KR102361237B1 - 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원은, 제1 항체 영역, 제1 치료제, 및 제1 연결 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 제1 치료제는 제1 항체 영역에 연결 펩티드에 의해 부착되고, 상기 연결 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 연결 펩티드는 익스텐더(extender) 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가질 수 있다. 연결 펩티드는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 어떤 이차 구조도 포함하지 않을 수 있다. 또한, 본원에서 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물 및 피험체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 면역글로불린 융합 단배질의 이용 방법을 개시한다.

Description

코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물{COILED COIL IMMUNOGLOBULIN FUSION PROTEINS AND COMPOSITIONS THEREOF}
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2013년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/845,280호, 2013년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/845,287호, 2014년 1월 10일에 출원된 미국 가출원 제61/925,904호, 및 2014년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/017,713호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열목록을 포함하며, 이 서열목록은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2014년 8월 12일에 생성된 상기 ASCII 카피는 41135-712.601_SL.txt로 명명되고 크기가 565,158 바이트이다.
발명의 배경
항체는 척추동물 면역계가 외부 물질(항원)에 반응하여, 주로 감염에 대해 방어하기 위해 형성하는 천연 단백질이다. 1세기에 걸쳐, 항체는 질환 상태의 치료 또는 진단에서나 생물학적 연구를 위해 인위적인 조건하에서 동물에서 유도되고 수집되어 왔다. 각각의 개별 항체 생산 세포는 화학적으로 한정된 구성을 가진 단일 유형의 항체를 생산하지만, 항원 접종에 반응하여 동물 혈청으로부터 직접 얻은 항체는 실제로 개별 항체 생산 세포의 총체로 만들어진 동일하지 않은 분자(예를 들어, 다클론 항체)의 총체를 포함한다.
약물 또는 기타 제제를 표적 세포, 조직 및 종양으로 전달을 향상시키기 위해 항체 융합 구조물을 이용할 수 있다. 항체 융합 구조물은 약물 또는 기타 제제를 항체에 부착하는 화학적 링커를 포함할 수 있다. 대표적인 항체 융합 구조물 및 항체 융합 구조물의 제조 방법은 미국 특허 출원 제2006/0182751호, 제2007/0160617호 및 미국 특허 제7,736,652호에 개시되어 있다.
본원에서 신규 면역글로불린 융합 단백질 및 상기 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법을 개시한다. 또한, 본원에서 다양한 질환 및 병태의 치료를 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 또한, 본원에서 치료제의 반감기의 방법을 개시한다.
본 개시의 한 측면에서, 제1 항체 영역, 제1 치료제, 및 제1 연결 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 제1 치료제가 연결 펩티드에 의해 제1 항체 영역에 부착되고, 상기 연결 펩티드가 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서, 연결 펩티드는 제1 익스텐더(extender) 펩티드를 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 한 개 이상의 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 제1 익스텐더 펩티드는 소의 매우 긴(ultralong) CDR3 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 초과의 연속 아미노산을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 연결 펩티드는 제1 링킹(linking) 펩티드를 포함한다. 제1 링킹 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하지 않을 수 있다. 제1 링킹 펩티드는 약 0개 내지 약 50개의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 연결 펩티드는 약 0개 내지 약 50개의 아미노산을 포함한다. 연결 펩티드는 약 4개 내지 약 100개의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 제1 항체 영역의 CDR에 부착된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드로 제1 항체 영역의 한 개 이상의 영역을 치환한다. 또 다른 실시양태에서, 제1 연결 펩티드로 제1 항체 영역의 한 개 이상의 영역을 치환한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 제2 연결 펩티드를 더 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는다. 제2 연결 펩티드는 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 한 개 이상의 영역을 포함할 수 있다. 제2 펩티드는 제2 링킹 펩티드를 포함할 수 있다. 제2 링킹 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 제2 치료제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 경쇄의 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 중쇄의 영역을 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 중쇄의 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 경쇄의 영역을 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 경쇄의 제1 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 경쇄의 제2 영역을 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 중쇄의 제1 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 중쇄의 제2 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 치료제는 프로테아제에 의해 인식되도록 배열된(configured) 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 경우에는, 제2 치료제는 프로테아제에 의해 인식되도록 배열된 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드, 한 개 이상의 링커 펩티드, 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 링커 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드, 한 개 이상의 링커 펩티드, 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 링커 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열과 동일하고/거나 상동성인 약 5개 내지 약 350개의 아미노산을 포함하는 약 5개 내지 약 1,000개의 아미노산을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열과 동일하고/거나 상동성인 약 50개 내지 약 700개의 아미노산을 포함하는 약 5개 내지 약 3,000개의 아미노산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 37-67 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 37-67 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 어떤 경우에는, 제1 발현 벡터를 포함하는 포유동물 발현 숙주가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조방법으로서, (a) 제1 발현 벡터를 포유동물 세포 배양물에서 일시적으로 형질감염시키는 단계, (b) 제어된 온도 및 CO2 백분율로, 발현 배지에서 세포 배양물을 배양하는 단계 (c) 및 분비된 면역글로불린 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법은 면역글로불린 융합 단백질을 정제하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열로부터 유도된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열과 동일하고/거나 상동성인 약 50개 내지 약 700개의 아미노산을 포함하는 약 5개 내지 약 3,000개의 아미노산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 100-121 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 100-121 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 어떤 경우에는, 제1 발현 벡터를 포함하는 포유동물 발현 숙주가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조방법으로서, (a) 제1 발현 벡터를 포유동물 세포 배양물에서 일시적으로 형질감염시키는 단계, (b) 제어된 온도 및 CO2 백분율로, 발현 배지에서 세포 배양물을 배양하는 단계 (c) 및 분비된 면역글로불린 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법은 면역글로불린 융합 단백질을 정제하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열로부터 유도된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 비만 및/또는 비만 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 자가면역 질환 및/또는 자가면역 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 빈혈 및/또는 빈혈 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 성장 호르몬 결핍증 및/또는 성장 호르몬 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및/또는 COPD 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 통증을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome) 및/또는 IBS 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 크론병 및/또는 크론병 관련 병을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 대사장애 및/또는 상기 대사장애로 인한 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 대사장애는 지방 이상증, 당뇨병, 및 고중성지방혈증을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 심부전 환자를 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 섬유증 및/또는 섬유증 관련 질환을 치료하도록 배열된다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 비만 및/또는 비만 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 빈혈 및/또는 빈혈 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 성장 호르몬 결핍증 및/또는 성장 호르몬 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및/또는 COPD 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백은 통증을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 과민성 대장 증후군(IBS) 및/또는 IBS 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 크론병 및/또는 크론병 관련 병을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 대사장애 및/또는 대사장애로 인한 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 대사장애는 지방 이상증, 당뇨병, 및 고중성지방혈증을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 심부전 환자를 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 섬유증 및/또는 섬유증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 폐동맥 고혈압, 미성숙 폐의 인공호흡기 유발 손상 및/또는 폐 이식 거부반응을 치료하도록 배열된다.
상기 요약, 및 본 개시의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 볼 때 더 잘 이해될 것이다. 본 개시를 예시하기 위하여, 현재 바람직한 실시양태를 도면에 나타낸다. 그러나 나타낸 정확한 배열, 실시예 및 수단에 본 개시가 제한되는 것으로 이해해서는 안 된다. 관례에 따르면, 도면의 여러 각 부분들은 일정한 비율로 조정하지 않는다는 것이 강조된다. 반대로, 여러 각 부분들의 크기는 명확히 하기 위해 임의로 확대하거나 축소된다.
일부 도면에서, 트라스투주맙은 허셉틴(Herceptin)으로 나타낸다. 트라스투주맙과 허셉틴은 본 명세서에 전반에 호환적으로 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 일부 도면에서, 면역글로불린 융합 단백질은 다음 순서로 기재된다: 항체, 코일 또는 직접적인(direct), 치료제, 및 치료제가 부착되는 항체 영역; 예를 들어, 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3). 면역글로불린 융합 단백질은 임의의 다른 방법으로 기재될 수 있다. 예를 들어 트라스투주맙-CDRH3-코일-hEPO는 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)와 동일한 융합체이다. 어떤 경우에는, 항체는 도면에서 약어로 나타내며, 예를 들어 bAb 및 BLVH12는 소 항체의 약어이다. PBS는 인산 완충 식염수의 약어이다. 어떤 경우에는, hAb는 허셉틴 또는 트라스투주맙 항체의 약어이다. 어떤 경우에는, H2는 CDRH2의 약어이고, H3은 CDRH3의 약어이고, L3은 CDRL3의 약어이다. 어떤 경우에는, CDRH3 및 CDR3H는 중쇄의 상보성 결정 영역 3을 나타내고, CDRH2 및 CDR2H는 중쇄의 상보성 결정 영역 2를 나타내고, CDRL3 및 CDR3L은 경쇄의 상보성 결정 영역 3을 나타낸다.
용어 코일을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질, 어떤 경우에는, 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하는 적어도 한 개의 익스텐더 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질이 본원에서 제공된다. 용어 직접적인을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질, 어떤 경우에는, 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는 면역글로불린 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
하기 [도]가 도면에 포함된다.
[도 1]은 알파 나선(예를 들어, 코일) 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드를 가진 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 2A-2G]는 여러 가지 비항체 영역의 개략도를 도시한다.
[도 3]은 익스텐더 펩티드를 가진 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 4]는 소-코일 IgG, 소-코일 bGCSF IgG, 트라스투주맙 IgG, 및 트라스투주맙-코일 bGCSF IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 5]는 항체 영역에 직접 삽입된 치료 펩티드를 가진 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 6]은 마우스 NFS-60 세포에서 소-코일 IgG, 소-코일 bGCSF IgG, 트라스투주맙 IgG, 및 트라스투주맙-코일 bGCSF IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 7]은 Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 bGCSF IgG의 결합 친화도의 그래프를 도시한다.
[도 8]은 DTT 처리 및 미처리된 BLV1H12-코일 베타트로핀 IgG의 웨스턴 블롯을 도시한다.
[도 9]는 익스텐더 펩티드가 없는 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 10]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질의 SDS-PAGE를 도시한다.
[도 11]은 마우스 NFS-60 세포 증식에 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질 및 bGCSF의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 12]는 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) 융합 단백질 및 인자 Xa로 절단된 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 융합 단백질이 생성한 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 13]은 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS: Electrospary ionization mass spectrometry)의 크로마토그래프를 도시한다.
[도 14A-14B]는 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN(CDRH3) 융합 단백질, (A) N-말단 단편, (B) C-말단 단편의 ESI-MS의 크로마토그래프를 도시한다.
[도 15]는 GLP-1R 수용체 및 cAMP 반응 요소(CRE: cAMP responsive element)-루시퍼라제(Luc) 리포터를 과다발현하는 HEK 293 세포에서 엑센딘-4(Ex-4), 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) RN의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 16]은 글루카곤 수용체(GCGR) 및 CRE-Luc 리포터를 과다발현하는 HEK 293 세포에서 글루카곤, Ex-4, 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) RN의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 17A-17B]는 마우스에서 (A) 정맥 내 주사 및 (B) 피하주사한 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) IgG의 약물 동태학적 특성(pharmacokinetics)의 그래프를 도시한다.
[도 18A-18R]은 마우스에서 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) IgG의 다양한 시점에서의 약물 동력학적 특성(pharmacodynamics)을 도시한다.
[도 19A-19N]은 마우스에서 여러 가지 농도의 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) IgG의 다양한 시점에서의 약물 동력학적 특성을 도시한다.
[도 20]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 모카(Moka) IgG 및 트라스투주맙-코일 Vm24 IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 21]은 인간 말초혈 단핵 세포(PBMC: peripheral blood mononucleated cell)에서 T 세포 활성화 시 트라스투주맙-코일 모카 IgG 및 트라스투주맙-코일 Vm24 IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 22]는 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 SDS-PAGE를 도시한다.
[도 23A-23B]는 (A) 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2), 및 (B) 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 ESI-MS를 도시한다.
[도 24]는 HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 히스토그램을 도시한다.
[도 25]는 마우스 NFS-60 세포 증식에 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 26]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 27]은 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) IgG의 ESI-MS를 도시한다.
[도 28]은 HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 결합의 히스토그램을 도시한다.
[도 29]는 인간 TF-1 세포 증식에 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 30]은 DTT 처리 및 미처리된 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 31A-31B]는 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT 처리된 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCS (CDRL3) IgG의 경쇄 (A) 및 중쇄 (B)의 ESI-MS를 도시한다.
[도 32]는 HER2 수용체에 대한 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG 결합의 히스토그램을 도시한다.
[도 33]은 인간 TF-1 세포 증식에 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 34]는 마우스 NFS-60 세포 증식에 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 35]는 DTT 처리 및 미처리된, 정제 후 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) IgG, 트라스투주맙-직접적인 융합 hGH(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 36A-36B]는 랫트에서 (A) 정맥 내 주사 및 (B) 피하주사에 의한 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) IgG의 약물 동태학적 특성 도시한다.
[도 37]은 비히클, 제노트로핀, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) IgG(도면에 Ab-GH로 표시됨)로 주사된 랫트의 체중 변화율을 나타내는 그래프를 도시한다.
[도 38]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 39A-39B]는 인간 렙틴 수용체(LepR) 활성화에 (A) h렙틴, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3), 및 (B) h렙틴, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 40A-40C]는 야생형(wt) 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)과 SKBR3의 세포 결합의 히스토그램을 도시한다.
[도 41]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 42A-42B]는 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3)의 시험관 내 억제 활성의 그래프를 도시한다.
[도 43]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 44]는 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 45]는 DTT 처리 및 미처리된 절단 효소 프로호르몬 컨버타아제 2(PC2: prohormone convertase 2)와 동시 형질감염된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 46]은 DTT 처리 및 미처리된, PC2와 동시 형질감염된 6x HIS(서열 번호 274)(CDRH3) IgG를 가진 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
본원에서 면역글로불린 융합 단백질 및 상기 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법을 개시한다. 본원에서 항체 영역 및 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역이 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 이차 구조는 알파 나선일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알파 나선은 코일드 코일을 형성하도록 배열된다. 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 비항체 영역은 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 펩티드 링커일 수 있다. 펩티드 링커는 일반적인 이차 구조를 갖지 않을 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비항체 영역으로 항체의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결한다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 항체의 CDR에 연결된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분일 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 항체 영역 및 익스텐더 융합 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 (a) 알파 나선 또는 코일드 코일 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커를 더 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 링커를 포함할 수 있다. 펩티드 링커는 일반적인 이차 구조를 갖지 않을 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역으로 항체의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결한다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 항체의 CDR에 연결된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분일 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 비항체 영역에 직접 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역이 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 상기 면역글로불린 융합 단백질은, 어떤 경우에는, 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 나타낼 수 있다. 어떤 경우에는, 치료제는 치료 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이차 구조를 포함하는 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 치료제로 치료제가 부착되는 항체 영역의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 치료 펩티드는 일반적인 이차 구조(예를 들어, 알파 나선 또는 베타 가닥)를 포함하지 않는 한 개 이상의 링커에 의해 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체의 CDR에 부착된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분이 될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 익스텐더 융합 영역에 직접 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 상기 면역글로불린 융합 단백질은, 어떤 경우에는, 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 나타낼 수 있다. 어떤 경우에는, 치료제는 치료 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이차 구조를 포함하는 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 치료제로 치료제가 부착되는 항체 영역의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 치료 펩티드는 일반적인 이차 구조(예를 들어, 알파 나선 또는 베타 가닥)를 포함하지 않는 한 개 이상의 링커에 의해 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체의 CDR에 부착된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분이 될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 제1 항체 영역, 제1 치료제, 및 제1 연결 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 제1 치료제가 연결 펩티드에 의해 제1 항체 영역에 부착되고, 상기 연결 펩티드 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 대표적인 실시양태에서, 제1 치료제 및 제1 연결 펩티드는 비항체 영역의 구성요소이다. 대표적인 실시양태에서, 제1 치료제 및 제1 연결 펩티드는 익스텐더 융합 영역의 구성요소이다. 일부 실시양태에서, 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결 펩티드는 한 개 이상의 링킹 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결 펩티드는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드, 한 개 이상의 링커 펩티드, 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 링커 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
또한, 본원에서 (a) 비항체 영역 및 (b) 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역으로 상기 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 일부분을 치환하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 비항체 영역으로 상보성 결정 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역은 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 연결 펩티드를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 (a) 익스텐더 융합 영역 및 (b) 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 그로부터 유도된 항체의 적어도 일부분을 치환하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 익스텐더 융합 영역으로 상보성 결정 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 연결 펩티드를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 한 개 이상의 항체 영역 또는 그의 단편에 부착된 두 개 이상의 치료제를 포함하는 이중 융합 단백질을 개시한다. 적어도 한 개의 치료제가 항체 또는 그의 단편으로 삽입되거나 그에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 치료제가 항체 또는 그의 단편으로 삽입되거나 그에 부착될 수 있다. 치료제로 항체 또는 그의 단편의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 어떤 경우에는, 이중 융합 단백질은 중쇄에 부착된 두 개의 치료제를 포함한다. 어떤 경우에는, 이중 융합 단백질은 경쇄에 부착된 두 개의 치료제를 포함한다. 어떤 경우에는, 이중 융합 단백질은 중쇄에 부착된 한 개의 치료체 및 경쇄에 부착된 또 다른 한 개의 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비항체 영역은 익스텐더 융합 영역이다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 이차 구조를 포함하는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (b) 치료제를 포함한다. 이차 구조는 알파 나선일 수 있다. 이차 구조는 코일드 코일을 형성하도록 배열될 수 있다. 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비항체 영역은 링커를 포함한다. 링커는 일반적인 이차 구조를 갖지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 비항체 영역은 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선을 형성하며 코일드 코일을 형성하도록 배열될 수 있으며, 상기 익스텐더 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질은 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다. 일부 실시양태에서, 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는 면역글로불린 융합 단백질은 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
익스텐더 펩티드는 매우 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 매우 긴 CDR3 서열로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 익스텐더 펩티드는 매우 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 익스텐더 펩티드는 한 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 한 개 이상의 이차 구조는 알파 나선일 수 있다.
코일드 코일 구조를 포함하는 두 개의 익스텐더 펩티드를 포함하는 대표적인 면역글로불린 융합 단백질(예를 들어, 각 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진다)은 [도 1]에 도시되어 있다. [도 1]에 나타낸 바와 같이, 두 개의 면역글로불린 중쇄(115, 120) 및 두 개의 면역글로불린 경쇄(125, 130)를 포함하는 항체 영역(110)은 두 개의 익스텐더 펩티드(140, 145) 및 치료제(150)를 포함하는 비항체 영역(135)에 부착되어 면역글로불린 융합 단백질(160, 170, 180)을 생성한다. [도 1]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(160)은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. [도 1]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(170)은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. 또한, [도 1]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(180)은 항체 영역의 두 개의 면역글로불린 사슬에 부착된 두 개의 비항체 영역을 포함한다. 두 개의 익스텐더 펩티드는 코일드 코일을 형성할 수 있다. 두 개의 익스텐더 펩티드는 역평행 코일드 코일을 형성할 수 있다.
비항체 영역/익스텐더 융합 영역(예, 치료제)가 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드의 도움없이 항체 내에 직접 삽입된 대표적인 직접적인 면역글로불린 융합 단백질은 [도 5]에 도시되어 있다. [도 5]에 나타낸 바와 같이, 두 개의 면역글로불린 중쇄(1015, 1020) 및 두 개의 면역글로불린 경쇄(1025, 1030)를 포함하는 항체 영역(1010)은 비항체 영역(1050)에 부착되어 면역글로불린 융합 단백질(1060, 1070, 1080)을 생성한다. [도 5]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(1060)은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. [도 5]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(1070)은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. 또한 [도 5]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(1080)은 항체 영역의 두 개의 면역글로불린 사슬에 부착된 두 개의 비항체 영역을 포함한다.
또 다른 대표적인 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질은 [도 3]에 도시되어 있다. [도 3]의 화학식 IA는 치료제(T1)에 부착된 익스텐더 펩티드(E1)을 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 3]의 화학식 IIA는 치료제(T1)에 부착된 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 3]의 화학식 IIIA는 서로 부착된 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 제1 치료제(T1)에 부착된 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2)를 포함하는 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역(A1) 및 (b) 제2 치료제(T2)에 부착된 두 개의 익스텐더 펩티드(E3 및 E4)를 포함하는 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역(A2)을 포함할 수 있다.
[도 3]의 화학식 IVA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 위치한 링커 및 치료제를 가지며 치료제(T1)에 부착된 링커(L1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 3]의 화학식 VA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 위치한 단백질분해 절단 부위 및 치료제를 가지며 치료제(T1)에 부착된 단백질분해 절단 부위(P1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 3]의 화학식 VB는 화학식 VA의 잘린 형태를 도시하며, 여기서 단백질분해 절단 부위가 프로테아제에 의해 절단되어 결과적으로 치료제의 한 끝이 유리된다. 절단되어 치료제의 아미노 말단이 유리될 수 있는 면역글로불린 융합 단백질을 유리된 N-말단(released N-terminus)을 줄여 RN으로 나타낸다. 예를 들어, 트라스투주맙-코일 hGH RN은 단백질분해 절단 시 hGH의 N-말단이 유리된다는 것을 나타낸다.
[도 3]의 화학식 VIA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 치료제, 링커 및 단백질분해 절단 부위가 위치하며 링커(L1)와 단백질분해 절단 부위(P1)에 부착된 치료제(T1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 3]의 화학식 VIB는 화학식 VIA의 잘린 형태를 도시하며, 여기서 단백질분해 절단 부위가 프로테아제에 의해 절단되어 결과적으로 치료제의 한 끝이 유리된다. 절단되어 치료제의 카복실 말단이 유리될 수 있는 면역글로불린 융합 단백질을 유리된 C-말단(released C-terminus)을 줄여 RC로 나타낸다. 예를 들어, 트라스투주맙-코일 hGH RC는 단백질분해 절단 시 hGH의 C-말단이 유리된다는 것을 나타낸다.
[도 3]의 화학식 VIIA는 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 제1 항체 영역(A1)은 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 위치한 치료제와 링커를 가지며 각각의 끝에 두 개의 링커(L1 및 L2)를 가진 치료제(T1)를 포함하는 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된다. 제2 항체 영역(A2)은 단백질분해 절단 부위(P1)에 부착된 치료제(T2)를 포함하는 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된다. 제2 익스텐더 융합 영역 내에 치료제와 단백질분해 절단 부위의 측면에 두 개의 링커(L3 및 L4)가 있다. 제2 익스텐더 영역의 치료제, 단백질분해 절단 부위 및 두 개의 링커의 측면에 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2)가 있다.
[도 3]의 화학식 VIIIA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2), 두 개의 링커(L1 및 L2), 두 개의 단백질분해 절단 부위(P1 및 P2) 및 치료제(T1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 3]의 화학식 VIIIB는 화학식 VIIIA의 절단된 형태를 도시하며, 여기서 치료제의 N-말단과 C-말단에 위치한 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되어 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제를 유리시킨다.
익스텐더 펩티드가 없는 또 다른 대표적인 면역글로불린 융합 단백질(직접적인 면역글로불린 융합 단백질)은 [도 9]에 도시되어 있다. [도 9]의 화학식 IXA는 치료제(T1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 9]의 화학식 XA는 치료제(T1)에 부착된 링커(L1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 9]의 화학식 XIA는 서로 부착된 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 제1 치료제(T1)를 포함하는 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역(A1) 및 (b) 제2 치료제(T2)를 포함하는 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함할 수 있다.
[도 9]의 화학식 XIIA는 링커(L1), 단백질분해 절단 부위(P1) 및 치료제(T1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하며, 여기서 단백질분해 절단 부위는 링커와 치료제 사이에 위치한다. 제2 비항체 영역 내에 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 결과적으로 제2 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XIIIA는 치료제(T1)에 부착된 단백질분해 절단 부위(P1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 9]의 화학식 XIIIB는 화학식 XIIIA의 절단된 형태이며, 여기서 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 그 결과 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XIVA는 링커(L1), 치료제(T1), 및 단백질분해 절단 부위(P1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시하며, 여기서 치료제는 링커와 단백질분해 절단 부위 사이에 위치한다. [도 9]의 화학식 XIVB는 화학식 XIVA의 절단된 형태이며, 여기서 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 결과적으로 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XVA는 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 제1 항체 영역(A1)은 각 끝에 두 개의 링커(L1 및 L2)를 가진 치료제(T1)를 포함하는 제1 비항체 영역에 부착된다. 제2 항체 영역(A2)은 단백질분해 절단 부위(P1)에 부착된 제2 치료제(T2)를 포함하는 제2 비항체 영역에 부착된다. 제2 비항체 영역 내에 치료제 및 단백질분해 절단 부위의 측면에 두 개의 링커(L3 및 L4)가 있다. 제2 비항체 영역 내에 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 결과적으로 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XVIA는 두 개의 링커(L1 및 L2), 두 개의 단백질분해 절단 부위(P1 및 P2) 및 치료제(T1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 9]의 화학식 XVIB는 화학식 XVIA의 절단된 형태를 도시하며, 여기서 치료제의 N-말단과 C-말단에 위치하는 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되어, 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제를 유리시킨다.
또한, 본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법을 개시한다. 방법은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역 글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 펩티드는 베타 가닥을 포함하는 이차 구조를 갖지 않는다. 방법은 비면역글로불린 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역 글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 비면역글로불린 영역은 (a) 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 펩티드는 베타 가닥을 포함하는 이차 구조를 갖지 않는다. 방법은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 직접적인 면역글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함하고, 상기 치료제는 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드 또는 링킹 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 방법은 비면역글로불린 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 비면역글로불린 영역은 치료제를 포함하고, 상기 치료제는 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드 또는 링킹 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 방법은 연결 펩티드를 통해 치료 펩티드에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 반감기를 연장하는 방법을 개시한다. 방법은 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 일반적인 이차 구조를 갖지 않는 한 개 이상의 링커 펩티드를 이용하여 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 이용하여 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 익스텐더 융합 펩티드에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 익스텐더 융합 펩티드를 이용하여 항체 영역을 치료제에 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 연결 펩티드에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 연결 펩티드를 이용하여 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 반감기를 연장하는 방법을 개시한다. 방법은 치료제에 항체 영역을 부착하여 면역글로불린 융합 단백질을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 면역글로불린 융합 단백질에 한 개 이상의 링커 또는 단백질분해 절단 부위를 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제에 삽입될 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 전달을 향상시키는 방법을 개시한다. 방법은 치료제에 익스텐더 펩티드를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 익스텐더 펩티드, 치료제, 또는 익스텐더 융합 펩티드에 항체 영역을 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 항체 영역에 직접 치료 펩티드를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 치료제에 연결 펩티드를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 연결 펩티드 및 치료제에 항체 영역을 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 전달을 향상시키는 방법을 개시한다. 방법은 치료제에 항체 영역을 부착하여 면역글로불린 융합 단백질을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 면역글로불린 융합 단백질에 한 개 이상의 링커 또는 단백질분해 절단 부위를 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제에 삽입될 수 있다.
본 방법 및 조성물을 기재하기에 앞서, 본 발명은 기재된 특정 방법 또는 조성물에 제한되지 않으며, 물론 그에 따라 변화할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 본원에서 사용되는 전문 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아니라는 것으로 이해되어야 한다. 실시예는 당업자에게 본 발명을 제조하고 이용하는 방법을 완벽하게 개시하고 설명하기 위해 제시되며, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 한정하고자 하는 것도 아니며 하기 실험이 실시된 전체 또는 유일한 실험임을 나타내고자 하는 것은 아니다. 사용된 수(예, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였으나 약간의 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨온도이고, 압력은 대기이거나 대기에 가깝다.
본원에서 기준 서열에 대해 아미노산　서열　또는 핵산　서열을 기재하는데 사용될 때 용어 "상동성인," "상동성," 또는 "퍼센트 상동성"은 문헌(Karlin and Altschul)(문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990), 이는 문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993)에서 변형됨)에 기재된 식을 이용하여 결정될 수 있다. 상기 식은 문헌(Altschul et al. J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990)의 기본 지역 정렬 검색 도구(BLAST) 프로그램에 포함된다. 서열의 퍼센트 상동성은 본 출원의 출원일 당시 최신판의 BLAST를 이용하여 결정될 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 본문에 명백하게 명시되지 않는다면, 범위의 상한 및 하한 사이에서 하한 단위의 1/10까지 각 사이 값도 구체적으로 개시된 것으로 이해한다. 언급된 범위 내의 언급된 임의의 값 또는 사이 값과 임의의 다른 값 또는 사이 값 사이에 각각의 더 작은 범위는 본 발명에 포함된다. 상기 더 작은 범위의 상한 및 하한은 범위에 독립적으로 포함되거나 제외될 수 있으며, 한계 값의 어느 하나 또는 둘 다가 더 작은 범위에 포함되거나 한계 값의 어느 것도 더 작은 범위에 포함되지 않는 각 범위도 언급된 범위 내에 구체적으로 제외된 어떤 한계 값을 조건으로 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에게 보편적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 어떤 방법 및 재료든 본 발명을 실시하거나 시험하는데 이용될 수 있지만, 지금은 가능하고 바람직한 일부 방법 및 재료가 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용되는데 관련된 방법 및/또는 재료를 개시하고 기재하는 참고로서 본원에 포함된다. 본 개시는 반박이 생길 정도로 포함된 간행물의 모든 개시 내용을 대신하는 것으로 여겨진다.
본 개시를 읽을 때 당업자에게 자명하겠지만, 본원에 기재되고 예시된 각각의 실시양태는 본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않으면서 임의의 다른 여러 실시양태의 특징으로부터 쉽게 분리될 수 있거나 그와 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 가진다. 인용된 모든 방법은 인용된 사례의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 단수 형태 "하나"("a", "an", 및 "the")는 본문에서 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수를 포함한다는 것에 주의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 세포"라는 언급은 상기 세포 복수를 포함하고 "펩티드"라는 언급은 한 개 이상의 펩티드 및 그의 등가물, 예를 들어 당업자에게 공지된 폴리펩티드 등의 언급을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 또 다른 아미노산 서열에 기초한 아미노산 서열은 또 다른 아미노산 서열의 한 개 이상의 연속된 아미노산 부분을 포함한다. 연속된 아미노산 부분은 또 다른 아미노산 서열 내 임의 개수의 아미노산을 포함한다. 연속된 아미노산은 또 다른 아미노산 서열의 임의의 연속된 아미노산 영역과 1-10%, 1-20%, 10-20%, 10-30%, 20-30%, 20-40%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 50-100%, 60-70%, 60-100%, 70-100%, 80-100%, 80-90%, 90-95%, 90-100%, 또는 1-100% 동일할 수 있다.
본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시 내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 상기 간행물을 선행하는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 게다가, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 이는 별도로 확인이 필요할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도할 수 있다. 대안으로 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도한다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도할 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 비인간 영장류 항체일 수 있다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 기능성 펩티드인 치료제를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 항체 스캐폴드(scaffold)에 이식된 기능성 펩티드를 포함할 수 있다. 기능성 펩티드는 선형 펩티드일 수 있다. 기능성 펩티드는 변형된 고리형 펩티드일 수 있다. 기능성 펩티드는 β-머리핀 구조를 포함하도록 변형된 펩티드를 포함할 수 있다. β-머리핀 구조는 β-머리핀 구조의 두 개 이상의 아미노산 잔기 사이에 한 개 이상의 결합에 의해 β-머리핀 입체구조 안에 갇힐 수 있다. 기능성 펩티드의 N 말단 및/또는 C 말단은 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역에 이식될 수 있다. 기능성 펩티드의 N 말단은 익스텐더 융합 영역의 제1 익스텐더 펩티드에 이식될 수 있고 기능성 펩티드의 C 말단은 익스텐더 융합 영역의 제2 익스텐더 펩티드에 이식될 수 있다. 기능성 펩티드는 입체구조적으로 제한된 펩티드를 포함하도록 변형된 펩티드를 포함할 수 있다. 입체구조적으로 제한된 펩티드는 표적의 내인성 또는 자연 발생 결합 파트너에 비해 표적에 대한 결합 친화도 및/또는 특이성이 크게 향상될 수 있다. 표적의 내인성 또는 자연 발생 결합 파트너는 표적의 리간드 또는 기질이 될 수 있다. 비제한적인 예로써, 입체구조적으로 제한된 펩티드는 β-머리핀 구조를 포함하는 펩티드일 수 있다. 입체구조적으로 제한된 펩티드는 표적의 결합 부위에 결합하는 영역을 포함할 수 있다. 표적은 수용체일 수 있다. 표적은 효소일 수 있다. 표적의 결합 부위는 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니가 될 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니에 결합하여 표적 리간드 및/또는 기질이 결합하는 것을 차단할 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니에 결합하여 표적 리간드 및/또는 기질이 결합하는 것을 부분적으로 차단할 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니에 결합하여 표적 리간드 또는 기질이 결합하는 것을 완전히 차단할 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 표면에 결합할 수 있다. 기능성 펩티드는 작용제일 수 있다. 기능성 펩티드는 길항제일 수 있다. 기능성 펩티드는 억제제일 수 있다. 기능성 펩티드는 리간드일 수 있다. 기능성 펩티드는 기질일 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 뉴클레오티드는 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 경쇄를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 적어도 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 면역글로불린 경쇄의 일부분을 한 개 이상 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 면역글로불린 융합 경쇄일 수 있다. 면역글로불린 융합 경쇄는 면역글로불린 경쇄 및 치료제로부터 유도된 항체 영역을 포함한다. 치료제는 한 개 이상의 연결 펩티드에 의해 항체 영역에 부착될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 뉴클레오티드는 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 중쇄를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 적어도 두 개의 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 중쇄의 일부분을 한 개 이상 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 융합 중쇄일 수 있다. 면역글로불린 융합 중쇄는 면역글로불린 중쇄 및 치료제로부터 유도된 항체 영역을 포함한다. 치료제는 한 개 이상의 연결 펩티드에 의해 항체 영역에 부착될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 뉴클레오티드는 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 19-21, 28, 및 36에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 19-21, 28, 및 36과 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 및 36과 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 1-3, 10 및 18의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 1-3, 10 및 18의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 제1 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10 및 18의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 22-27, 및 29-35에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 22-27, 및 29-35와 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 및 29-35와 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 4-9 11-17의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 4-9 및 11-17의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9 및 11-17의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 제1면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 제1 면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
또한, 본원에서 (a) 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 매우 긴 CDR3을 포함하지 않는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 개시한다. 비항체 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 비항체 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 아주 긴(ultralong) CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 비항체 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 비항체 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 링킹 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 비항체 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 비항체 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 링킹 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체를 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질, 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
이중 융합 항체는 (a) (i) 제1 비항체 영역이 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개 이상의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 제2 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 제2 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 치료제는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 치료제는 상이할 수 있다. 제1 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 제2 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 추가의 치료제 중 한 개 이상은 치료 펩티드일 수 있다. 제1 치료제는 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 제2 치료제는 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 추가의 치료제 중 한 개 이상은 한 개 이상의 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 치료제는 한 개 이상의 치료 펩티드 또는 치료 펩티드의 영역을 포함할 수 있다. 치료제는 예를 들어 제1 치료 펩티드 또는 그의 일부분, 내부 펩티드, 및 제2 치료 펩티드 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 예를 들어 프로테아제 절단 부위 또는 친화성 태그, 예를 들어 히스티딘 태그(6X HIS)(서열 번호 274)를 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 예를 들어 또 다른 치료 펩티드 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료제는 제1 치료 펩티드의 제1 부분, 제2 치료 펩티드의 제1 부분, 및 제1 치료 펩티드의 제2 부분을 포함할 수 있다.
제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 동일할 수 있다. 예를 들어, 제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 대안으로, 제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 상이할 수 있다. 예를 들어, 제1 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함하고 제2 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함하거나 또는 그 반대이다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 항체 영역은 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 항체 영역은 상이할 수 있다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 상이하다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함한다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 항체 영역은 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 항체 영역은 상이하다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 두 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 링커는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 링커는 상이하다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 상이하다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 내부 펩티드를 포함하는 한 개 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 친화성 태그 또는 표지, 예를 들어 HHHHHH(6X) 히스티딘 태그(서열 번호 274)를 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 치료 펩티드의 일부분을 포함할 수 있다.
대표적인 면역글로불린 이중 융합 단백질은 [도 3]의 화학식 IIIA 및 화학식 VIIA에 도시되어 있다. [도 8]의 화학식 IIIA에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 두 개의 익스텐더 펩티드(E1, E2)에 부착된 제1 치료제(T1)를 포함하는 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역(A1); 및 (b) 두 개의 익스텐더 펩티드(E3, E4)에 부착된 제2 치료제(T2)를 포함하는 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역(A2)을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 및 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 단백질분해 절단은 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제의 N- 및/또는 C-말단을 유리시킬 수 있다. [도 3]의 화학식 VIIA는 제2 치료제 (T2)의 N-말단이 유리된 대표적인 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다.
항체 영역
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 항체 영역을 포함한다. 항체 영역은 면역글로불린 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄, 면역글로불린 경쇄, 또는 그들의 조합의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 세 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 다섯 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개의 면역글로불린 중쇄 및 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다.
항체 영역은 전체 면역글로불린 분자 또는 면역글로불의 단편을 포함하는 모든 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, 중쇄, 경쇄, 가변 도메인, 불변 도메인, 상보성 결정 영역(CDR), 프레임워크 영역, 단편 항원 결합(Fab) 영역, Fab', F(ab')2, F(ab')3, Fab', 단편 결정화(Fc) 영역, 단쇄 가변 단편(scFV), 디-scFv, 단일 도메인 면역글로불린, 삼기능성 면역글로불린, 화학적으로 연결된 F(ab')2, 및 그들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 면역글로불린 영역은 한 개 이상의 변이를 포함할 수 있다. Fc 영역은 변이된 Fc 영역일 수 있다. 변이된 Fc 영역은 Fc 영역의 항체-의존적 세포독성(ADCC: antigen-dependent cellular cytotoxicity) 효과를 제거하는 한 개 이상의 변이를 포함할 수 있다. 변이된 Fc 영역은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 30개의 변이를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 중쇄는 전체 중쇄 또는 중쇄의 일부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄로부터 유도된 가변 도메인 또는 그의 영역은 중쇄 또는 중쇄 영역으로 언급될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 경쇄는 전체 경쇄 또는 경쇄의 일부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경쇄로부터 유도된 가변 도메인 또는 그의 영역은 경쇄 또는 경쇄 영역으로 언급될 수 있다. 단일 도메인 면역글로불린은 단일 단량체 가변 면역글로불린 도메인, 예를 들어, 상어 가변 신규 항원 수용체 면역글로불린 단편(VNAR)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
면역글로불린은 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, IgY, IgW를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 형태로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 단위를 포함할 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 및 5개 단위를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기능적 단위는 비항체 영역, 중쇄, 경쇄, 가변 도메인, 불변 도메인, 상보성 결정 영역(CDR), 프레임워크 영역, 단편 항원 결합(Fab) 영역, Fab', F(ab')2, F(ab')3, Fab', 단편 결정화(Fc) 영역, 단쇄 가변 단편(scFV), 디-scFv, 단일 도메인 면역글로불린, 삼기능성 면역글로불린, 화학적으로 연결된 F(ab')2, 및 그들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비항체 영역은 탄수화물, 지질 및 소분자 및 치료 펩티드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결된 한 개 이상의 단위를 포함할 수 있다. 항체 영역은 펩티드 링커, 예를 들어, scFv 면역글로불린에 의해 연결된 한 개 이상의 단위를 포함할 수 있다. 면역글로불린은 아미노산 변이, 치환 및/또는 결실을 갖는 면역글로불린을 포함하는 재조합 면역글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 화학적 변형을 포함하는 재조합 면역 글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 면역글로불린-약물 접합체의 전체 또는 일부를 포함할 수 있다.
항체 영역은 면역글로불린 중쇄의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 중쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 중쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 90% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 및 29-35 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 22-27 및 29-35 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다, 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 22-27 및 29-35 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다,
항체 영역은 면역글로불린 중쇄의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄의 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 75% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 85% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 4-9, 및 11-17 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 4-9, 및 11-17 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
항체 영역은 면역글로불린 경쇄의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 경쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 경쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 사열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 90% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 및 36 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-21, 28, 및 36 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-21, 28, 및 36 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 면역글로불린 경쇄의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄의 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18과 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18과 적어도 약 75% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18과 적어도 약 85% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-3, 10, 및 18 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-3, 10, 및 18 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
항체 영역은 가변 도메인의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 가변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 2, 3, 4, 5개 이상의 가변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 가변 도메인의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다.
항체 영역은 불변 도메인의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 불변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 불변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다.
항체 영역은 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 2, 3, 4, 5개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 6, 7, 8개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 4개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 9, 10, 11개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR1, CDR2, CDR3 또는 그들의 조합일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR1일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR2일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR3일 수 있다. CDR은 중쇄 CDR일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 경쇄 CDR일 수 있다.
항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 3개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다.
항체 영역은 항-T 세포 수용체 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-B 세포 수용체 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 항-T 세포 공수용체 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항-CD3 면역글로불린은 UCHT1일 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린의 Fab 단편의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린의 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 세포 상 수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 세포 상 공수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 세포 상 항원 또는 세포 표면 마커의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 세포는 조혈 세포일 수 있다. 조혈세포는 골수세포일 수 있다. 골수세포는 적혈구, 혈소판, 중성구, 단핵구, 대식세포, 호산구, 호염기구, 또는 비만세포일 수 있다. 조혈 세포는 림프계 세포일 수 있다. 림프계 세포는 B 세포, T 세포, 또는 NK 세포일 수 있다. 조혈 세포는 백혈구일 수 있다. 조혈 세포는 림프구일 수 있다.
항체 영역은 T 세포 상 수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 수용체는 T-세포 수용체(TCR)일 수 있다. TCR은 TCR 알파, TCR 베타, TCR 감마 및/또는 TCR 델타를 포함할 수 있다. 수용체는 T 세포 수용체 제타일 수 있다.
항체 영역은 림프구, B 세포, 대식세포, 단핵구, 중성구 및/또는 NK 세포 상 수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 수용체는 Fc 수용체일 수 있다. Fc 수용체는 Fc-감마 수용체, Fc-알파 수용체 및/또는 Fc-엡실론 수용체일 수 있다. Fc-감마 수용체는 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a) 및 FcγRIIIB(CD16b)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. Fc-알파 수용체는 FcαRI을 포함하나 이에 제한되지 않는다. Fc-엡실론 수용체는 FcεRI 및 FcεRII를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수용체는 CD89(IgA 수용체 또는 FCAR의 Fc 단편)일 수 있다.
항체 영역은 T 세포 상 공수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 공수용체는 CD3, CD4, 및/또는 CD8일 수 있다. 항체 영역은 CD3 공수용체에 결합하는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. CD3 공수용체는 CD3-감마, CD3-델타 및/또는 CD3-엡실론을 포함할 수 있다. CD8은 CD8-알파 및/또는 CD8-베타 사슬을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 영역은 포유동물 표적에 특이적이지 않다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항바이러스 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항균 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항기생충 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항진균 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 면역글로불린 백신으로부터 유도된다.
일부 실시양태에서, 항체 영역은 악톡주맙, 베즐로톡주맙, CR6261, 에도바코맙, 에펑구맙, 엑스비비루맙, 펠비주맙, 포라비루맙, 이발리주맙(TMB-355, TNX-355), 리비비루맙, 모타비주맙, 네바쿠맙, 파지박시맙, 팔리비주맙, 파노바쿠맙, 라피비루맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 세비루맙(MSL-109), 수비주맙, 테피바주맙, 투비루맙, 및 얼톡사주맙을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된다.
일부 실시양태에서, 항체 영역은 클로스트리듐 디피실리(Clostridium difficile), 오르토믹소바이러스(인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus)), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 칸디다, 광견병, 인간 면역결핍 바이러스, 간염, 포도상구균, 호흡기 세포융합 바이러스, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 거대세포 바이러스, 또는 스태필로코쿠스 아루레우스(Staphylococcus aureus)를 표적화하는 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된다.
항체 영역은 항바이러스 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 바이러스 단백질의 에피토프에 대해 유도될 수 있다. 항균 면역글로불린은 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 파보바이러스, 레오바이러스, 피코르나바이러스, 토가바이러스, 오르도믹소바이러스, 라브도바이러스, 레트로바이러스 및 헤파드나바이러스를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 한 가지 이상의 바이러스를 표적화할 수 있다. 바이러스 단백질은 호흡기 세포융합 바이러스로부터 유래될 수 있다. 바이러스 단백질은 호흡기 세포융합 바이러스의 F 단백질일 수 있다. 에피토프는 F 단백질의 A 항원성 부위일 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 팔리비주맙에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 면역글로불린은 항바이러스 백신에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항균 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항균 면역글로불린은 세균 단백질의 에피토프에 대해 유도될 수 있다. 항균 면역글로불린은 아세토박터 오란티우스(Acetobacter aurantius), 아그로박테리움 라디오박터(Agrobacterium radiobacter), 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 아조르히조비움 콜리노단스( Azorhizobium caulinodans), 바실루스 안트라시스, 바실루스 브레비스(Bacillus brevis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 섭틸리스(Bacillus subtilis), 박테로이드 프라질리스(Bcteroides fragilis), 박테로이드 진지발리스(Bcteroides gingivalis), 박테로이드 멜라니노제니쿠스(Bcteroides melaninogenicus), 바르토넬라 퀸타나(Bartonella quintana), 보르데텔라 브로치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 멜리텐시스(melitensis), 브루셀라 수이스(Brucella suis), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 칼림마토박테리움 그라뉼로마티스(Calymmatobacterium granulomatis), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로칵터 피롤리(pylori), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 뉴모니아(Chlamydophila pneumoniae), 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psittaci), 클로스트리듐 보튤리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실리, 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 푸지포르메(Corynebacterium fusiforme), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 페시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 갈리나륨(Enterococcus galllinarum), 엔테로코쿠스 말로라투스(Enterococcus maloratus), 에쉐리키아 콜라이, 프란시셀라 튤라렌시스(Francisella tularensis), 푸소박테리움 누클레아튬(Fusobacterium nucleatum), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis ), 헤모필루스 인풀루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 페르투시스(Haemophilus pertussis), 헤모필루스 바지날리스(Haemophilus vaginalis), 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori), 클레브지엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 락토바실루스 애시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 메타노박테리움 엑스트로켄스(Methanobacterium extroquens), 마이크로박테리움 멀티포르메(Microbacterium multiforme), 마이크로코쿠스 루테우스(Micrococcus luteus), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 마이코박테륨 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테륨 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테륨 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코플라즈마 제니탈륨(Mycoplasma genitalium), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumonie), 나이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 파스퇴렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 튤라렌시스(Pasteurella tularensis), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 멜라니노게니카(Prevotella melaninogenica), 슈도모나스 에루기노사, 리조비움 라디오박터(Rhizobium radiobacter), 리케차 리케치(Rickettsia rickettsii), 로티아 덴토카리오사(Rothia dentocariosa), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 타이피무륨(Salmonella typhimurium), 시겔라 디센테리에(Shigella dysenteriae), 스태필로코쿠스 아루레우스, 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 파이요게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 콤마(Vibrio comma), 비브리오 파라헤모리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus ), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 및 예르시니아 슈도튜버큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis)를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 세균을 표적화할 수 있다. 면역글로불린은 세균 백신에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다.
항체 영역은 항균 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노사 서열을 포함한다.
항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항기생충 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항기생충 면역글로불린은 기생충 단백질에 대해 유도될 수 있다. 항기생충 면역글로불린은 기생충 아칸트아메바(Acanthamoeba), 발라무시아 만드릴라스(Balamuthia mandrillaris), 바베시아(Babesia)(비. 디버겐스(B. divergens), 비. 비게미나(B. bigemina), 비. 에쿠이(B. equi), 비. 마이크로프티(B. microfti), 비. 던카니(B. duncani)), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 블라스토시스티스(Blastocystis), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 디엔트아메바 후라질리스(Dientamoeba fragilis), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 아이소스포라 벨리(Isospora belli), 리슈마니아(Leishmania), 네글레리아 파울러리(Naegleria fowleri), 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum), 삼일열 말라리아원충(Plasmodium vivax), 난형열 말라리아 커티시종(Plasmodium ovale curtisi), 난형열 말라리아 월리케리종(Pulasmodium ovale wallikeri), 4일열말라리아원충(Plasmodium malariae), 원숭이열말라리아(Plasmodium knowlesi), 리노스포리듐 세베리(Rhinosporidium seeberi), 사르코시스티스 보비호미니스(Sarcocystis bovihominis), 사르코시스티스 수이호미니스(Sarcocystis suihominis), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 조충(Cestoda), 다두조충(Taenia multiceps), 광절열 두조충(Diphyllobothrium latum), 에키노코쿠스 그라뉼로수스(Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 멀티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis), 에키노코쿠스 보겔리(Echinococcus vogeli), 에키노코쿠스 올리카스루스(Echinococcus oligarthrus), 왜소조충(Hymenolepis nana), 쥐조충(Hymenolepis diminuta), 무구조충(Taenia saginata), 유구조충(Taenia solium), 베르티엘라 무크로나타(Bertiella mucronata), 베르티엘라 스투데리(Bertiella studeri), 촌충(Spirometra erinaceieuropaei), 간흡충(Clonorchis sinensis); 타이간흡충(Clonorchis viverrini), 창형흡충(Dicrocoelium dendriticum), 간질(Fasciola hepatica), 거대 간질(Fasciola gigantica), 비대흡충(Fasciolopsis buski), 유극악구충(Gnathostoma spinigerum), 강극악구충(Gnathostoma hispidum), 요코가와흡충(Metagonimus yokogawai), 타이간흡충(Opisthorchis viverrini), 고양이 간흡충(Opisthorchis felineus), 간흡충(Clonorchis sinensis), 웨스트만 폐흡충(Paragonimus westermani); 아프리카 폐흡충(Paragonimus africanus); 폐흡충 칼리엔시스종(Paragonimus caliensis); 폐흡충 켈리코티종(Paragonimus kellicotti); 폐흡충 스크르자비니종(Paragonimus skrjabini); 폐흡충 유테로빌라테랄리스종(Paragonimus uterobilateralis), 주혈흡충(Schistosoma sp.), 만손 주혈흡충(Schistosoma mansoni), 빌하르츠 주혈흡충(Schistosoma haematobium), 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum), 메콩주혈흡충(Schistosoma mekongi), 에키노스토마 에키나튬(Echinostoma echinatum), 트리코빌하지아 레겐티(Trichobilharzia regenti), 주혈흡충(Schistosomatidae), 두비니 구충(Ancylostoma duodenale), 아메리카 구충(Necator americanus), 코스타리카주혈선충(Angiostrongylus costaricensis), 아니사키스(Anisakis), 회충(Ascaris sp.), 사람회충(Ascaris lumbricoides), 라쿤 회충(Baylisascaris procyonis), 말레이 사상충(Brugia malayi), 티몰 사상충(Brugia timori), 신충(Dioctophyme renale), 메디나 선충(Dracunculus medinensis), 요충(Enterobius vermicularis), 엔테로비우스 그레고리(Enterobius gregorii), 할리세팔로부스 진지발리스(Halicephalobus gingivalis), 로아 필라리아(Loa filaria), 만소넬라 스트렙토세르카(Mansonella streptocerca), 회선사상충(Onchocerca volvulus), 분선충(Strongyloides stercoralis), 캘리포니아 안충(Thelazia californiensis), 동양 안충(Thelazia callipaeda), 개회충(Toxocara canis), 고양이 회충(Taxocara cati), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리키넬라 브리토비(Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니(Trichinella nelsoni), 트리키넬라 네티바(Trichinella nativa), 편충(Trichuris trichiura), 개편충(Trichuris vulpis), 반크로프트사상충(Wuchereria bancrofti), 원구두충(Archiacanthocephala), 모닐리포미스 모닐리포미스(Moniliformis moniliformis), 설충(Linguatula serrata), 오에스트로이데아(Oestroidea), 검정파리(Calliphoridae), 쉬파리(Sarcophagidae), 모래벼룩(Tunga penetrans), 사람 파리(Dermatobia hominis), 참진드기(Ixodidae), 물렁진드기(Argasidae), 빈대(Cimex lectularius), 이(Pediculus humanus), 몸니(Pediculus humanus corporis), 사면발이(Pthirus pubis), 데모덱스 폴리큘로륨/브레비스/캐니스(Demodex folliculorum/brevis/canis), 옴진드기(Sarcoptes scabiei), 코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax), 및 사람벼룩(Pulex irritans)을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 기생충 또는 기생충 단백질을 표적화할 수 있다.
항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항진균 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항균 면역글로불린은 진균 단백질의 에피토프에 대해 유도될 수 있다. 항진균 면역글로불린은 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 쿠르세이(Candida krusei), 칸디다파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 구일리에르몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 비스와나티(Candida viswanathii), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 로도토룰라 무실라기노사(Rhodotorula mucilaginosa), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae), 브레타노마이세스 브룩셀렌시스(Brettanomyces bruxellensis), 칸디다 스텔라타(Candida stellata), 스키조사카로마이세스 폼베, 토룰라스포라 델브루엑키(Torulaspora delbrueckii), 자이고사카로마이세스 바일리(Zygosaccharomyces bailii), 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 사카로마이세스 엑시구우스(Saccharomyces exiguus) 및 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 진균 또는 진균 단백질을 표적화할 수 있다. 항진균 면역글로불린은 에펑구맙에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 항진균 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항진균 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 변이된 트라스투주맙 항체를 포함할 수 있다. 항체 영역은 IgG1 중쇄 내 7개의 변이를 포함하는 트라스투주맙 항체를 포함할 수 있다. 항체 영역은 IgG4 중쇄 내 3개의 변이를 포함하는 트라스투주맙 항체를 포함할 수 있다.
항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-Her2 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-CD47 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항암 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항암 면역글로불린의 예에는 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 이브리투모맙, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-cd3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
항체 영역은 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 인간화 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 키메라 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 인간 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 인간화 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 키메라 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 단클론 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 다클론 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 또는 그들의 조합로부터 유래된 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 포유동물은 비인간 영장류일 수 있다. 포유동물은 개, 고양이, 양, 염소, 젖소, 토기 또는 마우스일 수 있다.
항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 70% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 80% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 90% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 95% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 서열을 펩티드 서열일 수 있다. 서열은 뉴클레오티드 서열일 수 있다.
항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 17, 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 4개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 3개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 2개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 1개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적, 비연속적, 또는 그들의 조합일 수 있다, 예를 들어, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 3개의 연속적인 아미노산 미만으로 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 2개의 비연속적인 아미노산 미만으로 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 예로, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 5개의 아미노산 미만으로 상이하면서 상기 아미노산 중 2개는 연속적이고 상기 아미노산 중 2개는 비연속적인 것인 펩티드 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 한 개 이상의 항체 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 500, 400, 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 15개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 12개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 9개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 6개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 4개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 3개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 2개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 1개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 또는 염기쌍은 연속적, 비연속적, 또는 그들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 3개의 연속적인 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만으로 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 2개의 비연속적인 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만으로 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 5개의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만으로 상이하며, 상기 뉴클레오티드 또는 염기쌍 중 2개는 연속적이고 상기 뉴클레오티드 또는 염기쌍 중 2개는 비연속적인 것인 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 한 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 두 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 세 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 네 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 5개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 6개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 20, 25개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 약 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 80-90, 90-100, 100-150, 150-200, 200-300개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다.
항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 한 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 두 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 세 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 네 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 5개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 6개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 9개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 12개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 15개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 18개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 20, 22, 24, 25, 27, 30개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 약 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-200, 200-300, 300-400개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다.
항체 영역은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 100개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 200개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 400개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 500개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 600개의 아미노산을 포함할 수 있다.
항체 영역은 약 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 1500, 1400, 1300, 1200 또는 1100개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 또는 700개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 1500개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 1000개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 800개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 700개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 상보성 결정 영역 3(CDR3)의 30개 이하의 연속적인 아미노산을 포함하는 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 15개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 14개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 13개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 12개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 11개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 10개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 9개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 8개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 7개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 6개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 5개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 4개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 3개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 2개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 항체 영역은 CDR3을 포함하지 않는다.
면역글로불린 융합 단백질은 상보성 결정 영역 3(CDR3)의 6개 이하의 연속적인 아미노산을 포함하는 제1 항체 영역을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 5개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 4개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 3개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 2개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 CDR3을 포함하지 않는다.
면역글로불린 융합 단백질은 상보성 결정 영역 3(CDR3)의 30개 이하의 연속적인 아미노산을 포함하는 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 15개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 14개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 13개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 12개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 11개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 10개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 9개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 8개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 7개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 6개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 5개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 4개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 3개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 2개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 제2 항체 영역은 CDR3을 포함하지 않는다.
항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 한 개 이상의 서열로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 서열로부터 유도된 아미노산을 포함한다.
항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 50%와 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 100% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열로부터 유도된 뉴클레오티드 및 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 한 개 이상의 서열로부터 유도된 뉴클레오티드 및 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 서열로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
비항체 영역
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 비항체 영역을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 비항체 영역을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 비항체 영역을 포함할 수 있다.
두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 두 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 항체 영역 내 한 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 항체 영역 내 두 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다.
비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 치료제는 상이할 수 있다. 치료제는 동일할 수 있다.
비항체 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 상이할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드를 포함하며, 상기 두 개의 익스텐더 펩티드는 코일드 코일을 형성하도록 배열된다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는다. 익스텐더 펩티드는 치료 펩티드를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다.
비항체 영역은 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 링커는 상이할 수 있다. 링커는 동일할 수 있다. 링커는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 링커는 치료 펩티드를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 링커를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
비항체 영역은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 절단 부위는 상이할 수 있다. 절단 부위는 동일할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 링커 펩티드에 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 연결 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결하기 위해 배열된 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
비항체 영역은 항체 영역에 삽입될 수 있다. 항체 영역에 비항체 영역의 삽입은 항체 영역이 기초하고 유도된 항체의 일부분의 제거 또는 결실을 포함할 수 있다. 비항체 영역으로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 V 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 D 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 J 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 가변 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 불변 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR1의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR2의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR3의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 항체 또는 그의 일부분의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상을 치환할 수 있다. 예를 들어, 비항체 영역으로 CDR의 적어도 약 50%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 적어도 약 70%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 약 80%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 적어도 약 90%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 약 95%를 치환할 수 있다.
비항체 영역은 (a) 한 개 이상의 익스텐더 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; (c) 선택적으로, 한 개 이상의 링커; 및 (d) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역이 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 코일 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
비항체 영역은 (a) 한 개 이상의 링커 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; 및 (c) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 한 개 이상의 링커 펩티드가 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
일부 실시양태에서, 비항체 영역은 익스텐더 융합 영역이다.
익스텐더 융합 영역
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 융합 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 익스텐더 융합 영역을 포함할 수 있다.
두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 항체 영역의 한 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 항체 영역의 두 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3, 4, 5, 6개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 상이할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드를 포함하며, 상기 두 개의 익스텐더 펩티드는 코일드 코일을 형성하도록 배열된다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 치료제를 항체 영역에 직접 연결한다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 치료제는 상이할 수 있다. 치료제는 동일할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 링커는 상이할 수 있다. 링커는 동일할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 링커는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 링커를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 절단 부위는 상이할 수 있다. 절단 부위는 동일할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 링커 펩티드에 연결할 수 있다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 연결 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결하기 위해 배열되는 임의 서열의 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 N-말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 항체 영역은 익스텐더 융합 영역에 직접 부착될 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 항체 영역은 비항체 서열에 간접적으로 부착될 수 있다. 항체 영역에 익스텐더 융합 영역의 부착은 공유적 부착을 포함할 수 있다. 부착은 항체 영역에 익스텐더 융합 영역의 융합을 포함할 수 있다. 부착은 화학적 접합(conjugation)을 포함할 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 중쇄로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 경쇄로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 가변 도메인으로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 불변 도메인으로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 상보성 결정 영역(CDR)으로 삽입될 수 있다.
익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 또는 그의 단편이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 CDR1, CDR2, CDR3, 또는 그들의 조합의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 CDR3의 적어도 일부분을 치환할 수 있다.
익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하고 유도된 항체의 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 약 1개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 약 3개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 약 5개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 10개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 25개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 50개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 75개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 약 2000, 1500, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 450, 400, 350, 300, 275, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 90, 80, 70, 60, 50개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 400개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 300개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 250개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 1000개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 500개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 400개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 300개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 250개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 20개 내지 약 500개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 20개 내지 약 400개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 20개 내지 약 300개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 익스텐더 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; (c) 선택적으로, 한 개 이상의 링커; 및 (d) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 대표적인 익스텐더 융합 영역은 [도 2A-G]에 도시되어 있다. 예를 들어, [도 2A]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드(210) 및 치료제(220)를 포함한다. [도 2B]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드(210, 230) 및 치료제(220)를 포함한다. [도 2C]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드(210) 및 링커(240)에 의해 연결된 치료제(220)를 포함한다. [도 2D]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드 (210), 및 측면에 두 개의 링커(240, 250)가 위치한 치료제(220)를 포함한다. [도 2E]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드(210), 치료제(220) 및 단백질분해 절단 부위(260)를 포함하며, 상기 단백질분해 절단 부위(260)는 익스텐더 펩티드와 치료제 사이에 삽입되어 있다. [도 2F]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드(210, 230), 두 개의 링커(240, 250) 및 치료제(220)를 포함한다. [도 2G]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드(210, 230), 두 개의 링커(240, 250), 단백질분해 절단 부위(260) 및 치료제(220)를 포함한다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 제1 익스텐더 펩티드로서, (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열 및 (ii) 매우 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 제1 익스텐더 펩티드로서, (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열 및 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 제1 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 익스텐더 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; (c) 선택적으로, 한 개 이상의 링커; 및 (d) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 익스텐더 융합 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 코일 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 링커 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; 및 (c) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 익스텐더 융합 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 한 개 이상의 링커 펩티드가 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 항체에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산을 포함하지 않는다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 비항체 영역이다.
익스텐더 펩티드
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 N-말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 각 끝에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 상이한 끝에 부착될 수 있다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 2개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 4개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 5개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 제1 익스텐더 펩티드 및 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 한 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 한 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 각 익스텐더 펩티드는 적어도 한 개의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드의 이차 구조는 동일할 수 있다. 대안으로, 두 개 이상의 익스텐더 펩티드의 이차 구조는 상이할 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 한 개 이상의 이차 구조는 한 개 이상의 알파 나선을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 알파 나선을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 익스텐더 펩티드는 제1 알파 나선을 포함하고 제2 익스텐더 펩티드는 제2 알파 나선을 포함한다. 익스텐더 펩티드는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 알파 나선을 포함할 수 있다. 두 개 이상의 알파 나선은 역평행일 수 있다. 두 개 이상의 알파 나선은 평행일 수 있다. 두 개 이상의 알파 나선형은 한 개 이상의 코일드 코일 도메인을 형성할 수 있다.
한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 100개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 또는 50개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 90개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 80개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 70개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 길이가 동일할 수 있다. 예를 들어, 제1 익스텐더 펩티드와 제2 익스텐더 펩티드는 길이가 동일하다. 대안으로, 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 길이가 상이하다. 또 다른 예에서, 제1 익스텐더 펩티드와 제2 익스텐더 펩티드는 길이가 상이하다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 1개의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 3개 이상의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 5개 이상의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 항체 영역에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 비항체 영역에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 비항체 영역의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 치료제에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 치료제의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 링커에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 링커의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 단백질분해 절단 부위에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 단백질분해 절단 부위의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다.
익스텐더 펩티드는 항체 영역에 치료제를 연결할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역과 치료제, 링커, 및/또는 단백질분해 절단 부위 사이에 올 수 있다. 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 항체 영역, 치료제, 링커, 단백질분해 절단 부위 또는 그들의 조합 사이에 올 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역, 치료제, 링커, 단백질분해 절단 부위, 또는 그들의 조합의 N-말단에 올 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역, 치료제, 링커, 단백질분해 절단 부위, 또는 그들의 조합의 C-말단에 올 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 85% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 75% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 75% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. CDR3은 매우 긴 CDR3일 수 있다. 본원에서 호환적으로 사용되는 "매우 긴 CDR3" 또는 "매우 긴 CDR3 서열"은 인간 항체 서열로부터 유래되지 않은 CDR3을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3은 35개의 아미노산 길이, 예를 들어, 40개의 아미노산 길이, 45개의 아미노산 길이, 50개의 아미노산 길이, 55개의 아미노산 길이, 또는 60개의 아미노산 길이일 수 있다. 아주 긴 CDR3은 중쇄 CDR3(CDR-H3 또는 CDRH3)일 수 있다. 아주 긴 CDR3은 반추동물(예를 들어, 소)의 서열로부터 유래되거나 그에 기초한 서열을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3은 한 개 이상의 시스테인 모티프를 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3은 적어도 3개 이상의 시스테인 잔기, 예를 들어, 4개 이상의 시스테인 잔기, 6개 이상의 시스테인 잔기, 또는 8개 이상의 시스테인 잔기를 포함할 수 있다. 아주 긴 CD3에 대한 추가적인 상세 내용은 문헌[Saini SS, et al. (Exceptionally long CDR3H region with multiple cystein residues in functional bovine IgM antibodies, European Journal of Immunology, 1999), Zhang Y, et al. (Functional antibody CDR3 fusion proteins with enhanced pharmacological properties, Angew Chem Int Ed Engl, 2013), Wang F, et al. (Reshaping antibody diversity, Cell, 2013) 및 미국 특허 제6,740,747호]에서 찾아볼 수 있다.
익스텐더 펩티드는 CDR에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR에 기초하거나 그로부터 유도된 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다. CDR은 CDR1일 수 있다. CDR은 CDR2일 수 있다. CDR은 CDR3일 수 있다. CDR은 아주 긴 CDR일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 CDR3이 아닌 CDR에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 8개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 50% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 또는 10% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 30% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 25% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 20% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 1개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 3개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 5개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3에 부착되거나 삽입된 2개 이상의 아미노산은 인접할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 2개 이상의 아미노산은 인접하지 않는다.
익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 20개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 15개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 10개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3에 부착되거나 삽입된 아미노산은 인접할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아주 긴 CDR3에 부착되거나 삽입된 아미노산은 인접하지 않는다.
익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 144)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 144)를 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. X1-X14는 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X14는 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I) 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X14는 알라닌(A), 류신(L) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 알라닌은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 알라닌은 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 145)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 145)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I), 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70% 미만을 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 아스파라긴은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 이소류신은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 발린은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루타민은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루탐산은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 146)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 146)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I), 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 A, L 및 K를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 G이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(AKLAALK)n(서열 번호 147)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(AKLAALK)n(서열 번호 147)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 글리신이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (AKLAALK)n(서열 번호 148)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 (AKLAALK)n(서열 번호 148)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 GGSG(AKLAALK)n(서열 번호 149)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 GGSG(AKLAALK)n(서열 번호 149)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 154)를 포함할 수 있으며, 상기 식에서, X1-X14는 음전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 154)를 포함하며, 상기 식에서 X1-X14는 음전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. 일부 실시양태에서, X1-X14는 알라닌(A), 류신(L) 및 글루탐산(E)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, A는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지한다. 한 실시양태에서, A는 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지한다. 한 실시양태에서, L은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지한다. 한 실시양태에서, L은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지한다. 한 실시양태에서, E는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지한다. 한 실시양태에서, E는 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지한다.
제2 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 155)을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 155)을 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I), 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 아스파라긴은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 이소류신은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 발린은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루타민은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루탐산은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n XaXbXcXd(서열 번호 156)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n XaXbXcXd(서열 번호 156)를 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 류신(L) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 글리신이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)n XaXbXcXd(서열 번호 157)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)n XaXbXcXd(서열 번호 157)를 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd 는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd 는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 글리신이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA) n(서열 번호 158)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA) n(서열 번호 158)을 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)nGGSG(서열 번호 159)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)nGGSG(서열 번호 159)를 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 151에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 서열 번호 161에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 151의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 서열 번호 161의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 151의 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 161의 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 151의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱(sequencing)을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 151의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 161의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 161의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱을 포함할 수 있다.
지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 22%, 25%, 27%, 30%, 32%, 35%, 37%, 40%, 42%, 45% 이상을 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 22%를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 27%를 차지할 수 있다.
지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 47%, 45%, 43%, 40%, 38%, 35%, 33% 또는 30% 미만을 차지할 수 있다.
지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 20% 내지 약 45% 사이를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 23% 내지 약 45% 사이를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 23% 내지 약 40% 사이를 차지할 수 있다.
방향족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 20% 미만을 차지할 수 있다. 방향족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 또는 10% 미만을 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 0% 내지 약 20% 사이를 차지할 수 있다.
비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 또는 40%를 차지할 수 있다.
비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 32%를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 80% 미만을 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 77%, 75%, 72%, 70%, 69%, 또는 68% 미만을 차지할 수 있다.
비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 35% 내지 약 80% 사이를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 38% 내지 약 80% 사이를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 38% 내지 약 75% 사이를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 35% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다.
극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 25%를 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35% 이상을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 23%를 차지할 수 있다.
극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 80% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 77%, 75%, 72%, 70%, 69%, 또는 68% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 77% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 75% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 72% 미만을 차지할 수 있다.
극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 25% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 27% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 30% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다.
대안으로, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는다.
치료제
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 치료제를 포함한다. 치료제는 펩티드일 수 있다. 치료제는 소분자일 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 3, 4, 5, 6개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 치료제는 동일할 수 있다. 두 개 이상의 치료제는 상이할 수 있다.
치료제는 임의의 이차 구조, 예를 들어 알파 나선 또는 베타 가닥을 포함할 수 있거나 일반적인 이차 구조를 포함하지 않을 수 있다. 치료제는 한 개 이상의 변형을 가진 아미노산을 포함하며, 상기 변형은 미리스토일화, 팔미토일화, 이소프레닐화, 글리피화(glypiation), 리포일화, 아실화, 아세틸화, 알킬화, 메틸화, 글리코실화, 말로닐화, 히드록실화, 요오드화, 뉴클레오티드 첨가, 산화, 인산화, 아데닐릴화, 프로피오닐화, 숙시닐화, 황산화, 셀레노일화, 비오티닐화, 페길화, 탈이민화(deimination), 탈아미드화, 엘리미닐화(elimylation), 및 카바밀화를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료제는 한 개 이상의 소분자, 예를 들어 약물에 접합된 한 개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 한 개 이상의 비천연 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50개 이상의 비천연 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 한 개 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
치료제는 면역글로불린 영역에 삽입될 수 있다. 면역글로불린 영역으로 치료제의 삽입은 면역글로불린 영역이 기초하거나 유도된 면역글로불린의 일부분의 제거 또는 결실을 포함할 수 있다. 치료제로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 CDR1의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 CDR2의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 CDR3의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 면역글로불린 또는 그의 일부분의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상을 치환할 수 있다.
한 개 이상의 치료제는 단백질에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 단백질은 성장인자, 사이토카인, 호르몬 또는 독소일 수 있다. 성장인자는 GCSF, GMCSF, GDF11 또는 FGF21일 수 있다. GCSF는 소 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. GMCSF는 소 GMCSF 또는 인간 GMCSF일 수 있다. FGF21은 소 FGF21일 수 있다. FGF21은 인간 FGF21일 수 있다. 단백질은 엘라핀일 수 있다. 단백질은 펩티다아제 억제제일 수 있다. 단백질은 피부 유래된 안티류코프로테아제(SKALP: skin derived antileukopretease)일 수 있다.
사이토카인은 인터페론 또는 인터류킨일 수 있다. 사이토카인은 간질세포 유래 인자(SDF -1: stromal cell-derived factor 1)일 수 있다. 인터페론은 인터페론-베타일 수 있다. 인터페론은 인터페론-알파일 수 있다. 인터류킨은 인터류킨 11(IL-11)일 수 있다. 인터류킨은 인터류킨 8(IL-8) 또는 인터류킨 21(IL-21)일 수 있다.
호르몬은 엑센딘-4, GLP-1, 릴렉신, 옥신토모듈린, h렙틴, 베타트로핀, 소 성장 호르몬(bGH), 인간 성장 호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(EPO), 또는 부갑상선 호르몬일 수 있다. 호르몬은 소마토스타틴일 수 있다. 부갑상선 호르몬은 인간 부갑상선 호르몬일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다.
독소는 모카 1, VM24 또는 맘바(Mamba) 1일 수 있다. 독소는 지코노타이드 또는 클로로톡신일 수 있다. 한 실시양태에서, 독소는 mu-SLPTX-Ssm6a(Ssam6)이다.
단백질은 안지오포이에틴 유사 3(ANGPTL3)일 수 있다. 안지오포이에틴 유사 3은 인간 안지오포이에틴 유사 3일 수 있다.
치료제는 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP2)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 글루카곤 유사체이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 이중 작용제이다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 당뇨병은 I형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신 당뇨병, 및 전당뇨를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 비만 및/또는 비만 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 비만 및/또는 비만 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 병태는 합병증 및 질환을 포함할 수 있다. 당뇨병 관련 병태의 예로는 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장질환, 당뇨성 심장질환, 당뇨성 발 장애, 당뇨성 신경병증, 대혈관 질환, 당뇨성 심근증, 감염 및 당뇨성 케토산증이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 당뇨성 신경병증에는 대칭성 다발성 신경병증, 자율신경병증, 신경근병증, 두개골 신경병증, 및 단일 신경병증이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 비만 관련 병태에는 심장질환, 뇌졸중, 고혈압, 당뇨병, 골관절염, 통풍, 수면무호흡증, 천식, 담낭질환, 담석, 이상 혈액 지방(예를 들어, 이상 수준의 LDL 및 HDL 콜레스테롤), 비만 호흡저하 증후군, 생식 문제, 간지방증 및 심리 건강 상태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤 유사 단백질-1(GLP-1) 수용체 작용제 또는 그의 제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인크레틴 모방체이다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 엑센딘-4, 엑세나티드, 또는 그의 합성체의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤 유사체 또는 그의 제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인슐린의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 이중 특이적이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체에 대한 특이성을 가진다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 옥신토모듈린의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 단장 증후군 관련 병태에는 소장 내 세균 과다 증식, 대사성 산증, 담석증, 신장결석, 영양실조, 골연화증, 장 이상, 및 체중 감소가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 염증성 장질환 및/또는 염증성 장 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 염증성 장질환 및/또는 염증성 장 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 염증성 장질환 및/또는 염증성 장질환 관련 병태에는 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트병, 중기 대장염, 빈혈, 관절염, 괴저성 농피증, 원발 경화성 담관염, 비갑상선 질환 증후군; 및 복통, 구토, 설사, 직장출혈, 내부 경련 또는 근육 경련, 염증성 장질환을 가진 개체에서 체중 감소가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤, 글루카곤 유사체, 글루카곤 유사 펩티드, 및/또는 글루카곤 유사 펩티드 유사체의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤 유사 펩티드-2(GLP2)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환 관련 병태에는 급성 산재성 뇌척수염, 원형 탈모증, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 심근증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이질환, 자가면역성 림프증식성 증후군, 자가면역성 말초신경병증, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 다내분비성 증후군, 자가면역성 프로게스테론 피부염, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 두드러기, 자가면역성 포도막염, 베체트병, 셀리악병, 한랭응집소증, 크론병, 피부근염, 1형 당뇨병, 호산성 근막염, 위장관 유천포창, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토 뇌병증, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 홍반성 낭창, 밀러피셔 증후군, 혼합 결합 조직병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 재발성 다발 연골염, 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 미분화 결합조직 질환, 혈관염, 및 베게너 육아종증이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 칼륨 통로에 결합하는 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 모카톡신-1(모카)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 통증을 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 통증을 치료하도록 배열된다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 신경독소인 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 신경독소 mu-SLPTX-Ssm6a(Ssam6)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 맘발긴-1(mambalgin-1)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증을 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증을 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 심부전 관련 병태는 관상 심장질환, 고혈압, 당뇨병, 심근증, 심장 판막 질환, 부정맥, 선천성 심장 결함, 폐쇄성 수면 무호흡증, 심근염, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 폐기종, 혈색소증 및 아밀로이드증을 포함할 수 있다. 심부전은 좌심부전, 우심부전, 수축기 심부전, 및 이완기 심부전일 수 있다. 섬유증에는 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭성 섬유증, 간경변증, 심내막 심근 섬유증, 심근경색증, 심방성 섬유증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 괴상 섬유증, 신원성전신 섬유증, 크론병, 켈로이드, 피부경화증/경피증, 관절섬유증, 페이로니병, 듀프이트렌 구축증, 및 유착성 관절낭염이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인슐린 상과(superfamily)에 속하는 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인슐린의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 아미노산은 전체 또는 부분적으로 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 227-267 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 한 개 이상의 서열로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 227-267 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 1, 2, 3, 또는 4개의 서열로부터 유도된 아미노산을 포함한다.
치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다.
치료제는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 프로테아제 절단 부위는 치료제 내에 삽입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제1 치료제 영역 및 제2 치료제 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제1 치료제 영역과 제2 치료제 영역 사이에 배치된 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 치료제 영역 및 제2 치료제 영역은 동일한 단백질 또는 동일한 세트의 아미노산 서열로부터 유도된다. 일부 실시양태에서, 제1 치료제 영역 및 제2 치료제 영역은 상이한 단백질 또는 상이한 세트의 아미노산 서열로부터 유도된다. 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
치료제는 한 개 이상의 내부 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 치료제는 두 개 이상의 내부 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 치료제는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 내부 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 상이할 수 있다. 링커 펩티드는 동일할 수 있다. 링커 펩티드는 치료제 내에 삽입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제1 치료 영역, 제2 치료 영역, 제1 치료 영역과 제2 치료 영역 사이에 배치된 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 개 이상의 링커 펩티드는 치료제 영역의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 프로테아제 절단 부위이다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 태그, 예를 들어 친화성 태그이다. 친화성 태그의 예는 6X(HHHHHH) 히스티딘 태그(서열 번호 274)이다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 반복 서열을 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 반복 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 면역원성이 낮다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 생분해성이다.
치료제는 항체 영역에 삽입될 수 있다. 항체 영역으로 치료제의 삽입은 항체 영역으로부터 한 개 이상의 아미노산의 제거 또는 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 개 이상의 링커는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함한다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 익스텐더 펩티드의 도움없이 항체 영역에 연결될 수 있다. 치료제는 한 개 이상의 링커를 통해 항체에 연결될 수 있다.
링커
면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 비항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 비항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다.
한 개 이상의 링커는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착된다. 한 개 이상의 링커는 익스텐더 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착된다. 한 개 이상의 링커는 단백질분해 절단 부위의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착된다. 한 개 이상의 링커는 치료제, 익스텐더 펩티드, 단백질분해 절단 부위, 익스텐더 융합 영역, 항체 영역, 또는 그들의 조합에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 연결 펩티드이거나 연결 펩티드의 일부분이다.
한 개 이상의 링커는 서열 (XeXfXgXh)n(서열 번호 176)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 20 사이이다. 한 실시양태에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 중 어느 하나이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 3 사이이다. 한 실시양태에서, Xe, Xf 및 Xg는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. Xh는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. 링커 서열은 한 개 이상의 시스테인(C) 잔기를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 시스테인 잔기는 N-말단, C-말단, 또는 그들의 조합에 존재한다. 링커 펩티드는 서열 CXeXfXgXh(서열 번호 177)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Xe, Xf 및 Xg는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. Xh 는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. 링커 펩티드는 서열 XeXfXgXhC(서열 번호 178)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Xe, Xf 및 Xg는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. Xh 는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다.
한 개 이상의 링커는 서열 (GGGGS)n(서열 번호 275)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 20 사이이다. 한 실시양태에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 중 어느 하나이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 3 사이이다.
한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
단백질분해 절단 부위
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 2개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 3개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 4, 5, 6, 7개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에 개시된 치료제는 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 항체 영역과 비항체 영역 사이에 한 개 이상의 절단 부위를 가진 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 항체 영역과 익스텐더 융합 영역 사이에 한 개 이상의 절단 부위를 가진 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질분해 절단 부위는 연결 펩티드이거나 연결 펩티드의 일부분이다.
한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 익스텐더 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 링커 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료 펩티드, 익스텐더 펩티드, 링커, 익스텐더 융합 영역, 면역글로불린 영역, 비면역글로불린 영역 또는 그들의 조합에 부착될 수 있다.
단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제의 N- 또는 C- 말단을 유리시킬 수 있다. 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및 C-말단에 존재할 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제를 유리시킬 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 단백질분해 절단 부위는 치료제, 익스텐더 펩티드, 항체 영역, 또는 그들의 조합의 아미노산 서열 내에 위치한다. 치료제는 그의 아미노산 서열 내에 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열 번호 89는 두 개의 내부 단백질분해 절단 부위를 포함하는 릴렉신 단백질을 개시한다. 릴렉신 단백질에서 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 릴렉신 단백질의 내부 단편을 유리시킬 수 있다.
두 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제, 익스텐더 펩티드, 링커, 항체 영역, 또는 그들의 조합을 둘러쌀 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위 사이에 위치한 펩티드 단편을 유리시킬 수 있다. 예를 들어, 단백질분해 절단 부위는 치료제-링커 펩티드의 측면에 위치할 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 치료제-링커를 유리시킬 수 있다.
단백질분해 절단 부위는 한 가지 이상의 프로테아제에 의해 인식될 수 있다. 한 가지 이상의 프로테아제는 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파테이트 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 엑소펩티다아제, 엔도펩티다아제, 또는 그들의 조합일 수 있다. 프로테아제는 인자 VII 또는 인자 Xa를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 프로테아제의 또 다른 예에는 아미노펩티다아제, 카복시펩티다아제, 트립신, 키모트립신, 펩신, 파파인, 및 엘라스타아제가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 프로테아제는 프로호르몬 컨버타아제 2(PC2)일 수 있다.
한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 재조합 방법에 의해 발현될 수 있다. 일반적으로, 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 단리되어 추가의 클로닝(DNA 증폭) 또는 발현을 위한 복제가능 벡터로 삽입될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 DNA는 PCR 증폭에 의해 제조되어 통상의 절차(예를 들어 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용하여)를 이용하여 서열분석될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 PCR 증폭되고, 제한효소 절단되어 겔 정제된다. 절단된 핵산은 복제가능 벡터에 삽입될 수 있다. 절단된 면역글로불린 융합 단백질 삽입물을 포함하는 복제가능 벡터는 추가의 클로닝(DNA 증폭) 또는 발현을 위한 숙주 세포에 형질전환되거나 형질도입될 수 있다. 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질의 폴리펩티드 구성요소(예를 들어, 항체 영역, 익스텐더 펩티드, 치료제)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 PCR 증폭에 의해 얻을 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열은 폴리펩티드 구성요소를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포로부터 단리되어 서열분석될 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 폴리뉴클레오티드는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 일단 얻어지면, 폴리펩티드 구성요소를 코딩하는 서열은 원핵 또는 진핵 숙주에서 이종 폴리뉴클레오티드를 복제하고 발현할 수 있는 재조합 벡터에 삽입될 수 있다.
또한, 숙주 미생물과 적합한 레플리콘 및 조절 서열을 포함하는 파아지 벡터가 상기 숙주와 관련하여 형질전환 벡터로서 사용될 수 있다. 예를 들어, λGEM™-11과 같은 박테리오파아지를 이용하여 이. 콜라이(E. coli) LE392와 같은 민감성 숙주 세포를 형질전환시키는데 사용될 수 있는 재조합 벡터를 만들 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 세포 내(예를 들어, 세포질) 또는 세포 외(예를 들어, 분비)에서 발현될 수 있다. 세포 외 발현의 경우, 벡터는 면역글로불린 융합 단백질을 세포 외부로 이동시킬 수 있는 분비 신호를 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질-코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 숙주 세포는 진핵 세포일 수 있다. 진핵 세포의 예로는 인간 배아 신장(HEK) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 진균, 효모, 무척추 세포(예를 들어, 식물 및 곤충 세포), 림프계 세포(예를 들어, YO, NSO, Sp20 세포)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 새끼 햄스터 신장세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포; 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장세포(VERO-76); 인간 자궁경부암 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; Madin-Darby, canine kidney); 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐세포(W138); 인간 간세포(Hep G2); 마우스 유방종양(MMT 060562); TR1 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 숙주 세포는 원핵 세포(예를 들어, 이. 콜라이)일 수 있다.
숙주 세포는 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질전환될 수 있다. 형질전환된 숙주 세포는 배지에서 배양될 수 있다. 배지에는 프로모터를 유도하고, 형질전환체를 선별하고, 또는 원하는 서열을 코당하는 유전자를 증폭하거나 발현하기 위한 한 가지 이상의 제제가 보충될 수 있다. 숙주 세포의 형질전환 방법은 당 업계에 공지되어 있으며 전기천공, 염화칼슘, 또는 폴리에틸렌 글리콜/DMSO 방법을 포함할 수 있다.
대안으로, 숙주 세포는 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질감염 또는 형질도입될 수 있다. 형질감염 또는 형질도입된 숙주 세포는 배지에서 배양될 수 있다. 배지에는 프로모터를 유도하고, 형질감염 또는 형질도입된 세포를 선별하고, 또는 원하는 서열을 코당하는 유전자를 발현하기 위한 한 가지 이상의 제제가 보충될 수 있다.
숙주 세포는 한 가지 이상의 프로테아제를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질감염 또는 형질도입될 수 있다. 프로테아제를 포함하는 벡터는 본원에 개시된 임의의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 벡터와 동시 형질감염될 수 있다. 프로테아제는 인자 Xa 및 PC2를 포함한다.
발현된 면역글로불린 융합 단백질은 숙주 세포의 주변세포질(periplasm)로 분비되어 그로부터 회수되거나 배양 배지로 운반될 수 있다. 주변세포질로부터 단백질 회수는 숙주 세포를 파괴하는 단계를 수반할 수 있다. 숙주 세포의 파괴 단계는 삼투압 충격, 음파 처리 또는 용균을 포함할 수 있다. 원심분리 또는 여과는 세포 잔해 또는 전체 세포를 제거하는데 이용될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 예를 들어 친화성 수지 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.
대안으로, 배양 배지로 분비된 면역글로불린 융합 단백질은 그 안에서 단리될 수 있다. 세포를 배지로부터 제거하고 생산된 단백질을 추가로 정제하기 위해 배지 상층액을 여과 농축할 수 있다. 발현된 폴리펩티드는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 및 웨스턴 블롯 분석과 같은 통상적으로 공지된 방법을 이용하여 추가로 단리하고 확인될 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 발효 과정에 의해 대량으로 생산될 수 있다. 대규모의 다양한 유가 배양식 발효법이 재조합 단백질 생산에 이용 가능하다. 대규모 발효는 적어도 1000리터 용량, 바람직하게는 약 1,000 내지 100,000리터의 용량을 가진다. 이러한 발효기는 교반기 임펠러를 사용하여 산소 및 영양분, 특히 글루코스(바람직한 탄소/에너지원)을 분배한다. 소규모 발현은 용적이 대략 100리터 이하인 발효기에서의 발효를 나타내며, 약 1리터 내지 약 100리터 범위를 가질 수 있다.
발효 과정에서, 단백질 발현의 유도는 통상적으로 세포가 적합한 조건하에서 원하는 밀도, 예를 들어 세포가 초기 정지 상에 있는 단계에서 OD550이 약 180 내지 220으로 배양된 후에 개시된다. 다양한 유도 인자는, 당 업계에 공지되고 본원에서 기재된 바와 같이, 벡터 구조물에 따라 사용될 수 있다. 세포는 유도 전에 더 짧은 기간 동안 배양될 수 있다. 더 길거나 더 짧은 유도 시간이 이용될 수 있지만, 세포는 대개 약 12 내지 50시간 동안 유도된다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질의 생산 수율 및 질을 향상시키기 위해서, 여러 발효 조건이 조정될 수 있다. 예를 들어, 분비되는 면역글로불린 융합 단백질 폴리펩티드의 적합한 조립 및 폴딩을 향상시키기 위해, 샤페론 단백질, 예를 들어 Dsb 단백질(DsbA , DsbB, DsbC, DsbD 및/또는 DsbG) 또는 FkpA(샤페론 활성을 가진 펩티딜프롤릴 시스,트랜스-이소머라아제)를 과다발현하는 추가의 벡터가 숙주 원핵 세포에 동시 형질감염하는데 사용될 수 있다. 샤페론 단백질은 세균 숙주 세포에서 생산된 이종 단백질의 적합한 폴딩 및 용해도를 촉진시키는 것으로 증명되어졌다.
발현된 이종 단백질(특히 단백질 분해에 민감한 것들)의 단백질 분해를 최소화하기 위해서, 단백질 분해 효소가 결핍된 특정 숙주 균주가 본 개시에 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포 균주는 공지된 세균 프로테아제, 예를 들어 프로테아제 III, OmpT, DegP, Tsp, 프로테아제 I, 프로테아제 Mi, 프로테아제 V, 프로테아제 VI 및 그들의 조합을 코딩하는 유전자에 유전자 변이(들)를 가져오도록 변형될 수 있다. 일부 이.콜라이 프로테아제 결핍 균주가 이용 가능하다.
당 업계에 공지된 표준 단백질 정제 방법이 이용될 수 있다. 다음 절차는 적합한 대표적인 정제 절차이다: 면역친화성 또는 이온 교환 컬럼 상에서 분류, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 크로마토그래피 또는 DEAE와 같은 양이온 교환 수지 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전, 수산인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피, 및 예를 들어 세파덱스 G-75를 이용한 겔 여과.
면역글로불린 융합 단백질은 구입 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어(Millipore) 펠리콘(Pellicon®) 한외 여과 유닛을 이용하여 농축될 수 있다.
프로테아제 억제제 또는 프로테아제 억제제 칵테일이 면역글로불린 융합 단백질의 단백질 분해를 억제하는 상기 임의 단계에서 포함될 수 있다.
어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 단리 시 생물학적으로 활성을 띠지 않을 수 있다. 폴리펩티드를 그의 3차 구조로 "리폴딩" 또는 "전환"하고 이황화 결합을 생성하는 여러 가지 방법을 이용하여 생물학적 활성을 회복시킬 수 있다. 이러한 방법은 가용화된 폴리펩티드를 대개 7보다 높은 pH와 특정 농도의 카오트로프 존재하에 노출시키는 단계를 포함한다. 카오트로프의 선택 방법은 봉입체 가용화에 사용되는 선택 방법과 매우 유사하지만, 대개 카오트로프는 더 낮은 농도에서 사용되며 가용화에 사용되는 카오트로프와 반드시 동일하지는 않다. 대부분의 경우, 리폴딩/산화 용액은 또한 환원제 또는 환원제와 그의 산화된 형태를 특정 비율로 포함하여 특정 산화환원 전위를 생성하여 단백질의 시스테인 가교(들)이 형성되도록 이황화 셔플링을 가능하게 할 것이다. 통상적으로 사용되는 일부 산화환원 커플에는 시스테인/시스타민, 글루타티온(GSH)/디티오비스 GSH, 염화제이구리, 디티오트레이톨(DTT)/디티안 DTT, 및 2-머캅토에탄올(bME)/디-티오-b(ME)이 포함된다. 많은 경우에, 보조용매를 사용하여 리폴딩의 효율을 증가시킬 수 있으며, 상기 목적에 사용되는 통상적인 시약에는 글리세롤, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 아르기닌 등이 포함된다.
조성물
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질 및/또는 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질의 구성요소를 포함하는 조성물을 본원에서 개시한다. 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 상이할 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 융합 단백질은 동일하거나 유사할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 상이한 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 치료제 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
조성물은 한 가지 이상의 약학적으로 허용 가능한 염, 부형제 또는 비히클을 더 포함할 수 있다. 본 약학 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 염, 부형제, 또는 비히클은 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 방부제, 착색제, 향미제 및 희석제, 유화제, 현탁화제, 용매, 충전제, 증량제, 완충액, 전달 비히클, 긴장성 제제(tonicity agent), 보조용매(cosolvent), 습윤제, 착화제, 완충제, 항균제, 및 계면활성제를 포함한다.
중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수는 대표적으로 적합한 담체이다. 약학 조성물은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산; 저분자량 폴리펩티드 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐필롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물; 킬레이트제 예를 들어 EDTA; 당 알코올 예를 들어 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예를 들어 나트륨; 및/또는 비이온계 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween), 플루로닉스(pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 또한, 예로서, 적합한 긴장성 상승제는 알칼리 금속 할로겐화물(바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨), 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티머로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 등을 포함한다. 또한, 과산화수소가 방부제로 사용될 수 있다. 적합한 보조용매는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 PEG를 포함한다. 적합한 착화제는 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린을 포함한다. 적합한 계면활성제 또는 습윤제는 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔 등을 포함한다. 완충액은 통상의 완충액, 예를 들어 아세트산염, 붕산염, 시트르산염, 인산염, 중탄산염, 또는 트리스-HCl이 될 수 있다. 아세테이트 완충액은 약 pH 4-5.5일 수 있고, 트리스 완충액은 약 pH 7-8.5일 수 있다. 추가적인 약학 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990)에 제시된다.
조성물은 액체 형태 또는 동결 건조된 형태일 수 있고 한 가지 이상의 동결보호제, 부형제, 계면활성제, 고분자량 구조 첨가제 및/또는 증량제(예를 들어, 미국 특허 제6,685,940호, 제6,566,329호, 및 제6,372,716호 참조)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 동결보호제는 비환원당, 예를 들어 슈크로스, 락토스 또는 트레할로스가 포함된다. 동결보호제의 양은 일반적으로 재구성시 생성된 제형이 등장성이 되도록 포함되지만, 고긴장성 또는 약간 저긴장성 제형 또한 적합할 수 있다. 또한, 동결보호제의 양은 동결건조시 허용되지 않는 양의 단백질의 분해 및/또는 응집을 방지하기에 충분해야 한다. 미리 동결건조된 제형 내 당(예를 들어, 슈크로스, 락토스, 트레할로스)의 경우 전형적인 동결보호제 농도는 약 10 mM 내지 약 400 mM이다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제에는, 예를 들어 비이온계 계면활성제 및 이온계 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80); 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188); 폴리(에틸렌 글리콜) 페닐 에테르(예를 들어, 트리톤); 소듐 도데실 설페이트(SDS); 소듐 라우렐 설페이트; 소듐 옥틸 글리코시드; 라우릴- 미리스틸- 리놀레일- 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 라우릴-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-베타인(예를 들어, 라우로아미도프로필); 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-디메틸아민; 소듐 메틸 코코일-, 또는 디소듐 메틸 오페일-타우레이트; 모나쿠아트(MONAQUAT™) 시리즈(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어 플루로닉스, PF68 등)이 포함된다. 미리 동결건조된 제형 내에 존재할 수 있는 계면활성제의 전형적인 양은 약 0.001-0.5%이다. 고분자량 구조 첨가제(예를 들어, 충전제, 결합제)은 예를 들어 아카시아, 알부민, 알긴산, 인산칼슘(2염기), 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트레이트, 슈크로스, 틸로스, 전호화분 녹말, 황산칼슘, 아밀로스, 글리신, 벤토나이트, 말토스, 소르비톨, 에틸셀룰로스, 인산수소이나트륨, 디소듐포스페이트, 디나트륨피로아황산염, 폴리비닐 알코올, 젤라틴, 글루코스, 구아검, 액상 글루코스, 압축성 설탕, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 트라가칸트 미정질 셀룰로스, 전분, 및 제인을 포함할 수 있다. 고분자량 구조 첨가물의 전형적인 농도는 0.1 중량% 내지 10 중량%이다. 다른 실시양태에서, 증량제(예를 들어, 만니톨, 글리신)이 포함될 수 있다.
조성물은 비경구 투여에 적합할 수 있다. 대표적인 조성물은 숙련자에 이용 가능한 모든 경로, 예를 들어 관절 내, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 뇌 내(뇌실질 내), 뇌실 내, 근육 내, 안내, 동맥 내, 또는 병변 내 경로에 의해 동물에 주사 또는 주입에 적합하다. 비경구 제형은 통상적으로, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 방부제를 포함하는, 멸균되고, 발열물질이 제거된 등장성 수용액일 수 있다.
비수용성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 식염수 및 완충 배지를 포함하여 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링커 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 첨가 링거액, 또는 고정유를 포함한다. 정맥 내 비히클은 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링커 덱스트로스에 기반한 것들 등을 포함한다. 또한, 방부제 및 기타 첨가제, 예를 들어 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등이 존재할 수 있다. 전반적으로, 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 16th Ed., Mack Eds., 1980)을 참조한다.
본원에 개시된 조성물은 특정한 국소 환경에서 생성물의 국소 농도(예를 들어, 볼러스, 데포 효과) 및/또는 증가된 안정성 또는 반감기를 제공하는 방식으로 제어 또는 지속된 전달을 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 이후에 데포 주사로 전달될 수 있는 활성제의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 폴리락트산, 폴리글리콜산과 같은 중합체 화합물의 입자성 제제뿐만 아니라 생분해성 기질, 주사가능한 마이크로스피어, 마이크로캡슐 입자, 마이크로캡슐, 생분해성 입자 비즈, 리포솜, 및 이식 가능한 전달 장치와 같은 제제를 이용한 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질, 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 제형을 포함할 수 있다. 상기 지속 또는 제어 전달 수단의 제형 기술은 공지되어 있으며 다양한 중합체가 개발되어 약물의 제어 방출 및 전달에 이용되고 있다. 상기 중합체는 전형적으로 생분해성 및 생적합성을 가진다. 온도 또는 pH에 민감성을 가진 거울상 이성질체 중합체 또는 폴리펩티드 분절 및 하이드로겔의 복합체 형성에 의해 형성된 것들을 포함하는 중합체 하이드로겔은 생물활성의 단백질 제제를 트랩하는데 수반되는 약한 수성 조건으로 인해 약물 데포 효과를 제공하는데 바람직할 수 있다. 예를 들어 WO93/15722의 약학 조성물 전달을 위한 제어 방출 다공성 중합체 마이크로입자에 대한 설명을 참조한다.
상기 목적에 적합한 재료에는 폴리락티드(예를 들어, 미국 특허 제3,773,919호 참조), 폴리-(a-히드록시카복실산)의 중합체, 예를 들어 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산(EP 133,988A), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., Biopolymers, 22: 547-556 (1983)), 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트)(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 (1981), 및 Langer, Chem. Tech., 12: 98-105 (1982)), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 기타 생분해성 중합체에는 폴리(락톤), 폴리(아세탈), 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(오르토카보네이트)가 포함된다. 지속 방출 조성물은 또한 리포솜을 포함할 수 있으며, 이것은 당 업계에 공지된 여러 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어 문헌(Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688-92 (1985) 참조). 담체 자체, 또는 그의 분해 산물은 표적 조직에서 비독성이어야 하며 병태를 더 악화시켜서는 안 된다. 이것은 표적 장애의 동물 모델, 또는 상기 모델이 가능하지 않은 경우, 정상 동물에서 통상적인 스크리닝에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 마이크로캡슐화될 수 있다.
본원에서 개시된 약학 조성물은 적합한 모든 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 여기에는 비경구(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내, 척추강 내, 유리체 내, 주입, 또는 국소), 경피 국소, 경구, 또는 코 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
근육 내, 피하, 종양주위, 또는 정맥 내 주사에 적합한 제형은 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위해 생리학적으로 허용 가능한 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌-글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포 등), 그들의 적합한 혼합물, 식물유(예를 들어 올리브유) 및 주사가능 유기 에스테르 예를 들어 에틸 올레에이트가 포함된다. 적합한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 또한, 피하주사에 적합한 제형은 첨가제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 선택적으로 포함한다.
정맥 내 주사의 경우, 활성제는 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염 완충액 내에 선택적으로 제제화된다.
비경구 주사는 선택적으로 볼러스 주사 또는 연속 주입을 수반한다. 주사용 제형은, 선택적으로, 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회 투여 용기 내에 제공된다. 본원에서 기재된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 비경구 주사에 적합한 형태가 될 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용 약학 제형은 수용성 형태로 활성제의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 현탁제는 선택적으로 적합한 유성 주사 현탁액으로 제조된다.
대안으로, 또는 추가적으로, 조성물은 본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질이 흡수되거나 캡슐화된 막, 스폰지, 또는 기타 적합한 재료를 발병 부분에 이식을 통해 국소적으로 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용되는 경우, 장치는 적합한 어떤 조직 또는 기관에든 이식될 수 있으며, 본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질, 핵산, 또는 벡터는 볼러스, 또는 연속 투여, 또는 연속 주입을 이용한 카테터를 통해 직접적으로 전달될 수 있다.
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 건조 분말과 같이 흡입용으로 제제화될 수 있다. 흡입액은 또한 에어로졸 전달을 위해 액화 분사제 중에 제제화될 수 있다. 또 다른 제형으로, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여를 위한 또 다른 약학 조성물은 예를 들어, 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 개시하는 WO 94/20069에 기재된 것을 포함한다. 폐 전달의 경우, 입자 크기는 폐 말단에 전달하기에 적합해야 한다. 예를 들어 입자 크기는 1μm 내지 5μm일 수 있다. 그러나, 각 입자가 적절히 다공성인 경우 더 큰입자가 사용될 수 있다.
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 어떤 제형은 경구 투여될 수 있다. 본 방법으로 투여되는 제형은 고체 투여 형태, 예를 들어 정제 및 캡슐을 조제하는데 통상적으로 사용되는 담체와 함께 또는 없이 제제화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 전신순환 전 분해를 최소화되는 위장관 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 첨가제가 선택적인 결합제의 흡수를 촉진하기 위해 포함될 수 있다. 또한, 희석제, 향미제, 저융점 왁스, 식물유, 윤활제, 현탁화제, 정제 붕해제, 및 결합제가 이용될 수 있다.
또 다른 제제는 정제 제조에 적합한 비독성 부형제와 혼합된 유효량의 면역글로불린 융합 단백질을 수반할 수 있다. 멸균수, 또는 또 다른 적합 비히클 중에 정제를 용해시켜, 용액이 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제에는 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 또는 윤활제 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 및/또는 바람직한 약학 제형은 원하는 투여 경로, 절달 형식, 및 원하는 투여량에 따라 본 개시 및 제형 기술의 일반적인 지식을 고려하여 결정될 수 있다. 투여 방법에 상관없이, 유효량은 환자의 체중, 체표면적, 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다.
본원에서 기재된 각각의 제형을 수반하는 치료를 위한 적합한 투여량을 결정하기 위해서 계산 값의 추가적인 정제는 당 업계에서 통상적으로 이루어지며, 당 업계에서 통상적으로 수행되는 작업의 범위 내에 있다. 적합한 투여량은 적합한 용량 반응 데이터를 이용하여 확인될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 진단을 제공하거나 진단 정보를 제공하는데 유용할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 연방 또는 주 정부 관리기관에 의해 승인받았거나 승인 가능하거나 인간을 포함한 동물에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 기타 통상적으로 인정되는 약전에 열거되어 있다는 것을 나타낼 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가진 화합물의 염을 나타낼 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제"는 본 개시의 적어도 하나의 항체와 함께 피험체에게 투여될 수 있으며 화합물의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 그의 약학적 활성을 파괴하지 않고 비독성인 부형제, 담체 또는 보조제를 나타낼 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 비히클"은 본 개시의 적어도 하나의 항체와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체를 나타낼 수 있다.
키트
또한, 본원에서 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질 또는 그의 구성요소를 포함하는 키트를 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 본 개시의 방법을 실시하는데 그들의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트는 용기에 포장된 본원에 기재된 면역글로불린 융합 단백질과 본 방법을 실시하는데 면역글로불린 융합 단백질의 사용을 설명하는 용기에 부착된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 만들어질 수 있다. 용기는 멸균 접속구를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 관통될 수 있는 마개가 있는 정맥 내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 키트는 그 안에 포함된 면역글로불린 융합 단백질을 가진 용기를 포함할 수 있다. 키트는 (a) 면역글로불린 융합 단백질의 항체 영역; (b) 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역; (c) 익스텐더 융합 영역의 익스텐더 펩티드; (d) 익스텐더 융합 영역의 치료제; 또는 (e) a-d의 조합을 포함한 용기를 포함할 수 있다. 키트는 제1 및 제2 조성물이 특정 병태를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 지시하는 포장 삽입물을 더 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용 가능한 완충액(예를 들어, 주사용 정균수(BWFI), 인산완충 식염수, 링커액 및 덱스트로스 용액)을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 더 포함할 수 있다. 키트는 상업적이고 이용자의 입장에서 바람직한 기타 재료를 더 포함할 수 있으며, 여기에는 기타 완충액, 희석액, 충전제, 바늘 및 주사기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 면역글로불린 융합 단백질은 단위 투여 형태로 포장될 수 있다. 키트는 특정 투여 경로에 따라 면역글로불린 융합 단백질을 투여하거나 스크리닝 분석을 실시하기에 적합한 장치를 더 포함할 수 있다. 키트는 면역글로불린 융합 단백질 조성물의 용도를 설명하는 라벨을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간, 젖소, 고양이, 개, 및 쥐에 정맥 내 투여를 위해 조정된 약학 조성물로서 통상의 절차에 따라 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥 내 투여를 위한 조성물은 멸균의 등장 수성 완충액 중의 용액을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및/또는 주사부위의 통증을 완화하기 위한 국소마취제, 예를 들어 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 구성성분은 단위 투여 형태 내에 개별적으로 또는 함께 혼합되어 제공될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 융합 단백질은 면역글로불린 융합 단백질의 양을 나타내는 앰플 또는 사세트와 같이 밀봉된 용기 내에 동결건조된 분말 또는 수분 없는 농축물로서 제공될 수 있다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 의약품 등급의 멸균수 또는 멸균 식염수를 포함하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 구성성분이 투여되기 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
치료제의 이상 발현 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 억제 및/또는 예방에 효과적일 본원에서 기재된 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 시험관 내 분석이 선택적으로 이용되어 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 도울 수 있다. 제형에 이용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각도에 따라 결정될 수 있으며 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 투여량은 시험관 내 동물 모델 시험 시스템 또는 임상 실험으로부터 유도된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
치료 용도
또한, 본원에서 한 가지 이상의 질환 및/또는 병태를 치료, 완화, 억제 및/또는 예방하는 방법을 위한 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 본 방법은 본원에 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비면역글로불린 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 비면역글로불린 영역은 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 시퀀싱을 포함하지 않는다.
조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소이다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 치료제는 GCSF, 소 GCSF, 인간 GCSF, 모카 1, Vm24, 맘바 1, 인간 GLP-1, 엑센딘-4, 인간 EPO, 인간 FGF21, 인간 GMCSF, 인간 인터페론-베타, 인간 인터페론-알파, 릴렉신, 옥신토모듈린, h렙틴, 베타트로핀, 성장 분화 인자 11(GDF11), 부갑상선 호르몬, 안지오포이에틴 유사 3(ANGPTL3), IL-11, 인간 성장 호르몬(hGH), 엘라핀 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 치료제는 인터류킨 8(IL-8), IL-21, 지코노타이드, 소마토스타틴, 클로로톡신, SDF1 알파 또는 그의 유도체 또는 변이체이다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애,골질환 또는 암일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 혈액장애이다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증이다. 치료제는 hGCSF일 수 있고 질환 또는 병태는 호중구 감소증일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있고 질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다. 치료제는 hGH일 수 있고 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다. 치료제는 IFN-알파일 수 있고 질환 또는 병태는 바이러스 감염일 수 있다. 치료제는 맘바 1일 수 있고 질환 또는 병태는 통증일 수 있다. 치료제는 엘라핀일 수 있고 질환 또는 병태는 염증일 수 있다. 치료제는 IFN-알파일 수 있고 질환 또는 병태는 엘라스타아제 억제제 펩티드일 수 있고 질환 또는 병태는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)일 수 있다.
질환 및/또는 병태는 만성 질환 또는 병태일 수 있다. 대안으로, 질환 및/또는 병태는 급성 질환 또는 병태이다. 질환 또는 병태는 재발성, 난치성, 가속성 또는 완화성일 수 있다. 질환 또는 병태는 한 가지 이상의 세포 유형에 발병할 수 있다. 한 가지 이상의 질환 및/또는 병태는 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관계 질환, 대사장애, 임신, 및 세포증식성 장애일 수 있다.
질환 또는 병태는 자가면역 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 자가면역 질환은 경화증, 미만성 피부경화증, 또는 전신성 피부경화증일 수 있다.
질환 또는 병태는 염증성 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 염증성 질환은 간염, 섬유근육통 또는 건선일 수 있다.
질환 또는 병태는 류머티스성 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 류머티스성 질환은 강직성 척추염, 등통증, 윤활낭염, 건염, 어깨 통증, 손목 통증, 이두근 통증, 다리 통증, 무릎 통증, 발목 통증, 고관절 통증, 아킬레스 통증, 피막염, 경부통, 골관절염, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 쇄그렌 증후군, 다발성 근염, 베체트병, 라이터 증후군, 또는 건선성 관절염일 수 있다. 류머티스성 질환은 만성일 수 있다. 대안으로, 류머티스성 질환은 급성이다.
질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 심혈관계 질환은 급성 심부전, 울혈성 심부전, 대상성 심부전, 비대상성 심부전, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 관상동맥 심질환 또는 허혈성 뇌졸중일 수 있다. 심혈관계 질환은 심장비대일 수 있다.
질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 어떤 경우에는, 대사장애는 고콜레스테롤혈증, 저베타지단백혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 케토시스, 저지질혈증, 난치성 빈혈, 식욕 조절, 위배출, 비알코올 지방간 질환, 비만, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 대사 증후군일 수 있다. 대사장애는 1형 당뇨병일 수 있다. 대사장애는 2형 당뇨병일 수 있다.
질환 또는 병태는 임신일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 임신중독증을 치료하거나 분만을 유도하는데 사용될 수 있다.
질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 백혈병, 림프종, 암종, 육종, 또는 그의 조합일 수 있다. 세포증식성 장애는 골수성(myelogenous) 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 중성구성 백혈병, 골수이형성 증후군, B 세포 림프종, 버킷 림프종, 대세포 림프종, 혼합세포 림프종, 소포성 림프종, 외투세포 림프종, 호지킨 림프종, 재발성 소림프구 림프종, 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종, 호염기구성 백혈병, 호산구성 백혈병, 거대모구성 백혈병, 단핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 적백혈병, 적혈구성 백혈병, 간세포암종, 고형 종양, 림프종, 백혈병, 지방육종(진행/전이), 골수 악성종양, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁암, 신장암, 췌장암 및 악성 뇌신경교종일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 옥신토모듈린이다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 1형 당뇨병일 수 있다. 대사장애는 비만일 수 있다. 또 다른 대사장애는 대사 증후군, 식욕 조절 또는 위배출을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 릴렉신이다. 질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 심혈관계 질환은 급성 심부전일 수 있다. 또 다른 심혈관계 질환에는 울혈성 심부전, 대상성 심부전 또는 비대상성 심부전이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 질환 또는 병태는 자가면역 장애일 수 있다. 자가면역 장애는 피부경화증, 미만성 피부경화증 또는 전신성 피부경화증일 수 있다. 질환 또는 병태는 염증성 질환일 수 있다. 염증성 질환은 섬유 근육통일 수 있다. 질환 또는 병태는 섬유증일 수 있다. 대안으로, 질환 또는 병태는 임신이다. 면역글로불린 융합 단백질은 임신중독증을 치료하거나 분만을 유도하는데 사용될 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 베타-트로핀이다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 비만일 수 있다. 대안으로, 대사장애는 당뇨병이다. 당뇨병은 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 FGF 21이다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 비만일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병, 1형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병일 수 있다. 또 다른 대사장애에는 식욕 조절 및 비알코올 지방간 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 유방암일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 GDF11이다. 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 급성, 만성, 재발성, 난치성, 가속성, 완화성, I기, II기, III기, IV기, 소아성 또는 성인성일 수 있다. 세포증식성 장애는 골수성(myelogenous) 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 중성구성 백혈병, 골수이형성 증후군, B 세포 림프종, 버킷 림프종, 대세포 림프종, 혼합세포 림프종, 소포성 림프종, 외투세포 림프종, 호지킨 림프종, 재발성 소림프구 림프종, 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종, 호염기구성 백혈병, 호산구성 백혈병, 거대모구성 백혈병, 단핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 적백혈병, 적혈구성 백혈병, 간세포암종, 고형 종양, 림프종, 백혈병, 지방육종(진행/전이), 골수성 악성종양, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁암, 신장암, 췌장암, 및 악성 뇌신경교종일 수 있다. 질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 심혈관계 질환은 노화관련 심장병일 수 있다. 질환 또는 병태는 심장비대일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 안지오포이에틴 유사 3이다. 대사장애는 고콜레스테롤혈증, 저베타지단백혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저지질혈증 또는 케토시스일 수 있다. 질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 심혈관계 질환은 죽상경화증, 관상동맥심질환 또는 허혈성 뇌졸중일 수 있다. 질환 또는 병태는 류머티스성 질환일 수 있다. 류머티스성 질환은 강직성 척추염, 등통증, 윤활낭염, 건염, 어깨 통증, 손목 통증, 이두근 통증, 다리 통증, 무릎(슬개골) 통증, 발목 통증, 고관절 통증, 아킬레스 통증, 피막염, 경부통, 골관절염, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 쇄그렌 증후군, 피부경화증, 다발성 근염, 베체트병, 라이터 증후군, 건선성 관절염일 수 있다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 간세포암종 또는 난소암일 수 있다. 질환 또는 병태는 염증성 질환일 수 있다. 염증성 질환은 간염일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 중쇄, 경쇄, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 아미노산 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 뉴클레오티드 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 뉴클레오티드 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143에 의해 제공되는 중쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열 번호 22-27 및 29-35에 의해 제공되는 중쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122에 의해 제공되는 경쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열 번호 19-21, 28 및 36에 의해 제공되는 경쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애, 골질환 또는 암일 수 있다. 질환 또는 병태는 혈액장애일 수 있다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증일 수 있다.
본원에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 모카 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 VM24 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 베타-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 항체, 항체 영역 또는 익스텐더 융합 영역은 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 모카 1, VM24, 베타-인터페론, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 자가면역 질환은 T 세포 매개된 자가면역 질환일 수 있다. T 세포 매개된 자가면역 질환에는 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 및 건선이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 경우에, 자가면역 질환 루푸스, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스 관절염, 피부근염, 하시모토 갑상선염, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성빈혈, 심상성 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 중증 근무력증, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 귈랑 바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 굿파스튜어 증후군, 라이터 증후군, 타까야 수동맥염, 측두동맥염, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 베체트병, 만성피로, 자율신경 실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 피부경화증, 및 외음부통. 루푸스는 급성 피부 홍반 루푸스, 아급성 피부 홍반 루푸스, 만성 피부 홍반 루푸스, 원판상 홍반 루푸스, 소아기 원판상 홍반 루푸스, 전신 원판상 홍반 루푸스, 국소 원판상 홍반 루푸스, 동상성 홍반 루푸스(허친슨), 홍반 루푸스-편평태선 중복 증후군, 홍반 루푸스 지방층염(심홍반성루푸스), 종창성 홍반 루푸스, 사마귀모양 홍반 루푸스(비후성 홍반 루푸스), 보체결핍 증후군, 약인성 홍반 루푸스, 신생아 홍반 루푸스, 및 전신성 홍반 루푸스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 질환 또는 병태는 다발성 경화증일 수 있다. 질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다.
또한, 본원에서 전압 개폐 칼슘 통로(potassium voltage-gated channel)의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 전압 개폐 칼슘 통로는 KCNA3 또는 Kv1.3 통로일 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 모카 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 VM24 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 모카 1, VM24, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환일 수 있다. 자가면역 질환은 T 세포 매개된 자가면역 질환일 수 있다. 질환 또는 병태는 발작적 운동실조증, 발작, 또는 신경근 긴장증일 수 있다. 전압 개폐 칼슘 통로의 조절은 전압 개폐 칼슘 통로를 억제하거나 차단하는 단계를 포함할 수 있다. 전압 개폐 칼슘 통로의 조절은 전압 개폐 칼슘 통로를 활성화하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 대사질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1, 엑센딘-4, FGF21 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. FGF21은 인간 FGF21일 수 있다. 항체 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, FGF21, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 대사질환 및/또는 병태는 탄수화물 대사장애, 아미노산 대사장애, 유기산 대사장애(유기산뇨증), 지방산 산화 장애 및 미토콘드리아 대사장애, 포르피린 대사장애, 퓨린 또는 피리미딘 대사장애, 스테로이드 대사장애, 미토콘드리아 기능장애, 퍼옥시좀 기능장애, 요소회로 장애, 요소회로 결함 또는 리소좀 축적 질환을 포함할 수 있다. 대사질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다. 다른 경우에, 대사질환 또는 병태는 글리코겐 축적 질환, 페닐케톤요증, 단풍당뇨증, 글루타르산혈증 1형, 카바모일 포스페이트 신테타아제 I 결핍증, 알캅톤뇨증, 중쇄 아실 CoA 탈수소효소 결핍증(MCADD: Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency), 급성 간헐성 포르피리아, 레쉬-니한 증후군, 선천성 지질성 부신과형성증, 선천성 부신과형성증, 컨스-세르 증후군, 젤웨거 증후군, 고셰병, 또는 니만피크병일 수 있다.
본원에서 중추신경계(CNS) 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1, 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 면역글로불린 도메인 또는 그의 단편에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. CNS 장애는 알츠하이머병(AD)일 수 있다. 또 다른 CNS 장애에는 뇌염, 뇌수막염, 열대성 강직성 하반신마비, 거미막낭종, 헌팅턴병, 락트-인 증후군, 파킨슨병, 뚜렛, 및 다발성 경화증이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 GLP-1R 및/또는 글루카곤 수용체(GCGR) 작용제가 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1, 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 다른 경우에, 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착한다. 질환 또는 병태는 대사질환 또는 장애일 수 있다. 질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 비만일 수 있다. GLP-1R 및/또는 GCGR 작용제가 유익한 또 다른 질환 및/또는 병태에는 이상지질혈증, 심혈관 장애 및 지방간 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 혈액 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴, GMCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. GMCSF는 인간 GMCSF일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 에리트로포이에틴, GMCSF, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 혈액 장애는 빈혈일 수 있다. 빈혈의 예에는 유전성 제로사이토시스(xerocytosis), 선천성 적혈구 생성 이상 빈혈, Rh 부적합증, 감염단핵구증 관련 빈혈, 약물 연관성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 소적혈구성 빈혈, 대적혈구성 빈혈, 정적혈구성 빈혈, 용혈성 빈혈, 변형 적혈구성 빈혈, 구상 적혈구성 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 정색소성 빈혈, 고색소성 빈혈, 저색소성 빈혈, 대적혈구성-정색소성 빈혈, 소적혈구성-저색소성 빈혈, 정적혈구성-정색소성 빈혈, 철결핍성 빈혈, 악성빈혈, 엽산결핍성 빈혈, 탈라세미아, 철적혈모구성 빈혈, 급성 출혈 후 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 만성 빈혈, 아크레스틱(achrestic) 빈혈 자가면역 용혈성 빈혈, 쿨리 빈혈, 약인성 면역 용혈성 빈혈, 적혈모구성 빈혈, 저형성 빈혈, 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 피어슨 빈혈, 일과성 빈혈, 판코니 빈혈, 레더러 빈혈, 척수증성 빈혈, 영양성 빈혈, 가시적혈구 빈혈, 본 잭시(Von Jaksh) 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 철부족성 빈혈, 알파 탈라세미아, 베타 탈라세미아, 헤모글로빈 h 병, 급성 후천성 용혈성 빈혈, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 저온 자가면역 용혈성 빈혈, 원발성 저온 자가면역 용혈성 빈혈, 이차성 저온 자가면역 용혈성 빈혈, 이차성 자가면역 용혈성 빈혈, 원발성 자가면역 용혈성 빈혈, x-연관성 철적혈모구성 빈혈, 피리독신 반응성 빈혈, 영양성 철적혈모구성 빈혈, 피리독신 결핍-유발성 철적혈모구성 빈혈, 구리 결핍-유발성 철적혈모구성 빈혈, 시클로세린-유발성 철적혈모구성 빈혈, 클로르암페니콜-유발성 철적혈모구성 빈혈, 에탄올-유발성 철적혈모구성 빈혈, 이소니아지드-유발성 철적혈모구성 빈혈, 약인성 철적혈모구성 빈혈, 독소-유발성 철적혈모구성 빈혈, 소적혈구성 고색소성 빈혈, 대적혈구성 고색소성 빈혈, 거대적혈구성-정색소성 빈혈, 약인성 면역 용혈성 빈혈, 비유전성 구상적혈구성 빈혈, 유전성 구상적혈구성 빈혈, 및 선천성 구상적혈구성 빈혈이 포함되나 이에 포함되지 않는다. 다른 경우에, 혈액 장애는 말라리아일 수 있다. 대안으로, 혈액 장애는 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 또는 골수이형성 증후군일 수 있다. 혈액 장애는 호중구 감소증, 슈바치만-다이아몬드 증후군, 코스트만 증후군, 만성 육아종병, 백혈구 부착 결핍증, 미엘로퍼옥시다아제 결핍증, 또는 체디아크 히가시 증후군일 수 있다.
본원에서 백혈구 생산의 자극 또는 증가가 유익한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GMCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GMCSF는 인간 GMCSF일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 장애는 호중구 감소증, 슈바치만 다이아몬드 증후군, 코스트만 증후군, 만성 육아종병, 백혈구 부착 결핍증, 미엘로퍼옥시다아제 결핍증, 또는 체디아크 히가시 증후군일 수 있다.
본원에서 적혈구 생산의 자극 또는 증가가 유익한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 에리트로포이에틴, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 장애는 빈혈일 수 있다.
본원에서 비만의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. 치료제는 FGF21 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. FGF21은 인간 FGF21일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, FGF21, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다.
본원에서 통증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 맘바 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 맘바 1 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다.
본원에서 나트륨 통로의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 한 개 이상의 항체, 항체 단편, 또는 면역글로불린 구조물은 링커를 더 포함한다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다.
본원에서 산 감지 이온 통로(ASIC: acid sensing ion channel)의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 맘바 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 중성구 엘라스타아제 억제제 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 한 개 이상의 항체, 항체 단편, 또는 면역글로불린 구조물은 링커를 더 포함한다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. ASIC의 조절은 ASIC를 억제하거나 차단하는 단계를 포함할 수 있다. ASIC의 조절은 ASIC를 활성화하는 단계를 포함할 수 있다. 질환 또는 병태는 중추 신경계 장애일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 통증이다.
본원에서 병원성 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 알파-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 베타-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 알파-인터페론, 베타-인터페론, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 병원성 감염은 세균 감염일 수 있다. 병원성 감염은 진균 감염일 수 있다. 병원성 감염은 기생충 감염일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. 바이러스 감염은 헤르페스 바이러스일 수 있다.
본원에서 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 베타-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 암은 혈액학적 악성 종양일 수 있다. 혈액학적 악성 종양은 백혈병 또는 림프종일 수 있다. 혈액학적 악성 종양은 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 모발상 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 외투세포 림프종, 결절성 림프종, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 소림프구 백혈병일 수 있다.
본원에서 수용체의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 한 개 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 hGCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GCSFR일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 EPOR일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GLP1R일 수 있다. 치료제는 GLP-1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GLP1R일 수 있다. 치료제는 h렙틴 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 LepR일 수 있다. 치료제는 hGH 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GHR일 수 있다. 치료제는 인터페론-알파 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 IFNR일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 IFNR일 수 있다. 치료제는 릴렉신 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 LGR7일 수 있다. 치료제는 GMCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GMCSFR일 수 있다. 한 개 이상의 항체, 항체 단편, 또는 면역글로불린 구조물은 링커를 더 포함한다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환일 수 있다. 자가면역 질환은 T 세포 매개된 자가면역 질환일 수 있다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 질환 또는 병태는 염증성 장애일 수 있다. 염증성 장애는 다발성 경화증일 수 있다. 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 질환 또는 병태는 혈액 장애일 수 있다. 혈액 장애는 호중구 감소증일 수 있다. 혈액 장애는 빈혈일 수 있다. 질환 또는 병태는 병원성 감염일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다. 질환 또는 병태는 심혈관 병태일 수 있다. 심혈관 병태는 급성 심부전일 수 있다. 수용체의 조절은 수용체를 억제하거나 차단하는 단계를 포함할 수 있다. 수용체 조절은 수용체를 활성화하는 단계를 포함할 수 있다. 치료제는 수용체 작용제로서 작용할 수 있다. 치료제는 수용체 길항제로서 작용할 수 있다.
본원에서 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 약학 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환은 감염성 질환일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 감염성 질환은 유방염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 호흡기 질환일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 호흡기 질환은 수송열의 소 호흡기 질환일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 필요로 하는 포유동물은 젖소, 낙타, 당나귀, 염소, 말, 순록, 양, 물소, 무스 및 야크를 포함하는 목록으로부터 선택되는 착유동물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 포유동물은 소일 수 있다.
본원에서 착유동물에서 유방염의 예방 또는 치료 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 착유동물에 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 치료제는 GCSF일 수 있다. GCSF는 소 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 일부 실시양태에서, 착유동물은 소 또는 물소일 수 있다.
질환 또는 병태의 치료, 억제 및 예방을 필요로 하는 피험체에서 이를 치료, 억제 및 예방하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질 또는 약학 조성물의 유효량을 피험체에게 투여에 의한 방법이 제공된다. 면역글로불린 융합 단백질은 실질적으로 정제될 수 있다(예를 들어, 그의 효과를 제한하거나 원하지 않는 부작용을 일으키는 물질이 실질적으로 없는 상태). 피험체는 동물일 수 있으며, 이는 젖소, 돼지, 양, 염소, 토끼, 말, 닭, 고양이, 개, 마우스 등과 같은 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 피험체는 인간일 수 있다. 피험체는 비인간 영장류일 수 있다. 대안으로, 피험체는 소일 수 있다. 피험체는 조류, 파충류 또는 양서류일 수 있다.
추가 용도
또한, 본원에서 질환 또는 병태를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질(IFP)의 용도를 개시한다. IFP은 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 본원에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질(IFP)의 용도를 개시한다. 또한, 본원에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 IFP로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 치료제를 포함하는 것인 IFP의 용도를 개시한다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 위치에 접합될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 비항체는 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF를 포함할 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 성장 호르몬(GH)일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 중성구 엘라스타아제 억제제일 수 있다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 맘바 1일 수 있다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다. 치료제는 GMCSF일 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애, 골질환 또는 암일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 혈액장애이다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증이다. 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다.
또한, 본원에서 세포증식성 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질(IFP)의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 세포증식성 장애는 암일 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다.
또한, 본원에서 대사장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 1형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병일 수 있다. IFP는 본원에서 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다.
또한, 본원에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다.
또한, 본원에서 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 염증성 질환 또는 병태는 다발성 경화증일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다.
또한, 본원에서 중추 신경계 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 중추 신경계 질환 또는 병태는 통증일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 맘바 1일 수 있다.
또한, 본원에서 심혈관계 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 급성 심부전일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 심장비대일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다.
본원에서 혈액학적 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 빈혈일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 호중구 감소증일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료는 GMCSF일 수 있다.
본원에서 병원성 감염의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다.
본원에서 성장 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 성장 장애의 예로는 연골 무형성증, 소아 연골 무형성증, 말단 비대증, 지방 생식기 이영양증, 왜소증, 거대증, 브룩 그린버그, 편측비대증, 연골형성 저하증, 잔센 골간단 연골 이형성증, 고와스키 증후군, 레리-웨일 연골골형성이상증, 국소 거대증, 지방종거대증, 마제스키 다지증 증후군, 이상소두 뼈발생 이상 원발성 왜소증 II형, 난장이, 과증식 증후군, 파라스트레매틱(parastremmatic) 왜소증, 원발성 왜소증, 가연골 무형성증, 심리사회적 저신장, 시클 증후군, 짧은 늑골 - 다지증 증후군이 포함되나 이에 제한되지 않는다. IFP는 본원에서 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다.
또한, 본원에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF를 포함할 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 성장 호르몬(GH)일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 중성구 엘라스타아제 억제제일 수 있다. 치료제는 맘바 1일 수 있다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다. 치료제는 GMCSF일 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애, 골질환 또는 암일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 혈액장애이다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증이다. 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다.
본원에서 세포증식성 장애의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 세포증식성 장애는 암일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다.
본원에서 대사장애의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 1형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다.
본원에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다.
본원에서 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 염증성 질환 또는 병태는 다발성 경화증일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다.
본원에서 중추 신경계 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 중추 신경계 질환 또는 병태는 통증일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 맘바 1일 수 있다.
본원에서 심혈관계 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 급성 심부전일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 심장비대일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다.
본원에서 혈액학적 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 빈혈일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 호중구 감소증일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료제는 GMCSF일 수 있다.
본원에서 병원성 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다.
본원에서 성장 장애의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 성장 장애의 예로는 연골 무형성증, 소아 연골 무형성증, 말단 비대증, 지방 생식기 이영양증, 왜소증, 거대증, 브룩 그린버그, 편측비대증, 연골형성 저하증, 잔슨 골간단 연골 이형성증, 고와스키 증후군, 레리-웨일 연골 골형성 이상증, 국소 거대증, 지방종 거대증, 마제스키 다지증 증후군, 이상소두 뼈발생 이상 원발성 왜소증 II형, 난장이, 과증식 증후군, 파라스트레매틱 왜소증, 원발성 왜소증, 가연골 무형성증, 심리사회적 저신장, 시클 증후군, 짧은 늑골-다지증 증후군 및 실버-러셀 증후군이 포함되나 이에 제한되지 않는다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다.
약리학적 특성
또한, 본원에서 치료제의 한 가지 이상의 약리학적 특성을 개선하는 방법을 개시한다. 방법은 본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질를 생산하는 단계를 포함할 수 있다. 약리학적 특성의 예에는 반감기, 안정성, 용해도, 면역원성, 독성, 생체 이용률, 흡수, 유리(liberation), 분배, 대사화(metabolization), 및 분비가 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 유리는 약학 제형으로부터 치료제의 방출 과정을 나타낼 수 있다. 흡수는 물질이 혈액 순환에 들어가는 과정을 나타낼 수 있다. 분배는 체액 및 체조직을 통과하여 물질의 분산 또는 전파를 나타낼 수 있다. 대사화(또는 생체내 변화(bioinformation), 또는 불활성화)는 왜래 물질이 존재하는 생물체에 의한 인식 및 모체 화합물의 딸 대사물질로의 비가역성 전환을 나타낼 수 있다. 분비는 신체로부터 물질의 제거를 나타낼 수 있다.
치료제의 반감기는 비접합 치료제의 반감기보다 더 커질 수 있다. 치료제의 반감기는 피험체에게 투여된 후 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 또는 14일보다 더 커질 수 있다. 치료제의 반감기는 피험체에게 투여된 후 4시간보다 더 커질 수 있다. 치료제의 반감기는 피험체에게 투여된 후 6시간보다 더 커질 수 있다.
치료제의 반감기는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20시간 이상 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 2시간 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 4시간 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 6시간 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 8시간 증가할 수 있다.
치료제의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 2배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 5배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 10배 더 커질 수 있다.
본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 10% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 20% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 30% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 40% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 50% 더 커질 수 있다.
실시예
실시예 1: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- bGCSF 융합 단백질 벡터의 구축
소 GCSF(bGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 186)를 진스크립트(Genescript) 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 bGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 bGCSF 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR(overlap extension PCR)을 이용하여 트라스트주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 기반의 bGCSF 융합 단백질을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 hIgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 트라스투주맙의 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 치환하도록 추가로 변형하여 트라스투주맙-코일 bGCSF HC(서열 번호 38)을 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 2: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 소-코일- bGCSF 융합 단백질 벡터의 구축
소 GCSF(bGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 186)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 bGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 bGCSF 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 소 IgG 항체(BLV1H12)의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 소-코일 bGCSF HC(서열 번호 39)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 소-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 소 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 18)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 3: 트라스투주맙-코일- bGCSF 및 소-코일- bGCSF 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-bGCSF 융합 단백질 중쇄(서열 번호 38) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 1)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-bGCSF 기반 융합 단백질을 발현하였다. 소-코일-bGCSF 융합 단백질 중쇄(서열 번호 39) 및 소 경쇄(서열 번호 18)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 소-코일-bGCSF 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 4]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시하고, 레인 2는 소-코일 IgG를 도시하고, 레인 3은 DTT 처리된 소-코일 IgG를 도시하고, 레인 4는 소-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 5는 DTT 처리된 소-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 6은 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 7은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 8은 트라스투주맙 IgG를 도시하고 레인 9는 DTT 처리된 트라스투주맙 IgG를 도시한다.
실시예 4: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-코일 bGCSF 융합 단백질 및 소-코일 bGCSF 융합 단백질 증식 활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC: American Type Culture Collection)(VA)으로부터 얻어, 10% 소 태아 혈청(FBS), 0.05 mM 2-머캅토에탄올 및 62 ng/ml 인간 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)가 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 증식 분석을 위해, 마우스 NFS-60 세포를 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하였다. 96웰 플레이트에서, 100 ㎕의 세포 현탁액을 각 웰에 첨가한 후, 트라스투주맙 IgG(서열 번호 22 및 19), 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG(서열 번호 69 및 19), 소-코일 IgG(서열 번호 36 및 271), 소-코일-bGCSF IgG(서열 번호 70 및 36), 및 bGCSF(서열 번호 227)를 다양한 농도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 인큐베이터, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(AlamarBlue (Invitrogen)(세포 현탁액의 1/10 부피)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 각 웰에 대해 595 nm에서 형광도를 판독하여 세포 생존도를 나타내었고, 표 13에 나타낸다. [도 6]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG의 EC50은 2.49 + 0.26 ng/mL이었다. 소-코일-bGCSF IgG의 EC50은 2.55 + 0.38 ng/mL이었다. bGCSF의 EC50은 4.87 + 0.29 ng/mL이었다.
[표 13]
Figure 112016013802016-pct00001
실시예 5: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- bGCSF의 결합
Her2 수용체 대한 트라스투주맙-코일-bGCSF 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사하였다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 ug/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단하였다. PBS(pH7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 트라스투주맙 IgG(서열 번호 22 및 19) 및 트라스투주맙-코일-bGCSF(서열 번호 69 및 19) 융합 단백질을 다양한 농도로 각 웰에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 계속하여, HRP 접합체를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체(Sigma)를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 계속하여 웰을 세척하고 각 웰에 형광원성(fluorogenic) 퍼옥시다아제 기질을 첨가하여 425nm에서 형광강도를 기준으로 하여 결합 친화도를 조사하였다. 표 2는 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG의 425nm에서 형광강도를 보여준다. [도 7]은 표 14의 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. [도 7]에 나타낸 바와 같이, 라인 1은 트라스투주맙 IgG를 나타내고 라인 2는 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG를 나타낸다. 트라스투주맙 IgG의 EC50은 110 + 14 pM이었다.
[표 14]
Figure 112016013802016-pct00002
실시예 6: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 BLV1H12 베타트로핀 기반 융합 단백질 벡터의 구축
베타트로핀을 코딩하는 유전자(서열 번호 198)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 베타트로핀 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 소 IgG 항체(BLV1H12)의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 BLV1H12-직접적인 베타트로핀 융합체(서열 번호 118)를 생성하였다. BLV1H12-코일 베타트로핀 기반 융합 단백질을 생성하기 위하여, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 베타트로핀 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가한다. 계속하여, 베타트로핀, 링커, 및 익스텐더 펩티드를 포함하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 BLV1H12의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 트라스투주맙-코일 베타트로핀(CDRH3) HC(서열 번호 66)를 생성한다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 BLV1H12-베타트로핀 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, BLV1H12 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 18)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 7: BLV1H12 베타트로핀 융합 단백질의 발현 및 정제
BLV1H12-직접적인 베타트로핀 융합 단백질 중쇄(서열 번호 140) 및 BLV1H12 경쇄(서열 번호 36)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 BLV1H12-직접적인 베타트로핀 융합 단백질을 발현하였다. BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질 중쇄(서열 번호 97) 및 BLV1H12 경쇄(서열 번호 36)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다(도 8). [도 8]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 포함하고, 레인 2는 DTT 처리된 BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질(서열 번호 97 및 36)을 포함하고, 레인 3은 BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질(서열 번호 97 및 36)을 포함한다.
실시예 8: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 단백질 벡터의 구축
bGCSF를 코딩하는 유전자(서열 번호 186)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 bGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합체(서열 번호 101)를 생성한다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-bGCSF 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 9: 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질 중쇄(서열 번호 123) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다(도 10). [도 10]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 포함하고, 레인 2는 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질(서열 번호 123 및 19)을 포함하고, 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질(서열 번호 123 및 19)을 포함한다.
실시예 10: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질 증식 활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)(VA)으로부터 얻어, RPMI-1640 배지로 3회 세척하고, 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하였다. 96웰 플레이트에서, 100 ㎕의 세포 현탁액을 각 웰에 첨가한 후, 트라스투주맙-직접적인 bGCSF IgG(서열 번호 123 및 19) 및 bGCSF(서열 번호 227)를 다양한 농도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 인큐베이터, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 알라마블루(Invitrogen)(세포 현탁액의 1/10 부피)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 각 웰에 대해 595 nm에서 형광도를 판독하여 세포 생존도를 나타내었다. [도 11]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. 트라스투주맙-직접적인-bGCSF IgG의 EC50은 1.8 + 0.4 ng/mL이었다. bGCSF의 EC50은 1.3 + 0.2 ng/mL이었다.
실시예 11: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 융합 단백질 벡터의 구축
엑센딘-4(Ex-4)를 코딩하는 유전자(서열 번호 188)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 합성하였다. 인자 Xa의 절단 부위(서열 번호 182)를 Ex-4의 N-말단 앞에 놓았다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 증가시키기 위하여 유연성 CGGGGS 링커(서열 번호 276)를 인자 Xa 프로테아제 절단 부위 바로 앞에 첨가하고 GGGGSC 링커(서열 번호 277)를 Ex-4 유전자 단편의 C-말단 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 엑센딘-4 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일-Ex4 HC 융합체(서열 번호 40)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 12: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-엑센딘-4 융합 단백질 중쇄(서열 번호 71) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 트라스투주맙-코일 기반 Ex-4 융합 단백질을 제조사의 프로토콜에 따라 인자 Xa 프로테아제(GE Healthcare)로 추가로 처리하여 융합된 펩티드의 N-말단을 유리시켰다. 처리 후, 융합 단백질을 단백질 A/G 친화성 컬럼에 의해 다시 정제하여 프로테아제를 제거하고, [도 12]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일-Ex-4 IgG(서열 번호 71 및 19)이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-Ex-4 IgG(서열 번호 71 및 19)이다. 레인 4는 단백질 마커이다. 레인 5는 인자 Xa로 절단 후 트라스투주맙-코일-Ex-4 IgG(서열 번호 71 및 19)로서, Ex-4 펩티드의 N-말단을 유리시켜 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN IgG를 생성한 것이며, 상기 RN은 유리된 N-말단의 약어이다. 레인 6은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN IgG이다.
실시예 1 3: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 IgG의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 중쇄(HC) 융합체(서열 번호 71 및 19)를 1 ㎕ (500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지(Agilent Technology)의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 13]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC의 예상 분자량은 56,880 Da이다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC의 측정된 분자량은 56,748 Da이었다. 측정된 분자량은 첫 번째 아미노산 글루탐산(E)이 없는 예상 분자량과 연관된다.
실시예 1 4: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 RN IgG의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된, 인자 Xa 절단된 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 중쇄(HC) 융합체(서열 번호 71 및 19)를 1 ㎕ (500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 절단된 융합 단백질 단편을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. N-말단 단편의 크로마토그래프를 [도 14(A)]에 나타내고 C-말단 단편의 크로마토그래프를 [도 14(B)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN N-말단 단편의 예상 분자량은 13,309 Da이다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN N-말단 단편의 측정 분자량은 13,307 Da이었다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN C-말단 단편의 예상 분자량은 43,589 Da이다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN C-말단 단편의 측정된 분자량은 43,458 Da이었다.
실시예 15: GLP-1 수용체(GLP-1R)에 대한 트라스투주맙 -코일 엑센딘 -4 융합 단백질 활성화 활성의 시험관 내 연구
표면 GLP-1R 및 cAMP 반응성 루시퍼라제 리포터 유전자를 과다발현하는 HEK293 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 5,000개의 세포 밀도로 접종하였다. 5% CO2 하 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 엑센딘-4 펩티드(서열 번호 228), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22), 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19) RN을 다양한 농도로 처리하고, 추가 24시간 동안 인큐베이션하였다. 계속하여, 원 글로(One-Glo) 루시퍼라제 시약을 이용하여 제조사(Promega)의 지시에 따라 루시퍼라제 분석을 실시하였다. [도 15]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. 엑센딘-4의 EC50은 0.03 + 0.004 nM 이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4의 EC50은 3.8 + 0.2 nM 이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN의 EC50은 0.01 + 0.001 nM 이었다.
실시예 16: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 융합 단백질 글루카곤 수용체 활성화 분석의 시험관 내 연구
글루카곤 수용체(GCGR) 및 CRE-Luc 리포터를 과다발현하는 HEK293 세포를 10% FBS를 포함한 DMEM 중에서 5% CO2 하 37℃에서 배양하였다. 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 5,000개의 세포 밀도로 접종하고 글루카곤, 엑센딘-4 펩티드(서열 번호 228), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22), 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19) RN 융합 단백질을 다양한 농도로 5% CO2 하 37℃에서 24시간 동안 처리하였다. 그 후 온-글로(Promega, WI) 루시퍼라제 시약을 이용하여 제조사의 지시에 따라 발광강도를 측정하였다. [도 16]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다.
실시예 17: 마우스에서 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN 융합 단백질의 약물 동태학
Ex-4(서열 번호 228)(1.6 mg/kg) 및 트라스투주맙-코일-Ex-4(서열 번호 71 및 19) RN 융합 단백질(2.8 mg/kg)을 CD1 마우스(N=3)에 정맥 내(i.v.) 또는 피하(s.c.) 주사에 의해 투여하였다. Ex-4 펩티드 경우 제0일 내지 제8일에, 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN 융합 단백질 경우 제0일 내지 제14일에 혈액 시료를 수집하였다. HEK 293-GLP-1R-CRE-Luc 세포를 이용하여 잔여 활성을 분석하였다. 정맥 내 주사 경우 첫 번째 시점(30분)에서 최대 농도를 선택하여 데이터를 정규화하였다. 피하 주사 경우 두 번째 시점(제1일)에서 최대 농도를 선택하여 데이터를 정규화하였다. 최대 농도에 대한 비율을 혈액 시료 수집시점에 대해 플로팅하였고, 데이터를 1차 방정식 A=A0e-kt(여기서, A0은 초기 농도, t는 시간, k는 1차 속도 상수)으로 피팅(fitting)하여 반감기를 결정하였다. [도 17]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. [도 17(A)]는 정맥 내 주사를 도시한다. [도 17(B)]는 피하 주사를 도시한다. 엑센딘-4(i.v.)의 t1/ 2은 1.5 + 0.2시간이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN(i.v.)의 t1/ 2은 2.4 + 0.1일이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN(s.c.)의 t1/ 2은 3.9 + 1.2일이었다.
실시예 18: 마우스에서 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN 융합 단백질의 약물 동력학
일회량의 Ex-4(서열 번호 228)(20 μg/kg), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22)(8 mg/kg), 및 다양한 농도의 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN(서열 번호 71 및 19) 융합 단백질을 CD1 마우스(N=5)에 피하(s.c.) 주사에 의해 투여하였다. 일회량 처리 후 30분, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 및 216시간에 글루코스(3 g/kg, p.o.)를 준 후, 글루코스 로드 직전 및 글루코스 로드 후 15, 30, 45, 60, 및 120분에 혈액 글루코스를 측정하였다. [도 18]은 일회량 처리 후 30분, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 및 216시간에서의 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다.
실시예 19: 마우스에서 트라스투주맙-코일-Ex-4 융합 단백질의 약물 동력학
일회량의 Ex-4(서열 번호 228)(20 μg/kg), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22)(8 mg/kg), 및 다양한 농도의 트라스투주맙-코일-Ex-4(서열 번호 71 및 19) 융합 단백질을 CD1 마우스(N=5)에 피하(s.c.) 주사에 의해 투여하였다. 일회량 처리 후 2, 24, 48, 72, 96, 120, 및 144시간에 글루코스(3 g/kg, p.o.)를 준 후, 글루코스 로드 직전, 및 글루코스 로드 후 15, 30, 45, 60, 및 120분에 혈액 글루코스를 측정하였다. [도 19]는 일회량 처리 후 2, 24, 48, 72, 144, 168, 및 216시간에서의 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다.
실시예 20: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- 엑센딘-4 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 ug/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 트라스투주맙 IgG(서열 번호 19 및 22) 및 트라스투주맙-코일-엑센딘-4(서열 번호 71 및 19) 융합 단백질을 다양한 농도로 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
실시예 21: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 결합의 유세포 분석
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함한 DMEM에서 배양한다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22) 및 트라스투주맙-CDR 융합 단백질(서열 번호 71 및 19)과 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션한다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거한다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석한다.
실시예 22: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질 벡터의 구축
모카를 코딩하는 유전자(서열 번호 189)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 모카 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 모카-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 모카 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-모카-기반 융합 단백질을 트라스투주맙의 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 hIgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하도록 추가로 변형하여 트라스투주맙-코일-모카 IgG(서열 번호 41)을 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일-모카-기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 23: 트라스투주맙-코일-모카 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질 중쇄(서열 번호 72) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-모카 기반 융합 단백질을 발현한다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수한다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 20]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석한다. 레인 1은 단백질 분자량 마커를 나타낸다. 레인 2는 정제된 트라스투주맙-코일-모카 IgG를 나타낸다. 레인 3은 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일-모카 IgG를 나타낸다.
실시예 24: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질 벡터의 구축
VM24를 코딩하는 유전자(서열 번호 190)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 VM24 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 VM24-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질을 트라스투주맙의 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 hIgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하도록 추가로 변형하여 서열 번호 42를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 25: 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질 중쇄(서열 번호 73) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질을 발현한다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수한다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 20]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석한다. 레인 1은 단백질 분자량 마커를 나타낸다. 레인 4는 정제된 트라스투주맙-코일-Vm24 IgG를 나타낸다. 레인 5는 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일-Vm24 IgG를 나타낸다.
: 인간 말초혈 단핵세포 ( PBMC )/T 세포 활성화에 대한 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질 및 트라스투주맙-코일- Vm24 융합 단백질 억제 활성의 시험관 내 연구
건강한 공여자의 신선한 정맥혈을 피콜 구배 원심분리를 통해 인간 PBMC를 단리한 후, 10% FBS를 포함한 RPMI1640 배지 중에 재현탁하고 1×106 세포/mL 밀도로 96웰 플레이트에 플레이트하였다. T 세포 인리치먼트 키트(T cell enrichment kit)를 이용하여 단리된 PBMC로부터 인간 T 세포를 단리하였다. 정제된 PBMC 및 T 세포를 다양한 농도의 정제된 트라스투주맙-코일 모카(서열 번호 72 및 19) 및 트라스투주맙-코일 Vm24(서열 번호 73 및 19) 융합 단백질과 5% CO2 하 37℃에서 1시간 동안 미리 가열한 후 항-CD3 및 CD28 항체에 의해 활성화하였다. 처리 24시간 후에, 상층액을 수집하여 ELISA 키트를 이용하여 분비된 TNF-α 수준을 측정하였다. [도 21]은 T 세포 활성화 데이터에 대한 시험관 내 억제를 그래프를 도시하여 나타낸다. 트라스투주맙-코일 모카 IgG(서열 번호 72 및 19)의 EC50은 269 + 46 nM 이었다. 트라스투주맙-코일 Vm24 IgG(서열 번호 73 및 19)의 EC50은 178 + 104 nM 이었다.
실시예 27: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- hGCSF 융합 단백질 벡터의 구축
인간 GCSF(hGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 187)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. CDRH3 융합체를 생성하기 위하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. CDRH2 융합체를 생성하기 위해서, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하여 Thr54-Asn55를 치환하였다. CDRL3 융합체를 생성하기 위해서, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRL3)에 이식하여 Thr93-Pro95를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일- hGCSF 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 28: 트라스투주맙-코일- hGCSF 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질(CDRH3) 중쇄(서열 번호 74)와 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 9), 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질(CDRH2) 중쇄와 트라스투주맙 경쇄, 및 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질(CDRL3) 경쇄와 트라스투주맙 중쇄를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 발현한다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수한다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석한다. [도 22]는 정제된 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 도시한다. 레인 1는 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) IgG를 나타낸다. 레인 2는 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) IgG를 나타낸다. 레인 3은 단백질 분자량 마커를 나타낸다. 레인 4는 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG를 나타낸다. 레인 5는 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG를 나타낸다.
실시예 29: 트라스투주맙-코일- hGCSF 기반 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 정제된 10 μg의 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2)를 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 23(A)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2) HC의 예상 분자량은 71,472 Da이다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2) HC의 측정된 분자량은 72,300 Da이었다. 측정된 분자량은 hGCSF의 O-글리코실화와 연관된다. PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-hGCS (CDRL3)를 1 ㎕ (500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 23(B)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3) LC의 예측 분자량은 45,746 Da이다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3) LC의 측정된 분자량은 46,692 Da이었다. 측정된 분자량은 hGCSF의 O-글리코실화와 연관된다.
실시예 30: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF 기반 융합 단백질의 결합
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙 및 트라스투주맙-CDR 융합 단백질, 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3)와 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 24]는 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 31: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF 융합 단백질 증식활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 10% FBS, 0.05 mM 2-머캅토에탄올 및 62 ng/ml 인간 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)가 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 트라스투주맙-hGCSF 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, 다양한 농도의 hGCSF, 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2), 및 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3)와 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포)에 플레이트하고, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. [도 25]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hGCSF의 EC50은 1.7 + 0.3 ng/mL이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2)의 EC50은 0.4 + 0.1 ng/mL이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 EC50은 0.9 + 0.1 ng/mL이었다.
실시예 32: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- hEPO 융합 단백질 벡터의 구축
hEPO를 코딩하는 유전자(서열 번호 192)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hEPO 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 hEPO-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hEPO 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Thr99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 중쇄의 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 인간 IgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하여 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 33: 트라스투주맙-코일- hEPO 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-hEPO 융합 단백질 중쇄 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 1)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-hEPO 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 26]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시한다. 레인 2는 정제된 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) 및 트라스투주맙 LC를 도시하고, 레인 3은 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) 및 DTT 처리된 트라스투주맙 LC를 도시한다.
실시예 34: 트라스투주맙-코일- hEPO 기반 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3)를 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제 (NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 27]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) HC의 예상 분자량은 70,307 Da이다. 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) HC의 측정 분자량은 70,177 Da이었다. 측정된 분자량은 hEPO의 O-글리코실화와 첫 번째 아미노산 글루탐산(E)의 부재와 연관된다.
실시예 35: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hEPO 기반 융합 단백질의 결합
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙 및 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3)와 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 28]은 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 36: TF -1 세포에 대한 트라스투주맙-코일- hEPO 융합 단백질의 시험관 내 증식 활성 분석
인간 TF-1 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS), 페니실린 및 스트렙토마이신(50 U/mL), 및 2 ng/ml 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하 37℃에서 배양하였다. 트라스투주맙-hEPO 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, hEPO, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 융합 단백질을 다양한 농도로 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포/ml)에 플레이트한 후, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. 로지스틱 시그모이드(logistic sigmoidal) 함수: y = A2 + (A1-A2)/(1 + (x/x0)p)(여기서, A1은 초기값이고, A2는 최종값이고, x0은 곡선의 변곡점이고, p는 검정력임)에 데이터를 피팅하여 EC50 값을 결정하였다. [도 29]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hEPO의 EC50은 0.1 + 0.02 nM이었다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)의 EC50은 0.1 + 0.01 nM이었다.
실시예 37: 트라스투주맙 hGCSF /EPO 이중 융합 단백질의 구축
hEPO를 코딩하는 유전자(서열 번호 192)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hEPO 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bEPO-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hEPO 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하여 Thr99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 중쇄의 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 인간 IgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하여 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC(서열 번호 62)를 생성하였다.
인간 GCSF(hGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 187)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. hGCSF-링커-익스텐더 펩티드를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRL3)에 이식하여 Thr93-Pro95를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC(서열 번호 63)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다.
실시예 38: 트라스투주맙 hGCSF /EPO 이중 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC(서열 번호 62) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC(서열 번호 63)을 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 이중 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 30]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시하고, 레인 2는 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질을 도시하고, 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질을 도시한다.
실시예 39: 트라스투주맙 hGCSF / hEPO 기반 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 31(A)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC의 예상 분자량은 45,746 Da이다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC의 측정 분자량은 46,690 Da이었다. 측정된 분자량은 hGCSF의 O-글리코실화와 연관된다.
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 31(B)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC의 예상 분자량은 70,307 Da이다. 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) HC의 측정 분자량은 70,179 Da(첫 번째 아미노산 글루탐산이 없는 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC의 질량과 연관됨) 및 71,126 Da(hEPO의 O-글리코실화와 연관됨)이었다.
실시예 40: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙 hGCSF / hEPO 기반 융합 단백질의 결합
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙 및 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질(서열 번호 62, 63)과 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 32]는 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 41: TF -1 세포에 대한 트라스투주맙 hGCSF / hEPO 융합 단백질의 시험관 내 증식 활성
인간 TF-1 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS), 페니실린 및 스트렙토마이신(50 U/mL), 및 2 ng/ml 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하 37℃에서 배양하였다. 트라스투주맙 hGCSF/hEPO 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, hEPO, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙 hGCSF/hEPO(CDRH3) 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 다양한 농도로 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포/ml)에 플레이트한 후, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. [도 33]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hEPO의 EC50은 0.1 + 0.02 nM이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF/hEPO의 EC50은 0.2 + 0.03 nM이었다.
실시예 42: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF / hEPO 융합 단백질 증식 활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 10% FBS, 0.05 mM 2-머캅토에탄올 및 62 ng/ml 인간 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)가 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 트라스투주맙 hGCSF/hEPO 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고, 10% FBS 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, hGCSF, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙 hGCSF/hEPO(CDRH3) 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 다양한 농도로 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포/ml)에 플레이트한 후, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. [도 34]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hGCSF의 EC50은 1.7 + 0.3 nM이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF/hEPO의 EC50은 3.1 + 0.1 nM이었다.
실시예 43: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 허셉틴 hGH 융합 단백질 벡터의 구축
hGH를 코딩하는 유전자(서열 번호 201)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hGH 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 허셉틴-코일 hGH 융합 단백질을 생성하기 위해서, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 hGH-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2) 융합 단백질(서열 번호 128)을 생성하기 위해서, 링커를 가진 hGH 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 허셉틴 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 융합 단백질(서열 번호 75)을 생성하기 위해서, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hGH 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 허셉틴 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) 융합 단백질(서열 번호 76)을 생성하기 위해서, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hGH 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 허셉틴 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙 hGH 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 44: 트라스투주맙 hGH 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2) HC(서열 번호 128), 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-직접적인 hGH 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) HC(서열 번호 75), 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) HC(서열 번호 76), 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 35]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시하고, 레인 2는 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)(서열 번호 75, 19)을 도시하고, 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)(서열 번호 75, 19)을 도시하고, 레인 4는 단백질 사다리를 도시하고, 레인 5는 트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2)(서열 번호 128 및 19)를 도시하고, 레인 6은 DTT 처리된 트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2)(서열 번호 128 및 19)를 도시하고, 레인 7은 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2)(서열 번호 76, 19)를 도시하고, 레인 8은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2)(서열 번호 76, 19)를 도시한다.
실시예 45: 트라스투주맙 hGH 기반 융합 단백질 활성 분석
bGHR-Ba/F3 증식분석: 마우스 Ba/F3 세포주를 EF1α 프로모터하의 hGH 수용체(hGHR)로 안정적으로 형질도입하였다. 클론으로 선택된 hGHR-Ba/F3을 10% FBS, RPMI1640, 및 50 ng/mL의 hGH 중에 유지시켰다. 웰당 200 ㎕ 분석 배지(RPMI1640 중 10% FBS)에 20,000개의 세포를 포함하는 96웰 배양 플레이트에서 증식 분석을 실시하였다. hGH, 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3), 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2), 및 트라스투주맙-직접적인 bGH(CDRH2)의 증가하는 농도를 세포와 72시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 종료되면, 20 ㎕의 프레스토블루(Prestoblue)를 각 웰에 첨가하고, 스펙트라맥스(Spectramax) 형광도 플레이트 판독기에서 550 nm 여기 하 590 nm에서 형광 신호를 기록하였다. hGH 및 트라스투주맙 hGH 융합체의 EC50 값은 표 15에 나타낸다.
NB2 증식 분석: 랫트 Nb2-11 세포주(Sigma)를 55 μM β-ME를 포함한 RPMI 중 10% FBS, 10% 말 혈청(HS) 중에 유지시켰다. 웰당 200 ㎕의 분석 배지(55 uM β-ME를 포함한 RPMI 중 10% HS)에 50,000개의 세포를 포함하는 96웰 배양 플레이트에서 증식 분석을 실시하였다. hGH, 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3), 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2), 및 트라스투주맙-직접적인 bGH(CDRH2)의 증가하는 농도를 세포와 72시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 종료되면, 20 ㎕의 프레스토블루를 각 웰에 첨가하고, 스펙트라맥스 형광도 플레이트 판독기에서 550 nm 여기 하 590 nm에서 형광 신호를 기록하였다. hGH 및 트라스투주맙 hGH 융합체의 EC50 값은 표 15에 나타낸다.
Stat5 인산화 분석: 인간 IM9 세포(ATCC)를 RPMI1640 중 10% FBS에서 유지시켰다. 인산화 분석 전날 밤에, 2 x 10e5 IM9 세포를 V 바닥 96웰 플레이트에 200 ㎕ 분석 배지(RPMI 중에 1% 차코올 스트립트(charcoal stripped) FBS)에 접종하고 밤새 기아상태로 만들었다. 인산화 실험 당일에, 기아 세포를 다양한 농도의 hGH, 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3), 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2), 및 트라스투주맙-직접적인 bGH(CDRH2)로 37℃에서 10분간 자극하였다. 자극 후, 세포를 4% 포름알데히드로 37℃에서 10분간 고정시킨 후, 90% 메탄올로 투과화시켰다. 그 후, 세포를 5% BSA로 실온에서 10분간 차단한 후 알렉사 플루오르® 488(Alexa Fluor® 488)이 접합된 항-pStat5(Tyr694)(C71E5) 토끼 mAb(Cell Signaling Technology, Inc.)로 제조사에서 제시한 프로토콜에 따라 염색하였디. 세포를 PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. hGH 및 트라스투주맙 hGH 융합체의 EC50은 표 15에 나타낸다.
[표 15]
Figure 112016013802016-pct00003
실시예 46: 트라스투주맙-코일 hGH ( CDRH3 ) 약물 동태학 연구
트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 및 제노트로핀을 PBS 중 2 mg/kg로 2개의 처리군으로 나누어진 처리 당 3마리씩의 SD 암컷 랫트에 정맥 내(i.v.) 또는 피하(s.c) 주사하였다. 혈장 시료를 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 24시간, 48시간, 3일, 4일, 7일, 10일, 및 14일에 회수하였다. 제노트로핀의 양을 hGH 인간 다이렉트 ELISA 키트(Direct ELISA Kit)(Life Technologies)에 의해 정량하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)을 샌드위치 ELISA 분석에 의해 정량하였다. 간략하게, 맥시솝(maxisorb) ELISA 플레이트를 염소 항-인간 IgG Fc(Abcam, ab98616)로 37℃에서 1시간 동안 코팅한 후, 5% BSA로 차단하였다. 적당히 희석된 혈장을 차단된 웰에 첨가하고 웰을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 세척한 후, 비오티닐화 다클론 항-hGH 항체(R&D systems, BAF1067)를 웰에 1시간 동안 적용하였다. 플레이트를 세척하고 고감도 스트렙타비딘-HRP 접합체(Pierce, 21130)와 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 여러 번 세척한 후 퀀타블루(QuantaBlu) 형광원성 ELISA 기질을 적용하고, 스펙트라맥스 형광도 플레이트 판독기로 신호를 얻었다. 혈장 시료에서 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 융합체의 양은 신호를 표준 곡선의 직선 범위(신호 vs 농도)에 외삽하여 정량하였다. 각 수집 시점에서 제노트로핀 및 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)의 농도를 플로팅하여 [도 36]에 나타내었다. [도 36 A]는 정맥 내 주사에 의한 약물 동태학을 나타낸다. [도 36 B]는 피하주사에 의한 약물 동태학을 나타낸다.
실시예 47: 트라스투주맙-코일 hGH ( CDRH3 ) 약물 동력학 연구
트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 융합체의 약물 동력학적 성능을 표준 뇌하수체 절제된 랫트 분석법으로 평가하였다. 뇌하수체 절제된 수컷 랫트를 할란(Harlan)으로부터 구입하여 연구 전 며칠 동안 사전 스크리닝하여 수술/여행 후 체중 표준화를 모니터하였다. 초기 체중에 일치하는 랫트를 여러 요법 중 하나로 처리하였다: 제노트로핀을 14일 동안 매일 피하주사(0.1 mg/kg); 또는 제노트로핀(0.3 mg/kg) 또는 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)(1.0 mg/kg)의 격주 투여. 동물의 체중을 매일 측정하였다. 처리 기간 종료시, 동물을 희생시키고 골단 두께를 측정하였다. 제1일로부터 체중 변화율을 매일 플롯팅하였으며 [도 37]에 나타낸다.
실시예 48: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질 벡터의 구축
h렙틴를 코딩하는 유전자(서열 번호 197)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 h렙틴 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 h렙틴-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 h렙틴 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하였다. 트라스투주맙의 불변 영역을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3) HC(서열 번호 78)를 생성하였다. CDRL3 융합체를 생성하기 위해서, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 h렙틴 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRL3)에 이식하여 Thr93-Pro95를 치환하고 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)(서열 번호 49)을 생성하였다. 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 h렙틴 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하여 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2) HC(서열 번호 79)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 49: 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3) HC(서열 번호 78) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2) HC(서열 번호 79) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3) LC(서열 번호 49) 및 트라스투주맙 중쇄(서열 번호 4)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 38]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19)를 도시하고, 레인 2는 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19)를 도시하고, 레인 3, 4 및 7은 단백질 분자량 마커를 도시하고, 레인 5는 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)을 도시하고, 레인 6은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)을 도시하고, 레인 8은 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)(서열 번호 49, 4)을 도시하고, 레인 9는 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)(서열 번호 49, 4)을 도시한다.
실시예 50: 인간 렙틴 수용체( LepR ) 활성화에 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 시험관 내 활성
인간 렙틴 수용체(LepR)를 과다발현하는 Baf3 안정 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, h렙틴(서열 번호 238), 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)을 상이한 용량으로 72시간 동안 처리하였다. 알라마블루 시약을 1/10 부피로 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션하고, 560nm 여기 하 590nm에서 형광도를 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 6(GraphPad Prism 6)을 이용하여 분석하였다. [도 39]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. h렙틴의 EC50은 129.4 + 46.09 ρM이었다(도 39A). 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)의 EC50은 55.38 + 14.04 ρM이었다. 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)의 EC50은 99.41 + 18.91 ρM이었다. h렙틴의 EC50은 58.19 + 10.88 ρM이었다(도 39B). 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)의 EC50은 665.1 + 62.70 ρM이었다.
실시예 51: 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 SKBR3 결합
SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)과 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 40]은 (A) 트라스투주맙, (B) 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 및 (C) 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)의 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 52: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- 엘라핀 융합 단백질 벡터의 구축
엘라핀을 코딩하는 유전자(서열 번호 217)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 증가시키기 위해서 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 엘라핀 유전자 단편의 N-말단 및 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 엘라핀 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 엘라핀을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-엘라핀 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일-엘라핀 HC 융합체(서열 번호 54)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 53: 트라스투주맙-코일- 엘라핀 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 엘라핀 융합 단백질 중쇄(서열 번호 54) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 41]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3) IgG(서열 번호 85 및 19)이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3) IgG(서열 번호 85 및 19)이다.
실시예 54: 엘라스타아제 억제 분석
인간 엘라스타아제를 엘라스틴 프러덕츠 컴퍼니, 인코포레이티드(Elastin Products Company, Inc.)로부터 구입하였다. 증가하는 농도의 엘라핀(서열 번호 258) 및 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3) IgG(서열 번호 85 및 19)를 실온에서 엘라스타아제와 인큐베이션하고, 엘라스타아제의 잔여 활성을 형광원성 엘라스타아제 기질 MeOSuc-AAPV-AMC(EMD Millipore)을 첨가하여 분석하였다. 스펙트라맥스 형광도 플레이트 판독기를 이용하여 325nm 여기 하 420 nm 파장을 모니터하여 반응 기울기를 얻었다. 각 데이터 지점을 3회 중복하여 하기 방정식에 피팅하였다.
Q=(Ki*(1+(S/Km))).
Y=Vo*(1-((((Et+X+Q)-(((Et+X+Q)^2)-4*Et*X)^0.5))/(2*Et))). [도 42]는 엘라핀 (A) 및 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3) IgG (B)에 의한 엘라스타아제 억제를 나타낸다.
실시예 55: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 GLP2 융합 단백질 벡터의 구축
GLP2를 코딩하는 유전자(서열 번호 222)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 CGGGGS 링커(서열 번호 276)를 GLP2의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGSC(서열 번호 277)를 GLP2의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 GLP2 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 GLP2를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 GLP2 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) HC 융합체(서열 번호 65)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 56: 트라스투주맙-코일 GLP2 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 GLP2 융합 단백질 중쇄(서열 번호 65) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 43]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) IgG(서열 번호 96 및 19)이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) IgG(서열 번호 96 및 19)이다.
실시예 57: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 릴렉신 (인슐린 c-펩티드) 융합 단백질 벡터의 구축
릴렉신(인슐린 c 펩티드)을 코딩하는 유전자(서열 번호 225)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 릴렉신의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGS(서열 번호 179)를 릴렉신의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 릴렉신 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 릴렉신(인슐린 c-펩티드)을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드) 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) HC 융합체를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 58: 트라스투주맙-코일 릴렉신 (인슐린 c-펩티드) 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드) 융합 단백질 중쇄 및 트라스투주맙 경쇄를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 44]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) IgG이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) IgG이다. 레인 3은 단백질 마커이다.
실시예 59: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 릴렉신 융합 단백질 벡터의 구축
인자 Xa 및 PC2(IEGRKKR(서열 번호 278))의 내부 프로테아제 절단 부위를 포함하는 릴렉신을 코딩하는 유전자를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 릴렉신의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGS(서열 번호 179)를 릴렉신의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 릴렉신 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 프로테아제 절단 부위, 링커 및 연장 단편을 가진 릴렉신을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 릴렉신 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) HC 융합체를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 60: 트라스투주맙-코일 릴렉신 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 릴렉신 융합 단백질 중쇄(서열 번호 90) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 18)을 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 45]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG이다. 레인 4는 프로테아제 PC2와 동시 발현된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG이다. 레인 5는 PC2와 동시 발현되고 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG 이다.
실시예 61: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 릴렉신 XTEN35 ) 융합 단백질 벡터의 구축
내부 6x HIS(서열 번호 274) 및 PC2 프로테아제 절단 부위(RKKR)를 포함하는 릴렉신(XTEN35)을 코딩하는 유전자(서열 번호 224)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 릴렉신(XTEN35)의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGS(서열 번호 179)를 릴렉신(XTEN35)의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 릴렉신(XTEN35) 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 릴렉신(XTEN35)을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35) 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) HC 융합체를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 62: 트라스투주맙-코일 릴렉신 ( XTEN35 ) 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35) 융합 단백질 중쇄 및 트라스투주맙 경쇄를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, 프로테아제 PC2로 절단하고, [도 46]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 3은 PC2와 동시 발현되고 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 4는 PC2와 동시 발현된 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 5는 단백질 분자량 마커이다.
실시예 63: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- hGCSF 단백질의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 μg/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에서 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH 7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 다양한 농도의 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질을 플레이트에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425 nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
실시예 64: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-VM24의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 μg/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH 7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 다양한 농도의 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질을 플레이트에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425 nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
실시예 65: 트라스투주맙-코일 h렙틴 - 엑센딘 -4 이중 융합 단백질의 구축
렙틴 및 엑센딘-4를 조작된 코일드 코일 줄기를 가진 트라스투주맙 골격 내 CDR-3H 및 CDR-3L 영역에 융합시킨다. 생성된, 생물학적 활성을 가진 인간화 융합 단백질은 해당 질환의 치료에 대한 약리학적 특성을 향상시킬 수 있다. 또한, h렙틴과 Ex-4의 조합은 상승 효과를 보일 수 있다. 트라스투주맙-코일 h렙틴/Ex4 융합체는 융합된 h렙틴과 Ex-4 단편의 각 말단에 GGGGS 링커(서열 번호 179) 및 코일드 코일을 항체의 염기에 연결하는 GGSG 링커(서열 번호 279)를 포함한다.
실시예 66: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-모카 IgG의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질의 결합을 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 μg/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH 7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 다양한 농도의 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425 nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
상기 내용은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 본원에서 분명하게 기재되거나 제시되지 않았더라도, 당업자가 본 발명의 원리를 포함하고 그의 취지 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있을 것이라는 것을 인정할 것이다. 게다가, 본원에서 열거된 모든 실시예와 조건을 나타내는 표현은 주로 독자들이 기술을 발전시키데 발명자에 의해 기여된 본 발명의 원리 및 개념을 이해하는 것을 돕고자하는 것이며, 상기 구체적으로 열거된 실시예 및 조건을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 게다가 본 발명의 원리, 측면, 및 실시양태, 게다가 그의 구체적인 실시예를 열거하는 모든 내용은 그의 구조적이고 기능적인 등가물을 모두 포함하고자 한다. 추가적으로, 상기 등가물은 현재 공지된 등가물 및 앞으로 개발될 등가물, 즉 구조에 무관하게 동일한 기능을 수행하도록 개발된 모든 요소를 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 범위를 본원에서 제시하고 기재된 대표적인 실시양태에 제한하고자 하는 것은 아니다. 오히려, 본 발명의 범위 및 취지는 첨부된 청구항에 의해 구체화된다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에서 제시하고 기재하였지만, 상기 실시양태는 단지 예로써 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않는 수많은 변이, 변화 및 치환이 당 업자에게 떠오를 수 있을 것이다. 본원에서 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 대체물이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있을 것으로 생각된다. 하기 청구항으로 본 발명의 범위를 정의하며 이로써 본 청구항 범위 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물을 포함시키고자 한다.
본원에 인용된 모든 참고는 마치 각 개별 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 그 전문으로 모든 목적에 참고에 포함되는 것으로 구체적으로 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 그 전문으로 모든 목적에 참고에 포함된다.
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SEQUENCE LISTING <110> THE CALIFORNIA INSTITUTE FOR BIOMEDICAL RESEARCH <120> COILED COIL IMMUNOGLOBULIN FUSION PROTEINS AND COMPOSITIONS THEREOF <130> 41135-712.601 <140> PCT/US2014/046419 <141> 2014-07-11 <150> 62/017,713 <151> 2014-06-26 <150> 61/925,904 <151> 2014-01-10 <150> 61/845,280 <151> 2013-07-11 <150> 61/845,287 <151> 2013-07-11 <160> 279 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacacta cccctccgac gttcggccaa 300 ggtaccaagc ttgagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgtcgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgtcctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 2 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca g 81 <210> 3 <211> 552 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 3 accgcggtcg catggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctattct 60 gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat 120 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag 180 cattacacta cccctccgac gttcggccaa ggtaccaagc ttgagatcaa acgaactgtg 240 gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 300 tctgtcgtgt 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gagcccgggc aaa 1353 <210> 5 <211> 294 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 5 gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg 60 agctgcgcgg cgagcggctt taacattaaa gatacctata ttcattgggt gcgccaggcg 120 ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgcgc atttatccga ccaacggcta tacccgctat 180 gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatt agcgcggata ccagcaaaaa caccgcgtat 240 ctgcagatga acagcctgcg cgcggaagat accgcggtgt attattgcag ccgc 294 <210> 6 <211> 1032 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 6 gattattggg gccagggcac cctggtgacc gtgagcagcg cgagcaccaa aggcccgagc 60 gtgtttccgc tggcgccgag cagcaaaagc accagcggcg gcaccgcggc gctgggctgc 120 ctggtgaaag attattttcc ggaaccggtg accgtgagct ggaacagcgg cgcgctgacc 180 agcggcgtgc atacctttcc ggcggtgctg cagagcagcg gcctgtatag cctgagcagc 240 gtggtgaccg tgccgagcag cagcctgggc acccagacct atatttgcaa cgtgaaccat 300 aaaccgagca 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 11 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120 cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgc 297 <210> 12 <211> 1048 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 12 gacgtgtggg gagccggtac caccgtgacc gtgtcttccg cctccaccaa gggcccatcg 60 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 120 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 180 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 240 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 300 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 360 acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt 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ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120 cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300 atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660 aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 14 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 14 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120 cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300 atgatcacca 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gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347 <210> 15 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 15 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120 cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300 atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 gccagcacta aaggtccatc tgtgttccct ctggctcctt gcagccggag cacctccgag 420 tccacagccg ctctgggatg tctggtgaaa gattacttcc ccgagcccgt caccgtgagc 480 tggaatagcg gagcactgac ctccggcgtc cacacattcc ccgccgtgct ccaaagctcc 540 ggcctgtaca gcctctcctc cgtggtcacc gtgcccagca gctctctggg cacaaagacc 600 tatacctgta acgtggatca caagcctagc aacaccaaag tggataagcg ggtggagagc 660 aagtacggcc ctccctgtcc cccttgcccc gctcctgagg ccgctggcgg accttccgtg 720 ttcctgtttc cccctaagcc caaggacacc ctcatgatta gccggacacc cgaagtgacc 780 tgcgtggtcg tggatgtgtc ccaggaggac cctgaagtgc aatttaactg gtacgtggac 840 ggcgtcgagg tgcacaacgc caagaccaag cctcgggaag agcagttcaa cagcacctac 900 cgggtggtca gcgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtga gcaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020 ggccagccca gggaacccca ggtgtatacc ctgcccccta gccaggagga aatgaccaaa 1080 aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca acggccagcc cgagaacaat tacaagacca cccctcctgt gctggacagc 1200 gacggctcct tctttctgta tagccggctg accgtggaca agagcaggtg gcaggagggc 1260 aacgtgttct cctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accattacac ccagaagagc 1320 ttgagcctga gcctgggcaa a 1341 <210> 16 <211> 300 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 16 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 <210> 17 <211> 1035 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 17 tggcatgtgg atgtctgggg acagggcctg ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact 60 gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca 120 ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga 180 gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc 240 ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg 300 gcccatcctg ccagctccac caaagtggac aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa 360 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 420 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 480 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 540 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 600 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 660 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 720 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 780 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 840 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 900 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 960 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1020 ctgtctccgg gtaaa 1035 <210> 18 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 18 caggccgtcc tgaaccagcc aagcagcgtc tccgggtctc tggggcagcg ggtctcaatc 60 acctgtagcg ggtcttcctc caatgtcggc aacggctacg tgtcttggta tcagctgatc 120 cctggcagtg ccccacgaac cctgatctac ggcgacacat ccagagcttc tggggtcccc 180 gatcggttct cagggagcag atccggaaac acagctactc tgaccatcag ctccctgcag 240 gctgaggacg aagcagatta tttctgcgca tctgccgagg actctagttc aaatgccgtg 300 tttggaagcg gcaccacact gacagtcctg gggcagccca agagtccccc ttcagtgact 360 ctgttcccac cctctaccga ggaactgaac ggaaacaagg ccacactggt gtgtctgatc 420 agcgactttt accctggatc cgtcactgtg gtctggaagg cagatggcag cacaattact 480 aggaacgtgg aaactacccg cgcctccaag cagtctaata gtaaatacgc cgccagctcc 540 tatctgagcc tgacctctag tgattggaag tccaaagggt catatagctg cgaagtgacc 600 catgaaggct caaccgtgac taagactgtg aaaccatccg agtgctcc 648 <210> 19 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 19 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 35 40 45 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 50 55 60 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 65 70 75 80 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 85 90 95 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 100 105 110 Pro Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 115 120 125 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 130 135 140 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 145 150 155 160 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 165 170 175 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 180 185 190 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 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gctctgggag cccagaagga agccatctcc cctccagatg cggcctcagc tgctccactc 540 cgaacaatca ctgctgacac tttccgcaaa ctcttccgag tctactccaa tttcctccgg 600 ggaaagctga agctgtacac aggggaggcc tgcaggacag gggacagagg cggaggtggg 660 agtgaactgg ccgcactgga agctgagctg gctgccctcg aagctggagg ctctggaacc 720 gcggtcgcat ggtatcagca gaaaccaggg aaagccccta agctcctgat ctattctgca 780 tccttcttgt atagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtagatctgg gacagatttc 840 actctcacca tcagcagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagcat 900 tacactaccc ctccgacgtt cggccaaggt accaagcttg agatcaaacg aactgtggct 960 gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 1020 gtcgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 1080 aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 1140 acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 1200 tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 1260 ggagagtgt 1269 <210> 38 <211> 1983 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 38 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360 tccacccccc ttggccctgc ccgatccctg ccccagagct tcctgctcaa gtgcttagag 420 caagtgagga aaatccaggc tgatggcgcc gagctgcagg agaggctgtg tgccgcccac 480 aagctgtgcc acccggagga gctgatgctg ctcaggcact ctctgggcat cccccaggct 540 cccctaagca gctgctccag ccagtccctg cagctgacga gctgcctgaa ccaactacac 600 ggcggcctct ttctctacca gggcctcctg caggccctgg cgggcatctc cccagagctg 660 gcccccacct tggacacact gcagctggac gtcactgact ttgccacgaa catctggctg 720 cagatggagg acctgggggc ggcccccgct gtgcagccca cccagggcgc catgccgacc 780 ttcacttcag ccttccaacg cagagcagga ggggtcctgg ttgcttccca gctgcatcgt 840 ttcctggagc tggcataccg tggcctgcgc taccttgctg agcccggcgg tggcggaagc 900 gaactggccg cactggaagc tgagctggct gccctcgaag ctggaggctc tggagactac 960 tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 1020 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1080 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1140 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1200 actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1260 agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 1320 ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1380 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1440 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1500 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1560 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1620 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1680 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1740 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1800 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1860 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1920 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1980 aaa 1983 <210> 39 <211> 1995 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 39 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 ggcggaagcg gagcaaagct cgccgcactg aaagccaagc tggccgctct gaagggaggc 360 ggtggctcca ccccccttgg 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 40 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cggagaagga acatttacca gcgacctcag caagcagatg 420 gaggaagagg ccgtgaggct gttcatcgag tggctgaaga acggcggacc ctcctctggc 480 gctccacccc ctagcggcgg aggtgggagt tgcgaactgg ccgcactgga agctgagctg 540 gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 600 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 660 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 720 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 780 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 41 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360 tccatcaacg tgaagtgcag cctgccccag cagtgcatca agccctgcaa ggacgccggc 420 atgcggttcg gcaagtgcat gaacaagaag tgcaggtgct acagcggcgg tggcggaagc 480 gaactggccg cactggaagc tgagctggct gccctcgaag ctggaggctc tggagactac 540 tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 600 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 660 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 720 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 780 actgtgccct ctagcagctt 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 42 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360 tccgccgctg caatctcctg cgtcggcagc cccgaatgtc ctcccaagtg ccgggctcag 420 ggatgcaaga acggcaagtg tatgaaccgg aagtgcaagt gctactattg cggcggtggc 480 ggaagcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 540 gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 600 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 660 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 720 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 780 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct 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Synthetic polynucleotide <400> 43 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcgccacac ctctgggccc cgcctcctcc ctgcctcaga gctttctgct caaatgtctg 420 gagcaggtgc ggaagatcca gggcgacggc gccgctctgc aagagaaact ggtcagcgaa 480 tgcgccacat ataagctgtg tcaccccgag gaactggtcc tcttgggcca cagcctgggc 540 atcccctggg cccctctcag ctcctgcccc tcccaagctc tccaactggc tggatgtctg 600 tcccaactgc actccggcct cttcctgtac cagggactcc tccaggctct cgaagggatc 660 agccccgaac tgggccccac actggacacc ttgcaactcg atgtggccga tttcgccaca 720 accatctggc agcagatgga agaactcgga atggctcctg ctctccagcc cacacaggga 780 gctatgcctg ctttcgcctc tgctttccag cggagagctg gtggtgtgct 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 45 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatcctg gcggaagcgg agcaaagctc 180 gccgcactga aagccaagct ggccgctctg aagggtggtg gcggaagctt cccaaccatt 240 cccttatcca ggctttttga caacgctatg ctccgcgccc atcgtctgca ccagctggcc 300 tttgacacct accaggagtt tgaagaagcc tatatcccaa aggaacagaa gtattcattc 360 ctgcagaacc cccagacctc cctctgtttc tcagagtcta ttccgacacc ctccaacagg 420 gaggaaacac aacagaaatc caacctagag ctgctccgca tctccctgct gctcatccag 480 tcgtggctgg agcccgtgca gttcctcagg agtgtcttcg ccaacagcct ggtgtacggc 540 gcctctgaca gcaacgtcta tgacctccta aaggacctag aggaaggcat ccaaacgctg 600 atggggaggc tggaagatgg cagcccccgg actgggcaga tcttcaagca gacctacagc 660 aagttcgaca caaactcaca caacgatgac gcactactca agaactacgg gctgctctac 720 tgcttcagga aggacatgga caaggtcgag acattcctgc gcatcgtgca gtgccgctct 780 gtggagggca gctgtggctt cggcggaggt gggagtgaac 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caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg tggtggcgga 360 agcatgagct acaacttgct tggattccta caaagaagca gcaattttca gtgtcagaag 420 ctcctgtggc aattgaatgg gaggcttgaa tactgcctca aggacaggat gaactttgac 480 atccctgagg agattaagca gctgcagcag ttccagaagg aggacgccgc attgaccatc 540 tatgagatgc tccagaacat ctttgctatt ttcagacaag attcatctag cactggctgg 600 aatgagacta ttgttgagaa cctcctggct aatgtctatc atcagataaa ccatctgaag 660 acagtcctgg aagaaaaact ggagaaagaa gatttcacca ggggaaaact catgagcagt 720 ctgcacctga aaagatatta tgggaggatt ctgcattacc tgaaggccaa ggagtacagt 780 cactgtgcct ggaccatagt cagagtggaa atcctaagga acttttactt cattaacaga 840 cttacaggtt acctccgaaa cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 900 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 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ctccagaaca tctttgctat tttcagacaa gattcatcta gcactggctg gaatgagact 600 attgttgaga acctcctggc taatgtctat catcagataa accatctgaa gacagtcctg 660 gaagaaaaac tggagaaaga agatttcacc aggggaaaac tcatgagcag tctgcacctg 720 aaaagatatt atgggaggat tctgcattac ctgaaggcca aggagtacag tcactgtgcc 780 tggaccatag tcagagtgga aatcctaagg aacttttact tcattaacag acttacaggt 840 tacctccgaa acggcggagg tgggagtgaa ctggccgcac tggaagctga gctggctgcc 900 ctcgaagctg gaggctctgg acatgtggat gtctggggac agggcctgct ggtgacagtc 960 tctagtgctt ccacaactgc accaaaggtg taccccctgt caagctgctg tggggacaaa 1020 tcctctagta ccgtgacact gggatgcctg gtctcaagct atatgcccga gcctgtgact 1080 gtcacctgga actcaggagc cctgaaaagc ggagtgcaca ccttcccagc tgtgctgcag 1140 tcctctggcc tgtatagcct gagttcaatg gtgacagtcc ccggcagtac ttcagggcag 1200 accttcacct gtaatgtggc ccatcctgcc agctccacca aagtggacaa agcagtggaa 1260 cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 1320 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1380 cctgaggtca 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ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cgctgaggga acattcactt ccgatgtgtc ctcctacctg 420 gagggccagg ctgccaaaga gttcatcgct tggctcgtca agggcagggg cggaggtggg 480 agttgcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 540 gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 600 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 660 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 720 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 780 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 840 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 900 acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca 960 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 56 gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gggcggaagc 300 ggagcaaagc tcgccgcact gaaagccaag ctggccgctc tgaagggggg tggcggaagc 360 ctgaaatgtt accaacatgg taaagttgtg acttgtcatc gagatatgaa gttttgctat 420 cataacactg gcatgccttt tcgaaatctc aagctcatcc tacagggatg ttcttcttcg 480 tgcagtgaaa cagaaaacaa taagtgttgc tcaacagaca gatgcaacaa aggcggaggt 540 gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 600 tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 660 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 720 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 780 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 57 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120 cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctct 300 tctgaaacta agaaaggggg tggcggaagc ctgaaatgtt accaacatgg taaagttgtg 360 acttgtcatc gagatatgaa gttttgctat cataacactg gcatgccttt tcgaaatctc 420 aagctcatcc tacagggatg ttcttcttcg tgcagtgaaa cagaaaacaa taagtgttgc 480 tcaacagaca gatgcaacaa aggcggaggt gggagttaca attatgaata ctttgacgtg 540 tggggagccg gtaccaccgt gaccgtgtct tccgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 600 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 660 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 720 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 58 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360 agcgactctt ggatggaaga agttatcaaa ctgtgcggtc gtgaactggt tcgtgctcag 420 atcgctatct gcggtatgtc tacctggtct aaacgttctc tgtctcagga aatcgagggc 480 cgtaaaaaac gtcagctgta ctctgctctg gctaacaaat gctgccacgt tggttgcacc 540 aaacgttctc tggctcgttt ctgcggcgga ggtgggagtg aactggccgc actggaagct 600 gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct ggagactact ggggccaagg aaccctggtc 660 accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 720 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt 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1620 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat 1660 <210> 59 <211> 1686 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 59 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360 agcgactctt ggatggaaga agttatcaaa ctgtgcggtc gtgaactggt tcgtgctcag 420 atcgctatct gcggtatgtc tacctggtct aaacgttctc tgtctcagga agacgctccg 480 cagaccccgc gtccggttat cgagggccgt aaaaaacgtc agctgtactc tgctctggct 540 aacaaatgct gccacgttgg ttgcaccaaa cgttctctgg ctcgtttctg cggcggaggt 600 gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 660 gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 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cctggccctg ctgtcggaag ctgtcctgcg gggccaggcc 600 ctgttggtca actcttccca gccgtgggag cccctgcagc tgcatgtgga taaagccgtc 660 agtggccttc gcagcctcac cactctgctt cgggctctgg gagcccagaa ggaagccatc 720 tcccctccag atgcggcctc agctgctcca ctccgaacaa tcactgctga cactttccgc 780 aaactcttcc gagtctactc caatttcctc cggggaaagc tgaagctgta cacaggggag 840 gcctgcagga caggggacag aggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 900 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 960 gtctcctcag ccagcactaa aggtccatct gtgttccctc tggctccttg cagccggagc 1020 acctccgagt ccacagccgc tctgggatgt ctggtgaaag attacttccc cgagcccgtc 1080 accgtgagct ggaatagcgg agcactgacc tccggcgtcc acacattccc cgccgtgctc 1140 caaagctccg gcctgtacag cctctcctcc gtggtcaccg tgcccagcag ctctctgggc 1200 acaaagacct atacctgtaa cgtggatcac aagcctagca acaccaaagt ggataagcgg 1260 gtggagagca agtacggccc tccctgtccc ccttgccccg ctcctgaggc cgctggcgga 1320 ccttccgtgt tcctgtttcc ccctaagccc aaggacaccc tcatgattag ccggacaccc 1380 gaagtgacct gcgtggtcgt ggatgtgtcc 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gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1380 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1440 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1500 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1560 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgat aa 1602 <210> 65 <211> 1614 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 65 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cggcgacggt tcattctctg acgaaatgaa tacaatactc 420 gacaacctcg ccgccaggga ctttatcaat 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420 ggagccttgc agctgggcca ggccctcaac ggcgtgtacc gcgccacaga ggcacgtttg 480 accgaggccg gacacagcct gggtttgtac gacagagccc tggagtttct gggtaccgaa 540 gtgcgtcagg gccaggacgc aactcaggag ctgagaacct ccctctctga gatccaggtg 600 gaggaggacg ccctgcacct gcgcgccgag gcgacagcac gctctttggg agaagttgct 660 cgcgctcagc aggccctgcg tgataccgtg cggagactcc aagttcagct cagaggcgct 720 tggctcggac aggcgcatca ggagttcgag accctgaaag ctcgtgccga caaacagtcc 780 cacctgctgt gggcgctcac cggtcacgtc cagcgccagc aacgcgaaat ggccgagcag 840 cagcaatggc tgcgccaaat ccagcagcgc ctgcataccg cggccctgcc agcgggcgga 900 ggtgggagtg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 960 ggagactact ggggccaagg aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca 1020 tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 1080 tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 1140 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 1200 agcgtggtga ctgtgccctc tagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 1260 cacaagccca 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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag ggcggaagcg gagcaaagct cgccgcactg 300 aaagccaagc tggccgctct gaagtgcggg ggtggcggaa gcatcgaagg tcgtcacgga 360 gaaggaacat ttaccagcga cctcagcaag cagatggagg aagaggccgt gaggctgttc 420 atcgagtggc tgaagaacgg cggaccctcc tctggcgctc caccccctag cggcggaggt 480 gggagttgcg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 540 ggaccgacgt tcggccaagg taccaagctt gagatcaaac gaactgtggc tgcaccatct 600 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgtcgtgtgc 660 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 720 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 780 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 840 gaagtcaccc atcagggcct gtcctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 900 <210> 68 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Ser Gly Ala 20 25 30 Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg 50 55 60 Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala 65 70 75 80 Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val 85 90 95 Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu 100 105 110 Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln 115 120 125 Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His 130 135 140 Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg 145 150 155 160 Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser 165 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cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 1080 aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgtcctcgcc cgtcacaaag 1140 agcttcaaca ggggagagtg t 1161 <210> 101 <211> 1902 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 101 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300 ggtgacggag gcggtggctc cacccccctt ggccctgccc gatccctgcc ccagagcttc 360 ctgctcaagt gcttagagca agtgaggaaa atccaggctg atggcgccga gctgcaggag 420 aggctgtgtg ccgcccacaa gctgtgccac ccggaggagc tgatgctgct caggcactct 480 ctgggcatcc cccaggctcc cctaagcagc tgctccagcc agtccctgca gctgacgagc 540 tgcctgaacc aactacacgg cggcctcttt ctctaccagg gcctcctgca ggccctggcg 600 ggcatctccc cagagctggc ccccaccttg gacacactgc agctggacgt cactgacttt 660 gccacgaaca tctggctgca gatggaggac ctgggggcgg cccccgctgt gcagcccacc 720 cagggcgcca tgccgacctt cacttcagcc ttccaacgca gagcaggagg ggtcctggtt 780 gcttcccagc tgcatcgttt cctggagctg gcataccgtg gcctgcgcta ccttgctgag 840 cccggcggtg gcggaagcgg cttctatgcc atggactact ggggccaagg aaccctggtc 900 accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 960 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1020 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1080 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ctgtgccctc tagcagcttg 1140 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1200 aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1260 ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1320 tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1380 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1440 gagcagtaca acagcacgta 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cacaagccca gcaacaccaa 1140 ggtggacaag aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc 1200 agcacctcca gtcgccggac cgtcagtctt cctcttccct ccaaaaccca aggacaccct 1260 catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc 1320 tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc 1380 gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca 1440 ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccaagctc 1500 catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct 1560 gcctccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg 1620 cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta 1680 caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac 1740 cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc 1800 tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat gataa 1855 <210> 116 <211> 1539 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 116 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120 cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctct 300 gggggtggcg gaagcctgaa atgttaccaa catggtaaag ttgtgacttg tcatcgagat 360 atgaagtttt gctatcataa cactggcatg ccttttcgaa atctcaagct catcctacag 420 ggatgttctt cttcgtgcag tgaaacagaa aacaataagt gttgctcaac agacagatgc 480 aacaaaggcg gaggtgggag ttactttgac gtgtggggag ccggtaccac cgtgaccgtg 540 tcttccgcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 600 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 660 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 720 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 780 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 840 gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 900 ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 960 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1020 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1080 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1140 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1200 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1260 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1320 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1380 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1440 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1500 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatgataa 1539 <210> 117 <211> 1911 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 117 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300 gggggtggcg gaagcgctcc tctgggcggt cctgaaccag cacagtacga ggaactgaca 360 ctgttgttcc atggagcctt gcagctgggc caggccctca acggcgtgta ccgcgccaca 420 gaggcacgtt tgaccgaggc cggacacagc ctgggtttgt acgacagagc cctggagttt 480 ctgggtaccg aagtgcgtca gggccaggac gcaactcagg agctgagaac ctccctctct 540 gagatccagg tggaggagga cgccctgcac ctgcgcgccg aggcgacagc acgctctttg 600 ggagaagttg ctcgcgctca gcaggccctg cgtgataccg tgcggagact ccaagttcag 660 ctcagaggcg cttggctcgg acaggcgcat caggagttcg agaccctgaa agctcgtgcc 720 gacaaacagt cccacctgct gtgggcgctc accggtcacg tccagcgcca gcaacgcgaa 780 atggccgagc agcagcaatg gctgcgccaa atccagcagc gcctgcatac cgcggccctg 840 ccagcgtaag gcggaggtgg gagtggcgga ggtgggagtc 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 143 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser 100 105 110 Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu 115 120 125 Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu 130 135 140 Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser 145 150 155 160 Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser 165 170 175 Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu 180 185 190 Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu 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<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(11) <223> Any positively charged or hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 146 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 147 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 147 Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys 1 5 10 <210> 148 <211> 7 <212> PRT <213> 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Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 157 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 158 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala 1 5 <210> 159 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 159 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Asn Gly Gly Ser Gly 1 5 10 <210> 160 <211> 14 <212> PRT <213> 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<222> (2)..(4) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 177 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 178 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(3) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 178 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 <210> 179 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 181 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gaatgtcctc ccaagtgccg ggctcaggga 60 tgcaagaacg gcaagtgtat gaaccggaag tgcaagtgct actattgc 108 <210> 191 <211> 90 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 191 catgcggaag gcacctttac cagcgatgtg agcagctatc tggaaggcca ggcggcgaaa 60 gaatttattg cgtggctggt gaaaggccgc 90 <210> 192 <211> 498 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 192 gccccaccac gcctcatctg tgacagccga gtcctggaga ggtacctctt ggaggccaag 60 gaggccgaga atatcacgac gggctgtgct gaacactgca gcttgaatga gaatatcact 120 gtcccagaca ccaaagttaa tttctatgcc tggaagagga tggaggtcgg gcagcaggcc 180 gtagaagtct ggcagggcct ggccctgctg tcggaagctg tcctgcgggg ccaggccctg 240 ttggtcaact cttcccagcc gtgggagccc ctgcagctgc atgtggataa agccgtcagt 300 ggccttcgca gcctcaccac tctgcttcgg gctctgggag cccagaagga agccatctcc 360 cctccagatg cggcctcagc tgctccactc cgaacaatca ctgctgacac tttccgcaaa 420 ctcttccgag tctactccaa tttcctccgg ggaaagctga agctgtacac aggggaggcc 480 tgcaggacag gggacaga 498 <210> 193 <211> 543 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 193 catccgattc cggatagcag cccgctgctg cagtttggcg gccaggtgcg ccagcgctat 60 ctgtataccg atgatgcgca gcagaccgaa gcgcatctgg aaattcgcga agatggcacc 120 gtgggcggcg cggcggatca gagcccggaa agcctgctgc agctgaaagc gctgaaaccg 180 ggcgtgattc agattctggg cgtgaaaacc agccgctttc tgtgccagcg cccggatggc 240 gcgctgtatg gcagcctgca ttttgatccg gaagcgtgca gctttcgcga actgctgctg 300 gaagatggct ataacgtgta tcagagcgaa gcgcatggcc tgccgctgca tctgccgggc 360 aacaaaagcc cgcatcgcga tccggcgccg cgcggcccgg cgcgctttct gccgctgccg 420 ggcctgccgc cggcgccgcc ggaaccgccg ggcattctgg cgccgcagcc gccggatgtg 480 ggcagcagcg atccgctgag catggtgggc ccgagccagg gccgcagccc gagctatgcg 540 agc 543 <210> 194 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 194 gcgccggcgc gcagcccgag cccgagcacc cagccgtggg aacatgtgaa cgcgattcag 60 gaagcgcgcc gcctgctgaa cctgagccgc gataccgcgg cggaaatgaa cgaaaccgtg 120 gaagtgatta gcgaaatgtt tgatctgcag gaaccgacct gcctgcagac ccgcctggaa 180 ctgtataaac agggcctgcg cggcagcctg accaaactga aaggcccgct gaccatgatg 240 gcgagccatt ataaacagca ttgcccgccg accccggaaa ccagctgcgc gacccagatt 300 attacctttg aaagctttaa agaaaacctg aaagattttc tgctggtgat tccgtttgat 360 tgctgggaac cggtgcagga a 381 <210> 195 <211> 498 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 195 atgagctata acctgctggg ctttctgcag cgcagcagca actttcagtg ccagaaactg 60 ctgtggcagc tgaacggccg cctggaatat tgcctgaaag atcgcatgaa ctttgatatt 120 ccggaagaaa ttaaacagct gcagcagttt cagaaagaag atgcggcgct gaccatttat 180 gaaatgctgc agaacatttt tgcgattttt cgccaggata gcagcagcac cggctggaac 240 gaaaccattg tggaaaacct gctggcgaac gtgtatcatc agattaacca tctgaaaacc 300 gtgctggaag aaaaactgga aaaagaagat tttacccgcg gcaaactgat gagcagcctg 360 catctgaaac gctattatgg ccgcattctg cattatctga aagcgaaaga atatagccat 420 tgcgcgtgga ccattgtgcg cgtggaaatt ctgcgcaact tttattttat taaccgcctg 480 accggctatc tgcgcaac 498 <210> 196 <211> 111 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 196 cactctcagg gtaccttcac ctctgactac tctaaatacc tggactctcg tcgtgctcag 60 gacttcgttc agtggctgat gaacaccaaa cgtaaccgta acaacatcgc t 111 <210> 197 <211> 438 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 197 gttccaattc aaaaggttca agatgatacc aaaactctga ttaaaactat tgtcacgcgt 60 ataaacgaca tcagccatac ccagtcggtt agctcaaagc aaaaagttac cggtttggac 120 tttattccgg gactgcaccc gatcctgacc cttagtaaaa tggaccagac actggccgtc 180 taccagcaaa tcctgacatc gatgccatcc agaaatgtga tacaaattag caacgatttg 240 gaaaaccttc gcgatctgct gcacgtgctg gccttcagta agtcctgtca tctgccgtgg 300 gcgtcgggac tggagactct tgactcgctg ggtggagtgt tagaggcctc tggctattct 360 actgaagtcg 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tggactgcga cgaacactct tctgaatctc gttgctgccg ttacccgctg 60 accgttgact tcgaggcgtt cggttgggac tggatcatcg ctccgaaacg ttacaaagct 120 aactactgct ctggtcagtg cgaatacatg ttcatgcaga aatacccgca cacccacctg 180 gttcagcagg ctaacccgcg tggttctgct ggtccgtgct gcaccccgac caaaatgtct 240 ccgatcaaca tgctgtactt caacgacaaa cagcagatca tctacggtaa aatcccgggt 300 atggttgttg accgttgcgg ttgctcttaa 330 <210> 200 <211> 1162 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 200 ggatccggtg gtttcaccat caaactgctg ctgttcatcg ttccgctggt tatctcttct 60 cgtatcgacc aggacaactc ttctttcgac tctctgtctc cggaaccgaa atctcgtttc 120 gctatgctgg acgacgttaa aatcctggct aacggtctgc tgcagctggg tcacggtctg 180 aaagacttcg ttcacaaaac caaaggtcag atcaacgaca tcttccagaa actgaacatc 240 ttcgaccagt ctttctacga cctgtctctg cagacctctg aaatcaaaga agaagaaaaa 300 gaactgcgtc gtaccaccta caaactgcag gttaaaaacg aagaagttaa aaacatgtct 360 ctggaactga actctaaact ggaatctctg ctggaagaaa aaatcctgct gcagcagaaa 420 gttaaatacc tggaagaaca gctgaccaac ctgatccaga accagccgga aaccccggaa 480 cacccggaag ttacctctct gaaaaccttc gttgaaaaac aggacaactc tatcaaagac 540 ctgctgcaga ccgttgaaga ccagtacaaa cagctgaacc agcagcactc tcagatcaaa 600 gaaatcgaaa accagctgcg tcgtacctct atccaggaac cgaccgaaat ctctctgtct 660 tctaaaccgc gtgctccgcg taccaccccg ttcctgcagc tgaacgaaat ccgtaacgtt 720 aaacacgacg gtatcccggc tgaatgcacc accatctaca accgtggtga acacacctct 780 ggtatgtacg ctatccgtcc gtctaactct caggttttcc acgtttactg cgacgttatc 840 tctggttctc cgtggaccct gatccagcac cgtatcgacg gttctcagaa cttcaacgaa 900 acctgggaaa actacaaata cggtttcggt cgtctggacg gtgaattctg gctgggtctg 960 gaaaaaatct actctatcgt taaacagtct aactacgttc tgcgtatcga actggaagac 1020 tggaaagaca acaaacacta catcgaatac tctttctacc tgggtaacca cgaaaccaac 1080 tacaccctgc acctggttgc tatcaccggt aacgttccga acgctatccc gaagaagaag 1140 aagaaaaaaa agaagaagaa at 1162 <210> 201 <211> 573 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 201 ttcccaacca ttcccttatc caggcttttt gacaacgcta tgctccgcgc ccatcgtctg 60 caccagctgg cctttgacac ctaccaggag tttgaagaag cctatatccc aaaggaacag 120 aagtattcat tcctgcagaa cccccagacc tccctctgtt tctcagagtc tattccgaca 180 ccctccaaca gggaggaaac acaacagaaa tccaacctag agctgctccg catctccctg 240 ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 300 ctggtgtacg gcgcctctga cagcaacgtc tatgacctcc taaaggacct agaggaaggc 360 atccaaacgc tgatggggag gctggaagat ggcagccccc ggactgggca gatcttcaag 420 cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 480 gggctgctct actgcttcag gaaggacatg gacaaggtcg agacattcct gcgcatcgtg 540 cagtgccgct ctgtggaggg cagctgtggc ttc 573 <210> 202 <211> 495 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 202 tgtgatctgc ctcaaaccca cagcctgggt agcaggagga ccttgatgct cctggcacag 60 atgaggagaa tctctctttt ctcctgcttg aaggacagac atgactttgg atttccccag 120 gaggagtttg gcaaccagtt 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gtgcacaatt ttgttgccct tggagctcct 120 ctagctccca gagatgctgg ttcccagagg ccccgaaaaa aggaagacaa tgtcttggtt 180 gagagccatg aaaaaagtct tggagaggca gacaaagctg atgtgaatgt attaactaaa 240 gctaaatccc ag 252 <210> 205 <211> 597 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 205 atgaactgcg tgtgccgcct ggtgctggtg gtgctgagcc tgtggccgga taccgcggtg 60 gcgccgggcc cgccgccggg cccgccgcgc gtgagcccgg atccgcgcgc ggaactggat 120 agcaccgtgc tgctgacccg cagcctgctg gcggataccc gccagctggc ggcgcagctg 180 cgcgataaat ttccggcgga tggcgatcat aacctggata gcctgccgac cctggcgatg 240 agcgcgggcg cgctgggcgc gctgcagctg ccgggcgtgc tgacccgcct gcgcgcggat 300 ctgctgagct atctgcgcca tgtgcagtgg ctgcgccgcg cgggcggcag cagcctgaaa 360 accctggaac cggaactggg caccctgcag gcgcgcctgg atcgcctgct gcgccgcctg 420 cagctgctga tgagccgcct ggcgctgccg cagccgccgc cggatccgcc ggcgccgccg 480 ctggcgccgc cgagcagcgc gtggggcggc attcgcgcgg cgctggcgat tctgggcggc 540 ctgcatctga ccctggattg ggcggtgcgc 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 210 cagctgtact ctgctctggc taacaaatgc tgccacgttg gttgcaccaa acgttctctg 60 gctcgtttct gc 72 <210> 211 <211> 222 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 211 ccgcgcagcg cgaaagaact gcgctgccag tgcattaaaa cctatagcaa accgtttcat 60 ccgaaattta ttaaagaact gcgcgtgatt gaaagcggcc cgcattgcgc gaacaccgaa 120 attattgtga aactgagcga tggccgcgaa ctgtgcctgg atccgaaaga aaactgggtg 180 cagcgcgtgg tggaaaaatt tctgaaacgc gcggaaaaca gc 222 <210> 212 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 212 tgcaaaggca aaggcgcgaa atgcagccgc ctgatgtatg attgctgcac cggcagctgc 60 cgcagcggca aatgc 75 <210> 213 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 213 gcgggctgca aaaacttttt ttggaaaacc tttaccagct gcggc 45 <210> 214 <211> 102 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 214 atgtgcatgc cgtgctttac caccgatcat cagatggcgc gcaaatgcga tgattgctgc 60 ggcggcaaag gccgcggcaa atgctatggc ccgcagtgcc tg 102 <210> 215 <211> 204 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 215 aaaccggtga gcctgagcta tcgctgcccg tgccgctttt ttgaaagcca tgtggcgcgc 60 gcgaacgtga aacatctgaa aattctgaac accccgaact gcgcgctgca gattgtggcg 120 cgcctgaaaa acaacaaccg ccaggtgtgc attgatccga aactgaaatg gattcaggaa 180 tatctggaaa aagcgctgaa caaa 204 <210> 216 <211> 399 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 216 cagggccagg atcgccatat gattcgcatg cgccagctga ttgatattgt ggatcagctg 60 aaaaactatg tgaacgatct ggtgccggaa tttctgccgg cgccggaaga tgtggaaacc 120 aactgcgaat ggagcgcgtt tagctgcttt cagaaagcgc agctgaaaag cgcgaacacc 180 ggcaacaacg aacgcattat taacgtgagc attaaaaaac tgaaacgcaa 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220 <211> 117 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 220 cacggccagg gcacattcac tagcgattat agtaaatatc tggattccaa ggcagcgcac 60 gattttgtag agtggctctt gaacggaggc ccttcctccg gagctccacc tccgtcc 117 <210> 221 <211> 138 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 221 gctgacaaca aatgcgaaaa ctctctgcgt cgtgaaatcg cttgcggtca gtgccgtgac 60 aaagttaaaa ccgacggtta cttctacgaa tgctgcacct ctgactctac cttcaaaaaa 120 tgccaggacc tgctgcac 138 <210> 222 <211> 132 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 222 cacggcgacg gttcattctc tgacgaaatg aatacaatac tcgacaacct cgccgccagg 60 gactttatca attggctcat tcaaactaaa atcaccgacg gaggcccttc ctccggagct 120 ccacctccgt cc 132 <210> 223 <211> 555 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 223 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtggaggtg gcgggagcgg cacttctgag 120 tctgctactc cagaaagcgg cccaggttct gaaccagcaa cttctggctc tgagactcca 180 ggcacttctg agtccgcaac gcctgaatcc ggtcctggtt ctgaaccagc tacttccggc 240 agcgaaaccc caggtaccgg aggtggcggg agccaccatc accaccacca cggaggtggc 300 gggagctctg agtctgcgac tccagagtct ggtcctggta cttccactga gcctagcgag 360 ggttccgcac caggttctcc ggctggtagc ccgaccagca cggaggaggg tacgtctgaa 420 tctgcaacgc cggaatcggg cccaggttcg gagggaggag gtggcgggag ccgtaaaaaa 480 cgtcagctgt actctgctct ggctaacaaa tgctgccacg ttggttgcac caaacgttct 540 ctggctcgtt tctgc 555 <210> 224 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 224 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtggaggtg gcgggagctc tggcagcgaa 120 accccgggta cctccgaatc tgctacaccg gaaagcggtg gaggtggcgg gagccaccat 180 caccaccacc acggaggtgg cgggagccct ggcagccctg gtccgggcac tagcaccgag 240 ccatcggagg gctccgcacc aggaggtggc gggagccgta aaaaacgtca gctgtactct 300 gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc 360 <210> 225 <211> 276 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 225 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtgaggcag aggacctgca ggtggggcag 120 gtggagctgg gcgggggccc tggtgcaggc agcctgcagc ccttggccct ggaggggtcc 180 ctgcagaagc gtcgtaaaaa acgtcagctg tactctgctc tggctaacaa atgctgccac 240 gttggttgca ccaaacgttc tctggctcgt ttctgc 276 <210> 226 <211> 222 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 226 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtcttct ggcagcgaaa ccccgggtac ctccgaatct 120 gctacaccgg aaagcggtcc tggcagccct cagctgtact ctgctctggc taacaaatgc 180 tgccacgttg gttgcaccaa acgttctctg gctcgtttct gc 222 <210> 227 <211> 174 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 227 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln 20 25 30 Glu Arg Leu Cys Ala Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met 35 40 45 Leu Leu Arg His Ser Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys 50 55 60 Ser Ser Gln Ser Leu Gln Leu Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Ala Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Asn Ile Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro 115 120 125 Ala Val Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe 130 135 140 Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe 145 150 155 160 Leu Glu Leu Ala Tyr Arg 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 231 Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu 1 5 10 15 Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu 20 25 30 Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro 35 40 45 Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro 50 55 60 Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser 65 70 75 80 Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu 85 90 95 Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu 100 105 110 Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu 115 120 125 Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe 130 135 140 Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His 145 150 155 160 Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 165 170 175 Gln Pro <210> 232 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 233 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 233 Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu 1 5 10 15 Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys 20 25 30 Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr 35 40 45 Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln 50 55 60 Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu 65 70 75 80 Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys 85 90 95 Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly 100 105 110 Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro 115 120 125 Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr 130 135 140 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Leu <210> 256 <211> 68 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 256 Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys Arg Phe Phe Glu Ser 1 5 10 15 His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys Ile Leu Asn Thr Pro 20 25 30 Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg Leu Lys Asn Asn Asn Arg Gln 35 40 45 Val Cys Ile Asp Pro Lys Leu Lys Trp Ile Gln Glu Tyr Leu Glu Lys 50 55 60 Ala Leu Asn Lys 65 <210> 257 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 257 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu 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Asp Ser Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn 20 25 30 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 261 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 261 Ile Glu Gly Arg His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys 1 5 10 15 Tyr Leu Asp Ser Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn 20 25 30 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 262 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 262 Ala Asp Asn Lys Cys Glu Asn Ser Leu Arg Arg Glu Ile Ala Cys Gly 1 5 10 15 Gln Cys Arg Asp Lys Val Lys Thr Asp Gly Tyr Phe Tyr Glu Cys Cys 20 25 30 Thr Ser Asp Ser Thr Phe Lys Lys Cys Gln Asp Leu Leu His 35 40 45 <210> 263 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 263 Ile Glu Gly Arg His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr 1 5 10 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Gly Ser Arg Lys Lys 145 150 155 160 Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys 165 170 175 Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 180 185 <210> 265 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 265 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala 35 40 45 Thr Pro Glu Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His His 50 55 60 Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu 65 70 75 80 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Arg Lys Lys Arg 85 90 95 Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr 100 105 110 Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 115 120 <210> 266 <211> 92 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Glu 20 25 30 Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly 35 40 45 Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg 50 55 60 Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His 65 70 75 80 Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 85 90 <210> 267 <211> 74 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ser Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly 35 40 45 Ser Pro Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly 50 55 60 Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 65 70 <210> 268 <211> 840 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 268 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 gaaactaaga aataccagag ctgtcctgac ggctatcggg agagatctga ttgcagtaat 360 aggccagctt gtggcacatc cgactgctgt cgcgtgtctg tcttcgggaa ctgcctgact 420 accctgcctg tgtcctactc ttatacctac aattatgaat ggcatgtgga tgtctgggga 480 cagggcctgc tggtgacagt ctctagtgct tccacaactg caccaaaggt gtaccccctg 540 tcaagctgct gtggggacaa atcctctagt accgtgacac tgggatgcct ggtctcaagc 600 tatatgcccg agcctgtgac tgtcacctgg aactcaggag ccctgaaaag cggagtgcac 660 accttcccag ctgtgctgca gtcctctggc ctgtatagcc tgagttcaat ggtgacagtc 720 cccggcagta cttcagggca gaccttcacc tgtaatgtgg cccatcctgc cagctccacc 780 aaagtggaca aagcagtgga acccaaatct tgcgacggca gccatcacca tcatcatcac 840 <210> 269 <211> 825 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 269 caggtccagc tgagagagag cgggccttca ctggtccagc cttcacagac actgagcctg 60 acttgtactg cctccgggtt ttcactgtct gacaaggctg tgggatgggt ccgacaggca 120 ccagggaaag ctctggagtg gctgggaagt atcgataccg gcgggtcaac agggtacaac 180 cctggactga agtccagact gtctattact aaggacaatt ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggattct gcaacatact attgcactac cgtgcaccag 300 gaaacaagga aaacttgtag tgacggctat atcgcagtgg atagctgcgg acgaggacag 360 tccgacggat gcgtgaacga ttgcaatagc tgttactatg gatggcgaaa ctgccggaga 420 cagccagcaa ttcattcata cgagtttcat gtggatgctt gggggcgggg gctgctggtc 480 accgtctcct cagcttccac aactgcacca aaggtgtacc ccctgtcaag ctgctgtggg 540 gacaaatcct ctagtaccgt gacactggga tgcctggtct caagctatat gcccgagcct 600 gtgactgtca cctggaactc aggagccctg aaaagcggag tgcacacctt cccagctgtg 660 ctgcagtcct ctggcctgta tagcctgagt tcaatggtga cagtccccgg cagtacttca 720 gggcagacct tcacctgtaa tgtggcccat cctgccagct ccaccaaagt ggacaaagca 780 gtggaaccca aatcttgcga cggcagccat caccatcatc atcac 825 <210> 270 <211> 828 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 270 caggtccagc tgagggaatc cggcccatca ctggtcaagc cttcacagac actgagcctg 60 acatgtactg caagcgggtt ttcactgagt gacaaggcag tgggatgggt ccggagagca 120 ccaggaaaag ccctggagtg gctgggaacc acagatactg gaggatccgc cgcttacaac 180 cctggcctga agtcccggct gtctatcacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgtcca atgtcgctac agaagattct gcaacttact attgtagctc cgtgactcag 300 aggacccacg tctctcgcag ttgtccagac gggtgcagtg acggagatgg ctgcgtggat 360 ggatgctgtt gctcagctta ccgatgttat acacccgggg tcagagacct gagctgcacc 420 tcatatagca ttacatacac ttacgaatgg aatgtggatg cttggggaca gggactgctg 480 gtgaccgtct cttcagcttc cacaactgca ccaaaggtgt accccctgtc aagctgctgt 540 ggggacaaat cctctagtac cgtgacactg ggatgcctgg tctcaagcta tatgcccgag 600 cctgtgactg tcacctggaa ctcaggagcc ctgaaaagcg gagtgcacac cttcccagct 660 gtgctgcagt cctctggcct gtatagcctg agttcaatgg tgacagtccc cggcagtact 720 tcagggcaga ccttcacctg taatgtggcc catcctgcca gctccaccaa agtggacaaa 780 gcagtggaac ccaaatcttg cgacggcagc catcaccatc atcatcac 828 <210> 271 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 271 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Glu Thr Lys Lys Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Gly Tyr 100 105 110 Arg Glu Arg Ser Asp Cys Ser Asn Arg Pro Ala Cys Gly Thr Ser Asp 115 120 125 Cys Cys Arg Val Ser Val Phe Gly Asn Cys Leu Thr Thr Leu Pro Val 130 135 140 Ser Tyr Ser Tyr Thr Tyr Asn Tyr Glu Trp His Val Asp Val Trp Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys 165 170 175 Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val 180 185 190 Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val 195 200 205 Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 210 215 220 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val 225 230 235 240 Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro 245 250 255 Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 260 265 270 Gly Ser His His His His His His 275 280 <210> 272 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 272 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Thr Val His Gln Glu Thr Arg Lys Thr Cys Ser Asp Gly Tyr Ile Ala 100 105 110 Val Asp Ser Cys Gly Arg Gly Gln Ser Asp Gly Cys Val Asn Asp Cys 115 120 125 Asn Ser Cys Tyr Tyr Gly Trp Arg Asn Cys Arg Arg Gln Pro Ala Ile 130 135 140 His Ser Tyr Glu Phe His Val Asp Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser 165 170 175 Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu 180 185 190 Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly 195 200 205 Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 210 215 220 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser 225 230 235 240 Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys 245 250 255 Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Ser His His His 260 265 270 His His His 275 <210> 273 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 273 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Thr Thr Asp Thr Gly Gly Ser Ala Ala Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Asn Val Ala Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ser Val Thr Gln Arg Thr His Val Ser Arg Ser Cys Pro Asp Gly Cys 100 105 110 Ser Asp Gly Asp Gly Cys Val Asp Gly Cys Cys Cys Ser Ala Tyr Arg 115 120 125 Cys Tyr Thr Pro Gly Val Arg Asp Leu Ser Cys Thr Ser Tyr Ser Ile 130 135 140 Thr Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Val Asp Ala Trp Gly Gln Gly Leu Leu 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu 165 170 175 Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys 180 185 190 Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser 195 200 205 Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 210 215 220 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr 225 230 235 240 Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr 245 250 255 Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Ser His His 260 265 270 His His His His 275 <210> 274 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 274 His His His His His His 1 5 <210> 275 <211> 100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(100) <223> This sequence may encompass 1-20 'Gly Gly Gly Gly Ser' repeating units, wherein some positions may be absent <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 275 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Ser 100 <210> 276 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 276 Cys Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 277 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 277 Gly Gly Gly Gly Ser Cys 1 5 <210> 278 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 278 Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 <210> 279 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Gly Gly Ser Gly 1

Claims (101)

  1. 제1 항체 가변 도메인의 상보성 결정 영역(CDR) 내에 위치하는 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역은 서열 번호 151을 포함하는 제1 익스텐더(extender) 펩티드, 제1 치료제, 및 서열 번호 161을 포함하는 제2 익스텐더 펩티드를 포함하고, 상기 제1 치료제는 제1 익스텐더 펩티드와 제2 익스텐더 펩티드에 의해 상기 제1 항체 도메인에 부착되고, 상기 CDR은 CDRL3, CDRH2 또는 CDRH3인 면역글로불린 융합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 제1 항체 도메인의 하나 이상의 아미노산을 치환하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이 서열 번호 19-36 및 271-273으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이 서열 번호 19-36 및 271-273으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이, 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 팔리비주맙(palivizumab) 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이, 트라스투주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이, 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 서열 번호 227-267로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 서열 번호 227-267로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 GMCSF를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 서열 번호 235와 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1 익스텐더 펩티드가 연결 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제2 익스텐더 펩티드가 연결 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL133974A0 (en) 1997-07-14 2001-04-30 Bolder Biotechnology Inc Derivatives of growth hormone and related proteins
US7495087B2 (en) 1997-07-14 2009-02-24 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11
ATE526401T1 (de) 1999-01-14 2011-10-15 Bolder Biotechnology Inc Verfahren zur herstellung von proteinen mit freien cysteinresten
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
WO2013106489A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US10259863B2 (en) * 2013-01-11 2019-04-16 The California Institute For Biomedical Research Bovine fusion antibodies
EP3019531A4 (en) 2013-07-11 2017-03-15 The California Institute for Biomedical Research Immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof
JP6687520B2 (ja) 2013-07-18 2020-04-22 トーラス バイオサイエンシズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体
WO2017037158A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Oncoqr Ml Gmbh Coiled-coil connector
EP3359191A4 (en) * 2015-10-05 2019-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODY PEPTIDE CONJUGATES WITH AGONISTEACTIVITY ON GLUCAGON RECEPTORS AND GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
WO2017062271A2 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody drug conjugate for anti-inflammatory applications
EP3383891A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Novartis AG Antibody cytokine engrafted compositions and methods of use for immunoregulation
PT3387019T (pt) * 2015-12-09 2022-01-14 Scripps Research Inst Proteínas de fusão de imunoglobulina de relaxina e métodos de uso
CN105505884B (zh) * 2016-01-26 2017-10-03 郑州师范学院 进行抗体表达和组装的重组系统及应用
EP3407916B1 (en) 2016-01-29 2023-12-20 Merck Sharp & Dohme LLC Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
KR102533456B1 (ko) * 2016-05-18 2023-05-17 모더나티엑스, 인크. 릴랙신을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드
WO2017211278A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Asclepiumm Taiwan Co., Ltd Antibody fusion proteins for drug delivery
WO2018013483A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 The California Institute For Biomedical Research Kv1.3 channel blocking peptides and uses thereof
NZ753324A (en) * 2016-12-09 2022-02-25 Seagen Inc Bivalent antibodies masked by coiled coils
US20200188528A1 (en) * 2016-12-19 2020-06-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Peptide-antibody compositions and methods of use thereof
US11286301B2 (en) 2017-02-28 2022-03-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antifibrotic activity of CD47 blockade
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
IL322309A (en) 2017-05-24 2025-09-01 Novartis Ag IL2 antibody grafted proteins and methods of use in cancer treatment
ES2910969T3 (es) 2017-08-03 2022-05-17 Amgen Inc Muteínas de interleucina-21 y métodos de tratamiento
TW201930344A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商安進公司 抗ｐｄ-１抗體及治療方法
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
JP2022512688A (ja) * 2018-10-24 2022-02-07 シャイア－エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｌｐ－２融合ポリペプチドならびに消化管の状態の処置および予防のための使用
CN111234000B (zh) * 2018-11-28 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 艾塞纳肽类似物
IL293450A (en) 2019-12-03 2022-07-01 Evotec Int Gmbh Interferon-associated antigen binding proteins and uses thereof
JP2023514972A (ja) * 2020-02-12 2023-04-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 長時間作用型ｇｍ－ｃｓｆおよび使用方法
US20230405078A1 (en) * 2020-03-26 2023-12-21 The Regents Of The University Of California Detection and treatment of intestinal fibrosis
US11325997B1 (en) 2020-12-08 2022-05-10 Chevron Phillips Chemical Company Lp Particle size control of supported chromium catalysts in loop slurry polymerization reactors
CN118251420A (zh) * 2021-04-28 2024-06-25 米诺陶治疗公司 人源化嵌合牛抗体和使用方法
CN117794946A (zh) 2021-06-09 2024-03-29 斯克利普斯研究所 长效双重gip/glp-1肽缀合物及使用方法
WO2025235931A2 (en) * 2024-05-09 2025-11-13 Aptamino, Llc Antibody structures comprising helical complementarity determining regions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100136032A1 (en) 2005-05-06 2010-06-03 Providence Health System Trimeric ox40-immunoglobulin fusion protein and methods of use
WO2013055404A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US6565841B1 (en) 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
GB9501079D0 (en) 1995-01-19 1995-03-08 Bioinvent Int Ab Activation of T-cells
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH10245397A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Seibutsu Bunshi Kogaku Kenkyusho:Kk α−ヘリカルコイルドコイル構造を有するペプチド
GB9714680D0 (en) * 1997-07-11 1997-09-17 Medical Res Council Recombinant production of proteins
US6566329B1 (en) 1999-06-28 2003-05-20 Novo Nordisk A/S Freeze-dried preparation of human growth hormone
US20030143234A1 (en) 1999-08-20 2003-07-31 Wenyuan Shi Anti-microbial targeting chimeric pharmaceutical
CA2382766A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-20 Azad Kaushik Novel bovine vdj cassette, bf1h1, suitable for antigenization
US7736652B2 (en) 2002-03-21 2010-06-15 The Regents Of The University Of California Antibody fusion proteins: effective adjuvants of protein vaccination
CN100389128C (zh) * 2004-06-18 2008-05-21 上海美恩生物技术有限公司 肿瘤坏死治疗单抗-白细胞介素2的融合蛋白及其制法和用途
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
BRPI0612529A2 (pt) 2005-06-20 2010-11-23 Psma Dev Company Llc conjugados de anticorpo-medicamento de psma
US20070264687A1 (en) * 2005-12-15 2007-11-15 Min-Yuan Chou Recombinant triplex scaffold-based polypeptides
WO2007076923A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Merck Patent Gmbh Combination therapy using anti-egfr and anti-her2 antibodies
CN101868246A (zh) * 2007-09-21 2010-10-20 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
WO2009132287A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Dyax Corp. Libraries of genetic packages comprising novel hc cdr1, cdr2, and cdr3 and novel lc cdr1, cdr2, and cdr3 designs
EP2113255A1 (en) 2008-05-02 2009-11-04 f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. Cytotoxic immunoglobulin
WO2011034605A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
JP2011231085A (ja) * 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
EP2407487A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 F-Star Biotechnologische Forschungs - und Entwicklungsges. M.B.H. Multispecific modular antibody
US8481038B2 (en) * 2010-11-15 2013-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
WO2013106489A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US8956000B2 (en) 2012-07-20 2015-02-17 Stephane Martinez System and method for illumination of a rain gutter
US10259863B2 (en) 2013-01-11 2019-04-16 The California Institute For Biomedical Research Bovine fusion antibodies
EP3019531A4 (en) 2013-07-11 2017-03-15 The California Institute for Biomedical Research Immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CA2935924A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Tango Tech, Inc High power portable device and docking system
EP2980512B1 (en) 2014-07-31 2017-03-29 Plastic Frost B.V. Spacer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100136032A1 (en) 2005-05-06 2010-06-03 Providence Health System Trimeric ox40-immunoglobulin fusion protein and methods of use
WO2013055404A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof

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