의 다양한 방법, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 MEGALIGNTM (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교될 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 정렬 측정에 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
본원에 사용된 "치료"는 인간에서의 질환을 위한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포괄하며, 질환 또는 질환의 진행 또는 1종 이상의 질환 증상을 억제하는 것, 질환 또는 그의 진행 또는 그의 증상 중 1종 이상을 늦추는 것, 그의 발달을 정지시키는 것, 질환 또는 그의 증상 중 1종 이상을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것, 또는 질환의 1종 이상의 증상의 재발을 예방하는 것을 포함한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는, 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 인간을 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료에 유효한, 예컨대 1종 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 약물의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 그러한 시간 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
용어 "암"은 본원에서 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포 군을 지칭하는데 사용된다. 암은 양성 (이는 또한 양성 종양으로도 지칭됨), 전-악성 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형 암 세포 또는 백혈병성 암 세포일 수 있다. 용어 "종양 성장"은 본원에서 암의 크기 또는 정도의 상응하는 증가로 이어지는 암을 포함하는 세포 또는 세포들에 의한 증식 또는 성장을 지칭하는 것으로 사용된다.
본원의 치료 방법에 적용가능한 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적 예는 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암 (편평 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선암종, 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암 (두경부의 편평 세포 암종 포함)을 포함한다.
1종 이상의 추가의 치료제"와 조합하여" 투여하는 것은 동시 (공동) 및 임의의 순서로의 연속 (순차적) 투여를 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 치료제와 함께 사용되어 대상체에게 투여하기 위한 "제약 조성물"을 구성하는 관련 기술분야에서 통상적인 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제화 보조제, 또는 담체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 제제의 다른 성분과 상용성이다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 제제에 적절한 것이다. 예를 들어, 치료제가 경구로 투여되는 것인 경우, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 치료제가 피하로 투여되는 것인 경우, 담체는 이상적으로는 피부에 대해 자극적이지 않고, 주사 부위 반응을 유발하지 않는다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 본원의 방법에서 투여될 수 있는 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시톡산(Cytoxan)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(Adriamycin)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2- 에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(Taxol)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol- Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(Abraxane)® 크레모포르-무함유, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(Taxotere)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(Gemzar)® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(Navelbine)® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11) (5-FU 및 류코보린과 함께, 이리노테칸의 치료 요법 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴, 예컨대 옥살리플라틴 치료 요법 (폴폭스); 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®)) 및 VEGF-A의 억제제 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원의 방법에서 투여될 수 있는 추가의 비제한적 예시적인 화학요법제는 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM)를 포함하며, 이는 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(Fareston)® 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(Megase)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(Aromasin)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(Rivisor)® 보로졸, 페마라(Femara)® 레트로졸, 및 아리미덱스(Arimidex)® 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자 발현을 억제하는 것, 예컨대 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(Angiozyme)® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(Allovectin)® 백신, 류벡틴(Leuvectin)® 백신 및 박시드(Vaxid)® 백신; 프로류킨(Proleukin)® rIL-2; 루르토테칸(Lurtotecan)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(Abarelix)® rmRH; 및 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
"항혈관신생제" 또는 "혈관신생 억제제"는 직접적으로 또는 간접적으로 혈관신생, 혈관생성, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 억제하는 소분자량 물질, 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 억제 RNA (RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 그의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항혈관신생제는 혈관신생 인자 또는 그의 수용체에 결합하고, 그의 혈관신생 활성을 차단하는 작용제를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 본원의 방법에서 투여될 수 있는 항혈관신생제는 혈관신생제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예를 들어, VEGF-A (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®))에 대한 또는 VEGF-A 수용체 (예를 들어, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 억제제, 예컨대 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소분자 (예를 들어, PTK787/ZK2284, SU6668, 수텐트(Sutent)®/SU11248 (수니티닙 말레이트), AMG706, 또는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2004/113304에 기재된 것)를 포함할 수 있다. 항혈관신생제는 또한 천연 혈관신생 억제제, 예를 들어, 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (예를 들어, 악성 흑색종에서의 항혈관신생 요법을 열거한 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12):1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556 (예를 들어, 공지된 항혈관신생 인자를 열거한 표 2); 및, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (예를 들어, 임상 시험에 사용된 항혈관신생제를 열거한 표 1)]을 참조한다.
본원에 사용된 "성장 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포 (예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 본원의 방법에서 투여될 수 있는 성장 억제제는 S 기에서 세포 (예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 유의하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예는 (S 기 이외의 다른 위치에서) 세포 주기 진행을 차단하는 작용제, 예컨대, G1 정지 및 M-기 정지를 유도하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적 M-기 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들어, DNA 알킬화제, 예컨대, 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C도 또한 S-기 정지까지 확산된다. 추가의 정보는 문헌 [Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)], 예를 들어, p. 13에서 확인할 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 다 주목으로부터 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (탁소테레®, 롱-프랑 로러)은 파클리탁셀 (탁솔®, 브리스톨-마이어스 스큅)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터의 미세관의 어셈블리를 촉진시키고, 탈중합을 방지하여 미세관을 안정시킴으로써 세포에서 유사분열을 억제한다.
용어 "항신생물성 조성물"은 적어도 1종의 활성 치료제를 포함하는, 암 치료에 유용한 조성물을 지칭한다. 치료제의 예는 예를 들어, 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선 요법에 사용되는 작용제, 항혈관신생제, 암 면역요법제, 아폽토시스제, 항튜불린제, 및 암을 치료하는 다른-작용제, 예컨대 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), HER1/EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바®), 혈소판 유래 성장 인자 억제제 (예를 들어, 글리벡® (이마티닙 메실레이트)), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 인터페론, CTLA4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA 항체 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)), PD-1 또는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 옵디보(OPDIVO)®, 키트루다(KEYTRUDA)®, 테센트릭(TECENTRIQ)®, 바벤시오(BAVENCIO)®, 임핀지(IMFINZI)®), TIM3 억제제 (예를 들어, 항-TIM3 항체), LAG-3 억제제, 시토카인, 하기 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, CTLA4, TIM3, 또는 VEGF 수용체(들), TRAIL/Apo2 중 1종 이상에 결합하는 길항제 (예를 들어, 중화 항체), 및 다른 생물활성 및 유기 화학적 작용제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그의 조합이 또한 본 개시내용에 포함된다.
ILT4에 특이적으로 결합하는 항체
하기 서열 표는 각각 신호 펩티드를 갖거나 또는 갖지 않는 인간 ILT4의 아미노산 서열을 제공한다 (서열식별번호: 107-108 및 110-111 참조). 세포외 도메인 (ECD)은 서열식별번호: 109 및 112에 제시된 아미노산 잔기를 포함한다. His-Avi 태그에 커플링된 예시적인 ECD는 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함한다.
항-ITL4 항체 (Ab)는 ILT4-ECD 또는 그의 단편 (서열식별번호: 109 및 112, 뿐만 아니라 119 참조)에 특이적으로 결합할 수 있다.
예를 들어 25℃에서 또는 37℃에서 측정된 바와 같이, ILT4에 10-6 M 이하, 10-7 M 이하, 10-8 M 이하, 10-9 M 이하 또는 10-10 M 이하의 KD로 결합하는 Ab가 본원에 제공된다.
Ab가 ILT4 단백질에 얼마나 잘 결합하는 지를 결정하는 것은 여러 상이한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해, 예컨대 비아코어® 검정에 의해. 예시적인 SPR 검정은 고정된 포획 시약 (예를 들어, 비아코어® 항-인간 Fc 포획 키트, 지이 헬스케어(GE Healthcare) 카탈로그 # BR-1008-39, 또는 비아코어® 항-마우스 포획 키트, 지이 헬스케어 카탈로그 #BR-1008-39를 사용함)을 사용하여 CM4 센서 칩 상에 1개 또는 여러개의 항체를 포획하고, 구동 완충제 중에서 결합 동역학 및 친화도를 결정하기 위해 분석물로서 ILT4 항원 (예를 들어, ILT4 ECD)을 일련의 농도로 유동시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, ILT4는 0.1 nM 내지 500 nM (예를 들어, 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM, 500 nM) 범위의 2 내지 5종의 농도로, 유량 30 uL/분, 회합 시간 최대 4분 및 해리 시간 최대 10분으로 주입된다. 결합 사이클 사이에, 포획 표면은 각각의 포획 키트에 대한 제조업체의 지침에 따라 재생된다. 모든 데이터는 참조 유동 셀 및 블랭크 주사를 사용하여 이중-참조된다. 단순한 1:1 동역학을 갖는 데이터는 비아코어® T200 평가 소프트웨어를 사용하여 물질 전달 랭뮤어 결합 모델에 피팅된다. 실시예에 기재된 SPR 방법이 또한 사용될 수 있다.
ILT4 ECD 폴리펩티드에 대한 Ab의 친화도는 그의 표면 상에서 ILT4 폴리펩티드를 발현하는 세포를 사용하여 결정될 수 있고, 방법은 유동 세포측정법을 포함한다. 예시적인 유동 세포측정 검정은 다음을 포함한다: ILT4를 이소성 발현하는 T 세포 또는 다른 세포를 완충제 중에 재현탁시키고, 여기서 Ab를 대략 20 μg/mL로부터 연속 희석하고, 재현탁된 세포와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 동일한 완충제로 2회 세척하여 목적하는 완충제 조건을 유지시키고, 1차 항체 (예를 들어, 인간 IgG)를 인식하는 형광단-접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 이전과 같이 세척하고, 고정 없이 BD 포르테사(BD Fortessa)® 또는 다른 유동 세포측정기 상에서 즉시 획득한다. ILT4 폴리펩티드에 대한 Ab의 친화도는 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, ILT4에 결합하는 Ab는 표적 세포, 예컨대 T 세포에 대한 ILT4의 결합을 차단한다. 억제 또는 차단은 100% 또는 적어도 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 또는 50%일 수 있다.
ILT4와 ILT4-결합 세포 예컨대 T 세포 사이의 결합의 억제는 항체의 존재 및 부재 하에 ILT4가 결합하는 세포의 결합의 억제를 측정함으로써 결정될 수 있다. 항체가 ILT4-결합 세포에 대한 ILT4의 결합을 억제하는지를 결정하는데 사용될 수 있는 예시적인 실험은 유동 세포측정 검정, 예를 들어 다음을 포함하는 검정이다: 공여자 혈액, 백혈구 연층 또는 류코팩으로부터의 인간 말초 혈액 단핵 세포를 HBSS + 1% BSA로 이루어진 완충제 중에 재-현탁시킨다. 이어서, 세포를 20 μg/mL의, 예를 들어 인간 IgG1 Fc에 융합된 ILT4 ECD 또는 ILT4 ECD 융합 단백질 및 다양한 농도의 후보 ILT4 차단 항체 또는 대조군 항체와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 동일한 완충제 중에서 2회 세척하고, ILT4를 인식하지만 후보 차단 항체 또는 대조군 항체는 인식하지 않는 형광단-접합된 2차 항체와 함께 4℃에서 추가로 30분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 이전과 같이 세척하고, 고정 없이 비디 포르테사® 또는 다른 유동 세포측정기 상에서 즉시 획득한다. 결합의 억제는 또한 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
예시적인 ILT4 결합 Ab
ILT4, 예를 들어, ILT4 ECD에 특이적으로 결합하는 Ab가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 ("VH")을 포함한다. 본원에서 VH CDR은, 달리 명시되지 않는 한, 본원의 도 1, 3, 5, 7, 9, 및 11에 제시된 바와 같은 카바트 CDR (예를 들어 AbM CDR1 등)이다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나 (즉, 9G4 (서열식별번호: 125-127), 9C8 (서열식별번호: 131-133), 2H2 (서열식별번호: 137-139), 2E5 (서열식별번호: 143-145), 24E5 (서열식별번호: 149-151), 21D9 (서열식별번호: 155-157), 21D9.b (서열식별번호: 155-157), 21D9.c (서열식별번호: 155-157), 21D9.d (서열식별번호: 155-157), 21D9.e (서열식별번호: 155-157), 21A5 (서열식별번호: 161-163), 10F10 (서열식별번호: 167-169), 10F10.1 (서열식별번호: 167-169), 10F10.3 (서열식별번호: 167-169), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 167-169) 중 어느 하나)의 VH CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하는 VH 및 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 본원에서 VL CDR은, 달리 명시되지 않는 한, 본원의 도 2, 4, 6, 8, 10, 및 12에 제시된 바와 같은 카바트 CDR (예를 들어 AbM CDR1 등)이다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VH 및 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하는 VH 및 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나 (즉, 9G4 (서열식별번호: 128-130), 9C8 (서열식별번호: 134-136), 2H2 (서열식별번호: 140-142), 2E5 (서열식별번호: 146-148), 24E5 (서열식별번호: 152-154), 21D9 (서열식별번호: 158-160), 21D9.b (서열식별번호: 158-160), 21D9.c (서열식별번호: 158-160), 21D9.d (서열식별번호: 158-160), 21D9.e (서열식별번호: 158-160), 21A5 (서열식별번호: 164-166), 10F10 (서열식별번호: 170-172), 10F10.1 (서열식별번호: 170-172), 10F10.3 (서열식별번호: 170-172), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 170-172) 중 어느 하나)의 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9G4의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(b) 9C8의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9C8의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(c) 2H2의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 2H2의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(d) 25E5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 25E5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(e) 24E5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 24E5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(f) 21D9의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(g) 21D9.b의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.b의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(h) 21D9.c의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.c의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(i) 21D9.d의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.d의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(j) 21D9.e의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.e의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(k) 21A5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(l) 21A5.a의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5.a의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(m) 10F10의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(n) 10F10.1의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.1의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL;
(o) 10F10.3의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.3의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL; 또는
(p) 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.4의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 VL.
다시, 하기 서열 표는 상기 열거된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 제공한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 본원에 제공된 특정한 항체 종에 대한 개별 VH 서열이 서열 표에 열거된다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH (즉, 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91) 중 어느 하나)의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 임의의 것의 VH를 포함하지만, VH 서열의 프레임워크 영역 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환을 갖는다. 일부 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 임의의 것의 VH를 포함하지만, VH 서열의 프레임워크 영역 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환을 갖는다.
일부 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 기재된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH 및 VL CDR을 포함하며, 여기서 CDR은 모든 CDR 중에 1, 2 또는 3개의 아미노산 부가, 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 또는 결실을 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체의 VH는 VH 서열의 프레임워크 영역 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환으로 인해 서열 표에 제시된 VH 서열과 상이하다. 특정 실시양태에서, 항체의 VH는 VH 서열의 프레임워크 영역 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환으로 인해 서열 표에 제시된 VH 서열과 상이하다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH를 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH를 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VL (즉, 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114) 중 어느 하나)의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VL CDR의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VL의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체의 VL은 VL 서열의 프레임워크 영역 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환으로 인해 서열 표에 제시된 VL 서열과 상이하다. 특정 실시양태에서, 항체의 VL은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환으로 인해 서열 표에 제시된 VL 서열과 상이하다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VL의 아미노산 서열로 이루어진 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VL의 아미노산 서열로 이루어진 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하고, 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 특정의 이들 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
그러나, 특정 실시양태에서, 항체의 VH는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 것이지만, VH 서열의 프레임워크 영역 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환을 갖는 것이고, VL은 상기 목록으로부터의 동일한 종 중 어느 하나의 것이다. 그러나, 특정 실시양태에서, 항체의 VH는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 것이지만, VH 서열의 프레임워크 영역 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환을 갖는 것이다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH 및 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH CDR의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, CDR2, 및 CDR3 뿐만 아니라 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VL CDR의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 또한 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 상응하는 VH 및 VL과 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체의 VH 및 VL은 서열의 프레임워크 영역 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환, 또는 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환으로 인해 서열 표에 제시된 VH 및 VL 서열과 상이하다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 VH 및 VL의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH 및 VL의 아미노산 서열로 각각 이루어진 VH 및 VL을 포함한다.
ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9G4의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(b) 9C8의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9C8의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 2H2의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 2H2의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) 25E5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 25E5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) 24E5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 24E5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(f) 21D9의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(g) 21D9.b의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.b의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(h) 21D9.c의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.c의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(i) 21D9.d의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.d의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(j) 21D9.e의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.e의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(k) 21A5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(l) 21A5.a의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5.a의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(m) 10F10의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(n) 10F10.1의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.1의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(o) 10F10.3의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.3의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(p) 10F10.4의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.4의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL.
ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 9G4의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 9G4의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(b) 9C8의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 9C8의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 9C8의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(c) 2H2의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 2H2의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 2H2의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(d) 25E5의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 25E5의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 25E5의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(e) 24E5의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 24E5의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 24E5의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(f) 21D9의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21D9의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21D9의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(g) 21D9.b의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21D9.b의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21D9.b의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(h) 21D9.c의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21D9.c의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21D9.c의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(i) 21D9.d의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21D9.d의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21D9.d의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(j) 21D9.e의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21D9.e의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21D9.e의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(k) 21A5의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21A5의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21A5의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(l) 21A5.a의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 21A5.a의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 21A5.a의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(m) 10F10의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 10F10의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 10F10의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(n) 10F10.1의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 10F10.1의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 10F10.1의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
(o) 10F10.3의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 10F10.3의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 10F10.3의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
(p) 10F10.3의 VH의 VH CDR을 포함하는 VH, 및 10F10.4의 VL CDR을 포함하는 VL, 및 10F10.4의 VH 및 VL과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열.
일부 상기 실시양태에서, VH 및/또는 VL은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환의 존재에 의해 각각의 종 (a) 내지 (p)의 서열과 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, VH는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환을 포함할 수 있다.
ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 9G4의 VL로 이루어진 VL;
(b) 9C8의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 9C8의 VL로 이루어진 VL;
(c) 2H2의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 2H2의 VL로 이루어진 VL;
(d) 25E5의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 25E5의 VL로 이루어진 VL;
(e) 24E5의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 24E5의 VL로 이루어진 VL;
(f) 21D9의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21D9의 VL로 이루어진 VL;
(g) 21D9.b의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21D9.b의 VL로 이루어진 VL;
(h) 21D9.c의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21D9.c의 VL로 이루어진 VL;
(i) 21D9.d의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21D9.d의 VL로 이루어진 VL;
(j) 21D9.e의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21D9.e의 VL로 이루어진 VL;
(k) 21A5의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21A5의 VL로 이루어진 VL;
(l) 21A5.a의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 21A5.a의 VL로 이루어진 VL;
(m) 10F10의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 10F10의 VL로 이루어진 VL;
(n) 10F10.1의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 10F10.1의 VL로 이루어진 VL;
(o) 10F10.3의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 10F10.3의 VL로 이루어진 VL; 또는
(p) 10F10.4의 VH의 아미노산 서열로 이루어진 VH 및 10F10.4의 VL로 이루어진 VL.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 상기 및 본원의 다른 곳에 기재된 항체의 가변 영역 및/또는 가변 영역 CDR 1-3 중 임의의 것, 예컨대:
(1) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 중 1개 이상;
(2) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3;
(3) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH;
(4) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 중 1개 이상 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 중 1개 이상;
(5) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3;
(6) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH 및 VL;
또는
(7) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH 및/또는 VL에서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 또는 보존적 치환의 예외를 갖는 VL 및 VH를 포함하며; ILT4 Ab는 또한 IgG 항체, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체 또는 하기 섹션에 기재된 바와 같은 그의 변형된 형태이다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 이펙터 기능을 갖고, 일부 실시양태에서, 불변 영역은 무이펙터이다. 특정 실시양태에서, 불변 영역은 IgG1.3 또는 IgG1.1f 또는 본원에 기재된 또 다른 불변 영역, 예를 들어, IgG1 및 IgG1.238K의 것이다.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 상기 및 본원의 다른 곳에 기재된 항체의 가변 영역 및/또는 가변 영역 CDR 1-3 중 임의의 것, 예컨대:
(1) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 중 1개 이상;
(2) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3;
(3) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH;
(4) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 중 1개 이상 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 중 1개 이상;
(5) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3;
(6) 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VH 및 VL;
또는
(7) VH 및/또는 VL에서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 또는 보존적 치환의 예외를 갖는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 VL 및 VH를 포함하며;
항체는 추가로 하기 특징 중 1개 이상을 추가로 포함한다:
- hILT4에, 예를 들어, 10-8 M, 10-9 M 또는 그 미만의 KD로 특이적으로 결합함;
- hILT2, hILT3, hILT5에 대한 특이적 결합이 결여됨;
- LILRA 및/또는 LILRB 패밀리의 1개 이상의 구성원에 대한 특이적 결합이 결여됨;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 증가된 T 세포 증식 또는 IFN-g 분비에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 MLR에서 T 세포 활성화를 자극함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 인간 단핵구 유래 미성숙 수지상 세포 (Mo-iDC) 상에서의 CD83 및 CD86의 발현을 촉진함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, CMV 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킴;
- 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, CD3 자극 시 동종-혼합 림프구 반응 (동종-MLR) 검정에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비를 증진시킴;
- 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않음;
- ILT4에 대한 HLA-A 및/또는 HLA-B의 결합을 억제함;
- 도 27 또는 도 37c에 제시된 바와 같은 hILT4에 대한 결합 프로파일을 가짐;
- 예를 들어 실시예에 기재된 수소 중수소 교환 (HDX) 검정에 제시된 바와 같이, HDX에 의해 결정된 바와 같이, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2 (이는 각각 서열식별번호: 107의 아미노산 27-110 및 111-229에 상응함)에, 예컨대 (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는 영역에 결합함;
- ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에 유의하게 결합하지 않음; 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 신호 서열을 갖는 ILT4)의 것임;
- 본원에 기재된 항체와 hILT4에의 결합에 대해 경쟁함;
- 예를 들어 실시예에 기재된 결합 검정에 제시된 바와 같이, 서열식별번호: 118을 포함하는 시노 ILT4에 특이적으로 결합함;
- 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진함;
- 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않음; 및
- 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고/거나 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함함.
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 중쇄 (HC)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 하기 서열 표에 제시된 바와 같은 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (즉, 표에 제공된 바와 같은 완전 HC 서열, 또는 항체에 대한 VH 서열과 HC 불변 영역 서열, 예컨대 표에 제공된 바와 같은 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179의 복합물)를 포함한다.
따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 하기와 같은 아미노산 서열을 포함하는, 하기 유형 중 1종의 HC 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
a. IgG1, 예를 들어 9G4.IgG1, 9G4 (서열식별번호: 2), 9C8 (서열식별번호: 4), 2H2 (서열식별번호: 6), 2E5 (서열식별번호: 8), 24E5 (서열식별번호: 10), 21D9 (서열식별번호: 12), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 98), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 98), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 98), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 98), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 98), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 98), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98),
b. IgG1, 예를 들어 9G4.IgG1, 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 102), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 102), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 102), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 102), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 102), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 102), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 102), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 102), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 102), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 102), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 102), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 102), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102),
c. IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 100), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 100), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 100), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 100), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 100), 21D9 ((i) 서열식별번호: 113, 또는 (ii) 서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 100), 21D9.b (서열식별번호: 36), 21D9.c (서열식별번호: 38), 21D9.d (서열식별번호: 40), 21D9.e (서열식별번호: 13), 21A5 (서열식별번호: 15), 21A5.a (서열식별번호: 17), 10F10 (서열식별번호: 19), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100);
d. IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 103), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 103), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 103), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 103), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 103), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 103), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 103), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 103), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 103), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 103), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 103), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 103), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103),
e. IgG1fa.P238K (예를 들어, 9G4.IgG1fa.P238K 등) 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 104), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 104), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 104), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 104), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 104), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 104), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 104), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 104), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 104), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 104), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 104), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 104), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 또는
f. IgG4 S228P (예를 들어 9G4.IgG4 S228P 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 179), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 179), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 179), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 179), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 179), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 179), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 179), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 179), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 179), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 179), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 179), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 179), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179).
특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 IgG1.3 중쇄 불변 영역을 포함하는 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 본원에 제공된 ILT4 Ab 중 임의의 것의 경쇄의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, ILT4 Ab는 IgG1.3 HC 불변 영역을 포함하는 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (명명법 9G4.IgG1.3 등으로 표시됨); 및 9G4, 9C8, 2H2, 25E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4 중 어느 하나의 경쇄의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 하기와 같은 아미노산 서열을 포함하는 카파 경쇄이다: 9G4 (서열식별번호: 1), 9C8 (서열식별번호: 3), 2H2 (서열식별번호: 5), 2E5 (서열식별번호: 7), 24E5 (서열식별번호: 9), 21D9 (서열식별번호: 11), 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5 (서열식별번호: 14), 21A5.a (서열식별번호: 16), 10F10 (서열식별번호: 18), 10F10.1 (서열식별번호: 20), 10F10.3 (서열식별번호: 21), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 116).
ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 9G4의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(b) 9C8의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 9C8의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(c) 2H2의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 2H2의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(d) 25E5의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 25E5의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(e) 24E5의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 24E5의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(f) 9G4의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21D9의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(g) 21D9.b의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21D9.b의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(h) 21D9.c의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21D9.c의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(i) 21D9.d의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21D9.d의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(j) 21D9.e의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21D9.e의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(k) 21A5의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21A5의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(l) 21A5.a의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 21A5.a의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(m) 10F10의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 10F10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(n) 10F10.1의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 10F10.1의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
(o) 10F10.3의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 10F10.3의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(p) 10F10.4의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 10F10.4의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 중쇄 (HC)의 HC CDR을 포함하는 HC 및 9G4의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 9G4의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(b) 9C8의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 9C8의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 9C8의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(c) 2H2의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 2H2의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 2H2의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(d) 25E5의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 25E5의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 25E5의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(e) 24E5의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 24E5의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 24E5의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(f) 21D9의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21D9의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21D9의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(g) 21D9.b의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21D9.b의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21D9.b의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(h) 21D9.c의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21D9.c의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21D9.c의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(i) 21D9.d의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21D9.d의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21D9.d의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(j) 21D9.e의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21D9.e의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21D9.e의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(k) 21A5의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21A5의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21A5의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(l) 21A5.a의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 21A5.a의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 21A5.a의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(m) 10F10의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 10F10의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 10F10의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(n) 10F10.1의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 10F10.1의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 10F10.1의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열;
(o) 10F10.3의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 10F10.3의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 10F10.3의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열; 또는
(p) 10F10.3의 HC의 HC CDR을 포함하는 HC, 및 10F10.4의 경쇄 (LC) CDR을 포함하는 LC 및 10F10.4의 HC 및 LC와 각각 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 HC 및 LC 아미노산 서열.
일부 상기 실시양태에서, HC 및/또는 LC는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 보존적 치환의 존재에 의해 각각의 종 (a) 내지 (p)의 서열과 상이할 수 있다. 일부 상기 실시양태에서, HC 및/또는 LC는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 복귀 치환의 존재에 의해 각각의 종 (a) 내지 (p)의 서열과 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, ILT4 Ab는 다음을 포함할 수 있다:
(a) 9G4의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 9G4의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(b) 9C8의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 9C8의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(c) 2H2의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 2H2의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(d) 25E5의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 25E5의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(e) 24E5의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 24E5의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(f) 21D9의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21D9의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(g) 21D9.b의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21D9.b의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(h) 21D9.c의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21D9.c의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(i) 21D9.d의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21D9.d의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(j) 21D9.e의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21D9.e의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(k) 21A5의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21A5의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(l) 21A5.a의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 21A5.a의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(m) 10F10의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 10F10의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(n) 10F10.1의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 10F10.1의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄;
(o) 10F10.3의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 10F10.3의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄; 또는
(p) 10F10.4의 중쇄의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 10F10.4의 경쇄의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄.
일부 실시양태에서, ILT4 Ab는 본원의 서열 표에서 HC 서열 (및 서열식별번호: 100 참조)에 제공된 바와 같은, IgG1.3 중쇄 불변 영역보다는 본원의 항체 종의 VH 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 항체는 상이한 중쇄 불변 영역 서열, 예컨대 인간 야생형 IgG1 불변 영역, 예컨대 서열식별번호: 98 및 102-104에 제공된 것, 또는 IgG4 중쇄 불변 영역, 또는 S228P 치환 (EU 넘버링)을 갖는 IgG4 불변 영역, 또는 하기 불변 영역 섹션에 기재된 다른 중쇄 불변 영역 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이러한 변형된 ILT4 Ab는 하기 특징 중 1개 이상을 보유한다:
- hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
- hILT2, hILT3, hILT5 중 1, 2, 또는 모든 3개에 대한 특이적 결합이 결여됨;
- LILRA 및/또는 LILRB 패밀리의 1개 이상의 구성원에 대한 특이적 결합이 결여됨;
- 증가된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 MLR 검정에서 T 세포 활성화를 자극함; 및
- 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극함.
일부 실시양태에서, 항체는, 예를 들어 실시예에 기재된 수소 중수소 교환 (HDX) 검정에 제시된 바와 같이, HDX에 의해 결정된 바와 같이, 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는 위치에서, 서열식별번호: 107의 서열 상의 아미노산 27-110 (도메인 1) 및 그러한 서열 상의 111-229 (도메인 2)에 상응하는 hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2에 결합한다 (도 27 참조).
예시적인 항체 불변 영역
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG 불변 영역, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역에서 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
중쇄 불변 영역의 선택은 항체가 생체내에서 이펙터 기능을 갖게 될지 여부를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 이펙터 기능은 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성 (CDC)을 포함하고, 이는 항체가 결합하는 세포의 사멸을 발생시킬 수 있다. 일부 암의 치료 방법을 포함한 일부 치료 방법에서, 예를 들어 항체가 종양의 유지 또는 성장을 지지하는 세포에 결합하는 경우, 세포 사멸이 바람직할 수 있다. 종양의 유지 또는 성장을 지지할 수 있는 예시적인 세포는 종양 세포 그 자체, 종양으로 혈관계를 동원하는 데 도움을 주는 세포, 및 종양 성장 또는 종양 생존을 지지하거나 촉진하는 리간드, 성장 인자, 또는 반대-수용체를 제공하는 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직한 경우에, 인간 IgG1 중쇄 또는 인간 IgG3 중쇄를 포함하는 항체가 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 1개 이상의 글리코실화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 그에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 천연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대한 N-연결에 의해 일반적으로 부착되는 분지형, 이중안테나 올리고사카라이드를 포함한다. 예를 들어 문헌 [Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997)]을 참조한다. 올리고사카라이드는 다양한 탄수화물, 예를 들어 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스 및 시알산 뿐만 아니라 이중안테나 올리고사카라이드 구조의 "줄기" 내의 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체에서의 올리고사카라이드의 변형은 특정 개선된 특성을 갖는 항체를 생성하기 위해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 예를 들어, 통상적으로 푸코스-함유 글리코실화로 글리코실화된 잔기, 예컨대 Asn297을 돌연변이시킴으로써, 또는 다른 수단을 통해 비-푸코실화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원의 항체는 비-푸코실화된 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다.
이등분된 올리고사카라이드를 갖는, 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 이중안테나 올리고사카라이드가 GlcNAc에 의해 이등분된 항체가 추가로 제공된다. 이러한 항체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체의 예는, 예를 들어, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); 미국 특허 번호 6,602,684 (Umana et al.); 및 US 2005/0123546 (Umana et al.)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드에 적어도 1개의 갈락토스 잔기를 갖는 항체가 또한 제공된다. 이러한 항체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체는, 예를 들어, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 기재되어 있다.
아미노-말단 리더 연장을 갖는 항체가 또한 제공된다. 예를 들어, 아미노-말단 리더 서열의 1개 이상의 아미노산 잔기는 항체의 임의의 1개 이상의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단에 존재한다. 예시적인 아미노-말단 리더 연장은 항체의 1개 또는 둘 다의 경쇄 상에 존재하는 3개의 아미노산 잔기, VHS를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
인간 FcRn 고친화도 결합 폴리펩티드의 생체내 또는 혈청 반감기는, 예를 들어, 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여되는 트랜스제닉 마우스에서, 인간에서, 또는 비-인간 영장류에서 검정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 문헌 [Petkova et al. International Immunology 18(12):1759-1769 (2006)]을 참조한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 비푸코실화 항체는 인간 이펙터 세포의 존재 하에 푸코스를 포함하는 모 항체보다 더 효과적으로 ADCC를 매개한다. 일반적으로 ADCC 활성은 본원에 개시된 바와 같은 시험관내 ADCC 검정을 사용하여 결정될 수 있지만, 예를 들어 동물 모델 등에서 ADCC 활성을 결정하는 다른 검정 또는 방법이 고려된다.
특정 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체하여 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시킴으로써 변경된다. 예를 들어, 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력은 보유하도록 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320, 322, 330, 및/또는 331로부터 선택된 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260 (둘 다, Winter et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
일부 예에서, 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551 (Idusogie et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
일부 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기가 변경되고, 그에 의해 보체를 고정시키는 항체의 능력이 변경된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351 (Bodmer et al.)에 추가로 기재되어 있다. 일부 예에서, Fc 영역은 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 감소시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 친화도를 감소시키기 위해 하기 위치의 1개 이상의 아미노산을 변형시키는 것에 의해 변형될 수 있다: 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241 , 243, 244, 245, 247, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 313, 315, 320, 322, 324, 325, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 433, 434, 435, 436, 437, 438 또는 439. 예시적인 치환은 236A, 239D, 239E, 268D, 267E, 268E, 268F, 324T, 332D, 및 332E를 포함한다. 예시적인 변이체는 239D/332E, 236A/332E, 236A/239D/332E, 268F/324T, 267E/268F, 267E/324T, 및 267E/268F/324T를 포함한다. Fc에 대해 이루어질 수 있는 다른 Fc 변형은 FcγR 및/또는 보체 단백질에 대한 결합을 감소 또는 제거하여, Fc-매개된 이펙터 기능, 예컨대 ADCC, ADCP 및 CDC를 감소 또는 제거하는 것이다. 예시적인 변형은 위치 234, 235, 236, 237, 267, 269, 325, 328, 330, 및/또는 331 (예를 들어, 330 및 331)에서의 치환, 삽입 및 결실을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 예시적인 치환은 234A, 235E, 236R, 237A, 267R, 269R, 325L, 328R, 330S, 및 331S (예를 들어, 330S, 및 331S)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. Fc 변이체는 236R/328R을 포함할 수 있다. FcγR 및 보체 상호작용을 감소시키기 위한 다른 변형은 치환 297A, 234A, 235A, 237A, 318A, 228P, 236E, 268Q, 309L, 330S, 331 S, 220S, 226S, 229S, 238S, 233P, 및 234V, 뿐만 아니라 돌연변이적 또는 효소적 수단에 의한 또는 단백질을 글리코실화하지 않는 유기체, 예컨대 박테리아에서의 생산에 의한 위치 297에서의 글리코실화의 제거를 포함한다. 이들 및 다른 변형은 문헌 [Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에 검토되어 있다. 예를 들어, 인간 IgG1.3 Fc 불변 영역은 L234A, L235E, 및 G237A 치환을 함유한다. IgG1fa.P238K (또는 IgG1.P238K)는 P238K 치환을 함유한다. IgG1.1f는 L234A, L235E, G237A, A330S, 및 P331S 치환을 포함한다.
억제 수용체 FcγRIIb에 대한 친화도를 증진시키는 Fc 변이체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 변이체는, 예를 들어 B 세포 및 단핵구를 포함한 FcγRIIb 세포와 관련된 면역조정 활성을 갖는 Fc 융합 단백질을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 변이체는 1종 이상의 활성화 수용체에 비해 FcγRIIb에 대해 선택적으로 증진된 친화도를 제공한다. FcγRIIb에 대한 결합을 변경시키기 위한 변형은 EU 인덱스에 따른 234, 235, 236, 237, 239, 266, 267, 268, 325, 326, 327, 328, 330, 331, 및 332로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서의 1종 이상의 변형을 포함한다. FcγRllb 친화도를 증진시키기 위한 예시적인 치환은 234A, 234D, 234E, 234F, 234W, 235D, 235E, 235F, 235R, 235Y, 236D, 236N, 237A, 237D, 237N, 239D, 239E, 266M, 267D, 267E, 268D, 268E, 327D, 327E, 328F, 328W, 328Y, 330S, 331S, 및 332E를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환은 235Y, 236D, 239D, 266M, 267E, 268D, 268E, 328F, 328W, 및 328Y를 포함한다. FcγRIIb에 대한 결합을 증진시키기 위한 다른 Fc 변이체는 235Y/267E, 236D/267E, 239D/268D, 239D/267E, 267E/268D, 267E/268E, 및 267E/328F를 포함한다.
FcγR 및 보체 상호작용을 증진시키기 위한 다른 변형은 치환 298 A, 333A, 334A, 326A, 2471, 339D, 339Q, 280H, 290S, 298D, 298V, 243L, 292P, 300L, 396L, 3051, 및 396L을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 변형은 문헌 [Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에 검토되어 있다. Fcγ 수용체에 대한 결합을 증가시키는 Fc 변형은 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 279, 280, 283, 285, 298, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 312, 315, 324, 327, 329, 330, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 379, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 임의의 1개 이상에서의 아미노산 변형을 포함하며, 여기서 Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 특허 공개 번호 WO 00/42072에서와 같은 EU 인덱스의 것이다.
임의로, Fc 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 추가의 및/또는 대안적 위치에서의 비-자연 발생 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; 6,277,375; 6,737,056; 6,194,551; 7,317,091; 8,101,720; PCX 특허 공개 WO 00/42072; WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752; WO 04/074455; WO 04/099249; WO 04/063351; WO 05/070963; WO 05/040217, WO 05/092925 및 WO 06/020114 참조).
Fc 영역의 그의 리간드에 대한 친화도 및 결합 특성은, 평형 방법 (예를 들어, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 방사선면역검정 (RIA)) 또는 동역학적 (예를 들어, 비아코어 분석), 및 다른 방법, 예컨대 간접 결합 검정, 경쟁적 억제 검정, 형광 공명 에너지 전달 (FRET), 겔 전기영동 및 크로마토그래피 (예를 들어, 겔 여과)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 다양한 시험관내 검정 방법 (생화학적 또는 면역학적 기반 검정)에 의해 결정될 수 있다. 이들 및 다른 방법은 검사되는 성분 중 1종 이상에 표지를 이용하고/거나 발색, 형광, 발광 또는 동위원소 표지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 검출 방법을 사용할 수 있다. 결합 친화도 및 동역학의 상세한 설명은 문헌 [Paul, W. E., ed., Fundamental immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 항체-면역원 상호작용에 초점을 맞춘다.
특정 실시양태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 이는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합 친화도를 증가시킴으로써 수행될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이 하기 잔기 중 1개 이상 또는 그 초과가 돌연변이될 수 있다: 252, 254, 256, 433, 435, 436. 특정의 예시적인 치환은 하기 중 1개 이상을 포함한다: T252L, T254S, 및/또는 T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022 (Presta et al.)에 기재된 바와 같이 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다. FcRn에 대한 결합을 증가시키고/거나 약동학적 특성을 개선시키는 다른 예시적인 변이체는 위치 259, 308, 428, 및 434에서의 치환을 포함하고, 이는 예를 들어 2591, 308F, 428L, 428M, 434S, 4341 1. 434F, 434Y, 및 434X1을 포함한다. FcRn에 대한 Fc 결합을 증가시키는 다른 변이체는 250E, 250Q, 428 L, 428F, 250Q/428L (Hinton et al. 2004, J. Biol. Chem. 279(8): 6213-6216, Hinton et al. 2006 Journal of Immunology 176:346-356), 256A, 272A, 286A, 305A, 307A, 307Q, 31 1A, 312A, 376A, 378Q, 380A, 382A, 434A (Shields et al., Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(9):6591-6604), 252F, 252T, 252Y, 252W, 254T, 256S, 256R, 256Q, 256E, 256D, 256T, 309P, 31 1 S, 433R, 433S, 4331, 433P, 433Q, 434H, 434F, 434Y, 252Y/254T/256E, 433K/434F/436H, 308T/309P/311S (Dall Acqua et al. Journal of Immunology, 2002, 169:5171-5180, Dall'Acqua et al., 2006, Journal of Biological Chemistry 281:23514-23524)를 포함한다. FcRn 결합을 조정하기 위한 다른 변형은 문헌 [Yeung et al., 2010, J Immunol, 182:7663-7671]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 특정한 생물학적 특징을 갖는 하이브리드 IgG 이소형이 사용될 수 있다. 예를 들어, CH2 및/또는 CH3 영역 내 IgG1 위치를 IgG3으로부터의 2종의 이소형이 상이한 위치의 아미노산으로 치환시킴으로써 IgG1/IgG3 하이브리드 변이체를 구축할 수 있다. 따라서, 1개 이상의 치환, 예를 들어 274Q, 276K, 300F, 339T, 356E, 358M, 384S, 392N, 397M, 4221, 435R, 및 436F를 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체가 구축될 수 있다. 본원에 기재된 일부 실시양태에서, CH2 및/또는 CH3 영역 내 IgG2 위치를 IgG1로부터의 2종의 이소형이 상이한 위치의 아미노산으로 치환시킴으로써 IgG1/IgG2 하이브리드 변이체를 구축할 수 있다. 따라서 1개 이상의 치환, 예를 들어 하기 아미노산 치환 중 1개 이상: 233E, 234L, 235L, -236G (위치 236에의 글리신의 삽입을 지칭함), 및 327A를 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체가 구축될 수 있다.
또한, FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 맵핑되어 있고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특정 돌연변이는 FcγRIII에 대한 결합을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로, 하기 조합 돌연변이체가 FcγRIII 결합을 개선시키는 것으로 제시되었고: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A, 이는 증진된 FcγRIIIa 결합 및 ADCC 활성을 나타내었다 (Shields et al., 2001). 시노몰구스 원숭이에서 FcγRIIIa에 대한 친화도의 최대 증가, FcγRIIb 결합의 감소, 및 강력한 세포독성 활성을 나타낸, S239D/I332E 및 S239D/I332E/A330L 돌연변이를 갖는 변이체를 포함한, FcγRIIIa에 대해 강력하게 증진된 결합을 갖는 다른 IgG1 변이체가 확인되었다 (Lazar et al., 2006). 알렘투주맙 (CD52-특이적), 트라스투주맙 (HER2/neu-특이적), 리툭시맙 (CD20-특이적), 및 세툭시맙 (EGFR-특이적)과 같은 항체 내로의 삼중 돌연변이의 도입은 시험관내에서 매우 증진된 ADCC 활성으로 번역되었고, S239D/I332E 변이체는 원숭이에서 B 세포를 고갈시키는 증진된 능력을 나타내었다 (Lazar et al., 2006). 또한, B 세포 악성종양 및 유방암 모델에서, 인간 FcγRIIIa를 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 FcγRIIIa에 대한 증진된 결합 및 병행하여 증진된 ADCC 활성을 나타낸 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L 돌연변이를 함유하는 IgG1 돌연변이체가 확인되었다 (Stavenhagen et al., 2007; Nordstrom et al., 2011). 사용될 수 있는 다른 Fc 돌연변이체는 다음을 포함한다: S298A/E333A/L334A, S239D/I332E, S239D/I332E/A330L, L235V/F243L/R292P/Y300L/ P396L, 및 M428L/N434S.
특정 실시양태에서, FcγR에 대해 감소된 결합을 갖는 Fc가 선택된다. 감소된 FcγR 결합을 갖는 예시적인 Fc, 예를 들어 IgG1 Fc는 하기 3개의 아미노산 치환을 포함한다: L234A, L235E 및 G237A.
특정 실시양태에서, 감소된 보체 고정을 갖는 Fc가 선택된다. 감소된 보체 고정을 갖는 예시적인 Fc, 예를 들어 IgG1 Fc는 하기 2개의 아미노산 치환을 갖는다: A330S 및 P331S.
특정 실시양태에서, 이펙터 기능을 본질적으로 갖지 않는, 즉 FcγR에 대한 감소된 결합 및 감소된 보체 고정을 갖는 Fc가 선택된다. 무이펙터인 예시적인 Fc, 예를 들어, IgG1 Fc는 하기 5개의 돌연변이를 포함한다: L234A, L235E, G237A, A330S 및 P331S.
IgG4 불변 도메인을 사용하는 경우에, 이는 IgG1의 힌지 서열을 모방함으로써 IgG4 분자를 안정화시키는 치환 S228P를 포함할 수 있다.
WO 2017/087678 또는 WO2016081746에 기재된 Fc 변형이 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체의 글리코실화는 변형된다. 예를 들어, 비-글리코실화 항체가 제조될 수 있다 (즉, 항체는 글리코실화가 결여됨). 글리코실화를 변경하여, 예를 들어 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 항체 서열 내의 1개 이상의 글리코실화 부위를 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 발생시키는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어짐으로써 그 부위에서 글리코실화가 제거될 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861 (Co et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
불변 영역의 N297 상에서의 글리코실화는 N297 잔기를 또 다른 잔기로, 예를 들어 N297A로 돌연변이시킴으로써 및/또는 인접한 아미노산, 예를 들어 298을 돌연변이시켜 N297 상의 글리코실화를 감소시킴으로써 방지될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 글리코실화 유형을 갖는 항체, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화 항체 또는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 관련 기술분야에 기재되어 있고, 본원에 기재된 재조합 항체를 발현시켜 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하기 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, EP 1,176,195 (Hanai et al.)는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는, 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 나타낸다. PCT 공개 WO 03/035835 (Presta)는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 푸코스를 부착시키는 능력이 감소된 변이체 CHO 세포주, Led 3 세포를 기재하고, 그러한 숙주 세포 내에서 발현된 항체의 저푸코실화가 또한 일어난다 (또한 문헌 [Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). PCT 공개 WO 99/54342 (Umana et al.)는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 {예를 들어, 베타(l,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하며, 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내고, 이는 항체의 증가된 ADCC 활성을 발생시킨다 (또한 문헌 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17: 176-180] 참조).
본원에 기재된 항체의 또 다른 변형은 PEG화이다. 항체는, 예를 들어 항체의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체 또는 그의 단편은 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되도록 하는 조건 하에 PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응된다. 일부 실시양태에서, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는데 사용되는 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (CI-CIO) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화된 항체이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이는 본원에 기재된 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 (Nishimura et al.) 및 EP 0 401 384 (Ishikawa et al.)를 참조한다.
본원의 구체적인 예시적인 항체 실시양태가 하기 섹션에 추가로 열거된다.
항체 21D9.e에 관한 실시양태:
실시양태 1: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체 ("Ab")이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나 (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 2: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 예를 들어 (i) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서, 예를 들어 증진된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비 또는 TNF-알파 생산에 의해 입증되는 바와 같이, 또는 (ii) T 세포: CHO-OKT3-ILT4 검정 (예를 들어, 실시예 5에 기재된 바와 같음)에서 T 세포 활성화를 자극하는 (또는 T 세포 반응을 강화시키는) 것인 단리된 항체.
실시양태 3: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 단핵구:T 세포 동종-MLR에서 T 세포 활성화를 증진시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 4: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 시토메갈로바이러스 (CMV) 용해물 검정에서 항원 자극 시 PBMC로부터의 IFN-감마 분비를 증진시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 5: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 대식세포, 예를 들어, 분화된 대식세포로부터의 TNF-알파 분비를 강화시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 6: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 단핵구-유래 수지상 세포 (MoDC) 상에서의 CD83 및/또는 CD86의 발현을 증가시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 7: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 T 세포 및/또는 결합 파트너, 예를 들어, HLA-A 및/또는 HLA-B에 대한 hILT4의 결합을 억제하는 것인 단리된 항체.
실시양태 8: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 (a) HDX에 의해 결정된 바와 같이 hILT4의 Ig-유사 도메인 1 및/또는 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121) 및/또는 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122)을 포함하는 hILT4의 영역에 결합하고/거나; (b) 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Lys43, Ile49, Thr50 및 Arg51과 상호작용하는 것인 단리된 항체.
실시양태 9: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 hILT4에 대한 서열식별번호: 12 또는 13을 포함하는 HC 및 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체의 결합을 억제 (또는 그와 경쟁)하고/거나, 21D9.IgG1.1f 및/또는 21D9.e.IgG1.3의 VH 및 VL을 포함하는 항체의 결합을 억제하는 것인 단리된 항체.
실시양태 10: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 hILT4에 10-8 M 또는 10-9 M 또는 그 미만의 KD로 결합하는 것인 단리된 항체.
실시양태 11: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 시노 ILT4에 10-7 M 또는 10-8 M 또는 그 미만의 KD로 결합하고/거나 시노 단핵구 유래 수지상 세포 상에서의 CD80, CD83 및/또는 CD86의 발현을 촉진하는 것인 단리된 항체.
실시양태 12: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 인간 단백질 LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA6, ILT2, ILT3, ILT5 또는 LIR8에 유의하게 결합하지 않는 것인 단리된 항체.
실시양태 13: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진하는 것인 단리된 항체.
실시양태 14: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않는 것인 단리된 항체.
실시양태 15: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab를 포함하는 조성물은 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고/거나 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 16: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 IgG 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgG1 (예를 들어, 서열식별번호: 98 또는 102), IgG1.1f (서열식별번호: 103), IgG1.3 (서열식별번호: 100), IgGP238K (서열식별번호: 104), IgG4 또는 IgG4.S228P (서열식별번호: 179)를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 17: 서열식별번호: 13을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로, 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 18: 각각의 중쇄가 서열식별번호: 13을 포함하는 2개의 중쇄 및 각각의 경쇄가 서열식별번호: 11을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로, 중쇄 중 하나 또는 둘 다는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 19: 서열식별번호: 13을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로, 중쇄는 C-말단 리신을 포함하고, 여기서 Ab는 중쇄를 연결하는 적어도 1개의 디술피드 결합을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 20: 서열식별번호: 176을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 21: 서열식별번호: 177을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 22: 서열식별번호: 178을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 23: 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나의 항체를 코딩하는 단리된 핵산 또는 핵산의 세트.
실시양태 24: 예를 들어 실시양태 23의 단리된 핵산 또는 핵산의 세트를 포함하는, 실시양태 1 내지 22의 항체 중 어느 하나를 생산하기 위한 숙주 세포.
실시양태 25: 대상체에게 치료 유효 용량의 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나의 항체, 또는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고/거나 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 13을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 11을 포함하는 것인 방법.
실시양태 26: 대상체에게 치료 유효 용량의
(A) (1) 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나의 항체, 또는 (2) 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고/거나 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 13을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 11을 포함하는 것인 항체, 및
(B) PD-1 또는 PD-L1의 길항제, 예컨대 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 길항제 항체, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙
을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 27:
(A) (1) 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나의 항체, 또는 (2) 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 155, 156, 및 157을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 158, 159 및 160을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나; (ii) 중쇄는 서열식별번호: 80을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 70을 포함하는 VL을 포함하고/거나 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 13을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 11을 포함하는 것인 항체 및
(B) PD-1 또는 PD-L1의 길항제, 예컨대 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 길항제 항체, 예를 들어 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙
을 포함하는 조성물.
항체 21D5.a에 관한 실시양태:
실시양태 1: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162, 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나 (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 2: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 예를 들어 (i) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서, 예를 들어 증진된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비 또는 TNF-알파 생산에 의해 입증되는 바와 같이, 또는 (ii) T 세포: CHO-OKT3-ILT4 검정 (예를 들어, 실시예 5에 기재된 바와 같음)에서 T 세포 활성화를 자극하는 (또는 T 세포 반응을 강화시키는) 것인 단리된 항체.
실시양태 3: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 단핵구:T 세포 동종-MLR에서 T 세포 활성화를 증진시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 4: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 CMV 용해물 검정에서 항원 자극 시 PBMC로부터의 IFN-감마 분비를 증진시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 5: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 대식세포, 예를 들어, 분화된 대식세포로부터의 TNF-알파 분비를 강화시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 6: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 단핵구-유래 수지상 세포 (Mo-DC) 상에서의 CD83 및/또는 CD86의 발현을 증가시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 7: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 T 세포 및/또는 결합 파트너, 예를 들어, HLA-A 및/또는 HLA-B에 대한 hILT4의 결합을 억제하는 것인 단리된 항체.
실시양태 8: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 (a) HDX에 의해 결정된 바와 같이 hILT4의 Ig-유사 2 도메인 및/또는 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는 hILT4의 영역에 결합하고/거나; (b) 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Gly117, Val119, Try120, Leu134, Lys136, Gln149, Pro150, Ile159, Ser161, Val162 ,Gly163, Pro164, Pro167, His173, Try178, Pro183 및 Tyr184와 상호작용하는 것인 단리된 항체.
실시양태 9: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 hILT4에 대한 각각 서열식별번호: 15 또는 17을 포함하는 HC 및 서열식별번호: 14 또는 16을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체의 결합을 억제 (또는 그와 경쟁)하고/거나, 21D5 또는 21D5.a의 VH 및 VL을 포함하는 항체의 결합을 억제하는 것인 단리된 항체.
실시양태 10: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 hILT4에 10-8 M 또는 10-9 M 또는 그 미만의 KD로 결합하는 것인 단리된 항체.
실시양태 11: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 시노 ILT4에 10-7 M 또는 10-8 M 또는 그 미만의 KD로 결합하고/거나 시노 단핵구 유래 수지상 세포 상에서의 CD80, CD83 및/또는 CD86의 발현을 촉진하는 것인 단리된 항체.
실시양태 12: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 인간 단백질 LILRA1, LILRA2, LILRA4, LILRA5, LILRA6, ILT2, ILT3, ILT5 또는 LIR8에 유의하게 결합하지 않는 것인 단리된 항체.
실시양태 13: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진하는 것인 단리된 항체.
실시양태 14: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않는 것인 단리된 항체.
실시양태 15: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab를 포함하는 조성물은 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고/거나 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 16: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 IgG 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgG1 (예를 들어, 서열식별번호: 98 또는 102), IgG1.1f (서열식별번호: 103), IgG1.3 (서열식별번호: 100), IgGP238K (서열식별번호: 104), IgG4 또는 IgG4.S228P (서열식별번호: 179)를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 17: 서열식별번호: 17을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 16을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 18: 각각의 중쇄가 서열식별번호: 17을 포함하는 2개의 중쇄 및 각각의 경쇄가 서열식별번호: 16을 포함하는 2개의 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄 중 하나 또는 둘 다는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 19: 서열식별번호: 17을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 16을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로, 중쇄는 C-말단 리신을 포함하고, 여기서 Ab는 중쇄를 연결하는 적어도 1개의 디술피드 결합을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 20: 서열식별번호: 15를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 21: 서열식별번호: 17을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 16을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 22: 서열식별번호: 15 또는 17을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 14 또는 16을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 23: 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나의 항체를 코딩하는 단리된 핵산 또는 핵산의 세트.
실시양태 24: 예를 들어 실시양태 23의 단리된 핵산 또는 핵산의 세트를 포함하는, 실시양태 1 내지 22의 항체 중 어느 하나를 생산하기 위한 숙주 세포.
실시양태 25: 대상체에게 치료 유효 용량의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고/거나 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 17을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 16을 포함하는 것인 방법.
실시양태 26: 대상체에게 치료 유효 용량의 (A) 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고/거나 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 17을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 16을 포함하는 것인 항체, 및 (B) PD-1 또는 PD-L1의 길항제, 예컨대 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 길항제 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 27: (A) 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 161, 162 및 163을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 164, 165 및 166을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 87을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 86을 포함하는 VL을 포함하고/거나 (iii) 중쇄는 서열식별번호: 17을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 16을 포함하는 것인 항체, 및 (B) PD-1 또는 PD-L1의 길항제, 예컨대 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 길항제 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 포함하는 조성물.
항체 10F10, 10F10.1, 10F10.3 및 10F10.4에 관한 실시양태:
실시양태 1: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 2: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 예를 들어 (i) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서, 예를 들어 증진된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비 또는 TNF-알파 생산에 의해 입증되는 바와 같이, 또는 (ii) T 세포: CHO-OKT3-ILT4 검정 (예를 들어, 실시예 5에 기재된 바와 같음)에서 T 세포 활성화를 자극하는 (또는 T 세포 반응을 강화시키는) 것인 단리된 항체.
실시양태 3: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 단핵구:T 세포 동종-MLR에서 T 세포 활성화를 증진시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 4: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 CMV 용해물 검정에서 항원 자극 시 PBMC로부터의 IFN-감마 분비를 증진시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 5: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 T 세포 및/또는 결합 파트너, 예를 들어, HLA-A 및/또는 HLA-B에 대한 hILT4의 결합을 억제하는 것인 단리된 항체.
실시양태 6: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 대식세포, 예를 들어, 분화된 대식세포로부터의 TNF-알파 분비를 강화시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 7: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 항체는 단핵구-유래 수지상 세포 (MoDC) 상에서의 CD83 및/또는 CD86의 발현을 증가시키는 것인 단리된 항체.
실시양태 8: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 (i) Ig-유사 도메인 1과 가까운 hILT4의 Ig-유사 도메인 2, 및/또는 (ii) 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Glu42, Lys43, Gly76, Cys77, Leu88, Pro91, Pro183 및 Tyr184와 상호작용하는 것인 단리된 항체.
실시양태 9: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 hILT4에 대한 서열식별번호: 19를 포함하는 HC 및 각각 서열식별번호: 18, 20, 21, 또는 116을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체의 결합을 억제 (또는 그와 경쟁)하고/거나, 10F10, 10F10.1, 10F10.3 및/또는 10F10.4의 VH 및 VL을 포함하는 항체의 결합을 억제하는 것인 단리된 항체.
실시양태 10: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 hILT4에 10-8 M 또는 10-9 M 또는 그 미만의 KD로 결합하는 것인 단리된 항체.
실시양태 11: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 시노 ILT4에 10-7 M 또는 10-8 M 또는 그 미만의 KD로 결합하고/거나 시노 단핵구 유래 수지상 세포 상에서의 CD80, CD83 및/또는 CD86의 발현을 촉진하는 것인 단리된 항체.
실시양태 12: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진하는 것인 단리된 항체.
실시양태 13: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않는 것인 단리된 항체.
실시양태 14: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab를 포함하는 조성물은 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고/거나 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 15: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 인간 단백질 LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA5, LILRA6, ILT2, ILT3, ILT5 또는 LIR8에 유의하게 결합하지 않는 것인 단리된 항체.
실시양태 16: 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 Ab는 IgG 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgG1 (예를 들어, 서열식별번호: 98 또는 102), IgG1.1f (서열식별번호: 103), IgG1.3 (서열식별번호: 100), IgGP238K (서열식별번호: 104), IgG4 또는 IgG4.S228P (서열식별번호: 179)를 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 17: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 18, 20, 21 또는 116을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 18: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 18, 20, 21 또는 116을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄 중 하나 또는 둘 다는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 19: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 18, 20, 21 또는 116을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로, 중쇄는 C-말단 리신을 포함하고, 여기서 Ab는 중쇄를 연결하는 적어도 1개의 디술피드 결합을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 20: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 18을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 21: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 20을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 22: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 21을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 23: 서열식별번호: 19를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 116을 포함하는 경쇄를 포함하는 hILT4에 결합하는 단리된 항체이며, 여기서, 임의로 중쇄는 C-말단 리신을 포함하는 것인 단리된 항체.
실시양태 24: 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나의 항체를 코딩하는 단리된 핵산 또는 핵산의 세트.
실시양태 25: 예를 들어 실시양태 24의 단리된 핵산 또는 핵산의 세트를 포함하는, 실시양태 1 내지 23의 항체 중 어느 하나를 생산하기 위한 숙주 세포.
실시양태 26: 대상체에게 치료 유효 용량의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고/거나, (iii) 중쇄는 서열식별번호: 19를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 18, 20, 21 또는 116을 포함하는 것인 방법.
실시양태 27: 대상체에게 치료 유효 용량의 (A) 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고/거나, (iii) 중쇄는 서열식별번호: 19를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 18, 20, 21 또는 116을 포함하는 것인 항체, 및 (B) PD-1 또는 PD-L1의 길항제, 예컨대 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 길항제 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
실시양태 28: (A) 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간 ILT4 (hILT4)에 결합하는 항체이며, 여기서 (i) 중쇄는 각각 서열식별번호: 167, 168 및 169를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 경쇄는 각각 서열식별번호: 170, 171 및 172를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고/거나, (ii) 중쇄는 서열식별번호: 91을 포함하는 VH를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90, 94, 96 또는 114를 포함하는 VL을 포함하고/거나, (iii) 중쇄는 서열식별번호: 19를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 18, 20, 21 또는 116을 포함하는 것인 항체, 및 (B) PD-1 또는 PD-L1의 길항제, 예컨대 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 결합하는 길항제 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 포함하는 조성물.
핵산 및 숙주 세포
또한, 항체 또는 그의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 부분을 코딩하는 핵산이 제공된다. 예시적인 핵산은 서열 표에 제공된다. 서열 표에서의 핵산과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%인 임의의 핵산이 본원에 포괄된다. 본원에 제공된 항체를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물이 또한 포괄되며, 이들을 포함하는 세포, 및 ILT4 항체를 코딩하는 핵산으로 형질전환된 세포를 배양하고 항체를 배지 또는 세포로부터 단리하는 것을 포함하는 항체를 제조하는 방법도 마찬가지이다.
ILT4 결합 Ab 및 관련 제약 조성물을 사용한 치료 방법
본원에 기재된 항체는, 예를 들어, 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 항체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Ab는 환자에서 면역 반응, 예컨대 항원-특이적 면역 반응을 촉발시키거나 증진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, Ab는 T 세포 활성을 자극할 수 있다. 일부 실시양태에서, Ab는 환자에서 적어도 1종의 종양의 성장을 억제할 수 있다.
암을 갖는 대상체가 치료되도록 치료 유효량의 본원에 기재된 ILT4 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. ILT4 항체는 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, ILT4 항체는 하기 추가로 기재된 바와 같이, 또 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다.
암은 고형 종양 또는 혈액 악성종양 (액상 종양)을 갖는 암일 수 있다.
치료하기 위한 암의 비제한적 예는 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비편평 NSCLC, 신경교종, 위장암, 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 난소암, 간암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 (RCC)), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종 (다형성 교모세포종), 자궁경부암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암 (또는 암종), 위암, 배세포 종양, 소아 육종, 부비동비강 자연 킬러, 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종, 예컨대 피부 또는 안내 악성 흑색종), 골암, 피부암, 자궁암, 항문부암, 고환암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌암, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 바이러스-관련 암 또는 바이러스 기원의 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV-관련 또는 -기원 종양)), 및 2종의 주요 혈액 세포 계통 중 어느 하나, 즉, 골수 세포주 (과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생산함) 또는 림프성 세포주 (B, T, NK 및 형질 세포를 생산함)로부터 유래된 혈액 악성종양, 예컨대 모든 유형의 백혈병, 림프종, 및 골수종, 예를 들어, 급성, 만성, 림프구성 및/또는 골수 백혈병, 예컨대 급성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수 백혈병 (CML), 미분화 AML (MO), 골수모구성 백혈병 (Ml), 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙 동반), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 동반한 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 거핵모구성 백혈병 (M7), 고립성 과립구성 육종, 및 녹색종; 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), B 세포 혈액 악성종양, 예를 들어, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 림프형질세포양 림프종, 단핵구성 B-세포 림프종, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 역형성 (예를 들어, Ki 1+) 대세포 림프종, 성인 T-세포 림프종/백혈병, 외투 세포 림프종, 혈관 면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관중심성 림프종, 장 T-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 전구체 T-림프모구성 림프종, T-림프모구성; 및 림프종/백혈병 (T-Lbly/T-ALL), 말초 T- 세포 림프종, 림프모구성 림프종, 이식후 림프증식성 장애, 진성 조직구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, B 세포 림프종, 림프모구성 림프종 (LBL), 림프계의 조혈 종양, 급성 림프모구성 백혈병, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 미만성 조직구성 림프종 (DHL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B -림프모구성 림프종, 피부 T-세포 림프종 (CTLC) (또한 균상 식육종 또는 세자리 증후군으로도 불림), 및 발덴스트롬 마크로불린혈증을 동반한 림프형질세포양 림프종 (LPL); 골수종, 예컨대 IgG 골수종, 경쇄 골수종, 비분비성 골수종, 무증상 골수종 (또한 무통성 골수종으로도 불림), 고립 형질세포종, 및 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 림프종; 골수계의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종; 정상피종, 기형암종, 중앙 및 말초 신경의 종양, 예컨대 성상세포종, 슈반세포종; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종; 및 다른 종양, 예컨대 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종, 림프계의 조혈 종양, 예를 들어 T-세포 장애 예컨대 소세포 및 대뇌양 세포 유형의 것을 포함한 T-전림프구성 백혈병 (T-PLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T-세포 및 B-세포 종양; T-세포 유형의 거대 과립 림프구 백혈병 (LGL); a/d T-NHL 간비장 림프종; 말초/흉선후 T 세포 림프종 (다형성 및 면역모세포성 하위유형); 혈관중심성 (비강) T-세포 림프종; 두경부암, 신암, 직장암, 갑상선암; 급성 골수성 림프종, 뿐만 아니라 상기 암의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 기재된 방법은 또한 전이성 암, 절제불가능한, 불응성 암 (예를 들어, 이전 면역요법, 예를 들어 차단 CTLA-4 또는 PD-1 항체에 의한 것에 불응성인 암), 및/또는 재발성 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 선행 치료, 예를 들어, 면역-종양학 또는 면역요법 약물로의 선행 치료에 불충분한 반응을 나타내었거나, 그 중에 진행된 암을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 선행 치료에 대해 불응성 또는 저항성이며, 이는 내재적으로 불응성 또는 저항성 (예를 들어, PD-1 경로 길항제에 불응성)이거나 또는 저항성 또는 불응성 상태가 획득된 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체는 제1 요법에 반응성이지 않거나 충분히 반응성이지 않은, 또는 단독의 또는 또 다른 요법과 (예를 들어, 항-PD-1 경로 길항제 요법과) 조합된 치료, 예를 들어 항-PD-1 경로 길항제 치료 후에 질환 진행을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 이전에 면역-종양학 작용제, 예를 들어, PD-1 경로 길항제를 제공받지 (즉, 그로 치료되지) 않은 환자에게 투여된다.
면역 자극제와의 조합
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 ILT4 항체는 적어도 1종의 면역 자극제와 조합되어 투여된다. 예를 들어, 치료제는 함께 주입되거나 또는 거의 동시에 주사될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 항체는 2종의 치료제가 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일 또는 2주 간격으로 투여되도록 적어도 1종의 면역 자극제 전 또는 후에 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3회의 용량, 적어도 5회의 용량, 또는 적어도 10회의 용량의 항체가 적어도 1종의 면역 자극제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3회의 용량, 적어도 5회의 용량, 또는 적어도 10회의 용량의 적어도 1종의 면역 자극제가 항체의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 자극제의 마지막 용량은 항체의 제1 용량의 적어도 1, 2, 3, 5, 또는 10일, 또는 1, 2, 3, 5, 12, 또는 24주 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체의 마지막 용량은 적어도 1종의 면역 자극제의 제1 용량의 적어도 1, 2, 3, 5, 또는 10일, 또는 1, 2, 3, 5, 12, 또는 24주 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 면역 자극제로의 요법을 받았거나 받고 있으며, ILT4 항체가 치료 요법에 부가된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포의 활성화의 억제제의 길항제를 포함하는 한편, 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포의 활성화의 자극제의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CTLA4, LAG-3, PD-1, PD-L1, 갈렉틴 1, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, 아데노신 A2A 수용체, PI3K델타, 또는 IDO의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING의 효능제, 또는 톨-유사 수용체 효능제 예컨대 TLR2/4 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 막-결합된 단백질의 B7 패밀리의 또 다른 구성원, 예컨대 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, 및 B7-H6에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 TNF 수용체 패밀리의 구성원 예컨대 CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 또는 NGFβ에 결합하는 작용제, 또는 TNF 수용체 패밀리의 구성원에 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 예컨대 IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF를 길항시키거나 또는 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 및 IFNα의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 케모카인, 예컨대 CXCR2, CXCR4, CCR2, 또는 CCR4의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 백신, 예컨대 메소텔린-표적화 백신 또는 약독화 리스테리아 암 백신 예컨대 CRS-207을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 ILT4 항체는 하기 작용제 중 1종 이상과 함께 투여될 수 있다:
(1) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, 및 LAG-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1,TIM-3 및 TIM-4의 길항제 (억제제 또는 차단제); 및/또는 (2) T 세포 활성화를 자극하는 단백질, 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, GITR, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H의 효능제.
암을 치료하기 위해 본원에 기재된 ILT4 항체와 조합될 수 있는 예시적인 작용제는 다음을 포함한다: 예르보이® (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙 (CTLA-4에 대한 것), 갈릭시맙 (B7.1에 대한 것), BMS-936558 (PD-1에 대한 것), MK-3475 (PD-1에 대한 것), 아테졸리주맙 (테센트릭®), 아벨루맙, 두르발루맙, AMP224 (B7DC에 대한 것), BMS-936559 (B7-H1에 대한 것), MPDL3280A (B7-H1에 대한 것), MEDI-570 (ICOS에 대한 것), AMG557 (B7H2에 대한 것), MGA271 (B7H3에 대한 것), IMP321 (LAG-3에 대한 것), BMS-663513 (CD137에 대한 것), PF-05082566 (CD137에 대한 것), CDX-1127 (CD27에 대한 것), 항-OX40 (프로비던스 헬스 서비시즈(Providence Health Services)), huMAbOX40L (OX40L에 대한 것), 아타시셉트 (TACI에 대한 것), CP-870893 (CD40에 대한 것), 루카투무맙 (CD40에 대한 것), 다세투주맙 (CD40에 대한 것), 무로모납-CD3 (CD3에 대한 것); 항-GITR 항체 MK4166, TRX518, Medi1873, INBRX-110, LK2-145, GWN-323, GITRL-Fc 또는 그의 임의의 조합.
암의 치료를 위해 ILT4 항체와 조합될 수 있는 다른 분자는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제, 예를 들어, KIR의 길항제 (예를 들어, 리릴루맙)를 포함한다.
T 세포 활성화는 또한 가용성 시토카인에 의해 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, ILT4 항체는 T 세포 활성화를 억제하도록 의도되는 시토카인의 길항제 또는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인의 효능제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, ILT4 항체는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 IgSF 패밀리 또는 B7 패밀리 또는 TNF 패밀리의 단백질의 길항제 (또는 억제제 또는 차단제) 또는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF; "면역억제 시토카인")의 길항제 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 IgSF 패밀리, B7 패밀리 또는 TNF 패밀리의 자극 수용체의 또는 시토카인의 효능제와 조합되어 사용될 수 있다.
조합 요법을 위한 다른 작용제는 CSF-1R 길항제, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대식세포 또는 단핵구를 억제시키거나 고갈시키는 작용제를 포함한다.
ILT4 항체는 또한 TGF-β 신호전달을 억제하는 작용제와 함께 투여될 수 있다.
ILT4 항체와 조합될 수 있는 추가의 작용제는 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제, 예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 및 이미퀴모드, 또는 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법 (예를 들어, 안트라시클린)을 포함한다.
ILT4 항체와 조합될 수 있는 다른 요법은 Treg 세포를 고갈시키거나 차단하는 요법, 예를 들어, CD25에 특이적으로 결합하는 작용제를 포함한다.
ILT4 항체와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 대사 효소, 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제, 또는 산화질소 신테타제를 억제하는 요법이다.
ILT4 항체와 함께 사용될 수 있는 작용제의 또 다른 부류는 아데노신의 형성을 억제하는 작용제, 예를 들어, CD73 억제제, 또는 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 작용제를 포함한다.
암을 치료하기 위해 ILT4 항체와 조합될 수 있는 다른 요법은 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는 요법 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발시키는 요법을 포함한다.
암을 치료하기 위해 ILT4 항체와 조합될 수 있는 다른 요법은 예를 들어, 휴맥스(HuMax)®-IL8로 IL-8을 차단하는 요법을 포함한다.
ILT4 항체는 1종 초과의 면역-종양학 작용제와 조합될 수 있고, 예를 들어, 면역 경로의 다중 요소를 표적화하도록 의도된 조합 접근법, 예컨대 하기 중 1종 이상과 조합될 수 있다: 종양 항원 제시를 증진시키는 요법 (예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 이미퀴모드); 예를 들어, CTLA-4 및/또는 PD1/PD-L1/PD-L2 경로를 억제하고/거나 Treg 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈 또는 차단함으로써 음성 면역 조절을 억제하는 요법; 예를 들어, CD-137, OX-40, 및/또는 CD40 또는 GITR 경로를 자극하고/거나 T 세포 이펙터 기능을 자극하는 효능제로 양성 면역 조절을 자극하는 요법; 항종양 T 세포의 빈도를 전신 증가시키는 요법; 예를 들어 CD25의 길항제 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하거나 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해 Treg, 예컨대 종양 내 Treg를 고갈 또는 억제하는 요법; 종양에서의 억제 골수 세포의 기능에 영향을 미치는 요법; 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법 (예를 들어, 안트라시클린); 유전자 변형된 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포 (CAR-T 요법)를 포함한 입양 T 세포 또는 NK 세포 전달; 대사 효소, 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 신테타제를 억제하는 요법; T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는 요법; 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 요법; 면역 자극 시토카인의 투여; 또는 면역 억제 시토카인의 차단.
본원에 기재된 ILT4 항체는 양성 공동자극 수용체에 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통한 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내의 특유의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg을 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의함), 대사 효소, 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/방지하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, ILT4 항체는 대상체가 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제와 함께 대상체에게 투여된다.
본원에 기재된 조합 요법에 사용하기에 적합한 PD-1 길항제는, 비제한적으로, 리간드, 항체 (예를 들어, 모노클로날 항체 및 이중특이적 항체), 및 다가 작용제를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 융합 단백질, 예를 들어, Fc 융합 단백질, 예컨대 AMP-244이다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다.
예시적인 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (BMS-936558), 또는 WO 2006/121168에 기재된 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 7D3, 5F4 및 4A11 중 1종의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 WO2012/145493에 기재된 MK-3475 (람브롤리주맙); WO 2012/145493에 기재된 AMP-514; 또는 PDR001이다. 추가로 공지된 PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335, WO 2011/066389, WO 2011/161699, WO 2012/145493, 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, 및 미국 특허 공개 번호 2009/0317368에 기재된 것을 포함한다. WO2013/173223에 개시된 항-PD-1 항체 중 임의의 것이 또한 사용될 수 있다. 이들 항체 중 1종과 결합에 대해 경쟁하고/거나 PD-1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-1 항체가 또한 조합 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 요법에 유용한 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (WO 2007/005874 및 미국 특허 번호 7,943,743에서 12A4로 지칭됨), 또는 PCT 공개 WO 07/005874 및 미국 특허 번호 7,943,743에 기재된 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 특정 실시양태에서 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 (또한 두르발루맙 및 항-B7-H1로도 공지됨), MPDL3280A (또한 아테졸리주맙 및 RG7446으로도 공지됨), MSB0010718C (또한 아벨루맙으로도 공지됨; WO2013/79174) 또는 rHigM12B7이다. WO2013/173223, WO2011/066389, WO2012/ 145493, 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149 및 미국 공개 번호 2009/145493에 개시된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것이 또한 사용될 수 있다. 이들 항체 중 임의의 것과 경쟁하고/거나 이와 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체가 또한 조합 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시내용의 ILT4 항체는 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 예르보이® (PCT 공개 WO 01/14424에 기재된 이필리무맙 또는 항체 10D1), 트레멜리무맙 (이전의 티실리무맙, CP-675,206), 하기 공개: WO 98/42752; WO 00/37504; 미국 특허 번호 6,207,156; 문헌 [Hurwitz et al. (1998) Pro. Natl. Acad. Sci. USA 95(17): 10067-10071; Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No. 2505 (antibody CP-675206); 및 Mokyr et al. (1998) Cancer Res. 58:5301-5304] 중 임의의 것에 기재된 모노클로날 또는 항-CTLA-4 항체의 군으로부터 선택된 항체이다. WO2013/173223에 개시된 항-CTLA-4 항체 중 임의의 것이 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시내용의 ILT4 항체는 LAG3 길항제와 조합되어 사용된다. 항-LAG3 항체의 예는 미국 특허 공개 번호 US2011/0150892, WO10/19570 및 WO2014/008218에 기재된 항체 25F7, 26H10, 25E3, 8B7, 11F2 또는 17E5의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 사용될 수 있는 다른, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023, WO08/132601, 및 WO09/44273에 기재된 IMP731 및 IMP-321을 포함한다. 이들 항체 중 임의의 것과 경쟁하고/거나 그의 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항-LAG-3 항체가 또한 조합 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시내용의 ILT4 항체는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체와 조합되어 투여될 수 있다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
일부 실시양태에서, ILT4 항체는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체와 조합되어 투여될 수 있다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916 (RG7888; WO06/029879)을 포함한다.
한 실시양태에서, ILT4 항체는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 (HCD122), 다세투주맙 (SGN-40), CP-870,893 또는 Chi Lob 7/4를 포함한다.
한 실시양태에서, ILT4 항체는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체와 조합되어 투여된다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어 바를리루맙 (CDX-1127)을 포함한다.
특정 실시양태에서, ILT4 항체는 항-GITR 항체, 예를 들어, 6C8의 CDR 서열을 갖는 항체, 예를 들어, 예를 들어 WO2006/105021에 기재된 바와 같은 6C8의 CDR을 갖는 인간화 항체; WO2011/028683에 기재된 항-GITR 항체의 CDR을 포함하는 항체; JP2008278814에 기재된 항-GITR 항체의 CDR을 포함하는 항체, WO2015/031667, WO2015/187835, WO2015/184099, WO2016/054638, WO2016/057841 또는 WO2016/057846에 기재된 항-GITR 항체의 CDR을 포함하는 항체, 또는 본원에 기재되거나 언급된 다른 항-GITR 항체와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, ILT4 항체는 MGA271 (B7H3에 대한 것) (WO11/109400)과 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, ILT4 항체는 KIR 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, ILT4 항체는 IDO 길항제와 조합되어 투여된다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) 또는 F001287을 포함한다.
일부 실시양태에서, ILT4 항체는 톨-유사 수용체 효능제, 예를 들어, TLR2/4 효능제 (예를 들어, 바실루스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin)); TLR7 효능제 (예를 들어, 힐토놀 또는 이미퀴모드); TLR7/8 효능제 (예를 들어, 레시퀴모드); 또는 TLR9 효능제 (예를 들어, CpG7909)와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, ILT4는 TGF-β 억제제, 예를 들어, GC1008, LY2157299, TEW7197, 또는 IMC-TR1과 조합되어 투여된다.
추가의 조합 요법
본원의 Ab는 또한 다른 치료 방식, 예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 생물제제, 예컨대 또 다른 치료 항체의 투여 전에, 그와 실질적으로 동시에, 또는 그 후에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 수술, 화학요법, 및 방사선 요법, 또는 그의 조합으로부터 선택된 요법 후에 재발되거나 진행되었다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 ILT4 항체는 미세전이가 존재할 수 있는 위험이 있는 경우 및/또는 재발의 위험을 감소시키기 위해 보조 요법으로서 투여될 수 있다.
암의 치료를 위해, 조합은 1종 이상의 추가의 항암제, 예컨대 화학요법제, 성장 억제제, 항암 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 항혈관신생제 및/또는 항신생물성 조성물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 조합되어 사용될 수 있는 화학요법제, 성장 억제제, 항암 백신, 항혈관신생제 및 항신생물성 조성물의 비제한적 예가 "정의" 하에 본원에 제공된다
일부 실시양태에서, 항염증 약물은 예컨대 스테로이드 또는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 기재된 ILT4 항체를 사용한 치료와 함께 또는 그 전에, 비정상적으로 증식하는 세포를 정지상태로 만드는 것이 바람직한 경우에, 호르몬 및 스테로이드 (합성 유사체 포함), 예컨대 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스(ZOLADEX)®가 또한 환자에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 조성물을 사용하는 경우에, 임상 세팅에서 종양 성장 또는 전이를 조정하는데 사용되는 다른 작용제, 예컨대 항모방제가 또한 목적하는 바에 따라 투여될 수 있다.
본원에 기재된 항체는 또한 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드, 및 탄수화물 분자를 포함함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포 (He et al.,(2004) J. Immunol. 173:4919-28)와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다 (하기에 추가로 논의됨).
본원에 기재된 ILT4 항체는 또한 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신접종을 위한 많은 실험적 전략이 고안되었다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C, 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology, Fifth Edition] 참조).
이들 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포 백신은 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된 경우에 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀졌다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
다양한 종양에서의 유전자 발현 및 대규모 유전자 발현 패턴에 관한 연구로, 소위 종양 특이적 항원이 정의되었다 (Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7). 다수의 경우에서, 이들 종양 특이적 항원은 종양 및 종양이 발생한 세포에서 발현된 분화 항원, 예를 들어 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, 및 Trp-2이다. 보다 중요하게는, 이들 항원 중 다수는 숙주에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 제시될 수 있다. ILT4 억제는 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성하기 위해 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 수집과 함께 사용될 수 있다. 이들 단백질은 통상적으로 면역계에 의해 자기 항원으로 간주되고, 따라서 그에 허용된다. 종양 항원은 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하고 인간 암의 85% 초과에서 발현되며 제한된 수의 체세포 조직에서만 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim et al. (1994) Science 266: 2011-2013). 종양 항원은 또한 단백질 서열을 변경시키거나 또는 2개의 비관련 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아 염색체 내의 bcr-abl) 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입을 생성하는 체세포 돌연변이 때문에 암 세포에서 발현된 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루되는 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. ILT4 Ab와 함께 사용될 수 있는 종양 특이적 항원의 또 다른 형태는 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역을 도출하기 위해 항원 제시 세포에 전달하는데 고도로 효율적이다 (Suot & Srivastava (1995) Science 269: 1585-1588; Tamura et al. (1997) Science 278: 117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하는데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산될 수 있고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원 뿐만 아니라 종양 세포 추출물로 로딩될 수 있다 (Nestle et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한, 이들 종양 항원을 또한 발현하는 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화의 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합되었다 (Kugler et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종의 방법으로서, DC 면역화는 ILT4 억제와 조합되어 보다 강력한 항종양 반응을 활성화시킬 수 있다.
감염성 질환 치료
본원에 기재된 방법은 또한 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 대상체가 감염성 질환에 대해 치료되도록 본원에 기재된 바와 같은 항체, 예를 들어, ILT4 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 고려한다. 상기 논의된 바와 같은 종양에의 그의 적용과 유사하게, 항체-매개된 ILT4 억제는 병원체, 독소, 및 자기-항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 단독으로, 또는 보조로서, 백신과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 완전히 효과적이지 않은 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A형, B형, & C형), 인플루엔자(Influenza), 헤르페스(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ILT4 억제는 작용제에 의한 확립된 감염, 예컨대 감염의 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV에 대해 유용할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A형, B형, 또는 C형), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리움, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모노코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증, 및 라임병 박테리아를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 진균의 일부 예는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아 포울렐리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상기 방법 모두에서, ILT4 억제는 다른 형태의 면역요법, 예를 들어, 본원에 기재된 것, 예컨대 종양 항원의 증진된 제시를 제공할 수 있는 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2: 1121-1123] 참조).
투여 경로 및 담체
다양한 실시양태에서, 항체는 정맥내 (i.v.), 피하, 경구, 동맥내, 비경구, 비강내, 근육내, 심장내, 뇌실내, 기관내, 협측, 직장, 복강내, 피내, 국소, 경피, 및 척수강내, 또는 다르게는 이식 또는 흡입을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 생체내 투여될 수 있다. 대상 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 관장제, 주사, 흡입제 및 에어로졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제로 제제화될 수 있다. 항체를 코딩하는 핵산 분자는 문헌 (예를 들어, 문헌 [Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)] 참조)에 기재된 바와 같이, 금 마이크로입자 상에 코팅되어, 입자 충격 장치, 또는 "유전자 총"에 의해 피내로 전달될 수 있다. 적절한 제제 및 투여 경로는 의도된 적용에 따라 선택될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항체를 포함하는 조성물은 매우 다양한 제약상 허용되는 담체와 함께 제제로 제공된다 (예를 들어, 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,　 7th ed.,　 Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed.,　Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 비히클, 아주반트, 및 희석제를 포함한 다양한 제약상 허용되는 담체가 이용가능하다. 또한, 다양한 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등이 또한 이용가능하다. 비제한적 예시적인 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 그의 조합을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체를 포함하는 조성물은 이들을 수성 또는 비수성 용매, 예컨대, 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써; 및 원하는 경우에, 통상적인 첨가제, 예컨대, 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제를 사용함으로써 피하 투여를 포함한 주사용으로 제제화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 허용되는 가압 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 사용하여 흡입용으로 제제화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 또한 예컨대 생분해성 또는 비-생분해성 중합체를 이용하여 지속 방출 마이크로캡슐로 제제화될 수 있다. 비제한적인 예시적인 생분해성 제제는 폴리 락트산-글리콜산 중합체를 포함한다. 비제한적인 예시적인 비-생분해성 제제는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 제제를 제조하는 특정 방법은, 예를 들어, EP 1 125 584 A1에 기재되어 있다.
각각 1회 이상의 용량의 항체 또는 항체의 조합을 함유하는, 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 및 키트가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량이 제공되며, 여기서 단위 투여량은 1종 이상의 추가의 작용제의 존재 또는 부재 하에, 항체 또는 항체의 조합을 포함하는 조성물의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 단위 투여량은 단일-사용을 위한 미리 충전된 주사용 시린지에 공급된다. 다양한 실시양태에서, 단위 투여량으로 담긴 조성물은 염수, 수크로스 등; 완충제, 예컨대, 포스페이트 등을 포함할 수 있고/거나; 안정하고 효과적인 Ph 범위 내에서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 조성물은 적절한 액체, 예를 들어, 멸균수의 첨가 시 재구성될 수 있는 동결건조 분말로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수크로스 및 아르기닌을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 단백질 응집을 억제하는 1종 이상의 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
제약 조성물은 특정 적응증의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여된다. 치료 유효량은 전형적으로 치료되는 대상체의 체중, 그의 신체 또는 건강 상태, 치료될 상태의 광범위함, 또는 치료되는 대상체의 연령에 좌우된다. 일반적으로, 항체는 용량당 약 10 μg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 50 μg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다.
항체 조성물은 필요에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 빈도의 결정은 치료될 상태, 치료될 대상체의 연령, 치료될 상태의 중증도, 치료될 대상체의 일반적 건강 상태 등의 고찰에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자, 예컨대 담당 의사에 의해 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 다양한 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 대상체에게 1개월에 1회, 1개월에 1회 미만, 예컨대, 예를 들어, 2개월마다 또는 3개월마다 투여된다. 다른 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 1개월에 1회 초과, 예컨대, 예를 들어, 3주마다, 2주마다, 또는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 1, 2, 3, 4, 또는 5주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 1주에 2회 또는 3회 투여된다. 유효 용량의 항체는 대상체에게 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 적어도 1개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안을 포함하여 다수회 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 논의된 ILT4 항체 및 제2 작용제의 조합은 제약상 허용되는 담체 중 단일 조성물로서 공동으로, 또는 제약상 허용되는 담체 중 ILT4 항체 및 제2 작용제를 갖는 개별 조성물로서 공동으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, ILT4 항체 및 제2 작용제의 조합은 순차적으로 투여될 수 있다. 2종의 작용제의 투여는, 예를 들어 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일, 또는 1주 이상 떨어진 시간에 시작될 수 있거나, 또는 제2 작용제의 투여는 제1 작용제가 투여되고, 예를 들어 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일, 또는 1주 이상 후에 시작될 수 있다.
실시예
하기 논의되는 실시예는 순수하게 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 실시예는 하기 실험이 수행된 모든 실험 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확도를 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.
실시예 1: 인간 ILT4에 결합하는 항체의 생성
인간 항체 유전자를 발현하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 항-인간 ILT4 모노클로날 항체 (ILT4 항체 또는 hILT4 항체)를 생성하였다. 2가지 유형의 인간 이뮤노글로불린 트랜스제닉 동물을 면역화함으로써 인간 ILT4에 대한 완전 인간 모노클로날 항체를 생성하였다. KM [M/K] 마우스를 C-말단 마우스 Fc 태그를 갖는 hILT4의 세포외 부분으로 구성된 hILT4-mFc 재조합 단백질로 면역화시켰다. 항원을 리비 아주반트와 1:1 혼합하고, 마우스를 매주 간격으로 복강내로 및 피하로 면역화시켰다. HCo42:01 [J/K] 계통을 C-말단에 his-태그를 갖는 hILT4의 세포외 부분으로 구성된 hILT4-his 태그부착된 재조합 단백질로 면역화시켰다. 항원을 리비 아주반트와 1:1 혼합하고, 마우스를 매주 간격으로 발바닥 내로 면역화시켰다. 4회 및 6회 주사 후 둘 다의 유형의 마우스에서 혈청 역가를 모니터링하였다. 최종 수거 전에 마우스에게 최종 부스팅을 제공하였다. 면역화 경로에 따라, 배액 림프절 및 비장을 후속 융합을 위해 수거하였다.
면역화된 마우스로부터 마우스 림프구를 단리하였다. 사이토 펄스 하이브리뮨(Cyto Pulse Hybrimmune) 대형 챔버 세포 융합 전기천공기 (BTX/하버드 어패러투스(Harvard Apparatus))를 사용하여 전기장 기반 전기융합에 의해 마우스 골수종 융합 파트너와의 융합에 의해 하이브리도마를 생성하였다. 면역화된 마우스로부터의 림프구의 단세포 현탁액을 동등한 수의 P3X63 Ag8.6.53 (ATCC) 비 분비 마우스 골수종 세포에 융합시켰다 (융합 번호 4865 및 6951). 생성된 세포를 편평 바닥 마이크로타이터 플레이트에, 하이브리도마의 선택을 위한 아미노프테린 (시그마(Sigma))이 보충된 배지 E (스템셀 테크놀로지스(StemCell Technologies)) 중에 플레이팅하였다.
배양 10-12일 후에 균질 HTRF 검정을 사용하여 개별 웰을 인간 IgG/인간 카파 경쇄 (hIgG/hK) 항체의 존재에 대해 스크리닝하였다. hIgG/hK에 대해 양성인 웰로부터의 하이브리도마 상청액을 FACS 또는 FMAT에 의해, hILT4로 형질감염된 세포 또는 대조군 CHO 세포에의 결합에 대해 시험하였다. hILT4와 특이적으로 상호작용한 하기 항체를 추가로 특징화하였다: 9C8.A6, 24E5.A7, 2H2.H3, 21D9.H11, 2E5.A11 및 9G4. 항체 21A5 및 10F10은 이후의 면역화로부터 단리하였다.
하이브리도마로부터의 항체를 NGS 고처리량 서열분석 방법을 사용하여 서열분석하였다. 간략하게, 96 웰 플레이트의 웰 내의 각각의 하이브리도마 클론에 대해, 각각의 웰을 확인하기 위한 고유한 DNA 바코드를 사용하여 VH 및 VL 영역의 PCR 증폭을 수행하였다. 5' PCR 프라이머는 전체 가변 영역 서열이 수득되도록 리더 영역에 혼성화한다. 특정한 하이브리도마 항체 서열은 플레이트 상의 클론의 위치 및 바코드를 매칭시킴으로써 확인된다.
항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21A5 및 10F10은 IgG1, IgG1.1 또는 IgG1.3 중쇄 불변 영역의 맥락으로 재조합적으로 발현되었고, 이는 또한 표 1에 제공된 바와 같이 지칭된다. HC, LC, VH, 및 VL의 아미노산 서열, 및 이를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 도 1-12 및 하기 서열 표에 제공된다. 각각의 CDR의 위치가 도면에 제공될 뿐만 아니라 서열 표의 가변 영역 서열에서 밑줄표시에 의해 제시되며, CDR은 또한 서열 표의 뒷부분에서 별개의 서열식별번호로서 포함된다.
항체 21D9, 21A5, 2H2 및 10F10의 가변 도메인의 아미노산 서열의 분석은 특정 프레임워크 아미노산 잔기가 어떠한 인간 배선에도 존재하지 않는다는 것을 나타내었다. 이들 항체가 인간에게 투여되는 경우에 잠재적 면역원성 문제를 감소시키기 위해, 이들 ILT4 항체의 배선 복귀 돌연변이체를 생성하였다.
항체 21D9의 경우, 배선 서열 대비 중쇄 가변 영역에서의 4개의 프레임워크 돌연변이를 확인하였고 (V2G, G10D, A24T 및 V48I), 이를 도 13에 제시한다. 이들 4개의 복귀 돌연변이의 다양한 조합 중에서, 4개의 복귀 돌연변이체 (21D9.b, 21D9.c, 21D9.d 및 21D9.e)를 생성하고 (도 13 참조), hILT4에의 결합에 대해 시험하였다. 모든 4개의 복귀 돌연변이체는 ILT4에의 결합에 영향을 미칠 가능성이 없는, N-말단 EGQ에서 EVQ (또는 G2V)로의 돌연변이를 포함한다. 이러한 치환에 더하여, 돌연변이체 21D9.b, 21D9.c, 및 21D9.d는 각각 도 13에 제시된 추가의 치환 중 1개를 포함하고 (D10G; I24A; 및/또는 I48V), 21D9.e는 모든 3개의 치환을 포함한다 (도 13 참조). 이펙터 기능을 감소시키기 위해, 아미노산 치환 L234A, L235E 및 G237A를 포함하는 IgG1 불변 영역인 4개의 돌연변이체를 IgG1.3 중쇄 불변 영역의 맥락으로 생성하였다. 돌연변이체는 21D9.b.hIgG1.3 ("21D9.VH-G2V/D10G8V.IgG1.3"), 21D9.c.hIgG1.3 ("21D9.VH-G2V/ T24A.IgG1.3"), 21D9.d.hIgG1.3 ("21D9.VH-G2V/I48V") 및 21D9.e.hIgG1.3 ("21D9.VH-G2V/D10G/T24A/I48V.IgG1.3")으로 지칭되고, 21D9의 경쇄를 포함한다. 경쇄에는 어떠한 배선 복귀도 만들지 않았다.
항체 21A5의 경우, 도 14에 제시된 바와 같이 각각의 중쇄 (T70I) 및 경쇄 (V3A) 가변 영역에서 1개의 프레임워크 돌연변이가 확인되었다. A3V에 제시된 카파 경쇄에서의 N-말단 복귀가 결합에 영향을 미칠 가능성이 없기 때문에, 중쇄 (I70T) 및 경쇄 (A3V) 복귀 돌연변이 둘 다를 포함하는 1개의 돌연변이체 (21A5.1 경쇄를 갖는 21A5.a)를 IgG1.3의 맥락으로 생성하고 시험하였다 (21A5.a.IgG1.3, 또한 "21A5.VH-I70T.VK-A3V.IgG1.3"으로도 지칭됨).
항체 10F10의 경우, 2개의 프레임워크 돌연변이가 경쇄 가변 영역에서 확인되었고 (Y36F 및 S63T), 이를 도 15에 제시한다. 중쇄 가변 영역에서는 프레임워크 돌연변이가 발견되지 않았다. 위치 36에서 F에서 Y로의 복귀는 미미한 차이이기 때문에, 경쇄 복귀 돌연변이 F36Y 및 T63S 둘 다를 포함하는 이중 돌연변이체 (10F10.3)를 IgG1.3의 맥락으로 생성하고 시험하였다 (10F10.3.IgG1.3, 또한 "10F10.VK-F36Y/T63S.IgG1.3"으로도 지칭됨). 또한 복귀 돌연변이 F36Y만을 갖는 돌연변이체를 IgG1.3의 맥락으로 생성하고 시험하였다(10F10.1.IgG1.3, 또한 "10F10.VK-F36Y.IgG1.3"으로도 지칭됨). 둘 다의 복귀 돌연변이체 Ab는 10F10의 중쇄를 포함한다. 표 1은 본원에 기재된 재조합 항체의 대체 명칭을 제시한다.
표 1: 재조합 항-hILT4 항체의 대체 명칭
Figure pct00001
실시예 2: 가용성 hILT4에 대한 항-hILT4 항체의 결합
모 및 배선 복귀 돌연변이체 항-hILT4 항체 (IgG1.3의 맥락)의 결합 동역학을 비아코어® T200 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 통해 측정하였다. 검정 온도는 37℃였고, 구동 완충제는 0.05% 트윈-20(Tween-20)으로 보충된 PBS pH 7.4였다. 사전-고정된 단백질 A/G를 포함하는 CM4 칩 (피어스 써모 사이언티픽(Pierce Thermo Scientific) 카탈로그 번호 21186) 상에서 모든 항-hILT4 항체를 포획하였다. 21D9의 3개의 상이한 로트를 대조군으로서 사용하였다. 단량체 인간 ILT4를 분석물로서 주입하였다. 적절한 농도를 분석에 사용하였다: 10F10.1 및 10F10.3 a의 경우, hILT4 최고 농도가 1.4 μM인 3-배 일련의 희석물을 분석하였다. 10F10의 경우, 2개의 독립적인 hILT4 일련의 희석물을 분석하였다: 1.4 μM 최고 농도, 5-배 희석 및 470nM, 3-배 희석. 모든 다른 항체의 경우, hILT4 최고 농도 94nM 및 5-배 일련의 희석물을 사용하였다. His-Avi 태그에 연결된 hILT4의 세포외 영역을 포함하는, 본 실험에서 사용된 hILT4는 하기 아미노산 서열로 이루어진다:
Figure pct00002
결과를 표 2 및 도 16에 제시한다.
표 2: hILT4에 대한 항-hILT4 항체의 결합 동역학
Figure pct00003
결과는 21D9의 4개의 복귀 돌연변이체가 유사한 동역학 및 친화도를 갖는다는 것을 보여준다. 21A5 및 그의 복귀 돌연변이체 21A5.a는 또한 유사한 동역학 및 친화도를 갖는다. 그러나, 2개의 10F10 복귀 돌연변이체인 10F10.1 및 10F10.3은 그의 모 10F10보다 약간 더 빠른 해리 속도를 가지며, 이는 전체 친화도에서 약 3배 손실을 유도한다. 10F10.1 및 10F10.3의 해리 속도는 높은 신뢰도로 결정하기에 너무 빨랐다.
실시예 3: hILT4-발현 세포에 대한 항-hILT4 항체의 결합
본 실시예는 hILT4로 형질감염된 CHO 세포 및 hILT4를 발현하는 인간 단핵구에 대한 항-hILT4 항체의 결합 특징을 기재한다.
CHO 세포를 hILT4로 형질감염시키고, 20 μg/ml로부터 3-배 연속 희석에 의해 적정된 후 PE-접합된 2차 항-인간 IgG에 적용된 개별 항-hILT4 항체 2H2, 10F10 ("10F10 WT"), 21A5 ("21A5 WT"), 21A5.a, 21D9 ("21D9 WT") 및 21D9e (모두 IgG1.3의 맥락)로 염색하였다. 기하 평균 형광 강도 (GMFI)에 대한 FACS 분석을 사용하여 EC50을 결정하였다.
결합 곡선 및 EC 값을 도 17 및 18a에 제시한다.
도 18b에서, 정상인 건강한 공여자의 말초 혈액으로부터 선택된 단핵구를 알렉사67(Alexa67)에 접합된 개별 항-ILT4 항체로 염색하였다. 항체를 20 ug/mL로부터 3-배 연속 희석에 의해 적정하고, FACS 분석에 의해 GMFI를 결정하여 EC50을 계산하였다 (그래프 아래의 표에 제시함).
실시예 4: LILRA/B 패밀리의 구성원에 대한 항-ILT4 항체의 선택성
ILT4는 LILRA 및 LILRB 패밀리로도 지칭되는 관련 수용체의 패밀리의 구성원이다. 본 실시예에서, LILRA/LILRB 패밀리의 다양한 구성원에 대한 hILT4 항체의 결합을 측정하였다.
개별 ILT 패밀리 구성원을 293T 세포에서 과다발현시켰다. 각각의 형질감염체를 20 μg/ml의 항-ILT4 항체에 이어서 1 μg/ml의 항-인간 IgG 2차 mAb로 염색하였다. 각각의 형질감염체에 대한 항체의 결합을 유동 세포측정법에 의해 측정하였다. 제2 실험에서, LILRA1, LILRA3 및 ILT4 형질감염체를 다양한 농도의 21A5 및 21A5.a와 함께 인큐베이션하였다.
도 19a 및 b 및 표 3에 제시된 결과는 항-hILT4 항체가 다른 LILRA 및 LILRB 패밀리 구성원에 비해 hILT4에 대부분 선택적으로 결합한다는 것을 나타낸다. LILRA3은 LILRA/B 패밀리에서 유일한 분비 단백질이다. 보다 구체적으로, 21D9 및 21D9.e는 LILRA1, LILRA2, LILRA3, LILRA4, LILRA6, ILT2, ILT3, ILT5 및 LIR8에 유의하게 결합하지 않고, LILRA5에 대해 단지 약한 결합만을 갖는다.
표 3: 20 μg/ml에서의 항-ILT4 항체의 선택성 프로파일
Figure pct00004
표 3에서의 "모"는 LILRA 또는 LILRB 분자가 발현된 모 세포주를 지칭한다.
LILRA의 다른 패밀리 구성원에 대한 교차-반응성을 하기와 같이 추가로 시험하였다. 항체 적정 유동 세포측정 결합 검정을 수행하여 hILT4 및 그의 각각의 교차-반응 ILT 분자에 대한 21D9, 21D9.e, 21A5 및 21A5.a의 결합 효능을 결정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)® 소프트웨어로부터 비선형 회귀 공식을 사용하여 EC50을 결정하였다.
표 4 및 도 20에 제시된 결과는 항-ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5 및 21A5.a가 LILRA의 다른 패밀리 구성원에 대해: 21D9 및 21D9.e는 LILRA5에 대해 및 21A5 및 21A5.a는 LILRA1 및 LILRA3에 대해 약한 교차-반응성을 보인다는 것을 보여준다.
표 4 - 교차-반응 ILT에 대한 항-ILT4 항체의 EC50 결합 효력의 요약 (μg/ml)
Figure pct00005
21D9 및 21D9.e는 hILT4에 높은 친화도로 결합하지만, hLILRA1, hLILRA2, hLILRA3, hLILRA4, hLILRA6, hILT2, hILT3, hILT5 및 hLIR8에는 유의하게 결합하지 않고, 단지 hLILRA5에만 약하게 결합한다. 따라서, 21D9 및 21D9.e는 ILT5 (LILRB3) 및 LILRA6과 교차-반응성인 다른 항-ILT4 항체, 예컨대 알앤디 시스템즈(R&D Systems)로부터의 클론 287219보다 hILT4에의 결합에 있어서 다른 hLILRA 및 hLIRB 패밀리 구성원에 비해 훨씬 더 특이적이다.
실시예 5: 항-hILT4 항체는 T 세포 반응을 강화시킨다
T 세포 반응, 특히 T 세포 증식 및 인터페론-감마 (IFNγ) T 세포 분비에 대한 항-hILT4 항체의 효과를 하기와 같이 결정하였다. 세포질 말단절단된 hILT4를 항-CD3 항체의 단일쇄 가변 단편을 낮은 수준으로 발현하는 CHO 세포 (CHO-OKT3 세포) 내로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포주를 CHO-OKT3-ILT4로서 지정하였다. 인간 PBMC로부터 단리된 총 T 세포를 방사선조사된 (성장 정지된) CHO-OKT3-ILT4 세포와 4:1 비로 공동-배양하였다. 항-ILT4 항체 21D9 ("21D9WT"), 21D9.e, 21A5 ("21A5WT), 21A5.a 및 10F10 ("10F10WT")을 20 μg/mL로부터 5-배 연속 희석에 의해 적정하고, 3일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 상청액을 수거하여 ELISA에 의해 IFNγ 수준을 평가하고, 플레이트를 밤새 3H 티미딘으로 펄싱하여 티미딘 혼입에 의해 증식을 평가하였다.
도 21a-d에 제시된 결과는 항-ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5, 21A5.a 및 10F10이 용량 의존성 방식으로 T 세포 증식 및 IFNγ 분비를 자극한다는 것을 나타낸다. 이 검정에서 이들 항체 사이에 활성의 유의한 차이는 발견되지 않았다.
실시예 6: 분화 동안 항-ILT4 항체를 사용한 단핵구의 사전-처리는 동종 T 세포에 대해 보다 자극성인 단핵구-유래 수지상 세포 (MoDC)를 생성한다
스템셀 이지셉(StemCell EasySep)® 인간 단핵구 단리 키트를 사용하여 인간 PBMC로부터 CD14+ 단핵구를 단리하고, mL당 1백만개의 세포로 플레이팅하고, 6일 또는 7일 동안 50 ng/mL GM-CSF 및 100 ng/mL IL-4로 보충된 RPMI 배양 배지에서 단핵구-유래 미성숙 DC (Mo-iDC)로 분화시켰다. 분화 동안, 세포를 항-ILT4 또는 이소형 항체와 함께 인큐베이션하거나, 또는 비처리된 채로 두었다. 세포를 Mo-iDC로 분화시킨 후, 이들을 세척하여 항-ILT4 항체, GM-CSF 및 IL-4를 제거하고, 50 ng/mL의 CD40 효능작용 항체의 존재 하에 성숙 수지상 세포 (DC (Mo-mDC))로 추가로 활성화시켰다. 성숙 DC (Mo-mDC)를 T 세포와 함께 1 : 10 비 (Mo-mDC : T)로 5일 동안 공동-배양함으로써 동종 혼합 백혈구 반응 검정 (동종-MLR)을 셋팅하였다. 동종-MLR의 종료 시 세포 상청액을 수거하여 ELISA에 의해 IFNγ를 측정하고, 최종 16시간의 3H-티미딘 혼입에 의해 T 세포 증식을 평가하였다.
도 22에 제시된 별개의 검정의 결과는 MoDC와의 동종-MLR 검정에서의 CD4+ T 세포 증식 (도 22a 및 c) 및 IFNγ 분비 (도 22b 및 d)가 항-ILT4 항체 21A5.a 또는 21D9.e의 존재 하에서 MoDC가 단핵구로부터 분화된 경우에 증진된다는 것을 나타낸다. 2명의 상이한 공여자로부터의 단핵구를 별개의 검정에 사용하였다.
실시예 7: 항-ILT4 항체 프라이밍된 단핵구로부터 분화된 단핵구-유래 수지상 세포 (MoDC)는 공동자극 또는 성숙 분자의 증가된 발현을 갖는다
스템셀 이지셉® 인간 단핵구 단리 키트를 사용하여 인간 PBMC로부터 CD14+ 단핵구를 단리하고, mL당 1백만개의 세포로 플레이팅하고, 항-ILT4 항체 21D9.e, 21A5.a, 21A5, 10F10, 21D9, 2H2 또는 이소형 항체의 존재 하에 6일 또는 7일 동안 50 ng/mL GM-CSF 및 100 ng/mL IL-4로 보충된 RPMI 배양 배지에서 단핵구-유래 미성숙 수지상 세포 (Mo-iDC)로 분화시키거나 또는 비처리 상태로 두었다. 이어서, Mo-iDC를 수거하여 세포 표면 마커 CD86 및 CD83을 염색하였다.
도 23에 제시된 결과는 항-ILT4 항체가 Mo-iDC로의 단핵구 분화 동안 존재하는 경우, Mo-iDC 상에서의 각각 CD86 및 CD83, 공동자극 및 성숙 분자의 증가된 발현을 나타낸다. 실시예 6의 결과와 함께, 이들 결과는 MoDC로의 단핵구 분화 동안 항-hILT4 항체로 단핵구를 처리하는 것이 CD83 및 CD86의 상향조절에 의해 제시된 바와 같이 MoDC의 염증유발을 촉진하고 (도 23a-d), 이는 결과적으로 증진된 T 세포 증식 및 동종-MLR 검정에서 동종 T 세포로부터의 IFNγ 생산을 촉발한다는 것을 보여준다 (도 22). T 세포 기능을 증진시킴으로써, 항-hILT4 항체를 사용한 치료는 증진된 항암 면역 반응을 제공할 수 있다.
실시예 8: 항-ILT4 항체는 시험관내 분화된 대식세포로부터의 TNFα 분비를 강화시킨다
인간 PBMC로부터의 단리된 단핵구를 5일 동안 M-CSF의 존재 하에 대식세포로 분화시켰다. 대식세포를 10 ng/ml의 LPS (도 24a) 또는 5 μg/ml의 2' 3'-cGAMP STING 효능제 (도 24b)의 존재 하에 지시된 농도 (그의 명칭 다음의 것, ng/ml)의 항-ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 2H2 및 10F10 또는 이소형 대조군으로 처리하였다. 처리 24시간 후에 ELISA에 의해 TNFα 생산을 측정하고, 각각의 항체의 존재 하의 EC50 값을 곡선 옆에 기록하였다.
도 24에 제시된 결과는 ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 2H2 및 10F10의 존재가 LPS 또는 STING 효능제에 의한 시험관내 분화된 대식세포의 TNFα 분비를 강화시켰음을 나타낸다. 따라서, 면역억제 대식세포는 ILT4가 차단된 경우에 보다 염증유발 표현형으로의 이동을 나타내며, 이는 잠재적으로 증진된 항암 면역 반응을 제공할 수 있다. 이들 결과는 항-ILT4 항체가 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진한다는 것을 시사한다.
실시예 9: 항-ILT4 항체는 대식세포 : CD4+ T 세포 동종-MLR에서 CD4 T 세포 반응을 촉진한다
말초 PBMC로부터 단리된 단핵구를 M-CSF로 5일 동안 처리하여 대식세포로 분화시켰다. 이어서, 대식세포를 상이한 공여자의 PBMC로부터 단리된 동종 CD4+ T 세포와 공동-배양하고, CFSE 염료로 표지하였다. 표시된 항체 1 μg/ml (이소형 대조군, 항-ILT4, 또는 항-PDL1)를 동종-MLR 공동-배양물에 포함시켰다. 제6일에, 상청액을 수집하여 IFNγ 및 CD4+ T 세포 증식을 분석하고, CFSE 희석에 기초하여 FACS에 의해 평가하였다.
도 25a-b에 제시된 결과는 시험관내 분화된 대식세포 및 CD4+ T 세포의 동종-MLR에서 항-ILT4 항체 21D9, 21D9.e, 21A5 또는 21A5.a의 존재가 CD4+ T 세포 증식 (도 25a) 및 IFNγ 생산 (도 25b)을 촉진시킨다는 것을 나타낸다. 이들 결과는 항-ILT4 항체가 대식세포에서 ILT4 억제 신호전달을 조정하거나 또는 T 세포에서 그의 직접 억제 활성을 차단하는 것을 통해 T 세포 활성화를 촉진한다는 것을 시사한다.
실시예 10: 대식세포: CD4 T 세포 동종-MLR에서의 항-ILT4 및 항-PD-L1의 조합 효과
말초 PBMC로부터 단리된 단핵구를 M-CSF로 5일 동안 처리하여 대식세포로 분화시킨 후, 이를 동종 공여자의 PBMC로부터 단리된 동종 CD4+ T 세포와 함께 공동-배양하였다. 단독으로 또는 10 μg/ml로 함께 첨가된 항-ILT4 항체 21D9 및 항-PD-L1 항체 (이소형 대조군, 항-ILT4, 항-PD-L1, 또는 조합된 항-ILT4 및 항-PD-L1)를 동종-MLR 공동-배양물에 포함시켰다. 제6일에, 상청액을 수집하여 IFNγ를 분석하였다.
도 26에 제시된 결과는 항-ILT4 항체 21D9와 항-PD-L1 항체의 조합이 각각의 항체 단독에 비해 대식세포 : CD4+ T 세포 동종-MLR로부터 IFNγ의 증진된 생산을 자극하였음을 나타낸다.
실시예 11: 항-hILT4 Ab 21D9 및 2H2 Fab의 HDX 에피토프 맵핑
HDX-MS를 사용하여 항-hILT4 항체 21D9 및 2H2가 결합하는 hILT4의 구역을 확인하였다.
HDX-MS는 백본 아미드 수소 원자의 중수소 교환율 및 정도를 모니터링함으로써 용액 중에서 단백질 입체형태 및 입체형태적 역학을 프로빙한다 (Huang and Chen (2014) Analytical and Bioanalytical Chem. 406:6541 및 Wei et al. (2014) Drug Discovery Today 19:95). HDX의 수준은 백본 아미드 수소 원자의 용매 접근성 및 단백질 수소 결합에 좌우된다. HDX 시 단백질의 질량 증가는 MS에 의해 정확하게 측정될 수 있다. 이러한 기술이 효소적 소화와 쌍을 이루는 경우에, 펩티드 수준에서의 구조적 특색이 해석될 수 있고, 이는 내부에 폴딩된 것 또는 단백질-단백질 복합체의 계면에서 격리된 것으로부터 표면 노출된 펩티드의 구별을 가능하게 한다. 전형적으로, 중수소 표지화 및 후속 켄칭 실험이 수행되고, 이어서 효소적 소화, 펩티드 분리, 및 MS 분석이 수행된다.
에피토프 맵핑 실험 전에, 비-중수소화 실험을 수행하여 재조합 인간 ILT4 (15 μM) 및 ILT4와 Fab 21D9 및 2H2의 단백질 복합체 (1:1 몰비)에 대한 공통 펩티드의 목록을 생성하였다. HDX-MS 실험에서, 5 μL의 각각의 샘플 (ILT4 또는 ILT4와 Fab)을 55 μL의 D2O 완충제 (10 mM 포스페이트 완충제, D2O, pH7.0) 중에 희석하여 표지화 반응을 시작하였다. 반응은 1분, 10분 및 240분의 상이한 기간 동안 수행하였다. 각각의 표지화 반응 기간 말미에, 켄칭 완충제 (6M 우레아, 1M TCEP, pH 2.5, 1:1, v/v)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 켄칭된 샘플 50 μL를 분석을 위해 워터스 HDX-MS 시스템에 주입하였다. 공통 펩신 펩티드의 중수소 흡수 수준을 Fab 21D9 및 2H2의 부재/존재 하에 모니터링하였다.
인간 ILT4 (hILT4)를 히스티딘 태그부착하고, 21D9 또는 2H2 Fab와 1:1 비로 혼합하고, 1분, 10분 또는 4시간 동안 HDX에 적용하였다. 펩신에 의한 hILT4의 서열 커버리지를 도 27a에 제시한다. 각각의 Fab에 의해 결합된 hILT4 (또는 hILT4 펩티드)의 구역을 도 27b 및 c에 제시한다. 구체적으로, HDX-MS 실험은 인간 ILT4에 대해 85% 서열 커버리지를 제공하였다.
인간 ILT4에서 21D9 및 2H2에 대한 HDX-MS 데이터 분석은 21D9의 에피토프가 인간 ILT4의 1개의 영역으로 구성됨을 나타낸다 (잔기 번호는 천연 인간 ILT4 서열에 상응함): 영역: Ig 도메인 2 내의 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122). (도 27b, 상부 패널 참조).
HDX-MS 데이터 분석은 2H2의 에피토프가 인간 ILT4의 5개의 영역으로 구성되고, 영역 2 및 5는 1차 에피토프임을 나타내었다:
영역 1: 127SAQPSPVVTSGGRVTL142 (서열식별번호: 175)
영역 2: 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123)
영역 3: 182SVGPVSPNRRWSHRCYGYDLNSPYVWSSPSDL213 (서열식별번호: 176)
영역 4: 378QAEFPMSPVTSAHAG392 (서열식별번호: 177)
영역 5: 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)
(도 27b, 하부 패널 참조).
실시예 12: 항-ILT4 항체는 MHC 부류 I 분자에 대한 ILT4 결합을 차단한다
유동 세포측정법 기반 항체 차단 검정을 수행하여 항-ILT4 항체가 HLA-A 또는 HLA-B 과다발현 CHO 세포에 대한 rhILT4-Fc 결합을 차단하는 능력을 결정하였다. 뮤린 Fc 꼬리를 함유하는 rhILT4-Fc 융합 단백질을 생산하였다. 항-hILT4 항체 21D9, 2H2, 10F10 및 21A5를 고정된 30 μg/ml 농도의 rhILT4-Fc의 존재 하에 적정하였다. 항체 및 rhILT4-Fc 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션한 후, HLA-A 또는 HLA-B를 과다발현하도록 조작된 CHO 세포에 첨가하였다. CHO 세포를 얼음 상에서 30분 동안 염색하고, 세척한 후, 항-마우스-Ig 2차 항체로 염색하여 결합된 rhILT4-Fc를 검출하였다.
도 28a-d에 제시된 결과는 항체 21D9, 2H2, 10F10 및 21A5가 각각 HLA-A 및 HLA-B에 대한 hILT4의 결합을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 13: 21D9e.IgG1.3은 T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비 둘 다를 증진시킨다
본 실시예는 21D9e.IgG1.3이 단핵구 및 T 세포의 자가 혼합 림프구 반응 (MLR)에서 T 세포의 IFN-감마 및 TNF-알파 분비를 증진시킨다는 것을 보여준다.
T 세포 및 단핵구를 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 단리하고, 20 ng/mL 항-CD3 항체 (클론: OKT3, 바이오레전드(BioLegend))의 존재 하에 1:1 비로 공동-배양하였다. 21D9e.IgG1.3 및 이소형 대조군 (DT-1D12-g1.3f)을 10 ug/mL로 첨가하였다. 세포내 염색을 수행하여, 형광색소-접합된 IFN-γ 항체 (클론# B27, 바이오레전드) 및 TNF-α 항체 (클론# MAb11, 바이오레전드)를 사용하여 88-시간 인큐베이션 기간 후에 각각의 샘플에서 IFN-γ 및 TNF-α 발현 T 세포의 빈도를 결정하였다. 샘플을 시토플렉스(Cytoflex)® 세포측정기 (베크만 쿨터(Beckmen Coulter)) 상에서 획득하고, 플로우조(FlowJo)™ 소프트웨어 (트리 스타, 인크.(Tree Star, Inc), 오레곤주 앳슈랜드)로 분석하였다.
도 29a-d에 제시된 결과는 21D9e.IgG1.3이 항-CD3 자극 시 자가 동종-MLR에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비 둘 다를 증진시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 14: 항-ILT4 항체는 CMV 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킨다
시토메갈로바이러스 (CMV) 반응성 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 0.3 μg/mL의 CMV 용해물 (CMV 항원 2, 마이크로빅스 Cat# EL-02-01-001)의 존재 하에 웰당 200,000개 세포로 플레이팅하였다. 세포를 20 μg/mL에서 출발하여 항-ILT4 항체 21D9.IgG1.3 및 21A5.IgG1.3의 8-포인트, 5-배 적정으로 처리하였다. 니볼루맙을 양성 대조군으로서 1 μg/mL로 첨가하였다. 21D9-Fab 및 DT-1D12-g1.3을 20 μg/mL로 첨가하였다. 각각의 샘플로부터의 상청액을 수거하고, 6-일 인큐베이션 후에 ELISA (인간 IFN-γ ELISA 키트, 비디 옵테이아(BD OptEIA) Cat. 555142)에 의해 IFN-γ 수준을 측정하였다.
도 30에 제시된 결과는 항-ILT4 항체 21D9.IgG1.3, 21D9-Fab 및 21A5.IgG1.3이 CMV 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 15: ILT4 길항작용은 단핵구 : T 동종-MLR에서 T 세포 활성화를 증진시킨다
1명의 공여자로부터의 T 세포 (100,000개) 및 동종 단핵구를 96-웰 U-바닥 플레이트에서 웰당 2:1 비로 공동-배양하였다. 항-ILT4 항체 2H2.IgG1.1f, 2H2 Fab, 21D9.IgG1.1f 및 21D9 Fab를 전장 항체의 경우에는 30 μg/mL의 농도에서 또는 Fab 항체의 경우에는 80 μg/mL의 농도에서 시작하여 4-배, 7-포인트 적정으로 첨가하였다. 항-KLH-g1.1f (항-헤모시아닌 항체)를 이소형 대조군으로서 30 μg/mL로 첨가하였다. 세포 배양물을 6일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식을 배양의 최종 16시간 동안 3H-티미딘 혼입에 의해 평가하였다.
도 31에 제시된 결과는 전장 항-ILT4 항체 21D9.IgG1.1f 및 2H2.IgG1.1f 둘 다, 및 그의 각각의 Fab 단편이 T 세포 증식을 유도한다는 것을 나타낸다.
실시예 16: 항-hILT4 항체의 시노 ILT4에의 결합
여러 ILT 패밀리 구성원을 시노몰구스 원숭이로부터 PCR을 통해 수득하였다. 이들 단백질의 서열 분석은 어느 것이 hILT4에 가장 가까운 매칭인지 명확하게 나타내지 않았기 때문에, 발현 프로파일링 및 기능적 검정을 수행하였다. 이들 검정은 발현 프로파일링 및 기능적 특징과 관련하여 hILT4에 대한 가장 우수한 매치로서 "9152"로 명명된 클론을 확인하였다. His-Avi 태그를 포함하는, 9152의 세포외 영역의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure pct00006
hILT4에의 결합을 위해, 실시예 2에 기재된 hILT4-His-Avi 태그의 세포외 영역 (ECD); 서열식별번호: 119를 사용하였다.
상기 ILT4 구축물을 사용한 시노 및 인간 ILT4에 대한 21D9.e 항체 결합의 동역학을 비교 SPR 검정에서 분석하였다. 항체를 프로테온 XPR36 기기 (바이오라드(BioRad))에서 GLC 센서 칩에 아민-커플링시켰다. 인간 ILT4 및 시노 ILT4 9152를 1 μM 최대 농도 (1.6 nM 최소 농도)를 갖는 5-원, 5-배 일련의 희석물 중에 분석물로서 주입하였다. 모든 데이터를 이중-참조하고, 내보내고, 문헌 [Karlsson et al. (Karlsson et al. (2005) Analytical Biochem. 349:136)]에 기재된 동역학적 적정 모델을 사용하여 비아이밸루에이션(BIAevaluation) 소프트웨어 4.1.1로 분석하였다. 구동 완충제는 10mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl 및 0.05% 트윈-20으로 이루어졌다. 검정 온도는 37℃였다.
표 5에 제시된 결과는 21D9.e가 인간 ILT4보다 대략 11-배 더 약한 친화도로 시노 ILT4 9152에 결합하였음을 보여준다 (시노의 경우 3.5nM 및 인간 ILT4의 경우 0.33 nM의 KD 값). 유사하게, 모 항체, 21D9는 인간 ILT4보다 대략 12배 더 약한 친화도로 시노에 결합하였다. 차이는 시노 ILT4에 대한 보다 빠른 해리 속도 상수에 의해 유도되었다 (시노의 경우 4.0nM 및 인간 ILT4의 경우 0.32 nM의 KD 값).
표 5
Figure pct00007
실시예 17: ILT4 항체는 시험관내에서 시노몰구스 단핵구-유래 수지상 세포 상에서의 공동자극 분자 및 활성화 마커의 발현을 촉진한다
본 실시예는 ILT4 항체 21D9.e.IgG1.3 (도 32의 ILT4.8; 표 1 참조) 및 9G4. hIgG1.3 (도 32의 ILT4.1; 표 1 참조)이 단핵구 유래 수지상 세포 상에서의 CD80, CD83 및 CD86의 발현을 자극하였음을 보여준다.
시노몰구스 원숭이 PBMC (비-인간 영장류 CD14 마이크로비즈, 밀테니(Miltenyi))로부터 단리된 단핵구를 62.5 U/mL 재조합 인간 GM-CSF (페프로테크(Peprotech)) 및 125 U/mL 재조합 인간 IL-4 (페프로테크)의 존재 하에 5일 동안 배양하였다. 항-ILT4 항체를 배양물 세팅 시 배양물에 10 ug/mL로 첨가하였다. 항-CD86 (클론# IT2.2, 바이오레전드), 항-CD80 (클론# L307), 및 항-CD83 (클론# HIB15e)을 사용하여 세포를 CD86, CD80, 및 CD83의 그의 표면 발현 수준에 대해 염색하였다. 샘플을 시토플렉스® 세포측정기 (베크만 쿨터) 상에서 획득하고, 플로우조™ 소프트웨어 (트리 스타, 인크., 오레곤주 앳슈랜드)로 분석하였다.
도 32a-c에 제시된 결과는 ILT4 항체 21D9.e.IgG1.3 (일명 LT4.8.IgG1.3; 도면에서 "ILT4.8") 및 9G4.IgG1.3 (일명 ILT4.1.IgG1.3; 도면에서 "ILT4.1")이, 수지상 세포 상에서의 CD80, CD83 및 CD86의 상향조절에 의해 입증되는 바와 같이, 단핵구-유래 DC에서 공동-자극 분자 CD80 및 CD86, 뿐만 아니라 수지상 세포 성숙 마커 CD83의 발현을 촉진한다는 것을 나타낸다.
실시예 18: 변형된 항-ILT4 항체 10F10.4
10F10.1 및 10F10.3의 경쇄 내의 F36Y에서 티로신 (실시예 2 참조)은 hILT4 및 10F10 항체의 모델링에서 중쇄 CDR3 근처에 위치한다. 따라서, F36을 Y로 치환하는 것은, 10F10 대비 10F10.1 및 10F10.3의 보다 빠른 오프-레이트에 의해 입증되는 바와 같이, 중쇄 CDR3 내의 이소류신과의 충돌을 유발할 수 있었다 (실시예 2 참조). 경쇄의 F36이 돌연변이되지 않고 10F10에서 이루어진 유일한 경쇄 프레임워크 영역 돌연변이가 T63S인 추가의 돌연변이체를 생성하였다. 중쇄는 돌연변이되지 않았고, 따라서 이는 10F10의 것이다. 이러한 변형된 항체를 10F10.4로 명명하고, 그의 경쇄의 아미노산 서열을 서열 표에 서열식별번호: 116으로서 제시한다.
비아코어® T200 기기를 사용하여 37℃에서 10F10.4의 결합 동역학을 결정하였다. 구동 완충제는 0.05% 트윈-20 및 1g/L BSA로 보충된 10mM HEPES pH 7.4였다. 모든 항-ILT4 항체를 서던 바이오테크(Southern Biotech)로부터의 항-인간 Fc 포획 항체가 사전-고정된 CM4 칩 (카탈로그 번호 2081-01) 상에 포획하였다. 인간 ILT4 (실시예 2에 기재된 hILT4-His-Avi 태그)를 1.2 uM (단지 10F10, 10F10.4에 대해서만, 1E5 ILT4.15 1회 반복), 405nM, 81nM (이중으로), 16nM, 3nM 및 0.6nM로 주입하였다. 모든 데이터를 이중-참조하고, 비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 3.1을 사용하여 질량 이동을 포함하는 1:1 랭뮤어 모델에 피팅시켰다.
표 6에 제시된 결과는 10F10.4의 결합 동역학이 10F10의 것과 매우 유사함을 나타낸다. 21A5, 21A5a, 21D9, 및 21D9.e를 대조군으로서 포함시켰다. 절대 값은 표 2에 제시된 값과 약간 상이하며, 이는 본 검정에 사용된 상이한 포획 시약으로 인한 것이다.
표 6
Figure pct00008
10F10.4는 시험관내 분화된 대식세포로부터 TNFα 분비를 강화시킴으로써 기능적으로 활성인 것으로 제시되었다. 이는 10F10.4를 실시예 8에 기재된 바와 같이 PBMC 단핵구로부터 분화된 대식세포와 함께 인큐베이션함으로써 입증되었다. 21D9.e, 뿐만 아니라 이소형 대조군을 또한 포함시켰다. 도 33a 및 b에 제시된 결과는 ILT4 항체 10F10.4의 존재가 LPS 또는 STING 효능제에 의한 단핵구의 대식세포로의 시험관내 분화 동안 TNFα 분비를 강화시켰음을 나타낸다.
실시예 19: 21D9.e는 IgG1, IgG4 및 IgG1.3의 맥락에서 유사한 효력을 갖는다
본 실시예는 21D9.e의 효력이 IgG1, IgG4 (S228P) 및 IgG1.3 중쇄의 맥락에서 유사하다는 것을 보여준다.
21D9.e 항체를 IgG1, IgG4 (S228P를 가짐) 또는 IgG1.3 (각각 서열식별번호: 176, 178 및 13)의 맥락으로 클로닝하고, 하기와 같이 수행된 TNFα 분비를 측정하는 검정에 사용하였다.
도 34에 제시된 결과는 21D9.e.IgG1, 21D9.e.IgG4.S228P 및 21D9.e.IgG1.3의 경우 유사한 양의 TNFα가 분비된다는 것을 나타낸다. 따라서, 21D9.e 가변 영역은 이들 상이한 Fc 영역의 맥락에서 유사한 기능적 효력을 갖는다. DT-1D12는 이소형 대조군이다.
실시예 20: 21D9e는 hILT4 대립유전자에 결합한다
본 실시예는 21D9.e가 hILT4의 대안적 대립유전자에 결합하는지 여부를 결정하는 검정을 기재한다.
1% 초과의 빈도를 갖는 대립유전자만을 고려하였다. 영역 D1 및 D2에서 아미노산 변화를 갖는 2개의 대립유전자를 추가로 고려하였다: E161D 및 R103H (서열식별번호: 107에 따라 넘버링, 즉, 신호 서열을 갖는 ILT4). 3-차원 모델링은 둘 다의 아미노산 잔기가 MHC 부류 I과의 결합 계면 근처에 있지 않음을 보여주었기 때문에, 이들 잔기에서의 아미노산 변화는 hILT4에 대한 항체 결합에 영향을 미칠 것이라고 예상되지 않았다. 이를 확인하기 위해, 치환 E161D 및 R103H를 갖는 hILT4 단백질 (hILT4 E161D/R103H)을 제조하고, 옥텟 BLI를 통해 21D9.e.IgG1.3 및 21A5.a.IgG1.3 (ILT4.9.IgG1.3; 표 1 참조)에의 결합에 대해 시험하였다. 둘 다의 단백질은 hILT4 E161D/R103H 및 hILT4 E161/R103에 유사하게 결합하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 21: 21D9e.IgG1.3은 호염기구 활성화를 유의하게 촉발하지 않는다
항-ILT4 항체에 의한 호염기구 활성화의 검출에 사용된 검정은 하기 단계를 수반하였다. 플로우 캐스트(Flow CAST)ⓒ 호염기구 활성화 시험에서 사용되는 불만 래보러토리즈 아게(Buhlmann Laboratories AG) 방법론을 사용하여, 일반적으로 하기와 같이 검정을 수행하였다. 공여자 혈액으로부터 유래된 인간 호염기구를 항-Ccr3을 사용하여 검출하였다. CD63을 호염기구 활성화의 지표로서 사용하였다. 자극 완충제 및 항체를 전혈에 첨가하였다. 인큐베이션 후, 염색 시약을 혈액에 첨가하고; 항체 인큐베이션 후, 적혈구를 용해시키고, 샘플을 원심분리하고, 세척하고, BD FACS 칸토 II 상에서 분석하였다.
이러한 검정에 기초하여, 8명의 공여자로부터의 Ccr3+CD63+ 활성화된 호염기구를 180분 동안 4.5, 45.45 또는 454.55 μg/mL의 21D9.e.IgG1.3 (ILT4.8.IgG1.3; 표 1 참조) 21.5Aa.IgG1.3, (ILT4.9.IgG1.3) 또는 항-DT와의 인큐베이션 후에 FACS에 의해 측정하였다. 양성 대조군은 항-FcεRI 및 fMLP (N-포르밀메티오닌-류실-페닐알라닌)를 포함하였다. 음성 대조군은 비관련 항원인 디프테리아 독소를 표적화하는 DT1DT12-IgG1.3이었다.
도 36에 제시된 결과는 21D9.e.IgG1.3 (ILT4.8.IgG1.3) 및 21.5Aa.IgG1.3 (ILT4.9.IgG1.3)이 시험된 조건에서 호염기구 활성화를 유도하지 않는다는 것을 나타낸다. 호염기구 활성화의 결여는 중요한 안전성 특색을 나타낸다.
실시예 22: 항-ILT4 항체 21D9.e.IgG1.3은 안정하다
본 실시예는 항-ILT4 항체 21D9.e.IgG1.3 (일명 ILT4.8.IgG1.3)을 사용하여 수행된 3개월 안정성 연구를 기재하며, 데이터는 항체가 적어도 3개월에 걸쳐 안정하다는 것을 보여준다.
21D9.e.IgG1.3의 샘플을 25 또는 40℃에서 150mg/mL의 농도로 인큐베이션하였다. 샘플을 이동상 (40 mM NaH2PO4, 60 mM Na2HPO4, 0.1 M Na2SO4, pH 6.8)으로 1mg/mL로 희석하고, 40 마이크로리터를 TSK겔 슈퍼3000SW 칼럼 (4.6mm ID x 30cm, 4μm, 도소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience), 펜실베니아주 킹 오브 프러시아)을 사용하는 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 HPLC 시스템 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 캘리포니아주 산타 클라라)을 사용하여 등용매 구배 (0.1M 인산나트륨, 0.1M 황산나트륨, pH 6.8, 0.2 mL/분)로 분석하였다. UV 검출은 280 nM로 설정하였다.
도 35에 제시된 결과는 21D9.e.IgG1.3 (ILT4.8) 항체 조성물이 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고, 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함한다는 것을 나타낸다.
실시예 23: 항-ILT4 모노클로날 항체에 의한 2H2 및 21D9의 교차-차단
ILT4 과다발현 CHO 세포를 먼저 비접합된 항-ILT4 항체 10F10.IgG1.3 및 21A5.IgG1.3의 연속 희석물 (3-배, 12-포인트, 40 μg/mL로부터 출발)과 함께 사전-인큐베이션하였다. 항-KLH-g1.1f (항-헤모시아닌 항체)를 이소형 대조군으로서 첨가한 한편, 비접합된 2H2.IgG1.1f 또는 21D9.IgG1.1f를 양성 대조군으로서 40 μg/mL로 첨가하여 차단 활성을 입증하였다. 30-분 인큐베이션 기간 후, PE 접합된 2H2.IgG1.1f 또는 21D9.IgG1.1f를 1.5 μg/mL로 스파이킹하고, 세포와 함께 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 샘플을 FACS칸토(FACSCanto)™ 세포측정기 (비디 바이오사이언스(BD Bioscience), 산호세) 상에서 획득하고, 플로우조™ 소프트웨어 (트리 스타, 인크., 오레곤주 앳슈랜드)로 분석하였다.
결과를 도 37a (2H2 교차 차단) 및 도 37b (21D9 교차 차단)에 제시한다. 결과는 10F10 및 21A5가 2H2의 hILT4에 대한 결합을 교차-차단 (또는 그와 경쟁)하고 (도 37a), 10F10은 21D9의 hILT4에 대한 결합을 교차-차단 (또는 그와 경쟁)하지만 21A5는 그렇지 않다는 것 (도 37b)을 나타낸다. 따라서, (i) 21A5 및 2H2는 동일한 비닝 군에 속하고 (즉, 이들은 hILT4에의 결합에 대해 서로 경쟁함); (ii) 21D9는 21A5/2H2의 것과 별개의 비닝 군에 속하고; (iii) 10F10은 hILT4에의 결합에 대해 21D9 및 2H2/21A5 둘 다와 경쟁한다.
hILT4의 결정 구조 상의 항체의 hILT4 결합 영역을 보여주는 다이어그램을 도 37c에 제시한다. Ig-유사 도메인 1은 서열식별번호: 107의 아미노산 잔기 27-110에 상응하고, Ig-유사 도메인 2는 서열식별번호: 107의 아미노산 잔기 111-229에 상응한다. 이들 2개의 도메인은 도 37c에서 리본 형태로 제시된다. 이들 실험의 결과는 항체 21D9가 Ig-유사 도메인 1에 결합하고, 항체 2H2 및 21A5가 Ig-유사 도메인 2에 결합하고, 항체 10F10이 Ig-유사 도메인 1에 근접한 Ig-유사 도메인 2에 위치하는 영역에 결합하며, Ig-유사 도메인 1 또는 Ig-유사 도메인 2에 결합하는 항체와 경쟁할 수 있음을 나타낸다. 이들 실험에서 사용된 항체와 배선 돌연변이에 의해서만 상이한 항체 (예를 들어, 21D9.e, 29A5.a 및 10F10.3 및 10F10.4)는 그의 모 항체 (각각 21D9, 29A5 및 10F10)와 동일한 영역에 결합할 것으로 예상된다.
실시예 24: 카르벤 케미칼 풋프린팅을 사용한 에피토프 맵핑
인간 ILT4 및 항-인간 ILT4 항체 Fab 클론 10F10, 21D9, 및 21A5에 대한 시약을 100 mM 트리스-HCl 및 50 mM NaCl, pH 7.5, 1 mg/mL로 완충제 교환하였다. 인간 ILT4 및 각각의 항-인간 ILT4 항체 Fab의 개별 복합체를 1:1 비로 혼합하여 제조하였다. 5 ug의 ILT4 및 10 ug의 복합체의 삼중 실험물을 pH 7.5의 100 mM 트리스-HCl 및 50 mM NaCl 중 20 mM 4-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일] 벤조산과 1:1 혼합하였다. 생성된 혼합물을 액체 질소 중에서 순간 동결시켰다. 모든 샘플을 드라이 아이스 상에 놓고, 아틀라스 선테스트(Atlas Suntest)® CPS+ 라이트 박스로부터의 광 (300-800 nm)으로 20분 동안 조사하여 디아지린 시약에 의한 단백질의 공유 변형이 가능하게 하였다. 조사된 샘플을 환원시키고, 알킬화하고, 키모트립신으로 소화시켰다. 오르비트랩 퓨전 루모스(Orbitrap Fusion Lumos)® 질량 분광계 상에서 워터스 BEH C18 칼럼을 사용하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다. 10 μL/분의 0-35% 완충제 B의 60분 선형 구배 (A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; B: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴)를 사용하여 펩티드를 분리하였다. 생성된 용리액을 0.6% 3-니트로벤질 알콜과 혼합된 아세토니트릴과 2 μL/분으로 혼합하였다. 프로테인 메트릭스(Protein Metrics)로부터의 바이오닉(Byonic)® 및 바이올로직(Byologic)®을 사용하여 변형된 펩티드를 확인하고 정량화하였다. 크로마토그래피 분해 및 MS/MS 확인을 사용하여 변형된 아미노산을 국재화하고 확인하였다.
디아지린은 모든 20개 아미노산에서 임의의 C-H 결합과 반응할 수 있는 광활성 화합물이다. 생성된 공유 변형은 동일한 펩티드 내의 다른 아미노산 부위로부터 크로마토그래피적으로 분리될 수 있다. 비변형된 펩티드 및 단일 변형된 펩티드에 대한 삼중 피크 면적의 비교를 사용하여 항체 클론 10F10, 21A5, 및 21A9에 대한 디아지린 표지화의 차이를 결정하여 항체 에피토프를 확인하였다. 1개 이상의 복합체에서 표지화가 >50% 감소된 펩티드를 유의한 것으로 간주하였고, 항체 에피토프를 국재화하는데 사용하였다. 유의한 펩티드, 또는 누락된 효소 절단 부위로 인해 미변형 펩티드와의 비교가 이루어질 수 없는 경우에는 모든 샘플에 대한 변형된 펩티드 크로마토그램을 서로 비교하였고, 개별 펩티드 피크 용리 크로마토그램의 >50%의 감소가 항체 에피토프에 의해 보호되는 차등 변형된 아미노산을 결정하는데 사용되었다. 차등 변형된 아미노산의 MS/MS 스펙트럼을 MS/MS에 의해 수동으로 확인하고, 인간 ILT4 X선 결정학 구조 (PDB: 2DYP) 상에 표시하였다 (도 37d). 클론 21D9에 대한 항체 에피토프는 인간 ILT4의 도메인 1 내의 1 및 3개 아미노산의 2개의 개별 부위에서 차등 표지화를 갖는 것으로 밝혀졌고, 이를 적색 및 자주색으로 표시한다 (10F10과의 중첩 부위로 인함). 클론 10F10에 대한 항체 에피토프는 인간 ILT4의 도메인 1 및 도메인 2 내의 1-2개 아미노산의 6개의 개별 부위에서 차등 표지화를 갖는 것으로 밝혀졌고, 도 37d에 표시된 바와 같다 (21A5 및 21D9 둘 다와의 중첩 부위로 인함). 클론 21A5에 대한 항체 에피토프는 도 37d에 또한 표시된 바와 같이 인간 ILT4의 도메인 2 내의 1-4개 아미노산의 11개의 개별 부위에서 차등 표지화를 갖는 것으로 밝혀졌다 (10F10 둘 다와의 중첩 부위로 인함).
hILT4 아미노산 잔기 Gly117, Val119, Try120, Leu134, Lys136, Gln149, Pro150, Ile159, Ser161, Val162, Gly163, Pro164, Pro167, His173, Try178, Pro183, 및 Tyr184가 항체 21A5와 관련하여 도 37d에 공모양으로 도시된다. 잔기 Glu42, Lys43, Gly76, Cys77, Leu88, Pro91, Pro183, 및 Tyr184는 항체 10F10와 관련하여 도 37d에 도시된다. 잔기 Lys43, Ile49, Thr50, 및 Arg51은 항체 21A9와 관련하여 도시된다.
서열 표
하기는 본 출원에서 언급된 특정 서열의 표이다. 하기 다수의 서열은 또한 도 1-15에 제공되고, 항체에 대한 VH 및 VL CDR이 도 1-15에 표시된다. 하기 제공된 LC 및 HC 서열 내에서, 성분 VL 및 VH 서열은 밑줄 및 볼드체로 표시된다. 하기 VL 및 VH 서열 내에서, CDR은 또한 도 1-12에 도시된 바와 같이 밑줄 및 볼드체로 표시되고, 특정 VH 및 VL 서열 내에서 복귀 돌연변이가 도시된다. (복귀 돌연변이의 도시에 대해서는 또한 도 13-15 참조). 일부 경우에 복귀 돌연변이는 음영표시되거나, 또는 볼드체 및 밑줄표시되고, 회색-음영표시된다.
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SEQUENCE LISTING <110> FIVE PRIME THERAPEUTICS, INC. BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY SCHEBYE, Xiao Min, et al. <120> ANTIBODIES BINDING TO ILT4 <130> 01134-0060-00PCT <140> PCT/US2019/040820 <141> 2019-07-08 <150> US 62/695,600 <151> 2018-07-09 <150> US 62/744,611 <151> 2018-10-11 <160> 193 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 9G4 kappa LC (aka. ILT4.1-kappa) <400> 1 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Gly Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Tyr Trp Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 2 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 9G4-IgG1.1f HC (aka. ILT4.1-IgG1.1f) <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 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415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 3 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 9C8 kappa LC ILT4.2-kappa <400> 3 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 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catctatgat gcgtccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg caggttatta ctgtcagcag cgtagctact ggccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 23 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 9G4 IgG1.1f HC DNA ILT4.1-IgG1.1f DNA <400> 23 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggaactggat tcggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gcttgggtac atctattaca gtgggagtac caagtacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt attgtgccag cagtggctgg 300 tactactttg actattgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc tagcaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc 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ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccaa gcagcatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtccccgggt aaatga 1356 <210> 32 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 21D9 kappa LC DNA ILT4.6-kappa DNA <400> 32 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 33 <211> 1368 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 21D9 IgG1.1f HC DNA ILT4.6-IgG1.1f DNA <400> 33 gagggacagc tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcaa cctctggatt cacctttagc aactatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg gatctcagtt attagtgtta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga atagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattat 300 tactatgatt cggggagtta ttatgactct ttctttgact actggggcca gggaaccctg 360 gtcaccgtct cctcagctag caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaagccgaag gggccccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 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actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaagccgaag gggccccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gttga 1365 <210> 36 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 21D9.b.IgG1.3 HC <400> 36 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys 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ctcccgcgac aactctaaga atacactgta cctgcagatg 300 aatagcctga gagccgagga tacagccgtg tactattgtg cccgggagtg ggtgggcatc 360 agatattggg gccagggcac cctggtgaca gtgtctagcg ctagcaccaa aggaccttca 420 gtgttcccgc tcgcgccgtc atccaagtcc acctccggcg gaaccgctgc cctgggatgc 480 cttgtgaagg actacttccc tgagcctgtg actgtgtcct ggaactccgg agccctgacc 540 tccggcgtgc ataccttccc tgctgtgctg caatcaagcg gcctctactc attgagctcc 600 gtcgtgaccg tgccgagctc cagcctcggt actcaaacct acatctgcaa tgtcaaccac 660 aagcccagca acaccaaggt cgataagaga gtggagccca agtcgtgcga caagactcac 720 acttgtcccc catgcccggc ccccgaggcc gagggggccc cgagcgtctt tctgttcccg 780 cctaagccca aggataccct gatgatttcg cggactcccg aagtgacctg tgtcgtggtg 840 gacgtgtccc acgaagatcc cgaagtcaag ttcaactggt acgtggacgg agtcgaggtg 900 cacaacgcaa agaccaagcc tcgcgaggaa cagtacaact cgacctatcg ggtggtgtcc 960 gtgctgacag tgctgcatca ggactggctc aacggaaagg agtacaagtg caaagtgtcc 1020 aacaaggccc tgccagcgcc cattgaaaag actatcagca aggccaaggg gcagccaagg 1080 gaaccccaag tgtacaccct gcctccgtcc 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tccctgtcct cgactctcac cctgtcaaag 600 gccgactacg agaagcacaa ggtctacgcc tgcgaagtga cccatcaggg cttgtcctca 660 cccgtgacta agagcttcaa ccggggagag tgt 693 <210> 50 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 9G4 VL ILT4.1K VL (including signal sequence, residues 1-18) <400> 50 Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro Asp Thr 1 5 10 15 Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser 20 25 30 Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser 35 40 45 Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 50 55 60 Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe 65 70 75 80 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 85 90 95 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Gly Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Tyr Trp 100 105 110 Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 <210> 51 <211> 135 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 9G4.IgG1.1 VH ILT4.1.IgG1.1 VH (including 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acccgggaca cctccataag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac tcggccgtgt attactgtgc gagaggtggg 300 aatagcattg actgggggtt ctcctactac ggtctggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 58 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 2H2.IgG1.1 VH ILT4.3.IgG1.1 VH <400> 58 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Glu Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Ala Thr Ala Asn Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ser Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Ser Ile Thr Met Ile Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 59 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 2H2 kappa VL 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gatgggcatc ttccaccctt ctggcgacat cacaagctcc 180 gcccagaact ttcagggccg ggtgaccatg acaagagata ccagcacatc caccgtgtac 240 atggagctgt ctagcctgag gtctgaggac accgccgtgt actattgtgc aaggggaggc 300 gtgctgaggt atctggactg gagccacgcc tttgatatct ggggccaggg cacaatggtg 360 accgtgtcct ct 372 <210> 90 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 10F10 kappa VL ILT4.10K VL <400> 90 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 91 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: 10F10.IgG1.3 VH ILT4.10.IgG1.3 VH 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agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960 cagaagagcc tctccctgtc cccgggttga 990 <210> 106 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Exemplary light chain constant region DNA <400> 106 cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60 ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120 tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180 agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240 aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc 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<221> misc_feature <222> (1)..(438) <223> Human ILT4 ECD region <400> 109 Gly Thr Ile Pro Lys Pro Thr Leu Trp Ala Glu Pro Asp Ser Val Ile 1 5 10 15 Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Ser Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala 20 25 30 Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys Lys Ser Ala Ser Trp Ile Thr 35 40 45 Arg Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Asn Gly Gln Phe His Ile Pro Ser 50 55 60 Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr Gly Cys Gln Tyr Tyr Ser Arg 65 70 75 80 Ala Arg Trp Ser Glu Leu Ser Asp Pro Leu Val Leu Val Met Thr Gly 85 90 95 Ala Tyr Pro Lys Pro Thr Leu Ser Ala Gln Pro Ser Pro Val Val Thr 100 105 110 Ser Gly Gly Arg Val Thr Leu Gln Cys Glu Ser Gln Val Ala Phe Gly 115 120 125 Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu Glu Glu His Pro Gln Cys Leu 130 135 140 Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly Ser Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val 145 150 155 160 Gly Pro Val Ser Pro Asn Arg Arg Trp Ser His Arg Cys Tyr Gly Tyr 165 170 175 Asp Leu Asn Ser Pro Tyr Val Trp Ser Ser Pro Ser Asp Leu Leu Glu 180 185 190 Leu Leu Val Pro Gly Val 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gatctacgat gcctcctctc tggagtccgg cgtgccctct 180 aggttctccg gctctggcag cggcaccgac tttaccctga caatcagctc cctgcagcca 240 gaggattttg ccacatacta ttgtcagcag ttcaactctt atcccatcac ctttggccag 300 ggcacacggc tggagatcaa gcgtacggtg gccgccccgt ccgtgtttat cttccctcca 360 tcggacgagc agctcaagtc cggtaccgcg agcgtggtct gcctgctgaa caatttctac 420 ccgcgcgaag ctaaagtgca atggaaggtc gataacgcac ttcagtccgg gaacagccag 480 gaatctgtga ccgagcagga ctccaaggat tcgacctatt ccctgtcctc gactctcacc 540 ctgtcaaagg ccgactacga gaagcacaag gtctacgcct gcgaagtgac ccatcagggc 600 ttgtcctcac ccgtgactaa gagcttcaac cggggagagt gt 642 <210> 118 <211> 371 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Cyno ILT4 9152 extracellular domain, including His-Avi Tag <400> 118 Gln Ala Gly Ile Leu Pro Lys Pro Met Leu Trp Ala Glu Pro Asp Arg 1 5 10 15 Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Arg Cys Gln Gly Asn Leu 20 25 30 Glu Ala Arg Gly Tyr His Leu Tyr Arg Glu Arg Lys Ser Ala Ser Trp 35 40 45 Ile Thr Leu Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Lys 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K) <400> 176 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Val Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Tyr Tyr Tyr Asp Ser Gly Ser Tyr Tyr Asp Ser Phe Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val 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290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser <210> 179 <211> 324 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hIgG4 S228P (Fc of SEQ ID NO: 178) <400> 179 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val 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25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg <210> 191 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Germline J Gene IGHJ4 <400> 191 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 192 <211> 95 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Germline hIGKV1-13*02 <400> 192 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser 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Claims (63)

  1. 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 하기 특징 중 1개 이상을 추가로 포함하는, 인간 ILT4 (hILT4 또는 ILT4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체:
    - (예를 들어, 서열식별번호: 108, 109, 111, 112, 또는 119의 아미노산 서열을 포함하는) hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
    - hILT2, hILT3, 및/또는 hILT5에 대한 특이적 결합이 결여됨;
    - LILRA 및/또는 LILRB 패밀리의 1개 이상의 구성원에 대한 특이적 결합이 결여됨;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 증가된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T 세포 활성화를 자극함;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 인간 단핵구 유래 미성숙 수지상 세포 (Mo-iDC) 상에서의 CD83 및 CD86의 발현을 촉진함;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 시토메갈로바이러스 (CMV) 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킴;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, CD3 자극 시 동종-혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비를 증진시킴;
    - ILT4에 대한 HLA-A 및/또는 HLA-B의 결합을 억제함;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 수소 중수소 교환 (HDX) 검정에 제시된 바와 같이, HDX에 의해 결정된 바와 같이 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122)에 결합함;
    - 본원에 기재된 항체와 hILT4에의 결합에 대해 경쟁함;
    - 예를 들어 실시예에 기재된 결합 검정에 제시된 바와 같이, 서열식별번호: 118을 포함하는 시노 ILT4에 특이적으로 결합함;
    - 인간 ILT4 (hILT4)의 ILT4 결합 파트너, 예컨대 MHC 부류 I 분자, 예컨대 HLA-A 및 HLA-B에 대한 결합을 억제함 (예를 들어, hILT4의 HLA-A 및 HLA-B 둘 다에 대한 결합을 억제함);
    - 도 28에 제시된 HLA-A 및 HLA-B 결합 프로파일을 가짐;
    - 도 27에 제시된 바와 같은 결합 프로파일을 가짐;
    - hILT4의 하기 영역: (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)에 결합하며, (i) 또는 (ii)에 결합하는 경우, 임의로 ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에는 유의하게 결합하지 않음, 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 천연 신호 서열을 포함하는 ILT4)의 것임; 및
    - 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이, 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Lys43, Ile49, Thr50 및 Arg51과 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Gly117, Val119, Try120, Leu134, Lys136, Gln149, Pro150, Ile159, Ser161, Val162 ,Gly163, Pro164, Pro167, His173, Try178, Pro183 및 Tyr184와 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Glu42, Lys43, Gly76, Cys77, Leu88, Pro91, Pro183 및 Tyr184와 상호작용함.
  2. 제1항에 있어서, 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 125-127), 9C8 (서열식별번호: 131-133), 2H2 (서열식별번호: 137-139), 2E5 (서열식별번호: 143-145), 24E5 (서열식별번호: 149-151), 21D9 (서열식별번호: 155-157), 21A5 (서열식별번호: 161-163), 또는 10F10 (서열식별번호: 167-169)의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 단리된 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 경쇄는 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 128-130), 9C8 (서열식별번호: 134-136), 2H2 (서열식별번호: 140-142), 2E5 (서열식별번호: 146-148), 24E5 (서열식별번호: 152-154), 21D9 (서열식별번호: 158-160), 21A5 (서열식별번호: 164-166), 또는 10F10 (서열식별번호: 170-172)의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 단리된 항체.
  4. 제2항에 있어서, 중쇄가 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 125-130), 9C8 (서열식별번호: 131-136), 2H2 (서열식별번호: 137-142), 2E5 (서열식별번호: 143-148), 24E5 (서열식별번호: 149-154), 21D9 (서열식별번호: 155-160), 21A5 (서열식별번호: 161-166), 또는 10F10 (서열식별번호: 167-172)의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인 단리된 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
    (a) 9G4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 125-127)을 포함하는 VH 및 9G4의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 128-130)을 포함하는 VL;
    (b) 9C8의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 131-133)을 포함하는 VH 및 9C8의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 134-136)을 포함하는 VL;
    (c) 2H2의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 137-139)을 포함하는 VH 및 2H2의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 (서열식별번호: 140-142)을 포함하는 VL;
    (d) 2E5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 143-145)을 포함하는 VH 및 2E5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 146-148)을 포함하는 VL;
    (e) 24E5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 149-151)을 포함하는 VH 및 24E5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 152-154)을 포함하는 VL;
    (f) 21D9의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
    (g) 21D9.b의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.b의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
    (h) 21D9.c의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.c의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
    (i) 21D9.d의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.d의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
    (j) 21D9.e의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH 및 21D9.e의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL;
    (k) 21A5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH 및 21A5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL;
    (l) 21A5.a의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH 및 21A5.a의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL;
    (m) 10F10의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL;
    (n) 10F10.1의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10.1의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL;
    (o) 10F10.3의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10.3의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL; 또는
    (p) 10F10.4의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH 및 10F10.4의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열 (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 중쇄가 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91)의 VH의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 것인 단리된 항체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 경쇄가 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114)의 VL의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 중쇄가 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91)의 VH의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 보존적 치환, 또는 복귀 치환을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함하는 것인 단리된 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 경쇄가 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114)의 VL의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환, 보존적 치환, 또는 복귀 치환을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135), 9C8 (서열식별번호: 55), 2H2 (서열식별번호: 58), 2E5 (서열식별번호: 63), 24E5 (서열식별번호: 67), 21D9 (서열식별번호: 71), 21D9.b (서열식별번호: 74), 21D9.c (서열식별번호: 75), 21D9.d (서열식별번호: 78), 21D9.e (서열식별번호: 80), 21A5 (서열식별번호: 83), 21A5.a (서열식별번호: 87), 10F10 (서열식별번호: 91), 10F10.1 (서열식별번호: 91), 10F10.3 (서열식별번호: 91), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91)의 VH를 포함하는 것인 단리된 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄가 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 114)의 VL을 포함하는 것인 단리된 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135 및 서열식별번호: 50, 아미노산 19-125), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 54), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 59), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 62), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 66), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 70), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 70), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 70), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 70), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 70), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 82), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 86), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 90), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 94), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 96), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 114)의 VH 및 VL을 포함하는 단리된 항체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
    a. 9G4의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 125-127)을 포함하는 VH, 및 9G4의 VL CDR (서열식별번호: 128-130)을 포함하는 VL, 및 9G4의 VH 및 VL (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135 및 서열식별번호: 50, 아미노산 19-125)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    b. 9C8의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 131-133)을 포함하는 VH, 및 9C8의 VL CDR (서열식별번호: 134-136)을 포함하는 VL, 및 9C8의 VH 및 VL (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 54)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    c. 2H2의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 137-139)을 포함하는 VH, 및 2H2의 VL CDR (서열식별번호: 140-142)을 포함하는 VL, 및 2H2의 VH 및 VL (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 59)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    d. 2E5의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 143-145)을 포함하는 VH, 및 2E5의 VL CDR (서열식별번호: 146-148)을 포함하는 VL, 및 2E5의 VH 및 VL (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 62)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    e. 24E5의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 149-151)을 포함하는 VH, 및 24E5의 VL CDR (서열식별번호: 152-154)을 포함하는 VL, 및 24E5의 VH 및 VL (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 66)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    f. 21D9의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9의 VH 및 VL (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    g. 21D9.b의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.b의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.b의 VH 및 VL (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    h. 21D9.c의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.c의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.c의 VH 및 VL (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    i. 21D9.d의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.d의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.d의 VH 및 VL (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    j. 21D9.e의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 155-157)을 포함하는 VH, 및 21D9.e의 VL CDR (서열식별번호: 158-160)을 포함하는 VL, 및 21D9.e의 VH 및 VL (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 70)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    k. 21A5의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH, 및 21A5의 VL CDR (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL, 및 21A5의 VH 및 VL (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 82)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    l. 21A5.a의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 161-163)을 포함하는 VH, 및 21A5.a의 VL CDR (서열식별번호: 164-166)을 포함하는 VL, 및 21A5.a의 VH 및 VL (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 86)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    m. 10F10의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 90)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    n. 10F10.1의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10.1의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10.1의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 94)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열;
    o. 10F10.3의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10.3의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10.3의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 96)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
    p. 10F10.4의 VH의 VH CDR (서열식별번호: 167-169)을 포함하는 VH, 및 10F10.4의 VL CDR (서열식별번호: 170-172)을 포함하는 VL, 및 10F10.4의 VH 및 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 114)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 VH 및 VL 아미노산 서열.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
    a. 9G4의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH (서열식별번호: 51 잔기 20-135) 및 9G4의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 50 잔기 19-125);
    b. 9C8의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 9C8의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 54);
    c. 2H2의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 2H2의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 59);
    d. 2E5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 2E5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 62);
    e. 24E5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 24E5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 66);
    f. 21D9의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 70);
    g. 21D9.b의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.b의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 70);
    h. 21D9.c의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.c의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 70);
    i. 21D9.d의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.d의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 70);
    j. 21D9.e의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21D9.e의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 70);
    k. 21A5의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 82);
    l. 21A5.a의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 21A5.a의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 86);
    m. 10F10의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 90);
    n. 10F10.1의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.1의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 94);
    o. 10F10.3의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.3의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 96); 또는
    p. 10F10.4의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 10F10.4의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 VL (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 114).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 항체인 단리된 항체.
  16. 제15항에 있어서, IgG1, IgG2 또는 IgG4 항체이며, 여기서 IgG4는 임의로 S228P 치환 (EU 넘버링)을 포함하는 것인 단리된 항체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 무이펙터 항체인 단리된 항체.
  18. 제17항에 있어서, 중쇄 불변 영역이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 갖지 않고 달리 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체와 비교하여, 달리 야생형 인간 중쇄 불변 영역에서 항체의 이펙터 기능을 감소시키는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 포함하는 것인 단리된 항체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 불변 영역이 IgG1.3 중쇄 불변 영역, IgG1.1 중쇄 불변 영역, 또는 P238K (EU 넘버링) 치환을 갖는 IgG1 중쇄 불변 영역, 또는 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 또는 104 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 단리된 항체.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 이펙터 기능을 갖는 것인 단리된 항체.
  21. 제20항에 있어서, 항체가 비-푸코실화 항체 (예를 들어, 비-푸코실화 IgG1 항체)인 단리된 항체.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 중쇄 불변 영역이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 갖지 않고 달리 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체와 비교하여, 달리 야생형 인간 중쇄 불변 영역에서 항체의 이펙터 기능을 증진시키는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 돌연변이를 포함하는 것인 단리된 항체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1 또는 10F10.3의 HC를 포함하며, 여기서 HC의 불변 영역은 IgG1 (예를 들어 9G4.IgG1 등), IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), IgG4 (예를 들어 9G4.IgG4 등), 또는 IgG4 S228P (EU 넘버링) (예를 들어, 9G4.IgG4_S228P)인 단리된 항체.
  24. 제23항에 있어서, 항체가 하기와 같은 HC 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체:
    a. IgG1, 예를 들어 9G4.IgG1, 9G4 (서열식별번호: 2), 9C8 (서열식별번호: 4), 2H2 (서열식별번호: 6), 2E5 (서열식별번호: 8), 24E5 (서열식별번호: 10), 21D9 (서열식별번호: 12), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 98), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 98), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 98), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 98), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 98), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 98), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 98),
    b. IgG1, 예를 들어 9G4.IgG1, 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 102), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 102), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 102), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 102), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 102), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 102), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 102), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 102), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 102), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 102), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 102), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 102), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 102),
    c. IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 100), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 100), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 100), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 100), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 100), 21D9 ((i) 서열식별번호: 113, 또는 (ii) 서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 100), 21D9.b (서열식별번호: 36), 21D9.c (서열식별번호: 38), 21D9.d (서열식별번호: 40), 21D9.e (서열식별번호: 13), 21A5 (서열식별번호: 15), 21A5.a (서열식별번호: 17), 10F10 (서열식별번호: 19), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 100);
    d. IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 103), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 103), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 103), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 103), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 103), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 103), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 103), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 103), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 103), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 103), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 103), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 103), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 103),
    e. IgG1fa.P238K (예를 들어, 9G4.IgG1fa.P238K 등) 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 104), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 104), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 104), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 104), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 104), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 104), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 104), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 104), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 104), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 104), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 104), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 104), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 104), 또는
    f. IgG4 S228P (예를 들어 9G4.IgG4 S228P 등), 9G4 (서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 179), 9C8 (서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 179), 2H2 (서열식별번호: 58 및 서열식별번호: 179), 2E5 (서열식별번호: 63 및 서열식별번호: 179), 24E5 (서열식별번호: 67 및 서열식별번호: 179), 21D9 (서열식별번호: 71 및 서열식별번호: 179), 21D9.b (서열식별번호: 74 및 서열식별번호: 179), 21D9.c (서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 179), 21D9.d (서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 179), 21D9.e (서열식별번호: 80 및 서열식별번호: 179), 21A5 (서열식별번호: 83 및 서열식별번호: 179), 21A5.a (서열식별번호: 87 및 서열식별번호: 179), 10F10 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 10F10.1 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 10F10.3 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 91 및 서열식별번호: 179).
  25. 제23항에 있어서, 항체의 HC가 C-말단 리신 잔기가 결여된 것인 단리된 항체.
  26. 제23항에 있어서, 항체의 HC가 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 어느 하나의 중쇄 불변 영역 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 LC를 포함하는 단리된 항체.
  28. 제27항에 있어서, 경쇄 불변 영역이 인간 카파 경쇄 불변 영역인 단리된 항체.
  29. 제27항에 있어서, LC가 9G4 (서열식별번호: 1), 9C8 (서열식별번호: 3), 2H2 (서열식별번호: 5), 2E5 (서열식별번호: 7), 24E5 (서열식별번호: 9), 21D9 (서열식별번호: 11), 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5 (서열식별번호: 14), 21A5.a (서열식별번호: 16), 10F10 (서열식별번호: 18), 10F10.1 (서열식별번호: 20), 10F10.3 (서열식별번호: 21), 또는 10F10.4 (서열식별번호: 116)의 서열을 포함하는 것인 단리된 항체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT4 항체 9G4, 9C8, 2H2, 2E5, 24E5, 21D9, 21D9.b, 21D9.c, 21D9.d, 21D9.e, 21A5, 21A5.a, 10F10, 10F10.1, 10F10.3, 또는 10F10.4의 HC 및 LC를 포함하며, 여기서 HC의 불변 영역은 IgG1 (예를 들어 9G4.IgG1 등), IgG1.3 (예를 들어 9G4.IgG1.3 등), IgG1.1f (예를 들어 9G4.IgG1.1f 등), IgG4 (예를 들어 9G4.IgG4 등), 또는 IgG4 S228P (EU 넘버링) (예를 들어, 9G4.IgG4_S228P)인 단리된 항체.
  31. 제30항에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 항체:
    a. 9G4의 중쇄 (HC)의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 2, 또는 (ii) 서열식별번호: 51, 아미노산 20-135, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 9G4의 경쇄 (LC) 아미노산 서열 (서열식별번호: 1)을 포함하는 경쇄;
    b. 9C8의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 4 또는 (ii) 서열식별번호: 55, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 9C8의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 3)을 포함하는 경쇄;
    c. 2H2의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 6 또는 (ii) 서열식별번호: 58, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 2H2의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 5)을 포함하는 경쇄;
    d. 2E5의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 8 또는 (ii) 서열식별번호: 63, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 2E5의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 7)을 포함하는 경쇄;
    e. 24E5의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 10 또는 (ii) 서열식별번호: 67, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 24E5의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 9)을 포함하는 경쇄;
    f. 21D9의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 12 또는 113, 또는 (ii) 서열식별번호: 71, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
    g. 21D9.b의 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 74, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.b의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
    h. 21D9.c의 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.c의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
    i. 21D9.d의 중쇄의 아미노산 서열 (서열식별번호: 78, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.d의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
    j. 21D9.e의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 13, 176, 177, 또는 178; 또는 (ii) 서열식별번호: 80, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21D9.e의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 11)을 포함하는 경쇄;
    k. 21A5의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 15 또는 (ii) 서열식별번호: 83, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21A5의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 14)을 포함하는 경쇄;
    l. 21A5.a의 중쇄의 아미노산 서열 (i) 서열식별번호: 17 또는 (ii) 서열식별번호: 87, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 21A5.a의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 16)을 포함하는 경쇄;
    m. 10F10의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 18)을 포함하는 경쇄;
    n. 10F10.1의 중쇄의 아미노산 서열 (i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10.1의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 20)을 포함하는 경쇄;
    o. 10F10.3의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10.3의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 21)을 포함하는 경쇄; 또는
    p. 10F10.4의 중쇄의 아미노산 서열 ((i) 서열식별번호: 19 또는 (ii) 서열식별번호: 91, 및 서열식별번호: 98, 100, 102, 103, 104, 또는 179 중 1개)을 포함하는 중쇄 및 10F10.4의 경쇄 아미노산 서열 (서열식별번호: 116)을 포함하는 경쇄.
  32. 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
  33. 서열식별번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
  34. 서열식별번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
  35. 서열식별번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 ILT4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 제1항의 항체의 특성 중 1개 이상을 갖는 것인 단리된 항체.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 항체이고, 항체의 중쇄가 C-말단 리신 잔기를 포함하거나 또는 포함하지 않는 것인 단리된 항체.
  38. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단편인 단리된 항체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다량체 (예를 들어, 이량체 또는 삼량체) 항체인 단리된 항체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 또 다른 분자에 (예를 들어, 공유) 연결된 단리된 항체.
  41. 제40항에 있어서, 다른 분자가 표지인 단리된 항체.
  42. 제40항에 있어서, 다른 분자가 펩티드인 단리된 항체.
  43. 제40항에 있어서, 항체 약물 접합체 (ADC)인 단리된 항체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체를 코딩하는 단리된 핵산.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 적어도 2개의 단리된 핵산의 세트.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체의 중쇄를 코딩하는 핵산 및 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체의 경쇄를 코딩하는 핵산을 포함하는 조성물.
  48. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 또는 제47항의 조성물을 포함하는 세포이며, 여기서 예를 들어 핵산은 서열 표에 제시된 핵산을 포함하는 것인 세포.
  49. 제48항의 세포를 항체가 발현되는 조건에서 배양하는 것을 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 단리된 항체, 핵산, 조성물 또는 세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 제2 치료제를 포함하는 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 제2 치료제가 면역자극제인 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 면역자극제가 면역억제 분자, 예를 들어 PD-1/PD-L1, CTLA-4 및 LAG-3의 길항제, 또는 면역자극 분자, 예를 들어 GITR 및 OX40의 효능제인 조성물.
  54. 암을 갖는 대상체에게 면역 반응을 자극하고/거나 ILT-4 길항제인 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 단리된 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 제2 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 제2 요법이 방사선요법, 수술 또는 제2 작용제의 투여인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 제2 요법이 제2 작용제이고, 제2 작용제가 면역자극제인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 면역자극제가 면역억제 분자, 예를 들어 PD-1/PD-L1, CTLA-4 및 LAG-3의 길항제, 또는 면역자극 분자, 예를 들어 GITR 및 OX40의 효능제인 방법.
  59. 대상체에게 면역 반응을 자극하고/거나 ILT4 길항제인 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 단리된 항체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 질환)을 치료하는 방법.
  60. 샘플을 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 ILT4 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 샘플에서 ILT4를 검출하는 방법.
  61. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징을 갖는 단리된 항체:
    a. (예를 들어, 서열식별번호: 108, 109, 111, 112, 또는 119의 아미노산 서열을 포함하는) hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
    b. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
    c. 도 27에 제시된 바와 같은 결합 프로파일을 가짐; 및
    d. 예컨대 hILT4의 하기 영역: (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2에 결합하며, ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에는 유의하게 결합하지 않음, 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 천연 신호 서열을 포함하는 ILT4)의 것임.
  62. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징을 갖는 단리된 항체:
    a. (예를 들어, 서열식별번호: 108, 109, 111, 112, 또는 119의 아미노산 서열을 포함하는) hILT4에, 예를 들어, 10-8 M 이하, 또는 10-9 M 이하의 KD로 특이적으로 결합함;
    b. hILT2, hILT3, 및/또는 hILT5에 대한 특이적 결합이 결여됨;
    c. LILRA 및/또는 LILRB 패밀리의 1개 이상의 구성원에 대한 특이적 결합이 결여됨;
    d. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 증가된 T 세포 증식 또는 IFN-감마 분비에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T 세포 활성화를 자극함;
    e. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 단핵구의 대식세포로의 분화 또는 활성화를 자극하고, 예를 들어 단핵구의 염증유발 대식세포로의 분화를 자극함;
    f. HLA-A 및 HLA-B에 대한 hILT4의 결합을 억제함;
    g. 도 27에 제시된 바와 같은 결합 프로파일을 가짐;
    h. 예컨대 hILT4의 하기 영역: (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122)을 포함하는, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2에 결합하며, ILT4의 세포외 도메인의 다른 영역, 예컨대 아미노산 I70에 대해 N-말단에 위치하는 영역 또는 잔기에는 유의하게 결합하지 않음; 여기서 hILT4의 아미노산 넘버링은 미성숙 hILT4 (즉, 그의 신호 서열을 갖는 ILT4)의 것임;
    i. 대식세포의 M1 대식세포로의 염증유발 분극을 촉진함;
    j. 호염기구 활성화를 유도하지 (또는 촉발하지) 않음; 및
    k. 25℃에서 3개월 인큐베이션 후 5% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함하고/거나 40℃에서 3개월 인큐베이션 후 10% 미만의 고분자량 및 저분자량 종을 포함함.
  63. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징을 갖는 단리된 항체:
    a. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 인간 단핵구 유래 미성숙 수지상 세포 (Mo-iDC) 상에서의 CD83 및 CD86의 발현을 촉진함;
    b. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, 시토메갈로바이러스 (CMV) 용해물 검정에서 항원 자극 시 IFN-γ 분비를 증진시킴;
    c. 예를 들어 실시예에 기재된 검정에 제시된 바와 같이, CD3 자극 시 동종-혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 및 TNF-α 분비를 증진시킴;
    d. ILT4에 대한 HLA-A 및/또는 HLA-B의 결합을 억제함;
    e. 예를 들어 실시예에 기재된 수소 중수소 교환 (HDX) 검정에 제시된 바와 같이, HDX에 의해 결정된 바와 같이, hILT4의 Ig-유사 도메인 1, 2 또는 1 및 2, 예컨대 (i) 70ITRIRPEL77 (서열식별번호: 120) 및/또는 78VKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 121); (ii) 70ITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQY100 (서열식별번호: 122); 또는 (iii) 154ILCKEGEEEHPQCLNSQPHARGSSRAIF181 (서열식별번호: 123) 및/또는 425SSPPPTGPIS434 (서열식별번호: 124)를 포함하는 영역에 결합함;
    f. 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 카르벤 풋-프린팅에 의해 결정된 바와 같이, 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Lys43, Ile49, Thr50 및 Arg51과 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Gly117, Val119, Try120, Leu134, Lys136, Gln149, Pro150, Ile159, Ser161, Val162 ,Gly163, Pro164, Pro167, His173, Try178, Pro183 및 Tyr184와 상호작용하거나, 또는 성숙 hILT4의 1개 이상의 (또는 모든) 아미노산 잔기 Glu42, Lys43, Gly76, Cys77, Leu88, Pro91, Pro183 및 Tyr184와 상호작용함;
    g. 본원에 기재된 항체와 hILT4에의 결합에 대해 경쟁함; 및
    h. 예를 들어 실시예에 기재된 결합 검정에 제시된 바와 같이, 서열식별번호: 118을 포함하는 시노 ILT4에 특이적으로 결합함.
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