KR102361237B1 - 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물 - Google Patents

코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102361237B1
KR102361237B1 KR1020167003585A KR20167003585A KR102361237B1 KR 102361237 B1 KR102361237 B1 KR 102361237B1 KR 1020167003585 A KR1020167003585 A KR 1020167003585A KR 20167003585 A KR20167003585 A KR 20167003585A KR 102361237 B1 KR102361237 B1 KR 102361237B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
immunoglobulin
amino acid
peptide
extender
antibody region
Prior art date
Application number
KR1020167003585A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160055133A (ko
Inventor
펑 왕
용 장
얀 리우
피터 지 슐츠
Original Assignee
더 스크립스 리서치 인스티튜트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 스크립스 리서치 인스티튜트 filed Critical 더 스크립스 리서치 인스티튜트
Publication of KR20160055133A publication Critical patent/KR20160055133A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102361237B1 publication Critical patent/KR102361237B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/43504Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
    • C07K14/43513Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae
    • C07K14/43522Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae from scorpions
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/505Erythropoietin [EPO]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/53Colony-stimulating factor [CSF]
    • C07K14/535Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/57563Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/5759Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/605Glucagons
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/61Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/64Relaxins
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503Immunoglobulin superfamily
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81Protease inhibitors
    • C07K14/8107Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1027Paramyxoviridae, e.g. respiratory syncytial virus
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565Complementarity determining region [CDR]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2318/00Antibody mimetics or scaffolds
    • C07K2318/10Immunoglobulin or domain(s) thereof as scaffolds for inserted non-Ig peptide sequences, e.g. for vaccination purposes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/30Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/33Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/50Fusion polypeptide containing protease site
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/55Fusion polypeptide containing a fusion with a toxin, e.g. diphteria toxin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/70Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/73Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing coiled-coiled motif (leucine zippers)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • C07K2319/95Fusion polypeptide containing a motif/fusion for degradation (ubiquitin fusions, PEST sequence)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

본원은, 제1 항체 영역, 제1 치료제, 및 제1 연결 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 제1 치료제는 제1 항체 영역에 연결 펩티드에 의해 부착되고, 상기 연결 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 연결 펩티드는 익스텐더(extender) 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가질 수 있다. 연결 펩티드는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 어떤 이차 구조도 포함하지 않을 수 있다. 또한, 본원에서 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물 및 피험체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 면역글로불린 융합 단배질의 이용 방법을 개시한다.

Description

코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물{COILED COIL IMMUNOGLOBULIN FUSION PROTEINS AND COMPOSITIONS THEREOF}
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2013년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/845,280호, 2013년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/845,287호, 2014년 1월 10일에 출원된 미국 가출원 제61/925,904호, 및 2014년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/017,713호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열목록을 포함하며, 이 서열목록은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2014년 8월 12일에 생성된 상기 ASCII 카피는 41135-712.601_SL.txt로 명명되고 크기가 565,158 바이트이다.
발명의 배경
항체는 척추동물 면역계가 외부 물질(항원)에 반응하여, 주로 감염에 대해 방어하기 위해 형성하는 천연 단백질이다. 1세기에 걸쳐, 항체는 질환 상태의 치료 또는 진단에서나 생물학적 연구를 위해 인위적인 조건하에서 동물에서 유도되고 수집되어 왔다. 각각의 개별 항체 생산 세포는 화학적으로 한정된 구성을 가진 단일 유형의 항체를 생산하지만, 항원 접종에 반응하여 동물 혈청으로부터 직접 얻은 항체는 실제로 개별 항체 생산 세포의 총체로 만들어진 동일하지 않은 분자(예를 들어, 다클론 항체)의 총체를 포함한다.
약물 또는 기타 제제를 표적 세포, 조직 및 종양으로 전달을 향상시키기 위해 항체 융합 구조물을 이용할 수 있다. 항체 융합 구조물은 약물 또는 기타 제제를 항체에 부착하는 화학적 링커를 포함할 수 있다. 대표적인 항체 융합 구조물 및 항체 융합 구조물의 제조 방법은 미국 특허 출원 제2006/0182751호, 제2007/0160617호 및 미국 특허 제7,736,652호에 개시되어 있다.
본원에서 신규 면역글로불린 융합 단백질 및 상기 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법을 개시한다. 또한, 본원에서 다양한 질환 및 병태의 치료를 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 또한, 본원에서 치료제의 반감기의 방법을 개시한다.
본 개시의 한 측면에서, 제1 항체 영역, 제1 치료제, 및 제1 연결 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 제1 치료제가 연결 펩티드에 의해 제1 항체 영역에 부착되고, 상기 연결 펩티드가 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서, 연결 펩티드는 제1 익스텐더(extender) 펩티드를 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 한 개 이상의 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 제1 익스텐더 펩티드는 소의 매우 긴(ultralong) CDR3 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 초과의 연속 아미노산을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 연결 펩티드는 제1 링킹(linking) 펩티드를 포함한다. 제1 링킹 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하지 않을 수 있다. 제1 링킹 펩티드는 약 0개 내지 약 50개의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 연결 펩티드는 약 0개 내지 약 50개의 아미노산을 포함한다. 연결 펩티드는 약 4개 내지 약 100개의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 제1 항체 영역의 CDR에 부착된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드로 제1 항체 영역의 한 개 이상의 영역을 치환한다. 또 다른 실시양태에서, 제1 연결 펩티드로 제1 항체 영역의 한 개 이상의 영역을 치환한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 제2 연결 펩티드를 더 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는다. 제2 연결 펩티드는 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 한 개 이상의 영역을 포함할 수 있다. 제2 펩티드는 제2 링킹 펩티드를 포함할 수 있다. 제2 링킹 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 제2 치료제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 경쇄의 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 중쇄의 영역을 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 중쇄의 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 경쇄의 영역을 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 경쇄의 제1 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 경쇄의 제2 영역을 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 항체 중쇄의 제1 영역을 포함하고 제2 항체 영역은 항체 중쇄의 제2 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 서열 번호 144-176, 179-185 및 275-277 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 어떤 경우에는, 제1 치료제는 프로테아제에 의해 인식되도록 배열된(configured) 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 경우에는, 제2 치료제는 프로테아제에 의해 인식되도록 배열된 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드, 한 개 이상의 링커 펩티드, 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 링커 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드, 한 개 이상의 링커 펩티드, 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 연결 펩티드는 한 개 이상의 링커 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열과 동일하고/거나 상동성인 약 5개 내지 약 350개의 아미노산을 포함하는 약 5개 내지 약 1,000개의 아미노산을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열과 동일하고/거나 상동성인 약 50개 내지 약 700개의 아미노산을 포함하는 약 5개 내지 약 3,000개의 아미노산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 37-67 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 37-67 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 37-67 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 어떤 경우에는, 제1 발현 벡터를 포함하는 포유동물 발현 숙주가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조방법으로서, (a) 제1 발현 벡터를 포유동물 세포 배양물에서 일시적으로 형질감염시키는 단계, (b) 제어된 온도 및 CO2 백분율로, 발현 배지에서 세포 배양물을 배양하는 단계 (c) 및 분비된 면역글로불린 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법은 면역글로불린 융합 단백질을 정제하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열로부터 유도된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 68-99 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열과 동일하고/거나 상동성인 약 50개 내지 약 700개의 아미노산을 포함하는 약 5개 내지 약 3,000개의 아미노산을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 100-121 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 유전자 구축물은 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 100-121 중 어느 한 서열로부터 유도된 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 서열 번호 100-121 중 어느 한 핵산 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 핵산 서열을 포함하는 제1 유전자 구축물을 포함하는 제1 발현 벡터가 본원에서 제공된다. 어떤 경우에는, 제1 발현 벡터를 포함하는 포유동물 발현 숙주가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조방법으로서, (a) 제1 발현 벡터를 포유동물 세포 배양물에서 일시적으로 형질감염시키는 단계, (b) 제어된 온도 및 CO2 백분율로, 발현 배지에서 세포 배양물을 배양하는 단계 (c) 및 분비된 면역글로불린 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법은 면역글로불린 융합 단백질을 정제하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열로부터 유도된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 또 다른 측면에서, 서열 번호 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일하고/거나 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 비만 및/또는 비만 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 자가면역 질환 및/또는 자가면역 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 빈혈 및/또는 빈혈 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 성장 호르몬 결핍증 및/또는 성장 호르몬 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및/또는 COPD 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 통증을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome) 및/또는 IBS 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 크론병 및/또는 크론병 관련 병을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 대사장애 및/또는 상기 대사장애로 인한 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 대사장애는 지방 이상증, 당뇨병, 및 고중성지방혈증을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 심부전 환자를 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 섬유증 및/또는 섬유증 관련 질환을 치료하도록 배열된다.
한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 비만 및/또는 비만 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 빈혈 및/또는 빈혈 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 성장 호르몬 결핍증 및/또는 성장 호르몬 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및/또는 COPD 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백은 통증을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 과민성 대장 증후군(IBS) 및/또는 IBS 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 크론병 및/또는 크론병 관련 병을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 대사장애 및/또는 대사장애로 인한 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 대사장애는 지방 이상증, 당뇨병, 및 고중성지방혈증을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 심부전 환자를 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 섬유증 및/또는 섬유증 관련 질환을 치료하도록 배열된다. 한 실시양태에서, 제1 치료 펩티드는 폐동맥 고혈압, 미성숙 폐의 인공호흡기 유발 손상 및/또는 폐 이식 거부반응을 치료하도록 배열된다.
상기 요약, 및 본 개시의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 볼 때 더 잘 이해될 것이다. 본 개시를 예시하기 위하여, 현재 바람직한 실시양태를 도면에 나타낸다. 그러나 나타낸 정확한 배열, 실시예 및 수단에 본 개시가 제한되는 것으로 이해해서는 안 된다. 관례에 따르면, 도면의 여러 각 부분들은 일정한 비율로 조정하지 않는다는 것이 강조된다. 반대로, 여러 각 부분들의 크기는 명확히 하기 위해 임의로 확대하거나 축소된다.
일부 도면에서, 트라스투주맙은 허셉틴(Herceptin)으로 나타낸다. 트라스투주맙과 허셉틴은 본 명세서에 전반에 호환적으로 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 일부 도면에서, 면역글로불린 융합 단백질은 다음 순서로 기재된다: 항체, 코일 또는 직접적인(direct), 치료제, 및 치료제가 부착되는 항체 영역; 예를 들어, 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3). 면역글로불린 융합 단백질은 임의의 다른 방법으로 기재될 수 있다. 예를 들어 트라스투주맙-CDRH3-코일-hEPO는 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)와 동일한 융합체이다. 어떤 경우에는, 항체는 도면에서 약어로 나타내며, 예를 들어 bAb 및 BLVH12는 소 항체의 약어이다. PBS는 인산 완충 식염수의 약어이다. 어떤 경우에는, hAb는 허셉틴 또는 트라스투주맙 항체의 약어이다. 어떤 경우에는, H2는 CDRH2의 약어이고, H3은 CDRH3의 약어이고, L3은 CDRL3의 약어이다. 어떤 경우에는, CDRH3 및 CDR3H는 중쇄의 상보성 결정 영역 3을 나타내고, CDRH2 및 CDR2H는 중쇄의 상보성 결정 영역 2를 나타내고, CDRL3 및 CDR3L은 경쇄의 상보성 결정 영역 3을 나타낸다.
용어 코일을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질, 어떤 경우에는, 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하는 적어도 한 개의 익스텐더 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질이 본원에서 제공된다. 용어 직접적인을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질, 어떤 경우에는, 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는 면역글로불린 융합 단백질이 본원에서 제공된다.
하기 [도]가 도면에 포함된다.
[도 1]은 알파 나선(예를 들어, 코일) 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드를 가진 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 2A-2G]는 여러 가지 비항체 영역의 개략도를 도시한다.
[도 3]은 익스텐더 펩티드를 가진 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 4]는 소-코일 IgG, 소-코일 bGCSF IgG, 트라스투주맙 IgG, 및 트라스투주맙-코일 bGCSF IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 5]는 항체 영역에 직접 삽입된 치료 펩티드를 가진 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 6]은 마우스 NFS-60 세포에서 소-코일 IgG, 소-코일 bGCSF IgG, 트라스투주맙 IgG, 및 트라스투주맙-코일 bGCSF IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 7]은 Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 bGCSF IgG의 결합 친화도의 그래프를 도시한다.
[도 8]은 DTT 처리 및 미처리된 BLV1H12-코일 베타트로핀 IgG의 웨스턴 블롯을 도시한다.
[도 9]는 익스텐더 펩티드가 없는 여러 가지 면역글로불린 융합 단백질의 개략도를 도시한다.
[도 10]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질의 SDS-PAGE를 도시한다.
[도 11]은 마우스 NFS-60 세포 증식에 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질 및 bGCSF의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 12]는 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) 융합 단백질 및 인자 Xa로 절단된 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 융합 단백질이 생성한 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 13]은 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS: Electrospary ionization mass spectrometry)의 크로마토그래프를 도시한다.
[도 14A-14B]는 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN(CDRH3) 융합 단백질, (A) N-말단 단편, (B) C-말단 단편의 ESI-MS의 크로마토그래프를 도시한다.
[도 15]는 GLP-1R 수용체 및 cAMP 반응 요소(CRE: cAMP responsive element)-루시퍼라제(Luc) 리포터를 과다발현하는 HEK 293 세포에서 엑센딘-4(Ex-4), 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) RN의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 16]은 글루카곤 수용체(GCGR) 및 CRE-Luc 리포터를 과다발현하는 HEK 293 세포에서 글루카곤, Ex-4, 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) RN의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 17A-17B]는 마우스에서 (A) 정맥 내 주사 및 (B) 피하주사한 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) IgG의 약물 동태학적 특성(pharmacokinetics)의 그래프를 도시한다.
[도 18A-18R]은 마우스에서 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) IgG의 다양한 시점에서의 약물 동력학적 특성(pharmacodynamics)을 도시한다.
[도 19A-19N]은 마우스에서 여러 가지 농도의 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(CDRH3) IgG의 다양한 시점에서의 약물 동력학적 특성을 도시한다.
[도 20]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 모카(Moka) IgG 및 트라스투주맙-코일 Vm24 IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 21]은 인간 말초혈 단핵 세포(PBMC: peripheral blood mononucleated cell)에서 T 세포 활성화 시 트라스투주맙-코일 모카 IgG 및 트라스투주맙-코일 Vm24 IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 22]는 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 SDS-PAGE를 도시한다.
[도 23A-23B]는 (A) 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2), 및 (B) 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 ESI-MS를 도시한다.
[도 24]는 HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 히스토그램을 도시한다.
[도 25]는 마우스 NFS-60 세포 증식에 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 26]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 27]은 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT로 처리된 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) IgG의 ESI-MS를 도시한다.
[도 28]은 HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 결합의 히스토그램을 도시한다.
[도 29]는 인간 TF-1 세포 증식에 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 30]은 DTT 처리 및 미처리된 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 31A-31B]는 펩티드 N-글루코시다아제 및 DTT 처리된 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCS (CDRL3) IgG의 경쇄 (A) 및 중쇄 (B)의 ESI-MS를 도시한다.
[도 32]는 HER2 수용체에 대한 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG 결합의 히스토그램을 도시한다.
[도 33]은 인간 TF-1 세포 증식에 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 34]는 마우스 NFS-60 세포 증식에 이중 융합 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)-트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 35]는 DTT 처리 및 미처리된, 정제 후 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) IgG, 트라스투주맙-직접적인 융합 hGH(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) IgG의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 36A-36B]는 랫트에서 (A) 정맥 내 주사 및 (B) 피하주사에 의한 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) IgG의 약물 동태학적 특성 도시한다.
[도 37]은 비히클, 제노트로핀, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) IgG(도면에 Ab-GH로 표시됨)로 주사된 랫트의 체중 변화율을 나타내는 그래프를 도시한다.
[도 38]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 39A-39B]는 인간 렙틴 수용체(LepR) 활성화에 (A) h렙틴, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3), 및 (B) h렙틴, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)의 시험관 내 활성의 그래프를 도시한다.
[도 40A-40C]는 야생형(wt) 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)과 SKBR3의 세포 결합의 히스토그램을 도시한다.
[도 41]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 42A-42B]는 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3)의 시험관 내 억제 활성의 그래프를 도시한다.
[도 43]은 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 44]는 DTT 처리 및 미처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 45]는 DTT 처리 및 미처리된 절단 효소 프로호르몬 컨버타아제 2(PC2: prohormone convertase 2)와 동시 형질감염된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
[도 46]은 DTT 처리 및 미처리된, PC2와 동시 형질감염된 6x HIS(서열 번호 274)(CDRH3) IgG를 가진 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
본원에서 면역글로불린 융합 단백질 및 상기 면역글로불린 융합 단백질의 제조 방법을 개시한다. 본원에서 항체 영역 및 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역이 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 이차 구조는 알파 나선일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알파 나선은 코일드 코일을 형성하도록 배열된다. 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 비항체 영역은 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 펩티드 링커일 수 있다. 펩티드 링커는 일반적인 이차 구조를 갖지 않을 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비항체 영역으로 항체의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결한다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 항체의 CDR에 연결된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분일 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 항체 영역 및 익스텐더 융합 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 (a) 알파 나선 또는 코일드 코일 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커를 더 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 링커를 포함할 수 있다. 펩티드 링커는 일반적인 이차 구조를 갖지 않을 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역으로 항체의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결한다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 항체의 CDR에 연결된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분일 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 비항체 영역에 직접 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역이 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 상기 면역글로불린 융합 단백질은, 어떤 경우에는, 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 나타낼 수 있다. 어떤 경우에는, 치료제는 치료 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이차 구조를 포함하는 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 치료제로 치료제가 부착되는 항체 영역의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 치료 펩티드는 일반적인 이차 구조(예를 들어, 알파 나선 또는 베타 가닥)를 포함하지 않는 한 개 이상의 링커에 의해 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체의 CDR에 부착된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분이 될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 익스텐더 융합 영역에 직접 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 치료제를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 상기 면역글로불린 융합 단백질은, 어떤 경우에는, 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 나타낼 수 있다. 어떤 경우에는, 치료제는 치료 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 이차 구조를 포함하는 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 치료제로 치료제가 부착되는 항체 영역의 적어도 일부분을 치환한다. 일부 실시양태에서, 치료 펩티드는 일반적인 이차 구조(예를 들어, 알파 나선 또는 베타 가닥)를 포함하지 않는 한 개 이상의 링커에 의해 항체 영역에 부착된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 항체의 CDR에 부착된다. CDR은 CDR1, CDR2, 또는 CDR3이 될 수 있다. CDR은 경쇄 또는 중쇄의 일부분이 될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 절단 부위는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부분이다.
또한, 본원에서 제1 항체 영역, 제1 치료제, 및 제1 연결 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 제1 치료제가 연결 펩티드에 의해 제1 항체 영역에 부착되고, 상기 연결 펩티드 베타 가닥의 이차 구조를 가진 영역을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 대표적인 실시양태에서, 제1 치료제 및 제1 연결 펩티드는 비항체 영역의 구성요소이다. 대표적인 실시양태에서, 제1 치료제 및 제1 연결 펩티드는 익스텐더 융합 영역의 구성요소이다. 일부 실시양태에서, 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결 펩티드는 한 개 이상의 링킹 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연결 펩티드는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드, 한 개 이상의 링커 펩티드, 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 연결 펩티드는 한 개 이상의 링커 펩티드 및 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
또한, 본원에서 (a) 비항체 영역 및 (b) 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역으로 상기 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 일부분을 치환하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 비항체 영역으로 상보성 결정 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역은 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 연결 펩티드를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 (a) 익스텐더 융합 영역 및 (b) 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 그로부터 유도된 항체의 적어도 일부분을 치환하는 것인 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 익스텐더 융합 영역으로 상보성 결정 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 연결 펩티드를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 한 개 이상의 항체 영역 또는 그의 단편에 부착된 두 개 이상의 치료제를 포함하는 이중 융합 단백질을 개시한다. 적어도 한 개의 치료제가 항체 또는 그의 단편으로 삽입되거나 그에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 치료제가 항체 또는 그의 단편으로 삽입되거나 그에 부착될 수 있다. 치료제로 항체 또는 그의 단편의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 어떤 경우에는, 이중 융합 단백질은 중쇄에 부착된 두 개의 치료제를 포함한다. 어떤 경우에는, 이중 융합 단백질은 경쇄에 부착된 두 개의 치료제를 포함한다. 어떤 경우에는, 이중 융합 단백질은 중쇄에 부착된 한 개의 치료체 및 경쇄에 부착된 또 다른 한 개의 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비항체 영역은 익스텐더 융합 영역이다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 이차 구조를 포함하는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (b) 치료제를 포함한다. 이차 구조는 알파 나선일 수 있다. 이차 구조는 코일드 코일을 형성하도록 배열될 수 있다. 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비항체 영역은 링커를 포함한다. 링커는 일반적인 이차 구조를 갖지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 비항체 영역은 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선을 형성하며 코일드 코일을 형성하도록 배열될 수 있으며, 상기 익스텐더 펩티드를 포함하는 면역글로불린 융합 단백질은 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다. 일부 실시양태에서, 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는 면역글로불린 융합 단백질은 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
익스텐더 펩티드는 매우 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 매우 긴 CDR3 서열로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 익스텐더 펩티드는 매우 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 익스텐더 펩티드는 한 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 한 개 이상의 이차 구조는 알파 나선일 수 있다.
코일드 코일 구조를 포함하는 두 개의 익스텐더 펩티드를 포함하는 대표적인 면역글로불린 융합 단백질(예를 들어, 각 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진다)은 [도 1]에 도시되어 있다. [도 1]에 나타낸 바와 같이, 두 개의 면역글로불린 중쇄(115, 120) 및 두 개의 면역글로불린 경쇄(125, 130)를 포함하는 항체 영역(110)은 두 개의 익스텐더 펩티드(140, 145) 및 치료제(150)를 포함하는 비항체 영역(135)에 부착되어 면역글로불린 융합 단백질(160, 170, 180)을 생성한다. [도 1]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(160)은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. [도 1]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(170)은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. 또한, [도 1]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(180)은 항체 영역의 두 개의 면역글로불린 사슬에 부착된 두 개의 비항체 영역을 포함한다. 두 개의 익스텐더 펩티드는 코일드 코일을 형성할 수 있다. 두 개의 익스텐더 펩티드는 역평행 코일드 코일을 형성할 수 있다.
비항체 영역/익스텐더 융합 영역(예, 치료제)가 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드의 도움없이 항체 내에 직접 삽입된 대표적인 직접적인 면역글로불린 융합 단백질은 [도 5]에 도시되어 있다. [도 5]에 나타낸 바와 같이, 두 개의 면역글로불린 중쇄(1015, 1020) 및 두 개의 면역글로불린 경쇄(1025, 1030)를 포함하는 항체 영역(1010)은 비항체 영역(1050)에 부착되어 면역글로불린 융합 단백질(1060, 1070, 1080)을 생성한다. [도 5]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(1060)은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. [도 5]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(1070)은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 중 하나에 부착된 비항체 영역을 포함한다. 또한 [도 5]에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 융합 단백질(1080)은 항체 영역의 두 개의 면역글로불린 사슬에 부착된 두 개의 비항체 영역을 포함한다.
또 다른 대표적인 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질은 [도 3]에 도시되어 있다. [도 3]의 화학식 IA는 치료제(T1)에 부착된 익스텐더 펩티드(E1)을 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 3]의 화학식 IIA는 치료제(T1)에 부착된 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 3]의 화학식 IIIA는 서로 부착된 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 제1 치료제(T1)에 부착된 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2)를 포함하는 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역(A1) 및 (b) 제2 치료제(T2)에 부착된 두 개의 익스텐더 펩티드(E3 및 E4)를 포함하는 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역(A2)을 포함할 수 있다.
[도 3]의 화학식 IVA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 위치한 링커 및 치료제를 가지며 치료제(T1)에 부착된 링커(L1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 3]의 화학식 VA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 위치한 단백질분해 절단 부위 및 치료제를 가지며 치료제(T1)에 부착된 단백질분해 절단 부위(P1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 3]의 화학식 VB는 화학식 VA의 잘린 형태를 도시하며, 여기서 단백질분해 절단 부위가 프로테아제에 의해 절단되어 결과적으로 치료제의 한 끝이 유리된다. 절단되어 치료제의 아미노 말단이 유리될 수 있는 면역글로불린 융합 단백질을 유리된 N-말단(released N-terminus)을 줄여 RN으로 나타낸다. 예를 들어, 트라스투주맙-코일 hGH RN은 단백질분해 절단 시 hGH의 N-말단이 유리된다는 것을 나타낸다.
[도 3]의 화학식 VIA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 치료제, 링커 및 단백질분해 절단 부위가 위치하며 링커(L1)와 단백질분해 절단 부위(P1)에 부착된 치료제(T1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 3]의 화학식 VIB는 화학식 VIA의 잘린 형태를 도시하며, 여기서 단백질분해 절단 부위가 프로테아제에 의해 절단되어 결과적으로 치료제의 한 끝이 유리된다. 절단되어 치료제의 카복실 말단이 유리될 수 있는 면역글로불린 융합 단백질을 유리된 C-말단(released C-terminus)을 줄여 RC로 나타낸다. 예를 들어, 트라스투주맙-코일 hGH RC는 단백질분해 절단 시 hGH의 C-말단이 유리된다는 것을 나타낸다.
[도 3]의 화학식 VIIA는 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 제1 항체 영역(A1)은 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2) 사이에 위치한 치료제와 링커를 가지며 각각의 끝에 두 개의 링커(L1 및 L2)를 가진 치료제(T1)를 포함하는 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된다. 제2 항체 영역(A2)은 단백질분해 절단 부위(P1)에 부착된 치료제(T2)를 포함하는 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된다. 제2 익스텐더 융합 영역 내에 치료제와 단백질분해 절단 부위의 측면에 두 개의 링커(L3 및 L4)가 있다. 제2 익스텐더 영역의 치료제, 단백질분해 절단 부위 및 두 개의 링커의 측면에 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2)가 있다.
[도 3]의 화학식 VIIIA는 두 개의 익스텐더 펩티드(E1 및 E2), 두 개의 링커(L1 및 L2), 두 개의 단백질분해 절단 부위(P1 및 P2) 및 치료제(T1)를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 3]의 화학식 VIIIB는 화학식 VIIIA의 절단된 형태를 도시하며, 여기서 치료제의 N-말단과 C-말단에 위치한 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되어 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제를 유리시킨다.
익스텐더 펩티드가 없는 또 다른 대표적인 면역글로불린 융합 단백질(직접적인 면역글로불린 융합 단백질)은 [도 9]에 도시되어 있다. [도 9]의 화학식 IXA는 치료제(T1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다.
[도 9]의 화학식 XA는 치료제(T1)에 부착된 링커(L1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 9]의 화학식 XIA는 서로 부착된 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 제1 치료제(T1)를 포함하는 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역(A1) 및 (b) 제2 치료제(T2)를 포함하는 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함할 수 있다.
[도 9]의 화학식 XIIA는 링커(L1), 단백질분해 절단 부위(P1) 및 치료제(T1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 포함하며, 여기서 단백질분해 절단 부위는 링커와 치료제 사이에 위치한다. 제2 비항체 영역 내에 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 결과적으로 제2 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XIIIA는 치료제(T1)에 부착된 단백질분해 절단 부위(P1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 9]의 화학식 XIIIB는 화학식 XIIIA의 절단된 형태이며, 여기서 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 그 결과 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XIVA는 링커(L1), 치료제(T1), 및 단백질분해 절단 부위(P1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시하며, 여기서 치료제는 링커와 단백질분해 절단 부위 사이에 위치한다. [도 9]의 화학식 XIVB는 화학식 XIVA의 절단된 형태이며, 여기서 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 결과적으로 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XVA는 두 개의 항체 영역(A1 및 A2)을 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다. 제1 항체 영역(A1)은 각 끝에 두 개의 링커(L1 및 L2)를 가진 치료제(T1)를 포함하는 제1 비항체 영역에 부착된다. 제2 항체 영역(A2)은 단백질분해 절단 부위(P1)에 부착된 제2 치료제(T2)를 포함하는 제2 비항체 영역에 부착된다. 제2 비항체 영역 내에 치료제 및 단백질분해 절단 부위의 측면에 두 개의 링커(L3 및 L4)가 있다. 제2 비항체 영역 내에 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되고, 결과적으로 치료제의 한 끝을 유리시킨다.
[도 9]의 화학식 XVIA는 두 개의 링커(L1 및 L2), 두 개의 단백질분해 절단 부위(P1 및 P2) 및 치료제(T1)를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역(A1)을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 도시한다. [도 9]의 화학식 XVIB는 화학식 XVIA의 절단된 형태를 도시하며, 여기서 치료제의 N-말단과 C-말단에 위치하는 단백질분해 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되어, 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제를 유리시킨다.
또한, 본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법을 개시한다. 방법은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역 글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 펩티드는 베타 가닥을 포함하는 이차 구조를 갖지 않는다. 방법은 비면역글로불린 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역 글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 비면역글로불린 영역은 (a) 익스텐더 펩티드 및 (b) 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 펩티드는 베타 가닥을 포함하는 이차 구조를 갖지 않는다. 방법은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 직접적인 면역글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함하고, 상기 치료제는 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드 또는 링킹 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 방법은 비면역글로불린 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 비면역글로불린 영역은 치료제를 포함하고, 상기 치료제는 이차 구조를 가진 익스텐더 펩티드 또는 링킹 펩티드를 이용하지 않고 항체 영역에 부착된다. 방법은 연결 펩티드를 통해 치료 펩티드에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 반감기를 연장하는 방법을 개시한다. 방법은 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 일반적인 이차 구조를 갖지 않는 한 개 이상의 링커 펩티드를 이용하여 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 이용하여 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 익스텐더 융합 펩티드에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 익스텐더 융합 펩티드를 이용하여 항체 영역을 치료제에 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 연결 펩티드에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 연결 펩티드를 이용하여 항체 영역에 치료제를 부착하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 반감기를 연장하는 방법을 개시한다. 방법은 치료제에 항체 영역을 부착하여 면역글로불린 융합 단백질을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 면역글로불린 융합 단백질에 한 개 이상의 링커 또는 단백질분해 절단 부위를 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제에 삽입될 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 전달을 향상시키는 방법을 개시한다. 방법은 치료제에 익스텐더 펩티드를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 익스텐더 펩티드, 치료제, 또는 익스텐더 융합 펩티드에 항체 영역을 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 항체 영역에 직접 치료 펩티드를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 치료제에 연결 펩티드를 부착하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 연결 펩티드 및 치료제에 항체 영역을 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 치료제의 전달을 향상시키는 방법을 개시한다. 방법은 치료제에 항체 영역을 부착하여 면역글로불린 융합 단백질을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 면역글로불린 융합 단백질에 한 개 이상의 링커 또는 단백질분해 절단 부위를 부착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제에 삽입될 수 있다.
본 방법 및 조성물을 기재하기에 앞서, 본 발명은 기재된 특정 방법 또는 조성물에 제한되지 않으며, 물론 그에 따라 변화할 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 본원에서 사용되는 전문 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아니라는 것으로 이해되어야 한다. 실시예는 당업자에게 본 발명을 제조하고 이용하는 방법을 완벽하게 개시하고 설명하기 위해 제시되며, 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 한정하고자 하는 것도 아니며 하기 실험이 실시된 전체 또는 유일한 실험임을 나타내고자 하는 것은 아니다. 사용된 수(예, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였으나 약간의 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨온도이고, 압력은 대기이거나 대기에 가깝다.
본원에서 기준 서열에 대해 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 기재하는데 사용될 때 용어 "상동성인," "상동성," 또는 "퍼센트 상동성"은 문헌(Karlin and Altschul)(문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990), 이는 문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993)에서 변형됨)에 기재된 식을 이용하여 결정될 수 있다. 상기 식은 문헌(Altschul et al. J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990)의 기본 지역 정렬 검색 도구(BLAST) 프로그램에 포함된다. 서열의 퍼센트 상동성은 본 출원의 출원일 당시 최신판의 BLAST를 이용하여 결정될 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 본문에 명백하게 명시되지 않는다면, 범위의 상한 및 하한 사이에서 하한 단위의 1/10까지 각 사이 값도 구체적으로 개시된 것으로 이해한다. 언급된 범위 내의 언급된 임의의 값 또는 사이 값과 임의의 다른 값 또는 사이 값 사이에 각각의 더 작은 범위는 본 발명에 포함된다. 상기 더 작은 범위의 상한 및 하한은 범위에 독립적으로 포함되거나 제외될 수 있으며, 한계 값의 어느 하나 또는 둘 다가 더 작은 범위에 포함되거나 한계 값의 어느 것도 더 작은 범위에 포함되지 않는 각 범위도 언급된 범위 내에 구체적으로 제외된 어떤 한계 값을 조건으로 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에게 보편적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 어떤 방법 및 재료든 본 발명을 실시하거나 시험하는데 이용될 수 있지만, 지금은 가능하고 바람직한 일부 방법 및 재료가 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용되는데 관련된 방법 및/또는 재료를 개시하고 기재하는 참고로서 본원에 포함된다. 본 개시는 반박이 생길 정도로 포함된 간행물의 모든 개시 내용을 대신하는 것으로 여겨진다.
본 개시를 읽을 때 당업자에게 자명하겠지만, 본원에 기재되고 예시된 각각의 실시양태는 본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않으면서 임의의 다른 여러 실시양태의 특징으로부터 쉽게 분리될 수 있거나 그와 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 가진다. 인용된 모든 방법은 인용된 사례의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 단수 형태 "하나"("a", "an", 및 "the")는 본문에서 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수를 포함한다는 것에 주의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 세포"라는 언급은 상기 세포 복수를 포함하고 "펩티드"라는 언급은 한 개 이상의 펩티드 및 그의 등가물, 예를 들어 당업자에게 공지된 폴리펩티드 등의 언급을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 또 다른 아미노산 서열에 기초한 아미노산 서열은 또 다른 아미노산 서열의 한 개 이상의 연속된 아미노산 부분을 포함한다. 연속된 아미노산 부분은 또 다른 아미노산 서열 내 임의 개수의 아미노산을 포함한다. 연속된 아미노산은 또 다른 아미노산 서열의 임의의 연속된 아미노산 영역과 1-10%, 1-20%, 10-20%, 10-30%, 20-30%, 20-40%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 50-100%, 60-70%, 60-100%, 70-100%, 80-100%, 80-90%, 90-95%, 90-100%, 또는 1-100% 동일할 수 있다.
본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시 내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 상기 간행물을 선행하는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 게다가, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 이는 별도로 확인이 필요할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도할 수 있다. 대안으로 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도한다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도할 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 비인간 영장류 항체일 수 있다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 기능성 펩티드인 치료제를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 항체 스캐폴드(scaffold)에 이식된 기능성 펩티드를 포함할 수 있다. 기능성 펩티드는 선형 펩티드일 수 있다. 기능성 펩티드는 변형된 고리형 펩티드일 수 있다. 기능성 펩티드는 β-머리핀 구조를 포함하도록 변형된 펩티드를 포함할 수 있다. β-머리핀 구조는 β-머리핀 구조의 두 개 이상의 아미노산 잔기 사이에 한 개 이상의 결합에 의해 β-머리핀 입체구조 안에 갇힐 수 있다. 기능성 펩티드의 N 말단 및/또는 C 말단은 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역에 이식될 수 있다. 기능성 펩티드의 N 말단은 익스텐더 융합 영역의 제1 익스텐더 펩티드에 이식될 수 있고 기능성 펩티드의 C 말단은 익스텐더 융합 영역의 제2 익스텐더 펩티드에 이식될 수 있다. 기능성 펩티드는 입체구조적으로 제한된 펩티드를 포함하도록 변형된 펩티드를 포함할 수 있다. 입체구조적으로 제한된 펩티드는 표적의 내인성 또는 자연 발생 결합 파트너에 비해 표적에 대한 결합 친화도 및/또는 특이성이 크게 향상될 수 있다. 표적의 내인성 또는 자연 발생 결합 파트너는 표적의 리간드 또는 기질이 될 수 있다. 비제한적인 예로써, 입체구조적으로 제한된 펩티드는 β-머리핀 구조를 포함하는 펩티드일 수 있다. 입체구조적으로 제한된 펩티드는 표적의 결합 부위에 결합하는 영역을 포함할 수 있다. 표적은 수용체일 수 있다. 표적은 효소일 수 있다. 표적의 결합 부위는 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니가 될 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니에 결합하여 표적 리간드 및/또는 기질이 결합하는 것을 차단할 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니에 결합하여 표적 리간드 및/또는 기질이 결합하는 것을 부분적으로 차단할 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 깊은 주머니에 결합하여 표적 리간드 또는 기질이 결합하는 것을 완전히 차단할 수 있다. 기능성 펩티드 또는 그의 일부분은 리간드 결합 도메인 또는 기질 결합 도메인의 표면에 결합할 수 있다. 기능성 펩티드는 작용제일 수 있다. 기능성 펩티드는 길항제일 수 있다. 기능성 펩티드는 억제제일 수 있다. 기능성 펩티드는 리간드일 수 있다. 기능성 펩티드는 기질일 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 뉴클레오티드는 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 경쇄를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 적어도 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 면역글로불린 경쇄의 일부분을 한 개 이상 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 면역글로불린 융합 경쇄일 수 있다. 면역글로불린 융합 경쇄는 면역글로불린 경쇄 및 치료제로부터 유도된 항체 영역을 포함한다. 치료제는 한 개 이상의 연결 펩티드에 의해 항체 영역에 부착될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 18, 37, 49, 63, 67, 및 100 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 뉴클레오티드는 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 중쇄를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 적어도 두 개의 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 중쇄의 일부분을 한 개 이상 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 융합 중쇄일 수 있다. 면역글로불린 융합 중쇄는 면역글로불린 중쇄 및 치료제로부터 유도된 항체 영역을 포함한다. 치료제는 한 개 이상의 연결 펩티드에 의해 항체 영역에 부착될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 11-17, 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 뉴클레오티드는 비연속적이다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 19-21, 28, 및 36에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 19-21, 28, 및 36과 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 및 36과 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 1-3, 10 및 18의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 1-3, 10 및 18의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 제1 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10 및 18의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 22-27, 및 29-35에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 22-27, 및 29-35와 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 및 29-35와 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 4-9 11-17의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 4-9 및 11-17의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9 및 11-17의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 제1면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 중쇄 및 (b) 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 50% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 제1 면역글로불린 융합 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 중쇄는 서열 번호 38-48, 50-62, 64-66, 및 101-121의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 제1 면역글로불린 융합 경쇄는 서열 번호 37, 49, 63, 67, 및 100의 뉴클레오티드 서열과 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
또한, 본원에서 (a) 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 매우 긴 CDR3을 포함하지 않는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함하는 면역글로불린 이중 융합 단백질을 개시한다. 비항체 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 비항체 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 아주 긴(ultralong) CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 비항체 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 비항체 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 링킹 펩티드, 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 비항체 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 비항체 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
대안으로, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 링킹 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역; 및 (b) 제2 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역에 항체 영역의 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 이중 융합 단백질은 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 제1 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 치료제는 각각 제1 항체 영역과 제2 항체 영역에 부착될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다. 제1 및 제2 항체 영역은 한 면역글로불린의 경쇄 또는 중쇄의 일부일 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 링커 펩티드를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체를 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질, 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 제2 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
이중 융합 항체는 (a) (i) 제1 비항체 영역이 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 제2 링커 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개 이상의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 제2 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제1 펩티드 링커 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 익스텐더 융합 영역이 (i) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제2 면역글로불린 융합 단백질의 제2 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 비항체 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 비항체 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 제2 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 비항체 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 비항체 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 비항체 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
이중 융합 항체는 (a) 제1 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드 및 (ii) 제1 치료제를 포함하고, 상기 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역을 포함하는 제1 면역글로불린 융합 단백질; 및 (b) 제2 익스텐더 융합 영역이 (i) 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열을 포함하지 않는 펩티드 링커 및 (ii) 제2 치료제를 포함하고, 상기 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역을 포함하는 제2 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 연결 펩티드 또는 연결 펩티드의 일부이다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 이중 융합 항체는 한 개 이상의 추가의 링커를 더 포함할 수 있다. 제1 면역글로불린 융합 단백질의 제1 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다.
제1 치료제와 제2 치료제는 동일할 수 있다. 제1 치료제와 제2 치료제는 상이할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 치료제는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 치료제는 상이할 수 있다. 제1 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 제2 치료제는 치료 펩티드일 수 있다. 추가의 치료제 중 한 개 이상은 치료 펩티드일 수 있다. 제1 치료제는 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 제2 치료제는 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 추가의 치료제 중 한 개 이상은 한 개 이상의 치료 펩티드를 포함할 수 있다. 치료제는 한 개 이상의 치료 펩티드 또는 치료 펩티드의 영역을 포함할 수 있다. 치료제는 예를 들어 제1 치료 펩티드 또는 그의 일부분, 내부 펩티드, 및 제2 치료 펩티드 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 예를 들어 프로테아제 절단 부위 또는 친화성 태그, 예를 들어 히스티딘 태그(6X HIS)(서열 번호 274)를 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 예를 들어 또 다른 치료 펩티드 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료제는 제1 치료 펩티드의 제1 부분, 제2 치료 펩티드의 제1 부분, 및 제1 치료 펩티드의 제2 부분을 포함할 수 있다.
제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 동일할 수 있다. 예를 들어, 제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 대안으로, 제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 제1 항체 영역과 제2 항체 영역은 상이할 수 있다. 예를 들어, 제1 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함하고 제2 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함하거나 또는 그 반대이다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 항체 영역은 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 항체 영역은 상이할 수 있다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 상이하다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함한다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 추가의 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 항체 영역은 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 항체 영역은 상이하다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 두 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 링커는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 링커는 상이하다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 이중 융합 단백질은 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 동일할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 상이하다.
면역글로불린 이중 융합 단백질은 내부 펩티드를 포함하는 한 개 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 친화성 태그 또는 표지, 예를 들어 HHHHHH(6X) 히스티딘 태그(서열 번호 274)를 포함할 수 있다. 내부 펩티드는 치료 펩티드의 일부분을 포함할 수 있다.
대표적인 면역글로불린 이중 융합 단백질은 [도 3]의 화학식 IIIA 및 화학식 VIIA에 도시되어 있다. [도 8]의 화학식 IIIA에 나타낸 바와 같이, 면역글로불린 이중 융합 단백질은 (a) 두 개의 익스텐더 펩티드(E1, E2)에 부착된 제1 치료제(T1)를 포함하는 제1 익스텐더 융합 영역에 부착된 제1 항체 영역(A1); 및 (b) 두 개의 익스텐더 펩티드(E3, E4)에 부착된 제2 치료제(T2)를 포함하는 제2 익스텐더 융합 영역에 부착된 제2 항체 영역(A2)을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 및 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및/또는 C-말단에 부착될 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 단백질분해 절단은 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제의 N- 및/또는 C-말단을 유리시킬 수 있다. [도 3]의 화학식 VIIA는 제2 치료제 (T2)의 N-말단이 유리된 대표적인 면역글로불린 이중 융합 단백질을 도시한다.
항체 영역
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 항체 영역을 포함한다. 항체 영역은 면역글로불린 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄, 면역글로불린 경쇄, 또는 그들의 조합의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 세 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 다섯 개 이상의 면역글로불린 사슬 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개의 면역글로불린 중쇄 및 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다.
항체 영역은 전체 면역글로불린 분자 또는 면역글로불의 단편을 포함하는 모든 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, 중쇄, 경쇄, 가변 도메인, 불변 도메인, 상보성 결정 영역(CDR), 프레임워크 영역, 단편 항원 결합(Fab) 영역, Fab', F(ab')2, F(ab')3, Fab', 단편 결정화(Fc) 영역, 단쇄 가변 단편(scFV), 디-scFv, 단일 도메인 면역글로불린, 삼기능성 면역글로불린, 화학적으로 연결된 F(ab')2, 및 그들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 면역글로불린 영역은 한 개 이상의 변이를 포함할 수 있다. Fc 영역은 변이된 Fc 영역일 수 있다. 변이된 Fc 영역은 Fc 영역의 항체-의존적 세포독성(ADCC: antigen-dependent cellular cytotoxicity) 효과를 제거하는 한 개 이상의 변이를 포함할 수 있다. 변이된 Fc 영역은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 30개의 변이를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 중쇄는 전체 중쇄 또는 중쇄의 일부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄로부터 유도된 가변 도메인 또는 그의 영역은 중쇄 또는 중쇄 영역으로 언급될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 경쇄는 전체 경쇄 또는 경쇄의 일부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경쇄로부터 유도된 가변 도메인 또는 그의 영역은 경쇄 또는 경쇄 영역으로 언급될 수 있다. 단일 도메인 면역글로불린은 단일 단량체 가변 면역글로불린 도메인, 예를 들어, 상어 가변 신규 항원 수용체 면역글로불린 단편(VNAR)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
면역글로불린은 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, IgY, IgW를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 형태로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 단위를 포함할 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 및 5개 단위를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기능적 단위는 비항체 영역, 중쇄, 경쇄, 가변 도메인, 불변 도메인, 상보성 결정 영역(CDR), 프레임워크 영역, 단편 항원 결합(Fab) 영역, Fab', F(ab')2, F(ab')3, Fab', 단편 결정화(Fc) 영역, 단쇄 가변 단편(scFV), 디-scFv, 단일 도메인 면역글로불린, 삼기능성 면역글로불린, 화학적으로 연결된 F(ab')2, 및 그들의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비항체 영역은 탄수화물, 지질 및 소분자 및 치료 펩티드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항체 영역은 한 개 이상의 이황화 결합에 의해 연결된 한 개 이상의 단위를 포함할 수 있다. 항체 영역은 펩티드 링커, 예를 들어, scFv 면역글로불린에 의해 연결된 한 개 이상의 단위를 포함할 수 있다. 면역글로불린은 아미노산 변이, 치환 및/또는 결실을 갖는 면역글로불린을 포함하는 재조합 면역글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 화학적 변형을 포함하는 재조합 면역 글로불린일 수 있다. 면역글로불린은 면역글로불린-약물 접합체의 전체 또는 일부를 포함할 수 있다.
항체 영역은 면역글로불린 중쇄의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 중쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 중쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄와 적어도 약 90% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 및 29-35 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 22-27 및 29-35 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다, 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 22-27 및 29-35 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다,
항체 영역은 면역글로불린 중쇄의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄의 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 75% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 4-9, 및 11-17과 적어도 약 85% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 4-9, 및 11-17 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 4-9, 및 11-17 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
항체 영역은 면역글로불린 경쇄의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 경쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 경쇄 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 사열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄와 적어도 약 90% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 및 36 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-21, 28, 및 36 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-21, 28, 및 36 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 면역글로불린 경쇄의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄의 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다.
면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18과 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18과 적어도 약 75% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 1-3, 10, 및 18과 적어도 약 85% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-3, 10, 및 18 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-3, 10, 및 18 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
항체 영역은 가변 도메인의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 가변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 2, 3, 4, 5개 이상의 가변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 가변 도메인의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다.
항체 영역은 불변 도메인의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 불변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 불변 도메인 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다.
항체 영역은 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 2, 3, 4, 5개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 6, 7, 8개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 4개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 9, 10, 11개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 그의 일부분을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR1, CDR2, CDR3 또는 그들의 조합일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR1일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR2일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 CDR3일 수 있다. CDR은 중쇄 CDR일 수 있다. 한 개 이상의 CDR은 경쇄 CDR일 수 있다.
항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 3개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다.
항체 영역은 항-T 세포 수용체 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-B 세포 수용체 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 항-T 세포 공수용체 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항-CD3 면역글로불린은 UCHT1일 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린의 Fab 단편의 적어도 일부분에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD3 면역글로불린의 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 세포 상 수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 세포 상 공수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 세포 상 항원 또는 세포 표면 마커의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 세포는 조혈 세포일 수 있다. 조혈세포는 골수세포일 수 있다. 골수세포는 적혈구, 혈소판, 중성구, 단핵구, 대식세포, 호산구, 호염기구, 또는 비만세포일 수 있다. 조혈 세포는 림프계 세포일 수 있다. 림프계 세포는 B 세포, T 세포, 또는 NK 세포일 수 있다. 조혈 세포는 백혈구일 수 있다. 조혈 세포는 림프구일 수 있다.
항체 영역은 T 세포 상 수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 수용체는 T-세포 수용체(TCR)일 수 있다. TCR은 TCR 알파, TCR 베타, TCR 감마 및/또는 TCR 델타를 포함할 수 있다. 수용체는 T 세포 수용체 제타일 수 있다.
항체 영역은 림프구, B 세포, 대식세포, 단핵구, 중성구 및/또는 NK 세포 상 수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 수용체는 Fc 수용체일 수 있다. Fc 수용체는 Fc-감마 수용체, Fc-알파 수용체 및/또는 Fc-엡실론 수용체일 수 있다. Fc-감마 수용체는 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a) 및 FcγRIIIB(CD16b)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. Fc-알파 수용체는 FcαRI을 포함하나 이에 제한되지 않는다. Fc-엡실론 수용체는 FcεRI 및 FcεRII를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수용체는 CD89(IgA 수용체 또는 FCAR의 Fc 단편)일 수 있다.
항체 영역은 T 세포 상 공수용체의 적어도 일부분에 결합하는 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 공수용체는 CD3, CD4, 및/또는 CD8일 수 있다. 항체 영역은 CD3 공수용체에 결합하는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. CD3 공수용체는 CD3-감마, CD3-델타 및/또는 CD3-엡실론을 포함할 수 있다. CD8은 CD8-알파 및/또는 CD8-베타 사슬을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 영역은 포유동물 표적에 특이적이지 않다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항바이러스 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항균 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항기생충 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린은 항진균 면역글로불린이다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 면역글로불린 백신으로부터 유도된다.
일부 실시양태에서, 항체 영역은 악톡주맙, 베즐로톡주맙, CR6261, 에도바코맙, 에펑구맙, 엑스비비루맙, 펠비주맙, 포라비루맙, 이발리주맙(TMB-355, TNX-355), 리비비루맙, 모타비주맙, 네바쿠맙, 파지박시맙, 팔리비주맙, 파노바쿠맙, 라피비루맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 세비루맙(MSL-109), 수비주맙, 테피바주맙, 투비루맙, 및 얼톡사주맙을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된다.
일부 실시양태에서, 항체 영역은 클로스트리듐 디피실리(Clostridium difficile), 오르토믹소바이러스(인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B, 인플루엔자바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus), 토고토바이러스(Thogotovirus)), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 칸디다, 광견병, 인간 면역결핍 바이러스, 간염, 포도상구균, 호흡기 세포융합 바이러스, 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 거대세포 바이러스, 또는 스태필로코쿠스 아루레우스(Staphylococcus aureus)를 표적화하는 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된다.
항체 영역은 항바이러스 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 바이러스 단백질의 에피토프에 대해 유도될 수 있다. 항균 면역글로불린은 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 파보바이러스, 레오바이러스, 피코르나바이러스, 토가바이러스, 오르도믹소바이러스, 라브도바이러스, 레트로바이러스 및 헤파드나바이러스를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 한 가지 이상의 바이러스를 표적화할 수 있다. 바이러스 단백질은 호흡기 세포융합 바이러스로부터 유래될 수 있다. 바이러스 단백질은 호흡기 세포융합 바이러스의 F 단백질일 수 있다. 에피토프는 F 단백질의 A 항원성 부위일 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 팔리비주맙에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 면역글로불린은 항바이러스 백신에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 팔리비주맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 엑스비비루맙, 포라비루맙, 리비비루맙, 라피비루맙, 레가비루맙, 세비루맙, 투비루맙, 펠비주맙, 모타비주맙, 팔리비주맙, 및/또는 수비주맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항균 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항균 면역글로불린은 세균 단백질의 에피토프에 대해 유도될 수 있다. 항균 면역글로불린은 아세토박터 오란티우스(Acetobacter aurantius), 아그로박테리움 라디오박터(Agrobacterium radiobacter), 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 아조르히조비움 콜리노단스( Azorhizobium caulinodans), 바실루스 안트라시스, 바실루스 브레비스(Bacillus brevis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 섭틸리스(Bacillus subtilis), 박테로이드 프라질리스(Bcteroides fragilis), 박테로이드 진지발리스(Bcteroides gingivalis), 박테로이드 멜라니노제니쿠스(Bcteroides melaninogenicus), 바르토넬라 퀸타나(Bartonella quintana), 보르데텔라 브로치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 멜리텐시스(melitensis), 브루셀라 수이스(Brucella suis), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 칼림마토박테리움 그라뉼로마티스(Calymmatobacterium granulomatis), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로칵터 피롤리(pylori), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 뉴모니아(Chlamydophila pneumoniae), 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psittaci), 클로스트리듐 보튤리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실리, 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 푸지포르메(Corynebacterium fusiforme), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 페시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 갈리나륨(Enterococcus galllinarum), 엔테로코쿠스 말로라투스(Enterococcus maloratus), 에쉐리키아 콜라이, 프란시셀라 튤라렌시스(Francisella tularensis), 푸소박테리움 누클레아튬(Fusobacterium nucleatum), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis ), 헤모필루스 인풀루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 페르투시스(Haemophilus pertussis), 헤모필루스 바지날리스(Haemophilus vaginalis), 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori), 클레브지엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 락토바실루스 애시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 메타노박테리움 엑스트로켄스(Methanobacterium extroquens), 마이크로박테리움 멀티포르메(Microbacterium multiforme), 마이크로코쿠스 루테우스(Micrococcus luteus), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 마이코박테륨 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테륨 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테륨 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코플라즈마 제니탈륨(Mycoplasma genitalium), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumonie), 나이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 파스퇴렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 튤라렌시스(Pasteurella tularensis), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 멜라니노게니카(Prevotella melaninogenica), 슈도모나스 에루기노사, 리조비움 라디오박터(Rhizobium radiobacter), 리케차 리케치(Rickettsia rickettsii), 로티아 덴토카리오사(Rothia dentocariosa), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 타이피무륨(Salmonella typhimurium), 시겔라 디센테리에(Shigella dysenteriae), 스태필로코쿠스 아루레우스, 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 파이요게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 콤마(Vibrio comma), 비브리오 파라헤모리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus ), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 및 예르시니아 슈도튜버큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis)를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 세균을 표적화할 수 있다. 면역글로불린은 세균 백신에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항바이러스 면역글로불린은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다.
항체 영역은 항균 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항바이러스 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노사 서열을 포함한다.
항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항균 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 네바쿠맙, 파노바쿠맙, 락시바쿠맙, 에도바코맙, 파지박시맙, 및/또는 테피바주맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항기생충 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항기생충 면역글로불린은 기생충 단백질에 대해 유도될 수 있다. 항기생충 면역글로불린은 기생충 아칸트아메바(Acanthamoeba), 발라무시아 만드릴라스(Balamuthia mandrillaris), 바베시아(Babesia)(비. 디버겐스(B. divergens), 비. 비게미나(B. bigemina), 비. 에쿠이(B. equi), 비. 마이크로프티(B. microfti), 비. 던카니(B. duncani)), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 블라스토시스티스(Blastocystis), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 디엔트아메바 후라질리스(Dientamoeba fragilis), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 아이소스포라 벨리(Isospora belli), 리슈마니아(Leishmania), 네글레리아 파울러리(Naegleria fowleri), 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum), 삼일열 말라리아원충(Plasmodium vivax), 난형열 말라리아 커티시종(Plasmodium ovale curtisi), 난형열 말라리아 월리케리종(Pulasmodium ovale wallikeri), 4일열말라리아원충(Plasmodium malariae), 원숭이열말라리아(Plasmodium knowlesi), 리노스포리듐 세베리(Rhinosporidium seeberi), 사르코시스티스 보비호미니스(Sarcocystis bovihominis), 사르코시스티스 수이호미니스(Sarcocystis suihominis), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 조충(Cestoda), 다두조충(Taenia multiceps), 광절열 두조충(Diphyllobothrium latum), 에키노코쿠스 그라뉼로수스(Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 멀티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis), 에키노코쿠스 보겔리(Echinococcus vogeli), 에키노코쿠스 올리카스루스(Echinococcus oligarthrus), 왜소조충(Hymenolepis nana), 쥐조충(Hymenolepis diminuta), 무구조충(Taenia saginata), 유구조충(Taenia solium), 베르티엘라 무크로나타(Bertiella mucronata), 베르티엘라 스투데리(Bertiella studeri), 촌충(Spirometra erinaceieuropaei), 간흡충(Clonorchis sinensis); 타이간흡충(Clonorchis viverrini), 창형흡충(Dicrocoelium dendriticum), 간질(Fasciola hepatica), 거대 간질(Fasciola gigantica), 비대흡충(Fasciolopsis buski), 유극악구충(Gnathostoma spinigerum), 강극악구충(Gnathostoma hispidum), 요코가와흡충(Metagonimus yokogawai), 타이간흡충(Opisthorchis viverrini), 고양이 간흡충(Opisthorchis felineus), 간흡충(Clonorchis sinensis), 웨스트만 폐흡충(Paragonimus westermani); 아프리카 폐흡충(Paragonimus africanus); 폐흡충 칼리엔시스종(Paragonimus caliensis); 폐흡충 켈리코티종(Paragonimus kellicotti); 폐흡충 스크르자비니종(Paragonimus skrjabini); 폐흡충 유테로빌라테랄리스종(Paragonimus uterobilateralis), 주혈흡충(Schistosoma sp.), 만손 주혈흡충(Schistosoma mansoni), 빌하르츠 주혈흡충(Schistosoma haematobium), 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum), 메콩주혈흡충(Schistosoma mekongi), 에키노스토마 에키나튬(Echinostoma echinatum), 트리코빌하지아 레겐티(Trichobilharzia regenti), 주혈흡충(Schistosomatidae), 두비니 구충(Ancylostoma duodenale), 아메리카 구충(Necator americanus), 코스타리카주혈선충(Angiostrongylus costaricensis), 아니사키스(Anisakis), 회충(Ascaris sp.), 사람회충(Ascaris lumbricoides), 라쿤 회충(Baylisascaris procyonis), 말레이 사상충(Brugia malayi), 티몰 사상충(Brugia timori), 신충(Dioctophyme renale), 메디나 선충(Dracunculus medinensis), 요충(Enterobius vermicularis), 엔테로비우스 그레고리(Enterobius gregorii), 할리세팔로부스 진지발리스(Halicephalobus gingivalis), 로아 필라리아(Loa filaria), 만소넬라 스트렙토세르카(Mansonella streptocerca), 회선사상충(Onchocerca volvulus), 분선충(Strongyloides stercoralis), 캘리포니아 안충(Thelazia californiensis), 동양 안충(Thelazia callipaeda), 개회충(Toxocara canis), 고양이 회충(Taxocara cati), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리키넬라 브리토비(Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니(Trichinella nelsoni), 트리키넬라 네티바(Trichinella nativa), 편충(Trichuris trichiura), 개편충(Trichuris vulpis), 반크로프트사상충(Wuchereria bancrofti), 원구두충(Archiacanthocephala), 모닐리포미스 모닐리포미스(Moniliformis moniliformis), 설충(Linguatula serrata), 오에스트로이데아(Oestroidea), 검정파리(Calliphoridae), 쉬파리(Sarcophagidae), 모래벼룩(Tunga penetrans), 사람 파리(Dermatobia hominis), 참진드기(Ixodidae), 물렁진드기(Argasidae), 빈대(Cimex lectularius), 이(Pediculus humanus), 몸니(Pediculus humanus corporis), 사면발이(Pthirus pubis), 데모덱스 폴리큘로륨/브레비스/캐니스(Demodex folliculorum/brevis/canis), 옴진드기(Sarcoptes scabiei), 코클리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax), 및 사람벼룩(Pulex irritans)을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 기생충 또는 기생충 단백질을 표적화할 수 있다.
항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항기생충 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항진균 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항균 면역글로불린은 진균 단백질의 에피토프에 대해 유도될 수 있다. 항진균 면역글로불린은 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 쿠르세이(Candida krusei), 칸디다파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 구일리에르몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 비스와나티(Candida viswanathii), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 로도토룰라 무실라기노사(Rhodotorula mucilaginosa), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae), 브레타노마이세스 브룩셀렌시스(Brettanomyces bruxellensis), 칸디다 스텔라타(Candida stellata), 스키조사카로마이세스 폼베, 토룰라스포라 델브루엑키(Torulaspora delbrueckii), 자이고사카로마이세스 바일리(Zygosaccharomyces bailii), 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 사카로마이세스 엑시구우스(Saccharomyces exiguus) 및 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 진균 또는 진균 단백질을 표적화할 수 있다. 항진균 면역글로불린은 에펑구맙에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다.
항체 영역은 항진균 면역글로불린 G에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 항체 영역은 항진균 면역글로불린 M에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항진균 면역글로불린 G 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 에펑구맙 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 변이된 트라스투주맙 항체를 포함할 수 있다. 항체 영역은 IgG1 중쇄 내 7개의 변이를 포함하는 트라스투주맙 항체를 포함할 수 있다. 항체 영역은 IgG4 중쇄 내 3개의 변이를 포함하는 트라스투주맙 항체를 포함할 수 있다.
항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 트라스투주맙 면역글로불린 G 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-Her2 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-Her2 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-CD47 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 또는 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린의 적어도 일부분과 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 항-CD47 면역글로불린 서열의 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 항암 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될수 있다. 항암 면역글로불린의 예에는 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 이브리투모맙, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-cd3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
항체 영역은 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 인간화 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 키메라 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 항체 영역은 인간 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 인간화 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 키메라 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 단클론 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 다클론 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 항체 영역은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 또는 그들의 조합로부터 유래된 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 포유동물은 비인간 영장류일 수 있다. 포유동물은 개, 고양이, 양, 염소, 젖소, 토기 또는 마우스일 수 있다.
항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 70% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 80% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 90% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 서열에 적어도 약 95% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 서열을 펩티드 서열일 수 있다. 서열은 뉴클레오티드 서열일 수 있다.
항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 17, 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 4개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 3개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 2개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 1개 이하의 아미노산 미만이거나 그와 동일하게 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적, 비연속적, 또는 그들의 조합일 수 있다, 예를 들어, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 3개의 연속적인 아미노산 미만으로 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 2개의 비연속적인 아미노산 미만으로 상이한 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 예로, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 펩티드 서열과 약 5개의 아미노산 미만으로 상이하면서 상기 아미노산 중 2개는 연속적이고 상기 아미노산 중 2개는 비연속적인 것인 펩티드 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역은 한 개 이상의 항체 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 500, 400, 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 15개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 12개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 9개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 6개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 4개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 3개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 2개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 1개 이하의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만이거나 그와 동일하게 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 또는 염기쌍은 연속적, 비연속적, 또는 그들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 3개의 연속적인 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만으로 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 2개의 비연속적인 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만으로 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 및/또는 면역글로불린 단편에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열과 약 5개의 뉴클레오티드 또는 염기쌍 미만으로 상이하며, 상기 뉴클레오티드 또는 염기쌍 중 2개는 연속적이고 상기 뉴클레오티드 또는 염기쌍 중 2개는 비연속적인 것인 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 한 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 두 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 세 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 네 개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 5개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 6개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 20, 25개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 펩티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 펩티드 서열과 약 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 80-90, 90-100, 100-150, 150-200, 200-300개 이상의 아미노산 치환으로 상이할 수 있다.
항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 한 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 두 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 세 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 네 개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 5개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 6개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 9개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 12개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 15개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 18개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 20, 22, 24, 25, 27, 30개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다. 항체 영역의 뉴클레오티드 서열은 그가 기초하고/거나 유도된 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편의 뉴클레오티드 서열과 약 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-200, 200-300, 300-400개 이상의 뉴클레오티드 및/또는 염기쌍 치환으로 상이할 수 있다.
항체 영역은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 100개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 200개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 400개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 500개의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 적어도 약 600개의 아미노산을 포함할 수 있다.
항체 영역은 약 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, 1500, 1400, 1300, 1200 또는 1100개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 또는 700개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 1500개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 1000개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 800개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 약 700개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 상보성 결정 영역 3(CDR3)의 30개 이하의 연속적인 아미노산을 포함하는 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 15개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 14개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 13개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 12개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 11개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 10개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 9개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 8개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 7개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 6개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 5개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 4개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 3개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 2개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 영역은 CDR3의 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 항체 영역은 CDR3을 포함하지 않는다.
면역글로불린 융합 단백질은 상보성 결정 영역 3(CDR3)의 6개 이하의 연속적인 아미노산을 포함하는 제1 항체 영역을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 5개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 4개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 3개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 2개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제1 항체 영역은 CDR3의 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 제1 항체 영역은 CDR3을 포함하지 않는다.
면역글로불린 융합 단백질은 상보성 결정 영역 3(CDR3)의 30개 이하의 연속적인 아미노산을 포함하는 제2 항체 영역을 더 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 15개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 14개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 13개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 12개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 11개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 10개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 9개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 8개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 7개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 6개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 5개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 4개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 3개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 2개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 제2 항체 영역은 CDR3의 1개 이하의 연속적인 아미노산을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 제2 항체 영역은 CDR3을 포함하지 않는다.
항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적이다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어느 한 서열로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 한 개 이상의 서열로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 19-36 및 271-273 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 19-36 및 271-273 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 서열로부터 유도된 아미노산을 포함한다.
항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 50%와 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열에 100% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1100, 1200, 1300, 1400, 1500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 500개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1000개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 1300개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 뉴클레오티드는 연속적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어느 한 서열로부터 유도된 뉴클레오티드 및 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 한 개 이상의 서열로부터 유도된 뉴클레오티드 및 서열 번호 1-18 및 268-270 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체 영역은 서열 번호 1-18 및 268-270 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 서열로부터 유도된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다.
비항체 영역
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 비항체 영역을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 비항체 영역을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 비항체 영역을 포함할 수 있다.
두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 두 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 항체 영역 내 한 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 비항체 영역은 한 개 이상의 항체 영역 내 두 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다.
비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 치료제는 상이할 수 있다. 치료제는 동일할 수 있다.
비항체 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 상이할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드를 포함하며, 상기 두 개의 익스텐더 펩티드는 코일드 코일을 형성하도록 배열된다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는다. 익스텐더 펩티드는 치료 펩티드를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다.
비항체 영역은 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 링커는 상이할 수 있다. 링커는 동일할 수 있다. 링커는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 링커는 치료 펩티드를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 링커를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
비항체 영역은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 두 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 절단 부위는 상이할 수 있다. 절단 부위는 동일할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 링커 펩티드에 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 어떤 경우에는, 비항체 영역은 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 연결 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결하기 위해 배열된 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
비항체 영역은 항체 영역에 삽입될 수 있다. 항체 영역에 비항체 영역의 삽입은 항체 영역이 기초하고 유도된 항체의 일부분의 제거 또는 결실을 포함할 수 있다. 비항체 영역으로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 V 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 D 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 J 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 가변 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 불변 영역의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR1의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR2의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR3의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 항체 또는 그의 일부분의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상을 치환할 수 있다. 예를 들어, 비항체 영역으로 CDR의 적어도 약 50%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 적어도 약 70%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 약 80%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 적어도 약 90%를 치환할 수 있다. 비항체 영역으로 CDR의 약 95%를 치환할 수 있다.
비항체 영역은 (a) 한 개 이상의 익스텐더 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; (c) 선택적으로, 한 개 이상의 링커; 및 (d) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역이 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 코일 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
비항체 영역은 (a) 한 개 이상의 링커 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; 및 (c) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 한 개 이상의 링커 펩티드가 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
일부 실시양태에서, 비항체 영역은 익스텐더 융합 영역이다.
익스텐더 융합 영역
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 융합 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 익스텐더 융합 영역을 포함할 수 있다.
두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 항체 영역에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 면역글로불린 사슬에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 항체 영역의 한 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 항체 영역의 두 개 이상의 서브유닛에 부착될 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3, 4, 5, 6개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 상이할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드를 포함하며, 상기 두 개의 익스텐더 펩티드는 코일드 코일을 형성하도록 배열된다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 치료제를 항체 영역에 직접 연결한다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 치료제는 상이할 수 있다. 치료제는 동일할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 링커는 상이할 수 있다. 링커는 동일할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 링커는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 링커를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하지 않는다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 두 개 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 절단 부위는 상이할 수 있다. 절단 부위는 동일할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 항체 영역에 직접 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 익스텐더 펩티드에 연결할 수 있다. 절단 부위는 치료제를 링커 펩티드에 연결할 수 있다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는다.
익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 연결 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 연결 펩티드는 치료제를 항체 영역에 연결하기 위해 배열되는 임의 서열의 아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 N-말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 항체 영역은 익스텐더 융합 영역에 직접 부착될 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 항체 영역은 비항체 서열에 간접적으로 부착될 수 있다. 항체 영역에 익스텐더 융합 영역의 부착은 공유적 부착을 포함할 수 있다. 부착은 항체 영역에 익스텐더 융합 영역의 융합을 포함할 수 있다. 부착은 화학적 접합(conjugation)을 포함할 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 부착은 항체 영역으로 익스텐더 융합 영역의 삽입을 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 중쇄로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 경쇄로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 가변 도메인으로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 불변 도메인으로 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 상보성 결정 영역(CDR)으로 삽입될 수 있다.
익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 또는 그의 단편이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 CDR1, CDR2, CDR3, 또는 그들의 조합의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유래될 수 있는 항체의 CDR3의 적어도 일부분을 치환할 수 있다.
익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하고 유도된 항체의 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 약 1개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 약 3개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다. 익스텐더 융합 영역으로 항체 영역이 기초하거나 유도된 항체의 적어도 약 5개 이상의 아미노산을 치환할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 10개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 25개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 50개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 75개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 약 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 약 2000, 1500, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 450, 400, 350, 300, 275, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 90, 80, 70, 60, 50개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 400개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 300개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 250개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 1000개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 500개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 400개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 300개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 10개 내지 약 250개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 20개 내지 약 500개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 20개 내지 약 400개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 약 20개 내지 약 300개 사이의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 익스텐더 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; (c) 선택적으로, 한 개 이상의 링커; 및 (d) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 대표적인 익스텐더 융합 영역은 [도 2A-G]에 도시되어 있다. 예를 들어, [도 2A]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드(210) 및 치료제(220)를 포함한다. [도 2B]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드(210, 230) 및 치료제(220)를 포함한다. [도 2C]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드(210) 및 링커(240)에 의해 연결된 치료제(220)를 포함한다. [도 2D]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드 (210), 및 측면에 두 개의 링커(240, 250)가 위치한 치료제(220)를 포함한다. [도 2E]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드(210), 치료제(220) 및 단백질분해 절단 부위(260)를 포함하며, 상기 단백질분해 절단 부위(260)는 익스텐더 펩티드와 치료제 사이에 삽입되어 있다. [도 2F]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드(210, 230), 두 개의 링커(240, 250) 및 치료제(220)를 포함한다. [도 2G]에 나타낸 바와 같이, 익스텐더 융합 영역은 두 개의 익스텐더 펩티드(210, 230), 두 개의 링커(240, 250), 단백질분해 절단 부위(260) 및 치료제(220)를 포함한다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 제1 익스텐더 펩티드로서, (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열 및 (ii) 매우 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 제1 익스텐더 펩티드로서, (i) 알파 나선의 이차 구조를 포함하는 아미노산 서열 및 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 제1 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 한 개 이상의 추가의 익스텐더 펩티드를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 익스텐더 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; (c) 선택적으로, 한 개 이상의 링커; 및 (d) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 익스텐더 융합 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산을 포함하는 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 코일 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
익스텐더 융합 영역은 (a) 한 개 이상의 링커 펩티드; (b) 한 개 이상의 치료제; 및 (c) 선택적으로, 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 개 이상의 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 어떤 경우에는, 항체 영역 및 익스텐더 융합 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 한 개 이상의 링커 펩티드가 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는 것인 면역글로불린 융합 단백질은 직접적인 면역글로불린 융합 단백질로 언급된다.
일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 항체에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산을 포함하지 않는다. 어떤 경우에는, 익스텐더 융합 영역은 비항체 영역이다.
익스텐더 펩티드
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 N-말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 각 끝에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 상이한 끝에 부착될 수 있다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 2개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 3개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 4개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 5개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 제1 익스텐더 펩티드 및 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 한 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 한 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 이차 구조를 포함할 수 있다. 각 익스텐더 펩티드는 적어도 한 개의 이차 구조를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드의 이차 구조는 동일할 수 있다. 대안으로, 두 개 이상의 익스텐더 펩티드의 이차 구조는 상이할 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 한 개 이상의 이차 구조는 한 개 이상의 알파 나선을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 알파 나선을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 익스텐더 펩티드는 제1 알파 나선을 포함하고 제2 익스텐더 펩티드는 제2 알파 나선을 포함한다. 익스텐더 펩티드는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 알파 나선을 포함할 수 있다. 두 개 이상의 알파 나선은 역평행일 수 있다. 두 개 이상의 알파 나선은 평행일 수 있다. 두 개 이상의 알파 나선형은 한 개 이상의 코일드 코일 도메인을 형성할 수 있다.
한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 100개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 또는 50개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 90개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 80개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 약 70개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 길이가 동일할 수 있다. 예를 들어, 제1 익스텐더 펩티드와 제2 익스텐더 펩티드는 길이가 동일하다. 대안으로, 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 길이가 상이하다. 또 다른 예에서, 제1 익스텐더 펩티드와 제2 익스텐더 펩티드는 길이가 상이하다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 1개의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 3개 이상의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다. 두 개 이상의 익스텐더 펩티드는 적어도 약 5개 이상의 아미노산에 의해 길이가 상이할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 항체 영역에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 비항체 영역에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 비항체 영역의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 치료제에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 치료제의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 링커에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 링커의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 단백질분해 절단 부위에 인접할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 단백질분해 절단 부위의 N- 말단, C-말단, 또는 N- 및 C-말단에 부착될 수 있다.
익스텐더 펩티드는 항체 영역에 치료제를 연결할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역과 치료제, 링커, 및/또는 단백질분해 절단 부위 사이에 올 수 있다. 익스텐더 펩티드는 두 개 이상의 항체 영역, 치료제, 링커, 단백질분해 절단 부위 또는 그들의 조합 사이에 올 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역, 치료제, 링커, 단백질분해 절단 부위, 또는 그들의 조합의 N-말단에 올 수 있다. 익스텐더 펩티드는 항체 영역, 치료제, 링커, 단백질분해 절단 부위, 또는 그들의 조합의 C-말단에 올 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 85% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 75% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 75% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-153 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 144-175 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 154-163 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. CDR3은 매우 긴 CDR3일 수 있다. 본원에서 호환적으로 사용되는 "매우 긴 CDR3" 또는 "매우 긴 CDR3 서열"은 인간 항체 서열로부터 유래되지 않은 CDR3을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3은 35개의 아미노산 길이, 예를 들어, 40개의 아미노산 길이, 45개의 아미노산 길이, 50개의 아미노산 길이, 55개의 아미노산 길이, 또는 60개의 아미노산 길이일 수 있다. 아주 긴 CDR3은 중쇄 CDR3(CDR-H3 또는 CDRH3)일 수 있다. 아주 긴 CDR3은 반추동물(예를 들어, 소)의 서열로부터 유래되거나 그에 기초한 서열을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3은 한 개 이상의 시스테인 모티프를 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3은 적어도 3개 이상의 시스테인 잔기, 예를 들어, 4개 이상의 시스테인 잔기, 6개 이상의 시스테인 잔기, 또는 8개 이상의 시스테인 잔기를 포함할 수 있다. 아주 긴 CD3에 대한 추가적인 상세 내용은 문헌[Saini SS, et al. (Exceptionally long CDR3H region with multiple cystein residues in functional bovine IgM antibodies, European Journal of Immunology, 1999), Zhang Y, et al. (Functional antibody CDR3 fusion proteins with enhanced pharmacological properties, Angew Chem Int Ed Engl, 2013), Wang F, et al. (Reshaping antibody diversity, Cell, 2013) 및 미국 특허 제6,740,747호]에서 찾아볼 수 있다.
익스텐더 펩티드는 CDR에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR에 기초하거나 그로부터 유도된 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 아미노산은 비연속적일 수 있다. CDR은 CDR1일 수 있다. CDR은 CDR2일 수 있다. CDR은 CDR3일 수 있다. CDR은 아주 긴 CDR일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 CDR3이 아닌 CDR에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 8개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 50% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 또는 10% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 30% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 25% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 아주 긴 CDR3을 포함하는 아미노산 서열과 약 20% 미만 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 1개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 3개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 5개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3에 부착되거나 삽입된 2개 이상의 아미노산은 인접할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 2개 이상의 아미노산은 인접하지 않는다.
익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 20개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 15개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 익스텐더 펩티드는 익스텐더 펩티드의 아주 긴 CDR3에 기초한 부분에 부착되거나 삽입된 10개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 아주 긴 CDR3에 부착되거나 삽입된 아미노산은 인접할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아주 긴 CDR3에 부착되거나 삽입된 아미노산은 인접하지 않는다.
익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 144)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 144)를 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. X1-X14는 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X14는 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I) 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X14는 알라닌(A), 류신(L) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 알라닌은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 알라닌은 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 145)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 145)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I), 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70% 미만을 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 아스파라긴은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 이소류신은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 발린은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루타민은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루탐산은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 146)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 146)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I), 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 A, L 및 K를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 G이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(AKLAALK)n(서열 번호 147)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 XaXbXcXd(AKLAALK)n(서열 번호 147)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 글리신이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (AKLAALK)n(서열 번호 148)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 (AKLAALK)n(서열 번호 148)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 GGSG(AKLAALK)n(서열 번호 149)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 익스텐더 펩티드는 서열 GGSG(AKLAALK)n(서열 번호 149)을 포함한다. 제1 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 아미노 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 154)를 포함할 수 있으며, 상기 식에서, X1-X14는 음전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(서열 번호 154)를 포함하며, 상기 식에서 X1-X14는 음전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. 일부 실시양태에서, X1-X14는 알라닌(A), 류신(L) 및 글루탐산(E)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, A는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지한다. 한 실시양태에서, A는 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지한다. 한 실시양태에서, L은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지한다. 한 실시양태에서, L은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지한다. 한 실시양태에서, E는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지한다. 한 실시양태에서, E는 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지한다. 한 실시양태에서, 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지한다.
제2 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 155)을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n(서열 번호 155)을 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 아스파라긴(N), 이소류신(I), 류신(L), 발린(V), 글루타민(Q), 글루탐산(E) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 알라닌(A)은 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 류신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 리신은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 아스파라긴은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 이소류신은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 발린은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루타민은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 글루탐산은 전체 아미노산 조성의 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n XaXbXcXd(서열 번호 156)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (X1X2X3X4X5X6X7)n XaXbXcXd(서열 번호 156)를 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. X1-X7은 양전하를 띤 아미노산 또는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1-X7은 알라닌(A), 류신(L) 및 리신(K)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. A는 전체 아미노산 조성의 약 70% 미만을 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. L은 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. K는 전체 아미노산 조성의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 50%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 60%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 적어도 약 70%를 차지할 수 있다. 소수성 아미노산은 전체 아미노산 조성의 약 90% 미만을 차지할 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 글리신이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)n XaXbXcXd(서열 번호 157)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)n XaXbXcXd(서열 번호 157)를 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd 는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Xc는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd 는 동일한 아미노산일 수 있다. Xa, Xb 및 Xd는 상이한 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, Xa는 글리신(G)이다. 일부 실시양태에서, Xb는 글리신이다. 일부 실시양태에서, Xd는 글리신이다. Xa, Xb 및 Xd는 글리신(G)일 수 있다. Xc는 세린(S)일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA) n(서열 번호 158)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA) n(서열 번호 158)을 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)nGGSG(서열 번호 159)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 익스텐더 펩티드는 서열 (ELAALEA)nGGSG(서열 번호 159)를 포함한다. 제2 익스텐더 펩티드는, 어떤 경우에는, 치료제의 카복실 말단과 항체 영역 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다. N은 약 1 내지 약 3일 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 151에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 서열 번호 161에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 (a) 서열 번호 151의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 제1 익스텐더 펩티드; 및 (b) 서열 번호 161의 아미노산 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 제2 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 151의 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 161의 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 151의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱(sequencing)을 포함할 수 있다. 제1 익스텐더 펩티드는 서열 번호 151의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 161의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱을 포함할 수 있다. 제2 익스텐더 펩티드는 서열 번호 161의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 5개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 시퀀싱을 포함할 수 있다.
지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 20%를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 22%, 25%, 27%, 30%, 32%, 35%, 37%, 40%, 42%, 45% 이상을 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 22%를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 27%를 차지할 수 있다.
지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 50% 미만을 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 47%, 45%, 43%, 40%, 38%, 35%, 33% 또는 30% 미만을 차지할 수 있다.
지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 20% 내지 약 45% 사이를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 23% 내지 약 45% 사이를 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 23% 내지 약 40% 사이를 차지할 수 있다.
방향족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 20% 미만을 차지할 수 있다. 방향족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 또는 10% 미만을 차지할 수 있다. 지방족 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 0% 내지 약 20% 사이를 차지할 수 있다.
비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 30%를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 또는 40%를 차지할 수 있다.
비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 32%를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 80% 미만을 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 77%, 75%, 72%, 70%, 69%, 또는 68% 미만을 차지할 수 있다.
비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 35% 내지 약 80% 사이를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 38% 내지 약 80% 사이를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 38% 내지 약 75% 사이를 차지할 수 있다. 비극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 35% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다.
극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 25%를 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35% 이상을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 적어도 약 23%를 차지할 수 있다.
극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 80% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 77%, 75%, 72%, 70%, 69%, 또는 68% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 77% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 75% 미만을 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 72% 미만을 차지할 수 있다.
극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 25% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 27% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다. 극성 아미노산은 익스텐더 펩티드의 전체 아미노산의 약 30% 내지 약 70% 사이를 차지할 수 있다.
대안으로, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 펩티드를 포함하지 않는다.
치료제
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 치료제를 포함한다. 치료제는 펩티드일 수 있다. 치료제는 소분자일 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 두 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 3, 4, 5, 6개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 두 개 이상의 치료제는 동일할 수 있다. 두 개 이상의 치료제는 상이할 수 있다.
치료제는 임의의 이차 구조, 예를 들어 알파 나선 또는 베타 가닥을 포함할 수 있거나 일반적인 이차 구조를 포함하지 않을 수 있다. 치료제는 한 개 이상의 변형을 가진 아미노산을 포함하며, 상기 변형은 미리스토일화, 팔미토일화, 이소프레닐화, 글리피화(glypiation), 리포일화, 아실화, 아세틸화, 알킬화, 메틸화, 글리코실화, 말로닐화, 히드록실화, 요오드화, 뉴클레오티드 첨가, 산화, 인산화, 아데닐릴화, 프로피오닐화, 숙시닐화, 황산화, 셀레노일화, 비오티닐화, 페길화, 탈이민화(deimination), 탈아미드화, 엘리미닐화(elimylation), 및 카바밀화를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료제는 한 개 이상의 소분자, 예를 들어 약물에 접합된 한 개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 한 개 이상의 비천연 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50개 이상의 비천연 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 한 개 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
치료제는 면역글로불린 영역에 삽입될 수 있다. 면역글로불린 영역으로 치료제의 삽입은 면역글로불린 영역이 기초하거나 유도된 면역글로불린의 일부분의 제거 또는 결실을 포함할 수 있다. 치료제로 중쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 경쇄의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 가변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 불변 도메인의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 상보성 결정 영역(CDR)의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 CDR1의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 CDR2의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 CDR3의 적어도 일부분을 치환할 수 있다. 치료제로 면역글로불린 또는 그의 일부분의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상을 치환할 수 있다.
한 개 이상의 치료제는 단백질에 기초하거나 그로부터 유래될 수 있다. 단백질은 성장인자, 사이토카인, 호르몬 또는 독소일 수 있다. 성장인자는 GCSF, GMCSF, GDF11 또는 FGF21일 수 있다. GCSF는 소 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. GMCSF는 소 GMCSF 또는 인간 GMCSF일 수 있다. FGF21은 소 FGF21일 수 있다. FGF21은 인간 FGF21일 수 있다. 단백질은 엘라핀일 수 있다. 단백질은 펩티다아제 억제제일 수 있다. 단백질은 피부 유래된 안티류코프로테아제(SKALP: skin derived antileukopretease)일 수 있다.
사이토카인은 인터페론 또는 인터류킨일 수 있다. 사이토카인은 간질세포 유래 인자(SDF -1: stromal cell-derived factor 1)일 수 있다. 인터페론은 인터페론-베타일 수 있다. 인터페론은 인터페론-알파일 수 있다. 인터류킨은 인터류킨 11(IL-11)일 수 있다. 인터류킨은 인터류킨 8(IL-8) 또는 인터류킨 21(IL-21)일 수 있다.
호르몬은 엑센딘-4, GLP-1, 릴렉신, 옥신토모듈린, h렙틴, 베타트로핀, 소 성장 호르몬(bGH), 인간 성장 호르몬(hGH), 에리트로포이에틴(EPO), 또는 부갑상선 호르몬일 수 있다. 호르몬은 소마토스타틴일 수 있다. 부갑상선 호르몬은 인간 부갑상선 호르몬일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다.
독소는 모카 1, VM24 또는 맘바(Mamba) 1일 수 있다. 독소는 지코노타이드 또는 클로로톡신일 수 있다. 한 실시양태에서, 독소는 mu-SLPTX-Ssm6a(Ssam6)이다.
단백질은 안지오포이에틴 유사 3(ANGPTL3)일 수 있다. 안지오포이에틴 유사 3은 인간 안지오포이에틴 유사 3일 수 있다.
치료제는 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP2)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 글루카곤 유사체이다.
일부 실시양태에서, 치료제는 이중 작용제이다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 당뇨병은 I형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신 당뇨병, 및 전당뇨를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 비만 및/또는 비만 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 비만 및/또는 비만 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 병태는 합병증 및 질환을 포함할 수 있다. 당뇨병 관련 병태의 예로는 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장질환, 당뇨성 심장질환, 당뇨성 발 장애, 당뇨성 신경병증, 대혈관 질환, 당뇨성 심근증, 감염 및 당뇨성 케토산증이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 당뇨성 신경병증에는 대칭성 다발성 신경병증, 자율신경병증, 신경근병증, 두개골 신경병증, 및 단일 신경병증이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 비만 관련 병태에는 심장질환, 뇌졸중, 고혈압, 당뇨병, 골관절염, 통풍, 수면무호흡증, 천식, 담낭질환, 담석, 이상 혈액 지방(예를 들어, 이상 수준의 LDL 및 HDL 콜레스테롤), 비만 호흡저하 증후군, 생식 문제, 간지방증 및 심리 건강 상태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤 유사 단백질-1(GLP-1) 수용체 작용제 또는 그의 제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인크레틴 모방체이다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 엑센딘-4, 엑세나티드, 또는 그의 합성체의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤 유사체 또는 그의 제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인슐린의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 이중 특이적이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체에 대한 특이성을 가진다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 옥신토모듈린의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 단장 증후군 및/또는 단장 증후군 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 단장 증후군 관련 병태에는 소장 내 세균 과다 증식, 대사성 산증, 담석증, 신장결석, 영양실조, 골연화증, 장 이상, 및 체중 감소가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 염증성 장질환 및/또는 염증성 장 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 염증성 장질환 및/또는 염증성 장 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 염증성 장질환 및/또는 염증성 장질환 관련 병태에는 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트병, 중기 대장염, 빈혈, 관절염, 괴저성 농피증, 원발 경화성 담관염, 비갑상선 질환 증후군; 및 복통, 구토, 설사, 직장출혈, 내부 경련 또는 근육 경련, 염증성 장질환을 가진 개체에서 체중 감소가 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤, 글루카곤 유사체, 글루카곤 유사 펩티드, 및/또는 글루카곤 유사 펩티드 유사체의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 글루카곤 유사 펩티드-2(GLP2)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환 관련 병태에는 급성 산재성 뇌척수염, 원형 탈모증, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 심근증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이질환, 자가면역성 림프증식성 증후군, 자가면역성 말초신경병증, 자가면역성 췌장염, 자가면역성 다내분비성 증후군, 자가면역성 프로게스테론 피부염, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 두드러기, 자가면역성 포도막염, 베체트병, 셀리악병, 한랭응집소증, 크론병, 피부근염, 1형 당뇨병, 호산성 근막염, 위장관 유천포창, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토 뇌병증, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 홍반성 낭창, 밀러피셔 증후군, 혼합 결합 조직병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 재발성 다발 연골염, 류마티스 관절염, 류마티스성 열, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 미분화 결합조직 질환, 혈관염, 및 베게너 육아종증이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 칼륨 통로에 결합하는 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 모카톡신-1(모카)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 통증을 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 통증을 치료하도록 배열된다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 신경독소인 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 신경독소 mu-SLPTX-Ssm6a(Ssam6)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 맘발긴-1(mambalgin-1)의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증을 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증을 치료하도록 배열된다. 일부 실시양태에서, 치료제의 2, 3, 4, 5개 이상의 영역은 심부전 및/또는 섬유증 관련 병태를 치료하도록 배열된다. 심부전 관련 병태는 관상 심장질환, 고혈압, 당뇨병, 심근증, 심장 판막 질환, 부정맥, 선천성 심장 결함, 폐쇄성 수면 무호흡증, 심근염, 갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 폐기종, 혈색소증 및 아밀로이드증을 포함할 수 있다. 심부전은 좌심부전, 우심부전, 수축기 심부전, 및 이완기 심부전일 수 있다. 섬유증에는 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭성 섬유증, 간경변증, 심내막 심근 섬유증, 심근경색증, 심방성 섬유증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 괴상 섬유증, 신원성전신 섬유증, 크론병, 켈로이드, 피부경화증/경피증, 관절섬유증, 페이로니병, 듀프이트렌 구축증, 및 유착성 관절낭염이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인슐린 상과(superfamily)에 속하는 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 한 개 이상의 영역은 인슐린의 아미노산 서열에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제의 아미노산은 전체 또는 부분적으로 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 한 아미노산 서열과 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 450, 500개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 10개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 50개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 100개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 200개 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산은 연속적일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 아미노산은 비연속적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 227-267 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 한 개 이상의 서열로부터 유도된 아미노산 및 서열 번호 227-267 중 어떤 서열로부터도 유래되지 않은 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 서열 번호 227-267 중 1, 2, 3, 또는 4개의 서열로부터 유도된 아미노산을 포함한다.
치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 하나에 기초하거나 그로부터 유도된 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다. 치료제는 서열 번호 186-226 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동일 수 있는 핵산 서열에 의해 코딩될 수 있다.
치료제는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 프로테아제 절단 부위는 치료제 내에 삽입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제1 치료제 영역 및 제2 치료제 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제1 치료제 영역과 제2 치료제 영역 사이에 배치된 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 치료제 영역 및 제2 치료제 영역은 동일한 단백질 또는 동일한 세트의 아미노산 서열로부터 유도된다. 일부 실시양태에서, 제1 치료제 영역 및 제2 치료제 영역은 상이한 단백질 또는 상이한 세트의 아미노산 서열로부터 유도된다. 한 개 이상의 프로테아제 절단 부위는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
치료제는 한 개 이상의 내부 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 치료제는 두 개 이상의 내부 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 치료제는 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 내부 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 상이할 수 있다. 링커 펩티드는 동일할 수 있다. 링커 펩티드는 치료제 내에 삽입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 제1 치료 영역, 제2 치료 영역, 제1 치료 영역과 제2 치료 영역 사이에 배치된 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 개 이상의 링커 펩티드는 치료제 영역의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 프로테아제 절단 부위이다. 일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 태그, 예를 들어 친화성 태그이다. 친화성 태그의 예는 6X(HHHHHH) 히스티딘 태그(서열 번호 274)이다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 반복 서열을 가진 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 반복 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 면역원성이 낮다. 일부 실시양태에서, 내부 링커는 생분해성이다.
치료제는 항체 영역에 삽입될 수 있다. 항체 영역으로 치료제의 삽입은 항체 영역으로부터 한 개 이상의 아미노산의 제거 또는 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 한 개 이상의 익스텐더 펩티드는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 개 이상의 링커는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함한다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제는 익스텐더 펩티드의 도움없이 항체 영역에 연결될 수 있다. 치료제는 한 개 이상의 링커를 통해 항체에 연결될 수 있다.
링커
면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 비항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 비항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다.
한 개 이상의 링커는 치료제의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착된다. 한 개 이상의 링커는 익스텐더 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착된다. 한 개 이상의 링커는 단백질분해 절단 부위의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착된다. 한 개 이상의 링커는 치료제, 익스텐더 펩티드, 단백질분해 절단 부위, 익스텐더 융합 영역, 항체 영역, 또는 그들의 조합에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 링커 펩티드는 연결 펩티드이거나 연결 펩티드의 일부분이다.
한 개 이상의 링커는 서열 (XeXfXgXh)n(서열 번호 176)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 20 사이이다. 한 실시양태에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 중 어느 하나이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 3 사이이다. 한 실시양태에서, Xe, Xf 및 Xg는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. Xh는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. 링커 서열은 한 개 이상의 시스테인(C) 잔기를 더 포함할 수 있다. 한 개 이상의 시스테인 잔기는 N-말단, C-말단, 또는 그들의 조합에 존재한다. 링커 펩티드는 서열 CXeXfXgXh(서열 번호 177)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Xe, Xf 및 Xg는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. Xh 는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다. 링커 펩티드는 서열 XeXfXgXhC(서열 번호 178)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, Xe, Xf 및 Xg는 소수성 아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. Xh 는 극성, 무전하 아미노산일 수 있다.
한 개 이상의 링커는 서열 (GGGGS)n(서열 번호 275)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 20 사이이다. 한 실시양태에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 중 어느 하나이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 10 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 5 사이이다. 한 실시양태에서, n은 약 1과 약 3 사이이다.
한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 링커는 서열 번호 176, 179-181 및 275-277 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
단백질분해 절단 부위
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 2개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 3개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 4, 5, 6, 7개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다. 본원에 개시된 치료제는 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 더 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 항체 영역과 비항체 영역 사이에 한 개 이상의 절단 부위를 가진 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 항체 영역과 익스텐더 융합 영역 사이에 한 개 이상의 절단 부위를 가진 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질분해 절단 부위는 연결 펩티드이거나 연결 펩티드의 일부분이다.
한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 익스텐더 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 링커 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 N- 및 C-말단 모두에 부착될 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료 펩티드, 익스텐더 펩티드, 링커, 익스텐더 융합 영역, 면역글로불린 영역, 비면역글로불린 영역 또는 그들의 조합에 부착될 수 있다.
단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제의 N- 또는 C- 말단을 유리시킬 수 있다. 단백질분해 절단 부위는 치료제의 N- 및 C-말단에 존재할 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 면역글로불린 융합 단백질로부터 치료제를 유리시킬 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 단백질분해 절단 부위는 치료제, 익스텐더 펩티드, 항체 영역, 또는 그들의 조합의 아미노산 서열 내에 위치한다. 치료제는 그의 아미노산 서열 내에 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열 번호 89는 두 개의 내부 단백질분해 절단 부위를 포함하는 릴렉신 단백질을 개시한다. 릴렉신 단백질에서 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 릴렉신 단백질의 내부 단편을 유리시킬 수 있다.
두 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 치료제, 익스텐더 펩티드, 링커, 항체 영역, 또는 그들의 조합을 둘러쌀 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 두 개 이상의 단백질분해 절단 부위 사이에 위치한 펩티드 단편을 유리시킬 수 있다. 예를 들어, 단백질분해 절단 부위는 치료제-링커 펩티드의 측면에 위치할 수 있다. 단백질분해 절단 부위의 절단은 결과적으로 치료제-링커를 유리시킬 수 있다.
단백질분해 절단 부위는 한 가지 이상의 프로테아제에 의해 인식될 수 있다. 한 가지 이상의 프로테아제는 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파테이트 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 엑소펩티다아제, 엔도펩티다아제, 또는 그들의 조합일 수 있다. 프로테아제는 인자 VII 또는 인자 Xa를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 프로테아제의 또 다른 예에는 아미노펩티다아제, 카복시펩티다아제, 트립신, 키모트립신, 펩신, 파파인, 및 엘라스타아제가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 프로테아제는 프로호르몬 컨버타아제 2(PC2)일 수 있다.
한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 50% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 70% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위는 서열 번호 182-185 중 어느 한 서열에 적어도 약 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 재조합 방법에 의해 발현될 수 있다. 일반적으로, 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 단리되어 추가의 클로닝(DNA 증폭) 또는 발현을 위한 복제가능 벡터로 삽입될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 DNA는 PCR 증폭에 의해 제조되어 통상의 절차(예를 들어 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용하여)를 이용하여 서열분석될 수 있다. 대표적인 실시양태에서, 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산은 PCR 증폭되고, 제한효소 절단되어 겔 정제된다. 절단된 핵산은 복제가능 벡터에 삽입될 수 있다. 절단된 면역글로불린 융합 단백질 삽입물을 포함하는 복제가능 벡터는 추가의 클로닝(DNA 증폭) 또는 발현을 위한 숙주 세포에 형질전환되거나 형질도입될 수 있다. 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질의 폴리펩티드 구성요소(예를 들어, 항체 영역, 익스텐더 펩티드, 치료제)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 PCR 증폭에 의해 얻을 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열은 폴리펩티드 구성요소를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포로부터 단리되어 서열분석될 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 폴리뉴클레오티드는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 일단 얻어지면, 폴리펩티드 구성요소를 코딩하는 서열은 원핵 또는 진핵 숙주에서 이종 폴리뉴클레오티드를 복제하고 발현할 수 있는 재조합 벡터에 삽입될 수 있다.
또한, 숙주 미생물과 적합한 레플리콘 및 조절 서열을 포함하는 파아지 벡터가 상기 숙주와 관련하여 형질전환 벡터로서 사용될 수 있다. 예를 들어, λGEM™-11과 같은 박테리오파아지를 이용하여 이. 콜라이(E. coli) LE392와 같은 민감성 숙주 세포를 형질전환시키는데 사용될 수 있는 재조합 벡터를 만들 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 세포 내(예를 들어, 세포질) 또는 세포 외(예를 들어, 분비)에서 발현될 수 있다. 세포 외 발현의 경우, 벡터는 면역글로불린 융합 단백질을 세포 외부로 이동시킬 수 있는 분비 신호를 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질-코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 숙주 세포는 진핵 세포일 수 있다. 진핵 세포의 예로는 인간 배아 신장(HEK) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 진균, 효모, 무척추 세포(예를 들어, 식물 및 곤충 세포), 림프계 세포(예를 들어, YO, NSO, Sp20 세포)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 새끼 햄스터 신장세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포; 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장세포(VERO-76); 인간 자궁경부암 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; Madin-Darby, canine kidney); 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐세포(W138); 인간 간세포(Hep G2); 마우스 유방종양(MMT 060562); TR1 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 숙주 세포는 원핵 세포(예를 들어, 이. 콜라이)일 수 있다.
숙주 세포는 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질전환될 수 있다. 형질전환된 숙주 세포는 배지에서 배양될 수 있다. 배지에는 프로모터를 유도하고, 형질전환체를 선별하고, 또는 원하는 서열을 코당하는 유전자를 증폭하거나 발현하기 위한 한 가지 이상의 제제가 보충될 수 있다. 숙주 세포의 형질전환 방법은 당 업계에 공지되어 있으며 전기천공, 염화칼슘, 또는 폴리에틸렌 글리콜/DMSO 방법을 포함할 수 있다.
대안으로, 숙주 세포는 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질감염 또는 형질도입될 수 있다. 형질감염 또는 형질도입된 숙주 세포는 배지에서 배양될 수 있다. 배지에는 프로모터를 유도하고, 형질감염 또는 형질도입된 세포를 선별하고, 또는 원하는 서열을 코당하는 유전자를 발현하기 위한 한 가지 이상의 제제가 보충될 수 있다.
숙주 세포는 한 가지 이상의 프로테아제를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터로 형질감염 또는 형질도입될 수 있다. 프로테아제를 포함하는 벡터는 본원에 개시된 임의의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 벡터와 동시 형질감염될 수 있다. 프로테아제는 인자 Xa 및 PC2를 포함한다.
발현된 면역글로불린 융합 단백질은 숙주 세포의 주변세포질(periplasm)로 분비되어 그로부터 회수되거나 배양 배지로 운반될 수 있다. 주변세포질로부터 단백질 회수는 숙주 세포를 파괴하는 단계를 수반할 수 있다. 숙주 세포의 파괴 단계는 삼투압 충격, 음파 처리 또는 용균을 포함할 수 있다. 원심분리 또는 여과는 세포 잔해 또는 전체 세포를 제거하는데 이용될 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 예를 들어 친화성 수지 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.
대안으로, 배양 배지로 분비된 면역글로불린 융합 단백질은 그 안에서 단리될 수 있다. 세포를 배지로부터 제거하고 생산된 단백질을 추가로 정제하기 위해 배지 상층액을 여과 농축할 수 있다. 발현된 폴리펩티드는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 및 웨스턴 블롯 분석과 같은 통상적으로 공지된 방법을 이용하여 추가로 단리하고 확인될 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 발효 과정에 의해 대량으로 생산될 수 있다. 대규모의 다양한 유가 배양식 발효법이 재조합 단백질 생산에 이용 가능하다. 대규모 발효는 적어도 1000리터 용량, 바람직하게는 약 1,000 내지 100,000리터의 용량을 가진다. 이러한 발효기는 교반기 임펠러를 사용하여 산소 및 영양분, 특히 글루코스(바람직한 탄소/에너지원)을 분배한다. 소규모 발현은 용적이 대략 100리터 이하인 발효기에서의 발효를 나타내며, 약 1리터 내지 약 100리터 범위를 가질 수 있다.
발효 과정에서, 단백질 발현의 유도는 통상적으로 세포가 적합한 조건하에서 원하는 밀도, 예를 들어 세포가 초기 정지 상에 있는 단계에서 OD550이 약 180 내지 220으로 배양된 후에 개시된다. 다양한 유도 인자는, 당 업계에 공지되고 본원에서 기재된 바와 같이, 벡터 구조물에 따라 사용될 수 있다. 세포는 유도 전에 더 짧은 기간 동안 배양될 수 있다. 더 길거나 더 짧은 유도 시간이 이용될 수 있지만, 세포는 대개 약 12 내지 50시간 동안 유도된다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질의 생산 수율 및 질을 향상시키기 위해서, 여러 발효 조건이 조정될 수 있다. 예를 들어, 분비되는 면역글로불린 융합 단백질 폴리펩티드의 적합한 조립 및 폴딩을 향상시키기 위해, 샤페론 단백질, 예를 들어 Dsb 단백질(DsbA , DsbB, DsbC, DsbD 및/또는 DsbG) 또는 FkpA(샤페론 활성을 가진 펩티딜프롤릴 시스,트랜스-이소머라아제)를 과다발현하는 추가의 벡터가 숙주 원핵 세포에 동시 형질감염하는데 사용될 수 있다. 샤페론 단백질은 세균 숙주 세포에서 생산된 이종 단백질의 적합한 폴딩 및 용해도를 촉진시키는 것으로 증명되어졌다.
발현된 이종 단백질(특히 단백질 분해에 민감한 것들)의 단백질 분해를 최소화하기 위해서, 단백질 분해 효소가 결핍된 특정 숙주 균주가 본 개시에 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포 균주는 공지된 세균 프로테아제, 예를 들어 프로테아제 III, OmpT, DegP, Tsp, 프로테아제 I, 프로테아제 Mi, 프로테아제 V, 프로테아제 VI 및 그들의 조합을 코딩하는 유전자에 유전자 변이(들)를 가져오도록 변형될 수 있다. 일부 이.콜라이 프로테아제 결핍 균주가 이용 가능하다.
당 업계에 공지된 표준 단백질 정제 방법이 이용될 수 있다. 다음 절차는 적합한 대표적인 정제 절차이다: 면역친화성 또는 이온 교환 컬럼 상에서 분류, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 크로마토그래피 또는 DEAE와 같은 양이온 교환 수지 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전, 수산인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피, 및 예를 들어 세파덱스 G-75를 이용한 겔 여과.
면역글로불린 융합 단백질은 구입 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어(Millipore) 펠리콘(Pellicon®) 한외 여과 유닛을 이용하여 농축될 수 있다.
프로테아제 억제제 또는 프로테아제 억제제 칵테일이 면역글로불린 융합 단백질의 단백질 분해를 억제하는 상기 임의 단계에서 포함될 수 있다.
어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 단리 시 생물학적으로 활성을 띠지 않을 수 있다. 폴리펩티드를 그의 3차 구조로 "리폴딩" 또는 "전환"하고 이황화 결합을 생성하는 여러 가지 방법을 이용하여 생물학적 활성을 회복시킬 수 있다. 이러한 방법은 가용화된 폴리펩티드를 대개 7보다 높은 pH와 특정 농도의 카오트로프 존재하에 노출시키는 단계를 포함한다. 카오트로프의 선택 방법은 봉입체 가용화에 사용되는 선택 방법과 매우 유사하지만, 대개 카오트로프는 더 낮은 농도에서 사용되며 가용화에 사용되는 카오트로프와 반드시 동일하지는 않다. 대부분의 경우, 리폴딩/산화 용액은 또한 환원제 또는 환원제와 그의 산화된 형태를 특정 비율로 포함하여 특정 산화환원 전위를 생성하여 단백질의 시스테인 가교(들)이 형성되도록 이황화 셔플링을 가능하게 할 것이다. 통상적으로 사용되는 일부 산화환원 커플에는 시스테인/시스타민, 글루타티온(GSH)/디티오비스 GSH, 염화제이구리, 디티오트레이톨(DTT)/디티안 DTT, 및 2-머캅토에탄올(bME)/디-티오-b(ME)이 포함된다. 많은 경우에, 보조용매를 사용하여 리폴딩의 효율을 증가시킬 수 있으며, 상기 목적에 사용되는 통상적인 시약에는 글리세롤, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 아르기닌 등이 포함된다.
조성물
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질 및/또는 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질의 구성요소를 포함하는 조성물을 본원에서 개시한다. 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 상이할 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 융합 단백질은 동일하거나 유사할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 상이한 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 치료제 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
조성물은 한 가지 이상의 약학적으로 허용 가능한 염, 부형제 또는 비히클을 더 포함할 수 있다. 본 약학 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 염, 부형제, 또는 비히클은 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 방부제, 착색제, 향미제 및 희석제, 유화제, 현탁화제, 용매, 충전제, 증량제, 완충액, 전달 비히클, 긴장성 제제(tonicity agent), 보조용매(cosolvent), 습윤제, 착화제, 완충제, 항균제, 및 계면활성제를 포함한다.
중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수는 대표적으로 적합한 담체이다. 약학 조성물은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산; 저분자량 폴리펩티드 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐필롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물; 킬레이트제 예를 들어 EDTA; 당 알코올 예를 들어 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예를 들어 나트륨; 및/또는 비이온계 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween), 플루로닉스(pluronics), 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 또한, 예로서, 적합한 긴장성 상승제는 알칼리 금속 할로겐화물(바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨), 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티머로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 등을 포함한다. 또한, 과산화수소가 방부제로 사용될 수 있다. 적합한 보조용매는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 PEG를 포함한다. 적합한 착화제는 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린을 포함한다. 적합한 계면활성제 또는 습윤제는 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔 등을 포함한다. 완충액은 통상의 완충액, 예를 들어 아세트산염, 붕산염, 시트르산염, 인산염, 중탄산염, 또는 트리스-HCl이 될 수 있다. 아세테이트 완충액은 약 pH 4-5.5일 수 있고, 트리스 완충액은 약 pH 7-8.5일 수 있다. 추가적인 약학 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990)에 제시된다.
조성물은 액체 형태 또는 동결 건조된 형태일 수 있고 한 가지 이상의 동결보호제, 부형제, 계면활성제, 고분자량 구조 첨가제 및/또는 증량제(예를 들어, 미국 특허 제6,685,940호, 제6,566,329호, 및 제6,372,716호 참조)를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 동결보호제는 비환원당, 예를 들어 슈크로스, 락토스 또는 트레할로스가 포함된다. 동결보호제의 양은 일반적으로 재구성시 생성된 제형이 등장성이 되도록 포함되지만, 고긴장성 또는 약간 저긴장성 제형 또한 적합할 수 있다. 또한, 동결보호제의 양은 동결건조시 허용되지 않는 양의 단백질의 분해 및/또는 응집을 방지하기에 충분해야 한다. 미리 동결건조된 제형 내 당(예를 들어, 슈크로스, 락토스, 트레할로스)의 경우 전형적인 동결보호제 농도는 약 10 mM 내지 약 400 mM이다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제에는, 예를 들어 비이온계 계면활성제 및 이온계 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80); 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188); 폴리(에틸렌 글리콜) 페닐 에테르(예를 들어, 트리톤); 소듐 도데실 설페이트(SDS); 소듐 라우렐 설페이트; 소듐 옥틸 글리코시드; 라우릴- 미리스틸- 리놀레일- 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 라우릴-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-베타인(예를 들어, 라우로아미도프로필); 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-디메틸아민; 소듐 메틸 코코일-, 또는 디소듐 메틸 오페일-타우레이트; 모나쿠아트(MONAQUAT™) 시리즈(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어 플루로닉스, PF68 등)이 포함된다. 미리 동결건조된 제형 내에 존재할 수 있는 계면활성제의 전형적인 양은 약 0.001-0.5%이다. 고분자량 구조 첨가제(예를 들어, 충전제, 결합제)은 예를 들어 아카시아, 알부민, 알긴산, 인산칼슘(2염기), 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트레이트, 슈크로스, 틸로스, 전호화분 녹말, 황산칼슘, 아밀로스, 글리신, 벤토나이트, 말토스, 소르비톨, 에틸셀룰로스, 인산수소이나트륨, 디소듐포스페이트, 디나트륨피로아황산염, 폴리비닐 알코올, 젤라틴, 글루코스, 구아검, 액상 글루코스, 압축성 설탕, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 트라가칸트 미정질 셀룰로스, 전분, 및 제인을 포함할 수 있다. 고분자량 구조 첨가물의 전형적인 농도는 0.1 중량% 내지 10 중량%이다. 다른 실시양태에서, 증량제(예를 들어, 만니톨, 글리신)이 포함될 수 있다.
조성물은 비경구 투여에 적합할 수 있다. 대표적인 조성물은 숙련자에 이용 가능한 모든 경로, 예를 들어 관절 내, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 뇌 내(뇌실질 내), 뇌실 내, 근육 내, 안내, 동맥 내, 또는 병변 내 경로에 의해 동물에 주사 또는 주입에 적합하다. 비경구 제형은 통상적으로, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 방부제를 포함하는, 멸균되고, 발열물질이 제거된 등장성 수용액일 수 있다.
비수용성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 식염수 및 완충 배지를 포함하여 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링커 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 첨가 링거액, 또는 고정유를 포함한다. 정맥 내 비히클은 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링커 덱스트로스에 기반한 것들 등을 포함한다. 또한, 방부제 및 기타 첨가제, 예를 들어 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등이 존재할 수 있다. 전반적으로, 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 16th Ed., Mack Eds., 1980)을 참조한다.
본원에 개시된 조성물은 특정한 국소 환경에서 생성물의 국소 농도(예를 들어, 볼러스, 데포 효과) 및/또는 증가된 안정성 또는 반감기를 제공하는 방식으로 제어 또는 지속된 전달을 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 이후에 데포 주사로 전달될 수 있는 활성제의 제어 또는 지속 방출을 제공하는 폴리락트산, 폴리글리콜산과 같은 중합체 화합물의 입자성 제제뿐만 아니라 생분해성 기질, 주사가능한 마이크로스피어, 마이크로캡슐 입자, 마이크로캡슐, 생분해성 입자 비즈, 리포솜, 및 이식 가능한 전달 장치와 같은 제제를 이용한 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질, 폴리펩티드, 핵산, 또는 벡터의 제형을 포함할 수 있다. 상기 지속 또는 제어 전달 수단의 제형 기술은 공지되어 있으며 다양한 중합체가 개발되어 약물의 제어 방출 및 전달에 이용되고 있다. 상기 중합체는 전형적으로 생분해성 및 생적합성을 가진다. 온도 또는 pH에 민감성을 가진 거울상 이성질체 중합체 또는 폴리펩티드 분절 및 하이드로겔의 복합체 형성에 의해 형성된 것들을 포함하는 중합체 하이드로겔은 생물활성의 단백질 제제를 트랩하는데 수반되는 약한 수성 조건으로 인해 약물 데포 효과를 제공하는데 바람직할 수 있다. 예를 들어 WO93/15722의 약학 조성물 전달을 위한 제어 방출 다공성 중합체 마이크로입자에 대한 설명을 참조한다.
상기 목적에 적합한 재료에는 폴리락티드(예를 들어, 미국 특허 제3,773,919호 참조), 폴리-(a-히드록시카복실산)의 중합체, 예를 들어 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산(EP 133,988A), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., Biopolymers, 22: 547-556 (1983)), 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트)(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 (1981), 및 Langer, Chem. Tech., 12: 98-105 (1982)), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 기타 생분해성 중합체에는 폴리(락톤), 폴리(아세탈), 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(오르토카보네이트)가 포함된다. 지속 방출 조성물은 또한 리포솜을 포함할 수 있으며, 이것은 당 업계에 공지된 여러 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어 문헌(Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688-92 (1985) 참조). 담체 자체, 또는 그의 분해 산물은 표적 조직에서 비독성이어야 하며 병태를 더 악화시켜서는 안 된다. 이것은 표적 장애의 동물 모델, 또는 상기 모델이 가능하지 않은 경우, 정상 동물에서 통상적인 스크리닝에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질은 마이크로캡슐화될 수 있다.
본원에서 개시된 약학 조성물은 적합한 모든 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 여기에는 비경구(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내, 척추강 내, 유리체 내, 주입, 또는 국소), 경피 국소, 경구, 또는 코 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
근육 내, 피하, 종양주위, 또는 정맥 내 주사에 적합한 제형은 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위해 생리학적으로 허용 가능한 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌-글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포 등), 그들의 적합한 혼합물, 식물유(예를 들어 올리브유) 및 주사가능 유기 에스테르 예를 들어 에틸 올레에이트가 포함된다. 적합한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 또한, 피하주사에 적합한 제형은 첨가제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 선택적으로 포함한다.
정맥 내 주사의 경우, 활성제는 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염 완충액 내에 선택적으로 제제화된다.
비경구 주사는 선택적으로 볼러스 주사 또는 연속 주입을 수반한다. 주사용 제형은, 선택적으로, 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회 투여 용기 내에 제공된다. 본원에서 기재된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 비경구 주사에 적합한 형태가 될 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용 약학 제형은 수용성 형태로 활성제의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 현탁제는 선택적으로 적합한 유성 주사 현탁액으로 제조된다.
대안으로, 또는 추가적으로, 조성물은 본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질이 흡수되거나 캡슐화된 막, 스폰지, 또는 기타 적합한 재료를 발병 부분에 이식을 통해 국소적으로 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용되는 경우, 장치는 적합한 어떤 조직 또는 기관에든 이식될 수 있으며, 본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질, 핵산, 또는 벡터는 볼러스, 또는 연속 투여, 또는 연속 주입을 이용한 카테터를 통해 직접적으로 전달될 수 있다.
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 건조 분말과 같이 흡입용으로 제제화될 수 있다. 흡입액은 또한 에어로졸 전달을 위해 액화 분사제 중에 제제화될 수 있다. 또 다른 제형으로, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여를 위한 또 다른 약학 조성물은 예를 들어, 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 개시하는 WO 94/20069에 기재된 것을 포함한다. 폐 전달의 경우, 입자 크기는 폐 말단에 전달하기에 적합해야 한다. 예를 들어 입자 크기는 1μm 내지 5μm일 수 있다. 그러나, 각 입자가 적절히 다공성인 경우 더 큰입자가 사용될 수 있다.
본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 어떤 제형은 경구 투여될 수 있다. 본 방법으로 투여되는 제형은 고체 투여 형태, 예를 들어 정제 및 캡슐을 조제하는데 통상적으로 사용되는 담체와 함께 또는 없이 제제화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 전신순환 전 분해를 최소화되는 위장관 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 첨가제가 선택적인 결합제의 흡수를 촉진하기 위해 포함될 수 있다. 또한, 희석제, 향미제, 저융점 왁스, 식물유, 윤활제, 현탁화제, 정제 붕해제, 및 결합제가 이용될 수 있다.
또 다른 제제는 정제 제조에 적합한 비독성 부형제와 혼합된 유효량의 면역글로불린 융합 단백질을 수반할 수 있다. 멸균수, 또는 또 다른 적합 비히클 중에 정제를 용해시켜, 용액이 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제에는 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 또는 윤활제 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 및/또는 바람직한 약학 제형은 원하는 투여 경로, 절달 형식, 및 원하는 투여량에 따라 본 개시 및 제형 기술의 일반적인 지식을 고려하여 결정될 수 있다. 투여 방법에 상관없이, 유효량은 환자의 체중, 체표면적, 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다.
본원에서 기재된 각각의 제형을 수반하는 치료를 위한 적합한 투여량을 결정하기 위해서 계산 값의 추가적인 정제는 당 업계에서 통상적으로 이루어지며, 당 업계에서 통상적으로 수행되는 작업의 범위 내에 있다. 적합한 투여량은 적합한 용량 반응 데이터를 이용하여 확인될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 진단을 제공하거나 진단 정보를 제공하는데 유용할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 연방 또는 주 정부 관리기관에 의해 승인받았거나 승인 가능하거나 인간을 포함한 동물에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 기타 통상적으로 인정되는 약전에 열거되어 있다는 것을 나타낼 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가진 화합물의 염을 나타낼 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제"는 본 개시의 적어도 하나의 항체와 함께 피험체에게 투여될 수 있으며 화합물의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 그의 약학적 활성을 파괴하지 않고 비독성인 부형제, 담체 또는 보조제를 나타낼 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 비히클"은 본 개시의 적어도 하나의 항체와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체를 나타낼 수 있다.
키트
또한, 본원에서 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질 또는 그의 구성요소를 포함하는 키트를 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 본 개시의 방법을 실시하는데 그들의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트는 용기에 포장된 본원에 기재된 면역글로불린 융합 단백질과 본 방법을 실시하는데 면역글로불린 융합 단백질의 사용을 설명하는 용기에 부착된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 만들어질 수 있다. 용기는 멸균 접속구를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 관통될 수 있는 마개가 있는 정맥 내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 키트는 그 안에 포함된 면역글로불린 융합 단백질을 가진 용기를 포함할 수 있다. 키트는 (a) 면역글로불린 융합 단백질의 항체 영역; (b) 면역글로불린 융합 단백질의 익스텐더 융합 영역; (c) 익스텐더 융합 영역의 익스텐더 펩티드; (d) 익스텐더 융합 영역의 치료제; 또는 (e) a-d의 조합을 포함한 용기를 포함할 수 있다. 키트는 제1 및 제2 조성물이 특정 병태를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 지시하는 포장 삽입물을 더 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 키트는 약학적으로 허용 가능한 완충액(예를 들어, 주사용 정균수(BWFI), 인산완충 식염수, 링커액 및 덱스트로스 용액)을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 더 포함할 수 있다. 키트는 상업적이고 이용자의 입장에서 바람직한 기타 재료를 더 포함할 수 있으며, 여기에는 기타 완충액, 희석액, 충전제, 바늘 및 주사기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 면역글로불린 융합 단백질은 단위 투여 형태로 포장될 수 있다. 키트는 특정 투여 경로에 따라 면역글로불린 융합 단백질을 투여하거나 스크리닝 분석을 실시하기에 적합한 장치를 더 포함할 수 있다. 키트는 면역글로불린 융합 단백질 조성물의 용도를 설명하는 라벨을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간, 젖소, 고양이, 개, 및 쥐에 정맥 내 투여를 위해 조정된 약학 조성물로서 통상의 절차에 따라 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥 내 투여를 위한 조성물은 멸균의 등장 수성 완충액 중의 용액을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및/또는 주사부위의 통증을 완화하기 위한 국소마취제, 예를 들어 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 구성성분은 단위 투여 형태 내에 개별적으로 또는 함께 혼합되어 제공될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 융합 단백질은 면역글로불린 융합 단백질의 양을 나타내는 앰플 또는 사세트와 같이 밀봉된 용기 내에 동결건조된 분말 또는 수분 없는 농축물로서 제공될 수 있다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 의약품 등급의 멸균수 또는 멸균 식염수를 포함하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 구성성분이 투여되기 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
치료제의 이상 발현 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 억제 및/또는 예방에 효과적일 본원에서 기재된 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 시험관 내 분석이 선택적으로 이용되어 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 도울 수 있다. 제형에 이용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각도에 따라 결정될 수 있으며 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 투여량은 시험관 내 동물 모델 시험 시스템 또는 임상 실험으로부터 유도된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
치료 용도
또한, 본원에서 한 가지 이상의 질환 및/또는 병태를 치료, 완화, 억제 및/또는 예방하는 방법을 위한 면역글로불린 융합 단백질을 개시한다. 본 방법은 본원에 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비면역글로불린 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 알파 나선의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 익스텐더 펩티드는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 비면역글로불린 영역은 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커 펩티드는 알파 나선 또는 베타 가닥의 이차 구조를 가진 아미노산 시퀀싱을 포함하지 않는다.
조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소이다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 치료제는 GCSF, 소 GCSF, 인간 GCSF, 모카 1, Vm24, 맘바 1, 인간 GLP-1, 엑센딘-4, 인간 EPO, 인간 FGF21, 인간 GMCSF, 인간 인터페론-베타, 인간 인터페론-알파, 릴렉신, 옥신토모듈린, h렙틴, 베타트로핀, 성장 분화 인자 11(GDF11), 부갑상선 호르몬, 안지오포이에틴 유사 3(ANGPTL3), IL-11, 인간 성장 호르몬(hGH), 엘라핀 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 치료제는 인터류킨 8(IL-8), IL-21, 지코노타이드, 소마토스타틴, 클로로톡신, SDF1 알파 또는 그의 유도체 또는 변이체이다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애,골질환 또는 암일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 혈액장애이다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증이다. 치료제는 hGCSF일 수 있고 질환 또는 병태는 호중구 감소증일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있고 질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다. 치료제는 hGH일 수 있고 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다. 치료제는 IFN-알파일 수 있고 질환 또는 병태는 바이러스 감염일 수 있다. 치료제는 맘바 1일 수 있고 질환 또는 병태는 통증일 수 있다. 치료제는 엘라핀일 수 있고 질환 또는 병태는 염증일 수 있다. 치료제는 IFN-알파일 수 있고 질환 또는 병태는 엘라스타아제 억제제 펩티드일 수 있고 질환 또는 병태는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)일 수 있다.
질환 및/또는 병태는 만성 질환 또는 병태일 수 있다. 대안으로, 질환 및/또는 병태는 급성 질환 또는 병태이다. 질환 또는 병태는 재발성, 난치성, 가속성 또는 완화성일 수 있다. 질환 또는 병태는 한 가지 이상의 세포 유형에 발병할 수 있다. 한 가지 이상의 질환 및/또는 병태는 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관계 질환, 대사장애, 임신, 및 세포증식성 장애일 수 있다.
질환 또는 병태는 자가면역 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 자가면역 질환은 경화증, 미만성 피부경화증, 또는 전신성 피부경화증일 수 있다.
질환 또는 병태는 염증성 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 염증성 질환은 간염, 섬유근육통 또는 건선일 수 있다.
질환 또는 병태는 류머티스성 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 류머티스성 질환은 강직성 척추염, 등통증, 윤활낭염, 건염, 어깨 통증, 손목 통증, 이두근 통증, 다리 통증, 무릎 통증, 발목 통증, 고관절 통증, 아킬레스 통증, 피막염, 경부통, 골관절염, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 쇄그렌 증후군, 다발성 근염, 베체트병, 라이터 증후군, 또는 건선성 관절염일 수 있다. 류머티스성 질환은 만성일 수 있다. 대안으로, 류머티스성 질환은 급성이다.
질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 어떤 경우에는, 심혈관계 질환은 급성 심부전, 울혈성 심부전, 대상성 심부전, 비대상성 심부전, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 관상동맥 심질환 또는 허혈성 뇌졸중일 수 있다. 심혈관계 질환은 심장비대일 수 있다.
질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 어떤 경우에는, 대사장애는 고콜레스테롤혈증, 저베타지단백혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 케토시스, 저지질혈증, 난치성 빈혈, 식욕 조절, 위배출, 비알코올 지방간 질환, 비만, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 대사 증후군일 수 있다. 대사장애는 1형 당뇨병일 수 있다. 대사장애는 2형 당뇨병일 수 있다.
질환 또는 병태는 임신일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 임신중독증을 치료하거나 분만을 유도하는데 사용될 수 있다.
질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 백혈병, 림프종, 암종, 육종, 또는 그의 조합일 수 있다. 세포증식성 장애는 골수성(myelogenous) 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 중성구성 백혈병, 골수이형성 증후군, B 세포 림프종, 버킷 림프종, 대세포 림프종, 혼합세포 림프종, 소포성 림프종, 외투세포 림프종, 호지킨 림프종, 재발성 소림프구 림프종, 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종, 호염기구성 백혈병, 호산구성 백혈병, 거대모구성 백혈병, 단핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 적백혈병, 적혈구성 백혈병, 간세포암종, 고형 종양, 림프종, 백혈병, 지방육종(진행/전이), 골수 악성종양, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁암, 신장암, 췌장암 및 악성 뇌신경교종일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 옥신토모듈린이다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 1형 당뇨병일 수 있다. 대사장애는 비만일 수 있다. 또 다른 대사장애는 대사 증후군, 식욕 조절 또는 위배출을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 릴렉신이다. 질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 심혈관계 질환은 급성 심부전일 수 있다. 또 다른 심혈관계 질환에는 울혈성 심부전, 대상성 심부전 또는 비대상성 심부전이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 질환 또는 병태는 자가면역 장애일 수 있다. 자가면역 장애는 피부경화증, 미만성 피부경화증 또는 전신성 피부경화증일 수 있다. 질환 또는 병태는 염증성 질환일 수 있다. 염증성 질환은 섬유 근육통일 수 있다. 질환 또는 병태는 섬유증일 수 있다. 대안으로, 질환 또는 병태는 임신이다. 면역글로불린 융합 단백질은 임신중독증을 치료하거나 분만을 유도하는데 사용될 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 베타-트로핀이다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 비만일 수 있다. 대안으로, 대사장애는 당뇨병이다. 당뇨병은 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 FGF 21이다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 비만일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병, 1형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병일 수 있다. 또 다른 대사장애에는 식욕 조절 및 비알코올 지방간 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 유방암일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 GDF11이다. 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 급성, 만성, 재발성, 난치성, 가속성, 완화성, I기, II기, III기, IV기, 소아성 또는 성인성일 수 있다. 세포증식성 장애는 골수성(myelogenous) 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 중성구성 백혈병, 골수이형성 증후군, B 세포 림프종, 버킷 림프종, 대세포 림프종, 혼합세포 림프종, 소포성 림프종, 외투세포 림프종, 호지킨 림프종, 재발성 소림프구 림프종, 모발상 세포 백혈병, 다발성 골수종, 호염기구성 백혈병, 호산구성 백혈병, 거대모구성 백혈병, 단핵모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 적백혈병, 적혈구성 백혈병, 간세포암종, 고형 종양, 림프종, 백혈병, 지방육종(진행/전이), 골수성 악성종양, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁암, 신장암, 췌장암, 및 악성 뇌신경교종일 수 있다. 질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 심혈관계 질환은 노화관련 심장병일 수 있다. 질환 또는 병태는 심장비대일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 치료제를 포함하는 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 안지오포이에틴 유사 3이다. 대사장애는 고콜레스테롤혈증, 저베타지단백혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 저지질혈증 또는 케토시스일 수 있다. 질환 또는 병태는 심혈관계 질환일 수 있다. 심혈관계 질환은 죽상경화증, 관상동맥심질환 또는 허혈성 뇌졸중일 수 있다. 질환 또는 병태는 류머티스성 질환일 수 있다. 류머티스성 질환은 강직성 척추염, 등통증, 윤활낭염, 건염, 어깨 통증, 손목 통증, 이두근 통증, 다리 통증, 무릎(슬개골) 통증, 발목 통증, 고관절 통증, 아킬레스 통증, 피막염, 경부통, 골관절염, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 쇄그렌 증후군, 피부경화증, 다발성 근염, 베체트병, 라이터 증후군, 건선성 관절염일 수 있다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 세포증식성 장애는 간세포암종 또는 난소암일 수 있다. 질환 또는 병태는 염증성 질환일 수 있다. 염증성 질환은 간염일 수 있다.
본원에서 질병 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 면역글로불린 중쇄, 경쇄, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 아미노산 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 37-67, 및 100-121 중 어느 한 뉴클레오티드 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 뉴클레오티드 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143에 의해 제공되는 중쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열 번호 22-27 및 29-35에 의해 제공되는 중쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68, 80, 94, 98, 및 122에 의해 제공되는 경쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 경쇄를 포함할 수 있다. 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열 번호 19-21, 28 및 36에 의해 제공되는 경쇄 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함할 수 있다. 항체 영역은 면역글로불린 중쇄를 포함할 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 서열 번호 68-99, 및 122-143 중 어느 한 뉴클레오티드 서열에 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 중쇄는 서열 번호 22-27, 29-35, 69-79, 81-93, 95-97, 99, 및 123-143과 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다. 면역글로불린 경쇄는 서열 번호 19-21, 28, 36, 68, 80, 94, 98, 및 122와 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있다.
면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 한 개 이상의 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애, 골질환 또는 암일 수 있다. 질환 또는 병태는 혈액장애일 수 있다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증일 수 있다.
본원에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 모카 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 VM24 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 베타-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 항체, 항체 영역 또는 익스텐더 융합 영역은 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 모카 1, VM24, 베타-인터페론, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 자가면역 질환은 T 세포 매개된 자가면역 질환일 수 있다. T 세포 매개된 자가면역 질환에는 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 및 건선이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 경우에, 자가면역 질환 루푸스, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스 관절염, 피부근염, 하시모토 갑상선염, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성빈혈, 심상성 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 중증 근무력증, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 귈랑 바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 굿파스튜어 증후군, 라이터 증후군, 타까야 수동맥염, 측두동맥염, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 베체트병, 만성피로, 자율신경 실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 피부경화증, 및 외음부통. 루푸스는 급성 피부 홍반 루푸스, 아급성 피부 홍반 루푸스, 만성 피부 홍반 루푸스, 원판상 홍반 루푸스, 소아기 원판상 홍반 루푸스, 전신 원판상 홍반 루푸스, 국소 원판상 홍반 루푸스, 동상성 홍반 루푸스(허친슨), 홍반 루푸스-편평태선 중복 증후군, 홍반 루푸스 지방층염(심홍반성루푸스), 종창성 홍반 루푸스, 사마귀모양 홍반 루푸스(비후성 홍반 루푸스), 보체결핍 증후군, 약인성 홍반 루푸스, 신생아 홍반 루푸스, 및 전신성 홍반 루푸스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 질환 또는 병태는 다발성 경화증일 수 있다. 질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다.
또한, 본원에서 전압 개폐 칼슘 통로(potassium voltage-gated channel)의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 전압 개폐 칼슘 통로는 KCNA3 또는 Kv1.3 통로일 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 모카 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 VM24 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 모카 1, VM24, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환일 수 있다. 자가면역 질환은 T 세포 매개된 자가면역 질환일 수 있다. 질환 또는 병태는 발작적 운동실조증, 발작, 또는 신경근 긴장증일 수 있다. 전압 개폐 칼슘 통로의 조절은 전압 개폐 칼슘 통로를 억제하거나 차단하는 단계를 포함할 수 있다. 전압 개폐 칼슘 통로의 조절은 전압 개폐 칼슘 통로를 활성화하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 대사질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1, 엑센딘-4, FGF21 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. FGF21은 인간 FGF21일 수 있다. 항체 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, FGF21, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 대사질환 및/또는 병태는 탄수화물 대사장애, 아미노산 대사장애, 유기산 대사장애(유기산뇨증), 지방산 산화 장애 및 미토콘드리아 대사장애, 포르피린 대사장애, 퓨린 또는 피리미딘 대사장애, 스테로이드 대사장애, 미토콘드리아 기능장애, 퍼옥시좀 기능장애, 요소회로 장애, 요소회로 결함 또는 리소좀 축적 질환을 포함할 수 있다. 대사질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다. 다른 경우에, 대사질환 또는 병태는 글리코겐 축적 질환, 페닐케톤요증, 단풍당뇨증, 글루타르산혈증 1형, 카바모일 포스페이트 신테타아제 I 결핍증, 알캅톤뇨증, 중쇄 아실 CoA 탈수소효소 결핍증(MCADD: Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency), 급성 간헐성 포르피리아, 레쉬-니한 증후군, 선천성 지질성 부신과형성증, 선천성 부신과형성증, 컨스-세르 증후군, 젤웨거 증후군, 고셰병, 또는 니만피크병일 수 있다.
본원에서 중추신경계(CNS) 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1, 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 면역글로불린 도메인 또는 그의 단편에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. CNS 장애는 알츠하이머병(AD)일 수 있다. 또 다른 CNS 장애에는 뇌염, 뇌수막염, 열대성 강직성 하반신마비, 거미막낭종, 헌팅턴병, 락트-인 증후군, 파킨슨병, 뚜렛, 및 다발성 경화증이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 GLP-1R 및/또는 글루카곤 수용체(GCGR) 작용제가 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1, 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 다른 경우에, 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착한다. 질환 또는 병태는 대사질환 또는 장애일 수 있다. 질환 또는 병태는 당뇨병일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 비만일 수 있다. GLP-1R 및/또는 GCGR 작용제가 유익한 또 다른 질환 및/또는 병태에는 이상지질혈증, 심혈관 장애 및 지방간 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 혈액 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴, GMCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. GMCSF는 인간 GMCSF일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 에리트로포이에틴, GMCSF, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 혈액 장애는 빈혈일 수 있다. 빈혈의 예에는 유전성 제로사이토시스(xerocytosis), 선천성 적혈구 생성 이상 빈혈, Rh 부적합증, 감염단핵구증 관련 빈혈, 약물 연관성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 소적혈구성 빈혈, 대적혈구성 빈혈, 정적혈구성 빈혈, 용혈성 빈혈, 변형 적혈구성 빈혈, 구상 적혈구성 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 정색소성 빈혈, 고색소성 빈혈, 저색소성 빈혈, 대적혈구성-정색소성 빈혈, 소적혈구성-저색소성 빈혈, 정적혈구성-정색소성 빈혈, 철결핍성 빈혈, 악성빈혈, 엽산결핍성 빈혈, 탈라세미아, 철적혈모구성 빈혈, 급성 출혈 후 빈혈, 겸상적혈구 빈혈, 만성 빈혈, 아크레스틱(achrestic) 빈혈 자가면역 용혈성 빈혈, 쿨리 빈혈, 약인성 면역 용혈성 빈혈, 적혈모구성 빈혈, 저형성 빈혈, 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 피어슨 빈혈, 일과성 빈혈, 판코니 빈혈, 레더러 빈혈, 척수증성 빈혈, 영양성 빈혈, 가시적혈구 빈혈, 본 잭시(Von Jaksh) 빈혈, 철적혈모구성 빈혈, 철부족성 빈혈, 알파 탈라세미아, 베타 탈라세미아, 헤모글로빈 h 병, 급성 후천성 용혈성 빈혈, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 저온 자가면역 용혈성 빈혈, 원발성 저온 자가면역 용혈성 빈혈, 이차성 저온 자가면역 용혈성 빈혈, 이차성 자가면역 용혈성 빈혈, 원발성 자가면역 용혈성 빈혈, x-연관성 철적혈모구성 빈혈, 피리독신 반응성 빈혈, 영양성 철적혈모구성 빈혈, 피리독신 결핍-유발성 철적혈모구성 빈혈, 구리 결핍-유발성 철적혈모구성 빈혈, 시클로세린-유발성 철적혈모구성 빈혈, 클로르암페니콜-유발성 철적혈모구성 빈혈, 에탄올-유발성 철적혈모구성 빈혈, 이소니아지드-유발성 철적혈모구성 빈혈, 약인성 철적혈모구성 빈혈, 독소-유발성 철적혈모구성 빈혈, 소적혈구성 고색소성 빈혈, 대적혈구성 고색소성 빈혈, 거대적혈구성-정색소성 빈혈, 약인성 면역 용혈성 빈혈, 비유전성 구상적혈구성 빈혈, 유전성 구상적혈구성 빈혈, 및 선천성 구상적혈구성 빈혈이 포함되나 이에 포함되지 않는다. 다른 경우에, 혈액 장애는 말라리아일 수 있다. 대안으로, 혈액 장애는 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 또는 골수이형성 증후군일 수 있다. 혈액 장애는 호중구 감소증, 슈바치만-다이아몬드 증후군, 코스트만 증후군, 만성 육아종병, 백혈구 부착 결핍증, 미엘로퍼옥시다아제 결핍증, 또는 체디아크 히가시 증후군일 수 있다.
본원에서 백혈구 생산의 자극 또는 증가가 유익한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GMCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GMCSF는 인간 GMCSF일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질 또는 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 장애는 호중구 감소증, 슈바치만 다이아몬드 증후군, 코스트만 증후군, 만성 육아종병, 백혈구 부착 결핍증, 미엘로퍼옥시다아제 결핍증, 또는 체디아크 히가시 증후군일 수 있다.
본원에서 적혈구 생산의 자극 또는 증가가 유익한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 에리트로포이에틴, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 항체 영역을 익스텐더 융합 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 장애는 빈혈일 수 있다.
본원에서 비만의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 GLP-1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. GLP-1은 인간 GLP-1일 수 있다. 치료제는 FGF21 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. FGF21은 인간 FGF21일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 GLP-1, 엑센딘-4, FGF21, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다.
본원에서 통증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 맘바 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 맘바 1 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다.
본원에서 나트륨 통로의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 한 개 이상의 항체, 항체 단편, 또는 면역글로불린 구조물은 링커를 더 포함한다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다.
본원에서 산 감지 이온 통로(ASIC: acid sensing ion channel)의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 맘바 1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 중성구 엘라스타아제 억제제 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 한 개 이상의 항체, 항체 단편, 또는 면역글로불린 구조물은 링커를 더 포함한다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. ASIC의 조절은 ASIC를 억제하거나 차단하는 단계를 포함할 수 있다. ASIC의 조절은 ASIC를 활성화하는 단계를 포함할 수 있다. 질환 또는 병태는 중추 신경계 장애일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 통증이다.
본원에서 병원성 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 알파-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 치료제는 베타-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 알파-인터페론, 베타-인터페론, 또는 그의 유도체 또는 변이체를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 병원성 감염은 세균 감염일 수 있다. 병원성 감염은 진균 감염일 수 있다. 병원성 감염은 기생충 감염일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. 바이러스 감염은 헤르페스 바이러스일 수 있다.
본원에서 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 베타-인터페론 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 항체는 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역, 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 암은 혈액학적 악성 종양일 수 있다. 혈액학적 악성 종양은 백혈병 또는 림프종일 수 있다. 혈액학적 악성 종양은 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 소포성 림프종, 변연부 림프종, 모발상 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 외투세포 림프종, 결절성 림프종, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 소림프구 백혈병일 수 있다.
본원에서 수용체의 조절이 유익한 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 한 개 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 어떤 경우에는, 포유동물은 인간일 수 있다. 대안으로, 포유동물은 소일 수 있다. 치료제는 hGCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GCSFR일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 EPOR일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GLP1R일 수 있다. 치료제는 GLP-1 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GLP1R일 수 있다. 치료제는 h렙틴 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 LepR일 수 있다. 치료제는 hGH 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GHR일 수 있다. 치료제는 인터페론-알파 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 IFNR일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 IFNR일 수 있다. 치료제는 릴렉신 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 LGR7일 수 있다. 치료제는 GMCSF 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있고 수용체는 GMCSFR일 수 있다. 한 개 이상의 항체, 항체 단편, 또는 면역글로불린 구조물은 링커를 더 포함한다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환일 수 있다. 자가면역 질환은 T 세포 매개된 자가면역 질환일 수 있다. 질환 또는 병태는 대사장애일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 질환 또는 병태는 염증성 장애일 수 있다. 염증성 장애는 다발성 경화증일 수 있다. 질환 또는 병태는 세포증식성 장애일 수 있다. 질환 또는 병태는 혈액 장애일 수 있다. 혈액 장애는 호중구 감소증일 수 있다. 혈액 장애는 빈혈일 수 있다. 질환 또는 병태는 병원성 감염일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다. 질환 또는 병태는 심혈관 병태일 수 있다. 심혈관 병태는 급성 심부전일 수 있다. 수용체의 조절은 수용체를 억제하거나 차단하는 단계를 포함할 수 있다. 수용체 조절은 수용체를 활성화하는 단계를 포함할 수 있다. 치료제는 수용체 작용제로서 작용할 수 있다. 치료제는 수용체 길항제로서 작용할 수 있다.
본원에서 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 약학 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환은 감염성 질환일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 감염성 질환은 유방염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 호흡기 질환일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 호흡기 질환은 수송열의 소 호흡기 질환일 수 있다. 어떤 실시양태에서, 필요로 하는 포유동물은 젖소, 낙타, 당나귀, 염소, 말, 순록, 양, 물소, 무스 및 야크를 포함하는 목록으로부터 선택되는 착유동물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 포유동물은 소일 수 있다.
본원에서 착유동물에서 유방염의 예방 또는 치료 방법으로서, 본원에서 개시된 하나 이상의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 착유동물에 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 알파 나선을 포함하는 아미노산 서열 및 (i) 아주 긴 CDR3에 기초하거나 그로부터 유도된 7개 이하의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열 또는 (ii) 아주 긴 CDR3을 포함하지 않는 아미노산 서열을 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 치료제는 GCSF일 수 있다. GCSF는 소 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 일부 실시양태에서, 착유동물은 소 또는 물소일 수 있다.
질환 또는 병태의 치료, 억제 및 예방을 필요로 하는 피험체에서 이를 치료, 억제 및 예방하는 방법으로서, 본원에서 개시된 면역글로불린 융합 단백질 또는 약학 조성물의 유효량을 피험체에게 투여에 의한 방법이 제공된다. 면역글로불린 융합 단백질은 실질적으로 정제될 수 있다(예를 들어, 그의 효과를 제한하거나 원하지 않는 부작용을 일으키는 물질이 실질적으로 없는 상태). 피험체는 동물일 수 있으며, 이는 젖소, 돼지, 양, 염소, 토끼, 말, 닭, 고양이, 개, 마우스 등과 같은 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 피험체는 포유동물일 수 있다. 피험체는 인간일 수 있다. 피험체는 비인간 영장류일 수 있다. 대안으로, 피험체는 소일 수 있다. 피험체는 조류, 파충류 또는 양서류일 수 있다.
추가 용도
또한, 본원에서 질환 또는 병태를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질(IFP)의 용도를 개시한다. IFP은 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 본원에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질(IFP)의 용도를 개시한다. 또한, 본원에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함하는 IFP로서, 상기 익스텐더 융합 영역이 치료제를 포함하는 것인 IFP의 용도를 개시한다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 위치에 접합될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 비항체는 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF를 포함할 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 성장 호르몬(GH)일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 중성구 엘라스타아제 억제제일 수 있다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 맘바 1일 수 있다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다. 치료제는 GMCSF일 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애, 골질환 또는 암일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 혈액장애이다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증이다. 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다.
또한, 본원에서 세포증식성 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질(IFP)의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 세포증식성 장애는 암일 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 비항체 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다.
또한, 본원에서 대사장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 1형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병일 수 있다. IFP는 본원에서 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다.
또한, 본원에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다.
또한, 본원에서 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 염증성 질환 또는 병태는 다발성 경화증일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다.
또한, 본원에서 중추 신경계 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 중추 신경계 질환 또는 병태는 통증일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 맘바 1일 수 있다.
또한, 본원에서 심혈관계 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 급성 심부전일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 심장비대일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다.
본원에서 혈액학적 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 빈혈일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 호중구 감소증일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료는 GMCSF일 수 있다.
본원에서 병원성 감염의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다.
본원에서 성장 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 성장 장애의 예로는 연골 무형성증, 소아 연골 무형성증, 말단 비대증, 지방 생식기 이영양증, 왜소증, 거대증, 브룩 그린버그, 편측비대증, 연골형성 저하증, 잔센 골간단 연골 이형성증, 고와스키 증후군, 레리-웨일 연골골형성이상증, 국소 거대증, 지방종거대증, 마제스키 다지증 증후군, 이상소두 뼈발생 이상 원발성 왜소증 II형, 난장이, 과증식 증후군, 파라스트레매틱(parastremmatic) 왜소증, 원발성 왜소증, 가연골 무형성증, 심리사회적 저신장, 시클 증후군, 짧은 늑골 - 다지증 증후군이 포함되나 이에 제한되지 않는다. IFP는 본원에서 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다.
또한, 본원에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF를 포함할 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 성장 호르몬(GH)일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 중성구 엘라스타아제 억제제일 수 있다. 치료제는 맘바 1일 수 있다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다. 치료제는 GMCSF일 수 있다. 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 이종면역 질환 또는 병태, 염증성 질환, 병원성 감염, 혈전색전성 장애, 호흡기 질환 또는 병태, 대사질환, 중추신경계(CNS) 장애, 골질환 또는 암일 수 있다. 다른 경우에, 질환 또는 병태는 혈액장애이다. 어떤 경우에는, 질환 또는 병태는 비만, 당뇨병, 골다공증, 빈혈, 또는 통증이다. 질환 또는 병태는 성장 장애일 수 있다.
본원에서 세포증식성 장애의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 세포증식성 장애는 암일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다.
본원에서 대사장애의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 대사장애는 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 1형 당뇨병일 수 있다. 당뇨병은 2형 당뇨병일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엑센딘-4일 수 있다. 치료제는 GLP-1일 수 있다. 치료제는 h렙틴일 수 있다. 치료제는 베타트로핀일 수 있다.
본원에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 모카 1일 수 있다. 치료제는 VM24일 수 있다.
본원에서 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 염증성 질환 또는 병태는 다발성 경화증일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 엘라핀일 수 있다. 치료제는 인터페론-베타일 수 있다.
본원에서 중추 신경계 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 중추 신경계 질환 또는 병태는 통증일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 맘바 1일 수 있다.
본원에서 심혈관계 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 급성 심부전일 수 있다. 심혈관계 질환 또는 병태는 심장비대일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 릴렉신일 수 있다. 치료제는 GDF11일 수 있다.
본원에서 혈액학적 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 빈혈일 수 있다. 혈액학적 질환 또는 병태는 호중구 감소증일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 GCSF일 수 있다. GCSF는 인간 GCSF일 수 있다. 치료제는 에리트로포이에틴일 수 있다. 에리트로포이에틴은 인간 에리트로포이에틴일 수 있다. 치료제는 GMCSF일 수 있다.
본원에서 병원성 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 병원성 감염은 바이러스 감염일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 인터페론-알파일 수 있다.
본원에서 성장 장애의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하기 위한 면역글로불린 융합 단백질의 용도를 개시한다. 성장 장애의 예로는 연골 무형성증, 소아 연골 무형성증, 말단 비대증, 지방 생식기 이영양증, 왜소증, 거대증, 브룩 그린버그, 편측비대증, 연골형성 저하증, 잔슨 골간단 연골 이형성증, 고와스키 증후군, 레리-웨일 연골 골형성 이상증, 국소 거대증, 지방종 거대증, 마제스키 다지증 증후군, 이상소두 뼈발생 이상 원발성 왜소증 II형, 난장이, 과증식 증후군, 파라스트레매틱 왜소증, 원발성 왜소증, 가연골 무형성증, 심리사회적 저신장, 시클 증후군, 짧은 늑골-다지증 증후군 및 실버-러셀 증후군이 포함되나 이에 제한되지 않는다. IFP는 본원에 개시된 임의의 IFP일 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 비항체 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 비항체 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 비항체 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 치료제를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 익스텐더 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 단백질분해 절단 부위를 포함할 수 있다. IFP는 항체 영역에 부착된 비항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 항체 영역은 아주 긴 CDR3의 6개 이하의 아미노산을 포함한다. 비항체 영역은 한 개 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 융합 단백질은 익스텐더 융합 영역에 부착된 항체 영역을 포함할 수 있으며, 상기 익스텐더 융합 영역은 (a) 적어도 한 개의 이차 구조를 포함하는 익스텐더 펩티드; 및 (b) 치료제를 포함한다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 중쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역의 면역글로불린 경쇄 내에 삽입될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역에 접합될 수 있다. 익스텐더 융합 영역은 항체 영역 내의 위치에 접합될 수 있다. 항체 영역은 한 개 이상의 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 A, 면역글로불린 D, 면역글로불린 E, 면역글로불린 G, 또는 면역글로불린 M일 수 있다. 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 중쇄 영역 또는 그의 단편일 수 있다. 어떤 경우에는, 면역글로불린 도메인은 포유동물 항체로부터 유도된다. 대안으로, 면역글로불린 도메인은 키메라 항체로부터 유도된다. 면역글로불린 도메인은 조작된 항체 또는 재조합 항체로부터 유도될 수 있다. 면역글로불린 도메인은 인간화 항체, 인간의 조작된 항체 또는 완전 인간 항체로부터 유도될 수 있다. 포유동물 항체는 소 항체일 수 있다. 포유동물 항체는 인간 항체일 수 있다. 다른 경우에, 포유동물 항체는 마우스 항체이다. 면역글로불린 융합 단백질, 항체 영역 및/또는 익스텐더 융합 영역은 한 개 이상의 링커를 더 포함할 수 있다. 링커는 치료제를 익스텐더 펩티드에 부착할 수 있다. 링커는 익스텐더 융합 영역을 항체 영역에 부착할 수 있다. 링커는 단백질분해 절단 부위를 항체 영역, 익스텐더 융합 영역, 익스텐더 펩티드, 또는 치료제에 부착할 수 있다. 치료제는 펩티드 또는 그의 유도체 또는 변이체일 수 있다. 대안으로, 치료제는 소분자이다. 치료제는 성장 호르몬일 수 있다. 성장 호르몬은 인간 성장 호르몬(hGH)일 수 있다.
약리학적 특성
또한, 본원에서 치료제의 한 가지 이상의 약리학적 특성을 개선하는 방법을 개시한다. 방법은 본원에 개시된 면역글로불린 융합 단백질를 생산하는 단계를 포함할 수 있다. 약리학적 특성의 예에는 반감기, 안정성, 용해도, 면역원성, 독성, 생체 이용률, 흡수, 유리(liberation), 분배, 대사화(metabolization), 및 분비가 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 유리는 약학 제형으로부터 치료제의 방출 과정을 나타낼 수 있다. 흡수는 물질이 혈액 순환에 들어가는 과정을 나타낼 수 있다. 분배는 체액 및 체조직을 통과하여 물질의 분산 또는 전파를 나타낼 수 있다. 대사화(또는 생체내 변화(bioinformation), 또는 불활성화)는 왜래 물질이 존재하는 생물체에 의한 인식 및 모체 화합물의 딸 대사물질로의 비가역성 전환을 나타낼 수 있다. 분비는 신체로부터 물질의 제거를 나타낼 수 있다.
치료제의 반감기는 비접합 치료제의 반감기보다 더 커질 수 있다. 치료제의 반감기는 피험체에게 투여된 후 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 또는 14일보다 더 커질 수 있다. 치료제의 반감기는 피험체에게 투여된 후 4시간보다 더 커질 수 있다. 치료제의 반감기는 피험체에게 투여된 후 6시간보다 더 커질 수 있다.
치료제의 반감기는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20시간 이상 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 2시간 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 4시간 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 6시간 증가할 수 있다. 치료제의 반감기는 적어도 약 8시간 증가할 수 있다.
치료제의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 2배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 5배 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 10배 더 커질 수 있다.
본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 10% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 20% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 30% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 40% 더 커질 수 있다. 본원에서 기재된 치료제 항체의 반감기는 비접합 치료 펩티드의 반감기보다 적어도 약 50% 더 커질 수 있다.
실시예
실시예 1: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- bGCSF 융합 단백질 벡터의 구축
소 GCSF(bGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 186)를 진스크립트(Genescript) 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 bGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 bGCSF 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR(overlap extension PCR)을 이용하여 트라스트주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 기반의 bGCSF 융합 단백질을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 hIgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 트라스투주맙의 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 치환하도록 추가로 변형하여 트라스투주맙-코일 bGCSF HC(서열 번호 38)을 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 2: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 소-코일- bGCSF 융합 단백질 벡터의 구축
소 GCSF(bGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 186)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 bGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 bGCSF 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 소 IgG 항체(BLV1H12)의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 소-코일 bGCSF HC(서열 번호 39)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 소-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 소 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 18)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 3: 트라스투주맙-코일- bGCSF 및 소-코일- bGCSF 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-bGCSF 융합 단백질 중쇄(서열 번호 38) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 1)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-bGCSF 기반 융합 단백질을 발현하였다. 소-코일-bGCSF 융합 단백질 중쇄(서열 번호 39) 및 소 경쇄(서열 번호 18)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 소-코일-bGCSF 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 4]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시하고, 레인 2는 소-코일 IgG를 도시하고, 레인 3은 DTT 처리된 소-코일 IgG를 도시하고, 레인 4는 소-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 5는 DTT 처리된 소-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 6은 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 7은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG를 도시하고, 레인 8은 트라스투주맙 IgG를 도시하고 레인 9는 DTT 처리된 트라스투주맙 IgG를 도시한다.
실시예 4: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-코일 bGCSF 융합 단백질 및 소-코일 bGCSF 융합 단백질 증식 활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC: American Type Culture Collection)(VA)으로부터 얻어, 10% 소 태아 혈청(FBS), 0.05 mM 2-머캅토에탄올 및 62 ng/ml 인간 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)가 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 증식 분석을 위해, 마우스 NFS-60 세포를 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하였다. 96웰 플레이트에서, 100 ㎕의 세포 현탁액을 각 웰에 첨가한 후, 트라스투주맙 IgG(서열 번호 22 및 19), 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG(서열 번호 69 및 19), 소-코일 IgG(서열 번호 36 및 271), 소-코일-bGCSF IgG(서열 번호 70 및 36), 및 bGCSF(서열 번호 227)를 다양한 농도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 인큐베이터, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(AlamarBlue (Invitrogen)(세포 현탁액의 1/10 부피)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 각 웰에 대해 595 nm에서 형광도를 판독하여 세포 생존도를 나타내었고, 표 13에 나타낸다. [도 6]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG의 EC50은 2.49 + 0.26 ng/mL이었다. 소-코일-bGCSF IgG의 EC50은 2.55 + 0.38 ng/mL이었다. bGCSF의 EC50은 4.87 + 0.29 ng/mL이었다.
[표 13]
Figure 112016013802016-pct00001
실시예 5: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- bGCSF의 결합
Her2 수용체 대한 트라스투주맙-코일-bGCSF 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사하였다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 ug/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단하였다. PBS(pH7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 트라스투주맙 IgG(서열 번호 22 및 19) 및 트라스투주맙-코일-bGCSF(서열 번호 69 및 19) 융합 단백질을 다양한 농도로 각 웰에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 계속하여, HRP 접합체를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체(Sigma)를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 계속하여 웰을 세척하고 각 웰에 형광원성(fluorogenic) 퍼옥시다아제 기질을 첨가하여 425nm에서 형광강도를 기준으로 하여 결합 친화도를 조사하였다. 표 2는 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG의 425nm에서 형광강도를 보여준다. [도 7]은 표 14의 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. [도 7]에 나타낸 바와 같이, 라인 1은 트라스투주맙 IgG를 나타내고 라인 2는 트라스투주맙-코일-bGCSF IgG를 나타낸다. 트라스투주맙 IgG의 EC50은 110 + 14 pM이었다.
[표 14]
Figure 112016013802016-pct00002
실시예 6: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 BLV1H12 베타트로핀 기반 융합 단백질 벡터의 구축
베타트로핀을 코딩하는 유전자(서열 번호 198)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 베타트로핀 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 소 IgG 항체(BLV1H12)의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 BLV1H12-직접적인 베타트로핀 융합체(서열 번호 118)를 생성하였다. BLV1H12-코일 베타트로핀 기반 융합 단백질을 생성하기 위하여, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 베타트로핀 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가한다. 계속하여, 베타트로핀, 링커, 및 익스텐더 펩티드를 포함하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 BLV1H12의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 트라스투주맙-코일 베타트로핀(CDRH3) HC(서열 번호 66)를 생성한다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 BLV1H12-베타트로핀 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, BLV1H12 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 18)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 7: BLV1H12 베타트로핀 융합 단백질의 발현 및 정제
BLV1H12-직접적인 베타트로핀 융합 단백질 중쇄(서열 번호 140) 및 BLV1H12 경쇄(서열 번호 36)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 BLV1H12-직접적인 베타트로핀 융합 단백질을 발현하였다. BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질 중쇄(서열 번호 97) 및 BLV1H12 경쇄(서열 번호 36)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다(도 8). [도 8]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 포함하고, 레인 2는 DTT 처리된 BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질(서열 번호 97 및 36)을 포함하고, 레인 3은 BLV1H12-코일 베타트로핀 융합 단백질(서열 번호 97 및 36)을 포함한다.
실시예 8: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 단백질 벡터의 구축
bGCSF를 코딩하는 유전자(서열 번호 186)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 bGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합체(서열 번호 101)를 생성한다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-bGCSF 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 9: 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질 중쇄(서열 번호 123) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다(도 10). [도 10]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 포함하고, 레인 2는 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질(서열 번호 123 및 19)을 포함하고, 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질(서열 번호 123 및 19)을 포함한다.
실시예 10: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-직접적인 bGCSF 융합 단백질 증식 활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)(VA)으로부터 얻어, RPMI-1640 배지로 3회 세척하고, 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하였다. 96웰 플레이트에서, 100 ㎕의 세포 현탁액을 각 웰에 첨가한 후, 트라스투주맙-직접적인 bGCSF IgG(서열 번호 123 및 19) 및 bGCSF(서열 번호 227)를 다양한 농도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 인큐베이터, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 알라마블루(Invitrogen)(세포 현탁액의 1/10 부피)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 각 웰에 대해 595 nm에서 형광도를 판독하여 세포 생존도를 나타내었다. [도 11]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. 트라스투주맙-직접적인-bGCSF IgG의 EC50은 1.8 + 0.4 ng/mL이었다. bGCSF의 EC50은 1.3 + 0.2 ng/mL이었다.
실시예 11: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 융합 단백질 벡터의 구축
엑센딘-4(Ex-4)를 코딩하는 유전자(서열 번호 188)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 합성하였다. 인자 Xa의 절단 부위(서열 번호 182)를 Ex-4의 N-말단 앞에 놓았다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 증가시키기 위하여 유연성 CGGGGS 링커(서열 번호 276)를 인자 Xa 프로테아제 절단 부위 바로 앞에 첨가하고 GGGGSC 링커(서열 번호 277)를 Ex-4 유전자 단편의 C-말단 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 엑센딘-4 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일-Ex4 HC 융합체(서열 번호 40)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 12: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-엑센딘-4 융합 단백질 중쇄(서열 번호 71) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 트라스투주맙-코일 기반 Ex-4 융합 단백질을 제조사의 프로토콜에 따라 인자 Xa 프로테아제(GE Healthcare)로 추가로 처리하여 융합된 펩티드의 N-말단을 유리시켰다. 처리 후, 융합 단백질을 단백질 A/G 친화성 컬럼에 의해 다시 정제하여 프로테아제를 제거하고, [도 12]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일-Ex-4 IgG(서열 번호 71 및 19)이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-Ex-4 IgG(서열 번호 71 및 19)이다. 레인 4는 단백질 마커이다. 레인 5는 인자 Xa로 절단 후 트라스투주맙-코일-Ex-4 IgG(서열 번호 71 및 19)로서, Ex-4 펩티드의 N-말단을 유리시켜 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN IgG를 생성한 것이며, 상기 RN은 유리된 N-말단의 약어이다. 레인 6은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN IgG이다.
실시예 1 3: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 IgG의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 중쇄(HC) 융합체(서열 번호 71 및 19)를 1 ㎕ (500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지(Agilent Technology)의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 13]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC의 예상 분자량은 56,880 Da이다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC의 측정된 분자량은 56,748 Da이었다. 측정된 분자량은 첫 번째 아미노산 글루탐산(E)이 없는 예상 분자량과 연관된다.
실시예 1 4: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 RN IgG의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된, 인자 Xa 절단된 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 중쇄(HC) 융합체(서열 번호 71 및 19)를 1 ㎕ (500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 절단된 융합 단백질 단편을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. N-말단 단편의 크로마토그래프를 [도 14(A)]에 나타내고 C-말단 단편의 크로마토그래프를 [도 14(B)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN N-말단 단편의 예상 분자량은 13,309 Da이다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN N-말단 단편의 측정 분자량은 13,307 Da이었다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN C-말단 단편의 예상 분자량은 43,589 Da이다. 트라스투주맙-코일-엑센딘-4 HC RN C-말단 단편의 측정된 분자량은 43,458 Da이었다.
실시예 15: GLP-1 수용체(GLP-1R)에 대한 트라스투주맙 -코일 엑센딘 -4 융합 단백질 활성화 활성의 시험관 내 연구
표면 GLP-1R 및 cAMP 반응성 루시퍼라제 리포터 유전자를 과다발현하는 HEK293 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 5,000개의 세포 밀도로 접종하였다. 5% CO2 하 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 엑센딘-4 펩티드(서열 번호 228), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22), 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19) RN을 다양한 농도로 처리하고, 추가 24시간 동안 인큐베이션하였다. 계속하여, 원 글로(One-Glo) 루시퍼라제 시약을 이용하여 제조사(Promega)의 지시에 따라 루시퍼라제 분석을 실시하였다. [도 15]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. 엑센딘-4의 EC50은 0.03 + 0.004 nM 이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4의 EC50은 3.8 + 0.2 nM 이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN의 EC50은 0.01 + 0.001 nM 이었다.
실시예 16: 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 융합 단백질 글루카곤 수용체 활성화 분석의 시험관 내 연구
글루카곤 수용체(GCGR) 및 CRE-Luc 리포터를 과다발현하는 HEK293 세포를 10% FBS를 포함한 DMEM 중에서 5% CO2 하 37℃에서 배양하였다. 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 5,000개의 세포 밀도로 접종하고 글루카곤, 엑센딘-4 펩티드(서열 번호 228), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22), 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19), 및 트라스투주맙-코일 엑센딘-4(서열 번호 71 및 19) RN 융합 단백질을 다양한 농도로 5% CO2 하 37℃에서 24시간 동안 처리하였다. 그 후 온-글로(Promega, WI) 루시퍼라제 시약을 이용하여 제조사의 지시에 따라 발광강도를 측정하였다. [도 16]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다.
실시예 17: 마우스에서 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN 융합 단백질의 약물 동태학
Ex-4(서열 번호 228)(1.6 mg/kg) 및 트라스투주맙-코일-Ex-4(서열 번호 71 및 19) RN 융합 단백질(2.8 mg/kg)을 CD1 마우스(N=3)에 정맥 내(i.v.) 또는 피하(s.c.) 주사에 의해 투여하였다. Ex-4 펩티드 경우 제0일 내지 제8일에, 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN 융합 단백질 경우 제0일 내지 제14일에 혈액 시료를 수집하였다. HEK 293-GLP-1R-CRE-Luc 세포를 이용하여 잔여 활성을 분석하였다. 정맥 내 주사 경우 첫 번째 시점(30분)에서 최대 농도를 선택하여 데이터를 정규화하였다. 피하 주사 경우 두 번째 시점(제1일)에서 최대 농도를 선택하여 데이터를 정규화하였다. 최대 농도에 대한 비율을 혈액 시료 수집시점에 대해 플로팅하였고, 데이터를 1차 방정식 A=A0e-kt(여기서, A0은 초기 농도, t는 시간, k는 1차 속도 상수)으로 피팅(fitting)하여 반감기를 결정하였다. [도 17]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. [도 17(A)]는 정맥 내 주사를 도시한다. [도 17(B)]는 피하 주사를 도시한다. 엑센딘-4(i.v.)의 t1/ 2은 1.5 + 0.2시간이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN(i.v.)의 t1/ 2은 2.4 + 0.1일이었다. 트라스투주맙-코일 엑센딘-4 RN(s.c.)의 t1/ 2은 3.9 + 1.2일이었다.
실시예 18: 마우스에서 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN 융합 단백질의 약물 동력학
일회량의 Ex-4(서열 번호 228)(20 μg/kg), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22)(8 mg/kg), 및 다양한 농도의 트라스투주맙-코일-Ex-4 RN(서열 번호 71 및 19) 융합 단백질을 CD1 마우스(N=5)에 피하(s.c.) 주사에 의해 투여하였다. 일회량 처리 후 30분, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 및 216시간에 글루코스(3 g/kg, p.o.)를 준 후, 글루코스 로드 직전 및 글루코스 로드 후 15, 30, 45, 60, 및 120분에 혈액 글루코스를 측정하였다. [도 18]은 일회량 처리 후 30분, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 및 216시간에서의 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다.
실시예 19: 마우스에서 트라스투주맙-코일-Ex-4 융합 단백질의 약물 동력학
일회량의 Ex-4(서열 번호 228)(20 μg/kg), 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22)(8 mg/kg), 및 다양한 농도의 트라스투주맙-코일-Ex-4(서열 번호 71 및 19) 융합 단백질을 CD1 마우스(N=5)에 피하(s.c.) 주사에 의해 투여하였다. 일회량 처리 후 2, 24, 48, 72, 96, 120, 및 144시간에 글루코스(3 g/kg, p.o.)를 준 후, 글루코스 로드 직전, 및 글루코스 로드 후 15, 30, 45, 60, 및 120분에 혈액 글루코스를 측정하였다. [도 19]는 일회량 처리 후 2, 24, 48, 72, 144, 168, 및 216시간에서의 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다.
실시예 20: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- 엑센딘-4 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 ug/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 트라스투주맙 IgG(서열 번호 19 및 22) 및 트라스투주맙-코일-엑센딘-4(서열 번호 71 및 19) 융합 단백질을 다양한 농도로 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
실시예 21: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- 엑센딘 -4 결합의 유세포 분석
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함한 DMEM에서 배양한다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙(서열 번호 19 및 22) 및 트라스투주맙-CDR 융합 단백질(서열 번호 71 및 19)과 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션한다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거한다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석한다.
실시예 22: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질 벡터의 구축
모카를 코딩하는 유전자(서열 번호 189)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 모카 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 모카-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 모카 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-모카-기반 융합 단백질을 트라스투주맙의 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 hIgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하도록 추가로 변형하여 트라스투주맙-코일-모카 IgG(서열 번호 41)을 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일-모카-기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 23: 트라스투주맙-코일-모카 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질 중쇄(서열 번호 72) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-모카 기반 융합 단백질을 발현한다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수한다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 20]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석한다. 레인 1은 단백질 분자량 마커를 나타낸다. 레인 2는 정제된 트라스투주맙-코일-모카 IgG를 나타낸다. 레인 3은 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일-모카 IgG를 나타낸다.
실시예 24: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질 벡터의 구축
VM24를 코딩하는 유전자(서열 번호 190)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 VM24 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 VM24-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질을 트라스투주맙의 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 hIgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하도록 추가로 변형하여 서열 번호 42를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 25: 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질 중쇄(서열 번호 73) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-VM24 기반 융합 단백질을 발현한다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수한다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 20]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석한다. 레인 1은 단백질 분자량 마커를 나타낸다. 레인 4는 정제된 트라스투주맙-코일-Vm24 IgG를 나타낸다. 레인 5는 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일-Vm24 IgG를 나타낸다.
: 인간 말초혈 단핵세포 ( PBMC )/T 세포 활성화에 대한 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질 및 트라스투주맙-코일- Vm24 융합 단백질 억제 활성의 시험관 내 연구
건강한 공여자의 신선한 정맥혈을 피콜 구배 원심분리를 통해 인간 PBMC를 단리한 후, 10% FBS를 포함한 RPMI1640 배지 중에 재현탁하고 1×106 세포/mL 밀도로 96웰 플레이트에 플레이트하였다. T 세포 인리치먼트 키트(T cell enrichment kit)를 이용하여 단리된 PBMC로부터 인간 T 세포를 단리하였다. 정제된 PBMC 및 T 세포를 다양한 농도의 정제된 트라스투주맙-코일 모카(서열 번호 72 및 19) 및 트라스투주맙-코일 Vm24(서열 번호 73 및 19) 융합 단백질과 5% CO2 하 37℃에서 1시간 동안 미리 가열한 후 항-CD3 및 CD28 항체에 의해 활성화하였다. 처리 24시간 후에, 상층액을 수집하여 ELISA 키트를 이용하여 분비된 TNF-α 수준을 측정하였다. [도 21]은 T 세포 활성화 데이터에 대한 시험관 내 억제를 그래프를 도시하여 나타낸다. 트라스투주맙-코일 모카 IgG(서열 번호 72 및 19)의 EC50은 269 + 46 nM 이었다. 트라스투주맙-코일 Vm24 IgG(서열 번호 73 및 19)의 EC50은 178 + 104 nM 이었다.
실시예 27: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- hGCSF 융합 단백질 벡터의 구축
인간 GCSF(hGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 187)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. CDRH3 융합체를 생성하기 위하여, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. CDRH2 융합체를 생성하기 위해서, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하여 Thr54-Asn55를 치환하였다. CDRL3 융합체를 생성하기 위해서, 관심 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRL3)에 이식하여 Thr93-Pro95를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일- hGCSF 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 28: 트라스투주맙-코일- hGCSF 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질(CDRH3) 중쇄(서열 번호 74)와 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 9), 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질(CDRH2) 중쇄와 트라스투주맙 경쇄, 및 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질(CDRL3) 경쇄와 트라스투주맙 중쇄를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 발현한다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수한다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석한다. [도 22]는 정제된 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 도시한다. 레인 1는 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) IgG를 나타낸다. 레인 2는 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2) IgG를 나타낸다. 레인 3은 단백질 분자량 마커를 나타낸다. 레인 4는 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG를 나타낸다. 레인 5는 DTT 처리된, 정제된 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) IgG를 나타낸다.
실시예 29: 트라스투주맙-코일- hGCSF 기반 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 정제된 10 μg의 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2)를 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 23(A)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2) HC의 예상 분자량은 71,472 Da이다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2) HC의 측정된 분자량은 72,300 Da이었다. 측정된 분자량은 hGCSF의 O-글리코실화와 연관된다. PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-hGCS (CDRL3)를 1 ㎕ (500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 23(B)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3) LC의 예측 분자량은 45,746 Da이다. 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3) LC의 측정된 분자량은 46,692 Da이었다. 측정된 분자량은 hGCSF의 O-글리코실화와 연관된다.
실시예 30: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF 기반 융합 단백질의 결합
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙 및 트라스투주맙-CDR 융합 단백질, 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2) 및 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3)와 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 24]는 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 31: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF 융합 단백질 증식활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 10% FBS, 0.05 mM 2-머캅토에탄올 및 62 ng/ml 인간 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)가 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 트라스투주맙-hGCSF 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, 다양한 농도의 hGCSF, 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRH2), 및 트라스투주맙-코일-hGCSF(CDRL3)와 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포)에 플레이트하고, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. [도 25]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hGCSF의 EC50은 1.7 + 0.3 ng/mL이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRH2)의 EC50은 0.4 + 0.1 ng/mL이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3)의 EC50은 0.9 + 0.1 ng/mL이었다.
실시예 32: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- hEPO 융합 단백질 벡터의 구축
hEPO를 코딩하는 유전자(서열 번호 192)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hEPO 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 hEPO-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hEPO 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Thr99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 중쇄의 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 인간 IgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하여 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 33: 트라스투주맙-코일- hEPO 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일-hEPO 융합 단백질 중쇄 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 1)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-hEPO 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 26]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시한다. 레인 2는 정제된 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) 및 트라스투주맙 LC를 도시하고, 레인 3은 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) 및 DTT 처리된 트라스투주맙 LC를 도시한다.
실시예 34: 트라스투주맙-코일- hEPO 기반 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3)를 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제 (NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 27]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) HC의 예상 분자량은 70,307 Da이다. 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) HC의 측정 분자량은 70,177 Da이었다. 측정된 분자량은 hEPO의 O-글리코실화와 첫 번째 아미노산 글루탐산(E)의 부재와 연관된다.
실시예 35: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일 hEPO 기반 융합 단백질의 결합
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙 및 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3)와 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 28]은 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 36: TF -1 세포에 대한 트라스투주맙-코일- hEPO 융합 단백질의 시험관 내 증식 활성 분석
인간 TF-1 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS), 페니실린 및 스트렙토마이신(50 U/mL), 및 2 ng/ml 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하 37℃에서 배양하였다. 트라스투주맙-hEPO 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, hEPO, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 융합 단백질을 다양한 농도로 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포/ml)에 플레이트한 후, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. 로지스틱 시그모이드(logistic sigmoidal) 함수: y = A2 + (A1-A2)/(1 + (x/x0)p)(여기서, A1은 초기값이고, A2는 최종값이고, x0은 곡선의 변곡점이고, p는 검정력임)에 데이터를 피팅하여 EC50 값을 결정하였다. [도 29]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hEPO의 EC50은 0.1 + 0.02 nM이었다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3)의 EC50은 0.1 + 0.01 nM이었다.
실시예 37: 트라스투주맙 hGCSF /EPO 이중 융합 단백질의 구축
hEPO를 코딩하는 유전자(서열 번호 192)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hEPO 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bEPO-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hEPO 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하여 Thr99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) 중쇄의 CH1-CH3 불변 영역을 3개의 변이(S228P, F234A 및 L235A)를 포함하는 인간 IgG4 CH1-CH3 불변 영역으로 치환하여 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC(서열 번호 62)를 생성하였다.
인간 GCSF(hGCSF)를 코딩하는 유전자(서열 번호 187)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hGCSF 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 bGCSF-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. hGCSF-링커-익스텐더 펩티드를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRL3)에 이식하여 Thr93-Pro95를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-hGCSF 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC(서열 번호 63)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙-코일 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다.
실시예 38: 트라스투주맙 hGCSF /EPO 이중 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC(서열 번호 62) 및 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC(서열 번호 63)을 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 이중 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 30]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시하고, 레인 2는 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질을 도시하고, 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질을 도시한다.
실시예 39: 트라스투주맙 hGCSF / hEPO 기반 융합 단백질의 전자 분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 정제된 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 31(A)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC의 예상 분자량은 45,746 Da이다. 트라스투주맙-코일 hGCSF(CDRL3) LC의 측정 분자량은 46,690 Da이었다. 측정된 분자량은 hGCSF의 O-글리코실화와 연관된다.
PBS(pH 7.4) 중에 10 μg의 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 1 ㎕(500 유닛)의 펩티드-N-글루코시다아제(NEB)로 37℃에서 밤새 처리한 후, 50 mM DTT를 첨가하였다. 융합 단백질을 애질런트 테크놀러지의 6520 Q-TOF LC/MS를 이용하여 ESI-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래프를 [도 31(B)]에 나타낸다. 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC의 예상 분자량은 70,307 Da이다. 트라스투주맙-코일-hEPO(CDRH3) HC의 측정 분자량은 70,179 Da(첫 번째 아미노산 글루탐산이 없는 트라스투주맙-코일 hEPO(CDRH3) HC의 질량과 연관됨) 및 71,126 Da(hEPO의 O-글리코실화와 연관됨)이었다.
실시예 40: HER2 수용체에 대한 트라스투주맙 hGCSF / hEPO 기반 융합 단백질의 결합
HER2-과다발현 SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙 및 트라스투주맙-코일-hGCSF/EPO 이중 융합 단백질(서열 번호 62, 63)과 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 32]는 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 41: TF -1 세포에 대한 트라스투주맙 hGCSF / hEPO 융합 단백질의 시험관 내 증식 활성
인간 TF-1 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS), 페니실린 및 스트렙토마이신(50 U/mL), 및 2 ng/ml 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하 37℃에서 배양하였다. 트라스투주맙 hGCSF/hEPO 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, hEPO, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙 hGCSF/hEPO(CDRH3) 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 다양한 농도로 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포/ml)에 플레이트한 후, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. [도 33]은 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hEPO의 EC50은 0.1 + 0.02 nM이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF/hEPO의 EC50은 0.2 + 0.03 nM이었다.
실시예 42: 마우스 NFS-60 세포에 대한 트라스투주맙-코일 hGCSF / hEPO 융합 단백질 증식 활성의 시험관 내 연구
마우스 NFS-60 세포를 10% FBS, 0.05 mM 2-머캅토에탄올 및 62 ng/ml 인간 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)가 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 트라스투주맙 hGCSF/hEPO 융합 단백질의 증식 활성을 조사하기 위해, 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지로 3회 세척하고, 10% FBS 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI-1640 배지에 1.5×105 세포/ml 밀도로 재현탁하고, hGCSF, 트라스투주맙, 및 트라스투주맙 hGCSF/hEPO(CDRH3) 융합 단백질(서열 번호 62, 63)을 다양한 농도로 96웰 플레이트(웰당 1.5×104 세포/ml)에 플레이트한 후, 5% CO2 하 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 알라마블루(Invitrogen)로 37℃에서 4시간 동안 처리하였다. 595 nm에서 측정된 형광강도는 세포 생존도에 비례한다. [도 34]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. hGCSF의 EC50은 1.7 + 0.3 nM이었다. 트라스투주맙-코일 hGCSF/hEPO의 EC50은 3.1 + 0.1 nM이었다.
실시예 43: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 허셉틴 hGH 융합 단백질 벡터의 구축
hGH를 코딩하는 유전자(서열 번호 201)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 hGH 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 허셉틴-코일 hGH 융합 단백질을 생성하기 위해서, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 hGH-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2) 융합 단백질(서열 번호 128)을 생성하기 위해서, 링커를 가진 hGH 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 허셉틴 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 융합 단백질(서열 번호 75)을 생성하기 위해서, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hGH 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 허셉틴 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) 융합 단백질(서열 번호 76)을 생성하기 위해서, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 hGH 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 허셉틴 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 인-프레임 결찰시켜 트라스투주맙 hGH 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 44: 트라스투주맙 hGH 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2) HC(서열 번호 128), 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-직접적인 hGH 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) HC(서열 번호 75), 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) HC(서열 번호 76), 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 35]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 단백질 사다리를 도시하고, 레인 2는 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)(서열 번호 75, 19)을 도시하고, 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)(서열 번호 75, 19)을 도시하고, 레인 4는 단백질 사다리를 도시하고, 레인 5는 트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2)(서열 번호 128 및 19)를 도시하고, 레인 6은 DTT 처리된 트라스투주맙-직접적인 hGH(CDRH2)(서열 번호 128 및 19)를 도시하고, 레인 7은 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2)(서열 번호 76, 19)를 도시하고, 레인 8은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2)(서열 번호 76, 19)를 도시한다.
실시예 45: 트라스투주맙 hGH 기반 융합 단백질 활성 분석
bGHR-Ba/F3 증식분석: 마우스 Ba/F3 세포주를 EF1α 프로모터하의 hGH 수용체(hGHR)로 안정적으로 형질도입하였다. 클론으로 선택된 hGHR-Ba/F3을 10% FBS, RPMI1640, 및 50 ng/mL의 hGH 중에 유지시켰다. 웰당 200 ㎕ 분석 배지(RPMI1640 중 10% FBS)에 20,000개의 세포를 포함하는 96웰 배양 플레이트에서 증식 분석을 실시하였다. hGH, 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3), 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2), 및 트라스투주맙-직접적인 bGH(CDRH2)의 증가하는 농도를 세포와 72시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 종료되면, 20 ㎕의 프레스토블루(Prestoblue)를 각 웰에 첨가하고, 스펙트라맥스(Spectramax) 형광도 플레이트 판독기에서 550 nm 여기 하 590 nm에서 형광 신호를 기록하였다. hGH 및 트라스투주맙 hGH 융합체의 EC50 값은 표 15에 나타낸다.
NB2 증식 분석: 랫트 Nb2-11 세포주(Sigma)를 55 μM β-ME를 포함한 RPMI 중 10% FBS, 10% 말 혈청(HS) 중에 유지시켰다. 웰당 200 ㎕의 분석 배지(55 uM β-ME를 포함한 RPMI 중 10% HS)에 50,000개의 세포를 포함하는 96웰 배양 플레이트에서 증식 분석을 실시하였다. hGH, 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3), 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2), 및 트라스투주맙-직접적인 bGH(CDRH2)의 증가하는 농도를 세포와 72시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 종료되면, 20 ㎕의 프레스토블루를 각 웰에 첨가하고, 스펙트라맥스 형광도 플레이트 판독기에서 550 nm 여기 하 590 nm에서 형광 신호를 기록하였다. hGH 및 트라스투주맙 hGH 융합체의 EC50 값은 표 15에 나타낸다.
Stat5 인산화 분석: 인간 IM9 세포(ATCC)를 RPMI1640 중 10% FBS에서 유지시켰다. 인산화 분석 전날 밤에, 2 x 10e5 IM9 세포를 V 바닥 96웰 플레이트에 200 ㎕ 분석 배지(RPMI 중에 1% 차코올 스트립트(charcoal stripped) FBS)에 접종하고 밤새 기아상태로 만들었다. 인산화 실험 당일에, 기아 세포를 다양한 농도의 hGH, 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3), 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH2), 및 트라스투주맙-직접적인 bGH(CDRH2)로 37℃에서 10분간 자극하였다. 자극 후, 세포를 4% 포름알데히드로 37℃에서 10분간 고정시킨 후, 90% 메탄올로 투과화시켰다. 그 후, 세포를 5% BSA로 실온에서 10분간 차단한 후 알렉사 플루오르® 488(Alexa Fluor® 488)이 접합된 항-pStat5(Tyr694)(C71E5) 토끼 mAb(Cell Signaling Technology, Inc.)로 제조사에서 제시한 프로토콜에 따라 염색하였디. 세포를 PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. hGH 및 트라스투주맙 hGH 융합체의 EC50은 표 15에 나타낸다.
[표 15]
Figure 112016013802016-pct00003
실시예 46: 트라스투주맙-코일 hGH ( CDRH3 ) 약물 동태학 연구
트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 및 제노트로핀을 PBS 중 2 mg/kg로 2개의 처리군으로 나누어진 처리 당 3마리씩의 SD 암컷 랫트에 정맥 내(i.v.) 또는 피하(s.c) 주사하였다. 혈장 시료를 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 24시간, 48시간, 3일, 4일, 7일, 10일, 및 14일에 회수하였다. 제노트로핀의 양을 hGH 인간 다이렉트 ELISA 키트(Direct ELISA Kit)(Life Technologies)에 의해 정량하였다. 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)을 샌드위치 ELISA 분석에 의해 정량하였다. 간략하게, 맥시솝(maxisorb) ELISA 플레이트를 염소 항-인간 IgG Fc(Abcam, ab98616)로 37℃에서 1시간 동안 코팅한 후, 5% BSA로 차단하였다. 적당히 희석된 혈장을 차단된 웰에 첨가하고 웰을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 세척한 후, 비오티닐화 다클론 항-hGH 항체(R&D systems, BAF1067)를 웰에 1시간 동안 적용하였다. 플레이트를 세척하고 고감도 스트렙타비딘-HRP 접합체(Pierce, 21130)와 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 여러 번 세척한 후 퀀타블루(QuantaBlu) 형광원성 ELISA 기질을 적용하고, 스펙트라맥스 형광도 플레이트 판독기로 신호를 얻었다. 혈장 시료에서 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 융합체의 양은 신호를 표준 곡선의 직선 범위(신호 vs 농도)에 외삽하여 정량하였다. 각 수집 시점에서 제노트로핀 및 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)의 농도를 플로팅하여 [도 36]에 나타내었다. [도 36 A]는 정맥 내 주사에 의한 약물 동태학을 나타낸다. [도 36 B]는 피하주사에 의한 약물 동태학을 나타낸다.
실시예 47: 트라스투주맙-코일 hGH ( CDRH3 ) 약물 동력학 연구
트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3) 융합체의 약물 동력학적 성능을 표준 뇌하수체 절제된 랫트 분석법으로 평가하였다. 뇌하수체 절제된 수컷 랫트를 할란(Harlan)으로부터 구입하여 연구 전 며칠 동안 사전 스크리닝하여 수술/여행 후 체중 표준화를 모니터하였다. 초기 체중에 일치하는 랫트를 여러 요법 중 하나로 처리하였다: 제노트로핀을 14일 동안 매일 피하주사(0.1 mg/kg); 또는 제노트로핀(0.3 mg/kg) 또는 트라스투주맙-코일 hGH(CDRH3)(1.0 mg/kg)의 격주 투여. 동물의 체중을 매일 측정하였다. 처리 기간 종료시, 동물을 희생시키고 골단 두께를 측정하였다. 제1일로부터 체중 변화율을 매일 플롯팅하였으며 [도 37]에 나타낸다.
실시예 48: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질 벡터의 구축
h렙틴를 코딩하는 유전자(서열 번호 197)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 면역글로불린 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 최적화하기 위해서, 유연성 링커 GGGGS(서열 번호 179, n=1)를 h렙틴 단편의 양쪽 끝에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 h렙틴-링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 h렙틴 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRH3)에 이식하였다. 트라스투주맙의 불변 영역을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3) HC(서열 번호 78)를 생성하였다. CDRL3 융합체를 생성하기 위해서, 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 h렙틴 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄의 상보성 결정 영역 3(CDRL3)에 이식하여 Thr93-Pro95를 치환하고 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)(서열 번호 49)을 생성하였다. 익스텐더 펩티드 및 링커를 가진 h렙틴 유전자를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 2(CDRH2)에 이식하여 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2) HC(서열 번호 79)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 49: 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3) HC(서열 번호 78) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2) HC(서열 번호 79) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3) LC(서열 번호 49) 및 트라스투주맙 중쇄(서열 번호 4)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. [도 38]에 나타낸 바와 같이, 레인 1은 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19)를 도시하고, 레인 2는 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19)를 도시하고, 레인 3, 4 및 7은 단백질 분자량 마커를 도시하고, 레인 5는 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)을 도시하고, 레인 6은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)을 도시하고, 레인 8은 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)(서열 번호 49, 4)을 도시하고, 레인 9는 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)(서열 번호 49, 4)을 도시한다.
실시예 50: 인간 렙틴 수용체( LepR ) 활성화에 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 시험관 내 활성
인간 렙틴 수용체(LepR)를 과다발현하는 Baf3 안정 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, h렙틴(서열 번호 238), 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)을 상이한 용량으로 72시간 동안 처리하였다. 알라마블루 시약을 1/10 부피로 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션하고, 560nm 여기 하 590nm에서 형광도를 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘 6(GraphPad Prism 6)을 이용하여 분석하였다. [도 39]는 데이터를 그래프로 도시하여 나타낸다. h렙틴의 EC50은 129.4 + 46.09 ρM이었다(도 39A). 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)의 EC50은 55.38 + 14.04 ρM이었다. 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)의 EC50은 99.41 + 18.91 ρM이었다. h렙틴의 EC50은 58.19 + 10.88 ρM이었다(도 39B). 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRL3)의 EC50은 665.1 + 62.70 ρM이었다.
실시예 51: 트라스투주맙-코일 h렙틴 기반 융합 단백질의 SKBR3 결합
SKBR3 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 냉각 PBS로 3회 세척하고, PBS 중 2% BSA로 차단하고, 10 또는 100 nM의 트라스투주맙, 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2)(서열 번호 79, 19), 및 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)(서열 번호 78, 19)과 4℃에서 2시간 동안 서서히 혼합하면서 인큐베이션하였다. 결합되지 않은 항체는 PBS 중 2% BSA로 세척하여 제거하였다. 그 후, 세포를 FITC 항-인간 IgG Fc(KPL, Inc., MD)와 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하면서 염색한 후, PBS로 세척하고 유세포 분석기로 분석하였다. [도 40]은 (A) 트라스투주맙, (B) 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH2), 및 (C) 트라스투주맙-코일 h렙틴(CDRH3)의 유세포 분석 히스토그램을 도시한다.
실시예 52: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일- 엘라핀 융합 단백질 벡터의 구축
엘라핀을 코딩하는 유전자(서열 번호 217)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 융합 단백질의 폴딩 및 안정성을 증가시키기 위해서 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 엘라핀 유전자 단편의 N-말단 및 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 엘라핀 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 엘라핀을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일-엘라핀 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일-엘라핀 HC 융합체(서열 번호 54)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 53: 트라스투주맙-코일- 엘라핀 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 엘라핀 융합 단백질 중쇄(서열 번호 54) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 41]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3) IgG(서열 번호 85 및 19)이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일-엘라핀(CDRH3) IgG(서열 번호 85 및 19)이다.
실시예 54: 엘라스타아제 억제 분석
인간 엘라스타아제를 엘라스틴 프러덕츠 컴퍼니, 인코포레이티드(Elastin Products Company, Inc.)로부터 구입하였다. 증가하는 농도의 엘라핀(서열 번호 258) 및 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3) IgG(서열 번호 85 및 19)를 실온에서 엘라스타아제와 인큐베이션하고, 엘라스타아제의 잔여 활성을 형광원성 엘라스타아제 기질 MeOSuc-AAPV-AMC(EMD Millipore)을 첨가하여 분석하였다. 스펙트라맥스 형광도 플레이트 판독기를 이용하여 325nm 여기 하 420 nm 파장을 모니터하여 반응 기울기를 얻었다. 각 데이터 지점을 3회 중복하여 하기 방정식에 피팅하였다.
Q=(Ki*(1+(S/Km))).
Y=Vo*(1-((((Et+X+Q)-(((Et+X+Q)^2)-4*Et*X)^0.5))/(2*Et))). [도 42]는 엘라핀 (A) 및 트라스투주맙-코일 엘라핀(CDRH3) IgG (B)에 의한 엘라스타아제 억제를 나타낸다.
실시예 55: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 GLP2 융합 단백질 벡터의 구축
GLP2를 코딩하는 유전자(서열 번호 222)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 CGGGGS 링커(서열 번호 276)를 GLP2의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGSC(서열 번호 277)를 GLP2의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 GLP2 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 GLP2를 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 GLP2 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) HC 융합체(서열 번호 65)를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 56: 트라스투주맙-코일 GLP2 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 GLP2 융합 단백질 중쇄(서열 번호 65) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 19)를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 43]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) IgG(서열 번호 96 및 19)이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 GLP2(CDRH3) IgG(서열 번호 96 및 19)이다.
실시예 57: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 릴렉신 (인슐린 c-펩티드) 융합 단백질 벡터의 구축
릴렉신(인슐린 c 펩티드)을 코딩하는 유전자(서열 번호 225)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 릴렉신의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGS(서열 번호 179)를 릴렉신의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 릴렉신 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 릴렉신(인슐린 c-펩티드)을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드) 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) HC 융합체를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 58: 트라스투주맙-코일 릴렉신 (인슐린 c-펩티드) 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드) 융합 단백질 중쇄 및 트라스투주맙 경쇄를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 44]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) IgG이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 릴렉신(인슐린 c-펩티드)(CDRH3) IgG이다. 레인 3은 단백질 마커이다.
실시예 59: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 릴렉신 융합 단백질 벡터의 구축
인자 Xa 및 PC2(IEGRKKR(서열 번호 278))의 내부 프로테아제 절단 부위를 포함하는 릴렉신을 코딩하는 유전자를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 릴렉신의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGS(서열 번호 179)를 릴렉신의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 릴렉신 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 프로테아제 절단 부위, 링커 및 연장 단편을 가진 릴렉신을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 릴렉신 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) HC 융합체를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 60: 트라스투주맙-코일 릴렉신 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 릴렉신 융합 단백질 중쇄(서열 번호 90) 및 트라스투주맙 경쇄(서열 번호 18)을 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, [도 45]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 단백질 마커이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG이다. 레인 3은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG이다. 레인 4는 프로테아제 PC2와 동시 발현된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG이다. 레인 5는 PC2와 동시 발현되고 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) IgG 이다.
실시예 61: 포유동물 세포에서 발현시키기 위한 트라스투주맙-코일 릴렉신 XTEN35 ) 융합 단백질 벡터의 구축
내부 6x HIS(서열 번호 274) 및 PC2 프로테아제 절단 부위(RKKR)를 포함하는 릴렉신(XTEN35)을 코딩하는 유전자(서열 번호 224)를 진스크립트 또는 IDT에 의해 합성하고, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭하였다. 유연성 GGGGS 링커(서열 번호 179)를 릴렉신(XTEN35)의 N-말단에 첨가하고 유연성 GGGGS(서열 번호 179)를 릴렉신(XTEN35)의 C-말단에 첨가하였다. 그 후, 역평행한 코일드 코일을 형성하는, 익스텐더 펩티드 GGSGAKLAALKAKLAALK(서열 번호 151) 및 ELAALEAELAALEAGGSG(서열 번호 161)를 코딩하는 서열을 릴렉신(XTEN35) 링커 단편의 N- 및 C-말단의 끝에 첨가하였다. 계속하여, 링커 및 연장 단편을 가진 릴렉신(XTEN35)을 코딩하는 PCR 단편을 오버랩 연장 PCR을 이용하여 트라스투주맙 IgG 항체의 중쇄의 상보성 결정 영역 3(CDR3H)에 이식하여 Trp99-Met107 루프를 치환하였다. 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35) 기반 융합 단백질을 7개의 변이(E233P, L234V, L235A, ΔG236, A327G, A330S, 및 P331S)를 포함하는 인간 hIgG1 CH1-CH3 불변 영역을 갖도록 변형하여 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3) HC 융합체를 생성하였다. 증폭된 융합 유전자를 pFuse 골격 벡터(InvivoGen, CA)에 결찰시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(CDRH3)의 발현 벡터를 생성하였다. 유사하게, 트라스투주맙 IgG 항체의 경쇄를 코딩하는 유전자(서열 번호 1)를 pFuse 골격 벡터에 클로닝하였다. 수득한 발현 벡터를 DNA 서열분석에 의해 확인하였다.
실시예 62: 트라스투주맙-코일 릴렉신 ( XTEN35 ) 기반 융합 단백질의 발현 및 정제
트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35) 융합 단백질 중쇄 및 트라스투주맙 경쇄를 코딩하는 벡터로 유리형 HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시켜 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) 기반 융합 단백질을 발현하였다. 발현된 융합 단백질을 배양 배지로 분비시키고 형질감염 후 48 및 96시간에 회수하였다. 융합 단백질을 단백질 A/G 크로마토그래피(Thermo Fisher Scientific, IL)에 의해 정제하고, 프로테아제 PC2로 절단하고, [도 46]에 나타낸 바와 같이 SDS-PAGE 겔에 의해 분석하였다. 레인 1은 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 2는 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 3은 PC2와 동시 발현되고 DTT 처리된 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 4는 PC2와 동시 발현된 트라스투주맙-코일 릴렉신(XTEN35)(CDRH3) IgG이다. 레인 5는 단백질 분자량 마커이다.
실시예 63: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일- hGCSF 단백질의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 μg/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에서 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH 7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 다양한 농도의 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-hGCSF 융합 단백질을 플레이트에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425 nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
실시예 64: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-VM24의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질의 결합 친화도를 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 μg/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH 7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 다양한 농도의 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-VM24 융합 단백질을 플레이트에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425 nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
실시예 65: 트라스투주맙-코일 h렙틴 - 엑센딘 -4 이중 융합 단백질의 구축
렙틴 및 엑센딘-4를 조작된 코일드 코일 줄기를 가진 트라스투주맙 골격 내 CDR-3H 및 CDR-3L 영역에 융합시킨다. 생성된, 생물학적 활성을 가진 인간화 융합 단백질은 해당 질환의 치료에 대한 약리학적 특성을 향상시킬 수 있다. 또한, h렙틴과 Ex-4의 조합은 상승 효과를 보일 수 있다. 트라스투주맙-코일 h렙틴/Ex4 융합체는 융합된 h렙틴과 Ex-4 단편의 각 말단에 GGGGS 링커(서열 번호 179) 및 코일드 코일을 항체의 염기에 연결하는 GGSG 링커(서열 번호 279)를 포함한다.
실시예 66: Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-모카 IgG의 결합
Her2 수용체에 대한 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질의 결합을 ELISA에 의해 조사한다. 인간 Her2-Fc 키메라(5 μg/mL)(R&D Systems)를 96웰 ELISA 플레이트에 4℃에서 밤새 코팅한 후, PBS(pH 7.4) 중 1% BSA로 37℃에서 2시간 동안 차단한다. PBS(pH 7.4) 중 0.05% 트윈-20으로 세척한 후, 다양한 농도의 트라스투주맙 IgG 및 트라스투주맙-코일-모카 융합 단백질을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여, HRP 접합체(Sigma)를 가진 염소 다클론 항-인간 카파 경쇄 항체를 플레이트에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 계속하여 웰을 세척하고 형광원성 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하여 425 nm에서 형광강도를 기준으로 결합 친화도를 조사한다.
상기 내용은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 본원에서 분명하게 기재되거나 제시되지 않았더라도, 당업자가 본 발명의 원리를 포함하고 그의 취지 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있을 것이라는 것을 인정할 것이다. 게다가, 본원에서 열거된 모든 실시예와 조건을 나타내는 표현은 주로 독자들이 기술을 발전시키데 발명자에 의해 기여된 본 발명의 원리 및 개념을 이해하는 것을 돕고자하는 것이며, 상기 구체적으로 열거된 실시예 및 조건을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 게다가 본 발명의 원리, 측면, 및 실시양태, 게다가 그의 구체적인 실시예를 열거하는 모든 내용은 그의 구조적이고 기능적인 등가물을 모두 포함하고자 한다. 추가적으로, 상기 등가물은 현재 공지된 등가물 및 앞으로 개발될 등가물, 즉 구조에 무관하게 동일한 기능을 수행하도록 개발된 모든 요소를 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 범위를 본원에서 제시하고 기재된 대표적인 실시양태에 제한하고자 하는 것은 아니다. 오히려, 본 발명의 범위 및 취지는 첨부된 청구항에 의해 구체화된다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에서 제시하고 기재하였지만, 상기 실시양태는 단지 예로써 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않는 수많은 변이, 변화 및 치환이 당 업자에게 떠오를 수 있을 것이다. 본원에서 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 대체물이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있을 것으로 생각된다. 하기 청구항으로 본 발명의 범위를 정의하며 이로써 본 청구항 범위 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물을 포함시키고자 한다.
본원에 인용된 모든 참고는 마치 각 개별 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 그 전문으로 모든 목적에 참고에 포함되는 것으로 구체적으로 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 그 전문으로 모든 목적에 참고에 포함된다.
Figure 112016013802016-pct00004
Figure 112016013802016-pct00005
Figure 112016013802016-pct00006
Figure 112016013802016-pct00007
Figure 112016013802016-pct00008
Figure 112016013802016-pct00009
Figure 112016013802016-pct00010
Figure 112016013802016-pct00011
Figure 112016013802016-pct00012
Figure 112016013802016-pct00013
Figure 112016013802016-pct00014
Figure 112016013802016-pct00015
Figure 112016013802016-pct00016
Figure 112016013802016-pct00017
Figure 112016013802016-pct00018
Figure 112016013802016-pct00019
Figure 112016013802016-pct00020
Figure 112016013802016-pct00021
Figure 112016013802016-pct00022
Figure 112016013802016-pct00023
Figure 112016013802016-pct00024
Figure 112016013802016-pct00025
Figure 112016013802016-pct00026
Figure 112016013802016-pct00027
Figure 112016013802016-pct00028
Figure 112016013802016-pct00029
Figure 112016013802016-pct00030
Figure 112016013802016-pct00031
Figure 112016013802016-pct00032
Figure 112016013802016-pct00033
Figure 112016013802016-pct00034
Figure 112016013802016-pct00035
Figure 112016013802016-pct00036
Figure 112016013802016-pct00037
Figure 112016013802016-pct00038
_
Figure 112016013802016-pct00039
Figure 112016013802016-pct00040
Figure 112016013802016-pct00041
Figure 112016013802016-pct00042
Figure 112016013802016-pct00043
Figure 112016013802016-pct00044
Figure 112016013802016-pct00045
Figure 112016013802016-pct00046
Figure 112016013802016-pct00047
_
Figure 112016013802016-pct00048
Figure 112016013802016-pct00049
Figure 112016013802016-pct00050
Figure 112016013802016-pct00051
Figure 112016013802016-pct00052
Figure 112016013802016-pct00053
Figure 112016013802016-pct00054
Figure 112016013802016-pct00055
Figure 112016013802016-pct00056
Figure 112016013802016-pct00057
Figure 112016013802016-pct00058
Figure 112016013802016-pct00059
Figure 112016013802016-pct00060
Figure 112016013802016-pct00061
Figure 112016013802016-pct00062
Figure 112016013802016-pct00063
_
Figure 112016013802016-pct00064
Figure 112016013802016-pct00065
Figure 112016013802016-pct00066
Figure 112016013802016-pct00067
Figure 112016013802016-pct00068
Figure 112016013802016-pct00069
_
Figure 112016013802016-pct00070
Figure 112016013802016-pct00071
Figure 112016013802016-pct00072
Figure 112016013802016-pct00073
Figure 112016013802016-pct00074
Figure 112016013802016-pct00075
Figure 112016013802016-pct00076
Figure 112016013802016-pct00077
Figure 112016013802016-pct00078
Figure 112016013802016-pct00079
SEQUENCE LISTING <110> THE CALIFORNIA INSTITUTE FOR BIOMEDICAL RESEARCH <120> COILED COIL IMMUNOGLOBULIN FUSION PROTEINS AND COMPOSITIONS THEREOF <130> 41135-712.601 <140> PCT/US2014/046419 <141> 2014-07-11 <150> 62/017,713 <151> 2014-06-26 <150> 61/925,904 <151> 2014-01-10 <150> 61/845,280 <151> 2013-07-11 <150> 61/845,287 <151> 2013-07-11 <160> 279 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacacta cccctccgac gttcggccaa 300 ggtaccaagc ttgagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgtcgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgtcctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 2 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca g 81 <210> 3 <211> 552 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 3 accgcggtcg catggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctattct 60 gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat 120 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag 180 cattacacta cccctccgac gttcggccaa ggtaccaagc ttgagatcaa acgaactgtg 240 gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 300 tctgtcgtgt gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 360 gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac 420 agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 480 gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgtcctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 540 aggggagagt gt 552 <210> 4 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 4 gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg 60 agctgcgcgg cgagcggctt taacattaaa gatacctata ttcattgggt gcgccaggcg 120 ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgcgc atttatccga ccaacggcta tacccgctat 180 gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatt agcgcggata ccagcaaaaa caccgcgtat 240 ctgcagatga acagcctgcg cgcggaagat accgcggtgt attattgcag ccgctggggc 300 ggcgatggct tttatgcgat ggattattgg ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 360 gcgagcacca aaggcccgag cgtgtttccg ctggcgccga gcagcaaaag caccagcggc 420 ggcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc 540 ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcagcctggg cacccagacc 600 tatatttgca acgtgaacca taaaccgagc aacaccaaag tggataaaaa agtggaaccg 660 ccgaaaagct gcgataaaac ccatacctgc ccgccgtgcc cggcgccgga actgctgggc 720 ggcccgagcg tgtttctgtt tccgccgaaa ccgaaagata ccctgatgat tagccgcacc 780 ccggaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg agccatgaag atccggaagt gaaatttaac 840 tggtatgtgg atggcgtgga agtgcataac gcgaaaacca aaccgcgcga agaacagtat 900 aacagcacct atcgcgtggt gagcgtgctg accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc 960 aaagaatata aatgcaaagt gagcaacaaa gcgctgccgg cgccgattga aaaaaccatt 1020 agcaaagcga aaggccagcc gcgcgaaccg caggtgtata ccctgccgcc gagccgcgat 1080 gaactgacca aaaaccaggt gagcctgacc tgcctggtga aaggctttta tccgagcgat 1140 attgcggtgg aatgggaaag caacggccag ccggaaaaca actataaaac caccccgccg 1200 gtgctggata gcgatggcag cttttttctg tatagcaaac tgaccgtgga taaaagccgc 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt tagctgcagc gtgatgcatg aagcgctgca taaccattat 1320 acccagaaaa gcctgagcct gagcccgggc aaa 1353 <210> 5 <211> 294 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 5 gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg 60 agctgcgcgg cgagcggctt taacattaaa gatacctata ttcattgggt gcgccaggcg 120 ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgcgc atttatccga ccaacggcta tacccgctat 180 gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatt agcgcggata ccagcaaaaa caccgcgtat 240 ctgcagatga acagcctgcg cgcggaagat accgcggtgt attattgcag ccgc 294 <210> 6 <211> 1032 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 6 gattattggg gccagggcac cctggtgacc gtgagcagcg cgagcaccaa aggcccgagc 60 gtgtttccgc tggcgccgag cagcaaaagc accagcggcg gcaccgcggc gctgggctgc 120 ctggtgaaag attattttcc ggaaccggtg accgtgagct ggaacagcgg cgcgctgacc 180 agcggcgtgc atacctttcc ggcggtgctg cagagcagcg gcctgtatag cctgagcagc 240 gtggtgaccg tgccgagcag cagcctgggc acccagacct atatttgcaa cgtgaaccat 300 aaaccgagca acaccaaagt ggataaaaaa gtggaaccgc cgaaaagctg cgataaaacc 360 catacctgcc cgccgtgccc ggcgccggaa ctgctgggcg gcccgagcgt gtttctgttt 420 ccgccgaaac cgaaagatac cctgatgatt agccgcaccc cggaagtgac ctgcgtggtg 480 gtggatgtga gccatgaaga tccggaagtg aaatttaact ggtatgtgga tggcgtggaa 540 gtgcataacg cgaaaaccaa accgcgcgaa gaacagtata acagcaccta tcgcgtggtg 600 agcgtgctga ccgtgctgca tcaggattgg ctgaacggca aagaatataa atgcaaagtg 660 agcaacaaag cgctgccggc gccgattgaa aaaaccatta gcaaagcgaa aggccagccg 720 cgcgaaccgc aggtgtatac cctgccgccg agccgcgatg aactgaccaa aaaccaggtg 780 agcctgacct gcctggtgaa aggcttttat ccgagcgata ttgcggtgga atgggaaagc 840 aacggccagc cggaaaacaa ctataaaacc accccgccgg tgctggatag cgatggcagc 900 ttttttctgt atagcaaact gaccgtggat aaaagccgct ggcagcaggg caacgtgttt 960 agctgcagcg tgatgcatga agcgctgcat aaccattata cccagaaaag cctgagcctg 1020 agcccgggca aa 1032 <210> 7 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 7 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300 ggtgacggct tctatgccat ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660 aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 8 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 8 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300 ggtgacggct tctatgccat ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660 aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctccagt cgccggaccg 720 tcagtcttcc tcttccctcc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccaagctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ctccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347 <210> 9 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 9 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300 ggtgacggct tctatgccat ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gccagcacta aaggtccatc tgtgttccct ctggctcctt gcagccggag cacctccgag 420 tccacagccg ctctgggatg tctggtgaaa gattacttcc ccgagcccgt caccgtgagc 480 tggaatagcg gagcactgac ctccggcgtc cacacattcc ccgccgtgct ccaaagctcc 540 ggcctgtaca gcctctcctc cgtggtcacc gtgcccagca gctctctggg cacaaagacc 600 tatacctgta acgtggatca caagcctagc aacaccaaag tggataagcg ggtggagagc 660 aagtacggcc ctccctgtcc cccttgcccc gctcctgagg ccgctggcgg accttccgtg 720 ttcctgtttc cccctaagcc caaggacacc ctcatgatta gccggacacc cgaagtgacc 780 tgcgtggtcg tggatgtgtc ccaggaggac cctgaagtgc aatttaactg gtacgtggac 840 ggcgtcgagg tgcacaacgc caagaccaag cctcgggaag agcagttcaa cagcacctac 900 cgggtggtca gcgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtga gcaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020 ggccagccca gggaacccca ggtgtatacc ctgcccccta gccaggagga aatgaccaaa 1080 aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca acggccagcc cgagaacaat tacaagacca cccctcctgt gctggacagc 1200 gacggctcct tctttctgta tagccggctg accgtggaca agagcaggtg gcaggagggc 1260 aacgtgttct cctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accattacac ccagaagagc 1320 ttgagcctga gcctgggcaa a 1341 <210> 10 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 10 gacatccaga tgacccagtc cccctccacc ctgtccgcct ccgtgggcga ccgcgtgacc 60 atcacctgca agtgccagct gtccgtgggc tacatgcact ggtaccagca gaagcccggc 120 aaggccccca agctgctgat ctacgacacc tccaagctgg cctccggcgt gccctcccgc 180 ttctccggct ccggctccgg caccgagttc accctgacca tctcctccct gcagcccgac 240 gacttcgcca cctactactg cttccagggc tccggctacc ccttcacctt cggcggcggc 300 accaagctgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gtcgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 11 <211> 297 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 11 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120 cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgc 297 <210> 12 <211> 1048 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 12 gacgtgtggg gagccggtac caccgtgacc gtgtcttccg cctccaccaa gggcccatcg 60 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 120 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 180 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 240 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 300 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 360 acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca 420 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 480 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 540 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 600 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 660 aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 720 ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg 780 acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 840 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 900 ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 960 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1020 ggtaaatgat aagtgctagc tggccaga 1048 <210> 13 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 13 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120 cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300 atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660 aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 14 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 14 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120 cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300 atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660 aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctccagt cgccggaccg 720 tcagtcttcc tcttccctcc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccaagctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ctccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347 <210> 15 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 15 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120 cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300 atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360 gccagcacta aaggtccatc tgtgttccct ctggctcctt gcagccggag cacctccgag 420 tccacagccg ctctgggatg tctggtgaaa gattacttcc ccgagcccgt caccgtgagc 480 tggaatagcg gagcactgac ctccggcgtc cacacattcc ccgccgtgct ccaaagctcc 540 ggcctgtaca gcctctcctc cgtggtcacc gtgcccagca gctctctggg cacaaagacc 600 tatacctgta acgtggatca caagcctagc aacaccaaag tggataagcg ggtggagagc 660 aagtacggcc ctccctgtcc cccttgcccc gctcctgagg ccgctggcgg accttccgtg 720 ttcctgtttc cccctaagcc caaggacacc ctcatgatta gccggacacc cgaagtgacc 780 tgcgtggtcg tggatgtgtc ccaggaggac cctgaagtgc aatttaactg gtacgtggac 840 ggcgtcgagg tgcacaacgc caagaccaag cctcgggaag agcagttcaa cagcacctac 900 cgggtggtca gcgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtga gcaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020 ggccagccca gggaacccca ggtgtatacc ctgcccccta gccaggagga aatgaccaaa 1080 aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca acggccagcc cgagaacaat tacaagacca cccctcctgt gctggacagc 1200 gacggctcct tctttctgta tagccggctg accgtggaca agagcaggtg gcaggagggc 1260 aacgtgttct cctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accattacac ccagaagagc 1320 ttgagcctga gcctgggcaa a 1341 <210> 16 <211> 300 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 16 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 <210> 17 <211> 1035 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 17 tggcatgtgg atgtctgggg acagggcctg ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact 60 gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca 120 ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga 180 gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc 240 ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg 300 gcccatcctg ccagctccac caaagtggac aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa 360 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 420 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 480 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 540 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 600 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 660 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 720 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 780 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 840 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 900 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 960 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1020 ctgtctccgg gtaaa 1035 <210> 18 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 18 caggccgtcc tgaaccagcc aagcagcgtc tccgggtctc tggggcagcg ggtctcaatc 60 acctgtagcg ggtcttcctc caatgtcggc aacggctacg tgtcttggta tcagctgatc 120 cctggcagtg ccccacgaac cctgatctac ggcgacacat ccagagcttc tggggtcccc 180 gatcggttct cagggagcag atccggaaac acagctactc tgaccatcag ctccctgcag 240 gctgaggacg aagcagatta tttctgcgca tctgccgagg actctagttc aaatgccgtg 300 tttggaagcg gcaccacact gacagtcctg gggcagccca agagtccccc ttcagtgact 360 ctgttcccac cctctaccga ggaactgaac ggaaacaagg ccacactggt gtgtctgatc 420 agcgactttt accctggatc cgtcactgtg gtctggaagg cagatggcag cacaattact 480 aggaacgtgg aaactacccg cgcctccaag cagtctaata gtaaatacgc cgccagctcc 540 tatctgagcc tgacctctag tgattggaag tccaaagggt catatagctg cgaagtgacc 600 catgaaggct caaccgtgac taagactgtg aaaccatccg agtgctcc 648 <210> 19 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 19 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 20 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 20 25 <210> 21 <211> 184 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 1 5 10 15 Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 20 25 30 Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 35 40 45 Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr 50 55 60 Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 65 70 75 80 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 85 90 95 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 100 105 110 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 115 120 125 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 130 135 140 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 145 150 155 160 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 165 170 175 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 180 <210> 22 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 23 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg <210> 24 <211> 344 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 35 40 45 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 50 55 60 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 65 70 75 80 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 85 90 95 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 100 105 110 Pro Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 115 120 125 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 130 135 140 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 145 150 155 160 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 165 170 175 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 180 185 190 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 195 200 205 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 210 215 220 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 225 230 235 240 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 245 250 255 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 260 265 270 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 275 280 285 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 290 295 300 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 305 310 315 320 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 325 330 335 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 340 <210> 25 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 25 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 26 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 27 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 27 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 28 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 28 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 29 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 29 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg <210> 30 <211> 342 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 35 40 45 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 50 55 60 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 65 70 75 80 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 85 90 95 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 100 105 110 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 115 120 125 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 130 135 140 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 145 150 155 160 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 165 170 175 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 180 185 190 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 195 200 205 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 210 215 220 Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 225 230 235 240 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 245 250 255 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 260 265 270 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 275 280 285 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 290 295 300 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 305 310 315 320 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 325 330 335 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 340 <210> 31 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 31 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 32 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 33 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 33 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 34 <211> 100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln 100 <210> 35 <211> 345 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 35 Trp His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 15 Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly 20 25 30 Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr 35 40 45 Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser 50 55 60 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 65 70 75 80 Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe 85 90 95 Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala 100 105 110 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 115 120 125 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 130 135 140 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 145 150 155 160 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 165 170 175 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 180 185 190 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 195 200 205 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 210 215 220 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 225 230 235 240 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 245 250 255 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 260 265 270 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 275 280 285 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 290 295 300 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 305 310 315 320 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 325 330 335 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 340 345 <210> 36 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 36 Gln Ala Val Leu Asn Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asn Gly 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Leu Ile Pro Gly Ser Ala Pro Arg Thr Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Asp Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ser Ala Glu Asp Ser Ser 85 90 95 Ser Asn Ala Val Phe Gly Ser Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ser Pro Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Thr Glu Glu 115 120 125 Leu Asn Gly Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ser Val Thr Val Val Trp Lys Ala Asp Gly Ser Thr Ile Thr 145 150 155 160 Arg Asn Val Glu Thr Thr Arg Ala Ser Lys Gln Ser Asn Ser Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Ser Ser Asp Trp Lys Ser Lys 180 185 190 Gly Ser Tyr Ser Cys Glu Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Thr Lys 195 200 205 Thr Val Lys Pro Ser Glu Cys Ser 210 215 <210> 37 <211> 1269 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 37 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcggaagc ggagcaaagc tcgccgcact gaaagccaag 120 ctggccgctc tgaagggggg tggcggaagc gccccaccac gcctcatctg tgacagccga 180 gtcctggaga ggtacctctt ggaggccaag gaggccgaga atatcacgac gggctgtgct 240 gaacactgca gcttgaatga gaatatcact gtcccagaca ccaaagttaa tttctatgcc 300 tggaagagga tggaggtcgg gcagcaggcc gtagaagtct ggcagggcct ggccctgctg 360 tcggaagctg tcctgcgggg ccaggccctg ttggtcaact cttcccagcc gtgggagccc 420 ctgcagctgc atgtggataa agccgtcagt ggccttcgca gcctcaccac tctgcttcgg 480 gctctgggag cccagaagga agccatctcc cctccagatg cggcctcagc tgctccactc 540 cgaacaatca ctgctgacac tttccgcaaa ctcttccgag tctactccaa tttcctccgg 600 ggaaagctga agctgtacac aggggaggcc tgcaggacag gggacagagg cggaggtggg 660 agtgaactgg ccgcactgga agctgagctg gctgccctcg aagctggagg ctctggaacc 720 gcggtcgcat ggtatcagca gaaaccaggg aaagccccta agctcctgat ctattctgca 780 tccttcttgt atagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtagatctgg gacagatttc 840 actctcacca tcagcagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagcat 900 tacactaccc ctccgacgtt cggccaaggt accaagcttg agatcaaacg aactgtggct 960 gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 1020 gtcgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 1080 aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 1140 acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 1200 tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 1260 ggagagtgt 1269 <210> 38 <211> 1983 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 38 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360 tccacccccc ttggccctgc ccgatccctg ccccagagct tcctgctcaa gtgcttagag 420 caagtgagga aaatccaggc tgatggcgcc gagctgcagg agaggctgtg tgccgcccac 480 aagctgtgcc acccggagga gctgatgctg ctcaggcact ctctgggcat cccccaggct 540 cccctaagca gctgctccag ccagtccctg cagctgacga gctgcctgaa ccaactacac 600 ggcggcctct ttctctacca gggcctcctg caggccctgg cgggcatctc cccagagctg 660 gcccccacct tggacacact gcagctggac gtcactgact ttgccacgaa catctggctg 720 cagatggagg acctgggggc ggcccccgct gtgcagccca cccagggcgc catgccgacc 780 ttcacttcag ccttccaacg cagagcagga ggggtcctgg ttgcttccca gctgcatcgt 840 ttcctggagc tggcataccg tggcctgcgc taccttgctg agcccggcgg tggcggaagc 900 gaactggccg cactggaagc tgagctggct gccctcgaag ctggaggctc tggagactac 960 tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 1020 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1080 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1140 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1200 actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1260 agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 1320 ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1380 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1440 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1500 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1560 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1620 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1680 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1740 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1800 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1860 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1920 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1980 aaa 1983 <210> 39 <211> 1995 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 39 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 ggcggaagcg gagcaaagct cgccgcactg aaagccaagc tggccgctct gaagggaggc 360 ggtggctcca ccccccttgg ccctgcccga tccctgcccc agagcttcct gctcaagtgc 420 ttagagcaag tgaggaaaat ccaggctgat ggcgccgagc tgcaggagag gctgtgtgcc 480 gcccacaagc tgtgccaccc ggaggagctg atgctgctca ggcactctct gggcatcccc 540 caggctcccc taagcagctg ctccagccag tccctgcagc tgacgagctg cctgaaccaa 600 ctacacggcg gcctctttct ctaccagggc ctcctgcagg ccctggcggg catctcccca 660 gagctggccc ccaccttgga cacactgcag ctggacgtca ctgactttgc cacgaacatc 720 tggctgcaga tggaggacct gggggcggcc cccgctgtgc agcccaccca gggcgccatg 780 ccgaccttca cttcagcctt ccaacgcaga gcaggagggg tcctggttgc ttcccagctg 840 catcgtttcc tggagctggc ataccgtggc ctgcgctacc ttgctgagcc cggcggtggc 900 ggaagcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 960 tggcatgtgg atgtctgggg acagggcctg ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact 1020 gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca 1080 ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga 1140 gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc 1200 ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg 1260 gcccatcctg ccagctccac caaagtggac aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa 1320 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 1380 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 1440 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 1500 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1560 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1620 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1680 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1740 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1800 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1860 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1920 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1980 ctgtctccgg gtaaa 1995 <210> 40 <211> 1593 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 40 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cggagaagga acatttacca gcgacctcag caagcagatg 420 gaggaagagg ccgtgaggct gttcatcgag tggctgaaga acggcggacc ctcctctggc 480 gctccacccc ctagcggcgg aggtgggagt tgcgaactgg ccgcactgga agctgagctg 540 gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 600 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 660 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 720 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 780 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 840 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 900 gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 960 ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1020 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1080 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1140 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1200 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1260 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1320 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1380 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1440 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1500 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1560 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1593 <210> 41 <211> 1563 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 41 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360 tccatcaacg tgaagtgcag cctgccccag cagtgcatca agccctgcaa ggacgccggc 420 atgcggttcg gcaagtgcat gaacaagaag tgcaggtgct acagcggcgg tggcggaagc 480 gaactggccg cactggaagc tgagctggct gccctcgaag ctggaggctc tggagactac 540 tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 600 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 660 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 720 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 780 actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 840 agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 900 ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 960 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1020 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1080 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1140 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1200 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1260 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1320 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1380 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1440 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1500 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1560 aaa 1563 <210> 42 <211> 1569 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 42 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360 tccgccgctg caatctcctg cgtcggcagc cccgaatgtc ctcccaagtg ccgggctcag 420 ggatgcaaga acggcaagtg tatgaaccgg aagtgcaagt gctactattg cggcggtggc 480 ggaagcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 540 gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 600 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 660 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 720 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 780 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 840 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 900 acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 960 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1020 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1080 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1140 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1200 aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1260 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1320 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1380 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1440 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1500 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1560 ccgggtaaa 1569 <210> 43 <211> 1986 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 43 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcgccacac ctctgggccc cgcctcctcc ctgcctcaga gctttctgct caaatgtctg 420 gagcaggtgc ggaagatcca gggcgacggc gccgctctgc aagagaaact ggtcagcgaa 480 tgcgccacat ataagctgtg tcaccccgag gaactggtcc tcttgggcca cagcctgggc 540 atcccctggg cccctctcag ctcctgcccc tcccaagctc tccaactggc tggatgtctg 600 tcccaactgc actccggcct cttcctgtac cagggactcc tccaggctct cgaagggatc 660 agccccgaac tgggccccac actggacacc ttgcaactcg atgtggccga tttcgccaca 720 accatctggc agcagatgga agaactcgga atggctcctg ctctccagcc cacacaggga 780 gctatgcctg ctttcgcctc tgctttccag cggagagctg gtggtgtgct cgtcgcatcc 840 cacctccaga gcttcttgga ggtgtcctat cgggtgctcc ggcatctggc ccaacccggc 900 ggaggtggga gtgaactggc cgcactggaa gctgagctgg ctgccctcga agctggaggc 960 tctggagact actggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag cactaaaggt 1020 ccatctgtgt tccctctggc tccttgcagc cggagcacct ccgagtccac agccgctctg 1080 ggatgtctgg tgaaagatta cttccccgag cccgtcaccg tgagctggaa tagcggagca 1140 ctgacctccg gcgtccacac attccccgcc gtgctccaaa gctccggcct gtacagcctc 1200 tcctccgtgg tcaccgtgcc cagcagctct ctgggcacaa agacctatac ctgtaacgtg 1260 gatcacaagc ctagcaacac caaagtggat aagcgggtgg agagcaagta cggccctccc 1320 tgtccccctt gccccgctcc tgaggccgct ggcggacctt ccgtgttcct gtttccccct 1380 aagcccaagg acaccctcat gattagccgg acacccgaag tgacctgcgt ggtcgtggat 1440 gtgtcccagg aggaccctga agtgcaattt aactggtacg tggacggcgt cgaggtgcac 1500 aacgccaaga ccaagcctcg ggaagagcag ttcaacagca cctaccgggt ggtcagcgtg 1560 ctgacagtgc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgagcaac 1620 aagggcctgc ccagctccat cgagaagacc atcagcaagg ccaagggcca gcccagggaa 1680 ccccaggtgt ataccctgcc ccctagccag gaggaaatga ccaaaaacca ggtgagcctg 1740 acctgcctgg tgaagggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc 1800 cagcccgaga acaattacaa gaccacccct cctgtgctgg acagcgacgg ctccttcttt 1860 ctgtatagcc ggctgaccgt ggacaagagc aggtggcagg agggcaacgt gttctcctgt 1920 agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccat tacacccaga agagcttgag cctgagcctg 1980 ggcaaa 1986 <210> 44 <211> 2025 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 44 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcttcccaa ccattccctt atccaggctt tttgacaacg ctatgctccg cgcccatcgt 420 ctgcaccagc tggcctttga cacctaccag gagtttgaag aagcctatat cccaaaggaa 480 cagaagtatt cattcctgca gaacccccag acctccctct gtttctcaga gtctattccg 540 acaccctcca acagggagga aacacaacag aaatccaacc tagagctgct ccgcatctcc 600 ctgctgctca tccagtcgtg gctggagccc gtgcagttcc tcaggagtgt cttcgccaac 660 agcctggtgt acggcgcctc tgacagcaac gtctatgacc tcctaaagga cctagaggaa 720 ggcatccaaa cgctgatggg gaggctggaa gatggcagcc cccggactgg gcagatcttc 780 aagcagacct acagcaagtt cgacacaaac tcacacaacg atgacgcact actcaagaac 840 tacgggctgc tctactgctt caggaaggac atggacaagg tcgagacatt cctgcgcatc 900 gtgcagtgcc gctctgtgga gggcagctgt ggcttcggcg gaggtgggag tgaactggcc 960 gcactggaag ctgagctggc tgccctcgaa gctggaggct ctggagacta ctggggccaa 1020 ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagccagc actaaaggtc catctgtgtt ccctctggct 1080 ccttgcagcc ggagcacctc cgagtccaca gccgctctgg gatgtctggt gaaagattac 1140 ttccccgagc ccgtcaccgt gagctggaat agcggagcac tgacctccgg cgtccacaca 1200 ttccccgccg tgctccaaag ctccggcctg tacagcctct cctccgtggt caccgtgccc 1260 agcagctctc tgggcacaaa gacctatacc tgtaacgtgg atcacaagcc tagcaacacc 1320 aaagtggata agcgggtgga gagcaagtac ggccctccct gtcccccttg ccccgctcct 1380 gaggccgctg gcggaccttc cgtgttcctg tttcccccta agcccaagga caccctcatg 1440 attagccgga cacccgaagt gacctgcgtg gtcgtggatg tgtcccagga ggaccctgaa 1500 gtgcaattta actggtacgt ggacggcgtc gaggtgcaca acgccaagac caagcctcgg 1560 gaagagcagt tcaacagcac ctaccgggtg gtcagcgtgc tgacagtgct gcaccaggac 1620 tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgagcaaca agggcctgcc cagctccatc 1680 gagaagacca tcagcaaggc caagggccag cccagggaac cccaggtgta taccctgccc 1740 cctagccagg aggaaatgac caaaaaccag gtgagcctga cctgcctggt gaagggcttc 1800 taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caattacaag 1860 accacccctc ctgtgctgga cagcgacggc tccttctttc tgtatagccg gctgaccgtg 1920 gacaagagca ggtggcagga gggcaacgtg ttctcctgta gcgtgatgca cgaggccctg 1980 cacaaccatt acacccagaa gagcttgagc ctgagcctgg gcaaa 2025 <210> 45 <211> 2058 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 45 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatcctg gcggaagcgg agcaaagctc 180 gccgcactga aagccaagct ggccgctctg aagggtggtg gcggaagctt cccaaccatt 240 cccttatcca ggctttttga caacgctatg ctccgcgccc atcgtctgca ccagctggcc 300 tttgacacct accaggagtt tgaagaagcc tatatcccaa aggaacagaa gtattcattc 360 ctgcagaacc cccagacctc cctctgtttc tcagagtcta ttccgacacc ctccaacagg 420 gaggaaacac aacagaaatc caacctagag ctgctccgca tctccctgct gctcatccag 480 tcgtggctgg agcccgtgca gttcctcagg agtgtcttcg ccaacagcct ggtgtacggc 540 gcctctgaca gcaacgtcta tgacctccta aaggacctag aggaaggcat ccaaacgctg 600 atggggaggc tggaagatgg cagcccccgg actgggcaga tcttcaagca gacctacagc 660 aagttcgaca caaactcaca caacgatgac gcactactca agaactacgg gctgctctac 720 tgcttcagga aggacatgga caaggtcgag acattcctgc gcatcgtgca gtgccgctct 780 gtggagggca gctgtggctt cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 840 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga ggttacacac gctacgcaga ctccgtgaag 900 ggccgattca ccatctccgc agacacttcc aagaacacgg cgtatcttca aatgaacagc 960 ctgagagccg aggacacggc cgtgtattac tgttcgagat ggggcggtga cggcttctat 1020 gccatggact actggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 1080 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 1140 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 1200 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 1260 agcagcgtgg tgactgtgcc ctctagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 1320 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg aacccaaatc ttgcgacaaa 1380 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct ccagtcgccg gaccgtcagt cttcctcttc 1440 cctccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 1500 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1560 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1620 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1680 tccaacaaag gcctcccaag ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1740 cgagaaccac aggtgtacac cctgcctcca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1800 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1860 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1920 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1980 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 2040 tctccgggta aatgataa 2058 <210> 46 <211> 2028 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 46 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggcgg aagcggagca 300 aagctcgccg cactgaaagc caagctggcc gctctgaagg ggggtggcgg aagcttccca 360 accattccct tatccaggct ttttgacaac gctatgctcc gcgcccatcg tctgcaccag 420 ctggcctttg acacctacca ggagtttgaa gaagcctata tcccaaagga acagaagtat 480 tcattcctgc agaaccccca gacctccctc tgtttctcag agtctattcc gacaccctcc 540 aacagggagg aaacacaaca gaaatccaac ctagagctgc tccgcatctc cctgctgctc 600 atccagtcgt ggctggagcc cgtgcagttc ctcaggagtg tcttcgccaa cagcctggtg 660 tacggcgcct ctgacagcaa cgtctatgac ctcctaaagg acctagagga aggcatccaa 720 acgctgatgg ggaggctgga agatggcagc ccccggactg ggcagatctt caagcagacc 780 tacagcaagt tcgacacaaa ctcacacaac gatgacgcac tactcaagaa ctacgggctg 840 ctctactgct tcaggaagga catggacaag gtcgagacat tcctgcgcat cgtgcagtgc 900 cgctctgtgg agggcagctg tggcttcggc ggaggtggga gtgaactggc cgcactggaa 960 gctgagctgg ctgccctcga agctggaggc tctggacatg tggatgtctg gggacagggc 1020 ctgctggtga cagtctctag tgcttccaca actgcaccaa aggtgtaccc cctgtcaagc 1080 tgctgtgggg acaaatcctc tagtaccgtg acactgggat gcctggtctc aagctatatg 1140 cccgagcctg tgactgtcac ctggaactca ggagccctga aaagcggagt gcacaccttc 1200 ccagctgtgc tgcagtcctc tggcctgtat agcctgagtt caatggtgac agtccccggc 1260 agtacttcag ggcagacctt cacctgtaat gtggcccatc ctgccagctc caccaaagtg 1320 gacaaagcag tggaacccaa atcttgcgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1380 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 1440 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1500 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1560 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1620 gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1680 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1740 cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1800 ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1860 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1920 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1980 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 2028 <210> 47 <211> 1896 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 47 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcgttccaa ttcaaaaggt tcaagatgat accaaaactc tgattaaaac tattgtcacg 420 cgtataaacg acatcagcca tacccagtcg gttagctcaa agcaaaaagt taccggtttg 480 gactttattc cgggactgca cccgatcctg acccttagta aaatggacca gacactggcc 540 gtctaccagc aaatcctgac atcgatgcca tccagaaatg tgatacaaat tagcaacgat 600 ttggaaaacc ttcgcgatct gctgcacgtg ctggccttca gtaagtcctg tcatctgccg 660 tgggcgtcgg gactggagac tcttgactcg ctgggtggag tgttagaggc ctctggctat 720 tctactgaag tcgttgcgct gtcacgcctc caggggagcc tgcaggacat gctgtggcag 780 ctggacctgt cacctggctg cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 840 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 900 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 960 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 1020 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1080 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc 1140 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1200 gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc 1260 gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1320 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1380 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1440 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1500 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc 1560 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg 1620 gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1680 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1740 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1800 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1860 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1896 <210> 48 <211> 1911 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 48 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt attggcggaa gcggagcaaa gctcgccgca 180 ctgaaagcca agctggccgc tctgaagggg ggtggcggaa gcgttccaat tcaaaaggtt 240 caagatgata ccaaaactct gattaaaact attgtcacgc gtataaacga catctcacat 300 acccagtcgg ttagctcaaa gcaaaaagtt accggtttgg actttattcc gggactgcac 360 ccgatcctga cccttagtaa aatggaccag acactggccg tctaccagca aatcctgaca 420 tcgatgccat ccagaaatgt gatacaaatt agcaacgatt tggaaaacct tcgcgatctg 480 ctgcacgtgc tggccttcag taagtcctgt catctgccgt gggcgtcggg actggagact 540 cttgactcgc tgggtggagt gttagaggcc tctggctatt ctactgaagt cgttgcgctg 600 tcacgcctcc aggggagcct gcaggacatg ctgtggcagc tggacctgtc acctggctgc 660 ggcggaggtg ggagtgaact ggccgcactg gaagctgagc tggctgccct cgaagctgga 720 ggctctggaa cacgctacgc agactccgtg aagggccgat tcaccatctc cgcagacact 780 tccaagaaca cggcgtatct tcaaatgaac agcctgagag ccgaggacac ggccgtgtat 840 tactgttcga gatggggcgg tgacggcttc tatgccatgg actactgggg ccaaggaacc 900 ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 960 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 1020 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 1080 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgactgt gccctctagc 1140 agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 1200 gacaagaaag ttgaacccaa atcttgcgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1260 cctccagtcg ccggaccgtc agtcttcctc ttccctccaa aacccaagga caccctcatg 1320 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 1380 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 1440 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1500 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aaggcctccc aagctccatc 1560 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgcct 1620 ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1680 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1740 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1800 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1860 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatgata a 1911 <210> 49 <211> 1209 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 49 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacggcg gaagcggagc aaagctcgcc 300 gcactgaaag ccaagctggc cgctctgaag gggggtggcg gaagcgttcc aattcaaaag 360 gttcaagatg ataccaaaac tctgattaaa actattgtca cgcgtataaa cgacatctca 420 catacccagt cggttagctc aaagcaaaaa gttaccggtt tggactttat tccgggactg 480 cacccgatcc tgacccttag taaaatggac cagacactgg ccgtctacca gcaaatcctg 540 acatcgatgc catccagaaa tgtgatacaa attagcaacg atttggaaaa ccttcgcgat 600 ctgctgcacg tgctggcctt cagtaagtcc tgtcatctgc cgtgggcgtc gggactggag 660 actcttgact cgctgggtgg agtgttagag gcctctggct attctactga agtcgttgcg 720 ctgtcacgcc tccaggggag cctgcaggac atgctgtggc agctggacct gtcacctggc 780 tgcggcggag gtgggagtga actggccgca ctggaagctg agctggctgc cctcgaagct 840 ggaggctctg gaccgacgtt cggccaaggt accaagcttg agatcaaacg aactgtggct 900 gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 960 gtcgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 1020 aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 1080 acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 1140 tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 1200 ggagagtgt 1209 <210> 50 <211> 1947 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 50 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg tggtggcgga 360 agctgtgatc tgcctcaaac ccacagcctg ggtagcagga ggaccttgat gctcctggca 420 cagatgagga gaatctctct tttctcctgc ttgaaggaca gacatgactt tggatttccc 480 caggaggagt ttggcaacca gttccaaaag gctgaaacca tccctgtcct ccatgagatg 540 atccagcaga tcttcaatct cttcagcaca aaggactcat ctgctgcttg ggatgagacc 600 ctcctagaca aattctacac tgaactctac cagcagctga atgacctgga agcctgtgtg 660 atacaggggg tgggggtgac agagactccc ctgatgaagg aggactccat tctggctgtg 720 aggaaatact tccaaagaat cactctctat ctgaaagaga agaaatacag cccttgtgcc 780 tgggaggttg tcagagcaga aatcatgaga tctttttctt tgtcaacaaa cttgcaagaa 840 agtttaagaa gtaaggaagg cggaggtggg agtgaactgg ccgcactgga agctgagctg 900 gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 960 tcctcagcca gcactaaagg tccatctgtg ttccctctgg ctccttgcag ccggagcacc 1020 tccgagtcca cagccgctct gggatgtctg gtgaaagatt acttccccga gcccgtcacc 1080 gtgagctgga atagcggagc actgacctcc ggcgtccaca cattccccgc cgtgctccaa 1140 agctccggcc tgtacagcct ctcctccgtg gtcaccgtgc ccagcagctc tctgggcaca 1200 aagacctata cctgtaacgt ggatcacaag cctagcaaca ccaaagtgga taagcgggtg 1260 gagagcaagt acggccctcc ctgtccccct tgccccgctc ctgaggccgc tggcggacct 1320 tccgtgttcc tgtttccccc taagcccaag gacaccctca tgattagccg gacacccgaa 1380 gtgacctgcg tggtcgtgga tgtgtcccag gaggaccctg aagtgcaatt taactggtac 1440 gtggacggcg tcgaggtgca caacgccaag accaagcctc gggaagagca gttcaacagc 1500 acctaccggg tggtcagcgt gctgacagtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1560 tacaagtgca aggtgagcaa caagggcctg cccagctcca tcgagaagac catcagcaag 1620 gccaagggcc agcccaggga accccaggtg tataccctgc cccctagcca ggaggaaatg 1680 accaaaaacc aggtgagcct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1740 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaattaca agaccacccc tcctgtgctg 1800 gacagcgacg gctccttctt tctgtatagc cggctgaccg tggacaagag caggtggcag 1860 gagggcaacg tgttctcctg tagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ttacacccag 1920 aagagcttga gcctgagcct gggcaaa 1947 <210> 51 <211> 1962 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 51 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg tggtggcgga 360 agcatgagct acaacttgct tggattccta caaagaagca gcaattttca gtgtcagaag 420 ctcctgtggc aattgaatgg gaggcttgaa tactgcctca aggacaggat gaactttgac 480 atccctgagg agattaagca gctgcagcag ttccagaagg aggacgccgc attgaccatc 540 tatgagatgc tccagaacat ctttgctatt ttcagacaag attcatctag cactggctgg 600 aatgagacta ttgttgagaa cctcctggct aatgtctatc atcagataaa ccatctgaag 660 acagtcctgg aagaaaaact ggagaaagaa gatttcacca ggggaaaact catgagcagt 720 ctgcacctga aaagatatta tgggaggatt ctgcattacc tgaaggccaa ggagtacagt 780 cactgtgcct ggaccatagt cagagtggaa atcctaagga acttttactt cattaacaga 840 cttacaggtt acctccgaaa cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 900 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 960 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 1020 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 1080 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1140 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc 1200 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1260 gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc 1320 gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1380 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1440 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1500 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1560 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc 1620 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg 1680 gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1740 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1800 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1860 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1920 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgat aa 1962 <210> 52 <211> 1953 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 52 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggcgg aagcggagca 300 aagctcgccg cactgaaagc caagctggcc gctctgaagg ggggtggcgg aagcatgagc 360 tacaacttgc ttggattcct acaaagaagc agcaattttc agtgtcagaa gctcctgtgg 420 caattgaatg ggaggcttga atactgcctc aaggacagga tgaactttga catccctgag 480 gagattaagc agctgcagca gttccagaag gaggacgccg cattgaccat ctatgagatg 540 ctccagaaca tctttgctat tttcagacaa gattcatcta gcactggctg gaatgagact 600 attgttgaga acctcctggc taatgtctat catcagataa accatctgaa gacagtcctg 660 gaagaaaaac tggagaaaga agatttcacc aggggaaaac tcatgagcag tctgcacctg 720 aaaagatatt atgggaggat tctgcattac ctgaaggcca aggagtacag tcactgtgcc 780 tggaccatag tcagagtgga aatcctaagg aacttttact tcattaacag acttacaggt 840 tacctccgaa acggcggagg tgggagtgaa ctggccgcac tggaagctga gctggctgcc 900 ctcgaagctg gaggctctgg acatgtggat gtctggggac agggcctgct ggtgacagtc 960 tctagtgctt ccacaactgc accaaaggtg taccccctgt caagctgctg tggggacaaa 1020 tcctctagta ccgtgacact gggatgcctg gtctcaagct atatgcccga gcctgtgact 1080 gtcacctgga actcaggagc cctgaaaagc ggagtgcaca ccttcccagc tgtgctgcag 1140 tcctctggcc tgtatagcct gagttcaatg gtgacagtcc ccggcagtac ttcagggcag 1200 accttcacct gtaatgtggc ccatcctgcc agctccacca aagtggacaa agcagtggaa 1260 cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 1320 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1380 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1440 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1500 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1560 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1620 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1680 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1740 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1800 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1860 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1920 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1953 <210> 53 <211> 1566 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 53 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cgctgaggga acattcactt ccgatgtgtc ctcctacctg 420 gagggccagg ctgccaaaga gttcatcgct tggctcgtca agggcagggg cggaggtggg 480 agttgcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 540 gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 600 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 660 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 720 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 780 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 840 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 900 acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca 960 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 1020 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 1080 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1140 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1200 aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1260 ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg 1320 acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1380 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1440 ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1500 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1560 ggtaaa 1566 <210> 54 <211> 1629 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 54 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcgcgcaag agccagtcaa aggtccagtc tccactaagc ctggctcctg ccccattatc 420 ttgatccggt gcgccatgtt gaatccccct aaccgctgct tgaaagatac tgactgccca 480 ggaatcaaga agtgctgtga aggctcttgc gggatggcct gtttcgttcc ccagggcgga 540 ggtgggagtg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 600 ggagactact ggggccaagg aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca 660 tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 720 tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 780 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 840 agcgtggtga ctgtgccctc tagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 900 cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact 960 cacacatgcc caccgtgccc agcacctcca gtcgccggac cgtcagtctt cctcttccct 1020 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1080 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1140 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1200 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1260 aacaaaggcc tcccaagctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1320 gaaccacagg tgtacaccct gcctccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1380 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1440 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1500 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1560 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1620 ccgggtaaa 1629 <210> 55 <211> 1740 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 55 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360 agcgactctt ggatggaaga agttatcaaa ctgtgcggtc gtgaactggt tcgtgctcag 420 atcgctatct gcggtatgtc tacctggtct aaacgtgagg cagaggacct gcaggtgggg 480 caggtggagc tgggcggggg ccctggtgca ggcagcctgc agcccttggc cctggagggg 540 tccctgcaga agcgtcgtaa aaaacgtcag ctgtactctg ctctggctaa caaatgctgc 600 cacgttggtt gcaccaaacg ttctctggct cgtttctgcg gcggaggtgg gagtgaactg 660 gccgcactgg aagctgagct ggctgccctc gaagctggag gctctggaga ctactggggc 720 caaggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 780 gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 840 tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac 900 accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcgt ggtgactgtg 960 ccctctagca gcttgggcac ccagacctac atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac 1020 accaaggtgg acaagaaagt tgaacccaaa tcttgcgaca aaactcacac atgcccaccg 1080 tgcccagcac ctccagtcgc cggaccgtca gtcttcctct tccctccaaa acccaaggac 1140 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 1200 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 1260 aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 1320 caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca 1380 agctccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1440 accctgcctc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1500 aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1560 aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1620 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1680 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatgataa 1740 <210> 56 <211> 1626 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 56 gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gggcggaagc 300 ggagcaaagc tcgccgcact gaaagccaag ctggccgctc tgaagggggg tggcggaagc 360 ctgaaatgtt accaacatgg taaagttgtg acttgtcatc gagatatgaa gttttgctat 420 cataacactg gcatgccttt tcgaaatctc aagctcatcc tacagggatg ttcttcttcg 480 tgcagtgaaa cagaaaacaa taagtgttgc tcaacagaca gatgcaacaa aggcggaggt 540 gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 600 tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 660 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 720 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 780 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 840 actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 900 agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 960 ccaccgtgcc cagcacctcc agtcgccgga ccgtcagtct tcctcttccc tccaaaaccc 1020 aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 1080 cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 1140 aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1200 gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc 1260 ctcccaagct ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1320 gtgtacaccc tgcctccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1380 ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1440 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1500 agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1560 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1620 tgataa 1626 <210> 57 <211> 1566 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 57 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120 cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctct 300 tctgaaacta agaaaggggg tggcggaagc ctgaaatgtt accaacatgg taaagttgtg 360 acttgtcatc gagatatgaa gttttgctat cataacactg gcatgccttt tcgaaatctc 420 aagctcatcc tacagggatg ttcttcttcg tgcagtgaaa cagaaaacaa taagtgttgc 480 tcaacagaca gatgcaacaa aggcggaggt gggagttaca attatgaata ctttgacgtg 540 tggggagccg gtaccaccgt gaccgtgtct tccgcctcca ccaagggccc atcggtcttc 600 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 660 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 720 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 780 actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 840 agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 900 ccaccgtgcc cagcacctcc agtcgccgga ccgtcagtct tcctcttccc tccaaaaccc 960 aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 1020 cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 1080 aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1140 gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc 1200 ctcccaagct ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1260 gtgtacaccc tgcctccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1320 ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1380 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1440 agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1500 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1560 tgataa 1566 <210> 58 <211> 1660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 58 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360 agcgactctt ggatggaaga agttatcaaa ctgtgcggtc gtgaactggt tcgtgctcag 420 atcgctatct gcggtatgtc tacctggtct aaacgttctc tgtctcagga aatcgagggc 480 cgtaaaaaac gtcagctgta ctctgctctg gctaacaaat gctgccacgt tggttgcacc 540 aaacgttctc tggctcgttt ctgcggcgga ggtgggagtg aactggccgc actggaagct 600 gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct ggagactact ggggccaagg aaccctggtc 660 accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 720 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 780 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 840 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ctgtgccctc tagcagcttg 900 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 960 aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctcca 1020 gtcgccggac cgtcagtctt cctcttccct ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1080 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1140 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1200 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1260 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccaagctc catcgagaaa 1320 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcctccatcc 1380 cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1440 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1500 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1560 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1620 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat 1660 <210> 59 <211> 1686 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 59 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360 agcgactctt ggatggaaga agttatcaaa ctgtgcggtc gtgaactggt tcgtgctcag 420 atcgctatct gcggtatgtc tacctggtct aaacgttctc tgtctcagga agacgctccg 480 cagaccccgc gtccggttat cgagggccgt aaaaaacgtc agctgtactc tgctctggct 540 aacaaatgct gccacgttgg ttgcaccaaa cgttctctgg ctcgtttctg cggcggaggt 600 gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 660 gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 720 gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 780 ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 840 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 900 gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 960 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 1020 acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca 1080 aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 1140 gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 1200 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1260 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1320 aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1380 ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg 1440 acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1500 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1560 ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1620 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1680 ggtaaa 1686 <210> 60 <211> 1593 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 60 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cagccagggc acattcacta gcgattatag taaatatctg 420 gattccaagg cagcgcacga ttttgtagag tggctcttga acggaggccc ttcctccgga 480 gctccacctc cgtccggcgg aggtgggagt tgcgaactgg ccgcactgga agctgagctg 540 gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 600 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 660 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 720 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 780 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 840 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 900 gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 960 ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1020 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1080 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1140 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1200 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1260 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1320 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1380 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1440 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1500 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1560 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1593 <210> 61 <211> 1593 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 61 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cggccagggc acattcacta gcgattatag taaatatctg 420 gattccaagg cagcgcacga ttttgtagag tggctcttga acggaggccc ttcctccgga 480 gctccacctc cgtccggcgg aggtgggagt tgcgaactgg ccgcactgga agctgagctg 540 gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 600 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 660 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 720 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 780 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 840 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 900 gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 960 ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1020 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1080 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1140 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1200 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1260 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1320 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1380 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1440 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1500 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1560 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1593 <210> 62 <211> 1950 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 62 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcgccccac cacgcctcat ctgtgacagc cgagtcctgg agaggtacct cttggaggcc 420 aaggaggccg agaatatcac gacgggctgt gctgaacact gcagcttgaa tgagaatatc 480 actgtcccag acaccaaagt taatttctat gcctggaaga ggatggaggt cgggcagcag 540 gccgtagaag tctggcaggg cctggccctg ctgtcggaag ctgtcctgcg gggccaggcc 600 ctgttggtca actcttccca gccgtgggag cccctgcagc tgcatgtgga taaagccgtc 660 agtggccttc gcagcctcac cactctgctt cgggctctgg gagcccagaa ggaagccatc 720 tcccctccag atgcggcctc agctgctcca ctccgaacaa tcactgctga cactttccgc 780 aaactcttcc gagtctactc caatttcctc cggggaaagc tgaagctgta cacaggggag 840 gcctgcagga caggggacag aggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 900 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 960 gtctcctcag ccagcactaa aggtccatct gtgttccctc tggctccttg cagccggagc 1020 acctccgagt ccacagccgc tctgggatgt ctggtgaaag attacttccc cgagcccgtc 1080 accgtgagct ggaatagcgg agcactgacc tccggcgtcc acacattccc cgccgtgctc 1140 caaagctccg gcctgtacag cctctcctcc gtggtcaccg tgcccagcag ctctctgggc 1200 acaaagacct atacctgtaa cgtggatcac aagcctagca acaccaaagt ggataagcgg 1260 gtggagagca agtacggccc tccctgtccc ccttgccccg ctcctgaggc cgctggcgga 1320 ccttccgtgt tcctgtttcc ccctaagccc aaggacaccc tcatgattag ccggacaccc 1380 gaagtgacct gcgtggtcgt ggatgtgtcc caggaggacc ctgaagtgca atttaactgg 1440 tacgtggacg gcgtcgaggt gcacaacgcc aagaccaagc ctcgggaaga gcagttcaac 1500 agcacctacc gggtggtcag cgtgctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 1560 gagtacaagt gcaaggtgag caacaagggc ctgcccagct ccatcgagaa gaccatcagc 1620 aaggccaagg gccagcccag ggaaccccag gtgtataccc tgccccctag ccaggaggaa 1680 atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1740 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaatt acaagaccac ccctcctgtg 1800 ctggacagcg acggctcctt ctttctgtat agccggctga ccgtggacaa gagcaggtgg 1860 caggagggca acgtgttctc ctgtagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccattacacc 1920 cagaagagct tgagcctgag cctgggcaaa 1950 <210> 63 <211> 1293 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 63 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacggcg gaagcggagc aaagctcgcc 300 gcactgaaag ccaagctggc cgctctgaag gggggtggcg gaagcacacc tctgggcccc 360 gcctcctccc tgcctcagag ctttctgctc aaatgtctgg agcaggtgcg gaagatccag 420 ggcgacggcg ccgctctgca agagaaactg tgcgccacat ataagctgtg tcaccccgag 480 gaactggtcc tcttgggcca cagcctgggc atcccctggg cccctctcag ctcctgcccc 540 tcccaagctc tccaactggc tggatgtctg tcccaactgc actccggcct cttcctgtac 600 cagggactcc tccaggctct cgaagggatc agccccgaac tgggccccac actggacacc 660 ttgcaactcg atgtggccga tttcgccaca accatctggc agcagatgga agaactcgga 720 atggctcctg ctctccagcc cacacaggga gctatgcctg ctttcgcctc tgctttccag 780 cggagagctg gtggtgtgct cgtcgcatcc cacctccaga gcttcttgga ggtgtcctat 840 cgggtgctcc ggcatctggc ccaacccggc ggaggtggga gtgaactggc cgcactggaa 900 gctgagctgg ctgccctcga agctggaggc tctggaccga cgttcggcca aggtaccaag 960 cttgagatca aacgaactgt ggctgcacca tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag 1020 cagttgaaat ctggaactgc ctctgtcgtg tgcctgctga ataacttcta tcccagagag 1080 gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc 1140 acagagcagg acagcaagga cagcacctac agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa 1200 gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc tgcgaagtca cccatcaggg cctgtcctcg 1260 cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag tgt 1293 <210> 64 <211> 1602 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 64 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360 agcgctgaca acaaatgcga aaactctctg cgtcgtgaaa tcgcttgcgg tcagtgccgt 420 gacaaagtta aaaccgacgg ttacttctac gaatgctgca cctctgactc taccttcaaa 480 aaatgccagg acctgctgca cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 540 ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 600 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 660 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 720 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 780 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc 840 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 900 gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc 960 gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1020 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1080 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1140 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1200 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc 1260 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg 1320 gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1380 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1440 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1500 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1560 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgat aa 1602 <210> 65 <211> 1614 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 65 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360 ggaagcatcg aaggtcgtca cggcgacggt tcattctctg acgaaatgaa tacaatactc 420 gacaacctcg ccgccaggga ctttatcaat tggctcattc aaactaaaat caccgacgga 480 ggcccttcct ccggagctcc acctccgtcc ggcggaggtg ggagttgcga actggccgca 540 ctggaagctg agctggctgc cctcgaagct ggaggctctg gagactactg gggccaagga 600 accctggtca ccgtctcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 660 tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 720 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 780 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct 840 agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 900 gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 960 gcacctccag tcgccggacc gtcagtcttc ctcttccctc caaaacccaa ggacaccctc 1020 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1080 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1140 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1200 gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaaggcct cccaagctcc 1260 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1320 cctccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1380 ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1440 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1500 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1560 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg ataa 1614 <210> 66 <211> 1989 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 66 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300 agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360 agcgctcctc tgggcggtcc tgaaccagca cagtacgagg aactgacact gttgttccat 420 ggagccttgc agctgggcca ggccctcaac ggcgtgtacc gcgccacaga ggcacgtttg 480 accgaggccg gacacagcct gggtttgtac gacagagccc tggagtttct gggtaccgaa 540 gtgcgtcagg gccaggacgc aactcaggag ctgagaacct ccctctctga gatccaggtg 600 gaggaggacg ccctgcacct gcgcgccgag gcgacagcac gctctttggg agaagttgct 660 cgcgctcagc aggccctgcg tgataccgtg cggagactcc aagttcagct cagaggcgct 720 tggctcggac aggcgcatca ggagttcgag accctgaaag ctcgtgccga caaacagtcc 780 cacctgctgt gggcgctcac cggtcacgtc cagcgccagc aacgcgaaat ggccgagcag 840 cagcaatggc tgcgccaaat ccagcagcgc ctgcataccg cggccctgcc agcgggcgga 900 ggtgggagtg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 960 ggagactact ggggccaagg aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca 1020 tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 1080 tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 1140 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 1200 agcgtggtga ctgtgccctc tagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 1260 cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact 1320 cacacatgcc caccgtgccc agcacctcca gtcgccggac cgtcagtctt cctcttccct 1380 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1440 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1500 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1560 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1620 aacaaaggcc tcccaagctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1680 gaaccacagg tgtacaccct gcctccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1740 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1800 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1860 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1920 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1980 ccgggtaaa 1989 <210> 67 <211> 900 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 67 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag ggcggaagcg gagcaaagct cgccgcactg 300 aaagccaagc tggccgctct gaagtgcggg ggtggcggaa gcatcgaagg tcgtcacgga 360 gaaggaacat ttaccagcga cctcagcaag cagatggagg aagaggccgt gaggctgttc 420 atcgagtggc tgaagaacgg cggaccctcc tctggcgctc caccccctag cggcggaggt 480 gggagttgcg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 540 ggaccgacgt tcggccaagg taccaagctt gagatcaaac gaactgtggc tgcaccatct 600 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgtcgtgtgc 660 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 720 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 780 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 840 gaagtcaccc atcagggcct gtcctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 900 <210> 68 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Ser Gly Ala 20 25 30 Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg 50 55 60 Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala 65 70 75 80 Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val 85 90 95 Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu 100 105 110 Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln 115 120 125 Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His 130 135 140 Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg 145 150 155 160 Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser 165 170 175 Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe 180 185 190 Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly 195 200 205 Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala 210 215 220 Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 245 250 255 Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 260 265 270 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 275 280 285 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro 290 295 300 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 305 310 315 320 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 325 330 335 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 340 345 350 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 355 360 365 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 370 375 380 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 385 390 395 400 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 405 410 415 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 420 <210> 69 <211> 661 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 69 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro Ala Arg 115 120 125 Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys 130 135 140 Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln Glu Arg Leu Cys Ala Ala His 145 150 155 160 Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met Leu Leu Arg His Ser Leu Gly 165 170 175 Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys Ser Ser Gln Ser Leu Gln Leu 180 185 190 Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly 195 200 205 Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser Pro Glu Leu Ala Pro Thr Leu 210 215 220 Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp Phe Ala Thr Asn Ile Trp Leu 225 230 235 240 Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro Ala Val Gln Pro Thr Gln Gly 245 250 255 Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val 260 265 270 Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Glu Leu Ala Tyr Arg Gly 275 280 285 Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala 290 295 300 Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr 305 310 315 320 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 325 330 335 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 340 345 350 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 355 360 365 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 370 375 380 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 385 390 395 400 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 405 410 415 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 420 425 430 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 435 440 445 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 450 455 460 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 465 470 475 480 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 485 490 495 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 500 505 510 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 515 520 525 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 530 535 540 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 545 550 555 560 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 565 570 575 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 580 585 590 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 595 600 605 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 610 615 620 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 625 630 635 640 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 645 650 655 Leu Ser Pro Gly Lys 660 <210> 70 <211> 665 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 70 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala 100 105 110 Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro 115 120 125 Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val 130 135 140 Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln Glu Arg Leu Cys Ala 145 150 155 160 Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met Leu Leu Arg His Ser 165 170 175 Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys Ser Ser Gln Ser Leu 180 185 190 Gln Leu Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly Gly Leu Phe Leu Tyr 195 200 205 Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser Pro Glu Leu Ala Pro 210 215 220 Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp Phe Ala Thr Asn Ile 225 230 235 240 Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro Ala Val Gln Pro Thr 245 250 255 Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly 260 265 270 Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Glu Leu Ala Tyr 275 280 285 Arg Gly Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu 290 295 300 Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly 305 310 315 320 Trp His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser 325 330 335 Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly 340 345 350 Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr 355 360 365 Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser 370 375 380 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 385 390 395 400 Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe 405 410 415 Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala 420 425 430 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 435 440 445 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 450 455 460 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 465 470 475 480 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 485 490 495 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 500 505 510 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 515 520 525 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 530 535 540 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 545 550 555 560 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 565 570 575 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 580 585 590 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 595 600 605 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 610 615 620 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 625 630 635 640 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 645 650 655 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 660 665 <210> 71 <211> 531 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 71 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly 115 120 125 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala 130 135 140 Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly 145 150 155 160 Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu 165 170 175 Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp 180 185 190 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 195 200 205 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 210 215 220 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 245 250 255 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 260 265 270 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 275 280 285 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 290 295 300 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 305 310 315 320 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 325 330 335 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 340 345 350 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 355 360 365 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 370 375 380 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 385 390 395 400 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 405 410 415 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 420 425 430 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 435 440 445 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 450 455 460 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 465 470 475 480 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 485 490 495 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 500 505 510 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 515 520 525 Pro Gly Lys 530 <210> 72 <211> 521 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 72 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Asn Val Lys Cys Ser Leu 115 120 125 Pro Gln Gln Cys Ile Lys Pro Cys Lys Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly 130 135 140 Lys Cys Met Asn Lys Lys Cys Arg Cys Tyr Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly 165 170 175 Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 180 185 190 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 195 200 205 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 210 215 220 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 225 230 235 240 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 245 250 255 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 260 265 270 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 275 280 285 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 290 295 300 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 305 310 315 320 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 325 330 335 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 340 345 350 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 355 360 365 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 370 375 380 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 385 390 395 400 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 405 410 415 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 420 425 430 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 435 440 445 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 450 455 460 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 465 470 475 480 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 485 490 495 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 500 505 510 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 515 520 <210> 73 <211> 523 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 73 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ile Ser Cys Val 115 120 125 Gly Ser Pro Glu Cys Pro Pro Lys Cys Arg Ala Gln Gly Cys Lys Asn 130 135 140 Gly Lys Cys Met Asn Arg Lys Cys Lys Cys Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala 165 170 175 Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 180 185 190 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 195 200 205 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 210 215 220 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 225 230 235 240 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 245 250 255 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 260 265 270 Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 275 280 285 Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 290 295 300 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 305 310 315 320 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 325 330 335 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 340 345 350 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 355 360 365 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 370 375 380 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 385 390 395 400 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 405 410 415 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 420 425 430 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 435 440 445 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 450 455 460 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 465 470 475 480 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 485 490 495 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 500 505 510 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 515 520 <210> 74 <211> 662 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 74 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala 115 120 125 Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg 130 135 140 Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu 145 150 155 160 Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly 165 170 175 His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln 180 185 190 Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe 195 200 205 Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu 210 215 220 Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr 225 230 235 240 Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln 245 250 255 Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg 260 265 270 Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val 275 280 285 Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro Gly Gly Gly Gly Ser 290 295 300 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly 305 310 315 320 Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 325 330 335 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 340 345 350 Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 355 360 365 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 370 375 380 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 385 390 395 400 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr 405 410 415 Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 420 425 430 Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 435 440 445 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 450 455 460 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 465 470 475 480 Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 485 490 495 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 500 505 510 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 515 520 525 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 530 535 540 Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 545 550 555 560 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn 565 570 575 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 580 585 590 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 595 600 605 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 610 615 620 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys 625 630 635 640 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 645 650 655 Ser Leu Ser Leu Gly Lys 660 <210> 75 <211> 675 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser 115 120 125 Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu 130 135 140 Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu 145 150 155 160 Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser 165 170 175 Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser 180 185 190 Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu 195 200 205 Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr 210 215 220 Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu 225 230 235 240 Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr 245 250 255 Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His 260 265 270 Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg 275 280 285 Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg 290 295 300 Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala 305 310 315 320 Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp 325 330 335 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 340 345 350 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 355 360 365 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 370 375 380 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 385 390 395 400 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 405 410 415 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn 420 425 430 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser 435 440 445 Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 450 455 460 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 465 470 475 480 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 485 490 495 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 500 505 510 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr 515 520 525 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 530 535 540 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 545 550 555 560 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 565 570 575 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 580 585 590 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 595 600 605 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 610 615 620 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val 625 630 635 640 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 645 650 655 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 660 665 670 Leu Gly Lys 675 <210> 76 <211> 684 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 76 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys 50 55 60 Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile 65 70 75 80 Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu 85 90 95 His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile 100 105 110 Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu 115 120 125 Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln 130 135 140 Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln 145 150 155 160 Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser 165 170 175 Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp 180 185 190 Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser 195 200 205 Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr 210 215 220 Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr 225 230 235 240 Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val 245 250 255 Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly 275 280 285 Ser Gly Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 290 295 300 Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 305 310 315 320 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly 325 330 335 Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 340 345 350 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 355 360 365 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 370 375 380 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 385 390 395 400 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 405 410 415 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 420 425 430 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 435 440 445 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 450 455 460 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 465 470 475 480 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 485 490 495 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 500 505 510 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 515 520 525 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 530 535 540 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 545 550 555 560 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 565 570 575 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 580 585 590 Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 595 600 605 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 610 615 620 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 625 630 635 640 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 645 650 655 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 660 665 670 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 675 680 <210> 77 <211> 676 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu 100 105 110 Lys Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe 115 120 125 Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp 130 135 140 Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr 145 150 155 160 Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile 165 170 175 Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu 180 185 190 Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val 195 200 205 Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser 210 215 220 Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln 225 230 235 240 Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile 245 250 255 Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp 260 265 270 Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met 275 280 285 Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu 290 295 300 Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu 305 310 315 320 Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly His Val Asp Val 325 330 335 Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala 340 345 350 Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser 355 360 365 Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val 370 375 380 Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe 385 390 395 400 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val 405 410 415 Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala 420 425 430 His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser 435 440 445 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 450 455 460 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 465 470 475 480 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 485 490 495 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 500 505 510 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 515 520 525 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 530 535 540 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 545 550 555 560 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 565 570 575 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 580 585 590 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 595 600 605 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 610 615 620 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 625 630 635 640 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 645 650 655 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 660 665 670 Ser Pro Gly Lys 675 <210> 78 <211> 632 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln 115 120 125 Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp 130 135 140 Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu 145 150 155 160 Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp 165 170 175 Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg 180 185 190 Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu 195 200 205 His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly 210 215 220 Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr 225 230 235 240 Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp 245 250 255 Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly 275 280 285 Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 290 295 300 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 305 310 315 320 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 325 330 335 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 340 345 350 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 355 360 365 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 370 375 380 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 385 390 395 400 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 405 410 415 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 420 425 430 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 435 440 445 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 450 455 460 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 465 470 475 480 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 485 490 495 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 500 505 510 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 515 520 525 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 530 535 540 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 545 550 555 560 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 565 570 575 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 580 585 590 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 595 600 605 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 610 615 620 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 625 630 <210> 79 <211> 635 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 79 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys 50 55 60 Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val 65 70 75 80 Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn 85 90 95 Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly 100 105 110 Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met 115 120 125 Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser 130 135 140 Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu 145 150 155 160 Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser 165 170 175 Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly 180 185 190 Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln 195 200 205 Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly 210 215 220 Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 245 250 255 Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 260 265 270 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp 275 280 285 Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 290 295 300 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 305 310 315 320 Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 325 330 335 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 340 345 350 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 355 360 365 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 370 375 380 Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 385 390 395 400 Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 405 410 415 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 420 425 430 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 435 440 445 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 450 455 460 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 465 470 475 480 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 485 490 495 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 500 505 510 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 515 520 525 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 530 535 540 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 545 550 555 560 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 565 570 575 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 580 585 590 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 595 600 605 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 610 615 620 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 625 630 635 <210> 80 <211> 403 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu 115 120 125 Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser 130 135 140 Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu 145 150 155 160 His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr 165 170 175 Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser 180 185 190 Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser 195 200 205 Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser 210 215 220 Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala 225 230 235 240 Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu 260 265 270 Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Pro Thr Phe Gly 275 280 285 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val 290 295 300 Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser 305 310 315 320 Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 325 330 335 Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val 340 345 350 Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu 355 360 365 Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu 370 375 380 Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg 385 390 395 400 Gly Glu Cys <210> 81 <211> 649 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Cys Asp Leu Pro Gln Thr His 115 120 125 Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg 130 135 140 Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro 145 150 155 160 Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val 165 170 175 Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp 180 185 190 Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu 195 200 205 Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val 210 215 220 Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val 225 230 235 240 Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr 245 250 255 Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe 260 265 270 Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly 275 280 285 Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu 290 295 300 Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 305 310 315 320 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 325 330 335 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 340 345 350 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 355 360 365 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 370 375 380 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 385 390 395 400 Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 405 410 415 Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 420 425 430 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 435 440 445 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 450 455 460 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 465 470 475 480 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 485 490 495 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 500 505 510 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 515 520 525 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 530 535 540 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 545 550 555 560 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 565 570 575 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 580 585 590 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 595 600 605 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 610 615 620 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 625 630 635 640 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 645 <210> 82 <211> 652 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly 115 120 125 Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln 130 135 140 Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp 145 150 155 160 Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala 165 170 175 Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg 180 185 190 Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu 195 200 205 Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu 210 215 220 Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser 225 230 235 240 Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala 245 250 255 Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu 260 265 270 Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu 290 295 300 Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 305 310 315 320 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 325 330 335 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 340 345 350 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 355 360 365 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 370 375 380 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 385 390 395 400 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 405 410 415 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 420 425 430 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 435 440 445 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 450 455 460 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 465 470 475 480 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 485 490 495 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 500 505 510 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 515 520 525 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 530 535 540 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 545 550 555 560 Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 565 570 575 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 580 585 590 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 595 600 605 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 610 615 620 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 625 630 635 640 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 645 650 <210> 83 <211> 651 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 83 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu 100 105 110 Lys Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln 115 120 125 Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly 130 135 140 Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu 145 150 155 160 Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr 165 170 175 Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn 195 200 205 Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu 210 215 220 Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu 225 230 235 240 Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr 245 250 255 Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe 260 265 270 Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly Gly 275 280 285 Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly 290 295 300 Gly Ser Gly His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val 305 310 315 320 Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys 325 330 335 Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser 340 345 350 Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu 355 360 365 Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 370 375 380 Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln 385 390 395 400 Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp 405 410 415 Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 420 425 430 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 435 440 445 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 450 455 460 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 465 470 475 480 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 485 490 495 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 500 505 510 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 515 520 525 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 530 535 540 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 545 550 555 560 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 565 570 575 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 580 585 590 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 595 600 605 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 610 615 620 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 625 630 635 640 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 645 650 <210> 84 <211> 522 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Ala 115 120 125 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala 130 135 140 Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala 165 170 175 Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 180 185 190 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 195 200 205 Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 210 215 220 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 225 230 235 240 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 245 250 255 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 260 265 270 Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 275 280 285 Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 290 295 300 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 305 310 315 320 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 325 330 335 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 340 345 350 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 355 360 365 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 370 375 380 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 385 390 395 400 Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 405 410 415 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 420 425 430 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 435 440 445 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 450 455 460 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 465 470 475 480 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 485 490 495 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 500 505 510 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 515 520 <210> 85 <211> 543 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 85 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly 115 120 125 Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys 130 135 140 Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro 145 150 155 160 Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val 165 170 175 Pro Gln Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu 180 185 190 Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 195 200 205 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 210 215 220 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 225 230 235 240 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 245 250 255 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 260 265 270 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 275 280 285 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 290 295 300 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 305 310 315 320 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 325 330 335 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 340 345 350 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 355 360 365 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 370 375 380 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 385 390 395 400 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 405 410 415 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 420 425 430 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 435 440 445 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 450 455 460 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 465 470 475 480 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 485 490 495 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 500 505 510 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 515 520 525 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 530 535 540 <210> 86 <211> 578 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val 115 120 125 Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys 130 135 140 Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Glu Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly 145 150 155 160 Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu 165 170 175 Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr 180 185 190 Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser 195 200 205 Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu 210 215 220 Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 245 250 255 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 260 265 270 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 275 280 285 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 290 295 300 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 305 310 315 320 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 325 330 335 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 340 345 350 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 355 360 365 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 370 375 380 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 385 390 395 400 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 405 410 415 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 420 425 430 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 435 440 445 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 450 455 460 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 465 470 475 480 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 485 490 495 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 500 505 510 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 515 520 525 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 530 535 540 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 545 550 555 560 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 565 570 575 Gly Lys <210> 87 <211> 540 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala 100 105 110 Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly Lys 115 120 125 Val Val Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr Gly 130 135 140 Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser Ser 145 150 155 160 Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys Asn 165 170 175 Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala 180 185 190 Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 195 200 205 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 210 215 220 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 225 230 235 240 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 245 250 255 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 260 265 270 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 275 280 285 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 290 295 300 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 305 310 315 320 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 325 330 335 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 340 345 350 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 355 360 365 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 370 375 380 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 385 390 395 400 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 405 410 415 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 420 425 430 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 435 440 445 Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 450 455 460 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 465 470 475 480 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 485 490 495 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 500 505 510 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 515 520 525 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 530 535 540 <210> 88 <211> 547 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala 100 105 110 Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln 115 120 125 His Gly Lys Val Val Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His 130 135 140 Asn Thr Gly Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys 145 150 155 160 Ser Ser Ser Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp 165 170 175 Arg Cys Asn Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala 180 185 190 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Tyr Phe Asp Val Trp 195 200 205 Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 210 215 220 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 225 230 235 240 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 245 250 255 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 260 265 270 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 275 280 285 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 290 295 300 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 305 310 315 320 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 325 330 335 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 340 345 350 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 355 360 365 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 370 375 380 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 385 390 395 400 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 405 410 415 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 420 425 430 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 435 440 445 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 450 455 460 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 465 470 475 480 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 485 490 495 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 500 505 510 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 515 520 525 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 530 535 540 Pro Gly Lys 545 <210> 89 <211> 553 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val 115 120 125 Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys 130 135 140 Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Ile Glu Gly 145 150 155 160 Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His 165 170 175 Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly 180 185 190 Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly 195 200 205 Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 210 215 220 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 225 230 235 240 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 245 250 255 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 260 265 270 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 275 280 285 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 290 295 300 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 305 310 315 320 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 325 330 335 Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 340 345 350 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 355 360 365 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 370 375 380 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 385 390 395 400 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 405 410 415 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 420 425 430 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 435 440 445 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 450 455 460 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 465 470 475 480 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 485 490 495 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 500 505 510 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 515 520 525 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 530 535 540 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 545 550 <210> 90 <211> 562 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val 115 120 125 Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys 130 135 140 Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro 145 150 155 160 Gln Thr Pro Arg Pro Val Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr 165 170 175 Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser 180 185 190 Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu 195 200 205 Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 245 250 255 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 260 265 270 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 275 280 285 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 290 295 300 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 305 310 315 320 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 325 330 335 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 340 345 350 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 355 360 365 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 370 375 380 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 385 390 395 400 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 405 410 415 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 420 425 430 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 435 440 445 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 450 455 460 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 465 470 475 480 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 485 490 495 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 500 505 510 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 515 520 525 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 530 535 540 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 545 550 555 560 Gly Lys <210> 91 <211> 531 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Ser 115 120 125 Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys Ala 130 135 140 Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly 145 150 155 160 Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu 165 170 175 Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp 180 185 190 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 195 200 205 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 210 215 220 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 245 250 255 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 260 265 270 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 275 280 285 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 290 295 300 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 305 310 315 320 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 325 330 335 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 340 345 350 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 355 360 365 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 370 375 380 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 385 390 395 400 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 405 410 415 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 420 425 430 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 435 440 445 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 450 455 460 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 465 470 475 480 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 485 490 495 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 500 505 510 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 515 520 525 Pro Gly Lys 530 <210> 92 <211> 531 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys Ala 130 135 140 Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly 145 150 155 160 Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu 165 170 175 Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp 180 185 190 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 195 200 205 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 210 215 220 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 245 250 255 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 260 265 270 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 275 280 285 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 290 295 300 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 305 310 315 320 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 325 330 335 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 340 345 350 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 355 360 365 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 370 375 380 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 385 390 395 400 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 405 410 415 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 420 425 430 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 435 440 445 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 450 455 460 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 465 470 475 480 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 485 490 495 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 500 505 510 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 515 520 525 Pro Gly Lys 530 <210> 93 <211> 650 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys 115 120 125 Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu 130 135 140 Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile 145 150 155 160 Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu 165 170 175 Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser 180 185 190 Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro 195 200 205 Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg 210 215 220 Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile 225 230 235 240 Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala 245 250 255 Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly 260 265 270 Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu 290 295 300 Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 305 310 315 320 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 325 330 335 Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 340 345 350 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 355 360 365 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 370 375 380 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 385 390 395 400 Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 405 410 415 Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys 420 425 430 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 435 440 445 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 450 455 460 Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 465 470 475 480 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 485 490 495 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 500 505 510 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 515 520 525 Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 530 535 540 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu 545 550 555 560 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 565 570 575 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 580 585 590 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 595 600 605 Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn 610 615 620 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 625 630 635 640 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 645 650 <210> 94 <211> 431 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe 115 120 125 Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala 130 135 140 Ala Leu Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu 145 150 155 160 Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu 165 170 175 Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln 180 185 190 Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu 195 200 205 Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp 210 215 220 Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly 225 230 235 240 Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala 245 250 255 Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu 260 265 270 Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln 275 280 285 Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala 290 295 300 Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys 305 310 315 320 Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 325 330 335 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 340 345 350 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp 355 360 365 Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp 370 375 380 Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys 385 390 395 400 Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln 405 410 415 Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 420 425 430 <210> 95 <211> 532 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Asp Asn Lys Cys Glu Asn 115 120 125 Ser Leu Arg Arg Glu Ile Ala Cys Gly Gln Cys Arg Asp Lys Val Lys 130 135 140 Thr Asp Gly Tyr Phe Tyr Glu Cys Cys Thr Ser Asp Ser Thr Phe Lys 145 150 155 160 Lys Cys Gln Asp Leu Leu His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala 165 170 175 Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr 180 185 190 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 195 200 205 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 210 215 220 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 245 250 255 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 260 265 270 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 275 280 285 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 290 295 300 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 305 310 315 320 Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 325 330 335 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 340 345 350 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 355 360 365 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 370 375 380 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 385 390 395 400 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 405 410 415 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 420 425 430 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 435 440 445 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 450 455 460 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 465 470 475 480 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 485 490 495 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 500 505 510 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 515 520 525 Ser Pro Gly Lys 530 <210> 96 <211> 536 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly 115 120 125 Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn Leu Ala 130 135 140 Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr Asp Gly 145 150 155 160 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys 165 170 175 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly 180 185 190 Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 195 200 205 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 210 215 220 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 225 230 235 240 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 245 250 255 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 260 265 270 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 275 280 285 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 290 295 300 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 305 310 315 320 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 325 330 335 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 340 345 350 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 355 360 365 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 370 375 380 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 385 390 395 400 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 405 410 415 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 420 425 430 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 435 440 445 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 450 455 460 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 465 470 475 480 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 485 490 495 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 500 505 510 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 515 520 525 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 530 535 <210> 97 <211> 663 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 97 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Leu Gly Gly Pro Glu 115 120 125 Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu Leu Phe His Gly Ala Leu Gln 130 135 140 Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr Arg Ala Thr Glu Ala Arg Leu 145 150 155 160 Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu Tyr Asp Arg Ala Leu Glu Phe 165 170 175 Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln Asp Ala Thr Gln Glu Leu Arg 180 185 190 Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu Glu Asp Ala Leu His Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly Glu Val Ala Arg Ala Gln Gln 210 215 220 Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu Gln Val Gln Leu Arg Gly Ala 225 230 235 240 Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe Glu Thr Leu Lys Ala Arg Ala 245 250 255 Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala Leu Thr Gly His Val Gln Arg 260 265 270 Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln Gln Trp Leu Arg Gln Ile Gln 275 280 285 Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Glu 290 295 300 Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser 305 310 315 320 Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 325 330 335 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 340 345 350 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 355 360 365 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 370 375 380 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 385 390 395 400 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 405 410 415 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 420 425 430 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 435 440 445 Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 450 455 460 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 465 470 475 480 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 485 490 495 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 500 505 510 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 515 520 525 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 530 535 540 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 545 550 555 560 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 565 570 575 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 580 585 590 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 595 600 605 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 610 615 620 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 625 630 635 640 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 645 650 655 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 660 <210> 98 <211> 302 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Ser Gly Ala 20 25 30 Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 50 55 60 Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp 65 70 75 80 Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly 85 90 95 Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu 100 105 110 Glu Ala Gly Gly Ser Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 115 120 125 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 130 135 140 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr 145 150 155 160 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 165 170 175 Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 180 185 190 Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 195 200 205 Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 210 215 220 Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 225 230 235 240 Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 245 250 255 Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala 260 265 270 Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 275 280 285 Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 290 295 300 <210> 99 <211> 648 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 99 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu 100 105 110 Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu 115 120 125 Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser 130 135 140 Thr Trp Ser Ile Glu Gly Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln 145 150 155 160 Thr Pro Arg Pro Val Ala Glu Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp 165 170 175 Thr Glu Thr Ile Asn Met Met Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln 180 185 190 Glu Leu Lys Leu Thr Leu Ser Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu 195 200 205 Gln Gln His Val Pro Val Leu Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu 210 215 220 Phe Lys Lys Leu Ile Arg Asn Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser 225 230 235 240 Pro Ser Glu Leu Lys Tyr Leu Gly Leu Asp Thr His Ser Ile Glu Gly 245 250 255 Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys 260 265 270 Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu 275 280 285 Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly 290 295 300 His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 305 310 315 320 Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp 325 330 335 Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met 340 345 350 Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly 355 360 365 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 370 375 380 Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr 385 390 395 400 Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val 405 410 415 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 420 425 430 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 435 440 445 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 450 455 460 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 465 470 475 480 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 485 490 495 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 500 505 510 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 515 520 525 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 530 535 540 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 545 550 555 560 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 565 570 575 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 580 585 590 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 595 600 605 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 610 615 620 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 625 630 635 640 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 645 <210> 100 <211> 1161 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 100 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggggggtggc ggaagcgccc caccacgcct catctgtgac 120 agccgagtcc tggagaggta cctcttggag gccaaggagg ccgagaatat cacgacgggc 180 tgtgctgaac actgcagctt gaatgagaat atcactgtcc cagacaccaa agttaatttc 240 tatgcctgga agaggatgga ggtcgggcag caggccgtag aagtctggca gggcctggcc 300 ctgctgtcgg aagctgtcct gcggggccag gccctgttgg tcaactcttc ccagccgtgg 360 gagcccctgc agctgcatgt ggataaagcc gtcagtggcc ttcgcagcct caccactctg 420 cttcgggctc tgggagccca gaaggaagcc atctcccctc cagatgcggc ctcagctgct 480 ccactccgaa caatcactgc tgacactttc cgcaaactct tccgagtcta ctccaatttc 540 ctccggggaa agctgaagct gtacacaggg gaggcctgca ggacagggga cagaggcgga 600 ggtgggagta ccgcggtcgc atggtatcag cagaaaccag ggaaagcccc taagctcctg 660 atctattctg catccttctt gtatagtggg gtcccatcaa ggttcagtgg cagtagatct 720 gggacagatt tcactctcac catcagcagt ctgcaacctg aagattttgc aacttactac 780 tgtcaacagc attacactac ccctccgacg ttcggccaag gtaccaagct tgagatcaaa 840 cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 900 ggaactgcct ctgtcgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 960 tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 1020 agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 1080 aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgtcctcgcc cgtcacaaag 1140 agcttcaaca ggggagagtg t 1161 <210> 101 <211> 1902 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 101 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300 ggtgacggag gcggtggctc cacccccctt ggccctgccc gatccctgcc ccagagcttc 360 ctgctcaagt gcttagagca agtgaggaaa atccaggctg atggcgccga gctgcaggag 420 aggctgtgtg ccgcccacaa gctgtgccac ccggaggagc tgatgctgct caggcactct 480 ctgggcatcc cccaggctcc cctaagcagc tgctccagcc agtccctgca gctgacgagc 540 tgcctgaacc aactacacgg cggcctcttt ctctaccagg gcctcctgca ggccctggcg 600 ggcatctccc cagagctggc ccccaccttg gacacactgc agctggacgt cactgacttt 660 gccacgaaca tctggctgca gatggaggac ctgggggcgg cccccgctgt gcagcccacc 720 cagggcgcca tgccgacctt cacttcagcc ttccaacgca gagcaggagg ggtcctggtt 780 gcttcccagc tgcatcgttt cctggagctg gcataccgtg gcctgcgcta ccttgctgag 840 cccggcggtg gcggaagcgg cttctatgcc atggactact ggggccaagg aaccctggtc 900 accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 960 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1020 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1080 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ctgtgccctc tagcagcttg 1140 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1200 aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1260 ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1320 tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1380 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1440 gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1500 ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1560 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1620 tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1680 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1740 acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac 1800 aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1860 aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aa 1902 <210> 102 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 102 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatgcggg 300 ggtggcggaa gcatcgaagg tcgtcacgga gaaggaacat ttaccagcga cctcagcaag 360 cagatggagg aagaggccgt gaggctgttc atcgagtggc tgaagaacgg cggaccctcc 420 tctggcgctc caccccctag cggcggaggt gggagttgcg actactgggg ccaaggaacc 480 ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 540 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 600 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 660 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgactgt gccctctagc 720 agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 780 gacaagaaag ttgaacccaa atcttgcgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 840 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 900 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 960 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1020 cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1080 gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1140 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1200 cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1260 ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1320 aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1380 gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1440 ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 1488 <210> 103 <211> 1455 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 103 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggc 300 ggtggctcca tcaacgtgaa gtgcagcctg ccccagcagt gcatcaagcc ctgcaaggac 360 gccggcatgc ggttcggcaa gtgcatgaac aagaagtgca ggtgctacag cggcggtggc 420 ggaagcgact actggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 480 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 540 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 600 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 660 agcagcgtgg tgactgtgcc ctctagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 720 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg aacccaaatc ttgcgacaaa 780 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 840 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 900 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 960 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1020 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1080 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1140 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1200 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1260 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1320 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1380 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1440 ctgtctccgg gtaaa 1455 <210> 104 <211> 1461 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 104 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggc 300 ggtggctccg ccgctgcaat ctcctgcgtc ggcagccccg aatgtcctcc caagtgccgg 360 gctcagggat gcaagaacgg caagtgtatg aaccggaagt gcaagtgcta ctattgcggc 420 ggtggcggaa gcgactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 480 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 540 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 600 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 660 tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 720 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc 780 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 840 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 900 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 960 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1020 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1080 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1140 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1200 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1260 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1320 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1380 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1440 ctctccctgt ctccgggtaa a 1461 <210> 105 <211> 1878 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 105 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggggt 300 ggcggaagcg ccacacctct gggccccgcc tcctccctgc ctcagagctt tctgctcaaa 360 tgtctggagc aggtgcggaa gatccagggc gacggcgccg ctctgcaaga gaaactggtc 420 agcgaatgcg ccacatataa gctgtgtcac cccgaggaac tggtcctctt gggccacagc 480 ctgggcatcc cctgggcccc tctcagctcc tgcccctccc aagctctcca actggctgga 540 tgtctgtccc aactgcactc cggcctcttc ctgtaccagg gactcctcca ggctctcgaa 600 gggatcagcc ccgaactggg ccccacactg gacaccttgc aactcgatgt ggccgatttc 660 gccacaacca tctggcagca gatggaagaa ctcggaatgg ctcctgctct ccagcccaca 720 cagggagcta tgcctgcttt cgcctctgct ttccagcgga gagctggtgg tgtgctcgtc 780 gcatcccacc tccagagctt cttggaggtg tcctatcggg tgctccggca tctggcccaa 840 cccggcggag gtgggagtga ctactggggc caaggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 900 agcactaaag gtccatctgt gttccctctg gctccttgca gccggagcac ctccgagtcc 960 acagccgctc tgggatgtct ggtgaaagat tacttccccg agcccgtcac cgtgagctgg 1020 aatagcggag cactgacctc cggcgtccac acattccccg ccgtgctcca aagctccggc 1080 ctgtacagcc tctcctccgt ggtcaccgtg cccagcagct ctctgggcac aaagacctat 1140 acctgtaacg tggatcacaa gcctagcaac accaaagtgg ataagcgggt ggagagcaag 1200 tacggccctc cctgtccccc ttgccccgct cctgaggccg ctggcggacc ttccgtgttc 1260 ctgtttcccc ctaagcccaa ggacaccctc atgattagcc ggacacccga agtgacctgc 1320 gtggtcgtgg atgtgtccca ggaggaccct gaagtgcaat ttaactggta cgtggacggc 1380 gtcgaggtgc acaacgccaa gaccaagcct cgggaagagc agttcaacag cacctaccgg 1440 gtggtcagcg tgctgacagt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 1500 aaggtgagca acaagggcct gcccagctcc atcgagaaga ccatcagcaa ggccaagggc 1560 cagcccaggg aaccccaggt gtataccctg ccccctagcc aggaggaaat gaccaaaaac 1620 caggtgagcc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1680 gagagcaacg gccagcccga gaacaattac aagaccaccc ctcctgtgct ggacagcgac 1740 ggctccttct ttctgtatag ccggctgacc gtggacaaga gcaggtggca ggagggcaac 1800 gtgttctcct gtagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc attacaccca gaagagcttg 1860 agcctgagcc tgggcaaa 1878 <210> 106 <211> 1917 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 106 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggggt 300 ggcggaagct tcccaaccat tcccttatcc aggctttttg acaacgctat gctccgcgcc 360 catcgtctgc accagctggc ctttgacacc taccaggagt ttgaagaagc ctatatccca 420 aaggaacaga agtattcatt cctgcagaac ccccagacct ccctctgttt ctcagagtct 480 attccgacac cctccaacag ggaggaaaca caacagaaat ccaacctaga gctgctccgc 540 atctccctgc tgctcatcca gtcgtggctg gagcccgtgc agttcctcag gagtgtcttc 600 gccaacagcc tggtgtacgg cgcctctgac agcaacgtct atgacctcct aaaggaccta 660 gaggaaggca tccaaacgct gatggggagg ctggaagatg gcagcccccg gactgggcag 720 atcttcaagc agacctacag caagttcgac acaaactcac acaacgatga cgcactactc 780 aagaactacg ggctgctcta ctgcttcagg aaggacatgg acaaggtcga gacattcctg 840 cgcatcgtgc agtgccgctc tgtggagggc agctgtggct tcggcggagg tgggagtgac 900 tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc tcctcagcca gcactaaagg tccatctgtg 960 ttccctctgg ctccttgcag ccggagcacc tccgagtcca cagccgctct gggatgtctg 1020 gtgaaagatt acttccccga gcccgtcacc gtgagctgga atagcggagc actgacctcc 1080 ggcgtccaca cattccccgc cgtgctccaa agctccggcc tgtacagcct ctcctccgtg 1140 gtcaccgtgc ccagcagctc tctgggcaca aagacctata cctgtaacgt ggatcacaag 1200 cctagcaaca ccaaagtgga taagcgggtg gagagcaagt acggccctcc ctgtccccct 1260 tgccccgctc ctgaggccgc tggcggacct tccgtgttcc tgtttccccc taagcccaag 1320 gacaccctca tgattagccg gacacccgaa gtgacctgcg tggtcgtgga tgtgtcccag 1380 gaggaccctg aagtgcaatt taactggtac gtggacggcg tcgaggtgca caacgccaag 1440 accaagcctc gggaagagca gttcaacagc acctaccggg tggtcagcgt gctgacagtg 1500 ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag tacaagtgca aggtgagcaa caagggcctg 1560 cccagctcca tcgagaagac catcagcaag gccaagggcc agcccaggga accccaggtg 1620 tataccctgc cccctagcca ggaggaaatg accaaaaacc aggtgagcct gacctgcctg 1680 gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1740 aacaattaca agaccacccc tcctgtgctg gacagcgacg gctccttctt tctgtatagc 1800 cggctgaccg tggacaagag caggtggcag gagggcaacg tgttctcctg tagcgtgatg 1860 cacgaggccc tgcacaacca ttacacccag aagagcttga gcctgagcct gggcaaa 1917 <210> 107 <211> 1782 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 107 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggtggc 300 ggaggatctg ttccaattca aaaggttcaa gatgatacca aaactctgat taaaactatt 360 gtcacgcgta taaacgacat cagccatacc cagtcggtta gctcaaagca aaaagttacc 420 ggtttggact ttattccggg actgcacccg atcctgaccc ttagtaaaat ggaccagaca 480 ctggccgtct accagcaaat cctgacatcg atgccatcca gaaatgtgat acaaattagc 540 aacgatttgg aaaaccttcg cgatctgctg cacgtgctgg ccttcagtaa gtcctgtcat 600 ctgccgtggg cgtcgggact ggagactctt gactcgctgg gtggagtgtt agaggcctct 660 ggctattcta ctgaagtcgt tgcgctgtca cgcctccagg ggagcctgca ggacatgctg 720 tggcagctgg acctgtcacc tggctgcgga ggtggtggtt cagactactg gggccaagga 780 accctggtca ccgtctcctc agccagcact aaaggtccat ctgtgttccc tctggctcct 840 tgcagccgga gcacctccga gtccacagcc gctctgggat gtctggtgaa agattacttc 900 cccgagcccg tcaccgtgag ctggaatagc ggagcactga cctccggcgt ccacacattc 960 cccgccgtgc tccaaagctc cggcctgtac agcctctcct ccgtggtcac cgtgcccagc 1020 agctctctgg gcacaaagac ctatacctgt aacgtggatc acaagcctag caacaccaaa 1080 gtggataagc gggtggagag caagtacggc cctccctgtc ccccttgccc cgctcctgag 1140 gccgctggcg gaccttccgt gttcctgttt ccccctaagc ccaaggacac cctcatgatt 1200 agccggacac ccgaagtgac ctgcgtggtc gtggatgtgt cccaggagga ccctgaagtg 1260 caatttaact ggtacgtgga cggcgtcgag gtgcacaacg ccaagaccaa gcctcgggaa 1320 gagcagttca acagcaccta ccgggtggtc agcgtgctga cagtgctgca ccaggactgg 1380 ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg agcaacaagg gcctgcccag ctccatcgag 1440 aagaccatca gcaaggccaa gggccagccc agggaacccc aggtgtatac cctgccccct 1500 agccaggagg aaatgaccaa aaaccaggtg agcctgacct gcctggtgaa gggcttctac 1560 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aacggccagc ccgagaacaa ttacaagacc 1620 acccctcctg tgctggacag cgacggctcc ttctttctgt atagccggct gaccgtggac 1680 aagagcaggt ggcaggaggg caacgtgttc tcctgtagcg tgatgcacga ggccctgcac 1740 aaccattaca cccagaagag cttgagcctg agcctgggca aa 1782 <210> 108 <211> 1839 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 108 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggtggt 300 ggcggaagct gtgatctgcc tcaaacccac agcctgggta gcaggaggac cttgatgctc 360 ctggcacaga tgaggagaat ctctcttttc tcctgcttga aggacagaca tgactttgga 420 tttccccagg aggagtttgg caaccagttc caaaaggctg aaaccatccc tgtcctccat 480 gagatgatcc agcagatctt caatctcttc agcacaaagg actcatctgc tgcttgggat 540 gagaccctcc tagacaaatt ctacactgaa ctctaccagc agctgaatga cctggaagcc 600 tgtgtgatac agggggtggg ggtgacagag actcccctga tgaaggagga ctccattctg 660 gctgtgagga aatacttcca aagaatcact ctctatctga aagagaagaa atacagccct 720 tgtgcctggg aggttgtcag agcagaaatc atgagatctt tttctttgtc aacaaacttg 780 caagaaagtt taagaagtaa ggaaggcgga ggtgggagtg actactgggg ccaaggaacc 840 ctggtcaccg tctcctcagc cagcactaaa ggtccatctg tgttccctct ggctccttgc 900 agccggagca cctccgagtc cacagccgct ctgggatgtc tggtgaaaga ttacttcccc 960 gagcccgtca ccgtgagctg gaatagcgga gcactgacct ccggcgtcca cacattcccc 1020 gccgtgctcc aaagctccgg cctgtacagc ctctcctccg tggtcaccgt gcccagcagc 1080 tctctgggca caaagaccta tacctgtaac gtggatcaca agcctagcaa caccaaagtg 1140 gataagcggg tggagagcaa gtacggccct ccctgtcccc cttgccccgc tcctgaggcc 1200 gctggcggac cttccgtgtt cctgtttccc cctaagccca aggacaccct catgattagc 1260 cggacacccg aagtgacctg cgtggtcgtg gatgtgtccc aggaggaccc tgaagtgcaa 1320 tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg cacaacgcca agaccaagcc tcgggaagag 1380 cagttcaaca gcacctaccg ggtggtcagc gtgctgacag tgctgcacca ggactggctg 1440 aacggcaagg agtacaagtg caaggtgagc aacaagggcc tgcccagctc catcgagaag 1500 accatcagca aggccaaggg ccagcccagg gaaccccagg tgtataccct gccccctagc 1560 caggaggaaa tgaccaaaaa ccaggtgagc ctgacctgcc tggtgaaggg cttctacccc 1620 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac ggccagcccg agaacaatta caagaccacc 1680 cctcctgtgc tggacagcga cggctccttc tttctgtata gccggctgac cgtggacaag 1740 agcaggtggc aggagggcaa cgtgttctcc tgtagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1800 cattacaccc agaagagctt gagcctgagc ctgggcaaa 1839 <210> 109 <211> 1458 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 109 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatgcggg 300 ggtggcggaa gcatcgaagg tcgtcacgct gagggaacat tcacttccga tgtgtcctcc 360 tacctggagg gccaggctgc caaagagttc atcgcttggc tcgtcaaggg caggggcgga 420 ggtgggagtt gcgactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 480 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 540 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 600 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 660 tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 720 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc 780 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctccag tcgccggacc gtcagtcttc 840 ctcttccctc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 900 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 960 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1020 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1080 aaggtctcca acaaaggcct cccaagctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1140 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cctccatccc gggatgagct gaccaagaac 1200 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1260 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1320 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1380 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1440 tccctgtctc cgggtaaa 1458 <210> 110 <211> 1521 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 110 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggggt 300 ggcggaagcg cgcaagagcc agtcaaaggt ccagtctcca ctaagcctgg ctcctgcccc 360 attatcttga tccggtgcgc catgttgaat ccccctaacc gctgcttgaa agatactgac 420 tgcccaggaa tcaagaagtg ctgtgaaggc tcttgcggga tggcctgttt cgttccccag 480 ggcggaggtg ggagtgacta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 540 accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 600 gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 660 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 720 tactccctca gcagcgtggt gactgtgccc tctagcagct tgggcaccca gacctacatc 780 tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga acccaaatct 840 tgcgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctc cagtcgccgg accgtcagtc 900 ttcctcttcc ctccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 960 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1020 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1080 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1140 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccaagc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1200 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcctccat cccgggatga gctgaccaag 1260 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1320 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1380 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1440 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1500 ctctccctgt ctccgggtaa a 1521 <210> 111 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 111 gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc ggggggtggc 300 ggaagcctga aatgttacca acatggtaaa gttgtgactt gtcatcgaga tatgaagttt 360 tgctatcata acactggcat gccttttcga aatctcaagc tcatcctaca gggatgttct 420 tcttcgtgca gtgaaacaga aaacaataag tgttgctcaa cagacagatg caacaaaggc 480 ggaggtggga gttggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 540 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 600 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 660 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 720 agcagcgtgg tgactgtgcc ctctagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 780 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg aacccaaatc ttgcgacaaa 840 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct ccagtcgccg gaccgtcagt cttcctcttc 900 cctccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 960 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1020 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1080 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1140 tccaacaaag gcctcccaag ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1200 cgagaaccac aggtgtacac cctgcctcca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1260 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1320 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1380 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1440 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1500 tctccgggta aatgataa 1518 <210> 112 <211> 1552 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 112 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggt 300 ggcgggagcg actcttggat ggaagaagtt atcaaactgt gcggtcgtga actggttcgt 360 gctcagatcg ctatctgcgg tatgtctacc tggtctaaac gttctctgtc tcaggaaatc 420 gagggccgta aaaaacgtca gctgtactct gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt 480 tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc ggcggaggtg ggagtgacta ctggggccaa 540 ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 600 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 660 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 720 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gactgtgccc 780 tctagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 840 aaggtggaca agaaagttga acccaaatct tgcgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 900 ccagcacctc cagtcgccgg accgtcagtc ttcctcttcc ctccaaaacc caaggacacc 960 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 1020 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 1080 ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1140 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccaagc 1200 tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1260 ctgcctccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1320 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1380 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1440 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1500 gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa at 1552 <210> 113 <211> 1578 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 113 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggt 300 ggcgggagcg actcttggat ggaagaagtt atcaaactgt gcggtcgtga actggttcgt 360 gctcagatcg ctatctgcgg tatgtctacc tggtctaaac gttctctgtc tcaggaagac 420 gctccgcaga ccccgcgtcc ggttatcgag ggccgtaaaa aacgtcagct gtactctgct 480 ctggctaaca aatgctgcca cgttggttgc accaaacgtt ctctggctcg tttctgcggc 540 ggaggtggga gtgactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 600 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 660 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 720 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 780 tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 840 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc 900 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctccag tcgccggacc gtcagtcttc 960 ctcttccctc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1020 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1080 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1140 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1200 aaggtctcca acaaaggcct cccaagctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1260 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cctccatccc gggatgagct gaccaagaac 1320 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1380 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1440 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1500 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1560 tccctgtctc cgggtaaa 1578 <210> 114 <211> 1929 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 114 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggtggt 300 ggcggaagct tcccaaccat tcccttatcc aggctttttg acaacgctat gctccgcgcc 360 catcgtctgc accagctggc ctttgacacc taccaggagt ttgaagaagc ctatatccca 420 aaggaacaga agtattcatt cctgcagaac ccccagacct ccctctgttt ctcagagtct 480 attccgacac cctccaacag ggaggaaaca caacagaaat ccaacctaga gctgctccgc 540 atctccctgc tgctcatcca gtcgtggctg gagcccgtgc agttcctcag gagtgtcttc 600 gccaacagcc tggtgtacgg cgcctctgac agcaacgtct atgacctcct aaaggaccta 660 gaggaaggca tccaaacgct gatggggagg ctggaagatg gcagcccccg gactgggcag 720 atcttcaagc agacctacag caagttcgac acaaactcac acaacgatga cgcactactc 780 aagaactacg ggctgctcta ctgcttcagg aaggacatgg acaaggtcga gacattcctg 840 cgcatcgtgc agtgccgctc tgtggagggc agctgtggct tcggcggagg tgggagtgac 900 tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc 960 ttccccctgg caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg 1020 gtcaaggact acttccccga accggtgacg gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc 1080 ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg 1140 gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag 1200 cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca 1260 tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa 1320 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1380 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1440 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1500 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1560 ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1620 caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1680 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1740 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1800 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1860 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1920 aaatgataa 1929 <210> 115 <211> 1855 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 115 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240 cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggtgg 300 tggcggaagc atgagctaca acttgcttgg attcctacaa agaagcagca attttcagtg 360 tcagaagctc ctgtggcaat tgaatgggag gcttgaatac tgcctcaagg acaggatgaa 420 ctttgacatc cctgaggaga ttaagcagct gcagcagttc cagaaggagg acgccgcatt 480 gaccatctat gagatgctcc agaacatctt tgctattttc agacaagatt catctagcac 540 tggctggaat gagactattg ttgagaacct cctggctaat gtctatcatc agataaacca 600 tctgaagaca gtcctggaag aaaaactgga gaaagaagat ttcaccaggg gaaaactcat 660 gagcagtctg cacctgaaaa gatattatgg gaggattctg cattacctga aggccaagga 720 gtacagtcac tgtgcctgga ccatagtcag agtggaaatc ctaaggaact tttacttcat 780 taacagactt acaggttacc tccgaaacgg cggaggtggg agtgactact ggggccaagg 840 aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc 900 ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt 960 ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt 1020 cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ctgtgccctc 1080 tagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa 1140 ggtggacaag aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc 1200 agcacctcca gtcgccggac cgtcagtctt cctcttccct ccaaaaccca aggacaccct 1260 catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc 1320 tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc 1380 gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca 1440 ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccaagctc 1500 catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct 1560 gcctccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg 1620 cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta 1680 caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac 1740 cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc 1800 tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat gataa 1855 <210> 116 <211> 1539 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 116 caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120 cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180 tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240 gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctct 300 gggggtggcg gaagcctgaa atgttaccaa catggtaaag ttgtgacttg tcatcgagat 360 atgaagtttt gctatcataa cactggcatg ccttttcgaa atctcaagct catcctacag 420 ggatgttctt cttcgtgcag tgaaacagaa aacaataagt gttgctcaac agacagatgc 480 aacaaaggcg gaggtgggag ttactttgac gtgtggggag ccggtaccac cgtgaccgtg 540 tcttccgcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 600 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 660 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 720 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 780 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 840 gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 900 ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 960 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1020 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1080 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1140 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1200 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1260 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1320 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1380 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1440 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1500 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatgataa 1539 <210> 117 <211> 1911 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 117 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300 gggggtggcg gaagcgctcc tctgggcggt cctgaaccag cacagtacga ggaactgaca 360 ctgttgttcc atggagcctt gcagctgggc caggccctca acggcgtgta ccgcgccaca 420 gaggcacgtt tgaccgaggc cggacacagc ctgggtttgt acgacagagc cctggagttt 480 ctgggtaccg aagtgcgtca gggccaggac gcaactcagg agctgagaac ctccctctct 540 gagatccagg tggaggagga cgccctgcac ctgcgcgccg aggcgacagc acgctctttg 600 ggagaagttg ctcgcgctca gcaggccctg cgtgataccg tgcggagact ccaagttcag 660 ctcagaggcg cttggctcgg acaggcgcat caggagttcg agaccctgaa agctcgtgcc 720 gacaaacagt cccacctgct gtgggcgctc accggtcacg tccagcgcca gcaacgcgaa 780 atggccgagc agcagcaatg gctgcgccaa atccagcagc gcctgcatac cgcggccctg 840 ccagcgtaag gcggaggtgg gagtggcgga ggtgggagtc atgtggatgt ctggggacag 900 ggcctgctgg tgacagtctc tagtgcttcc acaactgcac caaaggtgta ccccctgtca 960 agctgctgtg gggacaaatc ctctagtacc gtgacactgg gatgcctggt ctcaagctat 1020 atgcccgagc ctgtgactgt cacctggaac tcaggagccc tgaaaagcgg agtgcacacc 1080 ttcccagctg tgctgcagtc ctctggcctg tatagcctga gttcaatggt gacagtcccc 1140 ggcagtactt cagggcagac cttcacctgt aatgtggccc atcctgccag ctccaccaaa 1200 gtggacaaag cagtggaacc caaatcttgc gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 1260 gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 1320 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 1380 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 1440 ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1500 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 1560 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1620 ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1680 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1740 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1800 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1860 gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa a 1911 <210> 118 <211> 1881 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 118 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300 gctcctctgg gcggtcctga accagcacag tacgaggaac tgacactgtt gttccatgga 360 gccttgcagc tgggccaggc cctcaacggc gtgtaccgcg ccacagaggc acgtttgacc 420 gaggccggac acagcctggg tttgtacgac agagccctgg agtttctggg taccgaagtg 480 cgtcagggcc aggacgcaac tcaggagctg agaacctccc tctctgagat ccaggtggag 540 gaggacgccc tgcacctgcg cgccgaggcg acagcacgct ctttgggaga agttgctcgc 600 gctcagcagg ccctgcgtga taccgtgcgg agactccaag ttcagctcag aggcgcttgg 660 ctcggacagg cgcatcagga gttcgagacc ctgaaagctc gtgccgacaa acagtcccac 720 ctgctgtggg cgctcaccgg tcacgtccag cgccagcaac gcgaaatggc cgagcagcag 780 caatggctgc gccaaatcca gcagcgcctg cataccgcgg ccctgccagc gtaaggcgga 840 ggtgggagtc atgtggatgt ctggggacag ggcctgctgg tgacagtctc tagtgcttcc 900 acaactgcac caaaggtgta ccccctgtca agctgctgtg gggacaaatc ctctagtacc 960 gtgacactgg gatgcctggt ctcaagctat atgcccgagc ctgtgactgt cacctggaac 1020 tcaggagccc tgaaaagcgg agtgcacacc ttcccagctg tgctgcagtc ctctggcctg 1080 tatagcctga gttcaatggt gacagtcccc ggcagtactt cagggcagac cttcacctgt 1140 aatgtggccc atcctgccag ctccaccaaa gtggacaaag cagtggaacc caaatcttgc 1200 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 1260 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1320 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1380 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1440 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1500 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1560 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1620 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1680 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1740 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1800 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1860 ctctccctgt ctccgggtaa a 1881 <210> 119 <211> 1920 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 119 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300 ttcccaacca ttcccttatc caggcttttt gacaacgcta tgctccgcgc ccatcgtctg 360 caccagctgg cctttgacac ctaccaggag tttgaagaag cctatatccc aaaggaacag 420 aagtattcat tcctgcagaa cccccagacc tccctctgtt tctcagagtc tattccgaca 480 ccctccaaca gggaggaaac acaacagaaa tccaacctag agctgctccg catctccctg 540 ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 600 ctggtgtacg gcgcctctga cagcaacgtc tatgacctcc taaaggacct agaggaaggc 660 atccaaacgc tgatggggag gctggaagat ggcagccccc ggactgggca gatcttcaag 720 cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 780 gggctgctct actgcttcag gaaggacatg gacaaggtcg agacattcct gcgcatcgtg 840 cagtgccgct ctgtggaggg cagctgtggc ttcggcggag gtgggagtca tgtggatgtc 900 tggggacagg gcctgctggt gacagtctct agtgcttcca caactgcacc aaaggtgtac 960 cccctgtcaa gctgctgtgg ggacaaatcc tctagtaccg tgacactggg atgcctggtc 1020 tcaagctata tgcccgagcc tgtgactgtc acctggaact caggagccct gaaaagcgga 1080 gtgcacacct tcccagctgt gctgcagtcc tctggcctgt atagcctgag ttcaatggtg 1140 acagtccccg gcagtacttc agggcagacc ttcacctgta atgtggccca tcctgccagc 1200 tccaccaaag tggacaaagc agtggaaccc aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca 1260 ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 1320 aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 1380 cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 1440 aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1500 gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 1560 ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1620 gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1680 ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1740 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1800 agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1860 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1920 <210> 120 <211> 1845 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 120 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300 atgagctaca acttgcttgg attcctacaa agaagcagca attttcagtg tcagaagctc 360 ctgtggcaat tgaatgggag gcttgaatac tgcctcaagg acaggatgaa ctttgacatc 420 cctgaggaga ttaagcagct gcagcagttc cagaaggagg acgccgcatt gaccatctat 480 gagatgctcc agaacatctt tgctattttc agacaagatt catctagcac tggctggaat 540 gagactattg ttgagaacct cctggctaat gtctatcatc agataaacca tctgaagaca 600 gtcctggaag aaaaactgga gaaagaagat ttcaccaggg gaaaactcat gagcagtctg 660 cacctgaaaa gatattatgg gaggattctg cattacctga aggccaagga gtacagtcac 720 tgtgcctgga ccatagtcag agtggaaatc ctaaggaact tttacttcat taacagactt 780 acaggttacc tccgaaacgg cggaggtggg agtcatgtgg atgtctgggg acagggcctg 840 ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc 900 tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc 960 gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca 1020 gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt 1080 acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg gcccatcctg ccagctccac caaagtggac 1140 aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 1200 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 1260 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 1320 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 1380 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1440 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1500 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1560 ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1620 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1680 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1740 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1800 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1845 <210> 121 <211> 1944 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 121 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 ggaggtggcg gaagcttccc aaccattccc ttatccaggc tttttgacaa cgctatgctc 360 cgcgcccatc gtctgcacca gctggccttt gacacctacc aggagtttga agaagcctat 420 atcccaaagg aacagaagta ttcattcctg cagaaccccc agacctccct ctgtttctca 480 gagtctattc cgacaccctc caacagggag gaaacacaac agaaatccaa cctagagctg 540 ctccgcatct ccctgctgct catccagtcg tggctggagc ccgtgcagtt cctcaggagt 600 gtcttcgcca acagcctggt gtacggcgcc tctgacagca acgtctatga cctcctaaag 660 gacctagagg aaggcatcca aacgctgatg gggaggctgg aagatggcag cccccggact 720 gggcagatct tcaagcagac ctacagcaag ttcgacacaa actcacacaa cgatgacgca 780 ctactcaaga actacgggct gctctactgc ttcaggaagg acatggacaa ggtcgagaca 840 ttcctgcgca tcgtgcagtg ccgctctgtg gagggcagct gtggcttcgg cggaggtggg 900 agttggcatg tggatgtctg gggacagggc ctgctggtga cagtctctag tgcttccaca 960 actgcaccaa aggtgtaccc cctgtcaagc tgctgtgggg acaaatcctc tagtaccgtg 1020 acactgggat gcctggtctc aagctatatg cccgagcctg tgactgtcac ctggaactca 1080 ggagccctga aaagcggagt gcacaccttc ccagctgtgc tgcagtcctc tggcctgtat 1140 agcctgagtt caatggtgac agtccccggc agtacttcag ggcagacctt cacctgtaat 1200 gtggcccatc ctgccagctc caccaaagtg gacaaagcag tggaacccaa atcttgcgac 1260 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 1320 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1380 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1440 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1500 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1560 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1620 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1680 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1740 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1800 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1860 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1920 tccctgtctc cgggtaaatg ataa 1944 <210> 122 <211> 387 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu 35 40 45 Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His 50 55 60 Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe 65 70 75 80 Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp 85 90 95 Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu 100 105 110 Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp 115 120 125 Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu 130 135 140 Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala 145 150 155 160 Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val 165 170 175 Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala 180 185 190 Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ala Val Ala Trp 195 200 205 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala 210 215 220 Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser 225 230 235 240 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 245 250 255 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly 260 265 270 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val 275 280 285 Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser 290 295 300 Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 305 310 315 320 Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val 325 330 335 Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu 340 345 350 Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu 355 360 365 Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg 370 375 380 Gly Glu Cys 385 <210> 123 <211> 634 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro 100 105 110 Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val 115 120 125 Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln Glu Arg Leu Cys Ala 130 135 140 Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met Leu Leu Arg His Ser 145 150 155 160 Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys Ser Ser Gln Ser Leu 165 170 175 Gln Leu Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly Gly Leu Phe Leu Tyr 180 185 190 Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser Pro Glu Leu Ala Pro 195 200 205 Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp Phe Ala Thr Asn Ile 210 215 220 Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro Ala Val Gln Pro Thr 225 230 235 240 Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly 245 250 255 Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Glu Leu Ala Tyr 260 265 270 Arg Gly Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Phe 275 280 285 Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 290 295 300 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 305 310 315 320 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 325 330 335 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 340 345 350 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 355 360 365 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 370 375 380 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 385 390 395 400 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 405 410 415 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 420 425 430 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 435 440 445 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 450 455 460 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 465 470 475 480 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 485 490 495 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 500 505 510 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 515 520 525 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 530 535 540 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 545 550 555 560 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 565 570 575 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 580 585 590 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 595 600 605 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 610 615 620 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 625 630 <210> 124 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 124 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg 115 120 125 Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 130 135 140 Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 145 150 155 160 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 165 170 175 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 180 185 190 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 195 200 205 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 210 215 220 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 225 230 235 240 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 245 250 255 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 260 265 270 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 275 280 285 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 290 295 300 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 305 310 315 320 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 325 330 335 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 340 345 350 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 355 360 365 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 370 375 380 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 385 390 395 400 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 405 410 415 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 420 425 430 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 435 440 445 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 450 455 460 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 465 470 475 480 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 495 <210> 125 <211> 485 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ile Asn Val Lys Cys Ser Leu Pro Gln 100 105 110 Gln Cys Ile Lys Pro Cys Lys Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly Lys Cys 115 120 125 Met Asn Lys Lys Cys Arg Cys Tyr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr 130 135 140 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 145 150 155 160 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 165 170 175 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 180 185 190 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 195 200 205 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 210 215 220 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 225 230 235 240 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 245 250 255 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 260 265 270 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 275 280 285 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 290 295 300 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 305 310 315 320 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 325 330 335 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 340 345 350 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 355 360 365 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 370 375 380 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 385 390 395 400 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 405 410 415 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 420 425 430 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 435 440 445 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 450 455 460 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 465 470 475 480 Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 126 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 126 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ile Ser Cys Val Gly Ser 100 105 110 Pro Glu Cys Pro Pro Lys Cys Arg Ala Gln Gly Cys Lys Asn Gly Lys 115 120 125 Cys Met Asn Arg Lys Cys Lys Cys Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Gly Ser 130 135 140 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 145 150 155 160 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 165 170 175 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 180 185 190 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 195 200 205 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 210 215 220 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 225 230 235 240 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 245 250 255 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 260 265 270 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 275 280 285 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 290 295 300 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 305 310 315 320 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 325 330 335 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 340 345 350 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 355 360 365 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 370 375 380 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 385 390 395 400 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 405 410 415 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 420 425 430 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 435 440 445 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 450 455 460 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 465 470 475 480 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 127 <211> 626 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser 100 105 110 Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile 115 120 125 Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu Cys Ala 130 135 140 Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser 145 150 155 160 Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu 165 170 175 Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr 180 185 190 Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro 195 200 205 Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile 210 215 220 Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr 225 230 235 240 Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly 245 250 255 Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr 260 265 270 Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr 275 280 285 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 290 295 300 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 305 310 315 320 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 325 330 335 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 340 345 350 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 355 360 365 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 370 375 380 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 385 390 395 400 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 405 410 415 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 420 425 430 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 435 440 445 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 450 455 460 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 465 470 475 480 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 485 490 495 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 500 505 510 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 515 520 525 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 530 535 540 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 545 550 555 560 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 565 570 575 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 580 585 590 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 595 600 605 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 610 615 620 Gly Lys 625 <210> 128 <211> 639 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu 100 105 110 Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe 115 120 125 Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys 130 135 140 Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser 145 150 155 160 Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro 180 185 190 Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala 195 200 205 Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile 210 215 220 Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln 225 230 235 240 Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp 245 250 255 Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp 260 265 270 Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val 275 280 285 Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln 290 295 300 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 305 310 315 320 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 325 330 335 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 340 345 350 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 355 360 365 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 370 375 380 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 385 390 395 400 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 405 410 415 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 420 425 430 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 435 440 445 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 450 455 460 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 465 470 475 480 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 485 490 495 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 500 505 510 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 515 520 525 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 530 535 540 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 545 550 555 560 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 565 570 575 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 580 585 590 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 595 600 605 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 610 615 620 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 625 630 635 <210> 129 <211> 594 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp 100 105 110 Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser 115 120 125 His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe 130 135 140 Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr 145 150 155 160 Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val 165 170 175 Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val 180 185 190 Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu 195 200 205 Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr 210 215 220 Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu 225 230 235 240 Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr 245 250 255 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 260 265 270 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 275 280 285 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 290 295 300 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 305 310 315 320 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 325 330 335 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 340 345 350 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 355 360 365 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 370 375 380 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 385 390 395 400 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 405 410 415 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 420 425 430 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 435 440 445 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 450 455 460 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 465 470 475 480 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 485 490 495 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 500 505 510 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 515 520 525 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 530 535 540 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 545 550 555 560 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 565 570 575 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 580 585 590 Gly Lys <210> 130 <211> 613 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu 100 105 110 Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser 115 120 125 Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu 130 135 140 Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His 145 150 155 160 Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser 165 170 175 Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr 180 185 190 Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val 195 200 205 Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys 210 215 220 Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro 225 230 235 240 Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu 245 250 255 Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly Gly Gly 260 265 270 Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 275 280 285 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 290 295 300 Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 305 310 315 320 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 325 330 335 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 340 345 350 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr 355 360 365 Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 370 375 380 Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 385 390 395 400 Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 405 410 415 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 420 425 430 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 435 440 445 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 450 455 460 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 465 470 475 480 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 485 490 495 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 500 505 510 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 515 520 525 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 530 535 540 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 545 550 555 560 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 565 570 575 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 580 585 590 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 595 600 605 Leu Ser Leu Gly Lys 610 <210> 131 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Ala Glu Gly 100 105 110 Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys 115 120 125 Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Gly Ser Cys 130 135 140 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 145 150 155 160 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 165 170 175 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 180 185 190 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 195 200 205 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 210 215 220 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 225 230 235 240 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 245 250 255 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 260 265 270 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 275 280 285 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 290 295 300 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 305 310 315 320 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 325 330 335 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 340 345 350 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 355 360 365 Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 370 375 380 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 385 390 395 400 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 405 410 415 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 420 425 430 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 435 440 445 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 450 455 460 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 465 470 475 480 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 132 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly Pro Val 100 105 110 Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala Met 115 120 125 Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly Ile 130 135 140 Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro Gln 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 165 170 175 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 180 185 190 Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 195 200 205 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 210 215 220 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 225 230 235 240 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 245 250 255 Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 260 265 270 Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 275 280 285 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 290 295 300 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 305 310 315 320 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 325 330 335 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 340 345 350 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 355 360 365 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 370 375 380 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 385 390 395 400 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 405 410 415 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 420 425 430 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 435 440 445 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 450 455 460 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 465 470 475 480 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 485 490 495 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 133 <211> 504 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly Lys Val Val 100 105 110 Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr Gly Met Pro 115 120 125 Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser Ser Cys Ser 130 135 140 Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys Asn Lys Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 165 170 175 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 180 185 190 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 195 200 205 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 210 215 220 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 225 230 235 240 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 245 250 255 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 260 265 270 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 275 280 285 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 290 295 300 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 305 310 315 320 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 325 330 335 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 340 345 350 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 355 360 365 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 370 375 380 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 385 390 395 400 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 405 410 415 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 420 425 430 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 435 440 445 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 450 455 460 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 465 470 475 480 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 485 490 495 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 134 <211> 517 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 134 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys 100 105 110 Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met 115 120 125 Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Ile Glu Gly Arg Lys 130 135 140 Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly 145 150 155 160 Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Asp 165 170 175 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 180 185 190 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 195 200 205 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 210 215 220 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 225 230 235 240 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 245 250 255 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 260 265 270 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 275 280 285 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 290 295 300 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 305 310 315 320 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 325 330 335 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 340 345 350 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 355 360 365 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 370 375 380 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 385 390 395 400 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 405 410 415 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 420 425 430 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 435 440 445 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 450 455 460 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 465 470 475 480 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 485 490 495 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 500 505 510 Leu Ser Pro Gly Lys 515 <210> 135 <211> 526 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 135 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys 100 105 110 Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met 115 120 125 Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln Thr 130 135 140 Pro Arg Pro Val Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala 145 150 155 160 Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala 165 170 175 Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 180 185 190 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 195 200 205 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 210 215 220 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 225 230 235 240 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 245 250 255 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 260 265 270 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 275 280 285 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 290 295 300 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe 305 310 315 320 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 325 330 335 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 340 345 350 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 355 360 365 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 370 375 380 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 385 390 395 400 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 405 410 415 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 420 425 430 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 435 440 445 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 450 455 460 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 465 470 475 480 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 485 490 495 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 500 505 510 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 515 520 525 <210> 136 <211> 641 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 136 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu 100 105 110 Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe 115 120 125 Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys 130 135 140 Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser 145 150 155 160 Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu 165 170 175 Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro 180 185 190 Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala 195 200 205 Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile 210 215 220 Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln 225 230 235 240 Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp 245 250 255 Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp 260 265 270 Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val 275 280 285 Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln 290 295 300 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 305 310 315 320 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 325 330 335 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 340 345 350 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 355 360 365 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 370 375 380 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 385 390 395 400 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 405 410 415 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 420 425 430 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 435 440 445 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 450 455 460 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 465 470 475 480 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 485 490 495 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 500 505 510 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 515 520 525 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 530 535 540 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 545 550 555 560 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 565 570 575 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 580 585 590 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 595 600 605 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 610 615 620 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 625 630 635 640 Lys <210> 137 <211> 616 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu 100 105 110 Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn 115 120 125 Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro 130 135 140 Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu 145 150 155 160 Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp 165 170 175 Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala 180 185 190 Asn Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys 195 200 205 Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His 210 215 220 Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu 225 230 235 240 Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn 245 250 255 Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly 260 265 270 Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 275 280 285 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 290 295 300 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 305 310 315 320 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 325 330 335 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 340 345 350 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 355 360 365 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 370 375 380 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 385 390 395 400 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 405 410 415 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 420 425 430 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 435 440 445 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 450 455 460 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 465 470 475 480 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 485 490 495 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 500 505 510 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 515 520 525 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 530 535 540 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 545 550 555 560 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 565 570 575 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 580 585 590 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 595 600 605 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 610 615 <210> 138 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly 100 105 110 Lys Val Val Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr 115 120 125 Gly Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser 130 135 140 Ser Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys 145 150 155 160 Asn Lys Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr 165 170 175 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 180 185 190 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 195 200 205 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 210 215 220 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 225 230 235 240 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 245 250 255 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 260 265 270 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 139 <211> 642 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 100 105 110 Leu Gly Gly Pro Glu Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu Leu Phe 115 120 125 His Gly Ala Leu Gln Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr Arg Ala 130 135 140 Thr Glu Ala Arg Leu Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu Tyr Asp 145 150 155 160 Arg Ala Leu Glu Phe Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln Asp Ala 165 170 175 Thr Gln Glu Leu Arg Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu Glu Asp 180 185 190 Ala Leu His Leu Arg Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly Glu Val 195 200 205 Ala Arg Ala Gln Gln Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu Gln Val 210 215 220 Gln Leu Arg Gly Ala Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe Glu Thr 225 230 235 240 Leu Lys Ala Arg Ala Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala Leu Thr 245 250 255 Gly His Val Gln Arg Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln Gln Trp 260 265 270 Leu Arg Gln Ile Gln Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro Ala Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Trp His Val Asp Val Trp Gly 290 295 300 Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys 305 310 315 320 Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val 325 330 335 Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val 340 345 350 Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 355 360 365 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val 370 375 380 Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro 385 390 395 400 Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 405 410 415 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 420 425 430 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 435 440 445 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 450 455 460 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 465 470 475 480 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 485 490 495 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 500 505 510 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 515 520 525 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 530 535 540 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 545 550 555 560 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 565 570 575 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 580 585 590 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 595 600 605 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 610 615 620 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 625 630 635 640 Gly Lys <210> 140 <211> 632 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 140 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Leu Gly Gly Pro Glu 100 105 110 Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu Leu Phe His Gly Ala Leu Gln 115 120 125 Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr Arg Ala Thr Glu Ala Arg Leu 130 135 140 Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu Tyr Asp Arg Ala Leu Glu Phe 145 150 155 160 Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln Asp Ala Thr Gln Glu Leu Arg 165 170 175 Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu Glu Asp Ala Leu His Leu Arg 180 185 190 Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly Glu Val Ala Arg Ala Gln Gln 195 200 205 Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu Gln Val Gln Leu Arg Gly Ala 210 215 220 Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe Glu Thr Leu Lys Ala Arg Ala 225 230 235 240 Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala Leu Thr Gly His Val Gln Arg 245 250 255 Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln Gln Trp Leu Arg Gln Ile Gln 260 265 270 Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Trp 275 280 285 His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 290 295 300 Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp 305 310 315 320 Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met 325 330 335 Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly 340 345 350 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 355 360 365 Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr 370 375 380 Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val 385 390 395 400 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 405 410 415 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 420 425 430 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 435 440 445 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 450 455 460 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 465 470 475 480 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 485 490 495 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 500 505 510 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 515 520 525 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 530 535 540 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 545 550 555 560 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 565 570 575 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 580 585 590 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 595 600 605 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 610 615 620 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 625 630 <210> 141 <211> 646 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 141 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser 100 105 110 Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu 115 120 125 Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu 130 135 140 Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser 145 150 155 160 Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser 165 170 175 Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu 180 185 190 Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr 195 200 205 Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu 210 215 220 Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr 225 230 235 240 Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His 245 250 255 Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg 260 265 270 Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg 275 280 285 Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Trp His Val 290 295 300 Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 305 310 315 320 Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser 325 330 335 Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu 340 345 350 Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His 355 360 365 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 370 375 380 Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn 385 390 395 400 Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro 405 410 415 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 420 425 430 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 435 440 445 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 450 455 460 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 465 470 475 480 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 485 490 495 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 500 505 510 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 515 520 525 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 530 535 540 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 545 550 555 560 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 565 570 575 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 580 585 590 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 595 600 605 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 610 615 620 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 625 630 635 640 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 645 <210> 142 <211> 621 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly 100 105 110 Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln 115 120 125 Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp 130 135 140 Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg 165 170 175 Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu 180 185 190 Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu 195 200 205 Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser 210 215 220 Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala 225 230 235 240 Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu 245 250 255 Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly 260 265 270 Gly Gly Gly Ser Trp His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val 275 280 285 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser 290 295 300 Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu 305 310 315 320 Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly 325 330 335 Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 340 345 350 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser 355 360 365 Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys 370 375 380 Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 385 390 395 400 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 405 410 415 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 420 425 430 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 435 440 445 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 450 455 460 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 465 470 475 480 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 485 490 495 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 500 505 510 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 515 520 525 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 530 535 540 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 545 550 555 560 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 565 570 575 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 580 585 590 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 595 600 605 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 610 615 620 <210> 143 <211> 646 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 143 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser 100 105 110 Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu 115 120 125 Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu 130 135 140 Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser 145 150 155 160 Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser 165 170 175 Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu 180 185 190 Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr 195 200 205 Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu 210 215 220 Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr 225 230 235 240 Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His 245 250 255 Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg 260 265 270 Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg 275 280 285 Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Trp His Val 290 295 300 Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 305 310 315 320 Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser 325 330 335 Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu 340 345 350 Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His 355 360 365 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 370 375 380 Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn 385 390 395 400 Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro 405 410 415 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 420 425 430 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 435 440 445 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 450 455 460 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 465 470 475 480 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 485 490 495 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 500 505 510 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 515 520 525 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 530 535 540 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 545 550 555 560 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 565 570 575 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 580 585 590 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 595 600 605 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 610 615 620 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 625 630 635 640 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 645 <210> 144 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(14) <223> Any positively charged or hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 144 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 145 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(7) <223> Any positively charged or hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 145 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 146 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(11) <223> Any positively charged or hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 146 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 147 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 147 Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys 1 5 10 <210> 148 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 148 Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys 1 5 <210> 149 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 149 Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys 1 5 10 <210> 150 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 150 Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys 1 5 10 <210> 151 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 151 Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala 1 5 10 15 Leu Lys <210> 152 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 152 Cys Ala Ala Leu Lys Ser Lys Val Ser Ala Leu Lys Ser Lys Val Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ser Lys Val Ala Ala Leu 20 25 <210> 153 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 153 Ala Leu Lys Lys Glu Leu Gln Ala Asn Lys Lys Glu Leu Ala Gln Leu 1 5 10 15 Lys Lys Glu Leu Gln Ala Leu Lys Lys Glu Leu Ala Gln 20 25 <210> 154 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(14) <223> Any negatively charged or hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 154 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 155 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(7) <223> Any positively charged or hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 155 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 156 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(7) <223> Any positively charged or hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 156 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 157 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 157 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 158 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala 1 5 <210> 159 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 159 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Asn Gly Gly Ser Gly 1 5 10 <210> 160 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 160 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala 1 5 10 <210> 161 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 161 Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly <210> 162 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 162 Leu Ala Ala Val Glu Ser Glu Leu Ser Ala Val Glu Ser Glu Leu Ala 1 5 10 15 Ser Val Glu Ser Glu Leu Ala Ala Cys 20 25 <210> 163 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 163 Gln Leu Glu Lys Lys Leu Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln Leu 1 5 10 15 Glu Lys Lys Asn Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln 20 25 <210> 164 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 164 Cys Ala Ala Leu Lys Ser Lys Val Ser Ala Leu Lys Ser Lys Val Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ser Lys Val Ala Ala Leu 20 25 <210> 165 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 165 Leu Ala Ala Val Glu Ser Glu Leu Ser Ala Val Glu Ser Glu Leu Ala 1 5 10 15 Ser Val Glu Ser Glu Leu Ala Ala Cys 20 25 <210> 166 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 166 Ala Leu Lys Lys Glu Leu Gln Ala Asn Lys Lys Glu Leu Ala Gln Leu 1 5 10 15 Lys Lys Glu Leu Gln Ala Leu Lys Lys Glu Leu Ala Gln 20 25 <210> 167 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 167 Gln Leu Glu Lys Lys Leu Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln Leu 1 5 10 15 Glu Lys Lys Asn Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln 20 25 <210> 168 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 168 Leu Lys Leu Glu Leu Gln Leu Ile Lys Gln Tyr Arg Glu Ala Leu 1 5 10 15 <210> 169 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Leu Ala Lys Ile Leu Glu Asp Glu Glu Lys His Ile Glu Trp Leu 1 5 10 15 <210> 170 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 170 Leu Ser Asp Leu His Arg Gln Val Ser Arg Leu Val 1 5 10 <210> 171 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 171 Leu Gln Asp Ala Lys Val Leu Leu Glu Ala Ala Leu 1 5 10 <210> 172 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 172 Leu Gln Gln Lys Ile His Glu Leu Glu Gly Leu Ile Ala Gln His 1 5 10 15 <210> 173 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 173 Ala Ala Gln Ile Arg Asp Gln Leu His Gln Leu Arg Glu Leu Phe 1 5 10 15 <210> 174 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 174 Glu Leu Ala Arg Leu Ile Arg Leu Tyr Phe Ala Leu 1 5 10 <210> 175 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Gln Glu Ser Leu Tyr Val Asp Leu Phe Asp Lys Phe 1 5 10 <210> 176 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(3) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 176 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 177 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(4) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 177 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 178 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(3) <223> Any hydrophobic amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any polar, uncharged amino acid <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 178 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 <210> 179 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 181 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 182 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 182 atcgaaggtc gt 12 <210> 183 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Ile Glu Gly Arg 1 <210> 184 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 184 cgtaaaaaac gt 12 <210> 185 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 185 Arg Lys Lys Arg 1 <210> 186 <211> 522 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 186 accccccttg gccctgcccg atccctgccc cagagcttcc tgctcaagtg cttagagcaa 60 gtgaggaaaa tccaggctga tggcgccgag ctgcaggaga ggctgtgtgc cgcccacaag 120 ctgtgccacc cggaggagct gatgctgctc aggcactctc tgggcatccc ccaggctccc 180 ctaagcagct gctccagcca gtccctgcag ctgacgagct gcctgaacca actacacggc 240 ggcctctttc tctaccaggg cctcctgcag gccctggcgg gcatctcccc agagctggcc 300 cccaccttgg acacactgca gctggacgtc actgactttg ccacgaacat ctggctgcag 360 atggaggacc tgggggcggc ccccgctgtg cagcccaccc agggcgccat gccgaccttc 420 acttcagcct tccaacgcag agcaggaggg gtcctggttg cttcccagct gcatcgtttc 480 ctggagctgg cataccgtgg cctgcgctac cttgctgagc cc 522 <210> 187 <211> 534 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 187 gccacacctc tgggccccgc ctcctccctg cctcagagct ttctgctcaa atgtctggag 60 caggtgcgga agatccaggg cgacggcgcc gctctgcaag agaaactggt cagcgaatgc 120 gccacatata agctgtgtca ccccgaggaa ctggtcctct tgggccacag cctgggcatc 180 ccctgggccc ctctcagctc ctgcccctcc caagctctcc aactggctgg atgtctgtcc 240 caactgcact ccggcctctt cctgtaccag ggactcctcc aggctctcga agggatcagc 300 cccgaactgg gccccacact ggacaccttg caactcgatg tggccgattt cgccacaacc 360 atctggcagc agatggaaga actcggaatg gctcctgctc tccagcccac acagggagct 420 atgcctgctt tcgcctctgc tttccagcgg agagctggtg gtgtgctcgt cgcatcccac 480 ctccagagct tcttggaggt gtcctatcgg gtgctccggc atctggccca accc 534 <210> 188 <211> 117 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 188 cacggagaag gaacatttac cagcgacctc agcaagcaga tggaggaaga ggccgtgagg 60 ctgttcatcg agtggctgaa gaacggcgga ccctcctctg gcgctccacc ccctagc 117 <210> 189 <211> 102 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 189 atcaacgtga agtgcagcct gccccagcag tgcatcaagc cctgcaagga cgccggcatg 60 cggttcggca agtgcatgaa caagaagtgc aggtgctaca gc 102 <210> 190 <211> 108 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 190 gccgctgcaa tctcctgcgt cggcagcccc gaatgtcctc ccaagtgccg ggctcaggga 60 tgcaagaacg gcaagtgtat gaaccggaag tgcaagtgct actattgc 108 <210> 191 <211> 90 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 191 catgcggaag gcacctttac cagcgatgtg agcagctatc tggaaggcca ggcggcgaaa 60 gaatttattg cgtggctggt gaaaggccgc 90 <210> 192 <211> 498 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 192 gccccaccac gcctcatctg tgacagccga gtcctggaga ggtacctctt ggaggccaag 60 gaggccgaga atatcacgac gggctgtgct gaacactgca gcttgaatga gaatatcact 120 gtcccagaca ccaaagttaa tttctatgcc tggaagagga tggaggtcgg gcagcaggcc 180 gtagaagtct ggcagggcct ggccctgctg tcggaagctg tcctgcgggg ccaggccctg 240 ttggtcaact cttcccagcc gtgggagccc ctgcagctgc atgtggataa agccgtcagt 300 ggccttcgca gcctcaccac tctgcttcgg gctctgggag cccagaagga agccatctcc 360 cctccagatg cggcctcagc tgctccactc cgaacaatca ctgctgacac tttccgcaaa 420 ctcttccgag tctactccaa tttcctccgg ggaaagctga agctgtacac aggggaggcc 480 tgcaggacag gggacaga 498 <210> 193 <211> 543 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 193 catccgattc cggatagcag cccgctgctg cagtttggcg gccaggtgcg ccagcgctat 60 ctgtataccg atgatgcgca gcagaccgaa gcgcatctgg aaattcgcga agatggcacc 120 gtgggcggcg cggcggatca gagcccggaa agcctgctgc agctgaaagc gctgaaaccg 180 ggcgtgattc agattctggg cgtgaaaacc agccgctttc tgtgccagcg cccggatggc 240 gcgctgtatg gcagcctgca ttttgatccg gaagcgtgca gctttcgcga actgctgctg 300 gaagatggct ataacgtgta tcagagcgaa gcgcatggcc tgccgctgca tctgccgggc 360 aacaaaagcc cgcatcgcga tccggcgccg cgcggcccgg cgcgctttct gccgctgccg 420 ggcctgccgc cggcgccgcc ggaaccgccg ggcattctgg cgccgcagcc gccggatgtg 480 ggcagcagcg atccgctgag catggtgggc ccgagccagg gccgcagccc gagctatgcg 540 agc 543 <210> 194 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 194 gcgccggcgc gcagcccgag cccgagcacc cagccgtggg aacatgtgaa cgcgattcag 60 gaagcgcgcc gcctgctgaa cctgagccgc gataccgcgg cggaaatgaa cgaaaccgtg 120 gaagtgatta gcgaaatgtt tgatctgcag gaaccgacct gcctgcagac ccgcctggaa 180 ctgtataaac agggcctgcg cggcagcctg accaaactga aaggcccgct gaccatgatg 240 gcgagccatt ataaacagca ttgcccgccg accccggaaa ccagctgcgc gacccagatt 300 attacctttg aaagctttaa agaaaacctg aaagattttc tgctggtgat tccgtttgat 360 tgctgggaac cggtgcagga a 381 <210> 195 <211> 498 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 195 atgagctata acctgctggg ctttctgcag cgcagcagca actttcagtg ccagaaactg 60 ctgtggcagc tgaacggccg cctggaatat tgcctgaaag atcgcatgaa ctttgatatt 120 ccggaagaaa ttaaacagct gcagcagttt cagaaagaag atgcggcgct gaccatttat 180 gaaatgctgc agaacatttt tgcgattttt cgccaggata gcagcagcac cggctggaac 240 gaaaccattg tggaaaacct gctggcgaac gtgtatcatc agattaacca tctgaaaacc 300 gtgctggaag aaaaactgga aaaagaagat tttacccgcg gcaaactgat gagcagcctg 360 catctgaaac gctattatgg ccgcattctg cattatctga aagcgaaaga atatagccat 420 tgcgcgtgga ccattgtgcg cgtggaaatt ctgcgcaact tttattttat taaccgcctg 480 accggctatc tgcgcaac 498 <210> 196 <211> 111 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 196 cactctcagg gtaccttcac ctctgactac tctaaatacc tggactctcg tcgtgctcag 60 gacttcgttc agtggctgat gaacaccaaa cgtaaccgta acaacatcgc t 111 <210> 197 <211> 438 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 197 gttccaattc aaaaggttca agatgatacc aaaactctga ttaaaactat tgtcacgcgt 60 ataaacgaca tcagccatac ccagtcggtt agctcaaagc aaaaagttac cggtttggac 120 tttattccgg gactgcaccc gatcctgacc cttagtaaaa tggaccagac actggccgtc 180 taccagcaaa tcctgacatc gatgccatcc agaaatgtga tacaaattag caacgatttg 240 gaaaaccttc gcgatctgct gcacgtgctg gccttcagta agtcctgtca tctgccgtgg 300 gcgtcgggac tggagactct tgactcgctg ggtggagtgt tagaggcctc tggctattct 360 actgaagtcg ttgcgctgtc acgcctccag gggagcctgc aggacatgct gtggcagctg 420 gacctgtcac ctggctgc 438 <210> 198 <211> 534 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 198 gctcctctgg gcggtcctga accagcacag tacgaggaac tgacactgtt gttccatgga 60 gccttgcagc tgggccaggc cctcaacggc gtgtaccgcg ccacagaggc acgtttgacc 120 gaggccggac acagcctggg tttgtacgac agagccctgg agtttctggg taccgaagtg 180 cgtcagggcc aggacgcaac tcaggagctg agaacctccc tctctgagat ccaggtggag 240 gaggacgccc tgcacctgcg cgccgaggcg acagcacgct ctttgggaga agttgctcgc 300 gctcagcagg ccctgcgtga taccgtgcgg agactccaag ttcagctcag aggcgcttgg 360 ctcggacagg cgcatcagga gttcgagacc ctgaaagctc gtgccgacaa acagtcccac 420 ctgctgtggg cgctcaccgg tcacgtccag cgccagcaac gcgaaatggc cgagcagcag 480 caatggctgc gccaaatcca gcagcgcctg cataccgcgg ccctgccagc gtaa 534 <210> 199 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 199 aacctgggtc tggactgcga cgaacactct tctgaatctc gttgctgccg ttacccgctg 60 accgttgact tcgaggcgtt cggttgggac tggatcatcg ctccgaaacg ttacaaagct 120 aactactgct ctggtcagtg cgaatacatg ttcatgcaga aatacccgca cacccacctg 180 gttcagcagg ctaacccgcg tggttctgct ggtccgtgct gcaccccgac caaaatgtct 240 ccgatcaaca tgctgtactt caacgacaaa cagcagatca tctacggtaa aatcccgggt 300 atggttgttg accgttgcgg ttgctcttaa 330 <210> 200 <211> 1162 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 200 ggatccggtg gtttcaccat caaactgctg ctgttcatcg ttccgctggt tatctcttct 60 cgtatcgacc aggacaactc ttctttcgac tctctgtctc cggaaccgaa atctcgtttc 120 gctatgctgg acgacgttaa aatcctggct aacggtctgc tgcagctggg tcacggtctg 180 aaagacttcg ttcacaaaac caaaggtcag atcaacgaca tcttccagaa actgaacatc 240 ttcgaccagt ctttctacga cctgtctctg cagacctctg aaatcaaaga agaagaaaaa 300 gaactgcgtc gtaccaccta caaactgcag gttaaaaacg aagaagttaa aaacatgtct 360 ctggaactga actctaaact ggaatctctg ctggaagaaa aaatcctgct gcagcagaaa 420 gttaaatacc tggaagaaca gctgaccaac ctgatccaga accagccgga aaccccggaa 480 cacccggaag ttacctctct gaaaaccttc gttgaaaaac aggacaactc tatcaaagac 540 ctgctgcaga ccgttgaaga ccagtacaaa cagctgaacc agcagcactc tcagatcaaa 600 gaaatcgaaa accagctgcg tcgtacctct atccaggaac cgaccgaaat ctctctgtct 660 tctaaaccgc gtgctccgcg taccaccccg ttcctgcagc tgaacgaaat ccgtaacgtt 720 aaacacgacg gtatcccggc tgaatgcacc accatctaca accgtggtga acacacctct 780 ggtatgtacg ctatccgtcc gtctaactct caggttttcc acgtttactg cgacgttatc 840 tctggttctc cgtggaccct gatccagcac cgtatcgacg gttctcagaa cttcaacgaa 900 acctgggaaa actacaaata cggtttcggt cgtctggacg gtgaattctg gctgggtctg 960 gaaaaaatct actctatcgt taaacagtct aactacgttc tgcgtatcga actggaagac 1020 tggaaagaca acaaacacta catcgaatac tctttctacc tgggtaacca cgaaaccaac 1080 tacaccctgc acctggttgc tatcaccggt aacgttccga acgctatccc gaagaagaag 1140 aagaaaaaaa agaagaagaa at 1162 <210> 201 <211> 573 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 201 ttcccaacca ttcccttatc caggcttttt gacaacgcta tgctccgcgc ccatcgtctg 60 caccagctgg cctttgacac ctaccaggag tttgaagaag cctatatccc aaaggaacag 120 aagtattcat tcctgcagaa cccccagacc tccctctgtt tctcagagtc tattccgaca 180 ccctccaaca gggaggaaac acaacagaaa tccaacctag agctgctccg catctccctg 240 ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 300 ctggtgtacg gcgcctctga cagcaacgtc tatgacctcc taaaggacct agaggaaggc 360 atccaaacgc tgatggggag gctggaagat ggcagccccc ggactgggca gatcttcaag 420 cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 480 gggctgctct actgcttcag gaaggacatg gacaaggtcg agacattcct gcgcatcgtg 540 cagtgccgct ctgtggaggg cagctgtggc ttc 573 <210> 202 <211> 495 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 202 tgtgatctgc ctcaaaccca cagcctgggt agcaggagga ccttgatgct cctggcacag 60 atgaggagaa tctctctttt ctcctgcttg aaggacagac atgactttgg atttccccag 120 gaggagtttg gcaaccagtt ccaaaaggct gaaaccatcc ctgtcctcca tgagatgatc 180 cagcagatct tcaatctctt cagcacaaag gactcatctg ctgcttggga tgagaccctc 240 ctagacaaat tctacactga actctaccag cagctgaatg acctggaagc ctgtgtgata 300 cagggggtgg gggtgacaga gactcccctg atgaaggagg actccattct ggctgtgagg 360 aaatacttcc aaagaatcac tctctatctg aaagagaaga aatacagccc ttgtgcctgg 420 gaggttgtca gagcagaaat catgagatct ttttctttgt caacaaactt gcaagaaagt 480 ttaagaagta aggaa 495 <210> 203 <211> 170 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 203 ctgaaatgtt accaacatgg taaagttgtg acttgtcatc gagatatgaa gttttgctat 60 cataacactg gcatgccttt tcgaaatctc aagctcatcc tacagggatg ttcttcttcg 120 tgcagtgaaa cagaaaacaa taagtgttgc tcaacagaca gatgcaacaa 170 <210> 204 <211> 252 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 204 tctgtgagtg aaatacagct tatgcataac ctgggaaaac atctgaactc gatggagaga 60 gtagaatggc tgcgtaagaa gctgcaggat gtgcacaatt ttgttgccct tggagctcct 120 ctagctccca gagatgctgg ttcccagagg ccccgaaaaa aggaagacaa tgtcttggtt 180 gagagccatg aaaaaagtct tggagaggca gacaaagctg atgtgaatgt attaactaaa 240 gctaaatccc ag 252 <210> 205 <211> 597 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 205 atgaactgcg tgtgccgcct ggtgctggtg gtgctgagcc tgtggccgga taccgcggtg 60 gcgccgggcc cgccgccggg cccgccgcgc gtgagcccgg atccgcgcgc ggaactggat 120 agcaccgtgc tgctgacccg cagcctgctg gcggataccc gccagctggc ggcgcagctg 180 cgcgataaat ttccggcgga tggcgatcat aacctggata gcctgccgac cctggcgatg 240 agcgcgggcg cgctgggcgc gctgcagctg ccgggcgtgc tgacccgcct gcgcgcggat 300 ctgctgagct atctgcgcca tgtgcagtgg ctgcgccgcg cgggcggcag cagcctgaaa 360 accctggaac cggaactggg caccctgcag gcgcgcctgg atcgcctgct gcgccgcctg 420 cagctgctga tgagccgcct ggcgctgccg cagccgccgc cggatccgcc ggcgccgccg 480 ctggcgccgc cgagcagcgc gtggggcggc attcgcgcgg cgctggcgat tctgggcggc 540 ctgcatctga ccctggattg ggcggtgcgc ggcctgctgc tgctgaaaac ccgcctg 597 <210> 206 <211> 183 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 206 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctggt ggcggtcgtg gcggtcgtca gctgtactct 120 gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc 180 taa 183 <210> 207 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 207 gatagctgga tggaagaagt gattaaactg tgcggccgcg aactggtgcg cgcgcagatt 60 gcgatttgcg gcatgagcac ctggagcatt gaaggccgca gcctgagcca ggaagatgcg 120 ccgcagaccc cgcgcccggt ggcggaaatt gtgccgagct ttattaacaa agataccgaa 180 accattaaca tgatgagcga atttgtggcg aacctgccgc aggaactgaa actgaccctg 240 agcgaaatgc agccggcgct gccgcagctg cagcagcatg tgccggtgct gaaagatagc 300 agcctgctgt ttgaagaatt taaaaaactg attcgcaacc gccagagcga agcggcggat 360 agcagcccga gcgaactgaa atatctgggc ctggataccc atagcattga aggccgccag 420 ctgtatagcg cgctggcgaa caaatgctgc catgtgggct gcaccaaacg cagcctggcg 480 cgcttttgc 489 <210> 208 <211> 306 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 208 agcctgagcc aggaagatgc gccgcagacc ccgcgcccgg tggcggaaat tgtgccgagc 60 tttattaaca aagataccga aaccattaac atgatgagcg aatttgtggc gaacctgccg 120 caggaactga aactgaccct gagcgaaatg cagccggcgc tgccgcagct gcagcagcat 180 gtgccggtgc tgaaagatag cagcctgctg tttgaagaat ttaaaaaact gattcgcaac 240 cgccagagcg aagcggcgga tagcagcccg agcgaactga aatatctggg cctggatacc 300 catagc 306 <210> 209 <211> 135 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 209 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgttctctgt ctcaggaaga cgctccgcag 120 accccgcgtc cggtt 135 <210> 210 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 210 cagctgtact ctgctctggc taacaaatgc tgccacgttg gttgcaccaa acgttctctg 60 gctcgtttct gc 72 <210> 211 <211> 222 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 211 ccgcgcagcg cgaaagaact gcgctgccag tgcattaaaa cctatagcaa accgtttcat 60 ccgaaattta ttaaagaact gcgcgtgatt gaaagcggcc cgcattgcgc gaacaccgaa 120 attattgtga aactgagcga tggccgcgaa ctgtgcctgg atccgaaaga aaactgggtg 180 cagcgcgtgg tggaaaaatt tctgaaacgc gcggaaaaca gc 222 <210> 212 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 212 tgcaaaggca aaggcgcgaa atgcagccgc ctgatgtatg attgctgcac cggcagctgc 60 cgcagcggca aatgc 75 <210> 213 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 213 gcgggctgca aaaacttttt ttggaaaacc tttaccagct gcggc 45 <210> 214 <211> 102 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 214 atgtgcatgc cgtgctttac caccgatcat cagatggcgc gcaaatgcga tgattgctgc 60 ggcggcaaag gccgcggcaa atgctatggc ccgcagtgcc tg 102 <210> 215 <211> 204 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 215 aaaccggtga gcctgagcta tcgctgcccg tgccgctttt ttgaaagcca tgtggcgcgc 60 gcgaacgtga aacatctgaa aattctgaac accccgaact gcgcgctgca gattgtggcg 120 cgcctgaaaa acaacaaccg ccaggtgtgc attgatccga aactgaaatg gattcaggaa 180 tatctggaaa aagcgctgaa caaa 204 <210> 216 <211> 399 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 216 cagggccagg atcgccatat gattcgcatg cgccagctga ttgatattgt ggatcagctg 60 aaaaactatg tgaacgatct ggtgccggaa tttctgccgg cgccggaaga tgtggaaacc 120 aactgcgaat ggagcgcgtt tagctgcttt cagaaagcgc agctgaaaag cgcgaacacc 180 ggcaacaacg aacgcattat taacgtgagc attaaaaaac tgaaacgcaa accgccgagc 240 accaacgcgg gccgccgcca gaaacatcgc ctgacctgcc cgagctgcga tagctatgaa 300 aaaaaaccgc cgaaagaatt tctggaacgc tttaaaagcc tgctgcagaa aatgattcat 360 cagcatctga gcagccgcac ccatggcagc gaagatagc 399 <210> 217 <211> 171 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 217 gcgcaagagc cagtcaaagg tccagtctcc actaagcctg gctcctgccc cattatcttg 60 atccggtgcg ccatgttgaa tccccctaac cgctgcttga aagatactga ctgcccagga 120 atcaagaagt gctgtgaagg ctcttgcggg atggcctgtt tcgttcccca g 171 <210> 218 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 218 atgtgtaccg caagcatacc accccaatgc tac 33 <210> 219 <211> 117 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 219 cacagccagg gcacattcac tagcgattat agtaaatatc tggattccaa ggcagcgcac 60 gattttgtag agtggctctt gaacggaggc ccttcctccg gagctccacc tccgtcc 117 <210> 220 <211> 117 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 220 cacggccagg gcacattcac tagcgattat agtaaatatc tggattccaa ggcagcgcac 60 gattttgtag agtggctctt gaacggaggc ccttcctccg gagctccacc tccgtcc 117 <210> 221 <211> 138 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 221 gctgacaaca aatgcgaaaa ctctctgcgt cgtgaaatcg cttgcggtca gtgccgtgac 60 aaagttaaaa ccgacggtta cttctacgaa tgctgcacct ctgactctac cttcaaaaaa 120 tgccaggacc tgctgcac 138 <210> 222 <211> 132 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 222 cacggcgacg gttcattctc tgacgaaatg aatacaatac tcgacaacct cgccgccagg 60 gactttatca attggctcat tcaaactaaa atcaccgacg gaggcccttc ctccggagct 120 ccacctccgt cc 132 <210> 223 <211> 555 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 223 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtggaggtg gcgggagcgg cacttctgag 120 tctgctactc cagaaagcgg cccaggttct gaaccagcaa cttctggctc tgagactcca 180 ggcacttctg agtccgcaac gcctgaatcc ggtcctggtt ctgaaccagc tacttccggc 240 agcgaaaccc caggtaccgg aggtggcggg agccaccatc accaccacca cggaggtggc 300 gggagctctg agtctgcgac tccagagtct ggtcctggta cttccactga gcctagcgag 360 ggttccgcac caggttctcc ggctggtagc ccgaccagca cggaggaggg tacgtctgaa 420 tctgcaacgc cggaatcggg cccaggttcg gagggaggag gtggcgggag ccgtaaaaaa 480 cgtcagctgt actctgctct ggctaacaaa tgctgccacg ttggttgcac caaacgttct 540 ctggctcgtt tctgc 555 <210> 224 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 224 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtggaggtg gcgggagctc tggcagcgaa 120 accccgggta cctccgaatc tgctacaccg gaaagcggtg gaggtggcgg gagccaccat 180 caccaccacc acggaggtgg cgggagccct ggcagccctg gtccgggcac tagcaccgag 240 ccatcggagg gctccgcacc aggaggtggc gggagccgta aaaaacgtca gctgtactct 300 gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc 360 <210> 225 <211> 276 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 225 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtgaggcag aggacctgca ggtggggcag 120 gtggagctgg gcgggggccc tggtgcaggc agcctgcagc ccttggccct ggaggggtcc 180 ctgcagaagc gtcgtaaaaa acgtcagctg tactctgctc tggctaacaa atgctgccac 240 gttggttgca ccaaacgttc tctggctcgt ttctgc 276 <210> 226 <211> 222 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 226 gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60 gctatctgcg gtatgtctac ctggtcttct ggcagcgaaa ccccgggtac ctccgaatct 120 gctacaccgg aaagcggtcc tggcagccct cagctgtact ctgctctggc taacaaatgc 180 tgccacgttg gttgcaccaa acgttctctg gctcgtttct gc 222 <210> 227 <211> 174 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 227 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln 20 25 30 Glu Arg Leu Cys Ala Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met 35 40 45 Leu Leu Arg His Ser Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys 50 55 60 Ser Ser Gln Ser Leu Gln Leu Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Ala Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Asn Ile Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro 115 120 125 Ala Val Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe 130 135 140 Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe 145 150 155 160 Leu Glu Leu Ala Tyr Arg Gly Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro 165 170 <210> 228 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 228 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 229 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 229 Ile Asn Val Lys Cys Ser Leu Pro Gln Gln Cys Ile Lys Pro Cys Lys 1 5 10 15 Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly Lys Cys Met Asn Lys Lys Cys Arg Cys 20 25 30 Tyr Ser <210> 230 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 230 Ala Ala Ala Ile Ser Cys Val Gly Ser Pro Glu Cys Pro Pro Lys Cys 1 5 10 15 Arg Ala Gln Gly Cys Lys Asn Gly Lys Cys Met Asn Arg Lys Cys Lys 20 25 30 Cys Tyr Tyr Cys 35 <210> 231 <211> 178 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 231 Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu 1 5 10 15 Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu 20 25 30 Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro 35 40 45 Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro 50 55 60 Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser 65 70 75 80 Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu 85 90 95 Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu 100 105 110 Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu 115 120 125 Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe 130 135 140 Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His 145 150 155 160 Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala 165 170 175 Gln Pro <210> 232 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 233 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 233 Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu 1 5 10 15 Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys 20 25 30 Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr 35 40 45 Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln 50 55 60 Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu 65 70 75 80 Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys 85 90 95 Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly 100 105 110 Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro 115 120 125 Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr 130 135 140 Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys 145 150 155 160 Arg Thr Gly Asp Arg 165 <210> 234 <211> 181 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 234 His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val 1 5 10 15 Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His 20 25 30 Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser 35 40 45 Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln 50 55 60 Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly 65 70 75 80 Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg 85 90 95 Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His 100 105 110 Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro 115 120 125 Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro 130 135 140 Ala Pro Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val 145 150 155 160 Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser 165 170 175 Pro Ser Tyr Ala Ser 180 <210> 235 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 235 Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val 1 5 10 15 Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr 20 25 30 Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp 35 40 45 Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln 50 55 60 Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met 65 70 75 80 Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys 85 90 95 Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp 100 105 110 Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu 115 120 125 <210> 236 <211> 166 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 236 Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln 1 5 10 15 Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 20 25 30 Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln 35 40 45 Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln 50 55 60 Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 65 70 75 80 Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn 85 90 95 His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 100 105 110 Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 115 120 125 Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 130 135 140 Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu 145 150 155 160 Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165 <210> 237 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 237 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 238 <211> 146 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 238 Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr 1 5 10 15 Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile 50 55 60 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu 65 70 75 80 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys 145 <210> 239 <211> 177 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 239 Ala Pro Leu Gly Gly Pro Glu Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu 1 5 10 15 Leu Phe His Gly Ala Leu Gln Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr 20 25 30 Arg Ala Thr Glu Ala Arg Leu Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu 35 40 45 Tyr Asp Arg Ala Leu Glu Phe Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln 50 55 60 Asp Ala Thr Gln Glu Leu Arg Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu 65 70 75 80 Glu Asp Ala Leu His Leu Arg Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly 85 90 95 Glu Val Ala Arg Ala Gln Gln Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu 100 105 110 Gln Val Gln Leu Arg Gly Ala Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe 115 120 125 Glu Thr Leu Lys Ala Arg Ala Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala 130 135 140 Leu Thr Gly His Val Gln Arg Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln 145 150 155 160 Gln Trp Leu Arg Gln Ile Gln Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro 165 170 175 Ala <210> 240 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 240 Asn Leu Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys 1 5 10 15 Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile 20 25 30 Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu 35 40 45 Tyr Met Phe Met Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala 50 55 60 Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser 65 70 75 80 Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly 85 90 95 Lys Ile Pro Gly Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser 100 105 <210> 241 <211> 387 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 241 Gly Ser Gly Gly Phe Thr Ile Lys Leu Leu Leu Phe Ile Val Pro Leu 1 5 10 15 Val Ile Ser Ser Arg Ile Asp Gln Asp Asn Ser Ser Phe Asp Ser Leu 20 25 30 Ser Pro Glu Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile 35 40 45 Leu Ala Asn Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val 50 55 60 His Lys Thr Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile 65 70 75 80 Phe Asp Gln Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Gln Thr Ser Glu Ile Lys 85 90 95 Glu Glu Glu Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Tyr Lys Leu Gln Val Lys 100 105 110 Asn Glu Glu Val Lys Asn Met Ser Leu Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu 115 120 125 Ser Leu Leu Glu Glu Lys Ile Leu Leu Gln Gln Lys Val Lys Tyr Leu 130 135 140 Glu Glu Gln Leu Thr Asn Leu Ile Gln Asn Gln Pro Glu Thr Pro Glu 145 150 155 160 His Pro Glu Val Thr Ser Leu Lys Thr Phe Val Glu Lys Gln Asp Asn 165 170 175 Ser Ile Lys Asp Leu Leu Gln Thr Val Glu Asp Gln Tyr Lys Gln Leu 180 185 190 Asn Gln Gln His Ser Gln Ile Lys Glu Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg 195 200 205 Thr Ser Ile Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg 210 215 220 Ala Pro Arg Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val 225 230 235 240 Lys His Asp Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly 245 250 255 Glu His Thr Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val 260 265 270 Phe His Val Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile 275 280 285 Gln His Arg Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn 290 295 300 Tyr Lys Tyr Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu 305 310 315 320 Glu Lys Ile Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile 325 330 335 Glu Leu Glu Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe 340 345 350 Tyr Leu Gly Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile 355 360 365 Thr Gly Asn Val Pro Asn Ala Ile Pro Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys 370 375 380 Lys Lys Lys 385 <210> 242 <211> 191 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 242 Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg 1 5 10 15 Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu 20 25 30 Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro 35 40 45 Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg 50 55 60 Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu 65 70 75 80 Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val 85 90 95 Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp 100 105 110 Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu 115 120 125 Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser 130 135 140 Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe 165 170 175 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 180 185 190 <210> 243 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 243 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 244 <211> 56 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 244 Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly Lys Val Val Thr Cys His Arg Asp Met 1 5 10 15 Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr Gly Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu 20 25 30 Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser Ser Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys 35 40 45 Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys Asn 50 55 <210> 245 <211> 84 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 245 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu 50 55 60 Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys 65 70 75 80 Ala Lys Ser Gln <210> 246 <211> 199 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 246 Met Asn Cys Val Cys Arg Leu Val Leu Val Val Leu Ser Leu Trp Pro 1 5 10 15 Asp Thr Ala Val Ala Pro Gly Pro Pro Pro Gly Pro Pro Arg Val Ser 20 25 30 Pro Asp Pro Arg Ala Glu Leu Asp Ser Thr Val Leu Leu Thr Arg Ser 35 40 45 Leu Leu Ala Asp Thr Arg Gln Leu Ala Ala Gln Leu Arg Asp Lys Phe 50 55 60 Pro Ala Asp Gly Asp His Asn Leu Asp Ser Leu Pro Thr Leu Ala Met 65 70 75 80 Ser Ala Gly Ala Leu Gly Ala Leu Gln Leu Pro Gly Val Leu Thr Arg 85 90 95 Leu Arg Ala Asp Leu Leu Ser Tyr Leu Arg His Val Gln Trp Leu Arg 100 105 110 Arg Ala Gly Gly Ser Ser Leu Lys Thr Leu Glu Pro Glu Leu Gly Thr 115 120 125 Leu Gln Ala Arg Leu Asp Arg Leu Leu Arg Arg Leu Gln Leu Leu Met 130 135 140 Ser Arg Leu Ala Leu Pro Gln Pro Pro Pro Asp Pro Pro Ala Pro Pro 145 150 155 160 Leu Ala Pro Pro Ser Ser Ala Trp Gly Gly Ile Arg Ala Ala Leu Ala 165 170 175 Ile Leu Gly Gly Leu His Leu Thr Leu Asp Trp Ala Val Arg Gly Leu 180 185 190 Leu Leu Leu Lys Thr Arg Leu 195 <210> 247 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 247 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly 20 25 30 Arg Gly Gly Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His 35 40 45 Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 50 55 60 <210> 248 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ile Glu Gly 20 25 30 Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln Thr Pro Arg Pro Val Ala 35 40 45 Glu Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp Thr Glu Thr Ile Asn Met 50 55 60 Met Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln Glu Leu Lys Leu Thr Leu 65 70 75 80 Ser Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu Gln Gln His Val Pro Val 85 90 95 Leu Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu Phe Lys Lys Leu Ile Arg 100 105 110 Asn Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser Pro Ser Glu Leu Lys Tyr 115 120 125 Leu Gly Leu Asp Thr His Ser Ile Glu Gly Arg Gln Leu Tyr Ser Ala 130 135 140 Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala 145 150 155 160 Arg Phe Cys <210> 249 <211> 102 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 249 Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln Thr Pro Arg Pro Val Ala Glu 1 5 10 15 Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp Thr Glu Thr Ile Asn Met Met 20 25 30 Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln Glu Leu Lys Leu Thr Leu Ser 35 40 45 Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu Gln Gln His Val Pro Val Leu 50 55 60 Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu Phe Lys Lys Leu Ile Arg Asn 65 70 75 80 Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser Pro Ser Glu Leu Lys Tyr Leu 85 90 95 Gly Leu Asp Thr His Ser 100 <210> 250 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 250 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser 20 25 <210> 251 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 251 Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr 1 5 10 15 Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 20 <210> 252 <211> 74 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 252 Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser 1 5 10 15 Lys Pro Phe His Pro Lys Phe Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser 20 25 30 Gly Pro His Cys Ala Asn Thr Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly 35 40 45 Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val 50 55 60 Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala Glu Asn Ser 65 70 <210> 253 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 253 Cys Lys Gly Lys Gly Ala Lys Cys Ser Arg Leu Met Tyr Asp Cys Cys 1 5 10 15 Thr Gly Ser Cys Arg Ser Gly Lys Cys 20 25 <210> 254 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 254 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Gly 1 5 10 15 <210> 255 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 255 Met Cys Met Pro Cys Phe Thr Thr Asp His Gln Met Ala Arg Lys Cys 1 5 10 15 Asp Asp Cys Cys Gly Gly Lys Gly Arg Gly Lys Cys Tyr Gly Pro Gln 20 25 30 Cys Leu <210> 256 <211> 68 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 256 Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys Arg Phe Phe Glu Ser 1 5 10 15 His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys Ile Leu Asn Thr Pro 20 25 30 Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg Leu Lys Asn Asn Asn Arg Gln 35 40 45 Val Cys Ile Asp Pro Lys Leu Lys Trp Ile Gln Glu Tyr Leu Glu Lys 50 55 60 Ala Leu Asn Lys 65 <210> 257 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 257 Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile 1 5 10 15 Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu 20 25 30 Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser 35 40 45 Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu 50 55 60 Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser 65 70 75 80 Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys 85 90 95 Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys 100 105 110 Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His 115 120 125 Gly Ser Glu Asp Ser 130 <210> 258 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 258 Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys 1 5 10 15 Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys 20 25 30 Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser 35 40 45 Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro Gln 50 55 <210> 259 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 259 Met Cys Thr Ala Ser Ile Pro Pro Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 260 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 260 Ile Glu Gly Arg His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys 1 5 10 15 Tyr Leu Asp Ser Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn 20 25 30 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 261 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 261 Ile Glu Gly Arg His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys 1 5 10 15 Tyr Leu Asp Ser Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn 20 25 30 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 262 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 262 Ala Asp Asn Lys Cys Glu Asn Ser Leu Arg Arg Glu Ile Ala Cys Gly 1 5 10 15 Gln Cys Arg Asp Lys Val Lys Thr Asp Gly Tyr Phe Tyr Glu Cys Cys 20 25 30 Thr Ser Asp Ser Thr Phe Lys Lys Cys Gln Asp Leu Leu His 35 40 45 <210> 263 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 263 Ile Glu Gly Arg His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr 1 5 10 15 Ile Leu Asp Asn Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln 20 25 30 Thr Lys Ile Thr Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 45 <210> 264 <211> 185 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 264 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro 35 40 45 Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu 50 55 60 Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly 65 70 75 80 Ser Glu Thr Pro Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His 85 90 95 His Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro 100 105 110 Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala 115 120 125 Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro 130 135 140 Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Arg Lys Lys 145 150 155 160 Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys 165 170 175 Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 180 185 <210> 265 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 265 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala 35 40 45 Thr Pro Glu Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His His 50 55 60 Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu 65 70 75 80 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Arg Lys Lys Arg 85 90 95 Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr 100 105 110 Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 115 120 <210> 266 <211> 92 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Glu 20 25 30 Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly 35 40 45 Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg 50 55 60 Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His 65 70 75 80 Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 85 90 <210> 267 <211> 74 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val 1 5 10 15 Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ser Gly Ser 20 25 30 Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly 35 40 45 Ser Pro Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly 50 55 60 Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys 65 70 <210> 268 <211> 840 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 268 caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60 acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120 ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180 cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300 gaaactaaga aataccagag ctgtcctgac ggctatcggg agagatctga ttgcagtaat 360 aggccagctt gtggcacatc cgactgctgt cgcgtgtctg tcttcgggaa ctgcctgact 420 accctgcctg tgtcctactc ttatacctac aattatgaat ggcatgtgga tgtctgggga 480 cagggcctgc tggtgacagt ctctagtgct tccacaactg caccaaaggt gtaccccctg 540 tcaagctgct gtggggacaa atcctctagt accgtgacac tgggatgcct ggtctcaagc 600 tatatgcccg agcctgtgac tgtcacctgg aactcaggag ccctgaaaag cggagtgcac 660 accttcccag ctgtgctgca gtcctctggc ctgtatagcc tgagttcaat ggtgacagtc 720 cccggcagta cttcagggca gaccttcacc tgtaatgtgg cccatcctgc cagctccacc 780 aaagtggaca aagcagtgga acccaaatct tgcgacggca gccatcacca tcatcatcac 840 <210> 269 <211> 825 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 269 caggtccagc tgagagagag cgggccttca ctggtccagc cttcacagac actgagcctg 60 acttgtactg cctccgggtt ttcactgtct gacaaggctg tgggatgggt ccgacaggca 120 ccagggaaag ctctggagtg gctgggaagt atcgataccg gcgggtcaac agggtacaac 180 cctggactga agtccagact gtctattact aaggacaatt ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgagct ccgtcaccac agaggattct gcaacatact attgcactac cgtgcaccag 300 gaaacaagga aaacttgtag tgacggctat atcgcagtgg atagctgcgg acgaggacag 360 tccgacggat gcgtgaacga ttgcaatagc tgttactatg gatggcgaaa ctgccggaga 420 cagccagcaa ttcattcata cgagtttcat gtggatgctt gggggcgggg gctgctggtc 480 accgtctcct cagcttccac aactgcacca aaggtgtacc ccctgtcaag ctgctgtggg 540 gacaaatcct ctagtaccgt gacactggga tgcctggtct caagctatat gcccgagcct 600 gtgactgtca cctggaactc aggagccctg aaaagcggag tgcacacctt cccagctgtg 660 ctgcagtcct ctggcctgta tagcctgagt tcaatggtga cagtccccgg cagtacttca 720 gggcagacct tcacctgtaa tgtggcccat cctgccagct ccaccaaagt ggacaaagca 780 gtggaaccca aatcttgcga cggcagccat caccatcatc atcac 825 <210> 270 <211> 828 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 270 caggtccagc tgagggaatc cggcccatca ctggtcaagc cttcacagac actgagcctg 60 acatgtactg caagcgggtt ttcactgagt gacaaggcag tgggatgggt ccggagagca 120 ccaggaaaag ccctggagtg gctgggaacc acagatactg gaggatccgc cgcttacaac 180 cctggcctga agtcccggct gtctatcacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240 agcgtgtcca atgtcgctac agaagattct gcaacttact attgtagctc cgtgactcag 300 aggacccacg tctctcgcag ttgtccagac gggtgcagtg acggagatgg ctgcgtggat 360 ggatgctgtt gctcagctta ccgatgttat acacccgggg tcagagacct gagctgcacc 420 tcatatagca ttacatacac ttacgaatgg aatgtggatg cttggggaca gggactgctg 480 gtgaccgtct cttcagcttc cacaactgca ccaaaggtgt accccctgtc aagctgctgt 540 ggggacaaat cctctagtac cgtgacactg ggatgcctgg tctcaagcta tatgcccgag 600 cctgtgactg tcacctggaa ctcaggagcc ctgaaaagcg gagtgcacac cttcccagct 660 gtgctgcagt cctctggcct gtatagcctg agttcaatgg tgacagtccc cggcagtact 720 tcagggcaga ccttcacctg taatgtggcc catcctgcca gctccaccaa agtggacaaa 780 gcagtggaac ccaaatcttg cgacggcagc catcaccatc atcatcac 828 <210> 271 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 271 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ser Val His Gln Glu Thr Lys Lys Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Gly Tyr 100 105 110 Arg Glu Arg Ser Asp Cys Ser Asn Arg Pro Ala Cys Gly Thr Ser Asp 115 120 125 Cys Cys Arg Val Ser Val Phe Gly Asn Cys Leu Thr Thr Leu Pro Val 130 135 140 Ser Tyr Ser Tyr Thr Tyr Asn Tyr Glu Trp His Val Asp Val Trp Gly 145 150 155 160 Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys 165 170 175 Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val 180 185 190 Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val 195 200 205 Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 210 215 220 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val 225 230 235 240 Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro 245 250 255 Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 260 265 270 Gly Ser His His His His His His 275 280 <210> 272 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 272 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Thr Val His Gln Glu Thr Arg Lys Thr Cys Ser Asp Gly Tyr Ile Ala 100 105 110 Val Asp Ser Cys Gly Arg Gly Gln Ser Asp Gly Cys Val Asn Asp Cys 115 120 125 Asn Ser Cys Tyr Tyr Gly Trp Arg Asn Cys Arg Arg Gln Pro Ala Ile 130 135 140 His Ser Tyr Glu Phe His Val Asp Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser 165 170 175 Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu 180 185 190 Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly 195 200 205 Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 210 215 220 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser 225 230 235 240 Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys 245 250 255 Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Ser His His His 260 265 270 His His His 275 <210> 273 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 273 Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys 20 25 30 Ala Val Gly Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Thr Thr Asp Thr Gly Gly Ser Ala Ala Tyr Asn Pro Gly Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Val Ser Asn Val Ala Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Ser Val Thr Gln Arg Thr His Val Ser Arg Ser Cys Pro Asp Gly Cys 100 105 110 Ser Asp Gly Asp Gly Cys Val Asp Gly Cys Cys Cys Ser Ala Tyr Arg 115 120 125 Cys Tyr Thr Pro Gly Val Arg Asp Leu Ser Cys Thr Ser Tyr Ser Ile 130 135 140 Thr Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Val Asp Ala Trp Gly Gln Gly Leu Leu 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu 165 170 175 Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys 180 185 190 Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser 195 200 205 Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 210 215 220 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr 225 230 235 240 Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr 245 250 255 Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Ser His His 260 265 270 His His His His 275 <210> 274 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 274 His His His His His His 1 5 <210> 275 <211> 100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(100) <223> This sequence may encompass 1-20 'Gly Gly Gly Gly Ser' repeating units, wherein some positions may be absent <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 275 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Ser 100 <210> 276 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 276 Cys Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 277 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 277 Gly Gly Gly Gly Ser Cys 1 5 <210> 278 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 278 Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 <210> 279 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Gly Gly Ser Gly 1

Claims (101)

  1. 제1 항체 가변 도메인의 상보성 결정 영역(CDR) 내에 위치하는 비항체 영역을 포함하는 면역글로불린 융합 단백질로서, 상기 비항체 영역은 서열 번호 151을 포함하는 제1 익스텐더(extender) 펩티드, 제1 치료제, 및 서열 번호 161을 포함하는 제2 익스텐더 펩티드를 포함하고, 상기 제1 치료제는 제1 익스텐더 펩티드와 제2 익스텐더 펩티드에 의해 상기 제1 항체 도메인에 부착되고, 상기 CDR은 CDRL3, CDRH2 또는 CDRH3인 면역글로불린 융합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 제1 항체 도메인의 하나 이상의 아미노산을 치환하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이 서열 번호 19-36 및 271-273으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이 서열 번호 19-36 및 271-273으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이, 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 팔리비주맙(palivizumab) 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이, 트라스투주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 항체 가변 도메인이, 팔리비주맙 면역글로불린에 기초하거나 그로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 서열 번호 227-267로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 서열 번호 227-267로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 GMCSF를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제가 서열 번호 235와 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1 익스텐더 펩티드가 연결 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제2 익스텐더 펩티드가 연결 펩티드를 포함하는 것인 면역글로불린 융합 단백질.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 면역글로불린 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 유전자 구축물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 면역글로불린 융합 단백질을 포함하는 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
KR1020167003585A 2013-07-11 2014-07-11 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물 KR102361237B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361845287P 2013-07-11 2013-07-11
US201361845280P 2013-07-11 2013-07-11
US61/845,287 2013-07-11
US61/845,280 2013-07-11
US201461925904P 2014-01-10 2014-01-10
US61/925,904 2014-01-10
US201462017713P 2014-06-26 2014-06-26
US62/017,713 2014-06-26
PCT/US2014/046419 WO2015006736A2 (en) 2013-07-11 2014-07-11 Coiled coil immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160055133A KR20160055133A (ko) 2016-05-17
KR102361237B1 true KR102361237B1 (ko) 2022-02-09

Family

ID=52280653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167003585A KR102361237B1 (ko) 2013-07-11 2014-07-11 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10683353B2 (ko)
EP (3) EP3693397B1 (ko)
JP (2) JP6704101B2 (ko)
KR (1) KR102361237B1 (ko)
CN (2) CN105593242B (ko)
AU (1) AU2014286998B2 (ko)
CA (1) CA2917814C (ko)
DK (1) DK3019533T3 (ko)
ES (1) ES2780948T3 (ko)
HK (1) HK1224309A1 (ko)
PT (1) PT3019533T (ko)
WO (2) WO2015006736A2 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2297889T3 (es) 1997-07-14 2008-05-01 Bolder Biotechnology, Inc. Derivados de hormona de crecimiento y proteinas relacionadas.
US7495087B2 (en) 1997-07-14 2009-02-24 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11
BR122013003013B8 (pt) 1999-01-14 2021-07-06 Bolder Biotechnology Inc proteína isolada monopeguilada do hormônio do crescimento e método para sua obtenção
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
CA2862979A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
EP2943512A4 (en) 2013-01-11 2016-06-01 California Inst Biomedical Res FUSION BOVINE ANTIBODIES
WO2015006736A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 The California Institute For Biomedical Research Coiled coil immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
US11090381B2 (en) 2015-09-01 2021-08-17 Oncoqr Ml Gmbh Coiled-coil connector
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US11510993B2 (en) 2015-10-06 2022-11-29 Merck Sharp & Dohme Llc Antibody drug conjugate for anti-inflammatory applications
RU2018124307A (ru) 2015-12-04 2020-01-14 Новартис Аг Антительно-цитокиновые привитые композиции и способы применения для иммунорегуляции
WO2017100540A2 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The California Institute For Biomedical Research Relaxin immunoglobulin fusion proteins and methods of use
CN105505884B (zh) * 2016-01-26 2017-10-03 郑州师范学院 进行抗体表达和组装的重组系统及应用
EP3407916B1 (en) 2016-01-29 2023-12-20 Merck Sharp & Dohme LLC Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
MA45051A (fr) 2016-05-18 2019-03-27 Modernatx Inc Polynucléotides codant la relaxine
CN109312367B (zh) * 2016-06-06 2023-04-11 艾斯克立必恩股份有限公司 用于药物递送的抗体融合蛋白
WO2018013483A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 The California Institute For Biomedical Research Kv1.3 channel blocking peptides and uses thereof
MX2019006624A (es) * 2016-12-09 2019-08-01 Seattle Genetics Inc Anticuerpos bivalentes enmascarados por helices superenrolladas.
US20200188528A1 (en) * 2016-12-19 2020-06-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Peptide-antibody compositions and methods of use thereof
CA3053392A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antifibrotic activity of cd47 blockade
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN118126157A (zh) 2017-08-03 2024-06-04 美国安进公司 白介素-21突变蛋白和治疗方法
US11518808B2 (en) 2018-01-12 2022-12-06 Amgen Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of treatment
AU2019365212A1 (en) * 2018-10-24 2021-04-29 Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc. GLP-2 fusion polypeptides and uses for treating and preventing gastrointestinal conditions
CN111234000B (zh) * 2018-11-28 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 艾塞纳肽类似物
EP4103618A4 (en) * 2020-02-12 2024-05-01 The Scripps Research Institute LONG-ACTING GM-CSF AND METHODS OF USE
EP4125988A4 (en) * 2020-03-26 2024-04-24 The Regents of University of California DETECTION AND TREATMENT OF INTESTINAL FIBROSIS
WO2022125581A2 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Chevron Phillips Chemical Company Lp Particle size control of supported chromium catalysts in loop slurry polymerization reactors
EP4329887A1 (en) * 2021-04-28 2024-03-06 Minotaur Therapeutics, Inc. Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100136032A1 (en) 2005-05-06 2010-06-03 Providence Health System Trimeric ox40-immunoglobulin fusion protein and methods of use
EP1798240B1 (en) 2005-12-15 2011-04-27 Industrial Technology Research Institute Recombinant triplex scaffold-based polypeptides
WO2013055404A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US6565841B1 (en) 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
WO1993015722A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
GB9501079D0 (en) 1995-01-19 1995-03-08 Bioinvent Int Ab Activation of T-cells
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH10245397A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Seibutsu Bunshi Kogaku Kenkyusho:Kk α−ヘリカルコイルドコイル構造を有するペプチド
GB9714680D0 (en) * 1997-07-11 1997-09-17 Medical Res Council Recombinant production of proteins
US6566329B1 (en) 1999-06-28 2003-05-20 Novo Nordisk A/S Freeze-dried preparation of human growth hormone
US20030143234A1 (en) * 1999-08-20 2003-07-31 Wenyuan Shi Anti-microbial targeting chimeric pharmaceutical
US6740747B2 (en) * 2001-04-20 2004-05-25 Azad Kaushik Bovine VDJ cassette, BF1H1, suitable for antigenization
US7736652B2 (en) 2002-03-21 2010-06-15 The Regents Of The University Of California Antibody fusion proteins: effective adjuvants of protein vaccination
CN100389128C (zh) * 2004-06-18 2008-05-21 上海美恩生物技术有限公司 肿瘤坏死治疗单抗-白细胞介素2的融合蛋白及其制法和用途
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
DK1912677T3 (da) 2005-06-20 2014-01-13 Psma Dev Company L L C PSMA-antistof-lægemiddel-konjugater
EP1968633B2 (en) * 2006-01-04 2017-11-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Combination therapy using anti-egfr and anti-her2 antibodies
EP2200634B1 (en) * 2007-09-21 2015-02-11 The Regents of The University of California Targeted interferon demonstrates potent apoptotic and anti-tumor activities
CA2968164C (en) * 2008-04-24 2019-08-20 Dyax Corp. Libraries of genetic packages comprising novel hc cdr1, cdr2, and cdr3 and novel lc cdr1, cdr2, and cdr3 designs
EP2113255A1 (en) 2008-05-02 2009-11-04 f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. Cytotoxic immunoglobulin
CA2781519A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
JP2011231085A (ja) 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
EP2407487A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 F-Star Biotechnologische Forschungs - und Entwicklungsges. M.B.H. Multispecific modular antibody
US8481038B2 (en) 2010-11-15 2013-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
CA2862979A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US8956000B2 (en) 2012-07-20 2015-02-17 Stephane Martinez System and method for illumination of a rain gutter
EP2943512A4 (en) 2013-01-11 2016-06-01 California Inst Biomedical Res FUSION BOVINE ANTIBODIES
WO2015006736A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 The California Institute For Biomedical Research Coiled coil immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN106031321A (zh) 2014-01-08 2016-10-12 探戈科技公司 高功率便携装置和对接系统
EP2980512B1 (en) 2014-07-31 2017-03-29 Plastic Frost B.V. Spacer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100136032A1 (en) 2005-05-06 2010-06-03 Providence Health System Trimeric ox40-immunoglobulin fusion protein and methods of use
EP1798240B1 (en) 2005-12-15 2011-04-27 Industrial Technology Research Institute Recombinant triplex scaffold-based polypeptides
WO2013055404A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1224309A1 (zh) 2017-08-18
WO2015006736A2 (en) 2015-01-15
JP6952221B2 (ja) 2021-10-20
US11673959B2 (en) 2023-06-13
EP3019531A4 (en) 2017-03-15
DK3019533T3 (da) 2020-03-23
PT3019533T (pt) 2020-04-17
US20160237156A1 (en) 2016-08-18
EP3019533A2 (en) 2016-05-18
US20200270353A1 (en) 2020-08-27
US10683353B2 (en) 2020-06-16
JP6704101B2 (ja) 2020-06-03
CN105593242A (zh) 2016-05-18
AU2014286998A1 (en) 2016-02-11
AU2014286998B2 (en) 2020-01-30
CA2917814C (en) 2022-12-13
CN105593242B (zh) 2020-11-06
US20160159920A1 (en) 2016-06-09
WO2015006744A1 (en) 2015-01-15
KR20160055133A (ko) 2016-05-17
JP2016529229A (ja) 2016-09-23
JP2020023520A (ja) 2020-02-13
EP3693397A1 (en) 2020-08-12
EP3693397B1 (en) 2024-06-12
CA2917814A1 (en) 2015-01-15
CN112225817A (zh) 2021-01-15
US20230365695A1 (en) 2023-11-16
WO2015006736A3 (en) 2015-03-12
ES2780948T3 (es) 2020-08-27
EP3019533B1 (en) 2020-01-08
EP3019533A4 (en) 2017-04-12
EP3019531A1 (en) 2016-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102361237B1 (ko) 코일드 코일 면역글로불린 융합 단백질 및 이것의 조성물
US20230340160A1 (en) Bispecific t cell activating antigen binding molecules
CN110869389B (zh) 抗ror1抗体及其制备和使用方法
CN114181309B (zh) 新型多肽
TWI811982B (zh) 對共刺激tnf受體具特異性之雙特異性抗體
CN110719920B (zh) 蛋白质异二聚体及其用途
KR102648966B1 (ko) Folr1 및 cd3에 대한 t 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자
DK2519543T3 (en) HETERODIMER BINDING PROTEINS AND USE THEREOF
KR20210134300A (ko) 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
KR101715445B1 (ko) 면역접합체
KR102182485B1 (ko) 단백질 약물의 불활성화를 위한 항체 로커
CN110234662A (zh) 组织特异性wnt信号增强分子和其用途
KR20210013156A (ko) 항-cd33 항체, 항-cd33/항-cd3 이중특이성 항체, 및 이의 용도
AU2018203491A1 (en) CD86 antagonist multi-target binding proteins
KR20180054877A (ko) 공자극 tnf 수용체에 대해 4가를 갖는 이중특이적 항체
KR20150122761A (ko) T 세포 활성화 항원 결합 분자
KR20150122203A (ko) T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자
KR20170081267A (ko) T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자 CD3 ABD 엽산 수용체 1(FolR1) 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합 요법
KR20130118363A (ko) 돌연변이 인터루킨-2 폴리펩티드
KR20230041819A (ko) Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
KR20230017841A (ko) Cd3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
CN107949575B (zh) Cys80缀合型免疫球蛋白
TW202216743A (zh) Il-10突變蛋白及其融合蛋白
KR20220154710A (ko) 소형 유도 및 항법 제어(miniGNC) 항체-유사 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법
KR102718129B1 (ko) cys80 접합된 면역글로불린

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant