KR20230041819A - Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도 - Google Patents

Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230041819A
KR20230041819A KR1020237007121A KR20237007121A KR20230041819A KR 20230041819 A KR20230041819 A KR 20230041819A KR 1020237007121 A KR1020237007121 A KR 1020237007121A KR 20237007121 A KR20237007121 A KR 20237007121A KR 20230041819 A KR20230041819 A KR 20230041819A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
protein
constant region
antigen
isolated
Prior art date
Application number
KR1020237007121A
Other languages
English (en)
Inventor
나타샤 오베르마제르
아담 지월락
실비 라퀘르
더크 브레머
데지레 드 랑에
줄리엔 해슬러
샤나 베르미센
테오도르 디. 페틀리
켈리 반 드 벤
팽 이
산자야 싱
라즈쿠마르 가네산
Original Assignee
얀센 바이오테크 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 바이오테크 인코포레이티드 filed Critical 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Publication of KR20230041819A publication Critical patent/KR20230041819A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Abstract

본 발명은 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 HLA-G 단백질에 결합하는 항원-결합 도메인, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 이의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

Description

HLA-G 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 가출원 제63/057,960호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 각각의 출원의 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2021년 7월 12일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI6358WOPCT1_SL.txt이며, 크기가 747 KB이다.
기술분야
본 발명은 인간 백혈구 항원 G(HLA-G) 단백질에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 이들의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.
인간 백혈구 항원 G(HLA-G)는 비고전적 MHC 부류 Ib 단백질 패밀리에 속한다. 7개의 대체 mRNA가 기재되어 있으며, 이들은 4개의 막 결합된 단백질 아이소형(isoform)(HLA-G1, G2, G3, G4) 및 3개의 가용성 단백질 아이소형(HLA-G5, G6, G7)을 인코딩한다(문헌[Carosella et al., 2003]). 고다형성(high polymorphic) 고전적 HLA 부류 I 유전자와 대조적으로, HLA-G 유전자 다형은 매우 제한된다. 16개의 전장(full-length) 단백질을 인코딩하는 HLA-G에 대해 단지 50개의 대립유전자만이 열거되어 있다. HLA-G1과 이의 가용성 대응물 HLA-G5는 동일한 세포외 구조를 갖는데, 이는 고전적인 HLA 부류 I-유사이다: 베타-2-마이크로글로불린(β2m)에 비공유적으로 결합되고 제한된 펩티드, 예컨대 히스톤 H2A 펩티드에 결합하기에 적합한 3개의 소구체(globular) 도메인의 중쇄1-3. HLA-G1 단량체는 그의 펩티드-결합 홈(groove)(HLA 분자의 활성화 기능에 대한 주요 구조적 요소) 및 그의 α3 도메인(HLA-부류 I 분자의 억제 기능에 대한 주요 구조적 요소)의 수준에서 고전적인 HLA-부류 I 분자와 상이하다. 막 아이소형(들)의 단백질 분해적 탈락(proteolytic shedding)은 가용성 분자를 추가로 생성한다(문헌[Dong et al., 2003]; 문헌[Park et al., 2004]). 단량체, 동종- 및 가능한 이종-다량체, 및 유비퀴틴화된 단백질이 HLA-G에 대한 구조로서 보고되어 있다. HLA-G의 억제 기능은, 단량체가 아니라 대부분 이량체에 기인되어, 최상으로 특성화된 수용체로서의 인간 억제성 수용체 lg-유사 전사체 2 및 4(ILT2 및 ILT4)를 차단하는 것으로 여겨진다. HLA-G1 동종이량체는 비스듬한 배향을 취하며, 이러한 배향은 α3 도메인의 ILT2- 및 ILT4-결합 부위를 노출시키고, 그럼으로써 HLA-G 단량체보다 더 높은 친화도 및 더 느린 해리 속도로 결합한다.
HLA-G에 대해 알려진 수용체는 억제성 수용체인 ILT2(단핵구, DC, B 세포, 및 자연 살해 세포 및 T 세포의 하위세트 상에서 발현됨) 및 ILT4(오로지 골수단핵구성 계통의 세포에 의해서만 발현됨) - 말초 면역 세포 상의 주요 HLA-G 수용체(문헌[Colonna et al., 1997, 1998]) -, 비억제성 수용체인 CD8 및 CD160, 그리고 HLA-G에 대해 모호하게 남아 있는 상태를 갖는 KIR2DL4 수용체를 포함한다. ILT2 및 ILT4는 MHCI의 α3 도메인 및 β2m을 인식하고 이에 결합한다.
HLA-G에 대해 기재된 기능의 대부분은 면역 기능이지만, 혈관형성 및 골형성의 억제와 같은 비면역 기능이 또한 보고되어 있다. HLA-G-ILT2 상호작용은 NK 세포 기능을 억제하고, 이로써 NK-매개 세포용해로부터 HLA-G-발현 세포를 보호하는 것으로 반복적으로 밝혀졌다. 또한, ILT-2 발현 T 세포(활성화된 및/또는 클론성 T 세포) 및 B 세포의 기능은 HLA-G에 의해 직접 억제된다. HLA-G는 또한 골수계 APC에서 대체 분화를 유도하고, 조절성 골수계 세포 및 조절성 T 세포의 분화를 유도하고, 호중구의 식세포작용성 기능을 억제한다.
NK 매개 세포용해, T-세포 증식 및 조절성/억제인자 세포의 유도에 필요한 신호전달 경로를 억제하고, 그럼으로써 면역 시스템을 빠져나가는 HLA-G의 이러한 면역억제 능력은 종양 세포에 의해 면역 감시로부터 도피하는 데 이용될 수 있으며, 이는 더 높은 침윤능 및 전이능을 가지면서 세포의 제어되지 않은 성장으로 이어질 수 있다. HLA-G는 숙주 면역 감시를 피할 수 있을 뿐만 아니라 악성종양의 진행 동안 전이를 증강시킨다. 다수의 연구는 질병 병기 또는 악화되는 환자 결과와 상관되어 있을 수 있는 종양 HLA-G 발현(정상 주변 구역에서는 없음)을 입증해 왔다. HLA-G 발현은 종양 진전 및 진행뿐만 아니라 진행성 종양 병기, 더 높은 침윤능 및 전이능, 그리고 불량한 임상 예후에도 관여되어 왔다. 이의 비정상적인 발현은 감소된 생존 시간과 관련되었다.
다양한 암이 HLA-G의 발현을 나타내지만, 정상 조직에서의 발현은 융모외 세포영양아층 상의 태아-모체 계면(fetal-maternal interface), 태반, 양막, 및 특정 건강한 성인 조직, 예컨대 흉선, 각막, 기관지 상피 세포, 췌장 및 특정 유형의 세포, 예컨대 중간엽 줄기 세포, 활성화된 단핵구, 적혈구계 및 내피 전구체로 주로 제한된다(문헌[Carosella et al., 2015]에 검토되어 있음).
정상 조직에서의 강력하고 광범위한 면역-억제적 기능적 역할 및 제한된 발현 패턴을 유념하면서, HLA-G를 과발현하는 고형 종양 및 B-세포 악성종양에서 매력적인 치료 표적으로서 HLA-G가 지정될 수 있다.
생성된 몇 가지 특정 항-HLA-G 항체들 중에서, 단지 하기 이용가능한 항체만이 천연 세포-발현된 HLA-G(87G, MEM-G9, MEM-G11, G223)에 결합한다. 이들 항체와 리간드 ILT-2 및/또는 ILT-4와의 HLA-G 상호작용의 억제의 백분율은 각각의 항체의 심지어 고용량에서조차도 완전하지 않다. 또한, 특히 87G 항체가 시험관내(in vitro)에서 종양 살해를 향상시킬 수 있는 것으로 기재되어 있을지라도, 생체내(in vivo)에서 항체를 투여함으로써 HLA-G를 차단하는 효능에 대한 보고는 없다.
치료 및 진단 목적을 위한 차세대 HLA-G 결합 도메인에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 HLA-G와 이의 동종(cognate) 수용체 ILT-2 및/또는 ILT-4 사이의 결합을 강하게 차단하는 특정 항-HLA-G 단일클론 항체를 제공한다. 생성된 항-HLA-G 항체는 고전적인 MHC 부류 I 분자와의 교차-반응성의 부재 하에서 재조합 HLA-G 단백질 또는 내인성 HLA-G 단백질 중 어느 하나에 결합한다. 본 발명의 항체는 본 발명자들의 지식에 있어서 HLA-G에 대한 특이성 및 HLA-A, HLA-B, HLA-C, 및 HLA-E와의 교차-반응성의 부재; 및/또는 ILT-2/4 리간드와의 HLA-G 상호작용의 완전한 차단을 보여준 최초의 HLA-G-특이적 항체이다. 추가적으로, 본 발명의 항체는 생체내 투여 후에 종양 성장 억제를 보여주었다.
본 발명은 또한, HLA-G와 면역-억제 리간드의 상호작용을 차단하거나 면역 세포의 Fc- 또는 이중특이성 단백질-매개 동원에 의해 면역 시스템과 결합함으로써, 표면 상에서 HLA-G의 상승된 발현을 갖는 종양 세포를 제거하기 위한, 그러한 항체들 또는 이들 항체로부터 유래되는 가변 도메인을 포함하는 단백질의 용도에 관한 것이다. 따라서, 상기 항체는, 환자에서 진단된 질환에 대해 환자에서 HLA-G의 유도된 발현이 이점이 될 때, 상기 질환을 치료하거나 경감시키기에 적합하다.
본 발명은 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
b) 서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
c) 서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
d) 서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
e) 서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
f) 서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
g) 서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
h) 서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
i) 서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
j) 서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
소정 실시 형태에서, 단리된 단백질은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
a) 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
b) 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
c) 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
d) 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
e) 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
f) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
g) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
h) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
i) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
소정 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH이다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Fab이다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 VHH이다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 scFv이다.
다른 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
소정 실시 형태에서, L1은 하기를 포함한다:
a) 약 5 내지 50개의 아미노산;
b) 약 5 내지 40개의 아미노산;
c) 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d) 약 10 내지 20개의 아미노산.
소정 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
b) 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
c) 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
d) 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
e) 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
f) 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
q) 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
h) 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
i) 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
j) 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 단백질은 반감기 연장 모이어티(half-life extending moiety)에 접합된다.
다른 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린(Ig), Ig의 단편, Ig 불변 영역, Ig 불변 영역의 단편, Fc 영역, 트랜스페린, 알부민, 알부민 결합 도메인 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
다른 실시 형태에서, 단리된 단백질은 단일특이성 단백질이다.
다른 실시 형태에서, 단리된 단백질은 다중특이성 단백질이다.
다른 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 이중특이성 단백질이다.
다른 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 삼중특이성 단백질이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 단리된 단백질은 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편을 추가로 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 적어도 힌지의 일부분, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합된다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합된다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
다른 실시 형태에서, L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 림프구 상의 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 림프구는 T 세포이다.
다른 실시 형태에서, T 세포는 CD8+ T 세포이다.
다른 실시 형태에서, 림프구는 자연 살해(NK) 세포이다.
다른 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 CD3ε에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함한다.
다른 실시 형태에서, CD3ε에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열 번호 361의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 369의 LCDR3;
b) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340의 VL;
c) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
d) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 341의 VL;
e) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 342의 VL;
f) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 343의 VL;
q) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 344의 VL;
h) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 345의 VL;
i) 서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3;
j) 서열 번호 346의 VH 및 서열 번호 347의 VL; 또는
k) 서열 번호 348의 VH 및 서열 번호 349의 VL.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, 및 IgG3 또는 IgG4 동종형(isotype)이다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, FcγR에 대한 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, FcγR에 대한 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합이다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, 단백질은 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 다중특이성 단백질을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 림프구 항원은 T 세포 항원이다.
다른 실시 형태에서, T 세포 항원은 CD8+ T 세포 항원이다.
다른 실시 형태에서, 림프구 항원은 NK 세포 항원이다.
다른 실시 형태에서, 림프구 항원은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C이다.
다른 실시 형태에서, 림프구 항원은 CD3ε이다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH를 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 Fab를 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 VHH를 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 scFv를 포함한다.
다른 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
다른 실시 형태에서, L1은 하기를 포함한다:
a) 약 5 내지 50개의 아미노산;
b) 약 5 내지 40개의 아미노산;
c) 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d) 약 10 내지 20개의 아미노산.
다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 70, 73, 75, 78, 81, 또는 85의 HCDR1, 서열 번호 71, 76, 79, 82, 또는 86의 HCDR2, 서열 번호 72, 74, 77, 80, 83, 84, 또는 87의 HCDR3, 서열 번호 88, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 또는 102의 LCDR1, 서열 번호 89 또는 103의 LCDR2, 및 서열 번호 90, 92, 94, 96, 98, 100, 또는 104의 LCDR3을 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
a) 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
b) 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
c) 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
d) 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
e) 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
f) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
g) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
h) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
i) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
b) 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
c) 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
d) 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
e) 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
f) 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
q) 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
h) 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
i) 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
j) 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 369의 LCDR3;
b) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340의 VL;
c) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
d) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 341의 VL;
e) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 342의 VL;
f) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 343의 VL;
q) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 344의 VL;
h) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 345의 VL;
i) 서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3;
j) 서열 번호 346의 VH 및 서열 번호 347의 VL; 또는
k) 서열 번호 348의 VH 및 서열 번호 349의 VL.
다른 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 제1 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편에 접합되고/되거나, 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 제2 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
다른 실시 형태에서, 단리된 다중특이성 단백질은 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인과 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 사이에 그리고 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인과 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편 사이에 제2 링커(L2)를 추가로 포함한다.
다른 실시 형태에서, L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, 및 IgG3 또는 IgG4 동종형이다.
다른 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합이다.
다른 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A,Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 하기 돌연변이를 포함한다:
a) 제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W; 또는
b) 제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 치료제 또는 조영제(imaging agent)에 접합된 본 발명의 단리된 단백질을 포함하는 면역접합체를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질을 인코딩하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질을 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 단백질이 발현되는 조건에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 단백질을 회수하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 치료제 또는 조영제에 접합된 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질을 포함하는 면역접합체를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질을 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 다중특이성 단백질이 발현되는 조건에서 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 다중특이성 단백질을 회수하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 HLA-G 발현 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 단리된 단백질, 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질, 본 발명의 면역접합체, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 HLA-G 발현 암을 치료하기에 충분한 시간 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 HLA-G 발현 종양 세포의 양을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 단리된 단백질, 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질, 본 발명의 면역접합체, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HLA-G 발현 종양 세포의 양을 감소시키기에 충분한 시간 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 HLA-G 발현 암의 확립을 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 단리된 단백질, 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질, 본 발명의 면역접합체, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에서 상기 HLA-G 발현 암의 확립을 예방하기 위해 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 HLA-G 발현 암이 발생될 위험이 있는 대상체에서 비암성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 단리된 단백질, 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질, 본 발명의 면역접합체, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 비암성 질환을 치료하기 위해 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, HLA-G 발현 암은 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 난소암, 식도암, 또는 유방암이다.
다른 실시 형태에서, 단리된 단백질 또는 단리된 다중특이성 단백질은 제2 치료제와 병용하여 투여된다.
다른 실시 형태에서, 제2 치료제는 수술, 화학요법, 호르몬 수용체 박탈 요법 또는 방사선, 또는 이들의 임의의 조합이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 면역접합체를 암을 가질 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계 및 상기 면역접합체가 결합된 생물학적 구조를 시각화함으로써 암의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질, 본 발명의 단리된 다중특이성 단백질, 본 발명의 면역접합체, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단백질에 결합하는 항-이디오타입 항체를 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 HLA-G 상의 에피토프에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 에피토프는 HHPVFDYE(서열 번호 485) 및 VPS의 아미노산 서열을 포함하는 불연속 에피토프이다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 478 또는 479의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 478의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 479의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 단리된 단백질은 서열 번호 490의 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 단리된 단백질은 서열 번호 489 및 447의 아미노산 서열을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 단리된 단백질은 서열 번호 439의 아미노산 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 465 및 468의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 466 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 467 및 470의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
전술한 내용은 첨부 도면에 예시된 바와 같은 예시적인 실시 형태에 대한 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 scFv로서 포맷화될 때 열처리 후에 재조합 HLA-G에 결합하는 v-영역의 능력을 나타낸다.
도 2는 수소-중수소 교환-기반 LC-MS를 사용한 HLA-G(서열 번호 1) 상의 선택된 항체들의 에피토프 맵핑을 나타낸다. 제시된 서열은 서열 번호 1의 단편이며, 이때 아미노산 잔기 넘버링은 성숙 HLA-G의 첫 번째 잔기로부터 시작한다(잔기 183 내지 274가 제시되어 있음, 서열 번호 497).
도 3a 및 도 3b는 IgG1(MHGB665) 또는 IgG4(MHGB523) 상에서 조작된 MHGB665-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 나타낸다. 도 3a는 NKL 세포-매개 세포독성을 나타내고; 도 3b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 IgG1(MHGB669) 또는 IgG4(MHGB526) 상에서 조작된 MHGB669-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 나타낸다. 도 4a는 NKL 세포-매개 세포독성을 나타내고; 도 4b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 IgG1(MHGB688) 또는 IgG4(MHGB596) 상에서 조작된 MHGB688-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 나타낸다. 도 5a는 NKL 세포-매개 세포독성을 나타내고; 도 5b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 나타낸다.
도 6a 및 도 6b는 IgG1(MHGB694) 또는 IgG4(MHGB616) 상에서 조작된 MHGB694-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 나타낸다. 도 6a는 NKL 세포-매개 세포독성을 나타내고; 도 6b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 IgG1(MHGB687) 또는 IgG4(MHGB585) 상에서 조작된 MHGB687-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 나타낸다. 도 7a는 NKL 세포-매개 세포독성을 나타내고; 도 7b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 IgG1(MHGB672) 또는 IgG4(MHGB508) 상에서 조작된 MHGB672-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 나타낸다. 도 8a는 NKL 세포-매개 세포독성을 나타내고; 도 8b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 나타낸다.
도 9는 선택된 항체 MHGB665("B665"), MHGB669("B669"), MHGB672("B672"), MHGB682("B682"), MHGB687("B687"), 및 MHGB688("B688")에 의해 매개된, JEG-3 세포에 대한 ADCC 활성을 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는 선택된 항체의 ADCC 활성을 나타낸다.
도 10c 및 도 10d는 선택된 항체의 CDC 활성을 나타낸다.
도 11a 및 도 11b는 1차 인간 T 세포에 대한 하이브리도마 상층액의 결합을 나타낸다. 클론 UCHT1을 양성 대조군으로 사용되었고(도 11b); 마우스 IgG1 동종형(mIgG1)을 음성 대조군으로 사용하였다.
도 12는 E. 콜라이(E. coli)에서 발현된 항-CD3 scFv 변이체의 CD3에 대한 결합을 나타낸다.
도 13은 CD3B815(서열 번호 340), CD3W244(서열 번호 341), CD3W245(서열 번호 342), CD3W246(서열 번호 343), CD3W247(서열 번호 344), 및 CD3W248(서열 번호 345)의 VL 영역의 정렬을 나타낸다.
도 14는 인간 CD3ε에 결합된 CD3W245의 복합체(CD3ε:CD3W245), 또는 인간 CD3ε에 결합된 OKT3의 복합체(CD3ε:OKT3)에 대해 측정된 수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)을 사용하여 결정된 수소-중수소 교환율을 나타낸다(서열 번호 375의 단편인 서열 번호 484가 제시되어 있음). 단독으로의 CD3ε과 비교하여, 단일 밑줄은 중수소화 수준이 10% 내지 30% 감소한 세그먼트를 나타내고, 이중 밑줄은 항체의 존재 하에서 중수소화 수준이 30% 넘게 감소한 세그먼트를 나타낸다.
도 15a 및 도 15b는 HLA-G 발현 종양 세포 HUP-T3에 대한 HC3B125의 세포독성 및 % T-세포 활성화를 나타낸다.
도 15c 및 도 15d는 HLA-G 발현 종양 세포 RERF-LC-Ad-1에 대한 HC3B125의 세포독성 및 % T-세포 활성화를 나타낸다.
도 16은 RERF-LC-Ad-1 세포에 대한 HC3B258 및 HC3B125의 세포독성을 나타내고; 이펙터(T 세포):표적(RERF-LC-Ad1) 비는 지시된 바와 같이, 1:3, 1:1, 또는 3:1이었다.
도 17a 및 도 17b는 대조군(HLA-G x 널(Null)) 또는 HCB125로 처리된 CD34+ 세포 인간화된 NSG-SGM3 마우스에서 확립된 췌장 PDX의 일수 27에서의 군 평균 종양 부피(도 17a) 및 개별 종양 부피를 나타낸다.
도 18은 대조군(CD3 x 널) 또는 HCB125로 처리된 T 세포 인간화된 NSG 마우스에서 확립된 Hup-T3 이종이식편의 군 평균 종양 부피를 나타낸다.
본 개시된 방법은 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본 명세서에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
이행 용어 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어진", 및 "~로 이루어진"은 특허 용어에서 그들의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "구비하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하고; (iii) "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구범위의 범주를 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가적 표현)의 관점에서 기재된 실시 형태는 또한 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 독립적으로 기재된 것들을 실시 형태로서 제공한다.
"약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한사항에 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 검정, 결과 또는 실시 형태와 관련하여 실시예에서 또는 명세서에서의 어딘가 다른 곳에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따른 1 표준 편차, 또는 최대 5%의 범위 어느 쪽이든 더 큰 값 이내에 있음을 의미한다.
"활성화" 또는 "자극" 또는 "활성화된" 또는 "자극된"은 활성화 마커의 발현, 사이토카인 생성, 증식 또는 표적 세포의 세포독성 매개를 가져오는 세포의 생물학적 상태에 있어서의 변화의 유도를 지칭한다. 세포는 1차 자극 신호에 의해 활성화될 수 있다. 공동자극성 신호는 1차 신호의 크기를 증폭시키고 초기 자극 후 세포사를 억제하여 더 지속적인 활성화 상태 및 이에 따른 더 높은 세포독성 능력을 가져올 수 있다. "공동자극성 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합하여, T 세포 및/또는 NK 세포 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향조절로 이어지는 신호를 지칭한다.
"대체 스캐폴드"는 높은 입체형태 허용범위(conformational tolerance)의 가변 도메인과 관련된 구조화된 코어를 함유하는 단일쇄 단백질 프레임워크를 지칭한다. 가변 도메인은, 스캐폴드 완전성(integrity)을 손상시키지 않고서, 도입되는 변이에 견디며, 이에 따라 가변 도메인은 특이적 항원에 결합하도록 조작 및 선택될 수 있다.
"항체-의존성 세포성 세포독성", "항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는, 이펙터 세포 상에서 발현되는 Fc 감마 수용체(FcγR)를 통한, 항체-코팅된 표적 세포와 용해 활성을 갖는 이펙터 세포, 예컨대 자연 살해 세포(NK), 단핵구, 대식세포 및 호중구의 상호작용에 의존하는 세포 사멸을 유도하는 기전을 지칭한다.
"항체-의존성 세포 식세포작용" 또는 "ADCP"는 식세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포에 의한 내재화에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 제거의 기전을 지칭한다.
"항원"은 면역 반응을 매개할 수 있는 T-세포 수용체 또는 항원-결합 도메인에 의해 결합될 수 있는 임의의 분자(예를 들어, 단백질, 펩티드, 다당류, 당단백질, 당지질, 핵산, 이들의 부분, 또는 이들의 조합)를 지칭한다. 예시적인 면역 반응은 항체 생성, 및 T 세포, B 세포, 또는 NK 세포와 같은 면역 세포의 활성화를 포함한다. 항원은 생물학적 샘플, 예컨대 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 성분, 유기체, 단백질/항원의 하위단위, 살해된 또는 비활성화된 전세포(whole cell) 또는 용해물을 갖는 유체로부터 합성되거나 정제된 유전자에 의해 발현될 수 있다.
"항원-결합 단편" 또는 "항원-결합 도메인"은 항원에 결합하는 단백질의 일부분을 지칭한다. 항원-결합 단편은 합성 폴리펩티드이거나, 효소적으로 얻을 수 있는 폴리펩티드이거나, 유전자 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, 항원에 결합하는 면역글로불린의 일부분, 예컨대 VH, VL, VH 및 VL, Fab, Fab', F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, VHH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3, 항원에 결합하는 대체 스캐폴드, 및 항원-결합 단편을 포함하는 다중특이성 단백질을 포함한다. 항원-결합 단편들(예컨대, VH 및 VL)은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 분자내에, 또는 VH 도메인과 VL 도메인이 별개의 단일쇄에 의해 발현되는 경우에는 분자간에 쌍을 형성하여 1가 항원-결합 도메인, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 다이아바디(diabody)를 형성할 수 있다. 항원-결합 단편은 또한 이중특이성 및 다중특이성 단백질을 조작하기 위해 단일특이성 또는 다중특이성일 수 있는 다른 항체, 단백질, 항원-결합 단편 또는 대체 스캐폴드에 접합될 수 있다.
"항체"는 광의를 의미하며, 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 항원-결합 단편, 다중특이성 항체(예컨대, 이중특이성, 삼중특이성, 사중특이성 등), 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. "전장(full length) 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개인 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다.
"이중특이성"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 분자(예컨대, 항체)를 지칭한다. 이중특이성 분자는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)로부터의 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
"보체-의존성 세포독성" 또는 "CDC"는, 표적-결합된 단백질의 Fc 이펙터 도메인이 보체 성분 C1q에 결합하여 이를 활성화하고, 이는 다시 보체 캐스케이드를 활성화하여 표적 세포 사멸을 초래하는 세포 사멸 유도 기전을 지칭한다. 보체의 활성화는 또한 표적 세포 표면 상에의 보체 성분의 침착을 가져올 수 있는데, 이는 백혈구 상의 보체 수용체(예를 들어, CR3)에 결합함으로써 CDC를 용이하게 한다.
"상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역이다. VH 내에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 존재하고, VL 내에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다. CDR은 하기와 같은 다양한 도해(delineation)를 사용하여 정의될 수 있다: 카바트(Kabat)(문헌[Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-50]; 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia)(문헌[Chothia et al. (1987) J Mol Biol 196: 901-17]), IMGT(문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]) 및 AbM(문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996]). 이러한 다양한 도해와 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 설명되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]; 문헌[Honegger and Pluckthun, J Mol Biol (2001) 309:657-70]; International ImMunoGeneTics (IMGT) 데이터베이스; 웹 자원(Web resource), http://www_imgt_org 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
"감소시키다", "저하시키다", "감퇴시키다", "저감시키다" 또는 "약화시키다"는 일반적으로 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 비교할 때 감소된 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 능력을 지칭한다. 예시적인 반응은 T 세포 증폭, T 세포 활성화 또는 T-세포 매개 종양 세포 살해 또는 단백질의 그의 항원 또는 수용체에 대한 결합, Fcγ에 대한 향상된 결합 또는 향상된 Fc 이펙터 기능, 예컨대 향상된 ADCC, CDC 및/또는 ADCP이다. 감소는 측정된 반응에서 시험 분자와 대조군(또는 비히클) 사이의 통계학적으로 유의한 차이, 또는 측정된 반응의 감소, 예컨대 약 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30배 또는 그 이상, 예컨대 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 또는 그 이상(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)의 감소일 수 있다.
"분화"는 세포의 효력 또는 증식을 감소시키거나 세포를 더 발생적으로 제한된 상태로 이동시키는 방법을 지칭한다.
"인코딩하다" 또는 "인코딩"은 뉴클레오티드(예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 정의된 서열 또는 아미노산의 정의된 서열 중 어느 하나를 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서의 역할을 하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드들의 특이적 서열의 고유 특성 및 그로부터 발생되는 생물학적 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성한다면 단백질을 인코딩한다. 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용되는, mRNA 서열과 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 코딩 가닥, 및 비-코딩 가닥 둘 모두는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 인코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
"향상시키다", "촉진하다", "증가하다", "증폭시키다" 또는 "개선하다"는 일반적으로 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 비교할 때 더 큰 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 능력을 지칭한다. 예시적인 반응은 T 세포 증폭, T 세포 활성화 또는 T-세포 매개 종양 세포 살해 또는 단백질의 그의 항원 또는 수용체에 대한 결합, Fcγ에 대한 향상된 결합 또는 향상된 Fc 이펙터 기능, 예컨대 향상된 ADCC, CDC 및/또는 ADCP이다. 향상은 측정된 반응에서 시험 분자와 대조군(또는 비히클) 사이의 통계학적으로 유의한 차이, 또는 측정된 반응의 증가, 예컨대 약 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30배 또는 그 이상, 예컨대 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 또는 그 이상(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)의 증가일 수 있다.
"증폭"은 세포 분열 및 세포사의 결과를 지칭한다.
"발현하다" 및 "발현"은 세포 또는 시험관내에서 발생하는 잘 알려진 전사 및 번역을 지칭한다. 따라서, 발현 산물, 예를 들어 단백질은 세포에 의해 또는 시험관내에서 발현되고 세포내, 세포외 또는 막관통 단백질일 수 있다.
"발현 벡터"는 발현 벡터 내에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 번역을 유도하기 위하여 생물 시스템 또는 재구성된 생물 시스템에서 이용될 수 있는 벡터를 지칭한다.
"dAb" 또는 "dAb 단편"은 VH 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다(문헌[Ward et al., Nature 341:544 546 (1989)]).
"Fab" 또는 "Fab 단편"은 VH, CH1, VL 및 CL 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"F(ab') 2 " 또는 "F(ab') 2 단편"은 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 함유하는 항체 단편을 지칭한다.
"Fd" 또는 "Fd 단편"은 VH 및 CH1 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"Fv" 또는 "Fv 단편"은 항체의 단일 아암(arm)으로부터의 VH 및 VL 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"전장 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 도메인으로 구성되며, 중쇄 불변 도메인은 하위도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4.
"유전자 변형"은 숙주 세포에 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 도입하는 것을 지칭하며, 이에 따라 숙주 세포는 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 코딩되는 단백질 또는 효소를 생성할 것이다. 도입된 유전자 또는 서열은 또한 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 불릴 수 있으며, 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절성 또는 제어 서열, 예컨대 시작, 정지, 프로모터, 신호, 분비, 또는 세포의 유전자 기구에 의해 사용되는 다른 서열을 포함할 수 있다. 유전자 또는 서열은 비기능성 서열 또는 알려진 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "유전자적으로 조작"되었다. 숙주 세포에 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포를 포함한 임의의 공급원으로부터, 또는 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다.
"이종"은 천연에서 서로 동일한 관계에서 발견되지 않는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 2개 이상의 폴리펩티드를 지칭한다.
"이종 폴리뉴클레오티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원을 인코딩하는 비자연 발생 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
"이종 폴리펩티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원 폴리펩티드를 포함하는 비자연 발생 폴리펩티드를 지칭한다.
"숙주 세포"는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포를 지칭한다. 예시적인 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)이다.
"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소한의 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부분을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열(germline) 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 시스템은, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 담지하는 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 마우스 또는 래트이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 얻는 데 사용되는 시스템간의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크 또는 CDR 내로의 치환의 의도적인 도입, 또는 둘 모두로 인해 인간에서 발현된 면역글로불린과 비교하여 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 또는 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대, 합성 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 분자를 포함한다.
"인간 백혈구 항원 G" 또는 "HLA-G"는 "HLA 부류 I 조직적합성 항원, 알파 사슬 G" 또는 "MHC 부류 I 항원 G"로도 지칭되는 알려진 단백질을 지칭한다. 모든 HLA- G 아이소형 및 변이체는 "HLA-G"에 포함된다. 다양한 아이소형의 아미노산 서열이 Uniprot ID 번호 P17693-1 내지 P17693-7로부터 검색가능하며, 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure pct00001
"조절"은 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 대비하여 향상된 또는 감소된 반응을 매개하는 시험 분자의 향상된 또는 감소된 능력을 지칭한다(즉, 하류 효과).
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 라이신의 제거와 같은 가능성 있는 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 예컨대 이중특이성 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"다중특이성"은 2개 이상의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개 이상의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 분자, 예컨대 항체를 지칭한다. 다중특이성 분자는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)로부터의 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"자연 살해 세포"와 "NK 세포"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 그리고 동의어로 사용된다. NK 세포는 CD16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK 세포는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 살해시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 질병에 걸린 세포를 살해시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
"작동가능하게 연결된" 및 유사한 어구는 핵산 또는 아미노산과 관련하여 사용될 때, 서로 기능적 관계에 놓여진, 각각 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 작동가능한 연결을 지칭한다. 예를 들어, 작동가능하게 연결된 프로모터, 인핸서 요소, 오픈 리딩 프레임, 5' 및 3' UTR, 및 종결자 서열은 핵산 분자(예를 들어, RNA)의 정확한 생성을 가져오고 일부 경우에는 폴리펩티드의 생성을 가져온다(즉, 오픈 리딩 프레임의 발현). 작동가능하게 연결된 펩티드는, 기능적 도메인들이 각 도메인의 의도된 기능을 부여하기 위해 서로 적절한 거리를 두고 배치된 펩티드를 지칭한다.
"약제학적 병용물"은 함께 또는 개별적으로 투여되는 둘 이상의 활성 성분의 병용물을 지칭한다.
"약제학적 조성물"은 활성 성분과 약제학적으로 허용되는 담체의 배합으로부터 생성된 조성물을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 안정제, 또는 방부제이다.
"폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 당-포스페이트 골격 또는 다른 동등한 공유결합 화학(covalent chemistry)에 의해 공유적으로 연결된 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 합성 분자를 지칭한다. cDNA는 폴리뉴클레오티드의 전형적인 예이다. 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다.
질병 또는 장애와 관련하여 "예방하다", "예방하는", "예방", 또는 "예방법"은 장애가 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것을 의미한다.
"증식"은 세포의 대칭 분열 또는 비대칭 분열 중 어느 하나인 세포 분열의 증가를 지칭한다.
"프로모터"는 전사를 개시하는 데 필요한 최소한의 서열을 지칭한다. 프로모터는 또한, 각각 전사를 향상시키거나 억제하는, 인핸서 또는 억제인자(repressor) 요소를 포함할 수 있다.
"단백질" 또는 "폴리펩티드"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되며, 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기로 각각 구성된 하나 이상의 폴리펩티드를 포함하는 분자를 지칭한다. 단백질은 단량체일 수 있거나, 또는 2개 이상의 하위단위의 단백질 복합체일 수 있으며, 이때 하위단위들은 동일하거나 구별된다. 50개 미만의 아미노산의 작은 폴리펩티드는 "펩티드"로 지칭될 수 있다. 단백질은 이종 융합 단백질, 당단백질, 또는 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 시트룰린화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, PEG화 또는 비오티닐화와 같은 번역후 변형에 의해 변형된 단백질일 수 있다. 단백질은 재조합적으로 발현될 수 있다.
"재조합"은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 바이러스, 및 다른 거대분자를 지칭한다.
"조절 요소"는 핵산 서열의 발현의 어떠한 양상을 제어하는 임의의 시스- 또는 트랜스-작용 유전자 요소를 지칭한다.
"재발성(relapsed)"은 치료제에 의한 이전 치료 후의 개선 기간 후에 질병 또는 질병의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.
"불응성(refractory)"은 치료에 반응하지 않는 질병을 지칭한다. 불응성 질병은 치료 전 또는 치료 시작 시점에서 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 불응성 질병은 치료 동안 저항성이 될 수 있다.
"단일쇄 Fv" 또는 "scFv"는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하며, 여기서 VL과 VH는 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있다. 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, scFv는, 예를 들어 폴리펩티드의 N-종결 말단 및 C-종결 말단에 대하여, 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
"특이적으로 결합한다", "특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "결합한다"는 단백질성 분자가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원들에 대한 친화도보다 더 큰 친화도로 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 단백질성 분자는 약 1x10-7 M 이하, 예를 들어 약 5x10-8 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 또는 약 1x10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 이때 전형적으로 KD는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 그의 KD보다 적어도 100배 더 적다. 본 명세서에 기재된 전립선 신생항원과 관련하여, "특이적 결합"은 야생형 단백질 - 신생항원은 이의 변이체임 - 에 대한 검출가능한 결합 없이 전립선 신생항원에 대한 단백질성 분자의 결합을 지칭한다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
"T 세포"와 "T 림프구"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. T 세포는 흉선세포, 미감작 T 림프구, 기억 T 세포, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지 T 림프구, 또는 활성화 T 림프구를 포함한다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, 또는 T 세포의 임의의 다른 하위세트일 수 있다. 또한 "NKT 세포"가 포함되는데, 이는 반-불변성(semi-invariant) αβ T-세포 수용체를 발현하지만, 또한 NK 세포와 전형적으로 관련된 다양한 분자 마커, 예컨대 NK1.1을 발현하는 T 세포들의 특수화된 집단을 지칭한다. NKT 세포는 NK1.1+ 및 NK1.1-뿐만 아니라, CD4+, CD4-, CD8+ 및 CD8- 세포를 포함한다. NKT 세포 상의 TCR은, 그것이 MHC I-유사 분자 CD Id에 의해 제시되는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진하는 사이토카인을 생성하는 그의 능력에 기인하여 보호 효과 또는 해로운 효과를 가질 수 있다. "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 또한 포함되는데, 이는, 표면 상에 별개의 TCR을 갖는 T 세포들의 작은 하위세트에 대해, 그리고 TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와 달리, γδ T 세포 내의 TCR은 γ-사슬 및 δ-사슬로 구성된다는 점에서 특수화된 집단을 지칭한다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에 있어서 역할을 할 수 있으며, IL-17의 중요한 공급원이고 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. "조절성 T 세포" 또는 "Treg"가 또한 포함되는데, 이는, 비정상적이거나 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용에서 역할을 하는 T 세포를 지칭한다. Treg는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4+ T 세포이며, 또한 IL-10-생성 CD4+ T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절성 T 세포를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 유효한 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
"형질도입"은 바이러스 벡터를 사용하여 세포에 외부 핵산을 도입하는 것을 지칭힌다.
암과 같은 질병 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 지칭한다: 장애의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시킴; 치료되는 장애에 특징적인 증상의 악화를 억제함; 이전에 장애를 가졌던 대상체에서 그러한 장애의 재발을 제한하거나 예방함; 또는 장애에 대해 이전에 증상을 나타낸 대상체에서 증상의 재발을 제한하거나 예방함.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내, 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인성 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
"변이체", "돌연변이체" 또는 "변경된"은 하나 이상의 변형, 예를 들어 하나 이상의 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다.
Ig 불변 영역 내의 돌연변이는 다음과 같이 지칭된다: L351Y_F405A_Y407V는 하나의 면역글로불린 불변 영역에서의 L351Y, F405A 및 Y407V 돌연변이를 지칭한다. L351Y_F405A_Y407V/T394W는 하나의 다량체 단백질에 존재하는 제1 Ig 불변 영역에서의 L351Y, F405A 및 Y407V 돌연변이 및 제2 Ig 불변 영역에서의 T394W 돌연변이를 지칭한다.
HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인
본 발명은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단일특이성 및 다중특이성 단백질, 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 이들의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 본 명세서에서 확인된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기와 같은 몇몇 특유의 특성을 보여주었다: 1) 개선된 열안정성, 2) 탈아미드화 위험을 감소시킴으로써 달성된 개선된 개발가능성, 3) 감소된 면역원성, 4) HLA-A, HLA-B, HLA-C, 및 HLA-E와의 교차-반응성의 결여가 동반된 HLA-G에 대한 특이성, 및 5) 종양 세포 상에서의 면역 관문(immune checkpoint) 리간드 발현을 극복하고, T 세포 매개 세포독성을 통해 종양 세포 살해를 보장하는 능력.
본 발명은 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
본 발명은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
본 발명은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
본 발명은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
본 발명은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 생식세포계열 최적화를 제공하도록 조작된 돌연변이를 포함하며, 상기 돌연변이는 VH 도메인 내의 E1Q, L5Q, E6Q, S71P, D46E 및 H77N 돌연변이, 및 VL 도메인 내의 K30E 및 G66V로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 번역 후 변형의 위험을 감소시키도록 조작된 돌연변이를 포함하며, 상기 돌연변이는 VL 도메인 내의 N92H이다.
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 scFv이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 (scFv)2이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Fv이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Fab이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 F(ab')2이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Fd이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G 항원-결합 도메인은 dAb이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G 항원-결합 도메인은 VHH이다.
HLA-G 결합 scFv
HLA-G에 결합하는 본 명세서에서 확인된 임의의 VH 및 VL 도메인이 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv 포맷으로 조작될 수 있다. 본 명세서에서 확인된 임의의 VH 및 VL 도메인은 또한 sc(Fv)2 구조, 예컨대 VH-링커-VL-링커-VL-링커-VH, VH-링커-VL-링커-VH-링커-VL. VH-링커-VH-링커-VL-링커-VL. VL-링커-VH-링커-VH-링커-VL. VL-링커-VH-링커-VL-링커-VH 또는 VL-링커-VL-링커-VH-링커-VH를 생성하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 확인된 VH 및 VL 도메인은 scFv 포맷으로 도입될 수 있고, 생성되는 scFv의 HLA-G에 대한 결합 및 열안정성은 알려진 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 결합은 당업자에게 알려진 ProteOn XPR36, Biacore 3000 또는 KinExA 기기, ELISA 또는 경쟁적 결합 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 결합은, 정제된 scFv 또는 E. 콜라이 상층액 또는 발현된 scFv를 함유하는 용해된 세포를 사용하여 평가될 수 있다. HLA-G에 대한 시험 scFv의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 오스몰 농도(osmolarity), pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 결합 파라미터(예를 들어, KD, Kon, Koff)의 측정은 전형적으로 표준화된 조건 및 표준화된 완충액을 사용하여 이루어진다. 열안정성은 상승된 온도에서, 예컨대 50℃, 55℃ 또는 60℃에서, 소정 기간 동안, 예컨대 5분(min), 10분, 15분, 20분, 25분 또는 30분 동안 시험 scFv를 가열하고, HLA-G에 대한 시험 scFv의 결합을 측정함으로써 평가될 수 있다. 비가열된 scFv 샘플과 비교할 때 HLA-G에 대한 비견되는 결합을 유지하는 scFv는 열안정성인 것으로 지칭된다.
재조합 발현 시스템에서, 링커는 펩티드 링커이고, 임의의 자연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 링커 내로 포함될 수 있는 예시적인 아미노산은 Gly, Ser Pro, Thr, Glu, Lys, Arg, Ile, Leu, His 및 The이다. 링커는 VH와 VL을, 이들이 서로에 대해 올바른 입체구조를 형성하여 HLA-G에 대한 결합과 같은 원하는 활성을 보유하도록 하는 방식으로 연결하기에 충분한 길이를 가져야 한다.
링커는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 40개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 10 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 약 15 내지 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 6개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 7개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 8개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 9개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 10개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 11개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 12개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 13개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 14개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 16개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 17개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 18개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 19개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 20개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 21개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 22개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 23개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 24개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 25개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 26개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 27개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 28개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 29개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 30개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 31개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 32개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 33개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 34개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 35개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 36개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 37개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 38개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 39개의 아미노산 길이이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 40개의 아미노산 길이이다. 사용될 수 있는 예시적인 링커는 Gly 풍부 링커, Gly 및 Ser 함유 링커, Gly 및 Ala 함유 링커, Ala 및 Ser 함유 링커, 및 기타 가요성 링커이다.
다른 링커 서열은 임의의 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 동종형으로부터 유래되는 면역글로불린 힌지 영역, CL 또는 CH1의 부분들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하는 다양한 비-단백질성 중합체가 링커로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 링커가 표 2에 나타나 있다. 추가의 링커는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2019/060695호에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
[표 2]
Figure pct00002
일부 실시 형태에서, scFv는 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
일부 실시 형태에서, scFv는 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 248의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 250의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 251의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 252의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 253의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 256의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 257의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 258의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 259의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 260의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 261의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 262의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 263의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 264의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 265의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 266의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 267의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 268의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는 서열 번호 269의 아미노산 서열을 포함한다.
HLA-G에 결합하는 다른 항원-결합 도메인
HLA-G에 결합하는 본 명세서에서 확인된 임의의 VH 및 VL 도메인은 또한 Fab, F(ab')2, Fd 또는 Fv 포맷으로 조작될 수 있고, HLA-G에 대한 이들의 결합 및 열안정성은 본 명세서에 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Fab는 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
일부 실시 형태에서, Fab는 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fab는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
다른 실시 형태에서, F(ab')2에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, F(ab')2는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
일부 실시 형태에서, Fv는 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는, 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fv는 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 50의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 52의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 54의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 56의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 58의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 60의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 62의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 64의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 66의 VH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Fd는 서열 번호 68의 VH를 포함한다.
상동성 항원-결합 도메인 및 보존적 치환을 갖는 항원-결합 도메인
HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인의 변이체는 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 변이체는 모(parent) 항원 결합 도메인과 비교할 때 개선된 기능적 특성을 유지하거나 갖는 한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 대해 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 변이는 프레임워크 영역 내에서 발생한다. 일부 실시 형태에서, 변이체는 보존적 치환에 의해 생성된다.
예를 들어, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 VH 내의 E1Q, L5Q, E6Q, S71P, E1Q, L5Q, E6Q, 및 S71P(잔기 넘버링은 서열 번호 52의 MHGB688-VH에 따름) 및 VL 내의 K30E 및 G66V(잔기 넘버링은 서열 번호 53의 MHGB688-VL에 따름)의 잔기 위치에서의 치환을 포함할 수 있다. 보존적 치환이 임의의 지시된 위치에서 이루어질 수 있으며, 생성되는 HLA-G에 결합하는 변이체 항원-결합 도메인은 본 명세서에 기재된 검정에서 이들의 원하는 특성에 대해 시험된다.
또한, 하기와 적어도 80% 동일한 VH 및 VL을 포함하는 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인이 제공된다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
일부 실시 형태에서, 동일성은 85%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 90%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 91%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 91%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 92%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 93%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 94%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 94%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 95%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 96%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 97%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 98%이다. 일부 실시 형태에서, 동일성은 99%이다.
2개의 서열들 사이의 % 동일성은 서열들에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수(즉, % 동일성 = 동일한 위치의 수/위치의 총수 x 100)이며, 이때 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입되어야 할 필요가 있는 갭(gap)의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한다.
2개의 아미노산 서열 사이의 % 동일성은 PAM120 가중치 잔기(weight residue) 표, 갭 길이 페널티 = 12 및 갭 페널티 = 4를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 통합된 문헌[E. Meyers and W. Miller (Comput Appl Biosci 4:11-17 (1988))]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 % 동일성은, Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 중 어느 하나, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치(gap weight) 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치(length weight)를 사용하여, (http_//_www_gcg_com에서 입수가능한) GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 내로 통합된 문헌[Needleman and Wunsch, J Mol Biol 48:444-453 (1970)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 변이체 항원-결합 도메인은 HLA-G에 결합하는 모 항원 결합 단편의 원하는 기능적 특성을 유지하면서 임의의 CDR 영역 내에 1개 또는 2개의 보존적 치환을 포함한다.
"보존적 변형"은 아미노산 변형을 함유하는 항체의 결합 특성에 유의한 영향을 주지 않거나 그를 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것들이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기들의 패밀리는 잘 규정되어 있고, 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판), 방향족 측쇄(예를 들어, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘, 티로신), 지방족 측쇄(예를 들어, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 세린, 트레오닌), 아미드(예를 들어, 아스파라긴, 글루타민), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 황-함유 측쇄 (시스테인, 메티오닌)를 갖는 아미노산을 포함한다. 더욱이, 폴리펩티드 내의 임의의 천연 잔기는 또한 알라닌으로 치환될 수 있는데, 이는 알라닌 스캐닝 돌연변이생성(alanine scanning mutagenesis)에 대해 이전에 기재된 바와 같다(문헌[MacLennan et al., (1988) Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67]; 문헌[Sasaki et al., (1988) Adv Biophys 35:1-24]). 본 발명의 항체에 대한 아미노산 치환은 알려진 방법에 의해, 예를 들어 PCR 돌연변이생성(미국 특허 제4,683,195호)에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 변이체의 라이브러리를 생성할 수 있는데, 예를 들어 무작위 (NNK) 또는 비무작위 코돈, 예를 들어 DVK 코돈 - 이는 11개의 아미노산 (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp)을 인코딩함 - 을 사용하여 생성할 수 있다. 생성되는 변이체들은 본 명세서에 기재된 검정을 사용하여 그들의 특성에 대해 시험될 수 있다.
HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편을 생성하는 방법
본 명세서에 제공되는 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, Kohler 및 Milstein의 하이브리도마 방법이 HLA-G에 결합하는 VH/VL 쌍을 확인하는 데 사용될 수 있다. 하이브리도마 방법에서는, 마우스 또는 다른 숙주 동물, 예컨대 햄스터, 래트 또는 닭을 인간 및/또는 사이노 HLA-G로 면역화한 후, 면역화된 동물로부터의 비장 세포를 표준 방법을 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다. 단일 불멸화(immortalized) 하이브리도마 세포로부터 발생되는 콜로니를 원하는 특성, 예컨대 결합 특이성, 교차-반응성 또는 이의 결여, 및 항원에 대한 친화도, 및 임의의 원하는 기능성을 갖는, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 함유하는 항체의 생성을 위해 스크리닝할 수 있다.
비인간 동물을 면역화함으로써 생성되는, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 인간화될 수 있다. 인간 수용자 프레임워크의 선택을 포함한 예시적인 인간화 기법은 CDR 이식(미국 특허 제5,225,539호), SDR 이식(미국 특허 제6,818,749호), 재표면화(Resurfacing)(문헌[Padlan, (1991) Mol Immunol 28:489-499]), 특이성 결정 잔기 재표면화(미국 특허 출원 공개 제2010/0261620호), 인간 프레임워크 적응화(미국 특허 제8,748,356호), 또는 초인간화(미국 특허 제7,709, 226호)를 포함한다. 이들 방법에서는, 모 항체의 CDR 또는 CDR 잔기들의 하위세트를 인간 프레임워크 상에 전달하는데, 이러한 인간 프레임워크는 모 프레임워크에 대한 그의 전체 상동성에 기초하여, CDR 길이의 유사성에 기초하여, 또는 표준 구조 동일성에 기초하여, 또는 이들의 조합에 기초하여 선택될 수 있다.
인간화 항원-결합 도메인은, 국제 특허 출원 공개 WO1090/007861호 및 WO1992/22653호에 기재된 것들과 같은 기법들에 의해, 변경된 프레임워크 지지 잔기를 도입시켜 결합 친화도를 보존함으로써(복귀 돌연변이(backmutation)), 또는 CDR들 중 임의의 것에서 변이를 도입하여, 예를 들어 항원-결합 도메인의 친화도를 개선함으로써 원하는 항원에 대한 그의 선택성 또는 친화도를 개선하도록 추가로 최적화될 수 있다.
인간 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 게놈 내에 보유하는 마우스, 래트 또는 닭과 같은 유전자도입 동물이 HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편을 생성하는 데 사용될 수 있으며, 이는, 예를 들어 미국 특허 제6,150,584호, 국제 특허 출원 공개 WO1999/45962호, 국제 특허 출원 공개 WO2002/066630호, 국제 특허 출원 공개 WO2002/43478호, 국제 특허 출원 공개 WO2002/043478호 및 국제 특허 출원 공개 WO1990/04036호에 기재되어 있다. 그러한 동물 내의 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴 또는 결실될 수 있고, 적어도 하나의 완전한 또는 부분적인 인간 면역글로불린 유전자좌가 상동적 또는 비상동적 재조합을 사용하거나, 도입염색체(transchromosome)를 사용하거나, 또는 미니유전자(minigene)를 사용하여 동물의 게놈 내로 삽입될 수 있다. Regeneron(http://_www_regeneron_com), Harbour Antibodies(http://_www_harbourantibodies_com), Open Monoclonal Technology, Inc.(OMT)(http://_www_omtinc_net), KyMab(http://_www_kymab_com), Trianni(http://_www.trianni_com) 및 Ablexis(http://_www_ablexis_com)와 같은 회사들이 전술된 바와 같은 기술을 사용하여 선택된 항원에 대해 유도된 인간 항체를 제공하는 데 관여할 수 있다.
HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 이의 일부분, 예컨대 Fab, 단일쇄 항체(scFv), 또는 쌍을 형성하지 않거나 쌍을 형성한 항체 가변 영역을 발현하도록 조작된다. HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO09/085462호에 기재된 바와 같이 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현하는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 이러한 라이브러리는 인간 및/또는 사이노 HLA-G에 결합하는 파지에 대해 스크리닝될 수 있고, 획득된 양성 클론은 추가로 특성화될 수 있고, Fab가 클론 용해물로부터 단리되고, scFv 또는 항원-결합 단편의 다른 구성으로 전환될 수 있다.
면역원성 항원의 제조 및 본 발명의 항원-결합 도메인의 발현 및 생성은 임의의 적합한 기법, 예컨대 재조합 단백질 생성을 사용하여 수행될 수 있다. 면역원성 항원은 정제된 단백질, 또는 전세포 또는 세포 또는 조직 추출물을 포함하는 단백질 혼합물의 형태로 동물에게 투여될 수 있거나, 또는 항원은 상기 항원 또는 이의 일부분을 인코딩하는 핵산으로부터 동물의 체내에서 드 노보(de novo)로 형성될 수 있다.
반감기 연장 모이어티에 대한 접합
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 반감기 연장 모이어티에 접합될 수 있다. 예시적인 반감기 연장 모이어티는 알부민, 알부민 변이체, 알부민-결합 단백질 및/또는 도메인, 트랜스페린 및 이의 단편 및 유사체, 면역글로불린(Ig) 또는 이의 단편, 예컨대 Fc 영역이다. 상기 언급된 반감기 연장 모이어티의 아미노산 서열이 알려져 있다. Ig 또는 이의 단편은 모든 동종형, 즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA 및 IgE를 포함한다.
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 접합될 수 있는 추가의 반감기 연장 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자, 예컨대 PEG5000 또는 PEG20,000, 상이한 사슬 길이의 지방산 및 지방산 에스테르, 예를 들어 라우레이트, 미리스테이트, 스테아레이트, 아라키데이트, 베헤네이트, 올레에이트, 아라키도네이트, 옥탄이산, 테트라데칸이산, 옥타데칸이산, 도코산이산 등, 폴리라이신, 옥탄, 탄수화물(덱스트란, 셀룰로스, 올리고당 또는 다당)을 포함한다. 이들 모이어티는 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인과의 직접적인 융합일 수 있고, 표준 클로닝 및 발현 기법에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 잘 알려진 화학적 커플링 방법을 사용하여 모이어티를 본 발명의 HLA-G에 결합하는 재조합적으로 생성된 항원-결합 도메인에 부착할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인의 C-말단에 시스테인 잔기를 도입하거나, 또는 시스테인을 HLA-G 결합 부위로부터 멀어지는 잔기 위치로 조작하고, 잘 알려진 방법을 사용하여 페길 기를 시스테인에 부착함으로써, 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 페길 모이어티가 접합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편은 반감기 연장 모이어티에 접합된다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린(Ig), Ig의 단편, Ig 불변 영역, Ig 불변 영역의 단편, Fc 영역, 트랜스페린, 알부민, 알부민 결합 도메인 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig 불변 영역이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig의 단편이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig 불변 영역이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig 불변 영역의 단편이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Fc 영역이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 알부민이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 알부민-결합 도메인이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 트랜스페린이다.
일부 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜이다.
반감기 연장 모이어티에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 알려진 생체내 모델을 이용하여 이들의 약동학적 특성에 대해 평가될 수 있다.
면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 대한 접합
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합되어, Fc 이펙터 기능, 즉 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 식세포작용 또는 세포 표면 수용체(예컨대 B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절을 포함한 항체-유사 특성을 부여할 수 있다. Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 또한 본 명세서에 논의된 바와 같이 반감기 연장 모이어티로서 기능한다. 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 표준 방법을 사용하여 통상적인 전장 항체로 조작될 수 있다. HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 전장 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 추가로 조작될 수 있다.
면역글로불린 중쇄 불변 영역은 하위도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3로 구성된다. CH1 도메인은 중쇄 상의 잔기 A118 내지 V215, CH2 도메인은 잔기 A231 내지 K340, 그리고 CH3 도메인은 잔기 G341 내지 K447에 걸쳐 있으며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 경우에, G341은 CH2 도메인 잔기로 지칭된다. 힌지는 일반적으로 E216을 포함하고 인간 IgG1의 P230에서 종결되는 것으로 정의된다. Ig Fc 영역은 Ig 불변 영역의 적어도 CH2 및 CH3 도메인을 포함하고, 따라서 Ig 중쇄 불변 영역의 대략 A231 내지 K447 영역을 적어도 포함한다.
본 발명은 또한 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 제공한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역은 중쇄 불변 영역이다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역은 경쇄 불변 영역이다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 적어도 힌지의 일부분, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 힌지의 일부분은 Ig 힌지의 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합된다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합된다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 몇몇 알려진 검정을 사용하여 이들의 기능성에 대해 평가될 수 있다. HLA-G에 대한 결합은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. Ig 불변 도메인 또는 Ig 불변 영역의 단편, 예컨대 Fc 영역에 의해 부여된 변경된 특성은, 예를 들어 ADCC, CDC 또는 ADCP를 측정하는 세포-기반 검정을 사용하여, 또는 수용체의 가용성 형태, 예컨대 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 또는 FcRn 수용체를 사용하여 Fc 수용체 결합 검정에서 검정될 수 있다.
ADCC는, 표적 세포로서 HLA-G 발현 세포를 그리고 이펙터 세포로서 NK 세포를 사용하여 시험관내 검정을 사용하여 검정될 수 있다. 세포용해는 용해된 세포로부터의 표지(예를 들어, 방사성 기질, 형광 염료 또는 천연 세포내 단백질)의 방출에 의해 검출될 수 있다. 예시적인 검정에서, 표적 세포는 1개의 표적 세포 대 4개의 이펙터 세포의 비로 사용된다. 표적 세포는 BATDA로 미리 표지되고, 이펙터 세포 및 시험 항체와 배합된다. 샘플을 2시간 동안 인큐베이션하고, 상층액 내로 방출된 BATDA를 측정함으로써 세포 용해를 측정한다. 0.67% Triton X-100(Sigma Aldrich)에 의한 최대 세포독성, 및 임의의 항체의 부재 하에서의 표적 세포로부터의 BATDA의 자발적인 방출에 의해 결정된 최소 대조군에 대해 데이터를 정규화한다.
ADCP는, 이펙터 세포로서 단핵구-유래 대식세포를 그리고 GFP 또는 다른 표지된 분자를 발현하도록 조작된 표적 세포로서 임의의 HLA-G 발현 세포를 사용하여 평가될 수 있다. 예시적인 검정에서, 이펙터:표적 세포 비는, 예를 들어 4:1일 수 있다. 이펙터 세포는 본 발명의 항체와 함께 또는 이것 없이 4시간 동안 표적 세포와 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션 후에, 세포는 아큐타제를 사용하여 탈착될 수 있다. 대식세포는 형광 표지에 커플링된 항-CD11b 및 항-CD14 항체로 확인될 수 있으며, % 식세포작용은 표준 방법을 사용하여 CD11+CD14+ 대식세포에서의 % GFP 형광에 기초하여 결정될 수 있다.
세포의 CDC는, 예를 들어 RPMI-B(1% BSA가 보충된 RPMI) 중에서 1 x 105개 세포/웰(50 μL/웰)로 다우디 세포를 플레이팅하고, 0 내지 100 ㎍/mL의 최종 농도로 웰에 50 μL의 시험 단백질을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 반응물을 인큐베이션하고, 11 μL의 풀링된(pooled) 인간 혈청을 웰에 첨가하고, 37℃에서 45분 동안 반응물을 인큐베이션함으로써 측정될 수 있다. 용해된 세포의 백분율(%)은 표준 방법을 사용하여 FACS 검정에서 % 프로피듐 요오다이드 염색된 세포로서 검출될 수 있다.
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 표준 방법을 사용하여 다양한 설계의 단일특이성 또는 다중특이성 단백질로 조작될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단일특이성 단백질을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 단일특이성 단백질은 항체이다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 이중특이성이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 삼중특이성이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 사중특이성이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 HLA-G에 대한 결합에 대해 1가이다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 HLA-G에 대한 결합에 대해 2가이다.
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 다중특이성 단백질을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 림프구 항원은 T 세포 항원이다.
일부 실시 형태에서, T 세포 항원은 CD8+ T 세포 항원이다.
일부 실시 형태에서, 림프구 항원은 NK 세포 항원이다.
일부 실시 형태에서, 림프구 항원은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C이다.
일부 실시 형태에서, 림프구 항원은 CD3ε이다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 Fab를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 F(ab')2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 VHH를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 Fv를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 Fd를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 scFv를 포함한다.
일부 실시 형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 약 5 내지 50개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 약 5 내지 40개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 약 10 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 약 10 내지 20개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 17의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 29의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L1은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 70, 73, 75, 78, 81, 또는 85의 HCDR1, 서열 번호 71, 76, 79, 82, 또는 86의 HCDR2, 서열 번호 72, 74, 77, 80, 83, 84, 또는 87의 HCDR3, 서열 번호 88, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 또는 102의 LCDR1, 서열 번호 89 또는 103의 LCDR2, 및 서열 번호 90, 92, 94, 96, 98, 100, 또는 104의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 69의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 248의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 249의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 250의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 251의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 252의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 253의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 254의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 255의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 256의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 257의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 258의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 259의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 260의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 261의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 262의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 263의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 264의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 265의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 266의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 267의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 268의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 269의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340, 341, 342, 343, 344, 또는 345의 VL;
서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3; 또는
서열 번호 346 또는 348의 VH 및 서열 번호 347 또는 349의 VL.
일부 실시 형태에서, HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 제1 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편에 접합되고/되거나, 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 제2 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인의 적어도 일부분을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인과 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 사이에 그리고 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인과 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편 사이에 제2 링커(L2)를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, 및 IgG3 또는 IgG4 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG2 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG3 동종형이다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG4 동종형이다.
제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 본 명세서에 기재된 바와 같이 추가로 조작될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 일부 실시 형태에서, FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L234A/L235A/D265S이다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, FcγR에 대한 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, 다중특이성 단백질은 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A,Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시 형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 하기 돌연변이를 포함한다:
제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W; 또는
제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V.
HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편을 포함하는 다중특이성 단백질의 생성.
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편은 다중특이성 항체로 조작될 수 있으며, 이러한 다중특이성 항체 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편은 Fab 아암 교환을 사용하여 생성되는 전장 다중특이성 항체로 조작될 수 있는데, 여기서는 시험관내에서 Fab 아암 교환을 촉진하는 Ig 불변 영역 CH3 도메인 내에, 2개의 단일특이성 2가 항체 내로 치환이 도입된다. 이들 방법에서, 2개의 단일특이성 2가 항체는 CH3 도메인에서 이종이량체 안정성을 촉진하는 소정의 치환을 갖도록 조작되며; 이들 항체는 힌지 영역 내의 시스테인이 이황화물 결합 이성질화를 거칠 수 있게 하기에 충분한 환원성 조건 하에서 함께 인큐베이션되고; 그럼으로써 Fab 아암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 비환원성(non-reducing)으로 최적으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 바람직하게는 환원제는 2-메르캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 다이티오트레이톨의 존재 하에서 20℃ 이상의 온도에서 90분 이상 동안의 인큐베이션이 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 CH3 돌연변이는 노브-인-홀(Knob-in-Hole) 돌연변이(Genentech), 정전기적으로 일치된 돌연변이(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), 가닥 교환 조작된 도메인 바디(Strand Exchange Engineered Domain body, SEEDbody) (EMD Serono), Duobody® 돌연변이(Genmab), 및 다른 비대칭 돌연변이(예를 들어, Zymeworks)와 같은 기술을 포함한다.
노브-인-홀 돌연변이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1996/027011호에 개시되어 있으며, CH3 영역의 계면 상의 돌연변이를 포함하는데, 여기서는 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산이 제1 CH3 영역 내로 도입되고 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산이 제2 CH3 영역 내로 도입되어, 그 결과 제1 CH3 영역과 제2 CH3 영역 사이의 우선적인 상호작용을 가져온다. 노브와 홀을 형성하는 예시적인 CH3 영역 돌연변이는 T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V이다.
중쇄 이종이량체 형성은 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호, 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호, 미국 특허 출원 공개 제2010/028637호 또는 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호에 기재된 바와 같이 제1 CH3 영역 상에 양으로 하전된 잔기를 그리고 제2 CH3 영역 상에 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용함으로써 촉진될 수 있다.
중쇄 이종이량체화를 촉진하기 위해 사용될 수 있는 다른 비대칭 돌연변이는 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호에 기재된 바와 같은 L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W(Zymeworks)이다.
SEEDbody 돌연변이는 미국 특허 출원 공개 제20070287170호에 기재된 바와 같이, 선택된 IgG 잔기를 IgA 잔기로 치환하여 중쇄 이종이량체화를 촉진하는 것을 수반한다.
사용될 수 있는 다른 예시적인 돌연변이는 국제 특허 출원 공개 WO2007/147901호, WO 2011/143545호, WO2013157954호, WO2013096291호 및 미국 특허 출원 공개 제2018/0118849호에 기재된 바와 같은 R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C_ T366S_L368A_Y407V, Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D, L351K/L368E, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, K392D/D399K, K392D/E356K, K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D, K392D_K409D/D356K_D399K이다.
Duobody® 돌연변이(Genmab)는, 예를 들어 미국 특허 제9150663호 및 미국 특허 출원 공개 제2014/0303356호에 개시되어 있으며, 돌연변이 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T350I_K370T_F405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH 및 Y407LWQ/K409AGRH를 포함한다.
HLA-G에 결합하는 항원 결합 도메인이 도입될 수 있는 추가의 이중특이성 또는 다중특이성 구조는 이중 가변 도메인 면역글로불린(Dual Variable Domain Immunoglobulin, DVD) (국제 특허 출원 공개 WO2009/134776호; DVD는 구조 VH1-링커-VH2-CH를 갖는 중쇄 및 구조 VL1-링커-VL2-CL을 갖는 경쇄를 포함하는 전장 항체이며; 링커는 선택적임), 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 아암을 연결하기 위한 다양한 이량체화 도메인, 예컨대 류신 지퍼 또는 콜라겐 이량체화 도메인을 포함하는 구조(국제 특허 출원 공개 WO2012/022811호, 미국 특허 제5,932,448호; 미국 특허 제6,833,441호), 함께 접합된 2개 이상의 도메인 항체(dAb), 다이아바디, 중쇄 단독 항체, 예컨대 낙타 항체 및 조작된 낙타 항체, 이중 표적화(DT)-Ig(GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Genentech), 가교결합된 Mab(Karmanos Cancer Center), mAb2(F-Star) 및 CovX-바디(CovX/Pfizer), IgG-유사 이중특이성(InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 이중 친화성 재표적화 기술(Fc-DART) (MacroGenics) 및 이중(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine - China), 이중-작용 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중특이성(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech)를 포함한다. ScFv-, 다이아바디-기반 및 도메인 항체는 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 또한 3개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다중특이성 단백질로 조작될 수 있다. 그러한 설계에서, 적어도 하나의 항원-결합 도메인은 scFv의 형태이다. 예시적인 설계는 다음을 포함한다(여기서, "1"은 제1 항원-결합 도메인을 나타내고, "2"는 제2 항원-결합 도메인을 나타내고, "3"은 제3 항원-결합 도메인을 나타냄):
설계 1: 사슬 A) scFv1- CH2-CH3; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
설계 2: 사슬 A) scFv1- 힌지- CH2-CH3; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
설계 3: 사슬 A) scFv1-CH1-힌지-CH2-CH3; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
설계 4: 사슬 A) CH2-CH3-scFv1; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호(Zymeworks)에 기재된 바와 같은 돌연변이 L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W와 같은 CH3 조작이 설계 1 내지 설계 4 내로 도입될 수 있다.
동종형, 동종이인자형(allotype) 및 Fc 조작
본 발명의 단백질에 존재하는 Fc 영역과 같은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 임의의 동종이인자형 또는 동종형일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1 동종형이다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG2 동종형이다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG3 동종형이다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG4 동종형이다.
Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 임의의 동종이인자형일 수 있다. 동종이인자형은 Ig 불변 영역의 특성, 예컨대 결합 또는 Fc-매개 이펙터 기능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. Ig 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는 치료용 단백질의 면역원성은 주입 반응의 위험성 증가 및 치료 반응의 지속 기간의 감소와 관련이 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). Ig 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는 치료용 단백질이 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 Ig 불변 영역의 동종이인자형에 의해 부분적으로 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). Ig 불변 영역 동종이인자형은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 표 3은 선택된 IgG1, IgG2, 및 IgG4 동종이인자형을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00003
C-말단 라이신(CTL)은 혈류 중의 내인성 순환 카르복시펩티다제에 의해 Ig 불변 영역으로부터 제거될 수 있다(문헌[Cai et al., (2011) Biotechnol Bioeng 108:404-412]). 제조 동안에, CTL 제거는, 미국 특허 출원 공개 제20140273092호에 기재된 바와 같이, 세포외 Zn2+, EDTA 또는 EDTA - Fe3+의 농도를 제어하는 것에 의해 최대 수준 미만으로 제어될 수 있다. 단백질의 CTL 함량은 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 단편은 약 10% 내지 약 90%의 C-말단 라이신 함량을 갖는다. 일부 실시 형태에서, C-말단 라이신 함량은 약 20% 내지 약 80%이다. 일부 실시 형태에서, C-말단 라이신 함량은 약 40% 내지 약 70%이다. 일부 실시 형태에서, C-말단 라이신 함량은 약 55% 내지 약 70%이다. 일부 실시 형태에서, C-말단 라이신 함량은 약 60%이다.
ADCC, ADCP 및/또는 ADCP와 같은 이펙터 기능 및/또는 약동학적 특성을 조절하기 위해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 대해 Fc 영역 돌연변이가 수행될 수 있다. 이것은 돌연변이(들)를 Fc 내로 도입하여, 돌연변이된 Fc의 활성화 FcγR(FcγRI, FcγRIIa, FcγRIII), 억제성 FcγRIIb 및/또는 FcRn에 대한 결합을 조절함으로써 달성될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편 내에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 돌연변이가 Fc 영역 내에 있다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Fc 영역 내에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 FcRn에 대한 항체의 결합을 조절하는 Fc 영역 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
반감기를 조절하기 위해 돌연변이될 수 있는 Fc 위치(예를 들어, FcRn에 대한 결합)는 위치 250, 252, 253, 254, 256, 257, 307, 376, 380, 428, 434 및 435를 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 돌연변이 T250Q, M252Y, I253A, S254T, T256E, P257I, T307A, D376V, E380A, M428L, H433K, N434S, N434A, N434H, N434F, H435A 및 H435R이다. 반감기를 증가시키기 위해 이루어질 수 있는 예시적인 단독 또는 조합 돌연변이는 돌연변이 M428L/N434S, M252Y/S254T/T256E, T250Q/M428L, N434A 및 T307A/E380A/N434A이다. 반감기를 감소시키기 위해 이루어질 수 있는 예시적인 단독 또는 조합 돌연변이는 돌연변이 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R이다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 M252Y/S254T/T256E 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 활성화 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 결합을 감소시키고/시키거나 Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 식세포작용(ADCP)을 감소시키는 Fc 영역 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
활성화 FcγR에 대한 단백질의 결합을 감소시키고 후속으로 이펙터 기능을 감소시키도록 돌연변이될 수 있는 Fc 위치는 위치 214, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 267, 268, 270, 295, 297, 309, 327, 328, 329, 330, 331 및 365를 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 gG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에서의 돌연변이 K214T, E233P, L234V, L234A, G236의 결실, V234A, F234A, L235A, G237A, P238A, P238S, D265A, S267E, H268A, H268Q, Q268A, N297A, A327Q, P329A, D270A, Q295A, V309L, A327S, L328F, A330S 및 P331S이다. 감소된 ADCC를 갖는 단백질을 가져오는 예시적인 조합 돌연변이는 IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A, IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A/D265S, IgG2 상의 돌연변이 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 돌연변이 F234A/L235A, IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/ L235A, 모든 Ig 동종형 상의 돌연변이 N297A, IgG2 상의 돌연변이 V234A/G237A, IgG1 상의 돌연변이 K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 돌연변이 H268Q/V309L/ A330S/P331S, IgG1 상의 돌연변이 S267E/L328F, IgG1 상의 돌연변이 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이다. IgG2로부터의 잔기 117 내지 260 및 IgG4로부터의 잔기 261 내지 447을 갖는 Fc와 같은 하이브리드 IgG2/4 Fc 도메인이 또한 사용될 수 있다.
CDC가 감소된 단백질을 가져오는 예시적인 돌연변이는 K322A 돌연변이이다.
잘 알려진 S228P 돌연변이가, IgG4 안정성을 향상시키기 위해 IgG4에서 이루어질 수 있다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 K214T, E233P, L234V, L234A, G236 결실, V234A, F234A, L235A, G237A, P238A, P238S, D265A, S267E, H268A, H268Q, Q268A, N297A, A327Q, P329A, D270A, Q295A, V309L, A327S, L328F, K322, A330S 및 P331S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 L234A/L235A/D265S 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 L234A/L235A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 결합을 향상시키고/시키거나 Fc 이펙터 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 식세포작용(ADCP)을 감소시키는 Fc 영역 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
활성화 FcγR에 대한 단백질의 결합을 증가시키고/시키거나 Fc 이펙터 기능을 향상시키도록 돌연변이될 수 있는 Fc 위치는 위치 236, 239, 243, 256,290,292, 298, 300, 305, 312, 326, 330, 332, 333, 334, 345, 360, 339, 378, 396 또는 430(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 G236A, S239D, F243L, T256A, K290A, R292P, S298A, Y300L, V305L, K326A, A330K, I332E, E333A, K334A, A339T 및 P396L이다. ADCC 또는 ADCP가 증가된 단백질을 가져오는 예시적인 조합 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E이다.
CDC를 향상시키도록 돌연변이될 수 있는 Fc 위치는 위치 267, 268, 324, 326, 333, 345 및 430을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 S267E, F1268F, S324T, K326A, K326W, E333A, E345K, E345Q, E345R, E345Y, E430S, E430F 및 E430T이다. 증가된 CDC를 갖는 단백질을 가져오는 예시적인 조합 돌연변이는 K326A/E333A, K326W/E333A, H268F/S324T, S267E/H268F, S267E/S324T 및 S267E/H268F/S324T이다.
본 명세서에 기재된 특정 돌연변이는, 각각 서열 번호 130, 131 및 132의 IgG1, IgG2 및 IgG4 야생형 아미노산 서열과 비교할 때 돌연변이이다.
서열 번호 486, 야생형 IgG1
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
PSVFLFPPKPKDTLMISRT
PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
GQPREPQVYTLPPSRDE
LTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW
QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 487; 야생형 IgG2
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVF
LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR
VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 488; 야생형 IgG4
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG
NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
FcγR 또는 FcRn에 대한 항체의 결합은 유세포측정을 사용하여 각각의 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 세포에서 평가될 수 있다. 예시적인 결합 검정에서, 웰당 2 x 105개의 세포를 96웰 플레이트에 시딩하고, BSA 염색 완충액(미국 산호세 소재의 BD Biosciences) 중에서 4℃에서 30분 동안 차단시킨다. 세포를 얼음 상에서 시험 항체와 함께 4℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. BSA 염색 완충액으로 2회 세척한 후, 세포를 R-PE 표지된 항-인간 IgG 2차 항체(Jackson Immunoresearch Laboratories)와 함께 4℃에서 45분 동안 인큐베이션한다. 세포를 염색 완충액 중에서 2회 세척한 후, 1:200 희석된 DRAQ7 생/사(live/dead) 염색제(미국 덴버스 소재의 Cell Signaling Technology)를 함유하는 150 μL의 염색 완충액 중에 재현탁한다. 각각, B2 및 B4 채널을 사용하여 Miltenyi MACSQuant 유세포측정기(미국 어번 소재의 Miltenyi Biotec)에 의해, 염색된 세포의 PE 및 DRAQ7 신호를 검출한다. 생세포를 DRAQ7 배제에 대해 게이팅하고, 수집된 적어도 10,000개의 생 사건(live event)에 대해 기하 평균 형광 신호를 결정한다. FlowJo 소프트웨어(Tree Star)를 분석에 사용한다. 데이터를 항체 농도 vs. 평균 형광 신호의 로그로서 도표로 나타낸다. 비선형 회귀 분석을 수행한다.
당조작(glycoengineering)
ADCC를 매개하는 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인의 능력은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 올리고당 성분을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3은 잘 알려진 바이안테나리(biantennary) G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 조작되지 않은 CHO 세포에 의해 생성될 수 있는 Ig 불변 영역 함유 단백질은 전형적으로 적어도 약 85%의 글리칸 푸코스 함량을 갖는다. Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 부착된 바이안테너리 복합형 올리고당으로부터의 코어 푸코스의 제거는 항원 결합 또는 CDC 활성을 변경시키지 않고서 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 단백질의 ADCC를 향상시킨다. 그러한 단백질은 바이안테나리 복합형의 Fc 올리고당을 담지하는 비교적 고도로 탈푸코실화된 면역글로불린의 성공적인 발현으로 이어지는 것으로 보고된 상이한 방법들을 사용하여 달성될 수 있는데, 이러한 방법에는, 예컨대 하기와 같은 것이 있다: 배양물 오스몰랄 농도(osmolality)의 제어(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64(:249-65, 2012)]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 Lec13의 적용(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs;2(4): 405-415, 2010; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서의 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), 특이적으로 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제(FUT8) 유전자에 대한 짧은 간섭(small interfering) RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng 88:901-908, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III과 골지(Golgi) α-만노시다제 II 또는 강력한 알파-만노시다제 I 억제제인 키푸넨신(kifunensine)의 공발현(문헌[Ferrara et al., J Biol Chem281:5032-5036, 2006], 문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; 문헌[Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008]).
다른 실시 형태에서, 본 발명의 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 약 1% 내지 약 15%, 예를 들어 약 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%의 푸코스 함량을 갖는 바이안테너리 글리칸 구조를 갖는다. 일부 실시 형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 약 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% 또는 20%의 푸코스 함량을 갖는 글리칸 구조를 갖는다.
"푸코스 함량"은 Asn297에서의 당 사슬 내의 푸코스 단당의 양을 의미한다. 푸코스의 상대량은 모든 당구조(glycostructure)에 대한 푸코스-함유 구조의 백분율이다. 이들은, 예를 들어 하기와 같은 다수의 방법에 의해 특성화 및 정량화될 수 있다: 1) 국제 특허 출원 공개 WO2008/0775462호에 기재된 바와 같이 N-글리코시다제 F 처리된 샘플(예를 들어, 복합, 혼성, 및 올리고- 및 고-만노스 구조)의 MALDI-TOF를 사용하는 방법; 2) Asn297 글리칸의 효소적 방출을 행하고, 후속으로, 유도체화하고, 형광 검출을 사용하는 HPLC(UPLC) 및/또는 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 검출/정량화함에 의한 방법; 3) 엔도(Endo) S, 또는 제1 GlcNAc 단당과 제2 GlcNAc 단당 사이를 절단하여 푸코스가 제1 GlcNAc에 부착된 상태로 남겨 두는 다른 효소로 Asn297 글리칸을 처리하거나 처리하지 않고서, 천연 또는 환원된 mAb의 온전한 단백질을 분석하는 방법; 4) 효소적 분해(예를 들어, 트립신 또는 엔도펩티다제 Lys-C)에 의해 mAb를 구성 펩티드들로 효소분해하고, 후속으로 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 분리, 검출 및 정량화하는 방법; 5) Asn297에서의 PNGase F에 의한 특이적인 효소적 탈글리코실화에 의해 mAb 단백질로부터 mAb 올리고당을 분리하는 방법. 이렇게 방출된 올리고당은 형광단으로 표지되고, 하기를 가능하게 하는 다양한 상보적 기법에 의해 분리 및 확인될 수 있다: 실험 질량과 이론 질량의 비교에 의한 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화(matrix-assisted laser desorption ionization, MALDI) 질량 분석법에 의한 글리칸 구조의 미세한 특성화, 이온 교환 HPLC(GlycoSep C)에 의한 시알화도(degree of sialylation)의 결정, 순상 HPLC(글리코셉 N)에 의한 친수성 기준에 따른 올리고당 형태의 분리 및 정량화, 및 고성능 모세관 전기영동-레이저 유도 형광(high performance capillary electrophoresis-laser induced fluorescence, HPCE-LIF)에 의한 올리고당의 분리 및 정량화.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저 푸코스" 또는 "저 푸코스 함량"은 약 1% 내지 15%의 푸코스 함량을 갖는, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "정상 푸코스" 또는 "정상 푸코스 함량"은 약 50% 초과, 전형적으로 약 80% 초과 또는 85% 초과의 푸코스 함량을 갖는, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 지칭한다.
항-이디오타입 항체
항-이디오타입 항체는 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항체이다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체를 제공한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
항-이디오타입(항-Id) 항체는 항체의 항원 결정기(예를 들어, 파라토프 또는 CDR)를 인식하는 항체이다. Id 항체는 항원-차단성 또는 비차단성일 수 있다. 항원-차단성 Id는 샘플에서 유리 항원-결합 도메인(예를 들어, 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인)을 검출하는 데 사용될 수 있다. 비차단성 Id는 샘플 내의 총 항체(유리 항체, 항원에 부분 결합된 항체, 또는 항원에 완전 결합된 항체)를 검출하는 데 사용될 수 있다. Id 항체는 항-Id가 준비되어 있는 항체로 동물을 면역화함으로써 제조될 수 있다.
항-Id 항체는 또한 면역원으로서 사용되어 또 다른 동물에서 면역 반응을 유도하여, 이른바 항-항-Id 항체를 생성할 수 있다. 항-항-Id는 항-Id를 유도한 원래의 항원-결합 도메인과 에피토프적으로(epitopically) 동일할 수 있다. 따라서, 항원-결합 도메인의 이디오타입 결정인자에 대한 항체를 사용함으로써, 동일한 특이성의 항원-결합 도메인을 발현하는 다른 클론을 확인하는 것이 가능하다. 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 것들과 같은 임의의 적합한 기법에 의해 항-Id 항체가 유도체화되고/되거나 변이될(이로써, 항-Id 항체 변이체를 생성할) 수 있다.
면역접합체
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질, 또는 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질(본 명세서에서 HLA-G 결합 단백질로 통칭됨)은 이종 분자에 접합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이종 분자는 검출가능한 표지 또는 세포독성제이다.
본 발명은 또한 검출가능한 표지에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 제공한다.
본 발명은 또한 검출가능한 표지에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 검출가능한 표지에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 세포독성제에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 제공한다.
본 발명은 또한 세포독성제에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 세포독성제에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명의 HLA-G 결합 단백질은 치료제를 HLA-G 발현 세포, 예컨대 전립선암 또는 유방암 세포로 유도하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 일단 내재화되면 세포 기능을 변형시키도록 의도된 치료제에 커플링된 본 발명의 HLA-G 결합 단백질을 사용하여 HLA-G 발현 세포가 표적화될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 검출가능한 표지는 또한 세포독성제이다.
검출가능한 표지에 접합된 본 발명의 HLA-G 결합 단백질은 다양한 샘플 상에서의 HLA-G의 발현을 평가하는 데 사용될 수 있다.
검출가능 표지는, 본 발명의 HLA-G 결합 단백질에 접합될 때, 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 또는 화학적 수단을 통해 HLA-G 결합 단백질이 검출가능하게 하는 조성물을 포함한다.
예시적인 검출가능한 표지에는 방사성 동위원소, 자성 비드, 금속 비드, 콜로이드 입자, 형광 염료, 전자-고밀도 시약(electron-dense reagent), 효소(예를 들어, ELISA에서 통상적으로 사용되는 것), 비오틴, 디곡시게닌, 합텐, 발광 분자, 화학발광 분자, 형광색소, 형광단, 형광 켄칭제(fluorescent quenching agent), 착색된 분자, 방사성 동위원소, 신틸레이트(scintillate), 아비딘, 스트렙타비딘, 단백질 A, 단백질 G, 항체 또는 이의 단편, 폴리히스티딘, Ni2+, Flag 태그, myc 태그, 중금속, 효소, 알칼리 포스파타제, 퍼옥시다제, 루시페라제, 전자 공여체/수용체, 아크리디늄 에스테르 및 비색용 기질이 포함된다.
검출가능한 표지는, 예컨대, 검출가능한 표지가 방사성 동위원소인 경우, 신호를 자발적으로 방출할 수 있다. 다른 경우에는, 검출가능한 표지는 외부장(external field)에 의해 자극된 결과로서 신호를 방출한다.
예시적인 방사성 동위원소는 γ-방출, Auger-방출, β-방출, 알파-방출 또는 양전자-방출 방사성 동위원소일 수 있다. 예시적인 방사성 동위원소는 3H, 11C, 13C, 15N, 18F, 19F, 55Co, 57Co, 60Co, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 72As, 75Br, 86Y, 89Zr, 90Sr, 94mTc, 99mTc, 115In, 123I, 124I, 125I, 131I, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 226Ra, 225Ac 및 227Ac를 포함한다.
예시적인 금속 원자는 원자번호가 20보다 큰 금속, 예컨대 칼슘 원자, 스칸듐 원자, 티타늄 원자, 바나듐 원자, 크롬 원자, 망간 원자, 철 원자, 코발트 원자, 니켈 원자, 구리 원자, 아연 원자, 갈륨 원자, 게르마늄 원자, 비소 원자, 셀레늄 원자, 브롬 원자, 크립톤 원자, 루비듐 원자, 스트론튬 원자, 이트륨 원자, 지르코늄 원자, 니오븀 원자, 몰리브덴 원자, 테크네튬 원자, 루테늄 원자, 로듐 원자, 팔라듐 원자, 은 원자, 카드뮴 원자, 인듐 원자, 주석 원자, 안티몬 원자, 텔루륨 원자, 요오드 원자, 제논 원자, 세슘 원자, 바륨 원자, 란타늄 원자, 하프늄 원자, 탄탈룸 원자, 텅스텐 원자, 레늄 원자, 오스뮴 원자, 이리듐 원자, 백금 원자, 금 원자, 수은 원자, 탈륨 원자, 납 원자, 비스무트 원자, 프란슘 원자, 라듐 원자, 악티늄 원자, 세륨 원자, 프라세오디뮴 원자, 네오디뮴 원자, 프로메튬 원자, 사마륨 원자, 유로퓸 원자, 가돌리늄 원자, 테르븀 원자, 디스프로슘 원자, 홀뮴 원자, 에르븀 원자, 툴륨 원자, 이터븀 원자, 루테튬 원자, 토륨 원자, 프로트악티늄 원자, 우라늄 원자, 넵투늄 원자, 플루토늄 원자, 아메리슘 원자, 퀴륨 원자, 버클륨 원자, 캘리포늄 원자, 아인슈타이늄 원자, 페르뮴 원자, 멘델레븀 원자, 노벨륨 원자 또는 로렌슘 원자이다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 원자번호가 20보다 큰 알칼리 토금속일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 란탄족 원소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 악티늄족 원소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 전이 금속일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 전이후 금속(poor metal)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 금 원자, 비스무트 원자, 탄탈룸 원자 및 가돌리늄 원자일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 원자번호가 53(즉, 요오드) 내지 83(즉, 비스무트)인 금속일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 금속 원자는 자기 공명 영상에 적합한 원자일 수 있다.
금속 원자는 +1, +2 또는 +3 산화 상태의 형태의 금속 이온, 예컨대 Ba2+, Bi3+, Cs+, Ca2+, Cr2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Co3+, Cu+, Cu2+, Cu3+, Ga3+, Gd3+, Au+, Au3+, Fe2+, Fe3+, F3+, Pb2+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn7+, Hg2+, Ni2+, Ni3+, Ag+, Sr2+, Sn2+, Sn4+ 및 Zn2+일 수 있다. 금속 원자는 금속 산화물, 예컨대 산화철, 산화망간 또는 산화가돌리늄을 포함할 수 있다.
적합한 염료는, 예를 들어 5(6)-카르복시플루오레세인, IRDye 680RD 말레이미드 또는 IRDye 800CW, 루테늄 폴리피리딜 염료 등과 같은 임의의 구매가능한 염료를 포함한다.
적합한 형광단은 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 플루오레세인 티오세미카르바지드, 로다민, Texas Red, CyDye(예를 들어, Cy3, Cy5, Cy5.5), Alexa Fluor(예를 들어, Alexa488, Alexa555, Alexa594; Alexa647), 근적외선(NIR)(700 내지 900 nm) 형광 염료, 및 카르보시아닌 및 아미노스티릴 염료이다.
검출가능한 표지에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 조영제로서 사용될 수 있다.
검출가능한 표지에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질은 조영제로서 사용될 수 있다.
검출가능한 표지에 접합된 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질은 조영제로서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 화학요법제, 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 세균, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 그의 단편), 또는 방사성 동위원소(즉, 방사성 접합체(radioconjugate))이다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 다우노마이신, 독소루비신, 메토트렉세이트, 빈데신, 세균 독소, 예컨대 디프테리아 독소, 리신(ricin), 겔다나마이신, 메이탄시노이드 또는 칼리케아미신이다. 세포독성제는 튜불린 결합, DNA 결합, 또는 토포아이소머라제 억제를 포함하는 기전에 의해 그의 세포독성 및 세포분열억제(cytostatic) 효과를 끌어낼 수 있다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 효소적으로 활성인 독소, 예컨대 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합성 활성 단편, 외독소 A 사슬(프세우도모나스 아이루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오프피시날리스(Sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센이다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 방사성 핵종, 예컨대 212Bi, 131I, 131In, 90Y, 및 186Re이다.
일부 실시 형태에서, 세포독성제는 돌라스타틴 또는 돌로스타틴 펩티드 유사체 및 유도체, 오리스타틴 또는 모노메틸 오리스타틴 페닐알라닌이다. 예시적인 분자는 미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호에 개시되어 있다. 돌라스타틴 및 오리스타틴은 미세소관 동태, GTP 가수분해, 및 핵 및 세포 분열을 방해하는 것으로 밝혀져 있고(문헌[Woyke et al (2001) Antimicrob Agents and Chemother. 45(12):3580-3584]), 항암 및 항진균 활성을 갖는다. 돌라스타틴 또는 오리스타틴 약물 모이어티는 펩티드 약물 모이어티의 N(아미노) 말단 또는 C(카르복실) 말단을 통해(국제 특허 출원 공개 WO02/088172호), 또는 항체 내로 조작된 임의의 시스테인을 통해 본 발명의 항체에 부착될 수 있다.
본 발명의 HLA-G 결합 단백질은 알려진 방법을 사용하여 검출가능한 표지에 접합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 검출가능한 표지는 킬레이트제와 복합체를 형성한다.
일부 실시 형태에서, 검출가능한 표지는 링커를 통해 본 발명의 HLA-G 결합 단백질에 접합된다.
검출가능한 표지 또는 세포독성 모이어티는 알려진 방법을 사용하여 본 발명의 HLA-G 결합 단백질에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 적합한 링커가 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 보결분자단(prosthetic group), 비페놀성 링커(N-석신이미딜-벤조에이트의 유도체; 도데카보레이트), 매크로사이클릭 및 어사이클릭 킬레이트제 둘 모두의 킬레이팅 모이어티, 예컨대 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 유도체, 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA)의 유도체, S-2-(4-아이소티오시아네이토벤질)-1,4,7-트라이아자사이클로노난-1,4,7-트라이아세트산(NOTA)의 유도체 및 1,4,8,11-테트라아자사이클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA)의 유도체, N-석신이미딜-3-(2-피리딜다이티올) 프로피오네이트(SPDP), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 2작용성 유도체(예컨대 다이메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예컨대 다이석신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대 비스(p-아지도벤조일)헥산다이아민), 비스-다이아조늄 유도체(예컨대 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소시아네이트(예컨대 톨루엔 2,6-다이아이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대 1,5-다이플루오로-2,4-다이니트로벤젠) 및 다른 킬레이팅 모이어티가 있다. 적합한 펩티드 링커가 잘 알려져 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 HLA-G 결합 단백질은 신장 클리어런스를 통해 혈액으로부터 제거된다.
키트
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.
키트는 치료적 용도에 그리고 진단 키트로서 사용될 수 있다.
키트는 샘플 내의 HLA-G의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 HLA-G 결합 단백질 및 HLA-G 결합 단백질을 검출하기 위한 시약을 포함한다. 키트는 하기를 포함한 하나 이상의 다른 요소들을 포함할 수 있다: 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 항체를 표지 또는 치료제에 킬레이팅하거나 달리 커플링하기에 유용한 작용제, 또는 방사성 방호 조성물; 투여를 위하여 항체를 준비하기 위한 장치 또는 다른 재료; 약제학적으로 허용되는 담체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 재료.
일부 실시 형태에서, 키트는 용기 내의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인 및 키트 사용 설명서를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 용기 내의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 키트 사용 설명서를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 용기 내의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질 및 키트 사용 설명서를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트 내의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 표지된다.
일부 실시 형태에서, 키트 내의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질은 표지된다.
일부 실시 형태에서, 키트 내의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질은 표지된다.
일부 실시 형태에서, 키트는 하기를 포함하는 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
일부 실시 형태에서, 키트는, 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함한다.
HLA-G를 검출하는 방법
본 발명은 또한 샘플에서 HLA-G를 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 샘플을 획득하는 단계, 상기 샘플을 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인과 접촉시키는 단계, 및 결합된 HLA-G를 샘플에서 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 복수, 순환 세포, 활액, 순환 세포, 조직과 회합되지 않은 세포(즉, 유리 세포), 조직(예를 들어, 외과적으로 절제된 조직, 생검 - 미세 바늘 흡인물을 포함함), 조직 프레파라트 등으로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 알려진 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 예시적인 방법은 형광 또는 화학발광 표지, 또는 방사성 표지를 사용한 항체의 직접 표지화, 또는 용이하게 검출가능한 모이어티, 예컨대 비오틴, 효소 또는 에피토프 태그의 본 발명의 항체에 대한 부착을 포함한다. 예시적인 표지 및 모이어티는 루테늄, 111In-DOTA, 111In-다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), 고추냉이 퍼옥사이드, 알칼리성 포스파타제 및 베타-갈락토시다제, 폴리-히스티딘(HIS 태그), 아크리딘 염료, 시아닌 염료, 플루오론 염료, 옥사진 염료, 페난트리딘 염료, 로다민 염료 및 Alexafluor® 염료이다.
본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 샘플에서 HLA-G를 검출하기 위한 다양한 검정에서 사용될 수 있다. 예시적인 검정은 웨스턴 블롯(Western blot) 분석, 방사면역검정, 표면 플라즈몬 공명, 면역침전, 평형 투석, 면역확산, 전기화학발광(ECL) 면역검정, 면역조직화학, 형광-활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISA 검정이다.
폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 HLA-G 결합 단백질을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. HLA-G 결합 단백질은 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질, HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질을 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 HLA-G 결합 단백질 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 50의 VH를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 51의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 52의 VH를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 53의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 54의 VH를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 55의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 56의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 57의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 58의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 59의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 60의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 61의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 62의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 63의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 64의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 65의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 66의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 67의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 68의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 69의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한,
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
본 발명은 또한 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 248의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 249의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 250의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 251의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 252의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 253의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 254의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 255의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 256의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 257의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 258의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 259의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 260의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 261의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 262의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 263의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 264의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 265의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 266의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 267의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 268의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 269의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태는 또한 본 발명의 HLA-G 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드들, 또는 본 발명의 HLA-G 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드들에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드들에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리되거나 정제된 핵산을 제공한다.
엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드는 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화될 수 있다. "높은 엄격성 조건"이란, 폴리뉴클레오티드가 비특이적 혼성화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 혼성화됨을 의미한다. 높은 엄격성 조건은 정확한 상보성 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 구별하게 될 조건, 또는 몇몇 작은 영역(예를 들어, 3 내지 12개의 염기)이 뉴클레오티드 서열과 우연히 매칭된 랜덤 서열로부터 단지 몇몇 산포된 불일치를 함유하는 조건을 포함한다. 그러한 작은 상보성 영역은 14 내지 17개 또는 그 이상의 염기의 전장 보체(full-length complement)보다 더 용이하게 융해되고, 높은 엄격성 혼성화는 이들을 용이하게 구별가능하게 한다. 비교적 높은 엄격성 조건은, 예를 들어 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 것과 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함할 것이다. 상기 높은 엄격성 조건은 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이의 불일치를 거의 허용하지 않는다. 일반적으로, 증가하는 양의 포름아미드의 첨가에 의해 조건이 더 엄격하게 될 수 있음이 이해된다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열은 의도된 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 하나 이상의 조절 요소, 예컨대 프로모터 또는 인핸서에 작동가능하게 연결될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 cDNA일 수 있다. 프로모터는 강한, 약한, 조직-특이적, 유도성 또는 발달-특이적 프로모터일 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 프로모터는 하이포잔틴 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT), 아데노신 데아미나제, 피루베이트 키나제, 베타-액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 등이다. 게다가, 많은 바이러스성 프로모터가 진핵 세포에서 구성적으로 기능하고, 기재된 실시 형태와 함께 사용하기에 적합하다. 그러한 바이러스성 프로모터는 거대세포바이러스(CMV) 극초기 프로모터, SV40의 초기 및 후기 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 말로니(Maloney) 백혈병 바이러스의 긴 말단 반복부(LTR), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus, EBV), 라우스 육종 바이러스(Rous Sarcoma Virus, RSV), 및 다른 레트로바이러스, 및 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나제 프로모터를 포함한다. 유도성 프로모터, 예컨대 메탈로티오네인 프로모터, 테트라사이클린-유도성 프로모터, 독시사이클린-유도성 프로모터, 하나 이상의 인터페론-자극 반응 요소(ISRE), 예컨대 단백질 키나제 R 2',5'-올리고아데닐레이트 신테타제, Mx 유전자, ADAR1을 함유하는 프로모터 등이 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 그러한 벡터는 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 배큘로바이러스 발현용 벡터, 트랜스포존 기반 벡터, 또는 임의의 수단에 의해 주어진 유기체 또는 유전적 백그라운드 내로 본 발명의 합성 폴리뉴클레오티드를 도입시키기에 적합한 임의의 다른 벡터일 수 있다. 본 발명의 HLA-G 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 HLA-G 결합 단백질의 발현을 보장하는 발현 벡터(들) 내의 제어 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 그러한 조절 요소는 전사 프로모터, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 또한 하나 이상의 비전사 요소, 예컨대 복제 기점, 발현시키고자 하는 유전자에 연결된 적합한 프로모터 및 인핸서, 다른 5' 또는 3' 플랭킹(flanking) 비전사 서열, 5' 또는 3' 비번역 서열(예컨대, 필요한 리보솜 결합 부위), 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 도너 및 억셉터 부위, 또는 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 숙주에서 복제하는 능력을 부여하는 복제 기점이 또한 포함될 수 있다.
발현 벡터는 자연 발생 또는 비자연 발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
일단 벡터가 적절한 숙주 내로 도입되었으면, 숙주는 도입된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 본 발명의 HLA-G 결합 단백질의 고수준 발현에 적합한 조건 하에서 유지된다. 척추동물 세포를 형질전환시키는 데 사용되는 발현 벡터에서의 전사 및 번역 제어 서열은 바이러스 공급원에 의해 제공될 수 있다. 예시적인 벡터가 문헌[Okayama and Berg, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983)]에 의해 기재된 바와 같이 작제될 수 있다.
본 발명의 벡터는 또한 하나 이상의 내부 리보솜 진입 부위(들)(IRES)를 함유할 수 있다. 융합 벡터 내로의 IRES 서열의 포함은 일부 단백질의 발현을 향상시키는 데 유익할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 벡터 시스템은 하나 이상의 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40)를 포함할 것이며, 이는 상기 언급된 핵산 서열들 중 임의의 것의 상류 또는 하류에 있을 수 있다. 벡터 성분들은 (즉, ORF들 사이에의 "스페이서" 뉴클레오티드의 도입에 의해) 유전자 산물을 발현시키기 위한 최적의 간격을 제공하는 방식으로 인접하게 연결 또는 배열될 수 있거나, 또는 다른 방식으로 위치될 수 있다. 조절 요소, 예컨대 IRES 모티프는 또한 발현을 위한 최적의 간격을 제공하도록 배열될 수 있다.
본 발명의 벡터는 원형 또는 선형일 수 있다. 이들은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능하는 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2 μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 및 니트로리덕타제를 포함한다.
벡터는 또한 선택 마커를 포함할 수 있으며, 선택 마커는 당업계에 잘 알려져 있다. 선택 마커는 양성 및 음성 선택 마커를 포함한다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원영양성을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 예시적인 마커 유전자는 항생제 저항성 유전자(예를 들어, 네오마이신 저항성 유전자, 하이그로마이신 저항성 유전자, 카나마이신 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 페니실린 저항성 유전자, 히스티디놀 저항성 유전자, 히스티디놀 x 저항성 유전자), 글루타민 신타제 유전자, HSV-TK, 간시클로비르 선택을 위한 HSV-TK 유도체, 또는 6-메틸푸린 선택을 위한 세균성 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 유전자를 포함한다(문헌[Gadi et al., 7 Gene Ther. 1738-1743 (2000)]). 선택 마커 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열은 관심 폴리펩티드 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열의 상류 또는 하류에 있을 수 있다.
사용될 수 있는 예시적인 벡터는 다음과 같다: 세균 벡터: pBs, 파지스크립트, PsiX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a(미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 Stratagene); pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, 및 pRIT5(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia). 진핵세포 벡터: pWLneo, pSV2cat, pOG44, PXR1, pSG(Stratagene) pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVL(Pharmacia), pEE6.4(Lonza) 및 pEE12.4(Lonza). 추가의 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)를 포함한다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 예시적인 식물 발현 벡터는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)를 포함한다. 동물 발현 벡터의 예에는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 50의 VH를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 51의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 52의 VH를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 53의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 54의 VH를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 55의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 56의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 57의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 58의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 59의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 60의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 61의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 62의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 63의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 64의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 65의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 66의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 67의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 68의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 69의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 248의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 249의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 250의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 251의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 252의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 253의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 254의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 255의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 256의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 257의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 258의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 259의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 260의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 261의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 262의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 263의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 264의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 265의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 266의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 267의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 268의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 벡터는 서열 번호 269의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. "숙주 세포"는 벡터가 내부에 도입된 세포를 지칭한다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손, 그리고 또한 특정 대상 세포로부터 생성된 안정한 세포주도 지칭하고자 함이 이해된다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세대에서 소정의 변형이 일어날 수 있기 때문에, 그러한 자손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다. 그러한 숙주 세포는 진핵 세포, 원핵 세포, 식물 세포 또는 고세균(archeal) 세포일 수 있다. 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 간균강(bacilli), 예컨대 바실루스 수브틸리스(Bacillus subtilis), 및 다른 장내세균과(enterobacteriaceae), 예컨대 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종이 원핵 숙주 세포의 예이다. 다른 미생물, 예컨대 효모가 또한 발현에 유용하다. 사카로미세스(Saccharomyces)(예를 들어, S. 세레비시아이(S. cerevisiae)) 및 피키아가 적합한 효모 숙주 세포의 예이다. 예시적인 진핵 세포는 포유류, 곤충, 조류 또는 다른 동물 기원의 것일 수 있다. 포유류 진핵 세포는 불멸화 세포주, 예컨대 하이브리도마 또는 골수종 세포주, 예컨대 SP2/0(미국 버지니아주 머내서스 소재의 ATCC(American Type Culture Collection), CRL-1581), NS0(영국 윌트셔주 솔즈베리 소재의 ECACC(European Collection of Cell Cultures), ECACC No. 85110503), FO(ATCC CRL-1646) 및 Ag653(ATCC CRL-1580) 뮤린 세포주를 포함한다. 예시적인 인간 골수종 세포주는 U266(ATTC CRL-TIB-196)이다. 다른 유용한 세포주는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 예를 들어 CHO-K1SV(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 Lonza Biologics), CHO-K1(ATCC CRL-61) 또는 DG44로부터 유래되는 것들을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G 결합 단백질을 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 K2 결합 단백질이 발현되는 조건에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 HLA-G 단백질을 회수하는 단계를 포함한다. 단백질의 제조 방법 및 이의 정제 방법은 알려져 있다. 일단 (화학적으로 또는 재조합적으로) 합성되면, HLA-G 결합 단백질은 황산암모늄 침전, 친화성 컬럼, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 정제, 겔 전기영동 등을 포함한 표준 절차에 따라 정제될 수 있다(전반적으로 문헌[Scopes, Protein Purification (Springer- Verlag, N.Y., (1982))] 참조). 대상 단백질은 실질적으로 순수할 수 있으며, 예를 들어 적어도 약 80% 내지 85% 순도, 적어도 약 85% 내지 90% 순도, 적어도 약 90% 내지 95% 순도, 또는 적어도 약 98% 내지 99% 순도, 또는 그 이상일 수 있으며, 예를 들어 대상 단백질 이외의 세포 잔해, 거대분자 등과 같은 오염물이 없다.
본 발명의 HLA-G 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 표준 분자 생물학 방법을 사용하여 벡터 내로 도입될 수 있다. 숙주 세포 형질전환, 배양, 항체 발현 및 정제는 잘 알려진 방법을 사용하여 행해진다.
변형된 뉴클레오티드가 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 생성하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 변형된 뉴클레오티드는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시하이드록시메틸) 우라실, 카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5″-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-아이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘오신, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-아이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 및 2,6-다이아미노퓨린이다.
약제학적 조성물/투여
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인 및 HLA-G 이외의 종양 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 HLA-G 결합 단백질은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 활성 성분으로서 항체의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 미립자 물질이 없다. 이들은 통상적인 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 상기 조성물은 생리학적 조건에 근접시키기 위하여 필요한 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물에 관하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 및/또는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 증식성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 증식성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이성 단백질의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 추가의 태양은 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 세포 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질은 대상체에게 투여된다.
선행하는 임의의 용도 또는 방법에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 다른 실시 형태에서, 암은 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 난소암, 식도암, 유방암, 자궁암, 흑색종, 신경아세포종, 교아세포종, 결직장암, 위암, 부갑상선암, 방광암, 간암, 간세포 암종, 흉막 중피종, 전립선암, 담관암종, 갑상선암, 배아 암종, 정상피종, 포도막 흑색종, 크롬친화세포종, 기형종, 흉선종, 부신피질 암종, 성상세포종, 활막 육종, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병(AML), 호지킨 림프종, 다발성 골수종(MM), 비호지킨 림프종, 및 B-세포 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 암은 폐암이다. 다른 실시 형태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC) 또는 폐 선암종이다. 다른 실시 형태에서, 암은 췌장암이다. 다른 실시 형태에서, 암은 선암종, 예를 들어 전이성 선암종(예를 들어, 폐 선암종, 위 선암종, 또는 췌장 선암종)이다.
다른 실시 형태에서, 신장암은 투명 세포 신세포 암종(CCRCC)이다.
다른 실시 형태에서, 신장암은 유두형(papillary type)이다.
다른 실시 형태에서, 난소암은 난소, 복막, 또는 나팔관의 고분화도 장액성 암이다.
다른 실시 형태에서, 난소암은 모니터링될 수 있는 상승된 혈액 마커(예를 들어, CA 125) 또는 암 관련 체액을 갖는다.
다른 실시 형태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암i(TNBC)이다.
다른 태양에서, 본 발명은 키트를 특징으로 하며, 상기 키트는 (a) 본 발명의 HLA-G에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는, 선행하는 이중특이성 또는 다중특이성 단백질 중 어느 하나를 포함하는 조성물, 및 (b) 세포 증식성 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 상기 조성물을 대상체에게 투여하는 것에 대한 설명서를 포함하는 패키지 삽입문서를 포함한다.
선행하는 임의의 용도 또는 방법에서, 대상체는 인간일 수 있다.
실시 형태:
본 발명은 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
1) 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서,
상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a) 서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
b) 서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
c) 서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
d) 서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
e) 서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
f) 서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
g) 서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
h) 서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
i) 서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
j) 서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
2) 실시 형태 1에 있어서, 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단백질:
a) 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
b) 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
c) 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
d) 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
e) 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
f) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
g) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
h) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
i) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
3) 실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH인, 단리된 단백질.
4) 실시 형태 3에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 상기 Fab인, 단리된 단백질.
5) 실시 형태 3에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 상기 scFv인, 단리된 단백질.
6) 실시 형태 5에 있어서, 상기 scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 단백질.
7) 실시 형태 6에 있어서, 상기 L1은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a) 약 5 내지 50개의 아미노산;
b) 약 5 내지 40개의 아미노산;
c) 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d) 약 10 내지 20개의 아미노산.
8) 실시 형태 6에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
9) 실시 형태 8에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
10) 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함하는, 단리된 단백질.
11) 실시 형태 10에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a) 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
b) 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
c) 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
d) 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
e) 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
f) 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
q) 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
h) 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
i) 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
j) 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
12) 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
13) 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 반감기 연장 모이어티에 접합되는, 단리된 단백질.
14) 실시 형태 13에 있어서, 상기 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린(Ig), Ig의 단편, Ig 불변 영역, Ig 불변 영역의 단편, Fc 영역, 트랜스페린, 알부민, 알부민 결합 도메인 또는 폴리에틸렌 글리콜인, 단리된 단백질.
15) 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 단리된 단백질은 단일특이성 단백질인, 단리된 단백질.
16) 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 단리된 단백질은 다중특이성 단백질인, 단리된 단백질.
17) 실시 형태 16에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 이중특이성 단백질인, 단리된 단백질.
18) 실시 형태 16에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 삼중특이성 단백질인, 단리된 단백질.
19) 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에 있어서, 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편을 추가로 포함하는, 단리된 단백질.
20) 실시 형태 19에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함하는, 단리된 단백질.
21) 실시 형태 19에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
22) 실시 형태 19에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
23) 실시 형태 19에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
24) 실시 형태 19에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 적어도 힌지의 일부분, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
25) 실시 형태 19에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
26) 실시 형태 19 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
27) 실시 형태 19 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
28) 실시 형태 19 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편에 접합되는, 단리된 단백질.
29) 실시 형태 41에 있어서, 상기 L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
30) 실시 형태 16 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 림프구 상의 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
31) 실시 형태 30에 있어서, 상기 림프구는 T 세포인, 단리된 단백질.
32) 실시 형태 30에 있어서, 상기 T 세포는 CD8+ T 세포인, 단리된 단백질.
33) 실시 형태 30에 있어서, 상기 림프구는 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 단백질.
34) 실시 형태 16 내지 실시 형태 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
35) 실시 형태 34에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 CD3ε에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
36) 실시 형태 48에 있어서, 상기 CD3ε에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a) 서열 번호 361의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 369의 LCDR3;
b) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340의 VL;
c) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
d) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 341의 VL;
e) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 342의 VL;
f) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 343의 VL;
q) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 344의 VL;
h) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 345의 VL;
i) 서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3;
j) 서열 번호 346의 VH 및 서열 번호 347의 VL; 또는
k) 서열 번호 348의 VH 및 서열 번호 349의 VL.
37) 실시 형태 19 내지 실시 형태 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형(isotype)인, 단리된 단백질.
38) 실시 형태 19 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 상기 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
39) 실시 형태 38에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
40) 실시 형태 19 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 상기 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
41) 실시 형태 40에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
42) 실시 형태 38 내지 실시 형태 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합인, 단리된 단백질.
43) 실시 형태 19 내지 실시 형태 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 상기 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
44) 실시 형태 43에 있어서, 상기 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
45) 실시 형태 19 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 상기 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
46) 실시 형태 45에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
47) HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 다중특이성 단백질.
48) 실시 형태 47에 있어서, 상기 림프구 항원은 T 세포 항원인, 단리된 다중특이성 단백질.
49) 실시 형태 47에 있어서, 상기 T 세포 항원은 CD8+ T 세포 항원인, 단리된 다중특이성 단백질.
50) 실시 형태 47에 있어서, 상기 림프구 항원은 NK 세포 항원인, 단리된 다중특이성 단백질.
51) 실시 형태 47 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 림프구 항원은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C인, 단리된 다중특이성 단백질.
52) 실시 형태 51에 있어서, 상기 림프구 항원은 CD3ε인, 단리된 다중특이성 단백질.
53) 실시 형태 47 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
54) 실시 형태 53에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 상기 Fab를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
55) 실시 형태 53에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 상기 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
56) 실시 형태 55에 있어서, 상기 scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
57) 실시 형태 56에 있어서, 상기 L1은 하기를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
a) 약 5 내지 50개의 아미노산;
b) 약 5 내지 40개의 아미노산;
c) 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d) 약 10 내지 20개의 아미노산.
58) 실시 형태 57에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
59) 실시 형태 58에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
60) 실시 형태 47 내지 실시 형태 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 70, 73, 75, 78, 81, 또는 85의 HCDR1, 서열 번호 71, 76, 79, 82, 또는 86의 HCDR2, 서열 번호 72, 74, 77, 80, 83, 84, 또는 87의 HCDR3, 서열 번호 88, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 또는 102의 LCDR1, 서열 번호 89 또는 103의 LCDR2, 및 서열 번호 90, 92, 94, 96, 98, 100, 또는 104의 LCDR3을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
61) 실시 형태 47 내지 실시 형태 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
a) 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
b) 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
c) 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
d) 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
e) 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
f) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
g) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
h) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
i) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
62) 실시 형태 47 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
a) 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
b) 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
c) 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
d) 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
e) 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
f) 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
q) 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
h) 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
i) 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
j) 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
63) 실시 형태 47 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH, 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
64) 실시 형태 47 내지 실시 형태 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
65) 실시 형태 47 내지 실시 형태 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
a) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 369의 LCDR3;
b) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340의 VL;
c) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
d) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 341의 VL;
e) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 342의 VL;
f) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 343의 VL;
q) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 344의 VL;
h) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 345의 VL;
i) 서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3;
j) 서열 번호 346의 VH 및 서열 번호 347의 VL; 또는
k) 서열 번호 348의 VH 및 서열 번호 349의 VL.
66) 실시 형태 47 내지 실시 형태 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 제1 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편에 접합되고/되거나, 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 제2 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편에 접합되는, 단리된 다중특이성 단백질.
67) 실시 형태 66에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인과 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 사이에 그리고 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인과 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편 사이에 제2 링커(L2)를 추가로 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
68) 실시 형태 67에 있어서, 상기 L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
69) 실시 형태 66 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, 및 IgG3 또는 IgG4 동종형인, 단리된 다중특이성 단백질.
70) 실시 형태 66 내지 실시 형태 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 상기 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
71) 실시 형태 70에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 다중특이성 단백질.
72) 실시 형태 66 내지 실시 형태 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 상기 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
73) 실시 형태 72에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 다중특이성 단리된 단백질.
74) 실시 형태 70 내지 실시 형태 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합인, 단리된 다중특이성 단백질.
75) 실시 형태 66 내지 실시 형태 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 상기 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
76) 실시 형태 75에 있어서, 상기 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 다중특이성 단리된 단백질.
77) 실시 형태 66 내지 실시 형태 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
78) 실시 형태 77에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A,Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 다중특이성 단백질.
79) 실시 형태 66 내지 실시 형태 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 하기 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
a) 제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W; 또는
b) 제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V.
80) 치료제 또는 조영제에 접합된 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질을 포함하는 면역접합체.
81) 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
82) 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
83) 실시 형태 82의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
84) 실시 형태 83의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
85) 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질을 생성하는 방법으로서, 실시 형태 84의 숙주 세포를 상기 단백질이 발현되는 조건에서 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
86) 치료제 또는 조영제에 접합된 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질을 포함하는 면역접합체.
87) 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
88) 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
89) 실시 형태 88의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
90) 실시 형태 89의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
91) 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질을 생성하는 방법으로서, 실시 형태 90의 숙주 세포를 상기 다중특이성 단백질이 발현되는 조건에서 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 다중특이성 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
92) 대상체에서 HLA-G 발현 암을 치료하는 방법으로서, 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질, 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질, 실시 형태 80 또는 실시 형태 86의 면역접합체, 또는 실시 형태 81 또는 실시 형태 87의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 HLA-G 발현 암을 치료하기에 충분한 시간 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
93) 대상체에서 HLA-G 발현 종양 세포의 양을 감소시키는 방법으로서, 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질, 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질, 실시 형태 80 또는 실시 형태 86의 면역접합체, 또는 실시 형태 81 또는 실시 형태 87의 약제학적 조성물을 상기 HLA-G 발현 종양 세포의 양을 감소시키기에 충분한 시간 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
94) 실시 형태 92 또는 실시 형태 93에 있어서, 상기 HLA-G 발현 암은 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 난소암, 식도암, 또는 유방암인, 방법.
95) 실시 형태 92 내지 실시 형태 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 단리된 단백질 또는 상기 단리된 다중특이성 단백질은 제2 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
96) 실시 형태 95에 있어서, 상기 제2 치료제는 수술, 화학요법, 또는 방사선, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
97) 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서, 실시 형태 80 또는 실시 형태 86의 면역접합체를 암을 가질 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계 및 상기 면역접합체가 결합된 생물학적 구조를 시각화함으로써 암의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
98) 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질, 실시 형태 47 내지 실시 형태 79 중 어느 하나의 단리된 다중특이성 단백질, 실시 형태 80 또는 실시 형태 86의 면역접합체, 또는 실시 형태 81 또는 실시 형태 87의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
99) 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 단리된 단백질에 결합하는 항-이디오타입 항체.
100) HLA-G 상의 에피토프에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서,
상기 에피토프는 HHPVFDYE(서열 번호 485) 및 VPS의 아미노산 서열을 포함하는 불연속 에피토프인, 단리된 단백질.
101) 서열 번호 478 및 479의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
102) 서열 번호 478의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
103) 서열 번호 479의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
104) 실시 형태 102에 있어서, 서열 번호 490의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
105) 실시 형태 102 또는 실시 형태 104에 있어서, 서열 번호 489 및 447의 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 단리된 단백질.
106) 실시 형태 105에 있어서, 서열 번호 439의 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 단리된 단백질.
107) 서열 번호 465 및 468의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
108) 서열 번호 466 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
109) 서열 번호 467 및 470의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. HLA-G 세포주의 생성.
MHC 부류 I 단백질: HLA-A(Uniprot P01892), HLA-B(Uniprot P18464), HLA-C(Uniprot P30508), 및 HLA-E(Uniprot P13747)를 포함하여(따라서, NK 세포 기반 살해에 적합함), 모든 HLA의 발현이 결여되어 있는 K562 만성 골수성 백혈구 세포주(ATCC, CCL-243)를 pCDH 렌티바이러스 벡터를 사용하여 형질도입하여, 렌티바이러스 입자(Genecopoeia) 내의, IMDM, 10% FBS에서 배양된 HLA-G1 - IRES(내부 리보솜 도입 부위) - β-2-마이크로글로불린(β2M, LPP-CS-Z7412-I0035-02-200, Genecopoeia) 또는 인간 HLA-G(C42S) - IRES - β2M(LPP-CS-Z7412-I0035-01-200, Genecopoeia)을 발현하였다. 계대 1에서, 안정적인 HLA-G 발현을 보장하기 위해 10 ㎍/ml 퓨로마이신(Gibco, A1113803)으로 선택하였다. 대략 3 내지 4일마다, 밀도가 약 3 x 106개의 세포/ml에 도달하였을 때 세포를 1:10으로 분할하였다.
실시예 2: HLA-G 항체의 생성.
OmniRat® 유전자도입 인간화 래트를 사용하여 항-HLA-G 항체를 생성하였다. OmniRat®는, 완전 인간 IgL 유전자좌(12개의 Vκ는 Jκ-Cκ에 연결되고, 16개의 Vλ는 Jλ-Cλ에 연결됨)와 함께, 키메라 인간/래트 IgH 유전자좌(22개의 인간 VH를 포함하며, 천연 구성의 모든 인간 D 및 JH 세그먼트는 래트 CH 유전자좌에 연결됨)를 함유한다. (예를 들어, 문헌[Osborn, et al. (2013) J Immunol 190(4): 1481-1490] 참조). 따라서, 래트는 래트 면역글로불린의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 도입유전자는 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 거쳐 완전한 인간 가변 영역을 갖는 고친화도 키메라 인간/래트 IgG 단일클론 항체를 생성한다. OmniRat®의 제조 및 사용, 그리고 그러한 래트에 의해 전달되는 게놈 변형은 국제 특허 출원 공개 WO14/093908호에 기재되어 있다.
재조합 인간 HLA-G1 또는 재조합 인간 HLA-G5의 α 하위단위, α1, α2, 및 α3 도메인을 함유하지만 막관통 영역은 갖지 않는, β2m 하위단위에 융합된 HLA-G의 가용성 아이소형 및 히스톤 H2A, HLA-G1을 발현하는 K562 세포, 또는 C42S 돌연변이와 HLA-G1 세포외 도메인을 인코딩하는 DNA를 포함하는 작제물을 사용하여 OmniRat® 래트를 면역화하였다(표 1). 일부 경우에, 향상된 안정성을 위하여, 히스톤 H2A 펩티드를 항원에 융합시켰다. 표 4는 항원의 서열을 제시한다. OmniRat® 래트의 면역화는 벨기에에서 수행하였다.
[표 4]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
H2A 펩티드는 밑줄 표시되어 있다. β2M 하위단위는 볼드체로 강조되어 있다. His, Avi-, 및 Gly-Ser 태그는 이탤릭체로 나타나 있다.
HYB:420의 경우, 재조합 인간 HLA-G1, 인간 HLA-G5 및 사이노몰거스 원숭이 Mafa-AG(HLA-G1의 상동체) 단백질을 사용한 다수의 부위에서의 반복 면역화(Repetitive Immunizations Multiple Sites, RIMMS) 프로토콜에 따라 총 12회의 면역 부스트를 위해 매주 2회 OmniRat를 면역화하였다. K562 세포 유래 세포주(ATCC® CCL-243™)를 발현하는 hHLA-G1 K562를 사용하여 최종 세포 부스트를 수행하였다. 면역원이 플레이트 상에 코팅된 상태에서, 고상(solid phase) ELISA를 통해 혈청 역가를 결정하였다. 하이브리도마 생성을 위한 FO 골수종 세포(ATCC® CRL-1646™)와의 림프구 융합을 위해 배액 림프절을 채취하였다.
HYB:423의 경우, 경골근을 통해 인간 HLA-G pDNA(pDR000057441(표 3); C>S 변이체)로 OmniRat를 면역화한 직후에, 다회 생체내 전기천공하였다. 래트는 인간 HLA-G 과발현 세포 및 사이노 HLA-G 과발현 세포 둘 모두의 조합의 최종 부스트를 제공받았다. 배액 림프절을 수집하고, 하이브리도마 생성을 위해 FO 골수 세포와 융합하였다.
HYB:421의 경우, 각 경골근 내로 인간 HLA-G pDNA로 OmniRat를 면역화한 후, 생체내 전기천공하였다. 역가를 평가하였으며, 이는 일수 25에서 0 내지 800 범위였다. 래트를 수개월 동안 휴식시키고, 이어서 pDNA로 추가 면역화한 후, 인간 HLA-G를 외인적으로 과발현하는 K562 세포로 최종 부스트하였다. 하부 배액 림프절을 하류 하이브리도마 생성에서 사용하였다.
하류 스크리닝을 위한 항체 클론을 선택하기 위해, 하이브리도마 상층액을, 인간 HLA-G를 발현하는 세포에만 결합하고, HLA-A, HLA-B, 및 HLA-C를 외인적으로 발현하는 세포, 또는 세포 표면 MHC 분류 I 항원을 발현하지 않는 야생형 K562 세포에는 결합하지 않는 이들의 능력에 대해 스크리닝하였다. (동종형 대조군에 비해) K562-HLA-G에 대해서는 20배 더 높은 결합을 그리고 K562-HLA-A/B/C에 대해서는 10배 더 낮은 결합을 보인 상층액을 v-영역 서열분석 및 클로닝을 위해 선택하였다. 침묵 포맷 - 이펙터 기능이 결여되어 있음(IgG4 PAA 또는 IgG1 AAS, 여기서 "PAA"는 EU 넘버링에서 P228S, L234A, L235A를 나타내고, "AAS"는 L234A, L235A, D265S의 돌연변이를 나타냄) - 및 활성 포맷 - 정상 이펙터 기능을 가짐(IgG1) - 둘 모두에서 단일클론 항체를 생성하였다. CHO 세포 유래 상층액에서 항체를 발현하였으며, 단백질 A 친화성 크로마토크래피로 단리하였다. 이어서, 재조합 항체를 HLA-G 발현 세포에 대한 선택성뿐만 아니라 재조합 HLA-G(MHGW2)에 결합하는 이들의 능력에 대해 (전술된 바와 같이) 재스크리닝하였다. 이들 분석으로부터, 48개의 특유의 v-영역의 패널이 확인되었으며, 8개의 특유의 v-영역을 추가 분석을 위해 선택하였다. 이들 8개의 v-영역 중에서 MHGB688 및 MHGB694로부터 유래된 2개를 생식세포계열- 최적화하여(germline-optimized), 각각 MHGB738 및 MHGB737을 생성하였다.
실시예 3. 항 HLA-G 항체의 구조적 특성화
선택된 항-HLA-G 항체의 가변 도메인을, VH-링커-VL 배향에서 Fab 포맷, scFv 포맷으로 발현시키거나, 또는 VL-링커-VH 배향에서 scFv 포맷으로 발현시켰다.
가변 도메인 VH, VL 및 CDR
표 5는 선택된 항-HLA-G 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 나타낸다. 표 6은 선택된 항-HLA-G 항체의 카바트 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 나타낸다. 표 7은 선택된 항-HLA-G 항체의 카바트 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 나타낸다. 표 8은 선택된 항-HLA-G 항체의 초티아 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 나타낸다. 표 9는 항-HLA-G의 초티아 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 나타낸다. 표 10은 선택된 항-HLA-G 항체의 IMGT HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 나타낸다. 표 11은 항-HLA-G의 IMGT LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 나타낸다. 표 12는 선택된 항-HLA-G 항체의 AbM HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 나타낸다. 표 13은 항-HLA-G의 AbM LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00008
Figure pct00009
[표 6]
Figure pct00010
[표 7]
Figure pct00011
[표 8]
Figure pct00012
[표 9]
Figure pct00013
[표 10]
Figure pct00014
[표 11]
Figure pct00015
[표 12]
Figure pct00016
[표 13]
Figure pct00017
생식세포계열 최적화
항체의 v-영역 서열을 잠재적인 번역 후 변형의 위험, 생식세포계열 적합성(fitness), 및 scFv로 포맷화될 수 있는 이들의 능력에 대해 분석하였다. 두 항체, MHGB694 및 MHGB688을 생식세포계열-최적화하였다. MHGB694의 v-영역은 2개의 생식세포계열 돌연변이(E46D 및 N77H)를 함유하였으며, 이에 따라 이러한 v-영역을 이들 잔기의 생식세포계열 서열로의 역돌연변이에 의해 최적화하여, VH 도메인에서 D46E 및 H77N의 돌연변이에 의해 MHGB737 가변 영역을 생성하였다. MHGB688의 v-영역을 VH 도메인에서는 E1Q, L5Q, E6Q, 및 S71P의 돌연변이에 의해 그리고 VL에서는 K30E, G66V의 돌연변이에 의해 유사하게 최적화하였다. MHGB688이 또한 위치 92 및 93(카바트)에서 "NS" 모티프를 함유한다는 것을 확인하였는데, 이는 탈아미드화 대한 위험을 나타낸다. MHGB672의 VL이 위치 92 및 93에서 "HS"를 함유한 것을 제외하고는 동일한 LC-CDR을 가졌기 때문에, N92H 돌연변이시켰다. 이러한 변화의 조합은 MHGB738을 가져왔다.
Fab-Fc 및 scFv
HLA-G 특이적 VH/VL 도메인을 항체 포맷으로, 또는 scFv로서, 또는 이중특이성 항체의 아암으로서(Fab-Fc 또는 scFv-Fc로서) 발현하도록 조작하였다. 항체 포맷 및 Fab-Fc 이중특이성 아암 포맷은 VH-CH1-힌지-CH2-CH3로서 중쇄를 그리고 VL-CL로서 경쇄를 포함하였으며, 이는 IgG2 또는 IgG4로서 발현되었다. scFv-Fc 포맷은 VH-링커-VL-Fc 또는 VL-링커-VH-Fc 배향을 포함하였다. scFv에 사용되는 링커는 전술된 서열 번호 8의 링커였다. scFv-Fc 및 Fab-Fc를 사용하여 실시예 10에 기재된 바와 같은 이중특이성 항체를 생성하였다.
표 14는 선택된 항-HLA-G 항체의 HC 아미노산 서열을 나타낸다. 표 15는 선택된 항-HLA-G 항체의 LC 아미노산 서열을 나타낸다. 표 16은 선택된 항-HLA-G 항체의 HC 및 LC DNA 서열 번호를 요약한다. 표 17은 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향의 선택된 scFv의 아미노산 서열을 나타낸다. 표 18은 선택된 scFv-Fc의 아미노산 서열을 나타낸다. 표 19는 scFv-Fc 포맷의 선택된 항-HLA-G 항체의 scFv 및 scFv-Fc DNA 서열 번호를 나타낸다.
[표 14]
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
[표 15]
Figure pct00021
Figure pct00022
[표 16]
Figure pct00023
서열 번호 226
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCTATCAGCGGCGATAGCGTGAGCTCCAACAGCGCCGCCTGGAACTGGATCAGGCAGAGCCCTAGCAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAGGACCTACTACAGGAGCAAGTGGTACAACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGAGCAGGATCACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGATCAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCGGCGACAGAAGGTACGGCATCGTGGGCCTGCCTTTCGCCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 227
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGCACAGCAGCAACAACAAGAACTACCTGACCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCTAGCACCAGAGAGTCCGGCGTGCCTGACAGGTTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCACCAGTACTACAGCACCCCCCCTACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 228
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCCGGCCTGGTGAAACCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGAGCAACAACAGCGCCGCCTGGAACTGGATCAGGCAGAGCCCCAGCAGAGGCCTGGAATGGCTGGGCAGGACCTACTACAGGAGCAAGTGGTACAACGACTACGCCGTGAGCGTGAAGAGCAGGATCACCATCAACCCCGACACCTCCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTATGGCAGCGGCACCCTGCTGTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 229
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGAGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGTACAGCAGCAAGAACAAGAACTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACAAGGGAAAGCGGCGTGCCCGACAGATTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCACCTTCCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 230
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCCGGACTGGTGAGACCCAGCCAGACCCTGAGCGTGACCTGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGAGCAGCAACAGCGCCAGCTGGAACTGGATCAGGCAGAGCCCCAGCAGAGGCCTGGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGAGCGAGTGGTTCAACGACTACGCCGTGAGCGTGAAGAGCAGGGTGACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGCTGAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGATCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGCCAGAATCGGCGTGGCCGGCAAAGGCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 231
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCTGACTCCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGTTCAGGAGCAACAACAAGAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAGAGCGGCGTGCCCGATAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCACCCCCAGAACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 232
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACATGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGAGCAGCAATAGGGCCGCCTGGAACTGGATCAGGCAGACCCCTAGCAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAGGACATACTACAGGAGCGAGTGGTACAACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGAGCAGGATCACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGAGAGCCGCCGTGCCTTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 233
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGTTTTCCAGCAACAACAAGAACTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAACCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGACAGGTTTAGCGGCAGCGTGAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACCACAGCACCCCCTGGACATTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 234
CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGATGTGCACCGTGAGCGGCGGCAGCATCACCAGCAGCAGCTACTACTGGGGATGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAACATCTACTACAGCGGCACCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCGCCGGAGCCAGAGACTTCGACAGCTGGGGACAGGGCAGCCTGGTGACCGTGTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 235
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGAGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGTCCTCCCAGAGCGTGCTGTACAGCTCCAGCAACAAGAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGGCCCGGACAGCCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAGAGCGGCGTGCCTGACAGGTTTAGCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCACCCCCAGGATGTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 236
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCTCTCACTCACCTGTGTCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGAGCTGCTTGGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGTCCAAGTGGTATAATGATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAATAACCATCAATTCAGACACATCCAAGAACCAGATCTCCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGTGAGACCGGGGATCCCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCCGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 237
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATTCAGCTCCAACAAAAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCCCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATAATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 238
CAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCTCTCACTCACCTGTGTCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGAGCTGCCTGGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGTCCAAGTGGTATAATGATTATGCAGTTTCTGTGAAAAGTCGAATAACCATCAATTCAGACACATCCAAGAACCAGATCTCCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGTGAGACCGGGGATCCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 239
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCGAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATTCAGCTCCAACAAAAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCCCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACCGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATAATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 240
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGGAAGGGGCTGGACTGGGTCTCAGGTATTAGTGGTAGTGGCTTTAGCACATACTATGTAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGCACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGATAATTTAGTGGCTGGTACCGTCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 241
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGAGTATTAGTAGCTGGTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCGTCTAGTTTAGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGTATAATAGTTATTCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 242
CAAGTACAACTGCAACAAAGTGGTCCTGGGCTCGTGAAGCCTTCCCAGACTCTCAGCCTCACATGCGCTATAAGTGGGGATTCTGTTTCCTCAAATTCAGCAGCCTGGAATTGGATACGACAGTCTCCATCCCGTGGCCTTGAGTGGCTTGGTAGAACTTATTACCGATCCAAGTGGTACAATGATTACGCCGTTTCAGTGAAGTCCCGCATTACTATTAATCCCGACACATCTAAGAATCAAATTTCATTGCAACTGAATAGCGTAACACCCGAAGATACAGCAGTTTATTATTGTGCAGGTGATCGACGCTACGGCATAGTGGGACTTCCTTTCGCCTATTGGGGCCAAGGGACACTGGTCACTGTGTCATCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 243
GACATCGTAATGACACAGTCACCAGATTCATTGGCAGTTAGTCTGGGTGAAAGGGCAACAATCAACTGCAAGTCTTCTCAGAGTGTACTGCATAGTTCTAACAATAAGAACTACCTTACCTGGTTTCAACAGAAACCAGGTCAGCCCCCCAAGTTGCTGATTTACTGGGCAAGCACCCGCGAATCCGGCGTTCCCGATCGATTTTCAGGTTCCGGGAGTGGGACCGACTTTACCTTGACCATCTCTTCCTTGCAGGCCGAAGATGTAGCCGTCTATTACTGCCATCAGTATTACTCTACTCCCCCCACATTCGGTCAAGGTACAAAAGTTGAGATAAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 244
GAGGTGCAACTCCTTGAATCAGGCGGAGGACTCGTCCAACCTGGAGGGAGTCTTAGGCTTAGCTGTGCAGCCAGTGGCTTTACTTTTAGCAGCTATGCAATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTGGTAAGGGGCTCGAATGGGTCAGCGGCATATCCGGGTCAGGTTTCTCTACATATTATGTCGATTCTGTAAAAGGACGATTCACCATATCCAGAGACAATTCTAAAAATACCTTGTATCTCCAGATGAACAGCCTGAGAGCAGAAGATACCGCAGTTTATTACTGTGCAAAGGATAATCTGGTTGCCGGGACAGTTTTTGATTATTGGGGGCAAGGCACCCTCGTCACAGTATCCAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 245
GATATTCAGATGACTCAATCACCTTCAACCCTTAGCGCCTCCGTTGGAGATCGCGTTACCATTACCTGCCGAGCCTCCCAAAGTATCAGCTCATGGTTGGCATGGTATCAACAGAAGCCTGGAAAGGCACCCAAACTTCTGATTTACAAAGCCAGCTCCTTGGAGTCAGGAGTCCCAAGCCGGTTCAGCGGATCTGGGTCAGGGACAGAATTTACCCTGACCATATCTTCCCTTCAGCCCGACGACTTCGCCACTTACTATTGTCAGCAATACAACTCCTATTCCCTGACTTTCGGCGGTGGCACAAAGGTTGACATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 246
CAGGTGCAGCTTCAACAGAGCGGACCTGGTCTGGTTAAGCCTTCCCAAACCCTGAGCCTGACTTGTGCTATTTCCGGGGATAGTGTTAGCTCCAATAGGGCAGCATGGAACTGGATCAGACAGTCCCCAAGCCGTGGACTTGAGTGGCTTGGACGTACTTATTACAGGAGTAAATGGTACAATGATTATGCCGTTTCTGTGAAGAGCCGTATTACTATAAACCCAGATACTTCTAAAAATCAAATTTCCCTTCAGCTCAACTCAGTTACACCAGAGGATACTGCAGTCTATTATTGCGCAAGAGTTCGACCTGGCATTCCCTTCGATTATTGGGGGCAGGGGACACCCGTTACTGTGTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 247
GATATTGTTATGACACAGTCCCCAGATTCATTGGCAGTAAGCCTCGGTGAACGGGCTACTATTAACTGTAAGTCTTCCCAGAGTGTATTGTTCTCTTCAAATAACAAAAACTACCTGGCATGGTATCAGCAAAAGCCTGGTCAACCCCCTAAACTTCTCATATACTGGGCATCCACTCGGGAGAGCGGTGTGCCAGACCGTTTCTCAGGGAGTGTGTCAGGTACAGATTTTACACTCACAATTTCCAGCCTCCAAGCCGAAGACGTTGCAGTATATTATTGCCAACAATATCACTCTACACCTTGGACATTTGGTCAAGGTACTAAAGTCGAAATCAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
[표 17]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
[표 18]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
[표 19]
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 4. 항-HLA-G 항체의 생물물리학적 특성화
항-HLA-G 항체의 열안정성.
원래의 v-영역 및 생식세포계열-최적화된 v-영역을 scFv 포맷에서의 열안정성에 대해 스크리닝하였다. 간략하게 말하면, v-영역을 scFv 포맷으로 클로닝하고, E. 콜라이에서 발현시켰다. 배양 상층액을 재조합 HLA-G에 결합하는 그들의 능력에 대해 ELISA에 의해 평가하였다. 상층액 샘플을 또한 55, 60, 또는 65℃에서 열충격시키고, 열충격된 샘플의 결합을 가열되지 않은 샘플과 비교하였다. 이러한 분석은 scFv로서 포맷화될 때 v-영역의 열안정성의 추정을 제공하였다. 이러한 분석에 기초하여, 각각 MHGB694 및 MHGB688의 생식세포계열-최적화된 버전인 MHGB732, MHGB737 및 MHGB738이 바람직하였다.
도 1 및 표 20은 scFv로서 포맷화될 때 열처리 후에 재조합 HLA-G에 결합하는 v-영역의 능력을 나타낸다. v-영역을 E. 콜라이 유래 상층액에서 scFv로서 발현시키고, 재조합 HLA-G에 결합하는 이들의 능력에 대해 ELISA로 분석하였다. 샘플을 실온에서 시험하거나, 또는 55, 60, 또는 65℃에서 10분 동안 열처리 후에 시험하였다. B23은 동종형 대조군이었다.
[표 20]
Figure pct00059
결합 특이성 및 친화도
IgG1 mAb 포맷의 v-영역을, HLA-G를 발현하는 세포에는 특이적으로 결합하지만 다른 MHC 분류 I 분자에는 결합하지 않는 이들의 능력에 대해 시험하였다(표 21). 간략하게 말하면, 1.5 x 107개의 세포를 1 x PBS로 2회 세척하고, 7 mL의 1 x PBS 중에 재현탁시키고 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 8 mL의 소태아 혈청(FBS)을 첨가하고, 세포를 5분 동안 300 x g로 원심분리함으로써 세척하고, 10% FBS가 보충된 DMEM 중에 1 x 106개의 세포/mL로 재현탁시켰다. 이어서, 5분 동안 300 x g로 원심분리함으로써 세포를 세척하고, 염소 항-인간 Fc A647(Jackson cat. # 109-606-098)이 보충된 염색 완충액 중에 재현탁시키고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 150 μL의 염색 완충액을 첨가하고, 세포를 5분 동안 300 x g로 원심분리함으로써 세척하였다. 세포를 200 μL의 전개 완충액(1 mM EDTA, 0.1% (v/v) 플루로닉산이 보충된 염색 완충액) 중에 재현탁시키고, 5분 동안 300 x g로 원심분리함으로써 세척하였다. 세포를 30 mL의 전개 완충액 중에 재현탁시키고, 유세포측정에 의해 항체 결합에 대해 분석하였다.
[표 21]
Figure pct00060
다음으로, 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 v-영역을 mAb로서 재조합 HLA-G에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. SPR은 복합체 형성 및 해리 시에 질량의 변화를 측정함으로써 2개의 결합 파트너 사이의 상호작용의 강도를 연구하기 위한 무표지 기법이다. 간략하게 말하면, 항체를 센서 칩 상에 고정화하여, 염소 항-인간 Fc와 결합시켰다. 가용성 HLA-G1 세포외 도메인(MHGW8)을 고정화된 항체 위로 유동시키고, 결합/해리 반응을 모니터링하였다. 센서그램을 1:1 랭뮤어(Langmuir) 모델에 피팅함으로써 속도론 정보(결합 속도(on-rate) 및 해리 속도(off-rate) 상수)를 추출하였다. 결합 친화도(KD)를 속도 상수의 비(koff/kon)로서 보고하였다. 항체 친화도(Kd)는 약 77 pM 내지 2.6 nM 범위였으며, 표 22에 제시되어 있다.
[표 22]
Figure pct00061
실시예 5. 리간드 차단
HLA-G는 소정 종양 유형에서 과발현되며, 이로써 종양 세포에 대한 마커로서의 역할을 할 수 있다. 추가적으로, HLA-G는 NK 세포와 같은 면역 이펙터 세포 상에서 발현되는 리간드 ILT2 및 ILT4에 결합한다4,5. HLA-G와 ILT2/ILT4 사이의 상호작용은 NK 세포 활성의 억제로 이어진다. 따라서, ILT2/4와 경쟁적으로 HLA-G에 결합하는 항체는 종양 세포와 NK 세포 사이의 억제 상호작용을 방지하고 증가된 NK 매개 종양 세포 살해로 이어질 것으로 가설화하였다. 이러한 가설을 논의하기 위해, 먼저 경쟁 검정을 사용하여, 항체가 HLA-G와 ILT2/4 사이의 상호작용을 차단할 수 있는지의 여부를 평가하였다. HLA-G-덱스트라머 복합체와 ILT2 또는 ILT4 수용체를 외인적으로 발현하는 HEK293T 세포 사이의 결합은 형광 신호를 가져온다. HLA-G-덱스트라머와 ILT-2/4 세포 사이의 상호작용과 경쟁하는 mAb의 첨가는 형광 신호의 감소를 가져온다. 형광 신호 억제의 인버스는 mAb의 리간드 차단 억제와 관련되었다(표 22). 간략하게 말하면, 재조합 비오티닐화 HLA-G1(MHGW8)은 덱스트라머 분자당 대략 4개의 HLA-G1 단백질의 최종비로 스트렙타비딘 APC-덱스트라머(Immudex cat. # DX01-APC)에 결합하였다. 덱스트라머-HLA-G 복합체를 ILT-2를 외인적으로 발현하는 HEK293T 세포 또는 ILT-4를 외인적으로 발현하는 세포와 혼합하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 각 농도마다 항-HLA-G 항체를 첨가하고, 30분 동안 ℃에서 덱스트라머-HLA-G 복합체와 인큐베이션하였다. 세포(25,000개의 세포)를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 30 L의 전개 완충액(Thermo BD cat. #554657) 중에 재현탁된 세포 및 덱스트라머 HLA-G의 혼합물을 원심분리에 의해 세척하였다. 재현탁된 혼합물을 Intellicyt® iQue Screener Plus를 사용하여 유세포측정에 의해 형광 신호에 대해 분석하였다. 먼저, 단세포 상에서, 이어서 생세포 상에서 Sytox™ Blue Dead Cell Stain(ThermoFisher)을 사용하여, 이어서 ILT-2/4를 발현하는 세포에 대해서는 GFP 상에서, 이어서 결합된 덱스트라머-HLA-G 복합체에 대해서는 APC 상에서 게이팅을 행하였다. MHGB737을 제외한 모든 항체는 ILT4와의 HLA-G 상호작용을 억제할 수 있었고, MHGB737 및 MHGB687을 제외한 모든 항체는 ILT2와의 상호작용을 억제할 수 있었다(표 23). 이는 본 캠페인에서 발견된 항체가 종양을 표적화하고 종양 세포에 의한 면역 억제를 완화시킬 수 있다는 것을 시사하였다.
[표 23]
Figure pct00062
실시예 6. 에피토프 맵핑
이어서, 리간드 결합의 이러한 억제가 HLA-G 상의 동일한 결합 부위에 대한 ILT2/4와의 직접 경쟁에 기인되었는지의 여부를 조사하였다. 이러한 가설을 논의하기 위해, 수소-중수소 교환-기반 LC-MS(실시예 9에 기재됨)를 사용하여, ILT-2, ILT-4, MHGB732, 또는 MHGB738에 대한 HLA-G 상의 에피포트를 확인하였다(도 2). MHGB732 및 MHGB738 Ab 둘 모두의 결합은 α3 도메인(성숙 단백질의 아미노산 잔기 191 내지 198, 서열 HHPVFDYE(서열 번호 485)) 내의 동일한 펩티드를 강하게 보호하여, 30% 초과의 평균 중수소화 수준 변화를 가져왔다. 이 펩티드는 또한 ILT2의 존재 하에서도 보호되었고, ILT4의 존재 하에서는 더 적은 정도로 보호되었다. MHGB732 및 MHGB738 항체 둘 모두는 또한 성숙 단백질의 잔기 249 내지 251, 서열 VPS로 구성된 제2 에피토프를 유의하게 보호하였다(평균 중수소화 수준 변화 10% 내지 30%). 에피토프를 HLA-G의 결정 구조(PDB ID 1YDP) 상에 맵핑하였으며6, 이는 MHGB732 및 MHGB738 Ab에 대한 에피토프 및 ILT2/4에 대한 에피토프가 α3 도메인의 막-인접(membrane-proximal) 영역에 존재한다는 것을 보여주었다.
실시예 7. NK 세포-기반 세포독성에 대한 효과
이어서, HLA-G와 ILT-2/4의 상호작용의 억제가 NK 세포-기반 세포독성을 통해 항종양 활성을 매개할 수 있는지의 여부를 조사하였다. 이를 논의하기 위해, IgG1 또는 이펙터 기능이 결여되어 있는 침묵 IgG4-PAA 불변 영역 상에 각각의 가변 영역을 클로닝하였다. 이어서, Fc 수용체를 발현하는 NK 세포(NK-92) 또는 Fc 수용체가 결여되어 있는 NK 세포(NKL)에 의해 매개된 K562-HLA-G 세포의 세포독성을 매개하는 각 항체의 능력을 시험하였다. 간략하게 말하면, HLA-G 세포를 과발현하는 K562 세포를 세포 증식 염료로서의 역할을 하는 카르복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지하였다. 도 3a 내지 도 8b의 희석에 따라 96웰 플레이트 내로 항체를 희석시켰다. K562-HLA-G 세포를 항체의 각 웰마다 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. NKL 세포를 대략 100,000개의 세포/웰로 첨가하고, 혼합물을 (NKL 세포를 활성화시키기 위해) IL2 및 NKp46의 존재 하에서, 4℃에서 하룻밤(NKL 세포) 또는 4시간(NK-92 세포) 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리에 의해 세척하고, 생/사 염색제를 함유하는 완충액 중에 재현탁시켰다. 혼합물을 130 μL의 염색 완충액 중에 재현탁시키고, FACS Fortessa 세포측정기를 사용하여 유세포측정에 의해 분석하였다. NK 수용체의 부재 하에서 세포독성을 매개할 수 있는 항체는 HLA-G와 ILT-2/4 사이의 면역 관문 상호작용의 차단을 통해 이러한 상호작용을 매개하는 것으로 여겨졌다(도 3a 내지 도 8b). ILT2를 차단할 수 있는 모든 항체(MHGB687을 제외한 모든 Ab)는 24시간 검정에서 K562-HLA-G 세포에 대한 NKL 세포-매개 세포독성을 향상시킬 수 있었던 반면(도 3a, 도 4a, 도 5a, 도 6a, 도 7a, 도 8a), 단지 IgG1-기반 항체만이 Fc-수용체 매개 세포독성을 향상시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 이는 리간드 차단이, 심지어 Fc 수용체 매개 이펙터 기능의 부재 하에서도, 중요한 항종양 기전으로서의 역할을 할 수 있었음을 시사하였다.
실시예 8. mAb의 이펙터 기능
HLA-G를 내인적으로 발현하는 융모막암종 세포주 JEG-3(ATCC HTB-36)에 대한 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC)을 통해 종양 세포 살해를 추가로 매개하는 항체의 능력을 시험하였다(도 9). 세포 내로 단방향으로 침투할 수 있는 BATDA 염료(Perkin Elmer cat. # C136-100)로 표지된 JEG-3 세포에 항체를 첨가하였다. 세포 용해 시에, 염료는 유로퓸을 함유하는 용액 내로 방출되고, 유로퓸이 염료와 반응하여 형광 킬레이트를 형성하며, 이의 형광 신호를 측정할 수 있다. 하룻밤 배양된 PBMC를 5,000개의 세포/웰로 50:1의 E:T 비로 JEG-3 세포에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 혼합물을 1:10으로 유로퓸 용액 내로 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하고, 610 nm에서의 형광을 모니터링하여 신호를 결정하였다. Triton-X 100 세제와 혼합된 BADTA-표지된 표적 세포를 함유하는 웰을 사용하여, 100% 살해에 대한 형광 신호를 결정되었다.
항-HLA-G Ab는 시험관내에서 ADCC를 나타낼 수 있었기 때문에, 이러한 활성이 향상될 수 있는지의 여부를 조사하였다. 몇몇 연구는 10% 미만의 말단 푸코실화 Fc를 갖는 항체가 Fc 수용체에 대한 더 높은 결합 친화도로 인해 향상된 이펙터 기능을 나타낸다는 것을 보여주었다7. 따라서, 저 푸코스 CHO 숙주에서 MHGB732 및 MHGB738을 생성하여 10% 미만의 말단 푸코스를 갖는 항체(MHGB738.CLF)를 생성하였다(표 24, 도 10a 내지 도 10d). 음성 대조군으로서, Fc 수용체에 결합할 수 없는 Fc 영역을 갖는 MHGB738의 버전을 생성하였으며, 이러한 단백질을 MHGB745라고 칭하였다.
정상 푸코스 및 저 푸코스 항체를, JEG-3 세포(도 10a) 또는 RERF-LC-Ad-1 세포(인간 폐 선암종 세포주, JCRB1020)(도 10b)에 대해 NK 세포-기반 ADCC를 유도하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 낮은 수준의 푸코실트랜스퍼라제 효소를 천연적으로 발현하는 CHO 세포에서 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 작제물의 발현에 의해 저 푸코스 항체를 생성하였으며, 이는 10% 미만의 코어 푸코스를 갖는 항체의 생성으로 이어졌다. 이펙터 세포 대 표적 세포의 비가 그래프에 나타나 있다. 이 검정은 전술된 ADCC 검정과 동일한 방식으로 수행되었다. MHGB745 및 동종형 대조군 둘 모두는 이 검정에서 ADCC를 유도하지 않았다. 2개의 IgG1 Ab, MHGB732 및 MHGB738은 ADCC를 유도할 수 있는 반면, 저 푸코스 Fc 영역을 갖는 동일한 항체는 약 10배 향상된 ADCC 활성을 나타내었다. 이는 저 푸코스 항체의 사용에 의해 ADCC 향상이 얻어질 수 있음을 보여주었다.
다음으로, 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개하는 항체의 능력을 시험하였다(도 10c 및 도 10d). 간략히 말하면, 10% FBS 함유 DMEM(JEG-3) 또는 RPMI(RERF-LC-Ad-1) 중에서 검정을 실행하였다. 표적 세포에 항체를 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 15 내지 20%(스톡 농도)의 토끼 보체(Cedarlane cat. # CL3441-S) 및 열 불활성화된 보체를 각각 25 μl/웰의 부피로 웰에 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 4 내지 12시간 동안 인큐베이션하였다. 100 μl의 CellTitre-Glo(Promega cat. # G9242) 시약을 첨가함으로써 표적 세포 용해를 검출한 후에, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Tecan Microplate reader SPARK®를 사용하여 발광을 모니터링하였다. 2개의 IgG1 항체, MHGB732 및 MHGB738은 CDC를 매개하지 않았다. IgG1 Ab는 CDC를 매개할 수 없었으므로, K248E, T437R(RE) 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 내로 v-영역을 클로닝하였으며, 이는 CDC 활성을 특이적으로 향상시키는 것으로 밝혀졌다8. IgG1 대응물과 동일한 v-영역을 갖는 이들 Ab는 CDC 활성을 매개할 수 있었다. RE Fc 변이체가 저 푸코스 Ab에서 ADCC 활성 향상에 영향을 줄 것인지의 여부 및 저 푸코스 Fc가 RE Fc 변이체의 CDC 활성에 영향을 줄 것인지의 여부를 조사하였다. 저 푸코스 숙주에서 생성된 RE Ab(10% 미만의 푸코실화 Fc를 가짐), MHGB752 및 MHGB758은 저 푸코스 IgG1 Ab, MHGB732 및 MHGB738과 동일한 ADCC 활성을 가졌다(도 10a 및 도 10b). 유사하게, 저 푸코스 숙주에서 생성된 RE Ab는 정상 푸코스 숙주에서 생성된 RE Ab와 동일한 CDC 활성을 가졌다(도 10c 및 도 10d).
[표 24]
Figure pct00063
실시예 9: CD3 항체의 생성
면역화
항-CD3 항체, CD3B376 및 CD3B450의 생성이 미국 특허 출원 공개 제20200048349호에 기재되어 있다. CD3B219에서의 특징인 인간화 항-CD3 v-영역은 구매가능한 항체 SP34-2(BD Biosciences 551916)로부터 유래되었다.
추가의 항-CD3 항체를 하기에 기재된 바와 같이 Alexis 유전자도입 마우스 플랫폼을 사용하여 생성하였다. 13 마리의 카파 마우스 및 12 마리의 람다 마우스를 포함한 Alexis 마우스를 TRCW5(서열 번호 336)로 면역화하였다. TRCW5는 문헌[Kim et al, JMB (2000) 302(4): 899-916]에 보고된 바와 같이, 26개의 아미노산 링커에 의해 CD3ε의 세포외 영역에 융합된 CD3δ의 세포외 영역으로 구성된다. 이러한 폴리펩티드는 그의 C-말단에 부위-특이적 비오티닐화에 사용되는 C-말단 Avi-태그가 있는 인간 IgG1 Fc 도메인을 가졌다(문헌[Fairhead & Howarth, Methods Mol Biol (2015); 1266: 171-184]).
TRCW5 (서열 번호 336):
FKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVSPPSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGLNDIFEAQKIEWHE
마우스를 7주의 지속기간 동안 매주 2회 면역화하였다. 일수 42에서, 하이브리도마 융합을 위하여, 6회의 피하 주사 및 2회의 피내 주사를 포함하여 8개 부위에 퍼져서 50 ㎍ TRCW5 및 50 ㎍ CD40 mAb를 투여하여 마우스를 부스팅되었다. 최종 부스트를 위해, 마우스는 CD3ε을 포함한, T 세포 수용체 복합체를 내인적으로 발현하는 T 세포주인 Jurkat 세포(문헌[Schneider et al (1977) Int. J. Cancer, 19 (5): 621-6])의 20 μL 주입을 4.74 x 107개의 세포/mL로 제공받았다.
림프절 및 비장을 마우스에서 적출하고 코호트별로 융합을 수행하였다. 림프절 세포를 계수하고 FO 골수종 세포(ATCC(CRL-1646))와 1:1 비로 조합하고 항체 스크리닝 전에 37℃에서 10일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 하이브리도마 융합 세포의 상층액을, 플레이트 상에 비특이적으로 고정화된 TRCW5를 사용하여 TRCW5에 대한 결합에 대해 ELISA에 의해(ELISA, Thermo cat. # 34022) 또는 비오티닐화된-TRCW5에 대한 스트렙타비딘 접합에 의해(SPARCL ELISA, Lumigen) 제조자의 지침에 따라 검정하였다. ELISA 검정은 플레이트를 0.5 ug/mL TRCW5 및 0.5 ug/mL HVEM-Fc(R&D cat. # 365-HV)로 4℃에서 하룻밤 코팅하여 수행하였다. 인산염 완충 식염수(PBS) 중 0.4% (w/v) 소혈청 알부민(BSA)을 4℃에서 하룻밤 첨가하여 플레이트를 차단하였다. 플레이트를 0.02% (v/v) Tween 20이 보충된 1 x PBS로 세척하였다. 각 웰마다, 50 uL의 하이브리도마 상층액을 적용하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충액 중에 1:10,000으로 희석된 서양고추냉이 퍼옥시다제(Jackson cat. # 115-036-071)에 접합된 염소 항-마우스 IgG Fc를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여, 결합된 항체를 검출하였다. 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 완충액(Thermo cat. # 34022)을 25 uL/웰로 첨가하고, 암실에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 25 uL/웰의 4 M H2SO4를 첨가하여 반응을 정지하였다. BioTek® Epoch2 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 발광을 판독하였다. 신호가 배경보다 적어도 3배 더 높은 히트(hit)를 선택하였다.
이들 2가지 검정 포맷 결과, 426개의 히트를 얻었다(ELISA로부터 264개의 히트, SPARCL ELISA로부터 194개의 히트, 양쪽 검정에서 70개의 히트가 확인됨). 이들 426개의 초기 히트 중, 49개의 ELISA 및 32개의 SPARCL ELISA 히트가 확인되었다. 양성 결합제에 상응하는 하이브리도마 융합체를 재공급하고, 유세포측정을 사용하여 Jurkat 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 이들 결과는 클론 003_F12, 클론 036_E10 및 클론 065_D03을 포함한 3개의 항체가 평균 형광 지수(MFI, 표 25 참조)에 기초하여, CD3을 내인적으로 발현하는 Jurkat 세포에 대한 유의한 결합을 보여주었음을 시사하였다. 클론 003_F12 및 036_E10(인간 카파 마우스 유래)은 ELISA에 의해 인간 카파 경쇄에 대해 양성인 것으로 확인된 반면, 클론 065_D03(인간 람다 마우스 유래)은 인간 람다에 대해 음성이었다. 이어서, 이들 3개의 클론의 가변 유전자를 서열분석하였다.
[표 25]
Figure pct00064
다음으로, 이들 3개의 클론을 1차 인간 및 사이노 T 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 스크리닝하였다. 간략하게 말하면, 1차 인간 및 사이노 Pan T 세포를 유동 염색 완충액 중에 1 x 106개의 세포/mL로 재현탁시키고, 세포를 50,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 각 웰마다, 50 uL의 하이브리도마 상층액을 첨가하고, 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 200 μL의 염색 완충액을 첨가하고, 세포를 5분 동안 300 x g로 원심분리함으로써 펠릿화하였다. Alexa-647에 접합된 항-마우스 IgG를 50 μL 총 부피의 염색 완충액 중에 2 ㎍/mL로 첨가하고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 150 μL의 염색 완충액을 첨가하고, 세포를 5분 동안 300 x g로 원심분리함으로써 펠릿화하였다. 세포를 1:1,000-희석된 Sytox Green Dead Cell Stain을 함유하는 30 μL의 전개 완충액 중에 재현탁시키고, iQue Screener 상에서 이동시켰다. 세포를 FCS vs. SCS 상에서 게이팅하여 잔해를 제거하였다. 단세포를 SCS-A vs. SCS-H 상에서 게이팅하였으며, 단세포 집단으로부터, Sytox Green을 사용하여 낮은 음성에 대해 BL1 채널을 사용하여 생세포를 선택되었다. CD3 결합을 RL1(Alexa-647) 기하평균에 의해 시험 항목을 음성 대조군과 비교함으로써 평가하였다. 이러한 검정에서, 클론 065_D03은 최고의 세포 결합 신호를 나타내었다(도 11a 및 도 11b).
이어서, 클론 065_D03의 가변 영역을 IgG1 골격 내로 클로닝하여 CD3B815라 불리는 항체를 생성하였다(서열은 표 26에 제시되어 있음). CD3B815를 Jurkat 세포에 대한 결합에 대해 다시 스크리닝하였으며, Jurkat 세포에 대해 양성 결합을 나타내었다.
[표 26]
Figure pct00065
CD3 결합 도메인의 인간화 및 scFv 포맷화
CD3B815의 v-영역의 경쇄(LC)를 scFv 포맷으로 인간화하였다. 간략히 말하면, CD3B815로부터의 LC를 인간 IGHV3-21*04 생식계열세포 상에 이식하고, 인간에서 마우스로의 역돌연변이에 대해 2개의 위치(Y49K 및 L78V, 카바트 넘버링 시스템에 따름)가 확인되었다. 이로 인해, Y49K, L78V, 또는 Y49K와 L78V 둘 모두를 갖는 변이체가 생성되었다. CD3B815로부터의 LC는 또한 위치 92 및 93에서 탈아미드화에 대한 위험을 제시하는 NS 모티프를 함유하였다. 따라서, 생성된 여러 변이체가 또한 N92G를 함유하였다. 이들 변이체 및 관련 돌연변이가 표 27에 기재되어 있으며, VH 및 VL 아미노산 및 핵산 서열이 표 28 및 표 29에 제시되어 있다. CDR 서열이 표 30 내지 표 32에 나타나 있다.
[표 27]
Figure pct00066
표 28은 선택된 항-CD3 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 나타낸다. 표 29는 선택된 항-CD3 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 나타낸다. 표 30은 선택된 항-CD3 항체의 카바트 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 나타낸다. 표 31은 선택된 항-CD3 항체의 카바트 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 나타낸다. 표 32는 항-CD3 항체의 CDR 및 가변 도메인을 나타낸다. 도 13은 CD3B815, CD3W244, CD3W245, CD3W246, 및 CD3W247의 VL 영역의 정렬을 나타낸다.
[표 28]
Figure pct00067
Figure pct00068
[표 29]
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
[표 30]
Figure pct00074
[표 31]
Figure pct00075
[표 32]
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
컨센서스 서열
도 13은 CD3B815, CD3W244, CD3W245, CD3W246 및 CD3W247의 VL 영역의 정렬을 나타낸다. 서열 번호 374의 컨센서스 아미노산 서열을 VL 영역에 대해 결정하였으며, HCDR 및 LCDR 잔기가 밑줄 표시되어 있다.
서열 번호 374
DIQX1TQSPX2X3LSX4SX5GX6RVX7X8X9CRARQSIGTAIHWYQQKX10X11X12X13PX14LLIX15YASESISGX16PSRFSGSGSGTDFTLTIX17SX18QX19EDX20AX21YYCQQSX22SWPYTFGX23GTKLEIK
여기서, X1은 L 또는 M이고; X2는 G 또는 S이고; X3은 I 또는 S이고; X4는 V 또는 A이고; X5는 P 또는 V이고; X6은 E 또는 D이고; X7은 S 또는 T이고; X8은 F 또는 I이고; X9는 S 또는 T이고; X10은 T 또는 P이고; X11은 N 또는 G이고; X12는 G 또는 K이고; X13은 S 또는 A이고; X14는 R 또는 K이고; X15는 K 또는 Y이고; X16은 I 또는 V이고; X17은 N 또는 S이고; X18은 V 또는 L이고; X19는 S 또는 P이고; X20은 I 또는 F이고; X21은 D 또는 T이고; X22는 N 또는 G이고; 또는 X23은 G 또는 Q이다.
에피토프 확인
CD3 상의 에피토프를 수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)에 의해 결정하였다. 항체 클론 OKT3은, CD3ε 상의 그의 에피토프가 결정 구조(PDB ID 1SY6)로부터 알려져 있기 때문에, HDX 실험의 대조군으로 사용하였다(문헌[Kjer-Nielsen, L. et al.; Proc Natl Acad Sci U S A 101, 7675-7680]).
HDX-MS에 대한 온-교환(On-Exchange) 실험. 10 μL의 10 μM CD3W220(서열 번호 375) - 이는 혈청 알부민 도메인 상에 융합된 26-aa 링커 영역과 융합된 CD3εγ로 구성됨 - 을, 1.2 몰 과량의 리간드 및 30 μL의 H2O 또는 중수소화 완충액(20 mM MES, pH 6.4, 95% D2O 중 150 mM NaCl 또는 20 mM Tris, pH 8.4, 95% D2O 중 150 mM NaCl)의 존재 하에서 또는 부재 하에서 혼합함으로써 온-교환 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 1.2℃에서 15, 50, 150, 500 또는 1,500초 동안 인큐베이션하였다. 온-교환된 용액을 냉각된 40 μL의 8 M 요소, 1 M TCEP, pH 3.0을 첨가하여 켄칭(quenching)하고 즉시 분석하였다.
CD3W220 (CD3εγ-HSA-6xHis) (서열 번호 375):
QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMGGGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGGSHHHHHHHH
HDX-MS 데이터 획득을 위한 일반적인 절차. HDX-MS 샘플 준비를 자동 HDx 시스템(미국 노스캐롤라이나주 모리스빌 소재의 LEAP Technologies)을 사용하여 수행하였다. 컬럼 및 펌프는 다음과 같았다: 프로테아제, 프로테아제 유형 XIII(아스페르길루스 사이토이(Aspergillus saitoi)로부터의 프로테아제, 유형 XIII)/펩신 컬럼(w/w, 1:1; 2.1 x 30 mm)(미국 매사추세츠주 워번 소재의 NovaBioAssays Inc.); 트랩, ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuard 사전-컬럼(2.1 x 5 mm)(미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 Waters), 분석용, Accucore C18(2.1 x 100 mm)(미국 매사추세츠주 소재의 월섬 소재의 Thermo Fisher Scientific); 및 LC 펌프, VH-P10-A(Thermo Fisher Scientific). 로딩 펌프(프로테아제 컬럼으로부터 트랩 컬럼까지)를 99% 물, 1% 아세토니트릴, 0.1% 포름산을 사용하여 600 μL/분으로 설정하였다. 구배 펌프(트랩 컬럼으로부터 분석 컬럼까지)를 100 μL/분으로 20분만에 0.1% 포름산 수용액 중 8% 내지 28% 아세토니트릴이 되도록 설정하였다.
MS 데이터 획득. 질량 분석법적 분석은 275℃의 모세관 온도, 분해능 150,000, 및 질량 범위(m/z) 300 내지 1,800과 함께 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석계(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 수행하였다.
HDX-MS 데이터 추출. BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 비-중수소화된 샘플의 펩티드 확인에 사용하였다. HDExaminer 버전 2.5(미국 캘리포니아주 모데스토 소재의 Sierra Analytics)를 사용하여, HDX 실험을 위하여 MS 원시 데이터 파일로부터 정확한 중심값(centroid value)을 추출하였다.
HDX-MS 데이터 분석. 추출된 HDX-MS 데이터를 Excel에서 추가로 분석하였다. 모든 교환 시점(1.2℃에서 pH 6.4 또는 pH 8.4에서)을 pH 7.4 및 23℃에서의 동등한 시점으로 변환시켰다(예를 들어, 1.2℃에서 pH 6.4에서의 15초는 23℃에서 pH 7.4에서의 0.15초와 동등함; 표 33).
[표 33]
Figure pct00079
결과. 항-CD3 아암으로서의 CD3W245를 함유하는 이중특이성 항체인 KLCB91과 재조합 CD3ε의 인큐베이션은 항원의 특정 세그먼트들에서 상이한 패턴의 전체 보호 및 다양한 정도의 보호를 가져왔다. KLCB91 및 OKT3은 둘 모두가 입체형태가 동일하지 않은 에피토프를 나타내는 비연속 세그먼트(도 14)를 보호하였다. 보호된 세그먼트를 CD3ε의 결정 구조(PDB 1SY6) 상에 맵핑하여 결합 에피토프를 3차원으로 시각화하였다.
CD3ε에 결합된 OKT3의 결정 구조(Uniprot ID P07766)와 일치하게, OKT3의 에피토프는 CD3ε의 스패닝 잔기 29 내지 37, 79 내지 84, 및 87 내지 89(서열 번호 375 및 도 14)를 커버하는 펩티드로 이루어진 것으로 밝혀졌다. CD3W245는 OKT3의 에피토프와 부분적으로 중첩되는 에피토프에 결합하였으며, CD3ε의 아미노산 잔기 29 내지 37, 55 내지 63, 및 79 내지 84(서열 번호 375 및 도 14)를 포함하였다.
열 충격 후 CD3에 대한 인간화 항-CD3 scFv 변이체의 결합.
항-CD3 분자의 가변 영역을 E. 콜라이에서의 발현을 위해 링커 GTEGKSSGSGSESKST(서열 번호 376)(표 34)를 사용하여 VH-VL 배향으로 scFv로서 포맷화하고, 이어서 재조합 CD3(동종이량체 CD3εγ-Fc, CD3W147, 서열 번호 377)에 대한 결합, T 세포에 대한 결합, 및 열안정성에 대해 스크리닝하였다.
CD3W147 (서열 번호 377):
QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMGSGSLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTFPPSQEEMTKNQVSLRCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFRLESRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSGGHHHHHH
[표 34]
Figure pct00080
Figure pct00081
간략하게 말하면, scFv-코딩 서열을 분비를 위해 PelB 리더(leader) 서열을 갖는 pADL™-22c 벡터 내로 클로닝하였다. E. 콜라이 세포를 플라스미드를 사용하여 형질전환시키고, 100 ㎍/mL의 카르베니실린이 보충된 2xYT 미생물 성장 배지 중에서 37℃에서 하룻밤 성장시켰다. 1 mM IPTG를 첨가하여 단백질 발현을 유도하고, 배양물을 하룻밤 성장시켰다. 발현 후, 세포를 5분 동안 2,200 x g로 원심분리함으로써 펠릿화하고 상층액을 수집하고 ELISA에 의해 비오티닐화 CD3W147에 대한 결합에 대해 직접 시험하였다.
ELISA 분석을 위하여, 비오티닐화 CD3W147(서열 번호 377)을 2배 희석으로의 0.039 ug/mL부터 2.5 ug/mL까지의 범위의 농도로 플레이트 상에 고정화한 후, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 결합된 scFv를 닭 항-HA-서양고추냉이 퍼옥시다제를 사용하여 검출하고, 이어서 화학발광 기질을 사용하여 검출하였다. CD3B815로부터 유래된 모든 시험된 scFv 분자는 CD3e에 결합하였다(도 12).
이어서, scFv 분자를 유세포측정을 사용하여 T 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 간략하게 말하면, 인간 T 세포를 해동시키고 1 x 106개의 세포/mL로 유동 염색 완충액 중에 재현탁시키고 50,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 양성 대조군, CD3W36은 LH-scFv로서 포맷화된 항-CD3 항체 SP34로 구성되었고, 음성 대조군, B23(호흡기 세포융합 바이러스 유래 F-당단백질에 대해 표적화된 scFv)을 결합 비교를 위해 사용하였다. E. 콜라이 상층액을 150 μL/웰로 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 염색 완충액으로 세척하고, 염색 완충액 중 Alexa-647에 접합된 항-His 항체를 사용하여 검출하였다. 배양 후, IntelliCyt 전개 완충액 200 μL를 혼합물에 첨가하고, 세포를 1:1,000 Sytox Green 사세포 염색제를 함유하는 30 μL 전개 완충액 중에 재현탁시키고 iQue Screener 상에서 분석하였다. 게이팅 및 분석을 상기에서와 같이 수행하였다. CD3B815로부터 유래된 모든 scFv 분자는 T 세포 결합과 일치하는 평균 형광 지수를 나타내었다(표 35).
[표 35]
Figure pct00082
실시예 10: 이중특이성 HLA-G x CD3 항체의 생성
실시예 1 내지 실시예 3에서 생성된 항-HLA-G 항체의 VH/VL 영역과 실시예 4의 항-CD3 항체의 VH/VL 영역을 이중특이성 포맷으로 조작하고 IgG1로서 발현시켰다.
HLA-G x CD3 이중특이체 생성을 위한 CD3 scFv의 조작
CD3 VH/VL 영역을 서열 번호 8의 링커를 사용하여 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv로서 조작하였다(표 36). CD3에 결합하는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH scFv 분자를 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 T350V/L351Y/F405A/Y407V 돌연변이 및 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3 포맷으로 추가로 조작하였다(표 37). 서열 번호 387 또는 492의 폴리펩티드를 불변 도메인 힌지-CH2-CH3으로서 사용하였다. scFv 포맷 및 scFv-힌지-CH2-CH3 포맷의 항-CD3 분자의 DNA 서열이 표 38에 제시되어 있다.
서열 번호 387 ( huIgG1 _ G1m (17)- 힌지 - Fc _ C220S _ AAS _ ZWA ) EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열 번호 492
EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[표 36]
Figure pct00083
Figure pct00084
[표 37]
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
[표 38]
Figure pct00089
서열 번호 414 (CD3W244_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 415 (CD3W244_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 416 (CD3W245_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 417 (CD3W245_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 418 (CD3W246_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 419 (CD3W246_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 420 (CD3W247_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 421 (CD3W247_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 422 (CD3W248_HL)
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGGCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGACAGAGCATTGGCACAGCCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGCGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTGGGAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
서열 번호 423 (CD3W248_LH)
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGGCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGACAGAGCATTGGCACAGCCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGCGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTGGGAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAAGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 426(CD3W244_HL-scFv-Fc)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 427(CD3W244_LH-scFv-Fc)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 428(CD3W245_HL-scFv-Fc)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 429(CD3W245_LH-scFv-Fc)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 430(CD3W246_HL-scFv-Fc)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 431(CD3W246_LH-scFv-Fc)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 432(CD3W247_HL-scFv-Fc)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 433(CD3W247_LH-scFv-Fc)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 434(CD3W248_HL-scFv-Fc)
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGGCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGACAGAGCATTGGCACAGCCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGCGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTGGGAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAAGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 435(CD3W248_LH-scFv-Fc)
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGGCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGACAGAGCATTGGCACAGCCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGCGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTGGGAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAAGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 424 (CD3W450_LH-scFv)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCCAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCCGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCCTACGCCGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACCGTGCTGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAAGTGCAACTCCAACAAAGCGGCCCAGGGCTGGTAAAGCCTTCACAGACCCTCTCACTTACTTGCGCAATATCTGGGGACTCCGTGTTTAATAACAATGCTGCATGGAGCTGGATTCGCCAGAGCCCAAGTCGCGGGCTCGAGTGGCTTGGTCGAACCTATTACCGCTCCAAGTGGCTCTATGACTACGCAGTAAGCGTCAAATCACGGATAACAATCAACCCTGACACATCCAAGAATCAGTTTAGTCTGCAACTCAACTCAGTCACCCCTGAGGATACCGCAGTGTATTATTGTGCCAGAGGGTACAGCTCTTCCTTTGATTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTAACAGTATCAAGC
서열 번호 436(CD3W450_LH-scFv-Fc)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCCAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCCGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCCTACGCCGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACCGTGCTGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAAGTGCAACTCCAACAAAGCGGCCCAGGGCTGGTAAAGCCTTCACAGACCCTCTCACTTACTTGCGCAATATCTGGGGACTCCGTGTTTAATAACAATGCTGCATGGAGCTGGATTCGCCAGAGCCCAAGTCGCGGGCTCGAGTGGCTTGGTCGAACCTATTACCGCTCCAAGTGGCTCTATGACTACGCAGTAAGCGTCAAATCACGGATAACAATCAACCCTGACACATCCAAGAATCAGTTTAGTCTGCAACTCAACTCAGTCACCCCTGAGGATACCGCAGTGTATTATTGTGCCAGAGGGTACAGCTCTTCCTTTGATTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTAACAGTATCAAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 425 (CD3B219_LH-scFv)
CAGACAGTGGTGACCCAGGAACCTAGCCTCACCGTGAGCCCCGGAGGAACCGTGACCCTGACCTGCAGAAGCAGCACCGGCGCCGTGACCACCAGCAACTACGCCAACTGGGTGCAGCAGAAACCTGGCCAGGCCCCTAGAGGCCTGATTGGCGGCACCAATAAGAGGGCCCCCGGAACCCCTGCCAGGTTTAGCGGCAGCCTGCTGGGCGGCAAGGCTGCTCTGACCCTGTCCGGAGTGCAGCCCGAGGATGAGGCCGAGTACTACTGCGCCCTGTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTCGGCGGCGGCACAAAGCTGACCGTGCTCGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCGAAGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCCGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTTACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGAAAGGGCCTGGAATGGGTCGCCAGGATCAGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCTGCCAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGGCACGGAAACTTCGGCAACAGCTACGTGAGCTGGTTCGCCTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTCACAGTGTCCAGC
서열 번호 437(CD3B219_LH-scFv-Fc)
CAGACAGTGGTGACCCAGGAACCTAGCCTCACCGTGAGCCCCGGAGGAACCGTGACCCTGACCTGCAGAAGCAGCACCGGCGCCGTGACCACCAGCAACTACGCCAACTGGGTGCAGCAGAAACCTGGCCAGGCCCCTAGAGGCCTGATTGGCGGCACCAATAAGAGGGCCCCCGGAACCCCTGCCAGGTTTAGCGGCAGCCTGCTGGGCGGCAAGGCTGCTCTGACCCTGTCCGGAGTGCAGCCCGAGGATGAGGCCGAGTACTACTGCGCCCTGTGGTACAGCAACCTCTGGGTGTTCGGCGGCGGCACAAAGCTGACCGTGCTCGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCGAAGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCCGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTTACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGAAAGGGCCTGGAATGGGTCGCCAGGATCAGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCTGCCAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGGCACGGAAACTTCGGCAACAGCTACGTGAGCTGGTTCGCCTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTCACAGTGTCCAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
HLA-G x CD3 이중특이체 생성을 위한 CD3 Fab의 조작
CD3 특이적 VH 및 VL 영역을 각각 VH-CH1-힌지-CH2-CH3(표 39) 및 VL-CL(표 40) 포맷으로 조작하고 IgG1로서 발현시켰다. 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 CH3 돌연변이 T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 Fc 침묵 돌연변이 L234A/L235A/D265S를 포함하는 서열 번호 158 또는 493의 폴리펩티드를 사용하여 CD3 특이적 VH-CH1-힌지-CH2-CH3을 생성하였다(표 39). B23B62를 동종형 대조군으로 사용하였다.
서열 번호 158 (huIgG1_G1m(17)_AAS_ZWA)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 493
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
VH-CH1-링커-CH2-CH3 포맷의 항-CD3 분자의 DNA 서열이 표 41에 제시되어 있다.
[표 39]
Figure pct00090
Figure pct00091
[표 40]
Figure pct00092
[표 41]
Figure pct00093
서열 번호 450 (CD3W244, CDRW245, CD3W246, CD3W247, CD3W248 HC cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 454(CD3W244 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 455(CD3W245 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 456(CD3W246 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 457(CD3W247 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 458(CD3W248 LC cDNA)
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGGCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGACAGAGCATTGGCACAGCCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGCGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTGGGAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 451(CD3B376 HC cDNA)
CAGGTGCAGCTCCAACAGAGTGGTCCCAGACTCGTGAGACCCTCTCAAACACTCAGTTTGACTTGTGCCATCTCAGGCGATTCAGTTTTCAACAACAATGCAGCTTGGAGCTGGATTAGGCAGTCACCTAGTCGCGGTCTTGAATGGCTTGGGCGTACATACTATCGCTCTAAATGGTTGTATGATTACGCTGTGTCCGTGAAGAGCCGAATCACCGTAAACCCTGATACCTCCAGGAATCAGTTCACATTGCAACTGAATAGTGTGACTCCCGAGGATACTGCACTCTATTATTGTGCCCGAGGATATAGCAGTAGCTTCGACTATTGGGGACAAGGGACACTCGTTACCGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 499(CD3B376 HC cDNA)
CAGGTGCAGCTCCAACAGAGTGGTCCCAGACTCGTGAGACCCTCTCAAACACTCAGTTTGACTTGTGCCATCTCAGGCGATTCAGTTTTCAACAACAATGCAGCTTGGAGCTGGATTAGGCAGTCACCTAGTCGCGGTCTTGAATGGCTTGGGCGTACATACTATCGCTCTAAATGGTTGTATGATTACGCTGTGTCCGTGAAGAGCCGAATCACCGTAAACCCTGATACCTCCAGGAATCAGTTCACATTGCAACTGAATAGTGTGACTCCCGAGGATACTGCACTCTATTATTGTGCCCGAGGATATAGCAGTAGCTTCGACTATTGGGGACAAGGGACACTCGTTACCGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 459(CD3B376 LC cDNA)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 452(CD3B450 HC cDNA)
CAAGTGCAACTCCAACAAAGCGGCCCAGGGCTGGTAAAGCCTTCACAGACCCTCTCACTTACTTGCGCAATATCTGGGGACTCCGTGTTTAATAACAATGCTGCATGGAGCTGGATTCGCCAGAGCCCAAGTCGCGGGCTCGAGTGGCTTGGTCGAACCTATTACCGCTCCAAGTGGCTCTATGACTACGCAGTAAGCGTCAAATCACGGATAACAATCAACCCTGACACATCCAAGAATCAGTTTAGTCTGCAACTCAACTCAGTCACCCCTGAGGATACCGCAGTGTATTATTGTGCCAGAGGGTACAGCTCTTCCTTTGATTACTGGGGCCAAGGTACACTGGTAACAGTATCAAGC GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 460(CD3B450 LC cDNA)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGGCAAGGCCCCCAAAGTGATGATCTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCCGGCGTGTCCAACAGATTCTCCGGCTCCAAGTCCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGACTGCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTGTGTCCTACGCCGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGCGGAACAAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 453(CD3B219 HC cDNA)
GAAGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTGCAGCCCGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTTACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGAAAGGGCCTGGAATGGGTCGCCAGGATCAGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCTGCCAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGACAGCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGGCACGGAAACTTCGGCAACAGCTACGTGAGCTGGTTCGCCTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTCACAGTGTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 461(CD3B219 LC cDNA)
CAGACCGTCGTGACCCAGGAACCTAGCCTGACCGTGTCTCCTGGCGGCACCGTGACCCTGACCTGCAGATCTTCTACAGGCGCCGTGACCACCAGCAACTACGCCAACTGGGTGCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGAGGACTGATCGGCGGCACCAACAAGAGAGCCCCTGGCACCCCTGCCAGATTCAGCGGATCTCTGCTGGGAGGAAAGGCCGCCCTGACACTGTCTGGCGTGCAGCCTGAAGATGAGGCCGAGTACTACTGCGCCCTGTGGTACAGCAACCTGTGGGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
HLA-G/CD3 이중특이체 생성을 위한 HLA-G Fab-Fc의 조작
HLA-G 특이적 VH 및 VL 영역을 각각 VH-CH1-힌지-CH2-CH3 및 VL-CL 포맷으로 조작하였다. 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 CH3 돌연변이 T350V/T366L/K392L/T394W 및 Fc 침묵 돌연변이 L234A/L235A/D265S를 포함하는 서열 번호 462 또는 494의 폴리펩티드를 사용하여 HLA-G 특이적 VH-CH1-힌지-CH2-CH3을 생성하였다.
서열 번호 462 (huIgG1_G1m(17)_AAS_ZWB)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 494
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열 번호 463 또는 464의 폴리펩티드를 사용하여 HLA-G 특이적 VL-CL을 생성하였다.
서열 번호 463 (인간 카파 경쇄)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열 번호 464 (인간 람다 경쇄)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
HLA-G Fab-Fc HC 및 LC의 아미노산 서열이 각각 표 42 및 표 43에 나타나 있다. HLA-G Fab-Fc HC 및 LC의 cDNA 서열 번호가 표 44에 열거되어 있다.
[표 42]
Figure pct00094
[표 43]
Figure pct00095
[표 44]
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
HLA-G/CD3 이중특이체 생성을 위한 HLA-G scFv-Fc의 조작
실시예 2에 기재된 바와 같이 서열 번호 8(표 1)의 링커를 사용하여 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv로서 조작된 HLA-G VH/VL 영역을 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 T350V/T366L/K392L/T394W 돌연변이 및 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3 포맷으로 추가 조작하고 IgG1로서 발현시켰다. 서열 번호 477 또는 495의 폴리펩티드를 불변 도메인 힌지-CH2-CH3으로서 사용하였다.
서열 번호 477 (huIgG1_G1m(17)-힌지-Fc_C220S_AAS_ZWB)
EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
서열 번호 495
EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
scFv-힌지-CH2-CH3 포맷(scFv-Fc)의 항-HLA-G 분자의 아미노산 서열이 표 45에 제시되어 있다.scFv-힌지-CH2-CH3 포맷(scFv-Fc)의 항-HLA-G 분자의 cDNA 서열이 표 46에 열거되어 있다.
[표 45]
Figure pct00100
[표 46]
Figure pct00101
Figure pct00102
HLA-G x CD3 이중특이체
Fab-Fc로서 조작된 항-CD3 항체 CD3B376, CD3B450, CD3B219, 및 CD3W246의 VH/VL 영역, 및 전술된 바와 같은 HL 및 LH 배향 둘 모두에서 scFv-Fc로서 조작된 항-HLA-G 항체 MHGB738, MHGB732 및 MHGB737의 VH/VL 영역을 이중특이성 항체를 생성하도록 발현시켜, scFv-힌지-CH2-CH3 포맷의 HLA-G 결합 아암. 및 중쇄: VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 경쇄: VL-CL 포맷의 CD3 결합 아암을 갖는 HLA-G/CD3 이중특이성 항체를 산출하였다(표 47). B23B62-Fab-Fc 아암을 CD3-특이적 아암에 대한 동종형 대조군으로서 사용하였다.
대안적으로, HL 및/또는 LH 배향의 scFv-Fc로서 조작된 항-CD3 항체 CD3W246, CD3B450, 및 CD3B219의 VH/VL 영역(표 47 참조) 및 전술된 바와 같은 Fab로서 조작된 항-HLA/G 항체 MHGB738, MHGB732 및 MHGB737의 VH/VL 영역을 이중특이성 항체를 생성하도록 발현시켜, 중쇄 VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 경쇄 VL-CL 포맷의 HLA-G 결합 아암 및 scFv-힌지-CH2-CH3 포맷의 CD3 결합 아암을 갖는 HLA-G/CD3 이중특이성 항체를 산출하였다. 항-scFv를 생성하는 데 사용된 링커는 서열 번호 8(표 47)의 링커이다.
전술된 바와 같이, T350V_L351Y_F405A_Y407V CH3 돌연변이를 조작하여 하나의 중쇄를 생성하고, T350V_T366L_K392L_T394W CH3 돌연변이를 조작하여 나머지 다른 하나의 중쇄를 생성하였다. 또한, HK2 결합 아암 및 CD3 결합 아암 둘 모두를 전술된 바와 같이 Fc 이펙터 침묵 돌연변이 L234A_L235A_D265S를 함유하도록 조작하였다.
조작된 사슬을 발현시키고, 생성된 이중특이성 작제물을 표준 방법을 사용하여 정제하였다. 이들 이중특이체를 실시예 11 내지 실시예 13에 기재된 바와 같이 HLA-G 및 CD3에 대한 이들의 결합, 시험관내 세포독성, 면역 관문 반응, 및 생체내 효능에 대해 특성화하였다.
[표 47]
Figure pct00103
실시예 11. BsAb 포맷화 및 시험관내 시험
종양 세포에 대한 T 세포 재유도는 임상에서 유의한 가능성을 보여주어 왔으며, 본 발명자들은 HLA-G, 및 T 세포 수용체 복합체의 CD3 하위단위를 표적화하는 이중특이성 항체(BsAb)가 HLA-G 발현 종양 세포에 대해 세포독성을 나타내는지의 여부를 조사하였다. 리드 v-영역을 일련의 CD3-결합 재유도 아암을 갖는 BsAb로서 포맷화하였다(표 48). 간략하게 말하면, 웰당 50,000개의 세포의 표적 세포(NCI-H2009-b2m)를 웰당 10 nM 농도에서 시작하여 연속으로 반로그(half-log)까지의 농도의 항체와 인큐베이션하였다. 정제된 1차 T 세포를 3:1의 비로 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. BD FACS 염색 완충액 중에 106개의 세포당 1 uL의 LIVE/DEAD 근적외선(Near-IR) 염색제(Dead Cell Stain, L34976, Invitrogen) 및 106개의 세포당 5 uL의 Brilliant Violet 항-CD25(Biolegend cat. #302630)를 첨가하여 염색 용액을 제조하였다. 세포 혼합물을 Accutase를 사용하여 해리시킨 후 유세포측정에 의해 추가로 분석하였다. 세포를 FSC-A vs. SSC-A 및 CFSE(BL-1) vs. SSC-A 상에서 게이팅하고, CFSE(BL-1) vs. 근적외선 Live/Dead(RL2-H) 게이팅에 대한 총 종양 표적 세포 집단에 의해 생존 불가능한 종양 세포를 확인하였다. ForeCyt(Sartorius) Advanced Metrics를 사용하여 데이터를 분석하여 종양 세포독성을 계산하였다. 모든 BsAb는, HLA-G 결합 v-영역이 HLA-G 표적화 아암 및 CD3 표적화 아암 둘 모두의 결합 친화도와 상관관계가 있는 EC50 값으로 CD3 결합 아암과 쌍을 형성하였을 때, T 세포-매개 세포독성을 향상시키는 능력을 나타내었다(표 48).
[표 48]
Figure pct00104
추가 세포주 Hup-T3 및 RERF-LC-Ad-1에 대해 T-세포 활성화 및 T 세포-기반 세포독성을 매개하는 능력에 대해 BsAb를 추가로 시험하였다(도 15a 내지 도 15d). 도 15a 내지 도 15d는 HLA-G 발현 종양 세포에 대해 HC3B125에 의해 매개된 세포독성을 나타낸다.
2개의 BsAb, 즉, HC3B125 및 HC3B258은 중쇄에서 C-말단 라이신, K447을 발현하기 위한 코돈의 존재(HC3B258) 또는 부재(HC3B125)만이 상이하였다. 항체의 중쇄의 C-말단 라이신은 통상적으로 단백질 분해적으로 처리되기 때문에, 2개의 Ab는 동일한 질량 스펙트럼을 나타내었다(표 49). 추가로, 이들은 T 세포 및 K562-HLA-G 세포 둘 모두에 대해 열안정성 및 결합 친화도와 같은 동일한 생물물리학적 특성을 나타내었다. 추가로, HC3B258은 HC3B125와 유사한 세포독성 특성을 나타내었다(도 16).
[표 49]
Figure pct00105
실시예 12. 면역 관문 반응의 관찰
항-HLA-G mAb의 세포독성의 기전은 이펙터 기능(예를 들어, ADCC)을 특징으로 하고, CD3 x HLA-G BsAb는 HLA-G를 발현하는 모든 세포 유형의 살해를 유도할 수 있는 것으로 관찰되었다. 종양은 면역 세포를 억제할 수 있는 소정 면역 관문 조절제, PD-L1 또는 CTLA-4의 상향조절을 통해 면역 감시로부터 종종 도피한다9. 따라서, CD3 x HLA-G BsAb를 통한 T 세포 매개 세포독성을 위해 암 세포를 표적화하는 것이 종양 세포 상에서의 면역 관문 조절제의 발현을 극복할 수 있는지의 여부를 조사하였다. HLA-G 발현 종양 세포가 면역 관문 리간드를 발현하는지의 여부를 측정하였다(표 50). 간략하게 말하면, 세포를 실시예 11에서와 같이 배양하고, 이어서 표 50에 나타낸 수용체를 표적화하는 시판 항체로 염색하였다. 유세포측정을 사용하여 형광을 측정하여 각 수용체의 상대 발현 수준을 결정하였다. 흥미롭게도, RERF-LC-Ad1 세포가 다른 표적 세포보다 유의하게 더 높은 수준으로 PD-L1을 발현하였으며, CD3 x HLA-G BsAb가 RERF-LC-Ad1 세포에 대해 T 세포 기반 세포독성을 여전히 매개할 수 있는 것으로 관찰되었다(도 15a 내지 도 15d). T 세포 기반 세포독성을 위하여 종양 세포 상의 HLA-G의 α3 도메인을 표적화하는 본 발명의 Ab가 종양 세포 상에서의 면역 관문 리간드 발현을 극복할 수 있는 것으로 관찰되었다.
[표 50]
Figure pct00106
실시예 13. 생체내 효능
환자에서의 HLA-G 발현과 불량한 예후 사이의 상관관계가 대부분의 암 유형에서 확립되어 있지만, 생체내 종양 도피에서의 HLA-G의 직접적인 역할은 지금까지 입증되어 있지 않다. HLA-G의 뮤린 상동체뿐만 아니라 ILT-2가 부재하므로, HLA-G의 역할에 대한 연구는 이종이식편 모델 및 인간화 마우스를 필요로 한다.
일련의 마우스 연구에서 생체내 항종양 효능을 매개하기 위한 능력에 대해 Ab 및 BsAb를 시험하였다. (도 17a 및 도 17b, 표 51)에 나타낸 연구는 Jackson Laboratory의 인간화된 암컷 hNSG-SGM3 마우스(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(CMV-IL3, CSF2, KITLG)에 피하 이식된 췌장관 종양 모델 PAXF 1657(Charles River Discovery Research Services Germany GmbH)을 이용한 효능 실험으로 이루어졌다. 3명의 상이한 공여자(#2595, #2597 및 #5867)로부터의 인간 제대혈-유래 CD34+ 조혈 줄기 세포(HSC)를 생착시킨 마우스는 생착 후 10 내지 11주에 HSC의 생착도가 충분한지(25% 초과의 인간 CD45+ 세포)에 대해 동물 판매업자에 의해 확인되었다. 도착 후 18일째에 PAXF 1657 종양을 이식하고, 생착도를 무작위 배정 2일 전에 다시 확인하였다. 이 실험은 10 마리 또는 11 마리의 마우스의 8개의 군을 포함하였으며, 각 마우스는 하나의 PAXF 1657 종양을 보유하였다. 무작위 배정 당일, 그리고 이어서 매주 2회, 디지털 캘리퍼(S_Cal EVO Bluetooth, 스위스 소재)를 사용한 2차원 측정을 통해 절대 종양 부피(ATV)를 결정하였다. 종양 부피는 하기 식에 따라 계산되었다: 종양 부피 = (l × w2) × 0.5 (여기서, l은 종양의 최대 직경이고, w는 폭(직각을 이루는 직경)(단위: mm)이다. 46.7 ㎣ 내지 117.7 ㎣의 종양 부피에서, 3명의 공여자로부터의 HSC로 인간화된 마우스군들 사이에, 가능한 한 균일한 분포를 보장하면서 동시에 비견되는 군 평균 및 중위 종양 부피를 목표로 하여, 마우스를 8개의 군에 분배하였다. 각 항체를 2회 또는 3회 용량 수준으로 평가하고, 일수 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24에서 투여하였다(정맥내, 주당 2회). 참조로서 비히클 대조군을 사용하여 모든 군의 항종양 효능을 평가하였다. 치료 기간의 종료 시점에서 대조군의 종양 부피의 변화 대비 시험군의 종양 부피의 변화를 비교함으로써 종양 성장 억제(TGI)를 결정하였으며, 이는 델타 TGI 값(본 명세서에서 TGI로 표기됨)(단위: %)으로서 표현된다. 다음 식에 따라 절대 종양 부피를 사용하여 TGI를 계산하였다: 델타 TGIx[%] = (1 - 평균 (Tx - T0) / 평균 (Cx - C0)) × 100 (여기서, T0 및 C0은 치료의 시작 시점(즉, 무작위 배정 당일)에서의 시험군 및 대조군에서의 절대 종양 부피이고, Tx 및 Cx는 치료 기간의 종료 시점에서의 상응하는 절대 종양 부피임). 이는 본 연구에서 일수 25였다. 이 실험은 일수 27에서 종결되었다. HC3B125는 hNSG-SGM3 마우스에서 종양 모델 PAXF 1657의 성장을 유의하게 억제하였다. 비히클 대조군 대비 종양 성장 억제는 평가된 3개의 모든 용량 수준에 대해 통계학적으로 유의하였다(던 사후 검정(Dunn's post test)과 조합된 크루스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test), 표 50). 종양은 0.002 mg HC3B125 군에서 11 마리의 동물 중 6 마리, 0.006 mg HC3B125 군에서 11 마리의 동물 중 8 마리, 그리고 0.02 mg HC3B125 군에서 11 마리의 동물 중 9 마리에서 완전히 퇴행되었다. 이 실험의 종료 시점에서, 0.002 mg/0.006 mg/0.02 mg HC3B125 군에서 각각 6 마리/7 마리/6 마리의 무종양 생존자가 있었다.
종양 성장은 시험된 모든 용량 수준에서 HC3B128에 의해 억제되지 않았다. 대조군 대비 고용량의 HC3B128에서 군 평균 종양 부피의 감소가 적은 것으로 관찰되었지만, 그 차는 통계학적으로 유의하지 않았다(표 50).
[표 51]
Figure pct00107
HC3B125에 의한 치료가 또한 HuP-T3 세포주 유래 이종이식편(CDX) 모델에서 종양 성장 억제를 가져올 수 있었다(도 18, 표 52). 본 연구는 T 세포 인간화된 NSG(Jackson Laboratories) 마우스 내에 피하 이식된(50% Cultrex(R&D Systems) 중 10e6개의 세포/마우스) 췌장 종양 모델 HuP-T3(Sigma-Aldrich)을 사용한 효능 실험으로 이루어졌다. 이 실험은 10 마리의 마우스의 6개의 군을 포함하였으며, 각 마우스는 하나의 HuP-T3 종양을 보유하였다. 일수 7에서, 75 ㎣ 내지 150 ㎣의 종양 부피에서, 비견되는 군 평균 및 중위 종양 부피를 목표로 하여, 마우스를 6개의 군에 무작위 배정하였다. 무작위 배정과 동일한 날에, 무작위 배정 후 마우스에 T 세포(20e6개의 세포/마우스, 0.2 mL/동물; ALLCELLS 6093 T Cell Donor)를 복막내로 생착하였다. HC3B125 항체를 5개의 용량 수준에서 평가하였다. 참조로서 널 x CD3 치료군을 사용하여 모든 군의 항종양 효능을 평가하였다. 치료는 T 세포 생착 후 1일째에 시작되었으며, 일수 8, 11, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42, 48에서 수행되었다(복막내, 주당 2회). 치료 기간의 종료 시점에서 널 x CD3 치료된 대조군의 종양 부피의 변화 대비 시험군의 군 평균 종양 부피의 변화를 비교함으로써 종양 성장 억제를 결정하였으며, 이는 델타 TGI 값(본 명세서에서 TGI로 표기됨)(단위: %)으로서 표현되었다. 종양 이식 후 일수 42를 TGI 계산을 위한 마지막 날로서 사용하였다. 이 실험은 일수 46에서 종결되었다. HC3B125는 hNSG 마우스에서 종양 모델 HuPT3의 성장을 유의하게 억제하였다. 널 x CD3 치료된 대조군 대비 종양 성장 억제는 평가된 5개의 모든 용량 수준에 대해 통계학적으로 유의하였다(표 52).
[표 52]
Figure pct00108
실시예 14. T-세포 인간화 NSG 마우스에서 확립된 환자-유래 이종이식편 종양 모델에서의 HC3B258의 효능
HLA-G 발현과 생체내 항종양 효능 사이의 상관관계를 탐구하기 위하여, 인간 Pan-T 세포를 사용하여 복막내(ip)로 인간화된 암컷 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG) 마우스에서 10명의 인간 환자-유래 이종이식편(PDX) 고형 종양 모델들(Charles River Discovery Research Services Germany GmbH)의 패널에서 HC3B258 항체를 평가하였다(표 53). 패널 선정을 위해 선택된 PDX 모델들은 다양한 고형 종양 적응증에 걸쳐 종양 모델을 나타내었으며, 웨스턴 블롯(Western blot, WB) 평가에 의해 결정될 때 다양한 수준(무발현을 포함함)의 HLA-G 표적 발현을 보여주었다.
PDX 모델은 환자의 수술 검체로부터 유래되었다. 연속 계대배양에 있는 이종이식편으로부터 채취된 종양을 절제하고, 3 내지 4 mm 길이의 단편으로 절단하고, 이어서 NSG 마우스의 옆구리에 피하(SC) 이식하였다. 종양이 100 내지 200 ㎣에 도달하였을 때, 종양 보유 마우스를 종양 부피에 기초하여, 모든 군이 유사한 평균값을 갖도록, 5 마리의 동물의 3개의 군에 무작위 배정하였다. 무작위 배정 당일에, 동물들을 시험관내에서 활성화되고 증폭된 인간 Pan T 세포(ALLCELLS, 공여자 6093)를 사용하여 1×108개의 세포/mL의 농도로 인간화하였는데, 이는 ip 주사를 위한 것으로, 즉, 마우스당 0.2 mL 중 2×107개의 세포의 농도였다. T-세포 인간화 후의 당일부터, 마우스에 HC3B258을 0.03 또는 0.3 mg/㎏으로 또는 비히클을 주 2회 정맥내(iv) 투여하여, 총 6회의 용량(T-세포 인간화 후 일수 1, 5, 8, 12, 15 및 19)이 투여되게 하였다. HC3B258을 투여하기 적어도 30분 전에, T 세포-인간화된 마우스에, Fc 차단제(Clone 2.4G2; BioXCell)를 0.2 mg/마우스(ip)로 그리고 정맥내 면역 글로불린(IVIG)(Gammagard, NDC#00944-2700-05)을 10 mg/마우스(ip)로 제공하여 NSG 마우스에서의 낮은 Ig 환경을 보정하였다.
종양 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 부피(㎣) = (D × d2 / 2)
여기서, 'D'는, 캘리퍼 측정에 의해 결정될 때, 종양의 더 큰 직경을, 그리고 'd'는 더 작은 직경을 나타낸다. 생물학적 및 통계학적 유의성을 포함한 항종양 효능을 적어도 4 마리의 마우스가 각 군에 남아 있을 때(34 내지 42일 범위) 치료의 종료 시점에서 HC3B258 치료군과 비히클 치료군 사이에서 비교하였다. 항종양 효능을 % 종양 성장 억제(% ΔTGI)로 표현하였으며, 하기와 같이 계산된 치료군과 대조군의 평균 종양 부하 사이의 차로서 정의하였다:
% ΔTGI = ([(TVc-TVc0)-(TVt-TVt0)]/(TVc-TVc0))×100
여기서, 'TVc'는 주어진 대조군의 평균 종양 부하이고, 'TVc0'은 주어진 대조군의 평균 초기 종양 부하이고, 'TVt'는 치료군의 평균 종양 부하이고, 'TVt0'은 치료군의 평균 초기 종양 부하이다. 완전 반응(CR)은 분석 최종날에 촉진가능한 종양이 없는 상태로서 정의되었다. 종양 부피 측정의 통계학적 유의성은 ΔTGI 분석(InVivoLDA Shiny App Version 4.0, Johnson&Johsnon)을 사용하여 계산하였다. p≤0.05일 때, 군들 사이의 차이는 유의한 것으로 간주되었다.
웨스턴 블롯(WB) 분석은 항-HLA-G 항체 4H84(Abcam)를 사용하여 PDX 총 단백질 용해물에 대해 수행하였다. PDX 총 단백질 용해물(각 5 mg/mL)을 독일 소재의 Charles River로부터 제공받았다. 각 샘플(10 μL)을 NuPAGE® 4-12% Bis-Tris Mini 겔 상에 로딩하였다. MagicMark™ XP 웨스턴 단백질 표준물(Western Protein Standard) 및 Full Range Rainbow Molecular Weight Marker를 단백질 마커로서 사용하였다. NuPAGE® MOPS SDS 전개 완충액(Running Buffer)을 사용하였다. 겔을 70 V에서 15분, 이어서 200 V에서 50분 동안 전개하였다. 전기영동 후에, 제조자의 프로토콜에 따라 XCell II Blot Module(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 막에 겔을 전달하였다. 30 V에서 2시간의 블롯팅 후에, 막을 실온에서 1시간 동안 Odyssey 차단 완충액 중에 전달하였다. 막을 Odyssey 차단 완충액 중에 희석된 1차 항체 4H84(1:200) 및 항-빈쿨린(1:5,000)과 함께 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. Tris-완충 식염수/0.1% Tween 20(TBST)에 의한 3회 또는 4회의 세척 단계 후에, 막을 (0.1% Tween 20을 함유하는 Odyssey 차단 완충액 중에 1:1,000으로 희석된) 적절한 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. TBST에 의한 3회 내지 5회의 세척 단계 후에, 막을 700 nm에서 Odyssey IR 이미징 시스템(LI-COR Biosciences) 상에서 스캐닝하였다. 데이터를 다음과 같이 분석하였다. Odyssey 시스템의 2개의 IR 형광 검출 채널은 로딩 대조군으로서 사용된 HLA-G 및 빈쿨린에 대한 동시 2-색 표적 분석을 가능하게 한다. 양쪽 채널 내의 각 샘플의 형광 강도(FI)를 결정하고(Image Studio), HLA-G의 FI 값을 빈쿨린의 FI로 나눔으로써 정규화하였다.
몇몇 PDX 모델에서 0.03 및 0.3 mg/㎏의 HC3B258 치료 후에, WB>1(PRXF MRI-H1579, LXFA 2204, 및 RXF 488) 및 WB 0.1 내지 1.0(RXF 2706 및 PAXF 2175) 수준의 HLA-G 단백질 발현으로 강력한 항종양 효능 및 완전 반응(CR)이 관찰되었다. 비견되는 수준의 HLA-G를 발현하는 나머지 다른 PDX 모델(RXF 616, BXF 439, 및 MEXF 1792)에서의 HC3B258에 의한 치료는, 0.03 mg/㎏에서 치료에 대한 중간 반응을 가지면서 용량-의존적 항종양 효능을 가져왔는데, 이는 이들 모델에서의 가능한 고유 저항성 기전을 입증한다(표 53). HC3B258에 의한 치료는 어느 용량 수준에서든 음성 HLA-G 단백질 발현을 갖는 PDX 모델에서는 생물학적으로 유의한 항종양 효능을 가져오지 않았다. 종합하면, 이들 결과는 다양한 수준의 HLA-G 표적 발현에서는 강력한 특이적 항종양 효능을 나타내는 반면, HLA-G 발현의 부재 하에서는 효과가 존재하지 않는다.
[표 53]
Figure pct00109
참고문헌
1 Lee, N. et al. The membrane-bound and soluble forms of HLA-G bind identical sets of endogenous peptides but differ with respect to TAP association. Immunity 3, 591-600, doi:10.1016/1074-7613(95)90130-2 (1995).
2 Juch, H. et al. A novel sandwich ELISA for alpha1 domain based detection of soluble HLA-G heavy chains. J Immunol Methods 307, 96-106, doi:10.1016/j.jim.2005.09.016 (2005).
3 Morales, P. J., Pace, J. L., Platt, J. S., Langat, D. K. & Hunt, J. S. Synthesis of beta(2)-microglobulin-free, disulphide-linked HLA-G5 homodimers in human placental villous cytotrophoblast cells. Immunology 122, 179-188, doi:10.1111/j.1365-2567.2007.02623.x (2007).
4 Carosella, E. D., Favier, B., Rouas-Freiss, N., Moreau, P. & Lemaoult, J. Beyond the increasing complexity of the immunomodulatory HLA-G molecule. Blood 111, 4862-4870, doi:10.1182/blood-2007-12-127662 (2008).
5 Carosella, E. D., Rouas-Freiss, N., Tronik-Le Roux, D., Moreau, P. & LeMaoult, J. HLA-G: An Immune Checkpoint Molecule. Adv Immunol 127, 33-144, doi:10.1016/bs.ai.2015.04.001 (2015).
6 Clements, C. S. et al. Crystal structure of HLA-G: a nonclassical MHC class I molecule expressed at the fetal-maternal interface. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 3360-3365, doi:10.1073/pnas.0409676102 (2005).
7 Shields, R. L. et al. Lack of fucose on human IgG1 N-linked oligosaccharide improves binding to human Fcgamma RIII and antibody-dependent cellular toxicity. J Biol Chem 277, 26733-26740, doi:10.1074/jbc.M202069200 (2002).
8 Zhang, D. et al. Functional optimization of agonistic antibodies to OX40 receptor with novel Fc mutations to promote antibody multimerization. MAbs 9, 1129-1142, doi:10.1080/19420862.2017.1358838 (2017).
9 Wilky, B. A. Immune checkpoint inhibitors: The linchpins of modern immunotherapy. Immunol Rev 290, 6-23, doi:10.1111/imr.12766 (2019).
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. <120> PROTEINS COMPRISING HLA-G ANTIGEN BINDING DOMAINS AND THEIR USES <130> JBI6358WOPCT1 <150> 63/057,960 <151> 2020-07-29 <160> 499 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 338 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly 115 120 125 Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val 165 170 175 Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 His Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln Arg Ala Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu Ala Thr 210 215 220 Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr 225 230 235 240 Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu 245 250 255 Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val 260 265 270 Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu 275 280 285 Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Lys Gln Ser Ser Leu Pro 290 295 300 Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Val Val Leu Ala Ala 305 310 315 320 Val Val Thr Gly Ala Ala Val Ala Ala Val Leu Trp Arg Lys Lys Ser 325 330 335 Ser Asp <210> 2 <211> 246 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Lys Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp 115 120 125 Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu 130 135 140 Ile Ile Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val 145 150 155 160 Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp 165 170 175 Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His 180 185 190 Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Lys Gln 195 200 205 Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Val 210 215 220 Val Leu Ala Ala Val Val Thr Gly Ala Ala Val Ala Ala Val Leu Trp 225 230 235 240 Arg Lys Lys Ser Ser Asp 245 <210> 3 <211> 154 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Lys Gln Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val 115 120 125 Ala Gly Leu Val Val Leu Ala Ala Val Val Thr Gly Ala Ala Val Ala 130 135 140 Ala Val Leu Trp Arg Lys Lys Ser Ser Asp 145 150 <210> 4 <211> 246 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly 115 120 125 Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val 165 170 175 Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 His Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln Arg Ala Lys Gln 195 200 205 Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Val 210 215 220 Val Leu Ala Ala Val Val Thr Gly Ala Ala Val Ala Ala Val Leu Trp 225 230 235 240 Arg Lys Lys Ser Ser Asp 245 <210> 5 <211> 319 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly 115 120 125 Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val 165 170 175 Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 His Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln Arg Ala Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu Ala Thr 210 215 220 Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr 225 230 235 240 Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu 245 250 255 Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val 260 265 270 Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu 275 280 285 Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Ser Lys Glu Gly Asp Gly 290 295 300 Gly Ile Met Ser Val Arg Glu Ser Arg Ser Leu Ser Glu Asp Leu 305 310 315 <210> 6 <211> 227 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Lys Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp 115 120 125 Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu 130 135 140 Ile Ile Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val 145 150 155 160 Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp 165 170 175 Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His 180 185 190 Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Ser Lys 195 200 205 Glu Gly Asp Gly Gly Ile Met Ser Val Arg Glu Ser Arg Ser Leu Ser 210 215 220 Glu Asp Leu 225 <210> 7 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Val Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Phe Leu Leu Leu Ser Gly Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser 50 55 60 Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Ser Glu 115 <210> 8 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 8 Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 1 5 10 15 Thr Gly Gly Ser 20 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 9 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 10 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 11 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 11 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 12 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 12 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 13 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 13 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 14 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 14 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 15 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 16 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 16 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 17 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 17 Ile Arg Pro Arg Ala Ile Gly Gly Ser Lys Pro Arg Val Ala 1 5 10 <210> 18 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 18 Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 19 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 19 Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser 1 5 10 15 <210> 20 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 20 Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser 1 5 10 15 <210> 21 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 21 Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser 1 5 10 15 <210> 22 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 22 Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 23 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 23 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 <210> 24 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 24 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ser 20 <210> 25 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 25 Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly 1 5 10 15 Lys Gly Lys Ser 20 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 26 Ser Thr Ala Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu Asp Phe Asp 1 5 10 <210> 27 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 27 Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 28 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 28 Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser 1 5 10 15 <210> 29 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 29 Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser 1 5 10 15 <210> 30 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 30 Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 31 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 31 Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly 1 5 10 15 Glu Gly Glu Ser 20 <210> 32 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 32 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 33 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 33 Pro Arg Gly Ala Ser Lys Ser Gly Ser Ala Ser Gln Thr Gly Ser Ala 1 5 10 15 Pro Gly Ser <210> 34 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 34 Gly Thr Ala Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Gly Gly Ala Ala Ala Gly 1 5 10 15 Ala Ala Gly <210> 35 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 35 Gly Thr Ser Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly <210> 36 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 36 Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Pro Gly Ser 20 <210> 37 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 37 Gly Ser Gly Ser 1 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 38 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 <210> 39 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 39 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro 20 <210> 40 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 40 Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Lys Glu Ala Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala 20 25 30 <210> 41 <211> 419 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 41 Met Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala 1 5 10 15 Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His 20 25 30 Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu 35 40 45 Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr 50 55 60 Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala 65 70 75 80 Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp 85 90 95 Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala Val Ser 115 120 125 Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Met Gly Tyr Val Asp 130 135 140 Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser Ala Ser Pro Arg Met 145 150 155 160 Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu 165 170 175 Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln Thr Asp Arg Met Asn 180 185 190 Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Ser Ser His 195 200 205 Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly Ser Asp Gly Arg Leu 210 215 220 Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Ala 225 230 235 240 Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln 245 250 255 Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val Ala Glu Gln Arg Arg 260 265 270 Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu His Arg Tyr Leu Glu 275 280 285 Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val 290 295 300 Thr His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala 305 310 315 320 Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly 325 330 335 Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly 340 345 350 Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu 355 360 365 Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro 370 375 380 Leu Met Leu Arg Trp Lys Gln Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile Gly 385 390 395 400 Gly Gly Gly Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu 405 410 415 Trp His Glu <210> 42 <211> 456 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 42 Arg Ile Ile Pro Arg His Leu Gln Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His 20 25 30 Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly 35 40 45 Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg 50 55 60 Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser 65 70 75 80 Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu 85 90 95 Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val 100 105 110 Lys Trp Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala 130 135 140 Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Met Gly Tyr 145 150 155 160 Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser Ala Ser Pro 165 170 175 Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr 180 185 190 Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln Thr Asp Arg 195 200 205 Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Ser 210 215 220 Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly Ser Asp Gly 225 230 235 240 Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr 245 250 255 Leu Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala 260 265 270 Ala Gln Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val Ala Glu Gln 275 280 285 Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu His Arg Tyr 290 295 300 Leu Glu Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr 305 310 315 320 His Val Thr His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys 325 330 335 Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr Trp Gln Arg 340 345 350 Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro 355 360 365 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser 370 375 380 Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro 385 390 395 400 Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Ser Lys Glu Gly Asp Gly Gly Ile Met 405 410 415 Ser Val Arg Glu Ser Arg Ser Leu Ser Glu Asp Leu Gly Gly Gly Gly 420 425 430 Ser His His His His His His Gly Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu 435 440 445 Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu 450 455 <210> 43 <211> 314 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 43 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ser Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr 50 55 60 Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Trp Met Ile Gly Cys Asp Leu Gly Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys 130 135 140 Arg Lys Cys Glu Ala Ala Asn Val Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu His Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Met Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Val Phe Asp Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Ile Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Val Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu 260 265 270 Arg Trp Lys Gln Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val 275 280 285 Ala Gly Leu Val Val Leu Ala Ala Val Val Thr Gly Ala Ala Val Ala 290 295 300 Ala Val Leu Trp Arg Lys Lys Ser Ser Asp 305 310 <210> 44 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 44 atggcttggg tgtggacatt gttgtttctg atggctgctg ctcaatctat tcaagctagg 60 atcattccta gacatctgca actcggaggc ggaggcagcg gaggaggagg atctggagga 120 ggaggatcta ttcagaggac acctaagatt caagtgtact ctagacatcc tgctgagaac 180 ggcaagagca actttctgaa ctgctatgtg agcggctttc atcctagcga tattgaagtg 240 gatctgctga aaaacggcga acgtattgaa aaagtggaac atagcgatct gagctttagc 300 aaagattgga gcttttatct gctgtattat accgaattta cccctaccga aaaagatgaa 360 tatgcctgca gagtgaacca tgtgaccctg agccagccta agattgtgaa atgggataga 420 gatatgggag gaggaggctc tggaggagga ggatctggag gcggaggcag cggctctcat 480 agcatgagat attttagcgc tgcagtgagc cgtcctggac gtggagaacc taggtttatt 540 gctatgggct atgtggatga tacccagttt gtgaggtttg atagcgatag cgcctctcct 600 aggatggaac ctagagctcc ctgggtggaa caggaaggcc cagaatattg ggaagaagaa 660 accaggaaca ccaaagcaca tgctcagacc gatcgtatga acctgcagac cctgagaggc 720 tattataacc agagcgaagc atctagccat accctgcagt ggatgattgg ctgcgatctg 780 ggcagcgatg gcagactgct gagaggctat gaacagtatg catatgatgg caaagattat 840 ctggcactga acgaagatct gaggagctgg accgctgctg ataccgctgc tcagattagc 900 aagaggaagt gcgaagctgc taacgtggct gaacagagac gcgcatatct ggaaggcacc 960 tgcgtggaat ggctgcatag gtatctggaa aacggcaaag aaatgctgca gagagctgat 1020 cctcctaaaa cccatgtgac ccatcatcct gtgtttgatt atgaagctac cctgaggtgc 1080 tgggctctgg gcttctatcc tgctgagatt attctgacct ggcagagaga tggagaagat 1140 cagactcaag atgtcgagtt ggtcgagact agacctgctg gagatggcac ctttcagaag 1200 tgggcagctg ttgtcgtgcc tagcggagaa gaacagagat atacctgcca tgtgcagcat 1260 gaaggcctgc ctgaacctct gatgctgagg tggaaacaga gcagcttgcc tactattcct 1320 attggaggag gaggatctca ccatcatcat catcactga 1359 <210> 45 <211> 435 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 45 Gln Ala Arg Ile Ile Pro Arg His Leu Gln Leu Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys 20 25 30 Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe 35 40 45 Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp 50 55 60 Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu 65 70 75 80 Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe 85 90 95 Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr 100 105 110 Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser 130 135 140 Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro 145 150 155 160 Arg Phe Ile Ala Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe 165 170 175 Asp Ser Asp Ser Ala Ser Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val 180 185 190 Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys 195 200 205 Ala His Ala Gln Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr 210 215 220 Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly 225 230 235 240 Cys Asp Leu Gly Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr 245 250 255 Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser 260 265 270 Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu 275 280 285 Ala Ala Asn Val Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys 290 295 300 Val Glu Trp Leu His Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln 305 310 315 320 Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp 325 330 335 Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu 340 345 350 Ile Ile Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val 355 360 365 Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp 370 375 380 Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His 385 390 395 400 Val Gln His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Lys Gln 405 410 415 Ser Ser Leu Pro Thr Ile Pro Ile Gly Gly Gly Gly Ser His His His 420 425 430 His His His 435 <210> 46 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 46 atggcttggg tgtggacatt gttgtttctg atggctgctg ctcaatctat tcaagctagg 60 atcattccta gacatctgca actcggaggc ggaggcagcg gaggaggagg atctggagga 120 ggaggatcta ttcagaggac acctaagatt caagtgtact ctagacatcc tgctgagaac 180 ggcaagagca actttctgaa ctgctatgtg agcggctttc atcctagcga tattgaagtg 240 gatctgctga aaaacggcga acgtattgaa aaagtggaac atagcgatct gagctttagc 300 aaagattgga gcttttatct gctgtattat accgaattta cccctaccga aaaagatgaa 360 tatgcctgca gagtgaacca tgtgaccctg agccagccta agattgtgaa atgggataga 420 gatatgggag gaggaggctc tggaggagga ggatctggag gcggaggcag cggctctcat 480 agcatgagat attttagcgc tgcagtgagc cgtcctggac gtggagaacc taggtttatt 540 gctatgggct atgtggatga tacccagttt gtgaggtttg atagcgatag cgcctctcct 600 aggatggaac ctagagctcc ctgggtggaa caggaaggcc cagaatattg ggaagaagaa 660 accaggaaca ccaaagcaca tgctcagacc gatcgtatga acctgcagac cctgagaggc 720 tattataacc agagcgaagc atctagccat accctgcagt ggatgattgg ctgcgatctg 780 ggcagcgatg gcagactgct gagaggctat gaacagtatg catatgatgg caaagattat 840 ctggcactga acgaagatct gaggagctgg accgctgctg ataccgctgc tcagattagc 900 aagaggaagt gcgaagctgc taacgtggct gaacagagac gcgcatatct ggaaggcacc 960 tgcgtggaat ggctgcatag gtatctggaa aacggcaaag aaatgctgca gagagctgat 1020 cctcctaaaa cccatgtgac ccatcatcct gtgtttgatt atgaagctac cctgaggtgc 1080 tgggctctgg gcttctatcc tgctgagatt attctgacct ggcagagaga tggagaagat 1140 cagactcaag atgtcgagtt ggtcgagact agacctgctg gagatggcac ctttcagaag 1200 tgggcagctg ttgtcgtgcc tagcggagaa gaacagagat atacctgcca tgtgcagcat 1260 gaaggcctgc ctgaacctct gatgctgagg tggaaacaga gcagcttgcc tactattcct 1320 attggaggag gaggatctca ccatcatcat catcactga 1359 <210> 47 <211> 433 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 47 Arg Ile Ile Pro Arg His Leu Gln Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln 20 25 30 Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn 35 40 45 Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu 50 55 60 Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe 65 70 75 80 Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro 85 90 95 Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser 100 105 110 Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg 130 135 140 Tyr Phe Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe 145 150 155 160 Ile Ala Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser 165 170 175 Asp Ser Ala Ser Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Val Glu Gln 180 185 190 Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr Arg Asn Thr Lys Ala His 195 200 205 Ala Gln Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn 210 215 220 Gln Ser Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln Trp Met Ile Gly Cys Asp 225 230 235 240 Leu Gly Ser Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr 245 250 255 Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr 260 265 270 Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys Arg Lys Cys Glu Ala Ala 275 280 285 Asn Val Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu 290 295 300 Trp Leu His Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Met Leu Gln Arg Ala 305 310 315 320 Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu 325 330 335 Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile 340 345 350 Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu 355 360 365 Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala 370 375 380 Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln 385 390 395 400 His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp Lys Gln Ser Ser 405 410 415 Leu Pro Thr Ile Pro Ile Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His 420 425 430 His <210> 48 <211> 312 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 48 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Gln Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Glu Ser Pro Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Asn Met Lys Thr Ala Thr Gln Thr Tyr Gln Ala Asn Leu Arg Thr 65 70 75 80 Leu Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Phe Gln 85 90 95 Lys Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Glu Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Arg Asp Tyr Ile Ile Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Asn Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Trp Glu Ala Ala Gly Ala Ala Glu Gln His Arg Thr Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Cys Leu Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr Asn Val Thr His His 180 185 190 Pro Val Ser Asp Tyr Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Glu Gln 210 215 220 Thr Glu Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Thr Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser Thr Ile Leu Ile Gly Gly Gly Gly 275 280 285 Ser His His His His His His Gly Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu 290 295 300 Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu 305 310 <210> 49 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 49 Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Pro Glu 1 5 10 15 Asn Gly Lys Pro Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro 20 25 30 Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Lys Met Gly Lys 35 40 45 Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu 50 55 60 Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Asn Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys 65 70 75 80 Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gly Pro Arg Thr Val Lys Trp Asp 85 90 95 Arg Asp Met <210> 50 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 50 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 51 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 51 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 52 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 52 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 53 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 53 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 100 105 110 Ile Lys <210> 54 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 54 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Val Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 55 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 55 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 56 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 56 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 57 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 57 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 58 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 58 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Met Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Ser Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 59 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 59 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Glu Ile Lys 115 <210> 60 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 60 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 61 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 61 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 62 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 62 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 63 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 63 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Arg Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 64 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 64 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 65 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 65 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 66 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 66 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 67 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 68 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 68 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 69 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 69 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 70 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 70 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 71 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 71 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 72 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 72 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 73 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 73 Asn Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 74 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 74 Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 75 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 75 Ser Asn Ser Ala Ser Trp Asn 1 5 <210> 76 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 76 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 77 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 77 Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 78 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 78 Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 79 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 79 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 80 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 80 Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 81 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 81 Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 <210> 82 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 82 Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 83 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 83 Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser 1 5 <210> 84 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 84 Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 85 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 85 Ser Tyr Ala Met His 1 5 <210> 86 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 86 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 87 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 87 Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 88 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 88 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 89 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 89 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 90 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 90 His Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 91 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 91 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 92 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 92 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 93 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 93 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 94 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 94 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 95 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 95 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 96 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 96 Gln Gln Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 97 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 97 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 98 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 98 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 99 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 99 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 100 Gln Gln Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 101 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 101 Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 102 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 102 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 103 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 103 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 104 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 104 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr 1 5 <210> 105 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 105 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala 1 5 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 106 Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr 1 5 <210> 107 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 107 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala 1 5 10 <210> 108 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 108 Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn Ser Ala 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 109 Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp 1 5 <210> 110 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 110 Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe 1 5 <210> 111 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 111 Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe Asp 1 5 10 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 112 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala 1 5 <210> 113 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 113 Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr 1 5 <210> 114 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 114 Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp 1 5 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 115 Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 116 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 116 Tyr Tyr Ser Gly Thr 1 5 <210> 117 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 117 Gly Ala Arg Asp Phe Asp 1 5 <210> 118 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 118 Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp 1 5 <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 119 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 120 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 120 Ser Gly Ser Gly Phe Ser 1 5 <210> 121 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 121 Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp 1 5 10 <210> 122 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 122 Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 123 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 123 Trp Ala Ser 1 <210> 124 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 124 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro 1 5 <210> 125 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 125 Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 126 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 126 Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr 1 5 <210> 127 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 127 Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 128 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 128 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg 1 5 <210> 129 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 129 Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 130 Tyr His Ser Thr Pro Trp 1 5 <210> 131 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 131 Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr 1 5 10 <210> 132 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 132 Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 133 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 133 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp 1 5 <210> 134 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 134 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 135 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 135 Lys Ala Ser 1 <210> 136 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 136 Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 1 5 <210> 137 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 137 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala 1 5 10 <210> 138 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 138 Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn 1 5 <210> 139 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 139 Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 140 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 140 Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn Ser Ala Ala 1 5 10 <210> 141 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 141 Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 142 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 142 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ser 1 5 10 <210> 143 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 143 Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn 1 5 <210> 144 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 144 Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 145 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala 1 5 10 <210> 146 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 146 Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn 1 5 <210> 147 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 147 Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 148 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 148 Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 149 Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr 1 5 <210> 150 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 150 Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser 1 5 <210> 151 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 151 Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 152 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 152 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 153 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 153 Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr 1 5 <210> 154 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 154 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 155 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 155 Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 156 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 156 His Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 157 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 157 Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 158 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 158 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 275 280 285 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 159 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 159 Gln Ser Val Leu Phe Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 160 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 161 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 161 Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 162 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 162 Gln Gln Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 163 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 163 Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr 1 5 10 <210> 164 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 164 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 165 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 165 Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 166 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 166 Gln Gln Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 167 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 167 Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 168 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 168 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr 1 5 <210> 169 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 169 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 170 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 170 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp 1 5 10 <210> 171 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 171 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 172 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 172 Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 173 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 173 Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 174 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 174 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ser Trp Asn 1 5 10 <210> 175 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 175 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn Asp 1 5 10 <210> 176 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 176 Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 177 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 177 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 178 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 178 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn Asp 1 5 10 <210> 179 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 179 Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 180 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 180 Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 181 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 181 Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr 1 5 <210> 182 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 182 Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser 1 5 <210> 183 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 183 Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 184 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 184 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His 1 5 10 <210> 185 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 185 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr 1 5 10 <210> 186 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 186 Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 187 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 187 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 188 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 188 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 189 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 189 His Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 190 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 190 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 191 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 191 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 192 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 192 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 193 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 193 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 194 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 194 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 195 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 195 Gln Gln Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 196 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 196 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 197 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 197 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 198 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 198 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 199 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 199 Gln Gln Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 200 Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 201 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 201 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 202 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 202 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 203 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 203 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr 1 5 <210> 204 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 204 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 205 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 205 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 206 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 206 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Val Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 207 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 207 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 208 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 208 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Met Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Ser Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 209 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 209 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 210 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 210 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 211 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 211 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 212 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 212 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 213 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 213 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 214 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 214 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly 450 <210> 215 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 215 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 216 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 216 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 100 105 110 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 115 120 125 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 130 135 140 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 145 150 155 160 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 165 170 175 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 180 185 190 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 195 200 205 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 217 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 217 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 218 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 218 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 219 <211> 222 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 219 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 115 120 125 Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 130 135 140 Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 145 150 155 160 Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 165 170 175 Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala 180 185 190 Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 195 200 205 Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 220 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 220 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 221 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 221 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Arg Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 222 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 222 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 223 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 223 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 224 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 224 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 225 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 225 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 226 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 226 caggtgcagc tgcagcagag cggccctgga ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcta tcagcggcga tagcgtgagc tccaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagatcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 ggcgacagaa ggtacggcat cgtgggcctg cctttcgcct actggggcca gggaaccctg 360 gtgaccgtga gcagcgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1365 <210> 227 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 227 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg cacagcagca acaacaagaa ctacctgacc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc tagcaccaga 180 gagtccggcg tgcctgacag gttcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta ctacagcacc 300 ccccctacct ttggccaggg caccaaggtg gagatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 228 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 228 caggtgcagc tgcagcagag cggacccggc ctggtgaaac ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc aacaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac ctccaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 aggtatggca gcggcaccct gctgttcgac tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 360 agcagcgcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 720 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1260 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1356 <210> 229 <211> 663 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 229 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggaga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg tacagcagca agaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aagctgctga tctactgggc cagcacaagg 180 gaaagcggcg tgcccgacag attcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 ttcccctaca ccttcggcca gggcaccaag ctggagatca agcgtacggt ggctgcacca 360 tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 420 tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 480 ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 540 agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 600 tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 660 tgt 663 <210> 230 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 230 caggtgcagc tgcagcagag cggacccgga ctggtgagac ccagccagac cctgagcgtg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaacagcg ccagctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggagtggctg ggaaggacat actacaggag cgagtggttc 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg gtgaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagctgagcc tgcagctgaa cagcgtgatc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagaggcca gaatcggcgt ggccggcaaa ggcttcgact actggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt ccagcgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1365 <210> 231 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 231 gacatcgtga tgacccagag ccctgactcc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttcaggagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcccgatag atttagcggc agcggcagcg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagctccc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccagaacct tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 232 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 232 caggtgcagc tgcagcagag cggacctggc ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acatgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaataggg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagaccccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacat actacaggag cgagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagtgagag ccgccgtgcc tttcgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgagc 360 agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 233 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 233 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttttccagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aacctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gaaagcggcg tgcccgacag gtttagcggc agcgtgagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc atctactact gccagcagta ccacagcacc 300 ccctggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 234 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 234 cagctgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 atgtgcaccg tgagcggcgg cagcatcacc agcagcagct actactgggg atggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagtggatc ggcaacatct actacagcgg caccacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccgccgga 300 gccagagact tcgacagctg gggacagggc agcctggtga ccgtgtccag cgcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 235 <211> 666 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 235 gacatcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggccgtga gcctgggaga gagagccacc 60 atcaactgca agtcctccca gagcgtgctg tacagctcca gcaacaagag ctacctggcc 120 tggtaccagc agaggcccgg acagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcctgacag gtttagcggc tccggctccg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccaggatgt acaccttcgg ccagggcacc aagctggaga tcaagcgtac ggtggctgca 360 ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt 420 gtgtgcctgc tgaataactt ctatcccaga gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac 480 gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt gtcacagagc aggacagcaa ggacagcacc 540 tacagcctca gcagcaccct gacgctgagc aaagcagact acgagaaaca caaagtctac 600 gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc tcgcccgtca caaagagctt caacagggga 660 gagtgt 666 <210> 236 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 236 gaggtgcagc tgttggagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc atttgactac tggggccagg gaaccccggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 237 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 237 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 238 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 238 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcctggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtttctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc ttttgactac tggggccagg gaaccacggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 239 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 239 gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgcg agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaaccgcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 240 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 240 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg ggctggactg ggtctcaggt attagtggta gtggctttag cacatactat 180 gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagataat 300 ttagtggctg gtaccgtctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 241 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 241 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggatatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 242 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 242 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaactgctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 243 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 243 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 244 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 244 gaggtgcaac tccttgaatc aggcggagga ctcgtccaac ctggagggag tcttaggctt 60 agctgtgcag ccagtggctt tacttttagc agctatgcaa tgcactgggt caggcaggct 120 cctggtaagg ggctcgaatg ggtcagcggc atatccgggt caggtttctc tacatattat 180 gtcgattctg taaaaggacg attcaccata tccagagaca attctaaaaa taccttgtat 240 ctccagatga acagcctgag agcagaagat accgcagttt attactgtgc aaaggataat 300 ctggttgccg ggacagtttt tgattattgg gggcaaggca ccctcgtcac agtatccagt 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaact gctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 1347 <210> 245 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 245 gatattcaga tgactcaatc accttcaacc cttagcgcct ccgttggaga tcgcgttacc 60 attacctgcc gagcctccca aagtatcagc tcatggttgg catggtatca acagaagcct 120 ggaaaggcac ccaaacttct gatttacaaa gccagctcct tggagtcagg agtcccaagc 180 cggttcagcg gatctgggtc agggacagaa tttaccctga ccatatcttc ccttcagccc 240 gacgacttcg ccacttacta ttgtcagcaa tacaactcct attccctgac tttcggcggt 300 ggcacaaagg ttgacatcaa gcggacagtg gccgctcctt ccgtgttcat cttcccacct 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcacagct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 cctcgggaag ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccaa 480 gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgtcctc cacactgacc 540 ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccatcagggc 600 ctgtctagcc ctgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642 <210> 246 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 246 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga actgctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 247 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 247 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 248 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 248 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His 165 170 175 Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 180 185 190 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 195 200 205 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His 225 230 235 240 Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 245 250 255 Ile Lys <210> 249 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 249 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile 225 230 235 240 Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser <210> 250 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 250 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys 115 120 125 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile 130 135 140 Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg 145 150 155 160 Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys 165 170 175 Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 195 200 205 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 210 215 220 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr 225 230 235 240 Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 250 255 <210> 251 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 251 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 100 105 110 Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser 115 120 125 Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly 130 135 140 Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly 145 150 155 160 Asp Ser Val Ser Asn Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser 165 170 175 Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys 180 185 190 Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn 195 200 205 Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr 210 215 220 Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 252 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 252 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Val Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe 165 170 175 Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 180 185 190 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 195 200 205 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 225 230 235 240 Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 245 250 255 Ile Lys <210> 253 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 253 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Val Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp 180 185 190 Phe Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val 225 230 235 240 Ala Gly Lys Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser <210> 254 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 254 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Asn 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 <210> 255 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 255 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 256 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 256 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Met Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Ser Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu 210 215 220 Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met 225 230 235 240 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 250 <210> 257 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 257 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro 130 135 140 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Met Cys Thr Val Ser 145 150 155 160 Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln 165 170 175 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly 180 185 190 Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala 210 215 220 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp 225 230 235 240 Ser Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 258 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 258 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 <210> 259 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 259 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 260 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 260 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 <210> 261 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 261 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Arg Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 262 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 262 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 145 150 155 160 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala 210 215 220 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 245 <210> 263 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 263 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 264 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 264 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His 165 170 175 Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 180 185 190 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 195 200 205 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His 225 230 235 240 Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 245 250 255 Ile Lys <210> 265 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 265 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile 225 230 235 240 Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser <210> 266 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 266 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 145 150 155 160 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala 210 215 220 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 245 <210> 267 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 267 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 268 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 268 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 250 <210> 269 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 269 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 270 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 270 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His 165 170 175 Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 180 185 190 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 195 200 205 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His 225 230 235 240 Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 245 250 255 Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 271 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 271 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile 225 230 235 240 Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 272 <211> 488 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 272 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Asn Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys 115 120 125 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile 130 135 140 Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg 145 150 155 160 Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Lys 165 170 175 Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 180 185 190 Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 195 200 205 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 210 215 220 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr 225 230 235 240 Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 250 255 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 260 265 270 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 275 280 285 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 290 295 300 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 305 310 315 320 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 325 330 335 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 340 345 350 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 355 360 365 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 370 375 380 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 385 390 395 400 Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 405 410 415 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 420 425 430 Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 435 440 445 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 450 455 460 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 465 470 475 480 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 273 <211> 488 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 273 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Lys Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 100 105 110 Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser 115 120 125 Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly 130 135 140 Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly 145 150 155 160 Asp Ser Val Ser Asn Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser 165 170 175 Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys 180 185 190 Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn 195 200 205 Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr 210 215 220 Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 260 265 270 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 275 280 285 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 290 295 300 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 305 310 315 320 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 325 330 335 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 340 345 350 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 355 360 365 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 370 375 380 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 385 390 395 400 Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 405 410 415 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 420 425 430 Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 435 440 445 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 450 455 460 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 465 470 475 480 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 274 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 274 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Val Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Phe Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val Ala Gly Lys Gly Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe 165 170 175 Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 180 185 190 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 195 200 205 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 225 230 235 240 Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 245 250 255 Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 275 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 275 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Arg 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Val Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp 180 185 190 Phe Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Val Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Ile Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Arg Ile Gly Val 225 230 235 240 Ala Gly Lys Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 276 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 276 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Asn 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 277 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 277 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Thr Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Glu Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Ala Ala Val Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 278 <211> 484 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 278 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Met Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Ser Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu 210 215 220 Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met 225 230 235 240 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser 245 250 255 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 260 265 270 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 275 280 285 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser 290 295 300 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 305 310 315 320 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 325 330 335 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 340 345 350 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 355 360 365 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 370 375 380 Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 385 390 395 400 Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 405 410 415 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro 420 425 430 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 435 440 445 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 450 455 460 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 465 470 475 480 Ser Pro Gly Lys <210> 279 <211> 484 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 279 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro 130 135 140 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Met Cys Thr Val Ser 145 150 155 160 Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln 165 170 175 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly 180 185 190 Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala 210 215 220 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Arg Asp Phe Asp 225 230 235 240 Ser Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser 245 250 255 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 260 265 270 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 275 280 285 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser 290 295 300 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 305 310 315 320 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 325 330 335 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 340 345 350 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 355 360 365 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 370 375 380 Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 385 390 395 400 Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 405 410 415 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro 420 425 430 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 435 440 445 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 450 455 460 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 465 470 475 480 Ser Pro Gly Lys <210> 280 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 280 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 281 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 281 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 282 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 282 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Lys 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 283 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 283 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Arg Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Ser 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 284 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 284 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 145 150 155 160 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala 210 215 220 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 275 280 285 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 355 360 365 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 370 375 380 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 385 390 395 400 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 285 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 285 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 275 280 285 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 355 360 365 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 370 375 380 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 385 390 395 400 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 286 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 286 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His 165 170 175 Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly 180 185 190 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 195 200 205 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His 225 230 235 240 Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 245 250 255 Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 287 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 287 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile 225 230 235 240 Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 288 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 288 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 145 150 155 160 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala 210 215 220 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 275 280 285 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 355 360 365 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 370 375 380 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 385 390 395 400 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 289 <211> 479 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 289 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 275 280 285 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 355 360 365 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 370 375 380 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 385 390 395 400 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 290 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 290 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys 180 185 190 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser 225 230 235 240 Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 291 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 291 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro 225 230 235 240 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr 420 425 430 Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 292 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 292 caggtgcagc tgcagcagag cggccctgga ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcta tcagcggcga tagcgtgagc tccaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagatcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 ggcgacagaa ggtacggcat cgtgggcctg cctttcgcct actggggcca gggaaccctg 360 gtgaccgtga gcagcggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtgatgacc cagagccccg atagcctggc tgtgagcctg 480 ggcgagagag ccaccatcaa ctgcaagagc agccagagcg tgctgcacag cagcaacaac 540 aagaactacc tgacctggtt ccagcagaag cccggccagc ctcccaagct gctgatctac 600 tgggctagca ccagagagtc cggcgtgcct gacaggttca gcggaagcgg cagcggcacc 660 gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag gccgaggacg tggccgtgta ctactgccac 720 cagtactaca gcaccccccc tacctttggc cagggcacca aggtggagat caag 774 <210> 293 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 293 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg cacagcagca acaacaagaa ctacctgacc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc tagcaccaga 180 gagtccggcg tgcctgacag gttcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta ctacagcacc 300 ccccctacct ttggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggccctggac tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga cctgcgctat cagcggcgat 480 agcgtgagct ccaacagcgc cgcctggaac tggatcaggc agagccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggaccta ctacaggagc aagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agatcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgccg gcgacagaag gtacggcatc 720 gtgggcctgc ctttcgccta ctggggccag ggaaccctgg tgaccgtgag cagc 774 <210> 294 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 294 caggtgcagc tgcagcagag cggacccggc ctggtgaaac ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc aacaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac ctccaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 aggtatggca gcggcaccct gctgttcgac tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 360 agcagcggcg gatctgaggg aaagtccagc ggctccggca gcgaaagcaa gtccaccggc 420 ggaagcgaca tcgtgatgac ccagagcccc gatagcctgg ctgtgagcct gggagagagg 480 gccaccatca actgcaagag cagccagagc gtgctgtaca gcagcaagaa caagaactac 540 ctggcctggt accagcagaa acccggccag ccccccaagc tgctgatcta ctgggccagc 600 acaagggaaa gcggcgtgcc cgacagattc agcggaagcg gcagcggcac cgacttcacc 660 ctgaccatca gcagcctgca ggccgaggat gtggccgtgt actactgcca gcagtactac 720 agcaccttcc cctacacctt cggccagggc accaagctgg agatcaag 768 <210> 295 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 295 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggaga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg tacagcagca agaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aagctgctga tctactgggc cagcacaagg 180 gaaagcggcg tgcccgacag attcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 ttcccctaca ccttcggcca gggcaccaag ctggagatca agggcggatc tgagggaaag 360 tccagcggct ccggcagcga aagcaagtcc accggcggaa gccaggtgca gctgcagcag 420 agcggacccg gcctggtgaa acccagccag accctgagcc tgacctgcgc catcagcggc 480 gacagcgtga gcaacaacag cgccgcctgg aactggatca ggcagagccc cagcagaggc 540 ctggaatggc tgggcaggac ctactacagg agcaagtggt acaacgacta cgccgtgagc 600 gtgaagagca ggatcaccat caaccccgac acctccaaga accagttcag cctgcagctg 660 aacagcgtga cccccgagga caccgccgtg tactactgcg ccaggtatgg cagcggcacc 720 ctgctgttcg actactgggg ccagggcacc ctggtgacag tgagcagc 768 <210> 296 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 296 caggtgcagc tgcagcagag cggacccgga ctggtgagac ccagccagac cctgagcgtg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaacagcg ccagctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggagtggctg ggaaggacat actacaggag cgagtggttc 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg gtgaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagctgagcc tgcagctgaa cagcgtgatc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagaggcca gaatcggcgt ggccggcaaa ggcttcgact actggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt ccagcggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtgatgacc cagagccctg actccctggc tgtgagcctg 480 ggcgagagag ccaccatcaa ctgcaagagc agccagagcg tgctgttcag gagcaacaac 540 aagaactacc tggcctggtt ccagcagaag cccggccagc ctcccaagct gctgatctac 600 tgggccagca ccagagagag cggcgtgccc gatagattta gcggcagcgg cagcggcacc 660 gactttaccc tgaccatcag ctccctgcag gccgaggatg tggccgtgta ctactgccag 720 cagtactaca gcacccccag aaccttcggc cagggcacca aggtggagat caag 774 <210> 297 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 297 gacatcgtga tgacccagag ccctgactcc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttcaggagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcccgatag atttagcggc agcggcagcg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagctccc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccagaacct tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacccggac tggtgagacc cagccagacc ctgagcgtga cctgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaacagcgc cagctggaac tggatcaggc agagccccag cagaggcctg 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggagc gagtggttca acgactacgc cgtgagcgtg 600 aagagcaggg tgaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agctgagcct gcagctgaac 660 agcgtgatcc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagaggccag aatcggcgtg 720 gccggcaaag gcttcgacta ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgtc cagc 774 <210> 298 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 298 caggtgcagc tgcagcagag cggacctggc ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acatgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaataggg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagaccccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacat actacaggag cgagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagtgagag ccgccgtgcc tttcgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgagc 360 agcggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcg tgatgaccca gagccccgat agcctggctg tgagcctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcaagagcag ccagagcgtg ctgttttcca gcaacaacaa gaactacctg 540 gcctggtacc agcagaaacc cggccagccc cccaacctgc tgatctactg ggccagcacc 600 agagaaagcg gcgtgcccga caggtttagc ggcagcgtga gcggcaccga cttcaccctg 660 accatcagca gcctgcaggc cgaggacgtg gccatctact actgccagca gtaccacagc 720 accccctgga cattcggcca gggcaccaag gtggagatca ag 762 <210> 299 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 299 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttttccagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aacctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gaaagcggcg tgcccgacag gtttagcggc agcgtgagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc atctactact gccagcagta ccacagcacc 300 ccctggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacctggcc tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga catgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaatagggc cgcctggaac tggatcaggc agacccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggacata ctacaggagc gagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agttcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagtgagagc cgccgtgcct 720 ttcgactact ggggccaggg caccctggtg acagtgagca gc 762 <210> 300 <211> 756 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 300 cagctgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 atgtgcaccg tgagcggcgg cagcatcacc agcagcagct actactgggg atggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagtggatc ggcaacatct actacagcgg caccacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccgccgga 300 gccagagact tcgacagctg gggacagggc agcctggtga ccgtgtccag cggcggatct 360 gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa agcaagtcca ccggcggaag cgacatcgtg 420 atgacccaga gccctgatag cctggccgtg agcctgggag agagagccac catcaactgc 480 aagtcctccc agagcgtgct gtacagctcc agcaacaaga gctacctggc ctggtaccag 540 cagaggcccg gacagcctcc caagctgctg atctactggg ccagcaccag agagagcggc 600 gtgcctgaca ggtttagcgg ctccggctcc ggcaccgact ttaccctgac catcagcagc 660 ctgcaggccg aggatgtggc cgtgtactac tgccagcagt actacagcac ccccaggatg 720 tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaag 756 <210> 301 <211> 756 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 301 gacatcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggccgtga gcctgggaga gagagccacc 60 atcaactgca agtcctccca gagcgtgctg tacagctcca gcaacaagag ctacctggcc 120 tggtaccagc agaggcccgg acagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcctgacag gtttagcggc tccggctccg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccaggatgt acaccttcgg ccagggcacc aagctggaga tcaagggcgg atctgaggga 360 aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag tccaccggcg gaagccagct gcagctgcag 420 gagagcggcc ctggactggt gaagcccagc gagaccctga gcctgatgtg caccgtgagc 480 ggcggcagca tcaccagcag cagctactac tggggatgga tcagacagcc ccctggcaag 540 ggcctggagt ggatcggcaa catctactac agcggcacca cctactacaa ccccagcctg 600 aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc 660 agcgtgacag ctgccgacac cgccgtgtac tactgtgccg ccggagccag agacttcgac 720 agctggggac agggcagcct ggtgaccgtg tccagc 756 <210> 302 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 302 gaggtgcagc tgttggagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc atttgactac tggggccagg gaaccccggt caccgtctcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcg tgatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt ttattcagct ccaacaaaaa gaactactta 540 gcttggtacc agcagaaacc aggacagccc cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 600 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 660 accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca atataatagt 720 actccgtgga cgttcggcca agggaccaag gtggagatca aa 762 <210> 303 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 303 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcg aggtgcagct gttggagtca 420 ggtccaggac tggtgaagcc ctcgcagacc ctctcactca cctgtgtcat ctccggggac 480 agtgtctcta gcaacagagc tgcttggaac tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggtcc aagtggtata atgattatgc agtatctgtg 600 aaaagtcgaa taaccatcaa ttcagacaca tccaagaacc agatctccct gcagttgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcaa gagtgagacc ggggatccca 720 tttgactact ggggccaggg aaccccggtc accgtctcct ca 762 <210> 304 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 304 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcctggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtttctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc ttttgactac tggggccagg gaaccacggt caccgtctcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcc agatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcgagtccag ccagagtgtt ttattcagct ccaacaaaaa gaactactta 540 gcttggtacc agcagaaacc aggacagccc cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 600 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 660 accatcaacc gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca atataatagt 720 actccgtgga cgttcggcca agggaccaag gtggagatca aa 762 <210> 305 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 305 gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgcg agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaaccgcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtacagct gcagcagtca 420 ggtccaggac tggtgaagcc ctcgcagacc ctctcactca cctgtgtcat ctccggggac 480 agtgtctcta gcaacagagc tgcctggaac tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggtcc aagtggtata atgattatgc agtttctgtg 600 aaaagtcgaa taaccatcaa ttcagacaca tccaagaacc agatctccct gcagttgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcaa gagtgagacc ggggatccct 720 tttgactact ggggccaggg aaccacggtc accgtctcct ca 762 <210> 306 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 306 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg ggctggactg ggtctcaggt attagtggta gtggctttag cacatactat 180 gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagataat 300 ttagtggctg gtaccgtctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 ggcggatctg agggaaagtc cagcggctcc ggcagcgaaa gcaagtccac cggcggaagc 420 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 480 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 540 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 600 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 660 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 720 gggaccaagg tggatatcaa a 741 <210> 307 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 307 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggatatcaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttag cagctatgcc 480 atgcactggg tccgccaggc cccagggaag gggctggact gggtctcagg tattagtggt 540 agtggcttta gcacatacta tgtagactcc gtgaagggcc ggttcaccat ctccagagac 600 aattccaagc acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggccgta 660 tattactgtg cgaaagataa tttagtggct ggtaccgtct ttgactactg gggccaggga 720 accctggtca ccgtctcctc a 741 <210> 308 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 308 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtaatgaca cagtcaccag attcattggc agttagtctg 480 ggtgaaaggg caacaatcaa ctgcaagtct tctcagagtg tactgcatag ttctaacaat 540 aagaactacc ttacctggtt tcaacagaaa ccaggtcagc cccccaagtt gctgatttac 600 tgggcaagca cccgcgaatc cggcgttccc gatcgatttt caggttccgg gagtgggacc 660 gactttacct tgaccatctc ttccttgcag gccgaagatg tagccgtcta ttactgccat 720 cagtattact ctactccccc cacattcggt caaggtacaa aagttgagat aaaa 774 <210> 309 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 309 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aagtacaact gcaacaaagt 420 ggtcctgggc tcgtgaagcc ttcccagact ctcagcctca catgcgctat aagtggggat 480 tctgtttcct caaattcagc agcctggaat tggatacgac agtctccatc ccgtggcctt 540 gagtggcttg gtagaactta ttaccgatcc aagtggtaca atgattacgc cgtttcagtg 600 aagtcccgca ttactattaa tcccgacaca tctaagaatc aaatttcatt gcaactgaat 660 agcgtaacac ccgaagatac agcagtttat tattgtgcag gtgatcgacg ctacggcata 720 gtgggacttc ctttcgccta ttggggccaa gggacactgg tcactgtgtc atcc 774 <210> 310 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 310 gaggtgcaac tccttgaatc aggcggagga ctcgtccaac ctggagggag tcttaggctt 60 agctgtgcag ccagtggctt tacttttagc agctatgcaa tgcactgggt caggcaggct 120 cctggtaagg ggctcgaatg ggtcagcggc atatccgggt caggtttctc tacatattat 180 gtcgattctg taaaaggacg attcaccata tccagagaca attctaaaaa taccttgtat 240 ctccagatga acagcctgag agcagaagat accgcagttt attactgtgc aaaggataat 300 ctggttgccg ggacagtttt tgattattgg gggcaaggca ccctcgtcac agtatccagt 360 ggcggatctg agggaaagtc cagcggctcc ggcagcgaaa gcaagtccac cggcggaagc 420 gatattcaga tgactcaatc accttcaacc cttagcgcct ccgttggaga tcgcgttacc 480 attacctgcc gagcctccca aagtatcagc tcatggttgg catggtatca acagaagcct 540 ggaaaggcac ccaaacttct gatttacaaa gccagctcct tggagtcagg agtcccaagc 600 cggttcagcg gatctgggtc agggacagaa tttaccctga ccatatcttc ccttcagccc 660 gacgacttcg ccacttacta ttgtcagcaa tacaactcct attccctgac tttcggcggt 720 ggcacaaagg ttgacatcaa g 741 <210> 311 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 311 gatattcaga tgactcaatc accttcaacc cttagcgcct ccgttggaga tcgcgttacc 60 attacctgcc gagcctccca aagtatcagc tcatggttgg catggtatca acagaagcct 120 ggaaaggcac ccaaacttct gatttacaaa gccagctcct tggagtcagg agtcccaagc 180 cggttcagcg gatctgggtc agggacagaa tttaccctga ccatatcttc ccttcagccc 240 gacgacttcg ccacttacta ttgtcagcaa tacaactcct attccctgac tttcggcggt 300 ggcacaaagg ttgacatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctccttgaat caggcggagg actcgtccaa 420 cctggaggga gtcttaggct tagctgtgca gccagtggct ttacttttag cagctatgca 480 atgcactggg tcaggcaggc tcctggtaag gggctcgaat gggtcagcgg catatccggg 540 tcaggtttct ctacatatta tgtcgattct gtaaaaggac gattcaccat atccagagac 600 aattctaaaa ataccttgta tctccagatg aacagcctga gagcagaaga taccgcagtt 660 tattactgtg caaaggataa tctggttgcc gggacagttt ttgattattg ggggcaaggc 720 accctcgtca cagtatccag t 741 <210> 312 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 312 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgatattg ttatgacaca gtccccagat tcattggcag taagcctcgg tgaacgggct 480 actattaact gtaagtcttc ccagagtgta ttgttctctt caaataacaa aaactacctg 540 gcatggtatc agcaaaagcc tggtcaaccc cctaaacttc tcatatactg ggcatccact 600 cgggagagcg gtgtgccaga ccgtttctca gggagtgtgt caggtacaga ttttacactc 660 acaatttcca gcctccaagc cgaagacgtt gcagtatatt attgccaaca atatcactct 720 acaccttgga catttggtca aggtactaaa gtcgaaatca aa 762 <210> 313 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 313 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct tcaacagagc 420 ggacctggtc tggttaagcc ttcccaaacc ctgagcctga cttgtgctat ttccggggat 480 agtgttagct ccaatagggc agcatggaac tggatcagac agtccccaag ccgtggactt 540 gagtggcttg gacgtactta ttacaggagt aaatggtaca atgattatgc cgtttctgtg 600 aagagccgta ttactataaa cccagatact tctaaaaatc aaatttccct tcagctcaac 660 tcagttacac cagaggatac tgcagtctat tattgcgcaa gagttcgacc tggcattccc 720 ttcgattatt gggggcaggg gacacccgtt actgtgtcct ca 762 <210> 314 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 314 caggtgcagc tgcagcagag cggccctgga ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcta tcagcggcga tagcgtgagc tccaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagatcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 ggcgacagaa ggtacggcat cgtgggcctg cctttcgcct actggggcca gggaaccctg 360 gtgaccgtga gcagcggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtgatgacc cagagccccg atagcctggc tgtgagcctg 480 ggcgagagag ccaccatcaa ctgcaagagc agccagagcg tgctgcacag cagcaacaac 540 aagaactacc tgacctggtt ccagcagaag cccggccagc ctcccaagct gctgatctac 600 tgggctagca ccagagagtc cggcgtgcct gacaggttca gcggaagcgg cagcggcacc 660 gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag gccgaggacg tggccgtgta ctactgccac 720 cagtactaca gcaccccccc tacctttggc cagggcacca aggtggagat caaggagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 315 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 315 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg cacagcagca acaacaagaa ctacctgacc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc tagcaccaga 180 gagtccggcg tgcctgacag gttcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta ctacagcacc 300 ccccctacct ttggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggccctggac tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga cctgcgctat cagcggcgat 480 agcgtgagct ccaacagcgc cgcctggaac tggatcaggc agagccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggaccta ctacaggagc aagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agatcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgccg gcgacagaag gtacggcatc 720 gtgggcctgc ctttcgccta ctggggccag ggaaccctgg tgaccgtgag cagcgagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 316 <211> 1464 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 316 caggtgcagc tgcagcagag cggacccggc ctggtgaaac ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc aacaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac ctccaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 aggtatggca gcggcaccct gctgttcgac tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 360 agcagcggcg gatctgaggg aaagtccagc ggctccggca gcgaaagcaa gtccaccggc 420 ggaagcgaca tcgtgatgac ccagagcccc gatagcctgg ctgtgagcct gggagagagg 480 gccaccatca actgcaagag cagccagagc gtgctgtaca gcagcaagaa caagaactac 540 ctggcctggt accagcagaa acccggccag ccccccaagc tgctgatcta ctgggccagc 600 acaagggaaa gcggcgtgcc cgacagattc agcggaagcg gcagcggcac cgacttcacc 660 ctgaccatca gcagcctgca ggccgaggat gtggccgtgt actactgcca gcagtactac 720 agcaccttcc cctacacctt cggccagggc accaagctgg agatcaagga gcccaaatct 780 agcgacaaaa ctcacacttg tccaccgtgc ccagcacctg aagcagcagg gggaccgtca 840 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 900 acatgcgtgg tggtgagcgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 960 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1020 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1080 aagtgcaagg tgtccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1140 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac gtgctgcccc catcccggga ggagatgacc 1200 aagaaccagg tcagcctgct gtgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1260 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacctca cctggcctcc cgtgctggac 1320 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagtccag atggcagcag 1380 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1440 tctctctccc tgtctccggg aaaa 1464 <210> 317 <211> 1464 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 317 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggaga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg tacagcagca agaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aagctgctga tctactgggc cagcacaagg 180 gaaagcggcg tgcccgacag attcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 ttcccctaca ccttcggcca gggcaccaag ctggagatca agggcggatc tgagggaaag 360 tccagcggct ccggcagcga aagcaagtcc accggcggaa gccaggtgca gctgcagcag 420 agcggacccg gcctggtgaa acccagccag accctgagcc tgacctgcgc catcagcggc 480 gacagcgtga gcaacaacag cgccgcctgg aactggatca ggcagagccc cagcagaggc 540 ctggaatggc tgggcaggac ctactacagg agcaagtggt acaacgacta cgccgtgagc 600 gtgaagagca ggatcaccat caaccccgac acctccaaga accagttcag cctgcagctg 660 aacagcgtga cccccgagga caccgccgtg tactactgcg ccaggtatgg cagcggcacc 720 ctgctgttcg actactgggg ccagggcacc ctggtgacag tgagcagcga gcccaaatct 780 agcgacaaaa ctcacacttg tccaccgtgc ccagcacctg aagcagcagg gggaccgtca 840 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 900 acatgcgtgg tggtgagcgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 960 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1020 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1080 aagtgcaagg tgtccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1140 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac gtgctgcccc catcccggga ggagatgacc 1200 aagaaccagg tcagcctgct gtgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1260 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacctca cctggcctcc cgtgctggac 1320 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagtccag atggcagcag 1380 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1440 tctctctccc tgtctccggg aaaa 1464 <210> 318 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 318 caggtgcagc tgcagcagag cggacccgga ctggtgagac ccagccagac cctgagcgtg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaacagcg ccagctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggagtggctg ggaaggacat actacaggag cgagtggttc 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg gtgaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagctgagcc tgcagctgaa cagcgtgatc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagaggcca gaatcggcgt ggccggcaaa ggcttcgact actggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt ccagcggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtgatgacc cagagccctg actccctggc tgtgagcctg 480 ggcgagagag ccaccatcaa ctgcaagagc agccagagcg tgctgttcag gagcaacaac 540 aagaactacc tggcctggtt ccagcagaag cccggccagc ctcccaagct gctgatctac 600 tgggccagca ccagagagag cggcgtgccc gatagattta gcggcagcgg cagcggcacc 660 gactttaccc tgaccatcag ctccctgcag gccgaggatg tggccgtgta ctactgccag 720 cagtactaca gcacccccag aaccttcggc cagggcacca aggtggagat caaggagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 319 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 319 gacatcgtga tgacccagag ccctgactcc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttcaggagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcccgatag atttagcggc agcggcagcg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagctccc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccagaacct tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacccggac tggtgagacc cagccagacc ctgagcgtga cctgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaacagcgc cagctggaac tggatcaggc agagccccag cagaggcctg 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggagc gagtggttca acgactacgc cgtgagcgtg 600 aagagcaggg tgaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agctgagcct gcagctgaac 660 agcgtgatcc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagaggccag aatcggcgtg 720 gccggcaaag gcttcgacta ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgtc cagcgagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 320 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 320 caggtgcagc tgcagcagag cggacctggc ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acatgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaataggg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagaccccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacat actacaggag cgagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagtgagag ccgccgtgcc tttcgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgagc 360 agcggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcg tgatgaccca gagccccgat agcctggctg tgagcctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcaagagcag ccagagcgtg ctgttttcca gcaacaacaa gaactacctg 540 gcctggtacc agcagaaacc cggccagccc cccaacctgc tgatctactg ggccagcacc 600 agagaaagcg gcgtgcccga caggtttagc ggcagcgtga gcggcaccga cttcaccctg 660 accatcagca gcctgcaggc cgaggacgtg gccatctact actgccagca gtaccacagc 720 accccctgga cattcggcca gggcaccaag gtggagatca aggagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 321 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 321 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttttccagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aacctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gaaagcggcg tgcccgacag gtttagcggc agcgtgagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc atctactact gccagcagta ccacagcacc 300 ccctggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacctggcc tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga catgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaatagggc cgcctggaac tggatcaggc agacccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggacata ctacaggagc gagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agttcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagtgagagc cgccgtgcct 720 ttcgactact ggggccaggg caccctggtg acagtgagca gcgagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 322 <211> 1452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 322 cagctgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 atgtgcaccg tgagcggcgg cagcatcacc agcagcagct actactgggg atggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagtggatc ggcaacatct actacagcgg caccacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccgccgga 300 gccagagact tcgacagctg gggacagggc agcctggtga ccgtgtccag cggcggatct 360 gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa agcaagtcca ccggcggaag cgacatcgtg 420 atgacccaga gccctgatag cctggccgtg agcctgggag agagagccac catcaactgc 480 aagtcctccc agagcgtgct gtacagctcc agcaacaaga gctacctggc ctggtaccag 540 cagaggcccg gacagcctcc caagctgctg atctactggg ccagcaccag agagagcggc 600 gtgcctgaca ggtttagcgg ctccggctcc ggcaccgact ttaccctgac catcagcagc 660 ctgcaggccg aggatgtggc cgtgtactac tgccagcagt actacagcac ccccaggatg 720 tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaaggagc ccaaatctag cgacaaaact 780 cacacttgtc caccgtgccc agcacctgaa gcagcagggg gaccgtcagt cttcctcttc 840 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 900 gtgagcgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 960 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1020 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtg 1080 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1140 cgagaaccac aggtgtacgt gctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1200 agcctgctgt gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1260 aatgggcagc cggagaacaa ctacctcacc tggcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1320 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagtccagat ggcagcaggg gaacgtcttc 1380 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagtc tctctccctg 1440 tctccgggaa aa 1452 <210> 323 <211> 1452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 323 gacatcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggccgtga gcctgggaga gagagccacc 60 atcaactgca agtcctccca gagcgtgctg tacagctcca gcaacaagag ctacctggcc 120 tggtaccagc agaggcccgg acagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcctgacag gtttagcggc tccggctccg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccaggatgt acaccttcgg ccagggcacc aagctggaga tcaagggcgg atctgaggga 360 aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag tccaccggcg gaagccagct gcagctgcag 420 gagagcggcc ctggactggt gaagcccagc gagaccctga gcctgatgtg caccgtgagc 480 ggcggcagca tcaccagcag cagctactac tggggatgga tcagacagcc ccctggcaag 540 ggcctggagt ggatcggcaa catctactac agcggcacca cctactacaa ccccagcctg 600 aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc 660 agcgtgacag ctgccgacac cgccgtgtac tactgtgccg ccggagccag agacttcgac 720 agctggggac agggcagcct ggtgaccgtg tccagcgagc ccaaatctag cgacaaaact 780 cacacttgtc caccgtgccc agcacctgaa gcagcagggg gaccgtcagt cttcctcttc 840 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 900 gtgagcgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 960 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1020 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtg 1080 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1140 cgagaaccac aggtgtacgt gctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1200 agcctgctgt gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1260 aatgggcagc cggagaacaa ctacctcacc tggcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1320 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagtccagat ggcagcaggg gaacgtcttc 1380 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagtc tctctccctg 1440 tctccgggaa aa 1452 <210> 324 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 324 gaggtgcagc tgttggagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc atttgactac tggggccagg gaaccccggt caccgtctcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcg tgatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt ttattcagct ccaacaaaaa gaactactta 540 gcttggtacc agcagaaacc aggacagccc cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 600 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 660 accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca atataatagt 720 actccgtgga cgttcggcca agggaccaag gtggagatca aagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 325 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 325 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcg aggtgcagct gttggagtca 420 ggtccaggac tggtgaagcc ctcgcagacc ctctcactca cctgtgtcat ctccggggac 480 agtgtctcta gcaacagagc tgcttggaac tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggtcc aagtggtata atgattatgc agtatctgtg 600 aaaagtcgaa taaccatcaa ttcagacaca tccaagaacc agatctccct gcagttgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcaa gagtgagacc ggggatccca 720 tttgactact ggggccaggg aaccccggtc accgtctcct cagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 326 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 326 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcctggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtttctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc ttttgactac tggggccagg gaaccacggt caccgtctcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcc agatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcgagtccag ccagagtgtt ttattcagct ccaacaaaaa gaactactta 540 gcttggtacc agcagaaacc aggacagccc cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 600 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 660 accatcaacc gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca atataatagt 720 actccgtgga cgttcggcca agggaccaag gtggagatca aagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 327 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 327 gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgcg agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaaccgcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtacagct gcagcagtca 420 ggtccaggac tggtgaagcc ctcgcagacc ctctcactca cctgtgtcat ctccggggac 480 agtgtctcta gcaacagagc tgcctggaac tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggtcc aagtggtata atgattatgc agtttctgtg 600 aaaagtcgaa taaccatcaa ttcagacaca tccaagaacc agatctccct gcagttgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcaa gagtgagacc ggggatccct 720 tttgactact ggggccaggg aaccacggtc accgtctcct cagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 328 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 328 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg ggctggactg ggtctcaggt attagtggta gtggctttag cacatactat 180 gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagataat 300 ttagtggctg gtaccgtctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 ggcggatctg agggaaagtc cagcggctcc ggcagcgaaa gcaagtccac cggcggaagc 420 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 480 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 540 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 600 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 660 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 720 gggaccaagg tggatatcaa agagcccaaa tctagcgaca aaactcacac ttgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagtctctct ccctgtctcc gggaaaa 1437 <210> 329 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 329 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggatatcaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttag cagctatgcc 480 atgcactggg tccgccaggc cccagggaag gggctggact gggtctcagg tattagtggt 540 agtggcttta gcacatacta tgtagactcc gtgaagggcc ggttcaccat ctccagagac 600 aattccaagc acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggccgta 660 tattactgtg cgaaagataa tttagtggct ggtaccgtct ttgactactg gggccaggga 720 accctggtca ccgtctcctc agagcccaaa tctagcgaca aaactcacac ttgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagtctctct ccctgtctcc gggaaaa 1437 <210> 330 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 330 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtaatgaca cagtcaccag attcattggc agttagtctg 480 ggtgaaaggg caacaatcaa ctgcaagtct tctcagagtg tactgcatag ttctaacaat 540 aagaactacc ttacctggtt tcaacagaaa ccaggtcagc cccccaagtt gctgatttac 600 tgggcaagca cccgcgaatc cggcgttccc gatcgatttt caggttccgg gagtgggacc 660 gactttacct tgaccatctc ttccttgcag gccgaagatg tagccgtcta ttactgccat 720 cagtattact ctactccccc cacattcggt caaggtacaa aagttgagat aaaagagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 331 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 331 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aagtacaact gcaacaaagt 420 ggtcctgggc tcgtgaagcc ttcccagact ctcagcctca catgcgctat aagtggggat 480 tctgtttcct caaattcagc agcctggaat tggatacgac agtctccatc ccgtggcctt 540 gagtggcttg gtagaactta ttaccgatcc aagtggtaca atgattacgc cgtttcagtg 600 aagtcccgca ttactattaa tcccgacaca tctaagaatc aaatttcatt gcaactgaat 660 agcgtaacac ccgaagatac agcagtttat tattgtgcag gtgatcgacg ctacggcata 720 gtgggacttc ctttcgccta ttggggccaa gggacactgg tcactgtgtc atccgagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 332 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 332 gaggtgcaac tccttgaatc aggcggagga ctcgtccaac ctggagggag tcttaggctt 60 agctgtgcag ccagtggctt tacttttagc agctatgcaa tgcactgggt caggcaggct 120 cctggtaagg ggctcgaatg ggtcagcggc atatccgggt caggtttctc tacatattat 180 gtcgattctg taaaaggacg attcaccata tccagagaca attctaaaaa taccttgtat 240 ctccagatga acagcctgag agcagaagat accgcagttt attactgtgc aaaggataat 300 ctggttgccg ggacagtttt tgattattgg gggcaaggca ccctcgtcac agtatccagt 360 ggcggatctg agggaaagtc cagcggctcc ggcagcgaaa gcaagtccac cggcggaagc 420 gatattcaga tgactcaatc accttcaacc cttagcgcct ccgttggaga tcgcgttacc 480 attacctgcc gagcctccca aagtatcagc tcatggttgg catggtatca acagaagcct 540 ggaaaggcac ccaaacttct gatttacaaa gccagctcct tggagtcagg agtcccaagc 600 cggttcagcg gatctgggtc agggacagaa tttaccctga ccatatcttc ccttcagccc 660 gacgacttcg ccacttacta ttgtcagcaa tacaactcct attccctgac tttcggcggt 720 ggcacaaagg ttgacatcaa ggagcccaaa tctagcgaca aaactcacac ttgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagtctctct ccctgtctcc gggaaaa 1437 <210> 333 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 333 gatattcaga tgactcaatc accttcaacc cttagcgcct ccgttggaga tcgcgttacc 60 attacctgcc gagcctccca aagtatcagc tcatggttgg catggtatca acagaagcct 120 ggaaaggcac ccaaacttct gatttacaaa gccagctcct tggagtcagg agtcccaagc 180 cggttcagcg gatctgggtc agggacagaa tttaccctga ccatatcttc ccttcagccc 240 gacgacttcg ccacttacta ttgtcagcaa tacaactcct attccctgac tttcggcggt 300 ggcacaaagg ttgacatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctccttgaat caggcggagg actcgtccaa 420 cctggaggga gtcttaggct tagctgtgca gccagtggct ttacttttag cagctatgca 480 atgcactggg tcaggcaggc tcctggtaag gggctcgaat gggtcagcgg catatccggg 540 tcaggtttct ctacatatta tgtcgattct gtaaaaggac gattcaccat atccagagac 600 aattctaaaa ataccttgta tctccagatg aacagcctga gagcagaaga taccgcagtt 660 tattactgtg caaaggataa tctggttgcc gggacagttt ttgattattg ggggcaaggc 720 accctcgtca cagtatccag tgagcccaaa tctagcgaca aaactcacac ttgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagtctctct ccctgtctcc gggaaaa 1437 <210> 334 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 334 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgatattg ttatgacaca gtccccagat tcattggcag taagcctcgg tgaacgggct 480 actattaact gtaagtcttc ccagagtgta ttgttctctt caaataacaa aaactacctg 540 gcatggtatc agcaaaagcc tggtcaaccc cctaaacttc tcatatactg ggcatccact 600 cgggagagcg gtgtgccaga ccgtttctca gggagtgtgt caggtacaga ttttacactc 660 acaatttcca gcctccaagc cgaagacgtt gcagtatatt attgccaaca atatcactct 720 acaccttgga catttggtca aggtactaaa gtcgaaatca aagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 335 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 335 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct tcaacagagc 420 ggacctggtc tggttaagcc ttcccaaacc ctgagcctga cttgtgctat ttccggggat 480 agtgttagct ccaatagggc agcatggaac tggatcagac agtccccaag ccgtggactt 540 gagtggcttg gacgtactta ttacaggagt aaatggtaca atgattatgc cgtttctgtg 600 aagagccgta ttactataaa cccagatact tctaaaaatc aaatttccct tcagctcaac 660 tcagttacac cagaggatac tgcagtctat tattgcgcaa gagttcgacc tggcattccc 720 ttcgattatt gggggcaggg gacacccgtt actgtgtcct cagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 336 <211> 432 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 336 Phe Lys Ile Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg Val Phe Val Asn Cys 1 5 10 15 Asn Thr Ser Ile Thr Trp Val Glu Gly Thr Val Gly Thr Leu Leu Ser 20 25 30 Asp Ile Thr Arg Leu Asp Leu Gly Lys Arg Ile Leu Asp Pro Arg Gly 35 40 45 Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys Glu Ser Thr 50 55 60 Val Gln Val His Tyr Arg Met Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp 65 70 75 80 Ala Ala Lys Lys Asp Asp Ala Lys Lys Asp Asp Ala Lys Lys Asp Gly 85 90 95 Ser Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 100 105 110 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 115 120 125 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 130 135 140 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 145 150 155 160 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 165 170 175 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 180 185 190 Val Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 195 200 205 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 210 215 220 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 225 230 235 240 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 245 250 255 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 260 265 270 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 275 280 285 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 290 295 300 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 305 310 315 320 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 325 330 335 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 340 345 350 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 355 360 365 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 370 375 380 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 385 390 395 400 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly 405 410 415 Gly Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu 420 425 430 <210> 337 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 337 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 338 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 338 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 339 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 339 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 340 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 340 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 341 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 341 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 342 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 342 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 343 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 343 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 344 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 344 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 345 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 345 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 346 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 346 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn 65 70 75 80 Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 347 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 347 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Gln Ala Asp Tyr His Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 348 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 348 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 349 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 349 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 350 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 350 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 351 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 351 gatatacttc ttacccagag tcccggcatc ctctccgtta gccctgggga gagagtctca 60 ttctcatgcc gagccagaca gtcaattggt accgcaatac actggtatca acagcggacc 120 aatggttctc cccgacttct gataaagtac gcatcagaat caattagtgg aataccatca 180 agatttagtg gctcagggag tggaaccgat tttactctga ccatcaactc agtggaatct 240 gaggacattg ccgactacta ctgtcaacaa agcaatagtt ggccatatac cttcggaggc 300 ggaactaaat tggagataaa a 321 <210> 352 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 352 gacatccaga tgacacagtc accttctagt ttgtctgctt ctgtaggcga ccgtgtaact 60 atcacctgtc gagcccgtca aagtattggt actgccattc actggtacca acaaaaacct 120 ggcaaagctc caaaactctt gatctactat gcctccgaaa gcatatcagg ggtcccaagc 180 agattctcag gcagtggcag tggcactgac ttcactctca ccatttctag cgtgcaacca 240 gaggacttcg ccacttatta ctgccaacag tcagggagct ggccctacac cttcggccaa 300 ggtacaaaac tggagatcaa a 321 <210> 353 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 353 gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60 atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120 ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180 agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240 gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300 gggacaaaat tggagatcaa g 321 <210> 354 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 354 gacatccaaa tgactcaatc acctagcagc ctctccgcct ccgttggaga tagagtgaca 60 ataacttgcc gagcccggca aagtatcgga actgctattc actggtatca acaaaaacct 120 ggaaaggcac ctaagctctt gattaaatac gcttctgagt ccatctccgg cgtgccttca 180 cgattcagcg gcagcggtag tggtactgac tttaccctca ctattagttc tgttcagcca 240 gaggacttcg caacttatta ctgccaacag agtggttcct ggccatacac ttttggccag 300 gggactaaat tggaaatcaa a 321 <210> 355 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 355 gacatccaaa tgactcaaag cccctctagt ttgagtgcat ctgtaggtga ccgggtaaca 60 atcacctgcc gtgcccggca aagtataggt actgcaatcc actggtacca gcaaaaaccc 120 ggcaaagcac caaagctgct catatactat gctagtgaga gcatttctgg cgttcctagt 180 cgattttctg gatcagggag tggaactgat tttacactga caatcagcag cctccaaccc 240 gaagacttcg ccacctacta ttgtcagcag tctgggtcct ggccttacac attcggtcaa 300 ggaactaaat tggagatcaa a 321 <210> 356 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 356 gacattttgc tgacacagag ccctggtatc ctctcagtca gtccagggga acgcgtttca 60 tttagctgcc gtgctcgaca gagcattggg accgcaatcc actggtacca acaaagaact 120 aacggttcac cacggctttt gattaagtat gcctccgaat ccatcagtgg cattcctagt 180 cgtttttctg gatcaggatc aggcaccgac tttactctca caattaatag tgtcgaaagt 240 gaggacattg cagactatta ttgtcagcaa tccggttcct ggccctatac ttttggtggt 300 ggtactaagt tggaaattaa a 321 <210> 357 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 357 caggtgcagc tgcagcagtc tggccctaga ctcgtgcggc cttcccagac cctgtctctg 60 acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgg 120 cagagccctt ctagaggcct ggaatggctg ggccggacct actaccggtc caagtggctg 180 tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccgtga accctgacac ctcccggaac 240 cagttcaccc tgcagctgaa ctccgtgacc cctgaggaca ccgccctgta ctactgcgcc 300 agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccagggca ccctcgtgac cgtgtcctct 360 <210> 358 <211> 329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 358 agtctgctct gacccagcct gcctccgtgt ctggctctcc cggccagtcc atcaccatca 60 gctgtaccgg cacctcctcc aacatcggca cctacaagtt cgtgtcctgg tatcagcagc 120 accccgacaa ggcccccaaa gtgctgctgt acgaggtgtc caagcggccc tctggcgtgt 180 cctccagatt ctccggctcc aagtctggca acaccgcctc cctgaccatc agcggactgc 240 aggctgagga ccaggccgac taccactgtg tgtcctacgc tggctctggc accctgctgt 300 ttggcggagg caccaagctg accgtgctg 329 <210> 359 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 359 caagtgcaac tccaacaaag cggcccaggg ctggtaaagc cttcacagac cctctcactt 60 acttgcgcaa tatctgggga ctccgtgttt aataacaatg ctgcatggag ctggattcgc 120 cagagcccaa gtcgcgggct cgagtggctt ggtcgaacct attaccgctc caagtggctc 180 tatgactacg cagtaagcgt caaatcacgg ataacaatca accctgacac atccaagaat 240 cagtttagtc tgcaactcaa ctcagtcacc cctgaggata ccgcagtgta ttattgtgcc 300 agagggtaca gctcttcctt tgattactgg ggccaaggta cactggtaac agtatcaagc 360 <210> 360 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 360 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccccaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctccggcgtg 180 tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcctacg ccggctctgg caccctgctg 300 tttggcggcg gaacaaagct gaccgtgctg 330 <210> 361 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 361 Arg Tyr Asn Met Asn 1 5 <210> 362 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 362 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 363 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 363 Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 364 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 364 Asn Asn Asn Ala Ala Trp Ser 1 5 <210> 365 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 365 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 366 Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr 1 5 <210> 367 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 367 Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His 1 5 10 <210> 368 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 368 Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 1 5 <210> 369 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 369 Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 370 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 370 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 371 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 371 Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr Lys Phe Val Ser 1 5 10 <210> 372 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 372 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 373 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 373 Val Ser Tyr Ala Gly Ser Gly Thr Leu Leu 1 5 10 <210> 374 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="Met" <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> /replace="Ala" <220> <221> VARIANT <222> (15)..(15) <223> /replace="Val" <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> /replace="Asp" <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> /replace="Thr" <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> /replace="Ile" <220> <221> VARIANT <222> (22)..(22) <223> /replace="Thr" <220> <221> VARIANT <222> (40)..(40) <223> /replace="Pro" <220> <221> VARIANT <222> (41)..(41) <223> /replace="Gly" <220> <221> VARIANT <222> (42)..(42) <223> /replace="Lys" <220> <221> VARIANT <222> (43)..(43) <223> /replace="Ala" <220> <221> VARIANT <222> (45)..(45) <223> /replace="Lys" <220> <221> VARIANT <222> (49)..(49) <223> /replace="Tyr" <220> <221> VARIANT <222> (58)..(58) <223> /replace="Val" <220> <221> VARIANT <222> (76)..(76) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (78)..(78) <223> /replace="Leu" <220> <221> VARIANT <222> (80)..(80) <223> /replace="Pro" <220> <221> VARIANT <222> (83)..(83) <223> /replace="Phe" <220> <221> VARIANT <222> (85)..(85) <223> /replace="Thr" <220> <221> VARIANT <222> (92)..(92) <223> /replace="Gly" <220> <221> VARIANT <222> (100)..(100) <223> /replace="Gln" <220> <221> SITE <222> (1)..(107) <223> /note="Variant residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for variant positions" <400> 374 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 375 <211> 805 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 375 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys Asp Asp 100 105 110 Ala Lys Lys Asp Asp Ala Lys Lys Asp Gly Ser Gln Ser Ile Lys Gly 115 120 125 Asn His Leu Val Lys Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser Val Leu 130 135 140 Leu Thr Cys Asp Ala Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys Asp Gly 145 150 155 160 Lys Met Ile Gly Phe Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn Leu Gly 165 170 175 Ser Asn Ala Lys Asp Pro Arg Gly Met Tyr Gln Cys Lys Gly Ser Gln 180 185 190 Asn Lys Ser Lys Pro Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met Gly Gly Gly Ser 195 200 205 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 210 215 220 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 225 230 235 240 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 245 250 255 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 260 265 270 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 275 280 285 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 290 295 300 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 305 310 315 320 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 325 330 335 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 340 345 350 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 355 360 365 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 370 375 380 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 385 390 395 400 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 405 410 415 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 420 425 430 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 435 440 445 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 450 455 460 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 465 470 475 480 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 485 490 495 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 500 505 510 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 515 520 525 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 530 535 540 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 545 550 555 560 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 565 570 575 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 580 585 590 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 595 600 605 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 610 615 620 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 625 630 635 640 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 645 650 655 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 660 665 670 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 675 680 685 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 690 695 700 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 705 710 715 720 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 725 730 735 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 740 745 750 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 755 760 765 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 770 775 780 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Gly Ser His His His 785 790 795 800 His His His His His 805 <210> 376 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 376 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 1 5 10 15 <210> 377 <211> 426 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 377 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys Asp Asp 100 105 110 Ala Lys Lys Asp Asp Ala Lys Lys Asp Gly Ser Gln Ser Ile Lys Gly 115 120 125 Asn His Leu Val Lys Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser Val Leu 130 135 140 Leu Thr Cys Asp Ala Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys Asp Gly 145 150 155 160 Lys Met Ile Gly Phe Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn Leu Gly 165 170 175 Ser Asn Ala Lys Asp Pro Arg Gly Met Tyr Gln Cys Lys Gly Ser Gln 180 185 190 Asn Lys Ser Lys Pro Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 210 215 220 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 225 230 235 240 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 245 250 255 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 260 265 270 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 275 280 285 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 290 295 300 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 305 310 315 320 Gln Val Tyr Thr Phe Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 325 330 335 Val Ser Leu Arg Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 340 345 350 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 355 360 365 Lys Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Arg Leu Glu Ser Arg Leu 370 375 380 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 385 390 395 400 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 405 410 415 Leu Ser Gly Gly His His His His His His 420 425 <210> 378 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 378 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser 130 135 140 Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro 165 170 175 Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 195 200 205 Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 379 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 379 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 380 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 380 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 381 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 381 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 382 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 382 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 383 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 383 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 384 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 384 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 385 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 385 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 130 135 140 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 165 170 175 Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 386 <211> 262 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 386 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser 130 135 140 Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro 165 170 175 Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 195 200 205 Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly 210 215 220 Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gln His His His His His His Gly Ala Tyr Pro Tyr Asp 245 250 255 Val Pro Asp Tyr Ala Ser 260 <210> 387 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 387 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 225 230 <210> 388 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 388 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 389 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 389 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 390 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 390 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 391 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 391 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 392 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 392 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 393 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 393 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 394 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 394 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 395 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 395 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 396 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 396 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr 165 170 175 Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 397 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 397 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 398 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 398 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 100 105 110 Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly 115 120 125 Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe 145 150 155 160 Asn Asn Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp 180 185 190 Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 399 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 399 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser 100 105 110 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 115 120 125 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr 145 150 155 160 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 195 200 205 Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp 225 230 235 240 Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 400 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 400 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Cys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Cys Pro Pro Cys Gly Gly Ser Gly Gly Glu Val Gln 115 120 125 Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 130 135 140 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 145 150 155 160 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile 165 170 175 Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Tyr 210 215 220 Asp Gly Ile Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser <210> 401 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 401 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 402 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 402 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 403 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 403 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 404 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 404 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 405 <211> 474 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 405 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 465 470 <210> 406 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 406 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 407 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 407 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 408 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 408 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 409 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 409 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr 165 170 175 Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 410 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 410 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp Leu 195 200 205 Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr 210 215 220 Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 411 <211> 481 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 411 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 100 105 110 Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly 115 120 125 Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe 145 150 155 160 Asn Asn Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp 180 185 190 Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp 245 250 255 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 260 265 270 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 275 280 285 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 290 295 300 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 305 310 315 320 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 325 330 335 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 340 345 350 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 355 360 365 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 370 375 380 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 385 390 395 400 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 405 410 415 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 420 425 430 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 435 440 445 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 450 455 460 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 475 480 Gly <210> 412 <211> 485 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 412 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser 100 105 110 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 115 120 125 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr 145 150 155 160 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 195 200 205 Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp 225 230 235 240 Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 260 265 270 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 355 360 365 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 420 425 430 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly 485 <210> 413 <211> 475 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 413 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Cys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Cys Pro Pro Cys Gly Gly Ser Gly Gly Glu Val Gln 115 120 125 Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 130 135 140 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 145 150 155 160 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile 165 170 175 Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Tyr 210 215 220 Asp Gly Ile Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Trp Gly Cys Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 245 250 255 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 260 265 270 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 275 280 285 Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 290 295 300 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 305 310 315 320 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 325 330 335 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 340 345 350 Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 355 360 365 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg 370 375 380 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 385 390 395 400 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 405 410 415 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 420 425 430 Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 435 440 445 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 450 455 460 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 465 470 475 <210> 414 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 414 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaag 729 <210> 415 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 415 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 416 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 416 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tcaagtacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaag 729 <210> 417 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 417 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 418 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 418 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tcaagtacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaag 729 <210> 419 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 419 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 420 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 420 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaag 729 <210> 421 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 421 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 422 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 422 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catcttgctg 420 actcagtctc caggcatcct gtctgtgagt ccaggagaaa gagtcagttt ctcctgcagg 480 gccagacaga gcattggcac agccatacac tggtatcagc aaagaacaaa tggttctcca 540 aggcttctca taaagtatgc ttctgagtct atctctggga tcccttccag gtttagcggc 600 agtggatcag ggacagattt tactcttacc atcaacagtg tggagtctga agatattgca 660 gattattact gtcaacaaag tgggagctgg ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg 720 gaaataaaa 729 <210> 423 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 423 gacatcttgc tgactcagtc tccaggcatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60 ttctcctgca gggccagaca gagcattggc acagccatac actggtatca gcaaagaaca 120 aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180 aggtttagcg gcagtggatc agggacagat tttactctta ccatcaacag tgtggagtct 240 gaagatattg cagattatta ctgtcaacaa agtgggagct ggccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctggtggagt ctgggggagg cctggtcaag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagatataac 480 atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcatc cattagtact 540 agtagtaatt acatatacta cgcagactca gtgaagggcc gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actcactgga tctgcaaatg agcggcctga gagccgagga cacggctatt 660 tattactgta cgagaggctg ggggcctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtctcctca 729 <210> 424 <211> 750 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 424 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccccaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctccggcgtg 180 tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcctacg ccggctctgg caccctgctg 300 tttggcggcg gaacaaagct gaccgtgctg ggcggctccg agggcaagag cagcggcagc 360 ggcagcgaga gcaagagcac cggcggcagc caagtgcaac tccaacaaag cggcccaggg 420 ctggtaaagc cttcacagac cctctcactt acttgcgcaa tatctgggga ctccgtgttt 480 aataacaatg ctgcatggag ctggattcgc cagagcccaa gtcgcgggct cgagtggctt 540 ggtcgaacct attaccgctc caagtggctc tatgactacg cagtaagcgt caaatcacgg 600 ataacaatca accctgacac atccaagaat cagtttagtc tgcaactcaa ctcagtcacc 660 cctgaggata ccgcagtgta ttattgtgcc agagggtaca gctcttcctt tgattactgg 720 ggccaaggta cactggtaac agtatcaagc 750 <210> 425 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 425 cagacagtgg tgacccagga acctagcctc accgtgagcc ccggaggaac cgtgaccctg 60 acctgcagaa gcagcaccgg cgccgtgacc accagcaact acgccaactg ggtgcagcag 120 aaacctggcc aggcccctag aggcctgatt ggcggcacca ataagagggc ccccggaacc 180 cctgccaggt ttagcggcag cctgctgggc ggcaaggctg ctctgaccct gtccggagtg 240 cagcccgagg atgaggccga gtactactgc gccctgtggt acagcaacct ctgggtgttc 300 ggcggcggca caaagctgac cgtgctcggc ggctccgagg gcaagagcag cggcagcggc 360 agcgagagca agagcaccgg cggcagcgaa gtgcagctgg tggagagcgg aggaggactg 420 gtgcagcccg gaggaagcct gagactgagc tgcgccgcca gcggctttac cttcaacacc 480 tacgccatga actgggtgag acaggccccc ggaaagggcc tggaatgggt cgccaggatc 540 aggtccaagt acaacaacta cgccacctac tacgctgcca gcgtgaaggg caggttcacc 600 atcagcaggg acgacagcaa gaacagcctg tacctgcaga tgaactccct gaagaccgag 660 gacaccgccg tgtactactg cgtgaggcac ggaaacttcg gcaacagcta cgtgagctgg 720 ttcgcctact ggggccaagg cacactggtc acagtgtcca gc 762 <210> 426 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 426 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 427 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 427 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagcg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 428 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 428 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tcaagtacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 429 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 429 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagcg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 430 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 430 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tcaagtacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 431 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 431 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagcg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 432 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 432 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 433 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 433 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagcg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 434 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 434 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catcttgctg 420 actcagtctc caggcatcct gtctgtgagt ccaggagaaa gagtcagttt ctcctgcagg 480 gccagacaga gcattggcac agccatacac tggtatcagc aaagaacaaa tggttctcca 540 aggcttctca taaagtatgc ttctgagtct atctctggga tcccttccag gtttagcggc 600 agtggatcag ggacagattt tactcttacc atcaacagtg tggagtctga agatattgca 660 gattattact gtcaacaaag tgggagctgg ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg 720 gaaataaaag agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 435 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 435 gacatcttgc tgactcagtc tccaggcatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60 ttctcctgca gggccagaca gagcattggc acagccatac actggtatca gcaaagaaca 120 aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180 aggtttagcg gcagtggatc agggacagat tttactctta ccatcaacag tgtggagtct 240 gaagatattg cagattatta ctgtcaacaa agtgggagct ggccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctggtggagt ctgggggagg cctggtcaag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagatataac 480 atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcatc cattagtact 540 agtagtaatt acatatacta cgcagactca gtgaagggcc gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actcactgga tctgcaaatg agcggcctga gagccgagga cacggctatt 660 tattactgta cgagaggctg ggggcctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtctcctcag agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 436 <211> 1443 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 436 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccccaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctccggcgtg 180 tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcctacg ccggctctgg caccctgctg 300 tttggcggcg gaacaaagct gaccgtgctg ggcggctccg agggcaagag cagcggcagc 360 ggcagcgaga gcaagagcac cggcggcagc caagtgcaac tccaacaaag cggcccaggg 420 ctggtaaagc cttcacagac cctctcactt acttgcgcaa tatctgggga ctccgtgttt 480 aataacaatg ctgcatggag ctggattcgc cagagcccaa gtcgcgggct cgagtggctt 540 ggtcgaacct attaccgctc caagtggctc tatgactacg cagtaagcgt caaatcacgg 600 ataacaatca accctgacac atccaagaat cagtttagtc tgcaactcaa ctcagtcacc 660 cctgaggata ccgcagtgta ttattgtgcc agagggtaca gctcttcctt tgattactgg 720 ggccaaggta cactggtaac agtatcaagc gagcccaaat ctagcgacaa aactcacaca 780 tgtccaccgt gcccagcacc tgaagcagca gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 840 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtgagc 900 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 960 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1020 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1080 aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1140 ccacaggtgt acgtgtaccc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1200 acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1260 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcgcc 1320 ctcgtgagca agctcaccgt ggacaagtct agatggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1380 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1440 ggt 1443 <210> 437 <211> 1455 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 437 cagacagtgg tgacccagga acctagcctc accgtgagcc ccggaggaac cgtgaccctg 60 acctgcagaa gcagcaccgg cgccgtgacc accagcaact acgccaactg ggtgcagcag 120 aaacctggcc aggcccctag aggcctgatt ggcggcacca ataagagggc ccccggaacc 180 cctgccaggt ttagcggcag cctgctgggc ggcaaggctg ctctgaccct gtccggagtg 240 cagcccgagg atgaggccga gtactactgc gccctgtggt acagcaacct ctgggtgttc 300 ggcggcggca caaagctgac cgtgctcggc ggctccgagg gcaagagcag cggcagcggc 360 agcgagagca agagcaccgg cggcagcgaa gtgcagctgg tggagagcgg aggaggactg 420 gtgcagcccg gaggaagcct gagactgagc tgcgccgcca gcggctttac cttcaacacc 480 tacgccatga actgggtgag acaggccccc ggaaagggcc tggaatgggt cgccaggatc 540 aggtccaagt acaacaacta cgccacctac tacgctgcca gcgtgaaggg caggttcacc 600 atcagcaggg acgacagcaa gaacagcctg tacctgcaga tgaactccct gaagaccgag 660 gacaccgccg tgtactactg cgtgaggcac ggaaacttcg gcaacagcta cgtgagctgg 720 ttcgcctact ggggccaagg cacactggtc acagtgtcca gcgagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca catgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgtac cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttcg ccctcgtgag caagctcacc gtggacaagt ctagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1440 tccctgtctc cgggt 1455 <210> 438 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 438 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 439 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 439 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn 65 70 75 80 Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 440 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 440 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 441 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 441 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 442 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 442 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 443 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 443 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 444 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 444 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 445 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 445 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 446 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 446 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 447 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 447 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Gln Ala Asp Tyr His Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 448 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 448 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 449 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 449 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 115 120 125 Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 130 135 140 Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 145 150 155 160 Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 165 170 175 Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 180 185 190 Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 195 200 205 Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 450 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 450 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgtac cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttcg ccctcgtgag caagctcacc gtggacaagt ctagatggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320 tccctgtctc cgggtaaa 1338 <210> 451 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 451 caggtgcagc tccaacagag tggtcccaga ctcgtgagac cctctcaaac actcagtttg 60 acttgtgcca tctcaggcga ttcagttttc aacaacaatg cagcttggag ctggattagg 120 cagtcaccta gtcgcggtct tgaatggctt gggcgtacat actatcgctc taaatggttg 180 tatgattacg ctgtgtccgt gaagagccga atcaccgtaa accctgatac ctccaggaat 240 cagttcacat tgcaactgaa tagtgtgact cccgaggata ctgcactcta ttattgtgcc 300 cgaggatata gcagtagctt cgactattgg ggacaaggga cactcgttac cgttagttca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgt accccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cgccctcgtg agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 452 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 452 caagtgcaac tccaacaaag cggcccaggg ctggtaaagc cttcacagac cctctcactt 60 acttgcgcaa tatctgggga ctccgtgttt aataacaatg ctgcatggag ctggattcgc 120 cagagcccaa gtcgcgggct cgagtggctt ggtcgaacct attaccgctc caagtggctc 180 tatgactacg cagtaagcgt caaatcacgg ataacaatca accctgacac atccaagaat 240 cagtttagtc tgcaactcaa ctcagtcacc cctgaggata ccgcagtgta ttattgtgcc 300 agagggtaca gctcttcctt tgattactgg ggccaaggta cactggtaac agtatcaagc 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgt accccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cgccctcgtg agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 453 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 453 gaagtgcagc tggtggagag cggaggagga ctggtgcagc ccggaggaag cctgagactg 60 agctgcgccg ccagcggctt taccttcaac acctacgcca tgaactgggt gagacaggcc 120 cccggaaagg gcctggaatg ggtcgccagg atcaggtcca agtacaacaa ctacgccacc 180 tactacgctg ccagcgtgaa gggcaggttc accatcagca gggacgacag caagaacagc 240 ctgtacctgc agatgaactc cctgaagacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgtgagg 300 cacggaaact tcggcaacag ctacgtgagc tggttcgcct actggggcca aggcacactg 360 gtcacagtgt ccagcgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 454 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 454 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 455 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 455 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 456 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 456 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 457 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 457 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 458 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 458 gacatcttgc tgactcagtc tccaggcatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60 ttctcctgca gggccagaca gagcattggc acagccatac actggtatca gcaaagaaca 120 aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180 aggtttagcg gcagtggatc agggacagat tttactctta ccatcaacag tgtggagtct 240 gaagatattg cagattatta ctgtcaacaa agtgggagct ggccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 459 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 459 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180 tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240 caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300 tttggcggag gcaccaagct gaccgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 460 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 460 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccccaa agtgatgatc tacgaggtgt ccaagcggcc ctccggcgtg 180 tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgt gtgtcctacg ccggctctgg caccctgctg 300 tttggcggcg gaacaaagct gaccgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 461 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 461 cagaccgtcg tgacccagga acctagcctg accgtgtctc ctggcggcac cgtgaccctg 60 acctgcagat cttctacagg cgccgtgacc accagcaact acgccaactg ggtgcagcag 120 aagccaggcc aggctcccag aggactgatc ggcggcacca acaagagagc ccctggcacc 180 cctgccagat tcagcggatc tctgctggga ggaaaggccg ccctgacact gtctggcgtg 240 cagcctgaag atgaggccga gtactactgc gccctgtggt acagcaacct gtgggtgttc 300 ggcggaggca ccaagctgac agtgctgggt cagcccaagg ctgcacccag tgtcactctg 360 ttcccgccct cctctgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420 gacttctacc cgggagccgt gacagtggcc tggaaggccg atagcagccc cgtcaaggcg 480 ggagtggaga ccaccacacc ctccaaacaa agcaacaaca agtacgcggc cagcagctat 540 ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600 gaagggagca ccgtggagaa gacagtggcc cctacagaat gttca 645 <210> 462 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 462 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 463 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 463 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 464 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 464 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 1 5 10 15 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 20 25 30 Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 35 40 45 Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 50 55 60 Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 65 70 75 80 Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 85 90 95 Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 100 105 <210> 465 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 465 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 385 390 395 400 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 466 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 466 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly 450 <210> 467 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 467 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly 450 <210> 468 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 468 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 469 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 469 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 470 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 470 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 471 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 471 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctgc tgtgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacctc 1200 acctggcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 472 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 472 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 473 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 473 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtacg tgctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgctg tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacctcac ctggcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 474 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 474 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 475 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 475 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtacg tgctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgctg tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacctcac ctggcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 476 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 476 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 477 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 477 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 225 230 <210> 478 <211> 489 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 478 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile 225 230 235 240 Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 485 <210> 479 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 479 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 245 250 255 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 260 265 270 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 275 280 285 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 290 295 300 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 305 310 315 320 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 325 330 335 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 340 345 350 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 355 360 365 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 370 375 380 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 385 390 395 400 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 405 410 415 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 420 425 430 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 435 440 445 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 450 455 460 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 465 470 475 <210> 480 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 480 gacatcgtga tgacccagtc tccagacagc ctggctgtgt ctctgggcga gagagctacc 60 atcaactgca agtccagcca gtccgtgctg cactcctcca acaacaagaa ctacctgacc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctcct aagctgctga tctactgggc ctccacccgc 180 gagtctggtg tgcccgatag attctccggc tctggctctg gcaccgactt taccctgaca 240 atcagctccc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccaccagta ctacagcacc 300 cctcctacct ttggccaggg caccaaggtg gaaatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggttcagct gcagcagtct 420 ggccctggac tggtcaagcc ctctcagacc ctgtctctga cctgtgccat ctccggcgac 480 tccgtgtcct ctaattctgc cgcctggaac tggatccggc agtctcctag tagaggcctg 540 gaatggctgg gcagaaccta ctaccggtcc aagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagtcccgga tcaccatcaa tcccgacacc tccaagaacc agatctccct gcagctcaac 660 agcgtgaccc ctgaggatac cgccgtgtac tactgtgccg gcgatcggag atatggcatc 720 gtgggcctgc cttttgctta ctggggacag ggcacactgg tcaccgtttc ttctgagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccgggaaaa 1470 <210> 481 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 481 gatattcaga tgacccaatc ccccagtacc cttagtgcta gtgtgggaga ccgagtgacc 60 attacctgca gagcatccca atccataagc tcctggctcg cctggtatca gcaaaagcca 120 ggcaaggcac ctaagctgct tatttacaaa gcatcctcat tggagtccgg cgtaccctca 180 cgtttctctg gctcaggctc cgggacagag tttacattga ccatctctag ccttcagcca 240 gatgactttg ctacatacta ttgtcaacaa tataacagct actctctgac cttcgggggt 300 gggaccaaag tggatattaa aggcggctcc gagggcaaga gcagcggcag cggcagcgag 360 agcaagagca ccggcggcag cgaagtccaa cttcttgaga gtggtggtgg cctcgtccag 420 ccaggaggtt ctctccggct ctcatgtgct gcaagtggct ttactttcag ctcttacgcc 480 atgcactggg tgcgacaggc tcccgggaag ggtcttgagt gggtgtctgg tataagtggt 540 tcaggctttt caacctacta tgtcgattcc gtcaagggcc ggtttacaat ttcaagggac 600 aattctaaga atacactgta tctccaaatg aatagtctca gagccgaaga taccgccgtt 660 tactactgcg ccaaagataa tcttgtggct gggactgtct tcgactattg gggtcagggt 720 acattggtaa ccgtaagtag tgagcccaaa tctagcgaca aaactcacac atgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc tagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggt 1434 <210> 482 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 482 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 483 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 483 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 484 <211> 91 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 484 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu 85 90 <210> 485 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 485 His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu 1 5 <210> 486 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 486 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 487 <211> 326 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 487 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 165 170 175 Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 180 185 190 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 195 200 205 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 210 215 220 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 225 230 235 240 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 245 250 255 Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270 Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 275 280 285 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 290 295 300 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 305 310 315 320 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 <210> 488 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 488 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 489 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 489 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn 65 70 75 80 Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 490 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 490 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 195 200 205 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile 225 230 235 240 Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 245 250 255 Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 260 265 270 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 275 280 285 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 290 295 300 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 305 310 315 320 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 325 330 335 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 340 345 350 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 355 360 365 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 370 375 380 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 385 390 395 400 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 405 410 415 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 420 425 430 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 435 440 445 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 450 455 460 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 465 470 475 480 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 491 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 491 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 492 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 492 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 493 <211> 329 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 493 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 275 280 285 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 494 <211> 329 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 494 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 325 <210> 495 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 495 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 496 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 496 Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr 1 5 <210> 497 <211> 92 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 497 Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Val Phe Asp Tyr Glu 1 5 10 15 Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Ile 20 25 30 Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Val Glu Leu 35 40 45 Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala 50 55 60 Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln 65 70 75 80 His Glu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Met Leu Arg Trp 85 90 <210> 498 <211> 1467 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 498 gacatcgtga tgacccagtc tccagacagc ctggctgtgt ctctgggcga gagagctacc 60 atcaactgca agtccagcca gtccgtgctg cactcctcca acaacaagaa ctacctgacc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctcct aagctgctga tctactgggc ctccacccgc 180 gagtctggtg tgcccgatag attctccggc tctggctctg gcaccgactt taccctgaca 240 atcagctccc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccaccagta ctacagcacc 300 cctcctacct ttggccaggg caccaaggtg gaaatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggttcagct gcagcagtct 420 ggccctggac tggtcaagcc ctctcagacc ctgtctctga cctgtgccat ctccggcgac 480 tccgtgtcct ctaattctgc cgcctggaac tggatccggc agtctcctag tagaggcctg 540 gaatggctgg gcagaaccta ctaccggtcc aagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagtcccgga tcaccatcaa tcccgacacc tccaagaacc agatctccct gcagctcaac 660 agcgtgaccc ctgaggatac cgccgtgtac tactgtgccg gcgatcggag atatggcatc 720 gtgggcctgc cttttgctta ctggggacag ggcacactgg tcaccgtttc ttctgagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1260 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg 1320 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccggga 1467 <210> 499 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 499 caggtgcagc tccaacagag tggtcccaga ctcgtgagac cctctcaaac actcagtttg 60 acttgtgcca tctcaggcga ttcagttttc aacaacaatg cagcttggag ctggattagg 120 cagtcaccta gtcgcggtct tgaatggctt gggcgtacat actatcgctc taaatggttg 180 tatgattacg ctgtgtccgt gaagagccga atcaccgtaa accctgatac ctccaggaat 240 cagttcacat tgcaactgaa tagtgtgact cccgaggata ctgcactcta ttattgtgcc 300 cgaggatata gcagtagctt cgactattgg ggacaaggga cactcgttac cgttagttca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgt accccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cgccctcgtg agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 1347

Claims (107)

  1. 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서,
    상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a) 서열 번호 50의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 51의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    b) 서열 번호 52의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 53의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    c) 서열 번호 54의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 55의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    d) 서열 번호 56의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 57의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    e) 서열 번호 58의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 59의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    f) 서열 번호 60의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 61의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    g) 서열 번호 62의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 63의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    h) 서열 번호 64의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 65의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    i) 서열 번호 66의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 67의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    j) 서열 번호 68의 VH의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열 번호 69의 VL의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
  2. 제1항에 있어서, 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단백질:
    a) 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
    b) 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
    c) 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
    d) 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
    e) 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
    f) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
    g) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
    h) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
    i) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH인, 단리된 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 상기 Fab인, 단리된 단백질.
  5. 제3항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 상기 scFv인, 단리된 단백질.
  6. 제5항에 있어서, 상기 scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 단백질.
  7. 제6항에 있어서, 상기 L1은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a) 약 5 내지 50개의 아미노산;
    b) 약 5 내지 40개의 아미노산;
    c) 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
    d) 약 10 내지 20개의 아미노산.
  8. 제6항에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  9. 제8항에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함하는, 단리된 단백질.
  11. 제10항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a) 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
    b) 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
    c) 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
    d) 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
    e) 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
    f) 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
    q) 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
    h) 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
    i) 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
    j) 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 서열 번호 265, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 반감기 연장 모이어티(half-life extending moiety)에 접합되는, 단리된 단백질.
  14. 제13항에 있어서, 상기 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린(Ig), 상기 Ig의 단편, Ig 불변 영역, 상기 Ig 불변 영역의 단편, Fc 영역, 트랜스페린, 알부민, 알부민 결합 도메인 또는 폴리에틸렌 글리콜인, 단리된 단백질.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 단백질은 단일특이성 단백질인, 단리된 단백질.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 단백질은 다중특이성 단백질인, 단리된 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 이중특이성 단백질인, 단리된 단백질.
  18. 제16항에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 삼중특이성 단백질인, 단리된 단백질.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편을 추가로 포함하는, 단리된 단백질.
  20. 제19항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함하는, 단리된 단백질.
  21. 제19항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  22. 제19항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  23. 제19항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  24. 제19항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 적어도 힌지의 일부분, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  25. 제19항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
  27. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 항원-결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편에 접합되는, 단리된 단백질.
  29. 제41항에 있어서, 상기 L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  30. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 림프구 상의 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  31. 제30항에 있어서, 상기 림프구는 T 세포인, 단리된 단백질.
  32. 제30항에 있어서, 상기 T 세포는 CD8+ T 세포인, 단리된 단백질.
  33. 제30항에 있어서, 상기 림프구는 자연 살해(NK) 세포인, 단리된 단백질.
  34. 제16항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  35. 제34항에 있어서, 상기 다중특이성 단백질은 CD3ε에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  36. 제34항에 있어서, 상기 CD3ε에 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a) 서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3;
    b) 서열 번호 346의 VH 및 서열 번호 347의 VL;
    c) 서열 번호 348의 VH 및 서열 번호 349의 VL;
    d) 서열 번호 361의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 369의 LCDR3;
    e) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340의 VL;
    f) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
    q) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 341의 VL;
    h) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 342의 VL;
    i) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 343의 VL;
    j) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 344의 VL; 또는
    k) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 345의 VL.
  37. 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형(isotype)인, 단리된 단백질.
  38. 제19항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 상기 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
  39. 제38항에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L234A/L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
  40. 제19항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 상기 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
  41. 제40항에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합인, 단리된 단백질.
  43. 제19항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역 또는 상기 Ig 불변 영역의 단편은 상기 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
  44. 제43항에 있어서, 상기 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
  45. 제19항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 상기 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
  46. 제45항에 있어서, 상기 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 단백질.
  47. HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 다중특이성 단백질.
  48. 제47항에 있어서, 상기 림프구 항원은 T 세포 항원인, 단리된 다중특이성 단백질.
  49. 제47항에 있어서, 상기 T 세포 항원은 CD8+ T 세포 항원인, 단리된 다중특이성 단백질.
  50. 제47항에 있어서, 상기 림프구 항원은 NK 세포 항원인, 단리된 다중특이성 단백질.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프구 항원은 CD3, CD3 엡실론(CD3ε), CD8, KI2L4, NKG2E, NKG2D, NKG2F, BTNL3, CD186, BTNL8, PD-1, CD195, 또는 NKG2C인, 단리된 다중특이성 단백질.
  52. 제51항에 있어서, 상기 림프구 항원은 CD3ε인, 단리된 다중특이성 단백질.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb 또는 VHH를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  54. 제53항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 상기 Fab를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  55. 제53항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및/또는 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 상기 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  56. 제55항에 있어서, 상기 scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1) 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  57. 제56항에 있어서, 상기 L1은 하기를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
    a) 약 5 내지 50개의 아미노산;
    b) 약 5 내지 40개의 아미노산;
    c) 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
    d) 약 10 내지 20개의 아미노산.
  58. 제57항에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  59. 제58항에 있어서, 상기 L1은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  60. 제47항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 70, 73, 75, 78, 81, 또는 85의 HCDR1, 서열 번호 71, 76, 79, 82, 또는 86의 HCDR2, 서열 번호 72, 74, 77, 80, 83, 84, 또는 87의 HCDR3, 서열 번호 88, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 또는 102의 LCDR1, 서열 번호 89 또는 103의 LCDR2, 및 서열 번호 90, 92, 94, 96, 98, 100, 또는 104의 LCDR3을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  61. 제47항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
    a) 각각 서열 번호 70, 71, 72, 88, 89, 및 90;
    b) 각각 서열 번호 73, 71, 74, 91, 89, 및 92;
    c) 각각 서열 번호 75, 76, 77, 93, 89, 및 94;
    d) 각각 서열 번호 78, 79, 80, 95, 89, 및 96;
    e) 각각 서열 번호 81, 82, 83, 97, 89, 및 98;
    f) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 99, 89, 및 100;
    g) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 101, 89, 및 100;
    h) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 102, 103, 및 104; 또는
    i) 각각 서열 번호 78, 71, 84, 95, 89, 및 96.
  62. 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
    a) 서열 번호 50의 VH 및 서열 번호 51의 VL;
    b) 서열 번호 52의 VH 및 서열 번호 53의 VL;
    c) 서열 번호 54의 VH 및 서열 번호 55의 VL;
    d) 서열 번호 56의 VH 및 서열 번호 57의 VL;
    e) 서열 번호 58의 VH 및 서열 번호 59의 VL;
    f) 서열 번호 60의 VH 및 서열 번호 61의 VL;
    q) 서열 번호 62의 VH 및 서열 번호 63의 VL;
    h) 서열 번호 64의 VH 및 서열 번호 65의 VL;
    i) 서열 번호 66의 VH 및 서열 번호 67의 VL; 또는
    j) 서열 번호 68의 VH 및 서열 번호 69의 VL.
  63. 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 또는 68의 VH, 및 서열 번호 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 또는 69의 VL을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  64. 제47항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 또는 269의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  65. 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
    a) 서열 번호 364의 HCDR1, 서열 번호 365의 HCDR2, 서열 번호 366의 HCDR3, 서열 번호 371의 LCDR1, 서열 번호 372의 LCDR2 및 서열 번호 373의 LCDR3;
    b) 서열 번호 346의 VH 및 서열 번호 347의 VL;
    c) 서열 번호 348의 VH 및 서열 번호 349의 VL;
    d) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 369의 LCDR3;
    e) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 340의 VL;
    f) 서열 번호 361의 HCDR1, 서열 번호 362의 HCDR2, 서열 번호 363의 HCDR3, 서열 번호 367의 LCDR1, 서열 번호 368의 LCDR2 및 서열 번호 370의 LCDR3;
    q) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 341의 VL;
    h) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 342의 VL;
    i) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 343의 VL;
    j) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 344의 VL; 또는
    k) 서열 번호 339의 VH 및 서열 번호 345의 VL.
  66. 제47항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 제1 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편에 접합되고/되거나, 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 제2 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편에 접합되는, 단리된 다중특이성 단백질.
  67. 제66항에 있어서, 상기 HLA-G에 결합하는 제1 항원-결합 도메인과 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 사이에 그리고 상기 림프구 항원에 결합하는 제2 항원-결합 도메인과 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편 사이에 제2 링커(L2)를 추가로 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  68. 제67항에 있어서, 상기 L2는 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, 및 IgG3 또는 IgG4 동종형인, 단리된 다중특이성 단백질.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 상기 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  71. 제70항에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 다중특이성 단백질의 감소된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 L234A/L235A/D265S, F234A/L235A, L234A/L235A, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/ L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 다중특이성 단백질.
  72. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 상기 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  73. 제72항에 있어서, 상기 FcγR에 대한 상기 다중특이성 단백질의 향상된 결합을 가져오는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 다중특이성 단백질.
  74. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의의 조합인, 단리된 다중특이성 단백질.
  75. 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 상기 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  76. 제75항에 있어서, 상기 다중특이성 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 다중특이성 단백질.
  77. 제66항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질.
  78. 제77항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 내의 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인 내의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A,Y407V, T366Y, T366W, F405W, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되며, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른, 단리된 다중특이성 단백질.
  79. 제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Ig 불변 영역 또는 상기 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 상기 제2 Ig 불변 영역 또는 상기 제2 Ig 불변 영역의 단편은 하기 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이성 단백질:
    a) 제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W; 또는
    b) 제1 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W 및 제2 Ig 불변 영역에서의 L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V.
  80. 치료제 또는 조영제(imaging agent)에 접합된 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질을 포함하는 면역접합체.
  81. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  82. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  83. 제82항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  84. 제83항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  85. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질을 생성하는 방법으로서,
    제84항의 숙주 세포를 상기 단백질이 발현되는 조건에서 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
  86. 치료제 또는 조영제에 접합된 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질을 포함하는 면역접합체.
  87. 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  88. 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  89. 제88항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  90. 제89항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  91. 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질을 생성하는 방법으로서,
    제90항의 숙주 세포를 상기 다중특이성 단백질이 발현되는 조건에서 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 상기 다중특이성 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
  92. 대상체에서 HLA-G 발현 암을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질, 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질, 제80항 또는 제86항의 면역접합체, 또는 제81항 또는 제87항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 HLA-G 발현 암을 치료하기에 충분한 시간 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  93. 대상체에서 HLA-G 발현 종양 세포의 양을 감소시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질, 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질, 제80항 또는 제86항의 면역접합체, 또는 제81항 또는 제87항의 약제학적 조성물을 상기 HLA-G 발현 종양 세포의 양을 감소시키기에 충분한 시간 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 HLA-G 발현 암은 폐암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 난소암, 식도암, 결직장암, 자궁암, 또는 유방암인, 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 단백질 또는 상기 단리된 다중특이성 단백질은 제2 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 제2 치료제는 수술, 화학요법, 또는 방사선, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  97. 대상체에서 암의 존재를 검출하는 방법으로서,
    제80항 또는 제86항의 면역접합체를 암을 가질 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계 및 상기 면역접합체가 결합된 생물학적 구조를 시각화함으로써 암의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질, 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항의 단리된 다중특이성 단백질, 제80항 또는 제86항의 면역접합체, 또는 제81항 또는 제87항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  99. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 단리된 단백질에 결합하는 항-이디오타입 항체.
  100. HLA-G 상의 에피토프에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서,
    상기 에피토프는 HHPVFDYE(서열 번호 485) 및 VPS의 아미노산 서열을 포함하는 불연속 에피토프인, 단리된 단백질.
  101. 서열 번호 478의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  102. 제101항에 있어서, 서열 번호 490의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 서열 번호 489 및 447의 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 단리된 단백질.
  104. 제103항에 있어서, 서열 번호 439의 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 단리된 단백질.
  105. 서열 번호 465 및 468의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  106. 서열 번호 466 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  107. 서열 번호 467 및 470의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
KR1020237007121A 2020-07-29 2021-07-29 Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도 KR20230041819A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063057960P 2020-07-29 2020-07-29
US63/057,960 2020-07-29
PCT/IB2021/056909 WO2022024024A2 (en) 2020-07-29 2021-07-29 Proteins comprising hla-g antigen binding domains and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230041819A true KR20230041819A (ko) 2023-03-24

Family

ID=77249847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237007121A KR20230041819A (ko) 2020-07-29 2021-07-29 Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11827708B2 (ko)
EP (1) EP4188439A2 (ko)
JP (1) JP2023536818A (ko)
KR (1) KR20230041819A (ko)
CN (1) CN116209681A (ko)
AR (1) AR123083A1 (ko)
AU (1) AU2021317111A1 (ko)
BR (1) BR112023001500A2 (ko)
CA (1) CA3190307A1 (ko)
MX (1) MX2023001256A (ko)
TW (1) TW202221028A (ko)
UY (1) UY39345A (ko)
WO (1) WO2022024024A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172879A2 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Nkarta, Inc. Multiplex gene edited cells for cd70-directed cancer immunotherapy
CN115819583A (zh) * 2022-03-31 2023-03-21 台州恩泽医疗中心(集团) 一种抗hla-g分子的单克隆抗体及其用途
WO2023249463A1 (ko) * 2022-06-24 2023-12-28 에이치케이이노엔 주식회사 면역관문 제어 인자를 발현하는 면역세포 및 이의 용도

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7709A (en) 1850-10-08 Chas S Gaylord Improved spring-grapple
US226A (en) 1837-06-03 Samuel goss
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
EP1054688B1 (fr) 1998-02-20 2004-06-30 Commissariat A L'energie Atomique Methode de selection de tumeurs exprimant hla-g, sensibles a un traitement anticancereux et ses applications
FR2775189B1 (fr) 1998-07-24 2001-06-08 Commissariat Energie Atomique Compositions anti-tumorales a base d'antigenes hla-g ou d'anticorps anti-hla-g
DE19835635C2 (de) 1998-08-06 2000-05-25 Knorr Bremse Systeme Relaisventil für Druckluftbremssysteme von Schienenfahrzeugen
US6818749B1 (en) 1998-10-31 2004-11-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Variants of humanized anti carcinoma monoclonal antibody cc49
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AU2002239422B2 (en) 2000-11-30 2006-12-07 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
CA2491864C (en) 2001-07-12 2012-09-11 Jefferson Foote Super humanized antibodies
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
CN101198698B (zh) 2005-03-31 2014-03-19 中外制药株式会社 通过调节多肽缔合制备多肽的方法
DE102005028778A1 (de) 2005-06-22 2006-12-28 SUNJÜT Deutschland GmbH Mehrlagige Folie mit einer Barriere- und einer antistatischen Lage
PT1999154E (pt) 2006-03-24 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Domínios proteicos heterodiméricos modificados
JP2009541275A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 二重特異性抗体の生産
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US8748356B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Janssen Biotech, Inc. Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies
CA2710373A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Ping Tsui Design and generation of human de novo pix phage display libraries via fusion to pix or pvii, vectors, antibodies and methods
NZ588554A (en) 2008-04-29 2013-03-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2347038A4 (en) 2008-10-14 2013-06-12 Janssen Biotech Inc METHOD FOR HUMANIZATION AND AFFINITY TREATMENT OF ANTIBODIES
ES2708124T3 (es) 2009-04-27 2019-04-08 Oncomed Pharm Inc Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas
SG10201800757TA (en) 2010-04-20 2018-02-27 Genmab As Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof
US9527926B2 (en) 2010-05-14 2016-12-27 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
WO2012058768A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
EP3674320A3 (en) 2011-10-27 2020-08-12 Genmab A/S Production of heterodimeric proteins
BR112014010580B1 (pt) 2011-11-04 2021-01-12 Zymeworks, Inc. constructo de fc heteromultimérico isolado, composição, uso de um constructo de fc heteromultimérico isolado, composição de ácido nucléico e método para expressar o constructo de fc heteromultimérico isolado
AU2012355415B2 (en) 2011-12-20 2017-07-06 Medimmune, Llc Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds
JP6393255B2 (ja) 2012-04-20 2018-09-19 メルス ナムローゼ フェンノートシャップ ヘテロ二量体のＩｇＧ様分子を生産する方法、ヘテロ二量体のＩｇＧ様分子、ヘテロ二量体の抗体、組み換え宿主細胞、医薬組成物、宿主細胞を作成する方法、および培養物
JP6705650B2 (ja) 2012-12-14 2020-06-03 オープン モノクローナル テクノロジー，インコーポレイティド ヒトイディオタイプを有するげっ歯類抗体をコードするポリヌクレオチド及びそれを含む動物
WO2014149935A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods to control c-terminal lysine, galactose and sialic acid content in recombinant proteins
US10882918B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific T cell activating antigen binding molecules
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
KR20230007557A (ko) 2017-09-22 2023-01-12 카이트 파마 인코포레이티드 키메라 폴리펩티드 및 그의 용도
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
US11603405B2 (en) 2018-05-24 2023-03-14 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD3 antibodies and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4188439A2 (en) 2023-06-07
CA3190307A1 (en) 2022-02-03
BR112023001500A2 (pt) 2023-04-11
US11827708B2 (en) 2023-11-28
WO2022024024A3 (en) 2022-03-10
CN116209681A (zh) 2023-06-02
WO2022024024A2 (en) 2022-02-03
MX2023001256A (es) 2023-05-16
TW202221028A (zh) 2022-06-01
JP2023536818A (ja) 2023-08-30
AU2021317111A1 (en) 2023-03-30
UY39345A (es) 2022-01-31
AR123083A1 (es) 2022-10-26
US20220033505A1 (en) 2022-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020264337B2 (en) Antigen binding molecules comprising a TNF family ligand trimer
US20230340160A1 (en) Bispecific t cell activating antigen binding molecules
RU2761115C1 (ru) Биспецифические антитела, специфические в отношении костимуляторного tnf-рецептора
RU2753902C2 (ru) Комбинированная терапия на основе активирующих т-клетки биспецифических антигенсвязывающих молекул против cd3 и фолатного рецептора 1 (folr1) и антагонистов, связывающихся с осью pd-1
KR102648966B1 (ko) Folr1 및 cd3에 대한 t 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자
KR20210134300A (ko) 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
AU2021254602A1 (en) Humanized anti-MUC1* antibodies
AU2016334623A1 (en) Bispecific antibodies with tetravalency for a costimulatory TNF receptor
CN109311973A (zh) 含有c端融合的tnf家族配体三聚体的抗原结合分子
KR20150122203A (ko) T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자
CN111954680B (zh) IL2Rβ/共同γ链抗体
KR20220040483A (ko) 칼리크레인 관련 펩티다제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
KR20150122761A (ko) Ｔ 세포 활성화 항원 결합 분자
KR20200014414A (ko) Pd-1과 특이적으로 결합하는 항체 및 사용 방법
KR20230041819A (ko) Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
KR20230017815A (ko) 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
KR20240017912A (ko) 항-ccr8 항체 및 이의 용도
KR20230059789A (ko) 항-가변 muc1* 항체 및 이의 용도
KR20230017841A (ko) Cd3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
KR20230110523A (ko) 델타-유사 리간드 3(dll3) 항원 결합 영역을 포함하는 단백질 및 그의 용도
KR20230117379A (ko) 이종이량체 psma 및 cd3-결합 이중특이적 항체
KR20220117300A (ko) 고형 종양의 치료를 위한 메소텔린-표적화 cd40 작용성 다중특이성 항체 작제물
EA044746B1 (ru) АНТИТЕЛА И АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ФРАГМЕНТЫ ПРОТИВ ГЛИКОПРОТЕИНА ШИПОВ SARS-CoV-2
CN117242096A (zh) 结合psma和cd3的异二聚体双特异性抗体
CN117460747A (zh) 靶向CD79b、CD20和CD3的三特异性抗体