KR20230017841A - Cd3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도 - Google Patents

Cd3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도 Download PDF

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재클린 후버
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콜린 엠. 케인
산자야 싱
아담 즈월락
트리베니 케이. 바트
마이클 데니스 펠드캄프
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Abstract

본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 분화 클러스터 3(CD3) 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다.

Description

CD3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 5월 27일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/030,448호 및 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/057,958호, 및 2020년 10월 22일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/094,931호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 각각의 출원의 개시내용은 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본원에 전체적으로 참고로 포함된다. 2021년 5월 11일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI6316WOPCT1_SL.txt.txt이며, 크기가 1,061바이트이다.
기술분야
본 개시내용은 CD3에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 분화 클러스터 3(CD3) 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
이중특이적 항체 및 항체 단편은 세포용해 T 세포를 동원하여 종양 세포를 살해하는 수단으로서 탐구되었다. 그러나, 다수의 T 세포-동원 이중특이적 항체의 임상 사용은 불리한 독성, 잠재적인 면역원성, 및 제조 문제를 포함하는 난제에 의해 제한되었다. 따라서, 예를 들어 감소된 독성 및 유리한 제조 프로파일을 포함하는, 종양 세포를 사멸하기 위해 세포용해 T 세포를 동원하는 개선된 이중특이적 항체에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
인간 CD3 T 세포 항원 수용체 단백질 복합체는 6개의 별개의 사슬: CD3γ 사슬(SwissProt P09693), CD3δ 사슬(SwissProt P04234), 2개의 CD3ε 사슬(SwissProt P07766), 및 1개의 CD3ζ 사슬 동종이량체(SwissProt P20963)(ε γ: ε δ:ζζ)로 구성되며, 이는 T 세포 수용체 α 및 β 사슬과 관련된다. 이러한 복합체는 항원 인식을 몇몇 세포내 신호-전달 경로에 커플링하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. CD3 복합체는 신호 전달을 매개하여, T 세포 활성화 및 증식을 가져온다. CD3은 면역 반응을 위해 필요하다.
종양 세포를 사멸하기 위한 세포독성 T 세포의 재유도는 수많은 종양학적 적응증에 대한 중요한 치료 메커니즘이 되었다(문헌[Labrijn, A. F., Janmaat, M. L., Reichert, J. M. & Parren, P. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov 18, 585-608, doi:10.1038/s41573-019-0028-1(2019)]). T 세포 활성화는 2-신호 가설을 따르는데, 첫번째 신호는 T 세포 수용체(TCR) 복합체와 항원 제시 세포(APC) 상의 이의 동족 펩티드 MHC 복합체의 결합에 의해 공급되며, 두번째 신호는 공동-자극성 또는 공동-억제성일 수 있다(문헌[Chen, L. & Flies, D. B. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol 13, 227-242, doi:10.1038/nri3405 (2013)]). 종양은 종종 T 세포 기반 면역 반응을 유도하기에 충분한 비-자기 항원을 제시하지 못하며, T 세포 결합 BsAb(bsTCE)는 TCR-pMHC 상호작용 없이 T 세포 활성화를 유도하여 이러한 문제를 극복할 수 있다. T 세포 수용체 신호전달은 TCR의 CD3 서브유닛의 세포질 영역의 ITAM 모티프를 통해 발생한다(문헌[Chen, D. S. & Mellman, I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39, 1-10, doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012 (2013)]). 특히, CD3ε 서브유닛은 TCR 복합체당 2개의 카피로 존재하고, T 세포 결합을 위한 매력적인 항원을 나타낸다. 실제로, CD3ε를 표적으로 하는 다수의 bsTCE는 mAb로 실패했던 임상적 항종양 효능을 보였고, 유의한 약학 개발을 위한 노력이 여러 종양 표적에 대해 지속되고 있다(문헌[Labrijn, A. F. et al., 2019]). bsTCE의 임상적 개발에 대한 3가지 주요 난제는 1) 전신성 또는 종양외 T 세포 활성화를 통한 사이토카인 방출과 관련된 신속하고 심각한 독성에 대한 잠재성, 2) 고효능 및 예리한 치료 지수를 갖는 bsTCE에 대한 제형 및 투약의 실질적인 문제, 및 3) 재활성화-유도된 T 세포 사멸에 대한 잠재성이며, 여기서 종양-침윤성 T 세포(TILS)는 bsTCE에 의한 과-활성화에 대한 반응으로 아폽토시스를 수행한다(문헌[Wu, Z. & Cheung, N. V. T cell engaging bispecific antibody (T-BsAb): From technology to therapeutics. Pharmacol Ther 182, 161-175, doi:10.1016/j.pharmthera.2017.08.005 (2018)]).
이와 함께, 이러한 관찰은, 암 치료에 더욱 유리하고 이에 사용될 수 있는 신규한 CD3 특이적 결합 단백질에 대한 당업계의 필요성이 존재함을 시사한다.
본 개시내용은 예를 들어 T 세포에 대해 약한 친화도와 종양 항원에 대해 높은 친화도를 갖는 신규한 CD3ε 특이적 결합 단백질을 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다. 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질은 높은 열안정성, 감소된 탈아미드화 위험, 및 감소된 면역원성을 입증했다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 분화 클러스터 3ε(CD3ε)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하고, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
a. 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3;
b. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 27의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3;
c. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 28의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3;
d. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 29의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3; 또는
e. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 30의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3.
다른 실시형태에서, 단리된 단백질은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
a. 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
b. 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
c. 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16, 및 22.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 VHH이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv이다.
다른 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
특정 실시형태에서, L1은 하기를 포함한다:
a. 약 5 내지 50개의 아미노산;
b. 약 5 내지 40개의 아미노산;
c. 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d. 약 10 내지 20개의 아미노산.
특정 실시형태에서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, L1은 서열 번호 31, 37, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
a. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
b. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
c. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
d. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
e. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74의 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 103의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH이다. 다른 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다. 다른 실시형태에서, L1은 a. 약 5 내지 50개의 아미노산; b. 약 5 내지 40개의 아미노산; c. 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는 d. 약 10 내지 20개의 아미노산을 포함한다. 다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다. 다양한 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL; 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL; 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL; 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, 단리된 단백질은 단일특이적 단백질이다. 다른 실시형태에서, 단리된 단백질은 다중특이적 단백질이다. 다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 이중특이적 단백질이다. 다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 삼중특이적 단백질이다.
다른 실시형태에서, 단백질은 반감기 연장 모이어티에 접합된다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린(Ig), Ig의 단편, Ig 불변 영역, Ig 불변 영역의 단편, Fc 영역, 트랜스페린, 알부민, 알부민 결합 도메인 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
다른 실시형태에서, 단리된 단백질은 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편을 추가로 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인의 적어도 일부를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합된다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합된다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 CD3ε 이외의 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, 세포 항원은 종양 관련 항원이다. 다른 실시형태에서, 종양 관련 항원은 칼리크레인 관련 펩티다아제 2(hK2) 단백질이다. 다른 실시형태에서, 종양 관련 항원은 인간 백혈구 항원 G(HLA-G)이다. 다른 실시형태에서, 종양 관련 항원은 전립선-특이적 막 항원(PSMA)이다. 다른 실시형태에서, 종양 관련 항원은 델타-유사 단백질 3(DLL3)이다. 다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, 및 IgG3 또는 IgG4 동형이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 감소된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에서, FcγR에 대한 단백질의 감소된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이는 F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/ L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 단백질의 향상된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, FcγR에 대한 단백질의 향상된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이의 임의의 조합이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, 단백질은 Ig 불변 영역의 CH3 도메인에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 CH3 도메인에서 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, T366L, F405W, K392L, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, T366L/K392L/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, L351Y/Y407V, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질 및 약학으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 단리된 단백질의 생성 방법을 제공하며, 이 방법은 단백질이 발현되는 조건에서 본 개시내용의 숙주 세포를 배양하는 것, 및 숙주 세포에 의해 생성된 단백질을 회수하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 암의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 암을 치료하기 위해 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 항체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액학적 악성 종양이다. 다른 실시형태에서, 고형 종양은 전립선암, 결장직장암, 위암, 투명 세포 신장 암종(CCRCC: clear cell renal carcinoma), 방광암, 폐암, 편평세포 암종, 신경교종, 유방암, 콩팥암(kidney cancer), 신생혈관성 장애, 투명 세포 신장 암종, 췌장암, 신장암, 요로상피암, 또는 간에 대한 선암종이다. 다른 실시형태에서, 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물(DPDCN)이다. 다른 실시형태에서, 항체는 제2 치료제와 병용하여 투여된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질에 결합하는 항-이디오타입 항체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 CD3ε 상의 에피토프(서열 번호 1)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, 에피토프가 서열 번호 100, 101, 및 102의 아미노산 서열을 포함하는 불연속적 에피토프인 단리된 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 서열 번호 747, 748, 77, 78, 749, 750, 751, 752, 753, 및 754로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 747의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 748의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 749의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 750의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 751의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 번호 754의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 서열 번호 85 및 86의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 서열 번호 85 및 88의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 서열 번호 85 및 90의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 서열 번호 85 및 92의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 서열 번호 85 및 94의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다.
발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 개시된 항체 및 방법을 예시하는 목적을 위해, 항체 및 방법의 예시적인 실시형태를 도면에 나타내지만, 항체 및 방법은 개시된 특이적 실시형태로 제한되지 않는다. 도면에서,
도 1a 및 도 1b는 1차 인간 T 세포에 대한 하이브리도마 상청액의 결합을 나타낸다. 클론 UCHT1은 양성 대조군으로 사용되었고(도 1b); 마우스 IgG1 동형(mIgG1)은 음성 대조군으로 사용되었다.
도 2는 E. 콜라이에서 발현된 항-CD3 scFv 변이체의 CD3에 대한 결합을 나타낸다.
도 3은 CD3B815(서열 번호 119), CD3W244(서열 번호 27), CD3W245(서열 번호 28), CD3W246(서열 번호 24), CD3W247(서열 번호 29) 및 CD3W248(서열 번호 30)의 VL 영역의 정렬을 보여준다.
도 4는 인간 CD3ε에 결합된 CD3W245의 복합체(CD3ε:CD3W245), 또는 인간 CD3ε에 결합된 OKT3의 복합체(CD3ε:OKT3)(서열 번호 5의 단편인 서열 번호 99가 도시되어 있음)에 대해 측정된, 수소-중수소 교환 질량 분광법(HDX-MS)을 사용하여 결정된 수소-중수소 교환 속도를 나타낸다. CD3ε 단독과 비교하여 단일 밑줄은 중수소화 수준이 10% 내지 30% 감소한 세그먼트를 나타내고 이중 밑줄은 항체의 존재 하에 중수소화 수준이 30% 초과 감소한 세그먼트를 보여준다.
도 5는 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, HCF3 및 HCG5의 VH 도메인의 서열 정렬을 보여준다. 도 5는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 126, 124, 132, 134, 136, 132, 128, 및 130을 개시한다.
도 6은 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, LDC6 및 LCB7의 VL 도메인의 서열 정렬을 보여준다. 도 6은 보이는 순서대로 각각 서열 번호 127, 125, 133, 135, 135, 135, 129 및 131을 개시한다.
도 7은 hK2 항원의 서열에 맵핑된 선택된 hK2 항체의 결합 에피토프를 보여준다. 도 7은 보이는 순서대로 각각 서열 번호 745, 741, 741, 741, 741 및 741을 개시한다.
도 8a는 표적 세포 사멸을 정량화하기 위해 실시간으로 incuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된 KL2BxCD3 이중특이적 분자의 시험관내 표적 세포독성을 보여준다.
도 8b는 표적 세포 사멸로부터의 아폽토시스 신호를 측정하기 위해 형광 카스파아제 3/7 시약에 의해 측정된 KL2BxCD3 이중특이적 분자의 시험관내 표적 세포독성을 보여준다.
도 9a는 상이한 용량에서 CD25 양성 세포의 빈도를 보여줌으로써 KLK2xCD3 이중특이적 항체에 의한 시험관내 T 세포 활성화 및 증식을 보여준다.
도 9b는 세포가 증식 게이트로 들어가는 빈도를 보여줌으로써 KLK2xCD3 이중특이적 항체에 의한 시험관내 T 세포 활성화 및 증식을 보여준다.
도 10a는 KLK2xCD3 이중특이적 항체에 의한 시험관내 T 세포 INF-γ 방출을 보여준다.
도 10b는 KLK2xCD3 이중특이적 항체에 의한 시험관내 T 세포 TNF-α 방출을 보여준다.
도 11(11a 내지 11f)은 선택된 항-hK2 항체 및 선택된 항-hK2/CD3 이중특이적 항체의 결합 파라토프를 보여준다. 밑줄 친 서열은 CDR 영역을 나타내고 강조 표시된 서열은 파라토프 영역을 나타낸다. 도 11a는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 219 내지 220을 개시한다. 도 11b는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 213 및 224를 개시한다. 도 11c는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 208 및 215를 개시한다. 도 11d는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 742 및 743를 개시한다. 도 11e는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 327 및 221를 개시한다. 도 11f는 보이는 순서대로 각각 서열 번호 329 및 222를 개시한다.
도 12는 scFv로 포맷화될 때 열 처리 후 v-영역의 재조합 HLA-G에 대한 결합력을 보여준다.
도 13은 수소-중수소 교환-기반 LC-MS를 사용하는 HLA-G(서열 번호 691) 상의 선택된 항체의 에피토프 맵핑을 보여준다. 도시된 서열은 서열 번호 691의 단편이며, 이때 아미노산 잔기 넘버링은 성숙 HLA-G의 첫번째 잔기로부터 개시된다(잔기 183 내지 274가 도시되어 있음). 도 13은 보이는 순서대로 각각 서열 번호 746, 746, 744 및 744를 개시한다.
도 14a 내지 14b는 IgG1(MHGB665) 또는 IgG4(MHGB523) 상에서 조작된 MHGB665-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 보여준다. 도 14a는 NKL 세포-매개 세포독성을 보여주고; 도 14b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 보여준다.
도 15a 내지 15b는 IgG1(MHGB669) 또는 IgG4(MHGB526) 상에서 조작된 MHGB669-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 보여준다. 도 15a는 NKL 세포-매개 세포독성을 보여주고; 도 15b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 보여준다.
도 16a 내지 16b는 IgG1(MHGB688) 또는 IgG4(MHGB596) 상에서 조작된 MHGB688-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 보여준다. 도 16a는 NKL 세포-매개 세포독성을 보여주고; 도 16b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 보여준다.
도 17a 내지 17b는 IgG1(MHGB694) 또는 IgG4(MHGB616) 상에서 조작된 MHGB694-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 보여준다. 도 17a는 NKL 세포-매개 세포독성을 보여주고; 도 17b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 보여준다.
도 18a 내지 18b는 IgG1(MHGB687) 또는 IgG4(MHGB585) 상에서 조작된 MHGB687-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 보여준다. 도 18a는 NKL 세포-매개 세포독성을 보여주고; 도 18b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 보여준다.
도 19a 내지 19b는 IgG1(MHGB672) 또는 IgG4(MHGB508) 상에서 조작된 MHGB672-유래 가변 영역에 의한 K562-HLA-G 세포의 NK 세포-매개 세포독성의 향상을 보여준다. 도 19a는 NKL 세포-매개 세포독성을 보여주고; 도 19b는 NK-92 세포-매개 세포독성을 보여준다.
도 20은 선택된 항체 MHGB665("B665"), MHGB669("B669"), MHGB672("B672"), MHGB682("B682"), MHGB687("B687"), 및 MHGB688("B688")에 의해 매개된, JEG-3 세포에 대한 ADCC 활성을 보여준다.
도 21a 내지 21b는 선택된 항체의 ADCC 활성을 보여준다.
도 21c 내지 21d는 선택된 항체의 CDC 활성을 보여준다.
도 22a 내지 22b는 종양 세포 HUP-T3를 발현하는 HLA-G에 대한 HC3B125의 세포독성과 T-세포 활성화 %를 보여준다.
도 22c 내지 22d는 종양 세포 RERF-LC-Ad-1를 발현하는 HLA-G에 대한 HC3B125의 세포독성과 T-세포 활성화 %를 보여준다.
도 23은 RERF-LC-Ad-1 세포에 대한 HC3B258 및 HC3B125의 세포독성을 보여주고; 효과기(T 세포) : 표적(RERF-LC-Ad1) 비는 제시된 것과 같이 1:3, 1:1, 또는 3:1이었다.
도 24a 내지 24b는 대조군(HLA-G x Null) 또는 HCB125로 처리된 CD34+ 세포 인간화된 NSG-SGM3 마우스에서 확립된 췌장 PDX의 27일에서의 그룹 평균 종양 부피(17a) 및 개체 종양 부피를 보여준다.
도 25는 대조군(CD3 x Null) 또는 HCB125로 처리된 T 세포 인간화된 NSG 마우스에서 확립된 Hup-T3 이종이식의 그룹 평균 종양 부피를 보여준다.
도 26a 및 26b는 DLL3+ 종양 세포주에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 세포 결합을 보여준다. 도 26a는 DLL3+ 종양 세포주, SHP77 세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 세포 결합을 보여준다. 도 26b는 DLL3+ 종양 세포주, HCC1833 세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 세포 결합을 보여준다.
도 27은 FACS를 사용하여 인간 팬 T 세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 결합을 보여준다.
도 28a 및 28b는 표적 세포 사멸을 정량화하기 위해 실시간으로 incuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 시험관내 표적 세포독성을 보여준다. 도 28a는 표적 세포 사멸을 정량화하기 위해 실시간으로 incuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된 항-DLL3 x CD3 이중특이적 분자의 시험관내 표적 세포독성을 보여준다. 단리된 팬-T 세포를 120시간 동안 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 존재 하에서 DLL3+ SHP77 세포와 공동 인큐베이션했다. 도 28b는 표적 세포 사멸을 정량화하기 위해 실시간으로 incuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된 항-DLL3 x CD3 이중특이적 분자의 시험관내 표적 세포독성을 보여준다. 단리된 팬-T 세포를 120시간 동안 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 존재 하에서 DLL3- HEK293 세포와 공동 인큐베이션했다.
도 29는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 의한 시험관내 T 세포 IFN-γ 방출을 보여준다. 제시된 시점에서 수집된 상청액으로부터 IFN-γ 농도를 측정하였다.
도 30a 내지 30b는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 의해 매개된 PBMC에서 DLL3+ 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다.도 30a는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 의해 매개된 PBMC에서 DLL3+ 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여주며, 이때 E:T 비는 10:1이다.도 30b는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 의해 매개된 PBMC에서 DLL3+ 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여주며, 이때 E:T 비는 5:1이다.도 30c는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 의해 매개된 PBMC에서 DLL3+ 표적 세포주에 대한 세포독성을 보이며, 이때 E:T 비는 1:1이다.
도 31은 전체 PBMC 세포독성 어세이에서 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 대한 반응으로 CD3+ T 세포의 증식을 보여준다.
도 32a 내지 32c는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체에 대한 반응으로 T 세포의 활성화를 보여준다. 도 32a는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체 %CD25+ 세포에 대한 반응으로 T 세포의 활성화를 보여준다. 도 32b는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체 %CD69+에 대한 반응으로 T 세포의 활성화를 보여준다. 도 32c는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체 %CD71+ 세포에 대한 반응으로 T 세포의 활성화를 보여준다.
도 33a 내지 33b는 최적화된 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 특징을 보여준다. 도 33a는 IncuCyte-기반 세포독성 어세이에서 평가된 최적화된 항-DLL3 서열을 이용하면서 그리고 서열을 이용하지 않으면서 항-DLL3 x CD3 이중특이적 항체의 종양 용해를 보여준다. 도 33b는 단리된 팬-T 세포가 120시간 동안 이중특이적 DLL3/T 세포 재유도 항체의 존재 하에서 DLL3+ SHP77 세포와 공동 인큐베이션되었음을 보여준다.
본원에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하나 이들에 한정되지 않는 모든 간행물은, 완전히 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이고 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 관계된 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 시험 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있다. 본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 하기 용어가 사용될 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시형태의 목록은 실시형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥 상 달리 분명하게 지시하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
이행 용어 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어진", 및 "~로 이루어진"은 특허 용어에서 그들의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "~을 비롯하여", "함유하는" 또는 "~를 특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적이며 개방적으로, 추가의 언급되지 않는 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하고; (iii) "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구범위의 범주를 제한한다. "포함하는"(또는 이의 등가물)이라는 구절의 관점에서 기재된 실시형태는 또한 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 관점에서 독립적으로 기재된 것을 실시형태로 제공한다.
"약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한사항에 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 어세이, 결과 또는 실시형태의 맥락에서 실시예 또는 명세서의 다른 곳에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 표준편차 이내 또는 최대 5% 범위(둘 중 더 큰 것)를 의미한다.
"활성화" 또는 "자극" 또는 "활성화된" 또는 "자극된"은 활성화 마커의 발현, 사이토카인 생성, 증식 또는 표적 세포의 세포독성 매개를 야기하는 세포의 생물학적 상태 변화의 유도를 지칭한다. 세포는 1차 자극 신호에 의해 활성화될 수 있다. 공동자극성 신호는 1차 신호의 크기를 증폭시키고 초기 자극 후 세포사를 억제하여 더 지속적인 활성화 상태 및 이에 따른 더 높은 세포독성 능력을 가져올 수 있다. "공동 자극 신호"는 TCR/CD3 결찰과 같은 1차 신호와 조합하여 T 세포 및/또는 NK 세포 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향조절을 유도하는 신호를 지칭한다.
"대안적인 스캐폴드"는 높은 입체형태 공차(conformational tolerance)의 가변 도메인과 관련된 구조화된 코어를 포함하는 단일쇄 단백질 프레임워크를 의미한다. 가변 도메인은, 스캐폴드 완전성(integrity)을 손상시키지 않고서, 도입되는 변이에 견디며, 이에 따라 가변 도메인은 특이적 항원에 결합하도록 조작 및 선택될 수 있다.
"항체-의존성 세포성 세포독성", "항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 효과기 세포 상에서 발현되는 Fc 감마 수용체(FcγR)를 통한, 항체-코팅된 표적 세포와 용해 활성을 갖는 효과기 세포, 예컨대 자연 살해 세포(NK), 단핵구, 대식세포 및 호중구의 상호작용에 의존하는 세포 사멸을 유도하는 메커니즘을 지칭한다.
"항체-의존성 세포 식세포작용" 또는 "ADCP"는 식세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포에 의한 내재화에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 제거 메커니즘을 지칭한다.
"항원"은 면역 반응을 매개할 수 있는 항원 결합 도메인 또는 T 세포 수용체에 의해 결합될 수 있는 임의의 분자(예를 들어, 단백질, 펩티드, 다당, 당단백질, 당지질, 핵산, 이들의 부분, 또는 이들의 조합)를 지칭한다. 예시적인 면역 반응은 항체 생성 및 T 세포, B 세포, 또는 NK 세포와 같은 면역 세포의 활성화를 포함한다. 항원은 다른 생물학적 성분, 유기체, 단백질/항원의 서브유닛, 사멸되거나 비활성화된 전체 세포 또는 용해물이 있는 조직 샘플, 종양 샘플, 세포 또는 유체와 같은 생물학적 샘플로부터 유전자에 의해 발현되거나 합성되거나 정제될 수 있다.
"항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 도메인"은 항원에 결합하는 단백질의 일부를 지칭한다. 항원 결합 단편은 합성, 효소적으로 수득가능하거나, 유전적으로 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, 항원에 결합하는 면역글로불린의 일부, 예컨대 VH, VL, VH 및 VL, Fab, Fab', F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, VHH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2, 및/또는 LCDR3, 항원에 결합하는 대안적인 스캐폴드, 및 항원 결합 단편을 포함하는 다중특이적 단백질을 포함한다. 항원 결합 단편(예컨대 VH 및 VL)은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일 사슬 Fv(scFv) 또는 다이아바디(diabody)를 형성하기 위해, VH/VL 도메인은 분자내에, 또는 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일 사슬에 의해 발현되는 경우에는 분자간에 쌍을 이룰 수 있다. 항원 결합 단편은 또한, 단일특이적 또는 다중특이적일 수 있는 다른 항체, 단백질, 항원 결합 단편, 또는 대안적인 지지체에 접합되어, 이중특이적 단백질 및 다중특이적 단백질을 조작할 수 있다.
"항체"는 넓은 의미를 의미하며, 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함하는 단일클론 항체, 항원-결합 단편, 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적 등), 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. "전장 항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC), 뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 이루어진다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지(hinge), CH2, 및 CH3으로 이루어짐)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어진다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이 산재된(interspersed) 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변성 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노 말단부터 카르복시 말단까지 하기 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 부류, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM으로 지정될 수 있다. IgA 및 IgG는 동형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 2개의 분명하게 별도인 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 지정될 수 있다.
"이중특이적"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 분자(예컨대, 단백질 또는 항체)를 지칭한다. 이중특이적 분자는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)로부터의 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"이중특이적 항-hK2/항-CD3 항체", "hk2/CD3 항체", "hk2xCD3 항체", "항-hK2/항-CD3 단백질" 등은 hk2 및 CD3에 결합하고 hK2에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인을 포함하는 항체를 지칭한다. hK2 및 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인은 전형적으로 VH/VL 쌍이다. 이중특이적 항-hk2×CD3 항체는 hk2 또는 CD3에 대한 그의 결합의 관점에서 1가일 수 있다.
"이중특이적 항-HLA-G/항-CD3 항체", " HLA-G/CD3 항체", "HLA- GxCD3 항체", "항-HLA-G/항-CD3 단백질" 등은 HLA-G 및 CD3에 결합하고 HLA-G에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인을 포함하는 항체를 지칭한다. HLA-G 및 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인은 전형적으로 VH/VL 쌍이다. 이중특이적 항-HLA-G×CD3 항체는 HLA-G 또는 CD3에 대한 그의 결합의 관점에서 1가일 수 있다.
"이중특이적 항-DLL3/항-CD3 항체", "항-DLL3xCD3", "DLL3/CD3 항체", "DLL3xCD3 항체", "항-항-DLL3/항-CD3 단백질" 등은 DLL3 및 CD3에 결합하고 DLL3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인 및 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인을 포함하는 항체를 지칭한다. DLL3 및 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인은 전형적으로 VH/VL 쌍이다. 이중특이적 항-DLL3×CD3 항체는 DLL3 또는 CD3에 대한 그의 결합의 관점에서 1가일 수 있다.
"암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 군을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
"분화 클러스터 3 ε" 또는 "CD3ε"는 'T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 사슬", 또는 "T3E"로도 지칭되는 알려진 단백질을 지칭한다. CD3ε은 CD3-감마, -델타, 및-제타, 및 T-세포 수용체 알파/베타 및 감마/델타 이종이량체와 함께 T-세포 수용체-CD3 복합체를 형성한다. 이러한 복합체는 항원 인식을 몇몇 세포내 신호-전달 경로에 커플링하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. CD3 복합체는 신호 전달을 매개하여, T 세포 활성화 및 증식을 가져온다. CD3은 면역 반응에 필요하다. 전장 CD3ε의 아미노산 서열은 서열 번호 1에 제시되어 있다. CD3ε의 세포외 도메인(ECD)의 아미노산 서열은 서열 번호 2에 도시되어 있다. 명세서 전체에 걸쳐, "CD3ε-특이적" 또는 "CD3ε에 특이적으로 결합함", 또는 "항-CD3ε 항체"는 CD3ε 세포외 도메인(ECD)(서열 번호 2)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 CD3ε 폴리펩티드(서열 번호 1)에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
서열 번호 1(인간 CD3 엡실론)
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
서열 번호 2(인간 CD3 엡실론 세포외 도메인)
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD
"보체-의존성 세포독성" 또는 "CDC"는, 표적-결합된 단백질의 Fc 효과기 도메인이 보체 성분 C1q에 결합하여 이를 활성화하고, 이는 다시 보체 캐스케이드를 활성화하여 표적 세포 사멸을 초래하는 세포 사멸 유도 메커니즘을 지칭한다. 보체의 활성화는 또한 표적 세포 표면 상의 보체 성분의 침착을 유발할 수 있으며, 이는 백혈구 상의 보체 수용체(예를 들어, CR3)에 결합함으로써 CDC를 용이하게 한다.
"상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역이다. VH에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 VL에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다. CDR은 Kabat(문헌[Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-50]; [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), Chothia(문헌[Chothia et al. (1987) J Mol Biol 196: 901-17]), IMGT(문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]) 및 AbM(문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996])과 같은 다양한 서술을 사용하여 정의될 수 있다. 다양한 서술과 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]; [Honegger and Pluckthun, J Mol Biol (2001) 309:657-70]; International ImMunoGeneTics(IMGT) 데이터베이스; 웹 리소스(예를 들어, 인터넷 <URL: http://www.imgt.org>로부터 검색될 수 있음)를 참조한다). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본원에 사용되는, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2", 및 "LCDR3"은 명세서에서 다르게 명백하게 언급되지 않는 한, 상기 기재된 임의의 방법, Kabat, Chothia, IMGT, 또는 AbM에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
"감소시키다", "감소하다", "약화하다", "줄이다" 또는 "약화시키다"는 일반적으로 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 비교할 때 감소된 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 능력을 지칭한다. 예시적인 반응은 T 세포 확장, T 세포 활성화 또는 T 세포 매개된 종양 세포 사멸 또는 단백질의 그 항원 또는 수용체에 대한 결합, Fcγ에 대한 향상된 결합 또는 향상된 Fc 효과기 기능, 예컨대 향상된 ADCC, CDC 및/또는 ADCP이다. 감소는 시험 분자와 대조군(또는 비히클) 사이의 측정된 반응에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 측정된 반응의 감소, 예컨대 약 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30배 또는 그 이상, 예컨대 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 또는 그 이상(1 사이 및 그 이상의 모든 정수 및 소수점 포함, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등)의 감소일 수 있다.
"분화"는 세포의 효능 또는 증식을 감소시키거나 세포를 보다 발달적으로 제한된 상태로 이동시키는 방법을 지칭한다.
"델타-유사 단백질 3" 또는 "DLL3"은 델타-유사 3, 델타 3, 또는 초파리 델타 동족체 3으로도 지칭되는 알려진 단백질을 지칭한다. 달리 구체화되지 않는 한, 본원에서 사용된 DLL3은 인간 DLL3을 지칭한다. 모든 DLL3 동형 및 변이체는 "DLL3"에 포함된다. 다양한 동형의 아미노산 서열은 NCBI 수탁 번호 NP_058637.1 (동형 1 전구체, 618개의 아미노산) 및 NP_982353.1(동형 2 전구체, 587개의 아미노산)로부터 검색될 수 있다. 전장 DLL3의 아미노산 서열은 서열 번호 255에 제시되어 있다. DLL3의 서열은 DSL 도메인(잔기 176 내지 215), EGF-1 도메인(잔기 216 내지 249), EGF-2 도메인(잔기 274 내지 310), EGF-3 도메인(잔기 312 내지 351), EGF-4 도메인(잔기 353 내지 389), EGF-5 도메인(잔기 391 내지 427), 및 EGF-6 도메인(잔기 429 내지 465)을 포함한다.
>서열 번호 716(NP_058637.1 델타-유사 단백질 3 동형 1 전구체 [호모 사피엔스])
MVSPRMSGLLSQTVILALIFLPQTRPAGVFELQIHSFGPGPGPGAPRSPCSARLPCRLFFRVCLKPGLSEEAAESPCALGAALSARGPVYTEQPGAPAPDLPLPDGLLQVPFRDAWPGTFSFIIETWREELGDQIGGPAWSLLARVAGRRRLAAGGPWARDIQRAGAWELRFSYRARCEPPAVGTACTRLCRPRSAPSRCGPGLRPCAPLEDECEAPLVCRAGCSPEHGFCEQPGECRCLEGWTGPLCTVPVSTSSCLSPRGPSSATTGCLVPGPGPCDGNPCANGGSCSETPRSFECTCPRGFYGLRCEVSGVTCADGPCFNGGLCVGGADPDSAYICHCPPGFQGSNCEKRVDRCSLQPCRNGGLCLDLGHALRCRCRAGFAGPRCEHDLDDCAGRACANGGTCVEGGGAHRCSCALGFGGRDCRERADPCAARPCAHGGRCYAHFSGLVCACAPGYMGARCEFPVHPDGASALPAAPPGLRPGDPQRYLLPPALGLLVAAGVAGAALLLVHVRRRGHSQDAGSRLLAGTPEPSVHALPDALNNLRTQEGSGDGPSSSVDWNRPEDVDPQGIYVISAPSIYAREVATPLFPPLHTGRAGQRQHLLFPYPSSILSVK
"코딩" 또는 "코딩하는"은 뉴클레오티드(예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 정의된 서열 또는 아미노산의 정의된 서열 중 어느 하나를 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서의 역할을 하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드들의 특이적 서열의 고유 특성 및 그로부터 발생되는 생물학적 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성한다면 단백질을 인코딩한다. 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용되는, mRNA 서열과 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 인코딩 가닥, 및 비-코딩 가닥 둘 모두는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 인코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
"향상하다", "촉진하다", "증가하다", "확장하다" 또는 "개선하다"는 일반적으로 대조군 또는 비히클에 의해 매개된 반응과 비교할 때 더 큰 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 능력을 지칭한다. 예시적인 반응은 T 세포 확장, T 세포 활성화 또는 T 세포 매개된 종양 세포 사멸 또는 단백질의 그 항원 또는 수용체에 대한 결합, Fcγ에 대한 향상된 결합 또는 향상된 Fc 효과기 기능, 예컨대 향상된 ADCC, CDC 및/또는 ADCP이다. 향상은 시험 분자와 대조군(또는 비히클) 사이의 측정된 반응에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 측정된 반응의 증가, 예컨대 약 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 30배 또는 그 이상, 예컨대 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 또는 그 이상(1 사이 및 그 이상의 모든 정수 및 소수점 포함, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등)의 증가일 수 있다.
"에피토프"는 항체, 또는 이의 항원 결합 부분이 특이적으로 결합하는 항원의 부분을 지칭한다. 에피토프는 전형적으로 아미노산 또는 다당 측쇄와 같은 모이어티(moiety)의 화학적으로 활성(예컨대, 극성, 비극성 또는 소수성)인 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 특이적인 3차원 구조 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조 공간 단위(conformational spatial unit)를 형성하는 연속 및/또는 불연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 불연속 에피토프의 경우, 항원의 선형 서열의 상이한 부분으로부터의 아미노산이 단백질 분자의 접힘을 통해 3차원 공간에서 아주 근접하게 된다. 항체 "에피토프"는 에피토프를 확인하기 위해 사용되는 방법에 따라 달라진다.
"확장"은 세포 분열 및 세포 사멸의 결과를 지칭한다.
"발현하다" 및 "발현"은 세포 또는 시험관내에서 발생하는 잘 알려진 전사 및 번역을 지칭한다. 따라서, 발현 생성물, 예를 들어 단백질은 세포에 의해 또는 시험관내에서 발현되고 세포내, 세포외 또는 막관통 단백질일 수 있다.
"발현 벡터"는 발현 벡터에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 번역을 유도하기 위해 생물계 또는 재구성된 생물계에서 이용될 수 있는 벡터를 지칭한다.
"dAb" 또는 "dAb 단편"은 VH 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다(문헌[Ward et al., Nature 341:544 546 (1989)]).
"Fab" 또는 "Fab 단편"은 VH, CH1, VL 및 CL 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"F(ab') 2 " 또는 "F(ab') 2 단편"은 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 함유하는 항체 단편을 지칭한다.
"Fd" 또는 "Fd 단편"은 VH 및 CH1 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"Fv" 또는 "Fv 단편"은 항체의 단일 아암으로부터의 VH 및 VL 도메인으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"전장 항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 도메인으로 구성되며, 중쇄 불변 도메인은 서브도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노 말단부터 카르복시 말단까지 하기 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
"유전적 변형"은 "외부"(즉, 외부 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 숙주 세포에 도입하여 숙주 세포가 원하는 물질, 일반적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 인코딩되는 단백질 또는 효소를 생성하기 위해 도입된 유전자 또는 서열을 발현하도록 하는 것을 지칭한다. 도입된 유전자 또는 서열은 또한 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 불릴 수 있으며, 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절성 또는 제어 서열, 예컨대 시작, 정지, 프로모터, 신호, 분비, 또는 세포의 유전자 기구에 의해 사용되는 다른 서열을 포함할 수 있다. 유전자 또는 서열은 비기능성 서열 또는 알려진 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "유전자적으로 조작"되었다. 숙주 세포에 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포를 포함한 임의의 공급원으로부터, 또는 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다.
"이종"은 자연계에서 서로 동일한 관계에서 발견되지 않는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 2개 이상의 폴리펩티드를 지칭한다.
"이종 폴리뉴클레오티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원을 인코딩하는 비자연적으로 발생하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
"이종 폴리펩티드"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 신생항원 폴리펩티드를 포함하는 비자연적으로 발생하는 폴리펩티드를 지칭한다.
"숙주 세포"는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포를 지칭한다. 예시적인 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)이다.
"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소 면역 반응을 갖도록 최적화되는 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부를 함유한다면, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된다면 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 예시적인 시스템은 파지(phage) 상에 표시되는 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 좌위를 보유하는 마우스 또는 래트와 같은 유전자이식 비인간 동물이다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 좌위를 수득하는 데 사용되는 시스템 사이의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크나 CDR 또는 둘 다 내로의 치환의 의도적인 도입으로 인해, 인간에서 발현되는 면역글로불린과 비교할 때 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다. 일부 경우, "인간 항체"는 예를 들어 문헌[Knappik 등, (2000) J Mol Biol 296:57--86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 컨센서스(consensus) 프레임워크 서열 또는 예를 들어 문헌[Shi 등, (2010) J Mol Biol 397:385--96] 및 국제공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 표시된 인간 면역글로불린 라이브러리 내로 혼입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"인간화 항체"는, 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는, 프레임워크가 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있도록 프레임워크에 치환을 포함할 수 있다.
"와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다.
"세포내 신호전달 도메인" 또는 "세포질 신호전달 도메인"은 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 이것은, 제2 메신저를 발생시킴으로써 또는 이러한 메신저에 반응하여 효과기로서 기능함으로써 정의된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절하도록 세포 내의 정보를 전달함으로써 작용하는 단백질의 기능성 부분이다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 효과기 기능을 촉진하는 신호를 발생시킨다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대, 합성 폴리뉴클레오티드 또는 합성 폴리펩티드)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 분자를 포함한다.
"칼리크레인 관련 펩티다아제 2" 또는 "hK2"는 칼리크레인-2, 그랜드 칼리크레인 2 또는 HK2라고도 하는 알려진 단백질을 지칭한다. hK2는 전단백전구물질(preproprotein)로서 생성되고, 단백질 분해 중 분해되어 활성 프로테아제를 발생시킨다. 모든 hK2 동형 및 변이체는 "hK2"에 포함된다. 다양한 동형의 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NP_005542.1, NP_001002231.1 및 NP_001243009에서 검색할 수 있다. 전장 hK2의 아미노산 서열은 서열 번호 98에 제시되어 있다. 서열은 신호 펩티드(잔기 1 내지 18) 및 프로-펩티드 영역(잔기 19 내지 24)을 포함한다.
서열 번호 98
MWDLVLSIALSVGCTGAVPLIQSRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHLLSNDMCARAYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANP
"인간 백혈구 항원 G" 또는 "HLA-G"는 "HLA 부류 I 조직적합성 항원, 알파 사슬 G" 또는 "MHC 부류 I 항원 G"로도 지칭되는 알려진 단백질을 지칭한다. 모든 HLA- G 동형 및 변이체는 "HLA-G"에 포함된다. 다양한 동형의 아미노산 서열은 Uniprot ID 번호 P17693-1 내지 P17693-7에서 검색할 수 있다. 서열 번호 691은 HLA-G1으로 지칭된 예시적인 HLA-G 동형을 나타낸다.
HLA-G1(신호 서열: 이탤릭체), 서열 번호 691:
MVVMAPRTLFLLLSGALTLTETWAGSHSMRYFSAAVSRPGRGEPRFIAMGYVDDTQFVRFDSDSACPRMEPRAPWVEQEGPEYWEEETRNTKAHAQTDRMNLQTLRGYYNQSEASSHTLQWMIGCDLGSDGRLLRGYEQYAYDGKDYLALNEDLRSWTAADTAAQISKRKCEAANVAEQRRAYLEGTCVEWLHRYLENGKEMLQRADPPKTHVTHHPVFDYEATLRCWALGFYPAEIILTWQRDGEDQTQDVELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPEPLMLRWKQSSLPTIPIMGIVAGLVVLAAVVTGAAVAAVLWRKKSSD
"조절"은 대조군 또는 비히클에 의해 매개되는 반응과 비교할 때 향상되거나 감소된 반응(즉, 하류 효과)을 매개하는 시험 분자의 향상되거나 감소된 능력을 지칭한다.
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 리신의 제거와 같은 가능성 있는 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이적 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 이중특이적 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"다중특이적"은 2개 이상의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개 이상의 별개의 에피토프와 특이적으로 결합하는 항체와 같은 분자를 지칭한다. 다중특이적 분자는 다른 관련 항원에 대한, 예를 들어 다른 종, 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(사이노몰거스, 사이노) 또는 판 트로글로디테스로부터의 동일한 항원(상동체)에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"자연 살해 세포" 및 "NK 세포"는 본원에서 상호교환적으로 그리고 동의어로 사용된다. NK 세포는 CD16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK 세포는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자가" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 이상 세포(diseased cell)를 사멸시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
핵산 또는 아미노산과 관련하여 사용될 때 "작동가능하게 연결된" 및 유사한 어구는 서로 기능적 관계에 있는 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 작동적 연결을 각각 지칭한다. 예를 들어, 작동가능하게 연결된 프로모터, 인핸서 요소, 오픈 리딩 프레임, 5' 및 3' UTR, 및 종결자 서열은 핵산 분자(예를 들어, RNA)의 정확한 생성을 야기하고 일부 경우에는 폴리펩티드의 생성을 야기한다(즉, 오픈 리딩 프레임의 발현). 작동가능하게 연결된 펩티드는 펩티드의 기능적 도메인이 각 도메인의 의도된 기능을 부여하기 위해 서로 적절한 거리를 두고 배치된 펩티드를 지칭한다.
용어 "파라토프"는 항원의 결합에 관여하고 항원과 상호작용하는 잔기를 포함하는 항체 분자의 부분 또는 영역을 지칭한다. 파라토프는 구조적 공간 단위를 형성하는 연속 및/또는 불연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 소정의 항체에 대한 파라토프는 다양한 실험 및 계산 방법을 사용하여 상이한 세부 수준에서 정의되고 특성화될 수 있다. 실험 방법에는 수소/중수소 교환 질량 분석법(HX-MS)이 포함된다. 파라토프는 사용된 맵핑 방법에 따라 다르게 정의될 것이다.
"약학 조합물"은 함께 또는 개별적으로 투여되는 둘 이상의 활성 성분의 조합물을 지칭한다.
"약학 조성물"은 활성 성분 및 약학으로 허용되는 담체를 조합하여 수득되는 조성물을 지칭한다.
"약학으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약학 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는 완충제, 안정화제, 또는 보존제이다.
"폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 당-포스페이트 골격 또는 다른 동등한 공유결합적 화학 특성에 의해 공유결합된 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 합성 분자를 지칭한다. cDNA는 폴리뉴클레오티드의 전형적인 예이다. 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다.
질환 또는 장애와 관련하여 "예방하다", "예방하는", "예방", 또는 "예방법"은 장애가 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것을 의미한다.
"증식"은 대칭 또는 비대칭 세포 분열인 세포 분열의 증가를 지칭한다.
"프로모터"는 전사를 개시하는 데 필요한 최소 서열을 지칭한다. 프로모터는 또한 전사를 향상시키거나 억제하는 인핸서 또는 리프레서 요소 각각을 포함할 수 있다.
"단백질" 또는 "폴리펩티드"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기로 각각 구성된 하나 이상의 폴리펩티드를 포함하는 분자를 지칭한다. 단백질은 단량체일 수 있거나 2개 이상의 서브유닛의 단백질 복합체일 수 있으며, 서브유닛은 동일하거나 구별된다. 50개 미만의 아미노산의 작은 폴리펩티드는 "펩티드"로 지칭될 수 있다. 단백질은 이종 융합 단백질, 당단백질이거나, 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 시트룰린화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, 페길화, 또는 비오틴화와 같은 번역후 변형에 의해 변형된 단백질일 수 있다. 단백질은 항체일 수 있거나 항체의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 단백질은 재조합적으로 발현될 수 있다.
"재조합"은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 바이러스 및 기타 거대분자를 말한다.
"조절 요소"는 핵산 서열의 발현의 일부 측면을 제어하는 임의의 시스- 또는 트랜스 작용 유전 요소를 지칭한다.
"재발성(relapsed)"은 치료제에 의한 이전 치료 후의 개선 기간 후에 질환 또는 질환의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.
"불응성(refractory)"은 치료에 반응하지 않는 질병을 지칭한다. 불응성 질환은 치료 전 또는 치료 시작 시점에서 치료에 대해 내성이 있을 수 있거나, 불응성 질환은 치료 동안 내성이 생길 수 있다.
"단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편 및 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 지칭하고, VL 및 VH는 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일 사슬 폴리펩티드로서 발현될 수 있다. 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, scFv는 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단 및 C-말단에 대하여, 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
"(scFv) 2 " 또는 "탠덤 scFv" 또는 "비스-scFv" 단편은 2개의 경쇄 가변 영역(VL) 및 2개의 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 융합 단백질을 지칭하고, 2개의 VL 및 2개의 VH는 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되고, 단일 사슬 폴리펩티드로서 발현될 수 있다. 펩티드 링커에 의해 융합된 2개의 VL 및 2개의 VH는 2가 분자 VLA-링커-VHA-링커-VLB-링커-VHB를 형성하여 2개의 상이한 항원 또는 에피토프에 동시에 결합할 수 있는 2개의 결합 부위를 형성한다.
"특이적으로 결합하다", "특이적 결합", "특이적으로 결합하는" 또는 "결합하다"는 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원에 대한 친화도보다 더 큰 친화도로 결합하는 단백질성 분자를 지칭한다. 전형적으로, 단백질성 분자는 약 1×10-7 M 이하, 예를 들어 약 5×10-8 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로, 전형적으로 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합의 KD보다 적어도 100배 더 적은 KD로 항원 또는 항원 내 에피토프에 결합한다. 본원에 기재된 전립선 신생항원과 관련하여, "특이적 결합"은 야생형 단백질에 대한 검출가능한 결합 없이 전립선 신생항원에 대한 단백질성 분자의 결합을 말하며, 신생항원은 그 변이체이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
"T 세포" 및 "T 림프구"는 상호 교환가능하며, 본 명세서에서 동의어로 사용된다. T 세포에는 흉선세포, 나이브 T 림프구, 기억 T 세포, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지기 T 림프구 또는 활성화된 T 림프구가 포함된다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤성 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, 또는 T 세포의 임의의 다른 서브세트일 수 있다. 반불변(semi-invariant) αβ T 세포 수용체를 발현할 뿐 아니라, 전형적으로 NK1.1과 같은 NK 세포와 관련된 다양한 분자 마커를 발현하는 T 세포의 특수한 집단을 지칭하는 "NKT 세포"도 포함된다. NKT 세포에는 NK1.1+ 및 NK1.1- 세포뿐 아니라, CD4+, CD4-, CD8+ 및 CD8- 세포가 포함된다. NKT 세포 상의 TCR은 MHC I 유사 분자 CD Id에 의해 제시되는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 고유하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진시키는 사이토카인을 생성하는 능력으로 인해 보호 또는 유해 효과를 나타낼 수 있다. "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 또한 포함되는데, 이는, 표면 상에 별개의 TCR을 갖는 T 세포들의 작은 하위세트에 대해, 그리고 TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와 달리, γδ T 세포 내의 TCR은 γ-사슬 및 δ-사슬로 구성된다는 점에서 특수화된 집단을 지칭한다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에 있어서 역할을 할 수 있으며, IL-17의 중요한 공급원이고 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 비정상 또는 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용에서 역할을 하는 T 세포를 지칭하는 "조절 T 세포" 또는 "Treg"도 포함된다. Treg는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4+T 세포이며, IL-10 생성 CD4+T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절 T 세포를 포함할 수도 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제들의 조합의 예시적인 지표는, 예를 들어, 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 정지되거나 지연된 종양의 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
"형질도입"은 바이러스 벡터를 사용하여 세포에 외부 핵산을 도입하는 것을 지칭힌다.
암과 같은 질환 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 지칭한다: 장애의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시킴, 치료되는 장애에 특징적인 증상의 악화를 억제함, 이전에 장애를 가졌던 대상체에서 그러한 장애의 재발을 제한하거나 예방함, 또는 장애에 대해 이전에 증상을 나타낸 대상체에서 증상의 재발을 제한하거나 예방함.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체내(in vivo), 생체외(ex vivo), 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적이거나 유도된 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화가 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈 핵산의 도입, 또는 외인적 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있기는 하지만, 이는 또한 자발적으로 또는 발암물질에 대한 노출 후에 일어날 수 있으며, 그럼으로써 내인적 유전자를 돌연변이화할 수 있다. 형질전환/암은 시험관내에서, 생체내에서, 그리고 생체외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
"변이체", "돌연변이체", 또는 "변경된"은 하나 이상의 변형, 예를 들어 하나 이상의 치환, 삽입, 또는 결손에 의해 기준 폴리펩티드 또는 기준 폴리뉴클레오티드와는 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다.
Ig 불변 영역 내의 돌연변이는 다음과 같이 지칭된다: L351Y_F405A_Y407V는 하나의 면역글로불린 불변 영역 내의 L351Y, F405A 및 Y407V 돌연변이를 지칭한다. L351Y_F405A_Y407V/T394W는 하나의 다량체 단백질에 존재하는 제1 Ig 불변 영역에서의 L351Y, F405A 및 Y407V 돌연변이 및 제2 Ig 불변 영역에서의 T394W 돌연변이를 지칭한다.
"VHH"는 단일-도메인 항체 또는 나노바디를 지칭하며, 중쇄 동종이합체로만 구성된다. VHH 단일 도메인 항체에는 종래의 Fab 영역의 경쇄 및 중쇄 CH1 도메인이 없다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10%(w/v)의 농도 범위는 0.9%(w/v) 내지 11%(w/v)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 수치 범위의 사용은 모든 가능한 하위범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치 값, 예를 들어 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분율을 명시적으로 포함한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다.
[표 1]
Figure pct00001
CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단일특이적 및 다중특이적 단백질, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 본원에서 확인된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 높은 열안정성, 감소된 탈아미드화 위험, 및 감소된 면역원성의 관점에서 유리한 특성을 입증했다.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 103의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 서열 번호 103은 높은 열안정성, 감소된 탈아미드화 위험, 및 감소된 면역원성을 포함하여 개선된 특성을 입증하는 변이를 포함하는 속 VL 아미노산 서열을 나타낸다. 예를 들어, 감소된 탈아미드화 위험을 부여하도록 조작된 위치는 VL의 잔기 N92(서열 번호 24의 CD3B815 VL 서열을 사용하는 Kabat 넘버링(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991)]에 따른 잔기 넘버링)였으며, 감소된 면역원성을 부여하도록 조작된 위치는 잔기 Y49 및/또는 L78(서열 번호 24의 CD3B815 VL을 사용하는 Kabat에 따른 잔기 넘버링)에서 인간에서 마우스로의 역돌연변이였다. 위치 N92에서 조작된 위치는 LCDR3 내에 있다. 심지어 상기 위치에서 돌연변이가 있더라도, 항체는 항원 결합 능력을 유지했다.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다: 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16, 및 22.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
본 개시내용은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 25 또는 26의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 85 또는 86의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 85 또는 88의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 85 또는 90의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 85 또는 92의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 85 또는 94의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 (scFv)2이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fv이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 F(ab')2이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fd이다.
다른 실시형태에서, CD3ε 항원 결합 도메인은 dAb이다.
다른 실시형태에서, CD3ε 항원 결합 도메인은 VHH이다.
CD3ε 결합 scFv
CD3ε에 결합하는 본원에서 확인된 임의의 VH 및 VL 도메인은 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv 형태로 조작될 수 있다. 본원에서 확인된 임의의 VH 및 VL 도메인은 또한 sc(Fv)2 구조, 예컨대 VH-링커-VL-링커-VL-링커-VH, VH-링커-VL-링커-VH-링커-VL. VH-링커-VH-링커-VL-링커-VL. VL-링커-VH-링커-VH-링커-VL. VL-링커-VH-링커-VL-링커-VH 또는 VL-링커-VL-링커-VH-링커-VH를 생성하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 확인된 VH 및 VL 도메인은 scFv 형태로 혼입될 수 있고 생성된 scFv의 CD3ε에 대한 결합 및 열안정성은 알려진 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 결합은 ProteOn XPR36, Biacore 3000, 또는 KinExA 기기, ELISA 또는 당업자에게 알려진 경쟁적 결합 어세이를 사용하여 평가될 수 있다. 결합은 정제된 scFv 또는 E. 콜라이 상청액 또는 발현된 scFv를 함유하는 용해된 세포를 사용하여 평가될 수 있다. CD3ε에 대한 시험 scFv의 측정된 친화도는 상이한 조건(예를 들어, 삼투도, pH) 하에 측정되는 경우에 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 결합 파라미터(예를 들어, KD, Kon, Koff)의 측정은 전형적으로 표준화된 조건 및 표준화된 완충액으로 이루어진다. 열안정성은 시험 scFv를 50℃, 55℃ 또는 60℃와 같은 승온에서 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 또는 30분과 같은 기간 동안 가열하고 CD3ε에 대한 시험 scFv의 결합을 측정함으로써 평가될 수 있다. 가열되지 않은 scFv 샘플에 비교할 때 CD3ε에 대해 유사한 결합을 유지하는 scFv를 열안정성인 것으로 지칭한다.
재조합 발현 시스템에서, 링커는 펩티드 링커이고, 임의의 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 링커 내로 포함될 수 있는 예시적인 아미노산은 Gly, Ser Pro, Thr, Glu, Lys, Arg, Ile, Leu, His 및 The이다. 링커는 VH와 VL을, 이들이 서로에 대해 정확한 입체구조를 형성하여 이들이 CD3ε에 대한 결합과 같은 원하는 활성을 유지하도록 하는 방식으로 연결하기에 적당한 길이를 가져야 한다.
링커는 약 5 내지 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 10 내지 40개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 10 내지 35개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 10 내지 30개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 10 내지 25개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 10 내지 20개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 15 내지 20개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 약 16 내지 19개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 6개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 7개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 8개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 9개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 10개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 11개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 12개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 13개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 14개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 16개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 17개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 18개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 19개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 20개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 21개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 22개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 23개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 24개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 25개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 26개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 27개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 28개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 29개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 30개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 31개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 32개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 33개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 34개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 35개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 36개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 37개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 38개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 39개의 아미노산 길이이다. 다른 실시형태에서, 링커는 40개의 아미노산 길이이다. 사용될 수 있는 예시적인 링커는 Gly 풍부 링커, Gly 및 Ser 함유 링커, Gly 및 Ala 함유 링커, Ala 및 Ser 함유 링커, 및 기타 가요성 링커이다.
다른 링커 서열은 임의의 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 동형으로부터 유래되는 면역글로불린 힌지 영역, CL 또는 CH1의 부분들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하는 다양한 비-단백질성 중합체가 링커로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 링커가 표 2에 나타나 있다. 추가의 링커는 예를 들어 국제공개 WO2019/060695호에 기재되어 있다.
[표 2]
Figure pct00002
다른 실시형태에서, scFv는, N-말단에서 C-말단으로, VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL)을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로, VL, L1 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3.
다른 실시형태에서, scFv는 하기의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11; 또는
각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16, 및 22.
다른 실시형태에서, scFv는 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.
CD3ε에 결합하는 다른 항원 결합 도메인
CD3ε에 결합하는 본원에서 확인된 임의의 VH 및 VL 도메인은 또한 Fab, F(ab')2, Fd 또는 Fv 형태로 조작될 수 있고, CD3ε에 대한 이들의 결합 및 열안정성은 본원에 기재된 어세이를 사용하여 평가될 수 있다.
다른 실시형태에서, Fab는 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3.
다른 실시형태에서, Fab는 하기의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22.
다른 실시형태에서, Fab는 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fab는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 하기의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, F(ab')2는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3.
다른 실시형태에서, Fv는 하기의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22.
다른 실시형태에서, Fv는 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16 및 22의 HCDR1, HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fv는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fd는 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3.
다른 실시형태에서, Fd는 각각 서열 번호 6, 7, 및 8의 HCDR1, HCDR1, 및 HCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fd는 각각 서열 번호 12, 13, 및 14의 HCDR1, HCDR1, 및 HCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fd는 각각 서열 번호 18, 19, 및 20의 HCDR1, HCDR1, 및 HCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, Fd는 서열 번호 23의 VH를 포함한다.
동종 항원 결합 도메인 및 보존적 치환을 갖는 항원 결합 도메인
CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인의 변이체는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 예를 들어, 변이체는 모 항원 결합 도메인과 비교할 때 개선된 기능적 특성을 유지하거나 갖는 한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 서열 동일성은 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 대해 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 영역에 변이가 발생한다. 다른 실시형태에서, 변이체는 보존적 치환에 의해 생성된다.
예를 들어, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 VL에서 Y49, L78, 또는 N92(Kabat에 따른 잔기 넘버링)에서의 치환을 포함할 수 있다. 보존적 치환은 임의의 표시된 위치에서 이루어질 수 있고, 생성된 CD3ε에 결합하는 변이체 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 어세이에서 원하는 특성에 대해 시험된다.
또한, 하기와 적어도 80% 동일한 VH 및 VL을 포함하는 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인이 제공된다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
다른 실시형태에서, 상기 동일성은 85%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 90%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 91%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 91%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 92%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 93%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 94%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 94%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 95%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 96%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 97%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 98%이다. 다른 실시형태에서, 상기 동일성은 99%이다.
2개의 서열 간 동일성 %는 서열들에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수(즉, 동일성 % = 동일한 위치의 수/위치의 총 수 x 100)이며, 이때 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 할 필요가 있는 갭(gap)의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한다.
2개의 아미노산 서열 간 동일성 %는 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 E. Meyers 및 W. Miller의 알고리즘(문헌[E. Meyers and W. Miller, Comput Appl Biosci 4:11-17 (1988)])을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 간 동일성 %는, Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 그리고 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 중량을 사용하는, GCG 소프트웨어의 GAP 프로그램으로 혼입된 알고리즘(인터넷 <URL: http://www.gcg.com>에서 검색할 수 있음)인 Needleman 및 Wunsch(문헌[J Mol Biol 48:444-453 (1970)])를 사용하여 결정될 수 있다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 변이체 항원 결합 도메인은 CD3ε에 결합하는 모 항원 결합 단편의 원하는 기능적 특성을 유지하면서 임의의 CDR 영역에 1개 또는 2개의 보존적 치환을 포함한다.
"보존적 변형"은 아미노산 변형을 함유하는 항체의 결합 특성에 유의한 영향을 주지 않거나 그를 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것들이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기들의 패밀리는 잘 규정되어 있고, 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판), 방향족 측쇄(예를 들어, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘, 티로신), 지방족 측쇄(예를 들어, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌), 아미드(예를 들어, 아스파라긴, 글루타민), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 황-함유 측쇄(시스테인, 메티오닌)를 갖는 아미노산을 포함한다. 추가로, 알라닌 스캐닝(scanning) 돌연변이생성에 대해 이전에 기재되었던 것과 같이, 폴리펩티드의 임의의 천연 잔기는 알라닌으로 또한 치환될 수 있다(문헌[MacLennan et al., (1988) Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67; Sasaki et al., (1988) Adv Biophys 35:1-24]). 본 발명의 항체에 대한 아미노산 치환은 알려진 방법, 예를 들어 PCR 돌연변이생성(미국 특허 제4,683,195호)에 의해 행해질 수 있다. 대안적으로, 변이체의 라이브러리를 생성할 수 있는데, 예를 들어 무작위(NNK) 또는 비무작위 코돈, 예를 들어 DVK 코돈 - 이는 11개의 아미노산 (Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp)을 인코딩함 - 을 사용하여 생성할 수 있다. 생성되는 변이체는 본원에 기재된 어세이를 사용하여 그들의 특성에 대해 시험될 수 있다.
CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편을 생성하는 방법
본 개시내용에서 제공되는 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, Kohler 및 Milstein의 하이브리도마 방법을 사용하여 CD3ε에 결합하는 VH/VL 쌍을 확인할 수 있다. 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 숙주 동물, 예컨대 햄스터, 래트 또는 닭을 인간 및/또는 사이노 CD3ε로 면역화한 후, 면역화된 동물로부터의 비장 세포를 표준 방법을 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다. 단일 불멸화 하이브리도마 세포로부터 발생하는 콜로니는 결합 특이성, 교차 반응성 또는 그의 결여, 항원에 대한 친화도, 및 임의의 원하는 기능과 같은 원하는 특성으로 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 함유하는 항체의 생성에 대해 스크리닝될 수 있다.
비인간 동물을 면역화함으로써 생성된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 인간화될 수 있다. 인간 수용체 프레임워크의 선택을 포함하는 예시적인 인간화 기술은 CDR 그래프팅(미국 특허 제5,225,539호), SDR 그래프팅(미국 특허 제6,818,749호), 재표면화(Resurfacing)(문헌[Padlan, (1991) Mol Immunol 28:489-499]), 특이성 결정 잔기 재표면화(미국 특허 출원 공개 제2010/0261620호), 인간 프레임워크 적응화(미국 특허 제8,748,356호) 또는 초인간화(superhumanization)(미국 특허 제7,709, 226호)를 포함한다. 이러한 방법에서는, 모 항체의 CDR 또는 CDR 잔기의 서브세트를 인간 프레임워크에 전달하며, 이는 모 프레임워크에 대한 이들의 전체 상동성에 기초하여, CDR 길이의 유사성, 정준 구조 동일성 또는 이들의 조합에 기초하여 선택될 수 있다.
인간화 항원 결합 도메인은, 국제 특허 출원 공개 제WO1090/007861호 및 제WO1992/22653호에 기재된 것들과 같은 기술에 의해, 변경된 프레임워크 지지 잔기를 포함시켜 결합 친화도를 보존함으로써(복귀 돌연변이(backmutation)), 또는 CDR 중 임의의 것에 변이를 도입하여, 예를 들어 항원 결합 도메인의 친화도를 개선함으로써, 원하는 항원에 대한 이들의 선택성 또는 친화도를 개선하도록 추가로 최적화될 수 있다.
인간 면역글로불린(Ig) 유전자위를 게놈 내에 갖는 마우스, 래트 또는 닭과 같은 형질전환 동물을 사용하여 CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편을 생성할 수 있으며, 이는 예를 들어 미국 특허 제6,150,584호, 국제공개 WO 1999/45962호, WO 2002/066630호, WO 2002/43478호, WO 2002/043478호 및 WO 1990/04036호에 기재되어 있다. 그러한 동물 내의 내인적 면역글로불린 유전자좌는 파괴 또는 결실될 수 있고, 적어도 하나의 완전한 또는 부분적인 인간 면역글로불린 유전자좌가 상동적 또는 비상동적 재조합을 사용하거나, 도입염색체(transchromosome)를 사용하거나, 또는 미니유전자(minigene)를 사용하여 동물의 게놈 내로 삽입될 수 있다. Regeneron(<URL: http://www.regeneron.com>), Harbour Antibodies(http://www.harbourantibodies.com), Open Monoclonal Technology, Inc. (OMT)(<URL: http://www.omtinc.net>), KyMab(<URL: http://www.kymab.com>), Trianni(<URL: http://www.trianni.com>) 및 Ablexis(<URL: http://www.ablexis.com>)와 같은 기업이 상기 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 선택된 항원에 대해 유도된 인간 항체를 제공하기 위해 관련될 수 있다.
CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 그의 일부, 예컨대 Fab, 단일 사슬 항체(scFv), 또는 쌍을 이루지 않거나 쌍을 이루는 항체 가변 영역을 발현하도록 조작된다. CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제공개 WO 09/085462호에 기재된 바와 같이, 예를 들어 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현시키는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 라이브러리는 인간 및/또는 사이노 CD3ε에 대한 파지 결합에 대해 스크리닝될 수 있고, 수득된 양성 클론은 추가로 특징화될 수 있고, Fab는 클론 용해물로부터 단리되고, 항원 결합 단편의 scFv 또는 다른 구성으로 전환될 수 있다.
본 개시내용의 면역원성 항원의 제조 및 항원 결합 도메인의 발현 및 생성은 재조합 단백질 생성과 같은 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 면역원성 항원은 정제된 단백질, 또는 전세포, 세포 또는 조직 추출물을 포함하는 단백질 혼합물의 형태로 동물에게 투여될 수 있거나, 항원은 상기 항원 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산으로부터 동물의 체내에서 새로(de novo) 형성될 수 있다.
반감기 연장 모이어티에 대한 접합
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 반감기 연장 모이어티에 접합될 수 있다. 예시적인 반감기 연장 모이어티는 알부민, 알부민 변이체, 알부민-결합 단백질 및/또는 도메인, 트랜스페린 및 이의 단편 및 유사체, 면역글로불린(Ig) 또는 이의 단편, 예컨대 Fc 영역이다. 상기 기재된 반감기 연장 모이어티의 아미노산 서열은 알려져 있다. Ig 또는 이의 단편은 모든 동형을(즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA 및 IgE) 포함한다.
원하는 특성을 위해 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 접합될 수 있는 추가의 반감기 연장 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자, 예컨대 PEG5000 또는 PEG20,000, 상이한 사슬 길이의 지방산 및 지방산 에스테르, 예를 들어 라우레이트, 미리스테이트, 스테아레이트, 아라키데이트, 베헤네이트, 올레에이트, 아라키도네이트, 옥탄디오산, 테트라데칸디오산, 옥타데칸디오산, 도코산디오산 등, 폴리리신, 옥탄, 탄수화물(덱스트란, 셀룰로오스, 올리고당 또는 다당)을 포함한다. 이들 모이어티는 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인과의 직접적인 융합일 수 있고 표준 클로닝 및 발현 기술에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 잘 알려진 화학적 커플링 방법을 사용하여 모이어티를 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 재조합적으로 생성된 항원 결합 도메인에 부착할 수 있다.
페길 모이어티는 예를 들어 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인의 C-말단에 시스테인 잔기를 혼입함으로써 또는 시스테인을 CD3ε 결합 부위에서 멀어지는 잔기 위치로 조작하고 잘 알려진 방법을 사용하여 페길 기를 시스테인에 부착함으로써 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 접합될 수 있다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편은 반감기 연장 모이어티에 접합된다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린(Ig), Ig의 단편, Ig 불변 영역, Ig 불변 영역의 단편, Fc 영역, 트랜스페린, 알부민, 알부민 결합 도메인 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig 불변 영역이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig의 단편이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig 불변 영역이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Ig 불변 영역의 단편이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Fc 영역이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 알부민이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 알부민 결합 도메인이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 트랜스페린이다.
다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜이다.
반감기 연장 모이어티에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 공지된 생체내 모델을 사용하여 그의 약동학적 특성에 대해 평가될 수 있다.
면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 대한 접합
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fc 효과기 기능 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 식세포작용 또는 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절을 포함하는 항체-유사 특성을 부여하기 위해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합될 수 있다. Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 또한 본원에서 논의된 바와 같이 반감기 연장 모이어티로서 기능한다. 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 표준 방법을 사용하여 종래의 전장 항체로 조작될 수 있다. CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 전장 항체는 본원에 기재된 바와 같이 추가로 조작될 수 있다.
면역글로불린 중쇄 불변 영역은 서브도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성된다. CH1 도메인은 EU 인덱스에 따라 잔기 넘버링된 중쇄 상의 잔기 A118-V215, CH2 도메인 잔기 A231-K340 및 CH3 도메인 잔기 G341-K447에 걸쳐 있다. 일부 경우에, G341은 CH2 도메인 잔기로 지칭된다. 힌지는 일반적으로 E216을 포함하고 인간 IgG1의 P230에서 끝나는 것으로 정의된다. Ig Fc 영역은 Ig 불변 영역의 적어도 CH2 및 CH3 도메인을 포함하고, 따라서 Ig 중쇄 불변 영역의 약 A231 내지 K447 영역을 적어도 포함한다.
본 발명은 또한 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역은 중쇄 불변 영역이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역은 경쇄 불변 영역이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인의 적어도 일부를 포함한다. 힌지의 부분은 Ig 힌지의 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합된다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합된다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함한다.
Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 몇몇 공지된 분석을 사용하여 이들의 기능에 대해 평가될 수 있다. CD3ε에 대한 결합은 본원에 기재된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. Ig 불변 도메인 또는 Ig 불변 영역의 단편, 예컨대 Fc 영역에 의해 부여된 변경된 특성은 예를 들어 ADCC, CDC 또는 ADCP를 측정하는 세포 기반 분석을 사용하여 또는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 또는 FcRn 수용체와 같은 수용체의 가용성 형태를 사용하여 Fc 수용체 결합 분석에서 분석될 수 있다.
ADCC는 표적 세포로서 CD3ε 발현 세포 및 효과기 세포로서 NK 세포를 사용하는 시험관내 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 세포용해는 용해된 세포로부터의 표지(예를 들어, 방사성 기질, 형광 염료 또는 천연 세포내 단백질)의 방출에 의해 검출될 수 있다. 예시적인 어세이에서, 표적 세포는 1개의 표적 세포 대 4개의 효과기 세포의 비로 사용된다. 표적 세포는 BATDA로 미리 표지되고, 효과기 세포 및 시험 항체와 배합된다. 샘플을 2시간 동안 인큐베이션하고, 상청액 내로 방출된 BATDA를 측정함으로써 세포 용해를 측정한다. 0.67% Triton X-100(Sigma Aldrich)에 의한 최대 세포독성, 및 임의의 항체의 부재 하에서의 표적 세포로부터의 BATDA의 자발적인 방출에 의해 결정된 최소 대조군에 대해 데이터를 정규화한다.
ADCP는 효과기 세포로서 단핵구 유래 대식세포를 사용하고 GFP 또는 다른 표지된 분자를 발현하도록 조작된 표적 세포로서 임의의 CD3ε 발현 세포를 사용하여 평가될 수 있다. 예시적인 어세이에서, 효과기:표적 세포 비는 예를 들어 4:1일 수 있다. 효과기 세포는 본 발명의 항체와 함께 또는 이것 없이 4시간 동안 표적 세포와 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션 후에, 세포는 아큐타아제를 사용하여 탈착될 수 있다. 대식세포는 형광 표지에 커플링된 항-CD11b 및 항-CD14 항체로 확인될 수 있으며, % 식세포작용은 표준 방법을 사용하여 CD11+CD14+ 대식세포에서의 % GFP 형광에 기초하여 결정될 수 있다.
세포의 CDC는, 예를 들어 RPMI-B(1% BSA가 보충된 RPMI) 중에서 1 x 105개 세포/웰(50 μL/웰)로 다우디 세포를 플레이팅하고, 0 내지 100 ㎍/mL의 최종 농도로 웰에 50 μL의 시험 단백질을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 반응물을 인큐베이션하고, 11 μL의 풀링된(pooled) 인간 혈청을 웰에 첨가하고, 37℃에서 45분 동안 반응물을 인큐베이션함으로써 측정될 수 있다. 용해된 세포의 백분율(%)은 표준 방법을 사용하여 FACS 어세이에서 % 프로피듐 요오다이드 염색된 세포로서 검출될 수 있다.
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 표준 방법을 사용하여 다양한 설계의 단일특이적 또는 다중특이적 단백질로 조작될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단일특이적 단백질을 제공한다.
다른 실시형태에서, 단일특이적 단백질은 항체이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질을 제공한다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 이중특이적이다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 삼중특이적이다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 사중특이적이다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 CD3ε에 대한 결합에 대해 1가이다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 CD3ε에 대한 결합에 대해 2가이다.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 다중특이적 단백질을 제공한다.
다른 실시형태에서, 종양 항원은 hK2 항원이다. 다른 실시형태에서, 종양 항원은 HLA-G 항원이다. 다른 실시형태에서, 종양 항원은 DLL3 항원이다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH를 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 Fab를 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 F(ab')2를 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 VHH를 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 Fv를 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 Fd를 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및/또는 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 scFv를 포함한다.
다른 실시형태에서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 약 5 내지 50개의 아미노산을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 약 5 내지 40개의 아미노산을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 약 10 내지 30개의 아미노산을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 약 10 내지 20개의 아미노산을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, L1은 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 6, 12, 또는 18의 HCDR1, 서열 번호 7, 13, 또는 19의 HCDR2, 서열 번호 8, 14, 또는 20의 HCDR3, 서열 번호 9, 15, 또는 21의 LCDR1, 서열 번호 10 또는 16의 LCDR2, 및 서열 번호 11, 17, 또는 22의 LCDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다:
각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16, 및 22.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 60, 71, 72, 73 또는 74의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 73의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 150의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 171의 LCDR1, 서열 번호 172의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 126의 VH 및 서열 번호 127의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 174의 LCDR1, 서열 번호 175의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 124의 VH 및 서열 번호 125의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 174의 LCDR1, 서열 번호 175의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 128의 VH 및 서열 번호 129의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 174의 LCDR1, 서열 번호 175의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 130의 VH 및 서열 번호 131의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 171의 LCDR1, 서열 번호 172의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 132의 VH 및 서열 번호 133의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 171의 LCDR1, 서열 번호 172의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 134의 VH 및 서열 번호 135의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 171의 LCDR1, 서열 번호 172의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 136의 VH 및 서열 번호 135의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 149의 HCDR1, 서열 번호 152의 HCDR2, 서열 번호 151의 HCDR3, 서열 번호 171의 LCDR1, 서열 번호 172의 LCDR2, 및 서열 번호 173의 LCDR3; 또는
서열 번호 132의 VH 및 서열 번호 135의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 153의 HCDR1, 서열 번호 154의 HCDR2, 서열 번호 155의 HCDR3, 서열 번호 176의 LCDR1, 서열 번호 177의 LCDR2, 및 서열 번호 178의 LCDR3; 또는
서열 번호 137의 VH 및 서열 번호 138의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 156의 HCDR1, 서열 번호 157의 HCDR2, 서열 번호 158의 HCDR3, 서열 번호 182의 LCDR1, 서열 번호 183의 LCDR2, 및 서열 번호 184의 LCDR3; 또는
서열 번호 139의 VH 및 서열 번호 140의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 159의 HCDR1, 서열 번호 160의 HCDR2, 서열 번호 161의 HCDR3, 서열 번호 179의 LCDR1, 서열 번호 180의 LCDR2, 및 서열 번호 181의 LCDR3; 또는
서열 번호 141의 VH 및 서열 번호 142의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 162의 HCDR1, 서열 번호 163의 HCDR2, 서열 번호 164의 HCDR3, 서열 번호 185의 LCDR1, 서열 번호 186의 LCDR2, 및 서열 번호 187의 LCDR3; 또는
서열 번호 143의 VH 및 서열 번호 144의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 165의 HCDR1, 서열 번호 166의 HCDR2, 서열 번호 167의 HCDR3, 서열 번호 191의 LCDR1, 서열 번호 192의 LCDR2, 및 서열 번호 193의 LCDR3; 또는
서열 번호 145의 VH 및 서열 번호 146의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 168의 HCDR1, 서열 번호 169의 HCDR2, 서열 번호 170의 HCDR3, 서열 번호 191의 LCDR1, 서열 번호 192의 LCDR2, 및 서열 번호 188의 LCDR3; 또는
서열 번호 147의 VH 및 서열 번호 148의 VL.
다른 실시형태에서, 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 서열 번호 143의 VH 및 서열 번호 358의 VL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CD3ε에 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 제1 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편에 접합되고/접합되거나 종양 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인은 제2 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편에 접합된다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 단편 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 적어도 일부의 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 CD3ε 및 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편에 결합하는 제1 항원 결합 도메인과 종양 항원 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편에 결합하는 제2 항원 결합 도메인 사이에 제2 링커(L2)를 추가로 포함한다.
다른 실시형태에서, L2는 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2 및 IgG3 또는 IgG4 동형이다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1 동형이다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG2 동형이다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG3 동형이다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 IgG4 동형이다.
제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 본원에 기재된 바와 같이 추가로 조작될 수 있다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 다중특이적 단백질의 감소된 결합을 야기하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, FcγR에 대한 다중특이적 단백질의 감소된 결합을 야기하는 적어도 하나의 돌연변이는 F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 다중특이적 단백질의 향상된 결합을 야기하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, FcγR에 대한 다중특이적 단백질의 향상된 결합을 야기하는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이들의 임의 조합이다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 다중특이적 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이는 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, 다중특이적 단백질은 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인에 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인에서의 적어도 하나의 돌연변이 및/또는 제2 Ig 불변 영역의 CH3 도메인 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편의 CH3 도메인에서의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, T366L, F405W, K392L, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, T366L/K392L/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, L351Y/Y407A, L351Y/Y407V, T366A/K409F, L351Y/Y407A, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
다른 실시형태에서, 제1 Ig 불변 영역 또는 제1 Ig 불변 영역의 단편 및 제2 Ig 불변 영역 또는 제2 Ig 불변 영역의 단편은 하기 돌연변이를 포함한다:
제1 Ig 불변 영역에 L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 제2 Ig 불변 영역에 L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W; 또는
제1 Ig 불변 영역에 L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W 및 제2 Ig 불변 영역에 L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V.
CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 다중특이적 단백질의 생성.
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 다중특이적 항체로 조작될 수 있다.
CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편은 Fab 아암 교환을 사용하여 생성되는 전장 다중특이적 항체로 조작될 수 있으며, 여기서 치환은 시험관내에서 Fab 아암 교환을 촉진하는 Ig 불변 영역 CH3 도메인 내의 2개의 단일특이적 2가 항체에 도입된다. 상기 방법에서, 2개의 단일특이적 2가 항체는 이종이량체 안정성을 촉진하는 CH3 도메인에서의 소정 치환을 갖도록 조작되며; 항체는 힌지 영역의 시스테인이 디설파이드 결합 이성질화를 거치기에 충분한 환원 조건 하에서 함께 인큐베이션되어; 그럼으로써 Fab 아암 교환에 의해 이중특이적 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 비환원성 상태로 최적으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 디티오트레이톨(DTT), 디티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 바람직하게는 환원제는 2-메르캅토에틸아민, 디티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 디티오트레이톨의 존재 하에서 20℃ 이상의 온도에서 90분 이상 동안의 인큐베이션이 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 CH3 돌연변이에는 놉인홀(Knob-in-Hole) 돌연변이(Genentech), 정전기적으로 매칭된 돌연변이(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), SEEDbody(Strand Exchange Engineered Domain body)(EMD Serono), Duobody® 돌연변이(Genmab) 및 다른 비대칭 돌연변이(예를 들어, Zymeworks)와 같은 기술이 포함된다.
놉인홀 돌연변이는, 예를 들어 국제공개 WO 1996/027011호에 개시되어 있으며, 제1 CH3 영역에 작은 측쇄(홀)를 가진 아미노산이 도입되고 제2 CH3 영역에 큰 측쇄(놉)를 가진 아미노산 도입되어, 제1 CH3 영역과 제2 CH3 영역 사이에서 우선적인 상호작용이 발생하는 CH3 영역의 인터페이스 상의 돌연변이를 포함한다. 놉과 홀을 형성하는 예시적인 CH3 영역 돌연변이는 T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V이다.
중쇄 이종이량체 형성은 미국 특허출원공개 US2010/0015133호, US2009/0182127호, US 2010/028637호 또는 US 2011/0123532호에 기재된 바와 같이, 제1 CH3 영역 상에 양으로 하전된 잔기를 치환하고 제2 CH3 영역 상에 음으로 하전된 잔기를 치환하여 정전기 상호작용을 사용하는 방식으로 촉진될 수 있다.
중쇄 이종이량체화를 촉진시키는 데 사용될 수 있는 다른 비대칭 돌연변이는 미국 특허출원공개 US 2012/0149876호 또는 US2013/0195849호(Zymeworks)에 기재된 바와 같은, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W이다.
SEEDbody 돌연변이는 미국 특허출원공개 US 20070287170호에 기재된 바와 같이 중쇄 이종이량체화를 촉진시키기 위해 선택된 IgG 잔기를 IgA 잔기로 치환하는 것을 포함한다.
사용될 수 있는 다른 예시적인 돌연변이는 WO2007/147901, WO 2011/143545, WO2013157954, WO2013096291 및 US2018/0118849에 기재된 바와 같은, R409D_K370E/D399K_E357K, S354C_T366W/Y349C_ T366S_L368A_Y407V, Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V, T366K/L351D, L351K/Y349E, L351K/Y349D, L351K/L368E, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, K392D/D399K, K392D/E356K, K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D, K392D_K409D/D356K_D399K이다.
Duobody® 돌연변이(Genmab)는, 예를 들어 미국 특허 제9150663호 및 미국 특허출원공개 US 2014/0303356호에 개시되어 있으며, 돌연변이 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T350I_K370T_F405L/K409R, K370W/K409R, D399AFGHILMNRSTVWY/K409R, T366ADEFGHILMQVY/K409R, L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH, D399FHKRQ/K409AGRH, F405IKLSTVW/K409AGRH 및 Y407LWQ/K409AGRH를 포함한다.
CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인이 혼입될 수 있는 추가의 이중특이적 또는 다중특이적 구조는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD)(국제공개 WO2009/134776호; DVD는 VH1-링커-VH2-CH 구조를 갖는 중쇄 및 VL1-링커-VL2-CL 구조를 갖는 경쇄를 포함하는 전장 항체이며; 링커는 선택적임); D류신 지퍼 또는 콜라겐 이량체화 도메인과 같은, 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 아암을 연결하는 다양한 이량체화 도메인을 포함하는 구조(국제공개 WO 2012/022811호, 미국 특허 제5,932,448호; 미국 특허 제6,833,441호), 함께 접합된 2개 이상의 도메인 항체(dAb), 디아바디, 중쇄 전용 항체, 예컨대 낙타과 항체 및 조작된 낙타과 항체, 이중 표적화(DT)-Ig(GSK/Domantis), 투인원 항체(Two-in-one Antibody)(Genentech), 가교결합된 Mab(Karmanos Cancer Center), mAb2(F-Star) 및 CovX-body(CovX/Pfizer), IgG 유사 이중특이적(InnClone/Eli Lilly), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS), 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART)(MacroGenics) 및 Dual(ScFv)2-Fab(National Research Center for Antibody Medicine-China), 이중 작용(Dual-Action) 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock)(DNL)(ImmunoMedics), 2가 이중특이적(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech)이다. ScFv-, 다이아바디-기반 및 도메인 항체는 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE) (Micromet), 탠덤 다이아바디(Tandab) (Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART) (MacroGenics), 단일쇄 다이아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 또한 3개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다중특이적 단백질로 조작될 수 있다. 이러한 설계에서, 적어도 하나의 항원 결합 도메인은 scFv의 형태이다. 예시적인 설계는 다음을 포함한다(여기서 "1"은 제1 항원 결합 도메인을 나타내고, "2"는 제2 항원 결합 도메인을 나타내고, "3"은 제3 항원 결합 도메인을 나타냄):
설계 1: 사슬 A) scFv1- CH2-CH3; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
설계 2: 사슬 A) scFv1- 힌지- CH2-CH3; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
설계 3: 사슬 A) scFv1-CH1-힌지-CH2-CH3; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
설계 4: 사슬 A) CH2-CH3-scFv1; 사슬 B) VL2-CL; 사슬 C) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3
미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/0195849호(Zymeworks)에 기재된 바와 같은 돌연변이 L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W와 같은 CH3 조작이 설계 1 내지 설계 4에 포함될 수 있다.
동형, 동종이인자형(allotype) 및 Fc 조작
본 개시내용의 단백질에 존재하는 Fc 영역과 같은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 임의의 동종이인자형 또는 동형일 수 있다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1 동형이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG2 동형이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG3 동형이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG4 동형이다.
Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 임의의 동종이인자형일 수 있다. 동종이인자형은 Ig 불변 영역의 특성, 예컨대 결합 또는 Fc-매개 효과기 기능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. Ig 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는 치료 단백질의 면역원성은 주입 반응의 위험 증가 및 치료 반응의 지속 기간 감소와 관련이 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). Ig 불변 영역 또는 이의 단편을 포함하는 치료 단백질이 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 Ig 불변 영역의 동종이인자형에 의해 부분적으로 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). Ig 불변 영역 동종이인자형은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 표 3은 선택된 IgG1, IgG2, 및 IgG4 동종이인자형을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00003
C-말단 리신(CTL)은 혈류 내의 내인적 순환 카르복시펩티다아제에 의해 Ig 불변 영역으로부터 제거될 수 있다(문헌[Cai et al., (2011) Biotechnol Bioeng 108:404-412]). 제조 중에 CTL 제거는, 미국 특허출원공개 US 20140273092호에 기재된 바와 같이, 세포외 Zn2 +, EDTA 또는 EDTA ― Fe3 +의 농도를 제어하는 것에 의해 최대 수준 미만으로 제어할 수 있다. 단백질의 CTL 함량은 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 단편은 약 10% 내지 약 90%의 C-말단 리신 함량을 갖는다. 다른 실시형태에서, C-말단 리신 함량은 약 20% 내지 약 80%이다. 다른 실시형태에서, C-말단 리신 함량은 약 40% 내지 약 70%이다. 다른 실시형태에서, C-말단 리신 함량은 약 55% 내지 약 70%이다. 다른 실시형태에서, C-말단 리신 함량은 약 60%이다.
Fc 영역 돌연변이는 ADCC, ADCP 및/또는 ADCP와 같은 효과기 기능 및/또는 약동학적 특성을 조절하기 위해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 대하여 수행될 수 있다. 이것은 돌연변이(들)를 Fc에 도입하여, 돌연변이된 Fc의 활성화 FcγR(FcγRI, FcγRIIa, FcγRIII), 억제성 FcγRIIb 및/또는 FcRn에의 결합을 조절함으로써 달성될 수 있다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, 적어도 하나의 돌연변이가 Fc 영역 내에 있다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fc 영역에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 FcRn에 대한 항체의 결합을 조절하는 Fc 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
반감기를 조절하기 위해 돌연변이될 수 있는 Fc 위치(예를 들어, FcRn에 대한 결합)는 위치 250, 252, 253, 254, 256, 257, 307, 376, 380, 428, 434 및 435를 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 돌연변이 T250Q, M252Y, I253A, S254T, T256E, P257I, T307A, D376V, E380A, M428L, H433K, N434S, N434A, N434H, N434F, H435A 및 H435R이다. 반감기를 증가시키기 위해 실행될 수 있는 예시적인 단독 또는 조합 돌연변이는 돌연변이 M428L/N434S, M252Y/S254T/T256E, T250Q/M428L, N434A, 및 T307A/E380A/N434A이다. 반감기를 감소시키기 위해 실행될 수 있는 예시적인 단독 또는 조합 돌연변이는 돌연변이 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A, 및 H435R이다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 M252Y/S254T/T256E 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 활성화 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 결합을 감소시키고/감소시키거나 Fc 효과기 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 또는 식세포작용(ADCP)을 감소시키는 Fc 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
돌연변이되어 활성화 FcγR에 대한 단백질의 결합을 감소시키고 이어서 효과기 기능을 감소시킬 수 있는 Fc 위치는 위치 214, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 267, 268, 270, 295, 297, 309, 327, 328, 329, 330, 331 및 365를 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 돌연변이 K214T, E233P, L234V, L234A, G236 결실, V234A, F234A, L235A, G237A, P238A, P238S, D265A, S267E, H268A, H268Q, Q268A, N297A, A327Q, P329A, D270A, Q295A, V309L, A327S, L328F, A330S 및 P331S이다. ADCC가 감소된 단백질을 유도하는 예시적인 조합 돌연변이는 IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A, IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A/D265S, IgG2 상의 돌연변이 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 돌연변이 F234A/L235A, IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동형 상의 돌연변이 N297A, IgG2 상의 돌연변이 V234A/G237A, IgG1 상의 돌연변이 K214T/E233P/L234V/L235A/G236 결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 돌연변이 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 돌연변이 S267E/L328F, IgG1 상의 돌연변이 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A/G236 결실/G237A/P238S이다. IgG2의 잔기 117 내지 260 및 IgG4의 잔기 261 내지 447을 갖는 Fc와 같은 하이브리드 IgG2/4 Fc 도메인이 또한 사용될 수 있다.
CDC가 감소된 단백질을 생성하는 예시적인 돌연변이는 K322A 돌연변이이다.
IgG4 안정성을 향상시키기 위해 IgG4에서 잘 알려진 S228P 돌연변이가 이루어질 수 있다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 K214T, E233P, L234V, L234A, G236 결실, V234A, F234A, L235A, G237A, P238A, P238S, D265A, S267E, H268A, H268Q, Q268A, N297A, A327Q, P329A, D270A, Q295A, V309L, A327S, L328F, K322, A330S 및 P331S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 L234A/L235A/D265S 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 L234A/L235A 돌연변이를 포함한다.
다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 결합을 향상시키고/향상시키거나 Fc 효과기 기능, 예컨대 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 또는 식세포작용(ADCP)을 향상시키는 Fc 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
돌연변이되어 단백질의 활성화 FcγR에 대한 결합을 향상시키고/향상시키거나 Fc 효과기 기능을 향상시킬 수 있는 Fc 위치는 위치 236, 239, 243, 256,290,292, 298, 300, 305, 312, 326, 330, 332, 333, 334, 345, 360, 339, 378, 396 또는 430(EU 인덱스에 따른 잔기 넘버링)을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 실행될 수 있는 예시적인 돌연변이는 G236A, S239D, F243L, T256A, K290A, R292P, S298A, Y300L, V305L, K326A, A330K, I332E, E333A, K334A, A339T, 및 P396L이다. ADCC 또는 ADCP가 증가된 단백질을 생성하는 예시적인 조합 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E이다.
CDC를 향상시키도록 돌연변이될 수 있는 Fc 위치는 위치 267, 268, 324, 326, 333, 345 및 430을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 실행될 수 있는 예시적인 돌연변이는 S267E, F1268F, S324T, K326A, K326W, E333A, E345K, E345Q, E345R, E345Y, E430S, E430F, 및 E430T이다. 증가된 CDC를 갖는 단백질을 생성하는 예시적인 조합 돌연변이는 K326A/E333A, K326W/E333A, H268F/S324T, S267E/H268F, S267E/S324T 및 S267E/H268F/S324T이다.
본원에 기재된 특정 돌연변이는 각각 서열 번호 95, 96 및 97의 IgG1, IgG2 및 IgG4 야생형 아미노산 서열과 비교할 때 돌연변이이다.
서열 번호 95, 야생형 IgG1
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 96; 야생형 IgG2
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 97; 야생형 IgG4
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
FcγR 또는 FcRn에 대한 항체의 결합은 유세포측정을 사용하여 각각의 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 세포에서 평가될 수 있다. 예시적인 결합 어세이에서, 웰당 2 × 105개의 세포를 96웰 플레이트에 시딩하고, BSA 염색 완충액(미국 산 호세 소재의 BD Biosciences) 중에서 4℃에서 30분 동안 차단시킨다. 세포를 얼음 상에서 시험 항체와 함께 4℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. BSA 염색 완충액으로 2회 세척한 후, 세포를 R-PE 표지된 항-인간 IgG 2차 항체(Jackson Immunoresearch Laboratories)와 함께 4℃에서 45분 동안 인큐베이션한다. 세포를 염색 완충액 중에서 2회 세척한 후, 1:200 희석된 DRAQ7 생/사멸 염색제(미국 덴버스 소재의 Cell Signaling Technology)를 함유하는 150 μL의 염색 완충액 중에 재현탁한다. 각각, B2 및 B4 채널을 사용하여 Miltenyi MACSQuant 유세포측정기(미국 어번 소재의 Miltenyi Biotec)에 의해, 염색된 세포의 PE 및 DRAQ7 신호를 검출한다. 생세포를 DRAQ7 배제에 대해 게이팅하고, 수집된 적어도 10,000개의 생 사건(live event)에 대해 기하 평균 형광 신호를 결정한다. FlowJo 소프트웨어(Tree Star)를 분석에 사용한다. 데이터를 항체 농도 대 평균 형광 신호의 로그로서 도표로 나타낸다. 비선형 회귀 분석을 수행한다.
당조작(Glycoengineering)
ADCC를 매개하는 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인의 능력은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역 올리고당 성분의 단편을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3은 잘 알려진 바이안테너리 G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 비조작된 CHO 세포에 의해 생성될 수 있는 단백질을 함유하는 Ig 불변 영역은 전형적으로 적어도 약 85%의 글리칸 푸코오스 함량을 갖는다. Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 부착된 바이안테너리 복합형 올리고당으로부터 코어 푸코오스의 제거는 항원 결합 또는 CDC 활성을 변경하지 않고 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 단백질의 ADCC를 향상시킨다. 상기 단백질은 배양물 삽투압 제어(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64(:249-65, 2012]), 숙주 세포주로서 변이체 CHO 계통 Lec13의 적용(문헌[(Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002]), 숙주 세포주로서 변이체 CHO 계통 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs;2(4): 405-415, 2010; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), 1,6-푸코실트랜스퍼라아제(FUT8) 유전자에 대한 특이적 소간섭 RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng 88:901-908, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 III 및 골지 α-만노시다아제 II 또는 강한 알파-만노시다아제 I 억제제, 키푸넨신의 공발현(문헌[Ferrara et al., J Biol Chem 281:5032-5036, 2006], [Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; [Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008])과 같은 Fc 올리고당의 바이안테너리 복합형을 갖는 상대적으로 고(high) 탈푸코실화된 면역글로불린의 성공적인 발현을 유도하는 것으로 보고된 상이한 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 약 1% 내지 약 15%, 예를 들어 약 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%의 푸코오스 함량을 갖는 바이안테너리 글리칸 구조를 갖는다. 다른 실시형태에서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 약 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% 또는 20%의 푸코오스 함량을 갖는 글리칸 구조를 갖는다.
"푸코오스 함량"은 Asn297에서의 당 사슬 내의 푸코오스 단당의 양을 의미한다. 푸코오스의 상대량은 모든 당구조에 대한 푸코오스-함유 구조의 백분율이다. 이들은 예를 들어 하기와 같은 다수의 방법에 의해 특성화 및 정량화될 수 있다: 1) 국제공개 WO 2008/077546 2호에 기재된 바와 같이 N-글리코시다아제 F 처리된 샘플(예를 들어, 복합, 혼성화, 및 올리고- 및 고-만노오스 구조)의 MALDI-TOF를 사용하는 방법; 2) Asn297 글리칸의 효소적 방출을 행하고, 후속으로, 유도체화하고, 형광 검출을 사용하는 HPLC(UPLC) 및/또는 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 검출/정량화함에 의한 방법; 3) 엔도(Endo) S, 또는 제1 GlcNAc 단당과 제2 GlcNAc 단당 사이를 절단하여 푸코오스가 제1 GlcNAc에 부착된 상태로 남겨 두는 다른 효소로 Asn297 글리칸을 처리하거나 처리하지 않고서, 천연 또는 환원된 mAb의 온전한 단백질을 분석하는 방법; 4) 효소적 분해(예를 들어, 트립신 또는 엔도펩티다아제 Lys-C)에 의해 mAb를 구성 펩티드들로 효소분해하고, 후속으로 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 분리, 검출 및 정량화하는 방법; 5) Asn297에서의 PNGase F에 의한 특이적인 효소적 탈글리코실화에 의해 mAb 단백질로부터 mAb 올리고당을 분리하는 방법. 방출된 올리고당은 형광단으로 표지되고, 실험 질량과 이론 질량의 비교에 의한 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화(MALDI: matrix-assisted laser desorption ionization) 질량 분석법에 의한 글리칸 구조의 미세 특성화, 이온 교환 HPLC(GlycoSep C)에 의한 시알릴화도의 결정, 순상 HPLC(GlycoSep N)에 의한 친수성 기준에 따른 올리고당 형태의 분리 및 정량화, 및 고성능 모세관 전기영동-레이저 유도 형광(HPCE-LIF: high performance capillary electrophoresis-laser induced fluorescence)에 의한 올리고당의 분리 및 정량화를 가능하게 하는 다양한 보완적 기술에 의해 분리 및 확인될 수 있다.
본원에서 사용된 "저푸코오스" 또는 "저푸코오스 함량"은 약 1% 내지 15%의 푸코오스 함량으로 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 지칭한다.
본원에서 사용된 "정상 푸코오스" 또는 "정상 푸코오스 함량"은 약 50% 초과, 일반적으로 약 80% 초과 또는 85% 초과의 푸코오스 함량으로 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 지칭한다.
항-이디오타입 항체
항-이디오타입 항체는 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항체이다.
본 발명은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체를 제공한다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
항-이디오타입(Id) 항체는 항체의 항원 결정기(예를 들어, 파라토프 또는 CDR)를 인식하는 항체이다. Id 항체는 항원-차단성 또는 비차단성일 수 있다. 항원-차단성 Id는 샘플에서 유리 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인)을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 비차단성 Id는 샘플 내의 총 항체(유리 항체, 항원에 부분 결합된 항체, 또는 항원에 완전 결합된 항체)를 검출하는 데 사용될 수 있다. Id 항체는 항-Id가 준비되어 있는 항체로 동물을 면역화함으로써 제조될 수 있다.
항-Id 항체는 또한 면역원으로서 사용되어 또 다른 동물에서 면역 반응을 유도하여, 이른바 항-항-Id 항체를 생성할 수 있다. 항-항-Id는 항-Id를 유도한 원래의 항원 결합 도메인과 에피토프적으로 동일할 수 있다. 따라서, 항원 결합 도메인의 이디오타입 결정기에 대한 항체를 사용함으로써, 동일한 특이성의 항원 결합 도메인을 발현하는 다른 클론을 확인하는 것이 가능하다. 항-Id 항체는 본원의 어딘가 다른 곳에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 기법에 의해 유도체화되고/되거나 변이될(이로써, 항-Id 항체 변이체를 생성할) 수 있다.
면역접합체
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 또는 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질(본원에서 총괄적으로 CD3ε 결합 단백질로 지칭됨)은 이종 분자에 접합될 수 있다.
다른 실시형태에서, 이종 분자는 검출가능한 표지 또는 세포독성제이다.
본 발명은 또한 검출가능한 표지에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
본 발명은 또한 검출가능한 표지에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 검출가능한 표지에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 세포독성제에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 제공한다.
본 발명은 또한 세포독성제에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 세포독성제에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질을 제공한다.
본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질은 종양 항원 발현 세포에 대한 직접적인 치료법을 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, CD3ε 발현 세포는 일단 내재화되면 세포 기능을 변형시키도록 의도된 치료제에 커플링된 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질로 표적화될 수 있다.
다른 실시형태에서, 검출가능한 표지는 또한 세포독성제이다.
검출가능한 표지에 접합된 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질은 다양한 샘플에서 CD3ε의 발현을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
검출가능한 표지는 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질에 접합될 때 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단을 통해 후자를 검출가능하게 만드는 조성물을 포함한다.
예시적인 검출가능한 표지에는 방사성 동위원소, 자성 비드, 금속 비드, 콜로이드 입자, 형광 염료, 고전자밀도 시약(electron-dense reagent), 효소(예를 들어, ELISA에서 통상적으로 사용되는 것), 비오틴, 디곡시게닌, 합텐, 발광 분자, 화학발광 분자, 형광색소, 형광단, 형광 켄칭제, 착색된 분자, 방사성 동위원소, 신틸레이트(scintillate), 아비딘, 스트렙타비딘, 단백질 A, 단백질 G, 항체 또는 이의 단편, 폴리히스티딘, Ni2+, Flag 태그, myc 태그, 중금속, 효소, 알칼리성 포스파타아제, 퍼옥시다아제, 루시퍼라아제, 전자 공여체/수용체, 아크리디늄 에스테르 및 비색 기질이 포함된다.
검출가능한 표지는, 예컨대 검출가능한 표지가 방사성 동위원소인 경우, 자발적으로 신호를 방출할 수 있다. 다른 경우에는, 검출가능한 표지는 외부장(external field)에 의해 자극된 결과로서 신호를 방출한다.
예시적인 방사성 동위원소는 γ-방출, Auger-방출, β-방출, 알파-방출 또는 양전자-방출 방사성 동위원소일 수 있다. 예시적인 방사성 동위원소에는 3H, 11C, 13C, 15N, 18F, 19F, 55Co, 57Co, 60Co, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 72As, 75Br, 86Y, 89Zr, 90Sr, 94mTc, 99mTc, 115In, 123I, 124I, 125I, 131I, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 226Ra, 225Ac 및 227Ac가 포함된다.
예시적인 금속 원자는 칼슘 원자, 스칸듐 원자, 티타늄 원자, 바나듐 원자, 크롬 원자, 망간 원자, 철 원자, 코발트 원자, 니켈 원자, 구리 원자, 아연 원자, 갈륨 원자, 게르마늄 원자, 비소 원자, 셀레늄 원자, 브롬 원자, 크립톤 원자, 루비듐 원자, 스트론튬 원자, 이트륨 원자, 지르코늄 원자, 니오븀 원자, 몰리브덴 원자, 테크네튬 원자, 루테늄 원자, 로듐 원자, 팔라듐 원자, 은 원자, 카드뮴 원자, 인듐 원자, 주석 원자, 안티몬 원자, 텔루륨 원자, 요오드 원자, 제논 원자, 세슘 원자, 바륨 원자, 란탄 원자, 하프늄 원자, 탄탈륨 원자, 텅스텐 원자, 레늄 원자, 오스뮴 원자, 이리듐 원자, 백금 원자, 금 원자, 수은 원자, 탈륨 원자, 납 원자, 비스무트 원자, 프랑슘 원자, 라듐 원자, 악티늄 원자, 세륨 원자, 프라세오디뮴 원자, 네오디뮴 원자, 프로메튬 원자, 사마륨 원자, 유로퓸 원자, 가돌리늄 원자, 테르븀 원자, 디스프로슘 원자, 홀뮴 원자, 에르븀 원자, 툴륨 원자, 이테르븀 원자, 루테튬 원자, 토륨 원자, 프로탁티늄 원자, 우라늄 원자, 넵투늄 원자, 플루토늄 원자, 아메리슘 원자, 큐륨 원자, 베르켈륨 원자, 캘리포늄 원자, 아인슈타이늄 원자, 페르뮴 원자, 멘델레븀 원자, 노벨륨 원자 또는 로렌슘 원자와 같은 원자 번호가 20보다 큰 금속이다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 원자 번호가 20보다 큰 알칼리 토금속일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 란탄족일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 악티늄족일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 전이 금속일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 전이후 금속(poor metal)일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 금 원자, 비스무트 원자, 탄탈륨 원자 및 가돌리늄 원자일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 원자번호가 53(즉, 요오드) 내지 83(즉, 비스무트)인 금속일 수 있다.
다른 실시형태에서, 금속 원자는 자기 공명 영상에 적합한 원자일 수 있다.
금속 원자는 +1, +2 또는 +3 산화 상태 형태의 금속 이온, 예컨대 Ba2+, Bi3+, Cs+, Ca2+, Cr2+, Cr3+, Cr6+, Co2+, Co3+, Cu+, Cu2+, Cu3+, Ga3+, Gd3+, Au+, Au3+, Fe2+, Fe3+, F3+, Pb2+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn7+, Hg2+, Ni2+, Ni3+, Ag+, Sr2+, Sn2+, Sn4+ 및 Zn2+일 수 있다. 금속 원자는 산화철, 산화마그네슘 또는 산화가돌리늄과 같은 금속 산화물을 포함할 수 있다.
적합한 염료에는, 예를 들어 5(6)-카르복시플루오레세인, IRDye 680RD 말레이미드 또는 IRDye 800CW, 루테늄 폴리피리딜 염료 등과 같은 임의의 상업적으로 입수 가능한 염료가 포함된다.
적합한 형광단은 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 플루오레세인 티오세미카르바지드, 로다민, Texas Red, CyDye(예를 들어, Cy3, Cy5, Cy5.5), Alexa Fluor(예를 들어, Alexa488, Alexa555, Alexa594; Alexa647), 근적외선(NIR)(700 내지 900 nm) 형광 염료, 및 카르보시아닌 및 아미노스티릴 염료이다.
검출가능한 표지에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 조영제로 사용될 수 있다.
검출가능한 표지에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질은 조영제로 사용될 수 있다.
검출가능한 표지에 접합된 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질은 조영제로 사용될 수 있다.
다른 실시형태에서, 세포독성제는 화학요법제, 약물, 성장 저해제, 독소(예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 유래의 효소적으로 활성인 독소 또는 이의 단편) 또는 방사성 동위원소(즉, 방사성 접합체(radioconjugate))이다.
다른 실시형태에서, 세포독성제는 다우노마이신, 독소루비신, 메토트렉세이트, 빈데신, 박테리아 독소, 예컨대 디프테리아 독소, 리신, 겔다나마이신, 메이탄시노이드 또는 칼리케아미신이다. 세포독성제는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 토포이소머라아제 저해를 포함하는 메커니즘에 의해 이의 세포독성 및 세포증식억제 효과를 이끌어낼 수 있다.
다른 실시형태에서, 세포독성제는 효소적으로 활성인 독소, 예컨대 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합성 활성 단편, 외독소 A 사슬(슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(Sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센이다.
다른 실시형태에서, 세포독성제는 방사성핵종, 예컨대 212Bi, 131I, 131In, 90Y 및 186Re이다.
다른 실시형태에서, 세포독성제는 돌라스타틴 또는 돌로스타틴 펩티드 유사체 및 유도체, 아우리스타틴 또는 모노메틸 아우리스타틴 페닐알라닌이다. 예시적인 분자가 미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호에 개시되어 있다. 돌라스타틴 및 오리스타틴은 미세소관 역학, GTP 가수분해, 및 핵 및 세포 분열을 방해하고(문헌[Woyke et al (2001) Antimicrob Agents and Chemother. 45(12):3580-3584]), 항암 및 항진균 활성을 갖는 것으로 나타났다. 돌라스타틴 또는 아우리스타틴 약물 모이어티는 펩티드 약물 모이어티의 N(아미노) 말단 또는 C(카르복실) 말단을 통해(국제공개 WO 02/088172호), 또는 항체로 조작된 임의의 시스테인을 통해 본 발명의 항체에 부착될 수 있다.
본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질은 공지된 방법을 사용하여 검출가능한 표지에 접합될 수 있다.
다른 실시형태에서, 검출가능한 표지는 킬레이트제와 복합체를 형성한다.
다른 실시형태에서, 검출가능한 표지는 링커를 통해 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질에 접합된다.
검출가능한 표지 또는 세포독성 모이어티는 공지된 방법을 사용하여 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 적합한 링커가 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 보결분자단(prosthetic group), 비-페놀계 링커(N-석신이미딜-벤조에이트의 유도체; 도데카르보레이트), 마크로시클릭 및 비시클릭(acyclic) 킬레이트제 둘 모두의 킬레이팅 모이어티, 예컨대 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)의 유도체, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)의 유도체, S-2-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA)의 유도체 및 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA)의 유도체, N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티올) 프로피오네이트(SPDP), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 2관능성 유도체(예컨대, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예컨대, 디석신이미딜 수베레이트), 알데히드(예컨대 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일)헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠) 및 다른 킬레이팅 모이어티를 포함한다. 적합한 펩티드 링커는 잘 알려져 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질은 신장 청소를 통해 혈액으로부터 제거된다.
키트
본 발명은 또한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.
키트는 치료적 용도에 그리고 진단 키트로서 사용될 수 있다.
키트를 사용하여 샘플에서 CD3ε의 존재를 검출할 수 있다.
다른 실시형태에서, 키트는 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질 및 CD3ε 결합 단백질을 검출하기 위한 시약을 포함한다. 키트는 하기를 포함하는 하나 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다: 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 킬레이트화 또는 다른 커플링에 유용한 약제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 방사선 보호 조성물; 투여용 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 재료; 약제학적으로 허용가능한 담체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 재료.
다른 실시형태에서, 키트는 용기 내의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인 및 키트 사용 설명서를 포함한다.
다른 실시형태에서, 키트는 용기 내의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 키트의 사용 설명서를 포함한다.
다른 실시형태에서, 키트는 용기 내의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질 및 키트의 사용 설명서를 포함한다.
다른 실시형태에서, 키트 내의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 표지된다.
다른 실시형태에서, 키트 내의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질은 표지된다.
다른 실시형태에서, 키트 내의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질은 표지된다.
다른 실시형태에서, 키트는 하기를 포함하는 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
다른 실시형태에서, 키트는 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74을 포함하는 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다.
CD3ε의 검출 방법
본 발명은 또한 샘플을 수득하고, 샘플을 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인과 접촉시키고, 샘플에서 결합된 CD3ε를 검출하는 것을 포함하는, 샘플에서 CD3ε를 검출하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 복수, 순환 세포, 활액, 조직과 회합되지 않은 세포(즉, 유리 세포), 조직(예를 들어, 외과적으로 절제된 조직, 생검(미세 바늘 흡인 포함)), 조직학적 준비 등으로부터 유래될 수 있다.
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 공지된 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 예시적인 방법은 형광 또는 화학발광 표지, 또는 방사성 표지를 사용한 항체의 직접 표지화, 또는 용이하게 검출가능한 모이어티, 예컨대 비오틴, 효소 또는 에피토프 태그의 본 발명의 항체에 대한 부착을 포함한다. 예시적인 표지 및 모이어티는 루테늄, 111In-DOTA, 111In-디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 호스래디쉬 퍼옥시다아제, 알칼리성 포스파타아제 및 베타-갈락토시다아제, 폴리-히스티딘(HIS 태그), 아크리딘 염료, 시아닌 염료, 플루오론 염료, 옥사진 염료, 페난트리딘 염료, 로다민 염료 및 Alexafluor® 염료이다.
본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 샘플에서 CD3ε를 검출하기 위한 다양한 분석에서 사용될 수 있다. 예시적인 어세이는 웨스턴 블롯 분석, 방사면역어세이, 표면 플라즈몬 공명, 면역침전, 평형 투석, 면역확산, 전기화학발광(ECL) 면역어세이, 면역조직화학, 형광-활성화 세포 분류(FACS) 또는 ELISA 어세이이다.
폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 임의의 CD3ε 결합 단백질을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. CD3ε 결합 단백질은 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질, 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질을 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 CD3ε 결합 단백질 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 23의 VH를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 24의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 27의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 28의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 29의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 30의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
본 발명은 또한 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 또는 74의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 65의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 66의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 67의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 68의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 69의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 70의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 71의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 72의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 73의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 서열 번호 74의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 또한 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 엄격한 조건 하에 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리되거나 정제된 핵산을 제공한다.
엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드는 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화될 수 있다. "높은 엄격성 조건"이란 폴리뉴클레오티드가 비특이적 혼성화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본원에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 혼성화됨을 의미한다. 높은 엄격성 조건은 정확한 상보성 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 구별할 조건, 또는 상기 뉴클레오티드 서열과 매칭되는 몇몇의 작은 영역(예를 들어, 3 내지 12개의 염기)을 우연히 갖는 랜덤 서열로부터의 단지 몇몇의 산재하는 미스매칭만을 함유하는 조건을 포함한다. 그러한 작은 상보성 영역은 14 내지 17개 또는 그 이상의 염기의 전장 보체보다 더 용이하게 융해되고, 높은 엄격성 혼성화는 이들을 용이하게 구별가능하게 한다. 비교적 높은 엄격성 조건은, 예를 들어, 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 것과 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함할 것이다. 상기 높은 엄격도 조건은 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이의 불일치를 거의 허용하지 않는다. 일반적으로, 포름아미드 첨가량의 증가에 의해 조건이 더 엄격하게 될 수 있음이 이해된다.
본 개시내용의 폴리뉴클레오티드 서열은 의도된 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 하나 이상의 조절 요소, 예컨대 프로모터 또는 인핸서에 작동가능하게 연결될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 cDNA일 수 있다. 프로모터는 강하고, 약하고, 조직 특이적, 유도성 또는 발달 특이적 프로모터일 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 프로모터는 하이포잔틴 포스포리보실 트랜스퍼라아제(HPRT), 아데노신 데아미나아제, 피루베이트 키나아제, 베타-액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 등이다. 게다가, 많은 바이러스성 프로모터가 진핵 세포에서 구성적으로 기능하고, 기재된 실시형태와 함께 사용하기에 적합하다. 이러한 바이러스성 프로모터는 거대세포바이러스(CMV) 극초기 프로모터, SV40의 초기 및 후기 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 말로니(Maloney) 백혈병 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus, EBV), 라우스 육종 바이러스(Rous Sarcoma Virus, RSV), 및 다른 레트로바이러스의 긴 말단 반복부(LTR), 및 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나아제 프로모터를 포함한다. 유도성 프로모터, 예컨대 메탈로티오네인 프로모터, 테트라시클린-유도성 프로모터, 독시시클린-유도성 프로모터, 하나 이상의 인터페론-자극 반응 요소(ISRE), 예컨대 단백질 키나아제 R 2',5'-올리고아데닐레이트 합성효소, Mx 유전자, ADAR1을 포함하는 프로모터 등이 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 그러한 벡터는 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 배큘로바이러스 발현용 벡터, 트랜스포존 기반 벡터, 또는 임의의 수단에 의해 소정의 유기체 또는 유전적 백그라운드 내로 본 발명의 합성 폴리뉴클레오티드를 도입시키기에 적합한 임의의 다른 벡터일 수 있다. 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 CD3ε 결합 단백질의 발현을 보장하는 발현 벡터(들)의 제어 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 그러한 조절 요소는 전사 프로모터, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 또한 하나 이상의 비전사 요소, 예컨대 복제 기점, 발현시키고자 하는 유전자에 연결된 적합한 프로모터 및 인핸서, 다른 5' 또는 3' 플랭킹 비전사 서열, 5' 또는 3' 비번역 서열(예컨대, 필요한 리보솜 결합 부위), 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 도너 및 억셉터 부위, 또는 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 숙주에서 복제하는 능력을 부여하는 복제 기점이 또한 포함될 수 있다.
발현 벡터는 자연 발생 또는 비자연 발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
일단 벡터가 적절한 숙주 내로 혼입되었으면, 숙주는 혼입된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질의 고수준 발현에 적합한 조건 하에서 유지된다. 척추동물 세포를 형질전환시키는 데 사용되는 발현 벡터에서의 전사 및 번역 제어 서열은 바이러스 공급원에 의해 제공될 수 있다. 예시적인 벡터가 문헌[Okayama and Berg, 3 Mol. Cell. Biol. 280 (1983)]에 의해 기재된 바와 같이 작제될 수 있다.
본 발명의 벡터는 또한 하나 이상의 내부 리보솜 진입 부위(들)(IRES)를 함유할 수 있다. 융합 벡터 내로의 IRES 서열의 포함은 일부 단백질의 발현을 향상시키는 데 유익할 수 있다. 다른 실시형태에서, 벡터 시스템은 하나 이상의 폴리아데닐화 부위(예를 들어, SV40)를 포함할 것이며, 이는 상기 언급된 핵산 서열들 중 임의의 것의 상류 또는 하류에 있을 수 있다. 벡터 성분들은 (즉, ORF들 사이에의 "스페이서" 뉴클레오티드의 도입에 의해) 유전자 산물을 발현시키기 위한 최적의 간격을 제공하는 방식으로 인접하게 연결 또는 배열될 수 있거나, 또는 다른 방식으로 위치될 수 있다. 조절 요소, 예컨대 IRES 모티프는 또한 발현을 위한 최적의 간격을 제공하도록 배열될 수 있다.
본 개시내용의 벡터는 원형 또는 선형일 수 있다. 이들은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능하는 복제계를 포함하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나아제(TK) 유전자, 시토신 데아미나아제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴을 포함한다. 벡터는 또한 당업계에 잘 알려져 있는 선택 마커를 포함할 수 있다. 선택 마커는 양성 및 음성 선택 마커를 포함한다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원영양성을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 예시적인 마커 유전자는 항생물질 내성 유전자(예를 들어, 네오마이신 내성 유전자, 히그로마이신 내성 유전자, 카나마이신 내성 유전자, 테트라시클린 내성 유전자, 페니실린 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 히스티디놀 x 내성 유전자), 글루타민 합성효소 유전자, HSV-TK, 간시클로비르 선택을 위한 HSV-TK 유도체 또는 6-메틸퓨린 선택을 위한 세균성 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 유전자를 포함한다(문헌[Gadi et al., 7 Gene Ther. 1738-1743 (2000)]). 선택 마커 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열은 관심 폴리펩티드 또는 클로닝 부위를 인코딩하는 핵산 서열의 상류 또는 하류에 있을 수 있다.
사용할 수 있는 예시적인 벡터는 세균 벡터: pBs, 파지스크립트, PsiX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a(미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 Stratagene); pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540 및 pRIT5(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia)이다. 진핵세포 벡터: pWLneo, pSV2cat, pOG44, PXR1, pSG(스트라타진) pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVL(파마시아), pEE6.4(Lonza) 및 pEE12.4(Lonza)이다. 추가적인 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)를 포함한다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 예시적인 식물 발현 벡터는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)를 포함한다. 예시적인 동물 발현 벡터는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)를 포함한다. 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터.아제, 및 니트로리덕타아제일 수 있다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 23의 VH를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 24의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 27의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 28의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 29의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 30의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 또는 74의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 65의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 66의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 67의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 68의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 69의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 70의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 71의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 72의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 73의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 벡터는 서열 번호 74의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. "숙주 세포"는 벡터가 내부에 도입된 세포를 지칭한다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포뿐만 아니라 이와 같은 세포의 자손, 그리고 또한 특정 대상 세포로부터 생성된 안정한 세포주도 지칭하고자 함이 이해된다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세대에서 소정의 변형이 일어날 수 있기 때문에, 그러한 후손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에서 사용된 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다. 상기 숙주 세포는 진핵 세포, 원핵 세포, 식물 세포 또는 고세균 세포일 수 있다. 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 간균강(bacilli), 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 및 다른 장내세균과(enterobacteriaceae), 예컨대 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종이 원핵 숙주 세포의 예이다. 다른 미생물, 예컨대 효모가 또한 발현에 유용하다. 사카로미세스(Saccharomyces)(예를 들어, S. 세레비시아이(S. cerevisiae)) 및 피키아(Pichia)가 적절한 효모 숙주 세포의 예이다. 예시적인 진핵 세포는 포유류, 곤충, 조류 또는 다른 동물 기원의 것일 수 있다. 포유류 진핵 세포는 불멸화 세포주, 예컨대 하이브리도마 또는 골수종 세포주, 예컨대 SP2/0(미국 버지니아주 머내서스 소재의 ATCC(American Type Culture Collection), CRL-1581), NS0(영국 윌트셔주 솔즈베리 소재의 ECACC(European Collection of Cell Cultures), ECACC No. 85110503), FO(ATCC CRL-1646) 및 Ag653(ATCC CRL-1580) 뮤린 세포주를 포함한다. 예시적인 인간 골수종 세포주는 U266(ATTC CRL-TIB-196)이다. 다른 유용한 세포주는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 예를 들어 CHO-K1SV(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 Lonza Biologics), CHO-K1(ATCC CRL-61) 또는 DG44로부터 유래되는 것들을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질의 생성 방법으로서, 본 개시내용의 숙주 세포를 CD3ε 결합 단백질이 발현되는 조건에서 배양하고, 숙주 세포에 의해 생성된 CD3ε 결합 단백질을 회수하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 단백질 제조 방법 및 이의 정제 방법이 알려져 있다. 일단(화학적으로 또는 재조합적으로) 합성되면, CD3ε 결합 단백질은 황산암모늄 침전, 친화성 컬럼, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 정제, 겔 전기영동 등을 포함한 표준 절차에 따라 정제될 수 있다(일반적으로, 문헌[Scopes, Protein Purification (Springer- Verlag, N.Y., (1982))] 참조). 대상 단백질은 실질적으로 순수할 수 있으며, 예를 들어 적어도 약 80% 내지 85% 순수하거나, 적어도 약 85% 내지 90% 순수하거나, 적어도 약 90% 내지 95% 순수하거나, 또는 적어도 약 98% 내지 99%, 또는 그 이상으로 순수할 수 있는데, 예를 들어 대상 단백질 이외의 세포 잔해, 거대분자 등과 같은 오염물이 없다.
본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 표준 분자 생물학 방법을 사용하여 벡터 내로 혼입될 수 있다. 숙주 세포 형질전환, 배양, 항체 발현 및 정제는 잘 알려진 방법을 사용하여 수행된다.
변형된 뉴클레오티드를 사용하여 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드를 생성할 수 있다. 예시적인 변형된 뉴클레오티드는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록시메틸) 우라실, 카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5″-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘오신, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 및 2,6-디아미노퓨린이다.
약학 조성물/투여
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질 및 약학으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인 및 약학으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 약학으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질 및 약학으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질 및 본 개시내용의 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인 및 약학으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
치료적 용도를 위하여, 본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질은 약학으로 허용되는 담체 중에 활성 성분으로서 유효량의 항체를 함유하는 약학 조성물로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 입자상 물질이 없다. 이들은 종래의 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 적절한 생리학적 조건에 근접시키기 위하여 필요한 약학으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다.
약학 조성물에 관하여 본원에서 사용된 바와 용어 "약학으로 허용되는"은 동물 및/또는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 나열되어 있음을 의미한다.
치료 방법 및 용도
본 개시내용은 또한 CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 요법에서 사용하기 위한 이중특이적 또는 다중특이적 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1항원 결합 도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합도메인을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 이중특이적 또는 다중특이적 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 이중특이적 또는 다중특이적 단백질을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대체로 암이 발생될 위험이 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학요법 및/또는 면역요법이 대상체에서 유의한 면역억제를 야기하여 대상체에서 암이 발병할 위험을 증가시키는 악성종양을 치료하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 대상체에게 투여하여 비암성 병태를 치료하는 것을 포함하는, 암성 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에서 비암성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질을 대상체에게 투여하여 비암성 병태를 치료하는 것을 포함하는, 암성 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에서 비암성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질을 대상체에게 투여하여 비암성 병태를 치료하는 것을 포함하는, 암성 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에서 비암성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 면역접합체를 대상체에게 투여하여 비암성 병태를 치료하는 것을 포함하는, 암성 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에서 비암성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 약학 조성물을 대상체에게 투여하여 비암성 병태를 치료하는 것을 포함하는, 암성 병태가 발병할 위험이 있는 대상체에서 비암성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질의 치료적 유효량을 암을 치료하기에 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
본 개시내용은 또한 CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 단백질의 치료적 유효량을 암을 치료하기에 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74의 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 추가의 양태는 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 치료 방법이고, 상기 방법은 CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 치료적 유효량의 이중특이적 또는 다중특이적 단백질을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 단백질은 대상체에 투여된다.
상기 기재된 용도 또는 방법 중 임의의 것에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 다른 실시형태에서, 암은 식도암, 위암, 소장암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 비-소세포 폐암, 비-호지킨 림프종(NHL), B 세포 림프종, B 세포 백혈병, 다발성 골수종, 신장암, 전립선암, 간암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 중피종, 교모세포종, 배-중심 B-세포-유사(GCB: germinal-center B-cell-like) DLBCL, 활성화된 B-세포-유사(ABC) DLBCL, 여포성 림프종(FL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 변연부 림프종(MZL), 소 림프구성 백혈병(SLL: small lymphocytic leukemia), 림프형질세포성 림프종(LL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM), 중추신경계 림프종(CNSL), 버킷 림프종(BL), B-세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연부 림프종, 모양(hairy) 세포성 백혈병, 미분류 비장 림프종/백혈병, 비장 미만성 적색 수질 소 B-세포 림프종(Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma), 모양 세포성 백혈병 변종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종(Extraosseous plasmacytoma), 점막-관련 림프양 조직의 림프절외 변연부 림프종(MALT 림프종), 림프절 변연부 림프종, 소아 림프절 변연부 림프종, 소아 여포성 림프종, 원발성 피부 여포 중심 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, CNS의 원발성 DLBCL, 원발성 피부 DLBCL, 다리 유형(leg type), 노령의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증과 관련된 DLBCL, 림프종 모양 육아종증, 원발성 종격동(흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포 림프종, HHV8 관련 다발성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종: 분류할 수 없는 B-세포 림프종, 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류할 수 없는 B-세포 림프종, 및 거대 B-세포 림프종, 고전 호지킨 림프종 및 경쇄 아밀로이드증 사이의 중간 특징을 갖는 분류할 수 없는 B-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 암은 식도암이다. 다른 실시형태에서, 암은 선암종, 예를 들어, 전이성 선암종(예를 들어, 결장직장 선암종, 위 선암종, 또는 췌장 선암종)이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) CD3ε에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 본 개시내용의 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 단백질 중 어느 하나를 포함하는 조성물 및 (b) 세포 증식성 장애를 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위해 대상체에게 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
상기 기재된 용도 또는 방법 중 임의의 것에서, 대상체는 인간일 수 있다.
병용 요법
본 개시내용의 CD3ε 결합 단백질은 적어도 하나의 추가 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으며, 이로써 투여의 관점에서 중첩이 있다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "병행적 전달"로 지칭된다. 다른 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 하나의 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우든 일부 실시형태에서, 치료는 병용된 투여 때문에 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료는 더 효과적인데, 예를 들어 더 적은 제2 치료에 대해 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여되었을 경우에 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료에 대해서도 관찰된다. 다른 실시형태에서, 전달은 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 하나의 치료가 다른 하나의 치료의 부재 하에 전달되는 경우에 관찰되는 것보다 더 크도록 행해진다. 전달은 전달되는 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 행해질 수 있다.
본원에 기재된 CD3ε 결합 단백질 및 적어도 하나의 추가의 치료제는 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본원에서 기재된 CD3ε 결합 단백질이 먼저 투여될 수 있고, 추가의 제제는 두 번째로 투여될 수 있거나, 투여 순서가 역전될 수 있다.
실시형태:
본 발명은 하기의 비제한적인 실시형태를 제공한다.
1. 분화 클러스터 3ε(CD3ε)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a. 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3;
b. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 27의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3;
c. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 28의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3;
d. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 29의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3; 또는
e. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 30의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3.
2. 실시형태 1 있어서, 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단백질:
a. 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
b. 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
c. 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16, 및 22.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH인, 단리된 단백질.
4. 실시형태 3에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab인, 단리된 단백질.
5. 실시형태 3에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인이 VHH인, 단리된 단백질.
6. 실시형태 3에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv인, 단리된 단백질.
7. 실시형태 6에 있어서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 단백질.
8. 실시형태 7에 있어서, L1은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a. 약 5 내지 50개의 아미노산;
b. 약 5 내지 40개의 아미노산;
c. 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d. 약 10 내지 20개의 아미노산.
9. 실시형태 7에 있어서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함한다.
10. 실시형태 9에 있어서, L1은 서열 번호 31, 37, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함하는, 단리된 단백질.
12. 실시형태 11에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
b. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
c. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
d. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
e. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인이 서열 번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 65, 18, 19, 20, 21, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
14. CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 103의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 단리된 단백질.
15. 실시형태 14에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH인, 단리된 단백질.
16. 실시형태 15에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab인, 단리된 단백질.
17. 실시형태 15에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인이 VHH인, 단리된 단백질.
18. 실시형태 15에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv인, 단리된 단백질.
19. 실시형태 18에 있어서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 단백질.
20. 실시형태 19에 있어서, L1은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a. 약 5 내지 50개의 아미노산;
b. 약 5 내지 40개의 아미노산;
c. 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
d. 약 10 내지 20개의 아미노산.
21. 실시형태 20에 있어서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
22. 실시형태 21에 있어서, L1은 서열 번호 31, 37, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
23. 실시형태 14 내지 22에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함하는, 단리된 단백질.
24. 실시형태 23에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
a. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
b. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
c. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
d. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
e. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL;
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 단리된 단백질이 다중특이적 단백질인, 단리된 단백질.
26. 실시형태 25에 있어서, 다중특이적 단백질은 이중특이적 단백질인, 단리된 단백질.
27. 실시형태 25에 있어서, 다중특이적 단백질은 삼중특이적 단백질인, 단리된 단백질.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편을 추가로 포함하는 단리된 단백질.
29. 실시형태 28에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함하는, 단리된 단백질.
30. 실시형태 28에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
31. 실시형태 28에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
32. 실시형태 28에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
33. 실시형태 28에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인의 적어도 일부를 포함하는, 단리된 단백질.
34. 실시형태 28에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
35. 실시형태 28 내지 34 중 어느 하나에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
36. 실시형태 28 내지 34 중 어느 하나에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
37. 실시형태 28 내지 36 중 어느 하나에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인이 제2 링커(L2)를 통해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합되는, 단리된 단백질.
38. 실시형태 37에 있어서, L2는 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
39. 실시형태 28 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 단백질은 CD3ε 이외의 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
40. 실시형태 39에 있어서, 세포 항원이 종양 관련 항원인, 다중특이적 항체.
41. 실시형태 39 또는 40에 있어서, 세포 항원이 칼리크레인 관련 펩티다아제 2(hK2), 인간 백혈구 항원 G(HLA-G), 및 델타-유사 단백질 3(DLL3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다중특이적 항체.
42. 실시형태 28 내지 41 중 어느 하나에 있어서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동형인, 단리된 단백질.
43. 실시형태 28 내지 42 중 어느 하나에 있어서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 감소된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
44. 실시형태 43에 있어서, FcγR에 대한 단백질의 감소된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이는 F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/ L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 단리된 단백질.
45. 실시형태 28 내지 42 중 어느 하나에 있어서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 FcγR에 대한 단백질의 향상된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
46. 실시형태 45에 있어서, FcγR에 대한 단백질의 향상된 결합을 유도하는 적어도 하나의 돌연변이는 S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L, F243L/R292P/Y300L/P396L, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L 및 G236A/S239D/I332E로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 단리된 단백질.
47. 실시형태 43 내지 46 중 어느 하나에 있어서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIII, 또는 이의 임의의 조합인, 단리된 단백질.
48. 실시형태 28 내지 47 중 어느 하나에 있어서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편이 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
49. 실시형태 48에 있어서, 단백질의 반감기를 조절하는 적어도 하나의 돌연변이가 H435A, P257I/N434H, D376V/N434H, M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F, T308P/N434A 및 H435R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 단리된 단백질.
50. 실시형태 28 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 단백질이 Ig 불변 영역의 CH3 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
51. 실시형태 40에 있어서, Ig 불변 영역의 CH3 도메인에서의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, T366L, F405W, K392L, T394W, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, T366L/K392L/T394W, L351Y/Y407A, T366A/K409F, L351Y/Y407A, L351Y/Y407V, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 단리된 단백질.
52. 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나의 단리된 단백질 및 약학으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
53. 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나의 단리된 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
54. 실시형태 53의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
55. 실시형태 54의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
56. 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나의 단리된 단백질을 생성하는 방법으로서, 실시형태 55의 숙주 세포를 상기 단백질이 발현되는 조건에서 배양하고, 숙주 세포에 의해 생성된 단백질을 회수하는 것을 포함하는 방법.
57. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나의 단리된 항체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
58. 실시형태 57에 있어서, 암이 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양인, 방법.
59. 실시형태 58에 있어서, 고형 종양이 전립선암, 결장직장암, 위암, 투명 세포 신장 암종(CCRCC), 방광암, 폐암, 편평세포 암종, 신경교종, 유방암, 콩팥암, 신생혈관성 장애, 투명 세포 신장 암종, 췌장암, 신장암, 요로상피암, 또는 간에 대한 선암종인, 방법.
60. 실시형태 58에 있어서, 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물(DPDCN)인, 방법.
61. 실시형태 57 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항체가 제2 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
62. 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나의 단리된 단백질에 결합하는 항-이디오타입 항체.
63. CD3ε 상의 에피토프(서열 번호 1)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, 에피토프는 서열 번호 100, 101, 및 102의 아미노산 서열을 포함하는 불연속적 에피토프인, 단리된 단백질.
64. 서열 번호 75, 76, 717, 718, 79, 80, 81, 82, 83, 및 84로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
65. 서열 번호 747, 748, 77, 78, 749, 750, 751, 752, 753, 및 754로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
66. 서열 번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
67. 서열 번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
68. 서열 번호 717의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
69. 서열 번호 718의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
70. 서열 번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
71. 서열 번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
72. 서열 번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
73. 서열 번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
74. 서열 번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
75. 서열 번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
76. 서열 번호 747의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
77. 서열 번호 748의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
78. 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
79. 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
80. 서열 번호 749의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
81. 서열 번호 750의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
82. 서열 번호 751의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
83. 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
84. 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
85. 서열 번호 754의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
86. 서열 번호 85 및 86의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
87. 서열 번호 85 및 88의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
88. 서열 번호 85 및 90의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
89. 서열 번호 85 및 92의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
90. 서열 번호 85 및 94의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
91. 서열 번호 719 및 86의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
92. 서열 번호 719 및 88의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
93. 서열 번호 719 및 90의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
94. 서열 번호 719 및 92의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
95. 서열 번호 719 및 94의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
하기 실시예는 본원에 개시된 실시형태 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시형태를 제한하고자 하는 것이 아니라, 예시하기 위한 것으로 의도된다.
실시예
실시예 1. 항-CD3 mAb의 생성 및 특성화
항-CD3 항체는 Ablexis® 형질전환 마우스 플랫폼을 사용하여 생성되었다. Ablexis® 마우스는 인간 CH1 및 CL 도메인, 키메라 인간/마우스 힌지 영역, 및 마우스 Fc 영역에 연결된 인간 가변 도메인을 갖는 항체를 생성한다. Ablexis® 카파 마우스 및 람다 마우스 균주로 지칭된 2개의 특이적 균주는 특이적 마우스 서열이 부재하고, 이는 국제공개 WO 11/123708호 및 WO 2003000737호에 기재되어 있다.
13마리의 카파 마우스 및 12마리의 람다 마우스를 포함하는 Ablexis 마우스는 TRCW5(서열 번호 3)로 면역화되었다. TRCW5는 문헌[Kim et al, JMB (2000) 302(4): 899-916]에 보고된 바와 같이 CD3ε 세포외 영역에 26개 아미노산 링커에 의해 융합된 CD3δ의 세포외 영역으로 구성된다. 이러한 폴리펩티드는 C-말단에 부위 특이적 비오틴화에 사용되는 C-말단 Avi-태그가 있는 인간 IgG1 Fc 도메인을 가졌다(문헌[Fairhead & Howarth, Methods Mol Biol (2015); 1266: 171―184]).
TRCW5 (서열 번호 3):
FKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVSPPSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGLNDIFEAQKIEWHE
마우스를 7주 동안 매주 2회 면역화하였다. 42일차에, 마우스는 6회의 피하 주사 및 2회의 피내 주사를 포함하여 8개 부위에 걸쳐 50 ㎍ TRCW5 및 50 ㎍ CD40 mAb를 투여하여 하이브리도마 융합을 위해 부스팅되었다. 최종 부스트를 위해, 마우스에 CD3ε(문헌[Schneider et al (1977) Int. J. Cancer, 19 (5): 621-6])을 4.74×107 세포/mL로 포함하는 T 세포 수용체 복합체를 내인적으로 발현하는 T 세포주인 Jurkat 세포를 20 μL 주입했다.
림프절과 비장을 마우스에서 추출하고 코호트 별로 융합을 수행했다. 림프절 세포를 계수하고 FO 골수종 세포(ATCC(CRL-1646))와 1:1 비로 조합하고 항체 스크리닝 전에 37℃에서 10일 동안 인큐베이션했다. 이어서 하이브리도마 융합 세포의 상청액을, 제조업체의 지침에 따라, 플레이트 상에 비특이적으로 고정화된 TRCW5를 사용하거나(ELISA, Thermo cat. # 34022) 비오틴화-TRCW5에 대한 스트렙타비딘 접합(SPARCL ELISA, Lumigen)에 의해서, TRCW5에 대한 결합에 대해 분석했다. ELISA 분석은 플레이트를 0.5 ug/mL TRCW5 및 0.5 ug/mL HVEM-Fc(R&D cat. # 365-HV)로 4℃에서 밤새 코팅하여 수행했다. 인산염 완충 식염수(PBS) 중 0.4%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA)을 4℃에서 밤새 첨가하여 플레이트를 차단하였다. 플레이트를 0.02%(v/v) Tween 20이 보충된 1X PBS로 세척했다. 각 웰에, 50 uL의 하이브리도마 상청액을 적용하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 결합된 항체는 차단 완충액에 1:10,000으로 희석된 호스래디쉬 퍼옥시다아제(Jackson cat. # 115-036-071)에 접합된 염소 항-마우스 IgG Fc를 첨가한 후 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 검출되었다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 완충액(Thermo cat. # 34022)을 25 uL/웰로 첨가하고 암실에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 25 uL/웰의 4 M H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. BioTek® Epoch2 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 발광을 판독하였다. 신호가 배경보다 적어도 3배 높은 히트를 선택하였다.
두 가지 어세이 형태는 426개의 히트를 생성했다(ELISA에서 264개, SPARCL ELISA에서 194개, 두 분석에서 70개의 히트가 확인됨). 이들 426개의 초기 히트 중, 49개의 ELISA 및 32개의 SPARCL ELISA 히트가 확인되었다. 양성 결합제에 상응하는 하이브리도마 융합물을 공급하고 유세포 분석을 사용하여 Jurkat 세포에 결합하는 능력을 시험하였다. 결과는 클론 003_F12, 클론 036_E10 및 클론 065_D03을 포함한 3개의 항체가 평균 형광 지수(MFI, 표 4 참조)를 기반으로 내인적으로 CD3을 발현하는 Jurkat 세포에 대한 유의한 결합을 보여주었다는 것을 시사하였다. 클론 003_F12 및 036_E10(인간 카파 마우스)은 ELISA에 의해 인간 카파 경쇄에 대해 양성인 것으로 확인된 반면, 클론 065_D03(인간 람다 마우스)은 인간 람다에 대해 음성이었다. 그런 다음 이 세 클론의 가변 유전자를 시퀀싱하였다.
[표 4]
Figure pct00004
다음으로, 이들 3개의 클론은 1차 인간 및 사이노 T 세포에 결합하는 능력에 대해 스크리닝되었다. 간략히, 1차 인간 및 사이노 팬 T 세포를 유동 염색 완충액에 1 × 106 세포/mL로 재현탁하고 세포를 50,000 세포/웰로 플레이팅하였다. 각 웰에, 50 uL의 하이브리도마 상청액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 얼음에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 200 uL의 염색 완충액을 첨가하고, 5분 동안 300 X G에서 원심분리에 의해 세포를 펠렛화했다. Alexa-647에 접합된 항-마우스 IgG를 50 uL의 총 부피 중 염색 완충액 내에 2 ug/mL로 첨가하고, 30분 동안 얼음에서 인큐베이션하였다. 150 uL의 염색 완충액을 첨가하고, 5분 동안 300 X G에서 원심분리에 의해 세포를 펠렛화했다. 1:1,000-희석된 Sytox 녹색 사멸 세포 염색을 함유하는 30 uL의 러닝 완충액에서 세포를 재현탁하고, iQue 스크리너에서 실행시켰다. 세포는 파편을 제거하기 위해 FCS 대 SCS에 대해 게이팅되었다. 싱글렛을 SCS-A 대 SCS-H에 대해 게이팅하였으며 싱글렛 집단으로부터 생세포는 사이톡스 그린으로 낮은 음성인 BL1 채널을 사용하여 선택되었다. CD3 결합은 RL1(Alexa-647) 기하 평균에 의해 음성 대조군과 시험 항목을 비교하여 평가되었다. 이러한 어세이에서, 클론 065_D03은 가장 높은 세포 결합 신호를 나타냈다(도 1a 내지 1b).
따라서, 클론 065_D03의 가변 영역을 IgG1 백본으로 클로닝하여 CD3B815라는 항체를 생성했다(서열은 표 5에 표시됨). CD3B815는 Jurkat 세포에 대한 결합에 대해 다시 스크리닝되었고 Jurkat 세포에 대해 양성 결합을 나타냈다.
[표 5]
Figure pct00005
CD3 결합 도메인의 인간화 및 scFv 포맷화
CD3B815의 v-영역의 경쇄(LC)는 scFv 형태로 인간화되었다. 간략히, CD3B815로부터의 LC를 인간 IGHV3-21*04 생식계열에 그래프트하고 인간에서 마우스로의 역 돌연변이에 대해 2개의 위치(Kabat 넘버링 시스템에 따른 Y49K 및 L78V)가 확인되었다. 이로 인해 Y49K, L78V, 또는 Y49K와 L78V 둘 모두를 갖는 변이체가 생성되었다. CD3B815로부터의 LC는 또한 위치 92 내지 93에서 탈아미드화의 위험을 나타내는 NS 모티프를 함유하였다. 따라서 생성된 여러 변이체에도 N92G가 함유되었다. 이러한 변이체 및 관련 돌연변이는 표 6에서 설명되고, VH 및 VL 아미노산 및 핵산 서열은 표 7 및 표 8에 나타낸다. CDR 서열이 표 9 내지 11에 나타나 있다.
[표 6]
Figure pct00006
[표 7]
Figure pct00007
[표 8]
Figure pct00008
Figure pct00009
[표 9]
Figure pct00010
[표 10]
Figure pct00011
[표 11]
Figure pct00012
도 3은 CD3B815, CD3W244, CD3W245, CD3W246, 및 CD3W247의 VL 영역의 정렬을 나타낸다. 서열 번호 103의 공통 아미노산 서열은 VL 영역에 대해 결정되었으며, CDR 잔기는 밑줄 표시되어 있다.
서열 번호 103
DIQX1TQSPX2X3LSX4SX5GX6RVX7X8X9 CRARQSIGTAIHWYQQKX10X11X12X13PX14LLIX15 YASESISGX16PSRFSGSGSGTDFTLTIX17SX18QX19EDX20AX21YYCQQSX 22 SWPYTFGX23GTKLEIK
여기서, X1은 L 또는 M이고; X2는 G 또는 S이며; X3은 I 또는 S이고; X4는 V 또는 A이며; X5는 P 또는 V이고; X6은 E 또는 D이고; X7은 S 또는 T이고; X8은 F 또는 I이고; X9는 S 또는 T이고; X10은 T 또는 P이며; X11은 N 또는 G이고; X12는 G 또는 K이고; X13은 S 또는 A이며; X14는 R 또는 K이고; X15는 K 또는 Y이고; X16은 I 또는 V이고; X17은 N 또는 S이며; X18은 V 또는 L이며; X19는 S 또는 P이며; X20은 I 또는 F이고; X21은 D 또는 T이고; X22는 N 또는 G이고; 또는 X23은 G 또는 Q이다.
열 충격 후 CD3에 대한 인간화 항-CD3 scFv 변이체의 결합.
CD3B815 유래 가변 영역을 E. 콜라이에서의 발현을 위해 링커 GTEGKSSGSGSESKST(서열 번호 64)(표 12)를 사용하여 VH-VL 배향으로 scFv로 포맷화한 다음, 재조합 CD3(CD3W147, 서열 번호 4)에 대한 결합, T 세포에 대한 결합, 및 열안정성에 대해 스크리닝하였다.
[표 12]
Figure pct00013
CD3W147 (서열 번호 4):
QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMGSGSLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTFPPSQEEMTKNQVSLRCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFRLESRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSGGHHHHHH
CD3에 대한 E. 콜라이로 발현된 항-CD3 scFv 변이체의 결합(표 7)을 결정하였다. 간략히, scFv-코딩 서열은 분비를 위한 PelB 리더(leader) 서열을 갖는 pADL™-22c 벡터(캘리포니아 샌디에고 소재 Antibody Design Labs) 내로 클로닝되었다. E. 콜라이 세포를 플라스미드로 형질전환시키고 100 ㎍/mL 카르베니실린이 보충된 2xYT 미생물 성장 배지에서 37℃에서 밤새 성장시켰다. 하룻밤 배양물을 사용하여 5 mL 발현 배양물을 접종하고 약 2.0의 OD600까지 37℃에서 성장시켰다. 1 mM IPTG를 첨가하여 단백질 발현을 유도하고 배양물을 밤새 성장시켰다. 발현 후, 세포를 5분 동안 2,200 X g에서 원심분리하여 펠렛화하고 상청액을 수집하고 ELISA 분석에 의해 직접 시험하였다.
ELISA 분석을 위해, 비오틴화된 CD3W147(동종이량체성 CD3εγ-Fc, 서열 번호 4)을 2배 희석물 중 0.039 ug/mL 내지 2.5 ug/mL 범위의 농도의 플레이트 상에서 고정시킨 후 45분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 3% 밀크가 보충된 1X PBS-Tween으로 블로킹했다. 플레이트를 1X PBS Tween으로 세척했다. E. 콜라이 상청액을 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켜 이들의 열 안정성을 평가하였다. 각 플레이트에 상청액을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 웰당 50 uL로 1:1,000 희석된 치킨 항-HA-홀스래디쉬 퍼옥시다아제를 사용하여 결합된 scFv를 검출한 후, 화학발광 기질(Sigma cat. # 11582950001)로 검출하였다. 모든 시험된 scFv 분자는 CD3B815 결합된 CD3ε로부터 유래되었다(도 2).
그런 다음 scFv 분자는 유세포 분석을 사용하여 T 세포에 결합하는 능력에 대해 시험되었다. 간략히, 인간 T 세포를 해동하고 1 X 10^6 세포/mL로 유동 염색 완충액에 재현탁하고 50,000 세포/웰로 플레이팅하였다. 양성 대조군, CD3W36은 LH-scFv로 포맷화된 항-CD3 항체 SP34로 구성되었고, 음성 대조군, B23, 호흡기 세포융합 바이러스의 F-당단백질을 표적으로 하는 scFv을 결합 비교에 사용하였다. E. 콜라이 상청액을 150 uL/웰로 첨가하고, 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 염색 완충액으로 플레이트를 세척하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하면서 염색 완충액 중 1:100으로 희석된 Alexa-647에 접합된 항-His 항체로 검출하였다. 인큐베이션 후, IntelliCyt 실행 완충액 200 uL를 혼합물에 첨가하고, 세포를 1:1,000 사이톡스 그린 데드 세포 염색이 함유된 30 uL 실행 완충액에 재현탁하고 iQue Screener에서 분석하였다. 게이팅 및 분석은 상기와 같이 수행되었다. CD3B815로부터 유래된 모든 scFv 분자는 T 세포 결합과 일치하는 평균 형광 지수를 나타냈다(표 13).
[표 13]
Figure pct00014
에피토프 확인
CD3 상의 에피토프는 수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)에 의해 결정되었다. CD3ε 상의 에피토프가 결정 구조(PDB ID 1SY6)로부터 알려져 있기 때문에(문헌[Kjer-Nielsen, L. et al.; Proc Natl Acad Sci U S A 101, 7675-7680]), 항체 클론 OKT3을 HDX 실험의 대조군으로 사용하였다.
HDX-MS에 대한 교환 시 실험. 교환 시 반응은 10 μL의 10 μM CD3W220(서열 번호 5)을 혼합하여 개시되었으며, 이는 1.2 몰 과량의 리간드와 30 μL의 H2O 또는 중수소화 완충액(20 mM MES, pH 6.4, 95% D2O 중 150 mM NaCl 또는 20 mM Tris, pH 8.4, 95% D2O 중 150 mM NaCl)과 함께 또는 없이 혈청 알부민 도메인에 융합된 26-aa 링커 영역과 융합된 CD3εγ로 구성되었다. 반응 혼합물을 1.2℃에서 15, 50, 150, 500 또는 1,500초 동안 인큐베이션하였다. 교환된 용액을 냉각된 40 μL의 8 M 요소, 1 M TCEP, pH 3.0을 첨가하여 켄칭하고 즉시 분석하였다.
CD3W220(CD3εγ-HSA-6xHis)(서열 번호 5):
QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVGSADDAKKDAAKKDDAKKDDAKKDGSQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMGGGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLGGGSHHHHHHHH
HDX-MS 데이터 수집을 위한 일반 절차. HDX-MS 샘플 준비는 자동화된 HDx 시스템(미국 노스캐롤라이나주 모리스빌 소재, LEAP Technologies)으로 수행되었다. 컬럼 및 펌프는 프로테아제, 프로테아제 유형 XIII(아스페르길루스 사이토이 유래 프로테아제, 유형 XIII)/펩신 컬럼(w/w, 1:1; 2.1 × 30 mm)(미국 매사추세츠주 워번 소재의 NovaBioAssays Inc.); 트랩, ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuard 예비 컬럼(2.1 × 5 mm)(미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 Waters), Accucore C18(2.1 × 100 mm)(매사추세츠주 월섬 소재의 Thermo Fisher Scientific); 및 LC 펌프, VH-P10-A(Thermo Fisher Scientific)였다. 로딩 펌프(프로테아제 컬럼에서 트랩 컬럼까지)는 99% 물, 1% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 600 μL/분으로 설정되었다. 구배 펌프(트랩 컬럼에서 분석 컬럼까지)는 100 μL/분으로 20분 내 0.1% 수성 포름산에서 8%에서 28% 아세토니트릴로 설정되었다.
MS 데이터 획득. 질량 분석은 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 모세관 온도 275℃, 분해능 150,000, 및 질량 범위(m/z) 300 내지 1,800으로 실행되었다.
HDX-MS 데이터 추출. BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 중수소화되지 않은 샘플의 펩티드 확인에 사용되었다. HDExaminer 버전 2.5(캘리포니아주 모데스토 소재 Sierra Analytics)는 HDX 실험을 위해 MS 원시 데이터 파일에서 중심 값을 추출하는 데 사용되었다.
HDX-MS 데이터 분석. 추출된 HDX-MS 데이터는 엑셀에서 추가로 분석되었다. 모든 교환 시점(1.2℃에서 pH 6.4 또는 pH 8.4에서)은 pH 7.4 및 23℃에서 동등한 시점으로 전환되었다(예를 들어, 1.2℃에서 pH 6.4에서 15초는 23℃에서 pH 7.4에서 0.15초와 동일함; 표 14).
[표 14]
Figure pct00015
결과. 실시예 3에 기재된 항-CD3 아암으로서 CD3W245를 포함하는 이중특이적 항체인 KLCB91과 재조합 CD3ε (서열 번호 5)의 인큐베이션은 항원의 특정 세그먼트에서 상이한 패턴의 전체 보호 및 보호 정도를 야기하였다. KLCB91 및 OKT3은 둘 다 형태가 동일하지 않은 에피토프를 나타내는 비연속적인 세그먼트를 보호하였다(도 4). 보호된 세그먼트는 CD3ε(PDB 1SY6)의 결정 구조에 맵핑되어 결합 에피토프를 3차원으로 시각화하였다.
CD3ε에 결합된 OKT3의 결정 구조와 일치하여(Uniprot ID P07766), OKT3의 에피토프는 CD3ε의 스패닝 잔기 29 내지 37, 79 내지 84 및 87 내지 89를 덮는 펩티드로 이루어진 것으로 밝혀졌다(서열 번호 5 및 도 4). CD3W245는 OKT3의 에피토프와 부분적으로 겹치는 에피토프에 결합하고 CD3ε의 아미노산 잔기 29 내지 37(PQYPGSEIL, 서열 번호 100), 55 내지 63(GSDEDHLSL, 서열 번호 101), 및 79 내지 84(PRGSKP, 서열 번호 102)를 포함했다(서열 번호 5 및 도 4).
실시예 2. 항-칼리크레인 관련 펩티다아제 2(hK2) 항체 및 scFv의 생성 모 m11B6 항체의 인간화로부터의 항체 생성.
모 마우스 항-칼리크레인 관련 펩티다아제 2(hK2) 항체, m11B6은 문헌[
Figure pct00016
(Clinical Chemistry 50:9, 1607-1617 (2004))]에 기재되어 있다. 인간화 11B6(본원에서 hu11B6으로 지칭됨)이 생성되고 미국 특허 제9,345,782호 및 미국 특허 제10,100,125호에 기재되어 있다.
개선된 열안정성과 같은 개선된 특성을 갖는 추가의 항-HK2 항체를 생성하기 위한 hu11B6의 조작이 개시되었다. 잔기 위치는 모델링을 사용하여 hu11B6의 열안정성을 개선하기 위해 잠재적으로 변경될 수 있는 hu11B6 프레임워크에서 확인되었다. 확인된 위치는 VH에서 잔기 P41, I49, M70 및 A88이고 VL에서 S80, L82, A88 및 Y91이었다(서열 번호 124의 hu11B6_VH 및 서열 번호 125의 hu11B6_VL의 아미노산 서열에 따른 잔기 넘버링).
이원 조합 scFv 라이브러리는 가변 영역 중 하나가 조합 라이브러리를 나타내고 두 번째 영역이 모 hu11B6 VH 또는 VL인, 배향 VH-링커-VL로 생성되었다. GGSEGKSSGSGSESKSTGGS(서열 번호 31)의 링커 서열을 사용하여 VH/VL 영역을 접합시켰다. 조작된 scFv는 E. 콜라이에서 발현되었고, 상청액에서 생성된 scFv는 ELISA에 의해 인간 hK2에 대한 결합에 대해 시험되었고 hu11B6의 결합과 비교되었다. hu11B6에 대하여 비슷한 결합을 나타내는 임의의 새로운 변이체를 통합하고 10분 동안 55℃, 60℃ 및 65℃에서 상청액을 인큐베이션한 후 인간 hK2에 대한 결합에 대해 추가로 시험하였다. 55℃, 60℃ 및 65℃에서 인큐베이션한 후 hu11B6에 대한 비슷한 결합이 유지되고 열안정성이 개선된 분자는 두 배향(VH-링커-VL; VL-링커-VH)으로 매트릭스화되었고 추가 특성화를 위해 포유동물 scFv로 전환되었다.
또한, 모 마우스 11B6의 다른 인간화를 Singh 등(문헌[MAbs. 2015;7(4):778-91])에 의해 개괄된 접근법에 따라 광범위한 생식계열 변이 및 향상된 열 안정성을 위한 변이체의 신중한 스크리닝과 함께 수행하였다. 서열 보존에 기초하여, 인간 중쇄 생식계열 IGHV4-30 및 경쇄 생식계열 IGKV3D-11이 프레임워크 적응(adaption)을 위해 선택되었다. 이원 scFv 라이브러리는 체세포 과돌연변이 부위의 선택 세트 및 마우스/인간 생식계열 변이를 포함하는 잔기로 구성되었다. 변이체는 상기 기재된 바와 같이 E. 콜라이에서 클로닝되고 발현되었다. 향상된 열 안정성을 위해 단일 지점 ELISA에서 상청액을 각기 다른 온도에서 스크리닝하였다. 마우스/인간 키메라 11B6 scFv를 모 대조군으로 사용하였다. 뮤린 11B6과 유사한 결합 활성을 유지하고 Tm 값이 67℃인 클론 KL2B359는 추가 프로파일링을 위해 scFv-Fc로 전환되었다. SPR에 의해 hK2에 대한 KL2B359의 측정된 친화도(KD)는 약 0.7 내지 1 nM이었다. HCF3-LCD6, HCG5-LCB7, KL2B357, KL2B358 및 KL2B360도 이 캠페인의 결과이며 기능에 대해 추가로 특성화되었다.
인간 면역글로불린 유전자위를 발현하는 형질전환 마우스(Ablexis®) 및 형질전환 래트(OmniRat®)를 사용한 항체 생성.
OmniRat®는 키메라 인간/래트 IgH 유전자위(22개의 인간 VH를 포함하며, 이들은 모두 래트 CH 유전자위에 연결된 천연 구성의 인간 D 및 JH 세그먼트임)를 완전 인간 IgL 유전자위(Jκ-Cκ에 연결된 12개의 Vκ 및 Jλ-Cλ에 연결된 16개의 Vλ)와 함께 함유한다. (예컨대, 문헌[Osborn, et al. (2013) J Immunol 190(4): 1481-1490] 참조). 따라서, 당해 래트는 래트 면역글로불린의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 도입유전자는 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 거쳐 완전한 인간 가변 영역을 갖는 고친화도 키메라 인간/래트 IgG 단일클론 항체를 생성한다. OmniRat®의 제조와 용도, 및 이러한 래트에 의해 보유되는 게놈 변형은 국제공개 WO 14/093908호에 기재되어 있다.
Ablexis® 마우스(실시예 1에 기재됨) 및 OmniRat® 래트는 가용성 전장 KLK2 단백질(인간 칼리크레인-2 6-His 단백질)로 면역화되었다.
인간 칼리크레인-2 6-His 단백질(서열 번호 355):
VPLIEGRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANPHHHHHH
Ablexis 마우스 및 OniRats 래트로부터의 림프구를 림프절에서 추출하고 코호트 별로 융합을 수행하였다. CD138 발현을 위해 세포를 합치고 분류하였다. 하이브리도마 스크리닝은 가용성 hK2 항원을 사용하여 고효율 소형 MSD 포맷으로 수행되었다. 대략 300개 초과의 샘플이 hK2 결합제로 확인되었다. 인간 KLK2 단백질에 대한 300개 초과의 항-hKLK2 상청액 샘플의 결합은 Biacore 8K SPR에 의한 단일 주기 동역학 방법에 의해 측정되었다. 추가적으로 상청액 샘플은 또한 인간 KLK3 단백질에 대한 결합에 대해 시험되었다. 동시에, 상청액은 또한 유세포 분석에 의해 KLK2 발현 세포주 VCap 및 음성 세포주 DU145에 대한 결합에 대해 시험되었다. 선택된 세포 결합제는, 상기 기재된 바와 같이, VH-VL 및 VL/VH 배향 둘 모두의 scFv 전환 및 열 안정성 시험으로 이동되었다. KL2B413, KL2B30, KL2B53 및 KL2B242는 Ablexis 마우스 면역화 캠페인의 결과였다. KL2B467 및 KL2B494는 OmniRat 면역화 캠페인의 결과였다.
상기 기재된 다양한 면역화 및 인간화 캠페인을 통해 생성된 항체는 Fab 형태, mAb 형태, VH-링커-VL 배향의 scFv 형태 또는 VL-링커-VH 배향의 scFv 형태로 발현되었으며 하기 설명된 대로 추가 분석되었다. VH/VL 영역을 접합하기 위해 상기 기재된 서열 번호 31의 링커 서열을 사용하였다.
항 KLK2 항체의 구조적 특성화
세포내 분석에서 가장 높은 성능을 보였던 항체 가변 도메인 및 scFv 항체 단편의 서열이 본원에 제공된다. 가변 도메인은 Fab 형태, VH-링커-VL 배향의 scFv 형태 또는 VL-링커-VH 배향의 scFv 형태로 발현되었다.
가변 도메인 VH, VL 및 CDR
표 15는 선택된 항-hK2 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 나타낸다. 표 16은 선택된 항-hK2 선택된 항체의 Kabat HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 나타낸다. 표 17은 선택된 항-hK2 항체의 Kabat LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 나타낸다. 표 18은 선택된 항-hK2 항체의 AbM HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 나타낸다. 표 19는 항-hK2의 AbM LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 나타낸다. 표 20은 선택된 hK2 항체의 가변 도메인 서열 및 서열 번호를 요약한다. 표 21은 VH 및 VL 영역에 대한 단백질 및 DNA 서열 번호를 나타낸다.
[표 15]
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
[표 16]
Figure pct00020
[표 17]
Figure pct00021
[표 18]
Figure pct00022
[표 19]
Figure pct00023
[표 20]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
[표 21]
Figure pct00028
서열 번호225(m11B6 VH cDNA)
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCTGGACCCGGACTTGTTAAACCAAGTCAGTCTCTGTCCCTGACCTGTACCGTCACCGGCAACAGCATCACAAGCGATTACGCATGGAACTGGATCAGGCAGTTCCCTGGAAATCGACTCGAATGGATGGGCTACATTTCATACTCCGGTTCAACCACTTACTCTCCATCCTTGAAATCTAGGTTCAGCATCACCCGTGATACCTCAAAGAACCAATTTTTTCTGCAACTGAATAGCGTAACTCCAGAGGACACAGCCACATATTTCTGCGCCACTGGGTATTACTATGGCTCAGGTTTCTGGGGTCAGGGCACTCTCGTCACCGTCAGCAGC
서열 번호 226(hu11B6 VH cDNA)
CAGGTCCAACTGCAAGAGAGCGGACCGGGCCTGGTAAAGCCATCCGACACATTGTCCCTGACGTGTGCGGTAAGTGGAAACTCTATCACTAGCGACTATGCGTGGAATTGGATAAGACAACCGCCGGGCAAGGGGCTGGAATGGATAGGATATATCAGCTATTCCGGTTCTACGACATACAATCCTTCCCTGAAAAGCAGAGTCACTATGTCACGCGACACGTCCAAGAATCAGTTCTCATTGAAATTGTCATCCGTAACGGCCGTTGACACTGCGGTTTATTATTGCGCAACCGGATATTACTACGGCTCTGGTTTTTGGGGACAGGGAACACTTGTTACTGTTAGTTCA
서열 번호 227(HCF3-LCD6 VH cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCAGGCCTGGTGAAGCCAAGCGACACCCTGAGCCTGACCTGCGCCGTGAGCGGCAACAGCATCACCAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCCGCCAGTTCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGCACCACCTACAACCCAAGCCTGAAGAGCCGCGTCACCATCAGCCGCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCCCTGTGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCACCGGCTACTACTACGGCAGCGGCTTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 228(HCG5-LCB7 VH cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCAGGCCTGGTGAAGCCAAGCGACACCCTGAGCCTGACCTGCGCCGTGAGCGGCAACAGCATCACCAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCCGCCAGTTCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGATGGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGCACCACCTACAACCCAAGCCTGAAGAGCCGCGTCACCATCAGCCGCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCCCTGTGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCACCGGCTACTACTACGGCAGCGGCTTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 229(KL2B357, KL2B360 VH cDNA)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTCCCTGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 230(KL2B358 VH cDNA)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGCCACCTGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 231(KL2B359 VH cDNA)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCAGGCCTGGTCAAGCCCTCTCAGACCCTGTCTCTGACCTGTACCGTGTCCGGCAACTCCATCACCTCTGACTACGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTCCCTGGCAAGCGCCTTGAGTGGATCGGCTACATCTCCTACTCCGGTTCCACCACCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCCGGGTCACCATCTCCCGCGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTACTGTGCCACCGGCTACTACTACGGCTCCGGCTTTTGGGGACAGGGCACACTGGTTACCGTGTCTAGT
서열 번호 232(KL2B413 VH cDNA)
GAGGTGCAACTTGTGGAGAGCGGCGGAGGTCTGGTCCAACCCGGAGGAAGTCTCCGTCTCTCCTGTGCTGCTAGTGGCTTCACTTTCAGCTCATATTGGATGACATGGGTGAGACAAGCCCCAGGAAAGGGGCTCGAGTGGGTAGCTAACATTAAACAGGACGGCTCCGAACGGTACTATGTTGATTCTGTGAAGGGACGGTTCACTATATCCAGGGATAATGCAAAAAATTCACTCTATCTTCAAATGAACTCACTCAGAGCAGAGGACACTGCCGTGTATTATTGCGCCAGGGATCAAAATTATGACATACTGACCGGTCATTATGGAATGGATGTTTGGGGCCAGGGAACAACCGTTACCGTCTCAAGT
서열 번호 233(KL2B30 VH cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTATTGGAGCTGGCTCCGGCAGCCCGCCGGGTCGGGACTGGAGTGGATTGGGCGTTTATATGTCAGTGGGTTCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCTTGTCACTAGACCCGTCCAGGAACCAGTTGTCCCTGAAACTGAGTTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTATATTATTGTGCGGGAGATAGTGGGAACTACTGGGGTTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 234(KL2B53 VH cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTATGACATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTCATATGATGGAAGTAAAAAAGACTATACAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAGAGTTGAGGACTCGGCTGTGTATTCCTGTGCGAGAGAAAGTGGCTGGTCCCACTACTACTATTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
서열 번호 361(KL2B242 VH cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTATTGGAGCTGGCTCCGGCAGCCCGCCGGGTCGGGACTGGAGTGGATTGGGCGTTTATATGTCAGTGGGTTCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCTTGTCACTAGACCCGTCCAGGAACCAGTTGTCCCTGAAACTGAGTTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTATATTATTGTGCGGGAGATAGTGGGAACTACTGGGGTTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 724(KL2B467 VH cDNA)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTTACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCATTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCCACCTCCCTTATAGTGGGAGCTACTGGGCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCTTCA
서열 번호 235(KL2B494 VH cDNA)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTCATTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTGGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAACCTCATATTGTAATGGTGACTGCTCTTCTCTACGACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 237(m11B6 VL cDNA)
GACATTGTGCTGACACAGAGTCCAGCATCCTTGGCAGTATCTTTGGGGCAGCGGGCAACAATTTCATGCCGTGCATCTGAAAGTGTGGAGTATTTTGGAACTTCTCTTATGCACTGGTATCGCCAGAAGCCTGGGCAGCCTCCCAAACTCCTTATATATGCCGCTTCCAACGTGGAGTCCGGAGTACCAGCACGCTTTTCCGGCTCTGGGTCCGGCACAGACTTTTCCCTCAATATCCAACCTGTTGAAGAAGACGATTTTTCCATGTATTTTTGCCAACAGACACGCAAGGTTCCATATACATTCGGCGGCGGCACTAAACTTGAGATCAAA
서열 번호 238(hu11B6 VL cDNA)
GACATAGTCTTGACTCAGAGCCCGGATTCCCTTGCTGTGTCTCTGGGAGAACGAGCTACGATCAACTGCAAGGCAAGTGAATCCGTAGAATACTTCGGGACATCATTGATGCATTGGTATCAACAGAAACCGGGGCAACCGCCCAAATTGCTGATATATGCGGCTAGTAATAGAGAATCAGGAGTACCGGATAGGTTTAGTGGTTCAGGATCAGGTACAGATTTCACCCTGACAATAAGTAGCTTGCAAGCCGAAGACGTAGCAGTGTATTACTGCCAACAAACCCGAAAGGTGCCATATACGTTTGGACAGGGTACAAAGTTGGAAATCAAA
서열 번호 239(HCF3-LCD6 VL cDNA)
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGACAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGCGCGCCACCATCAACTGCAAGGCCAGCGAGAGCGTGGAGTACTTCGGCACCAGCCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGCCACCAAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCAACCGCGAGAGCGGCGTGCCAGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCCAGAGCGTGCAGGCCGAGGACGTCTCCGTGTACTTCTGCCAGCAGACCCGCAAGGTGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 240(HCG5-LCB7 VL cDNA)
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGACAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGCGCGCCACCATCAACTGCAAGGCCAGCGAGAGCGTGGAGTACTTCGGCACCAGCCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGCCACCAAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCAACCGCGAGAGCGGCGTGCCAGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGGCCGAGGACGTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGACCCGCAAGGTGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 241(KL2B357 VL cDNA)
GACATCGTGCTGACCCAGTCTCCAGACTCTCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGGAATACTTCGGCACCTCTCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACGTGGAATCTGGCGTGCCCGATAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCTCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTTCTGTCAGCAGACCCGGAAGGTGCCCTACACATTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 242(KL2B358, KL2B359, KL2B360 VL cDNA)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCCACCCTCTCTTGTAGAGCCTCCGAGTCCGTGGAATACTTCGGCACCTCTCTGATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAGACTGCTGATCTACGCCGCCTCCAACGTCGAATCTGGCATCCCCGCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGGAACCCGAGGATTTCGCTGTGTACTTTTGCCAGCAGACCCGGAAGGTGCCCTACACATTTGGCGGCGGAACAAAGGTGGAAATCAAG
서열 번호 243(KL2B413 VL cDNA)
GAAATCGTACTGACCCAGTCCCCTTCTTTCTTGAGTGCATCAGTTGGGGATAGAGTGACCATTACTTGTAGAGCATCTCAAGGTATTTCTTCATACTTGTCTTGGTATCAACAAAAACCTGGCAAGGCACCCAAACTCTTGATCTACGCCACCTCTACATTGCAAAGTGGGGTTCCTTCTAGGTTTTCAGGCTCCGGCTCTGGTACCGAGTTCACCCTCACTATAAGCAGTCTCCAACCTGAAGATTTCGCTACTTATTATTGTCAGCAGCTTAATTCTTATCCCCGAACCTTTGGTCAAGGAACTAAGGTCGAGATCAAA
서열 번호 244(KL2B30 VL cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
서열 번호 245(KL2B53 VL cDNA)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCACTCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAAGTATAACAGTGCCCCGTACACTTTTGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA
서열 번호 246(KL2B242 VL cDNA)
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATCAATTGGGGGAAAATTATGCTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGTTGGTCATCTATCAAGATAGTAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTCTGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAACAGTATTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
서열 번호 247(KL2B467 VL cDNA)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCCGGGCAGACGGCCAGTATTACCTGTGGGGGAGACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATAATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGACCACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATCCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
서열 번호 235(KLK2B494_VH DNA)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTCATTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTGGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAACCTCATATTGTAATGGTGACTGCTCTTCTCTACGACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCCTCA
서열 번호 236(KLK2B494_VL DNA)
TCTTCTGAGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGACAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
공통 VH 및 VL 서열
도 5는 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, HCF3 및 HCG5의 VH 도메인의 서열 정렬을 보여준다. 도 6은 mu11B6, hu11B6, KL2B357, KL2B358, KL2B359, KL2B360, LDC6 및 LCB7의 VL 도메인의 서열 정렬을 보여준다. 서열 번호 356 및 서열 번호 357의 공통 아미노산 서열은 각각 VH 및 VL 도메인에 대해 결정되었다. HCDR 및 LCDR 잔기는 밑줄이 그어져 있다.
서열 번호 356
QVQLQESGPGLVKPSX1TLSLTCX2VSGNSITSDYAWNWIRQX3PGKX4LEWX5GYISYSGSTT
YNPSLKSRVTX6SRDTSKNQFSLKLSSVTX7X8DTAVYYCATGYYYGSGFWGQGTLVTVSS
여기서, X1은 D 또는 Q이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 P 또는 F이고; X4는 G 또는 R이고; X5는 I 또는 M이고; X6은 I 또는 M이고; X7은 A 또는 P이며; 또는 X8은 V 또는 A이다.
서열 번호 357
X1IVLTQSPX2X3LX4X5SX6GERATX7X8CX 9 ASESVEYFGTSLMHWYQQKPGQPPX10LLIYAASNX 11
ESGX12PX13RFSGSGSGTDFTLTIX14SX15X16QX17EDX18X19VYX20CQQTRKVPYTFGX21GTKX22EIK
여기서, X1은 D 또는 E이고; X2는 D 또는 A이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 A 또는 S이고; X5는 V 또는 L이며; X6은 L 또는 P이고; X7은 I 또는 L이고; X8은 N 또는 S이며; X9는 R 또는 K이고; X10은 K 또는 R이며; X11은 V 또는 R이고; X12는 V 또는 I이고; X13은 A 또는 D이며; X14는 Q 또는 S이고; X15는 L 또는 V이고; X16은 Q 또는 E이며; X17은 P 또는 A이고; X18은 F 또는 V이고; X19는 A 또는 S이고; X20은 Y 또는 F이고; X21은 Q 또는 G이고; X22는 L 또는 V이다.
Fab-Fc 및 scFv
hK2 특이적 VH/VL 영역을 VH-CH1-링커 CH2-CH3 및 VL-CL로서 조작하고, IgG2 또는 IgG4로서 발현시키거나, VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향 중 어느 하나로 scFv로서 조작하였다. scFv에 사용되는 링커는 상기 기재된 서열 번호 31의 링커였다. scFv를 사용하여 실시예 3에 기재된 이중특이적 항체를 생성하였다.
표 22는 mAb 형태의 선택된 항-hK2 항체의 HC 아미노산 서열을 나타낸다. 표 23은 mAb의 선택된 항-hK2 항체의 LC 아미노산 서열을 나타낸다. 표 24는 mAb 형태의 선택된 항-hK2 항체의 HC 및 LC DNA 서열 번호를 요약한다. 표 25는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향의 선택된 scFv의 아미노산 서열을 나타낸다.
[표 22]
Figure pct00029
Figure pct00030
[표 23]
Figure pct00031
[표 24]
Figure pct00032
서열 번호 248(m11B6 HC cDNA)
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCTGGACCCGGACTTGTTAAACCAAGTCAGTCTCTGTCCCTGACCTGTACCGTCACCGGCAACAGCATCACAAGCGATTACGCATGGAACTGGATCAGGCAGTTCCCTGGAAATCGACTCGAATGGATGGGCTACATTTCATACTCCGGTTCAACCACTTACTCTCCATCCTTGAAATCTAGGTTCAGCATCACCCGTGATACCTCAAAGAACCAATTTTTTCTGCAACTGAATAGCGTAACTCCAGAGGACACAGCCACATATTTCTGCGCCACTGGGTATTACTATGGCTCAGGTTTCTGGGGTCAGGGCACTCTCGTCACCGTCAGCAGCGCCAAAACAACAGCACCAAGTGTCTATCCACTGGCCCCTGTGTGTGGAGATACAACTGGCTCCTCGGTGACTCTAGGATGCCTGGTCAAGGGTTATTTCCCTGAGCCAGTGACCTTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGTGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCTGACCTCTACACCCTCAGCAGCTCAGTGACTGTAACCTCGAGCACCTGGCCCAGCCAGTCCATCACCTGCAATGTGGCCCACCCGGCAAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGAGCCCAGAGGGCCCACAATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAATGCCCAGCACCTAACCTCTTGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAGGATGTACTCATGATCTCCCTGAGCCCCATAGTCACATGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGATGTCCAGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCATAGAGAGGATTACAACAGTACTCTCCGGGTGGTCAGTGCCCTCCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCAGCGCCCATCGAGAGAACCATCTCAAAACCCAAAGGGTCAGTAAGAGCTCCACAGGTATATGTCTTGCCTCCACCAGAAGAAGAGATGACTAAGAAACAGGTCACTCTGACCTGCATGGTCACCGACTTCATGCCTGAAGACATTTACGTGGAGTGGACCAACAACGGGAAAACAGAGCTAAACTACAAGAACACTGAACCAGTCCTGGACTCTGATGGTTCTTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGAGTGGAAAAGAAGAACTGGGTGGAAAGAAATAGCTACTCCTGTTCAGTGGTCCACGAGGGTCTGCACAATCACCACACGACTAAGAGCTTCTCCCGGACTCCGGGTAAA
서열 번호 249(hu11B6 HC cDNA)
CAGGTCCAACTGCAAGAGAGCGGACCGGGCCTGGTAAAGCCATCCGACACATTGTCCCTGACGTGTGCGGTAAGTGGAAACTCTATCACTAGCGACTATGCGTGGAATTGGATAAGACAACCGCCGGGCAAGGGGCTGGAATGGATAGGATATATCAGCTATTCCGGTTCTACGACATACAATCCTTCCCTGAAAAGCAGAGTCACTATGTCACGCGACACGTCCAAGAATCAGTTCTCATTGAAATTGTCATCCGTAACGGCCGTTGACACTGCGGTTTATTATTGCGCAACCGGATATTACTACGGCTCTGGTTTTTGGGGACAGGGAACACTTGTTACTGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 250(KL2B30 HC cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGATATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGGGACTACGATTTTTGGAGTGGTTACCCCCAACTTCTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAAACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
서열 번호 251(KL2B53 HC cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGTTATGACATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAATTATTTCATATGATGGAAGTAAAAAAGACTATACAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAGAGTTGAGGACTCGGCTGTGTATTCCTGTGCGAGAGAAAGTGGCTGGTCCCACTACTACTATTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAAACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
서열 번호 252(KL2B242 HC cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTATTGGAGCTGGCTCCGGCAGCCCGCCGGGTCGGGACTGGAGTGGATTGGGCGTTTATATGTCAGTGGGTTCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCTTGTCACTAGACCCGTCCAGGAACCAGTTGTCCCTGAAACTGAGTTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTATATTATTGTGCGGGAGATAGTGGGAACTACTGGGGTTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAAACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
서열 번호 253(KL2B467 HC cDNA)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTTACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCATTTATATCATATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCCACCTCCCTTATAGTGGGAGCTACTGGGCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCCGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 254(KL2B494 HC cDNA)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTCATTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTGGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAACCTCATATTGTAATGGTGACTGCTCTTCTCTACGACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCCGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 255(mu11B6 LC cDNA)
GACATTGTGCTGACACAGAGTCCAGCATCCTTGGCAGTATCTTTGGGGCAGCGGGCAACAATTTCATGCCGTGCATCTGAAAGTGTGGAGTATTTTGGAACTTCTCTTATGCACTGGTATCGCCAGAAGCCTGGGCAGCCTCCCAAACTCCTTATATATGCCGCTTCCAACGTGGAGTCCGGAGTACCAGCACGCTTTTCCGGCTCTGGGTCCGGCACAGACTTTTCCCTCAATATCCAACCTGTTGAAGAAGACGATTTTTCCATGTATTTTTGCCAACAGACACGCAAGGTTCCATATACATTCGGCGGCGGCACTAAACTTGAGATCAAACGGGCTGATGCTGCACCGACTGTGTCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATTGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGT
서열 번호 256(hu11B6 LC cDNA)
GACATAGTCTTGACTCAGAGCCCGGATTCCCTTGCTGTGTCTCTGGGAGAACGAGCTACGATCAACTGCAAGGCAAGTGAATCCGTAGAATACTTCGGGACATCATTGATGCATTGGTATCAACAGAAACCGGGGCAACCGCCCAAATTGCTGATATATGCGGCTAGTAATAGAGAATCAGGAGTACCGGATAGGTTTAGTGGTTCAGGATCAGGTACAGATTTCACCCTGACAATAAGTAGCTTGCAAGCCGAAGACGTAGCAGTGTATTACTGCCAACAAACCCGAAAGGTGCCATATACGTTTGGACAGGGTACAAAGTTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 257(KL2B30 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 258(KL2B53 LC cDNA)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCACTCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAAGTATAACAGTGCCCCGTACACTTTTGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 259(KL2B242 LC cDNA)
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATCAATTGGGGGAAAATTATGCTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTGTGTTGGTCATCTATCAAGATAGTAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTCTGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAACAGTATTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 260(KL2B467 LC cDNA)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCCGGGCAGACGGCCAGTATTACCTGTGGGGGAGACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATAATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGACCACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATCCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 261(KL2B494 LC cDNA)
TCTTCTGAGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGACAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCGTCTATGATGATAGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
[표 25]
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
항-hK2 항체의 생물물리학 특성화
항-hK2 항체의 친화도 및 열 안정성.
선택된 hK2 항체의 가용성 hK2에 대한 친화도를 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정하였다. SPR은 복합체 형성 및 해리 시 질량 변화를 측정하여 두 결합 파트너 간의 상호 작용 강도를 연구하는 라벨-프리 기술이다. 항체는 항-Fc 항체로 코팅된 센서 칩에 포획된 후 다양한 농도 및 특정 결합 및 해리 시간에서 가용성 hK2를 주입하였다. 해리 후, 표면은 다음 상호작용을 준비하기 위해 적절한 용액으로 재생되었다. 센서그램을 1:1 Langmuir 모델에 피팅하여 동역학 정보(온-속도(on-rate) 및 오프-속도(off-rate) 상수)를 추출하였다. 결합 친화도(KD)는 속도 상수의 비(Koff/Kon)로 보고된다. 선택된 hK2 항체의 KD 값은 표 26에 나열되어 있다.
열 안정성은 자동화된 Prometheus 기기를 사용하여 시차 주사 형광 측정법(NanoDSF)에 의해 결정되었다. NanoDSF를 사용하여 pH 7.4인 인산염 완충 식염수에서 0.5 mg/mL 농도의 분자 Tm을 측정하였다. 384웰 샘플 플레이트로부터 24웰 모세관으로 샘플을 로딩하여 측정을 수행하였다. 각각의 샘플에 대해 이중 실행을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃ 내지 95℃에 걸쳐 이어진다. 330 nm 및 350 nm의 방출 파장에서 고유한 트립토판 및 티로신 형광을 모니터링하였고, F350/F330 nm 비를 온도에 대해 플롯팅하여 언폴딩 곡선을 생성하였다. 측정된 Tm 값은 표 26에 나열되어 있다.
[표 26]
Figure pct00038
Ablexis 면역화 캠페인으로부터 생성된 KL2B413 scFv는 Nano DSF에 의해 측정 시 열 안정성(Tm)이 67℃이고 인간 hK2에 대한 결합 친화도(KD)가 약 34 nM이었다. 재인간화 캠페인을 위해 수득되고 뮤린 11B6과 유사한 결합 친화도를 유지한 클론 KL2B359는 추가 프로파일링을 위해 scFv-Fc 및 CAR-T로 전환되었다. KL2B359 scFv는 67℃의 Tm 및 약 0.7 내지 1 nM의 hK2에 대한 결합 친화도(KD)를 나타낸다. KL2B30, KL2B242, KL2B53, KL2B467 및 KL2B494 Fab는 0.5 nM 미만의 결합 친화도 및 70℃ 초과의 Tm 값을 나타냈다.
에피토프 및 파라토프 맵핑
선택된 항-hK2 항체의 에피토프 및 파라토프를 수소-중수소 교환 질량 분석(HDX-MS)에 의해 결정하였다. 인간 KLK2 항원은 에피토프 및 파라토프 맵핑 실험에 사용되었다.
간략히, 정제된 KLK2 항원을 산화중수소 표지화 완충액 중에서 항-hK2 항체와 함께 그리고 항-hK2 항체 없이 인큐베이션하였다. 수소-중수소 교환(HDX) 혼합물은 8M 우레아, 1M TCEP, pH 3.0을 첨가하여 각기 다른 시점에서 켄칭되었다. 켄칭된 샘플을 실온에서 완충액 A(H2O 중 1% 아세토니트릴, 0.1% FA)로 평형화된 600 μL/분으로 고정된 펩신/FPXIII 컬럼에 통과시켰다. 펩신 단편을 완충액 A를 이용하여 600 μL/분으로 역상 트랩 컬럼 상에 로딩하고 1분 동안 탈염시켰다(600 μL 완충액 A). 탈염된 단편을 20분에 걸쳐 100 μL/분에서 8%에서 35% 완충액 B(95% 아세토니트릴, 5% H2O, 0.0025% TFA)의 선형 구배를 사용하여 C18 컬럼으로 분리하고 질량 분석기로 분석하였다. 질량 분석은 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 모세관 온도 275℃, 분해능 150,000, 및 질량 범위(m/z) 300 내지 1,800으로 실행되었다. BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 중수소화되지 않은 샘플의 펩티드 확인에 사용되었다. HDExaminer 버전 2.5(캘리포니아주 모데스토 소재 Sierra Analytics)는 HDX 실험을 위해 MS 원시 데이터 파일에서 중심 값을 추출하는 데 사용되었다.
가용성 hK2 단백질과, hK2 항체, hu11B6, KL2B494, KL2B467, KL2B30, KL2B413 및 KL2B53의 인큐베이션은 상이한 패턴의 수소 교환 및 전체 보호를 야기하였다. 보호된 세그먼트는 hK2 항원의 서열에 맵핑되어 결합 에피토프를 시각화하였다(도 7). KL2B494, KL2B467 및 KL2B30은 하기의 공통 서열에 결합된다: (i) 잔기 173 내지 178(서열 번호 209, KVTEF)(예를 들어, KL2B494, KL2B467 및 KL2B30은 적어도 3개의 서열 번호 209의 잔기, 즉 173 내지 175에서의 KVT 잔기에 결합됨) 및 (ii) 잔기 230 내지 234(서열 번호 216, HYRKW)(예를 들어, KL2B494, KL2B467 및 KL2B30은 적어도 3개의 서열 번호 216의 잔기, 즉 230 내지 232에서의 HYR 잔기에 결합됨). KL2B413은 또한 도 7에 나타낸 바와 같이 서열 번호 209의 모든 잔기 및 서열 번호 216의 KW 잔기에 결합하였다. 본 발명의 일 실시형태는 hK2에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질을 제공하며, 상기 항원 결합 도메인은 서열 번호 209 및 서열 번호 216의 서열을 갖는 에피토프 내에서 hK2에 결합하며; 예를 들어, 상기 항원 결합 도메인은 서열 번호 209의 모든 잔기, 또는 적어도 4개의 잔기, 또는 적어도 3개의 잔기에 결합하고, 서열 번호 216의 모든 잔기, 또는 적어도 4개의 잔기, 또는 적어도 3개의 잔기에 결합한다.
KL2B53은 상이한 보호 패턴을 나타냈고 잔기 27 내지 32(서열 번호 217, SHGWAH), 60 내지 75(서열 번호 218, RHNLFEPEDTGQRVP) 및 138 내지 147(서열 번호 292, GWGSIEPEE)로 이루어진 서열에 결합되었다.
일 실시형태에 따르면, 단리된 항-hK2/항-CD3 단백질(예를 들어, hu11B6, KL2B494, KL2B467, KL2B30, KL2B413 또는 KL2B53)은 서열 번호 209, 216, 217, 218 및 292로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 hK2의 불연속 에피토프(즉, 잔기가 서열에서 멀리 떨어진 에피토프)에 특이적으로 결합하는 hk2-특이적 항원 결합 도메인을 포함한다.
항-hK2 항체 hu11B6, KL2B494, KL2B467, KL2B413 및 항-hK2/CD3 이중특이적 항체 KLCB113 및 KLCB80의 파라토프는 HDExaminer 잔기 플롯으로부터의 중수소 흡수의 유의한 차이에 기초하여 확인되었다. KL2BB494는 3개의 파라토프 영역을 포함하며 그 중 2개는 KL2B494 중쇄 가변 도메인(GFTFSH(서열 번호 729) 및 TAVYYCAKPHIVMVTAL(서열 번호 730))에 위치하고 단일 파라토프 영역은 경쇄 가변 도메인(YDDSDRPSGIPER(서열 번호 731)) 내에 위치한다. KL2B467은 3개의 파라토프 영역을 포함하며 그 중 2개는 KL2B467 중쇄 가변 도메인(FTFSY(서열 번호 732) 및 GSYWAFDY(서열 번호 733))에 위치하고 단일 파라토프 영역은 경쇄 가변 도메인(DNSD(서열 번호 734)) 내에 위치한다. Hu11B6은 중쇄(GNSITSDYA(서열 번호 735))에 위치한 단일 에피토프 영역을 포함한다. KL2B413은 중쇄 가변 도메인(GFTF(서열 번호 736) 및 ARDQNYDIL(서열 번호 737))에 위치한 2개의 파라토프 영역을 포함한다. 이중특이적 KLCB80의 KL2B30은 중쇄에 위치한 파라토프 영역(아미노산 잔기 TIF 및 VTPNF(서열 번호 738) 포함) 및 경쇄에 위치한 파라토프 영역(YAASTLQSG(서열 번호 739))을 포함한다. 이중특이적 KLCB113의 KL2B53은 중쇄에 위치한 단일 파라토프 영역을 포함한다(아미노산 잔기 ESGWSHY(서열 번호 740) 포함). 도 11(11a 내지 11f)는 이들 항-hK2 항체 및 항-hK2/CD3 이중특이적 항체의 결합 파라토프를 나타낸다(밑줄 친 서열은 CDR 영역을 나타내고 강조 표시된 서열은 파라토프 영역을 나타낸다).
실시예 3. 이중특이적 항-hK2 x 항-CD3 항체의 생성
실시예 2에서 생성된 항-hK2 항체의 VH/VL 영역과 실시예 1에서 생성된 항-CD3 항체의 VH/VL 영역을 이중특이적 형태로 조작하고 IgG1로서 발현시켰다.
hK2/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 CD3 scFv의 조작
CD3 VH/VL 영역은 서열 번호 31의 링커를 사용하여 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv로 조작되었다(표 27). VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH scFv 분자 결합 CD3은 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 T350V/L351Y/F405A/Y407V 돌연변이 및 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3(scFv-Fc로도 지칭됨) 형태로 추가 조작되었다(표 28). 서열 번호 293의 폴리펩티드를 불변 도메인 힌지-CH2-CH3으로 사용하였다. CH3 도메인에 C-말단 리신을 갖거나 이를 갖지 않는 CD3에 결합하는 scFv-힌지-CH2-CH3 단백질을 조작하였다(표 28). scFv 형태 및 scFv-힌지-CH2-CH3 형태의 항-CD3 분자의 DNA 서열은 표 29에 나타나 있다.
서열 번호 293(huIgG1_G1m(17)-힌지-Fc_C220S_AAS_ZWA)
EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[표 27]
Figure pct00039
[표 28]
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
[표 29]
Figure pct00043
서열 번호 294(CD3W244_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 295(CD3W244_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 296(CD3W245_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 297(CD3W245_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 298(CD3W246_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 299(CD3W246_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 300(CD3W247_HL)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG
서열 번호 301(CD3W247_LH)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC
서열 번호 302(CD3W248_HL)
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서열 번호 303(CD3W248_LH)
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hK2/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 CD3 Fab의 조작
CD3 특이적 VH 및 VL 영역은 각각 VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 VL-CL 형식으로 조작되었고 IgG1로 발현되었다. 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 CH3 돌연변이 T350V/L351Y/F405A/Y407V 및 Fc 침묵 돌연변이 L234A/L235A/D265S를 포함하는 서열 번호 314의 폴리펩티드를 사용하여 CD3 특이적 VH-CH1-링커-CH2-CH3를 생성하였다(표 30). CH3 도메인에 C-말단 리신을 갖거나 이를 갖지 않는 VH-CH1-링커-CH2-CH3 중쇄를 조작하였다. C-말단 리신을 갖지 않는 VH-CH1-링커-CH2-CH3 중쇄는 서열 번호 85에 나타나 있다.
서열 번호 314(huIgG1_G1m(17)_AAS_ZWA)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 363, 또는 364의 폴리펩티드를 사용하여 CD3 특이적 VL-CL을 생성하였다(표 31).
서열 번호 363(인간 카파 경쇄)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열 번호 364(인간 람다 경쇄)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
VH-CH1-링커-CH2-CH3 형태의 HC 및 VL-CL 형태의 LC와 같은 항-CD3 분자의 DNA 서열은 표 32에 나타나 있다.
[표 30]
Figure pct00044
[표 31]
Figure pct00045
[표 32]
Figure pct00046
서열 번호 315(CD3W244, CDRW245, CD3W246, CD3W247, CD3W248 HC cDNA)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGTGGCGGTCTGGTGAAGCCAGGTGGCAGCCTGCGCCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGTTTCACCTTCAGCCGCTACAACATGAACTGGGTGCGCCAAGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGAGCAGCATCAGCACCAGCAGCAACTACATCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCCGCTTCACCTTCAGCCGCGACAACGCCAAGAACAGCCTGGACCTGCAGATGAGCGGTCTGCGCGCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGCACCCGCGGTTGGGGCCCATTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 316(CD3W244 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 317(CD3W245 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 318(CD3W246 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 319(CD3W247 LC cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTCGGCGACCGCGTGACCATCACCTGTCGTGCCCGCCAGAGCATCGGCACCGCCATCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAGGCCCCAAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCGAGAGCATCAGCGGTGTGCCAAGCCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCAGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCGGCAGCTGGCCATACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 320(CD3W248 LC cDNA)
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGGCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGACAGAGCATTGGCACAGCCATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATCCCTTCCAGGTTTAGCGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAGTGGGAGCTGGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 351(CD3B376 HC)
CAGGTGCAGCTCCAACAGAGTGGTCCCAGACTCGTGAGACCCTCTCAAACACTCAGTTTGACTTGTGCCATCTCAGGCGATTCAGTTTTCAACAACAATGCAGCTTGGAGCTGGATTAGGCAGTCACCTAGTCGCGGTCTTGAATGGCTTGGGCGTACATACTATCGCTCTAAATGGTTGTATGATTACGCTGTGTCCGTGAAGAGCCGAATCACCGTAAACCCTGATACCTCCAGGAATCAGTTCACATTGCAACTGAATAGTGTGACTCCCGAGGATACTGCACTCTATTATTGTGCCCGAGGATATAGCAGTAGCTTCGACTATTGGGGACAAGGGACACTCGTTACCGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 352(CD3B376 LC)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
hK2/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 hK2 scFv-Fc의 조작
실시예 2에 기재된 바와 같이 서열 번호 31(표 2)의 링커를 사용하여 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv로 조작된 hK2 VH/VL 영역은 선택적 이종이량체화를 촉진하기 위해 설계된 T350V/T366L/K392L/T394W 돌연변이 및 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3 형식으로 추가 조작되었고 IgG1로 발현되었다(표 33). 서열 번호 321의 폴리펩티드를 불변 도메인 힌지-CH2-CH3(Fc)로서 사용하였다.
서열 번호 321(huIgG1_G1m(17)-힌지-Fc_C220S_AAS_ZWB)
EPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[표 33]
Figure pct00047
hK2/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 hK2 Fab-Fc의 조작
hK2 특이적 VH 및 VL 영역은 각각 VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 VL-CL 형태로 조작되었다. 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 CH3 돌연변이 T350V/T366L/K392L/T394W 및 Fc 침묵 돌연변이 L234A/L235A/D265S를 포함하는 서열 번호 326의 폴리펩티드를 사용하여 CD3 특이적 VH-CH1-링커-CH2-CH3를 생성하였다).
서열 번호 326(huIgG1_G1m(17)_AAS_ZWB)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 363, 또는 364의 폴리펩티드를 사용하여 hK2 특이적 VL-CL을 생성하였다.
서열 번호 363(인간 카파 경쇄)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열 번호 364(인간 람다 경쇄)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
hK2 Fab-Fc HC의 아미노산 서열이 표 34에 나타나 있다.
[표 34]
Figure pct00048
hK2/CD3 이중특이적 항체
Fab로 조작된 CD3W245 및 CD3B376 항-CD3 특이적 아암, 및 상기 기재된 HL 및 LH의 양배향으로 scFv로 조작된 KL2B359, KL2B413, KL2B467 및 KL2B494의 hK2 VH/VL 영역은 이중특이적 항체를 생성하기 위해 발현되어, scFv-힌지-CH2-CH3 형태의 hK2 결합 아암 및 중쇄: VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 경쇄: VL-CL 형태의 CD3 결합 아암을 갖는 hK2/CD3 이중특이적 항체를 생성하였다. 대안적으로, LH-링커-VH 배향으로 scFv로 조작된 항-CD3 항체 CD3W245의 VH/VL 영역 및 상기 기재된 바와 같이 Fab로 조작된 항-hK2 항체 KL2B30, KL2B242 및 KL2B53의 VH/VL 영역은 이중특이적 항체를 생성하기 위해 발현되어, 중쇄 VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 경쇄 VL-CL 형태의 hK2 결합 아암 및 scFv-힌지-CH2-CH3 형태의 CD3 결합 아암을 갖는 hK2/CD3 이중특이적 항체를 생성하였다. 항-scFv를 생성하기 위해 사용된 링커는 서열 번호 31의 링커이다.
T350V_L351Y_F405A_Y407V CH3 돌연변이는 하나의 중쇄로 조작되었고 T350V_T366L_K392L_T394W CH3 돌연변이는 상기 기재된 바와 같이 다른 중쇄로 조작되었다. 또한, HK2 및 CD3 결합 아암 둘 모두는 상기 기재된 Fc 효과기 침묵 돌연변이 L234A_L235A_D265S를 함유하도록 조작되었다.
조작된 사슬이 발현되었고, 생성된 이중특이적 항체는 표준 방법을 사용하여 정제되었다. 이중특이적 항체는 실시예 5에 기재된 바와 같이 hK2 및 CD3에 대한 결합, 및 이들의 세포독성에 대해 특성화되었다. 표 35는 선택된 항 hKL2/CD3 이중특이적 항체의 CDR 서열 번호를 나타낸다. 표 36은 선택된 항 hKL2/CD3 이중특이적 항체의 VH, VL 및 scFv 서열 번호를 나타낸다. 표 37은 선택된 항 hKL2/CD3 이중특이적 항체의 HC1, HC2, LC1 및 LC2 서열 번호를 나타낸다. HC1 및 LC1은 hKL2 결합 아암의 중쇄 및 경쇄를 지칭한다. 대안적으로, HC1은 또한 hKl2 결합 아암의 scFv-힌지-CH2-CH3을 지칭할 수 있다. HC2 및 LC2는 CD3 결합 아암의 중쇄 및 경쇄를 지칭한다. 대안적으로, HC2는 또한 CD3 결합 아암의 scFv-힌지-CH2-CH3을 지칭할 수 있다. 표 38은 HC1, LC1, HC2 및 LC2의 아미노산 서열을 보여준다. 표 39는 HC1, LC1, HC2 및 LC2의 cDNA 서열을 보여준다.
[표 35]
Figure pct00049
[표 36]
Figure pct00050
[표 37]
Figure pct00051
[표 38]
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
[표 39]
Figure pct00055
서열 번호 332(KL2B359-LH-scFv-Fc)
GAGATTGTTCTCACCCAATCCCCAGCTACTCTCTCTCTTTCACCCGGTGAGCGGGCAACCCTCTCCTGTAGAGCCAGCGAGAGCGTGGAGTATTTTGGCACATCCCTGATGCACTGGTATCAGCAAAAACCAGGACAACCCCCCAGACTCCTCATATATGCCGCCTCAAATGTCGAGAGTGGGATACCTGCACGGTTTTCAGGAAGCGGCAGCGGTACTGACTTCACATTGACTATATCCTCTGTAGAGCCAGAGGATTTTGCAGTCTACTTCTGCCAGCAAACTAGGAAGGTTCCATATACTTTTGGGGGCGGTACAAAAGTTGAGATAAAGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAAGTACAGCTCCAGGAGTCAGGACCTGGGCTCGTCAAACCATCTCAGACATTGTCCCTGACATGCACAGTTTCCGGCAACAGTATTACTTCCGACTATGCTTGGAATTGGATCAGGCAATTCCCAGGAAAGCGGCTCGAGTGGATAGGTTATATTTCTTACTCTGGATCTACTACCTACAATCCCAGTTTGAAGTCTCGCGTGACAATTAGCCGGGACACATCAAAAAATCAATTCTCACTTAAACTTAGTTCTGTAACCGCTGCCGATACAGCCGTGTACTACTGCGCCACTGGTTATTATTATGGAAGCGGATTTTGGGGGCAAGGAACTTTGGTGACCGTCTCTTCCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 333( KL2B413 ― LH ― scFv ― Fc )
GAGGTACAACTTGTCGAAAGTGGCGGTGGAGTCGTCCAGCCTGGGCGATCACTTCGCCTCTCCTGTGTAGCCTCTGGTTTCACTTTCTCATCTTACGACATACACTGGGTCCGCCAGGCACCTGGTAAGGGGCTGGAGTGGGTTGCCATCATTAGTTACGATGGCTCCAAAAAAGATTACACCGATAGCGTAAAGGGCAGATTTACCATTTCCAGGGATAATTCAAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTCCGCGTCGAAGACTCTGCAGTTTATAGCTGTGCCAGGGAGTCAGGCTGGTCCCATTATTACTATTATGGTATGGACGTTTGGGGCCAGGGAACCATGGTCACTGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 334(KL2B467-LH-scFv-Fc)
CAGAGCGTACTTACCCAGCCTCCCAGCGTGTCTGTAGCCCCAGGACAGACAGCCAGTATTACATGCGGTGGTGACAATATAGGTTCCAAATCCGTGCATTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCTCCCGTGCTCGTGGTATATGATAATTCCGACCGCCCTTCCGGCATTCCCGAACGGTTTAGTGGTTCAAATTCAGGCACCACAGCAACTCTGACCATAAGCAGAGTCGAAGCTGGAGACGAAGCCGACTACTACTGTCAGGTATGGGACTCTAGTAGTGACCACCCTGTCGTCTTCGGTGGGGGAACCAAAGTGACCGTTCTGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAGGTCCAGCTCGTAGAAAGTGGGGGCGGCGTAGTTCAGCCAGGCAGGAGTCTCCGGCTGAGTTGTGCAGCCAGCGGCTTTACTTTTTCCTACTATGGAATGCACTGGGTACGTCAGGCACCCGGCAAAGGTTTGGAGTGGGTCGCATTCATTTCTTATGATGGATCAAATAAGTATTATGCCGATAGTGTAAAGGGCAGATTTACAATAAGTCGAGACAACTCAAAGAACACTCTCTACCTCCAAATGAATAGTCTTCGGGCAGAGGATACTGCAGTGTACTATTGTGCTCATCTTCCTTATTCCGGTTCTTACTGGGCATTCGATTATTGGGGGCAAGGGACACAAGTTACCGTGTCTAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 338(KL2B494-LH-scFv-Fc)
AGCAGCGAATTGACCCAACCACCTTCCGTCAGCGTCGCACCAGGGCAAACCGCCCGCATCACATGCGGTGGGAACAATATAGGAAGCAAATCTGTCCACTGGTACCAGCAAAAACCAGGACAAGCCCCTGTTCTGGTCGTCTATGATGACAGCGACAGACCAAGTGGTATTCCCGAGAGATTCTCCGGTAGCAACTCTGGAAATACAGCTACTTTGACCATCTCCAGAGTTGAGGCTGGTGACGAGGCAGATTACTATTGCCAGGTCTGGGACAGCTCCAGCGACCACGTCGTATTCGGTGGCGGGACCAAGCTGACTGTGCTGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAGGTGCAGTTGGTAGAGTCAGGAGGGGGCCTCGTTCAACCTGGTGGCAGCCTCCGTTTGTCTTGTGCTGCCAGTGGATTTACTTTCAGTCACTACGCAATGAGCTGGGTGAGACAAGCACCTGGCAAGGGCCTTGAGTGGGTCTCCACTATCGGCGGTTCAGGGGGGAGCACTTACTACGCTGACTCTGTAAAAGGTCGCTTTACTATATCTAGAGATAACTCTAAAAACACACTCTACTTGCAGATGAACAGCCTGCGAGCCGAAGATACAGCCGTGTACTACTGCGCCAAGCCTCATATTGTAATGGTCACTGCCCTCTTGTATGATGGCATGGATGTTTGGGGCCAAGGGACAATGGTGACAGTCTCAAGCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 335(KLK2B30 Fab HC cDNA)
CAGGTTCAACTTCAAGAATCCGGGCCAGGTCTGGTCAAGCCTTCAGAGACTTTGTCCCTTACTTGCACAGTGAGCGGTGGCTCTATCTCAAGTTACTACTGGTCATGGATACGGCAGCCCCCAGGAAAGGGGCTTGAGTGGATTGGGTACATTTATTACTCAGGGTCAACAAACTACAATCCCTCCCTCAAATCCCGAGTGACAATTAGTGTCGATACATCTAAAAACCAGTTTTCCCTGAAATTGAGCTCAGTCACCGCAGCTGATACTGCAGTCTATTATTGTGCTGGCACAACAATCTTCGGGGTAGTAACTCCAAACTTCTACTACGGGATGGACGTGTGGGGGCAAGGAACAACCGTAACAGTAAGTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 722(KLK2B30 Fab LC cDNA)
GATATTCAAATGACCCAGTCACCATCATTCCTGTCCGCCTCAGTGGGAGATCGCGTCACTATTACTTGTCGTGCTAGCCAGGGGATATCATCATATTTGGCTTGGTATCAACAAAAGCCAGGAAAGGCCCCAAAATTCCTTATATATGCAGCTAGTACACTCCAGAGTGGTGTTCCTAGCCGGTTCTCTGGCAGCGGCTCAGGGACCGAGTTCACCCTGACAATCTCCAGCTTGCAGCCCGAAGACTTTGCAACCTACTATTGCCAGCAACTGAACTCCTATCCTCTGACTTTCGGGGGAGGAACCAAGGTTGAGATTAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 337(KL2B53 Fab HC cDNA)
GAGGTACAACTTGTCGAAAGTGGCGGTGGAGTCGTCCAGCCTGGGCGATCACTTCGCCTCTCCTGTGTAGCCTCTGGTTTCACTTTCTCATCTTACGACATACACTGGGTCCGCCAGGCACCTGGTAAGGGGCTGGAGTGGGTTGCCATCATTAGTTACGATGGCTCCAAAAAAGATTACACCGATAGCGTAAAGGGCAGATTTACCATTTCCAGGGATAATTCAAAGAACACCCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTCCGCGTCGAAGACTCTGCAGTTTATAGCTGTGCCAGGGAGTCAGGCTGGTCCCATTATTACTATTATGGTATGGACGTTTGGGGCCAGGGAACCATGGTCACTGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 723(KL2B53 Fab LC cDNA)
GATATTGTAATGACTCAGTCACCCTCTTCACTGAGTGCATCAGTAGGTGATCGCGTTACCATCACTTGCCGTGCCAGTCAAGACATTTCAAATTACCTTGCATGGTACCAACAAAAGCCCGGAAAAGTGCCAAAGTTTTTGATTTATGCCGCTTCAACACTCCATTCAGGAGTGCCCTCTCGTTTCAGTGGATCTGGCAGTGGCACCGATTTTACTCTCACAATAAGCAGTCTCCAGCCTGAGGATGTAGCCACCTATTATTGCCAAAAATATAATTCAGCCCCCTATACTTTTGGACAGGGCACACGCCTTGAGATTAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 336(KLK2B242 Fab HC cDNA 및 KL2B242LC_C33S Fab HC)
CAAGTACAACTTCAAGAGTCTGGCCCTGGGCTTGTTAAGCCCTCAGAGACCTTGTCACTGACCTGTACCGTATCAGGCGGGTCAATTTCATCTTACTACTGGAGTTGGCTTCGTCAGCCTGCCGGATCTGGACTGGAGTGGATAGGTAGACTGTATGTTTCCGGCTTTACAAATTACAACCCATCTTTGAAAAGCCGTGTGACTCTCAGCCTCGACCCTTCTCGGAATCAACTTTCACTTAAATTGTCTTCTGTTACAGCTGCCGACACTGCAGTATATTATTGTGCAGGGGACTCAGGCAACTATTGGGGATGGTTTGATCCTTGGGGGCAGGGGACCCTGGTAACCGTGAGTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 360(KLK2B242LC_C33S Fab LC cDNA)
AGTTATGAGCTGACTCAACCACCCAGTGTCAGCGTATCCCCAGGAGAAACTGCCTCTATAACATGCAGCGGAGACCAGTTGGGAGAAAATTACGCCTCCTGGTACCAACAGAAGCCTGGACAAAGTCCTGTCCTCGTTATTTATCAAGATTCTAAACGTCCCTCTGGGATCCCCGAACGATTCTCCGGCTCTAACTCTGGGAATACCGCTACCTTGACAATAAGTGGTACACAGGCACTTGATGAAGCTGATTATTACTGCCAGGCATGGGATAACAGCATTGTGGTTTTCGGGGGCGGCACCAAACTCACAGTTCTCGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
서열 번호 339(KLK2B30 wK477 Fab HC cDNA)
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCCGAGACACTGTCTCTGACCTGCACCGTGTCTGGCGGCTCCATCTCCTCCTACTACTGGTCCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGCTACATCTACTACTCCGGCTCCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGTCCTCCGTGACCGCTGCTGATACCGCCGTGTACTATTGTGCTGGCACCACCATCTTCGGCGTGGTCACCCCTAACTTCTACTACGGCATGGACGTGTGGGGCCAAGGCACAACAGTGACAGTCTCTTCTGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 353(CD3W245 ― LH-scFv-Fc cDNA)
GACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCGAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 354(CD3W245-LH-scFv-Fc W/ K447)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCTCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATTACCTGCCGGGCCAGACAGTCTATCGGCACCGCTATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCTCCGGCGTGCCCTCCAGATTTTCTGGCTCTGGATCTGGCACCGACTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCAGCAGTCCGGCTCTTGGCCTTACACCTTTGGTCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGGGCGGATCTGAGGGAAAGTCCAGCGGCTCCGGCAGCGAAAGCAAGTCCACCGGCGGAAGCGAGGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGAGGACTGGTTAAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCTGCTTCTGGCTTCACCTTCAGCCGGTACAACATGAACTGGGTCCGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCCTCCATCTCCACCTCCAGCAACTACATCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCAGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGGACCTGCAGATGTCTGGCCTGAGAGCTGAGGACACCGCTATCTACTACTGCACCAGAGGCTGGGGACCCTTCGATTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCATCTGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
서열 번호 725(CD3W245 Fab-HC-Fc)
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 726(CD3W245 Fab-LC-Fc)
GACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 351(CD3B376 Fab-HC-Fc)
CAGGTGCAGCTCCAACAGAGTGGTCCCAGACTCGTGAGACCCTCTCAAACACTCAGTTTGACTTGTGCCATCTCAGGCGATTCAGTTTTCAACAACAATGCAGCTTGGAGCTGGATTAGGCAGTCACCTAGTCGCGGTCTTGAATGGCTTGGGCGTACATACTATCGCTCTAAATGGTTGTATGATTACGCTGTGTCCGTGAAGAGCCGAATCACCGTAAACCCTGATACCTCCAGGAATCAGTTCACATTGCAACTGAATAGTGTGACTCCCGAGGATACTGCACTCTATTATTGTGCCCGAGGATATAGCAGTAGCTTCGACTATTGGGGACAAGGGACACTCGTTACCGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 352(CD3B376 Fab-LC-Fc)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
실시예 4: hK2xCD3 이중특이적 항체의 생물물리학적 특성화
선택된 hK2 x CD3 이중특이적 항체의 친화도
hK2 또는 인간 CD3에 대해 선택된 hK2xCD3 이중특이적 항체의 친화도를 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정하였다. SPR은 복합체 형성 및 해리 시 질량 변화를 측정하여 두 결합 파트너 간의 상호 작용 강도를 연구하는 라벨-프리 기술이다. 항체는 항-Fc 항체로 코팅된 센서 칩에 포획된 후 다양한 농도 및 특정 결합 및 해리 시간에서 가용성 hK2(또는 가용성 재조합 CD3)를 주입하였다. 해리 후, 표면은 다음 상호작용을 준비하기 위해 적절한 용액으로 재생되었다. 센서그램을 1:1 Langmuir 모델에 피팅하여 동역학 정보(온-속도 및 오프-속도 상수)를 추출하였다. 결합 친화도(KD)는 속도 상수의 비(koff/kon)로 보고된다. 선택된 hK2/CD3 이중특이적 항체의 KD 값은 표 40에 나열되어 있다.
[표 40]
Figure pct00056
선택된 hK2 x CD3 이중특이적 항체의 열 안정성
이중특이적 항체 샘플의 열 안정성은 자동화 Prometheus 기기를 사용하여 NanoDSF 방법에 의해 결정되었다. 시료를 384 웰 시료 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 각각의 샘플에 대해 이중 실행을 수행하였다. Prometheus NanoDSF 사용자 인터페이스(멜팅 스캔 탭)를 사용하여 실행에 대한 실험 파라미터를 설정하였다. 샘플에 대한 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃ 내지 95℃에 걸쳐 이어진다. Dual-UV 기술은 330 nm 및 350 nm의 방출 파장에서 고유한 트립토판 및 티로신 형광을 모니터링하고 이 비(F350 nm/F330 nm)를 온도에 대해 플롯팅하여 언폴딩 곡선을 생성한다. Nano DSF는 pH 7.4인 인산염 완충 식염수에서 0.5 mg/mL 농도의 모든 분자의 Tm을 측정하는 데 사용된다. 측정된 Tm 값은 표 41에 나열되어 있다.
[표 41]
Figure pct00057
AC-SINS(친화도 캡쳐-자가 상호작용 나노입자 분광법)에 의한 자가-결합 가능성
높은 처리량 스크리닝 분석을 사용하여 Ab 후보의 자가-상호작용 경향을 측정하였다. 자가-상호 작용에 대한 경향은 일반적으로 Ab 용해도가 낮고 하류 Ab 제조에 어려움이 있다. 이러한 어세이에서, 금 나노입자(AuNP)는 염소 항-인간 IgG(H+L) 포획 항체로 코팅되고, 나중에 폴리클론 염소 IgG의 존재 하에 후보 Ab와 인큐베이션되었다. 자가-결합하는 임의의 후보 Ab는 AuNP를 근접하게 가져와 나노입자의 플라즈몬 파장(λp)을 이동시키며, 이를 최대 흡광도에서의 파장(λmax)이라고도 한다. 각 후보 Ab에 대한 이동의 크기(Δλmax)는 자체-결합의 강도를 나타낸다. 자가-결합 가능성이 전혀 없거나 높은 것으로 나타난 적절한 대조군 항체를 이러한 어세이에서 사용하였다. 이러한 어세이에서 시험된 모든 분자는 자가-결합에 대한 위험이 낮거나 없음을 보여주었다.
실시예 5: 이중특이적 hK2xCD3 항체의 시험관내 및 생체내 특성화.
hK2xCD3 이중특이적 항체의 시험관내 세포독성
생성된 이중특이적 항체의 세포독성 가능성은 Incucyte 플랫폼에서 실시간 경과 이미징을 사용하여 T 세포 매개 세포독성 어세이에 의해 시험관내 측정되었다. 이중특이적 항체는 3:1의 효과기:표적 비(E:T 비)에서 건강한 공여자로부터 단리된 팬 인간 CD3+ T 세포의 존재 하에 hK2 양성 세포주 VCaP 세포에서 시험되었다. 아폽토시스에 의한 세포 사멸은 표적 VCaP 세포에 의해 안정적으로 발현되는 염료로부터의 형광 신호를 측정함으로써 모니터링되었다.
정상 공여자 팬 T 세포를 KLK2+ VCaP 세포와 공동 인큐베이션하였다. KLK2xCD3 이중특이적 항체는 96시간 동안 0 내지 100 nM로 투여되었다. 3:1 효과기 대 표적(ET) 비가 사용되었다. (A) 표적 세포는 표적 세포 사멸을 정량화하기 위해 실시간으로 IncuCyte 이미징 시스템에 의해 측정된 적색 핵 염료를 안정적으로 발현하고 있었다. 전체 종양 세포 용해는 VCaP 세포의 실시간 동역학적 사멸 곡선의 AUC에 기초하여 그래프화되었다(도 8a). 녹색 형광 카스파아제 3/7 시약을 사용하여 표적 세포 사멸로부터의 아폽토시스 신호를 측정하였다. 총 카스파아제 3/7 활성은 실시간 카스파아제 3/7 활성 곡선의 AUC에 기초하여 그래프화되었다(도 8b). 데이터는 시험된 이중특이적 hK2/CD3 항체가 시간이 지남에 따라 생존 가능한 VCaP 세포의 용량 의존적 감소를 촉진하고 따라서 VCaP 종양 세포의 T 세포 매개 사멸을 유도한다는 것을 보였다. 이중특이적 hK2xCD3 항체는 T 세포 활성화를 매개하는 데 효과적이었으며 용량 의존적 KLK2+ 종양 세포 사멸을 보여준다.
hK2xCD3 이중특이적 분자에 의한 시험관내 T 세포 활성화 및 증식
hK2xCD3 이중특이적 항체는 T 세포 활성화 및 증식을 촉진하는 능력에 대해 시험되었다. 정상적인 공여자 팬 T 세포는 CFSE(5 uM)로 표지되었고 KLK2(+) VCap 세포와 공동 배양되었다. KLK2xCD3 이중특이적 항체는 96시간 동안 0 내지 100 nM로 투여되었다. 3:1 효과기 대 표적(ET) 비가 사용되었다. 96시간의 공동 인큐베이션 후, 세포를 수확하고 CD25, 라이브/데드 염료로 염색하였다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 Fortessa 유세포 분석기에서 유세포 분석을 수행하였다. CTV 염료 희석 및 활성화 마커 CD25의 빈도를 결정하였다. 상이한 용량의 CD25 양성 세포의 빈도를 사용하여 시험관내 T 활성화를 그래프화하였다(도 9a). 증식 게이트는 0 nM 처리군을 사용하여 결정되었다. 증식 게이트로 도입된 세포의 빈도를 사용하여 시험관내 T 세포 증식을 그래프화하였다(도 9b). 데이터는 다양한 KLK2xCD3 이중특이적 항체에 의한 T 세포의 용량 의존적 활성화 및 증식을 확인한다.
hK2xCD3 이중특이적 분자에 의한 시험관내 T 세포 사이토카인 방출.
T 세포 사이토카인 방출에 대한 항-hK2xCD3 항체의 효과를 시험관내 측정하였다. 상기 기재된 시험관내 세포독성 실험으로부터 상청액 샘플을 수집하였다. 13-플렉스 사이토카인 Luminex 분석을 수행하여 hK2xCD3 이중특이적 항체의 상이한 용량에서 IFN-γ 및 TNF-α 농도를 정량화하였다. 도 10a 및 도 10b는 용량 의존적 방식으로 KLK2xCD3 이중특이적 항체에 의해 촉발된 T 세포에 의한 기능적 사이토카인 방출을 보여준다.
T 세포 인간화 마우스에서 확립된 피하(SC) 인간 전립선 이종이식 모델에서의 이중특이적 hK2xCD3 항체의 효능.
KLK2xCD3 이중특이적 항체의 생체내 효능을 인간 전립선 종양 VCaP s.c. 마우스 이종이식 모델에서 평가하였다. KLK2xCD3 분자의 항종양 효능은 확립된 SC 인간 전립선 VCaP 이종이식편에서 평가되었다. 온전한 수컷 NSG 마우스를 사용하여 인간 종양 및 인간 T 세포를 이식하기에 적합한 숙주를 제공하였다. 인간 전립선 세포주 VCaP는 ATCC(American Type Culture Collection)에서 입수하였다. VCaP 세포는 지수 성장 동안 수확되었고 마우스 오른쪽 옆구리에 0.2 mL의 부피로 1×107 세포 SC가 주입되었다. 20e6 인간 T 세포를 각 동물에 대해 복강내 주사하였다. 3가지 용량 수준을 5배 증량으로 평가하였다: 0.2 mg/㎏, 1 mg/㎏ 및 5 mg/㎏. 이중특이적 항체는 복강내를 통해 일주일에 2회 투여되었다. 첫 번째 복강내 투여 후 6시간에 눈 혈액을 샘플링하고 Luminex 기반 어세이를 사용하여 기능적 사이토카인 수준을 측정하였다. 종양 부피 및 체중 측정값은 모든 연구 전반에 걸쳐 매주 2회 수집되었다. 델타 종양 성장 억제(ΔTGI) 백분율은 % ΔTGI = ([(TVc-TVc0)-(TVt-TVt0)]/(TVc-TVc0))×100으로 계산된, 처리군과 대조군의 평균 종양 부하 사이의 차이로 정의되었다; 상기 식에서 'TVc'는 소정의 대조군의 평균 종양 부하이고, 'TVc0'은 소정의 대조군의 평균 초기 종양 부하이고, 'TVt'는 치료군의 평균 종양 부하이고, 'TVt0'은 치료군의 평균 초기 종양 부하이다. %TGI는 ([TVc-TVt]/TVc)×100으로 정의되었다.
본 발명의 KLK2xCD3 화합물은 용량 의존적 항-종양 효과를 나타냈고, 즉 1 mg/㎏에서, 한계 종양 성장 억제를 나타냈고, 5 mg/㎏에서 항-종양 효과를 나타냈다. 첫 번째 투여 후 6시간에 사이토카인 평가는 활성 KLK2xCD3 화합물의 배경 이상의 기능적 사이토카인 방출을 보여주었으며, 이는 생체내 효능과 일치한다.
실시예 6. HLA-G 세포주의 생성.
MHC 부류 I 단백질: HLA-A(Uniprot P01892), HLA-B(Uniprot P18464), HLA-C(Uniprot P30508), 및 HLA-E(Uniprot P13747)를 포함하여(따라서, NK 세포 기반 사멸에 적합함), 모든 HLA의 발현이 부족한 K562 만성 골수성 백혈구 세포주(ATCC, CCL-243)를 pCDH 렌티바이러스 벡터를 사용하여 형질도입하여, 렌티바이러스 입자(Genecopoeia) 내의, IMDM, 10% FBS에서 배양된 HLA-G1 ― IRES(내부 리보솜 도입 부위) ― β-2-마이크로글로불린(β2M, LPP-CS-Z7412-I0035-02-200, Genecopoeia) 또는 인간 HLA-G(C42S) - IRES - β2M(LPP-CS-Z7412-I0035-01-200, Genecopoeia)을 발현하였다. 계대 1에서, 안정적인 HLA-G 발현을 보장하기 위해 10 ㎍/ml 퓨로마이신(Gibco, A1113803)으로 선택했다. 대략 3 내지 4일 마다, 밀도가 약 3 × 106 세포/ml에 도달할 때 세포를 1:10으로 분할했다.
실시예 7: HLA-G 항체의 생성.
OmniRat® 트랜스제닉 인간화 래트를 사용하여 항-HLA-G 항체를 생성하였다. OmniRat®는 키메라 인간/래트 IgH 유전자위(22개의 인간 VH를 포함하며, 이들은 모두 래트 CH 유전자위에 연결된 천연 구성의 인간 D 및 JH 세그먼트임)를 완전 인간 IgL 유전자위(Jκ-Cκ에 연결된 12개의 Vκ 및 Jλ-Cλ에 연결된 16개의 Vλ)와 함께 함유한다. (예컨대, 문헌[Osborn, et al. (2013) J Immunol 190(4): 1481-1490] 참조). 따라서, 래트는 래트 면역글로불린의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 도입유전자는 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 거쳐 완전한 인간 가변 영역을 갖는 고친화도 키메라 인간/래트 IgG 단일클론 항체를 생성한다. OmniRat®의 제조와 용도, 및 이러한 래트에 의해 보유되는 게놈 변형은 국제공개 WO 14/093908호에 기재되어 있다.
재조합 인간 HLA-G1 또는 재조합 인간 HLA-G5의 α 서브유닛, α1, α2, 및 α3 도메인을 함유하지만 트랜스막 영역은 갖지 않는, β2m 서브유닛에 융합된 HLA-G의 가용성 동형 및 히스톤 H2A, HLA-G1을 발현하는 K562 세포, 또는 C42S 돌연변이와 HLA-G1 세포외 도메인을 인코딩하는 DNA를 포함하는 구조체를 사용하여 OmniRat® 래트를 면역화했다(표 42). 일부 경우에, 히스톤 H2A 펩티드를 항원에 융합시켜 안정성을 향상시켰다. 표 42는 항원의 서열을 보여준다.
[표 42]
항체를 생성하기 위해 사용된 항원의 서열.
H2A 펩티드는 밑줄 표시되어 있다. β2M 서브유닛은 볼드체로 강조되어 있다. His, Avi-, 및 Gly-Ser 태그는 이탤릭체로 나타나 있다.
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HYB:420의 경우, 재조합 인간 HLA-G1, 인간 HLA-G5 및 시노몰구스 몽키 Mafa-AG(HLA-G1의 상동체) 단백질을 사용한 반복 면역화 다중 부위(Repetitive Immunizations Multiple Sites(RIMMS)) 프로토콜에 따라 총 12회의 면역 강화를 위해 매주 2회 OmniRat를 면역화하였다. K562 세포 유래 세포주(ATCC® CCL-243™)를 발현하는 hHLA-G1 K562를 사용하여 최종 세포 강화를 수행하였다. 면역원을 플레이트 상에 코팅하면서 고체상 ELISA를 통해 혈청 타이터를 결정하였다. 하이브리도마 생성을 위한 FO 골수종 세포(ATCC® CRL-1646™)와의 림프구 융합을 위해 배액 림프절을 수확하였다.
HYB:423의 경우, 경측 근육을 통한 인간 HLA-G pDNA(pDR000057441(표 3); C>S 변이체)로 OmniRat를 면역화한 직후 여러번의 생체내 전기천공하였다. 래트는 인간 및 시노몰구스 HLA-G 과발현 세포 둘 모두의 조합의 최종 강화를 적용받았다. 배액 림프절을 수집하고, 하이브리도마 생성을 위해 FO 골수 세포와 융합하였다.
HYB:421의 경우, 각각의 경측 근육으로 인간 HLA-G pDNA로 OmniRat를 면역화 후 생체내 전기천공하였다. 타이터를 평가하고, 이는 25일차에 0 내지 800 범위였다. 래트를 수 개월 동안 휴식시킨 다음, pDNA로 추가 면역화한 후, 인간 HLA-G를 외인적으로 과발현하는 K562 세포로 최종 강화하였다. 더 낮은 배액 림프절을 하류 하이브리도마 생성에서 사용하였다.
하류 스크리닝을 위한 항체 클론을 선택하기 위해, 하이브리도마 상청액은 인간 HLA-G를 발현하는 세포에만 결합하고, HLA-A, HLA-B, 및 HLA-C를 외인적으로 발현하는 세포, 또는 세포 표면 MHC 분류 I 항원을 발현하지 않는 야생형 K562 세포에는 결합하지 않는 이들의 능력에 대해 스크리닝되었다. K562-HLA-G에 대해 20배 더 높은 결합 그리고 K562-HLA-A/B/C에 대해 10배 더 낮은 결합(동형 대조군에 비해)을 보인 상청액을 v-영역 시퀀싱 및 클로닝을 위해 선택하였다. 사일런트 형태 - 효과기 기능이 부족하고(IgG4 PAA 또는 IgG1 AAS, 여기서 "PAA"는 EU 넘버링에서 P228S, L234A, L235A를 나타내고, "AAS"는 L234A, L235A, D265S의 돌연변이를 나타냄), 활성 형태 - 정상 효과기 기능을 갖는(IgG1) 모두에서 단일클론 항체가 생성되었다. CHO 세포 유래 상청액에서 항체를 발현하였고, 단백질 A 친화성 크로마토크래피로 단리하였다. 이후, 재조합 항체를 HLA-G 발현 세포에 대한 선택성뿐만 아니라 재조합 HLA-G(MHGW2)에 결합하는 이들의 능력에 대해 재스크리닝하였다(상기 기재된 바와 같음). 이들 분석으로부터, 48개의 단독 v-영역의 패널이 확인되었고, 8개의 단독 v-영역을 추가 분석을 위해 선택하였다. MHGB688 및 MHGB694 유래의 이들 8개의 v-영역 중 2개는 각각 MHGB738 및 MHGB737을 유도하도록 생식선에 최적화되었다.
실시예 8. 항 HLA-G 항체의 구조적 특성화
선택된 항-HLA-G 항체의 가변 도메인은 Fab 형태, VH-링커-VL 배향의 scFv 형태 또는 VL-링커-VH 배향의 scFv 형태로 발현되었다.
가변 도메인 VH, VL 및 CDR
표 43은 선택된 항-HLA-G 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열을 보여준다. 표 44는 선택된 항-HLA-G 항체의 Kabat HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 보여준다. 표 45는 선택된 항-HLA-G 항체의 Kabat LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 보여준다. 표 46은 선택된 항-HLA-G 항체의 Chothia HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 보여준다. 표 47은 항-HLA-G의 Chothia LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 보여준다.표 48은 선택된 항-HLA-G 항체의 IMGT HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 보여준다. 표 49는 항-HLA-G의 IMGT LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 보여준다.표 50은 선택된 항-HLA-G 항체의 AbM HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 보여준다. 표 51은 항-HLA-G의 AbM LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 보여준다.
[표 43]
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[표 44]
Figure pct00063
[표 45]
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[표 46]
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[표 47]
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[표 48]
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[표 49]
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[표 50]
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[표 51]
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생식선 최적화
항체의 v-영역 서열은 잠재적인 번역 후 변형의 위험, 생식선 적합성, 및 scFv로 포맷화될 수 있는 이들의 능력에 대해 분석되었다. 두 항체, MHGB694 및 MHGB688을 생식선 최적화하였다. MHGB694의 v-영역은 2개의 생식선 돌연변이(E46D 및 N77H)를 함유하였고, 이러한 v-영역은 이에 따라 VH 도메인에서 D46E 및 H77N의 돌연변이에 의해 MHGB737 가변 영역을 생성하기 위해 이들 잔기의 생식선 서열로의 역돌연변이에 의해 최적화되었다. MHGB688의 v-영역은 VH 도메인에서 E1Q, L5Q, E6Q, 및 S71P의 돌연변이 및 VL에서 K30E, G66V의 돌연변이에 의해 유사하게 최적화되었다. MHGB688이 또한 위치 92 내지 93(Kabat)에서 "NS" 모티프를 함유한 것을 확인하였고, 이는 탈아미드화 위험을 나타낸다. MHGB672의 VL이 위치 92 내지 93에서 "HS"를 함유한 것을 제외하고 동일한 LC-CDR을 갖기 때문에, N92H 돌연변이시켰다. 이러한 변화의 조합은 MHGB738을 유도했다.
Fab-Fc 및 scFv
HLA-G 특이적 VH/VL 도메인을 조작하여 항체 형태, 또는 scFv, 또는 이중특이적 항체의 아암으로서(Fab-Fc 또는 scFv-Fc로서) 발현하도록 하였다. 항체 형태 및 Fab-Fc 이중특이적 아암 형태는 VH-CH1-힌지-CH2-CH3로서 중쇄 및 VL-CL로서 경쇄를 포함했고, 이는 IgG2 또는 IgG4로 발현되었다. scFv-Fc 형태는 VH-링커-VL-Fc 또는 VL-링커-VH-Fc 배향을 포함하였다. scFv에 사용되는 링커는 상기 기재된 서열 번호 31의 링커였다. scFv-Fc 및 Fab-Fc를 사용하여 실시예 14에 기재된 이중특이적 항체를 생성하였다.
표 52는 선택된 항-HLA-G 항체의 HC 아미노산 서열을 보여준다. 표 53은 선택된 항-HLA-G 항체의 LC 아미노산 서열을 보여준다. 표 54는 선택된 항-HLA-G 항체의 HC 및 LC DNA 서열 번호를 요약한다. 표 55는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향의 선택된 scFv의 아미노산 서열을 보여준다. 표 56은 선택된 scFv-Fc의 아미노산 서열을 보여준다. 표 57은 scFv-Fc 형태의 선택된 항-HLA-G 항체의 scFv 및 scFv-Fc DNA 서열 번호를 보여준다.
[표 52]
Figure pct00071
Figure pct00072
[표 53]
Figure pct00073
[표 54]
Figure pct00074
서열 번호 557
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCTATCAGCGGCGATAGCGTGAGCTCCAACAGCGCCGCCTGGAACTGGATCAGGCAGAGCCCTAGCAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAGGACCTACTACAGGAGCAAGTGGTACAACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGAGCAGGATCACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGATCAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCGGCGACAGAAGGTACGGCATCGTGGGCCTGCCTTTCGCCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 558
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGCACAGCAGCAACAACAAGAACTACCTGACCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCTAGCACCAGAGAGTCCGGCGTGCCTGACAGGTTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCACCAGTACTACAGCACCCCCCCTACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 559
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCCGGCCTGGTGAAACCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACCTGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGAGCAACAACAGCGCCGCCTGGAACTGGATCAGGCAGAGCCCCAGCAGAGGCCTGGAATGGCTGGGCAGGACCTACTACAGGAGCAAGTGGTACAACGACTACGCCGTGAGCGTGAAGAGCAGGATCACCATCAACCCCGACACCTCCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTATGGCAGCGGCACCCTGCTGTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 560
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGAGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGTACAGCAGCAAGAACAAGAACTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACAAGGGAAAGCGGCGTGCCCGACAGATTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCACCTTCCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 561
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCCGGACTGGTGAGACCCAGCCAGACCCTGAGCGTGACCTGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGAGCAGCAACAGCGCCAGCTGGAACTGGATCAGGCAGAGCCCCAGCAGAGGCCTGGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGAGCGAGTGGTTCAACGACTACGCCGTGAGCGTGAAGAGCAGGGTGACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGCTGAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGATCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAGGCCAGAATCGGCGTGGCCGGCAAAGGCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 562
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCTGACTCCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGTTCAGGAGCAACAACAAGAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAGAGCGGCGTGCCCGATAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCACCCCCAGAACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 563
CAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCCAGACCCTGAGCCTGACATGCGCCATCAGCGGCGACAGCGTGAGCAGCAATAGGGCCGCCTGGAACTGGATCAGGCAGACCCCTAGCAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAGGACATACTACAGGAGCGAGTGGTACAACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGAGCAGGATCACCATCAACCCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAACAGCGTGACCCCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGAGAGCCGCCGTGCCTTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 564
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCTGTGAGCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGCTGTTTTCCAGCAACAACAAGAACTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAACCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGACAGGTTTAGCGGCAGCGTGAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACCACAGCACCCCCTGGACATTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 565
CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGATGTGCACCGTGAGCGGCGGCAGCATCACCAGCAGCAGCTACTACTGGGGATGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAACATCTACTACAGCGGCACCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCGCCGGAGCCAGAGACTTCGACAGCTGGGGACAGGGCAGCCTGGTGACCGTGTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 566
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGAGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGTCCTCCCAGAGCGTGCTGTACAGCTCCAGCAACAAGAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGGCCCGGACAGCCTCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAGAGCGGCGTGCCTGACAGGTTTAGCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCACCCCCAGGATGTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 567
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCTCTCACTCACCTGTGTCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGAGCTGCTTGGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGTCCAAGTGGTATAATGATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAATAACCATCAATTCAGACACATCCAAGAACCAGATCTCCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGTGAGACCGGGGATCCCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCCGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 568
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATTCAGCTCCAACAAAAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCCCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATAATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 569
CAGGTACAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCTCTCACTCACCTGTGTCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGAGCTGCCTGGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGTCCAAGTGGTATAATGATTATGCAGTTTCTGTGAAAAGTCGAATAACCATCAATTCAGACACATCCAAGAACCAGATCTCCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTCCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCAAGAGTGAGACCGGGGATCCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 570
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCGAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATTCAGCTCCAACAAAAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCCCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACCGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATAATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 571
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGGAAGGGGCTGGACTGGGTCTCAGGTATTAGTGGTAGTGGCTTTAGCACATACTATGTAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGCACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGATAATTTAGTGGCTGGTACCGTCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
서열 번호 572
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGAGTATTAGTAGCTGGTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCGTCTAGTTTAGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGTATAATAGTTATTCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
서열 번호 573
CAAGTACAACTGCAACAAAGTGGTCCTGGGCTCGTGAAGCCTTCCCAGACTCTCAGCCTCACATGCGCTATAAGTGGGGATTCTGTTTCCTCAAATTCAGCAGCCTGGAATTGGATACGACAGTCTCCATCCCGTGGCCTTGAGTGGCTTGGTAGAACTTATTACCGATCCAAGTGGTACAATGATTACGCCGTTTCAGTGAAGTCCCGCATTACTATTAATCCCGACACATCTAAGAATCAAATTTCATTGCAACTGAATAGCGTAACACCCGAAGATACAGCAGTTTATTATTGTGCAGGTGATCGACGCTACGGCATAGTGGGACTTCCTTTCGCCTATTGGGGCCAAGGGACACTGGTCACTGTGTCATCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 574
GACATCGTAATGACACAGTCACCAGATTCATTGGCAGTTAGTCTGGGTGAAAGGGCAACAATCAACTGCAAGTCTTCTCAGAGTGTACTGCATAGTTCTAACAATAAGAACTACCTTACCTGGTTTCAACAGAAACCAGGTCAGCCCCCCAAGTTGCTGATTTACTGGGCAAGCACCCGCGAATCCGGCGTTCCCGATCGATTTTCAGGTTCCGGGAGTGGGACCGACTTTACCTTGACCATCTCTTCCTTGCAGGCCGAAGATGTAGCCGTCTATTACTGCCATCAGTATTACTCTACTCCCCCCACATTCGGTCAAGGTACAAAAGTTGAGATAAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 575
GAGGTGCAACTCCTTGAATCAGGCGGAGGACTCGTCCAACCTGGAGGGAGTCTTAGGCTTAGCTGTGCAGCCAGTGGCTTTACTTTTAGCAGCTATGCAATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTGGTAAGGGGCTCGAATGGGTCAGCGGCATATCCGGGTCAGGTTTCTCTACATATTATGTCGATTCTGTAAAAGGACGATTCACCATATCCAGAGACAATTCTAAAAATACCTTGTATCTCCAGATGAACAGCCTGAGAGCAGAAGATACCGCAGTTTATTACTGTGCAAAGGATAATCTGGTTGCCGGGACAGTTTTTGATTATTGGGGGCAAGGCACCCTCGTCACAGTATCCAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 576
GATATTCAGATGACTCAATCACCTTCAACCCTTAGCGCCTCCGTTGGAGATCGCGTTACCATTACCTGCCGAGCCTCCCAAAGTATCAGCTCATGGTTGGCATGGTATCAACAGAAGCCTGGAAAGGCACCCAAACTTCTGATTTACAAAGCCAGCTCCTTGGAGTCAGGAGTCCCAAGCCGGTTCAGCGGATCTGGGTCAGGGACAGAATTTACCCTGACCATATCTTCCCTTCAGCCCGACGACTTCGCCACTTACTATTGTCAGCAATACAACTCCTATTCCCTGACTTTCGGCGGTGGCACAAAGGTTGACATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
서열 번호 577
CAGGTGCAGCTTCAACAGAGCGGACCTGGTCTGGTTAAGCCTTCCCAAACCCTGAGCCTGACTTGTGCTATTTCCGGGGATAGTGTTAGCTCCAATAGGGCAGCATGGAACTGGATCAGACAGTCCCCAAGCCGTGGACTTGAGTGGCTTGGACGTACTTATTACAGGAGTAAATGGTACAATGATTATGCCGTTTCTGTGAAGAGCCGTATTACTATAAACCCAGATACTTCTAAAAATCAAATTTCCCTTCAGCTCAACTCAGTTACACCAGAGGATACTGCAGTCTATTATTGCGCAAGAGTTCGACCTGGCATTCCCTTCGATTATTGGGGGCAGGGGACACCCGTTACTGTGTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
서열 번호 578
GATATTGTTATGACACAGTCCCCAGATTCATTGGCAGTAAGCCTCGGTGAACGGGCTACTATTAACTGTAAGTCTTCCCAGAGTGTATTGTTCTCTTCAAATAACAAAAACTACCTGGCATGGTATCAGCAAAAGCCTGGTCAACCCCCTAAACTTCTCATATACTGGGCATCCACTCGGGAGAGCGGTGTGCCAGACCGTTTCTCAGGGAGTGTGTCAGGTACAGATTTTACACTCACAATTTCCAGCCTCCAAGCCGAAGACGTTGCAGTATATTATTGCCAACAATATCACTCTACACCTTGGACATTTGGTCAAGGTACTAAAGTCGAAATCAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
[표 55]
Figure pct00075
Figure pct00076
[표 56]
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
[표 57]
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
실시예 9. 항-HLA-G 항체의 생물물리학적 특성화
항-HLA-G 항체의 열 안정성.
본래의 v-영역과 생식선 최적화된 v-영역을 scFv 형태로 열 안정성을 위해 스크리닝하였다. 간략히, v-영역을 scFv 형태로 클로닝하고, E. 콜라이에서 발현시켰다. 배양물 상청액을 재조합 HLA-G에 결합하는 이들의 능력에 대해 ELISA로 평가하였다. 상청액 샘플을 또한 55, 60, 또는 65℃에서 열 충격시키고, 열-충격된 샘플의 결합을 가열되지 않은 샘플과 비교하였다. 이러한 분석은 scFv로 포맷화될 때 v-영역의 열 안정성의 평가를 제공하였다. 이러한 분석을 기반으로, MHGB694 및 MHGB688 각각의 생식선 최적화된 버전인 MHGB737 및 MHGB738이 바람직하였다.
도 12 및 표 58은 scFv로 포맷화될 때 열 처리 후 v-영역의 재조합 HLA-G에 대한 결합력을 보여준다. V-영역을 E. 콜라이 유래 상청액에서 scFv로서 발현시키고, 재조합 HLA-G에 결합하는 이들의 능력에 대해 ELISA로 분석하였다. 샘플을 실온에서 또는 55, 60, 또는 65℃에서 10분 동안 열 처리 후 시험하였다. B23은 동형 대조군이었다.
[표 58]
Figure pct00101
결합 특이성 및 친화도
IgG1 mAb 포맷의 v-영역을 HLA-G를 발현하는 세포에 특이적으로 결합하지만 다른 MHC 분류 I 분자에는 결합하지 않는 이들의 능력에 대해 시험하였다(표 59). 간략히, 1.5 × 107개의 세포를 1 × PBS로 2회 세척하고, 7 mL의 1 × PBS에서 재현탁하고, 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 8 mL의 소 태아 혈청(FBS)을 첨가하고, 5분 동안 300 × g의 원심분리에 의해 세포를 세척하고, 10% FBS가 보충된 DMEM 중 1 × 106 세포/mL로 재현탁하였다. 이후, 5분 동안 300 × g의 원심분리에 의해 세포를 세척하고, 고트 항-인간 Fc A647(Jackson cat. # 109-606-098)이 보충된 염색 완충액에 재현탁하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 150 μL의 염색 완충액을 첨가하고, 5분 동안 300 × g에서 원심분리에 의해 세포를 세척하였다. 세포를 200 μL의 러닝 완충액(1 mM EDTA, 0.1%(v/v) 플루론산이 보충된 염색 완충액)에서 재현탁하고, 5분 동안 300 × g에서 원심분리에 의해 세척하였다. 세포를 30 mL의 러닝 완충액에서 재현탁하고, 유세포 분석으로 항체 결합에 대해 분석하였다.
[표 59]
Figure pct00102
다음으로, 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 v-영역을 mAb로서 재조합 HLA-G에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. SPR은 복합체 형성 및 해리 시 질량 변화를 측정하여 두 결합 파트너 간의 상호 작용 강도를 연구하는 라벨-프리 기술이다. 간략히, 항체를 센서 칩 상에서 고정시켜, 고트 항-인간 Fc와 결합하였다. 가용성 HLA-G1 세포외 도메인(MHGW8)을 고정된 항체 위에 유동하였고, 결합/해리 반응을 모니터링하였다. 센서그램을 1:1 Langmuir 모델에 피팅하여 동역학 정보(온-속도 및 오프-속도 상수)를 추출하였다. 결합 친화도(KD)는 속도 상수의 비(Koff/Kon)로 보고되었다. 항체 친화도(Kd)는 약 77 pM 내지 2.6 nM 범위였고, 표 60에 나타나 있다.
[표 60]
Figure pct00103
실시예 10. 리간드 블로킹
HLA-G는 특정한 종양 유형 상에 과발현되기 때문에, 종양 세포에 대한 마커로서 작용할 수 있다. 추가적으로, HLA-G는 NK cells 4,5와 같은 면역 효과기 세포 상에서 발현되는 리간드 ILT2 및 ILT4에 결합한다. HLA-G 및 ILT2 / ILT4 간의 상호작용은 NK 세포 활성의 억제를 유도한다. 따라서, ILT2/4와 경쟁적으로 HLA-G에 결합하는 항체는 종양 세포 및 NK 세포 간의 억제 상호작용을 방지할 수 있고, 증가된 NK 매개 종양 세포 사멸을 유도할 수 있음을 가정하였다. 이러한 가설을 논의하기 위해, 먼저 항체가 경쟁 어세이를 사용하여 HLA-G 및 ILT2/4 간의 상호작용을 블로킹할 수 있는지를 평가하였다. HLA-G-덱스트라머 복합체 및 ILT2 또는 ILT4 수용체를 외인적으로 발현하는 HEK293T 세포 간 결합은 형광 신호를 유도한다. HLA-G-덱스트라머 및 ILT-2/4 세포 간의 상호작용과 경쟁하는 mAb의 첨가는 형광 신호의 감소를 유도한다. 형광 신호 억제의 역전은 mAb의 리간드 블로킹 억제와 관련되었다(표 60). 간략히, 재조합 비오틴화 HLA-G1(MHGW8)은 덱스트라머 분자당 대략 4개의 HLA-G1 단백질의 최종 비로 스트렙타비딘 APC-덱스트라머(Immudex cat. # DX01-APC)에 결합하였다. 덱스트라머-HLA-G 복합체를 ILT-2를 외인적으로 발현하는 HEK293T 세포 또는 ILT-4를 외인적으로 발현하는 세포와 혼합하고, 30분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 항-HLA-G 항체를 각 농도에서 첨가하고, 30분 동안 ℃에서 덱스트라머-HLA-G 복합체와 인큐베이션하였다. 세포(25,000개의 세포)를 첨가하고, 30분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 원심분리에 의해 30 μL의 러닝 완충액(Thermo BD cat. #554657)에 재현탁된 세포 및 덱스트라머 HLA-G의 혼합물을 세척하였다. 재현탁된 혼합물을 Intellicyt® iQue Screener Plus를 사용하여 유세포 분석에 의해 형광 신호에 대하여 분석하였다. 먼저 싱글렛 세포에서, 이후 Sytox™ Blue Dead Cell 염색(ThermoFisher)을 사용하여 생세포에서, 이후 ILT-2/4를 발현하는 세포에 관해 GFP에 대해서, 이후 결합된 덱스트라머-HLA-G 복합체에 관해 APC에 대해 게이팅을 수행하였다. MHGB737을 제외한 모든 항체는 ILT4와의 HLA-G 상호작용을 억제할 수 있었고, MHGB737 및 MHGB687을 제외한 모든 항체는 ILT2와의 상호작용을 억제할 수 있었다(표 61). 이는 본 캠페인에서 발견된 항체가 종양을 표적으로 하고, 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시킬 수 있다는 것을 시사했다.
[표 61]
Figure pct00104
실시예 11. 에피토프 맵핑
본 발명자들은 이러한 리간드 결합 억제가 HLA-G 상의 동일한 결합 부위에 대한 ILT2/4와의 직접적인 경쟁으로 인한 것인지를 질문하였다. 이러한 가설을 논의하기 위해, 본 발명자들은 ILT-2, ILT-4, MHGB732, 또는 MHGB738에 대한 HLA-G의 에피토프를 확인하도록 수소-중수소 교환-기반 LC-MS(실시예 9에 기재됨)를 사용하였다(도 13). MHGB732 및 MHGB738 Ab 둘 모두의 결합은 α3 도메인(성숙 단백질의 아미노산 잔기 191 내지 198, 서열 HHPVFDYE(서열 번호 667))에서 동일한 펩티드를 강하게 보호하여, 30% 초과의 평균 중수소화 수준 변화를 유도했다. 이러한 펩티드는 또한 ILT2의 존재 하에서도 보호되었고, ILT4의 존재 하에서는 보다 적게 보호되었다. MHGB732 및 MHGB738 항체 둘 모두는 또한 성숙 단백질의 잔기 249 내지 251, 서열 VPS로 구성된 제2 에피토프를 보호하였다(평균 중수소화 수준 변화 10% 내지 30%). 에피토프를 HLA-G의 결정 구조(PDB ID 1YDP) 6 상에 맵핑하였고, 이는 MHGB732 및 MHGB738 Ab에 대한 에피토프 및 ILT2/4에 대한 에피토프가 α3 도메인의 막-주변 영역에 잔류함을 보여주었다.
실시예 12. NK 세포-기반 세포독성에 대한 효과
본 발명자들은 HLA-G와 ILT-2/4의 상호작용의 억제가 NK 세포-기반 세포독성을 통해 항종양 활성을 매개할 수 있는지를 질문하였다. 이를 논의하기 위해, 본 발명자들은 IgG1 또는 효과기 기능이 없는 사일런트 IgG4-PAA 불변 영역 상에 각각의 가변 영역을 클로닝했다. 이후 본 발명자들은 Fc 수용체를 발현하는 NK 세포(NK-92) 또는 Fc 수용체가 부족한 NK 세포(NKL)에 의해 매개된 K562-HLA-G 세포의 세포독성을 매개하기 위한 각 항체의 능력을 시험하였다. 간략히, HLA-G 세포를 과발현하는 K562 세포를 세포 증식 염료로서 작용한 카르복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(CFSE)로 표지하였다. 도 14a 내지 19b의 희석에 따라 96-웰 플레이트로 항체를 희석시켰다. K562-HLA-G 세포를 각 항체의 웰에 첨가하고, 1시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. NKL 세포를 대략 100,000 세포/웰에서 첨가하고, 혼합물을 (NKL 세포를 활성화시키기 위해) IL2 및 NKp46의 존재 하에서, 4℃에서 밤새(NKL 세포) 또는 4시간(NK-92 세포) 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리로 세척하고, 생/사멸 염색제를 갖는 완충액에서 재현탁하였다. 혼합물을 130 μL의 염색 완충액에서 재현탁하고, FACS Fortessa 세포측정기를 사용하여 유세포 분석에 의해 분석하였다. NK 수용체의 부재 하에서 세포독성을 매개할 수 있는 항체는 HLA-G 및 ILT-2/4 간의 면역 체크포인트 상호작용의 블로킹을 통해 이러한 상호작용을 매개하는 것으로 생각되었다(도 14a 내지 19b). ILT2를 블로킹할 수 있는 모든 항체(MHGB687 제외 모든 Ab)가 24시간 어세이에서 K562-HLA-G 세포에 대한 NKL 세포-매개 세포독성을 향상시킬 수 있었던 반면(도 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a), IgG1-기반 항체만이 Fc-수용체 매개 세포독성을 향상시킬 수 있었음을 발견하였다. 이는 리간드 블로킹이 심지어 Fc 수용체 매개 효과기 기능의 부재 하에서도, 중요한 항종양 메커니즘으로 작용할 수 있었음을 시사했다.
실시예 13. mAb의 효과기 기능
본 발명자들은 내인적으로 HLA-G를 발현하는 융모막암종 세포주 JEG-3(ATCC HTB-36)에 대한 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 통해 종양 세포 사멸을 추가로 매개하는 항체의 능력을 시험하였다(도 20). 세포에 단방향으로 침투할 수 있는 BATDA 염료(Perkin Elmer cat. # C136-100)로 표지된 JEG-3 세포에 항체를 첨가하였다. 세포 용해 시, 염료는 유로퓸을 함유하는 용액 내로 방출되고, 이는 염료와 반응하여 형광 킬레이트를 형성하며, 그의 형광 신호를 측정할 수 있다. 밤새 배양된 PBMC를 50:1의 E:T 비로5,000 세포/웰의 JEG-3 세포에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포 혼합물을 1:10으로 유로퓸 용액 내로 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하고, 610 nm에서 형광을 모니터링하여 신호를 결정하였다. 100% 사멸화에 대한 형광 신호는 Triton-X 100 세제와 혼합된 BADTA-표지된 표적 세포를 함유하는 웰을 사용하여 결정되었다.
항-HLA-G Ab는 시험관내에서 ADCC를 나타낼 수 있으므로, 본 발명자들은 이러한 활성이 향상될 수 있는지를 질문하였다. 몇몇 연구는 10% 미만의 말단 푸코실화 Fc를 갖는 항체가 Fc 수용체에 대한 더 높은 친화도 결합으로 인해 향상된 효과기 기능을 나타냄을 나타냈다 7. 따라서, 본 발명자들은 10% 미만의 말단 푸코오스를 갖는 항체(MHGB738.CLF)를 생성하기 위한 저 푸코오스 CHO 숙주에 MHGB732 및 MHGB738를 생성하였다(표 62, 도 21a 내지 d). 음성 대조군으로서, 본 발명자들은 Fc 수용체에 결합할 수 없는 Fc 영역을 갖는 MHGB738의 버전을 생성하였으며, 이러한 단백질을 MHGB745라고 칭하였다.
정상 푸코오스 및 저푸코오스 항체를, JEG-3 세포(도 21a) 또는 RERF-LC-Ad-1 세포(인간 폐 선암종 세포주, JCRB1020)(도 21b)에 대한 NK 세포-기반 ADCC를 유발하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 저 푸코오스 항체는 자연적으로 낮은 수준의 푸코실트랜스퍼라아제 효소를 발현하는 CHO 세포에서 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 구조체의 발현에 의해 생성되었으며, 이는 10% 미만의 코어 푸코오스를 갖는 항체의 생성으로 이어졌다. 효과기 세포 대 표적 세포의 비는 그래프에 나타나 있다. 상기 기재된 ADCC 어세이와 동일한 방식으로 어세이를 수행하였다. MHGB745 및 동형 대조군 둘 모두는 어세이에서 ADCC를 유도하지 않았다. 2개의 IgG1 Ab, MHGB732 및 MHGB738은 ADCC를 유도할 수 있는 반면, 저푸코오스 Fc 영역을 갖는 동일한 항체는 대략 10배 향상된 ADCC 활성을 나타냈다. 이는 저푸코오스 항체의 사용에 의해 ADCC 향상이 얻어질 수 있음을 보였다.
다음으로, 본 발명자들은 보체-의존성 세포독성(CDC)을 매개하는 항체의 능력을 시험하였다(도 21c 및 21d). 간략히, 10% FBS를 함유하는 DMEM(JEG-3) 또는 RPMI(RERF-LC-Ad-1)에서 어세이를 실행하였다. 표적 세포에 항체를 첨가하고 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 15 내지 20%(스톡 농도)의 토끼 보체(Cedarlane cat. # CL3441-S) 및 열 불활성화된 보체를 각각 25 μl/웰로 부피로 웰에 첨가하였다. 혼합물을 4 내지 12시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 100 μl의 CellTitre-Glo(Promega cat. # G9242) 시약을 첨가함으로써 표적 세포 용해를 검출한 후에 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Tecan Microplate reader SPARK®를 사용하여 발광을 모니터링하였다. 2개의 IgG1 항체, MHGB732 및 MHGB738은 CDC를 매개하지 않았다. IgG1 Ab는 CDC를 매개할 수 없었으므로, 본 발명자들은 K248E, T437R(RE) 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 내로 v-영역을 클로닝하였으며, 이는 CDC 활성을 특이적으로 향상시키는 것으로 나타났다 8. IgG1 대응물과 동일한 v-영역을 갖는 이러한 Ab는 CDC 활성을 매개할 수 있었다. 본 발명자들은 RE Fc 변이체가 저 푸코오스 Ab에서 ADCC 활성 향상에 영향을 줄 수 있는지와 저 푸코오스 Fc가 RE Fc 변이체의 CDC 활성에 영향을 줄 수 있는지를 질문하였다. 저 푸코오스 숙주에서 생성된 RE Ab(10% 미만의 푸코실화된 Fc를 가짐), MHGB752 및 MHGB758은 저 푸코오스 IgG1 Ab MHGB732 및 MHGB738에 대해 동일한 ADCC 활성을 가졌다(도 21a 및 21b). 유사하게, 저푸코오스 숙주에서 생성된 RE Ab는 정상 푸코오스 숙주에서 생성된 RE Ab와 동일한 CDC 활성을 가졌다(도 21c 및 21d).
[표 62]
Figure pct00105
실시예 14: 이중특이적 HLA-G x CD3 항체의 생성
실시예 7 내지 13에서 생성된 항-HLA-G 항체의 VH/VL 영역과 실시예 1의 항-CD3 항체의 VH/VL 영역을 이중특이적 형식으로 조작하고 IgG1로 발현시켰다.
HLA-G x CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 CD3 scFv-Fc 및 CD3 Fab의 조작
CD3-특이적 scFv, scFv-Fc, 및 Fab-Fc를 실시예 3에 기재된 바와 같이 생성하였다. 추가적으로, 미국 특허출원공개 US 20200048349호에 기재된 CD3B450, 및 SP34-2 항체(BD Biosciences 551916) 유래의 CD3B219로부터의 VH/VL 영역을 사용하여 CD3-특이적 scFv, scFv-Fc, 및 Fab-Fc를 생성하였다. Null-scFv-Fc 및 B23B62-Fab-Fc를 음성 대조군으로서 사용하였다.
CD3B450-LH-scFv-Fc(서열 번호 684):
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSNIGTYKFVSWYQQHPGKAPKVMIYEVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCVSYAGSGTLLFGGGTKLTVLGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVFNNNAAWSWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWLYDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARGYSSSFDYWGQGTLVTVSSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
CD3B219-LH-scFv-Fc(서열 번호 685):
QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQQKPGQAPRGLIGGTNKRAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
Null-scFv-Fc(서열 번호 686):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGCAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGQGTKVEIKGGGSGGSGGCPPCGGSGGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYDGIYGELDFWGCGTLVTVSSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
B23B62-Fab-Fc 아암 중쇄(서열 번호 687):
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKALEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARLYGFTYGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
B23B62-Fab-Fc 아암 경쇄(서열 번호 688):
divmtqspdslavslgeratincrasqsvdyngisymhwyqqkpgqppklliyaasnpesgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqiiedpwtfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
CD3B219-Fab-Fc 아암 중쇄(서열 번호 689):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
CD3B219-Fab-Fc 아암 경쇄(서열 번호 690):
qtvvtqepsltvspggtvtltcrsstgavttsnyanwvqqkpgqaprgliggtnkrapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycalwysnlwvfgggtkltvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
HLA-G/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 HLA-G Fab-Fc의 조작
HLA-G 특이적 VH 및 VL 영역은 각각 VH-CH1-힌지-CH2-CH3 및 VL-CL 형태로 조작되었다. 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 CH3 돌연변이 T350V/T366L/K392L/T394W 및 Fc 침묵 돌연변이 L234A/L235A/D265S를 포함하는 서열 번호 326의 폴리펩티드를 사용하여 HLA-G 특이적 VH-CH1-힌지-CH2-CH3를 생성하였다.
서열 번호 363, 또는 364의 폴리펩티드를 사용하여 HLA-G 특이적 VL-CL을 생성하였다.
HLA-G Fab-Fc HC 및 LC의 아미노산 서열이 각각 표 63 및 64에 나타나 있다. HLA-G Fab-Fc HC 및 LC의 cDNA 서열 번호가 표 65에 나열되어 있다.
표 63은 항-HLA-G Fab-Fc 중쇄(HC)의 아미노산 서열을 보여준다.
[표 63]
Figure pct00106
표 64는 항-HLA-G Fab-Fc 경쇄(LC)의 아미노산 서열을 보여준다.
[표 64]
Figure pct00107
표 65는 항-HLA-G Fab-Fc 경쇄(LC) 및 중쇄(HC)의 cDNA 서열을 보여준다.
[표 65]
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
HLA-G/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 HLA-G scFv-Fc의 조작
실시예 2에 기재된 바와 같이 서열 번호 31(표 2)의 링커를 사용하여 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv로 조작된 HLA-G VH/VL 영역은 선택적 이종이량체화를 촉진하기 위해 설계된 T350V/T366L/K392L/T394W 돌연변이 및 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3 형식으로 추가 조작되었고 IgG1로 발현되었다. 서열 번호 321의 폴리펩티드를 불변 도메인 힌지-CH2-CH3으로 사용하였다.
scFv-힌지-CH2-CH3 형태(scFv-Fc)의 항-HLA-G 분자의 아미노산 서열이 표 66에 나타나 있다.scFv-힌지-CH2-CH3 형태(scFv-Fc)의 항-HLA-G 분자의 cDNA 서열이 표 67에 나열되어 있다.
[표 66]
Figure pct00111
[표 67]
Figure pct00112
HLA-G x CD3 이중특이적 항체
Fab-Fc로 조작된 항-CD3 항체 CD3B376, CD3B450, CD3B219, 및 CD3W246의 VH/VL 영역, 및 상기 기재된 바와 같이 HL 및 LH 양배향의 scFv-Fc로 조작된 항-HLA-G 항체 MHGB738, MHGB732 및 MHGB737의 VH/VL 영역을 발현시켜 이중특이적 항체를 생성하여, scFv-힌지-CH2-CH3 형태의 HLA-G 결합 아암 및 중쇄: VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 경쇄: VL-CL 형태의 CD3 결합 아암을 갖는 HLA-G/CD3 이중특이적 항체를 산출하였다(표 68). B23B62-Fab-Fc 아암을 CD3-특이적 아암에 대한 동형 대조군으로서 사용하였다.
대안적으로, HL 및/또는 LH 배향의 scFv-Fc로서 조작된 항-CD3 항체 CD3W246, CD3B450, 및 CD3B219의 VH/VL 영역(표 68 참조) 및 상기 기재된 Fab로 조작된 항-HLA/G 항체 MHGB738, MHGB732 및 MHGB737의 VH/VL 영역은 이중특이적 항체를 생성하기 위해 발현되어, 중쇄 VH-CH1-링커-CH2-CH3 및 경쇄 VL-CL 형태의 HLA-G 결합 아암 및 scFv-힌지-CH2-CH3 형태의 CD3 결합 아암을 갖는 HLA-G/CD3 이중특이적 항체를 산출하였다. 항-scFv를 생성하기 위해 사용된 링커는 서열 번호 31(표 68) 링커이다.
T350V_L351Y_F405A_Y407V CH3 돌연변이는 하나의 중쇄로 조작되었고 T350V_T366L_K392L_T394W CH3 돌연변이는 상기 기재된 바와 같이 다른 중쇄로 조작되었다. 또한, HK2 및 CD3 결합 아암 둘 모두는 상기 기재된 바와 같이 Fc 효과기 침묵 돌연변이 L234A_L235A_D265S를 함유하도록 조작되었다.
조작된 사슬이 발현되었고, 생성된 이중특이적 구조체는 표준 방법을 사용하여 정제되었다. 이중특이적 항체는 실시예 15 내지 17에 기재된 바와 같이 HLA-G 및 CD3에 대한 이들의 결합, 시험관내 세포독성, 면역 체크포인트 반응, 및 생체내 세포독성 효능에 대해 특성화되었다.
[표 68]
Figure pct00113
실시예 15. BsAb 포맷화 및 시험관내 시험
종양 세포에 대한 T 세포 재유도는 임상에서 상당한 가능성을 보여주었고, 본 발명자들은 HLA-G 및 T 세포 수용체 복합체의 CD3 서브유닛을 표적으로 하는 이중특이적 항체(BsAb)가 HLA-G 발현 종양 세포에 대해 세포독성을 나타내는지 여부를 질문하였다. 리드 v-영역을 일련의 CD3-결합 재유도 아암이 있는 BsAb로 포맷화하였다(표 69). 간략히, 웰당 50,000개의 세포의 표적 세포(NCI-H2009-b2m)를 웰당 10 nM 농도에서 시작하여 연속으로 반로그(half-log)만큼의 항체와 인큐베이션하였다. 정제된 1차 T 세포를 3:1의 비로 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. BD FACS 염색 완충액에서 10^6 세포당 1 uL의 LIVE/DEAD Near-IR 염색제(Dead Cell Stain, L34976, Invitrogen) 및 10^6 세포당 5 uL의 브릴리언트 바이올렛 항 CD25(Biolegend cat. #302630)를 첨가하여 염색 용액을 제조하였다. 세포 혼합물을 아큐타아제로 분리시킨 후 유세포 분석을 통해 추가 분석하였다. 세포를 FSC-A 대 SSC-A 및 CFSE (BL-1) 대 SSC-A에 대해서 게이팅하고, CFSE(BL-1) 대 근적외선 생/사멸(RL2-H) 게이팅에 대한 총 종양 표적 세포 집단에 의해 생존불가 종양 세포를 확인하였다. 종양 세포독성을 계산하기 위해 ForeCyt(Sartorius) 어드밴스드 메트릭스를 사용하여 데이터를 분석하였다. 모든 BsAb는 HLA-G 결합 v-영역이 HLA-G 표적화 아암 및 CD3 표적화 아암 둘 모두의 결합 친화도와 상관관계가 있는 EC50 값을 갖는 CD3 결합 아암과 쌍을 이룰 때, T 세포-매개 세포독성을 향상시키는 능력을 보였다(표 69).
[표 69]
Figure pct00114
추가 세포주: Hup-T3 및 RERF-LC-Ad-1에 대해 T-세포 활성화 및 T 세포-기반 세포독성을 매개하는 능력에 대해 BsAb를 추가로 시험하였다(도 22a 내지 22d). 도 22a 내지 22d는 HLA-G 발현 종양 세포에 대한 HC3B125에 의해 매개된 세포독성을 보여준다.
2개의 BsAb, HC3B125 및 HC3B258은 중쇄에서 C-말단 리신, K447을 발현하기 위한 코돈의 존재(HC3B258) 또는 코돈의 부재(HC3B125)만이 상이하였다. 항체의 중쇄의 C-말단 리신이 일반적으로 단백질 분해 가공되기 때문에, 2개의 Ab는 동일한 질량 스펙트럼을 보였다(표 70). 추가로, 이들은 T 세포 및 K562-HLA-G 세포 둘 모두에 대해 열 안정성 및 결합 친화도와 같은 동일한 생물물리학적 특성을 나타냈다. 추가로, HC3B258은 HC3B125와 유사한 세포독성 특성을 보였다(도 23).
[표 70]
Figure pct00115
실시예 16. 면역 체크포인트 반응의 관찰
본 발명자들은 세포독성의 메커니즘이 효과기 기능을 특징으로 하는 항-HLA-G mAb(예를 들어, ADCC), 및 CD3 x HLA-G BsAb가 HLA-G를 발현하는 모든 세포 유형의 사멸을 유도할 수 있는 것을 관찰하였다. 종양은 흔히 PD-L1 또는 CTLA-4와 같은 면역 세포를 억제할 수 있는 특정한 면역 체크포인트 조절제의 상향 조절을 통해 면역 감시를 피한다9. 따라서, 본 발명자들은 CD3 x HLA-G BsAb를 통해 T 세포 매개 세포독성에 대해 암 세포를 표적화하는 것이 종양 세포에서 면역 체크포인트 조절제의 발현을 극복할 수 있는지를 질문하였다. 본 발명자들은 HLA-G 발현 종양 세포가 면역 체크포인트 리간드를 발현하는지를 측정하였다(표 71). 간략히, 세포를 실시예 11에서와 같이 배양한 후, 표 71에 나타난 수용체를 표적으로 하는 상업적 항체로 염색하였다. 각 수용체의 상대적 발현 수준을 결정하기 위해 유세포 분석을 사용하여 형광을 측정하였다. 흥미롭게도, 본 발명자들은 RERF-LC-Ad1 세포가 다른 표적 세포보다 유의하게 더 높은 수준으로 PD-L1을 발현하고, CD3 x HLA-G BsAb가 RERF-LC-Ad1 세포에 대해 T 세포 기반 세포독성을 여전히 매개할 수 있음을 관찰하였다(도 22a 내지 22d). 본 발명자들은 T 세포 기반 세포독성에 대한 종양 세포 상의 HLA-G의 α3 도메인을 표적으로 하는 본 발명의 Ab가 종양 세포에서의 면역 체크포인트 리간드 발현을 극복할 수 있음을 관찰하였다.
[표 71]
Figure pct00116
실시예 17. 생체내 효능
환자의 HLA-G 발현과 불량한 예후 사이의 상관관계가 대부분의 암 유형에서 확립되었지만, 생체내 종양 도피에서 HLA-G의 직접적인 역할은 현재까지 입증되지 않았다. HLA-G의 뮤린 상동체뿐만 아니라 ILT-2가 부재하므로, HLA-G의 역할을 연구하는 것은 이종이식 모델과 인간화 마우스를 필요로 한다.
일련의 마우스 연구에서 생체내 항-종양 효능을 매개하기 위한 능력에 대해 Ab 및 BsAb를 시험하였다. (도 24a 내지 24b, 표 72)에 나타난 연구는 Jackson Laboratory의 인간화된 암컷 hNSG-SGM3 마우스(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(CMV-IL3, CSF2, KITLG)에 피하 이식된 췌장관 종양 모델 PAXF 1657(Charles River Discovery Research Services Germany GmbH)을 이용한 효능 실험으로 이루어졌다. 3명의 다른 공여자(#2595, #2597 및 #5867)로부터의 인간 제대혈 유래 CD34■ 조혈모세포(HSC)를 생착시킨 마우스는 생착 후 10 내지 11주에 HSC가 충분히 생착되었는지(25% 초과 인간 CD45+ 세포)에 대해 동물 판매업자에 의해 확인되었다. 도착 18일 후 PAXF 1657 종양을 이식하고, 생착 정도를 랜덤화 2일 전 다시 확인하였다. 실험은 10 또는 11마리의 마우스의 8개의 그룹을 포함했고, 각각은 하나의 PAXF 1657 종양을 가졌다. 랜덤화 당일 및 그 후 주 2회씩 디지털 캘리퍼(S_Cal EVO Bluetooth, 스위스)를 이용하여 2차원 측정을 통해 절대 종양 부피(ATV)를 결정하였다. 종양 부피는 하기 식에 따라 계산되었다: 종양 부피=(l × w²) × 0.5, 상기 식에서 l은 종양의 가장 큰 직경이고, w는 폭(수직 직경)(mm)이다. 46.7 ㎣ 내지 117.7 ㎣의 종양 부피에서, 3명의 공여자로부터의 HSC로 인간화된 마우스 그룹 사이에, 가능한 균일한 분포를 보장하면서 동시에 유사한 그룹 평균 및 중앙치 종양 부피를 목표로 하여, 마우스를 8개의 그룹 중에 분배하였다. 각 항체를 2회 또는 3회 용량 수준으로 평가하고, 0일, 3일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일에 투여하였다(정맥내, 주당 2회). 참조로서 비히클 대조군을 사용하여 모든 그룹의 항종양 효능을 평가하였다. 대조군에서의 변화에 대해 시험 그룹의 종양 부피의 변화를 비교함으로써 치료 기간 종료점에서 종양 성장 억제(TGI)를 결정하였고, 이를 델타 TGI 값(본문에서 TGI로 명칭됨)을 백분율로 표현한다. TGI를 하기 식에 따라 절대 종양 부피를 사용하여 계산하였다: TGIx[%] = (1 ― 평균 (Tx -To) / 평균 (Cx - Co)) × 100, 상기 식에서 To 및 Co는 치료 시작 시(즉, 랜덤화 당일) 시험군 및 대조군의 절대 종양 부피이고, Tx 및 Cx는 치료 기간 종료점에서 절대 종양 부피에 해당한다. 이는 본 연구에서 25일차였다. 실험은 27일차에 종료하였다. HC3B125는 hNSG-SGM3 마우스에서 종양 모델 PAXF 1657의 성장을 유의하게 억제하였다. 비히클 대조군에 비한 종양 성장 억제는 평가된 모든 3가지 용량 수준에 대해 통계적으로 유의하였다(Dunn's 포스트 테스트와 조합된 크루스칼-월리스 테스트, 표 50). 종양은 0.002 mg HC3B125 그룹에서 11마리 중 6마리, 0.006 mg HC3B125 그룹에서 11마리 중 8마리, 0.02 mg HC3B125 그룹에서 11마리 중 9마리에서 완전히 퇴행되었다. 실험 종료점에서, 각각 0.002 mg/0.006 mg/0.02 mg HC3B125 그룹에서 6마리/7마리/6마리가 무종양으로 생존하였다.
종양 성장은 시험된 용량 수준에서 HC3B128에 의해 억제되지 않았다. 대조군에 비해 고용량의 HC3B128에서 그룹 평균 종양 부피의 감소가 적었지만, 차이점은 통계적으로 유의하지 않았다(표 71).
[표 72]
Figure pct00117
HuP-T3 세포주 유래 이종이식(CDX) 모델에서 HC3B125로의 치료는 또한 종양 성장 억제를 유도할 수 있었다(도 25, 표 73). 연구는 T 세포 인간화된 NSG(Jackson Laboratories) 마우스에서 피하 이식된(50% Cultrex(R&D Systems)에서 10e6 세포/마우스) 췌장관 종양 모델 HuP-T3(Sigma-Aldrich)을 이용한 효능 실험으로 이루어졌다. 실험은 10마리의 마우스의 6개의 그룹을 포함했고, 각각은 하나의 HuP-T3 종양을 가졌다. 7일차에, 75 ㎣ 내지 150 ㎣의 종양 부피에서, 유사한 그룹 평균 및 앙치간 종양 부피를 목표로 하여, 마우스를 6개의 그룹으로 랜덤화하였다. 랜덤화 당일 랜덤화 후에 마우스를 T 세포(20e6 세포/마우스, 0.2 mL/동물; ALLCELLS 6093 T 세포 공여자)로 복강내 생착시켰다. HC3B125 항체를 5개의 용량 수준으로 평가하였다. 참조로서 NullxCD3 치료군을 사용하여 모든 그룹의 항종양 효능을 평가하였다. 치료는 T 세포 생착 1일 후 개시되었고, 이는 8일, 11일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일, 42일, 48일차에 수행되었다(복강내, 주당 2회). NullxCD3 치료 대조군에서의 변화에 대해 시험군의 군 평균 종양 부피의 변화를 비교함으로써 치료 기간 종료점에서 종양 성장 억제를 결정하였고, 이를 델타 TGI 값(본문에서 TGI로 명칭됨)을 백분율로 표현하였다. 종양 이식 42일 후는 TGI 계산 마지막 날이었다. 실험은 46일차에 종료하였다. HC3B125는 hNSG 마우스에서 종양 모델 HuPT3의 성장을 유의하게 억제하였다. NullxCD3 치료 대조군에 비한 종양 성장 억제는 평가된 모든 5개의 용량 수준에 대해 통계적으로 유의하였다(표 73).
[표 73]
Figure pct00118
참고문헌
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실시예 18. 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 생성
트랜스제닉 마우스(Ablexis®)와 실시예 1의 항-CD3 항체의 VH/VL 영역을 사용하여 생성된 항-델타-유사 리간드 3(DLL3) 항체의 VH/VL 영역을 이중특이적 형태로 조작하고, IgG1으로 발현시켰다. 추가로, 미국 특허출원공개 US 20200048349호에 기재된 CD3-특이적 항체 CD3B376 및 CD3B450의 VH/VL 영역을 사용하였다.
설계된 중쇄 분자를 InFusion 방법(ClonTech)을 사용하여 결찰 비의존적 클로닝을 위해 5' 및 3' 말단에 15 bp 오버랩을 함유하는 gblock(IDT; 미국 아이오와주 코랄빌 소재)으로 합성하였다. 인간 카파 불변 도메인에 대한 인-프레임(in-frame) 결찰을 위해 BswiI 및 HindIII 제한 부위를 함유하는 pLonza 벡터 내로 모든 경쇄 구조체를 삽입하였다. 배양 상청액 내로의 mAb의 효율적인 분비를 가능하게 하기 위해 뮤린 IgH 신호 펩티드가 인코딩되었다. 모든 gblock을 멸균수에서 재구성하고, 제조사의 프로토콜에 따라 10분 동안 50℃에서 인큐베이션하였다. EcoRI 및 HindIII을 사용하여 pLonza 벡터(Lonza; 스위스 바젤 소재)를 선형화한 후에 겔 추출 및 클린업이 이어졌다. 선형화된 벡터 대 인서트의 2:1 질량 비를 사용한 후, 50℃에서 15분 동안 열 펄스가 이어졌다. 주입 반응물을 Stellar 적격 세포(ClonTech) 내로 형질전환시키고, 생성되는 콜로니를 미니프렙(miniprep)을 위해 확장시켰다. 모든 구조체는 서열을 검증하고, 내독소가 없는 maxi 제조 키트(Qiagen; 독일 힐덴 소재)를 사용하여 확장시켰다.
이중특이적 DLL3 x CD3 항체 생성을 위한 CD3 및 DLL3 scFv의 조작
CD3 VH/VL 영역은 서열 번호 31의 링커(표 2)를 사용하여 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 배향으로 scFv로 조작되었다. VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH scFv 분자 결합 CD3은 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S) 및 DLL3 및 CD3 중쇄의 이종이량체화를 허용하는 이량체화 돌연변이를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3 형태로 추가 조작되었다.
DLL3 VH/VL 영역은 서열 번호 31의 상기 기재된 CD3 scFv 생성에 대해 동일한 링커(표 2)를 사용하여 VL-링커-VH 배향으로 scFv로서 조작되었다. DLL3에 결합하는 VL-링커-VH scFv 분자를 Fc 침묵 돌연변이(L234A/L235A/D265S)를 포함하는 scFv-힌지-CH2-CH3 형태로 추가 조작하였다. 또한 Fc 도메인의 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 돌연변이를 Fc 도메인에서 조작하였다.
DLL3/CD3 이중특이적 항체 생성을 위한 CD3 및 DLL3 Fab의 조작
CD3 및 DLL3 특이적 VH 및 VL 영역은 또한 각각 VH-CH1-힌지-CH2-CH3 및 VL-CL 형태로 조작되었고 IgG1로 발현되었다. Fc 침묵 돌연변이 L234A/L235A/D265S를 Fc 영역에 도입하였다. 또한 Fc 도메인의 선택적 이종이량체화를 촉진하도록 설계된 돌연변이를 Fc 도메인에서 조작하였다.
이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 발현
제조사의 권장사항에 따라 정제된 플라스미드 DNA로의 일시적인 형질감염을 통해 ExpiCHO-S™ 세포에서 이중특이적 항체를 발현하였다. 간략히, 37℃, 8% CO2 및 125 RPM으로 설정된 오비탈 셰이킹 인큐베이터에서 ExpiCHO™ 발현 배지(ThermoFisher Scientific, Cat# A29100) 중에 ExpiCHO-S™ 세포를 현탁 상태로 유지하였다. 세포를 계대배양하고, ml 당 6.0 × 106개의 세포로 형질감염 전 희석시켜, 세포 생존율을 99.0% 또는 그보다 더 우수하게 유지하였다. ExpiFectamine™ CHO 형질감염 키트(ThermoFisher Scientific, Cat# A29131)를 사용하여 일시적 형질감염을 행하였다.형질감염될 희석된 세포의 각각의 ml에 대해, HC1:LC1:HC2 = 1:2:2의 비로 DNA를 인코딩하는 각각의 이중특이적 항체 0.5 마이크로그램과 pAdVAntage DNA(Promega, Cat# E1711) 0.5 마이크로그램을 사용하였고, OptiPRO™ SFM 복합 배지로 희석하였다. 세포의 각각의 L에 대해, 2.56mL의 ExpiFectamine™ CHO 시약을 8 mL의 OptiPRO™로 희석하였다. 희석된 DNA와 형질감염 시약을 1분 동안 배합하여, DNA/지질 복합체 형성을 가능하게 한 후 세포에 첨가하였다. 하룻밤 인큐베이션 후에, 제조사의 표준 프로토콜에 따라 ExpiCHO™ 공급물 및 ExpiFectamine™ CHO 인핸서를 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 7일 동안 오비탈 셰이킹하면서(125 rpm) 인큐베이션한 후, 배양 브로쓰를 수집하였다. 일시적으로 형질감염된 ExpiCHO-S™ 세포로부터의 배양 상청액을 원심분리(30분, 3000 rcf) 후에 여과(0.2 μm PES 막, 미국 뉴욕주 코닝 소재의 Corning)를 통해 청징화하였다.
이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 정제
AKTA Avant 150 크로마토그래피 시스템을 사용하여 예비-평형화(1xDPBS, pH 7.2) HiTrap MabSelect SuRe 단백질 A 컬럼(GE Healthcare) 상에 배양 상청액을 로딩하였다. 로딩 후, 컬럼을 5 컬럼 부피의 1xDPBS, pH 7.2로 세척하였다. 단백질을 8 컬럼 부피의 0.1 M 소듐(Na) 아세테이트(pH 3.5)로 용리하였다. 15%(V/v)의 최종 부피에 2.5M Tris HCl, pH 7.2를 첨가하여 단백질 분획을 완전히 중화하고, 주사기로 여과(0.2 μm)하였다. 중화된 단백질 용액을 2 × 5mL 사전패킹된 CaptureSelect™ IgG-CH1 친화성 매트릭스(Thermo Fisher Scientific) 상에 로딩하였다. 컬럼을 10 컬럼 부피의 1xDPBS, pH 7.2로 세척하였다. 단백질을 10 컬럼 부피의 0.1 M 소듐(Na)-아세테이트, pH 3.5로 용리하였다. 15%(v/v)의 최종 부피에 2.5M Tris HCl, pH 7.2를 첨가하여 단백질 분획을 완전히 중화하였다. 주요 피크 분획을 풀링하고, 총 3회 투석 변경하면서 1xDPBS, pH 7.2로 투석하고, 여과하였다(0.2 μm).
표 74 내지 77은 DLL3/CD3 이중특이적 항체를 선택하기 위한 서열 정보를 보여준다.
[표 74]
Figure pct00119
[표 75]
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
[표 76]
Figure pct00123
[표 77]
Figure pct00124
> 서열 번호 705(DL3B582 및 DL3B583의 DL3B279-Fab-Fc HC1 cDNA)
CAGGTTCAGTTGGTCCAGAGTGGTGCCGAAGTAAAGAAGCCCGGAGCATCCGTAAAGGTGTCCTGTAAAGCCAGTGGCAATACTTTCACTAACTATTACATCCATTGGGTCCGACAAGCCCCCGGACAAGGATTGGAGTGGATGGGTATTATCAACCCCTCCGGTGGGTCTACTTCTTACGCTCAAAAACTCCAGGGCCGAATGACAATGACACGCGACACCTCAACTTCAACCGTTTACATGGAGCTTAGCAGTCTTCGATCTGAGGACACTGCTGTTTACTTTTGCGCTAGGCAGGGGCCTTTCATAGGAGACGCTTTTGACATCTGGGGGCAAGGAACAATGGTCACTGTCAGTTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
> 서열 번호 706(DL3B582 및 DL3B583의 DL3B279-Fab-Fc LC1 cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCTCTTTAAGCGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACCATCACTTGTCGTGCCAGCCAAGGTATCAGCAACTATTTAGCTTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCTCCCAAGTCTTTAATCTATGCCGCTAGCTCTTTACAGAGCGGAGTGCCCAGCAAGTTTAGCGGCAGCGGTAGCGGAACCGACTTCACTTTAACCATCAGCTCTCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACCCCTACACCTTCGCCCAAGGTACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
> 서열 번호 707(DL3B585 및 DL3B587의 DL3B279 LH scFv-Fc cDNA)
GATATTCAGATGACACAGTCTCCATCCAGCTTGTCAGCAAGCGTGGGTGATAGGGTTACCATCACTTGTCGCGCAAGTCAAGGAATTAGTAACTATTTGGCATGGTTTCAGCAGAAACCCGGTAAGGCTCCAAAATCACTCATATATGCAGCATCCTCCCTCCAGTCTGGTGTTCCAAGTAAGTTTTCCGGGAGCGGTTCCGGCACCGATTTCACTCTCACAATCTCTAGCCTTCAACCCGAGGACTTCGCTACCTATTATTGCCAACAGTATAATAGCTACCCATACACTTTTGCTCAAGGGACCAAACTCGAGATCAAAGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAGGTTCAGTTGGTCCAGAGTGGTGCCGAAGTAAAGAAGCCCGGAGCATCCGTAAAGGTGTCCTGTAAAGCCAGTGGCAATACTTTCACTAACTATTACATCCATTGGGTCCGACAAGCCCCCGGACAAGGATTGGAGTGGATGGGTATTATCAACCCCTCCGGTGGGTCTACTTCTTACGCTCAAAAACTCCAGGGCCGAATGACAATGACACGCGACACCTCAACTTCAACCGTTTACATGGAGCTTAGCAGTCTTCGATCTGAGGACACTGCTGTTTACTTTTGCGCTAGGCAGGGGCCTTTCATAGGAGACGCTTTTGACATCTGGGGGCAAGGAACAATGGTCACTGTCAGTTCCGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
> 서열 번호 708(DL3B279 LH scFv 변이체-Fc cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCTCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCTCTCAGGGCATCTCCAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGAGCCTGATCTACGCTGCTTCCAGTCTGCAGTCTGGCGTGCCCTCTAAGTTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACCCCTACACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCTGGACAGACCTTCACCAACTACTACATCCACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGACAAGGATTGGAGTGGATGGGCATCATCAACCCTTCCGGCGGCTCTACCTCTTACGCCCAGAAACTGCAGGGCAGAATGACCATGACCAGAGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGATACCGCCGTGTACTTCTGTGCCAGACAGGGACCTTTTATCGGCGACGCCTTCGACATCTGGGGCCAGGGAACAACAGTGACCGTGTCCTCTGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACTTGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGCTGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACCTCACCTGGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
> 서열 번호 709(DL3B279 scFv-Fc 변이체 KIH cDNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCTCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCTCTCAGGGCATCTCCAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGAGCCTGATCTACGCTGCTTCCAGTCTGCAGTCTGGCGTGCCCTCTAAGTTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACCCCTACACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCTGGACAGACCTTCACCAACTACTACATCCACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGACAAGGATTGGAGTGGATGGGCATCATCAACCCTTCCGGCGGCTCTACCTCTTACGCCCAGAAACTGCAGGGCAGAATGACCATGACCAGAGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGATACCGCCGTGTACTTCTGTGCCAGACAGGGACCTTTTATCGGCGACGCCTTCGACATCTGGGGCCAGGGAACAACAGTGACCGTGTCCTCTGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGTGGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
> 서열 번호 710(CD3W245 LH scFv-Fc cDNA)
GACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAGGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCGAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
> 서열 번호 711(CD3W245 HL scFv-Fc cDNA)
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGCGGCTCCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCGACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
> 서열 번호 712(CD3W245 Fab-Fc HC2 cDNA)
GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGATATAACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCCATTAGTACTAGTAGTAATTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGGATCTGCAAATGAGCGGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTATTTATTACTGTACGAGAGGCTGGGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACGTGTACCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCGCCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
> 서열 번호 713(CD3W245 Fab-Fc LC2 cDNA)
GACATACAAATGACACAATCACCCTCTTCTCTTTCTGCAAGCGTTGGCGACCGTGTCACTATCACTTGTCGAGCCCGCCAGTCCATAGGTACTGCCATTCACTGGTATCAACAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAACTCCTGATTAAGTATGCCAGCGAGAGCATTTCCGGCGTACCTTCAAGATTTTCCGGCTCCGGTAGTGGGACAGATTTCACTCTCACTATATCTAGCCTCCAACCAGAAGATTTCGCCACTTACTACTGTCAACAATCAGGTTCATGGCCTTACACTTTCGGCCAGGGGACAAAATTGGAGATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
> 서열 번호 714(CD3B376 Fab-Fc HC2 KIH cDNA)
CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCTGGCCCTAGACTCGTGCGGCCTTCCCAGACCCTGTCTCTGACCTGTGCCATCTCCGGCGACTCCGTGTTCAACAACAACGCCGCCTGGTCCTGGATCCGGCAGTCTCCATCTCGCGGTCTGGAGTGGCTCGGTCGCACCTACTACCGCTCTAAATGGCTGTACGACTACGCCGTGTCCGTGAAGTCCCGGATCACCGTGAACCCTGACACCTCCCGGAACCAGTTCACCCTGCAGCTGAACTCCGTGACCCCTGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAGAGGCTACTCCTCCTCCTTCGACTATTGGGGCCAAGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCCGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCGAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGTCCTGCGCCGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCGGTTCACGCAGAAGTCTCTCTCCCTGTCTCCGGGAAAA
> 서열 번호 715(CD3B376 Fab-Fc LC KIH cDNA)
CAGTCTGCTCTGACCCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGCTCTCCCGGCCAGTCCATCACCATCAGCTGTACCGGCACCTCCTCCAACATCGGCACCTACAAGTTCGTGTCCTGGTATCAGCAGCACCCCGACAAGGCCCCCAAAGTGCTGCTGTACGAGGTGTCCAAGCGGCCCTCTGGCGTGTCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACCGCCTCCCTGACCATCAGCGGACTGCAGGCTGAGGACCAGGCCGACTACCACTGTGTGTCCTACGCTGGCTCTGGCACCCTGCTGTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
실시예 19. 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 특성화
이중특이적 DLL3 x CD3 항체 매개된 세포독성에 대한 DLL3 에피토프의 효과
DLL3+ 표적 세포에 대한 이중특이적 DLL3 x CD3 항체 매개된 사멸에 대한 DLL3 에피토프의 효과를 결정하기 위해, 효과기로서 인간 팬 T 세포 및 표적으로서 SHP-77 세포를 3:1 비로 72시간 동안 사용하여 T 세포 재유도를 수행하였다. 20 nM(최종 10 nM에서 개시)에서 1/2 로그 희석된 2X 시험 샘플의 동일한 부피(100 ul)를 37℃에서 72시간 동안 200 ul RPMI, 10% FBS의 최종 부피에서 150,000개의 팬 T 세포와 혼합된 50,000개의 CSFE-표지된 SHP-77 세포에 첨가하였다. 72시간 후, 플레이트를 PBS로 1회 세척하고, 염색 완충액 중 BV421-표지된 항-CD25 항체 및 근적외선 L/D 염색제와 20분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 염색 완충액으로 2회 세척하고, 25 ul 아큐타아제에서 10분 동안 재현탁한 후, 25 ul의 QSol 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 IQue 플러스에서 판독하고, 세포를 CSFE 포지티브 집단(종양 세포) 및 CSFE-네거티브 세포(T 세포)에 대해 게이팅하였고, 후속하여 두 집단 모두를 생/사멸 염색제에 대해 게이팅하였다. 생 T 세포를 추가로 CD25 염색 상에서 게이팅하였다. 계산된 결과는 % 종양 사멸, % CD25 T 세포 활성화, 및 T 세포 생존율이었다. 루비 레드로 염색된 대조군(모의 100% 사멸) 및 T 세포 단독/SHP-77 단독을 사용하여 핵 함유 세포를 잔해로부터 게이팅한 후 개별 세포 집단을 게이팅하였다. 4개의 파라미터 곡선 맞춤을 사용하여 데이터를 GeneData Screen에서 분석하였다. 하기 표는 다양한 CD3 아암과 쌍을 이룬 각각의 DLL3 바인더에 대한 72시간의 후반에서 관찰된 SHP-77 세포의 최대 백분율 용해를 보여준다. 결과는 % 종양 사멸이 DLL3 상의 결합 에피토프에 의존하고, 그것이 막으로부터 멀수록 세포 용해가 더 적다는 것을 나타낸다(표 78 내지 80). % 종양 사멸은 DLL3 결합 에피토프가 보다 막 근접하게 될 때 개선되었다. 이러한 경향은 DLL3 바인더가 3개의 상이한 CD3와 쌍을 이룰 때 비교적 일관적이다.
본 발명자들은 예상치 못하게도 흥미로운 경향이 DLL3 내의 결합 도메인이 1차 서열의 C-말단 또는 종양 막에 근접한 쪽으로 이동함에 따라 각 도메인에서 최대 사멸이 증가하는 것으로 나타나는 것을 발견하였다. 특히, 최대 사멸 효율은 EGF2에서 EGF6으로 개선되고, 시험된 항체가 EGF-6 도메인에 결합하거나 c-말단에 근접하여 결합할 때 최대 백분율에 달한다.
[표 78]
Figure pct00125
[표 79]
Figure pct00126
[표 80]
Figure pct00127
DLL3에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 결합 친화도
Biacore T200 기기를 사용하는 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 항-DLL3xCD3 항체의 재조합 인간 DLL3에 대한 결합 친화도를 결정하였다. 고트 항-Fc 항체-변형된 C1 칩 상에서 항체를 포획하고, 90 nM 내지 1.1 nM의 농도에 걸친 DLL3 항원의 3배 연속 희석물로 적정하였다. 2분 동안 결합을 모니터링하고, 100 μL/분의 유속을 사용하여, 5분 또는 60분 동안 분리하였다. 결합 친화도를 계산하는 데 사용되었던 동역학을 얻기 위해, 블랭크로부터의 분석물 결합 신호를 감산함으로써 원시 결합 데이터를 참조하였고, Biacore Insight 평가 소프트웨어를 사용하는 1:1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 분석하였다. 재조합 인간 DLL3에 대한 항-DLL3xCD3 항체의 결합 친화도는 표 81에 요약되어 있다.
[표 81]
Figure pct00128
이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 열 안정성
이중특이적 항-DLL3xCD3 항체의 열 안정성은 자동화 Prometheus 기기를 사용하여 NanoDSF 방법에 의해 결정되었다. 시료를 384 웰 시료 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 이중 실행을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃ 내지 95℃에 걸쳐 이어진다. 데이터를 가공하여 330 nm, 350 nm, 비(ratio) 330/350에 대한 통합 데이터 및 1차 유도 분석, 열 전이, 언폴딩 개시, Tm 및 Tagg를 얻은 분산 데이터를 수득하였다.
결과는 이들 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체가 59℃ 초과의 제1 전이 온도(Tm1)를 갖는 것을 보여준다. 결과는 또한 DL3B585를 제외한 대부분의 단백질이 낮은 응집 포텐셜을 갖고, 이때 Tagg는 70℃ 초과이고, Tm1보다 5℃ 이상 높았다(표 82).
[표 82]
Figure pct00129
DLL3 + 종양 세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 결합
본 발명자들은 DLL3+ 인간 종양 세포주(HCC1833 및 SHP-77)에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 세포 결합 프로파일을 결정하였다. 부착 SCLC HCC1833 세포를 DPBS로 세척하고, 0.25% 트립신을 첨가하여 세포가 탈착되도록 하였다. 배지를 첨가하여 트립신을 중화시키고, 세포를 15 mL 코니컬 튜브로 이동시켰다. 현탁액 SCLC SHP77 세포를 15 mL 코니컬 튜브로 이동시키고, 3분 동안 1200 rpm에서 원심분리하였다. 배지를 통기시키고, 세포를 DPBS로 한번 더 세척하였다. 세포를 Vi-cell XR 세포 생존율 분석기를 사용하여 계수하고, 100 uL DPBS 중 100 K/웰에서 플레이팅하였다. 플레이트를 3분 동안 1200 rpm에서 원심분리하고, DPBS로 2회 세척하였다. 세포를 바이올렛 생/사멸 염색제(Thermo-Fisher)로 염색하고, 25분 동안 암실에서 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고, FACS 염색 완충액(BD Pharmingen)으로 2회 세척하였다.
시험 항체를 FACS 염색 완충액에서 100 nM의 최종 개시 농도로 희석하고, 총 10개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 uL/웰)를 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, AlexaFluor 647-접합된 당나귀 항-인간 2차 항체(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 세포와 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하여, 100 uL의 FACS 완충액에서 재현탁하였다. FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 BD Celesta에서 세포를 실행시키고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 도 26a 및 26b에 나타난 바와 같이, DLL3-Fab 아암(DL3B582 및 DL3B583) 및 DLL3-scFv 아암(DL3B585 및 DL3B587) 사이의 결합 프로파일은 적당히 상이하다.
팬 T-세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 결합
정상 인간 T 세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 세포 결합 프로파일을 평가하였다. 인간 팬 T 세포(펜실베니아주 콜마 소재, Biological Specialty Corporation)를 해동시키고, DPBS(둘베코 인산염 완충 식염수)를 갖는 15 mL 코니컬 튜브로 이동시켰다. 세포를 5분 동안 1300 rpm에서 원심분리하였다. DPBS를 통기시키고, 세포를 DPBS 중 재현탁하였다. 세포를 Vi-cell XR 세포 생존율 분석기를 사용하여 계수하고, 100 uL DPBS 중 100 K/웰에서 플레이팅하였다. 플레이트를 3분 동안 1200 rpm에서 원심분리하고, DPBS로 2회 세척하였다. 세포를 바이올렛 생/사멸 염색제(Thermo-Fisher)로 염색하고, 25분 동안 암실에서 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고, FACS 염색 완충액(BD Pharmingen)으로 2회 세척하였다. 시험 항체를 FACS 염색 완충액에서 100 nM의 최종 개시 농도로 희석하고, 총 10개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 uL/웰)를 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, AlexaFluor 647-접합된 당나귀 항-인간 2차 항체(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 세포와 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하여, 100 uL의 FACS 완충액에서 재현탁하였다. FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 BD Celesta에서 세포를 실행시키고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 도 27에 나타난 바와 같이, 세포 결합 프로파일은 다양한 CD3 아암에 걸쳐 상이하다.
팬 T-세포에서 DLL3 + 표적 세포주에 대한 이중특이적 DLL3 x CD3 항체 매개 세포독성
본 발명자들은 DLL3+ 및 DLL3- 세포주에서 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 T-세포 매개 사멸 가능성을 평가하였다. IncuCyte-기반 세포독성 어세이에서 사용하기 위해 적색 핵 염료를 안정하게 발현하는 DLL3+ SHP77 및 DLL3- HEK293을 생성하였다. 건강한 공여자 T-세포(펜실베니아주 콜마 소재, Biological Specialty Corporation)의 동결 바이알을 37℃ 수조에서 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브에 이동시키고, 5 mL 무-페놀레드 RPMI/10% HI FBS 배지로 1회 세척하였다. 세포를 Viacell XR 세포 생존율 분석기를 사용하여 계수하고, T-세포를 5:1의 최종 효과기 T-세포 대 표적 세포(E:T) 비를 위해 표적 세포와 조합하였다. 세포 혼합물(100 uL/웰)을 50 mL 코니컬 튜브에서 조합하고, 96-웰 편평 바닥 플레이트에 첨가하였다. 이후, 시험 항체를 무-페놀레드 RPMI/10% HI FBS 배지에서 60 nM의 최종 개시 농도로 희석하고, 총 11개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 uL/웰)를 조합된 세포에 첨가하였다. 플레이트를 120시간 동안 5% CO2로 37℃에서 IncuCyte® Zoom 또는 IncuCyte S3®(Essen)에 두었다. 표적 세포 용해 동역학을 추적하기 위해 사용된 표적 세포주는 적색 핵 염료를 안정하게 발현한다. 세포 성장 억제(%) = (초기 생존가능 표적 세포 수 - 현재 생존가능 표적 세포 수) / 초기 생존가능 세포 수 * 100(%). 도 28a 및 28b에 나타난 바와 같이, T 세포 세포독성 어세이 결과는 모든 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체가 5일간 95% 초과의 종양 용해를 달성할 수 있음을 입증한다.
팬 T-세포에서 이중특이적 DLL3 x CD3 항체에 의해 매개된 사이토카인 유도
본 발명자들은 DLL3+ 인간 종양 세포주에서 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 사이토카인 방출 프로파일을 평가하였다. 인간 전염증성 패널 I 조직 배양 키트(Meso Scale Discovery)를 사용하여 상청액을 분석하고, 젖은 얼음 상에서 해동시키고, 4℃에서 5분 동안 1,500 rpm에서 회전시킨 후 얼음 위에 두었다. MULT-SPOT 어세이 플레이트를 제조사의 프로토콜에 따라 예비 세척하였다. 표준 곡선은 MSD Diluent 1에서 제공된 보정제의 연속 희석에 의해 제조되었다. 표준 및 시험 항체 샘플(25 uL/웰)을 예비 세척된 플레이트에 첨가하였다. 어세이 플레이트를 SECTOR Imager 6000 상에서 판독하였다. 도 29에 나타난 바와 같이, 사이토카인 프로파일링 실험의 결과는 IFN-감마 생성이 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 CD3 친화도와 상관 관계가 있음을 입증한다.
PBMC에서 DLL3 + 표적 세포주에 대한 이중특이적 DLL3 x CD3 항체 매개 세포독성
다양한 수준의 항원 발현으로 DLL3+ 표적 세포에 대한 이중특이적 항체의 효능을 시험하기 위해, DLL3 고발현(SHP-77 및 HCC1833) 및 DLL3 저발현 세포주(G361)를 세포독성 어세이에서 시험하였다. SHP-77 및 HCC1833은 각각 폐 상피 및 폐 선암종 세포주이다. G361 세포는 악성 피부 흑색종 유래이다. 핵 제한된 NucLight 적색(NLR) 단백질을 안정하게 발현하는 DLL3+ SHP-77 세포주가 세포독성 어세이에서 사용되었다. 어세이 당일, SHP-77-NLR 세포를 50 ml 팔콘 튜브에 수집하고, 5분 동안 1300 rpm에서 회전시켰다. 이후, 세포 펠렛을 변형된 RPMI 1640 배지 + 10% FBS(완전 배지)에 재현탁하고, 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 세포 계수를 추정하였다. 이후, SHP-77-NLR 세포를 완전 배지 90 μl당 10,000 세포/웰의 콜라겐 코팅된 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 세포를 약한 진탕으로 고르게 분포시키고, 5% CO2 인큐베이터에 1시간 동안 두었다. HCC1833 및 G361 표적 세포주의 경우에, 완전 배지 90 μl당 3000 세포/웰을 PBMC 첨가 하루 전 96 웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트에 플레이팅하였다.
건강한 공여자로부터 해동된 PBMC의 바이알(Clinigene)을 37℃ 수조에서 신속히 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브로 이동시키고, 10 mL 완전 배지로 1회 세척하였다. 세포를 항-인간 CD3 항체로 염색하고, 유세포 분석에 의해 분석하여 PBMC 이내에 CD3%를 결정하였다. 각 공여자로부터의 PBMC를 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 계수하고, 필요한 효과기 대 표적(ET) 비(CD3 : 표적 세포)에 도달하기 위해 필요한 수의 PBMC를 90 μl 완전 배지 내 플레이팅된 표적 세포에 첨가하였다. 이후, 시험 항체를 완전 배지 중 10배 스톡으로 제조하고, 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체를 20 μl/웰로 PBMC-종양 공동배양물에 첨가하여 항체의 최종 농도가 1X가 되었다. 항체가 없는 웰(NBS)을 기저 세포독성을 위한 대조군으로서 사용하였다. 플레이트를 5일 동안 5% CO2로 37℃에서 IncuCyte S3®(Essen BioScience)에 두었다. 적색 신호 증가는 표적 세포 증식에 해당하고, 신호 감소는 표적 세포 사멸에 해당한다. 결과는 표 83에 요약되어 있다. 용해(%)를 하기와 같이 계산하였다 = {100 - (특정 시점에서 항체를 이용할 때 적색 신호 강도/NBS 웰에서 상기 시점에서 적색 신호 강도) * 100}.
[표 83]
Figure pct00130
상이한 기원 및 항원 밀도의 세포주에 걸쳐 이중특이적 DLL3 x CD3 항체로 강력한 종양 세포 용해를 관찰하였다. 고친화도 CD3 이중특이적 항체(DL3B583)와 저친화도 CD3 이중특이적 항체(DL3B585)의 효능을 비교하기 위해, DLL3 고발현 SHP-77 세포에 대한 세포독성을 다양한 ET 비로 시험하였다. 3명의 공여자로부터의 전체 PBMC를 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 존재 하에서 제시된 ET 비(CD3: SHP-77)로 DLL3+ SHP-77-NLR 세포와 배양하였다. PBMC 및 표적 세포를 갖지만 항체를 갖지 않는 웰을 기저 세포독성을 위한 대조군으로서 사용하였다. 5% CO2 인큐베이터로 37℃에서 IncuCyte S3®(Essen BioScience)에서 최대 120시간 동안 플레이트를 스캔하였다. 용해(%)를 하기와 같이 계산하였다 = {100 - (특정 시점에서 항체를 이용할 때 적색 신호 강도/NBS 웰에서 상기 시점에서 적색 신호 강도) * 100}. 그래프의 각 지점은 3명의 공여자의 평균을 나타낸다. 도 30a 내지 30c에 나타난 바와 같이, 고친화도 CD3(DL3B583) 및 저친화도 CD3(DL3B585) 아암 모두를 갖는 이중특이적 DLL3 x CD3 항체는 SHP-77 세포에 대한 견고한 세포독성을 보였다. 90 nM 및 30 nM 항체 농도에서의 표적 세포 용해는 10:1 ET 비에 대해 고친화도 CD3 항체 및 저친화도 CD3 항체 간에 유사하였다.
전체 PBMC 세포독성 어세이에서 이중특이적 DLL3 x CD3 항체에 대한 반응으로 CD3+ T 세포의 증식
CD8+T 세포에 대한 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 결합이 CD8+ T 세포의 증식 및 확장을 유도할 수 있는지를 시험하기 위해, CD8+ T 세포 증식의 시간 과정 분석을 수행하였다. DLL3+ SHP-77 세포를 어세이를 위해 사용하였다. 어세이 당일, SHP-77 세포를 50 ml 팔콘 튜브에 수집하고, 5분 동안 1300 rpm에서 회전시켰다. 이후, 세포 펠렛을 1 ml의 변형된 RPMI 1640 배지 + 10% FBS(완전 배지)에 재현탁하고, 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 세포 계수를 추정하였다. 이후, SHP77 세포를 완전 배지 90 μl당 10,000 세포/웰의 U-바텀 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다.
건강한 공여자로부터 해동된 PBMC의 바이알(Clinigene)을 37℃ 수조에서 신속히 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브로 이동시키고, 10 mL 완전 배지로 1회 세척하였다. 세포를 항-인간 CD3 항체로 염색하고, 유세포 분석에 의해 분석하여 PBMC 이내에 CD3%를 결정하였다. 세포 추척 바이올렛 염료(C34571, Thermo Fisher Scientific)로 PBMC를 염색하였다. 각 공여자로부터의 PBMC를 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 계수하고, 10:1(CD3: 표적 세포)의 효과기 대 표적(ET) 비에 도달하기 위해 필요한 수의 PBMC를 90 μl 완전 배지 내 플레이팅된 표적 세포에 첨가하였다.
이후, 시험 항체를 완전 배지 중 10배 스톡으로 제조하고, 총 3개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체를 20 μl/웰로 PBMC-종양 공동배양물에 첨가하여 항체의 최종 농도가 1X가 되었다. 항체가 없는 웰(NBS)을 기저 세포독성을 위한 대조군으로서 사용하였다. 플레이트를 제시된 시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 종료점에서, 세포 현탁액을 v-바텀 플레이트로 이동시키고, 5분 동안 1500 rpm에서 회전시켰다. 펠렛을 100 μl의 DPBS에서 재현탁하였다. 10 μl의 세포 현탁액을 취하여, 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루를 사용하여 각 항체 농도에서 총 세포 계수를 결정하였다. 나머지 세포 현탁액을 LIVE/DEAD™ 고정가능 근적외선 사멸 세포 염색 키트(L10119)에 적용시키고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하였다. FACS 완충액을 사용하여 생존율 염색을 불활성화시키고, 5분 동안 1500 rpm에서 회전시켰다. 10분 동안 세포를 BD Fc block(564220, BD Pharmingen)으로 세포를 염색한 후 CD3 및 CD8 항체로 염색하고, 유세포 분석기에서 획득했다. CD8 T 세포에 대한 게이팅을 수행하여 CD3 T 세포 내에 세포독성 CD8 T 세포 집단의 확장을 추정하였다. 도 31에 나타난 바와 같이, T 세포에 대한 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 결합은 세포독성 CD8 T 세포의 확장을 강력히 매개한다.
전체 PBMC 어세이에서 이중특이적 DLL3 x CD3 항체에 의한 CD8 T 세포의 활성화 프로파일
DLL3 x CD3 이중특이적 항체의 결합에 대한 세포독성 CD8 T 세포 집단의 활성화 상태를 살펴보기 위해, CD25, CD69 및 CD71 마커의 동역학 분석을 수행하였다. DLL3+ SHP-77 세포를 어세이를 위해 사용하였다. SHP-77 세포를 50 ml 팔콘 튜브에 수집하고, 5분 동안 1300 rpm에서 회전시켰다. 이후, 세포 펠렛을 1 ml의 변형된 RPMI 1640 배지 + 10% FBS(완전 배지)에 재현탁하고, 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 세포 계수를 추정하였다. 이후, SHP-77 세포를 완전 배지 90 μl당 10,000 세포/웰의 U-바텀 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다.
건강한 공여자로부터 해동된 PBMC의 바이알(Clinigene)을 37℃ 수조에서 신속히 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브로 이동시키고, 10 mL 완전 배지로 1회 세척하였다. 세포를 항-인간 CD3 항체로 염색하고, 유세포 분석에 의해 분석하여 PBMC 이내에 CD3%를 결정하였다. 각 공여자로부터의 PBMC를 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 계수하고, 10:1(CD3: 표적 세포)의 효과기 대 표적(ET) 비에 도달하기 위해 필요한 수의 PBMC를 90 μl 완전 배지 내 플레이팅된 표적 세포에 첨가하였다.
시험 항체를 완전 배지 중 10배 스톡으로 제조하고, 총 3개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체를 20 μl/웰로 PBMC-종양 공동배양물에 첨가하여 항체의 최종 농도가 1X가 되었다. 항체가 없는 웰(NBS)을 기저 세포독성을 위한 대조군으로서 사용하였다. 플레이트를 제시된 시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 종료점에서, 세포 현탁액을 v-바텀 플레이트로 이동시키고, 5분 동안 1500 rpm에서 회전시켰다. 펠렛을 100 μl의 DPBS에서 재현탁하였다. 10 μl의 세포 현탁액을 취하여, 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루를 사용하여 각 항체 농도에서 총 세포 계수를 결정하였다.
나머지 세포 현탁액을 LIVE/DEAD™ 고정가능 근적외선 사멸 세포 염색 키트(L10119)에 적용시키고, 얼음 위에서 20분 동안 인큐베이션하였다. FACS 완충액을 사용하여 생존율 염색을 불활성화시키고, 5분 동안 1500 rpm에서 회전시켰다. 10분 동안 세포를 BD Fc 블록(564220, BD Pharmingen)으로 세포를 염색한 후 CD3, CD8, CD25, CD69 및 CD71 항체로 염색하고, 유세포 분석기에서 획득했다. 도 32a 내지 32c에 나타난 바와 같이, CD8 T 세포의 표면 상의 CD25, CD69 및 CD71 발현의 상향조절에 의해 제시된 바와 같이 이중특이적 DLL3 x CD3 항체로 세포독성 CD8 T 세포의 강력한 활성화가 확인되었다.
전체 PBMC 어세이에서 이중특이적 DLL3 x CD3 항체에 의해 매개된 사이토카인 유도
T 세포 재유도 이중특이적 항체는 사이토카인 방출 증후군의 유도로 인해 독성을 야기할 수 있다. 이들 사이토카인은 T 세포 그 자체 또는 골수성 세포에 의해 생성될 수 있고, 더 많은 사이토카인 생성의 피드백 루프를 유도한다. DLL3 x CD3 이중특이적 항체의 첨가에 의한 IL-6, TNF-a, IL-10, GMCSF 및 기타 T 세포 사이토카인과 같은 사이토카인의 방출을 이해하기 위해, 세포독성 어세이로부터의 배양 상청액을 이들 사이토카인의 수준에 대해 시험하였다. DLL3+ SHP-77 세포를 어세이를 위해 사용하였다. SHP-77 세포를 50 ml 팔콘 튜브에 수집하고, 5분 동안 1300 rpm에서 회전시켰다. 이후, 세포 펠렛을 1 ml의 변형된 RPMI 1640 배지 + 10% FBS(완전 배지)에 재현탁하고, 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 세포 계수를 추정하였다. 이후, SHP-77 세포를 완전 배지 90 μl당 10,000 세포/웰의 U-바텀 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다.
건강한 공여자로부터 해동된 PBMC의 바이알(Clinigene)을 37℃ 수조에서 신속히 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브로 이동시키고, 10 mL 완전 배지로 1회 세척하였다. 세포를 항-인간 CD3 항체로 염색하고, 유세포 분석에 의해 분석하여 PBMC 이내에 CD3%를 결정하였다. 각 공여자로부터의 PBMC를 혈구계산판을 사용하여 트립판 블루 생 사멸 마커를 사용하여 계수하고, 10:1(CD3: 표적 세포)의 효과기 대 표적(ET) 비에 도달하기 위해 필요한 수의 PBMC를 90 μl 완전 배지 내 플레이팅된 표적 세포에 첨가하였다.
시험 항체를 완전 배지에서 10X 스톡으로 제조하였고, 20 μl/웰로 PBMC-종양 공동배양물에 첨가하여 항체의 최종 농도가 1X가 되었다. 항체가 없는 웰(NBS)을 기저 세포독성을 위한 대조군으로서 사용하였다. 플레이트를 제시된 시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 종료점에서, 세포 현탁액을 v-바텀 플레이트로 이동시키고, 5분 동안 1500 rpm에서 회전시켰다. 상청액을 수집하고 -20℃에서 저장하여 MILLIPLEX MAP 인간 CD8+ T 세포 자기 비드 패널(HCD8MAG-15K, Millipore)을 사용하여 Luminex를 수행하였다. eXPONENT 소프트웨어를 갖는 MAGPIX를 사용하여 플레이트를 분석하였다. 결과는 표 84에 요약되어 있다.
[표 84]
Figure pct00131
고친화도 CD3 아암을 갖는 항체(DL3B582 및 DL3B583)에 비해, 저친화도 CD3 아암을 갖는 이중특이적 DLL3 x CD3 항체(DL3B585)에 의해 낮은 수준의 사이토카인 방출, 특히 IL-10, IL-6, IL-2 및 IL-4가 관찰된 한편, 이들 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 세포독성 능력은 유사하였다.
실시예 20. 최적화된 항-DLL3 항체 서열을 갖는 이중특이적 항-DLL3 x CD3 항체의 특성화
DLL3에 대한 이중특이적 항-DLL3 변이체 x CD3 항체의 결합 친화도
실시예 1에 기재된 바와 같이, DL3B279 변이체의 HCDR1 영역(또는 사용된 기술에 따라 HCDR1 영역 부군)의 N 내지 Q 돌연변이가 DLL3에 대한 결합 변화를 야기하지 않는 것을 보장하기 위해, 재조합 인간 DLL3에 대한 DL3B279 변이체의 결합 친화도는 Biacore T200 기기를 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 결정되었고, 모 DL3B279와 비교되었다. 당나귀 항-Fc 항체-변형된 C1 칩 상에서 항체를 포획하고, 90 nM 내지 1.1 nM의 농도에 걸친 인간 및 사이노 DLL3 항원의 3배 연속 희석물로 적정하였다. 3분 동안 결합을 모니터링하고, 50 μL/분의 유속을 사용하여 60분 동안 분리하였다. 결합 친화도를 계산하는 데 사용되었던 동역학을 얻기 위해, 블랭크로부터의 분석물 결합 신호를 감산함으로써 원시 결합 데이터를 참조하였고, Biacore Insight 평가 소프트웨어를 사용하는 1:1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 분석하였다. 결과(표 85)는 DL3B279 변이체(DL3B279-VL-A99G-VH-N27Q_M105T-LH-scFV) 함유 DLL3 x CD3 이중특이적 항체(C3C3B80)의 결합 친화도는 원래 DL3B279-LH-scFV 분자(DL3B585: 24 pM) 함유 원래 DLL3xCD3 이중특이적 항체(DL3B585)와 유사하다.
[표 85]
Figure pct00132
DSF에 의한 이중특이적 항-DLL3 변이체 x CD3 항체의 구조적 안정성
DL3B279 변이체의 신규한 DL3B279 서열을 함유하는 이중특이적 항-DLL3 CD3 항체(D3C3B80)의 열 안정성(구조적 안정성)을 자동화 프로메테우스 기기를 사용하여 NanoDSF 방법에 의해 결정하였다. 시료를 384 웰 시료 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 이중 실행을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃ 내지 95℃에 걸쳐 이어진다. 데이터를 가공하여 330 nm, 350 nm, 비 330/350에 대한 통합 데이터 및 1차 유도 분석, 열 전이, 언폴딩 개시, Tm 및 Tagg를 얻은 분산 데이터를 수득하였다. 결과(표 86)는 DL3B279-VL-A99G-VH-N27Q_M105T-LH-scFV 변이체(D3C3B80)를 갖는 이중특이적 DLL3 x CD3 항체의 열안정성이 원래 DL3B279-LH-scFv 서열을 갖는 원래 이중특이적 분자(DL3B585: 표 86에 나타난 Tagg = 62.7, Tm1 = 60.8)와 유사하다.
[표 86]
Figure pct00133
T-세포에 대한 이중특이적 항-DLL3 변이체 x CD3 항체의 결합
인간 팬 T 세포(펜실베니아주 콜마 소재, Biological Specialty Corporation)를 해동시키고, DPBS를 갖는 15 mL 코니컬 튜브로 이동시켰다. 세포를 5분 동안 1300 rpm에서 원심분리하였다. DPBS를 통기시키고, 세포를 DPBS 중 재현탁하였다. 세포를 Vi-cell XR 세포 생존율 분석기를 사용하여 계수하고, 100 uL DPBS 중 100 K/웰에서 플레이팅하였다. 플레이트를 3분 동안 1200 rpm에서 원심분리하고, DPBS로 2회 세척하였다. 세포를 바이올렛 생/사멸 염색제(Thermo-Fisher)로 염색하고, 25분 동안 암실에서 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 원심분리하고, FACS 염색 완충액(BD Pharmingen)으로 2회 세척하였다. 시험 항체를 FACS 염색 완충액에서 100 nM의 최종 개시 농도로 희석하고, 총 10개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 uL/웰)를 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하고, AlexaFluor 647-접합된 당나귀 항-인간 2차 항체(Jackson Immunoresearch)를 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 세포와 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 염색 완충액으로 2회 세척하여, 100 uL의 FACS 완충액에서 재현탁하였다. FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 BD Celesta에서 세포를 실행시키고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 도 33a에 나타난 바와 같이, DL3B279-VL-A99G-VH-N27Q_M105T-LH-scFV 변이체(D3C3B80)를 갖는 이중특이적 DLL3 x CD3 항체는 원래 DL3B279-LH-scFv 서열(DL3B585)을 갖는 원래 이중특이적 분자와 T-세포에 대한 유사한 결합을 갖는다.
IncuCyte에 의한 팬 T-세포에서의 DLL3 + 표적 세포주에 대한 이중특이적 항-DLL3 변이체 x CD3 매개 세포독성
IncuCyte-기반 세포독성 어세이에서 사용하기 위해 안정적으로 적색 핵 염료를 안정하게 발현하는 DLL3+ SHP77을 생성하였다. 건강한 공여자 T-세포(펜실베니아주 콜마 소재, Biological Specialty Corporation)의 동결 바이알을 37℃ 수조에서 해동시키고, 15 mL 코니컬 튜브에 이동시키고, 5 mL 무-페놀레드 RPMI/10% HI FBS 배지로 1회 세척하였다. 세포를 Viacell XR 세포 생존율 분석기를 사용하여 계수하고, T-세포를 5:1의 최종 효과기 T-세포 대 표적 세포(E:T) 비를 위해 표적 세포와 조합하였다. 세포 혼합물을 50 mL 코니컬 튜브에서 조합하였다. 세포 혼합물(100 uL/웰)을 96-웰 편평 바닥 플레이트에 첨가하였다. 이후, 시험 항체를 무-페놀레드 RPMI/10% HI FBS 배지에서 60 nM의 최종 개시 농도로 희석하고, 총 11개의 희석 포인트에 대한 개시 농도로부터 3배 연속 희석물을 제조하였다. 연속 희석된 시험 항체(100 uL/웰)를 조합된 세포에 첨가하였다. 플레이트를 120시간 동안 5% CO2로 37℃에서 IncuCyte® Zoom 또는 IncuCyte S3®(Essen)에 두었다. 표적 세포 용해 동역학을 추적하기 위해 사용되는 표적 세포주는 적색 핵 염료를 안정하게 발현한다. 세포 성장 억제율은 초기 가변 표적 세포 수와 현재 생존가능 표적 세포 수 사이의 차이를 초기 생존가능 세포 수로 나눈 것과 같다. 도 33b에 나타난 바와 같이, DL3B279-VL-A99G-VH-N27Q_M105T-LH-scFV 변이체(D3C3B80)를 갖는 이중특이적 DLL3 x CD3 항체는 원래 DL3B279-LH-scFv 서열(DL3B585)을 갖는 원래 이중특이적 분자와 유사한 세포 성장 억제율을 갖는다.
본 실시예는 본원에 개시된 단리된 다중특이적 단백질은 T 세포 매개된 세포독성을 매개하고, T 세포 활성화 및 증식을 촉진하고, T 세포 사이토카인 방출을 증가시키고/증가시키거나 증가된 항-종양 효능을 나타내는 데 특히 효과적임을 입증한다. 이러한 활성은 표적 세포에 대한 DLL3 및 T 세포에 대한 CD3를 표적으로 하는 항원 결합 도메인들의 조합의 반영이다. 당업자는 상기 활성이 이중특이적 항체가 결합되는 메커니즘에 무관하게 결합 도메인을 이중특이적 항체에 결합시키는 것으로부터 예측될 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. <120> PROTEINS COMPRISING CD3 ANTIGEN BINDING DOMAINS AND USES THEREOF <130> JBI6316WOPCT1 <150> 63/030448 <151> 2020-05-27 <150> 63/057958 <151> 2020-07-29 <150> 63/094931 <151> 2020-10-22 <160> 754 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 207 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser 1 5 10 15 Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr 20 25 30 Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 35 40 45 Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys 50 55 60 Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp 65 70 75 80 His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr 85 90 95 Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu 100 105 110 Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met 115 120 125 Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu 130 135 140 Leu 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Synthetic polypeptide <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 30 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 35 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 36 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 36 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 37 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 37 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 38 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 38 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 39 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 39 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 112 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Trp Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser 130 135 140 Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser 145 150 155 160 Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro 165 170 175 Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser 180 185 190 Arg Phe Ser Gly 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114 gacatccaga tgacacagtc accttctagt ttgtctgctt ctgtaggcga ccgtgtaact 60 atcacctgtc gagcccgtca aagtattggt actgccattc actggtacca acaaaaacct 120 ggcaaagctc caaaactctt gatctactat gcctccgaaa gcatatcagg ggtcccaagc 180 agattctcag gcagtggcag tggcactgac ttcactctca ccatttctag cgtgcaacca 240 gaggacttcg ccacttatta ctgccaacag tcagggagct ggccctacac cttcggccaa 300 ggtacaaaac tggagatcaa a 321 <210> 115 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 115 gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60 atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120 ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180 agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240 gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300 gggacaaaat tggagatcaa g 321 <210> 116 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 116 gacatccaaa tgactcaatc acctagcagc ctctccgcct ccgttggaga tagagtgaca 60 ataacttgcc gagcccggca aagtatcgga actgctattc actggtatca acaaaaacct 120 ggaaaggcac ctaagctctt gattaaatac gcttctgagt ccatctccgg cgtgccttca 180 cgattcagcg gcagcggtag tggtactgac tttaccctca ctattagttc tgttcagcca 240 gaggacttcg caacttatta ctgccaacag agtggttcct ggccatacac ttttggccag 300 gggactaaat tggaaatcaa a 321 <210> 117 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 117 gacatccaaa tgactcaaag cccctctagt ttgagtgcat ctgtaggtga ccgggtaaca 60 atcacctgcc gtgcccggca aagtataggt actgcaatcc actggtacca gcaaaaaccc 120 ggcaaagcac caaagctgct catatactat gctagtgaga gcatttctgg cgttcctagt 180 cgattttctg gatcagggag tggaactgat tttacactga caatcagcag cctccaaccc 240 gaagacttcg ccacctacta ttgtcagcag tctgggtcct ggccttacac attcggtcaa 300 ggaactaaat tggagatcaa a 321 <210> 118 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 118 gacattttgc tgacacagag ccctggtatc ctctcagtca gtccagggga acgcgtttca 60 tttagctgcc gtgctcgaca gagcattggg accgcaatcc actggtacca acaaagaact 120 aacggttcac cacggctttt gattaagtat gcctccgaat ccatcagtgg cattcctagt 180 cgtttttctg gatcaggatc aggcaccgac tttactctca caattaatag tgtcgaaagt 240 gaggacattg cagactatta ttgtcagcaa tccggttcct ggccctatac ttttggtggt 300 ggtactaagt tggaaattaa a 321 <210> 119 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 119 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 124 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 124 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Asp 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asn Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 125 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 150 Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 151 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 151 Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Phe 1 5 <210> 152 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 152 Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 153 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 153 Ser Tyr Trp Met Thr 1 5 <210> 154 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 154 Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Arg Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 155 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 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Synthetic peptide <400> 166 Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 167 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 167 Leu Pro Tyr Ser Gly Ser Tyr Trp Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 168 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 168 His Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 169 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Thr Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 170 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 170 Pro His Ile Val Met Val Thr Ala Leu Leu Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 171 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 171 Arg Ala 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tggacccgga cttgttaaac caagtcagtc tctgtccctg 60 acctgtaccg tcaccggcaa cagcatcaca agcgattacg catggaactg gatcaggcag 120 ttccctggaa atcgactcga atggatgggc tacatttcat actccggttc aaccacttac 180 tctccatcct tgaaatctag gttcagcatc acccgtgata cctcaaagaa ccaatttttt 240 ctgcaactga atagcgtaac tccagaggac acagccacat atttctgcgc cactgggtat 300 tactatggct caggtttctg gggtcagggc actctcgtca ccgtcagcag c 351 <210> 226 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 226 caggtccaac tgcaagagag cggaccgggc ctggtaaagc catccgacac attgtccctg 60 acgtgtgcgg taagtggaaa ctctatcact agcgactatg cgtggaattg gataagacaa 120 ccgccgggca aggggctgga atggatagga tatatcagct attccggttc tacgacatac 180 aatccttccc tgaaaagcag agtcactatg tcacgcgaca cgtccaagaa tcagttctca 240 ttgaaattgt catccgtaac ggccgttgac actgcggttt attattgcgc aaccggatat 300 tactacggct ctggtttttg gggacaggga acacttgtta ctgttagttc a 351 <210> 227 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 227 caggtgcagc tgcaggagag cggcccaggc ctggtgaagc caagcgacac cctgagcctg 60 acctgcgccg tgagcggcaa cagcatcacc agcgactacg cctggaactg gatccgccag 120 ttcccaggca agggcctgga gtggatcggc tacatcagct acagcggcag caccacctac 180 aacccaagcc tgaagagccg cgtcaccatc agccgcgaca ccagcaagaa ccagttcagc 240 ctgaagctga gcagcgtgac ccctgtggac accgccgtgt actactgcgc caccggctac 300 tactacggca gcggcttctg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 228 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 228 caggtgcagc tgcaggagag cggcccaggc ctggtgaagc caagcgacac cctgagcctg 60 acctgcgccg tgagcggcaa cagcatcacc agcgactacg cctggaactg gatccgccag 120 ttcccaggca agggcctgga gtggatgggc tacatcagct acagcggcag caccacctac 180 aacccaagcc tgaagagccg cgtcaccatc agccgcgaca ccagcaagaa ccagttcagc 240 ctgaagctga gcagcgtgac ccctgtggac accgccgtgt actactgcgc caccggctac 300 tactacggca gcggcttctg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 229 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 229 caggttcagc tgcaagagtc tggaccaggc ctggtcaagc cctctcagac cctgtctctg 60 acctgtaccg tgtccggcaa ctccatcacc tctgactacg cctggaactg gattcggcag 120 ttccctggca agggccttga gtggatcggc tacatctcct actccggttc caccacctac 180 aaccccagcc tgaagtcccg ggtcaccatc tcccgcgaca cctccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctgt cctccgtgac cgctgctgat accgccgtgt actactgtgc caccggctac 300 tactacggct ccggcttttg gggacagggc acactggtta ccgtgtctag t 351 <210> 230 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 230 caggttcagc tgcaagagtc tggaccaggc ctggtcaagc cctctcagac cctgtctctg 60 acctgtaccg tgtccggcaa ctccatcacc tctgactacg cctggaactg gattcggcag 120 ccacctggca agggccttga gtggatcggc tacatctcct actccggttc caccacctac 180 aaccccagcc tgaagtcccg ggtcaccatc tcccgcgaca cctccaagaa 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tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt agttatgaca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atttcatatg atggaagtaa aaaagactat 180 acagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatgg acagcctgag agttgaggac tcggctgtgt attcctgtgc gagagaaagt 300 ggctggtccc actactacta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttca 369 <210> 235 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 235 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt cattatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attggtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaacctcat 300 attgtaatgg tgactgctct tctctacgac ggtatggacg tctggggcca agggacaatg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 236 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cggctctggc tctggcaccg actttaccct gaccatcagc 240 tctctgcagg ccgaggatgt ggccgtgtac ttctgtcagc agacccggaa ggtgccctac 300 acatttggcg gcggaacaaa ggtggaaatc aag 333 <210> 242 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 242 gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgtcactgt ctccaggcga gagagccacc 60 ctctcttgta gagcctccga gtccgtggaa tacttcggca cctctctgat gcactggtac 120 cagcagaagc ccggccagcc tcctagactg ctgatctacg ccgcctccaa cgtcgaatct 180 ggcatccccg ctagattctc cggctctggc tctggcacag actttaccct gaccatctcc 240 tccgtggaac ccgaggattt cgctgtgtac ttttgccagc agacccggaa ggtgccctac 300 acatttggcg gcggaacaaa ggtggaaatc aag 333 <210> 243 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 243 gaaatcgtac tgacccagtc cccttctttc ttgagtgcat cagttgggga tagagtgacc 60 attacttgta gagcatctca aggtatttct tcatacttgt cttggtatca acaaaaacct 120 ggcaaggcac ccaaactctt gatctacgcc 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1341 <210> 249 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 249 caggtccaac tgcaagagag cggaccgggc ctggtaaagc catccgacac attgtccctg 60 acgtgtgcgg taagtggaaa ctctatcact agcgactatg cgtggaattg gataagacaa 120 ccgccgggca aggggctgga atggatagga tatatcagct attccggttc tacgacatac 180 aatccttccc tgaaaagcag agtcactatg tcacgcgaca cgtccaagaa tcagttctca 240 ttgaaattgt catccgtaac ggccgttgac actgcggttt attattgcgc aaccggatat 300 tactacggct ctggtttttg gggacaggga acacttgtta ctgttagttc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 250 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 250 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcggg gactacgatt 300 tttggagtgg ttacccccaa cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc 420 aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcacga aaacctacac ttgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccaccat gcccagcacc tgaggccgcc 720 gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc 840 aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaggagt 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gccaagggac aatggtcacc 360 gtctcttcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaaaacct acacttgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccatgcccag cacctgaggc cgccggggga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcagatgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1350 <210> 252 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 252 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactatt ggagctggct ccggcagccc 120 gccgggtcgg gactggagtg gattgggcgt ttatatgtca gtgggttcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccttgtca ctagacccgt ccaggaacca gttgtccctg 240 aaactgagtt ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtatatt attgtgcggg agatagtggg 300 aactactggg gttggttcga cccctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagct 360 tccaccaagg gcccatccgt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaaaacctac 600 acttgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc atgcccagca cctgaggccg ccgggggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcagatggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320 tccctgtctc tgggtaaa 1338 <210> 253 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 254 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 254 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt cattatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attggtggta gtggtggtag cacatactac 180 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tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggctg cacccagtgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420 ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggccgata gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540 agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 262 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 262 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Asp 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asn Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 263 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Asp 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asn Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Pro Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Phe Gly Thr Ser Leu Met His Trp 165 170 175 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala 180 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Synthetic polypeptide <400> 266 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Phe 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gln 65 70 75 80 Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ser Val Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Arg 85 90 95 Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 115 120 125 Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 130 135 140 Pro Ser Asp Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asn Ser Ile 145 150 155 160 Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Asn 180 185 190 Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 279 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp 145 150 155 160 Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 165 170 175 Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Arg Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 292 Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu 1 5 <210> 293 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 293 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 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acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaag 729 <210> 295 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 295 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 296 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 296 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 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ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 298 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 298 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 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ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 300 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 300 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaag 729 <210> 301 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 301 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagc 729 <210> 302 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 302 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catcttgctg 420 actcagtctc caggcatcct gtctgtgagt ccaggagaaa gagtcagttt ctcctgcagg 480 gccagacaga gcattggcac agccatacac tggtatcagc aaagaacaaa tggttctcca 540 aggcttctca taaagtatgc ttctgagtct atctctggga tcccttccag gtttagcggc 600 agtggatcag ggacagattt tactcttacc atcaacagtg tggagtctga agatattgca 660 gattattact gtcaacaaag tgggagctgg ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg 720 gaaataaaa 729 <210> 303 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 303 gacatcttgc tgactcagtc tccaggcatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60 ttctcctgca gggccagaca gagcattggc acagccatac actggtatca gcaaagaaca 120 aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180 aggtttagcg gcagtggatc agggacagat tttactctta ccatcaacag tgtggagtct 240 gaagatattg cagattatta ctgtcaacaa agtgggagct ggccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctggtggagt ctgggggagg cctggtcaag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagatataac 480 atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcatc cattagtact 540 agtagtaatt acatatacta cgcagactca gtgaagggcc gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actcactgga tctgcaaatg agcggcctga gagccgagga cacggctatt 660 tattactgta cgagaggctg ggggcctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtctcctca 729 <210> 304 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 304 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 305 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 305 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagcg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 306 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 306 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tcaagtacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 307 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 307 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca 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900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 308 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 308 gaggtgcagc tggtggagag cggtggcggt ctggtgaagc caggtggcag cctgcgcctg 60 agctgtgccg ccagcggttt caccttcagc cgctacaaca tgaactgggt gcgccaagcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgagcagc atcagcacca gcagcaacta catctactac 180 gccgacagcg tgaagggccg cttcaccttc agccgcgaca acgccaagaa cagcctggac 240 ctgcagatga gcggtctgcg cgccgaggac accgccatct actactgcac ccgcggttgg 300 ggcccattcg actactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagcgg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catccagatg 420 acccagagcc caagcagcct gagcgccagc gtcggcgacc gcgtgaccat cacctgtcgt 480 gcccgccaga gcatcggcac cgccatccac tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tcaagtacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcg tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 309 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 309 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 tactactgca cccgcggttg gggcccattc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgagcagcg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 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tggtaccagc agaagccagg caaggcccca 540 aagctgctga tctactacgc cagcgagagc atcagcggtg tgccaagccg cttcagcggc 600 agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc atcagcagcc tgcagccaga ggacttcgcc 660 acctactact gccagcagag cggcagctgg ccatacacct tcggccaggg caccaagctg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 311 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 311 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggtggaga gcggtggcgg tctggtgaag 420 ccaggtggca gcctgcgcct gagctgtgcc gccagcggtt tcaccttcag ccgctacaac 480 atgaactggg tgcgccaagc cccaggcaag ggcctggagt gggtgagcag catcagcacc 540 agcagcaact acatctacta cgccgacagc gtgaagggcc gcttcacctt cagccgcgac 600 aacgccaaga acagcctgga cctgcagatg agcggtctgc gcgccgagga caccgccatc 660 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 312 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagg cggatctgag 360 ggaaagtcca gcggctccgg cagcgaaagc aagtccaccg gcggaagcga catcttgctg 420 actcagtctc caggcatcct gtctgtgagt ccaggagaaa gagtcagttt ctcctgcagg 480 gccagacaga gcattggcac agccatacac tggtatcagc aaagaacaaa tggttctcca 540 aggcttctca taaagtatgc ttctgagtct atctctggga tcccttccag gtttagcggc 600 agtggatcag ggacagattt tactcttacc atcaacagtg tggagtctga agatattgca 660 gattattact gtcaacaaag tgggagctgg ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg 720 gaaataaaag agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 313 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 313 gacatcttgc tgactcagtc tccaggcatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60 ttctcctgca gggccagaca gagcattggc acagccatac actggtatca gcaaagaaca 120 aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180 aggtttagcg gcagtggatc agggacagat tttactctta ccatcaacag tgtggagtct 240 gaagatattg cagattatta ctgtcaacaa agtgggagct ggccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctggtggagt ctgggggagg cctggtcaag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagatataac 480 atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcatc cattagtact 540 agtagtaatt acatatacta cgcagactca gtgaagggcc gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actcactgga tctgcaaatg agcggcctga gagccgagga cacggctatt 660 tattactgta cgagaggctg ggggcctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtctcctcag agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1425 <210> 314 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 314 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val 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actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgtac cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttcg ccctcgtgag caagctcacc gtggacaagt ctagatggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320 tccctgtctc cgggtaaa 1338 <210> 316 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 316 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 317 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 317 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 318 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 318 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatcaagtac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cgtgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 319 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 319 gacatccaga tgacccagag cccaagcagc ctgagcgcca gcgtcggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgtc gtgcccgcca gagcatcggc accgccatcc actggtacca gcagaagcca 120 ggcaaggccc caaagctgct gatctactac gccagcgaga gcatcagcgg tgtgccaagc 180 cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcca 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agcggcagct ggccatacac cttcggccag 300 ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 320 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 320 gacatcttgc tgactcagtc tccaggcatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60 ttctcctgca gggccagaca gagcattggc acagccatac actggtatca gcaaagaaca 120 aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180 aggtttagcg gcagtggatc agggacagat tttactctta ccatcaacag tgtggagtct 240 gaagatattg cagattatta ctgtcaacaa agtgggagct ggccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 321 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 321 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 330 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Gly Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser 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cacggttttc aggaagcggc agcggtactg acttcacatt gactatatcc 240 tctgtagagc cagaggattt tgcagtctac ttctgccagc aaactaggaa ggttccatat 300 acttttgggg gcggtacaaa agttgagata aagggcggct ccgagggcaa gagcagcggc 360 agcggcagcg agagcaagag caccggcggc agccaagtac agctccagga gtcaggacct 420 gggctcgtca aaccatctca gacattgtcc ctgacatgca cagtttccgg caacagtatt 480 acttccgact atgcttggaa ttggatcagg caattcccag gaaagcggct cgagtggata 540 ggttatattt cttactctgg atctactacc tacaatccca gtttgaagtc tcgcgtgaca 600 attagccggg acacatcaaa aaatcaattc tcacttaaac ttagttctgt aaccgctgcc 660 gatacagccg tgtactactg cgccactggt tattattatg gaagcggatt ttgggggcaa 720 ggaactttgg tgaccgtctc ttccgagccc aaatctagcg acaaaactca cacatgtcca 780 ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 840 aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc 900 cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 960 aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1020 gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 1080 ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1140 gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc 1200 ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1260 gagaacaact acctcacctg gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1320 agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1380 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 1437 <210> 333 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 333 gaggtacaac ttgtcgaaag tggcggtgga gtcgtccagc ctgggcgatc acttcgcctc 60 tcctgtgtag cctctggttt cactttctca tcttacgaca tacactgggt ccgccaggca 120 cctggtaagg ggctggagtg ggttgccatc attagttacg atggctccaa aaaagattac 180 accgatagcg taaagggcag atttaccatt tccagggata attcaaagaa caccctgtat 240 ctgcaaatgg acagcctccg cgtcgaagac tctgcagttt atagctgtgc cagggagtca 300 ggctggtccc attattacta ttatggtatg gacgtttggg gccagggaac catggtcact 360 gttagttcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgtccac cgtgcccagc acctgaagca 720 gcagggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg agcgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacgtgct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgctgtgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta cctcacctgg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1260 tctagatggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1356 <210> 334 <211> 1443 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 334 cagagcgtac ttacccagcc tcccagcgtg tctgtagccc caggacagac agccagtatt 60 acatgcggtg gtgacaatat aggttccaaa tccgtgcatt ggtaccagca gaagccaggg 120 caagctcccg tgctcgtggt atatgataat tccgaccgcc cttccggcat tcccgaacgg 180 tttagtggtt caaattcagg caccacagca actctgacca taagcagagt cgaagctgga 240 gacgaagccg actactactg tcaggtatgg gactctagta gtgaccaccc tgtcgtcttc 300 ggtgggggaa ccaaagtgac cgttctgggc ggctccgagg gcaagagcag cggcagcggc 360 agcgagagca agagcaccgg cggcagccag gtccagctcg tagaaagtgg gggcggcgta 420 gttcagccag gcaggagtct ccggctgagt tgtgcagcca gcggctttac tttttcctac 480 tatggaatgc actgggtacg tcaggcaccc ggcaaaggtt tggagtgggt cgcattcatt 540 tcttatgatg gatcaaataa gtattatgcc gatagtgtaa agggcagatt tacaataagt 600 cgagacaact caaagaacac tctctacctc caaatgaata gtcttcgggc agaggatact 660 gcagtgtact attgtgctca tcttccttat tccggttctt actgggcatt cgattattgg 720 gggcaaggga cacaagttac cgtgtctagc gagcccaaat ctagcgacaa aactcacaca 780 tgtccaccgt gcccagcacc tgaagcagca gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca 840 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtgagc 900 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 960 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1020 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1080 aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1140 ccacaggtgt acgtgctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1200 ctgtgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1260 cagccggaga acaactacct cacctggcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1320 ctctacagca agctcaccgt ggacaagtct agatggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1380 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1440 ggt 1443 <210> 335 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 335 caggttcaac ttcaagaatc cgggccaggt ctggtcaagc cttcagagac tttgtccctt 60 acttgcacag tgagcggtgg ctctatctca agttactact ggtcatggat acggcagccc 120 ccaggaaagg ggcttgagtg gattgggtac atttattact cagggtcaac aaactacaat 180 ccctccctca aatcccgagt gacaattagt gtcgatacat ctaaaaacca gttttccctg 240 aaattgagct cagtcaccgc agctgatact gcagtctatt attgtgctgg cacaacaatc 300 ttcggggtag taactccaaa cttctactac gggatggacg tgtgggggca aggaacaacc 360 gtaacagtaa gtagtgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctgc tgtgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacctc 1200 acctggcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 336 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 336 caagtacaac ttcaagagtc tggccctggg cttgttaagc cctcagagac cttgtcactg 60 acctgtaccg tatcaggcgg gtcaatttca tcttactact ggagttggct tcgtcagcct 120 gccggatctg gactggagtg gataggtaga ctgtatgttt ccggctttac aaattacaac 180 ccatctttga aaagccgtgt gactctcagc ctcgaccctt ctcggaatca actttcactt 240 aaattgtctt ctgttacagc tgccgacact gcagtatatt attgtgcagg ggactcaggc 300 aactattggg gatggtttga tccttggggg caggggaccc tggtaaccgt gagttctgcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgtccaccg tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagtc tagatggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggt 1344 <210> 337 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 337 gaggtacaac ttgtcgaaag tggcggtgga gtcgtccagc ctgggcgatc acttcgcctc 60 tcctgtgtag cctctggttt cactttctca tcttacgaca tacactgggt ccgccaggca 120 cctggtaagg ggctggagtg ggttgccatc attagttacg atggctccaa aaaagattac 180 accgatagcg taaagggcag atttaccatt tccagggata attcaaagaa caccctgtat 240 ctgcaaatgg acagcctccg cgtcgaagac tctgcagttt atagctgtgc cagggagtca 300 ggctggtccc attattacta ttatggtatg gacgtttggg gccagggaac catggtcact 360 gttagttcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgtccac cgtgcccagc acctgaagca 720 gcagggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg agcgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacgtgct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgctgtgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta cctcacctgg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1260 tctagatggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1356 <210> 338 <211> 1452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 338 agcagcgaat tgacccaacc accttccgtc agcgtcgcac cagggcaaac cgcccgcatc 60 acatgcggtg ggaacaatat aggaagcaaa tctgtccact ggtaccagca aaaaccagga 120 caagcccctg ttctggtcgt ctatgatgac agcgacagac caagtggtat tcccgagaga 180 ttctccggta gcaactctgg aaatacagct actttgacca tctccagagt tgaggctggt 240 gacgaggcag attactattg ccaggtctgg gacagctcca gcgaccacgt cgtattcggt 300 ggcgggacca agctgactgt gctgggcggc tccgagggca agagcagcgg cagcggcagc 360 gagagcaaga gcaccggcgg cagccaggtg cagttggtag agtcaggagg gggcctcgtt 420 caacctggtg gcagcctccg tttgtcttgt gctgccagtg gatttacttt cagtcactac 480 gcaatgagct gggtgagaca agcacctggc aagggccttg agtgggtctc cactatcggc 540 ggttcagggg ggagcactta ctacgctgac tctgtaaaag gtcgctttac tatatctaga 600 gataactcta aaaacacact ctacttgcag atgaacagcc tgcgagccga agatacagcc 660 gtgtactact gcgccaagcc tcatattgta atggtcactg ccctcttgta tgatggcatg 720 gatgtttggg gccaagggac aatggtgaca gtctcaagcg agcccaaatc tagcgacaaa 780 actcacacat gtccaccgtg cccagcacct gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc 840 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 900 gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 960 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1020 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1080 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1140 ccccgagaac cacaggtgta cgtgctgccc ccatcccggg aggagatgac caagaaccag 1200 gtcagcctgc tgtgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1260 agcaatgggc agccggagaa caactacctc acctggcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1320 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc 1380 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1440 ctgtctccgg gt 1452 <210> 339 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 339 caggttcagc tgcaagagtc tggccctggc ctggtcaagc cttccgagac actgtctctg 60 acctgcaccg tgtctggcgg ctccatctcc tcctactact ggtcctggat cagacagcct 120 cctggcaaag gcctggaatg gatcggctac atctactact ccggctccac caactacaac 180 cccagcctga agtccagagt gaccatctcc gtggacacct ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgtcct ccgtgaccgc tgctgatacc gccgtgtact attgtgctgg caccaccatc 300 ttcggcgtgg tcacccctaa cttctactac ggcatggacg tgtggggcca aggcacaaca 360 gtgacagtct cttctgcctc caccaagggt ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacactt gtccaccgtg cccagcacct 720 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtgtccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctgc tgtgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacctc 1200 acctggcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcca gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gtctctctcc ctgtctccgg gaaaa 1365 <210> 340 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 340 Asn Asn Asn Ala Ala Trp 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 346 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Arg Leu Val Arg Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Phe Asn Asn 20 25 30 Asn Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Leu Tyr Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Val Asn Pro Asp Thr Ser Arg Asn 65 70 75 80 Gln Phe Thr Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Leu 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 347 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 347 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Lys Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Val 35 40 45 Leu Leu Tyr Glu Val Ser Lys 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 351 caggtgcagc tccaacagag tggtcccaga ctcgtgagac cctctcaaac actcagtttg 60 acttgtgcca tctcaggcga ttcagttttc aacaacaatg cagcttggag ctggattagg 120 cagtcaccta gtcgcggtct tgaatggctt gggcgtacat actatcgctc taaatggttg 180 tatgattacg ctgtgtccgt gaagagccga atcaccgtaa accctgatac ctccaggaat 240 cagttcacat tgcaactgaa tagtgtgact cccgaggata ctgcactcta ttattgtgcc 300 cgaggatata gcagtagctt cgactattgg ggacaaggga cactcgttac cgttagttca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgt accccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cgccctcgtg agcaagctca ccgtggacaa gtctagatgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggt 1347 <210> 352 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 352 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180 tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240 caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300 tttggcggag gcaccaagct gaccgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 353 <211> 1422 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 353 gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60 atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120 ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180 agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240 gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300 gggacaaaat tggagatcaa gggcggctcc gagggcaaga gcagcggcag cggcagcgag 360 agcaagagca ccggcggcag cgaggtgcaa ctggtggagt ctgggggagg cctggtcaag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagatataac 480 atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcatc cattagtact 540 agtagtaatt acatatacta cgcagactca gtgaagggcc gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actcactgga tctgcaaatg agcggcctga gagccgagga cacggctatt 660 tattactgta cgagaggctg ggggcctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtctcctcag agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1422 <210> 354 <211> 1425 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 354 gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60 attacctgcc gggccagaca gtctatcggc accgctatcc actggtatca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagctgct gattaagtac gcctccgagt ccatctccgg cgtgccctcc 180 agattttctg gctctggatc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgtcagcag tccggctctt ggccttacac ctttggtcag 300 ggcaccaagc tggaaatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctggttgaat ctggcggagg actggttaag 420 cctggcggct ctctgagact gtcttgtgct gcttctggct tcaccttcag ccggtacaac 480 atgaactggg tccgacaggc tcctggcaaa ggcctggaat gggtgtcctc catctccacc 540 tccagcaact acatctacta cgccgactcc gtgaagggca gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actccctgga cctgcagatg tctggcctga gagctgagga caccgctatc 660 tactactgca ccagaggctg gggacccttc gattattggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtgtcatctg agcccaaatc tagcgacaaa actcacactt gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtgtccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcca gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gtctctctcc ctgtctccgg gaaaa 1425 <210> 355 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 355 Val Pro Leu Ile Glu Gly Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys 1 5 10 15 His Ser Gln Pro Trp Gln Val Ala Val Tyr Ser His Gly Trp Ala His 20 25 30 Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His 35 40 45 Cys Leu Lys Lys Asn Ser Gln Val Trp Leu Gly Arg His Asn Leu Phe 50 55 60 Glu Pro Glu Asp Thr Gly Gln Arg Val Pro Val Ser His Ser Phe Pro 65 70 75 80 His Pro Leu Tyr Asn Met Ser Leu Leu Lys His Gln Ser Leu Arg Pro 85 90 95 Asp Glu Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro 100 105 110 Ala Lys Ile Thr Asp Val Val Lys Val Leu Gly Leu Pro Thr Gln Glu 115 120 125 Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 359 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Gln Leu Gly Glu Asn Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Leu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Asn Ser Ile Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn 115 120 125 Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val 130 135 140 Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu 145 150 155 160 Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser 165 170 175 Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser 180 185 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 370 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Gln Leu Gly Glu Asn Tyr Ala 20 25 30 Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Leu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Asn Ser Ile Val Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Ser Glu Gly Lys 100 105 110 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp 145 150 155 160 Ser Trp Leu Arg Gln Pro Ala Gly Ser Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg 165 170 175 Leu Tyr Val Ser Gly Phe Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg 180 185 190 Val Thr 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<211> 433 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 377 Arg Ile Ile Pro Arg His Leu Gln Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln 20 25 30 Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn 35 40 45 Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu 50 55 60 Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe 65 70 75 80 Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro 85 90 95 Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser 100 105 110 Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser His Ser Met Arg 130 135 140 Tyr Phe Ser Ala Ala Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe 145 150 155 160 Ile Ala Met Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser 165 170 175 Asp Ser Ala Ser Pro Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 391 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Asn Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 392 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 392 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 394 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 395 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 395 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 398 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 398 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 400 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 401 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 401 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 402 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 403 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 403 Asn Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 404 <400> 404 000 <210> 405 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 405 Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 406 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 406 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Synthetic peptide <400> 513 Gly Ala Arg Asp Phe Asp Ser 1 5 <210> 514 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 514 Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 515 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 515 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His 1 5 10 <210> 516 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 516 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr 1 5 10 <210> 517 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 517 Asp Asn Leu Val Ala Gly Thr Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 518 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 518 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 519 <211> 7 <212> 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Sequence: Synthetic peptide <400> 524 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 525 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 525 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 526 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 526 Gln Gln Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 527 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 527 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Lys Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 528 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 528 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 529 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 529 Lys Ser Ser Gln Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 535 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 557 caggtgcagc tgcagcagag cggccctgga ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acctgcgcta tcagcggcga tagcgtgagc tccaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagatcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 ggcgacagaa ggtacggcat cgtgggcctg cctttcgcct actggggcca gggaaccctg 360 gtgaccgtga gcagcgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga 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atcaccatca accccgacac ctccaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 aggtatggca gcggcaccct gctgttcgac tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 360 agcagcgcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 720 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt 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ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 563 caggtgcagc tgcagcagag cggacctggc ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60 acatgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc agcaataggg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagaccccta gcaggggcct ggaatggctg ggcaggacat actacaggag cgagtggtac 180 aacgactacg ccgtgtccgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac cagcaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagtgagag ccgccgtgcc tttcgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgagc 360 agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 564 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 564 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttttccagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aacctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gaaagcggcg tgcccgacag gtttagcggc agcgtgagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc atctactact gccagcagta ccacagcacc 300 ccctggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 565 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 565 cagctgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 atgtgcaccg tgagcggcgg cagcatcacc agcagcagct actactgggg atggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagtggatc ggcaacatct actacagcgg caccacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccgccgga 300 gccagagact tcgacagctg gggacagggc agcctggtga ccgtgtccag cgcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 566 <211> 666 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 566 gacatcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggccgtga gcctgggaga gagagccacc 60 atcaactgca agtcctccca gagcgtgctg tacagctcca gcaacaagag ctacctggcc 120 tggtaccagc agaggcccgg acagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcctgacag gtttagcggc tccggctccg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccaggatgt acaccttcgg ccagggcacc aagctggaga tcaagcgtac ggtggctgca 360 ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt 420 gtgtgcctgc tgaataactt ctatcccaga gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac 480 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 568 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 569 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 569 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcctggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtttctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc ttttgactac tggggccagg gaaccacggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga 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240 atcaaccgcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 571 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 571 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg ggctggactg ggtctcaggt attagtggta gtggctttag cacatactat 180 gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagataat 300 ttagtggctg gtaccgtctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa 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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 573 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 573 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 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574 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 575 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 575 gaggtgcaac tccttgaatc aggcggagga ctcgtccaac ctggagggag tcttaggctt 60 agctgtgcag 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tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 578 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 578 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 579 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 579 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 130 135 140 Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 145 150 155 160 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His 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Synthetic polypeptide <400> 602 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu 130 135 140 Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp 145 150 155 160 Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro 165 170 175 Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp 180 185 190 Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro 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accccgacac cagcaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agagtgagag ccgccgtgcc tttcgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgagc 360 agcggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcg tgatgaccca gagccccgat agcctggctg tgagcctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcaagagcag ccagagcgtg ctgttttcca gcaacaacaa gaactacctg 540 gcctggtacc agcagaaacc cggccagccc cccaacctgc tgatctactg ggccagcacc 600 agagaaagcg gcgtgcccga caggtttagc ggcagcgtga gcggcaccga cttcaccctg 660 accatcagca gcctgcaggc cgaggacgtg gccatctact actgccagca gtaccacagc 720 accccctgga cattcggcca gggcaccaag gtggagatca ag 762 <210> 630 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 630 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttttccagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aacctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gaaagcggcg tgcccgacag gtttagcggc agcgtgagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc atctactact gccagcagta ccacagcacc 300 ccctggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacctggcc tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga catgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaatagggc cgcctggaac tggatcaggc agacccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggacata ctacaggagc gagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agttcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagtgagagc cgccgtgcct 720 ttcgactact ggggccaggg caccctggtg acagtgagca gc 762 <210> 631 <211> 756 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 631 cagctgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 atgtgcaccg tgagcggcgg cagcatcacc agcagcagct actactgggg atggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagtggatc ggcaacatct 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acagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcctgacag gtttagcggc tccggctccg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccaggatgt acaccttcgg ccagggcacc aagctggaga tcaagggcgg atctgaggga 360 aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag tccaccggcg gaagccagct gcagctgcag 420 gagagcggcc ctggactggt gaagcccagc gagaccctga gcctgatgtg caccgtgagc 480 ggcggcagca tcaccagcag cagctactac tggggatgga tcagacagcc ccctggcaag 540 ggcctggagt ggatcggcaa catctactac agcggcacca cctactacaa ccccagcctg 600 aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc 660 agcgtgacag ctgccgacac cgccgtgtac tactgtgccg ccggagccag agacttcgac 720 agctggggac agggcagcct ggtgaccgtg tccagc 756 <210> 633 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 633 gaggtgcagc tgttggagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc atttgactac tggggccagg gaaccccggt caccgtctcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcg tgatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt ttattcagct ccaacaaaaa gaactactta 540 gcttggtacc agcagaaacc aggacagccc cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 600 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 660 accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca atataatagt 720 actccgtgga cgttcggcca agggaccaag gtggagatca aa 762 <210> 634 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 634 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaaaaagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagccccct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata taatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcg aggtgcagct gttggagtca 420 ggtccaggac tggtgaagcc ctcgcagacc ctctcactca cctgtgtcat ctccggggac 480 agtgtctcta gcaacagagc tgcttggaac tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggtcc aagtggtata atgattatgc agtatctgtg 600 aaaagtcgaa taaccatcaa ttcagacaca tccaagaacc agatctccct gcagttgaac 660 tctgtgactc ccgaggacac ggctgtgtat tactgtgcaa gagtgagacc ggggatccca 720 tttgactact ggggccaggg aaccccggtc accgtctcct ca 762 <210> 635 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 635 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgtca tctccgggga cagtgtctct agcaacagag ctgcctggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtttctgt gaaaagtcga ataaccatca attcagacac atccaagaac 240 cagatctccc tgcagttgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 agagtgagac cggggatccc ttttgactac tggggccagg gaaccacggt caccgtctcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgacatcc agatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 480 accatcaact gcgagtccag ccagagtgtt ttattcagct ccaacaaaaa gaactactta 540 gcttggtacc agcagaaacc aggacagccc cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 600 cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 660 accatcaacc gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca atataatagt 720 actccgtgga cgttcggcca agggaccaag gtggagatca aa 762 <210> 636 <211> 762 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 636 gacatccaga tgacccagtc tccagactcc 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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg ggctggactg ggtctcaggt attagtggta gtggctttag cacatactat 180 gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagataat 300 ttagtggctg gtaccgtctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 ggcggatctg agggaaagtc cagcggctcc ggcagcgaaa gcaagtccac cggcggaagc 420 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 480 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 540 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 600 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 660 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 720 gggaccaagg tggatatcaa a 741 <210> 638 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 638 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggatatcaa aggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcag ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttag cagctatgcc 480 atgcactggg tccgccaggc cccagggaag gggctggact gggtctcagg tattagtggt 540 agtggcttta gcacatacta tgtagactcc gtgaagggcc ggttcaccat ctccagagac 600 aattccaagc acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggccgta 660 tattactgtg cgaaagataa tttagtggct ggtaccgtct ttgactactg gggccaggga 720 accctggtca ccgtctcctc a 741 <210> 639 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 639 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccggcgg atctgaggga aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag 420 tccaccggcg gaagcgacat cgtaatgaca cagtcaccag attcattggc agttagtctg 480 ggtgaaaggg caacaatcaa ctgcaagtct tctcagagtg tactgcatag ttctaacaat 540 aagaactacc ttacctggtt tcaacagaaa ccaggtcagc cccccaagtt gctgatttac 600 tgggcaagca cccgcgaatc cggcgttccc gatcgatttt caggttccgg gagtgggacc 660 gactttacct tgaccatctc ttccttgcag gccgaagatg tagccgtcta ttactgccat 720 cagtattact ctactccccc cacattcggt caaggtacaa aagttgagat aaaa 774 <210> 640 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 640 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aagtacaact gcaacaaagt 420 ggtcctgggc tcgtgaagcc ttcccagact ctcagcctca catgcgctat aagtggggat 480 tctgtttcct caaattcagc agcctggaat tggatacgac agtctccatc ccgtggcctt 540 gagtggcttg gtagaactta ttaccgatcc aagtggtaca atgattacgc cgtttcagtg 600 aagtcccgca ttactattaa tcccgacaca tctaagaatc aaatttcatt gcaactgaat 660 agcgtaacac ccgaagatac agcagtttat tattgtgcag gtgatcgacg ctacggcata 720 gtgggacttc ctttcgccta ttggggccaa gggacactgg tcactgtgtc atcc 774 <210> 641 <211> 741 <212> 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 642 gatattcaga tgactcaatc accttcaacc cttagcgcct ccgttggaga tcgcgttacc 60 attacctgcc gagcctccca aagtatcagc tcatggttgg catggtatca acagaagcct 120 ggaaaggcac ccaaacttct gatttacaaa gccagctcct tggagtcagg agtcccaagc 180 cggttcagcg gatctgggtc agggacagaa tttaccctga ccatatcttc ccttcagccc 240 gacgacttcg ccacttacta ttgtcagcaa tacaactcct attccctgac tttcggcggt 300 ggcacaaagg ttgacatcaa gggcggatct gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa 360 agcaagtcca ccggcggaag cgaggtgcaa ctccttgaat caggcggagg actcgtccaa 420 cctggaggga gtcttaggct tagctgtgca gccagtggct ttacttttag cagctatgca 480 atgcactggg tcaggcaggc tcctggtaag gggctcgaat gggtcagcgg catatccggg 540 tcaggtttct ctacatatta tgtcgattct gtaaaaggac gattcaccat atccagagac 600 aattctaaaa ataccttgta tctccagatg aacagcctga gagcagaaga taccgcagtt 660 tattactgtg caaaggataa tctggttgcc gggacagttt ttgattattg ggggcaaggc 720 accctcgtca cagtatccag t 741 <210> 643 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 646 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagagccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg cacagcagca acaacaagaa ctacctgacc 120 tggttccagc agaagcccgg ccagcctccc aagctgctga tctactgggc tagcaccaga 180 gagtccggcg tgcctgacag gttcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccaccagta ctacagcacc 300 ccccctacct ttggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggccctggac tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga cctgcgctat cagcggcgat 480 agcgtgagct ccaacagcgc cgcctggaac tggatcaggc agagccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggaccta ctacaggagc aagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agatcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgccg gcgacagaag gtacggcatc 720 gtgggcctgc ctttcgccta ctggggccag ggaaccctgg tgaccgtgag cagcgagccc 780 aaatctagcg 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cctgagcctg 60 acctgcgcca tcagcggcga cagcgtgagc aacaacagcg ccgcctggaa ctggatcagg 120 cagagcccca gcagaggcct ggaatggctg ggcaggacct actacaggag caagtggtac 180 aacgactacg ccgtgagcgt gaagagcagg atcaccatca accccgacac ctccaagaac 240 cagttcagcc tgcagctgaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 aggtatggca gcggcaccct gctgttcgac tactggggcc agggcaccct ggtgacagtg 360 agcagcggcg gatctgaggg aaagtccagc ggctccggca gcgaaagcaa gtccaccggc 420 ggaagcgaca tcgtgatgac ccagagcccc gatagcctgg ctgtgagcct gggagagagg 480 gccaccatca actgcaagag cagccagagc gtgctgtaca gcagcaagaa caagaactac 540 ctggcctggt accagcagaa acccggccag ccccccaagc tgctgatcta ctgggccagc 600 acaagggaaa gcggcgtgcc cgacagattc agcggaagcg gcagcggcac cgacttcacc 660 ctgaccatca gcagcctgca ggccgaggat gtggccgtgt actactgcca gcagtactac 720 agcaccttcc cctacacctt cggccagggc accaagctgg agatcaagga gcccaaatct 780 agcgacaaaa ctcacacttg tccaccgtgc ccagcacctg aagcagcagg gggaccgtca 840 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 900 acatgcgtgg tggtgagcgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 960 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1020 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1080 aagtgcaagg tgtccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1140 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac gtgctgcccc catcccggga ggagatgacc 1200 aagaaccagg tcagcctgct gtgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1260 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacctca cctggcctcc cgtgctggac 1320 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagtccag atggcagcag 1380 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1440 tctctctccc tgtctccggg aaaa 1464 <210> 648 <211> 1464 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 648 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggaga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg tacagcagca agaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aagctgctga tctactgggc cagcacaagg 180 gaaagcggcg tgcccgacag attcagcgga agcggcagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 ttcccctaca ccttcggcca gggcaccaag ctggagatca agggcggatc tgagggaaag 360 tccagcggct ccggcagcga aagcaagtcc accggcggaa gccaggtgca gctgcagcag 420 agcggacccg gcctggtgaa acccagccag accctgagcc tgacctgcgc catcagcggc 480 gacagcgtga gcaacaacag cgccgcctgg aactggatca ggcagagccc cagcagaggc 540 ctggaatggc tgggcaggac ctactacagg agcaagtggt acaacgacta cgccgtgagc 600 gtgaagagca ggatcaccat caaccccgac acctccaaga accagttcag cctgcagctg 660 aacagcgtga cccccgagga caccgccgtg tactactgcg ccaggtatgg cagcggcacc 720 ctgctgttcg actactgggg ccagggcacc ctggtgacag tgagcagcga gcccaaatct 780 agcgacaaaa ctcacacttg tccaccgtgc ccagcacctg aagcagcagg gggaccgtca 840 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 900 acatgcgtgg tggtgagcgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 960 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta 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caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacccggac tggtgagacc cagccagacc ctgagcgtga cctgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaacagcgc cagctggaac tggatcaggc agagccccag cagaggcctg 540 gagtggctgg gaaggacata ctacaggagc gagtggttca acgactacgc cgtgagcgtg 600 aagagcaggg tgaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agctgagcct gcagctgaac 660 agcgtgatcc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagaggccag aatcggcgtg 720 gccggcaaag gcttcgacta ctggggccag ggcaccctgg tgacagtgtc cagcgagccc 780 aaatctagcg acaaaactca cacttgtcca ccgtgcccag cacctgaagc agcaggggga 840 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 900 gaggtcacat gcgtggtggt gagcgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 960 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 1020 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1080 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1140 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacgtgc tgcccccatc ccgggaggag 1200 atgaccaaga accaggtcag cctgctgtgc 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caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 652 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 652 gacatcgtga tgacccagag ccccgatagc ctggctgtga gcctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agagcagcca gagcgtgctg ttttccagca acaacaagaa ctacctggcc 120 tggtaccagc agaaacccgg ccagcccccc aacctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gaaagcggcg tgcccgacag gtttagcggc agcgtgagcg gcaccgactt caccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggacgtggcc atctactact gccagcagta ccacagcacc 300 ccctggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagg gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct gcagcagagc 420 ggacctggcc tggtgaagcc cagccagacc ctgagcctga catgcgccat cagcggcgac 480 agcgtgagca gcaatagggc cgcctggaac tggatcaggc agacccctag caggggcctg 540 gaatggctgg gcaggacata ctacaggagc gagtggtaca acgactacgc cgtgtccgtg 600 aagagcagga tcaccatcaa ccccgacacc agcaagaacc agttcagcct gcagctgaac 660 agcgtgaccc ccgaggacac cgccgtgtac tactgcgcca gagtgagagc cgccgtgcct 720 ttcgactact ggggccaggg caccctggtg acagtgagca gcgagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 653 <211> 1452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 653 cagctgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 atgtgcaccg tgagcggcgg cagcatcacc agcagcagct actactgggg atggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagtggatc ggcaacatct actacagcgg caccacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccgccgga 300 gccagagact tcgacagctg gggacagggc agcctggtga ccgtgtccag cggcggatct 360 gagggaaagt ccagcggctc cggcagcgaa agcaagtcca ccggcggaag cgacatcgtg 420 atgacccaga gccctgatag cctggccgtg agcctgggag agagagccac catcaactgc 480 aagtcctccc agagcgtgct gtacagctcc agcaacaaga gctacctggc ctggtaccag 540 cagaggcccg gacagcctcc caagctgctg atctactggg ccagcaccag agagagcggc 600 gtgcctgaca ggtttagcgg ctccggctcc ggcaccgact ttaccctgac catcagcagc 660 ctgcaggccg aggatgtggc cgtgtactac tgccagcagt actacagcac ccccaggatg 720 tacaccttcg gccagggcac caagctggag atcaaggagc ccaaatctag cgacaaaact 780 cacacttgtc caccgtgccc agcacctgaa gcagcagggg gaccgtcagt cttcctcttc 840 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 900 gtgagcgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 960 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1020 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtg 1080 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1140 cgagaaccac aggtgtacgt gctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1200 agcctgctgt gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1260 aatgggcagc cggagaacaa ctacctcacc tggcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1320 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagtccagat ggcagcaggg gaacgtcttc 1380 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagtc tctctccctg 1440 tctccgggaa aa 1452 <210> 654 <211> 1452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 654 gacatcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggccgtga gcctgggaga gagagccacc 60 atcaactgca agtcctccca gagcgtgctg tacagctcca gcaacaagag ctacctggcc 120 tggtaccagc agaggcccgg acagcctccc aagctgctga tctactgggc cagcaccaga 180 gagagcggcg tgcctgacag gtttagcggc tccggctccg gcaccgactt taccctgacc 240 atcagcagcc tgcaggccga ggatgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacagcacc 300 cccaggatgt acaccttcgg ccagggcacc aagctggaga tcaagggcgg atctgaggga 360 aagtccagcg gctccggcag cgaaagcaag tccaccggcg gaagccagct gcagctgcag 420 gagagcggcc ctggactggt gaagcccagc gagaccctga gcctgatgtg caccgtgagc 480 ggcggcagca tcaccagcag cagctactac tggggatgga tcagacagcc ccctggcaag 540 ggcctggagt ggatcggcaa catctactac agcggcacca cctactacaa ccccagcctg 600 aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc 660 agcgtgacag ctgccgacac cgccgtgtac tactgtgccg ccggagccag agacttcgac 720 agctggggac agggcagcct ggtgaccgtg tccagcgagc ccaaatctag cgacaaaact 780 cacacttgtc caccgtgccc agcacctgaa gcagcagggg gaccgtcagt cttcctcttc 840 cccccaaaac ccaaggacac 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caggcggagg actcgtccaa 420 cctggaggga gtcttaggct tagctgtgca gccagtggct ttacttttag cagctatgca 480 atgcactggg tcaggcaggc tcctggtaag gggctcgaat gggtcagcgg catatccggg 540 tcaggtttct ctacatatta tgtcgattct gtaaaaggac gattcaccat atccagagac 600 aattctaaaa ataccttgta tctccagatg aacagcctga gagcagaaga taccgcagtt 660 tattactgtg caaaggataa tctggttgcc gggacagttt ttgattattg ggggcaaggc 720 accctcgtca cagtatccag tgagcccaaa tctagcgaca aaactcacac ttgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagtctctct ccctgtctcc gggaaaa 1437 <210> 665 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 665 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcaggcggat ctgagggaaa gtccagcggc tccggcagcg aaagcaagtc caccggcgga 420 agcgatattg ttatgacaca gtccccagat tcattggcag taagcctcgg tgaacgggct 480 actattaact gtaagtcttc ccagagtgta ttgttctctt caaataacaa aaactacctg 540 gcatggtatc agcaaaagcc tggtcaaccc cctaaacttc tcatatactg ggcatccact 600 cgggagagcg gtgtgccaga ccgtttctca gggagtgtgt caggtacaga ttttacactc 660 acaatttcca gcctccaagc cgaagacgtt gcagtatatt attgccaaca atatcactct 720 acaccttgga catttggtca aggtactaaa gtcgaaatca aagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 666 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 666 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaag gcggatctga gggaaagtcc 360 agcggctccg gcagcgaaag caagtccacc ggcggaagcc aggtgcagct tcaacagagc 420 ggacctggtc tggttaagcc ttcccaaacc ctgagcctga cttgtgctat ttccggggat 480 agtgttagct ccaatagggc agcatggaac tggatcagac agtccccaag ccgtggactt 540 gagtggcttg gacgtactta ttacaggagt aaatggtaca atgattatgc cgtttctgtg 600 aagagccgta ttactataaa cccagatact tctaaaaatc aaatttccct tcagctcaac 660 tcagttacac cagaggatac tgcagtctat tattgcgcaa gagttcgacc tggcattccc 720 ttcgattatt gggggcaggg gacacccgtt actgtgtcct cagagcccaa atctagcgac 780 aaaactcaca cttgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 840 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtgtcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgctgtgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac ctcacctggc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaagt ccagatggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtctctc 1440 tccctgtctc cgggaaaa 1458 <210> 667 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctgc tgtgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacctc 1200 acctggcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 675 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 675 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 676 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 676 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtacg tgctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgctg tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacctcac ctggcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 677 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 677 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 678 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 678 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtacg tgctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgctg tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacctcac ctggcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 679 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 679 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 680 <211> 489 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 680 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His 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Synthetic polypeptide <400> 681 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Gly Ile Ser Gly Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 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ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gtccagatgg 1380 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1440 cagaagtctc tctccctgtc tccggga 1467 <210> 683 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 683 gatattcaga tgacccaatc ccccagtacc cttagtgcta gtgtgggaga ccgagtgacc 60 attacctgca gagcatccca atccataagc tcctggctcg cctggtatca gcaaaagcca 120 ggcaaggcac ctaagctgct tatttacaaa gcatcctcat tggagtccgg cgtaccctca 180 cgtttctctg gctcaggctc cgggacagag tttacattga ccatctctag ccttcagcca 240 gatgactttg ctacatacta ttgtcaacaa tataacagct actctctgac cttcgggggt 300 gggaccaaag tggatattaa aggcggctcc gagggcaaga gcagcggcag cggcagcgag 360 agcaagagca ccggcggcag cgaagtccaa cttcttgaga gtggtggtgg cctcgtccag 420 ccaggaggtt ctctccggct ctcatgtgct gcaagtggct ttactttcag ctcttacgcc 480 atgcactggg tgcgacaggc tcccgggaag ggtcttgagt gggtgtctgg tataagtggt 540 tcaggctttt caacctacta tgtcgattcc gtcaagggcc ggtttacaat ttcaagggac 600 aattctaaga atacactgta tctccaaatg aatagtctca gagccgaaga taccgccgtt 660 tactactgcg ccaaagataa tcttgtggct gggactgtct tcgactattg gggtcagggt 720 acattggtaa ccgtaagtag tgagcccaaa tctagcgaca aaactcacac atgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc tagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggt 1434 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 700 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 701 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 701 Gln Gly Pro Phe Ile Gly Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 702 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 702 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 703 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 703 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 704 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 704 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 705 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 705 caggttcagt tggtccagag 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ccctggacaa ggattggagt ggatgggcat catcaaccct 540 tccggcggct ctacctctta cgcccagaaa ctgcagggca gaatgaccat gaccagagac 600 acctccacca gcaccgtgta catggaactg tccagcctga gatccgagga taccgccgtg 660 tacttctgtg ccagacaggg accttttatc ggcgacgcct tcgacatctg gggccaggga 720 acaacagtga ccgtgtcctc tgagcccaaa tctagcgaca aaactcacac ttgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacgtgctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gctgtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactacc tcacctggcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagtctctct ccctgtctcc gggaaaa 1437 <210> 709 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 709 gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgta gagcctctca gggcatctcc aactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggctc ccaagagcct gatctacgct gcttccagtc tgcagtctgg cgtgccctct 180 aagttctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct acccctacac ctttggccag 300 ggcaccaagc tggaaatcaa gggcggctcc gagggcaaga gcagcggcag cggcagcgag 360 agcaagagca ccggcggcag ccaggttcag ctggttcagt ctggcgccga agtgaagaaa 420 cctggcgcct ctgtgaaggt gtcctgcaag gcttctggac agaccttcac caactactac 480 atccactggg tccgacaggc ccctggacaa ggattggagt ggatgggcat catcaaccct 540 tccggcggct ctacctctta cgcccagaaa ctgcagggca gaatgaccat gaccagagac 600 acctccacca gcaccgtgta catggaactg tccagcctga gatccgagga taccgccgtg 660 tacttctgtg ccagacaggg accttttatc ggcgacgcct tcgacatctg gggccaggga 720 acaacagtga ccgtgtcctc tgagcccaaa tctagcgaca aaactcacac atgtccaccg 780 tgcccagcac ctgaagcagc agggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 840 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgag cgtgagccac 900 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 960 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 1020 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 1080 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 1140 tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gtggtgcctg 1200 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1260 aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc 1320 aagctcaccg tggacaagtc tagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 1380 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1437 <210> 710 <211> 1422 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 710 gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60 atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120 ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180 agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240 gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300 gggacaaaat tggagatcaa gggcggctcc gagggcaaga gcagcggcag cggcagcgag 360 agcaagagca ccggcggcag cgaggtgcaa ctggtggagt ctgggggagg cctggtcaag 420 cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagatataac 480 atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcatc cattagtact 540 agtagtaatt acatatacta cgcagactca gtgaagggcc gattcacctt ctccagagac 600 aacgccaaga actcactgga tctgcaaatg agcggcctga gagccgagga cacggctatt 660 tattactgta cgagaggctg ggggcctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 720 gtctcctcag agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1422 <210> 711 <211> 1422 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 711 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagg cggctccgag 360 ggcaagagca gcggcagcgg cagcgagagc aagagcaccg gcggcagcga catacaaatg 420 acacaatcac cctcttctct ttctgcaagc gttggcgacc gtgtcactat cacttgtcga 480 gcccgccagt ccataggtac tgccattcac tggtatcaac agaagcctgg caaggctccc 540 aaactcctga ttaagtatgc cagcgagagc atttccggcg taccttcaag attttccggc 600 tccggtagtg ggacagattt cactctcact atatctagcc tccaaccaga agatttcgcc 660 acttactact gtcaacaatc aggttcatgg ccttacactt tcggccaggg gacaaaattg 720 gagatcaagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 780 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 840 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 900 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 960 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1020 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1080 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta cgtgtacccc 1140 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1200 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1260 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcgccc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1320 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1380 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1422 <210> 712 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 712 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agatataaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtacta gtagtaatta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccttc tccagagaca acgccaagaa ctcactggat 240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgtac cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttcg ccctcgtgag caagctcacc gtggacaagt ctagatggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1320 tccctgtctc cgggt 1335 <210> 713 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 713 gacatacaaa tgacacaatc accctcttct ctttctgcaa gcgttggcga ccgtgtcact 60 atcacttgtc gagcccgcca gtccataggt actgccattc actggtatca acagaagcct 120 ggcaaggctc ccaaactcct gattaagtat gccagcgaga gcatttccgg cgtaccttca 180 agattttccg gctccggtag tgggacagat ttcactctca ctatatctag cctccaacca 240 gaagatttcg ccacttacta ctgtcaacaa tcaggttcat ggccttacac tttcggccag 300 gggacaaaat tggagatcaa gcggacagtg gccgctcctt ccgtgttcat cttcccacct 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcacagct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 cctcgggaag ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccaa 480 gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgtcctc cacactgacc 540 ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccatcagggc 600 ctgtctagcc ctgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642 <210> 714 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 714 caggtgcagc tgcagcagtc tggccctaga ctcgtgcggc cttcccagac cctgtctctg 60 acctgtgcca tctccggcga ctccgtgttc aacaacaacg ccgcctggtc ctggatccgg 120 cagtctccat ctcgcggtct ggagtggctc ggtcgcacct actaccgctc taaatggctg 180 tacgactacg ccgtgtccgt gaagtcccgg atcaccgtga accctgacac ctcccggaac 240 cagttcaccc tgcagctgaa ctccgtgacc cctgaggaca ccgccctgta ctactgcgcc 300 agaggctact cctcctcctt cgactattgg ggccaaggca ccctcgtgac cgtgtcctct 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 715 cagtctgctc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctctc ccggccagtc catcaccatc 60 agctgtaccg gcacctcctc caacatcggc acctacaagt tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccgaca aggcccccaa agtgctgctg tacgaggtgt ccaagcggcc ctctggcgtg 180 tcctccagat tctccggctc caagtctggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggactg 240 caggctgagg accaggccga ctaccactgt gtgtcctacg ctggctctgg caccctgctg 300 tttggcggag gcaccaagct gaccgtgctg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 716 <211> 618 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 716 Met Val Ser Pro Arg Met Ser Gly Leu Leu Ser Gln Thr Val Ile Leu 1 5 10 15 Ala Leu Ile Phe Leu Pro Gln Thr Arg Pro Ala Gly Val Phe 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<400> 720 Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 721 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 721 Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 722 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 722 gatattcaaa tgacccagtc accatcattc ctgtccgcct cagtgggaga tcgcgtcact 60 attacttgtc gtgctagcca ggggatatca tcatatttgg cttggtatca acaaaagcca 120 ggaaaggccc caaaattcct tatatatgca gctagtacac tccagagtgg tgttcctagc 180 cggttctctg gcagcggctc agggaccgag ttcaccctga caatctccag cttgcagccc 240 gaagactttg caacctacta ttgccagcaa ctgaactcct atcctctgac tttcggggga 300 ggaaccaagg ttgagattaa acggacagtg gccgctcctt ccgtgttcat cttcccacct 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcacagct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 cctcgggaag ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccaa 480 gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgtcctc cacactgacc 540 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240 ctgcaaatga gcggcctgag agccgaggac acggctattt attactgtac gagaggctgg 300 gggccttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgtccacc gtgcccagca cctgaagcag cagggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtga gcgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacgtgtac cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 742 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Arg Tyr Phe Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly His Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 745 Val Pro Leu Ile Glu Gly Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys 1 5 10 15 His Ser Gln Pro Trp Gln Val Ala Val Tyr Ser His Gly Trp Ala His 20 25 30 Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His 35 40 45 Cys Leu Lys Lys Asn Ser Gln Val Trp Leu Gly Arg His Asn Leu Phe 50 55 60 Glu Pro Glu Asp Thr Gly Gln Arg Val Pro Val Ser His Ser Phe Pro 65 70 75 80 His Pro Leu Tyr Asn Met Ser Leu Leu Lys His Gln Ser Leu Arg Pro 85 90 95 Asp Glu Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro 100 105 110 Ala Lys Ile Thr Asp Val Val Lys Val Leu Gly Leu Pro Thr Gln Glu 115 120 125 Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu 130 135 140 Pro Glu Glu Phe Leu Arg Pro Arg Ser Leu Gln Cys Val Ser Leu His 145 150 155 160 Leu Leu Ser Asn Asp Met Cys Ala Arg Ala Tyr Ser Glu Lys Val Thr 165 170 175 Glu Phe Met Leu Cys Ala Gly Leu Trp Thr Gly Gly Lys Asp Thr Cys 180 185 190 Gly Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Asn Gly Val Leu 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 750 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asn 145 150 155 160 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Ser Ile Ser Thr Ser Ser Asn Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala 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Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Arg Gln Ser Ile Gly Thr Ala Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 245 250 255 Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 260 265 270 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 275 280 285 Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 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Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 290 295 300 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 305 310 315 320 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 325 330 335 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 340 345 350 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 355 360 365 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu 370 375 380 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 385 390 395 400 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 405 410 415 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 420 425 430 Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 435 440 445 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 450 455 460 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 465 470

Claims (68)

  1. 분화 클러스터 3ε(CD3ε)에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a. 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 24의 경쇄 가변 영역(VL)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2, 및 LCDR3;
    b. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 27의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3;
    c. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 28의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3;
    d. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 29의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3; 또는
    e. 서열 번호 23의 VH의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 서열 번호 30의 VL의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3.
  2. 제1항에 있어서, 하기의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단리된 단백질:
    a. 각각 서열 번호 6, 7, 8, 9, 10, 및 11;
    b. 각각 서열 번호 12, 13, 14, 15, 16, 및 17; 또는
    c. 각각 서열 번호 18, 19, 20, 21, 16, 및 22.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH인, 단리된 단백질.
  4. 제3항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab인, 단리된 단백질.
  5. 제3항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv인, 단리된 단백질.
  6. 제5항에 있어서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 단백질.
  7. 제6항에 있어서, L1은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a. 약 5 내지 50개의 아미노산;
    b. 약 5 내지 40개의 아미노산;
    c. 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
    d. 약 10 내지 20개의 아미노산.
  8. 제6항에 있어서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  9. 제8항에 있어서, L1은 서열 번호 31, 37, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함하는, 단리된 단백질.
  11. 제10항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
    b. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
    c. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
    d. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
    e. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  13. CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 103의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 단리된 단백질.
  14. 제13항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv, (scFv)2, Fv, Fab, F(ab')2, Fd, dAb, 또는 VHH인, 단리된 단백질.
  15. 제14항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab인, 단리된 단백질.
  16. 제14항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 scFv인, 단리된 단백질.
  17. 제16항에 있어서, scFv는 N-말단에서 C-말단으로 VH, 제1 링커(L1), 및 VL(VH-L1-VL) 또는 VL, L1, 및 VH(VL-L1-VH)를 포함하는, 단리된 단백질.
  18. 제17항에 있어서, L1은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a. 약 5 내지 50개의 아미노산;
    b. 약 5 내지 40개의 아미노산;
    c. 약 10 내지 30개의 아미노산; 또는
    d. 약 10 내지 20개의 아미노산.
  19. 제18항에 있어서, L1은 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  20. 제19항에 있어서, L1은 서열 번호 31, 37, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24, 27, 28, 29, 또는 30의 VL을 포함하는, 단리된 단백질.
  22. 제21항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 하기를 포함하는, 단리된 단백질:
    a. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 24의 VL;
    b. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 27의 VL;
    c. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 28의 VL;
    d. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 29의 VL; 또는
    e. 서열 번호 23의 VH 및 서열 번호 30의 VL.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 단백질은 다중특이적 단백질인, 단리된 단백질.
  24. 제23항에 있어서, 다중특이적 단백질은 이중특이적 단백질인, 단리된 단백질.
  25. 제23항에 있어서, 다중특이적 단백질은 삼중특이적 단백질인, 단리된 단백질.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린(Ig) 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편을 추가로 포함하는 단리된 단백질.
  27. 제26항에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 Fc 영역을 포함하는, 단리된 단백질.
  28. 제26항에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  29. 제26항에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  30. 제26항에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  31. 제26항에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인의 적어도 일부를 포함하는, 단리된 단백질.
  32. 제26항에 있어서, Ig 불변 영역의 단편은 힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 N-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
  34. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편의 C-말단에 접합되는, 단리된 단백질.
  35. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CD3ε에 결합하는 항원 결합 도메인은 제2 링커(L2)를 통해 Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편에 접합되는, 단리된 단백질.
  36. 제35항에 있어서, L2는 서열 번호 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단백질.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 다중특이적 단백질은 CD3ε 이외의 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 단백질.
  38. 제37항에 있어서, 세포 항원이 종양 관련 항원인, 다중특이적 항체.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 동형인, 단리된 단백질.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Ig 불변 영역 또는 Ig 불변 영역의 단편은 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 단백질의 감소된 결합을 야기하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
  41. 제40항에 있어서, FcγR에 대한 단백질의 감소된 결합을 야기하는 적어도 하나의 돌연변이는 F234A/L235A, L234A/L235A, L234A/L235A/D265S, V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, F234A/L235A, S228P/F234A/ L235A, N297A, V234A/G237A, K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, H268Q/V309L/A330S/P331S, S267E/L328F, L234F/L235E/D265A, L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, S228P/F234A/L235A/G237A/P238S, 및 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 단리된 단백질.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, FcγR은 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, 또는 FcγRIII, 또는 이의 임의의 조합인, 단리된 단백질.
  43. 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질은 Ig 불변 영역의 CH3 도메인에 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 단리된 단백질.
  44. 제38항에 있어서, Ig 불변 영역의 CH3 도메인에서의 적어도 하나의 돌연변이는 T350V, L351Y, F405A, Y407V, T366Y, T366W, T366L, F405W, T394W, K392L, T394S, Y407T, Y407A, T366S/L368A/Y407V, L351Y/F405A/Y407V, T366I/K392M/T394W, F405A/Y407V, T366L/K392M/T394W, T366L/K392L/T394W, L351Y/Y407A, L351Y/Y407V, T366A/K409F, T366V/K409F, T366A/K409F, T350V/L351Y/F405A/Y407V, 및 T350V/T366L/K392L/T394W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는, 단리된 단백질.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 단백질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  47. 제46항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  48. 제47항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  49. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 단백질을 생성하는 방법으로서, 제48항의 숙주 세포를 상기 단백질이 발현되는 조건에서 배양하는 단계, 및 숙주 세포에 의해 생성된 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 단리된 단백질을 생성하는 방법.
  50. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 항체의 치료적 유효량을 암을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 단리된 단백질에 결합하는 항-이디오타입(anti-idiotypic) 항체.
  52. CD3ε(서열 번호 1) 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 단백질로서, 에피토프는 서열 번호 100, 101, 및 102의 아미노산 서열을 포함하는 불연속적 에피토프인, 단리된 단백질.
  53. 제1항에 있어서, 서열 번호 747, 748, 77, 78, 749, 750, 751, 752, 753, 및 754로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  54. 제1항에 있어서, 서열 번호 747의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  55. 제1항에 있어서, 서열 번호 748의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  56. 제1항에 있어서, 서열 번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  57. 제1항에 있어서, 서열 번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  58. 제1항에 있어서, 서열 번호 749의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  59. 제1항에 있어서, 서열 번호 750의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  60. 제1항에 있어서, 서열 번호 751의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  61. 제1항에 있어서, 서열 번호 752의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  62. 제1항에 있어서, 서열 번호 753의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  63. 제1항에 있어서, 서열 번호 754의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  64. 제1항에 있어서, 서열 번호 85 및 86의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  65. 제1항에 있어서, 서열 번호 85 및 88의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  66. 제1항에 있어서, 서열 번호 85 및 90의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  67. 제1항에 있어서, 서열 번호 85 및 92의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
  68. 제1항에 있어서, 서열 번호 85 및 94의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 단백질.
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