CN112225817A - 卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了包含第一抗体区、第一治疗剂和第一连结肽的免疫球蛋白融合蛋白；其中第一治疗剂通过该连结肽附接至第一抗体区；并且其中该连结肽不包含具有β链二级结构的区域。该连结肽可包含延伸物肽。该延伸物肽可具有α螺旋二级结构。该连结肽可包含连接体肽。该连接体肽可不包含任何二级结构。本文还公开了包含该免疫球蛋白融合蛋白的组合物和使用该免疫球蛋白融合蛋白治疗或预防受试者中的疾病或病状的方法。

Description

卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白及其组合物
本申请是申请日为2014年07月11日、申请号为201480050383.1、发明名称为“卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白及其组合物”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2014年07月11日、申请号为PCT/US2014/046419)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年7月11日提交的美国临时申请号61/845,280、2013年7月11日提交的美国临时申请号61/845,287、2014年1月10日提交的美国临时申请号61/925,904和2014年6月26日提交的美国临时申请号62/017,713的权益，所有这些申请均通过引用以其全文并入于此。
背景技术
抗体是脊椎动物免疫系统响应于外来物质(抗原)形成的天然蛋白质，主要用于防御感染。超过一个世纪以来，抗体已经在人工条件下在动物中诱导，并采集用于疾病状况的治疗或诊断，或用于生物学研究。每个单独的抗体产生细胞产生单一类型的具有在化学上确定的组成的抗体，但是，响应于抗原接种从动物血清直接获得的抗体实际上包含由单独的抗体产生细胞的总和形成的不同分子(例如，多克隆抗体)的总和。
抗体融合构建体可用来改善向靶细胞、组织和肿瘤递送药物或其他药剂。抗体融合构建体可包含化学连接体，用以将药物或其他药剂附接至抗体。示例性抗体融合构建体和产生抗体融合构建体的方法在美国专利申请号2006/0182751、2007/0160617和美国专利号7,736,652中公开。
本文公开了新型免疫球蛋白融合蛋白和产生这类免疫球蛋白融合蛋白的方法。本文还公开了所述免疫球蛋白融合蛋白在治疗各种疾病和病状中的用途。本文还公开了延长治疗剂的半衰期的方法。
发明内容
在本公开内容的一个方面，本文提供了包含第一抗体区、第一治疗剂和第一连结肽(connecting peptide)的免疫球蛋白融合蛋白；其中所述第一治疗剂通过该连结肽附接至第一抗体区；并且其中该连结肽不包含具有β链二级结构的区域。
在一个实施方案中，所述连结肽包含第一延伸物肽(extender peptide)。该第一延伸物肽可包含一个或多个具有α螺旋二级结构的区域。在一个实例中，第一延伸物肽不包含基于或衍生自牛超长CDR3氨基酸序列的多于7个连续氨基酸。
在一个实施方案中，所述连结肽包含第一连接肽(linking peptide)。该第一连接肽可以不包含α螺旋或β链二级结构。该第一连接肽可包含约0至约50个氨基酸。
在一个实施方案中，所述连结肽包含约0至约50个氨基酸。所述连结肽可包含约4至约100个氨基酸。
在一个实施方案中，第一连结肽附接至第一抗体区的CDR上。在一个实施方案中，第一治疗肽代替第一抗体区的一个或多个区域。在另一个实施方案中，第一连结肽代替第一抗体区的一个或多个区域。
在一个实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白还包含第二连结肽。在一个实施方案中，第二连结肽不包含具有β链二级结构的区域。该第二连结肽可包含第二延伸物肽。该第二延伸物肽可包含一个或多个具有α螺旋二级结构的区域。该第二连结肽可包含第二连接肽。该第二连接肽可以不包含α螺旋或β链二级结构。
在一个实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白还包含第二治疗剂。
在一个实施方案中，第一抗体区包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第一抗体区包含基于或衍生自曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一抗体区包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一抗体区包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第一抗体区包含基于或衍生自帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一抗体区包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一抗体区包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白还包含第二抗体区。在一个实例中，第一抗体区包含抗体轻链的区域，而第二抗体区包含抗体重链的区域。在一个实例中，第一抗体区包含抗体重链的区域，而第二抗体区包含抗体轻链的区域。在一个实例中，第一抗体区包含抗体轻链的第一区，而第二抗体区包含抗体轻链的第二区。在一个实例中，第一抗体区包含抗体重链的第一区，而第二抗体区包含抗体重链的第二区。在一个实施方案中，第二抗体区包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第二抗体区包含基于或衍生自曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含基于或衍生自帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二抗体区包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第一连结肽包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一连结肽包含与SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一连结肽包含与SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第二连结肽包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二连结肽包含与SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第二连结肽包含与SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第一连结肽包含蛋白酶切割位点。在一个实施方案中，第二连结肽包含蛋白酶切割位点。在一个实例中，第一治疗剂包含配置用于被蛋白酶识别的氨基酸序列。在一个实例中，第二治疗剂包含配置用于被蛋白酶识别的氨基酸序列。
在一个实施方案中，第一连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个连接体肽。在一个实施方案中，第一连结肽包含一个或多个延伸物肽、一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。在一个实施方案中，第一连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个蛋白酶切割位点。在一个实施方案中，第一连结肽包含一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
在一个实施方案中，第二连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个连接体肽。在一个实施方案中，第二连结肽包含一个或多个延伸物肽、一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。在一个实施方案中，第二连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个蛋白酶切割位点。在一个实施方案中，第二连结肽包含一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
在一个实施方案中，第一治疗剂包含基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一治疗剂包含约5至约1,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个相同和/或同源的约5至约350个氨基酸。
在一个实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白包含基于或衍生自SEQ ID NO:68-99中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ IDNO:68-99中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:68-99中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:68-99中任何一个相同和/或同源的约50至约700个氨基酸。
在另一方面，本文提供了第一遗传构建体，其包含编码SEQ ID NO:68-99中任何一个的免疫球蛋白融合蛋白的核酸。在一个实施方案中，第一遗传构建体包含衍生自SEQ IDNO:37-67中任何一个的核酸。在一个实施方案中，第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:37-67中任何一个的核酸序列至少约50％相同和/或同源的核酸序列。在一个实施方案中，第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:37-67中任何一个的核酸序列至少约80％相同和/或同源的核酸序列。
在另一方面，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含编码SEQ ID NO:68-99中任何一个的免疫球蛋白融合蛋白的核酸。在一个实施方案中，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含衍生自SEQID NO:37-67中任何一个的核酸。在一个实施方案中，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:37-67中任何一个的核酸序列至少约50％相同和/或同源的核酸序列。在一个实施方案中，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:37-67中任何一个的核酸序列至少约80％相同和/或同源的核酸序列。在一个实例中，本文提供了包含第一表达载体的哺乳动物表达宿主。在一个实施方案中，本文提供了产生免疫球蛋白融合蛋白的方法，其包括(a)在哺乳动物细胞培养物中瞬时转染第一表达载体，(b)在表达培养基中以控制的温度和CO2百分比培养该细胞培养物，(c)以及收获分泌的免疫球蛋白融合蛋白。在一个实施方案中，所述产生免疫球蛋白融合蛋白的方法还包括纯化所述免疫球蛋白融合蛋白。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含衍生自SEQ ID NO 68-99中任何一个的氨基酸序列的免疫球蛋白融合蛋白。在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含与SEQ ID NO 68-99中任何一个至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列的免疫球蛋白融合蛋白。在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含与SEQ ID NO68-99中任何一个至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列的免疫球蛋白融合蛋白。
在另一方面，本文提供了包含衍生自SEQ ID NO:68-99中任何一个的免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物。在另一方面，本文提供了包含免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:68-99中任何一个至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在另一方面，本文提供了包含免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:68-99中任何一个至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白包含基于或衍生自SEQ ID NO:122-143中任何一个的氨基酸序列。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ IDNO:122-143中任何一个的氨基酸序列至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个的氨基酸序列至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个相同和/或同源的约50至约700个氨基酸。
在另一方面，本文提供了第一遗传构建体，其包含编码SEQ ID NO:122-143中任何一个的免疫球蛋白融合蛋白的核酸。在一个实施方案中，第一遗传构建体包含衍生自SEQID NO:100-121中任何一个的核酸。在一个实施方案中，第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:100-121中任何一个的核酸序列至少约50％相同和/或同源的核酸序列。在一个实施方案中，第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:100-121中任何一个的核酸序列至少约80％相同和/或同源的核酸序列。
在另一方面，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含编码SEQ ID NO:122-143中任何一个的免疫球蛋白融合蛋白的核酸。在一个实施方案中，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含衍生自SEQID NO:100-121中任何一个的核酸。在一个实施方案中，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:100-121中任何一个的核酸序列至少约50％相同和/或同源的核酸序列。在一个实施方案中，本文提供了包含第一遗传构建体的第一表达载体，该第一遗传构建体包含与SEQ ID NO:100-121中任何一个的核酸序列至少约80％相同和/或同源的核酸序列。在一个实例中，本文提供了包含第一表达载体的哺乳动物表达宿主。在一个实施方案中，本文提供了产生免疫球蛋白融合蛋白的方法，其包括(a)在哺乳动物细胞培养物中瞬时转染第一表达载体，(b)在表达培养基中以控制的温度和CO2百分比生长该细胞培养物，(c)以及收获分泌的免疫球蛋白融合蛋白。在一个实施方案中，所述产生免疫球蛋白融合蛋白的方法还包括纯化所述免疫球蛋白融合蛋白。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含衍生自SEQ ID NO:122-143中任何一个的氨基酸序列的免疫球蛋白融合蛋白。在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列的免疫球蛋白融合蛋白。在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含与SEQID NO:122-143中任何一个至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列的免疫球蛋白融合蛋白。
在另一方面，本文提供了包含衍生自SEQ ID NO:122-143中任何一个的免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物。在另一方面，本文提供了包含免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个至少约50％相同和/或同源的氨基酸序列。在另一方面，本文提供了包含免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物，该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个至少约80％相同和/或同源的氨基酸序列。在一个实施方案中，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗糖尿病和/或糖尿病相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗肥胖症和/或肥胖症相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗自身免疫病和/或自身免疫相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗贫血和/或贫血相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗生长激素缺乏和/或生长激素相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和/或COPD相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗疼痛。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗肠易激综合征(IBS)和/或IBS相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗克罗恩病和/或克罗恩病相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗代谢失调和/或由所述代谢失调导致的疾病。在一个实施方案中，所述代谢失调包括脂肪营养不良、糖尿病和高甘油三酯血症。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗短肠综合征和/或短肠综合征相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗患有心力衰竭的患者。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗纤维化和/或纤维化相关的疾病。
在一个实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗糖尿病和/或糖尿病相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗肥胖症和/或肥胖症相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗自身免疫病和/或自身免疫相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗贫血和/或贫血相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗生长激素缺乏和/或生长激素相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和/或COPD相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗疼痛。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗肠易激综合征(IBS)和/或IBS相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗克罗恩病和/或克罗恩病相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗代谢失调和/或由所述代谢失调导致的疾病。在一个实施方案中，所述代谢失调包括脂肪营养不良、糖尿病和高甘油三酯血症。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗短肠综合征和/或短肠综合征相关的疾病。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗患有心力衰竭的患者。在一个实施方案中，该免疫球蛋白融合蛋白被配置为治疗纤维化和/或纤维化相关的疾病。在一个实施方案中，第一治疗肽被配置为治疗肺动脉高压、呼吸机诱发的未成熟肺的损伤和/或肺移植排斥。
附图说明
上述发明内容以及下述具体实施方式当与所附附图一起阅读时可以被更好地理解。为说明本公开内容的目的，在附图中显示了目前优选的实施方案。然而，应该理解，本公开内容并不限于所示的确切的布置、实例和手段。要强调的是，根据通常的做法，附图的各种特征不是按比例的。相反，为了清楚起见，各种特征的尺寸被任意放大或缩小。
在一些图中，曲妥珠单抗被称作赫赛汀(Herceptin)。应当理解，曲妥珠单抗和赫赛汀可在本公开内容的全文中互换使用。在一些图中，以下列顺序描述免疫球蛋白融合蛋白：抗体、卷曲(coil)或直接(direct)、治疗剂和治疗剂附接的抗体区；例如，曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)。可以以任何其他方式描述免疫球蛋白融合蛋白，例如，曲妥珠单抗-CDRH3-卷曲-hEPO是与曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)相同的融合体。在一些情况下，抗体在图中缩写，例如，bAb和BLVH12是牛抗体的缩写。PBS是磷酸盐缓冲盐水的缩写。在一些情况下，hAb是赫赛汀或曲妥珠单抗抗体的缩写。在一些情况下，H2是CDRH2的缩写，H3是CDRH3的缩写，而L3是CDRL3的缩写。在一些情况下，CDRH3和CDR3H表示重链的互补决定区3，CDRH2和CDR2H表示重链的互补决定区2，而CDRL3和CDR3L表示轻链的互补决定区3。
本文提供了包含术语“卷曲”的免疫球蛋白融合蛋白，其中在一些情况下，这些免疫球蛋白融合蛋白包含至少一个延伸物肽，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸。本文提供了包含术语“直接”的免疫球蛋白融合蛋白，其中在一些情况下，这些免疫球蛋白融合蛋白不包含延伸物肽。
附图中包含以下图。
图1描绘了具有包含α螺旋(例如，卷曲)结构的延伸物肽的各种免疫球蛋白融合蛋白的示意图。
图2A-2G描绘了各种非抗体区的示意图。
图3描绘了具有延伸物肽的各种免疫球蛋白融合蛋白的示意图。
图4描绘了牛-卷曲IgG、牛-卷曲bGCSF IgG、曲妥珠单抗IgG和曲妥珠单抗-卷曲bGCSF IgG的SDS-PAGE凝胶。
图5描绘了具有直接插入抗体区的治疗肽的各种免疫球蛋白融合蛋白的示意图。
图6描绘了牛-卷曲IgG、牛-卷曲bGCSF IgG、曲妥珠单抗IgG和曲妥珠单抗-卷曲bGCSF IgG在小鼠NFS-60细胞中的体外活性的曲线图。
图7描绘了曲妥珠单抗-卷曲bGCSF IgG对Her2受体的结合亲和力的曲线图。
图8描绘了在有和没有DTT的情况下，BLV1H12-卷曲betatrophin IgG的Western印迹。
图9描绘了不具有延伸物肽的各种免疫球蛋白融合蛋白的示意图。
图10描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白的SDS-PAGE。
图11描绘了曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白和bGCSF在增殖小鼠NFS-60细胞中的体外活性的曲线图。
图12描绘了曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)融合蛋白和用因子Xa切割以生成曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4 RN的曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4融合蛋白的SDS-PAGE凝胶。
图13描绘了用肽N-糖苷酶和DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)融合蛋白的电喷雾电离质谱法(ESI-MS)的色谱图。
图14A-14B描绘了用肽N-糖苷酶和DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4 RN(CDRH3)融合蛋白的ESI-MS的色谱图，(A)N-末端片段，(B)C-末端片段。
图15描绘了毒蜥外泌肽-4(Ex-4)、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)和曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)RN在过表达GLP-1R受体和cAMP效应元件(CRE)-萤光素酶(Luc)报道子的HEK 293细胞中的体外活性的曲线图。
图16描绘了胰高血糖素、Ex-4、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)和曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)RN在过表达胰高血糖素受体(GCGR)和CRE-Luc报道子的HEK 293细胞中的体外活性的曲线图。
图17A-17B描绘了在小鼠中(A)静脉内注射和(B)皮下注射的曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)IgG的药代动力学的曲线图。
图18A-18R描绘了在不同时间点，曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)IgG在小鼠中的药效学。
图19A-19N描绘了在不同时间点，各种浓度的曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(CDRH3)IgG在小鼠中的药效学。
图20描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲Moka IgG和曲妥珠单抗-卷曲Vm24 IgG的SDS-PAGE凝胶。
图21描绘了曲妥珠单抗-卷曲Moka IgG和曲妥珠单抗-卷曲Vm24IgG对人外周血单核细胞(PBMC)中T细胞激活的体外活性的曲线图。
图22描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)的SDS-PAGE。
图23A-23B描绘了以下的ESI-MS：(A)用肽N-糖苷酶和DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)，和(B)用肽N-糖苷酶和DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)。
图24描绘了与HER2受体结合的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)的直方图。
图25描绘了曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)在增殖小鼠NFS-60细胞中的体外活性的曲线图。
图26描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)的SDS-PAGE凝胶。
图27描绘了用肽N-糖苷酶和DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)IgG的ESI-MS。
图28描绘了与HER2受体结合的曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)的直方图。
图29描绘了曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)IgG在增殖人TF-1细胞中的体外活性的曲线图。
图30描绘了在有和没有DTT的情况下，双融合曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)-曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG的SDS-PAGE凝胶。
图31A-31B描绘了用肽N-糖苷酶和DTT处理的双融合曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)-曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG的轻链(A)和重链(B)的ESI-MS。
图32描绘了与HER2受体结合的双融合曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)-曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG的直方图。
图33描绘了双融合曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)-曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG在增殖人TF-1细胞中的体外活性的曲线图。
图34描绘了双融合曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)-曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG在增殖小鼠NFS-60细胞中的体外活性的曲线图。
图35描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)IgG纯化后、曲妥珠单抗-直接融合hGH(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)IgG的SDS-PAGE凝胶。
图36A-36B描绘了通过(A)静脉内注射和(B)皮下注射，曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)IgG在大鼠中的药代动力学。
图37描绘了一张曲线图，其显示注射了载体、健豪宁(genotropin)、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)IgG(在图中表示为Ab-GH)的大鼠的体重变化百分比。
图38描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)和曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)的SDS-PAGE凝胶。
图39A-39B描绘了(A)hLeptin、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)和(B)hLeptin、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)在激活人瘦素受体(LepR)中的体外活性的曲线图。
图40A-40C描绘了与野生型(wt)曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)结合的SKBR3细胞的直方图。
图41描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲elafin(CDRH3)的SDS-PAGE凝胶。
图42A-42B描绘了曲妥珠单抗-卷曲elafin(CDRH3)的体外抑制活性的曲线图。
图43描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲GLP2(CDRH3)的SDS-PAGE凝胶。
图44描绘了在有和没有DTT的情况下，曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)(CDRH3)的SDS-PAGE凝胶。
图45描绘了在有和没有DTT的情况下，与切割酶激素原转变酶2(PC2)共转染的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)的SDS-PAGE凝胶。
图46描绘了在有和没有DTT的情况下，与PC2共转染的具有6x HIS的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)(CDRH3)IgG的SDS-PAGE凝胶。
具体实施方式
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白和产生这类免疫球蛋白融合蛋白的方法。本文公开了包含抗体区和非抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区包含：(a)包含至少一个二级结构的第一延伸物肽；和(b)治疗剂。该二级结构可以是α螺旋。在一些实施方案中，该α螺旋被配置为形成卷曲螺旋。该治疗剂可以是治疗肽。该非抗体区可进一步包含连接体。该连接体可以是肽连接体。该肽连接体可以不具有规则的二级结构。该非抗体区可进一步包含蛋白水解切割位点。在一些实施方案中，该非抗体区代替该抗体区的至少一部分。在一些实施方案中，该延伸物肽使治疗剂连接至抗体区。在一些情况下，该非抗体区连接至抗体的CDR。该CDR可以是CDR1、CDR2或CDR3。该CDR可以是轻链或重链的一部分。在示例性实施方案中，该第一延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该蛋白酶切割位点是连结肽或连结肽的一部分。
本文还公开了包含抗体区和延伸物融合区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含：(a)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋或卷曲螺旋二级结构的氨基酸序列，和(b)治疗剂。该治疗剂可以是治疗肽。该延伸物融合区可进一步包含连接体。该连接体可以是肽连接体。该肽连接体可以不具有规则的二级结构。该延伸物融合区可进一步包含蛋白水解切割位点。在一些实施方案中，该延伸物融合区代替抗体区的至少一部分。在一些实施方案中，该延伸物肽使治疗剂连接至抗体区。在一些情况下，该延伸物融合区连接至抗体的CDR。该CDR可以是CDR1、CDR2或CDR3。该CDR可以是轻链或重链的一部分。在示例性实施方案中，该第一延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该蛋白酶切割位点是连结肽或连结肽的一部分。
本文还公开了包含直接附接至非抗体区的抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区包含治疗剂。在一些情况下，这些免疫球蛋白融合蛋白可被称为直接免疫球蛋白融合蛋白。在一些情况下，该治疗剂是治疗肽。在一些实施方案中，在不使用包含二级结构的肽的情况下，该治疗剂附接至抗体区。在一些实施方案中，该治疗剂代替该治疗剂所附接的抗体区的至少一部分。在一些实施方案中，该治疗肽通过一个或多个不包含规则二级结构(例如，不包含α螺旋或β链)的连接体附接至抗体区。在一些实施方案中，该连接体是肽连接体。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白还包含一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，该治疗剂附接至抗体的CDR。该CDR可以是CDR1、CDR2或CDR3。该CDR可以是轻链或重链的一部分。在示例性的实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该蛋白酶切割位点是连结肽或连结肽的一部分。
本文还公开了包含直接附接至延伸物融合区的抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含治疗剂。在一些情况下，这些免疫球蛋白融合蛋白可被称为直接免疫球蛋白融合蛋白。在一些情况下，该治疗剂是治疗肽。在一些实施方案中，在不使用包含二级结构的肽的情况下，该治疗剂附接至抗体区。在一些实施方案中，该治疗剂代替该治疗剂所附接的抗体区的至少一部分。在一些实施方案中，该治疗剂通过一个或多个不包含规则二级结构(例如，不包含α螺旋或β链)的连接体附接至抗体区。在一些实施方案中，该连接体是肽连接体。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白融合蛋白还包含一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，该治疗剂附接至抗体的CDR。该CDR可以是CDR1、CDR2或CDR3。该CDR可以是轻链或重链的一部分。在示例性的实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该蛋白酶切割位点是连结肽或连结肽的一部分。
本文还公开了包含第一抗体区、第一治疗剂和第一连结肽的免疫球蛋白融合蛋白；其中第一治疗剂通过该连结肽附接至第一抗体区；并且其中该连结肽不包含具有β链二级结构的区域。在示例性的实施方案中，第一治疗剂和第一连结肽是非抗体区的组分。在示例性的实施方案中，第一治疗剂和第一连结肽是延伸物融合区的组分。在一些实施方案中，该连结肽包含一个或多个延伸物肽。在一些实施方案中，该连结肽包含一个或多个连接肽。在一些实施方案中，该连结肽包含一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个连接体肽。在一些实施方案中，第一连结肽包含一个或多个延伸物肽、一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一连结肽包含一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
本文还公开了包含(a)非抗体区和(b)抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区代替该抗体区所基于或衍生自的抗体的至少一部分。该非抗体区可代替互补决定区的至少一部分。该非抗体区可代替可变域的至少一部分。该非抗体区可代替恒定域的至少一部分。该非抗体区可代替重链的至少一部分。该非抗体区可代替轻链的至少一部分。该非抗体区可包含治疗肽。该非抗体区可包含连结肽。
本文还公开了包含(a)延伸物融合区和(b)抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区代替该抗体区所基于或衍生自的抗体的至少一部分。该延伸物融合区可代替互补决定区的至少一部分。该延伸物融合区可代替可变域的至少一部分。该延伸物融合区可代替恒定域的至少一部分。该延伸物融合区可代替重链的至少一部分。该延伸物融合区可代替轻链的至少一部分。该延伸物融合区可包含治疗肽。该延伸物融合区可包含连结肽。
本文还公开了包含附接至一个或多个抗体区或其片段的两个或更多个治疗剂的双融合蛋白。至少一个治疗剂可插入或附接至抗体或其片段。两个或更多个治疗剂可插入或附接至抗体或其片段。该治疗剂可代替抗体或其片段的至少一部分。在一些情况下，双融合蛋白包含附接至重链的两个治疗剂。在一些情况下，双融合蛋白包含附接至轻链的两个治疗剂。在一些情况下，双融合蛋白包含附接至重链的一个治疗剂和附接至轻链的另一个治疗剂。
在一些实施方案中，该非抗体区是延伸物融合区。在一些情况下，该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的第一延伸物肽，和(b)治疗剂。该二级结构可以是α螺旋。该二级结构可被配置为形成卷曲螺旋。该治疗剂可以是治疗肽。在一些实施方案中，该非抗体区包含连接体。该连接体可以不具有规则的二级结构。在一些实施方案中，该非抗体区包含蛋白酶切割位点。
在一些实施方案中，包含延伸物肽的免疫球蛋白融合蛋白(其中该延伸物肽形成α螺旋以及可被配置为形成卷曲螺旋)被称为卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白。在一些实施方案中，不包含具有二级结构的延伸物肽的免疫球蛋白融合蛋白被称为直接免疫球蛋白融合蛋白。
所述延伸物肽可基于或衍生自超长CDR3。该延伸物肽可包含来自超长CDR3序列的7个或更少的氨基酸。备选地，或附加地，该延伸物肽不包含基于或衍生自超长CDR3的氨基酸序列。该延伸物肽可包含一个或多个二级结构。所述一个或多个二级结构可以是α螺旋。
包含两个含有卷曲螺旋结构的延伸物肽(例如，每一个延伸物肽均具有α螺旋二级结构)的示例性免疫球蛋白融合蛋白描绘于图1中。如图1所示，包含两条免疫球蛋白重链(115，120)和两条免疫球蛋白轻链(125，130)的抗体区(110)附接至包含两个延伸物肽(140，145)和治疗剂(150)的非抗体区(135)，以产生免疫球蛋白融合蛋白(160，170，180)。如图1所示，免疫球蛋白融合蛋白(160)包含附接至抗体区的一条免疫球蛋白重链的非抗体区。如图1所示，免疫球蛋白融合蛋白(170)包含附接至抗体区的一条免疫球蛋白轻链的非抗体区。亦如图1所示，免疫球蛋白融合蛋白(180)包含附接至抗体区的两条免疫球蛋白链的两个非抗体区。这两个延伸物肽可形成卷曲螺旋。这两个延伸物肽可形成反平行的卷曲螺旋。
图5中描绘了示例性的直接免疫球蛋白融合蛋白，其中非抗体区/延伸物融合区(例如，治疗剂)直接插入抗体中，而无需具有二级结构的延伸物肽的帮助。如图5所示，包含两条免疫球蛋白重链(1015，1020)和两条免疫球蛋白轻链(1025，1030)的抗体区(1010)附接至非抗体区(1050)，以产生免疫球蛋白融合蛋白(1060，1070，1080)。如图5所示，免疫球蛋白融合蛋白(1060)包含附接至抗体区的一条免疫球蛋白重链的非抗体区。如图5所示，免疫球蛋白融合蛋白(1070)包含附接至抗体区的一条免疫球蛋白轻链的非抗体区。亦如图5所示，免疫球蛋白融合蛋白(1080)包含附接抗体区的两条免疫球蛋白链的两个非抗体区。
另外的示例性卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白描绘于图3中。图3的式IA描绘了包含附接至延伸物融合区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该延伸物融合区包含附接至治疗剂(T1)的延伸物肽(E1)。
图3的式IIA描绘了包含附接至延伸物融合区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该延伸物融合区包含附接至治疗剂(T1)的两个延伸物肽(E1和E2)。
图3的式IIIA描绘了包含彼此附接的两个抗体区(A1和A2)的免疫球蛋白双融合蛋白。该免疫球蛋白双融合蛋白可包含(a)附接至第一延伸物融合区的第一抗体区(A1)，该第一延伸物融合区包含附接至第一治疗剂(T1)的两个延伸物肽(E1和E2)；和(b)附接至第二延伸物融合区的第二抗体区(A2)，该第二延伸物融合区包含附接至第二治疗剂(T2)的两个延伸物肽(E3和E4)。
图3的式IVA描绘了包含附接至延伸物融合区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该延伸物融合区包含附接至治疗剂(T1)的连接体(L1)，该连接体和治疗剂位于两个延伸物肽(E1和E2)之间。
图3的式VA描绘了包含附接至延伸物融合区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该延伸物融合区包含附接至治疗剂(T1)的蛋白水解切割位点(P1)，该蛋白水解切割位点和治疗剂位于两个延伸物肽(E1和E2)之间。图3的式VB描绘了式VA的剪切版本，其中该蛋白水解切割位点被蛋白酶切割，这导致治疗剂的一端释放。可被切割以释放治疗剂的氨基末端的免疫球蛋白融合蛋白因释放N-末端而被称为RN。例如，曲妥珠单抗-卷曲hGH RN表示在蛋白水解切割时，hGH的N-末端被释放。
图3的式VIA描绘了包含附接至延伸物融合区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该延伸物融合区包含附接至连接体(L1)和蛋白水解切割位点(P1)的治疗剂(T1)，其中该治疗剂、连接体和蛋白水解切割位点位于两个延伸物肽(E1和E2)之间。图3的式VIB描绘了式VIA的剪切版本，其中该蛋白水解切割位点被蛋白酶切割，这导致治疗剂的一端释放。可被切割以释放治疗剂的羧基末端的免疫球蛋白融合蛋白因释放C-末端而被称为RC。例如，曲妥珠单抗-卷曲hGH RC表示在蛋白水解切割时，hGH的C-末端被释放。
图3的式VIIA描绘了包含两个抗体区(A1和A2)的免疫球蛋白双融合蛋白。第一抗体区(A1)附接至第一延伸物融合区，该第一延伸物融合区包含在两端上各有一个连接体(L1和L2)的治疗剂(T1)，该治疗剂和连接体位于两个延伸物肽(E1和E2)之间。第二抗体区(A2)附接至第二延伸物融合区，该第二延伸物融合区包含附接至蛋白水解切割位点(P1)的治疗剂(T2)。第二延伸物融合区中的治疗剂和蛋白水解切割位点的两侧为两个连接体(L3和L4)。第二延伸物区的治疗剂、蛋白水解切割位点和两个连接体的两侧为两个延伸物肽(E1和E2)。
图3的式VIIIA描绘了包含附接至延伸物融合区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该延伸物融合区包含两个延伸物肽(E1和E2)、两个连接体(L1和L2)、两个蛋白水解切割位点(P1和P2)和治疗剂(T1)。图3的式VIIIB描绘了式VIIIA的剪切版本，其中位于治疗剂的N-和C-末端的蛋白水解切割位点被蛋白酶切割，这导致治疗剂从免疫球蛋白融合蛋白中释放。
不具有延伸物肽的另外的示例性免疫球蛋白融合蛋白(直接免疫球蛋白融合蛋白)描绘于图9中。图9的式IXA描绘了包含附接至非抗体区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该非抗体区包含治疗剂(T1)。
图9的式XA描绘了包含附接至非抗体区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该非抗体区包含附接至治疗剂(T1)的连接体(L1)。图9的式XIA描绘了包含彼此附接的两个抗体区(A1和A2)的免疫球蛋白双融合蛋白。该免疫球蛋白双融合蛋白可包含(a)附接至包含第一治疗剂(T1)的第一非抗体区的第一抗体区(A1)；和(b)附接至包含第二治疗剂(T2)的第二非抗体区的第二抗体区(A2)。
图9的式XIIA描绘了包含附接至非抗体区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该非抗体区包含连接体(L1)、蛋白水解切割位点(P1)和治疗剂(T1)，其中该蛋白水解切割位点位于连接体与治疗剂之间。第二非抗体区中的蛋白水解切割位点已被蛋白酶切割，导致第二治疗剂的一端释放。
图9的式XIIIA描绘了包含附接至非抗体区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该非抗体区包含附接至治疗剂(T1)的蛋白水解切割位点(P1)。图9的式XIIIB描绘了式XIIIA的剪切版本，其中该蛋白水解切割位点被蛋白酶切割，这导致治疗剂的一端释放。
图9的式XIVA描绘了包含附接至非抗体区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该非抗体区包含连接体(L1)、治疗剂(T1)和蛋白水解切割位点(P1)，其中该治疗剂位于连接体与蛋白水解切割位点之间。图9的式XIVB描绘了式XIVA的剪切版本，其中该蛋白水解切割位点被蛋白酶切割，这导致治疗剂的一端释放。
图9的式XVA描绘了包含两个抗体区(A1和A2)的免疫球蛋白双融合蛋白。第一抗体区(A1)附接至第一非抗体区，该第一非抗体区包含在两端上各有一个连接体(L1和L2)的治疗剂(T1)。第二抗体区(A2)附接至第二非抗体区，该第二非抗体区包含附接至蛋白水解切割位点(P1)的第二治疗剂(T2)。第二非抗体区中的治疗剂和蛋白水解切割位点的两侧为两个连接体(L3和L4)。第二非抗体区中的蛋白水解切割位点已被蛋白酶切割，导致第二治疗剂的一端释放。
图9的式XVIA描绘了包含附接至非抗体区的抗体区(A1)的免疫球蛋白融合蛋白，该非抗体区包含两个连接体(L1和L2)、两个蛋白水解切割位点(P1和P2)和治疗剂(T1)。图9的式XVIB描绘了式XVIA的剪切版本，其中位于治疗剂的N-和C-末端的蛋白水解切割位点被蛋白酶切割，这导致治疗剂从免疫球蛋白融合蛋白中释放。
本文还公开了治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法。该方法可包括向受试者施用包含附接至延伸物融合区的抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(a)延伸物肽和(b)治疗剂，并且其中该延伸物肽不具有包含β链的二级结构。该方法可包括向受试者施用包含附接至非免疫球蛋白区的抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该非免疫球蛋白区包含(a)延伸物肽和(b)治疗剂，并且其中该延伸物肽不具有包含β链的二级结构。该方法可包括向受试者施用包含附接至延伸物融合区的抗体区的直接免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含治疗剂，并且其中该治疗剂在不使用具有二级结构的延伸物肽或连接肽的情况下附接至抗体区。该方法可包括向受试者施用包含附接至非免疫球蛋白区的抗体区的免疫球蛋白融合蛋白，其中该非免疫球蛋白区包含治疗剂，并且其中该治疗剂在不使用具有二级结构的延伸物肽或连接肽的情况下附接至抗体区。该方法可包括向受试者施用包含经由连结肽附接至治疗肽的抗体区的免疫球蛋白融合蛋白。
本文还公开了延长治疗剂的半衰期的方法。该方法可包括将治疗剂附接至抗体区。该方法可包括使用一个或多个不具有规则二级结构的连接体肽将治疗剂附接至抗体区。该方法可包括使用一个或多个蛋白酶切割位点将治疗剂附接至抗体区。该方法可包括将治疗剂附接至延伸物融合肽。该方法可包括使用延伸物融合肽将治疗剂附接至抗体区。该方法可包括将治疗剂附接至连结肽。该方法可包括使用连结肽将治疗剂附接至抗体区。
本文还公开了延长治疗剂的半衰期的方法。该方法可包括将抗体区附接至该治疗剂，以产生免疫球蛋白融合蛋白。该方法可进一步包括将一个或多个连接体或蛋白水解切割位点附接至该免疫球蛋白融合蛋白。所述一个或多个连接体可附接至该治疗剂的N-和/或C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至该治疗剂的N-和/或C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可插入该治疗剂内。
本文还公开了改善治疗剂的递送的方法。该方法可包括将延伸物肽附接至治疗剂。该方法可进一步包括将抗体区附接至该延伸物肽、治疗剂或延伸物融合肽。该方法可包括将治疗肽直接附接至抗体区。该方法可包括将连结肽附接至治疗剂。该方法可进一步包括将抗体区附接至该连结肽和治疗剂。
本文还公开了改善治疗剂的递送的方法。该方法可包括将抗体区附接至治疗剂，以产生免疫球蛋白融合蛋白。该方法可进一步包括将一个或多个连接体或蛋白水解切割位点附接至该免疫球蛋白融合蛋白。所述一个或多个连接体可附接至该治疗剂的N-和/或C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至该治疗剂的N-和/或C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可插入该治疗剂内。
在描述本发明方法和组合物之前，应当理解，本发明并不局限于所描述的特定方法或组合物，因此当然可能会有所不同。还应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且并非旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。描述了实施例以便为本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开内容和描述，并且并非旨在限制发明人视为其发明的发明范围，也并非旨在表示下面的实验是进行的全部或仅有的实验。已作出努力以确保关于所用数字(例如量，温度等)的准确性，但一些实验误差和偏差应该予以考虑。除非另外指出，份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，而压力为大气压或接近大气压。
术语“同源的”、“同源性”或“百分同源性”当在本文中用于描述相对于参考序列的氨基酸序列或核酸序列时，可使用由Karlin和Altschul(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268,1990，如在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877,1993中修改)所描述的公式来确定。这样的公式被并入Altschul等人(J.Mol.Biol.215:403-410,1990)的局部比对检索基本工具(BLAST)项目。序列的百分同源性可使用截止于本申请的申请日的BLAST的最新版本来确定。
当提供一个数值的范围时，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确说明)也得到具体公开。在所述范围中的任何所述值或中间值与在所述范围中的任何其他所述值或中间值之间的各个较小范围也包含在本发明之内。这些较小范围的上限和下限可独立地包含在该范围内或排除在该范围之外，并且其中任一、无一或两个界限均包含在较小范围内的每个范围也包含在本发明内，服从于所述范围中任何特定地排除在外的界限。当所述范围包含一个或两个界限时，除去任一或两个那些包含在内的界限的范围也包含在本发明中。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料可以在本发明的实行或测试中使用，但现在描述一些潜在的和优选的方法和材料。本文提及的所有出版物在此通过引用并入，以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。可以理解，在存在矛盾的情况下，本公开内容取代所并入的出版物的任何公开内容。
本领域技术人员在阅读本公开内容后将会明了，本文描述并说明的每个单独的实施方案具有分立的组件和特征，其可与任何其他若干实施方案的特征容易地分离或结合，而不脱离本发明的范围或实质。可以按所列举事件的顺序或按任何其他在逻辑上可能的顺序实施任何列举的方法。
必须指出，如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数项，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，并且提及“该肽”包括提及一种或多种肽及其等价物，例如本领域技术人员已知的多肽，等等。
如本文所用，基于另一氨基酸序列的氨基酸序列包含该另一氨基酸序列的一个或多个连续氨基酸部分。连续氨基酸部分包含该另一氨基酸序列中任何数目的氨基酸。连续氨基酸可以与该另一氨基酸序列中的任何连续氨基酸区1-10％、1-20％、10-20％、10-30％、20-30％、20-40％、30-40％、40-50％、50-60％、50-100％、60-70％、60-100％、70-100％、80-100％、80-90％、90-95％、90-100％或1-100％相同。
本文所讨论的出版物仅仅提供在本申请的申请日之前的公开内容。此处没有什么可以被解释为承认本发明没有资格由于在先发明而早于这样的出版物。此外，提供的出版日期可能不同于实际的公开日期，这可能需要单独证实。
免疫球蛋白融合蛋白
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。该哺乳动物抗体可以是牛抗体。该哺乳动物抗体可以是人抗体。该哺乳动物抗体可以是鼠抗体。该哺乳动物抗体可以是非人灵长类动物抗体。
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含治疗剂，其中该治疗剂是功能肽。该免疫球蛋白融合蛋白可包含移植到抗体支架中的功能肽。该功能肽可以是线性肽。该功能肽可以是修饰的环肽。该功能肽可包含被修饰为包含β-发夹结构的肽。该β-发夹结构可通过该β-发夹结构的两个或更多个氨基酸残基之间的一个或多个键被锁定为β-发夹构象。该功能肽的N末端和/或C末端可被移植到该免疫球蛋白融合蛋白的延伸物融合区。该功能肽的N末端可被移植到该延伸物融合区的第一延伸物肽，并且该功能肽的C末端可被移植到该延伸物融合区的第二延伸物肽。该功能肽可包含被修饰为包含构象上受约束的肽的肽。构象上受约束的肽可具有相对于靶标的内源或天然存在的结合配偶体大大改善的对靶标的结合亲和力和/或特异性。靶标的内源或天然存在的结合配偶体可以是靶标的配体或底物。作为非限制性的例子，构象上受约束的肽可以是包含β-发夹结构的肽。构象上受约束的肽可包含与靶标的结合位点结合的区域。靶标可以是受体。靶标可以是酶。靶标的结合位点可以是配体结合域或底物结合域的深口袋。该功能肽或其部分可结合配体结合域或底物结合域的深口袋，使得其阻断靶配体和/或底物结合。该功能肽或其部分可结合配体结合域或底物结合域的深口袋，使得其部分阻断靶配体和/或底物结合。该功能肽或其部分可结合配体结合域或底物结合域的深口袋，使得其完全阻断靶配体或底物结合。该功能肽或其部分可结合配体结合域或底物结合域的表面。该功能肽可以是激动剂。该功能肽可以是拮抗剂。该功能肽可以是抑制剂。该功能肽可以是配体。该功能肽可以是底物。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白融合蛋白可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。
该免疫球蛋白融合蛋白可由基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由与SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个至少约50％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由与SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由与SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个至少约70％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由与SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个至少约80％同源的核苷酸序列编码。
该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的600、650、700、750、800、850、900、950、1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的1100、1200、1300、1400、1500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白融合蛋白可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的1300个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该核苷酸可以是连续的。备选地，或附加地，该核苷酸是不连续的。
该免疫球蛋白融合蛋白可进一步包含一个或多个免疫球蛋白轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含至少两个免疫球蛋白轻链。该免疫球蛋白轻链可包含免疫球蛋白轻链的一个或多个部分。该免疫球蛋白轻链可以是免疫球蛋白融合轻链。该免疫球蛋白融合轻链包含治疗剂和衍生自免疫球蛋白轻链的抗体区。该治疗剂可通过一个或多个连结肽附接至该抗体区。该免疫球蛋白轻链可包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含与SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含与SEQID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含与SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含与SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。
该免疫球蛋白轻链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含含有基于或衍生自SEQID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122中任何一个的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。
该免疫球蛋白轻链可由基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个至少约50％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个至少约70％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个至少约80％同源的核苷酸序列编码。
该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ IDNO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的600、650、700、750、800、850、900、950、1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ IDNO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的1100、1200、1300、1400、1500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10、18、37、49、63、67和100中任何一个的1300个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该核苷酸可以是连续的。备选地，或附加地，该核苷酸是不连续的。
该免疫球蛋白融合蛋白可进一步包含一个或多个免疫球蛋白重链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含至少两个免疫球蛋白重链。该免疫球蛋白重链可包含免疫球蛋白重链的一个或多个部分。该免疫球蛋白重链可以是免疫球蛋白融合重链。该免疫球蛋白融合重链包含治疗剂和衍生自免疫球蛋白重链的抗体区。该治疗剂可通过一个或多个连结肽附接至该抗体区。该免疫球蛋白重链可包含基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含与SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含与SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含与SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含与SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。
该免疫球蛋白重链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该免疫球蛋白重链可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143中任何一个的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。
该免疫球蛋白重链可由基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个至少约50％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个至少约70％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个至少约80％同源的核苷酸序列编码。
该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的600、650、700、750、800、850、900、950、1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的1100、1200、1300、1400、1500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:4-9、11-17、38-48、50-62、64-66和101-121中任何一个的1300个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该核苷酸可以是连续的。备选地，或附加地，该核苷酸是不连续的。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含基于或衍生自SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28和36的氨基酸序列的第一免疫球蛋白轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含与SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143至少约50％相同的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)包含与SEQ ID NO:19-21、28和36至少约50％相同的氨基酸序列的第一免疫球蛋白轻链。该第一免疫球蛋白融合重链可包含与SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143至少约60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。该第一免疫球蛋白轻链包含与SEQ ID NO:19-21、28和36至少约60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)由SEQ ID NO:38-48、50-62、64-66和101-121的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)由SEQ ID NO:1-3、10和18的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)由与SEQ ID NO:38-48、50-62、64-66和101-121的核苷酸序列至少50％或更高同源的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)由与SEQ ID NO:1-3、10和18的核苷酸序列至少50％或更高同源的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白轻链。该第一免疫球蛋白融合重链由与SEQ ID NO:38-48、50-62、64-66和101-121的核苷酸序列至少60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。该第一免疫球蛋白轻链由与SEQ ID NO:1-3、10和18的核苷酸序列至少60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含基于或衍生自SEQ ID NO:22-27和29-35的氨基酸序列的第一免疫球蛋白重链；和(b)包含基于或衍生自SEQ ID NO:68、80、94、98和122的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含与SEQ ID NO:22-27和29-35至少约50％相同的氨基酸序列的第一免疫球蛋白重链；和(b)包含与SEQ ID NO:68、80、94、98和122至少约50％相同的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合轻链。该第一免疫球蛋白重链可包含与SEQ ID NO:22-27和29-35至少约60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。该第一免疫球蛋白融合轻链包含与SEQ ID NO:68、80、94、98和122至少约60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)由SEQ ID NO:4-9和11-17的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白重链；和(b)由SEQ ID NO:37、49、63、67和100的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)由与SEQ ID NO:4-9和11-17的核苷酸序列至少50％或更高同源的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白重链；和(b)由与SEQ IDNO:37、49、63、67和100的核苷酸序列至少50％或更高同源的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合轻链。该第一免疫球蛋白重链由与SEQ ID NO:4-9和11-17的核苷酸序列至少60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。该第一免疫球蛋白融合轻链由与SEQ ID NO:37、49、63、67和100的核苷酸序列至少60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含基于或衍生自SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)包含基于或衍生自SEQ ID NO:68、80、94、98和122的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含与SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143至少约50％相同的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)包含与SEQ ID NO:68、80、94、98和122至少约50％相同的氨基酸序列的第一免疫球蛋白融合轻链。该第一免疫球蛋白融合重链可包含与SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143至少约60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。该第一免疫球蛋白融合轻链包含与SEQ ID NO:68、80、94、98和122至少约60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。
该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)由SEQ ID NO:38-48、50-62、64-66和101-121的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)由SEQ ID NO:37、49、63、67和100的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合轻链。该免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)由与SEQ IDNO:38-48、50-62、64-66和101-121的核苷酸序列至少50％或更高同源的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合重链；和(b)由与SEQ ID NO:37、49、63、67和100的核苷酸序列至少50％或更高同源的核苷酸序列编码的第一免疫球蛋白融合轻链。该第一免疫球蛋白融合重链由与SEQ ID NO:38-48、50-62、64-66和101-121的核苷酸序列至少60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。该第一免疫球蛋白融合轻链由与SEQ ID NO:37、49、63、67和100的核苷酸序列至少60％、70％、75％、80％、90％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。
本文还公开了免疫球蛋白双融合蛋白，其包含(a)附接至非抗体区的抗体区，其中该非抗体区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列，并且其中该第一延伸物肽不包含超长CDR3，和(ii)第一治疗剂；和(b)第二治疗剂。抗体区与非抗体区的附接可包括将非抗体区插入抗体区内。第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。该双融合蛋白可进一步包含第二抗体区。第一和第二治疗剂可附接至第一抗体区。第一和第二治疗剂可各自附接至第一抗体区和第二抗体区。第一和第二抗体区可以是连接的。第一和第二抗体区可通过一个或多个二硫键连接。第一和第二抗体区可以是一个免疫球蛋白轻链或重链的一部分。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个连接体肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
或者，所述免疫球蛋白双融合蛋白包含(a)附接至非抗体区的抗体区，其中该非抗体区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列，并且其中该延伸物肽包含基于或衍生自超长CDR3的7个或更少的氨基酸，和(ii)第一治疗剂；和(b)第二治疗剂。抗体区与非抗体区的附接可包括将非抗体区插入抗体区内。第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。该双融合蛋白可进一步包含第二抗体区。第一和第二治疗剂可附接至第一抗体区。第一和第二治疗剂可各自附接至第一抗体区和第二抗体区。第一和第二抗体区可以是连接的。第一和第二抗体区可通过一个或多个二硫键连接。第一和第二抗体区可以是一个免疫球蛋白轻链或重链的一部分。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个连接体肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
或者，所述免疫球蛋白双融合蛋白包含(a)附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列，并且其中该第一延伸物肽不包含超长CDR3，和(ii)第一治疗剂；和(b)第二治疗剂。抗体区与延伸物融合区的附接可包括将延伸物融合区插入抗体区内。第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。双融合蛋白可进一步包含第二抗体区。第一和第二治疗剂可附接至第一抗体区。第一和第二治疗剂可各自附接至第一抗体区和第二抗体区。第一和第二抗体区可以是连接的。第一和第二抗体区可通过一个或多个二硫键连接。第一和第二抗体区可以是一个免疫球蛋白轻链或重链的一部分。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个连接体肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
或者，所述免疫球蛋白双融合蛋白包含(a)附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列，并且其中该延伸物肽包含基于或衍生自超长CDR3的7个或更少的氨基酸，和(ii)第一治疗剂；和(b)第二治疗剂。抗体区与延伸物融合区的附接可包括将延伸物融合区插入抗体区内。第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。该双融合蛋白可进一步包含第二抗体区。第一和第二治疗剂可附接至第一抗体区。第一和第二治疗剂可各自附接至第一抗体区和第二抗体区。第一和第二抗体区可以是连接的。第一和第二抗体区可通过一个或多个二硫键连接。第一和第二抗体区可以是一个免疫球蛋白轻链或重链的一部分。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个连接体肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
或者，所述免疫球蛋白双融合蛋白包含(a)附接至非抗体区的抗体区，其中该非抗体区包含(i)第一连接肽，其中该第一连接肽不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列，和(ii)第一治疗剂；和(b)第二治疗剂。抗体区与非抗体区的附接可包括将非抗体区插入抗体区内。第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。该双融合蛋白可进一步包含第二抗体区。第一和第二治疗剂可附接至第一抗体区。第一和第二治疗剂可各自附接至第一抗体区和第二抗体区。第一和第二抗体区可以是连接的。第一和第二抗体区可通过一个或多个二硫键连接。第一和第二抗体区可以是一个免疫球蛋白轻链或重链的一部分。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加连接体肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
或者，所述免疫球蛋白双融合蛋白包含(a)附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(i)第一连接肽，其中该第一连接肽不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列；和(ii)第一治疗剂；和(b)第二治疗剂。抗体区与延伸物融合区的附接可包括将延伸物融合区插入抗体区内。第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。该双融合蛋白可进一步包含第二抗体区。第一和第二治疗剂可附接至第一抗体区。第一和第二治疗剂可各自附接至第一抗体区和第二抗体区。第一和第二抗体区可以是连接的。第一和第二抗体区可通过一个或多个二硫键连接。第一和第二抗体区可以是一个免疫球蛋白轻链或重链的一部分。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加连接体肽。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该第二非抗体区包含(i)包含至少一个二级结构的第二延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第一延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，第二延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。该双融合抗体可进一步包含一个或多个肽连接体。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)包含至少一个二级结构的第二延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个肽连接体。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，第二延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区包含(i)包含至少一个二级结构的第二延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个肽连接体。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，第二延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)包含至少一个二级结构的第二延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个肽连接体。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，第二延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该第二非抗体区包含(i)第二肽连接体，其中该第二肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)第二肽连接体，其中该第二肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区包含(i)第二肽连接体，其中该第二肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)第二肽连接体，其中该第二肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，第一连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，第二连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该第二非抗体区包含(i)包含至少一个二级结构的延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第二免疫球蛋白融合蛋白的第二非抗体区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)包含至少一个二级结构的延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第二免疫球蛋白融合蛋白的延伸物融合区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区包含(i)包含至少一个二级结构的延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第二免疫球蛋白融合蛋白的非抗体区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一肽连接体，其中该第一肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)包含至少一个二级结构的第二延伸物肽和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第二免疫球蛋白融合蛋白的第二延伸物融合区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该第二非抗体区包含(i)肽连接体，其中该肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第一免疫球蛋白融合蛋白的第一非抗体区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一非抗体区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一非抗体区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)肽连接体，其中该第二肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第一免疫球蛋白融合蛋白的第一非抗体区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至非抗体区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该非抗体区包含(i)肽连接体，其中该肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第一免疫球蛋白融合蛋白的第一延伸物融合区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
所述双融合抗体可包含(a)包含附接至第一延伸物融合区的第一抗体区的第一免疫球蛋白融合蛋白，其中该第一延伸物融合区包含(i)第一延伸物肽，其中该第一延伸物肽包含含有α螺旋二级结构的氨基酸序列和(ii)第一治疗剂；和(b)包含附接至第二延伸物融合区的第二抗体区的第二免疫球蛋白融合蛋白，其中该延伸物融合区包含(i)肽连接体，其中该肽连接体不包含含有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列和(ii)第二治疗剂。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，该延伸物肽是连结肽或连结肽的一部分。在一些实施方案中，该肽连接体是连结肽或连结肽的一部分。该双融合抗体可进一步包含一个或多个蛋白酶切割位点。该双融合抗体可进一步包含一个或多个附加连接体。第一免疫球蛋白融合蛋白的第一延伸物融合区可进一步包含一个或多个附加延伸物肽。
第一治疗剂和第二治疗剂可以是相同的。第一治疗剂和第二治疗剂可以是不同的。所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加治疗剂。两个或更多个治疗剂可以是相同的。备选地，或附加地，两个或更多个治疗剂可以是不同的。第一治疗剂可以是治疗肽。第二治疗剂可以是治疗肽。附加治疗剂中的一个或多个可以是治疗肽。第一治疗剂可包含治疗肽。第二治疗剂可包含治疗肽。附加治疗剂中的一个或多个可包含一个或多个治疗肽。治疗剂可包含一个或多个治疗肽或治疗肽的区域。治疗剂可包含，例如，第一治疗肽或其部分、内部肽和第二治疗肽或其部分。内部肽可包含，例如，蛋白酶切割位点或亲和标签，诸如组氨酸标签(6X HIS)。内部肽可包含，例如，另一个治疗肽或其部分。例如，治疗剂可包含第一治疗肽的第一部分、第二治疗肽的第一部分和第一治疗肽的第二部分。
第一抗体区和第二抗体区可以是相同的。例如，第一抗体区和第二抗体区包含免疫球蛋白重链。或者，第一抗体区和第二抗体区可包含免疫球蛋白轻链。第一抗体区和第二抗体区可以是不同的。例如，第一抗体区包含免疫球蛋白重链而第二抗体区包含免疫球蛋白轻链，或反之亦然。所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加抗体区。两个或更多个抗体区可以是相同的。备选地，或附加地，两个或更多个抗体区可以是不同的。
所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个延伸物肽。所述一个或多个延伸物肽可以是相同的。备选地，或附加地，所述一个或多个延伸物肽可以是不同的。在一些实施方案中，该延伸物肽包含基于或衍生自超长CDR3的7个或更少的氨基酸。
所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个附加抗体区。两个或更多个抗体区可以是相同的。备选地，或附加地，两个或更多个抗体区是不同的。
所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个连接体。所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含两个或更多个连接体。所述两个或更多个连接体可以是相同的。备选地，或附加地，所述两个或更多个连接体是不同的。
所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个蛋白水解切割位点。所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含两个或更多个蛋白水解切割位点。所述两个或更多个蛋白水解切割位点可以是相同的。备选地，或附加地，所述两个或更多个蛋白水解切割位点是不同的。
所述免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个含有内部肽的治疗剂。内部肽可包含亲和标记或标签，诸如HHHHHH(6X)组氨酸尾。内部肽可包含治疗肽的一部分。
示例性的免疫球蛋白双融合蛋白描绘于图3的式IIIA和式VIIA。如图8的式IIIA所示，该免疫球蛋白双融合蛋白可包含(a)附接至第一延伸物融合区的第一抗体区(A1)，该第一延伸物融合区包含附接至两个延伸物肽(E1，E2)的第一治疗剂(T1)；和(b)附接至第二延伸物融合区的第二抗体区(A2)，该第二延伸物融合区包含附接至两个延伸物肽(E3，E4)的第二治疗剂(T2)。该免疫球蛋白双融合蛋白可进一步包含一个或多个连接体和一个或多个蛋白水解切割位点。所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至治疗剂的N-和/或C-末端。蛋白水解切割位点的蛋白水解切割可将治疗剂的N-和/或C-末端从免疫球蛋白融合蛋白中释放。图3的式VIIA描绘了一种示例性的免疫球蛋白双融合蛋白，其中第二治疗剂(T2)的N-末端已经被释放。
抗体区
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白包含一个或多个抗体区。抗体区可包含免疫球蛋白或其片段。该抗体区可包含免疫球蛋白重链、免疫球蛋白轻链或其组合的至少一部分。抗体区可包含两个或更多个免疫球蛋白链或其部分。抗体区可包含三个或更多个免疫球蛋白链或其部分。抗体区可包含四个或更多个免疫球蛋白链或其部分。抗体区可包含五个或更多个免疫球蛋白链或其部分。抗体区可包含两个免疫球蛋白重链和两个免疫球蛋白轻链。
抗体区可包含整个免疫球蛋白分子或任何含有免疫球蛋白的片段的多肽，该片段包括但不限于重链、轻链、可变域、恒定域、互补决定区(CDR)、构架区、片段抗原(Fab)结合区、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、Fab’、片段可结晶(Fc)区、单链可变片段(scFV)、di-scFv、单域免疫球蛋白、三功能免疫球蛋白、化学连接的F(ab’)2及其任何组合。免疫球蛋白区可包含一个或多个突变。Fc区可以是突变的Fc区。突变的Fc区可包含一个或多个消除Fc区的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应的突变。突变的Fc区可包含约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10个、约1至约10、约1至约20或约1至约30个突变。
在一些实施方案中，免疫球蛋白重链可包含整个重链或重链的一部分。例如，衍生自重链的可变域或其区域可被称为重链或重链的区域。在一些实施方案中，免疫球蛋白轻链可包含整个轻链或轻链的一部分。例如，衍生自轻链的可变域或其区域可被称为轻链或轻链的区域。单域免疫球蛋白包括但不限于，单一单体可变免疫球蛋白结构域，例如，鲨鱼可变新型抗原受体免疫球蛋白片段(VNAR)。
所述免疫球蛋白可衍生自本领域技术人员已知的任何类型，包括但不限于IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgY、IgW。所述抗体区可包含一个或多个单元，包括但不限于1、2、3、4和5个单元。功能单元可包括但不限于非抗体区、重链、轻链、可变域、恒定域、互补决定区(CDR)、构架区、片段抗原结合(Fab)区、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、Fab’、片段可结晶(Fc)区、单链可变片段(scFV)、di-scFv、单域免疫球蛋白、三功能免疫球蛋白、化学连接的F(ab’)2及其任何组合或片段。非抗体区包括但不限于碳水化合物、脂质、小分子和治疗肽。抗体区可包含通过一个或多个二硫键连接的一个或多个单元。抗体区可包含通过肽连接体连接的一个或多个单元，例如scFv免疫球蛋白。所述免疫球蛋白可以是重组免疫球蛋白，包括具有氨基酸突变、置换和/或缺失的免疫球蛋白。所述免疫球蛋白可以是包含化学修饰的重组免疫球蛋白。所述免疫球蛋白可包含免疫球蛋白-药物缀合物的整体或部分。
抗体区可包含免疫球蛋白重链的至少一部分。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白重链或其部分。抗体区可包含两个或更多个免疫球蛋白重链或其部分。抗体区可包含与免疫球蛋白重链至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白重链至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白重链至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白重链至少约80％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白重链至少约90％同源的氨基酸序列。免疫球蛋白重链可包含基于或衍生自SEQ ID NO:22-27和29-35中任何一个的氨基酸。在一些实施方案中，抗体区包含与SEQ ID NO:22-27和29-35中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含与SEQ ID NO:22-27和29-35中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。
抗体区可包含含有免疫球蛋白重链的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有免疫球蛋白重链的100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。
所述免疫球蛋白重链可由基于或衍生自SEQ ID NO:4-9和11-17的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:4-9和11-17至少约50％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:4-9和11-17至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQID NO:4-9和11-17至少约75％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白重链可由与SEQ IDNO:4-9和11-17至少约85％同源的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，抗体区由与SEQ IDNO:4-9和11-17中任何一个的核苷酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，抗体区由与SEQ IDNO:4-9和11-17中任何一个的核苷酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的核苷酸序列编码。
抗体区可包含免疫球蛋白轻链的至少一部分。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白轻链或其部分。抗体区可包含两个或更多个免疫球蛋白轻链或其部分。抗体区可包含与免疫球蛋白轻链至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白轻链至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白轻链至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白轻链至少约80％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与免疫球蛋白轻链至少约90％同源的氨基酸序列。该免疫球蛋白轻链可包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-21、28和36中任何一个的氨基酸。在一些实施方案中，抗体区包含与SEQ ID NO:19-21、28和36中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含与SEQ ID NO:19-21、28和36中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。
抗体区可包含含有免疫球蛋白轻链的5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有免疫球蛋白轻链的100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。
所述免疫球蛋白轻链可由基于或衍生自SEQ ID NO:1-3、10和18的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQ ID NO:1-3、10和18至少约50％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQ ID NO:1-3、10和18至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQID NO:1-3、10和18至少约75％同源的核苷酸序列编码。该免疫球蛋白轻链可由与SEQ IDNO:1-3、10和18至少约85％同源的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，抗体区由与SEQ IDNO:1-3、10和18中任何一个的核苷酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，抗体区由与SEQ IDNO:1-3、10和18中任何一个的核苷酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的核苷酸序列编码。
抗体区可包含可变域的至少一部分。抗体区可包含一个或多个可变域或其部分。抗体区可包含2、3、4、5个或更多个可变域或其部分。抗体区可包含含有基于或衍生自一个或多个可变域的氨基酸序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250、275、300、350、400、500个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。该氨基酸可以是不连续的。
抗体区可包含恒定域的至少一部分。抗体区可包含一个或多个恒定域或其部分。抗体区可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个恒定域或其部分。抗体区可包含含有基于或衍生自一个或多个恒定域的氨基酸序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。该氨基酸可以是不连续的。
抗体区可包含互补决定区(CDR)的至少一部分。抗体区可包含一个或多个互补决定区(CDR)或其部分。抗体区可包含2、3、4、5个或更多个互补决定区(CDR)或其部分。抗体区可包含6、7、8个或更多个互补决定区(CDR)或其部分。抗体区可包含四个或更多个互补决定区(CDR)或其部分。抗体区可包含9、10、11个或更多个互补决定区(CDR)或其部分。所述一个或多个CDR可以是CDR1、CDR2、CDR3或其组合。所述一个或多个CDR可以是CDR1。所述一个或多个CDR可以是CDR2。所述一个或多个CDR可以是CDR3。所述CDR可以是重链CDR。所述一个或多个CDR可以是轻链CDR。
抗体区可包含含有基于或衍生自CDR的氨基酸序列的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自CDR的氨基酸序列的3个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自CDR的氨基酸序列的5个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自CDR的氨基酸序列的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。该氨基酸可以是不连续的。
抗体区可基于或衍生自抗-T细胞受体免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可基于或衍生自抗-B细胞受体免疫球蛋白的至少一部分。
抗体区可基于或衍生自抗-T细胞共同受体免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可基于或衍生自抗-CD3免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可基于或衍生自抗-CD3免疫球蛋白。该抗-CD3免疫球蛋白可以是UCHT1。抗体区可基于或衍生自抗-CD3免疫球蛋白的Fab片段的至少一部分。抗体区可基于或衍生自抗-CD3免疫球蛋白的免疫球蛋白片段。
抗体区可基于或衍生自与细胞上受体的至少一部分结合的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。抗体区可基于或衍生自与细胞上共同受体的至少一部分结合的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。抗体区可基于或衍生自与抗原的至少一部分或细胞上的细胞表面标志物结合的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。该细胞可以是造血细胞。该造血细胞可以是骨髓细胞。该骨髓细胞可以是红细胞、凝血细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞或肥大细胞。该造血细胞可以是淋巴样细胞。该淋巴样细胞可以是B细胞、T细胞或NK细胞。该造血细胞可以是白细胞。该造血细胞可以是淋巴细胞。
抗体区可基于或衍生自与T细胞上受体的至少一部分结合的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。该受体可以是T细胞受体(TCR)。该TCR可包括TCRα、TCRβ、TCRγ和/或TCRΔ。该受体可以是T细胞受体ζ。
抗体区可基于或衍生自与淋巴细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和/或NK细胞上受体的至少一部分结合的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。该受体可以是Fc受体。该Fc受体可以是Fc-γ受体、Fc-α受体和/或Fc-ε受体。Fc-γ受体包括但不限于FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)和FcγRIIIB(CD16b)。Fc-α受体包括但不限于FcαRI。Fc-ε受体包括但不限于FcεRI和FcεRII。该受体可以是CD89(IgA受体的Fc片段或FCAR)。
抗体区可基于或衍生自结合T细胞上共同受体的至少一部分的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段。该共同受体可以是CD3、CD4和/或CD8。抗体区可基于或衍生自与CD3共同受体结合的免疫球蛋白片段。该CD3共同受体可包括CD3-γ、CD3-Δ和/或CD3-ε。CD8可包含CD8-α和/或CD8-β链。
在一些实施方案中，抗体区对于哺乳动物靶标不是特异性的。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白是抗病毒免疫球蛋白。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白是抗细菌免疫球蛋白。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白是抗寄生虫免疫球蛋白。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白是抗真菌免疫球蛋白。在一些实施方案中，抗体区衍生自免疫球蛋白疫苗。
在一些实施方案中，抗体区基于或衍生自包括但不限于actoxumab、bezlotoxumab、CR6261、埃巴单抗、依芬古单抗、艾韦单抗、泛维珠单抗、福拉韦单抗、伊巴珠单抗(TMB-355、TNX-355)、利韦单抗、莫维珠单抗、奈巴库单抗、帕昔单抗、帕利珠单抗、帕诺库单抗、雷韦单抗、雷昔库单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗(MSL-109)、suvizumab、替非珠单抗、妥韦单抗和乌珠单抗的免疫球蛋白。
在一些实施方案中，抗体区基于或衍生自针对艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、正粘病毒(Orthomyxoviruses)(甲型流感病毒(Influenzavirus A)、乙型流感病毒(Influenzavirus B)、丙型流感病毒(Influenzavirus C)、传染性鲑鱼贫血病毒(Isavirus)、索哥托病毒(Thogotovirus))、大肠杆菌(Escherichia coli)、假丝酵母(Candida)、狂犬病病毒(Rabies)、人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus)、肝炎病毒(Hepatitis)、葡萄球菌(Staphylococcus)、呼吸道合胞病毒(RespiratorySyncytial Virus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的免疫球蛋白。
抗体区可基于或衍生自抗病毒免疫球蛋白。抗病毒免疫球蛋白可针对病毒蛋白质的表位。抗细菌免疫球蛋白可靶向一种或多种病毒，包括但不限于腺病毒(Adenoviruses)、疱疹病毒(Herpesviruses)、痘病毒(Poxviruses)、细小病毒(Parvoviruses)、呼肠孤病毒(Reoviruses)、小核糖核酸病毒(Picornaviruses)、披膜病毒(Togaviruses)、正粘病毒、棒状病毒(Rhabdoviruses)、逆转录病毒(Retroviruses)和肝脱氧核糖核酸病毒(Hepadnaviruses)。病毒蛋白质可以来自呼吸道合胞病毒。病毒蛋白质可以是呼吸道合胞病毒的F蛋白。表位可以在F蛋白的A抗原位点中。抗病毒免疫球蛋白可基于或衍生自帕利珠单抗。免疫球蛋白可基于或衍生自抗病毒疫苗。抗病毒免疫球蛋白可基于或衍生自艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab。
抗体区可基于或衍生自抗病毒免疫球蛋白G。抗体区可包含抗病毒免疫球蛋白G的至少一部分。抗体区可包含与抗病毒免疫球蛋白G的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗病毒免疫球蛋白G的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗病毒免疫球蛋白G的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗病毒免疫球蛋白G的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含基于或衍生自抗病毒免疫球蛋白M的氨基酸序列。
抗体区可包含含有抗病毒免疫球蛋白G序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗病毒免疫球蛋白G序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗病毒免疫球蛋白G序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗病毒免疫球蛋白G序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗病毒免疫球蛋白G序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自帕利珠单抗免疫球蛋白。抗体区可包含帕利珠单抗免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。
抗体区可包含含有帕利珠单抗免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有帕利珠单抗免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有帕利珠单抗免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有帕利珠单抗免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有帕利珠单抗免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白。抗体区可包含艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。
抗体区可包含含有艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有艾韦单抗、福拉韦单抗、利韦单抗、雷韦单抗、瑞加韦单抗、司韦单抗、妥韦单抗、泛维珠单抗、莫维珠单抗、帕利珠单抗和/或suvizumab免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自抗细菌免疫球蛋白。该抗细菌免疫球蛋白可针对细菌蛋白质的表位。该抗细菌免疫球蛋白可靶向细菌，包括但不限于橙黄弗拉托菌(Acetobacteraurantius)、放射形土壤杆菌(Agrobacterium radiobacter)、嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、茎瘤固氮根瘤菌(Azorhizobium caulinodans)、炭疽芽孢杆菌、短芽孢杆菌(Bacillus brevis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、牙龈红棕色单胞菌(Bacteroides gingivalis)、产黑素拟杆菌(Bacteroides melaninogenicus)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏菌(Brucella suis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacterium granulomatis)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺杆菌(Campylobacter pylori)、砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、鹦鹉衣原体(Chlamydophila psittaci)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、梭形棒状杆菌(Corynebacterium fusiforme)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、(Enterococcus faecalis)、粪肠球菌(Enterococcusfaecium)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus galllinarum)、Enterococcus maloratus、大肠杆菌、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、百日咳巴尔通氏体(Haemophilus pertussis)、阴道加德纳氏菌(Haemophilus vaginalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、Methanobacterium extroquens、多形微杆菌(Microbacterium multiforme)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、生殖道枝原体(Mycoplasma genitalium)、人型枝原体(Mycoplasma hominis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonie)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、土拉热弗朗西丝氏菌(Pasteurella tularensis)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、牙龈红棕色单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、产黑素拟杆菌(Prevotella melaninogenica)、铜绿假单胞菌、放射根瘤菌(Rhizobiumradiobacter)、立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、龋齿罗氏菌(Rothiadentocariosa)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、彻白密螺旋体(Treponemapallidum)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、逗号弧菌(Vibrio comma)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)。免疫球蛋白可基于或衍生自细菌疫苗。抗病毒免疫球蛋白可基于或衍生自奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗。
抗体区可基于或衍生自抗细菌免疫球蛋白G。抗体区可包含抗细菌免疫球蛋白G的至少一部分。抗体区可包含与抗细菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗细菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗细菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗细菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含基于或衍生自抗病毒免疫球蛋白M的氨基酸序列。
抗体区可包含含有抗细菌免疫球蛋白G序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗细菌免疫球蛋白G序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗细菌免疫球蛋白G序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗细菌免疫球蛋白G序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗细菌免疫球蛋白G序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白。抗体区可包含奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。
抗体区可包含含有奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有奈巴库单抗、帕诺库单抗、雷昔库单抗、埃巴单抗、帕昔单抗和/或替非珠单抗免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自抗寄生虫免疫球蛋白。抗寄生虫免疫球蛋白可针对寄生虫蛋白质的表位。抗寄生虫免疫球蛋白可靶向寄生虫或寄生虫蛋白质，包括但不限于寄生虫棘阿米巴属(Acanthamoeba)、狒狒巴拉姆希阿米巴(Balamuthia mandrillaris)、巴贝虫属(Babesia)(分歧巴贝虫(B.divergens)、双芽巴贝虫(B.bigemina)、马巴贝虫(B.equi)、果氏巴贝虫(B.microfti)、B.duncani、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、芽囊原虫属(Blastocystis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、脆双核阿米巴(Dientamoebafragilis)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardialamblia)、贝氏等孢子球虫(Isospora belli)、利什曼原虫属(Leishmania)、福氏耐格里变形虫(Naegleria fowleri)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、Plasmodium ovale curtisi、Plasmodium ovale wallikeri、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)、西伯鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)、牛-人肉孢子虫(Sarcocystis bovihominis)、猪-人肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、多节绦虫亚纲(Cestoda)、多头绦虫(Taenia multiceps)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothriumlatum)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcusmultilocularis)、沃氏棘球绦虫(Echinococcus vogeli)、少节棘球绦虫(Echinococcusoligarthrus)、短膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta)、牛肉绦虫(Taenia saginata)、猪肉绦虫(Taenia solium)、古巴伯特绦虫(Bertiellamucronata)、萨氏伯特绦虫(Bertiella studeri)、刺猬绦虫(Spirometraerinaceieuropaei)、华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)；(Clonorchis viverrini)、分支双腔吸虫(Dicrocoelium dendriticum)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大片吸虫(Fasciola gigantica)、布氏姜片虫(Fasciolopsis buski)、棘颚口线虫(Gnathostomaspinigerum)、刚棘颚口线虫(Gnathostoma hispidum)、横川后殖吸虫(Metagonimusyokogawai)、麝后睾吸虫(Opisthorchis viverrini)、猫后睾吸虫(Opisthorchisfelineus)、华支睾吸虫、卫氏并殖吸虫(Paragonimus westermani)；非洲并殖吸虫(Paragonimus africanus)；卡里并殖吸虫(Paragonimus caliensis)；猫肺并殖吸虫(Paragonimus kellicotti)；斯氏并殖吸虫(Paragonimus skrjabini)；双侧宫并殖吸虫(Paragonimus uterobilateralis)、血吸虫属的种(Schistosoma sp.)、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)、湄公河血吸虫(Schistosoma mekongi)、Echinostomaechinatum、Trichobilharzia regenti、裂体科(Schistosomatidae)、十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、美洲板口线虫(Necator americanus)、脊形管圆线虫(Angiostrongylus costaricensis)、异尖线虫(Anisakis)、蛔虫属的种人蛔虫(Ascarissp.Ascaris lumbricoides)、浣熊拜林蛔线虫(Baylisascaris procyonis)、马来布鲁线虫(Brugia malayi)、帝汶布鲁线虫(Brugia timori)、肾膨结线虫(Dioctophyme renale)、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、Enterobius gregorii、Halicephalobus gingivalis、罗阿丝虫(Loa filaria)、链尾曼森线虫(Mansonella streptocerca)、旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、加利福尼亚吸吮线虫(Thelazia californiensis)、结膜吸吮线虫(Thelazia callipaeda)、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、猫弓蛔虫(Toxocaracati)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、布氏旋毛虫(Trichinella britovi)、纳氏旋毛虫(Trichinella nelsoni)、Trichinella nativa、毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura)、犬鞭虫(Trichuris vulpis)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)、原棘头虫目(Archiacanthocephala)、念珠棘虫(Moniliformis moniliformis)、锯齿状舌形虫(Linguatula serrata)、狂蝇总科(Oestroidea)、丽蝇科(Calliphoridae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、穿皮潜蚤(Tunga penetrans)、人肤蝇(Dermatobia hominis)、硬蜱科(Ixodidae)、隐喙蜱科(Argasidae)、温带臭虫(Cimex lectularius)、人虱(Pediculushumanus)、人体虱(Pediculus humanus corporis)、耻阴虱(Pthirus pubis)、毛囊蠕形螨/皮脂蠕形螨/犬蠕形螨(Demodex folliculorum/brevis/canis)、疥螨(Sarcoptesscabiei)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)和人蚤(Pulex irritans)。
抗体区可基于或衍生自抗寄生虫免疫球蛋白G。抗体区可包含抗寄生虫免疫球蛋白G的至少一部分。抗体区可包含与抗寄生虫免疫球蛋白G的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗寄生虫免疫球蛋白G的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗寄生虫免疫球蛋白G的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗寄生虫免疫球蛋白G的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含基于或衍生自抗寄生虫免疫球蛋白M的氨基酸序列。
抗体区可包含含有抗寄生虫免疫球蛋白G序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗寄生虫免疫球蛋白G序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗寄生虫免疫球蛋白G序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗寄生虫免疫球蛋白G序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗寄生虫免疫球蛋白G序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自抗真菌免疫球蛋白。该抗细菌免疫球蛋白可针对真菌蛋白质的表位。该抗真菌免疫球蛋白可靶向真菌或真菌蛋白质，包括但不限于新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、加特隐球酵母(Cryptococcus gattii)、白假丝酵母(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、星形假丝酵母(Candidastellatoidea)、光滑假丝酵母(Candida glabrata)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)、维斯假丝酵母(Candida viswanathii)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、胶红酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、星形假丝酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母、戴尔有孢圆酵母(Torulasporadelbrueckii)、拜氏接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、解脂耶氏酵母(Yarrowialipolytica)、少孢酵母(Saccharomyces exiguus)和巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)。该抗真菌免疫球蛋白可基于或衍生自依芬古单抗。
抗体区可基于或衍生自抗真菌免疫球蛋白G。抗体区可包含抗真菌免疫球蛋白G的至少一部分。抗体区可包含与抗真菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗真菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗真菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗真菌免疫球蛋白G的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含基于或衍生自抗真菌免疫球蛋白M的氨基酸序列。
抗体区可包含含有抗真菌免疫球蛋白G序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗真菌免疫球蛋白G序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗真菌免疫球蛋白G序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗真菌免疫球蛋白G序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗真菌免疫球蛋白G序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自依芬古单抗免疫球蛋白。抗体区可包含依芬古单抗免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与依芬古单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与依芬古单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与依芬古单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与依芬古单抗免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。
抗体区可包含含有依芬古单抗免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有依芬古单抗免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有依芬古单抗免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有依芬古单抗免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有依芬古单抗免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白。抗体区可包含曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。抗体区可包含突变的曲妥珠单抗抗体。抗体区可包含在IgG1重链中包含七个突变的曲妥珠单抗抗体。抗体区可包含在IgG4重链中包含三个突变的曲妥珠单抗抗体。
抗体区可包含含有曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有曲妥珠单抗免疫球蛋白G免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自抗-Her2免疫球蛋白。抗体区可包含抗-Her2免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与抗-Her2免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗-Her2免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗-Her2免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗-Her2免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。
抗体区可包含含有抗-Her2免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-Her2免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-Her2免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-Her2免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-Her2免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自抗-CD47免疫球蛋白。抗体区可包含抗-CD47免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含与抗-CD47免疫球蛋白的至少一部分至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗-CD47免疫球蛋白的至少一部分至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％或97％或更高同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗-CD47免疫球蛋白的至少一部分至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与抗-CD47免疫球蛋白的至少一部分至少约80％同源的氨基酸序列。
抗体区可包含含有抗-CD47免疫球蛋白序列的10、20、30、40、50、60、70、80、90个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-CD47免疫球蛋白序列的100、200、300、400、500、600、700、800、900个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-CD47免疫球蛋白序列的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-CD47免疫球蛋白序列的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有抗-CD47免疫球蛋白序列的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。
抗体区可基于或衍生自抗癌免疫球蛋白。抗癌免疫球蛋白的实例包括但不限于阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、brentuximab、卡那奴单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、达利珠单抗、地舒单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹木单抗、莫罗单抗-cd3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗。
抗体区可包含人免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含人源化免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可包含嵌合免疫球蛋白的至少一部分。抗体区可基于或衍生自人免疫球蛋白。抗体区可基于或衍生自人源化免疫球蛋白。抗体区可基于或衍生自嵌合免疫球蛋白。抗体区可基于或衍生自单克隆免疫球蛋白。抗体区可基于或衍生自多克隆免疫球蛋白。抗体区可包含来自哺乳动物、禽类、爬行动物、两栖动物或其组合的免疫球蛋白的至少一部分。该哺乳动物可以是人。该哺乳动物可以是非人灵长类动物。该哺乳动物可以是狗、猫、绵羊、山羊、牛、兔或小鼠。
抗体区可包含基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段序列的序列。抗体区可包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同源的序列。抗体区可包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的序列至少约70％同源的序列。抗体区可包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的序列至少约80％同源的序列。抗体区可包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的序列至少约90％同源的序列。抗体区可包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的序列至少约95％同源的序列。该序列可以是肽序列。该序列可以是核苷酸序列。
抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于或等于约200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、17、15、12、10、8、6、5、4个或更少的氨基酸不同的肽序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于或等于约4个或更少的氨基酸不同的肽序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于或等于约3个或更少的氨基酸不同的肽序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于或等于约2个或更少的氨基酸不同的肽序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于或等于约1个或更少的氨基酸不同的肽序列。该氨基酸可以是连续的、不连续的或其组合。例如，抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于约3个连续氨基酸不同的肽序列。备选地，或附加地，抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于约2个不连续氨基酸不同的肽序列。在另一个实例中，抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的肽序列有少于约5个氨基酸不同的肽序列，其中2个氨基酸是连续的而2个氨基酸中是不连续的。
抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个抗体和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约15个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约12个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约9个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约6个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约4个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约3个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约2个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于或等于约1个或更少的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。该核苷酸或碱基对可以是连续的、不连续的或其组合。例如，抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于约3个连续的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。备选地，或此外，抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于约2个不连续的核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列。在另一个实例中，抗体区可以包含与基于或衍生自一个或多个免疫球蛋白和/或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有少于约5个核苷酸或碱基对不同的核苷酸序列，其中2个核苷酸或碱基对是连续的而2个核苷酸或碱基对是不连续的。
抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有一个或多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有两个或更多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有三个或更多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有四个或更多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有五个或更多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有六个或更多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、15、17、20、25个或更多个氨基酸取代不同。抗体区的肽序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肽序列有约20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、80-90、90-100、100-150、150-200、200-300个或更多个氨基酸取代不同。
抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有一个或多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有两个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有三个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有四个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有五个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有六个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有九个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有十二个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有十五个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有十八个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有20、22、24、25、27、30个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。抗体区的核苷酸序列可以与它所基于的和/或衍生自的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的核苷酸序列有约30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-200、200-300、300-400个或更多个核苷酸和/或碱基对取代不同。
抗体区可包含至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个氨基酸。抗体区可包含至少约125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700个或更多个氨基酸。抗体区可包含至少约100个氨基酸。抗体区可包含至少约200个氨基酸。抗体区可包含至少约400个氨基酸。抗体区可包含至少约500个氨基酸。抗体区可包含至少约600个氨基酸。
抗体区可包含少于约2000、1900、1800、1700、1600、1500、1400、1300、1200或1100个氨基酸。抗体区可包含少于约1000、950、900、850、800、750或700个氨基酸。抗体区可包含少于约1500个氨基酸。抗体区可包含少于约1000个氨基酸。抗体区可包含少于约800个氨基酸。抗体区可包含少于约700个氨基酸。
免疫球蛋白融合蛋白可进一步包含含有互补决定区3(CDR3)的30个或更少的连续氨基酸的抗体区。抗体区可包含CDR3的30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的15个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的14个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的13个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的12个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的11个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的10个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的9个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的8个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的7个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的6个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的5个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的4个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的3个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的2个或更少的连续氨基酸。抗体区可包含CDR3的1个或更少的连续氨基酸。在一些情况下，抗体区不含CDR3。
免疫球蛋白融合蛋白可包含含有互补决定区3(CDR3)的6个或更少的连续氨基酸的第一抗体区。第一抗体区可包含CDR3的5个或更少的连续氨基酸。第一抗体区可包含CDR3的4个或更少的连续氨基酸。第一抗体区可包含CDR3的3个或更少的连续氨基酸。第一抗体区可包含CDR3的2个或更少的连续氨基酸。第一抗体区可包含CDR3的1个或更少的连续氨基酸。在一些情况下，第一抗体区不含CDR3。
免疫球蛋白融合蛋白可进一步包含含有互补决定区3(CDR3)的30个或更少的连续氨基酸的第二抗体区。第二抗体区可包含CDR3的30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的15个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的14个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的13个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的12个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的11个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的10个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的9个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的8个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的7个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的6个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的5个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的4个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的3个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的2个或更少的连续氨基酸。第二抗体区可包含CDR3的1个或更少的连续氨基酸。在一些情况下，第二抗体区不含CDR3。
抗体区可包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约50％相同的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约70％相同的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个至少约80％相同的氨基酸序列。抗体区可包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。
抗体区可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的10个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的50个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的100个或更多个氨基酸的氨基酸序列。抗体区可包含含有基于或衍生自SEQID NO:19-36和271-273中任何一个的200个或更多个氨基酸的氨基酸序列。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。在一些实施方案中，抗体区可包含衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸和非衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸。在一些实施方案中，抗体区可包含衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中一个或多个的氨基酸和非衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸。在一些实施方案中，抗体区包含衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个的氨基酸。
抗体区可由基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约50％同源的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约70％同源的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约80％同源的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约50％相同的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约70％相同的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个至少约80％相同的核苷酸序列编码。抗体区可由与SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个100％相同的核苷酸序列编码。
抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的600、650、700、750、800、850、900、950、1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的1100、1200、1300、1400、1500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的100个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的500个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQID NO:1-18和268-270中任何一个的1000个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。抗体区可由包含基于或衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的1300个或更多个核苷酸的核苷酸序列编码。该核苷酸可以是连续的。在一些实施方案中，抗体区由包含衍生自SEQ IDNO:1-18和268-270中任何一个的核苷酸和非衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的核苷酸的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，抗体区由包含衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中一个或多个的核苷酸和非衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中任何一个的核苷酸的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，抗体区由衍生自SEQ ID NO:1-18和268-270中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个的核苷酸序列编码。
非抗体区
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个非抗体区。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含两个或更多个非抗体区。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个非抗体区。
所述两个或更多个非抗体区可附接至一个或多个抗体区。所述两个或更多个非抗体区可附接至两个或更多个抗体区。所述两个或更多个非抗体区可附接至一个或多个免疫球蛋白链。所述两个或更多个非抗体区可附接至两个或更多个免疫球蛋白链。所述两个或更多个非抗体区可附接至一个或多个抗体区内的一个或多个亚基。所述两个或更多个非抗体区可附接至一个或多个抗体区内的两个或更多个亚基。
非抗体区可包含一个或多个治疗剂。非抗体区可包含两个或更多个治疗剂。非抗体区可包含3、4、5、6、7个或更多个治疗剂。该治疗剂可以是不同的。该治疗剂可以是相同的。
非抗体区可包含一个或多个延伸物肽。非抗体区可包含两个或更多个延伸物肽。非抗体区可包含3、4、5、6、7个或更多个延伸物肽。该延伸物肽可以是不同的。该延伸物肽可以是相同的。在一些实施方案中，延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸序列。在一些实施方案中，延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，延伸物融合区包含两个延伸物肽，其中所述两个延伸物肽被配置为形成卷曲螺旋。在一些情况下，非抗体区不包含延伸物肽。延伸物肽可将治疗肽与抗体区直接连接。
非抗体区可包含一个或多个连接体。非抗体区可包含两个或更多个连接体。非抗体区可包含3、4、5、6、7个或更多个连接体。该连接体可以是不同的。该连接体可以是相同的。该连接体可将治疗剂与抗体区直接连接。该连接体可将治疗肽与延伸物肽连接。在一些情况下，非抗体区不包含连接体。在一些实施方案中，连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸。
非抗体区可包含一个或多个蛋白酶切割位点。非抗体区可包含两个或更多个蛋白酶切割位点。该切割位点可以是不同的。该切割位点可以是相同的。该切割位点可将治疗剂与抗体区直接连接。该切割位点可将治疗剂与连接体肽连接。该切割位点可将治疗剂与延伸物肽连接。在一些实施方案中，该治疗剂包含蛋白酶切割位点。在一些情况下，非抗体区不包含蛋白酶切割位点。
延伸物融合区可包含一个或多个连结肽。连结肽可包括延伸物肽。连结肽可包括连接体肽。连结肽可包括蛋白酶切割位点。连结肽可包含被配置用于连接治疗剂与抗体区的氨基酸的任何序列。
非抗体区可以插入到抗体区中。非抗体区向抗体区中的插入可包括抗体区所基于或衍生自的抗体的一部分的去除或缺失。非抗体区可替代重链的至少一部分。非抗体区可替代轻链的至少一部分。非抗体区可替代V区的至少一部分。非抗体区可替代D区的至少一部分。非抗体区可替代J区的至少一部分。非抗体区可替代可变区的至少一部分。非抗体区可替代恒定区的至少一部分。非抗体区可替代互补决定区(CDR)的至少一部分。非抗体区可替代CDR1的至少一部分。非抗体区可替代CDR2的至少一部分。非抗体区可替代CDR3的至少一部分。非抗体区可替代抗体或其部分的至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。例如，非抗体区可替代CDR的至少约50％。非抗体区可替代CDR的至少约70％。非抗体区可替代CDR的至少约80％。非抗体区可替代CDR的至少约90％。非抗体区可替代CDR的至少约95％。
非抗体区可包含(a)一个或多个延伸物肽；(b)一个或多个治疗剂；(c)任选地，一个或多个连接体；以及(d)任选地，一个或多个蛋白水解切割位点。在一些实施方案中，所述一个或多个延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸序列。在一些情况下，包含抗体区和非抗体区(其中非抗体区包含一个或多个延伸物肽，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸)的免疫球蛋白融合蛋白被称为卷曲免疫球蛋白融合蛋白。
非抗体区可包含(a)一个或多个连接体肽；(b)一个或多个治疗剂；以及(c)任选地，一个或多个蛋白水解切割位点。在一些实施方案中，所述一个或多个连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列。在一些情况下，包含抗体区和非抗体区(其中一个或多个连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列)的免疫球蛋白融合蛋白被称为直接免疫球蛋白融合蛋白。
在一些实施方案中，非抗体区是延伸物融合区。
延伸物融合区
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个延伸物融合区。该免疫球蛋白融合蛋白可包含两个或更多个延伸物融合区。该免疫球蛋白融合蛋白可包含3、4、5、6、7、8、9、10或更多个延伸物融合区。
所述两个或更多个延伸物融合区可以附接至一个或多个抗体区。所述两个或更多个延伸物融合区可以附接至两个或更多个抗体区。所述两个或更多个延伸物融合区可以附接至一个或多个免疫球蛋白链。所述两个或更多个延伸物融合区可以附接至两个或更多个免疫球蛋白链。所述两个或更多个延伸物融合区可以附接至一个或多个抗体区内的一个或多个亚基。所述两个或更多个延伸物融合区可以附接至一个或多个抗体区内的两个或更多个亚基。
延伸物融合区可包含一个或多个延伸物肽。延伸物融合区可包含两个或更多个延伸物肽。延伸物融合区可包含3、4、5、6个或更多个延伸物肽。该延伸物肽可以是不同的。该延伸物肽可以是相同的。在一些实施方案中，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸序列。在一些实施方案中，该延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸。在一些实施方案中，延伸物融合区包含两个延伸物肽，其中所述两个延伸物肽被配置用于形成卷曲螺旋。在一些情况下，延伸物融合区不包含延伸物肽。在一些实施方案中，该延伸物肽直接将治疗剂与抗体区连接。
延伸物融合区可包含一个或多个治疗剂。延伸物融合区可包含两个或更多个治疗剂。延伸物融合区可包含3、4、5、6、7个或更多个治疗剂。该治疗剂可以是不同的。该治疗剂可以是相同的。
延伸物融合区可包含一个或多个连接体。延伸物融合区可包含两个或更多个连接体。延伸物融合区可包含3、4、5、6、7个或更多个连接体。该连接体可以是不同的。该连接体可以是相同的。该连接体可将治疗剂与延伸物肽连接。该连接体可直接将治疗剂与抗体区连接。在一些情况下，延伸物融合区不包含连接体。在一些实施方案中，连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸。
延伸物融合区可包含一个或多个蛋白酶切割位点。延伸物融合区可包含两个或更多个蛋白酶切割位点。该切割位点可以是不同的。该切割位点可以是相同的。该切割位点可直接将治疗剂与抗体区连接。该切割位点可将治疗剂与延伸物肽连接。该切割位点可将治疗剂与连接体肽连接。在一些情况下，延伸物融合区不包含蛋白酶切割位点。
延伸物融合区可包含一个或多个连结肽。连结肽可包含延伸物肽。连结肽可包含连接体肽。连结肽可包含蛋白酶切割位点。连结肽可包含配置用于使治疗剂和抗体区连接的氨基酸的任何序列。
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。该延伸物融合区可附接至抗体区的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。该抗体区可直接附接至延伸物融合区。备选地，或附加地，该抗体区可间接附接至非抗体序列。延伸物融合区与抗体区的附接可包括共价附接。附接可包括延伸物融合区与抗体区的融合。附接可包括化学缀合。
备选地，或附加地，附接包括延伸物融合区向抗体区中的插入。延伸物融合区可插入到抗体区的重链中。延伸物融合区可插入到抗体区的轻链中。延伸物融合区可插入到抗体区的可变域中。延伸物融合区可插入到抗体区的恒定域中。延伸物融合区可插入到抗体区的互补决定区(CDR)中。
延伸物融合区可以替代抗体区所基于或衍生自的抗体的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体区可基于或衍生自的抗体的重链的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体区可基于或衍生自的抗体的轻链的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体区可基于或衍生自的抗体的可变域的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体区可基于或衍生自的抗体的可变域的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体区可基于或衍生自的抗体的互补决定区(CDR)的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体或其片段可基于或衍生自的抗体的CDR1、CDR2、CDR3或其组合的至少一部分。延伸物融合区可以替代抗体区可基于或衍生自的抗体的CDR3的至少一部分。
延伸物融合区可以替代抗体区所基于或衍生自的抗体的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9个或更多个氨基酸。延伸物融合区可以替代抗体区所基于或衍生自的抗体的至少约1个或多个氨基酸。延伸物融合区可以替代抗体区所基于或衍生自的抗体的至少约3个或更多个氨基酸。延伸物融合区可以替代抗体区所基于或衍生自的抗体的至少约5个或更多个氨基酸。
延伸物融合区可包含至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100个或更多个氨基酸。延伸物融合区可包含至少约150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1500、2000个或更多个氨基酸。延伸物融合区可包含至少约10个或更多个氨基酸。延伸物融合区可包含至少约25个或更多个氨基酸。延伸物融合区可包含至少约50个或更多个氨基酸。延伸物融合区可包含至少约75个或更多个氨基酸。延伸物融合区可包含至少约100个或更多个氨基酸。
延伸物融合区可包含少于约2000、1500、1000、900、800、700、600或500个氨基酸。延伸物融合区可包含少于约450、400、350、300、275、250、225、200、175、150、125、100、90、80、70、60或50个氨基酸。延伸物融合区可包含少于约400个氨基酸。延伸物融合区可包含少于约300个氨基酸。延伸物融合区可包含少于约250个氨基酸。
延伸物融合区可包含约10到约1000个氨基酸。延伸物融合区可包含约10到约500个氨基酸。延伸物融合区可包含约10到约400个氨基酸。延伸物融合区可包含约10到约300个氨基酸。延伸物融合区可包含约10到约250个氨基酸。延伸物融合区可包含约20到约500个氨基酸。延伸物融合区可包含约20到约400个氨基酸。延伸物融合区可包含约20到约300个氨基酸。
延伸物融合区可包含(a)一个或多个延伸物肽；(b)一个或多个治疗剂；(c)任选地，一个或多个连接体；以及(d)任选地，一个或多个蛋白水解切割位点。示例性的延伸物融合区在图2A-G中示出。例如，如图2A所示，延伸物融合区包含延伸物肽(210)和治疗剂(220)。如图2B所示，延伸物融合区包含两个延伸物肽(210，230)和治疗剂(220)。如图2C所示，延伸物融合区包含由连接体(240)连接的延伸物肽(210)和治疗剂(220)。如图2D所示，延伸物融合区包含延伸物肽(210)，和两侧是两个连接体(240，250)的治疗剂(220)。如图2E所示，延伸物融合区包括延伸物肽(210)、治疗剂(220)和蛋白水解切割位点(260)，其中蛋白水解切割位点(260)插入延伸物肽和治疗剂之间。如图2F所示，延伸物融合区包含两个延伸物肽(210，230)、两个连接体(240，250)和治疗剂(220)。如图2G所示，延伸物融合区包含两个延伸物肽(210，230)、两个连接体(240，250)、蛋白水解切割位点(260)和治疗剂(220)。
延伸物融合区可包含(a)第一延伸物肽，其中第一延伸物肽包含(i)包含α螺旋二级结构的氨基酸序列；和(ii)7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸；以及(b)治疗剂。延伸物融合区还可包含一个或多个包含至少一个二级结构的附加延伸物肽。延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。延伸物融合区可包含一个或多个蛋白水解切割位点。
延伸物融合区可包含(a)第一延伸物肽，其中第一延伸物肽包含(i)包含α螺旋二级结构的氨基酸序列；和(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)第一治疗剂。延伸物融合区还可包含一个或多个包含至少一个二级结构的附加延伸物肽。延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。延伸物融合区可包含一个或多个蛋白水解切割位点。
延伸物融合区可包含(a)一个或多个延伸物肽；(b)一个或多个治疗剂；(c)任选地，一个或多个连接体；以及(d)任选地，一个或多个蛋白水解切割位点。在一些实施方案中，所述一个或多个延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸序列。在一些情况下，包含抗体区和延伸物融合区(其中该延伸物融合区包含一个或多个延伸物肽，该延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸)的免疫球蛋白融合蛋白被称为卷曲免疫球蛋白融合蛋白。
延伸物融合区可包含(a)一个或多个连接体肽；(b)一个或多个治疗剂；以及(c)任选地，一个或多个蛋白水解切割位点。在一些实施方案中，所述一个或多个连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列。在一些情况下，包含抗体区和延伸物融合区(其中一个或多个连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列)的免疫球蛋白融合蛋白被称为直接免疫球蛋白融合蛋白。
在一些实施方案中，延伸物融合区不包含基于或衍生自抗体的氨基酸。在一些情况下，延伸物融合区是非抗体区。
延伸物肽
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个延伸物肽。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含两个或更多个延伸物肽。所述一个或多个延伸物肽可附接至治疗剂的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。所述一个或多个延伸物肽可附接至治疗剂的每一末端。所述一个或多个延伸物肽可附接至治疗剂的不同末端。
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的延伸物融合区可包含一个或多个延伸物肽。延伸物融合区可包含2个或更多个延伸物肽。延伸物融合区可包含3个或更多个延伸物肽。延伸物融合区可包含4个或更多个延伸物肽。延伸物融合区可包含5个或更多个延伸物肽。延伸物融合区可包含第一延伸物肽和第二延伸物肽。
延伸物肽可包含一个或多个二级结构。延伸物肽可包含两个或更多个二级结构。延伸物肽可包含3、4、5、6、7个或更多个二级结构。所述两个或更多个延伸物肽可包含一个或多个二级结构。所述两个或更多个延伸物肽可包含两个或更多个二级结构。所述两个或更多个延伸物肽可包含3、4、5、6、7个或更多个二级结构。每个延伸物肽可包含至少一个二级结构。所述两个或更多个延伸物肽的二级结构可以是相同的。或者，所述两个或更多个延伸物肽的二级结构可以是不同的。
备选地，或附加地，所述一个或多个二级结构可包含一个或多个α螺旋。延伸物肽可包含两个或更多个α螺旋。例如，第一延伸物肽包含第一α螺旋而第二延伸物肽包含第二α螺旋。延伸物肽可包含3、4、5、6、7个或更多个α螺旋。所述两个或更多个α螺旋可以是反向平行的。所述两个或更多个α螺旋可以是平行的。所述两个或更多个α螺旋可形成一个或多个卷曲螺旋结构域。
所述一个或多个延伸物肽可包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸。所述一个或多个延伸物肽可包含至少约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个氨基酸。所述一个或多个延伸物肽可包含至少约35、40、45、50、60、70、80、90、100个或更多个氨基酸。
所述一个或多个延伸物肽可包含少于约100个氨基酸。所述一个或多个延伸物肽可包含少于约95、90、85、80、75、70、65、60、55或50个氨基酸。所述一个或多个延伸物肽可包含少于约90个氨基酸。所述一个或多个延伸物肽可包含少于约80个氨基酸。所述一个或多个延伸物肽可包含少于约70个氨基酸。
所述两个或更多个延伸物肽可以为相同的长度。例如，第一延伸物肽和第二延伸物肽为相同的长度。或者，所述两个或更多个延伸物肽为不同的长度。在另一个实例中，第一延伸物肽和第二延伸物肽为不同的长度。所述两个或更多个延伸物肽的长度可以相差至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个氨基酸。所述两个或更多个延伸物肽的长度可以相差至少约1个或更多个氨基酸。所述两个或更多个延伸物肽的长度可以相差至少约3个或更多个氨基酸。所述两个或更多个延伸物肽的长度可以相差至少约5个或更多个氨基酸。
延伸物肽可以与抗体区相邻。延伸物肽可附接至抗体区的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。延伸物肽可以与非抗体区相邻。延伸物肽可附接至非抗体区的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。延伸物肽可以与治疗剂相邻。延伸物肽可附接至治疗剂的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。延伸物肽可以与连接体相邻。延伸物肽可附接至连接体的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。延伸物肽可以与蛋白水解切割位点相邻。延伸物肽可附接至蛋白水解切割位点的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端。
延伸物肽可将治疗剂与抗体区连接。延伸物肽可以在抗体区与治疗剂、连接体和/或蛋白水解切割位点之间。延伸物肽可以在两个或更多个抗体区、治疗剂、连接体、蛋白水解切割位点或其组合之间。延伸物肽可以在抗体区、治疗剂、连接体、蛋白水解切割位点或其组合的N-末端。延伸物肽可以在抗体区、治疗剂、连接体、蛋白水解切割位点或其组合的C-末端。
延伸物肽可包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列。延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或更高同源的氨基酸序列。延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约70％同源的氨基酸序列。延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约85％同源的氨基酸序列。
第一延伸物肽可包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或更高同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约75％同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ IDNO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
第一延伸物肽可包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-153中任何一个的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-153中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-153中任何一个的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或更高同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-153中任何一个的氨基酸序列至少约75％同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ IDNO:144-153中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
第二延伸物肽可包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或更高同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约70％同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ IDNO:144-175中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
第二延伸物肽可包含基于或衍生自SEQ ID NO:154-163中任何一个的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:154-163中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:154-163中任何一个的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或更高同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ ID NO:154-163中任何一个的氨基酸序列至少约70％同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与基于或衍生自SEQ IDNO:154-163中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
本文公开的延伸物肽可以基于或衍生自CDR3。该CDR3可以是超长CDR3。本文中可互换使用的“超长CDR3”或“超长CDR3序列”可包含非衍生自人抗体序列的CDR3。超长CDR3的长度可以为35个氨基酸或更长，例如，40个氨基酸或更长，45个氨基酸或更长，50个氨基酸或更长，55个氨基酸或更长，或者60个氨基酸或更长。超长CDR3可以是重链CDR3(CDR-H3或CDRH3)。超长CDR3可包含衍生自或基于反刍动物(例如，牛)序列的序列。超长CDR3可包含一个或多个半胱氨酸基序。超长CDR3可包含至少3个或更多个半胱氨酸残基，例如，4个或更多个半胱氨酸残基，6个或更多个半胱氨酸残基，或8个或更多个半胱氨酸残基。其他关于超长CDR3序列的详情可见于Saini SS等人(Exceptionally long CDR3H region withmultiple cysteine residues in functional bovine IgM antibodies,EuropeanJournal of Immunology,1999)、Zhang Y等人(Functional antibody CDR3 fusionproteins with enhanced pharmacological properties,Angew Chem Int Ed Engl,2013)、Wang F等人(Reshaping antibody diversity,Cell,2013)以及美国专利号6,740,747。
延伸物肽可包含7个或更少的基于或衍生自CDR的氨基酸。延伸物肽可包含6、5、4、3、2、1个或更少的基于或衍生自CDR的氨基酸。该氨基酸可以是连续的。该氨基酸可以是不连续的。该CDR可以是CDR1。该CDR可以是CDR2。该CDR可以是CDR3。该CDR可以是超长CDR。
延伸物肽可以基于或衍生自CDR，其中该CDR不是超长CDR3。延伸物肽可包含10个或更少的基于或衍生自CDR3的氨基酸。延伸物肽可包含9、8、7、6、5、4、3、2、1个或更少的基于或衍生自CDR3的氨基酸。延伸物肽可包含8个或更少的基于或衍生自CDR3的氨基酸。延伸物肽可包含7个或更少的基于或衍生自CDR3的氨基酸。延伸物肽可包含5个或更少的基于或衍生自CDR3的氨基酸。
延伸物肽可包含与包含超长CDR3的氨基酸序列低于约50％相同的氨基酸序列。延伸物肽可包含与包含超长CDR3的氨基酸序列低于约45％、40％、35％、30％、25％、20％、25％或10％相同的氨基酸序列。延伸物肽可包含与包含超长CDR3的氨基酸序列低于约30％相同的氨基酸序列。延伸物肽可包含与包含超长CDR3的氨基酸序列低于约25％相同的氨基酸序列。延伸物肽可包含与包含超长CDR3的氨基酸序列低于约20％相同的氨基酸序列。
延伸物肽可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。延伸物肽可包含1个或更多个附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。延伸物肽可包含3个或更多个附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。延伸物肽可包含5个或更多个附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。附接至或插入超长CDR3的两个或更多个氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，附接至或插入超长CDR3的两个或更多个氨基酸是不连续的。
延伸物肽可包含30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10个或更少的附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。延伸物肽可包含20个或更少的附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。延伸物肽可包含15个或更少的附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。延伸物肽可包含10个或更少的附接至或插入延伸物肽的基于超长CDR3的部分的氨基酸。附接至或插入超长CDR3的氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，附接至或插入超长CDR3的氨基酸是不连续的。
延伸物肽可包含序列1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(SEQ ID NO:144)。在一些实施方案中，第一延伸物肽包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(SEQ ID NO:144)。在一些情况下，第一延伸物肽位于治疗剂的氨基末端与抗体区之间。X1-X14可以独立地选自带正电荷的氨基酸或疏水氨基酸。X1-X14可以独立地选自：丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和赖氨酸(K)。X1-X14可以独立地选自：丙氨酸(A)、亮氨酸(L)和赖氨酸(K)。丙氨酸可构成总氨基酸组成的至少约30％。丙氨酸可构成总氨基酸组成的少于约70％。亮氨酸可构成总氨基酸组成的至少约20％。亮氨酸可构成总氨基酸组成的少于约50％。赖氨酸可构成总氨基酸组成的至少约20％。赖氨酸可构成总氨基酸组成的少于约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约60％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约70％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的少于约90％。
延伸物肽可包含序列(X1X2X3X4X5X6X7)n(SEQ ID NO.145)。在一些实施方案中，第一延伸物肽包含序列(X1X2X3X4X5X6X7)n(SEQ ID NO.145)。在一些情况下，第一延伸物肽位于治疗剂的氨基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。X1-X7可以独立地选自带正电荷的氨基酸或疏水氨基酸。X1-X7可以独立地选自：丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和赖氨酸(K)。丙氨酸(A)可构成总氨基酸组成的至少约30％。丙氨酸(A)可构成总氨基酸组成的少于约70％。亮氨酸可构成总氨基酸组成的至少约20％。亮氨酸可构成总氨基酸组成的少于约50％。赖氨酸可构成总氨基酸组成的至少约20％。赖氨酸可构成总氨基酸组成的少于约50％。天冬酰胺可构成总氨基酸组成的约50％。异亮氨酸可构成总氨基酸组成的约50％。缬氨酸可构成总氨基酸组成的约50％。谷氨酰胺可构成总氨基酸组成的约50％。谷氨酸可构成总氨基酸组成的约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约60％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约70％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的少于约90％。
延伸物肽可包含序列XaXbXcXd(X1X2X3X4X5X6X7)n(SEQ ID NO:148)。在一些实施方案中，第一延伸物肽包含序列XaXbXcXd(X1X2X3X4X5X6X7)n(SEQ ID NO:146)。在一些情况下，第一延伸物肽位于治疗剂的氨基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。Xa、Xb和Xd可独立地选自疏水氨基酸。Xc可以是极性的、不带电荷的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是相同的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是不同的氨基酸。X1-X7可以独立地选自带正电荷的氨基酸或疏水氨基酸。X1-X7可以独立地选自：丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和赖氨酸(K)。X1-X7可以独立地选自：A、L和K。A可构成总氨基酸组成的至少约30％。A可构成总氨基酸组成的少于约70％。L可构成总氨基酸组成的至少约20％。L可构成总氨基酸组成的少于约50％。K可构成总氨基酸组成的至少约20％。K可构成总氨基酸组成的少于约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约60％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约70％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的少于约90％。在一些实施方案中，Xa是甘氨酸(G)。在一些实施方案中，Xb是G。在一些实施方案中，Xd是甘氨酸。Xa、Xb和Xd可以是甘氨酸(G)。Xc可以是丝氨酸(S)。
延伸物肽可包含序列XaXbXcXd(AKLAALK)n(SEQ ID NO.147)。在一些实施方案中，第一延伸物肽包含序列XaXbXcXd(AKLAALK)n(SEQ ID NO.147)。在一些情况下，第一延伸物肽位于治疗剂的氨基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。Xa、Xb和Xd可独立地选自疏水氨基酸。Xc可以是极性的、不带电荷的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是相同的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是不同的氨基酸。在一些实施方案中，Xa是甘氨酸(G)。在一些实施方案中，Xb是甘氨酸。在一些实施方案中，Xd是甘氨酸。Xa、Xb和Xd可以是甘氨酸(G)。Xc可以是丝氨酸(S)。
延伸物肽可包含序列(AKLAALK)n(SEQ ID NO.148)。在一些实施方案中，第一延伸物肽包含序列(AKLAALK)n(SEQ ID NO.148)。在一些情况下，第一延伸物肽位于治疗剂的氨基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。
延伸物肽可包含序列GGSG(AKLAALK)n(SEQ ID NO:149)。在一些实施方案中，第一延伸物肽包含序列GGSG(AKLAALK)n(SEQ ID NO:149)。在一些情况下，第一延伸物肽位于治疗剂的氨基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。
延伸物肽可包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(SEQ ID NO:154)；其中X1-X14独立地选自带负电荷的氨基酸或疏水氨基酸。在一些实施方案中，第二延伸物肽包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14(SEQ ID NO:154)；其中X1-X14独立地选自带负电荷的氨基酸或疏水氨基酸。在一些情况下，第二延伸物肽位于治疗剂的羧基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。在一些实施方案中，X1-X14独立地选自：丙氨酸(A)、亮氨酸(L)和谷氨酸(E)。在一个实施方案中，A构成总氨基酸组成的至少约30％。在一个实施方案中，A构成总氨基酸组成的少于约70％。在一个实施方案中，L构成总氨基酸组成的至少约20％。在一个实施方案中，L构成总氨基酸组成的少于约50％。在一个实施方案中，E构成总氨基酸组成的至少约20％。在一个实施方案中，E构成总氨基酸组成的少于约50％。在一个实施方案中，疏水氨基酸构成总氨基酸组成的至少约50％。在一个实施方案中，疏水氨基酸构成总氨基酸组成的至少约60％。在一个实施方案中，疏水氨基酸构成总氨基酸组成的至少约70％。在一个实施方案中，疏水氨基酸构成总氨基酸组成的少于约90％。
第二延伸物肽可包含序列(X1X2X3X4X5X6X7)n(SEQ ID NO:155)。在一些实施方案中，第二延伸物肽包含序列(X1X2X3X4X5X6X7)n(SEQ ID NO:155)。在一些情况下，第二延伸物肽位于治疗剂的羧基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。X1-X7可以独立地选自带正电荷的氨基酸或疏水氨基酸。X1-X7可以独立地选自：丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)和赖氨酸(K)。丙氨酸(A)可构成总氨基酸组成的至少约30％。丙氨酸(A)可构成总氨基酸组成的少于约70％。亮氨酸可构成总氨基酸组成的至少约20％。亮氨酸可构成总氨基酸组成的少于约50％。赖氨酸可构成总氨基酸组成的至少约20％。赖氨酸可构成总氨基酸组成的少于约50％。天冬酰胺可构成总氨基酸组成的约50％。异亮氨酸可构成总氨基酸组成的约50％。缬氨酸可构成总氨基酸组成的约50％。谷氨酰胺可构成总氨基酸组成的约50％。谷氨酸可构成总氨基酸组成的约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约60％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约70％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的少于约90％。
延伸物肽可包含序列(X1X2X3X4X5X6X7)n XaXbXcXd(SEQ ID NO:158)。在一些实施方案中，第二延伸物肽包含序列(X1X2X3X4X5X6X7)n XaXbXcXd(SEQ ID NO:156)。在一些情况下，第二延伸物肽位于治疗剂的羧基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。X1-X7可以独立地选自带正电荷的氨基酸或疏水氨基酸。X1-X7可以独立地选自：丙氨酸(A)、亮氨酸(L)和赖氨酸(K)。A可构成总氨基酸组成的至少约30％。A可构成总氨基酸组成的少于约70％。L可构成总氨基酸组成的至少约20％。L可构成总氨基酸组成的少于约50％。K可构成总氨基酸组成的至少约20％。K可构成总氨基酸组成的少于约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约50％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约60％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的至少约70％。疏水氨基酸可构成总氨基酸组成的少于约90％。Xa、Xb和Xd可独立地选自疏水氨基酸。Xc可以是极性的、不带电荷的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是相同的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是不同的氨基酸。在一些实施方案中，Xa是甘氨酸(G)。在一些实施方案中，Xb是甘氨酸。在一些实施方案中，Xd是甘氨酸。Xa、Xb和Xd可以是甘氨酸(G)。Xc可以是丝氨酸(S)。
延伸物肽可包含序列(ELAALEA)n XaXbXcXd(SEQ ID NO:157)。在一些实施方案中，第二延伸物肽包含序列(ELAALEA)n XaXbXcXd(SEQ ID NO:157)。在一些情况下，第二延伸物肽位于治疗剂的羧基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。Xa、Xb和Xd可独立地选自疏水氨基酸。Xc可以是极性的、不带电荷的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是相同的氨基酸。Xa、Xb和Xd可以是不同的氨基酸。在一些实施方案中，Xa是甘氨酸(G)。在一些实施方案中，Xb是甘氨酸。在一些实施方案中，Xd是甘氨酸。Xa、Xb和Xd可以是甘氨酸(G)。Xc可以是丝氨酸(S)。
延伸物肽可包含序列(ELAALEA)n(SEQ ID NO:158)。在一些实施方案中，第二延伸物肽包含序列(ELAALEA)n(SEQ ID NO:158)。在一些情况下，第二延伸物肽位于治疗剂的羧基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。
延伸物肽可包含序列(ELAALEA)n GGSG(SEQ ID NO:159)。在一些实施方案中，第二延伸物肽包含序列(ELAALEA)n GGSG(SEQ ID NO:159)。在一些情况下，第二延伸物肽位于治疗剂的羧基末端与抗体区之间。在一些实施方案中，n在约1到约10之间。在一些实施方案中，n在约1到约5之间。在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。n可以为约1到约3。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含基于或衍生自SEQ ID NO:151的氨基酸序列的第一延伸物肽；和(b)包含基于或衍生自SEQ ID NO:161的氨基酸序列的第二延伸物肽。所述免疫球蛋白融合蛋白可包含(a)包含与SEQ ID NO:151的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列的第一延伸物肽；和(b)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列的第二延伸物肽。第一延伸物肽可包含与SEQ ID NO:151的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高同源的氨基酸序列。第二延伸物肽可包含与SEQ ID NO:161的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高同源的氨基酸序列。第一延伸物肽可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含3、4、5、6、7个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:151氨基酸序列的氨基酸。第一延伸物肽可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含5个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:151氨基酸序列的氨基酸。第二延伸物肽可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含3、4、5、6、7个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:161氨基酸序列的氨基酸。第二延伸物肽可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含5个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:161氨基酸序列的氨基酸。
脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约20％。脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约22％、25％、27％、30％、32％、35％、37％、40％、42％、45％或更多。脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约22％。脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约27％。
脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约50％。脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约47％、45％、43％、40％、38％、35％、33％或30％。
脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约20％到约45％。脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约23％到约45％。脂肪族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约23％到约40％。
芳香族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约20％。芳香族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％或10％。芳香族氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的0％到约20％。
非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约30％。非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％。非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约32％。
非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约80％。非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约77％、75％、72％、70％、69％或68％。
非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约35％到约80％。非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约38％到约80％。非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约38％到约75％。非极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约35％到约70％。
极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约20％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％或更多。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的至少约23％。
极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约80％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约77％、75％、72％、70％、69％或68％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约77％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约75％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的少于约72％。
极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约25％到约70％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约27％到约70％。极性氨基酸可构成延伸物肽的总氨基酸的约30％到约70％。
或者，本文公开的免疫球蛋白融合蛋白不包含延伸物肽。
治疗剂
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个治疗剂。该治疗剂可以是肽。该治疗剂可以是小分子。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含两个或更多个治疗剂。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可包含3、4、5、6个或更多个治疗剂。所述两个或更多个治疗剂可以是相同的。所述两个或更多个治疗剂可以是不同的。
治疗剂可包含任何二级结构，例如α螺旋或β链，或者可不包含规则的二级结构。治疗剂可包含具有一个或多个修饰的氨基酸，该修饰包括但不限于：豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、糖基磷脂酰肌醇化(glypiation)、脂化、酰化、乙酰化、烷基化、甲基化、糖基化、丙二酰化、羟基化、碘化、核苷酸加成、氧化、磷酸化、腺苷酰化、丙酰化、琥珀酰化、硫酸化、硒化、生物素化、聚乙二醇化、脱亚胺化、脱酰胺化、eliminylation和氨甲酰化。治疗剂可包含一个或多个与一种或多种小分子(例如，药物)缀合的氨基酸。在一些实施方案中，治疗剂包含一个或多个非天然氨基酸。在一些实施方案中，治疗剂包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50个或更多个非天然氨基酸。在一些实施方案中，治疗剂包含一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中，治疗剂包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50个或更多个氨基酸取代。
治疗剂可以插入到免疫球蛋白区中。治疗剂向免疫球蛋白区中的插入可包括免疫球蛋白区所基于或衍生自的免疫球蛋白的一部分的去除或缺失。治疗剂可替代重链的至少一部分。治疗剂可替代轻链的至少一部分。治疗剂可替代可变域的至少一部分。治疗剂可替代恒定域的至少一部分。治疗剂可替代互补决定区(CDR)的至少一部分。治疗剂可替代CDR1的至少一部分。治疗剂可替代CDR2的至少一部分。治疗剂可替代CDR3的至少一部分。治疗剂可替代免疫球蛋白或其部分的至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。
所述一个或多个治疗剂可以基于或衍生自蛋白质。该蛋白质可以是生长因子、细胞因子、激素或毒素。该生长因子可以是GCSF、GMCSF、GDF11或FGF21。该GCSF可以是牛GCSF。该GCSF可以是人GCSF。该GMCSF可以是牛GMCSF或人GMCSF。该FGF21可以是牛FGF21。该FGF21可以是人FGF21。该蛋白质可以是弹力素。该蛋白质可以是肽酶抑制剂。该蛋白酶可以是皮肤衍生的抗白细胞蛋白酶(SKALP)。
该细胞因子可以是干扰素或白介素。该细胞因子可以是基质细胞衍生的因子1(SDF-1)。该干扰素可以是干扰素-β。该干扰素可以是干扰素-α。该白介素可以是白介素11(IL-11)。该白介素可以是白介素8(IL-8)或白介素21(IL-21)。
该激素可以是毒蜥外泌肽-4、GLP-1、松弛素、泌酸调节肽、hLeptin(人瘦素)、betatrophin、牛生长激素(bGH)、人生长激素(hGH)、促红细胞生成素(EPO)或甲状旁腺素。该激素可以是促生长素抑制素。该甲状旁腺素可以是人甲状旁腺素。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。
该毒素可以是Moka1、VM24或Mamba1。该毒素可以是齐考诺肽或氯毒素。在一个实施方案中，该毒素是mu-SLPTX-Ssm6a(Ssam6)。
该蛋白质可以是血管生成素样3(ANGPTL3)。该血管生成素样3可以是人血管生成素样3。
治疗剂可以是胰高血糖素样肽2(GLP2)。
在一些实施方案中，治疗剂是胰高血糖素类似物。
在一些实施方案中，治疗剂是双激动剂。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗糖尿病和/或糖尿病相关的状况。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗糖尿病和/或糖尿病相关的状况。糖尿病可包括I型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和前驱糖尿病。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗肥胖症和/或肥胖症相关的状况。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗肥胖症和/或肥胖症相关的状况。状况可包括并发症和疾病。糖尿病相关的状况的实例包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心脏病、糖尿病性足病、糖尿病性神经病、大血管病变、糖尿病性心肌病、感染以及糖尿病酮症酸中毒。糖尿病性神经病可包括但不限于对称性多神经病、自主神经病变、神经根病、颅神经病和单神经病。肥胖症相关的状况包括但不限于心脏病、卒中、高血压、糖尿病、骨关节炎、痛风、睡眠呼吸暂停、哮喘、胆囊疾病、胆结石、异常血脂(例如，LDL和HDL胆固醇水平异常)、肥胖性低通气综合征、生殖问题、肝脂肪变性和心理健康状况。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域是胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)受体激动剂或其制剂。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域是肠降血糖素模拟物。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自毒蜥外泌肽-4、艾塞那肽或其合成物的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域是胰高血糖素类似物或其制剂。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自胰岛素的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域是双特异性的。在一些实施方案中，治疗剂对GLP-1受体和胰高血糖素受体具有特异性。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自泌酸调节肽的氨基酸序列的氨基酸序列。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗短肠综合征和/或短肠综合征相关的状况。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗短肠综合征和/或短肠综合征相关的状况。短肠综合征相关的状况可包括但不限于小肠中细菌过度生长、代谢性酸中毒、胆结石、肾结石、营养不良、骨软化症、肠功能衰竭和体重减轻。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗炎性肠病和/或炎性肠病相关的状况。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗炎性肠病和/或炎性肠病相关的状况。炎性肠病和/或炎性肠病相关的状况包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞病(Behcet's disease)、不确定性结肠炎、贫血、关节炎、坏疽性脓皮病、原发性硬化性胆管炎、功能正常甲状腺病综合征；和腹痛、呕吐、腹泻、直肠出血、内部绞痛或肌肉痉挛，以及患有炎性肠病的个体的体重减轻。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自胰高血糖素、胰高血糖素类似物、胰高血糖素样肽和/或胰高血糖素样肽类似物的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自胰高血糖素样肽-2(GLP2)的氨基酸序列的氨基酸序列。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗自身免疫病和/或自身免疫病相关的状况。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗自身免疫病和/或自身免疫病相关的状况。自身免疫病和/或自身免疫病相关的状况可包括但不限于急性播散性脑脊髓炎、斑秃、抗磷脂综合征、自身免疫性心肌病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性周围神经病、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病综合征、自身免疫性孕酮皮炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、白塞病、乳糜泻、冷凝集素病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、嗜酸性筋膜炎、胃肠类天疱疮、古德帕斯彻综合征(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、桥本氏脑病、桥本氏甲状腺炎(Hasmimoto’s thyroiditis)、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、米勒费雪综合征、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、寻常天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、风湿热、舍格伦综合征、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、血管炎和韦格纳肉芽肿病。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自与钾通道结合的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自Mokatoxin-1(Moka)的氨基酸序列的氨基酸序列。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗疼痛。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗疼痛。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自作为神经毒素的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自神经毒素mu-SLPTX-Ssm6a(Ssam6)的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自mambalign-1的氨基酸序列的氨基酸序列。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗心力衰竭和/或纤维化。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域被配置用于治疗心力衰竭和/或纤维化相关的状况。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗心力衰竭和/或纤维化。在一些实施方案中，治疗剂的2、3、4、5个或更多个区域被配置用于治疗心力衰竭和/或纤维化相关的状况。心力衰竭相关的状况可包括冠心病、高血压、糖尿病、心肌病、心脏瓣膜疾病、心律不齐、先天性心脏缺损、阻塞性睡眠呼吸暂停、心肌炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肺气肿、血色素沉着症和淀粉样变性。心力衰竭可以是左侧心力衰竭、右侧心力衰竭、收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。纤维化可以包括但不限于肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、硬化、心内膜心肌纤维化、心肌梗塞、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化、肾源性系统纤维化、克罗恩病、瘢痕疙瘩、硬皮病/系统性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、杜普伊特伦挛缩以及粘连性囊炎。
在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自属于胰岛素超家族的氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂的一个或多个区域包含基于或衍生自胰岛素的氨基酸序列的氨基酸序列。
在一些实施方案中，治疗剂的氨基酸全部或部分地基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中的任何一个。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约50％相同的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约70％相同的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个至少约80％相同的氨基酸序列。治疗剂可包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个100％相同的氨基酸序列序列。在一些实施方案中，治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列100％相同的氨基酸序列。
治疗剂可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含10、20、30、40、50、60、70、80、90、100个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。治疗剂可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、450、500个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。治疗剂可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含10个或更多个基于或衍生自SEQID NO:227-267中任何一个的氨基酸。治疗剂可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含50个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。治疗剂可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含100个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。治疗剂可包含一种氨基酸序列，该氨基酸序列包含200个或更多个基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。该氨基酸可以是连续的。备选地，或附加地，该氨基酸是不连续的。在一些实施方案中，治疗剂可包含衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸和非衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。在一些实施方案中，治疗剂可包含衍生自SEQ ID NO:227-267中的一个或多个的氨基酸以及非衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸。在一些实施方案中，治疗剂包含衍生自SEQ ID NO:227-267中的1、2、3或4个的氨基酸。
治疗剂可由基于或衍生自SEQ ID NO:186-226中任何一个的核酸序列编码。治疗剂可由可与SEQ ID NO:186-226中任何一个至少约50％同源的核酸序列编码。治疗剂可以由可与SEQ ID NO:186-226中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高同源的核酸序列编码。治疗剂可由可与SEQ ID NO:186-226中任何一个至少约70％同源的核酸序列编码。治疗剂可由可与SEQ ID NO:186-226中任何一个至少约80％同源的核酸序列编码。
治疗剂可包含蛋白酶切割位点。蛋白酶切割位点可插入到治疗剂之内。在一些实施方案中，治疗剂包含第一治疗剂区和第二治疗剂区。在一些实施方案中，治疗剂包含设置于第一治疗剂区与第二治疗剂区之间的蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，第一治疗剂区和第二治疗剂区衍生自相同的蛋白质或氨基酸序列组。在一些实施方案中，第一治疗剂区和第二治疗剂区衍生自不同的蛋白质或氨基酸序列组。一个或多个蛋白酶切割位点可附接至治疗剂区的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。
治疗剂可包含一个或多个内部连接体肽。治疗剂可包含两个或更多个内部连接体肽。治疗剂可包含3、4、5、6、7个或更多个内部连接体肽。该连接体肽可以是不同的。该连接体肽可以是相同的。该连接体肽可以插入到治疗剂之内。在一些实施方案中，治疗剂包含第一治疗区、第二治疗区和一个或多个位于第一治疗区与第二治疗区之间的连接体肽。所述一个或多个连接体肽可附接至治疗剂区的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。在一些实施方案中，该连接体肽是蛋白酶切割位点。在一些实施方案中，该连接体肽是标记物，如亲和标记物。该亲和标记物的实例是6X(HHHHHH)组氨酸标签。在一些实施方案中，内部连接体包含具有重复序列的氨基酸。在一些实施方案中，内部连接体具有2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个重复序列。在一些实施方案中，内部连接体是低免疫原性的。在一些实施方案中，内部连接体是可生物降解的。
治疗剂可以插入到抗体区中。治疗剂向抗体区的插入可包括一个或多个氨基酸从抗体区的去除或缺失。
在一些实施方案中，免疫球蛋白融合蛋白包含一个或多个延伸物肽。所述一个或多个延伸物肽可附接至治疗剂的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。
在一些实施方案中，免疫球蛋白融合蛋白包含一个或多个连接体肽。所述一个或多个连接体肽可附接至治疗剂的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。
在一些实施方案中，免疫球蛋白融合蛋白包含一个或多个蛋白水解切割位点。所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至治疗剂的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。
在一些实施方案中，治疗剂可以在没有延伸物肽的帮助下与抗体区连接。治疗剂可以经由一个或多个连接体与抗体连接。
连接体
所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区、非抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区、非抗体区和/或延伸物融合区还可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个连接体。延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。延伸物融合区还可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个连接体。
所述一个或多个连接体附接至治疗剂的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。所述一个或多个连接体附接至延伸物肽的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。所述一个或多个连接体附接至蛋白水解切割位点的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。所述一个或多个连接体可以附接至治疗剂、延伸物肽、蛋白水解切割位点、延伸物融合区、抗体区或其组合。
在一些实施方案中，所述连接体肽是连结肽或连结肽的一部分。
所述一个或多个连接体可包含序列(XeXfXgXh)n(SEQ ID NO:176)。在一个实施方案中，n在约1到约20之间。在一个实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20中的任何一个。在一个实施方案中，n在约1到约10之间。在一个实施方案中，n在约1到约5之间。在一个实施方案中，n在约1到约3之间。在一个实施方案中，Xe、Xf和Xg独立地选自疏水氨基酸。Xh可以是极性的、不带电荷的氨基酸。连接体序列还可包含一个或多个半胱氨酸(C)残基。该一个或多个半胱氨酸残基在N-末端、C-末端或其组合。连接体肽可包含序列CXeXfXgXh(SEQ ID NO:177)。在一个实施方案中，Xe、Xf和Xg独立地选自疏水氨基酸。Xh可以是极性的、不带电荷的氨基酸。连接体肽可包含序列XeXfXgXhC(SEQ ID NO:178)。在一个实施方案中，Xe、Xf和Xg独立地选自疏水氨基酸。Xh可以是极性的、不带电荷的氨基酸。
所述一个或多个连接体可包含序列(GGGGS)n(SEQ ID NO:179)。在一个实施方案中，n在约1到约20之间。在一个实施方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20中的任何一个。在一个实施方案中，n在约1到约10之间。在一个实施方案中，n在约1到约5之间。在一个实施方案中，n在约1到约3之间。
所述一个或多个连接体可包含选自SEQ ID NO:176-181中任何一个的氨基酸序列。所述一个或多个连接体可包含与SEQ ID NO:176-181中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。所述一个或多个连接体可包含与SEQ ID NO:176-181中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高同源的氨基酸序列。所述一个或多个连接体可包含与SEQ ID NO:176-181中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。所述一个或多个连接体可包含与SEQ ID NO:176-181中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。
蛋白水解切割位点
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白还可包含一个或多个蛋白水解切割位点。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白还可包含2个或更多个蛋白水解切割位点。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白还可包含3个或更多个蛋白水解切割位点。本文公开的免疫球蛋白融合蛋白还可包含4、5、6、7个或更多个蛋白水解切割位点。本文公开的治疗剂还可包含一个或多个蛋白水解切割位点。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含在抗体区与非抗体区之间具有一个或多个切割位点的序列。所述免疫球蛋白融合蛋白可包含在抗体区与延伸物融合区之间具有一个或多个切割位点的序列。在一些实施方案中，蛋白水解切割位点是连结肽或者是连结肽的一部分。
所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至治疗肽的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至延伸物肽的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可附接至连接体肽的N-末端、C-末端或同时附接至N-末端和C-末端。所述一个或多个蛋白水解切割位点可以附接至治疗剂、延伸物肽、连接体、延伸物融合区、免疫球蛋白区、非免疫球蛋白区或其组合。
蛋白水解切割位点的消化可导致治疗剂的N-或C-末端从免疫球蛋白融合蛋白释放。蛋白水解切割位点可以在治疗剂的N-和C-末端上。蛋白水解切割位点的消化可导致治疗剂从免疫球蛋白融合蛋白释放。
备选地，或附加地，蛋白水解切割位点位于治疗剂、延伸物肽、抗体区或其组合的氨基酸序列内。治疗剂可在氨基酸序列内包含一个或多个蛋白水解切割位点。例如，SEQ IDNO:89公开了包含两个内部蛋白水解切割位点的松弛素蛋白质。松弛素蛋白质内的蛋白水解切割位点的消化可导致松弛素蛋白质的内部片段的释放。
两个或更多个蛋白水解切割位点可围绕治疗剂、延伸物肽、连接体、抗体区或其组合。蛋白水解切割位点的消化可导致位于所述两个或更多个蛋白水解切割位点之间的肽片段的释放。例如，蛋白水解切割位点可以在治疗剂-连接体肽的侧翼。蛋白水解切割位点的消化可导致治疗剂-连接体的释放。
蛋白水解切割位点可以被一种或多种聚合酶识别。该一种或多种聚合酶可以是丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、外肽酶、内肽酶或其组合。该蛋白酶可以选自因子VII或因子Xa。该蛋白酶的其他实例包括但不限于氨肽酶、羧肽酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜蛋白酶和弹性蛋白酶。该蛋白酶可以是激素原转变酶2(PC2)。
所述一个或多个蛋白水解切割位点可包含选自SEQ ID NO:182-185中任何一个的氨基酸序列。所述一个或多个蛋白水解切割位点可包含与SEQ ID NO:182-185中任何一个至少约50％同源的氨基酸序列。所述一个或多个蛋白水解切割位点可包含与SEQ ID NO:182-185中任何一个至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高同源的氨基酸序列。所述一个或多个蛋白水解切割位点可包含与SEQ ID NO:182-185中任何一个至少约70％同源的氨基酸序列。所述一个或多个蛋白水解切割位点可包含与SEQ ID NO:182-185中任何一个至少约80％同源的氨基酸序列。
载体、宿主细胞和重组方法
如本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可通过重组方法表达。通常，可将编码免疫球蛋白融合蛋白的核酸分离并插入到可复制的载体中，以供进一步克隆(DNA的扩增)或表达。编码免疫球蛋白融合蛋白的DNA可通过PCR扩增制备并采用常规程序(例如，通过采用能够与编码免疫球蛋白融合蛋白的核苷酸特异性结合的寡核苷酸探针)进行测序。在示例性的实施方案中，编码免疫球蛋白融合蛋白的核酸被PCR扩增、限制酶消化并凝胶纯化。可将消化的核酸插入到可复制的载体中。含有消化的免疫球蛋白融合蛋白插入的可复制载体可以被转化或转导到宿主细胞中，以供进一步克隆(DNA的扩增)或表达。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。
编码免疫球蛋白融合蛋白的多肽组分(例如，抗体区、延伸物肽、治疗剂)的多核苷酸序列可以通过PCR扩增获得。可以从含有编码多肽组分的核酸的细胞中分离多核苷酸序列，并对其进行测序。备选地，或附加地，可采用核苷酸合成仪或PCR技术合成多核苷酸。一旦获得，就可以将编码多肽组分的序列插入到能够在原核和/或真核宿主中复制和表达异源多核苷酸的重组载体中。
此外，含有复制子和与宿主微生物相容的控制序列的噬菌体载体可用作与这些宿主相关的转化载体。例如，噬菌体如λGEMTM-11可在制备可用于转化易感宿主细胞(如大肠杆菌LE392)的重组载体中使用。
免疫球蛋白融合蛋白可以在细胞内(例如，细胞质)或在细胞外(例如，分泌)表达。对于细胞外表达，载体可包含能够使免疫球蛋白融合蛋白转移到细胞外的分泌信号。
用于克隆或表达编码免疫球蛋白融合蛋白的载体的合适的宿主细胞包括原核或真核细胞。宿主细胞可以是真核细胞。真核细胞的实例包括但不限于人胚肾(HEK)细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、真菌、酵母、无脊椎动物细胞(例如，植物细胞和昆虫细胞)、淋巴样细胞(例如，YO、NSO、Sp20细胞)。合适的哺乳动物宿主细胞系的其他实例为被SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞托利细胞；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；水牛鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TR1细胞；MRC5细胞；以及FS4细胞。宿主细胞可以是原核细胞(例如，大肠杆菌)。
可以用含有编码免疫球蛋白融合蛋白的核苷酸的载体转化宿主细胞。经转化的宿主细胞可在培养基中培养。培养基可补充有一种或多种药剂，以用于诱导启动子，选择转化体或扩增，或表达编码所需序列的基因。用于转化宿主细胞的方法是本领域已知的，并且可包括电穿孔、氯化钙或聚乙二醇/DMSO。
或者，可以用含有编码免疫球蛋白融合蛋白的核苷酸的载体转染或转导宿主细胞。经转染或转导的宿主细胞可在培养基中培养。培养基可补充有一种或多种药剂，以用于诱导启动子，选择经转染或转导的细胞，或表达编码所需序列的基因。
可以用包含编码一种或多种蛋白酶的核苷酸的载体转染或转导宿主细胞。包含蛋白酶的载体可与编码本文公开的任何免疫球蛋白融合蛋白的载体共转染。蛋白酶包括因子Xa和PC2。
所表达的免疫球蛋白融合蛋白可以被分泌到宿主细胞的周质中并且从其中回收，或者转运到培养基中。从周质回收蛋白质可包括破坏宿主细胞。宿主细胞的破坏可包括渗透冲击、超声处理或裂解。离心或过滤可用来去除细胞碎片或全细胞。例如，免疫球蛋白融合蛋白可通过亲和树脂色谱法进一步纯化。
或者，可以在培养基中分离分泌到该培养基中的免疫球蛋白融合蛋白。可从培养物中去除细胞，并产生经过过滤和浓缩以供进一步纯化蛋白质的培养上清液。可采用公知的方法如聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)和Western印迹试验来进一步分离和鉴定所表达的多核苷酸。
可通过发酵工艺大量进行免疫球蛋白融合蛋白的生产。多种大规模补料-分批发酵流程可用于重组蛋白的生产。大规模发酵具有至少1000升的生产能力，优选约1,000到100,000升的生产能力。这些发酵罐利用搅拌器叶轮来分布氧气和营养物，特别是葡萄糖(优选的碳源/能源)。小规模发酵通常是指在体积容量不超过约100升的发酵罐中的发酵，并且可以在约1升到约100升的范围内。
在发酵过程中，通常在细胞已经在合适条件下生长到所需密度(例如，OD550约180-220)后启动蛋白质表达的诱导，在此阶段细胞处于早期稳定期。如本领域所知和本文所述的，根据所采用的载体构建体，可使用多种诱导物。细胞可在诱导前生长较短的时间。尽管可以采用更长或更短的诱导时间，但细胞通常被诱导约12-50小时。
为了提高本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的生产产率和质量，可以对多个发酵条件进行改进。例如，为了改善所分泌的免疫球蛋白融合蛋白多肽的正确装配和折叠，可以使用额外的过表达伴侣蛋白如Dsb蛋白质(DsbA、DsbB、DsbC、DsbD和/或DsbG)或FkpA(具有蛋白伴侣活性的肽基脯氨酰顺，反-异构酶)的载体来共转化宿主原核细胞。已经证明伴侣蛋白促进在细菌宿主细胞中产生的异源蛋白质的正确折叠和溶解性。
为了使表达的异源蛋白质(特别是蛋白水解敏感的那些)的蛋白水解最小化，某些缺乏蛋白水解酶的宿主菌株可用于本发明。例如，可以修饰宿主细菌菌株以在编码已知细菌蛋白酶(诸如蛋白酶III、OmpT、DegP、Tsp、蛋白酶I、蛋白酶Mi、蛋白酶V、蛋白酶VI及其组合)的基因中产生基因突变。一些缺乏蛋白酶的大肠杆菌菌株是可用的。
可以采用本领域已知的标准蛋白质纯化方法。以下程序是合适的纯化程序的示例：在免疫亲和柱或离子交换柱上分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、二氧化硅或阳离子交换树脂如DEAE上的色谱法、色谱聚焦、SDS-PAGE、硫酸铵沉淀、羟基磷灰石色谱法、凝胶电泳、透析和亲和色谱法以及使用例如Sephadex G-75的凝胶过滤。
可采用可商购的蛋白质浓缩过滤器，例如Amicon或Millipore
Figure BDA0002727690050001041
超滤单元来浓缩免疫球蛋白融合蛋白。
可在任意的前述步骤中包含蛋白酶抑制剂或蛋白酶抑制剂混合物，以抑制免疫球蛋白融合蛋白的蛋白水解。
在一些情况下，免疫球蛋白融合蛋白在分离后可能不具有生物活性。用于将多肽“重折叠”或转化成其三级结构并产生二硫键的多种方法，可以用来恢复生物活性。这类方法包括将溶解的多肽暴露于通常大于7的pH并且在特定浓度的离液剂的存在下。离液剂的选择与用于包涵体溶解的选择非常相似，但通常离液剂在较低的浓度下使用并且不必与用于溶解的离液剂相同。在多数情况下，重折叠/氧化溶液还将含有还原剂或特定比例的还原剂加其氧化形式，以产生特定的氧化还原电势，从而允许在蛋白质的半胱氨酸桥形成中发生二硫键改变(disulfide shuffling)。一些常用的氧化还原对包括半胱氨酸/胱胺、谷胱甘肽(GSH)/二硫基二GSH、氯化铜、二硫苏糖醇(DTT)/二噻烷DTT以及2-巯基乙醇(bME)/二硫基-b(ME)。在许多情况下，可以使用共溶剂来提高重折叠的效率，并且用于此目的的常见试剂包括甘油、各种分子量的聚乙二醇、精氨酸等。
组合物
本文公开了包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白和/或免疫球蛋白融合蛋白组分的组合物。该组合物可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种免疫球蛋白融合蛋白。这些免疫球蛋白融合蛋白可以是不同的。或者，这些免疫球蛋白融合蛋白可以是相同或相似的。这些免疫球蛋白融合蛋白可包含不同的抗体区、延伸物融合区、延伸物肽、治疗剂或其组合。
所述组合物还可包含一种或多种药学上可接受的盐、赋形剂或载体。用于本发明药物组合物中的药学上可接受的盐、赋形剂或载体包括载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂和稀释剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、填充剂、膨胀剂、缓冲液、递送载体、张度剂、共溶剂、润湿剂、络合剂、缓冲剂、抗微生物剂和表面活性剂。
中性缓冲盐水或混有血清白蛋白的盐水是示例性的合适的载体。所述药物组合物可以包含抗氧化剂如抗坏血酸；低分子量多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇；成盐平衡离子如钠；和/或非离子型表面活性剂如吐温(Tween)、普朗尼克(pluronics)或聚乙二醇(PEG)。还举例来说，合适的张度增强剂包括碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾)、甘露糖醇、山梨糖醇等。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸等。过氧化氢也可以用作防腐剂。合适的共溶剂包括甘油、丙二醇和PEG。合适的络合剂包括咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精。合适的表面活性剂或润湿剂包括失水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80、氨基丁三醇、卵磷脂、胆固醇、四丁酚醛(tyloxapal)等。缓冲液可以是常规缓冲液如乙酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐或Tris-HCl。乙酸盐缓冲液可以是大约pH4-5.5，而Tris缓冲液可以是大约pH 7-8.5。另外的药剂在Remington's PharmaceuticalSciences,18th Edition,A.R.Gennaro,ed.,Mack Publishing Company,1990中阐述。
所述组合物可以是液体形式或是冻干或冷冻干燥形式，并可以包含一种或多种冻干保护剂、赋形剂、表面活性剂、高分子量结构添加剂和/或膨胀剂(参见，例如，美国专利6,685,940、6,566,329和6,372,716)。在一个实施方案中，包括冻干保护剂，其为非还原糖如蔗糖、乳糖或海藻糖。通常包含的冻干保护剂的量使得经重建后，所得制剂将是等渗的，尽管高渗或略微低渗的制剂也可能是合适的。此外，冻干保护剂的量应足以防止蛋白质在冻干时不可接受的程度的降解和/或聚集。预冻干制剂中的糖(例如，蔗糖、乳糖、海藻糖)的示例性冻干保护剂浓度为大约10mM至大约400mM。在另一个实施方案中，包括表面活性剂，例如，非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)；聚(乙二醇)苯基醚(例如，Triton)；十二烷基硫酸钠(SDS)；月桂基硫酸钠；辛基糖苷钠(sodium octyl glycoside)；月桂基-、肉豆蔻基-、亚油基-或硬脂基-磺基甜菜碱；月桂基-、肉豆蔻基-、亚油基-或硬脂基-肌氨酸；亚油基-、肉豆蔻基-或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰胺丙基-、椰油酰胺丙基(cocamidopropyl)-、亚油酰胺丙基-、肉豆蔻酰胺丙基-、棕榈酰胺丙基-或异硬脂酰胺丙基-甜菜碱(例如，月桂酰胺丙基)；肉豆蔻酰胺丙基-、棕榈酰胺丙基-或异硬脂酰胺丙基-二甲基胺；甲基椰油基牛磺酸钠或甲基油酰基(ofeyl)牛磺酸二钠；MONAQUATTM系列(Mona Industries,Inc.,Paterson,N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇，和乙二醇和丙二醇的共聚物(例如，普朗尼克(Pluronics)、PF68等)。可以存在于预冻干制剂中的表面活性剂的示例量为大约0.001-0.5％。高分子量结构添加剂(例如，填充剂、粘合剂)可以包括，例如，阿拉伯胶、白蛋白、藻酸、磷酸钙(二碱式)、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖结合剂、蔗糖、侵填体(tylose)、预胶化淀粉、硫酸钙、直链淀粉、甘氨酸、膨润土、麦芽糖、山梨糖醇、乙基纤维素、磷酸氢二钠、磷酸二钠、焦亚硫酸二钠、聚乙烯醇、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、液体葡萄糖、可压缩糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、黄蓍胶、微晶纤维素、淀粉和玉米醇溶蛋白。高分子量结构添加剂的示例浓度为0.1重量％至10重量％。在其他实施方案中，可以包括膨胀剂(例如，甘露糖醇、甘氨酸)。
组合物可以适合于肠胃外给药。示例性组合物适合于通过技术人员可用的任何途径注射或输注到动物中，该途径例如是关节内、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内或病灶内途径。肠胃外制剂通常是无菌的、无热原的、等渗的水溶液，任选地含有药学上可接受的防腐剂。
非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲的介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏(Ringers’)右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格液或不挥发油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格氏右旋糖的那些，等等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。总体上参见Remington's Pharmaceutical Science,16th Ed.,Mack Eds.,1980。
本文描述的组合物可以以提供产品的局部浓度(例如，团注、贮库型(depot)效果)和/或提高在特定局部环境中的稳定性或半衰期的方式配制用于控制的或持续的递送。该组合物可以包括以下成分的制剂：本文公开的免疫球蛋白融合蛋白、多肽、核酸或载体，与聚合化合物如聚乳酸、聚乙醇酸等的特定制品，以及诸如可生物降解的基质、可注射微球、微囊颗粒、微囊、可生物蚀解的颗粒珠、脂质体等试剂，和提供活性剂的控制或持续释放的可植入递送装置，其随后可以作为贮库型注射剂递送。用于配制此类持续或控制递送装置的技术是已知的，并且已经开发和使用了多种聚合物用于药物的控制释放和递送。这类聚合物一般是可生物降解的和生物相容的。聚合物水凝胶，包括通过对映体聚合物或多肽片段的复合而形成的聚合物水凝胶，以及具有温度或pH敏感性质的水凝胶，由于参与捕获生物活性蛋白剂的温和和水性条件，可以是提供药物贮库型效果所期望的。参见，例如，WO93/15722中用于递送药物组合物的控制释放多孔聚合物微粒的描述。
用于此目的的合适的材料包括聚交酯(参见，例如美国专利3,773,919)，聚-(a-羟基羧酸)的聚合物，如聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人,Biopolymers,22:547-556(1983))、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等,J.Biomed.Mater.Res.,15:167-277(1981)，和Langer,Chem.Tech.,12:98-105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯或聚-D(-)-3-羟基丁酸。其他可生物降解的聚合物包括聚(内酯)、聚(缩醛)、聚(原酸酯)和聚(原碳酸酯)。持续释放组合物还可以包含脂质体，其可以通过本领域已知的若干方法中的任一种(参见，例如，Eppstein等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688-92(1985))制备。载体本身或其降解产物在靶组织内应是无毒的并且不应进一步加剧病情。这可以在目标病症的动物模型中，或者如果此类模型无法获得，则在正常动物中，通过常规筛查来确定。
本文公开的免疫球蛋白融合蛋白可以是微胶囊化的。
可通过任何适合的给药途径向受试者施用本文公开的药物组合物，该给药途径包括但不限于肠胃外(静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内、鞘内、玻璃体内、输注或局部)、局部外用、口服或经鼻给药。
适合于肌肉内、皮下、瘤周或静脉内注射的制剂可包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重建为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛等)，它们的合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。适合于皮下注射的制剂还含有任选的添加剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
对于静脉内注射，活性剂可任选地在水性溶液中配制，优选地在生理上相容的缓冲液如Hank溶液、林格液或生理盐水缓冲液中配制。
肠胃外注射任选包括团注注射或连续输注。用于注射的制剂任选地以单位剂型例如在安瓿中或在添加有防腐剂的多剂量容器中提供。本文公开的药物组合物可以是作为油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液适合于肠胃外注射的形式，并且含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性剂的水性溶液。此外，悬浮液任选地制备为合适的油性注射悬浮液。
备选地，或附加地，所述组合物可以通过向患区中植入本文公开的免疫球蛋白融合蛋白已经吸附或包封于其上的膜、海绵或其他合适的物质而局部施用。当使用植入装置时，该装置可以植入到任何合适的组织或器官中，并且本文公开的免疫球蛋白融合蛋白、核酸或载体的递送可以经由团注或经由连续施用或经由使用连续输注的导管通过该装置直接进行。
包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的药物组合物可以配制用于吸入，例如作为干粉。也可以在液化推进剂中配制吸入溶液以供气雾剂递送。在又另一种制剂中，溶液可以雾化。用于肺给药的其他药物组合物包括例如在WO 94/20069中描述的那些，该申请公开了化学修饰的蛋白质的肺递送。对于肺递送，颗粒大小应适合于递送至肺远侧。例如，颗粒大小可以是1μm至5μm；但是，可以使用更大的颗粒，例如，如果每个颗粒是相当多孔的话。
一些包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的制剂可以口服施用。以此方式施用的制剂可以用或不用在固体剂型如片剂和胶囊的配混中惯常使用的那些载体一起配制。例如，可以将胶囊设计成在胃肠道中的某点释放制剂的活性部分，这时生物利用度最大化且系统前降解最小化。可以包括另外的试剂以促进选择性结合剂的吸收。还可以使用稀释剂、调味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。
另一种制剂可以包含与适于片剂制备的无毒赋形剂混合的有效量的免疫球蛋白融合蛋白。通过将片剂溶解在无菌水中，或另外的合适载体中，可以以单位剂量的形式制备溶液。合适的赋形剂包括但不限于：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；或润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
基于本公开内容和配制技术的常识，取决于拟定的给药途径、递送形式和所需剂量，可以确定合适的和/或优选的药物制剂。无论给药方式如何，可以根据患者体重、体表面积或器官大小来计算有效剂量。
对于涉及本文描述的各种制剂的治疗，用于确定其适当剂量的计算的进一步细化在本领域中常规进行，并且处于本领域中常规实施的任务的范围内。适当的剂量可以通过使用合适的剂量-响应数据来确定。
本文公开的组合物对提供预后信息或提供诊断信息可能是有用的。
“药学上可接受的”可以指被联邦或州政府管理机构批准的或可被其批准的，或者列于美国药典或其他公认的用于动物(包括人类)的药典中的。
“药学上可接受的盐”可以指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物盐。
“药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂”可以指可以与本公开内容的至少一种抗体一起施用于受试者，并且在足以递送治疗量的化合物的剂量下施用时不会破坏其药理学活性且无毒的赋形剂、载体或佐剂。
“药学上可接受的媒介物”可以指与本公开内容的至少一种抗体一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
药剂盒
本文还公开了包含一种或多种免疫球蛋白融合蛋白或其组分的药剂盒。免疫球蛋白融合蛋白可以以一种促进其应用以实施本公开内容的方法的方式包装。例如，药剂盒包含包装在容器中的本文所述的免疫球蛋白融合蛋白，该容器贴有标签或具有包装插页，其描述该免疫球蛋白融合蛋白在实施该方法中的应用。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器等。容器可以由多种材料如玻璃或塑料构成。容器可具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或是具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。药剂盒可包含其中容纳有免疫球蛋白融合蛋白的容器。药剂盒可包含具有以下物质的容器：(a)免疫球蛋白融合蛋白的抗体区；(b)免疫球蛋白融合蛋白的延伸物融合区；(c)延伸物融合区的延伸物肽；(d)延伸物融合区的治疗剂；或(e)a-d的组合。药剂盒还可包含包装插页，该包装插页说明第一和第二组合物可用于治疗特定状况。备选地，或附加地，药剂盒还可包含第二(或第三)容器，该容器包含药学上可接受的缓冲液(例如，抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格液和右旋糖溶液)。其还可包含从商业和用户立场出发期望的其他物质，包括但不限于其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。免疫球蛋白融合蛋白可以以单位剂量形式包装。药剂盒还可包含适用于根据具体给药途径施用免疫球蛋白融合蛋白，或适用于实施筛选试验的装置。药剂盒可含有描述免疫球蛋白融合蛋白组合物的使用的标签。
可依照常规程序将包含免疫球蛋白融合蛋白的组合物配制成适合于向哺乳动物如人、牛、猫、犬和鼠静脉内施用的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物包含在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，该组合物还可包含增溶剂和/或局部麻醉剂如利多卡因以减轻在注射部位的疼痛。通常，成分可以以单位剂量形式单独地或混合在一起地提供。例如，免疫球蛋白融合蛋白可以作为冻干的干粉或无水浓缩物提供在指示免疫球蛋白融合蛋白的量的密闭容器如安瓿或药囊中。当组合物将要通过输注施用时，其可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶进行分配。当组合物通过注射施用时，可提供具有无菌注射用水或盐水的安瓿，使得成分可以在施用前混合。
将在与治疗剂的异常表达和/或活性相关的疾病或病症治疗、抑制或预防中有效的本文所述组合物的量可通过标准的临床技术确定。此外，可任选地采用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。制剂中将采用的精确剂量还可取决于给药途径以及疾病或病症的严重性，并且应该根据医师的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可以从由体外、动物模型测试系统或临床试验获得的剂量-响应曲线来外推。
治疗用途
本文还公开了用于治疗、缓解、抑制和/或预防一种或多种疾病和/或状况的免疫球蛋白融合蛋白和方法。该方法可包括向有需要的受试者施用包含一种或多种本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区。非抗体区包含一个或多个治疗剂。延伸物融合区包含一个或多个治疗剂。在一些实施方案中，非免疫球蛋白区包含一个或多个延伸物肽。在一些实施方案中，延伸物融合区包含一个或多个延伸物肽。在一个实施方案中，延伸物肽包含具有α螺旋二级结构的氨基酸序列。在一个实施方案中，延伸物肽不包含具有β链二级结构的氨基酸序列。在一些实施方案中，非免疫球蛋白区包含一个或多个连接体肽。在一些实施方案中，延伸物融合区包含一个或多个连接体肽。在一个实施方案中，连接体肽不包含具有α螺旋或β链二级结构的氨基酸序列。
所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物是牛。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。治疗剂可以是GCSF、牛GCSF、人GCSF、Moka1、Vm24、Mamba1、人GLP-1、毒蜥外泌肽-4、人EPO、人FGF21、人GMCSF、人干扰素-β、人干扰素-α、松弛素、泌酸调节肽、hLeptin、betatrophin、生长分化因子11(GDF11)、甲状旁腺素、血管生成素样3(ANGPTL3)、IL-11、人生长激素(hGH)、弹力素或其衍生物或变体。备选地，或附加地，治疗剂是白介素-8(IL-8)、IL-21、齐考诺肽、促生长素抑制素、氯毒素、SDF1α或其衍生物或变体。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述疾病或状况可以是自身免疫病、异种免疫疾病或状况、炎性疾病、病原性感染、血栓栓塞性病症、呼吸疾病或状况、代谢疾病、中枢神经系统(CNS)病症、骨病或癌症。在其他情况下，所述疾病或状况是血液病症。在一些情况下，所述疾病或状况是肥胖症、糖尿病、骨质疏松症、贫血或疼痛。治疗剂可以是hGCSF，并且疾病或状况可以是中性粒细胞减少。治疗剂可以是hLeptin，并且疾病或状况可以是糖尿病。治疗剂可以是hGH，并且疾病或状况可以是生长障碍。治疗剂可以是IFN-α，并且疾病或状况可以是病毒感染。治疗剂可以是Mamba1，并且疾病或状况可以是疼痛。治疗剂可以是弹力素，并且疾病或状况可以是炎症。治疗剂可以是IFN-α，并且疾病或状况可以是弹性蛋白酶抑制肽，并且疾病或状况可以是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
疾病和/或状况可以是慢性疾病或状况。或者，疾病和/或状况是急性疾病或状况。疾病或状况可以是复发的、难治的、加速的或处于缓解期的。疾病或状况可以影响一种或多种细胞类型。一种或多种疾病和/或状况可以是自身免疫病、炎性疾病、心血管疾病、代谢失调、妊娠以及细胞增殖性病症。
疾病或状况可以是自身免疫病。在一些情况下，该自身免疫病可以是硬皮病、弥散性硬皮病或系统性硬皮病。
疾病或状况可以是炎性疾病。在一些情况下，该炎性疾病可以是肝炎、纤维肌痛或牛皮癣。
疾病或状况可以是风湿性疾病。在一些情况下，该风湿性疾病可以是强直性脊柱炎、背痛、粘液囊炎、腱炎、肩痛、腕痛、二头肌痛、下肢痛、膝痛、踝痛、髋痛、踵痛、囊炎、颈痛、骨关节炎、系统性红斑狼疮、红斑狼疮、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、舍格伦综合征、多肌炎、白塞病、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)或牛皮癣性关节炎。该风湿性疾病可以是慢性的。或者，该风湿性疾病是急性的。
疾病或状况可以是心血管疾病。在一些情况下，该心血管疾病可以是急性心力衰竭、充血性心力衰竭、代偿性心力衰竭、失代偿性心力衰竭、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病或缺血性中风。该心血管疾病可以是心脏肥大。
疾病或状况可以是代谢失调。在一些情况下，该代谢失调可以是高胆固醇血症、低β脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、血脂异常、酮症、低脂血症、难治性贫血、食欲控制、胃排空、非酒精性脂肪肝疾病、肥胖症、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征。该代谢失调可以是I型糖尿病。该代谢失调可以是II型糖尿病。
疾病或状况可以是妊娠。所述免疫球蛋白融合蛋白可用于治疗先兆子痫或诱导分娩。
疾病或状况可以是细胞增殖性病症。该细胞增殖性病症可以是白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤或其组合。该细胞增殖性病症可以是髓性白血病、成淋巴细胞白血病、髓样白血病、髓单核细胞白血病、嗜中性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、大细胞淋巴瘤、混合细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、复发性小淋巴细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、巨核母细胞白血病、单核母细胞白血病、单核细胞白血病、红白血病、红系白血病、肝细胞癌、实体瘤、淋巴瘤、白血病、脂肪肉瘤(晚期的/转移的)、髓系恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胰腺癌以及脑的恶性胶质瘤。
本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至包含治疗剂的非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至包含治疗剂的延伸物融合区的抗体区。在一个实施方案中，该治疗剂是泌酸调节肽。该疾病或状况可以是代谢失调。该代谢失调可以是糖尿病。糖尿病可以是II型糖尿病。糖尿病可以是I型糖尿病。该代谢失调可以是肥胖症。其他代谢失调包括但不限于代谢综合征、食欲控制或胃排空。
本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至包含治疗剂的非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至包含治疗剂的延伸物融合区的抗体区。在一个实施方案中，该治疗剂是松弛素。该疾病或状况可以是心血管疾病。该心血管疾病可以是急性心力衰竭。其他心血管疾病包括但不限于充血性心力衰竭、代偿性心力衰竭或失代偿性心力衰竭。该疾病或状况可以是自身免疫病。该自身免疫病可以是硬皮病、弥散性硬皮病或系统性硬皮病。该疾病或状况可以是炎性疾病。该炎性疾病可以是纤维肌痛。该疾病或状况可以是纤维化。或者，该疾病或状况是妊娠。该免疫球蛋白融合蛋白可用于治疗先兆子痫或诱导分娩。
本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至包含治疗剂的非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至包含治疗剂的延伸物融合区的抗体区。在一个实施方案中，该治疗剂是beta-trophin。该疾病或状况可以是代谢失调。该代谢失调可以是肥胖症。或者，该代谢失调是糖尿病。糖尿病可以是I型糖尿病或II型糖尿病。
本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至包含治疗剂的非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至包含治疗剂的延伸物融合区的抗体区。在一个实施方案中，该治疗剂是FGF 21。该疾病或状况可以是代谢失调。该代谢失调可以是肥胖症。该代谢失调可以是糖尿病。糖尿病可以是II型糖尿病、I型糖尿病或妊娠糖尿病。其他代谢失调包括但不限于食欲控制和非酒精性脂肪肝疾病。该疾病或状况可以是细胞增殖性病症。该细胞增殖性病症可以乳腺癌。
本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至包含治疗剂的非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至包含治疗剂的延伸物融合区的抗体区。在一个实施方案中，该治疗剂是GDF11。该疾病或状况可以是细胞增殖性病症。该细胞增殖性病症可以是急性的、慢性的、复发性的、难治性的、加速的、处于缓解期的、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、幼年的或成人的。该细胞增殖性病症可以是髓性白血病、成淋巴细胞白血病、髓样白血病、髓单核细胞白血病、嗜中性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、混合细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、复发性小淋巴细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、嗜碱性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、巨核母细胞白血病、单核母细胞白血病、单核细胞白血病、红白血病、红系白血病、肝细胞癌、实体瘤、淋巴瘤、白血病、脂肪肉瘤(晚期的/转移的)、髓系恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胰腺癌以及脑的恶性胶质瘤。该疾病或状况可以是心血管疾病。该心血管疾病可以是年龄相关的心脏疾病。该疾病或状况可以是心脏肥大。
本文公开了治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至包含治疗剂的非抗体区的抗体区。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至包含治疗剂的延伸物融合区的抗体区。在一个实施方案中，该治疗剂是血管生成素样3。代谢失调可以是高胆固醇血症、低β脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、血脂异常、低脂血症或酮症。疾病或状况可以是心血管疾病。该心血管疾病可以是动脉粥样硬化、冠心病或缺血性中风。疾病或状况可以是风湿性疾病。该风湿性疾病可以是强直性脊柱炎、背痛、粘液囊炎、腱炎、肩痛、腕痛、二头肌痛、下肢痛、膝(髌)痛、踝痛、髋痛、踵痛、囊炎、颈痛、骨关节炎、系统性红斑狼疮、红斑狼疮、类风湿关节炎、幼年型关节炎、舍格伦综合征、硬皮病、多肌炎、白塞病、莱特尔综合征、牛皮癣性关节炎。在一些情况下，疾病或状况可以是细胞增殖性病症。该细胞增殖性病症可以是肝细胞癌或卵巢癌。疾病或状况可以是炎性疾病。该炎性疾病可以是肝炎。
本文公开了预防或治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含一种或多种本文公开的免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含一种或多种免疫球蛋白重链、轻链或其组合。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的氨基酸序列共享50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高的氨基酸序列同一性的序列。编码该免疫球蛋白融合蛋白的核苷酸序列可包含与SEQ ID NO:37-67和100-121中任何一个的核苷酸序列共享50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高的核苷酸序列同一性的序列。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:69-79、81-93、95-97、99和123-143提供的重链序列共享50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高的氨基酸序列同一性的序列。抗体区可包含免疫球蛋白重链。免疫球蛋白重链多肽可包含与SEQ IDNO:22-27和29-35提供的重链序列共享50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高的氨基酸序列同一性的序列。抗体区可包含免疫球蛋白轻链。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含与SEQ ID NO:68、80、94、98和122提供的轻链序列共享50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高的氨基酸序列同一性的序列。抗体区可包含免疫球蛋白轻链。免疫球蛋白轻链多肽可包含与SEQ ID NO:19-21、28和36提供的轻链序列共享50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高的氨基酸序列同一性的序列。抗体区可包含免疫球蛋白重链。
所述免疫球蛋白融合蛋白可由与SEQ ID NO:68-99和122-143中任何一个的核苷酸序列至少约50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高同源的核苷酸序列编码。免疫球蛋白重链可由与SEQ ID NO:22-27、29-35、69-79、81-93、95-97、99和123-143至少约50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高同源的核苷酸序列编码。免疫球蛋白轻链可由与SEQ ID NO:19-21、28、36、68、80、94、98和122至少约50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高同源的核苷酸序列编码。
所述免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个延伸物肽。所述免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个连接体。所述免疫球蛋白融合蛋白可包含一个或多个蛋白水解切割位点。所述疾病或状况可以是自身免疫病、异种免疫疾病或状况、炎性疾病、病原性感染、血栓栓塞性病症、呼吸疾病或状况、代谢疾病、中枢神经系统(CNS)病症、骨疾病或癌症。所述疾病或状况可以是血液病症。在一些情况下，所述疾病或状况可以是肥胖症、糖尿病、骨质疏松症、贫血或疼痛。
本文公开了预防或治疗有需要的受试者的自身免疫病的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是Moka1或其衍生物或变体。治疗剂可以是M24或其衍生物或变体。治疗剂可以是β-干扰素或其衍生物或变体。所述免疫球蛋白融合蛋白或抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述抗体、抗体区或延伸物融合区还可包含连接体。该连接体可将Moka1、VM24、β-干扰素或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述自身免疫病可以是T-细胞介导的自身免疫病。T-细胞介导的自身免疫病包括但不限于多发性硬化、1-型糖尿病和牛皮癣。在其他情况下，该自身免疫病是狼疮、舍格伦综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、桥本氏甲状腺炎、阿狄森病(Addison’s disease)、乳糜泻、克罗恩病、恶性贫血、寻常型天疱疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、奥德甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、古德帕斯彻综合征、莱特尔综合征、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病、普秃、白塞病、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛。狼疮可以包括但可以不限于急性皮肤红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、慢性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、儿童盘状红斑性狼疮、全身性盘状红斑性狼疮(generalized discoid lupus erythematosus)、局部盘状红斑性狼疮、冻疮样红斑狼疮(hutchinson)、红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征(lupus erythematosus-lichen planusoverlap syndrome)、红斑狼疮性脂膜炎(深在性红斑狼疮)、肿胀性红斑狼疮、疣状红斑狼疮(增殖性红斑狼疮)、补体缺陷综合征(complement deficiency syndrome)、药物诱发的红斑狼疮、新生儿红斑狼疮和系统性红斑狼疮。所述疾病或状况可以是多发性硬化。所述疾病或状况可以是糖尿病。
本文还公开了在有需要的受试者中预防或治疗将受益于钾电压-门控通道的调节的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。钾电压-门控通道可以是KCNA3或Kv1.3通道。受试者可以是哺乳动物。哺乳动物可以是人。或者，哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是Moka1or或其衍生物或变体。治疗剂可以是VM24或其衍生物或变体。免疫球蛋白融合蛋白或抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将Moka1、VM24或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述疾病或状况可以是自身免疫病。该自身免疫病可以是T-细胞介导的自身免疫病。所述疾病或状况可以是发作性共济失调、癫痫或神经性肌强直。调节钾电压-门控通道可包括抑制或阻断钾电压-门控通道。调节钾电压-门控通道可包括激活钾电压-门控通道。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的代谢疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。哺乳动物可以是人。或者，哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是GLP-1、毒蜥外泌肽-4、FGF21或其衍生物或变体。GLP-1可以是人GLP-1。FGF21可以是人FGF21。抗体或抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将GLP-1、毒蜥外泌肽-4、FGF21或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。代谢疾病和/或状况可包括碳水化合物代谢病症、氨基酸代谢病症、有机酸代谢(有机酸尿)病症、脂肪酸氧化和线粒体代谢病症、卟啉代谢病症、嘌呤或嘧啶代谢病症、类固醇代谢病症、线粒体功能障碍、过氧化物酶体功能障碍、尿素循环障碍、尿素循环缺陷或溶酶体贮积症。代谢疾病或状况可以是糖尿病。在其他情况下，代谢疾病或状况可以是糖原贮积病、苯丙酮尿症、枫糖尿症、Ⅰ型戊二酸血症、氨基甲酰磷酸合成酶I缺乏症、尿黑酸尿症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)、急性间歇性卟啉症、莱施-尼汉(Lesch-Nyhan)综合征、类脂先天性肾上腺增生症、先天性肾上腺增生症、卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征、齐薇格(Zellweger)综合征、高歇病(Gaucher's disease)或尼曼匹克病。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的中枢神经系统(CNS)病症的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是GLP-1、毒蜥外泌肽-4或其衍生物或变体。该GLP-1可以是人GLP-1。抗体可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将GLP-1、毒蜥外泌肽-4或其衍生物或变体附接至免疫球蛋白结构域或其片段。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。CNS病症可以是阿尔茨海默病(AD)。其他CNS病症包括但不限于脑炎、脑膜炎、热带痉挛性轻截瘫、蛛网膜囊肿、亨廷顿病、闭锁综合征、帕金森病、妥瑞症(Tourette's)和多发性硬化。
本文提供了在有需要的受试者中预防或治疗受益于GLP-1R和/或胰高血糖素受体(GCGR)激动剂的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是GLP-1、毒蜥外泌肽-4或其衍生物或变体。该GLP-1可以是人GLP-1。所述免疫球蛋白融合蛋白或抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将GLP-1、毒蜥外泌肽-4或其衍生物或变体附接至延伸物肽。在其他情况下，该连接体将延伸物融合区附接至抗体区。所述疾病或状况可以是代谢疾病或病症。所述疾病或状况可以是糖尿病。在其他情况下，所述疾病或状况可以是肥胖症。其他受益于GLP-1R和/或GCGR激动剂的疾病和/或状况包括但不限于血脂异常、心血管疾病和脂肪肝疾病。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的血液病症的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是促红细胞生成素、GMCSF或其衍生物或变体。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。该GMCSF可以是人GMCSF。所述抗体可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将促红细胞生成素、GMCSF或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述血液病症可以是贫血。贫血的实例包括但不限于，遗传性干瘪细胞增多症(herditary xerocytosis)、先天性红细胞生成障碍性贫血、无Rh抗原病、传染性单核细胞增多相关贫血、药物相关贫血、再生障碍性贫血、小红细胞性贫血、大细胞性贫血、正常红细胞性贫血、溶血性贫血、异形红细胞性贫血(poikilocytic anemia)、球形红细胞性贫血、镰状细胞性贫血、正常色素性贫血、高色性贫血、低色素性贫血、大红细胞-正常色素性贫血、小红细胞-低色素性贫血、正常红细胞正常色素性贫血、缺铁性贫血、恶性贫血、叶酸盐缺乏性贫血、地中海贫血、铁粒幼红细胞性贫血、失血后贫血、镰状细胞贫血、慢性贫血、失利用性贫血、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune haemolytic anemia)、库利贫血(Cooley's anemia)、药物诱发的免疫溶血性贫血、成红细胞性贫血、再生不良性贫血、戴-布二氏贫血(Diamond-Blackfan anemia)、皮尔森贫血(Pearson's anemia)、短暂性贫血、范科尼贫血(Fanconi's anemia)、莱德勒贫血(Lederer's anemia)、骨髓病性贫血(myelpathic anemia)、营养性贫血、刺状细胞性贫血、Von Jaksh贫血、铁粒幼红细胞贫血(sideroblatic anemia)、铁缺乏性贫血、α地中海贫血、β地中海贫血、血红蛋白H病、急性后天性溶血性贫血、温性自身免疫性溶血性贫血、冷性自身免疫性溶血性贫血、原发性冷性自身免疫性溶血性贫血、继发性冷性自身免疫性溶血性贫血、继发性自身免疫性溶血性贫血、原发性自身免疫性溶血性贫血、x-连锁的铁粒幼红细胞性贫血、吡哆醇有效性贫血、营养铁粒幼红细胞性贫血、吡哆醇缺乏诱导的铁粒幼红细胞性贫血、铜缺乏诱导的铁粒幼红细胞性贫血、环丝氨酸诱导的铁粒幼红细胞性贫血、氯霉素诱导的铁粒幼红细胞性贫血、乙醇诱导的铁粒幼红细胞性贫血、异烟肼诱导的铁粒幼红细胞性贫血、药物诱导的铁粒幼红细胞性贫血、毒素诱导的铁粒幼红细胞性贫血、小红细胞高色性贫血(microcytic hyperchromic anemia)、大红细胞高色性贫血、巨红细胞正常色素性贫血、药物诱导的免疫性溶血性贫血、非遗传性球形红细胞性贫血、遗传性球形红细胞性贫血和先天性球形红细胞性贫血。在其他情况下，该血液病症可以是疟疾。或者，该血液疾病可以是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。该血液病症可以是中性粒细胞减少、Shwachmann-Daimond综合征、科斯特曼综合征(Kostmann syndrome)、慢性肉芽肿病、白细胞粘附缺陷、髓过氧化物酶缺乏症(meyloperoxidase deficiency)或切-东二氏综合征(Chediak Higashi syndrome)。
本文提供了在有需要的受试者中预防或治疗受益于刺激或增加白细胞产生的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是GMCSF或其衍生物或变体。GMCSF可以是人GMCSF。所述免疫球蛋白融合蛋白或抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述疾病或病症可以是中性粒细胞减少、Shwachmann-Daimond综合征、科斯特曼综合征、慢性肉芽肿病、白细胞粘附缺陷症、髓过氧化物酶缺乏症或切-东二氏综合征。
本文提供了在有需要的受试者中预防或治疗受益于刺激或增加红细胞产生的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是促红细胞生成素或其衍生物或变体。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。所述抗体可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将促红细胞生成素或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将抗体区附接至延伸物融合区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述疾病或病症可以是贫血。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是GLP-1或其衍生物或变体。该GLP-1可以是人GLP-1。治疗剂可以是FGF21或其衍生物或变体。该FGF21可以是人FGF21。治疗剂可以是毒蜥外泌肽-4或其衍生物或变体。所述抗体可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将GLP-1、毒蜥外泌肽-4、FGF21或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的疼痛的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。受试者可以是哺乳动物。在某些情况下，该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是Mamba1或其衍生物或变体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将Mamba1或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。
本文提供了在有需要的受试者中预防或治疗受益于调节钠离子通道的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。受试者可以是哺乳动物。在某些情况下，哺乳动物可以是人。或者，哺乳动物可以是牛。所述一种或多种抗体、抗体片段或免疫球蛋白构建体还包含连接体。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。
本文提供了在有需要的受试者中预防或治疗受益于调节酸敏感离子通道(ASIC)的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。受试者可以是哺乳动物。在某些情况下，该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是Mamba 1或其衍生物或变体。治疗剂可以是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或其衍生物或变体。所述一种或多种抗体、抗体片段或免疫球蛋白构建体还包含连接体。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。调节ASIC可包括抑制或阻断ASIC。调节ASIC可包括激活ASIC。所述疾病或状况可以是中枢神经系统病症。在其他情况下，所述疾病或状况是疼痛。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的病原性感染的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是α-干扰素或其衍生物或变体。治疗剂可以是β-干扰素或其衍生物或变体。所述抗体可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将α-干扰素、β-干扰素或其衍生物或变体附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述病原性感染可以是细菌感染。所述病原性感染可以是真菌感染。所述病原性感染可以是寄生虫感染。所述病原性感染可以是病毒感染。该病毒感染可以是疱疹病毒。
本文提供了预防或治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。所述组合物还可包含药学上可接受的载体。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是β-干扰素或其衍生物或变体。抗体可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。该免疫球蛋白结构域可以来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域可以来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体可以是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述癌症可以是恶性血液肿瘤。该恶性血液肿瘤可以是白血病或淋巴瘤。该恶性血液肿瘤可以是B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、慢性髓样白血病、套细胞淋巴瘤、结节状淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性白血病。
本文提供了在有需要的受试者中预防或治疗将受益于受体的调节的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的组合物。免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，所述免疫球蛋白融合蛋白包含一种或多种免疫球蛋白融合蛋白，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。受试者可以是哺乳动物。在某些情况下，该哺乳动物可以是人。或者，该哺乳动物可以是牛。治疗剂可以是hGCSF或其衍生物或变体并且受体可以是GCSFR。治疗剂可以是促红细胞生成素或其衍生物或变体并且受体可以是EPOR。治疗剂可以是毒蜥外泌肽-4或其衍生物或变体并且受体可以是GLP1R。治疗剂可以是GLP-1或其衍生物或变体并且受体可以是GLP1R。治疗剂可以是hLeptin或其衍生物或变体并且受体可以是LepR。治疗剂可以是hGH或其衍生物或变体并且受体可以是GHR。治疗剂可以是干扰素-α或其衍生物或变体并且受体可以是IFNR。治疗剂可以是干扰素-β或其衍生物或变体并且受体可以是IFNR。治疗剂可以是松弛素或其衍生物或变体并且受体可以是LGR7。治疗剂可以是GMCSF或其衍生物或变体并且受体可以是GMCSFR。所述一种或多种抗体、抗体片段或免疫球蛋白构建体还包含连接体。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。所述疾病或状况可以是自身免疫病。该自身免疫病可以是T-细胞介导的自身免疫病。所述疾病或状况可以是代谢失调。该代谢失调可以是糖尿病。所述疾病或状况可以是炎性病症。该炎性病症可以是多发性硬化。所述疾病或状况可以是细胞增殖性病症。所述疾病或状况可以是血液病症。该血液病症可以是中性粒细胞减少。该血液病症可以是贫血。所述疾病或状况可以是病原性感染。该病原性感染可以是病毒感染。所述疾病或状况可以是生长障碍。所述疾病或状况可以是心血管状况。该心血管状况可以是急性心力衰竭。调节受体可包括抑制或阻断该受体。调节受体可包括激活该受体。治疗剂可以充当受体激动剂。治疗剂可以充当受体拮抗剂。
本文提供了预防或治疗有需要的哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用本文描述的药物组合物。在一些实施方案中，该疾病可以是传染病。在一些实施方案中，该传染病可以是乳腺炎。在一些实施方案中，该传染病可以是呼吸疾病。在一些实施方案中，该呼吸疾病可以是航运热的牛呼吸疾病。在一些实施方案中，有需要的哺乳动物可以是选自牛、骆驼、驴、山羊、马、驯鹿、绵羊、水牛、驼鹿和牦牛的食乳动物。在一些实施方案中，有需要的哺乳动物可以是牛。
本文可提供预防或治疗乳畜动物的乳腺炎的方法，该方法包括向所述乳蓄动物提供有效量的包含本文公开的一种或多种免疫球蛋白融合蛋白的组合物。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含氨基酸序列的延伸物肽，该氨基酸序列包含α螺旋和(i)包含7个或更少的基于或衍生自超长CDR3的氨基酸的氨基酸序列或(ii)不包含超长CDR3的氨基酸序列；以及(b)治疗剂。治疗剂可以是GCSF。该GCSF可以是牛GCSF。该GCSF可以是人GCSF。在一些实施方案中，乳蓄动物可以是奶牛或水牛。
本文提供了通过向受试者施用有效量的本文所述免疫球蛋白融合蛋白或药物组合物来治疗、抑制和预防有需要的受试者的疾病或状况的方法。该免疫球蛋白融合蛋白可以是基本纯化的(例如，基本不含限制其效果或产生不期望的副作用的物质)。受试者可以是动物，包括但不限于诸如牛、猪、绵羊、山羊、兔、马、鸡、猫、狗、小鼠等动物。受试者可以是哺乳动物。受试者可以是人。受试者可以是非人灵长类动物。或者，受试者可以是牛。受试者可以是禽类、爬行动物或两栖动物。
其他用途
本文还公开了免疫球蛋白融合蛋白(IFP)在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至非抗体区的抗体区。本文还公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途，该IFP包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。非抗体区可插入到抗体区内。非抗体区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。非抗体区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。非抗体区可与抗体区缀合。非抗体可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可包含GCSF。该GCSF可以是人GCSF。治疗剂可以是Moka1。治疗剂可以是VM24。治疗剂可以是毒蜥外泌肽-4。治疗剂可以是促红细胞生成素。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。治疗剂可以是hLeptin。治疗剂可以是生长激素(GH)。该生长激素可以是人生长激素(hGH)。治疗剂可以是干扰素-α。治疗剂可以是干扰素-β。治疗剂可以是GLP-1。治疗剂可以是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。治疗剂可以是松弛素。治疗剂可以是Mamba1。治疗剂可以是弹力素。治疗剂可以是betatrophin。治疗剂可以是GDF11。治疗剂可以是GMCSF。所述疾病或状况可以是自身免疫病、异种免疫疾病或状况、炎性疾病、病原性感染、血栓栓塞性病症、呼吸疾病或状况、代谢疾病、中枢神经系统(CNS)病症、骨疾病或癌症。在其他情况下，所述疾病或状况是血液病症。在一些情况下，所述疾病或状况是肥胖症、糖尿病、骨质疏松症、贫血或疼痛。所述疾病或状况可以是生长障碍。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。所述细胞增殖性病症可以是癌症。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。非抗体区可插入到抗体区内。非抗体区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。非抗体区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。非抗体区可与抗体区缀合。非抗体区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗代谢失调的药物中的用途。该代谢失调可以是糖尿病。糖尿病可以是I型糖尿病。糖尿病可以是II型糖尿病。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是毒蜥外泌肽-4。治疗剂可以是GLP-1。治疗剂可以是hLeptin。治疗剂可以是betatrophin。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗自身免疫疾病或状况的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是Moka1。治疗剂可以是VM24。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗炎性疾病或状况的药物中的用途。该炎性疾病或状况可以是多发性硬化。IFP可以是本文公开的任意IFP。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是弹力素。治疗剂可以是干扰素-β。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗中枢神经系统疾病或状况的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该中枢神经系统疾病或状况可以是疼痛。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是Mamba1。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗心血管疾病或状况的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该心血管疾病或状况可以是急性心力衰竭。该心血管疾病或状况可以是心肌肥大。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是松弛素。治疗剂可以是GDF11。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗血液疾病或状况的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该血液疾病或状况可以是贫血。该血液疾病或状况可以是中性粒细胞减少。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是GCSF。该GCSF可以是人GCSF。治疗剂可以是促红细胞生成素。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。治疗剂可以是GMCSF。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗病原性感染的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该病原性感染可以是病毒感染。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是干扰素-α。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白在制备用于治疗生长障碍的药物中的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该生长障碍的实例包括但不限于，软骨发育不全、儿童软骨发育不全、肢端肥大症、肥胖性生殖器退化、侏儒症、巨人症、Brooke Greenberg、偏侧肥大、软骨发育不良、詹森氏干骺端软骨发育异常(Jansen's metaphyseal chondrodysplasia)、科瓦尔斯基综合征(Kowarski syndrome)、Léri–Weill软骨骨生成障碍、局部巨人症、脂瘤性营养异常性巨大发育、Majewski多指综合征、II型小头骨发育不良先天性侏儒症(microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism)、侏儒、生长过度综合征、类扭伤性侏儒、先天性侏儒症、假性软骨发育不全、心理障碍性矮小(psychosocial shortstature)、塞克尔综合征(Seckel syndrome)、短肋-多指综合征和Silver–Russell综合征。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是生长激素。该生长激素可以是人生长激素(hGH)。
本文还公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗疾病或状况的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可包含GCSF。该GCSF可以是人GCSF。治疗剂可以是Moka1。治疗剂可以是VM24。治疗剂可以是毒蜥外泌肽-4。治疗剂可以是促红细胞生成素。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。治疗剂可以是hLeptin。治疗剂可以是生长激素(GH)。该生长激素可以是人生长激素(hGH)。治疗剂可以是干扰素-α。治疗剂可以是干扰素-β。治疗剂可以是GLP-1。治疗剂可以是松弛素。治疗剂可以是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。治疗剂可以是Mamba1。治疗剂可以是弹力素。治疗剂可以是betatrophin。治疗剂可以是GDF11。治疗剂可以是GMCSF。所述疾病或状况可以是自身免疫病、异源免疫疾病或状况、炎性疾病、病原性感染、血栓栓塞性病症、呼吸疾病或状况、代谢疾病、中枢神经系统(CNS)病症、骨疾病或癌症。在其他情况下，所述疾病或状况是血液病症。在一些情况下，所述疾病或状况是肥胖症、糖尿病、骨质疏松症、贫血或疼痛。所述疾病或状况可以是生长障碍。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的细胞增殖性病症的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该细胞增殖性病症可以是癌症。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的代谢失调的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该代谢失调可以是糖尿病。糖尿病可以是I型糖尿病。糖尿病可以是II型糖尿病。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是毒蜥外泌肽-4。治疗剂可以是GLP-1。治疗剂可以是hLeptin。治疗剂可以是betatrophin。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的自身免疫病或状况的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是Moka1。治疗剂可以是VM24。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的炎性疾病或状况的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该炎性疾病或状况可以是多发性硬化。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是弹力素。治疗剂可以是干扰素-β。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的中枢神经系统疾病或状况的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该中枢神经系统疾病或状况可以是疼痛。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是Mamba1。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的心血管疾病或状况的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该心血管疾病或状况可以是急性心力衰竭。该心血管疾病或状况可以是心肌肥大。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是松弛素。治疗剂可以是GDF11。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的血液疾病或状况的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该血液疾病或状况可以是贫血。该血液疾病或状况可以是中性粒细胞减少。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是GCSF。该GCSF可以是人GCSF。治疗剂可以是促红细胞生成素。该促红细胞生成素可以是人促红细胞生成素。治疗剂可以是GMCSF。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的病原性感染的用途。IFP可以是本文公开的任意IFP。该病原性感染可以是病毒感染。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是干扰素-α。
本文公开了免疫球蛋白融合蛋白用于治疗有需要的受试者的生长障碍的用途。该生长障碍的实例包括但不限于，软骨发育不全、儿童软骨发育不全、肢端肥大症、肥胖性生殖器退化、侏儒症、巨人症、Brooke Greenberg、偏侧肥大、软骨发育不良、詹森氏干骺端软骨发育异常(Jansen's metaphyseal chondrodysplasia)、科瓦尔斯基综合征(Kowarskisyndrome)、Léri–Weill软骨骨生成障碍、局部巨人症、脂瘤性营养异常性巨大发育、Majewski多指综合征、II型小头骨发育不良先天性侏儒症(microcephalicosteodysplastic primordial dwarfism)、侏儒、生长过度综合征、类扭伤性侏儒、先天性侏儒症、假性软骨发育不全、心理障碍性矮小(psychosocial short stature)、塞克尔综合征(Seckel syndrome)、短肋-多指综合征和Silver–Russell综合征。IFP可以是本文公开的任意IFP。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至非抗体区的抗体区。非抗体区可包含治疗剂。非抗体区可包含延伸物肽。非抗体区可包含连接体肽。非抗体区可包含蛋白水解切割位点。该免疫球蛋白融合蛋白可包含附接至延伸物融合区的抗体区。延伸物融合区可包含治疗剂。延伸物融合区可包含延伸物肽。延伸物融合区可包含连接体肽。延伸物融合区可包含蛋白水解切割位点。IFP可以包含附接至抗体区的非抗体区，其中抗体区包含超长CDR3的6个或更少的氨基酸。非抗体区可包含一个或多个治疗剂。在一些情况下，该免疫球蛋白融合蛋白包含附接至延伸物融合区的抗体区，其中该延伸物融合区包含(a)包含至少一个二级结构的延伸物肽；和(b)治疗剂。延伸物融合区可插入到抗体区内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白重链内。延伸物融合区可插入到抗体区的免疫球蛋白轻链内。延伸物融合区可与抗体区缀合。延伸物融合区可与抗体区内的位置缀合。抗体区可包含一个或多个免疫球蛋白结构域。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、免疫球蛋白G或免疫球蛋白M。该免疫球蛋白结构域可以是免疫球蛋白重链区或其片段。在一些情况下，该免疫球蛋白结构域来自哺乳动物抗体。或者，该免疫球蛋白结构域来自嵌合抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自工程化抗体或重组抗体。该免疫球蛋白结构域可以来自人源化的、人工程化的或完全人的抗体。哺乳动物抗体可以是牛抗体。哺乳动物抗体可以是人抗体。在其他情况下，哺乳动物抗体是鼠抗体。所述免疫球蛋白融合蛋白、抗体区和/或延伸物融合区还可包含一个或多个连接体。该连接体可将治疗剂附接至延伸物肽。该连接体可将延伸物融合区附接至抗体区。该连接体可将蛋白水解切割位点附接至抗体区、延伸物融合区、延伸物肽或治疗剂。治疗剂可以是肽或其衍生物或变体。或者，治疗剂是小分子。治疗剂可以是生长激素。生长激素可以是人生长激素(hGH)。
药理学性质
本文还公开了改善治疗剂的一种或多种药理学性质的方法。该方法可包括产生本文公开的免疫球蛋白融合蛋白。药理学性质的实例可包括但不限于半衰期、稳定性、溶解度、免疫原性、毒性、生物利用度、吸收、释放、分布、代谢和排泄。释放可以指治疗剂从药物制剂释放的过程。吸收可以指物质进入血液循环的过程。分布可以指物质在身体的整个体液和组织中的分散或散布。代谢(或生物转化或失活)可以指生物识别出外来物质的存在并且使母体化合物不可逆地转化为子代代谢物。排泄可以指物质从身体的去除。
治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗剂的半衰期长。施用于受试者时，治疗剂的半衰期可以大于4小时、大于6小时、大于12小时、大于24小时、大于36小时、大于2天、大于3天、大于4天、大于5天、大于6天、大于7天、大于8天、大于9天、大于10天、大于11天、大于12天、大于13天或大于14天。施用于受试者时，治疗剂的半衰期可以大于4小时。施用于受试者时，治疗剂的半衰期可以大于6小时。
治疗剂的半衰期可以增加至少约2、4、6、8、10、12、14、16、18或20小时或更多个小时。治疗剂的半衰期可以增加至少约2小时。治疗剂的半衰期可以增加至少约4小时。治疗剂的半衰期可以增加至少约6小时。治疗剂的半衰期可以增加至少约8小时。
治疗剂的半衰期可以至少约1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10倍于未缀合的治疗肽的半衰期。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以至少约15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50倍于未缀合的治疗肽的半衰期。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以至少约2倍于未缀合的治疗肽的半衰期。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以至少约5倍于未缀合的治疗肽的半衰期。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以至少约10倍于未缀合的治疗肽的半衰期。
包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗肽的半衰期长至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或97％。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗肽的半衰期长至少约10％。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗肽的半衰期长至少约20％。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗肽的半衰期长至少约30％。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗肽的半衰期长至少约40％。包含本文所述抗体的治疗剂的半衰期可以比未缀合的治疗肽的半衰期长至少约50％。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1.一种免疫球蛋白融合蛋白，其包含
a.第一抗体区，
b.第一治疗剂，和
c.第一连结肽；
其中所述第一治疗剂通过该连结肽附接至第一抗体区；并且
其中该连结肽不包含具有β链二级结构的区域。
2.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连结肽包含第一延伸物肽。
3.根据实施方案2所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一延伸物肽包含一个或多个具有α螺旋二级结构的区域。
4.根据实施方案2或实施方案3所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一延伸物肽不包含基于或衍生自牛超长CDR3氨基酸序列的多于7个连续氨基酸。
5.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连结肽包含第一连接肽。
6.根据实施方案5所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连接肽不包含α螺旋或β链二级结构。
7.根据实施方案2-6中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽附接至所述第一抗体区的CDR。
8.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂代替所述第一抗体区的一个或多个区域。
9.根据实施方案1或实施方案8所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽代替所述第一抗体区的一个或多个区域。
10.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其还包含第二连结肽。
11.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包括第二延伸物肽。
12.根据实施方案11所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二延伸物肽包含一个或多个具有α螺旋二级结构的区域。
13.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含第二连接肽。
14.根据实施方案13所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连接肽不包含α螺旋或β链二级结构。
15.根据实施方案1-14中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其还包含第二治疗剂。
16.根据实施方案1-15中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任一个的氨基酸序列。
17.根据实施方案1-15中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
18.根据实施方案1-15中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含基于或衍生自曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。
19.根据实施方案1-15中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
20.根据实施方案1-15中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含基于或衍生自帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。
21.根据实施方案1-15中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
22.根据实施方案1-21中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其还包含第二抗体区。
23.根据实施方案22所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含抗体轻链的区域而所述第二抗体区包含抗体重链的区域。
24.根据实施方案22所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含抗体重链的区域而所述第二抗体区包含抗体轻链的区域。
25.根据实施方案22所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含抗体轻链的第一区而所述第二抗体区包含抗体轻链的第二区。
26.根据实施方案22所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一抗体区包含抗体重链的第一区而所述第二抗体区包含抗体重链的第二区。
27.根据实施方案22-26中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二抗体区包含基于或衍生自SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列。
28.根据实施方案22-26中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二抗体区包含与SEQ ID NO:19-36和271-273中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
29.根据实施方案22-26中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二抗体区包含基于或衍生自曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。
30.根据实施方案22-26中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二抗体区包含与曲妥珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
31.根据实施方案22-26中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二抗体区包含基于或衍生自帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列。
32.根据实施方案22-26中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二抗体区包含与帕利珠单抗免疫球蛋白的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
33.根据实施方案1-32中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列。
34.根据实施方案1-32中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含与SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
35.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含基于或衍生自SEQ ID NO:144-185中任何一个的氨基酸序列。
36.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含与SEQ IDNO:144-185中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
37.根据实施方案1-36中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含蛋白酶切割位点。
38.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包括蛋白酶切割位点。
39.根据实施方案1-38中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含被配置用于被蛋白酶识别的氨基酸序列。
40.根据实施方案15所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二治疗剂包含被配置用于被蛋白酶识别的氨基酸序列。
41.根据实施方案1-40中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个连接体肽。
42.根据实施方案1-40中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含一个或多个延伸物肽、一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
43.根据实施方案1-40中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
44.根据实施方案1-40中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽包含一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
45.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个连接体肽。
46.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含一个或多个延伸物肽、一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
47.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含一个或多个延伸物肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
48.根据实施方案10所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第二连结肽包含一个或多个连接体肽和一个或多个蛋白酶切割位点。
49.根据实施方案1-48中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含基于或衍生自SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列。
50.根据实施方案1-48中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
51.根据实施方案1-48中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含与SEQ ID NO:227-267中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
52.根据实施方案1-48中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含约5至约1,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:227-267中的任何一个同源的约5至约350个氨基酸。
53.根据实施方案1-48中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含约5至约1,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:227-267中的任何一个具有至少50％同源性的约5至约350个氨基酸。
54.根据实施方案1-48中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂包含约5至约1,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:227-267中的任何一个具有至少80％同源性的约5至约350个氨基酸。
55.根据实施方案2-4中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述免疫球蛋白融合蛋白包含基于或衍生自SEQ ID NO:68-99中任何一个的氨基酸序列。
56.根据实施方案2-4中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:68-99中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
57.根据实施方案2-4中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:68-99中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
58.根据实施方案2-4中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:68-99中的任何一个同源的约50至约700个氨基酸。
59.根据实施方案2-4中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:68-99中的任何一个具有至少50％同源性的约50至约700个氨基酸。
60.根据实施方案2-4中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:68-99中的任何一个具有至少80％同源性的约50至约700个氨基酸。
61.第一遗传构建体，其包含编码如实施方案55-60中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白的核酸。
62.包含如实施方案61所述的遗传构建体的第一表达载体。
63.一种包含如实施方案62所述的第一表达载体的哺乳动物表达宿主。
64.一种产生免疫球蛋白融合蛋白的方法，其包括
a)在哺乳动物细胞培养物中瞬时转染如实施方案62所述的表达载体，
b)在表达培养基中以控制的温度和CO2百分比生长该细胞培养物，以及
c)收获分泌的免疫球蛋白融合蛋白。
65.根据实施方案64所述的方法，其还包括纯化所述免疫球蛋白融合蛋白。
66.一种治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施方案55-60中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白。
67.一种药物组合物，其包含如实施方案55-60中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白。
68.根据实施方案67所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
69.根据实施方案5或实施方案6所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中该免疫球蛋白融合蛋白包含基于或衍生自SEQ ID NO:122-143中任何一个的氨基酸序列。
70.根据实施方案5或实施方案6所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中该免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个的氨基酸序列至少约50％同源的氨基酸序列。
71.根据实施方案5或实施方案6所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个的氨基酸序列至少约80％同源的氨基酸序列。
72.根据实施方案5或实施方案6所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:122-143中任何一个同源的约50至约700个氨基酸。
73.根据实施方案5或实施方案6所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:122-143中的任何一个具有至少约50％同源性的约50至约700个氨基酸。
74.根据实施方案5或实施方案6所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一免疫球蛋白融合蛋白包含约5至约3,000个氨基酸，其包含与SEQ ID NO:122-143中的任何一个具有至少约80％同源性的约50至约700个氨基酸。
75.第一遗传构建体，其包含编码如实施方案69-74中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白的核酸。
76.包如含实施方案75所述的遗传构建体的第一表达载体。
77.一种包含如实施方案76所述的第一表达载体的哺乳动物表达宿主。
78.一种产生免疫球蛋白融合蛋白的方法，其包括
d)在哺乳动物细胞培养物中瞬时转染如实施方案76所述的表达载体，
e)在表达培养基中以控制的温度和CO2百分比生长该细胞培养物，以及
f)收获分泌的免疫球蛋白融合蛋白。
79.根据实施方案78所述的方法，其还包括纯化所述免疫球蛋白融合蛋白。
80.一种治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施方案69-74中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白。
81.一种药物组合物，其包含如实施方案69-74中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白。
82.根据实施方案81所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
83.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少相关的疾病。
84.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗糖尿病和/或糖尿病相关的疾病。
85.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗肥胖症和/或肥胖症相关的疾病。
86.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗自身免疫病和/或自身免疫相关的疾病。
87.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗贫血和/或贫血相关的疾病。
88.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗生长激素缺乏和/或生长激素相关的疾病。
89.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)和/或COPD相关的疾病。
90.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗疼痛。
91.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗肠易激综合征(IBS)和/或IBS相关的疾病。
92.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗克罗恩病和/或克罗恩病相关的疾病。
93.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少相关的疾病。
94.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗代谢失调和/或由所述代谢失调导致的疾病。
95.根据实施方案94所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述代谢失调包括脂肪营养不良、糖尿病和高甘油三酯血症。
96.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗短肠综合征和/或短肠综合征相关的疾病。
97.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗患有心力衰竭的患者。
98.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗纤维化和/或纤维化相关的疾病。
99.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗肽被配置为治疗肺动脉高压、呼吸机诱发的未成熟肺的损伤和/或肺移植排斥。
100.根据实施方案5所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连接肽包含约0至约50个氨基酸。
101.根据实施方案1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连结肽包含约0至约50个氨基酸。
实施例
实施例1：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF融合蛋白载体的构建
编码牛GCSF(bGCSF)的基因(SEQ ID NO:186)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使免疫球蛋白融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ IDNO:179，n＝1)的柔性连接体添加到bGCSF片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到bGCSF-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的bGCSF基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。对基于曲妥珠单抗-卷曲的bGCSF融合蛋白进一步修饰以用含有三个突变体(S228P、F234A和L235A)的hIgG4 CH1-CH3恒定区替换曲妥珠单抗的hIgG1 CH1-CH3恒定区，以产生曲妥珠单抗-卷曲bGCSF HC(SEQ ID NO:38)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例2：用于在哺乳动物细胞中表达的牛-卷曲-bGCSF融合蛋白载体的构建
编码牛GCSF(bGCSF)的基因(SEQ ID NO:186)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使免疫球蛋白融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ IDNO:179，n＝1)的柔性连接体添加到bGCSF片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到bGCSF-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的bGCSF基因的PCR片段移植到牛IgG抗体(BLV1H12)的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以产生牛-卷曲bGCSF HC(SEQ ID NO:39)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接产生基于牛-卷曲的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码牛IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:18)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例3：基于曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF和基于牛-卷曲-bGCSF的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF融合蛋白重链(SEQ ID NO:38)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:1)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。基于牛-卷曲-bGCSF的融合蛋白通过采用编码牛-卷曲-bGCSF融合蛋白重链(SEQ ID NO:39)和牛轻链(SEQ ID NO:18)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。如图4所示，泳道1示出了蛋白质分子量标记，泳道2示出了牛-卷曲IgG，泳道3示出了用DTT处理的牛-卷曲IgG，泳道4示出了牛-卷曲-bGCSF IgG，泳道5示出了用DTT处理的牛-卷曲-bGCSF IgG，泳道6示出了曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF，泳道7示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF，泳道8示出了曲妥珠单抗IgG，并且泳道9示出了用DTT处理的曲妥珠单抗IgG。
实施例4：曲妥珠单抗-卷曲bGCSF融合蛋白和牛-卷曲bGCSF融合蛋白对小鼠NFS-60细胞的增殖活性的体外研究
小鼠NFS-60细胞从美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection)(ATCC)(VA)获得，并在补充有10％胎牛血清(FBS)、0.05mM 2-巯基乙醇和62ng/ml人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI-1640培养基中培养。为进行增殖测定，将小鼠NFS-60细胞用RPMI-1640培养基洗涤三次并以1.5×105个细胞/ml的密度重悬于具有10％FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中。在96孔板中，将100μl的细胞悬浮液添加至每个孔中，随后添加不同浓度的曲妥珠单抗IgG(SEQ ID NO:22和19)、曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF IgG(SEQ ID NO:69和19)、牛-卷曲IgG(SEQ ID NO:36和271)、牛-卷曲-bGCSFIgG(SEQ ID NO:70和36)以及bGCSF(SEQ ID NO:227)。将该板在5％CO2培养箱中在37℃下温育72小时。然后将细胞在37℃下用阿尔玛蓝(AlamarBlue)(Invitrogen)(细胞悬浮液的1/10体积)处理4小时。读取指示细胞活力的每个孔在595nm处的荧光并且其在表13中示出。图6示出了数据的图示。曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF IgG的EC50为2.49±0.26ng/mL。牛-卷曲-bGCSF IgG的EC50为2.55±0.38ng/mL。bGCSF的EC50为4.87±0.29ng/mL。
Figure BDA0002727690050001691
实施例5：曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF与Her2受体的结合
通过ELISA考察曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF融合蛋白对Her2受体的结合亲和力。在4℃下将人Her2-Fc嵌合体(5ug/mL)(R&D Systems)包被于96孔ELISA板上过夜，随后在37℃下用含1％BSA的PBS(pH7.4)封闭2小时。在用含0.05％Tween-20的PBS(pH7.4)洗涤后，将不同浓度的曲妥珠单抗IgG(SEQ ID NO:22和19)和曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF(SEQ ID NO:69和19)融合蛋白添加到每个孔中并在37℃下温育2小时。随后，添加具有HRP缀合物的山羊多克隆抗-人κ轻链抗体(Sigma)，并在37℃下温育2小时。随后对孔进行洗涤，并通过向每个孔添加荧光过氧化物酶底物，根据425nm处的荧光强度来考察结合亲和力。表2示出了曲妥珠单抗IgG和曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF IgG在425nm处的荧光强度。图7示出了表14中的数据的图示。如图7所示，泳道1代表曲妥珠单抗IgG，并且泳道2代表曲妥珠单抗-卷曲-bGCSF IgG。曲妥珠单抗IgG的EC50为110±14pM。
Figure BDA0002727690050001701
实施例6：用于在哺乳动物细胞中表达的基于BLV1H12 betatrophin的融合蛋白载体的构建
编码betatrophin的基因(SEQ ID NO:198)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到betatrophin片段的两端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到牛IgG抗体(BLV1H12)的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以产生BLV1H12-直接betatrophin融合体(SEQ ID NO:118)。为了产生基于BLV1H12-卷曲betatrophin的融合蛋白，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到betatrophin-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将包含betatrophin、连接体和延伸物肽的PCR片段移植到BLV1H12抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以产生曲妥珠单抗-卷曲betatrophin(CDRH3)HC(SEQ ID NO:66)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接产生基于BLV1H12-betatrophin的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码BLV1H12抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:18)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例7：BLV1H12 betatrophin融合蛋白的表达和纯化
BLV1H12-直接betatrophin融合蛋白通过采用编码BLV1H12-直接betatrophin融合蛋白重链(SEQ ID NO:140)和BLV1H12轻链(SEQ ID NO:36)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。BLV1H12-卷曲betatrophin融合蛋白通过采用编码BLV1H12-卷曲betatrophin融合蛋白重链(SEQ ID NO:97)和BLV1H12轻链(SEQ ID NO:36)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过蛋白质印迹法(Western blot)进行分析(图8)。如图8所示，泳道1含有蛋白质分子量标记；泳道2含有用DTT处理的BLV1H12-卷曲betatrophin融合蛋白(SEQ ID NO:97和36)；并且泳道3含有BLV1H12-卷曲betatrophin融合蛋白(SEQ ID NO:97和36)。
实施例8：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-直接bGCSF蛋白载体的构建
编码bGCSF的基因(SEQ ID NO:186)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到bGCSF片段的两端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以产生曲妥珠单抗-直接bGCSF融合体(SEQ ID NO:101)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen，CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-bGCSF的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例9：曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白的表达和纯化
曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白重链(SEQ ID NO:123)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(图10)。如图10所示，泳道1含有蛋白质分子量标记；泳道2含有曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白(SEQ ID NO:123和19)；并且泳道3含有用DTT处理的曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白(SEQ ID NO:123和19)。
实施例10：曲妥珠单抗-直接bGCSF融合蛋白对小鼠NFS-60细胞的增殖活性的体外研究
小鼠NFS-60细胞从美国模式培养物保藏所(ATCC)(VA)获得，用RPMI-1640培养基洗涤三次，并以1.5x105个细胞/ml的密度重悬于补充有10％胎牛血清(FBS)和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中。在96孔板中，将100μl的细胞悬浮液添加至每个孔中，随后添加不同浓度的曲妥珠单抗-直接bGCSF IgG(SEQ ID NO:123和19)和bGCSF(SEQ ID NO:227)。将该板在5％CO2培养箱中在37℃下温育72小时。然后将细胞在37℃下用阿尔玛蓝(Invitrogen)(细胞悬浮液的1/10体积)处理4小时。读取指示细胞活力的每个孔595nm处的荧光。图11示出了数据的图示。曲妥珠单抗-直接-bGCSF IgG的EC50为1.8±0.4ng/mL。bGCSF的EC50为1.3±0.2ng/mL。
实施例11：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4融合蛋白载体的构建
编码毒蜥外泌肽-4(Ex-4)的基因(SEQ ID NO:188)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。将因子Xa的切割位点(SEQ ID NO:182)置于Ex-4的N-末端的前方。在将因子Xa蛋白酶切割位点和GGGGSC连接体(SEQ ID NO:178)添加至Ex-4基因片段的C-末端之前，立即添加柔性CGGGGS连接体(SEQ ID NO:177)以增加融合蛋白的折叠和稳定性。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到毒蜥外泌肽-4连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含有七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区对基于曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4的融合蛋白进行修饰，以产生曲妥珠单抗-卷曲-Ex4 HC融合体(SEQID NO:40)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen，CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例12：基于曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4融合蛋白重链(SEQ ID NO:71)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。按照制造商的方案，用因子Xa蛋白酶(GE Healthcare)进一步处理基于曲妥珠单抗-卷曲的Ex-4融合蛋白，以释放融合的肽的N-末端。处理后，将融合蛋白通过蛋白质A/G亲和柱进行再纯化以去除蛋白酶，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图12所示)。泳道1是蛋白质分子量标记。泳道2是曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 IgG(SEQ IDNO:71和19)。泳道3是用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 IgG(SEQ ID NO:71和19)。泳道4是蛋白质分子量标记。泳道5是用因子Xa切割后(从而释放Ex-4肽的N-末端以产生曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 RN IgG)的曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 IgG(SEQ ID NO:71和19)，其中RN是所释放的N-末端的缩写。泳道6是用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 RN IgG。
实施例13：曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 IgG的电喷雾电离质谱(ESI-MS)
将在PBS(pH 7.4)中的10μg纯化的曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4重链(HC)融合体(SEQ ID NO:71和19)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mM DTT。使用来自Agilent Technology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS对融合蛋白进行分析。在图13中示出了色谱图。曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 HC的预期分子量为56,880Da。曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 HC的实测分子量为56,748Da。实测分子量与预期分子量(缺失第一氨基酸谷氨酸(E))相关。
实施例14：曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 RN IgG的电喷雾电离质谱(ESI-MS)
将在PBS(pH 7.4)中的10μg纯化的因子Xa切割的曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4重链(HC)融合体(SEQ ID NO:71和19)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mM DTT。使用来自Agilent Technology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS对切割的融合蛋白片段进行分析。图14(A)中示出了N-末端片段的色谱图，且图14(B)中示出了C-末端片段的色谱图。曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 HC RN N-末端片段的预期分子量为13,309Da。曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 HC RN N-末端片段的实测分子量为13,307Da。曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 HC RN C-末端片段的预期分子量为43,589Da。曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4 HC RN C-末端片段的实测分子量为43,458Da。
实施例15：曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4融合蛋白对GLP-1受体(GLP-1R)的激活活性的体外研究
将过表达表面GLP-1R和cAMP响应性萤光素酶报道基因的HEK293细胞以每孔5000个细胞的密度接种到384孔板中。在37℃、5％CO2下温育24小时后，将细胞用不同浓度的毒蜥外泌肽-4肽(SEQ ID NO:228)、曲妥珠单抗(SEQ ID NO:19和22)、曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:71和19)以及曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:71和19)RN进行处理；并再次温育24h。随后，根据制造商的说明(Promega)使用One-Glo萤光素酶试剂进行萤光素酶测定。图15示出了数据的图示。毒蜥外泌肽-4的EC50为0.03±0.004nM。曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4的EC50为3.8±0.2nM。曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4 RN的EC50为0.01±0.001nM。
实施例16：曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4融合蛋白对胰高血糖素受体的激活测定的体外研究
使过表达胰高血糖素受体(GCGR)和CRE-Luc报道基因的HEK 293细胞在37℃、5％CO2下在含有10％FBS的DMEM中生长。将细胞以每孔5000个细胞的密度接种到384孔板中，并用不同浓度的胰高血糖素、毒蜥外泌肽-4肽(SEQ ID NO:228)、曲妥珠单抗(SEQ ID NO:19和22)、曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:71和19)以及曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:71和19)RN融合蛋白在37℃、5％CO2下处理24小时。然后按照制造商的说明，使用One-Glo(Promega，WI)萤光素酶试剂测量发光强度。图16示出了数据的图示。
实施例17：曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 RN融合蛋白在小鼠中的药代动力学
通过静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)注射将Ex-4(SEQ ID NO:228)(1.6mg/kg)和曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4(SEQ ID NO:71和19)RN融合蛋白(2.8mg/kg)施用于CD1小鼠(N＝3)。对于Ex-4肽，在第0天到第8天收集血液样品，而对于曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 RN融合蛋白，在第0到第14天收集血液样品。采用HEK 293-GLP-1R-CRE-Luc细胞对剩余活性进行分析。对于静脉内注射，通过取第一时间点(30分钟)的最大浓度将数据归一化。对于皮下注射，通过取第二时间点(1天)的最大浓度将数据归一化。将最大浓度的百分比对血液样品收集的时间点作图，并通过将数据拟合到以下的一级方程中来确定半衰期：A＝A0e-kt，其中，A0为初始浓度，t为时间，并且k为一级速率常数。图17示出了数据的图示。图17(A)示出了静脉内注射。图17(B)示出了皮下注射。毒蜥外泌肽-4(i.v.)的t1/2为1.5±0.2小时。曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4 RN(i.v.)的t1/2为2.4±0.1天。曲妥珠单抗-卷曲毒蜥外泌肽-4 RN(s.c.)的t1/2为3.9±1.2天。
实施例18：曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 RN融合蛋白在小鼠中的药效学
通过皮下(s.c.)注射将单剂的Ex-4(SEQ ID NO:228)(20μg/kg)、曲妥珠单抗(SEQID NO:19和22)(8mg/kg)和不同浓度的曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4 RN(SEQ ID NO:71和19)融合蛋白施用于CD1小鼠(N＝5)。在单剂处理后30分钟、24、48、72、96、120、144、168和216小时给予葡萄糖(3g/kg，经口(p.o.))，随后在葡萄糖负荷后15、30、45、60和120分钟以及在葡萄糖负荷前即时进行血糖测量。图18示出了单剂处理后30分钟、24、48、72、96、120、144、168和216小时的数据的图示。
实施例19：曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4融合蛋白在小鼠中的药效学
通过皮下(s.c.)注射将单剂的Ex-4(SEQ ID NO:228)(20μg/kg)、曲妥珠单抗(SEQID NO:19和22)(8mg/kg)和不同浓度的曲妥珠单抗-卷曲-Ex-4(SEQ ID NO:71和19)融合蛋白施用于CD1小鼠(N＝5)。在单剂处理后2、24、48、72、96、120和144小时给予葡萄糖(3g/kg，p.o.)，随后在葡萄糖负荷后15、30、45、60和120分钟以及在葡萄糖负荷前即时进行血糖测量。图19示出了单剂处理后2、24、48、72、144、168和216小时的数据的图示。
实施例20：曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4与Her2受体的结合
通过ELISA考察曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4融合蛋白对Her2受体的结合亲和力。在4℃下将人Her2-Fc嵌合体(5ug/mL)(R&D Systems)包被于96孔ELISA板上过夜，随后在37℃下用含1％BSA的PBS(pH7.4)封闭2小时。在用含0.05％Tween-20的PBS(pH7.4)洗涤后，添加不同浓度的曲妥珠单抗IgG(SEQ ID NO:19和22)和曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:71和19)融合蛋白，以在37℃下温育2小时。随后，添加具有HRP缀合物的山羊多克隆抗-人κ轻链抗体(Sigma)，并在37℃下温育2小时。随后对孔进行洗涤，并通过向每个孔添加荧光过氧化物酶底物，根据425nm处的荧光强度来考察结合亲和力。
实施例21：曲妥珠单抗-卷曲-毒蜥外泌肽-4与Her2受体结合的流式细胞分析
使过表达HER2的SKBR3细胞在具有10％FBS和1％青霉素和链霉素的DMEM中生长。将细胞用冷PBS洗涤三次，用在PBS中的2％BSA封闭，并与10或100nM的曲妥珠单抗(SEQ IDNO:19和22)和曲妥珠单抗-CDR融合蛋白(SEQ ID NO:71和19)一起在4℃温和混合下温育2小时。通过用在PBS中的2％BSA洗涤来去除未结合的抗体。然后，将细胞用FITC抗-人IgG Fc(KPL，Inc.，MD)在4℃温和混合下染色1小时，随后用PBS洗涤并通过流式细胞术进行分析。
实施例22：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-Moka融合蛋白载体的构建
编码Moka的基因(SEQ ID NO:189)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到Moka片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到Moka-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的Moka基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。对基于曲妥珠单抗-卷曲-Moka的融合蛋白进一步修饰以用含有三个突变(S228P、F234A和L235A)的hIgG4 CH1-CH3恒定区替换曲妥珠单抗的hIgG1 CH1-CH3恒定区，以产生曲妥珠单抗-卷曲-Moka IgG(SEQ ID NO:41)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen，CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲-Moka的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例23：基于曲妥珠单抗-卷曲-Moka的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-Moka的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-Moka融合蛋白重链(SEQ ID NO:72)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图20所示)。泳道1示出了蛋白质分子量标记。泳道2示出了纯化的曲妥珠单抗-卷曲-Moka IgG。泳道3示出了用DTT处理的、纯化的曲妥珠单抗-卷曲-Moka IgG。
实施例24：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-VM24融合蛋白载体的构建
编码VM24的基因(SEQ ID NO:190)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到VM24片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到VM24-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。对基于曲妥珠单抗-卷曲-VM24的融合蛋白进一步修饰以用含有三个突变(S228P、F234A和L235A)的hIgG4 CH1-CH3恒定区替换曲妥珠单抗的hIgG1 CH1-CH3恒定区，以产生SEQ IDNO:42。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen，CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲-VM24的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例25：基于曲妥珠单抗-卷曲-VM24的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-VM24的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-VM24融合蛋白重链(SEQ ID NO:73)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图20所示)。泳道1示出了蛋白质分子量标记。泳道4示出了纯化的曲妥珠单抗-卷曲-Vm24 IgG。泳道5示出了用DTT处理的、纯化的曲妥珠单抗-卷曲-Vm24 IgG。
实施例26：曲妥珠单抗-卷曲-Moka融合蛋白和曲妥珠单抗-卷曲-Vm24融合蛋白对人外周血单核细胞(PBMC)/T细胞激活的抑制活性的体外研究
通过聚蔗糖梯度离心从健康供体的新鲜静脉血中分离人PBMC，随后将其重悬于含10％FBS的RPMI1640培养基中并以1×106个细胞/ml的密度接种在96孔板中。采用T细胞富集试剂盒从分离的PBMC中纯化人T细胞。将纯化的PBMC和T细胞在37℃、5％CO2下用不同浓度的纯化的曲妥珠单抗-卷曲Moka(SEQ ID NO:72和19)和曲妥珠单抗-卷曲Vm24(SEQ IDNO:73和19)融合蛋白预处理1小时，并随后用抗CD3和CD28抗体激活。在处理24h后，收集上清液以采用ELISA试剂盒测量所分泌的TNF-α的水平。图21示出了体外T细胞激活抑制数据的图示。曲妥珠单抗-卷曲Moka IgG(SEQ ID NO:72和19)的EC50为269±46nM。曲妥珠单抗-卷曲Vm24 IgG(SEQ ID NO:73和19)的EC50为178±104nM。
实施例27：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF融合蛋白载体的构建
编码人GCSF(hGCSF)的基因(SEQ ID NO:187)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到hGCSF片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到hGCSF-连接体片段的N-和C-末端。为了产生CDRH3融合体，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDRH3)中，以替换Trp99–Met107环。为了产生CDRH2融合体，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区2(CDRH2)中，以替换Thr54-Asn55。为了产生CDRL3融合体，通过利用重叠延伸PCR将编码感兴趣的基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的互补决定区3(CDRL3)中，以替换Thr93-Pro95。用含有七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的融合蛋白。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen，CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例28：基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF融合蛋白(CDRH3)重链(SEQ ID NO:74)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:9)、曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF融合蛋白(CDRH2)重链和曲妥珠单抗轻链、以及曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF融合蛋白(CDRL3)轻链和曲妥珠单抗重链的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific，IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。图22示出了纯化的基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的融合蛋白。泳道1示出了纯化的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)IgG。泳道2示出了用DTT处理的、纯化的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)IgG。泳道3示出了蛋白质分子量标记。泳道4示出了纯化的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG。泳道5示出了用DTT处理的、纯化的曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)IgG。
实施例29：基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的电喷雾电离质谱(ESI-MS)
将在PBS(pH 7.4)中的10μg纯化的曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRH2)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mM DTT。使用来自AgilentTechnology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS对融合蛋白进行分析。图23(A)中示出了色谱图。曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRH2)HC的预期分子量为71,472Da。曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRH2)HC的实测分子量为72,300Da。实测分子量与hGCSF上的O-糖基化相关。将在PBS(pH7.4)中的10μg纯化的曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRL3)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mM DTT。使用来自Agilent Technology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS对融合蛋白进行分析。图23(B)中示出了色谱图。曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRL3)LC的预期分子量为45,746Da。曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRL3)LC的实测分子量为46,692Da。实测分子量与hGCSF上的O-糖基化相关。实施例30：基于曲妥珠单抗-卷曲hGCSF的融合蛋白与HER2受体的结合
使过表达HER2的SKBR3细胞在具有10％FBS和1％青霉素和链霉素的DMEM中生长。将细胞用冷PBS洗涤三次，用在PBS中的2％BSA封闭，并与10或100nM的曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-CDR融合蛋白、曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRL3)一起在4℃温和混合下温育2小时。通过用在PBS中的2％BSA洗涤来去除未结合的抗体。然后，将细胞用FITC抗-人IgG Fc(KPL，Inc.，MD)在4℃温和混合下染色1小时，随后用PBS洗涤并通过流式细胞术进行分析。图24示出了流式细胞术的直方图。
实施例31：曲妥珠单抗-卷曲hGCSF融合蛋白对小鼠NFS-60细胞的增殖活性的体外研究
将小鼠NFS-60细胞在补充有10％FBS、0.05mM 2-巯基乙醇和62ng/ml人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI-1640培养基中培养。为了考察曲妥珠单抗-hGCSF融合蛋白的增殖活性，将细胞用含10％FBS的RPMI-1640培养基洗涤三次，以1.5×105个细胞/ml的密度重悬于含10％FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，与不同浓度的hGCSF、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRH2)和曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF(CDRL3)一起接种到96孔板(每个孔1.5×104个细胞)中，并在37℃、5％CO2下温育72小时。然后，将细胞在37℃下用阿尔玛蓝(Life Technologies，CA)处理4小时。在595nm处测得的荧光强度与细胞活力成比例。图25示出了数据的图示。hGCSF的EC50为1.7±0.3ng/mL。曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRH2)的EC50为0.4±0.1ng/mL。曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)的EC50为0.9±0.1ng/mL。
实施例32：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-hEPO融合蛋白载体的构建
编码hEPO的基因(SEQ ID NO:192)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使免疫球蛋白融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到hEPO片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到hEPO-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hEPO基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含有三个突变(S228P、F234A和L235A)的人IgG4 CH1-CH3恒定区替换曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)重链的CH1-CH3恒定区，以产生曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)HC。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen，CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例33：曲妥珠单抗-卷曲-hEPO融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-hEPO的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-hEPO融合蛋白重链和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:1)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific，IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。如图26所示，泳道1示出了蛋白质分子量标记，泳道2示出了纯化的曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)和曲妥珠单抗LC，并且泳道3示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)和曲妥珠单抗LC。
实施例34：基于曲妥珠单抗-卷曲-hEPO的电喷雾电离质谱(ESI-MS)
将在PBS(pH 7.4)中的10μg纯化的曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mM DTT。使用来自AgilentTechnology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS对融合蛋白进行分析。图27中示出了色谱图。曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)HC的预期分子量为70,307Da。曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)HC的实测分子量为70,177Da。实测分子量与hEPO上的O-糖基化和第一氨基酸谷氨酸(E)的缺失相关。
实施例35：基于曲妥珠单抗-卷曲hEPO的融合蛋白与HER2受体的结合
使过表达HER2的SKBR3细胞在具有10％FBS和1％青霉素和链霉素的DMEM中生长。将细胞用冷PBS洗涤三次，用在PBS中的2％BSA封闭，并与10或100nM的曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)一起在4℃温和混合下温育2小时。通过用在PBS中的2％BSA洗涤来去除未结合的抗体。然后，将细胞用FITC抗-人IgG Fc(KPL，Inc.，MD)在4℃温和混合下染色1小时，随后用PBS洗涤，并通过流式细胞术进行分析。图28示出了流式细胞术直方图。
实施例36：曲妥珠单抗-卷曲-hEPO融合蛋白对TF-1细胞的体外增殖活性测定
将人TF-1细胞在5％CO2、37℃下在含10％胎牛血清(FBS)、青霉素和链霉素(50U/mL)和2ng/ml人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的RPMI-1640培养基中培养。为了考察曲妥珠单抗-hEPO融合蛋白的增殖活性，将细胞用具有10％FBS的RPMI-1640培养基洗涤三次，以1.5×105个细胞/ml的密度重悬于具有10％FBS的RPMI-1640培养基中，与不同浓度的hEPO、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)融合蛋白一起接种到96孔板(每个孔1.5×104个细胞)中，并随后在5％CO2、37℃下温育72小时。然后将细胞在37℃下用阿尔玛蓝(Life Technologies,CA)处理4小时。在595nm处测得的荧光强度与细胞活力成比例。通过将数据拟合到以下的对数S形函数中来确定EC50值：y＝A2+(A1-A2)/(1+(x/x0)p)，其中A1为初始值，A2为最终值，x0为曲线的拐点，并且p为幂(power)。图29示出了数据的图示。hEPO的EC50为0.1±0.02nM。曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)的EC50为0.1±0.01nM。
实施例37：曲妥珠单抗hGCSF/EPO双融合蛋白的构建
编码hEPO的基因(SEQ ID NO:192)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使免疫球蛋白融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179,n＝1)的柔性连接体添加到hEPO片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到hEPO-连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hEPO基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含三个突变(S228P、F234A和L235A)的人IgG4 CH1-CH3恒定区替换曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)重链的CH1-CH3恒定区，以产生曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)HC(SEQ ID NO:62)。
编码人GCSF(hGCSF)的基因(SEQ ID NO:187)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179,n＝1)的柔性连接体添加到hGCSF片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到hGCSF-连接体片段的N-和C-末端。通过利用重叠延伸PCR将编码hGCSF-连接体-延伸物的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的互补决定区3(CDRL3)中，以替换Thr93-Pro95。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF的融合蛋白，以产生曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)LC(SEQ ID NO:63)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接产生基于曲妥珠单抗-卷曲的融合蛋白的表达载体。
实施例38：曲妥珠单抗hGCSF/EPO双融合蛋白的表达和纯化
曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF/EPO双融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)HC(SEQ ID NO:62)和曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)LC(SEQ ID NO:63)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的双融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。如图30所示，泳道1示出了蛋白质分子量标记，泳道2示出了曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF/EPO双融合蛋白，并且泳道3示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF/EPO双融合蛋白。
实施例39：基于曲妥珠单抗hGCSF/hEPO的融合蛋白的电喷雾电离质谱(ESI-MS)
将在PBS(pH 7.4)中的10μg纯化的曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF/EPO双融合蛋白(SEQID NO:62、63)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mMDTT。使用来自Agilent Technology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS分析融合蛋白。图31(A)中示出了色谱图。曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)LC的预期分子量为45,746Da。曲妥珠单抗-卷曲hGCSF(CDRL3)LC的实测分子量为46,690Da。实测分子量与hGCSF上的O-糖基化相关。
将在PBS(pH 7.4)中的10μg纯化的曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF/EPO双融合蛋白(SEQID NO:62、63)在37℃下用1μL(500单位)的肽-N-糖苷酶(NEB)处理过夜，随后添加50mMDTT。使用来自Agilent Technology的6520 Q-TOF LC/MS通过ESI-MS分析融合蛋白。图31(B)中示出了色谱法图。曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)HC的预期分子量为70,307Da。曲妥珠单抗-卷曲-hEPO(CDRH3)HC的实测分子量为70,179Da(与不具有第一氨基酸谷氨酸的曲妥珠单抗-卷曲hEPO(CDRH3)HC的质量相关)和71,126Da(与hEPO上的O-糖基化相关)。
实施例40：基于曲妥珠单抗hGCSF/hEPO的融合蛋白与HER2受体的结合
使过表达HER2的SKBR3细胞在具有10％FBS和1％青霉素和链霉素的DMEM中生长。将细胞用冷PBS洗涤三次，用在PBS中的2％BSA封闭，并与10或100nM的曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF/EPO双融合蛋白(SEQ ID NO:62、63)一起在4℃温和混合下温育2小时。通过用在PBS中的2％BSA洗涤去除未结合的抗体。然后，将细胞用FITC抗-人IgG Fc(KPL,Inc.,MD)在4℃温和混合下染色1小时，随后用PBS洗涤并通过流式细胞术进行分析。图32示出了流式细胞术直方图。
实施例41：曲妥珠单抗hGCSF/hEPO融合蛋白对TF-1细胞的体外增殖活性测定
将人TF-1细胞在5％CO2、37℃下在含10％胎牛血清(FBS)、青霉素和链霉素(50U/mL)和2ng/ml人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的RPMI-1640培养基中培养。为了考察曲妥珠单抗hGCSF/hEPO融合蛋白的增殖活性，将细胞用具有10％FBS的RPMI-1640培养基洗涤三次，以1.5×105个细胞/ml的密度重悬于具有10％FBS的RPMI-1640培养基中，与不同浓度的hEPO、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗hGCSF/hEPO(CDRH3)融合蛋白(SEQ ID NO:62、63)一起接种到96孔板(每个孔1.5×104个细胞)中，并随后在5％CO2、37℃下温育72小时。然后将细胞在37℃下用阿尔玛蓝(Life Technologies,CA)处理4小时。在595nm处测得的荧光强度与细胞活力成比例。图33示出了数据的图示。hEPO的EC50为0.1±0.02nM。曲妥珠单抗-卷曲hGCSF/hEPO的EC50为0.2±0.03nM。
实施例42：曲妥珠单抗-卷曲hGCSF/hEPO融合蛋白对小鼠NFS-60细胞的增殖活性的体外研究
将小鼠NFS-60细胞在补充有10％FBS、0.05mM 2-巯基乙醇和62ng/ml人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI-1640培养基中培养。为了考察曲妥珠单抗hGCSF/hEPO融合蛋白的增殖活性，将细胞用具有10％FBS的RPMI-1640培养基洗涤三次，以1.5×105个细胞/ml的密度重悬于具有10％FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，与不同浓度的hGCSF、曲妥珠单抗和曲妥珠单抗hGCSF/hEPO(CDRH3)融合蛋白(SEQ ID NO:62、63)一起接种到96孔板(每个孔1.5×104个细胞)中，并在5％CO2、37℃下温育72小时。然后将细胞在37℃下用阿尔玛蓝(Life Technologies,CA)处理4小时。在595nm处测得的荧光强度与细胞活力成比例。图34示出了数据的图示。hGCSF的EC50为1.7±0.3nM。曲妥珠单抗-卷曲hGCSF/hEPO的EC50为3.1±0.1nM。
实施例43：用于在哺乳动物细胞中表达的赫赛汀hGH融合蛋白载体的构建
编码hGH的基因(SEQ ID NO:201)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使免疫球蛋白融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179,n＝1)的柔性连接体添加到hGH片段的两端。为了生成赫赛汀-卷曲hGH融合蛋白，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到hGH-连接体片段的N-和C-末端。为了生成曲妥珠单抗-直接hGH(CDRH2)融合蛋白(SEQ ID NO:128)，通过利用重叠延伸PCR将编码具有连接体的hGH基因的PCR片段移植到赫赛汀IgG抗体的重链的互补决定区2(CDRH2)中。为了生成曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)融合蛋白(SEQ ID NO:75)，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hGH基因的PCR片段移植到赫赛汀IgG抗体的重链的互补决定区3(CDRH3)中。为了生成曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)融合蛋白(SEQ ID NO:76)，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hGH基因的PCR片段移植到赫赛汀IgG抗体的重链的互补决定区2(CDRH2)中。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成基于曲妥珠单抗hGH的融合蛋白的表达载体。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例44：基于曲妥珠单抗hGH的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-直接hGH的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-直接hGH(CDRH2)HC(SEQ ID NO:128)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。基于曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)HC(SEQ ID NO:75)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。基于曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)HC(SEQ ID NO:76)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。如图35所示，泳道1示出了蛋白质分子量标记，泳道2示出了曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)(SEQ ID NO:75、19)，泳道3示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)(SEQ ID NO:75、19)，泳道4示出了蛋白质分子量标记，泳道5示出了曲妥珠单抗-直接hGH(CDRH2)(SEQ ID NO:128和19)，泳道6示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-直接hGH(CDRH2)(SEQ ID NO:128和19)，泳道7示出了曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)(SEQID NO:76、19)，并且泳道8示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)(SEQ ID NO:76、19)。
实施例45：基于曲妥珠单抗hGH的融合蛋白的活性测定
hGHR-Ba/F3增殖测定：将鼠Ba/F3细胞系在EF1α启动子下用hGH受体(hGHR)稳定地转导。将克隆选择的hGHR-Ba/F3保持在10％FBS、RPMI1640和50ng/mL的hGH中。在96孔培养板中进行增殖测定，其中在每个孔的200μL测定培养基(RPMI1640中的10％FBS)中包含20,000个细胞。将增加浓度的hGH、曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)、曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)和曲妥珠单抗-直接(CDRH2)与细胞一起温育72小时。在温育期结束时，将20μl的Prestoblue添加至每个孔中，并且在550nm激发下在Spectramax荧光读板仪上记录在590nm处的荧光信号。表15中示出了hGH和曲妥珠单抗hGH融合体的EC50值。
NB2增殖测定：将大鼠Nb2-11细胞系(Sigma)保持在10％FBS、具有55μMβ-ME的RPMI中的10％马血清(HS)中。在96孔培养板中进行增殖测定，其中在每个孔的200μL测定培养基(具有55uMβ-ME的RPMI中的10％HS)中包含50,000个细胞。将增加浓度的hGH、曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)、曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)和曲妥珠单抗-直接(CDRH2)与细胞一起温育72小时。在温育期结束时，将20μl的Prestoblue添加至每个孔中，并且在550nm激发下在Spectramax荧光读板仪上记录在590nm处的荧光信号。表15中示出了hGH和曲妥珠单抗hGH融合体的EC50值。
Stat5磷酸化测定：将人IM9细胞(ATCC)保持在RPMI1640中的10％FBS中。在磷酸化测定的前一天晚上，将2x 10e5 IM9细胞接种到V形底96孔板中的200μL测定培养基(含有1％活性炭吸附的FBS的RPMI)中并饥饿过夜。在磷酸化实验当天，将饥饿的细胞在37℃下用不同浓度的hGH、曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)、曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH2)和曲妥珠单抗-直接(CDRH2)刺激10min。刺激后，将细胞在37℃下用4％甲醛固定10min，并随后用90％甲醇渗透。随后将细胞在室温下用5％BSA封闭10min，并按照制造商建议的方案用Alexa
Figure BDA0002727690050001902
488缀合的抗-pStat5(Tyr694)(C71E5)兔mAb(Cell Signaling Technology,Inc.)染色。将细胞用PBS洗涤并通过流式细胞仪进行分析。表15中示出了hGH和曲妥珠单抗hGH融合体的EC50值。ND＝未确定。
Figure BDA0002727690050001901
实施例46：曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)药代动力学研究
在两个独立的实验组中，将曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)和健豪宁(genotropin)以在PBS中2mg/kg的浓度静脉内(i.v)或皮下(s.c.)注射至SD雌性大鼠，每次处理三只大鼠。在下列时间点采集血浆样品：30min、1hr、2hr、4hr、6hr、24hr、48hr、3天、4天、7天、10天和14天。通过hGH Human Direct ELISA试剂盒(Life Technologies)定量健豪宁的量。使用夹心式ELISA测定定量曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)。简而言之，将maxisorb ELISA板在37℃下用山羊抗-人IgG Fc(Abcam,ab98616)包被1小时，并随后用5％BSA封闭。将适当稀释的血浆添加至封闭的孔中，然后将该孔在室温下温育1小时。洗涤孔之后，将生物素化的多克隆抗-hGH抗体(R&D systems,BAF1067)施加于孔1小时。将该板洗涤并在室温下与高灵敏度链霉亲和素-HRP缀合物(Pierce,21130)一起温育1小时。彻底洗涤之后施加QuantaBlu荧光ELISA底物，并用Spectramax荧光读板仪获得信号。通过将信号外推至标准曲线的线性范围(信号对浓度)来定量血浆样品中曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)融合体的量。将各个采集时间点处的健豪宁和曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)的浓度绘图并示于图36中。图36A示出了通过静脉内注射的药代动力学。图36B示出了通过皮下注射的药代动力学。
实施例47：曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)药效学研究
在标准垂体切除的大鼠测定中评估曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)融合体的药效学表现。垂体切除的雄性大鼠购自Harlan，并在研究之前将大鼠预筛选若干天以监测手术/行进后的体重归一化。将初始体重匹配的大鼠用以下若干疗法之一进行治疗：每日皮下注射健豪宁14天(0.1mg/kg)；或每两周施用健豪宁(0.3mg/kg)或曲妥珠单抗-卷曲hGH(CDRH3)(1.0mg/kg)。每日将动物称重。在治疗期结束时，处死动物并测量骺厚度。每天将相对于第1天的体重百分比变化绘图，并示于图37中。
实施例48：用于在哺乳动物细胞中表达的基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin的融合蛋白载体的构建
编码hLeptin的基因(SEQ ID NO:197)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。为了使免疫球蛋白融合蛋白的折叠和稳定性最优化，将GGGGS(SEQ ID NO:179，n＝1)的柔性连接体添加到hLeptin片段的两端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到hLeptin-连接体片段的N-和C-末端。通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hLeptin基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDRH3)中。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人IgG1 CH1-CH3恒定区修饰曲妥珠单抗的恒定区，以生成曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)HC(SEQ ID NO:78)。为了生成CDRL3融合体，通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hLeptin基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的互补决定区3(CDRL3)中，以替换Thr93-Pro95并生成曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)(SEQ ID NO:49)。通过利用重叠延伸PCR将编码具有延伸物肽和连接体的hLeptin基因的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区2(CDRH2)中，以生成曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)HC(SEQID NO:79)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin的融合蛋白的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例49：基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)HC(SEQ ID NO:78)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)HC(SEQ ID NO:79)和曲妥珠单抗轻链(SEQ IDNO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)LC(SEQ ID NO:49)和曲妥珠单抗重链(SEQ ID NO:4)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析。如图38所示，泳道1示出了曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)(SEQ ID NO:79、19)，泳道2示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)(SEQ ID NO:79,19)，泳道3、4和7示出了蛋白质分子量标记，泳道5示出了曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)(SEQ ID NO:78,19)，泳道6示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)(SEQ ID NO:78、19)，泳道8示出了曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)(SEQ ID NO:49、4)，并且泳道9示出了用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)(SEQ ID NO:49、4)。
实施例50：基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin的融合蛋白在激活人瘦素受体(LepR)中的体外活性
将过表达人瘦素受体(LepR)的Baf3稳定细胞接种到96孔板中，用不同剂量的hLeptin(SEQ ID NO:238)、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)(SEQ ID NO:79、19)和曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)(SEQ ID NO:78、19)处理72小时。添加1/10体积的阿尔玛蓝试剂，温育2hr，并在560nm激发下测量590nm处的荧光。使用GraphPad Prism 6分析数据。图39示出了数据的图示。hLeptin的EC50为129.4±46.09ρM(图39A)。曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)的EC50为55.38±14.04ρM。曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)的EC50为99.41±18.91ρM。hLeptin的EC50为58.19±10.88ρM(图39B)。曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRL3)的EC50为665.1±62.70ρM。
实施例51：基于曲妥珠单抗-卷曲hLeptin的融合蛋白的SKBR3结合
使SKBR3细胞在具有10％FBS和1％青霉素和链霉素的DMEM中生长。将细胞用冷PBS洗涤三次，用在PBS中的2％BSA封闭，并与10或100nM的曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)(SEQ ID NO:79、19)和曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)(SEQ ID NO:78,19)一起在4℃温和混合下温育2小时。通过用在PBS中的2％BSA洗涤去除未结合的抗体。然后，将细胞用FITC抗-人IgG Fc(KPL,Inc.,MD)在4℃温和混合下染色1小时，随后用PBS洗涤并通过流式细胞术进行分析。图40示出了(A)曲妥珠单抗、(B)曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH2)和(C)曲妥珠单抗-卷曲hLeptin(CDRH3)的流式细胞术直方图。
实施例52：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲-弹力素(elafin)融合蛋白载体的构建
编码弹力素的基因(SEQ ID NO:217)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。将柔性GGGGS连接体(SEQ ID NO:179)添加至弹力素基因片段的N-末端和C-末端，以增加融合蛋白的折叠和稳定性。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到弹力素连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有连接体和延伸物片段的弹力素的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲-弹力素的融合蛋白，以生成曲妥珠单抗-卷曲-弹力素HC融合体(SEQ ID NO:54)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成曲妥珠单抗-卷曲-弹力素(CDRH3)的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例53：基于曲妥珠单抗-卷曲-弹力素的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲-弹力素(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲-弹力素融合蛋白重链(SEQ ID NO:54)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图41所示)。泳道1为蛋白质分子量标记。泳道2为曲妥珠单抗-卷曲-弹力素(CDRH3)IgG(SEQ ID NO:85和19)。泳道3为用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲-弹力素(CDRH3)IgG(SEQ ID NO:85和19)。
实施例54：弹性蛋白酶抑制测定
人弹性蛋白酶购自Elastin Products Company,Inc。将增加浓度的弹力素(SEQID NO:258)和曲妥珠单抗-卷曲弹力素(CDRH3)IgG(SEQ ID NO:85和19)与弹性蛋白酶在室温下一起温育，通过添加荧光弹性蛋白酶底物MeOSuc-AAPV-AMC(EMD Millipore)分析弹性蛋白酶的残留活性。通过在Spectramax荧光读板仪上在325nm激发下在420nm波长处监测来获得反应的斜率。每一个数据点一式三份并拟合到以下方程中：Q＝(Ki*(1+(S/Km)))。Y＝Vo*(1-((((Et+X+Q)-(((Et+X+Q)^2)-4*Et*X)^0.5))/(2*Et)))。图42示出了弹力素(A)和曲妥珠单抗-卷曲弹力素(CDRH3)IgG(B)对弹性蛋白酶的抑制。
实施例55：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲GLP2融合蛋白载体的构建
编码GLP2的基因(SEQ ID NO:222)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增该基因。将柔性CGGGGS连接体(SEQ ID NO:177)添加至GLP2的N-末端，并将柔性GGGGSC(SEQ ID NO:178)添加至GLP2的C-末端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到GLP2连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有连接体和延伸物片段的GLP2的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲GLP2的融合蛋白，以生成曲妥珠单抗-卷曲GLP2(CDRH3)HC融合体(SEQ ID NO:65)。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成曲妥珠单抗-卷曲GLP2(CDRH3)的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例56：基于曲妥珠单抗-卷曲GLP2的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲GLP2(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲GLP2融合蛋白重链(SEQ ID NO:65)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:19)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图43所示)。泳道1为蛋白质分子量标记。泳道2为曲妥珠单抗-卷曲GLP2(CDRH3)IgG(SEQ ID NO:96和19)。泳道3为用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲GLP2(CDRH3)IgG(SEQ ID NO:96和19)。
实施例57：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)融合蛋白载体的构建
编码松弛素(胰岛素c肽)的基因(SEQ ID NO:225)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。将柔性GGGGS连接体(SEQ ID NO:179)添加至松弛素的N-末端，并将柔性GGGGS(SEQ ID NO:179)添加至松弛素的C-末端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到松弛素连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有连接体和延伸物片段的松弛素(胰岛素c-肽)的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)的融合蛋白，以生成曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)(CDRH3)HC融合体。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)(CDRH3)的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例58：基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)融合蛋白重链和曲妥珠单抗轻链的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图44所示)。泳道1为用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)(CDRH3)IgG。泳道2为曲妥珠单抗-卷曲松弛素(胰岛素c-肽)(CDRH3)IgG。泳道3为蛋白质分子量标记。
实施例59：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲松弛素融合蛋白载体的构建
编码包含因子Xa和PC2的内部蛋白酶切割位点(IEGRKKR)的松弛素的基因由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。将柔性GGGGS连接体(SEQ ID NO:179)添加至松弛素的N-末端，并将柔性GGGGS(SEQ ID NO:179)添加至松弛素的C-末端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到松弛素连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有蛋白酶切割位点、连接体和延伸物片段的松弛素的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素的融合蛋白，以生成曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)HC融合体。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例60：基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲松弛素融合蛋白重链(SEQ ID NO:90)和曲妥珠单抗轻链(SEQ ID NO:18)的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图45所示)。泳道1为蛋白质分子量标记。泳道2为曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)IgG。泳道3为用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)IgG。泳道4为与蛋白酶PC2共表达的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)IgG。泳道5为与PC2共表达且用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)IgG。
实施例61：用于在哺乳动物细胞中表达的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)融合蛋白载体的构建
编码包含内部6x HIS和PC2的蛋白酶切割位点(RKKR)的松弛素(XTEN35)的基因(SEQ ID NO:224)由Genscript或IDT合成，并通过聚合酶链反应(PCR)扩增。将柔性GGGGS连接体(SEQ ID NO:179)添加至松弛素(XTEN35)的N-末端，并将柔性GGGGS(SEQ ID NO:179)添加至松弛素(XTEN35)的C-末端。然后，将编码形成反向平行卷曲螺旋的延伸物肽GGSGAKLAALKAKLAALK(SEQ ID NO:151)和ELAALEAELAALEAGGSG(SEQ ID NO:161)的序列添加到松弛素(XTEN35)连接体片段的N-和C-末端。随后，通过利用重叠延伸PCR将编码具有连接体和延伸物片段的松弛素(XTEN35)的PCR片段移植到曲妥珠单抗IgG抗体的重链的互补决定区3(CDR3H)中，以替换Trp99–Met107环。用含七个突变(E233P、L234V、L235A、ΔG236、A327G、A330S和P331S)的人hIgG1 CH1-CH3恒定区修饰基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)的融合蛋白，以生成曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)HC融合体。通过扩增的融合基因与pFuse骨架载体(InvivoGen,CA)的框内连接生成曲妥珠单抗-卷曲松弛素(CDRH3)的表达载体。相似地，将编码曲妥珠单抗IgG抗体的轻链的基因(SEQ ID NO:1)克隆到pFuse骨架载体中。所获得的表达载体通过DNA测序进行确认。
实施例62：基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)的融合蛋白的表达和纯化
基于曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)(CDRH3)的融合蛋白通过采用编码曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)融合蛋白重链和曲妥珠单抗轻链的载体对游离型HEK293细胞的瞬时转染进行表达。表达的融合蛋白分泌到培养基中并在转染后48和96小时收获。融合蛋白通过蛋白质A/G色谱法(Thermo Fisher Scientific,IL)进行纯化，用蛋白酶PC2切割，并通过SDS-PAGE凝胶进行分析(如图46所示)。泳道1为用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)(CDRH3)IgG。泳道2为曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)(CDRH3)IgG。泳道3为与PC2共表达且用DTT处理的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)(CDRH3)IgG。泳道4为与PC2共表达的曲妥珠单抗-卷曲松弛素(XTEN35)(CDRH3)IgG。泳道5为蛋白质分子量标记。
实施例63：曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF蛋白与Her2受体的结合
通过ELISA检测曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF融合蛋白对Her2受体的结合亲和力。在4℃下将人Her2-Fc嵌合体(5μg/mL)(R&D Systems)包被在96孔ELISA板上过夜，随后在37℃下用在PBS(pH 7.4)中的1％BSA封闭2小时。用在PBS(pH 7.4)中的0.05％Tween-20洗涤之后，将不同浓度的曲妥珠单抗IgG和曲妥珠单抗-卷曲-hGCSF融合蛋白添加至板中，以在37℃下温育2小时。随后，将具有HRP缀合物的山羊多克隆抗-人κ轻链抗体(Sigma)添加至板中，并将该板在37℃下温育2小时。随后洗涤孔，并通过向每个孔添加荧光过氧化物酶底物基于425nm处的荧光强度来检测结合亲和力。
实施例64：曲妥珠单抗-卷曲-VM24与Her2受体的结合
通过ELISA检测曲妥珠单抗-卷曲-VM24融合蛋白对Her2受体的结合亲和力。在4℃下将人Her2-Fc嵌合体(5μg/mL)(R&D Systems)包被在96孔ELISA板上过夜，随后在37℃下用在PBS(pH 7.4)中的1％BSA封闭2小时。用在PBS(pH 7.4)中的0.05％Tween-20洗涤之后，将不同浓度的曲妥珠单抗IgG和曲妥珠单抗-卷曲-VM24融合蛋白添加至板中，以在37℃下温育2小时。随后，将具有HRP缀合物的山羊多克隆抗-人κ轻链抗体(Sigma)添加至板中，并将该板在37℃下温育2小时。随后洗涤孔，并通过向每个孔添加荧光过氧化物酶底物基于425nm处的荧光强度来检测结合亲和力。
实施例65：曲妥珠单抗-卷曲hLeptin-毒蜥外泌肽-4双融合蛋白的构建
将瘦素和毒蜥外泌肽-4融合至具有工程化卷曲螺旋茎的曲妥珠单抗骨架中的CDR-3H和CDR-3L区。生成的人源化生物活性融合蛋白可改善药理性质以治疗相关疾病。此外，hLeptin和Ex-4的组合可具有协同效应。曲妥珠单抗-卷曲hLeptin/Ex4融合体含有在融合的hLeptin和Ex-4片段的每个末端的GGGGS连接体，以及用以连接卷曲螺旋与抗体的碱基的GGSG连接体。
实施例66：曲妥珠单抗-卷曲-Moka IgG与Her2受体的结合
通过ELISA检测曲妥珠单抗-卷曲-Moka融合蛋白与Her2受体的结合。在4℃下将人Her2-Fc嵌合体(5μg/mL)(R&D Systems)包被在96孔ELISA板上过夜，随后在37℃下用在PBS(pH 7.4)中的1％BSA封闭2小时。用在PBS(pH 7.4)中的0.05％Tween-20洗涤之后，将不同浓度的曲妥珠单抗IgG和曲妥珠单抗-卷曲-Moka融合蛋白添加至每个孔，并将该板在37℃下温育2小时。随后，将具有HRP缀合物的山羊多克隆抗-人κ轻链抗体(Sigma)添加至板中，并将该板在37℃下温育2小时。随后洗涤孔，并通过向每个孔添加荧光过氧化物酶底物基于425nm处的荧光强度来检测结合亲和力。
前面仅说明了本发明的原理。应理解，本领域技术人员将能够设计多种布置，这些布置尽管没有在本文中明确地描述或显示，但其体现了本发明的原理并包括在其精神和范围内。此外，本文描述的所有实例和条件性语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和由发明人贡献的概念以促进本领域发展，并应解释为不限于这些具体描述的实例和条件。而且，本文描述本发明的原理、方面和实施方案的所有声明以及其具体实例，旨在涵盖其结构和功能上的等同物。另外，这样的等同物旨在包括目前已知的等同物和将来研发的等同物，即，无论结构如何，研发的执行相同功能的任何元件。因此，发明的范围并非旨在限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神通过所附权利要求书来体现。
尽管本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员将会明白，这些实施方案仅通过举例提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变换、改变和替代。应理解，本文描述的本发明实施方案的多种替代方案可以用于实施本发明。下面的权利要求旨在限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
本文引用的所有参考文献均为所有目的通过引用而全文并入，其程度如同特别地和单独地指出各单独的出版物或专利或专利申请均为所有目的通过引用而全文并入。
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序列表
<110> 斯克利普斯研究所
<120> 卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白及其组合物
<130> 41135-712.601
<140> PCT/US2014/046419
<141> 2014-07-11
<150> 62/017,713
<151> 2014-06-26
<150> 61/925,904
<151> 2014-01-10
<150> 61/845,280
<151> 2013-07-11
<150> 61/845,287
<151> 2013-07-11
<160> 279
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 1
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacacta cccctccgac gttcggccaa 300
ggtaccaagc ttgagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgtcgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgtcctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 2
<211> 81
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 2
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca g 81
<210> 3
<211> 552
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 3
accgcggtcg catggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctattct 60
gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat 120
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag 180
cattacacta cccctccgac gttcggccaa ggtaccaagc ttgagatcaa acgaactgtg 240
gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 300
tctgtcgtgt gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 360
gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac 420
agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 480
gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgtcctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 540
aggggagagt gt 552
<210> 4
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 4
gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggctt taacattaaa gatacctata ttcattgggt gcgccaggcg 120
ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgcgc atttatccga ccaacggcta tacccgctat 180
gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatt agcgcggata ccagcaaaaa caccgcgtat 240
ctgcagatga acagcctgcg cgcggaagat accgcggtgt attattgcag ccgctggggc 300
ggcgatggct tttatgcgat ggattattgg ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 360
gcgagcacca aaggcccgag cgtgtttccg ctggcgccga gcagcaaaag caccagcggc 420
ggcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc 540
ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcagcctggg cacccagacc 600
tatatttgca acgtgaacca taaaccgagc aacaccaaag tggataaaaa agtggaaccg 660
ccgaaaagct gcgataaaac ccatacctgc ccgccgtgcc cggcgccgga actgctgggc 720
ggcccgagcg tgtttctgtt tccgccgaaa ccgaaagata ccctgatgat尾ccgcacc 780
ccggaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg agccatgaag atccggaagt gaaatttaac 840
tggtatgtgg atggcgtgga agtgcataac gcgaaaacca aaccgcgcga agaacagtat 900
aacagcacct atcgcgtggt gagcgtgctg accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc 960
aaagaatata aatgcaaagt gagcaacaaa gcgctgccgg cgccgattga aaaaaccatt 1020
agcaaagcga aaggccagcc gcgcgaaccg caggtgtata ccctgccgcc gagccgcgat 1080
gaactgacca aaaaccaggt gagcctgacc tgcctggtga aaggctttta tccgagcgat 1140
attgcggtgg aatgggaaag caacggccag ccggaaaaca actataaaac caccccgccg 1200
gtgctggata gcgatggcag cttttttctg tatagcaaac tgaccgtgga taaaagccgc 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt尾ctgcagc gtgatgcatg aagcgctgca taaccattat 1320
acccagaaaa gcctgagcct gagcccgggc aaa 1353
<210> 5
<211> 294
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 5
gaagtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggctt taacattaaa gatacctata ttcattgggt gcgccaggcg 120
ccgggcaaag gcctggaatg ggtggcgcgc atttatccga ccaacggcta tacccgctat 180
gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatt agcgcggata ccagcaaaaa caccgcgtat 240
ctgcagatga acagcctgcg cgcggaagat accgcggtgt attattgcag ccgc 294
<210> 6
<211> 1032
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 6
gattattggg gccagggcac cctggtgacc gtgagcagcg cgagcaccaa aggcccgagc 60
gtgtttccgc tggcgccgag cagcaaaagc accagcggcg gcaccgcggc gctgggctgc 120
ctggtgaaag attattttcc ggaaccggtg accgtgagct ggaacagcgg cgcgctgacc 180
agcggcgtgc atacctttcc ggcggtgctg cagagcagcg gcctgtatag cctgagcagc 240
gtggtgaccg tgccgagcag cagcctgggc acccagacct atatttgcaa cgtgaaccat 300
aaaccgagca acaccaaagt ggataaaaaa gtggaaccgc cgaaaagctg cgataaaacc 360
catacctgcc cgccgtgccc ggcgccggaa ctgctgggcg gcccgagcgt gtttctgttt 420
ccgccgaaac cgaaagatac cctgatgatt agccgcaccc cggaagtgac ctgcgtggtg 480
gtggatgtga gccatgaaga tccggaagtg aaatttaact ggtatgtgga tggcgtggaa 540
gtgcataacg cgaaaaccaa accgcgcgaa gaacagtata acagcaccta tcgcgtggtg 600
agcgtgctga ccgtgctgca tcaggattgg ctgaacggca aagaatataa atgcaaagtg 660
agcaacaaag cgctgccggc gccgattgaa aaaaccatta gcaaagcgaa aggccagccg 720
cgcgaaccgc aggtgtatac cctgccgccg agccgcgatg aactgaccaa aaaccaggtg 780
agcctgacct gcctggtgaa aggcttttat ccgagcgata ttgcggtgga atgggaaagc 840
aacggccagc cggaaaacaa ctataaaacc accccgccgg tgctggatag cgatggcagc 900
ttttttctgt atagcaaact gaccgtggat aaaagccgct ggcagcaggg caacgtgttt 960
agctgcagcg tgatgcatga agcgctgcat aaccattata cccagaaaag cctgagcctg 1020
agcccgggca aa 1032
<210> 7
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 7
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300
ggtgacggct tctatgccat ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660
aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350
<210> 8
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 8
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300
ggtgacggct tctatgccat ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660
aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctccagt cgccggaccg 720
tcagtcttcc tcttccctcc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccaagctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ctccatcccg ggatgagctg 1080
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347
<210> 9
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 9
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300
ggtgacggct tctatgccat ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
gccagcacta aaggtccatc tgtgttccct ctggctcctt gcagccggag cacctccgag 420
tccacagccg ctctgggatg tctggtgaaa gattacttcc ccgagcccgt caccgtgagc 480
tggaatagcg gagcactgac ctccggcgtc cacacattcc ccgccgtgct ccaaagctcc 540
ggcctgtaca gcctctcctc cgtggtcacc gtgcccagca gctctctggg cacaaagacc 600
tatacctgta acgtggatca caagcctagc aacaccaaag tggataagcg ggtggagagc 660
aagtacggcc ctccctgtcc cccttgcccc gctcctgagg ccgctggcgg accttccgtg 720
ttcctgtttc cccctaagcc caaggacacc ctcatgatta gccggacacc cgaagtgacc 780
tgcgtggtcg tggatgtgtc ccaggaggac cctgaagtgc aatttaactg gtacgtggac 840
ggcgtcgagg tgcacaacgc caagaccaag cctcgggaag agcagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtca gcgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtga gcaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020
ggccagccca gggaacccca ggtgtatacc ctgcccccta gccaggagga aatgaccaaa 1080
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaat tacaagacca cccctcctgt gctggacagc 1200
gacggctcct tctttctgta尾ccggctg accgtggaca agagcaggtg gcaggagggc 1260
aacgtgttct cctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accattacac ccagaagagc 1320
ttgagcctga gcctgggcaa a 1341
<210> 10
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 10
gacatccaga tgacccagtc cccctccacc ctgtccgcct ccgtgggcga ccgcgtgacc 60
atcacctgca agtgccagct gtccgtgggc tacatgcact ggtaccagca gaagcccggc 120
aaggccccca agctgctgat ctacgacacc tccaagctgg cctccggcgt gccctcccgc 180
ttctccggct ccggctccgg caccgagttc accctgacca tctcctccct gcagcccgac 240
gacttcgcca cctactactg cttccagggc tccggctacc ccttcacctt cggcggcggc 300
accaagctgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gtcgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600
tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639
<210> 11
<211> 297
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 11
caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60
acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120
cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180
tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240
gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgc 297
<210> 12
<211> 1048
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 12
gacgtgtggg gagccggtac caccgtgacc gtgtcttccg cctccaccaa gggcccatcg 60
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 120
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 180
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 240
gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 300
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 360
acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca 420
aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac 480
gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 540
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 600
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 660
aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 720
ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg 780
acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 840
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 900
ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 960
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1020
ggtaaatgat aagtgctagc tggccaga 1048
<210> 13
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 13
caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60
acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120
cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180
tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240
gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300
atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660
aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350
<210> 14
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 14
caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60
acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120
cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180
tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240
gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300
atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgact gtgccctcta gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgaaccc 660
aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctccagt cgccggaccg 720
tcagtcttcc tcttccctcc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960
tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccaagctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ctccatcccg ggatgagctg 1080
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347
<210> 15
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 15
caggtgaccc tgcgcgagtc cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60
acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgc 120
cagccccccg gcaaggccct ggagtggctg gccgacatct ggtgggacga caagaaggac 180
tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240
gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctcc 300
atgatcacca actggtactt cgacgtgtgg ggcgccggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360
gccagcacta aaggtccatc tgtgttccct ctggctcctt gcagccggag cacctccgag 420
tccacagccg ctctgggatg tctggtgaaa gattacttcc ccgagcccgt caccgtgagc 480
tggaatagcg gagcactgac ctccggcgtc cacacattcc ccgccgtgct ccaaagctcc 540
ggcctgtaca gcctctcctc cgtggtcacc gtgcccagca gctctctggg cacaaagacc 600
tatacctgta acgtggatca caagcctagc aacaccaaag tggataagcg ggtggagagc 660
aagtacggcc ctccctgtcc cccttgcccc gctcctgagg ccgctggcgg accttccgtg 720
ttcctgtttc cccctaagcc caaggacacc ctcatgatta gccggacacc cgaagtgacc 780
tgcgtggtcg tggatgtgtc ccaggaggac cctgaagtgc aatttaactg gtacgtggac 840
ggcgtcgagg tgcacaacgc caagaccaag cctcgggaag agcagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtca gcgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtga gcaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020
ggccagccca gggaacccca ggtgtatacc ctgcccccta gccaggagga aatgaccaaa 1080
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaat tacaagacca cccctcctgt gctggacagc 1200
gacggctcct tctttctgta尾ccggctg accgtggaca agagcaggtg gcaggagggc 1260
aacgtgttct cctgtagcgt gatgcacgag gccctgcaca accattacac ccagaagagc 1320
ttgagcctga gcctgggcaa a 1341
<210> 16
<211> 300
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 16
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300
<210> 17
<211> 1035
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 17
tggcatgtgg atgtctgggg acagggcctg ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact 60
gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca 120
ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga 180
gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc 240
ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg 300
gcccatcctg ccagctccac caaagtggac aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa 360
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 420
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 480
gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 540
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 600
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 660
gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 720
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 780
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 840
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 900
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 960
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1020
ctgtctccgg gtaaa 1035
<210> 18
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 18
caggccgtcc tgaaccagcc aagcagcgtc tccgggtctc tggggcagcg ggtctcaatc 60
acctgtagcg ggtcttcctc caatgtcggc aacggctacg tgtcttggta tcagctgatc 120
cctggcagtg ccccacgaac cctgatctac ggcgacacat ccagagcttc tggggtcccc 180
gatcggttct cagggagcag atccggaaac acagctactc tgaccatcag ctccctgcag 240
gctgaggacg aagcagatta tttctgcgca tctgccgagg actctagttc aaatgccgtg 300
tttggaagcg gcaccacact gacagtcctg gggcagccca agagtccccc ttcagtgact 360
ctgttcccac cctctaccga ggaactgaac ggaaacaagg ccacactggt gtgtctgatc 420
agcgactttt accctggatc cgtcactgtg gtctggaagg cagatggcag cacaattact 480
aggaacgtgg aaactacccg cgcctccaag cagtctaata gtaaatacgc cgccagctcc 540
tatctgagcc tgacctctag tgattggaag tccaaagggt catatagctg cgaagtgacc 600
catgaaggct caaccgtgac taagactgtg aaaccatccg agtgctcc 648
<210> 19
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 20
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
20 25
<210> 21
<211> 184
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 21
Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
20 25 30
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
35 40 45
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr
50 55 60
Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
65 70 75 80
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
85 90 95
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
100 105 110
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
115 120 125
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
130 135 140
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
145 150 155 160
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
165 170 175
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
180
<210> 22
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 23
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg
<210> 24
<211> 344
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 24
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
35 40 45
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
50 55 60
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
65 70 75 80
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
85 90 95
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
100 105 110
Pro Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
115 120 125
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
130 135 140
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
145 150 155 160
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
165 170 175
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
180 185 190
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
195 200 205
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
210 215 220
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
225 230 235 240
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
245 250 255
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
260 265 270
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
275 280 285
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
290 295 300
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
305 310 315 320
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
325 330 335
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340
<210> 25
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 26
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 27
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 28
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 29
<211> 99
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 29
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg
<210> 30
<211> 342
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 30
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
35 40 45
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
50 55 60
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
65 70 75 80
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
85 90 95
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
100 105 110
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
115 120 125
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
130 135 140
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
145 150 155 160
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
165 170 175
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
180 185 190
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
195 200 205
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
210 215 220
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
225 230 235 240
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
245 250 255
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
260 265 270
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
275 280 285
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
290 295 300
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
305 310 315 320
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
325 330 335
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340
<210> 31
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 31
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 32
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 32
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 33
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 33
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 34
<211> 100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 34
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln
100
<210> 35
<211> 345
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 35
Trp His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10 15
Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly
20 25 30
Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr
35 40 45
Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser
50 55 60
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
65 70 75 80
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe
85 90 95
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala
100 105 110
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
115 120 125
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
130 135 140
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
145 150 155 160
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
165 170 175
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
180 185 190
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
195 200 205
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
210 215 220
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
225 230 235 240
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
245 250 255
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
260 265 270
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
275 280 285
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
290 295 300
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
305 310 315 320
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
325 330 335
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 36
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 36
Gln Ala Val Leu Asn Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asn Gly
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Leu Ile Pro Gly Ser Ala Pro Arg Thr Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asp Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ser Ala Glu Asp Ser Ser
85 90 95
Ser Asn Ala Val Phe Gly Ser Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ser Pro Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Thr Glu Glu
115 120 125
Leu Asn Gly Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ser Val Thr Val Val Trp Lys Ala Asp Gly Ser Thr Ile Thr
145 150 155 160
Arg Asn Val Glu Thr Thr Arg Ala Ser Lys Gln Ser Asn Ser Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Ser Ser Asp Trp Lys Ser Lys
180 185 190
Gly Ser Tyr Ser Cys Glu Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Thr Lys
195 200 205
Thr Val Lys Pro Ser Glu Cys Ser
210 215
<210> 37
<211> 1269
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 37
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcggaagc ggagcaaagc tcgccgcact gaaagccaag 120
ctggccgctc tgaagggggg tggcggaagc gccccaccac gcctcatctg tgacagccga 180
gtcctggaga ggtacctctt ggaggccaag gaggccgaga atatcacgac gggctgtgct 240
gaacactgca gcttgaatga gaatatcact gtcccagaca ccaaagttaa tttctatgcc 300
tggaagagga tggaggtcgg gcagcaggcc gtagaagtct ggcagggcct ggccctgctg 360
tcggaagctg tcctgcgggg ccaggccctg ttggtcaact cttcccagcc gtgggagccc 420
ctgcagctgc atgtggataa agccgtcagt ggccttcgca gcctcaccac tctgcttcgg 480
gctctgggag cccagaagga agccatctcc cctccagatg cggcctcagc tgctccactc 540
cgaacaatca ctgctgacac tttccgcaaa ctcttccgag tctactccaa tttcctccgg 600
ggaaagctga agctgtacac aggggaggcc tgcaggacag gggacagagg cggaggtggg 660
agtgaactgg ccgcactgga agctgagctg gctgccctcg aagctggagg ctctggaacc 720
gcggtcgcat ggtatcagca gaaaccaggg aaagccccta agctcctgat ctattctgca 780
tccttcttgt atagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtagatctgg gacagatttc 840
actctcacca tcagcagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagcat 900
tacactaccc ctccgacgtt cggccaaggt accaagcttg agatcaaacg aactgtggct 960
gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 1020
gtcgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 1080
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 1140
acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 1200
tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 1260
ggagagtgt 1269
<210> 38
<211> 1983
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 38
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360
tccacccccc ttggccctgc ccgatccctg ccccagagct tcctgctcaa gtgcttagag 420
caagtgagga aaatccaggc tgatggcgcc gagctgcagg agaggctgtg tgccgcccac 480
aagctgtgcc acccggagga gctgatgctg ctcaggcact ctctgggcat cccccaggct 540
cccctaagca gctgctccag ccagtccctg cagctgacga gctgcctgaa ccaactacac 600
ggcggcctct ttctctacca gggcctcctg caggccctgg cgggcatctc cccagagctg 660
gcccccacct tggacacact gcagctggac gtcactgact ttgccacgaa catctggctg 720
cagatggagg acctgggggc ggcccccgct gtgcagccca cccagggcgc catgccgacc 780
ttcacttcag ccttccaacg cagagcagga ggggtcctgg ttgcttccca gctgcatcgt 840
ttcctggagc tggcataccg tggcctgcgc taccttgctg agcccggcgg tggcggaagc 900
gaactggccg cactggaagc tgagctggct gccctcgaag ctggaggctc tggagactac 960
tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 1020
cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1080
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1140
gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1200
actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1260
agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 1320
ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1380
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1440
agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1500
gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1560
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1620
gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1680
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1740
tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1800
ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1860
tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1920
gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1980
aaa 1983
<210> 39
<211> 1995
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 39
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300
ggcggaagcg gagcaaagct cgccgcactg aaagccaagc tggccgctct gaagggaggc 360
ggtggctcca ccccccttgg ccctgcccga tccctgcccc agagcttcct gctcaagtgc 420
ttagagcaag tgaggaaaat ccaggctgat ggcgccgagc tgcaggagag gctgtgtgcc 480
gcccacaagc tgtgccaccc ggaggagctg atgctgctca ggcactctct gggcatcccc 540
caggctcccc taagcagctg ctccagccag tccctgcagc tgacgagctg cctgaaccaa 600
ctacacggcg gcctctttct ctaccagggc ctcctgcagg ccctggcggg catctcccca 660
gagctggccc ccaccttgga cacactgcag ctggacgtca ctgactttgc cacgaacatc 720
tggctgcaga tggaggacct gggggcggcc cccgctgtgc agcccaccca gggcgccatg 780
ccgaccttca cttcagcctt ccaacgcaga gcaggagggg tcctggttgc ttcccagctg 840
catcgtttcc tggagctggc ataccgtggc ctgcgctacc ttgctgagcc cggcggtggc 900
ggaagcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 960
tggcatgtgg atgtctgggg acagggcctg ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact 1020
gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca 1080
ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga 1140
gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc 1200
ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg 1260
gcccatcctg ccagctccac caaagtggac aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa 1320
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 1380
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 1440
gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 1500
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1560
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1620
gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1680
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1740
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1800
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1860
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1920
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1980
ctgtctccgg gtaaa 1995
<210> 40
<211> 1593
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 40
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360
ggaagcatcg aaggtcgtca cggagaagga acatttacca gcgacctcag caagcagatg 420
gaggaagagg ccgtgaggct gttcatcgag tggctgaaga acggcggacc ctcctctggc 480
gctccacccc ctagcggcgg aggtgggagt tgcgaactgg ccgcactgga agctgagctg 540
gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 600
tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 660
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 720
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 780
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 840
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 900
gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 960
ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1020
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1080
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1140
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1200
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1260
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1320
gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1380
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1440
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1500
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1560
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1593
<210> 41
<211> 1563
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 41
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360
tccatcaacg tgaagtgcag cctgccccag cagtgcatca agccctgcaa ggacgccggc 420
atgcggttcg gcaagtgcat gaacaagaag tgcaggtgct acagcggcgg tggcggaagc 480
gaactggccg cactggaagc tgagctggct gccctcgaag ctggaggctc tggagactac 540
tggggccaag gaaccctggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 600
cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 660
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 720
gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 780
actgtgccct ctagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 840
agcaacacca aggtggacaa gaaagttgaa cccaaatctt gcgacaaaac tcacacatgc 900
ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 960
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1020
agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1080
gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1140
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1200
gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1260
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1320
tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1380
ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1440
tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1500
gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1560
aaa 1563
<210> 42
<211> 1569
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 42
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggcggtggc 360
tccgccgctg caatctcctg cgtcggcagc cccgaatgtc ctcccaagtg ccgggctcag 420
ggatgcaaga acggcaagtg tatgaaccgg aagtgcaagt gctactattg cggcggtggc 480
ggaagcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 540
gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 600
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 660
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 720
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 780
gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 840
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac 900
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 960
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1020
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1080
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gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1200
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1260
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gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1440
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tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1560
ccgggtaaa 1569
<210> 43
<211> 1986
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 43
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360
agcgccacac ctctgggccc cgcctcctcc ctgcctcaga gctttctgct caaatgtctg 420
gagcaggtgc ggaagatcca gggcgacggc gccgctctgc aagagaaact ggtcagcgaa 480
tgcgccacat ataagctgtg tcaccccgag gaactggtcc tcttgggcca cagcctgggc 540
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tcccaactgc actccggcct cttcctgtac cagggactcc tccaggctct cgaagggatc 660
agccccgaac tgggccccac actggacacc ttgcaactcg atgtggccga tttcgccaca 720
accatctggc agcagatgga agaactcgga atggctcctg ctctccagcc cacacaggga 780
gctatgcctg ctttcgcctc tgctttccag cggagagctg gtggtgtgct cgtcgcatcc 840
cacctccaga gcttcttgga ggtgtcctat cgggtgctcc ggcatctggc ccaacccggc 900
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tctggagact actggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag cactaaaggt 1020
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ctgacctccg gcgtccacac attccccgcc gtgctccaaa gctccggcct gtacagcctc 1200
tcctccgtgg tcaccgtgcc cagcagctct ctgggcacaa agacctatac ctgtaacgtg 1260
gatcacaagc ctagcaacac caaagtggat aagcgggtgg agagcaagta cggccctccc 1320
tgtccccctt gccccgctcc tgaggccgct ggcggacctt ccgtgttcct gtttccccct 1380
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aacgccaaga ccaagcctcg ggaagagcag ttcaacagca cctaccgggt ggtcagcgtg 1560
ctgacagtgc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgagcaac 1620
aagggcctgc ccagctccat cgagaagacc atcagcaagg ccaagggcca gcccagggaa 1680
ccccaggtgt ataccctgcc ccctagccag gaggaaatga ccaaaaacca ggtgagcctg 1740
acctgcctgg tgaagggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc 1800
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agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccat tacacccaga agagcttgag cctgagcctg 1980
ggcaaa 1986
<210> 44
<211> 2025
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 44
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360
agcttcccaa ccattccctt atccaggctt tttgacaacg ctatgctccg cgcccatcgt 420
ctgcaccagc tggcctttga cacctaccag gagtttgaag aagcctatat cccaaaggaa 480
cagaagtatt cattcctgca gaacccccag acctccctct gtttctcaga gtctattccg 540
acaccctcca acagggagga aacacaacag aaatccaacc尾agctgct ccgcatctcc 600
ctgctgctca tccagtcgtg gctggagccc gtgcagttcc tcaggagtgt cttcgccaac 660
agcctggtgt acggcgcctc tgacagcaac gtctatgacc tcctaaagga cctagaggaa 720
ggcatccaaa cgctgatggg gaggctggaa gatggcagcc cccggactgg gcagatcttc 780
aagcagacct acagcaagtt cgacacaaac tcacacaacg atgacgcact actcaagaac 840
tacgggctgc tctactgctt caggaaggac atggacaagg tcgagacatt cctgcgcatc 900
gtgcagtgcc gctctgtgga gggcagctgt ggcttcggcg gaggtgggag tgaactggcc 960
gcactggaag ctgagctggc tgccctcgaa gctggaggct ctggagacta ctggggccaa 1020
ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagccagc actaaaggtc catctgtgtt ccctctggct 1080
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ttccccgagc ccgtcaccgt gagctggaat agcggagcac tgacctccgg cgtccacaca 1200
ttccccgccg tgctccaaag ctccggcctg tacagcctct cctccgtggt caccgtgccc 1260
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attagccgga cacccgaagt gacctgcgtg gtcgtggatg tgtcccagga ggaccctgaa 1500
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cctagccagg aggaaatgac caaaaaccag gtgagcctga cctgcctggt gaagggcttc 1800
taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caattacaag 1860
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cacaaccatt acacccagaa gagcttgagc ctgagcctgg gcaaa 2025
<210> 45
<211> 2058
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 45
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatcctg gcggaagcgg agcaaagctc 180
gccgcactga aagccaagct ggccgctctg aagggtggtg gcggaagctt cccaaccatt 240
cccttatcca ggctttttga caacgctatg ctccgcgccc atcgtctgca ccagctggcc 300
tttgacacct accaggagtt tgaagaagcc tatatcccaa aggaacagaa gtattcattc 360
ctgcagaacc cccagacctc cctctgtttc tcagagtcta ttccgacacc ctccaacagg 420
gaggaaacac aacagaaatc caacctagag ctgctccgca tctccctgct gctcatccag 480
tcgtggctgg agcccgtgca gttcctcagg agtgtcttcg ccaacagcct ggtgtacggc 540
gcctctgaca gcaacgtcta tgacctccta aaggacctag aggaaggcat ccaaacgctg 600
atggggaggc tggaagatgg cagcccccgg actgggcaga tcttcaagca gacctacagc 660
aagttcgaca caaactcaca caacgatgac gcactactca agaactacgg gctgctctac 720
tgcttcagga aggacatgga caaggtcgag acattcctgc gcatcgtgca gtgccgctct 780
gtggagggca gctgtggctt cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 840
ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga ggttacacac gctacgcaga ctccgtgaag 900
ggccgattca ccatctccgc agacacttcc aagaacacgg cgtatcttca aatgaacagc 960
ctgagagccg aggacacggc cgtgtattac tgttcgagat ggggcggtga cggcttctat 1020
gccatggact actggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 1080
ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 1140
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 1200
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 1260
agcagcgtgg tgactgtgcc ctctagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 1320
aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg aacccaaatc ttgcgacaaa 1380
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct ccagtcgccg gaccgtcagt cttcctcttc 1440
cctccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 1500
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1560
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1620
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1680
tccaacaaag gcctcccaag ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1740
cgagaaccac aggtgtacac cctgcctcca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1800
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1860
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1920
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1980
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 2040
tctccgggta aatgataa 2058
<210> 46
<211> 2028
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 46
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggcgg aagcggagca 300
aagctcgccg cactgaaagc caagctggcc gctctgaagg ggggtggcgg aagcttccca 360
accattccct tatccaggct ttttgacaac gctatgctcc gcgcccatcg tctgcaccag 420
ctggcctttg acacctacca ggagtttgaa gaagcctata tcccaaagga acagaagtat 480
tcattcctgc agaaccccca gacctccctc tgtttctcag agtctattcc gacaccctcc 540
aacagggagg aaacacaaca gaaatccaac ctagagctgc tccgcatctc cctgctgctc 600
atccagtcgt ggctggagcc cgtgcagttc ctcaggagtg tcttcgccaa cagcctggtg 660
tacggcgcct ctgacagcaa cgtctatgac ctcctaaagg acctagagga aggcatccaa 720
acgctgatgg ggaggctgga agatggcagc ccccggactg ggcagatctt caagcagacc 780
tacagcaagt tcgacacaaa ctcacacaac gatgacgcac tactcaagaa ctacgggctg 840
ctctactgct tcaggaagga catggacaag gtcgagacat tcctgcgcat cgtgcagtgc 900
cgctctgtgg agggcagctg tggcttcggc ggaggtggga gtgaactggc cgcactggaa 960
gctgagctgg ctgccctcga agctggaggc tctggacatg tggatgtctg gggacagggc 1020
ctgctggtga cagtctctag tgcttccaca actgcaccaa aggtgtaccc cctgtcaagc 1080
tgctgtgggg acaaatcctc尾taccgtg acactgggat gcctggtctc aagctatatg 1140
cccgagcctg tgactgtcac ctggaactca ggagccctga aaagcggagt gcacaccttc 1200
ccagctgtgc tgcagtcctc tggcctgtat agcctgagtt caatggtgac agtccccggc 1260
agtacttcag ggcagacctt cacctgtaat gtggcccatc ctgccagctc caccaaagtg 1320
gacaaagcag tggaacccaa atcttgcgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1380
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 1440
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1500
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1560
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1620
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1680
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1740
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ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1860
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1920
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1980
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 2028
<210> 47
<211> 1896
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 47
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360
agcgttccaa ttcaaaaggt tcaagatgat accaaaactc tgattaaaac tattgtcacg 420
cgtataaacg acatcagcca tacccagtcg gttagctcaa agcaaaaagt taccggtttg 480
gactttattc cgggactgca cccgatcctg acccttagta aaatggacca gacactggcc 540
gtctaccagc aaatcctgac atcgatgcca tccagaaatg tgatacaaat尾caacgat 600
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tctactgaag tcgttgcgct gtcacgcctc caggggagcc tgcaggacat gctgtggcag 780
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ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 900
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 960
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 1020
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1080
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc 1140
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1200
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acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1380
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1440
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ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc 1560
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg 1620
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gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1740
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aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1860
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1896
<210> 48
<211> 1911
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 48
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt attggcggaa gcggagcaaa gctcgccgca 180
ctgaaagcca agctggccgc tctgaagggg ggtggcggaa gcgttccaat tcaaaaggtt 240
caagatgata ccaaaactct gattaaaact attgtcacgc gtataaacga catctcacat 300
acccagtcgg ttagctcaaa gcaaaaagtt accggtttgg actttattcc gggactgcac 360
ccgatcctga cccttagtaa aatggaccag acactggccg tctaccagca aatcctgaca 420
tcgatgccat ccagaaatgt gatacaaatt agcaacgatt tggaaaacct tcgcgatctg 480
ctgcacgtgc tggccttcag taagtcctgt catctgccgt gggcgtcggg actggagact 540
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cctccagtcg ccggaccgtc agtcttcctc ttccctccaa aacccaagga caccctcatg 1320
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tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1740
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cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatgata a 1911
<210> 49
<211> 1209
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 49
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180
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tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg tcctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 1200
ggagagtgt 1209
<210> 50
<211> 1947
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 50
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
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cagatgagga gaatctctct tttctcctgc ttgaaggaca gacatgactt tggatttccc 480
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<210> 51
<211> 1962
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 51
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg tggtggcgga 360
agcatgagct acaacttgct tggattccta caaagaagca gcaattttca gtgtcagaag 420
ctcctgtggc aattgaatgg gaggcttgaa tactgcctca aggacaggat gaactttgac 480
atccctgagg agattaagca gctgcagcag ttccagaagg aggacgccgc attgaccatc 540
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aatgagacta ttgttgagaa cctcctggct aatgtctatc atcagataaa ccatctgaag 660
acagtcctgg aagaaaaact ggagaaagaa gatttcacca ggggaaaact catgagcagt 720
ctgcacctga aaagatatta tgggaggatt ctgcattacc tgaaggccaa ggagtacagt 780
cactgtgcct ggaccatagt cagagtggaa atcctaagga acttttactt cattaacaga 840
cttacaggtt acctccgaaa cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 900
ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 960
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acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1140
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gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc 1320
gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1380
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1440
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1500
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1560
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc 1620
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gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1740
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1800
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tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgat aa 1962
<210> 52
<211> 1953
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 52
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
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tacctccgaa acggcggagg tgggagtgaa ctggccgcac tggaagctga gctggctgcc 900
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tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1680
gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1740
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1800
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1860
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acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1953
<210> 53
<211> 1566
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 53
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360
ggaagcatcg aaggtcgtca cgctgaggga acattcactt ccgatgtgtc ctcctacctg 420
gagggccagg ctgccaaaga gttcatcgct tggctcgtca agggcagggg cggaggtggg 480
agttgcgaac tggccgcact ggaagctgag ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga 540
gactactggg gccaaggaac cctggtcacc gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg 600
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 660
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 720
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 780
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acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca 960
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aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 1140
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1200
aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa 1260
ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg 1320
acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1380
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1440
ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1500
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1560
ggtaaa 1566
<210> 54
<211> 1629
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 54
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360
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accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 840
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cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact 960
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ccgggtaaa 1629
<210> 55
<211> 1740
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 55
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
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cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
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<210> 56
<211> 1626
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 56
gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
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ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 57
caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60
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<210> 58
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 58
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 59
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
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<210> 60
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 60
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<211> 1593
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 61
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
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gattccaagg cagcgcacga ttttgtagag tggctcttga acggaggccc ttcctccgga 480
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gctgccctcg aagctggagg ctctggagac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc 600
tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 660
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 720
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 780
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 840
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aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1200
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccaa gctccatcga gaaaaccatc 1260
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgcctcc atcccgggat 1320
gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1380
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1440
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1500
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1560
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1593
<210> 62
<211> 1950
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 62
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360
agcgccccac cacgcctcat ctgtgacagc cgagtcctgg agaggtacct cttggaggcc 420
aaggaggccg agaatatcac gacgggctgt gctgaacact gcagcttgaa tgagaatatc 480
actgtcccag acaccaaagt taatttctat gcctggaaga ggatggaggt cgggcagcag 540
gccgtagaag tctggcaggg cctggccctg ctgtcggaag ctgtcctgcg gggccaggcc 600
ctgttggtca actcttccca gccgtgggag cccctgcagc tgcatgtgga taaagccgtc 660
agtggccttc gcagcctcac cactctgctt cgggctctgg gagcccagaa ggaagccatc 720
tcccctccag atgcggcctc agctgctcca ctccgaacaa tcactgctga cactttccgc 780
aaactcttcc gagtctactc caatttcctc cggggaaagc tgaagctgta cacaggggag 840
gcctgcagga caggggacag aggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 900
ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 960
gtctcctcag ccagcactaa aggtccatct gtgttccctc tggctccttg cagccggagc 1020
acctccgagt ccacagccgc tctgggatgt ctggtgaaag attacttccc cgagcccgtc 1080
accgtgagct ggaatagcgg agcactgacc tccggcgtcc acacattccc cgccgtgctc 1140
caaagctccg gcctgtacag cctctcctcc gtggtcaccg tgcccagcag ctctctgggc 1200
acaaagacct atacctgtaa cgtggatcac aagcctagca acaccaaagt ggataagcgg 1260
gtggagagca agtacggccc tccctgtccc ccttgccccg ctcctgaggc cgctggcgga 1320
ccttccgtgt tcctgtttcc ccctaagccc aaggacaccc tcatgattag ccggacaccc 1380
gaagtgacct gcgtggtcgt ggatgtgtcc caggaggacc ctgaagtgca atttaactgg 1440
tacgtggacg gcgtcgaggt gcacaacgcc aagaccaagc ctcgggaaga gcagttcaac 1500
agcacctacc gggtggtcag cgtgctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 1560
gagtacaagt gcaaggtgag caacaagggc ctgcccagct ccatcgagaa gaccatcagc 1620
aaggccaagg gccagcccag ggaaccccag gtgtataccc tgccccctag ccaggaggaa 1680
atgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1740
gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaatt acaagaccac ccctcctgtg 1800
ctggacagcg acggctcctt ctttctgtat agccggctga ccgtggacaa gagcaggtgg 1860
caggagggca acgtgttctc ctgtagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccattacacc 1920
cagaagagct tgagcctgag cctgggcaaa 1950
<210> 63
<211> 1293
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 63
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacggcg gaagcggagc aaagctcgcc 300
gcactgaaag ccaagctggc cgctctgaag gggggtggcg gaagcacacc tctgggcccc 360
gcctcctccc tgcctcagag ctttctgctc aaatgtctgg agcaggtgcg gaagatccag 420
ggcgacggcg ccgctctgca agagaaactg tgcgccacat ataagctgtg tcaccccgag 480
gaactggtcc tcttgggcca cagcctgggc atcccctggg cccctctcag ctcctgcccc 540
tcccaagctc tccaactggc tggatgtctg tcccaactgc actccggcct cttcctgtac 600
cagggactcc tccaggctct cgaagggatc agccccgaac tgggccccac actggacacc 660
ttgcaactcg atgtggccga tttcgccaca accatctggc agcagatgga agaactcgga 720
atggctcctg ctctccagcc cacacaggga gctatgcctg ctttcgcctc tgctttccag 780
cggagagctg gtggtgtgct cgtcgcatcc cacctccaga gcttcttgga ggtgtcctat 840
cgggtgctcc ggcatctggc ccaacccggc ggaggtggga gtgaactggc cgcactggaa 900
gctgagctgg ctgccctcga agctggaggc tctggaccga cgttcggcca aggtaccaag 960
cttgagatca aacgaactgt ggctgcacca tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag 1020
cagttgaaat ctggaactgc ctctgtcgtg tgcctgctga ataacttcta tcccagagag 1080
gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc 1140
acagagcagg acagcaagga cagcacctac agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa 1200
gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc tgcgaagtca cccatcaggg cctgtcctcg 1260
cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag tgt 1293
<210> 64
<211> 1602
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 64
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg gggtggcgga 360
agcgctgaca acaaatgcga aaactctctg cgtcgtgaaa tcgcttgcgg tcagtgccgt 420
gacaaagtta aaaccgacgg ttacttctac gaatgctgca cctctgactc taccttcaaa 480
aaatgccagg acctgctgca cggcggaggt gggagtgaac tggccgcact ggaagctgag 540
ctggctgccc tcgaagctgg aggctctgga gactactggg gccaaggaac cctggtcacc 600
gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 660
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 720
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 780
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgactg tgccctctag cagcttgggc 840
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 900
gttgaaccca aatcttgcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctccagtc 960
gccggaccgt cagtcttcct cttccctcca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1020
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1080
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1140
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1200
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc caagctccat cgagaaaacc 1260
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc tccatcccgg 1320
gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1380
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1440
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1500
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1560
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgat aa 1602
<210> 65
<211> 1614
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaagtg cgggggtggc 360
ggaagcatcg aaggtcgtca cggcgacggt tcattctctg acgaaatgaa tacaatactc 420
gacaacctcg ccgccaggga ctttatcaat tggctcattc aaactaaaat caccgacgga 480
ggcccttcct ccggagctcc acctccgtcc ggcggaggtg ggagttgcga actggccgca 540
ctggaagctg agctggctgc cctcgaagct ggaggctctg gagactactg gggccaagga 600
accctggtca ccgtctcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 660
tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 720
cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 780
ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct 840
agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 900
gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 960
gcacctccag tcgccggacc gtcagtcttc ctcttccctc caaaacccaa ggacaccctc 1020
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1080
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1140
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1200
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaaggcct cccaagctcc 1260
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1320
cctccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1380
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1440
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1500
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1560
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg ataa 1614
<210> 66
<211> 1989
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 66
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggcgga 300
agcggagcaa agctcgccgc actgaaagcc aagctggccg ctctgaaggg aggtggcggg 360
agcgctcctc tgggcggtcc tgaaccagca cagtacgagg aactgacact gttgttccat 420
ggagccttgc agctgggcca ggccctcaac ggcgtgtacc gcgccacaga ggcacgtttg 480
accgaggccg gacacagcct gggtttgtac gacagagccc tggagtttct gggtaccgaa 540
gtgcgtcagg gccaggacgc aactcaggag ctgagaacct ccctctctga gatccaggtg 600
gaggaggacg ccctgcacct gcgcgccgag gcgacagcac gctctttggg agaagttgct 660
cgcgctcagc aggccctgcg tgataccgtg cggagactcc aagttcagct cagaggcgct 720
tggctcggac aggcgcatca ggagttcgag accctgaaag ctcgtgccga caaacagtcc 780
cacctgctgt gggcgctcac cggtcacgtc cagcgccagc aacgcgaaat ggccgagcag 840
cagcaatggc tgcgccaaat ccagcagcgc ctgcataccg cggccctgcc agcgggcgga 900
ggtgggagtg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 960
ggagactact ggggccaagg aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca 1020
tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 1080
tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 1140
accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 1200
agcgtggtga ctgtgccctc尾cagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 1260
cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact 1320
cacacatgcc caccgtgccc agcacctcca gtcgccggac cgtcagtctt cctcttccct 1380
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1440
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1500
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1560
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1620
aacaaaggcc tcccaagctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1680
gaaccacagg tgtacaccct gcctccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1740
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1800
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1860
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1920
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1980
ccgggtaaa 1989
<210> 67
<211> 900
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 67
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatgtgaat accgcggtcg catggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccttct tgtatagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag ggcggaagcg gagcaaagct cgccgcactg 300
aaagccaagc tggccgctct gaagtgcggg ggtggcggaa gcatcgaagg tcgtcacgga 360
gaaggaacat ttaccagcga cctcagcaag cagatggagg aagaggccgt gaggctgttc 420
atcgagtggc tgaagaacgg cggaccctcc tctggcgctc caccccctag cggcggaggt 480
gggagttgcg aactggccgc actggaagct gagctggctg ccctcgaagc tggaggctct 540
ggaccgacgt tcggccaagg taccaagctt gagatcaaac gaactgtggc tgcaccatct 600
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgtcgtgtgc 660
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 720
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 780
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 840
gaagtcaccc atcagggcct gtcctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 900
<210> 68
<211> 423
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Ser Gly Ala
20 25 30
Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg
50 55 60
Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala
65 70 75 80
Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val
85 90 95
Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu
100 105 110
Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln
115 120 125
Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His
130 135 140
Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg
145 150 155 160
Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser
165 170 175
Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe
180 185 190
Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly
195 200 205
Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala
210 215 220
Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Thr
225 230 235 240
Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
245 250 255
Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
260 265 270
Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
275 280 285
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro
290 295 300
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
305 310 315 320
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
325 330 335
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
340 345 350
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
355 360 365
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
370 375 380
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
385 390 395 400
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
405 410 415
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
420
<210> 69
<211> 661
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro Ala Arg
115 120 125
Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys
130 135 140
Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln Glu Arg Leu Cys Ala Ala His
145 150 155 160
Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met Leu Leu Arg His Ser Leu Gly
165 170 175
Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys Ser Ser Gln Ser Leu Gln Leu
180 185 190
Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly
195 200 205
Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser Pro Glu Leu Ala Pro Thr Leu
210 215 220
Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp Phe Ala Thr Asn Ile Trp Leu
225 230 235 240
Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro Ala Val Gln Pro Thr Gln Gly
245 250 255
Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val
260 265 270
Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Glu Leu Ala Tyr Arg Gly
275 280 285
Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala
290 295 300
Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr
305 310 315 320
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
325 330 335
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
340 345 350
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
355 360 365
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
370 375 380
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
385 390 395 400
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
405 410 415
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
420 425 430
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
435 440 445
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
450 455 460
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
465 470 475 480
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
485 490 495
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
500 505 510
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
515 520 525
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
530 535 540
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
545 550 555 560
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
565 570 575
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
580 585 590
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
595 600 605
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
610 615 620
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
625 630 635 640
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
645 650 655
Leu Ser Pro Gly Lys
660
<210> 70
<211> 665
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 70
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala
100 105 110
Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro
115 120 125
Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln Glu Arg Leu Cys Ala
145 150 155 160
Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met Leu Leu Arg His Ser
165 170 175
Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys Ser Ser Gln Ser Leu
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195 200 205
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Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp Phe Ala Thr Asn Ile
225 230 235 240
Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro Ala Val Gln Pro Thr
245 250 255
Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly
260 265 270
Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Glu Leu Ala Tyr
275 280 285
Arg Gly Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu
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Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly
305 310 315 320
Trp His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser
370 375 380
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
385 390 395 400
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe
405 410 415
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala
420 425 430
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
435 440 445
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
450 455 460
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465 470 475 480
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
485 490 495
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
595 600 605
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610 615 620
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
625 630 635 640
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
645 650 655
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
660 665
<210> 71
<211> 531
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly
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Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
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Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu
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Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp
180 185 190
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
195 200 205
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
245 250 255
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260 265 270
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
325 330 335
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
340 345 350
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
355 360 365
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370 375 380
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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500 505 510
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
515 520 525
Pro Gly Lys
530
<210> 72
<211> 521
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
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195 200 205
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225 230 235 240
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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435 440 445
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485 490 495
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500 505 510
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
515 520
<210> 73
<211> 523
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
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Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ile Ser Cys Val
115 120 125
Gly Ser Pro Glu Cys Pro Pro Lys Cys Arg Ala Gln Gly Cys Lys Asn
130 135 140
Gly Lys Cys Met Asn Arg Lys Cys Lys Cys Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly
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Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
245 250 255
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
260 265 270
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355 360 365
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435 440 445
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
485 490 495
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500 505 510
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
515 520
<210> 74
<211> 662
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala
115 120 125
Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg
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Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu
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485 490 495
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645 650 655
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
660
<210> 75
<211> 675
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 75
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
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130 135 140
Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu
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Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser
165 170 175
Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser
180 185 190
Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu
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Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala
305 310 315 320
Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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545 550 555 560
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
565 570 575
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
580 585 590
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
595 600 605
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
610 615 620
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
625 630 635 640
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
645 650 655
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
660 665 670
Leu Gly Lys
675
<210> 76
<211> 684
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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85 90 95
His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile
100 105 110
Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu
115 120 125
Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln
130 135 140
Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln
145 150 155 160
Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser
165 170 175
Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp
180 185 190
Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser
195 200 205
Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr
210 215 220
Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr
225 230 235 240
Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val
245 250 255
Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly
275 280 285
Ser Gly Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
290 295 300
Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser
305 310 315 320
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly
325 330 335
Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
340 345 350
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
355 360 365
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
370 375 380
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
385 390 395 400
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
405 410 415
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
420 425 430
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
435 440 445
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
450 455 460
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
465 470 475 480
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
485 490 495
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
500 505 510
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
515 520 525
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
530 535 540
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
545 550 555 560
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
565 570 575
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
580 585 590
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
595 600 605
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
610 615 620
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
625 630 635 640
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
645 650 655
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
660 665 670
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
675 680
<210> 77
<211> 676
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 77
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe
115 120 125
Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp
130 135 140
Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr
145 150 155 160
Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile
165 170 175
Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu
180 185 190
Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val
195 200 205
Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser
210 215 220
Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln
225 230 235 240
Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile
245 250 255
Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp
260 265 270
Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met
275 280 285
Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu
290 295 300
Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu
305 310 315 320
Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly His Val Asp Val
325 330 335
Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala
340 345 350
Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser
355 360 365
Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val
370 375 380
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe
385 390 395 400
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val
405 410 415
Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala
420 425 430
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser
435 440 445
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
450 455 460
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
465 470 475 480
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
485 490 495
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
500 505 510
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
515 520 525
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
530 535 540
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
545 550 555 560
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
565 570 575
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
580 585 590
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
595 600 605
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
610 615 620
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
625 630 635 640
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
645 650 655
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
660 665 670
Ser Pro Gly Lys
675
<210> 78
<211> 632
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln
115 120 125
Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp
130 135 140
Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu
145 150 155 160
Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp
165 170 175
Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg
180 185 190
Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu
195 200 205
His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly
210 215 220
Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr
225 230 235 240
Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp
245 250 255
Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly
275 280 285
Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
290 295 300
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
305 310 315 320
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
325 330 335
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
340 345 350
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
355 360 365
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
370 375 380
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
385 390 395 400
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
405 410 415
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
420 425 430
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
435 440 445
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
450 455 460
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
465 470 475 480
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
485 490 495
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
500 505 510
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
515 520 525
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
530 535 540
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
545 550 555 560
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
565 570 575
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
580 585 590
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
595 600 605
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
610 615 620
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
625 630
<210> 79
<211> 635
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 79
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys
50 55 60
Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val
65 70 75 80
Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn
85 90 95
Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly
100 105 110
Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met
115 120 125
Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser
130 135 140
Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu
145 150 155 160
Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser
165 170 175
Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly
180 185 190
Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln
195 200 205
Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly
210 215 220
Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
245 250 255
Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
260 265 270
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp
275 280 285
Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
290 295 300
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
305 310 315 320
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
325 330 335
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
340 345 350
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
355 360 365
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
370 375 380
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
385 390 395 400
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
405 410 415
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
420 425 430
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
435 440 445
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
450 455 460
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
465 470 475 480
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
485 490 495
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
500 505 510
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
515 520 525
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
530 535 540
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
545 550 555 560
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
565 570 575
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
580 585 590
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
595 600 605
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
610 615 620
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
625 630 635
<210> 80
<211> 403
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu
115 120 125
Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser
130 135 140
Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu
145 150 155 160
His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr
165 170 175
Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser
180 185 190
Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser
195 200 205
Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser
210 215 220
Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala
225 230 235 240
Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp
245 250 255
Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu
260 265 270
Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Pro Thr Phe Gly
275 280 285
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
290 295 300
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
305 310 315 320
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
325 330 335
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
340 345 350
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
355 360 365
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
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Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
385 390 395 400
Gly Glu Cys
<210> 81
<211> 649
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Cys Asp Leu Pro Gln Thr His
115 120 125
Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu
195 200 205
Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val
210 215 220
Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val
225 230 235 240
Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr
245 250 255
Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe
260 265 270
Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu
290 295 300
Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
305 310 315 320
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
325 330 335
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
465 470 475 480
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
485 490 495
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
500 505 510
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
515 520 525
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
645
<210> 82
<211> 652
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly
115 120 125
Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln
130 135 140
Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu
195 200 205
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210 215 220
Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser
225 230 235 240
Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala
245 250 255
Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu
260 265 270
Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu
290 295 300
Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
325 330 335
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
340 345 350
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
355 360 365
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
370 375 380
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
385 390 395 400
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
405 410 415
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
420 425 430
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
435 440 445
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
450 455 460
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
465 470 475 480
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
485 490 495
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
500 505 510
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
515 520 525
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
530 535 540
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
545 550 555 560
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
565 570 575
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
580 585 590
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
595 600 605
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
610 615 620
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
625 630 635 640
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
645 650
<210> 83
<211> 651
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 83
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln
115 120 125
Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly
130 135 140
Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu
145 150 155 160
Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr
165 170 175
Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser
180 185 190
Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn
195 200 205
Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu
210 215 220
Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu
225 230 235 240
Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr
245 250 255
Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe
260 265 270
Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly Gly
275 280 285
Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly
290 295 300
Gly Ser Gly His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val
305 310 315 320
Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys
325 330 335
Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser
340 345 350
Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu
355 360 365
Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
370 375 380
Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln
385 390 395 400
Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp
405 410 415
Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
420 425 430
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
435 440 445
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
450 455 460
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
465 470 475 480
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
485 490 495
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
500 505 510
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
515 520 525
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
530 535 540
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
545 550 555 560
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
565 570 575
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
580 585 590
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
595 600 605
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
610 615 620
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
625 630 635 640
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
645 650
<210> 84
<211> 522
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Ala
115 120 125
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala
130 135 140
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala
165 170 175
Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
180 185 190
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
195 200 205
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
210 215 220
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
225 230 235 240
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
245 250 255
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
260 265 270
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
275 280 285
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
290 295 300
Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
305 310 315 320
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
325 330 335
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
340 345 350
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
355 360 365
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
370 375 380
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
385 390 395 400
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
405 410 415
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
420 425 430
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
435 440 445
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
450 455 460
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
465 470 475 480
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
485 490 495
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
500 505 510
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
515 520
<210> 85
<211> 543
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly
115 120 125
Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys
130 135 140
Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro
145 150 155 160
Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val
165 170 175
Pro Gln Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu
180 185 190
Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
195 200 205
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
210 215 220
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
225 230 235 240
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
245 250 255
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
260 265 270
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
275 280 285
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
290 295 300
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
305 310 315 320
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
325 330 335
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
340 345 350
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
355 360 365
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
370 375 380
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
385 390 395 400
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
405 410 415
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
420 425 430
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
435 440 445
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
450 455 460
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
465 470 475 480
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
485 490 495
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
500 505 510
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
515 520 525
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 86
<211> 578
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val
115 120 125
Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys
130 135 140
Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Glu Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly
145 150 155 160
Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu
165 170 175
Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr
180 185 190
Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser
195 200 205
Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu
210 215 220
Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
260 265 270
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
275 280 285
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
290 295 300
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
305 310 315 320
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
325 330 335
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
340 345 350
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
355 360 365
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
370 375 380
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
385 390 395 400
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
405 410 415
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
420 425 430
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
435 440 445
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
450 455 460
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
465 470 475 480
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
485 490 495
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
500 505 510
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
515 520 525
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
530 535 540
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
545 550 555 560
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
565 570 575
Gly Lys
<210> 87
<211> 540
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala
100 105 110
Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly Lys
115 120 125
Val Val Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr Gly
130 135 140
Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser Ser
145 150 155 160
Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys Asn
165 170 175
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala
180 185 190
Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
195 200 205
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
210 215 220
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
225 230 235 240
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
245 250 255
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
260 265 270
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
275 280 285
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
290 295 300
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
305 310 315 320
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
325 330 335
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
340 345 350
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
355 360 365
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
370 375 380
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
385 390 395 400
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
405 410 415
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
420 425 430
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
435 440 445
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
450 455 460
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
485 490 495
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
500 505 510
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
515 520 525
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535 540
<210> 88
<211> 547
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 88
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala
100 105 110
Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln
115 120 125
His Gly Lys Val Val Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His
130 135 140
Asn Thr Gly Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys
145 150 155 160
Ser Ser Ser Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp
165 170 175
Arg Cys Asn Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala
180 185 190
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Tyr Phe Asp Val Trp
195 200 205
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
210 215 220
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
225 230 235 240
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
245 250 255
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
260 265 270
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
275 280 285
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
290 295 300
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
305 310 315 320
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
325 330 335
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
340 345 350
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
355 360 365
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
370 375 380
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
385 390 395 400
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
405 410 415
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
420 425 430
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
435 440 445
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
450 455 460
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
465 470 475 480
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
485 490 495
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
500 505 510
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
515 520 525
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
530 535 540
Pro Gly Lys
545
<210> 89
<211> 553
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 89
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val
115 120 125
Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys
130 135 140
Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Ile Glu Gly
145 150 155 160
Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His
165 170 175
Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly
180 185 190
Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly
195 200 205
Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
210 215 220
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
225 230 235 240
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
245 250 255
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
260 265 270
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
275 280 285
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
290 295 300
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
305 310 315 320
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
325 330 335
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
340 345 350
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
355 360 365
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
370 375 380
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
385 390 395 400
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
405 410 415
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
420 425 430
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
435 440 445
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
450 455 460
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
465 470 475 480
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
485 490 495
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
500 505 510
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
515 520 525
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
530 535 540
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
545 550
<210> 90
<211> 562
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val
115 120 125
Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys
130 135 140
Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro
145 150 155 160
Gln Thr Pro Arg Pro Val Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr
165 170 175
Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser
180 185 190
Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu
195 200 205
Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly
210 215 220
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
245 250 255
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
260 265 270
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
275 280 285
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
290 295 300
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
305 310 315 320
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
325 330 335
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
340 345 350
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
355 360 365
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
370 375 380
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
385 390 395 400
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
405 410 415
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
420 425 430
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
435 440 445
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
450 455 460
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
465 470 475 480
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
485 490 495
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
500 505 510
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
515 520 525
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
530 535 540
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
545 550 555 560
Gly Lys
<210> 91
<211> 531
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Ser
115 120 125
Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys Ala
130 135 140
Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly
145 150 155 160
Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu
165 170 175
Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp
180 185 190
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
195 200 205
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
210 215 220
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
245 250 255
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
260 265 270
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
275 280 285
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
290 295 300
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
305 310 315 320
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
325 330 335
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
340 345 350
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
355 360 365
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
370 375 380
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
385 390 395 400
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
405 410 415
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
420 425 430
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
435 440 445
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
450 455 460
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
465 470 475 480
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
485 490 495
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
500 505 510
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
515 520 525
Pro Gly Lys
530
<210> 92
<211> 531
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys Ala
130 135 140
Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly
145 150 155 160
Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu
165 170 175
Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp
180 185 190
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
195 200 205
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
210 215 220
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
245 250 255
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
260 265 270
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
275 280 285
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
290 295 300
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
305 310 315 320
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
325 330 335
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
340 345 350
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
355 360 365
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
370 375 380
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
385 390 395 400
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
405 410 415
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
420 425 430
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
435 440 445
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
450 455 460
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
465 470 475 480
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
485 490 495
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
500 505 510
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
515 520 525
Pro Gly Lys
530
<210> 93
<211> 650
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 93
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys
115 120 125
Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu
130 135 140
Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile
145 150 155 160
Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu
165 170 175
Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser
180 185 190
Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro
195 200 205
Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg
210 215 220
Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile
225 230 235 240
Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala
245 250 255
Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly
260 265 270
Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu
290 295 300
Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
325 330 335
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
340 345 350
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
355 360 365
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
370 375 380
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
385 390 395 400
Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
405 410 415
Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
420 425 430
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
435 440 445
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
450 455 460
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
465 470 475 480
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
485 490 495
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
500 505 510
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
515 520 525
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
530 535 540
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
545 550 555 560
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
565 570 575
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
580 585 590
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
595 600 605
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
610 615 620
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
625 630 635 640
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
645 650
<210> 94
<211> 431
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 94
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe
115 120 125
Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala
130 135 140
Ala Leu Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu
145 150 155 160
Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu
165 170 175
Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln
180 185 190
Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu
195 200 205
Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp
210 215 220
Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly
225 230 235 240
Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala
245 250 255
Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu
260 265 270
Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln
275 280 285
Pro Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala
290 295 300
Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
305 310 315 320
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
325 330 335
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
340 345 350
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
355 360 365
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
370 375 380
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
385 390 395 400
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
405 410 415
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
420 425 430
<210> 95
<211> 532
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Asp Asn Lys Cys Glu Asn
115 120 125
Ser Leu Arg Arg Glu Ile Ala Cys Gly Gln Cys Arg Asp Lys Val Lys
130 135 140
Thr Asp Gly Tyr Phe Tyr Glu Cys Cys Thr Ser Asp Ser Thr Phe Lys
145 150 155 160
Lys Cys Gln Asp Leu Leu His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Ala Ala
165 170 175
Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly Asp Tyr
180 185 190
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
195 200 205
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
210 215 220
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
245 250 255
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
260 265 270
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
275 280 285
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
290 295 300
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
305 310 315 320
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
325 330 335
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
340 345 350
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
355 360 365
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
370 375 380
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
385 390 395 400
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
405 410 415
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
420 425 430
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
435 440 445
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
450 455 460
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
465 470 475 480
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
485 490 495
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
500 505 510
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
515 520 525
Ser Pro Gly Lys
530
<210> 96
<211> 536
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly
115 120 125
Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn Leu Ala
130 135 140
Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr Asp Gly
145 150 155 160
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys
165 170 175
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly
180 185 190
Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
195 200 205
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
210 215 220
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
225 230 235 240
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
245 250 255
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
260 265 270
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
275 280 285
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
290 295 300
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
305 310 315 320
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
325 330 335
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
340 345 350
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
355 360 365
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
370 375 380
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
385 390 395 400
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
405 410 415
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
420 425 430
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
435 440 445
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
450 455 460
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
465 470 475 480
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
485 490 495
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
500 505 510
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
515 520 525
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
530 535
<210> 97
<211> 663
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 97
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Leu Gly Gly Pro Glu
115 120 125
Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu Leu Phe His Gly Ala Leu Gln
130 135 140
Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr Arg Ala Thr Glu Ala Arg Leu
145 150 155 160
Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu Tyr Asp Arg Ala Leu Glu Phe
165 170 175
Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln Asp Ala Thr Gln Glu Leu Arg
180 185 190
Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu Glu Asp Ala Leu His Leu Arg
195 200 205
Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly Glu Val Ala Arg Ala Gln Gln
210 215 220
Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu Gln Val Gln Leu Arg Gly Ala
225 230 235 240
Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe Glu Thr Leu Lys Ala Arg Ala
245 250 255
Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala Leu Thr Gly His Val Gln Arg
260 265 270
Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln Gln Trp Leu Arg Gln Ile Gln
275 280 285
Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Glu
290 295 300
Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser
305 310 315 320
Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
325 330 335
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
340 345 350
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
355 360 365
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
370 375 380
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
385 390 395 400
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
405 410 415
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
420 425 430
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
435 440 445
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
450 455 460
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
465 470 475 480
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
485 490 495
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
500 505 510
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
515 520 525
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
530 535 540
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
545 550 555 560
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
565 570 575
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
580 585 590
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
595 600 605
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
610 615 620
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
625 630 635 640
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
645 650 655
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
660
<210> 98
<211> 302
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 98
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Ser Gly Ala
20 25 30
Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Cys Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
50 55 60
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp
65 70 75 80
Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly
85 90 95
Gly Gly Ser Cys Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu
100 105 110
Glu Ala Gly Gly Ser Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
115 120 125
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
130 135 140
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr
145 150 155 160
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
165 170 175
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu
180 185 190
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
195 200 205
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
210 215 220
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
225 230 235 240
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
245 250 255
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
260 265 270
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
275 280 285
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
290 295 300
<210> 99
<211> 648
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 99
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu
115 120 125
Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser
130 135 140
Thr Trp Ser Ile Glu Gly Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln
145 150 155 160
Thr Pro Arg Pro Val Ala Glu Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp
165 170 175
Thr Glu Thr Ile Asn Met Met Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln
180 185 190
Glu Leu Lys Leu Thr Leu Ser Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu
195 200 205
Gln Gln His Val Pro Val Leu Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu
210 215 220
Phe Lys Lys Leu Ile Arg Asn Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser
225 230 235 240
Pro Ser Glu Leu Lys Tyr Leu Gly Leu Asp Thr His Ser Ile Glu Gly
245 250 255
Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys
260 265 270
Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu
275 280 285
Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly Ser Gly
290 295 300
His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
305 310 315 320
Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp
325 330 335
Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met
340 345 350
Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly
355 360 365
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
370 375 380
Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr
385 390 395 400
Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val
405 410 415
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
420 425 430
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
435 440 445
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
450 455 460
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
465 470 475 480
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
485 490 495
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
500 505 510
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
515 520 525
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
530 535 540
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
545 550 555 560
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
565 570 575
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
580 585 590
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
595 600 605
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
610 615 620
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
625 630 635 640
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
645
<210> 100
<211> 1161
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 100
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggggggtggc ggaagcgccc caccacgcct catctgtgac 120
agccgagtcc tggagaggta cctcttggag gccaaggagg ccgagaatat cacgacgggc 180
tgtgctgaac actgcagctt gaatgagaat atcactgtcc cagacaccaa agttaatttc 240
tatgcctgga agaggatgga ggtcgggcag caggccgtag aagtctggca gggcctggcc 300
ctgctgtcgg aagctgtcct gcggggccag gccctgttgg tcaactcttc ccagccgtgg 360
gagcccctgc agctgcatgt ggataaagcc gtcagtggcc ttcgcagcct caccactctg 420
cttcgggctc tgggagccca gaaggaagcc atctcccctc cagatgcggc ctcagctgct 480
ccactccgaa caatcactgc tgacactttc cgcaaactct tccgagtcta ctccaatttc 540
ctccggggaa agctgaagct gtacacaggg gaggcctgca ggacagggga cagaggcgga 600
ggtgggagta ccgcggtcgc atggtatcag cagaaaccag ggaaagcccc taagctcctg 660
atctattctg catccttctt gtatagtggg gtcccatcaa ggttcagtgg cagtagatct 720
gggacagatt tcactctcac catcagcagt ctgcaacctg aagattttgc aacttactac 780
tgtcaacagc attacactac ccctccgacg ttcggccaag gtaccaagct tgagatcaaa 840
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 900
ggaactgcct ctgtcgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 960
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 1020
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 1080
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgtcctcgcc cgtcacaaag 1140
agcttcaaca ggggagagtg t 1161
<210> 101
<211> 1902
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 101
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatggggc 300
ggtgacggag gcggtggctc cacccccctt ggccctgccc gatccctgcc ccagagcttc 360
ctgctcaagt gcttagagca agtgaggaaa atccaggctg atggcgccga gctgcaggag 420
aggctgtgtg ccgcccacaa gctgtgccac ccggaggagc tgatgctgct caggcactct 480
ctgggcatcc cccaggctcc cctaagcagc tgctccagcc agtccctgca gctgacgagc 540
tgcctgaacc aactacacgg cggcctcttt ctctaccagg gcctcctgca ggccctggcg 600
ggcatctccc cagagctggc ccccaccttg gacacactgc agctggacgt cactgacttt 660
gccacgaaca tctggctgca gatggaggac ctgggggcgg cccccgctgt gcagcccacc 720
cagggcgcca tgccgacctt cacttcagcc ttccaacgca gagcaggagg ggtcctggtt 780
gcttcccagc tgcatcgttt cctggagctg gcataccgtg gcctgcgcta ccttgctgag 840
cccggcggtg gcggaagcgg cttctatgcc atggactact ggggccaagg aaccctggtc 900
accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 960
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 1020
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 1080
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ctgtgccctc尾cagcttg 1140
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1200
aaagttgaac ccaaatcttg cgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 1260
ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 1320
tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 1380
aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 1440
gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 1500
ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1560
aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1620
tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1680
cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1740
acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac 1800
aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1860
aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aa 1902
<210> 102
<211> 1488
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 102
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagatgcggg 300
ggtggcggaa gcatcgaagg tcgtcacgga gaaggaacat ttaccagcga cctcagcaag 360
cagatggagg aagaggccgt gaggctgttc atcgagtggc tgaagaacgg cggaccctcc 420
tctggcgctc caccccctag cggcggaggt gggagttgcg actactgggg ccaaggaacc 480
ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 540
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 600
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 660
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgactgt gccctctagc 720
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 780
gacaagaaag ttgaacccaa atcttgcgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 840
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 900
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 960
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1020
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1080
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1140
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1200
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1260
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1320
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1380
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1440
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 1488
<210> 103
<211> 1455
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 103
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggc 300
ggtggctcca tcaacgtgaa gtgcagcctg ccccagcagt gcatcaagcc ctgcaaggac 360
gccggcatgc ggttcggcaa gtgcatgaac aagaagtgca ggtgctacag cggcggtggc 420
ggaagcgact actggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 480
ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 540
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 600
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 660
agcagcgtgg tgactgtgcc ctctagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 720
aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg aacccaaatc ttgcgacaaa 780
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 840
ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 900
gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 960
gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1020
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1080
gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1140
ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1200
gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1260
agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1320
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1380
ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1440
ctgtctccgg gtaaa 1455
<210> 104
<211> 1461
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 104
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggc 300
ggtggctccg ccgctgcaat ctcctgcgtc ggcagccccg aatgtcctcc caagtgccgg 360
gctcagggat gcaagaacgg caagtgtatg aaccggaagt gcaagtgcta ctattgcggc 420
ggtggcggaa gcgactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 480
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 540
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 600
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 660
tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 720
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc 780
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 840
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 900
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 960
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1020
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1080
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1140
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1200
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1260
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1320
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1380
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1440
ctctccctgt ctccgggtaa a 1461
<210> 105
<211> 1878
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 105
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggggt 300
ggcggaagcg ccacacctct gggccccgcc tcctccctgc ctcagagctt tctgctcaaa 360
tgtctggagc aggtgcggaa gatccagggc gacggcgccg ctctgcaaga gaaactggtc 420
agcgaatgcg ccacatataa gctgtgtcac cccgaggaac tggtcctctt gggccacagc 480
ctgggcatcc cctgggcccc tctcagctcc tgcccctccc aagctctcca actggctgga 540
tgtctgtccc aactgcactc cggcctcttc ctgtaccagg gactcctcca ggctctcgaa 600
gggatcagcc ccgaactggg ccccacactg gacaccttgc aactcgatgt ggccgatttc 660
gccacaacca tctggcagca gatggaagaa ctcggaatgg ctcctgctct ccagcccaca 720
cagggagcta tgcctgcttt cgcctctgct ttccagcgga gagctggtgg tgtgctcgtc 780
gcatcccacc tccagagctt cttggaggtg tcctatcggg tgctccggca tctggcccaa 840
cccggcggag gtgggagtga ctactggggc caaggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 900
agcactaaag gtccatctgt gttccctctg gctccttgca gccggagcac ctccgagtcc 960
acagccgctc tgggatgtct ggtgaaagat tacttccccg agcccgtcac cgtgagctgg 1020
aatagcggag cactgacctc cggcgtccac acattccccg ccgtgctcca aagctccggc 1080
ctgtacagcc tctcctccgt ggtcaccgtg cccagcagct ctctgggcac aaagacctat 1140
acctgtaacg tggatcacaa gcctagcaac accaaagtgg ataagcgggt ggagagcaag 1200
tacggccctc cctgtccccc ttgccccgct cctgaggccg ctggcggacc ttccgtgttc 1260
ctgtttcccc ctaagcccaa ggacaccctc atgattagcc ggacacccga agtgacctgc 1320
gtggtcgtgg atgtgtccca ggaggaccct gaagtgcaat ttaactggta cgtggacggc 1380
gtcgaggtgc acaacgccaa gaccaagcct cgggaagagc agttcaacag cacctaccgg 1440
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cagcccaggg aaccccaggt gtataccctg ccccctagcc aggaggaaat gaccaaaaac 1620
caggtgagcc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1680
gagagcaacg gccagcccga gaacaattac aagaccaccc ctcctgtgct ggacagcgac 1740
ggctccttct ttctgtatag ccggctgacc gtggacaaga gcaggtggca ggagggcaac 1800
gtgttctcct gtagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc attacaccca gaagagcttg 1860
agcctgagcc tgggcaaa 1878
<210> 106
<211> 1917
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 106
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggggt 300
ggcggaagct tcccaaccat tcccttatcc aggctttttg acaacgctat gctccgcgcc 360
catcgtctgc accagctggc ctttgacacc taccaggagt ttgaagaagc ctatatccca 420
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atctccctgc tgctcatcca gtcgtggctg gagcccgtgc agttcctcag gagtgtcttc 600
gccaacagcc tggtgtacgg cgcctctgac agcaacgtct atgacctcct aaaggaccta 660
gaggaaggca tccaaacgct gatggggagg ctggaagatg gcagcccccg gactgggcag 720
atcttcaagc agacctacag caagttcgac acaaactcac acaacgatga cgcactactc 780
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ttccctctgg ctccttgcag ccggagcacc tccgagtcca cagccgctct gggatgtctg 1020
gtgaaagatt acttccccga gcccgtcacc gtgagctgga atagcggagc actgacctcc 1080
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cccagctcca tcgagaagac catcagcaag gccaagggcc agcccaggga accccaggtg 1620
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gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag 1740
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cggctgaccg tggacaagag caggtggcag gagggcaacg tgttctcctg尾cgtgatg 1860
cacgaggccc tgcacaacca ttacacccag aagagcttga gcctgagcct gggcaaa 1917
<210> 107
<211> 1782
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 107
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggtggc 300
ggaggatctg ttccaattca aaaggttcaa gatgatacca aaactctgat taaaactatt 360
gtcacgcgta taaacgacat cagccatacc cagtcggtta gctcaaagca aaaagttacc 420
ggtttggact ttattccggg actgcacccg atcctgaccc ttagtaaaat ggaccagaca 480
ctggccgtct accagcaaat cctgacatcg atgccatcca gaaatgtgat acaaattagc 540
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ctgccgtggg cgtcgggact ggagactctt gactcgctgg gtggagtgtt agaggcctct 660
ggctattcta ctgaagtcgt tgcgctgtca cgcctccagg ggagcctgca ggacatgctg 720
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accctggtca ccgtctcctc agccagcact aaaggtccat ctgtgttccc tctggctcct 840
tgcagccgga gcacctccga gtccacagcc gctctgggat gtctggtgaa agattacttc 900
cccgagcccg tcaccgtgag ctggaatagc ggagcactga cctccggcgt ccacacattc 960
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agctctctgg gcacaaagac ctatacctgt aacgtggatc acaagcctag caacaccaaa 1080
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aaccattaca cccagaagag cttgagcctg agcctgggca aa 1782
<210> 108
<211> 1839
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 108
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
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cctcctgtgc tggacagcga cggctccttc tttctgtata gccggctgac cgtggacaag 1740
agcaggtggc aggagggcaa cgtgttctcc tgtagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1800
cattacaccc agaagagctt gagcctgagc ctgggcaaa 1839
<210> 109
<211> 1458
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 109
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
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ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 660
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tccctgtctc cgggtaaa 1458
<210> 110
<211> 1521
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 110
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
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cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1140
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aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1500
ctctccctgt ctccgggtaa a 1521
<210> 111
<211> 1518
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 111
gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
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tcttcgtgca gtgaaacaga aaacaataag tgttgctcaa cagacagatg caacaaaggc 480
ggaggtggga gttggggcca aggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 540
ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 600
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 660
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 720
agcagcgtgg tgactgtgcc ctctagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 780
aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg aacccaaatc ttgcgacaaa 840
actcacacat gcccaccgtg cccagcacct ccagtcgccg gaccgtcagt cttcctcttc 900
cctccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 960
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1020
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1080
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1140
tccaacaaag gcctcccaag ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1200
cgagaaccac aggtgtacac cctgcctcca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1260
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1320
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1380
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1440
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1500
tctccgggta aatgataa 1518
<210> 112
<211> 1552
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 112
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggt 300
ggcgggagcg actcttggat ggaagaagtt atcaaactgt gcggtcgtga actggttcgt 360
gctcagatcg ctatctgcgg tatgtctacc tggtctaaac gttctctgtc tcaggaaatc 420
gagggccgta aaaaacgtca gctgtactct gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt 480
tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc ggcggaggtg ggagtgacta ctggggccaa 540
ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 600
ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 660
ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 720
ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gactgtgccc 780
tctagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 840
aaggtggaca agaaagttga acccaaatct tgcgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 900
ccagcacctc cagtcgccgg accgtcagtc ttcctcttcc ctccaaaacc caaggacacc 960
ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 1020
cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 1080
ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 1140
caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccaagc 1200
tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1260
ctgcctccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1320
ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1380
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accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1500
gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa at 1552
<210> 113
<211> 1578
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 113
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggaggt 300
ggcgggagcg actcttggat ggaagaagtt atcaaactgt gcggtcgtga actggttcgt 360
gctcagatcg ctatctgcgg tatgtctacc tggtctaaac gttctctgtc tcaggaagac 420
gctccgcaga ccccgcgtcc ggttatcgag ggccgtaaaa aacgtcagct gtactctgct 480
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aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 660
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ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 780
tccctcagca gcgtggtgac tgtgccctct agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 840
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgaacc caaatcttgc 900
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tccctgtctc cgggtaaa 1578
<210> 114
<211> 1929
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 114
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcacgt atttatccta ccaatggtta cacacgctac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagaggtggt 300
ggcggaagct tcccaaccat tcccttatcc aggctttttg acaacgctat gctccgcgcc 360
catcgtctgc accagctggc ctttgacacc taccaggagt ttgaagaagc ctatatccca 420
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gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1920
aaatgataa 1929
<210> 115
<211> 1855
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 115
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caatattaag gacacttaca tccactgggt ccgccaggct 120
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gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccgcagaca cttccaagaa cacggcgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgttc gagagggtgg 300
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tggctggaat gagactattg ttgagaacct cctggctaat gtctatcatc agataaacca 600
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gagcagtctg cacctgaaaa gatattatgg gaggattctg cattacctga aggccaagga 720
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ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt 960
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cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta 1680
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cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc 1800
tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaat gataa 1855
<210> 116
<211> 1539
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 116
caggtgaccc tgcgcgagtc cggccctgca ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60
acctgcacct tctccggctt ctccctgtcc acctccggca tgtccgtggg ctggatccgg 120
cagcctcccg gcaaggccct ggagtggctg gctgacatct ggtgggacga caagaaggac 180
tacaacccct ccctgaagtc ccgcctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg 240
gtgctgaagg tgaccaacat ggaccccgcc gacaccgcca cctactactg cgcccgctct 300
gggggtggcg gaagcctgaa atgttaccaa catggtaaag ttgtgacttg tcatcgagat 360
atgaagtttt gctatcataa cactggcatg ccttttcgaa atctcaagct catcctacag 420
ggatgttctt cttcgtgcag tgaaacagaa aacaataagt gttgctcaac agacagatgc 480
aacaaaggcg gaggtgggag ttactttgac gtgtggggag ccggtaccac cgtgaccgtg 540
tcttccgcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 600
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 660
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 720
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgactgtgc cctctagcag cttgggcacc 780
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 840
gaacccaaat cttgcgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tccagtcgcc 900
ggaccgtcag tcttcctctt ccctccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 960
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1020
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aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1140
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acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaatgataa 1539
<210> 117
<211> 1911
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 117
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300
gggggtggcg gaagcgctcc tctgggcggt cctgaaccag cacagtacga ggaactgaca 360
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gacaaacagt cccacctgct gtgggcgctc accggtcacg tccagcgcca gcaacgcgaa 780
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ccagcgtaag gcggaggtgg gagtggcgga ggtgggagtc atgtggatgt ctggggacag 900
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ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1680
ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1740
tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1800
accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1860
gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa a 1911
<210> 118
<211> 1881
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 118
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
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caatggctgc gccaaatcca gcagcgcctg cataccgcgg ccctgccagc gtaaggcgga 840
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acaactgcac caaaggtgta ccccctgtca agctgctgtg gggacaaatc ctctagtacc 960
gtgacactgg gatgcctggt ctcaagctat atgcccgagc ctgtgactgt cacctggaac 1020
tcaggagccc tgaaaagcgg agtgcacacc ttcccagctg tgctgcagtc ctctggcctg 1080
tatagcctga gttcaatggt gacagtcccc ggcagtactt cagggcagac cttcacctgt 1140
aatgtggccc atcctgccag ctccaccaaa gtggacaaag cagtggaacc caaatcttgc 1200
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 1260
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 1320
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 1380
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 1440
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1500
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1560
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1620
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1680
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1740
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1800
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1860
ctctccctgt ctccgggtaa a 1881
<210> 119
<211> 1920
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 119
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300
ttcccaacca ttcccttatc caggcttttt gacaacgcta tgctccgcgc ccatcgtctg 360
caccagctgg cctttgacac ctaccaggag tttgaagaag cctatatccc aaaggaacag 420
aagtattcat tcctgcagaa cccccagacc tccctctgtt tctcagagtc tattccgaca 480
ccctccaaca gggaggaaac acaacagaaa tccaacctag agctgctccg catctccctg 540
ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 600
ctggtgtacg gcgcctctga cagcaacgtc tatgacctcc taaaggacct agaggaaggc 660
atccaaacgc tgatggggag gctggaagat ggcagccccc ggactgggca gatcttcaag 720
cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 780
gggctgctct actgcttcag gaaggacatg gacaaggtcg agacattcct gcgcatcgtg 840
cagtgccgct ctgtggaggg cagctgtggc ttcggcggag gtgggagtca tgtggatgtc 900
tggggacagg gcctgctggt gacagtctct agtgcttcca caactgcacc aaaggtgtac 960
cccctgtcaa gctgctgtgg ggacaaatcc tctagtaccg tgacactggg atgcctggtc 1020
tcaagctata tgcccgagcc tgtgactgtc acctggaact caggagccct gaaaagcgga 1080
gtgcacacct tcccagctgt gctgcagtcc tctggcctgt atagcctgag ttcaatggtg 1140
acagtccccg gcagtacttc agggcagacc ttcacctgta atgtggccca tcctgccagc 1200
tccaccaaag tggacaaagc agtggaaccc aaatcttgcg acaaaactca cacatgccca 1260
ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 1320
aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 1380
cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 1440
aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1500
gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 1560
ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1620
gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1680
ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1740
gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1800
agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 1860
atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1920
<210> 120
<211> 1845
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 120
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcggggg tggcggaagc 300
atgagctaca acttgcttgg attcctacaa agaagcagca attttcagtg tcagaagctc 360
ctgtggcaat tgaatgggag gcttgaatac tgcctcaagg acaggatgaa ctttgacatc 420
cctgaggaga ttaagcagct gcagcagttc cagaaggagg acgccgcatt gaccatctat 480
gagatgctcc agaacatctt tgctattttc agacaagatt catctagcac tggctggaat 540
gagactattg ttgagaacct cctggctaat gtctatcatc agataaacca tctgaagaca 600
gtcctggaag aaaaactgga gaaagaagat ttcaccaggg gaaaactcat gagcagtctg 660
cacctgaaaa gatattatgg gaggattctg cattacctga aggccaagga gtacagtcac 720
tgtgcctgga ccatagtcag agtggaaatc ctaaggaact tttacttcat taacagactt 780
acaggttacc tccgaaacgg cggaggtggg agtcatgtgg atgtctgggg acagggcctg 840
ctggtgacag tctctagtgc ttccacaact gcaccaaagg tgtaccccct gtcaagctgc 900
tgtggggaca aatcctctag taccgtgaca ctgggatgcc tggtctcaag ctatatgccc 960
gagcctgtga ctgtcacctg gaactcagga gccctgaaaa gcggagtgca caccttccca 1020
gctgtgctgc agtcctctgg cctgtatagc ctgagttcaa tggtgacagt ccccggcagt 1080
acttcagggc agaccttcac ctgtaatgtg gcccatcctg ccagctccac caaagtggac 1140
aaagcagtgg aacccaaatc ttgcgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 1200
gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 1260
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 1320
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 1380
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1440
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1500
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1560
ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1620
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1680
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1740
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1800
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1845
<210> 121
<211> 1944
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 121
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300
ggaggtggcg gaagcttccc aaccattccc ttatccaggc tttttgacaa cgctatgctc 360
cgcgcccatc gtctgcacca gctggccttt gacacctacc aggagtttga agaagcctat 420
atcccaaagg aacagaagta ttcattcctg cagaaccccc agacctccct ctgtttctca 480
gagtctattc cgacaccctc caacagggag gaaacacaac agaaatccaa cctagagctg 540
ctccgcatct ccctgctgct catccagtcg tggctggagc ccgtgcagtt cctcaggagt 600
gtcttcgcca acagcctggt gtacggcgcc tctgacagca acgtctatga cctcctaaag 660
gacctagagg aaggcatcca aacgctgatg gggaggctgg aagatggcag cccccggact 720
gggcagatct tcaagcagac ctacagcaag ttcgacacaa actcacacaa cgatgacgca 780
ctactcaaga actacgggct gctctactgc ttcaggaagg acatggacaa ggtcgagaca 840
ttcctgcgca tcgtgcagtg ccgctctgtg gagggcagct gtggcttcgg cggaggtggg 900
agttggcatg tggatgtctg gggacagggc ctgctggtga cagtctctag tgcttccaca 960
actgcaccaa aggtgtaccc cctgtcaagc tgctgtgggg acaaatcctc尾taccgtg 1020
acactgggat gcctggtctc aagctatatg cccgagcctg tgactgtcac ctggaactca 1080
ggagccctga aaagcggagt gcacaccttc ccagctgtgc tgcagtcctc tggcctgtat 1140
agcctgagtt caatggtgac agtccccggc agtacttcag ggcagacctt cacctgtaat 1200
gtggcccatc ctgccagctc caccaaagtg gacaaagcag tggaacccaa atcttgcgac 1260
aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 1320
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1380
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1440
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1500
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1560
aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1620
cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1680
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1740
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1800
ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1860
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1920
tccctgtctc cgggtaaatg ataa 1944
<210> 122
<211> 387
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 122
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu
35 40 45
Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His
50 55 60
Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe
65 70 75 80
Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp
85 90 95
Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu
100 105 110
Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp
115 120 125
Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu
130 135 140
Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala
145 150 155 160
Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val
165 170 175
Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala
180 185 190
Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ala Val Ala Trp
195 200 205
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala
210 215 220
Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser
225 230 235 240
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
245 250 255
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly
260 265 270
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
275 280 285
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
290 295 300
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
305 310 315 320
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
325 330 335
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
340 345 350
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
355 360 365
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
370 375 380
Gly Glu Cys
385
<210> 123
<211> 634
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Gly Pro
100 105 110
Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val
115 120 125
Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln Glu Arg Leu Cys Ala
130 135 140
Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met Leu Leu Arg His Ser
145 150 155 160
Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys Ser Ser Gln Ser Leu
165 170 175
Gln Leu Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly Gly Leu Phe Leu Tyr
180 185 190
Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser Pro Glu Leu Ala Pro
195 200 205
Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp Phe Ala Thr Asn Ile
210 215 220
Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro Ala Val Gln Pro Thr
225 230 235 240
Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly
245 250 255
Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Glu Leu Ala Tyr
260 265 270
Arg Gly Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Phe
275 280 285
Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
290 295 300
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
305 310 315 320
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
325 330 335
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
340 345 350
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
355 360 365
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
370 375 380
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
385 390 395 400
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
405 410 415
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
420 425 430
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
435 440 445
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
450 455 460
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
465 470 475 480
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
485 490 495
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
500 505 510
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
515 520 525
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
530 535 540
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
545 550 555 560
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
565 570 575
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
580 585 590
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
595 600 605
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
610 615 620
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
625 630
<210> 124
<211> 496
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg
115 120 125
Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro
130 135 140
Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
145 150 155 160
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
165 170 175
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
180 185 190
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
195 200 205
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
210 215 220
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
225 230 235 240
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
245 250 255
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
260 265 270
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
275 280 285
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
290 295 300
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
305 310 315 320
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
325 330 335
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
340 345 350
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
355 360 365
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
370 375 380
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
385 390 395 400
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
405 410 415
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
420 425 430
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
435 440 445
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
450 455 460
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
465 470 475 480
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490 495
<210> 125
<211> 485
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ile Asn Val Lys Cys Ser Leu Pro Gln
100 105 110
Gln Cys Ile Lys Pro Cys Lys Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly Lys Cys
115 120 125
Met Asn Lys Lys Cys Arg Cys Tyr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr
130 135 140
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
145 150 155 160
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
165 170 175
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
180 185 190
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
195 200 205
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
210 215 220
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
225 230 235 240
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
245 250 255
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
260 265 270
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 126
<211> 487
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ile Ser Cys Val Gly Ser
100 105 110
Pro Glu Cys Pro Pro Lys Cys Arg Ala Gln Gly Cys Lys Asn Gly Lys
115 120 125
Cys Met Asn Arg Lys Cys Lys Cys Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
145 150 155 160
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
165 170 175
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
180 185 190
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
195 200 205
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
210 215 220
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
225 230 235 240
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
245 250 255
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
260 265 270
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
275 280 285
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
290 295 300
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
305 310 315 320
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
325 330 335
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
340 345 350
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
355 360 365
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
370 375 380
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
385 390 395 400
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
405 410 415
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
420 425 430
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
435 440 445
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
450 455 460
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
465 470 475 480
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 127
<211> 626
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 127
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser
100 105 110
Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile
115 120 125
Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu Cys Ala
130 135 140
Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser
145 150 155 160
Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu
165 170 175
Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr
180 185 190
Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro
195 200 205
Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile
210 215 220
Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr
225 230 235 240
Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly
245 250 255
Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr
260 265 270
Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr
275 280 285
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
290 295 300
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
305 310 315 320
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
325 330 335
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
340 345 350
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
355 360 365
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
370 375 380
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
385 390 395 400
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
610 615 620
Gly Lys
625
<210> 128
<211> 639
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu
100 105 110
Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe
115 120 125
Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys
130 135 140
Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser
145 150 155 160
Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu
165 170 175
Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala
195 200 205
Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile
210 215 220
Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln
225 230 235 240
Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp
245 250 255
Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp
260 265 270
Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val
275 280 285
Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
290 295 300
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
305 310 315 320
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
325 330 335
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
340 345 350
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
355 360 365
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
370 375 380
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
385 390 395 400
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
405 410 415
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
420 425 430
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
450 455 460
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
465 470 475 480
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
485 490 495
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
500 505 510
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
515 520 525
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
530 535 540
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
545 550 555 560
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
565 570 575
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
580 585 590
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
595 600 605
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
610 615 620
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
625 630 635
<210> 129
<211> 594
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 129
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp
100 105 110
Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser
115 120 125
His Thr Gln Ser Val Ser Ser Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe
130 135 140
Ile Pro Gly Leu His Pro Ile Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr
145 150 155 160
Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val
165 170 175
Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val
180 185 190
Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu
195 200 205
Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr
210 215 220
Glu Val Val Ala Leu Ser Arg Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu
225 230 235 240
Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
260 265 270
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
275 280 285
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
290 295 300
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
305 310 315 320
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
325 330 335
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
340 345 350
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
355 360 365
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
370 375 380
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
385 390 395 400
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
405 410 415
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
420 425 430
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
435 440 445
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
450 455 460
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
465 470 475 480
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
485 490 495
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
500 505 510
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
515 520 525
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
530 535 540
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
545 550 555 560
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
565 570 575
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
580 585 590
Gly Lys
<210> 130
<211> 613
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu
100 105 110
Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser
115 120 125
Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu
130 135 140
Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His
145 150 155 160
Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser
165 170 175
Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr
180 185 190
Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val
195 200 205
Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys
210 215 220
Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro
225 230 235 240
Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu
245 250 255
Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly Gly Gly
260 265 270
Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
275 280 285
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
290 295 300
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
305 310 315 320
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
325 330 335
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
340 345 350
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
355 360 365
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
370 375 380
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
385 390 395 400
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
405 410 415
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
420 425 430
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
435 440 445
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
450 455 460
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
485 490 495
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
500 505 510
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
515 520 525
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
530 535 540
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
545 550 555 560
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
565 570 575
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
580 585 590
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
595 600 605
Leu Ser Leu Gly Lys
610
<210> 131
<211> 486
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 131
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Cys Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg His Ala Glu Gly
100 105 110
Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
115 120 125
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Gly Ser Cys
130 135 140
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
145 150 155 160
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
165 170 175
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
180 185 190
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
195 200 205
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
210 215 220
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
225 230 235 240
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
245 250 255
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
260 265 270
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
275 280 285
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
290 295 300
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
305 310 315 320
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
325 330 335
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
340 345 350
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
355 360 365
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
370 375 380
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
385 390 395 400
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
405 410 415
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
420 425 430
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
435 440 445
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
450 455 460
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
465 470 475 480
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 132
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 132
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly Pro Val
100 105 110
Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala Met
115 120 125
Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly Ile
130 135 140
Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro Gln
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
165 170 175
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
180 185 190
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
195 200 205
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
210 215 220
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
225 230 235 240
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
245 250 255
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
260 265 270
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
275 280 285
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
405 410 415
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505
<210> 133
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 133
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly Lys Val Val
100 105 110
Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr Gly Met Pro
115 120 125
Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser Ser Cys Ser
130 135 140
Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys Asn Lys Gly
145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
165 170 175
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
180 185 190
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
195 200 205
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
210 215 220
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
225 230 235 240
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
245 250 255
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
260 265 270
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
275 280 285
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
290 295 300
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
305 310 315 320
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
325 330 335
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
340 345 350
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
355 360 365
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
370 375 380
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
385 390 395 400
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
405 410 415
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
420 425 430
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
435 440 445
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
450 455 460
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
465 470 475 480
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
485 490 495
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 134
<211> 517
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
100 105 110
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
115 120 125
Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Ile Glu Gly Arg Lys
130 135 140
Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly
145 150 155 160
Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Asp
165 170 175
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
180 185 190
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
195 200 205
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
210 215 220
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
225 230 235 240
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
245 250 255
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
260 265 270
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
275 280 285
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
290 295 300
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
305 310 315 320
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
325 330 335
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
340 345 350
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
355 360 365
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
370 375 380
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
385 390 395 400
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
405 410 415
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
420 425 430
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
435 440 445
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
450 455 460
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
485 490 495
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
500 505 510
Leu Ser Pro Gly Lys
515
<210> 135
<211> 526
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 135
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys
100 105 110
Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met
115 120 125
Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln Thr
130 135 140
Pro Arg Pro Val Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala
145 150 155 160
Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala
165 170 175
Arg Phe Cys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
180 185 190
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
195 200 205
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
210 215 220
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
225 230 235 240
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
245 250 255
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
260 265 270
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
275 280 285
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
290 295 300
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
305 310 315 320
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
325 330 335
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
340 345 350
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
355 360 365
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
370 375 380
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
385 390 395 400
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
405 410 415
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
420 425 430
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
435 440 445
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
450 455 460
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
465 470 475 480
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
485 490 495
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
500 505 510
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
515 520 525
<210> 136
<211> 641
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 136
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu
100 105 110
Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe
115 120 125
Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys
130 135 140
Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser
145 150 155 160
Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu
165 170 175
Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala
195 200 205
Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile
210 215 220
Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln
225 230 235 240
Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp
245 250 255
Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp
260 265 270
Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val
275 280 285
Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
290 295 300
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
305 310 315 320
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
325 330 335
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
340 345 350
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
355 360 365
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
370 375 380
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
385 390 395 400
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
405 410 415
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
420 425 430
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
435 440 445
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
450 455 460
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
465 470 475 480
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
485 490 495
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
500 505 510
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
515 520 525
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
530 535 540
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
545 550 555 560
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
565 570 575
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
580 585 590
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
595 600 605
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
610 615 620
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
625 630 635 640
Lys
<210> 137
<211> 616
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 137
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu
100 105 110
Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn
115 120 125
Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro
130 135 140
Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala
180 185 190
Asn Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys
195 200 205
Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His
210 215 220
Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu
225 230 235 240
Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn
245 250 255
Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
275 280 285
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
290 295 300
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
305 310 315 320
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
325 330 335
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
340 345 350
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
355 360 365
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
370 375 380
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
385 390 395 400
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
405 410 415
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
420 425 430
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
435 440 445
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
450 455 460
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
465 470 475 480
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
485 490 495
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
500 505 510
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
515 520 525
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
530 535 540
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
545 550 555 560
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
565 570 575
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
580 585 590
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615
<210> 138
<211> 511
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 138
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly
100 105 110
Lys Val Val Thr Cys His Arg Asp Met Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr
115 120 125
Gly Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser
130 135 140
Ser Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys
145 150 155 160
Asn Lys Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr
165 170 175
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
180 185 190
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
195 200 205
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
210 215 220
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
225 230 235 240
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
245 250 255
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
260 265 270
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
275 280 285
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
290 295 300
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
305 310 315 320
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
325 330 335
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
340 345 350
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
355 360 365
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
370 375 380
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
385 390 395 400
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
405 410 415
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
420 425 430
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
435 440 445
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
485 490 495
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505 510
<210> 139
<211> 642
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 139
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro
100 105 110
Leu Gly Gly Pro Glu Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu Leu Phe
115 120 125
His Gly Ala Leu Gln Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr Arg Ala
130 135 140
Thr Glu Ala Arg Leu Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu Tyr Asp
145 150 155 160
Arg Ala Leu Glu Phe Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln Asp Ala
165 170 175
Thr Gln Glu Leu Arg Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu Glu Asp
180 185 190
Ala Leu His Leu Arg Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly Glu Val
195 200 205
Ala Arg Ala Gln Gln Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu Gln Val
210 215 220
Gln Leu Arg Gly Ala Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe Glu Thr
225 230 235 240
Leu Lys Ala Arg Ala Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala Leu Thr
245 250 255
Gly His Val Gln Arg Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln Gln Trp
260 265 270
Leu Arg Gln Ile Gln Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro Ala Gly
275 280 285
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Trp His Val Asp Val Trp Gly
290 295 300
Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys
305 310 315 320
Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val
325 330 335
Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val
340 345 350
Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
355 360 365
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val
370 375 380
Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro
385 390 395 400
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
405 410 415
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
420 425 430
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
435 440 445
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
450 455 460
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
465 470 475 480
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485 490 495
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
500 505 510
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
515 520 525
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
530 535 540
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
545 550 555 560
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
565 570 575
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
580 585 590
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
595 600 605
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
610 615 620
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
625 630 635 640
Gly Lys
<210> 140
<211> 632
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 140
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Leu Gly Gly Pro Glu
100 105 110
Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu Leu Phe His Gly Ala Leu Gln
115 120 125
Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr Arg Ala Thr Glu Ala Arg Leu
130 135 140
Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu Tyr Asp Arg Ala Leu Glu Phe
145 150 155 160
Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln Asp Ala Thr Gln Glu Leu Arg
165 170 175
Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu Glu Asp Ala Leu His Leu Arg
180 185 190
Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly Glu Val Ala Arg Ala Gln Gln
195 200 205
Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu Gln Val Gln Leu Arg Gly Ala
210 215 220
Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe Glu Thr Leu Lys Ala Arg Ala
225 230 235 240
Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala Leu Thr Gly His Val Gln Arg
245 250 255
Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln Gln Trp Leu Arg Gln Ile Gln
260 265 270
Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro Ala Gly Gly Gly Gly Ser Trp
275 280 285
His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
290 295 300
Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp
305 310 315 320
Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met
325 330 335
Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly
340 345 350
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
355 360 365
Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr
370 375 380
Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val
385 390 395 400
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
405 410 415
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
420 425 430
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
435 440 445
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
450 455 460
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
465 470 475 480
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
485 490 495
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
500 505 510
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
515 520 525
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
530 535 540
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
545 550 555 560
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
565 570 575
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
580 585 590
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
595 600 605
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
610 615 620
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
625 630
<210> 141
<211> 646
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 141
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser
100 105 110
Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu
115 120 125
Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu
130 135 140
Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser
145 150 155 160
Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser
165 170 175
Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu
180 185 190
Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr
195 200 205
Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu
210 215 220
Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr
225 230 235 240
Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His
245 250 255
Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg
260 265 270
Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg
275 280 285
Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Trp His Val
290 295 300
Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
305 310 315 320
Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser
325 330 335
Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu
340 345 350
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His
355 360 365
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
370 375 380
Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn
385 390 395 400
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro
405 410 415
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
420 425 430
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
435 440 445
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
450 455 460
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
465 470 475 480
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
485 490 495
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
500 505 510
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
515 520 525
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
530 535 540
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
545 550 555 560
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
565 570 575
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
580 585 590
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
595 600 605
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
610 615 620
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
625 630 635 640
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
645
<210> 142
<211> 621
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 142
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly
100 105 110
Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln
115 120 125
Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp
130 135 140
Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg
165 170 175
Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu
180 185 190
Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu
195 200 205
Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser
210 215 220
Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala
225 230 235 240
Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu
245 250 255
Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly
260 265 270
Gly Gly Gly Ser Trp His Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val
275 280 285
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser
290 295 300
Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu
305 310 315 320
Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly
325 330 335
Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
340 345 350
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser
355 360 365
Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys
370 375 380
Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
385 390 395 400
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
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565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 143
<211> 646
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 143
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Gly Gly Gly Gly Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser
100 105 110
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Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu
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Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser
145 150 155 160
Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser
165 170 175
Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu
180 185 190
Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr
195 200 205
Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu
210 215 220
Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr
225 230 235 240
Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His
245 250 255
Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg
260 265 270
Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg
275 280 285
Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Gly Gly Gly Gly Ser Trp His Val
290 295 300
Asp Val Trp Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
305 310 315 320
Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser
325 330 335
Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu
340 345 350
Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His
355 360 365
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
370 375 380
Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn
385 390 395 400
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro
405 410 415
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420 425 430
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
435 440 445
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
450 455 460
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
545 550 555 560
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
565 570 575
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580 585 590
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
595 600 605
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
610 615 620
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
625 630 635 640
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
645
<210> 144
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(14)
<223> 任何带正电荷的或疏水的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 144
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(7)
<223> 任何带正电荷的或疏水的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 145
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 任何极性的、不带电荷的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(11)
<223> 任何带正电荷的或疏水的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 146
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 147
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 147
Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys
1 5 10
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 148
Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys
1 5
<210> 149
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 149
Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys
1 5 10
<210> 150
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 150
Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys
1 5 10
<210> 151
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 151
Gly Gly Ser Gly Ala Lys Leu Ala Ala Leu Lys Ala Lys Leu Ala Ala
1 5 10 15
Leu Lys
<210> 152
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 152
Cys Ala Ala Leu Lys Ser Lys Val Ser Ala Leu Lys Ser Lys Val Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ser Lys Val Ala Ala Leu
20 25
<210> 153
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 153
Ala Leu Lys Lys Glu Leu Gln Ala Asn Lys Lys Glu Leu Ala Gln Leu
1 5 10 15
Lys Lys Glu Leu Gln Ala Leu Lys Lys Glu Leu Ala Gln
20 25
<210> 154
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(14)
<223> 任何带负电荷的或疏水的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 154
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 155
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(7)
<223> 任何带正电荷的或疏水的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 155
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 156
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(7)
<223> 任何带正电荷的或疏水的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 任何极性的、不带电荷的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 156
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 157
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(9)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 任何极性的、不带电荷的氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 157
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 158
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala
1 5
<210> 159
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 159
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Asn Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 160
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala
1 5 10
<210> 161
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 161
Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Glu Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Gly
<210> 162
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 162
Leu Ala Ala Val Glu Ser Glu Leu Ser Ala Val Glu Ser Glu Leu Ala
1 5 10 15
Ser Val Glu Ser Glu Leu Ala Ala Cys
20 25
<210> 163
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 163
Gln Leu Glu Lys Lys Leu Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln Leu
1 5 10 15
Glu Lys Lys Asn Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln
20 25
<210> 164
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 164
Cys Ala Ala Leu Lys Ser Lys Val Ser Ala Leu Lys Ser Lys Val Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ser Lys Val Ala Ala Leu
20 25
<210> 165
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 165
Leu Ala Ala Val Glu Ser Glu Leu Ser Ala Val Glu Ser Glu Leu Ala
1 5 10 15
Ser Val Glu Ser Glu Leu Ala Ala Cys
20 25
<210> 166
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 166
Ala Leu Lys Lys Glu Leu Gln Ala Asn Lys Lys Glu Leu Ala Gln Leu
1 5 10 15
Lys Lys Glu Leu Gln Ala Leu Lys Lys Glu Leu Ala Gln
20 25
<210> 167
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 167
Gln Leu Glu Lys Lys Leu Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln Leu
1 5 10 15
Glu Lys Lys Asn Gln Ala Leu Glu Lys Lys Leu Ala Gln
20 25
<210> 168
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 168
Leu Lys Leu Glu Leu Gln Leu Ile Lys Gln Tyr Arg Glu Ala Leu
1 5 10 15
<210> 169
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 169
Leu Ala Lys Ile Leu Glu Asp Glu Glu Lys His Ile Glu Trp Leu
1 5 10 15
<210> 170
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 170
Leu Ser Asp Leu His Arg Gln Val Ser Arg Leu Val
1 5 10
<210> 171
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 171
Leu Gln Asp Ala Lys Val Leu Leu Glu Ala Ala Leu
1 5 10
<210> 172
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 172
Leu Gln Gln Lys Ile His Glu Leu Glu Gly Leu Ile Ala Gln His
1 5 10 15
<210> 173
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 173
Ala Ala Gln Ile Arg Asp Gln Leu His Gln Leu Arg Glu Leu Phe
1 5 10 15
<210> 174
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 174
Glu Leu Ala Arg Leu Ile Arg Leu Tyr Phe Ala Leu
1 5 10
<210> 175
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 175
Gln Glu Ser Leu Tyr Val Asp Leu Phe Asp Lys Phe
1 5 10
<210> 176
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何极性的、不带电荷的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 176
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 177
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(4)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 任何极性的、不带电荷的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 177
Cys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 178
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 任何疏水氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 任何极性的、不带电荷的氨基酸
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 178
Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
1 5
<210> 179
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 179
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 180
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 181
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 182
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 182
atcgaaggtc gt 12
<210> 183
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 183
Ile Glu Gly Arg
1
<210> 184
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 184
cgtaaaaaac gt 12
<210> 185
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 185
Arg Lys Lys Arg
1
<210> 186
<211> 522
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 186
accccccttg gccctgcccg atccctgccc cagagcttcc tgctcaagtg cttagagcaa 60
gtgaggaaaa tccaggctga tggcgccgag ctgcaggaga ggctgtgtgc cgcccacaag 120
ctgtgccacc cggaggagct gatgctgctc aggcactctc tgggcatccc ccaggctccc 180
ctaagcagct gctccagcca gtccctgcag ctgacgagct gcctgaacca actacacggc 240
ggcctctttc tctaccaggg cctcctgcag gccctggcgg gcatctcccc agagctggcc 300
cccaccttgg acacactgca gctggacgtc actgactttg ccacgaacat ctggctgcag 360
atggaggacc tgggggcggc ccccgctgtg cagcccaccc agggcgccat gccgaccttc 420
acttcagcct tccaacgcag agcaggaggg gtcctggttg cttcccagct gcatcgtttc 480
ctggagctgg cataccgtgg cctgcgctac cttgctgagc cc 522
<210> 187
<211> 534
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 187
gccacacctc tgggccccgc ctcctccctg cctcagagct ttctgctcaa atgtctggag 60
caggtgcgga agatccaggg cgacggcgcc gctctgcaag agaaactggt cagcgaatgc 120
gccacatata agctgtgtca ccccgaggaa ctggtcctct tgggccacag cctgggcatc 180
ccctgggccc ctctcagctc ctgcccctcc caagctctcc aactggctgg atgtctgtcc 240
caactgcact ccggcctctt cctgtaccag ggactcctcc aggctctcga agggatcagc 300
cccgaactgg gccccacact ggacaccttg caactcgatg tggccgattt cgccacaacc 360
atctggcagc agatggaaga actcggaatg gctcctgctc tccagcccac acagggagct 420
atgcctgctt tcgcctctgc tttccagcgg agagctggtg gtgtgctcgt cgcatcccac 480
ctccagagct tcttggaggt gtcctatcgg gtgctccggc atctggccca accc 534
<210> 188
<211> 117
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 188
cacggagaag gaacatttac cagcgacctc agcaagcaga tggaggaaga ggccgtgagg 60
ctgttcatcg agtggctgaa gaacggcgga ccctcctctg gcgctccacc ccctagc 117
<210> 189
<211> 102
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 189
atcaacgtga agtgcagcct gccccagcag tgcatcaagc cctgcaagga cgccggcatg 60
cggttcggca agtgcatgaa caagaagtgc aggtgctaca gc 102
<210> 190
<211> 108
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 190
gccgctgcaa tctcctgcgt cggcagcccc gaatgtcctc ccaagtgccg ggctcaggga 60
tgcaagaacg gcaagtgtat gaaccggaag tgcaagtgct actattgc 108
<210> 191
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 191
catgcggaag gcacctttac cagcgatgtg agcagctatc tggaaggcca ggcggcgaaa 60
gaatttattg cgtggctggt gaaaggccgc 90
<210> 192
<211> 498
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 192
gccccaccac gcctcatctg tgacagccga gtcctggaga ggtacctctt ggaggccaag 60
gaggccgaga atatcacgac gggctgtgct gaacactgca gcttgaatga gaatatcact 120
gtcccagaca ccaaagttaa tttctatgcc tggaagagga tggaggtcgg gcagcaggcc 180
gtagaagtct ggcagggcct ggccctgctg tcggaagctg tcctgcgggg ccaggccctg 240
ttggtcaact cttcccagcc gtgggagccc ctgcagctgc atgtggataa agccgtcagt 300
ggccttcgca gcctcaccac tctgcttcgg gctctgggag cccagaagga agccatctcc 360
cctccagatg cggcctcagc tgctccactc cgaacaatca ctgctgacac tttccgcaaa 420
ctcttccgag tctactccaa tttcctccgg ggaaagctga agctgtacac aggggaggcc 480
tgcaggacag gggacaga 498
<210> 193
<211> 543
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 193
catccgattc cggatagcag cccgctgctg cagtttggcg gccaggtgcg ccagcgctat 60
ctgtataccg atgatgcgca gcagaccgaa gcgcatctgg aaattcgcga agatggcacc 120
gtgggcggcg cggcggatca gagcccggaa agcctgctgc agctgaaagc gctgaaaccg 180
ggcgtgattc agattctggg cgtgaaaacc agccgctttc tgtgccagcg cccggatggc 240
gcgctgtatg gcagcctgca ttttgatccg gaagcgtgca gctttcgcga actgctgctg 300
gaagatggct ataacgtgta tcagagcgaa gcgcatggcc tgccgctgca tctgccgggc 360
aacaaaagcc cgcatcgcga tccggcgccg cgcggcccgg cgcgctttct gccgctgccg 420
ggcctgccgc cggcgccgcc ggaaccgccg ggcattctgg cgccgcagcc gccggatgtg 480
ggcagcagcg atccgctgag catggtgggc ccgagccagg gccgcagccc gagctatgcg 540
agc 543
<210> 194
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 194
gcgccggcgc gcagcccgag cccgagcacc cagccgtggg aacatgtgaa cgcgattcag 60
gaagcgcgcc gcctgctgaa cctgagccgc gataccgcgg cggaaatgaa cgaaaccgtg 120
gaagtgatta gcgaaatgtt tgatctgcag gaaccgacct gcctgcagac ccgcctggaa 180
ctgtataaac agggcctgcg cggcagcctg accaaactga aaggcccgct gaccatgatg 240
gcgagccatt ataaacagca ttgcccgccg accccggaaa ccagctgcgc gacccagatt 300
attacctttg aaagctttaa agaaaacctg aaagattttc tgctggtgat tccgtttgat 360
tgctgggaac cggtgcagga a 381
<210> 195
<211> 498
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 195
atgagctata acctgctggg ctttctgcag cgcagcagca actttcagtg ccagaaactg 60
ctgtggcagc tgaacggccg cctggaatat tgcctgaaag atcgcatgaa ctttgatatt 120
ccggaagaaa ttaaacagct gcagcagttt cagaaagaag atgcggcgct gaccatttat 180
gaaatgctgc agaacatttt tgcgattttt cgccaggata gcagcagcac cggctggaac 240
gaaaccattg tggaaaacct gctggcgaac gtgtatcatc agattaacca tctgaaaacc 300
gtgctggaag aaaaactgga aaaagaagat tttacccgcg gcaaactgat gagcagcctg 360
catctgaaac gctattatgg ccgcattctg cattatctga aagcgaaaga atatagccat 420
tgcgcgtgga ccattgtgcg cgtggaaatt ctgcgcaact tttattttat taaccgcctg 480
accggctatc tgcgcaac 498
<210> 196
<211> 111
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 196
cactctcagg gtaccttcac ctctgactac tctaaatacc tggactctcg tcgtgctcag 60
gacttcgttc agtggctgat gaacaccaaa cgtaaccgta acaacatcgc t 111
<210> 197
<211> 438
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 197
gttccaattc aaaaggttca agatgatacc aaaactctga ttaaaactat tgtcacgcgt 60
ataaacgaca tcagccatac ccagtcggtt agctcaaagc aaaaagttac cggtttggac 120
tttattccgg gactgcaccc gatcctgacc cttagtaaaa tggaccagac actggccgtc 180
taccagcaaa tcctgacatc gatgccatcc agaaatgtga tacaaattag caacgatttg 240
gaaaaccttc gcgatctgct gcacgtgctg gccttcagta agtcctgtca tctgccgtgg 300
gcgtcgggac tggagactct tgactcgctg ggtggagtgt尾aggcctc tggctattct 360
actgaagtcg ttgcgctgtc acgcctccag gggagcctgc aggacatgct gtggcagctg 420
gacctgtcac ctggctgc 438
<210> 198
<211> 534
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 198
gctcctctgg gcggtcctga accagcacag tacgaggaac tgacactgtt gttccatgga 60
gccttgcagc tgggccaggc cctcaacggc gtgtaccgcg ccacagaggc acgtttgacc 120
gaggccggac acagcctggg tttgtacgac agagccctgg agtttctggg taccgaagtg 180
cgtcagggcc aggacgcaac tcaggagctg agaacctccc tctctgagat ccaggtggag 240
gaggacgccc tgcacctgcg cgccgaggcg acagcacgct ctttgggaga agttgctcgc 300
gctcagcagg ccctgcgtga taccgtgcgg agactccaag ttcagctcag aggcgcttgg 360
ctcggacagg cgcatcagga gttcgagacc ctgaaagctc gtgccgacaa acagtcccac 420
ctgctgtggg cgctcaccgg tcacgtccag cgccagcaac gcgaaatggc cgagcagcag 480
caatggctgc gccaaatcca gcagcgcctg cataccgcgg ccctgccagc gtaa 534
<210> 199
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 199
aacctgggtc tggactgcga cgaacactct tctgaatctc gttgctgccg ttacccgctg 60
accgttgact tcgaggcgtt cggttgggac tggatcatcg ctccgaaacg ttacaaagct 120
aactactgct ctggtcagtg cgaatacatg ttcatgcaga aatacccgca cacccacctg 180
gttcagcagg ctaacccgcg tggttctgct ggtccgtgct gcaccccgac caaaatgtct 240
ccgatcaaca tgctgtactt caacgacaaa cagcagatca tctacggtaa aatcccgggt 300
atggttgttg accgttgcgg ttgctcttaa 330
<210> 200
<211> 1162
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 200
ggatccggtg gtttcaccat caaactgctg ctgttcatcg ttccgctggt tatctcttct 60
cgtatcgacc aggacaactc ttctttcgac tctctgtctc cggaaccgaa atctcgtttc 120
gctatgctgg acgacgttaa aatcctggct aacggtctgc tgcagctggg tcacggtctg 180
aaagacttcg ttcacaaaac caaaggtcag atcaacgaca tcttccagaa actgaacatc 240
ttcgaccagt ctttctacga cctgtctctg cagacctctg aaatcaaaga agaagaaaaa 300
gaactgcgtc gtaccaccta caaactgcag gttaaaaacg aagaagttaa aaacatgtct 360
ctggaactga actctaaact ggaatctctg ctggaagaaa aaatcctgct gcagcagaaa 420
gttaaatacc tggaagaaca gctgaccaac ctgatccaga accagccgga aaccccggaa 480
cacccggaag ttacctctct gaaaaccttc gttgaaaaac aggacaactc tatcaaagac 540
ctgctgcaga ccgttgaaga ccagtacaaa cagctgaacc agcagcactc tcagatcaaa 600
gaaatcgaaa accagctgcg tcgtacctct atccaggaac cgaccgaaat ctctctgtct 660
tctaaaccgc gtgctccgcg taccaccccg ttcctgcagc tgaacgaaat ccgtaacgtt 720
aaacacgacg gtatcccggc tgaatgcacc accatctaca accgtggtga acacacctct 780
ggtatgtacg ctatccgtcc gtctaactct caggttttcc acgtttactg cgacgttatc 840
tctggttctc cgtggaccct gatccagcac cgtatcgacg gttctcagaa cttcaacgaa 900
acctgggaaa actacaaata cggtttcggt cgtctggacg gtgaattctg gctgggtctg 960
gaaaaaatct actctatcgt taaacagtct aactacgttc tgcgtatcga actggaagac 1020
tggaaagaca acaaacacta catcgaatac tctttctacc tgggtaacca cgaaaccaac 1080
tacaccctgc acctggttgc tatcaccggt aacgttccga acgctatccc gaagaagaag 1140
aagaaaaaaa agaagaagaa at 1162
<210> 201
<211> 573
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 201
ttcccaacca ttcccttatc caggcttttt gacaacgcta tgctccgcgc ccatcgtctg 60
caccagctgg cctttgacac ctaccaggag tttgaagaag cctatatccc aaaggaacag 120
aagtattcat tcctgcagaa cccccagacc tccctctgtt tctcagagtc tattccgaca 180
ccctccaaca gggaggaaac acaacagaaa tccaacctag agctgctccg catctccctg 240
ctgctcatcc agtcgtggct ggagcccgtg cagttcctca ggagtgtctt cgccaacagc 300
ctggtgtacg gcgcctctga cagcaacgtc tatgacctcc taaaggacct agaggaaggc 360
atccaaacgc tgatggggag gctggaagat ggcagccccc ggactgggca gatcttcaag 420
cagacctaca gcaagttcga cacaaactca cacaacgatg acgcactact caagaactac 480
gggctgctct actgcttcag gaaggacatg gacaaggtcg agacattcct gcgcatcgtg 540
cagtgccgct ctgtggaggg cagctgtggc ttc 573
<210> 202
<211> 495
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 202
tgtgatctgc ctcaaaccca cagcctgggt agcaggagga ccttgatgct cctggcacag 60
atgaggagaa tctctctttt ctcctgcttg aaggacagac atgactttgg atttccccag 120
gaggagtttg gcaaccagtt ccaaaaggct gaaaccatcc ctgtcctcca tgagatgatc 180
cagcagatct tcaatctctt cagcacaaag gactcatctg ctgcttggga tgagaccctc 240
ctagacaaat tctacactga actctaccag cagctgaatg acctggaagc ctgtgtgata 300
cagggggtgg gggtgacaga gactcccctg atgaaggagg actccattct ggctgtgagg 360
aaatacttcc aaagaatcac tctctatctg aaagagaaga aatacagccc ttgtgcctgg 420
gaggttgtca gagcagaaat catgagatct ttttctttgt caacaaactt gcaagaaagt 480
ttaagaagta aggaa 495
<210> 203
<211> 170
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 203
ctgaaatgtt accaacatgg taaagttgtg acttgtcatc gagatatgaa gttttgctat 60
cataacactg gcatgccttt tcgaaatctc aagctcatcc tacagggatg ttcttcttcg 120
tgcagtgaaa cagaaaacaa taagtgttgc tcaacagaca gatgcaacaa 170
<210> 204
<211> 252
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 204
tctgtgagtg aaatacagct tatgcataac ctgggaaaac atctgaactc gatggagaga 60
gtagaatggc tgcgtaagaa gctgcaggat gtgcacaatt ttgttgccct tggagctcct 120
ctagctccca gagatgctgg ttcccagagg ccccgaaaaa aggaagacaa tgtcttggtt 180
gagagccatg aaaaaagtct tggagaggca gacaaagctg atgtgaatgt attaactaaa 240
gctaaatccc ag 252
<210> 205
<211> 597
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 205
atgaactgcg tgtgccgcct ggtgctggtg gtgctgagcc tgtggccgga taccgcggtg 60
gcgccgggcc cgccgccggg cccgccgcgc gtgagcccgg atccgcgcgc ggaactggat 120
agcaccgtgc tgctgacccg cagcctgctg gcggataccc gccagctggc ggcgcagctg 180
cgcgataaat ttccggcgga tggcgatcat aacctggata gcctgccgac cctggcgatg 240
agcgcgggcg cgctgggcgc gctgcagctg ccgggcgtgc tgacccgcct gcgcgcggat 300
ctgctgagct atctgcgcca tgtgcagtgg ctgcgccgcg cgggcggcag cagcctgaaa 360
accctggaac cggaactggg caccctgcag gcgcgcctgg atcgcctgct gcgccgcctg 420
cagctgctga tgagccgcct ggcgctgccg cagccgccgc cggatccgcc ggcgccgccg 480
ctggcgccgc cgagcagcgc gtggggcggc attcgcgcgg cgctggcgat tctgggcggc 540
ctgcatctga ccctggattg ggcggtgcgc ggcctgctgc tgctgaaaac ccgcctg 597
<210> 206
<211> 183
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 206
gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60
gctatctgcg gtatgtctac ctggtctggt ggcggtcgtg gcggtcgtca gctgtactct 120
gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc 180
taa 183
<210> 207
<211> 489
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 207
gatagctgga tggaagaagt gattaaactg tgcggccgcg aactggtgcg cgcgcagatt 60
gcgatttgcg gcatgagcac ctggagcatt gaaggccgca gcctgagcca ggaagatgcg 120
ccgcagaccc cgcgcccggt ggcggaaatt gtgccgagct ttattaacaa agataccgaa 180
accattaaca tgatgagcga atttgtggcg aacctgccgc aggaactgaa actgaccctg 240
agcgaaatgc agccggcgct gccgcagctg cagcagcatg tgccggtgct gaaagatagc 300
agcctgctgt ttgaagaatt taaaaaactg attcgcaacc gccagagcga agcggcggat 360
agcagcccga gcgaactgaa atatctgggc ctggataccc atagcattga aggccgccag 420
ctgtatagcg cgctggcgaa caaatgctgc catgtgggct gcaccaaacg cagcctggcg 480
cgcttttgc 489
<210> 208
<211> 306
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 208
agcctgagcc aggaagatgc gccgcagacc ccgcgcccgg tggcggaaat tgtgccgagc 60
tttattaaca aagataccga aaccattaac atgatgagcg aatttgtggc gaacctgccg 120
caggaactga aactgaccct gagcgaaatg cagccggcgc tgccgcagct gcagcagcat 180
gtgccggtgc tgaaagatag cagcctgctg tttgaagaat ttaaaaaact gattcgcaac 240
cgccagagcg aagcggcgga尾cagcccg agcgaactga aatatctggg cctggatacc 300
catagc 306
<210> 209
<211> 135
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 209
gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60
gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgttctctgt ctcaggaaga cgctccgcag 120
accccgcgtc cggtt 135
<210> 210
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 210
cagctgtact ctgctctggc taacaaatgc tgccacgttg gttgcaccaa acgttctctg 60
gctcgtttct gc 72
<210> 211
<211> 222
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 211
ccgcgcagcg cgaaagaact gcgctgccag tgcattaaaa cctatagcaa accgtttcat 60
ccgaaattta ttaaagaact gcgcgtgatt gaaagcggcc cgcattgcgc gaacaccgaa 120
attattgtga aactgagcga tggccgcgaa ctgtgcctgg atccgaaaga aaactgggtg 180
cagcgcgtgg tggaaaaatt tctgaaacgc gcggaaaaca gc 222
<210> 212
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 212
tgcaaaggca aaggcgcgaa atgcagccgc ctgatgtatg attgctgcac cggcagctgc 60
cgcagcggca aatgc 75
<210> 213
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 213
gcgggctgca aaaacttttt ttggaaaacc tttaccagct gcggc 45
<210> 214
<211> 102
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 214
atgtgcatgc cgtgctttac caccgatcat cagatggcgc gcaaatgcga tgattgctgc 60
ggcggcaaag gccgcggcaa atgctatggc ccgcagtgcc tg 102
<210> 215
<211> 204
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 215
aaaccggtga gcctgagcta tcgctgcccg tgccgctttt ttgaaagcca tgtggcgcgc 60
gcgaacgtga aacatctgaa aattctgaac accccgaact gcgcgctgca gattgtggcg 120
cgcctgaaaa acaacaaccg ccaggtgtgc attgatccga aactgaaatg gattcaggaa 180
tatctggaaa aagcgctgaa caaa 204
<210> 216
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 216
cagggccagg atcgccatat gattcgcatg cgccagctga ttgatattgt ggatcagctg 60
aaaaactatg tgaacgatct ggtgccggaa tttctgccgg cgccggaaga tgtggaaacc 120
aactgcgaat ggagcgcgtt尾ctgcttt cagaaagcgc agctgaaaag cgcgaacacc 180
ggcaacaacg aacgcattat taacgtgagc attaaaaaac tgaaacgcaa accgccgagc 240
accaacgcgg gccgccgcca gaaacatcgc ctgacctgcc cgagctgcga尾ctatgaa 300
aaaaaaccgc cgaaagaatt tctggaacgc tttaaaagcc tgctgcagaa aatgattcat 360
cagcatctga gcagccgcac ccatggcagc gaagatagc 399
<210> 217
<211> 171
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 217
gcgcaagagc cagtcaaagg tccagtctcc actaagcctg gctcctgccc cattatcttg 60
atccggtgcg ccatgttgaa tccccctaac cgctgcttga aagatactga ctgcccagga 120
atcaagaagt gctgtgaagg ctcttgcggg atggcctgtt tcgttcccca g 171
<210> 218
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<400> 218
atgtgtaccg caagcatacc accccaatgc tac 33
<210> 219
<211> 117
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 219
cacagccagg gcacattcac尾cgattat agtaaatatc tggattccaa ggcagcgcac 60
gattttgtag agtggctctt gaacggaggc ccttcctccg gagctccacc tccgtcc 117
<210> 220
<211> 117
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 220
cacggccagg gcacattcac尾cgattat agtaaatatc tggattccaa ggcagcgcac 60
gattttgtag agtggctctt gaacggaggc ccttcctccg gagctccacc tccgtcc 117
<210> 221
<211> 138
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 221
gctgacaaca aatgcgaaaa ctctctgcgt cgtgaaatcg cttgcggtca gtgccgtgac 60
aaagttaaaa ccgacggtta cttctacgaa tgctgcacct ctgactctac cttcaaaaaa 120
tgccaggacc tgctgcac 138
<210> 222
<211> 132
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 222
cacggcgacg gttcattctc tgacgaaatg aatacaatac tcgacaacct cgccgccagg 60
gactttatca attggctcat tcaaactaaa atcaccgacg gaggcccttc ctccggagct 120
ccacctccgt cc 132
<210> 223
<211> 555
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 223
gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60
gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtggaggtg gcgggagcgg cacttctgag 120
tctgctactc cagaaagcgg cccaggttct gaaccagcaa cttctggctc tgagactcca 180
ggcacttctg agtccgcaac gcctgaatcc ggtcctggtt ctgaaccagc tacttccggc 240
agcgaaaccc caggtaccgg aggtggcggg agccaccatc accaccacca cggaggtggc 300
gggagctctg agtctgcgac tccagagtct ggtcctggta cttccactga gcctagcgag 360
ggttccgcac caggttctcc ggctggtagc ccgaccagca cggaggaggg tacgtctgaa 420
tctgcaacgc cggaatcggg cccaggttcg gagggaggag gtggcgggag ccgtaaaaaa 480
cgtcagctgt actctgctct ggctaacaaa tgctgccacg ttggttgcac caaacgttct 540
ctggctcgtt tctgc 555
<210> 224
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 224
gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60
gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtggaggtg gcgggagctc tggcagcgaa 120
accccgggta cctccgaatc tgctacaccg gaaagcggtg gaggtggcgg gagccaccat 180
caccaccacc acggaggtgg cgggagccct ggcagccctg gtccgggcac尾caccgag 240
ccatcggagg gctccgcacc aggaggtggc gggagccgta aaaaacgtca gctgtactct 300
gctctggcta acaaatgctg ccacgttggt tgcaccaaac gttctctggc tcgtttctgc 360
<210> 225
<211> 276
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 225
gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60
gctatctgcg gtatgtctac ctggtctaaa cgtgaggcag aggacctgca ggtggggcag 120
gtggagctgg gcgggggccc tggtgcaggc agcctgcagc ccttggccct ggaggggtcc 180
ctgcagaagc gtcgtaaaaa acgtcagctg tactctgctc tggctaacaa atgctgccac 240
gttggttgca ccaaacgttc tctggctcgt ttctgc 276
<210> 226
<211> 222
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 226
gactcttgga tggaagaagt tatcaaactg tgcggtcgtg aactggttcg tgctcagatc 60
gctatctgcg gtatgtctac ctggtcttct ggcagcgaaa ccccgggtac ctccgaatct 120
gctacaccgg aaagcggtcc tggcagccct cagctgtact ctgctctggc taacaaatgc 180
tgccacgttg gttgcaccaa acgttctctg gctcgtttct gc 222
<210> 227
<211> 174
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 227
Thr Pro Leu Gly Pro Ala Arg Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys
1 5 10 15
Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Ala Asp Gly Ala Glu Leu Gln
20 25 30
Glu Arg Leu Cys Ala Ala His Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Met
35 40 45
Leu Leu Arg His Ser Leu Gly Ile Pro Gln Ala Pro Leu Ser Ser Cys
50 55 60
Ser Ser Gln Ser Leu Gln Leu Thr Ser Cys Leu Asn Gln Leu His Gly
65 70 75 80
Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Ala Gly Ile Ser
85 90 95
Pro Glu Leu Ala Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Thr Asp
100 105 110
Phe Ala Thr Asn Ile Trp Leu Gln Met Glu Asp Leu Gly Ala Ala Pro
115 120 125
Ala Val Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Thr Phe Thr Ser Ala Phe
130 135 140
Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Gln Leu His Arg Phe
145 150 155 160
Leu Glu Leu Ala Tyr Arg Gly Leu Arg Tyr Leu Ala Glu Pro
165 170
<210> 228
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 228
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 229
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 229
Ile Asn Val Lys Cys Ser Leu Pro Gln Gln Cys Ile Lys Pro Cys Lys
1 5 10 15
Asp Ala Gly Met Arg Phe Gly Lys Cys Met Asn Lys Lys Cys Arg Cys
20 25 30
Tyr Ser
<210> 230
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 230
Ala Ala Ala Ile Ser Cys Val Gly Ser Pro Glu Cys Pro Pro Lys Cys
1 5 10 15
Arg Ala Gln Gly Cys Lys Asn Gly Lys Cys Met Asn Arg Lys Cys Lys
20 25 30
Cys Tyr Tyr Cys
35
<210> 231
<211> 178
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 231
Ala Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu
1 5 10 15
Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu
20 25 30
Gln Glu Lys Leu Val Ser Glu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro
35 40 45
Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro
50 55 60
Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser
65 70 75 80
Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu
85 90 95
Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu
100 105 110
Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu
115 120 125
Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe
130 135 140
Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His
145 150 155 160
Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala
165 170 175
Gln Pro
<210> 232
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 232
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 233
<211> 165
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 233
Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu
1 5 10 15
Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys
20 25 30
Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr
35 40 45
Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln
50 55 60
Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu
65 70 75 80
Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys
85 90 95
Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly
100 105 110
Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro
115 120 125
Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr
130 135 140
Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys
145 150 155 160
Arg Thr Gly Asp Arg
165
<210> 234
<211> 181
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 234
His Pro Ile Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His
20 25 30
Leu Glu Ile Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser
35 40 45
Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln
50 55 60
Ile Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly
65 70 75 80
Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg
85 90 95
Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His
100 105 110
Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro
115 120 125
Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro
130 135 140
Ala Pro Pro Glu Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser
165 170 175
Pro Ser Tyr Ala Ser
180
<210> 235
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 235
Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val
1 5 10 15
Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr
20 25 30
Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp
35 40 45
Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln
50 55 60
Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met
65 70 75 80
Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys
85 90 95
Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp
100 105 110
Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu
115 120 125
<210> 236
<211> 166
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 236
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
20 25 30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
35 40 45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
50 55 60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65 70 75 80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
85 90 95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
100 105 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
115 120 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130 135 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
<210> 237
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 237
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210> 238
<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 238
Val Pro Ile Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr
1 5 10 15
Ile Val Thr Arg Ile Asn Asp Ile Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser
20 25 30
Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe Ile Pro Gly Leu His Pro Ile
35 40 45
Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln Ile
50 55 60
Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu
65 70 75 80
Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys
85 90 95
His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly
100 105 110
Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg
115 120 125
Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro
130 135 140
Gly Cys
145
<210> 239
<211> 177
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 239
Ala Pro Leu Gly Gly Pro Glu Pro Ala Gln Tyr Glu Glu Leu Thr Leu
1 5 10 15
Leu Phe His Gly Ala Leu Gln Leu Gly Gln Ala Leu Asn Gly Val Tyr
20 25 30
Arg Ala Thr Glu Ala Arg Leu Thr Glu Ala Gly His Ser Leu Gly Leu
35 40 45
Tyr Asp Arg Ala Leu Glu Phe Leu Gly Thr Glu Val Arg Gln Gly Gln
50 55 60
Asp Ala Thr Gln Glu Leu Arg Thr Ser Leu Ser Glu Ile Gln Val Glu
65 70 75 80
Glu Asp Ala Leu His Leu Arg Ala Glu Ala Thr Ala Arg Ser Leu Gly
85 90 95
Glu Val Ala Arg Ala Gln Gln Ala Leu Arg Asp Thr Val Arg Arg Leu
100 105 110
Gln Val Gln Leu Arg Gly Ala Trp Leu Gly Gln Ala His Gln Glu Phe
115 120 125
Glu Thr Leu Lys Ala Arg Ala Asp Lys Gln Ser His Leu Leu Trp Ala
130 135 140
Leu Thr Gly His Val Gln Arg Gln Gln Arg Glu Met Ala Glu Gln Gln
145 150 155 160
Gln Trp Leu Arg Gln Ile Gln Gln Arg Leu His Thr Ala Ala Leu Pro
165 170 175
Ala
<210> 240
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 240
Asn Leu Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu
35 40 45
Tyr Met Phe Met Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Gly Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 241
<211> 387
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 241
Gly Ser Gly Gly Phe Thr Ile Lys Leu Leu Leu Phe Ile Val Pro Leu
1 5 10 15
Val Ile Ser Ser Arg Ile Asp Gln Asp Asn Ser Ser Phe Asp Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Glu Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile
35 40 45
Leu Ala Asn Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val
50 55 60
His Lys Thr Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile
65 70 75 80
Phe Asp Gln Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Gln Thr Ser Glu Ile Lys
85 90 95
Glu Glu Glu Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Tyr Lys Leu Gln Val Lys
100 105 110
Asn Glu Glu Val Lys Asn Met Ser Leu Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu
115 120 125
Ser Leu Leu Glu Glu Lys Ile Leu Leu Gln Gln Lys Val Lys Tyr Leu
130 135 140
Glu Glu Gln Leu Thr Asn Leu Ile Gln Asn Gln Pro Glu Thr Pro Glu
145 150 155 160
His Pro Glu Val Thr Ser Leu Lys Thr Phe Val Glu Lys Gln Asp Asn
165 170 175
Ser Ile Lys Asp Leu Leu Gln Thr Val Glu Asp Gln Tyr Lys Gln Leu
180 185 190
Asn Gln Gln His Ser Gln Ile Lys Glu Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg
195 200 205
Thr Ser Ile Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg
210 215 220
Ala Pro Arg Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val
225 230 235 240
Lys His Asp Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly
245 250 255
Glu His Thr Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val
260 265 270
Phe His Val Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile
275 280 285
Gln His Arg Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn
290 295 300
Tyr Lys Tyr Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu
305 310 315 320
Glu Lys Ile Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile
325 330 335
Glu Leu Glu Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe
340 345 350
Tyr Leu Gly Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile
355 360 365
Thr Gly Asn Val Pro Asn Ala Ile Pro Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys
370 375 380
Lys Lys Lys
385
<210> 242
<211> 191
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 242
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190
<210> 243
<211> 165
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 243
Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met
1 5 10 15
Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp
20 25 30
Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln
35 40 45
Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe
50 55 60
Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu
65 70 75 80
Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu
85 90 95
Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys
100 105 110
Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu
115 120 125
Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg
130 135 140
Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Lys Glu
165
<210> 244
<211> 56
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 244
Leu Lys Cys Tyr Gln His Gly Lys Val Val Thr Cys His Arg Asp Met
1 5 10 15
Lys Phe Cys Tyr His Asn Thr Gly Met Pro Phe Arg Asn Leu Lys Leu
20 25 30
Ile Leu Gln Gly Cys Ser Ser Ser Cys Ser Glu Thr Glu Asn Asn Lys
35 40 45
Cys Cys Ser Thr Asp Arg Cys Asn
50 55
<210> 245
<211> 84
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 245
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser Gln
<210> 246
<211> 199
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 246
Met Asn Cys Val Cys Arg Leu Val Leu Val Val Leu Ser Leu Trp Pro
1 5 10 15
Asp Thr Ala Val Ala Pro Gly Pro Pro Pro Gly Pro Pro Arg Val Ser
20 25 30
Pro Asp Pro Arg Ala Glu Leu Asp Ser Thr Val Leu Leu Thr Arg Ser
35 40 45
Leu Leu Ala Asp Thr Arg Gln Leu Ala Ala Gln Leu Arg Asp Lys Phe
50 55 60
Pro Ala Asp Gly Asp His Asn Leu Asp Ser Leu Pro Thr Leu Ala Met
65 70 75 80
Ser Ala Gly Ala Leu Gly Ala Leu Gln Leu Pro Gly Val Leu Thr Arg
85 90 95
Leu Arg Ala Asp Leu Leu Ser Tyr Leu Arg His Val Gln Trp Leu Arg
100 105 110
Arg Ala Gly Gly Ser Ser Leu Lys Thr Leu Glu Pro Glu Leu Gly Thr
115 120 125
Leu Gln Ala Arg Leu Asp Arg Leu Leu Arg Arg Leu Gln Leu Leu Met
130 135 140
Ser Arg Leu Ala Leu Pro Gln Pro Pro Pro Asp Pro Pro Ala Pro Pro
145 150 155 160
Leu Ala Pro Pro Ser Ser Ala Trp Gly Gly Ile Arg Ala Ala Leu Ala
165 170 175
Ile Leu Gly Gly Leu His Leu Thr Leu Asp Trp Ala Val Arg Gly Leu
180 185 190
Leu Leu Leu Lys Thr Arg Leu
195
<210> 247
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 247
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Gly Gly Gly
20 25 30
Arg Gly Gly Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His
35 40 45
Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
50 55 60
<210> 248
<211> 163
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 248
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ile Glu Gly
20 25 30
Arg Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln Thr Pro Arg Pro Val Ala
35 40 45
Glu Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp Thr Glu Thr Ile Asn Met
50 55 60
Met Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln Glu Leu Lys Leu Thr Leu
65 70 75 80
Ser Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu Gln Gln His Val Pro Val
85 90 95
Leu Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu Phe Lys Lys Leu Ile Arg
100 105 110
Asn Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser Pro Ser Glu Leu Lys Tyr
115 120 125
Leu Gly Leu Asp Thr His Ser Ile Glu Gly Arg Gln Leu Tyr Ser Ala
130 135 140
Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala
145 150 155 160
Arg Phe Cys
<210> 249
<211> 102
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 249
Ser Leu Ser Gln Glu Asp Ala Pro Gln Thr Pro Arg Pro Val Ala Glu
1 5 10 15
Ile Val Pro Ser Phe Ile Asn Lys Asp Thr Glu Thr Ile Asn Met Met
20 25 30
Ser Glu Phe Val Ala Asn Leu Pro Gln Glu Leu Lys Leu Thr Leu Ser
35 40 45
Glu Met Gln Pro Ala Leu Pro Gln Leu Gln Gln His Val Pro Val Leu
50 55 60
Lys Asp Ser Ser Leu Leu Phe Glu Glu Phe Lys Lys Leu Ile Arg Asn
65 70 75 80
Arg Gln Ser Glu Ala Ala Asp Ser Ser Pro Ser Glu Leu Lys Tyr Leu
85 90 95
Gly Leu Asp Thr His Ser
100
<210> 250
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 250
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
20 25
<210> 251
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 251
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1 5 10 15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
20
<210> 252
<211> 74
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 252
Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser
1 5 10 15
Lys Pro Phe His Pro Lys Phe Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser
20 25 30
Gly Pro His Cys Ala Asn Thr Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly
35 40 45
Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val
50 55 60
Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala Glu Asn Ser
65 70
<210> 253
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 253
Cys Lys Gly Lys Gly Ala Lys Cys Ser Arg Leu Met Tyr Asp Cys Cys
1 5 10 15
Thr Gly Ser Cys Arg Ser Gly Lys Cys
20 25
<210> 254
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 254
Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys Gly
1 5 10 15
<210> 255
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 255
Met Cys Met Pro Cys Phe Thr Thr Asp His Gln Met Ala Arg Lys Cys
1 5 10 15
Asp Asp Cys Cys Gly Gly Lys Gly Arg Gly Lys Cys Tyr Gly Pro Gln
20 25 30
Cys Leu
<210> 256
<211> 68
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 256
Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys Arg Phe Phe Glu Ser
1 5 10 15
His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys Ile Leu Asn Thr Pro
20 25 30
Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg Leu Lys Asn Asn Asn Arg Gln
35 40 45
Val Cys Ile Asp Pro Lys Leu Lys Trp Ile Gln Glu Tyr Leu Glu Lys
50 55 60
Ala Leu Asn Lys
65
<210> 257
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 257
Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile
1 5 10 15
Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu
20 25 30
Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser
35 40 45
Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu
50 55 60
Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser
65 70 75 80
Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys
85 90 95
Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys
100 105 110
Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His
115 120 125
Gly Ser Glu Asp Ser
130
<210> 258
<211> 57
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 258
Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys
1 5 10 15
Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys
20 25 30
Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser
35 40 45
Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro Gln
50 55
<210> 259
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 259
Met Cys Thr Ala Ser Ile Pro Pro Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 260
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 260
Ile Glu Gly Arg His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys
1 5 10 15
Tyr Leu Asp Ser Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn
20 25 30
Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40
<210> 261
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 261
Ile Glu Gly Arg His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys
1 5 10 15
Tyr Leu Asp Ser Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn
20 25 30
Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40
<210> 262
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 262
Ala Asp Asn Lys Cys Glu Asn Ser Leu Arg Arg Glu Ile Ala Cys Gly
1 5 10 15
Gln Cys Arg Asp Lys Val Lys Thr Asp Gly Tyr Phe Tyr Glu Cys Cys
20 25 30
Thr Ser Asp Ser Thr Phe Lys Lys Cys Gln Asp Leu Leu His
35 40 45
<210> 263
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 263
Ile Glu Gly Arg His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr
1 5 10 15
Ile Leu Asp Asn Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln
20 25 30
Thr Lys Ile Thr Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40 45
<210> 264
<211> 185
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 264
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro
35 40 45
Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu
50 55 60
Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly
65 70 75 80
Ser Glu Thr Pro Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His
85 90 95
His Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala
115 120 125
Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro
130 135 140
Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Arg Lys Lys
145 150 155 160
Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys
165 170 175
Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
180 185
<210> 265
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 265
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala
35 40 45
Thr Pro Glu Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His His
50 55 60
Gly Gly Gly Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu
65 70 75 80
Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Arg Lys Lys Arg
85 90 95
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
100 105 110
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
115 120
<210> 266
<211> 92
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 266
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Glu
20 25 30
Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly
35 40 45
Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys Arg
50 55 60
Arg Lys Lys Arg Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His
65 70 75 80
Val Gly Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
85 90
<210> 267
<211> 74
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 267
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser Ser Gly Ser
20 25 30
Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly
35 40 45
Ser Pro Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly
50 55 60
Cys Thr Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
65 70
<210> 268
<211> 840
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 268
caggtccagc tgagagagag cggcccttca ctggtcaagc catcccagac actgagcctg 60
acatgcacag caagcgggtt ttcactgagc gacaaggcag tgggatgggt ccgacaggca 120
ccaggaaaag ccctggaatg gctgggcagc atcgataccg gcgggaacac agggtacaat 180
cccggactga agagcagact gtccattacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggatagt gcaacttact attgcacctc tgtgcaccag 300
gaaactaaga aataccagag ctgtcctgac ggctatcggg agagatctga ttgcagtaat 360
aggccagctt gtggcacatc cgactgctgt cgcgtgtctg tcttcgggaa ctgcctgact 420
accctgcctg tgtcctactc ttatacctac aattatgaat ggcatgtgga tgtctgggga 480
cagggcctgc tggtgacagt ctctagtgct tccacaactg caccaaaggt gtaccccctg 540
tcaagctgct gtggggacaa atcctctagt accgtgacac tgggatgcct ggtctcaagc 600
tatatgcccg agcctgtgac tgtcacctgg aactcaggag ccctgaaaag cggagtgcac 660
accttcccag ctgtgctgca gtcctctggc ctgtatagcc tgagttcaat ggtgacagtc 720
cccggcagta cttcagggca gaccttcacc tgtaatgtgg cccatcctgc cagctccacc 780
aaagtggaca aagcagtgga acccaaatct tgcgacggca gccatcacca tcatcatcac 840
<210> 269
<211> 825
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 269
caggtccagc tgagagagag cgggccttca ctggtccagc cttcacagac actgagcctg 60
acttgtactg cctccgggtt ttcactgtct gacaaggctg tgggatgggt ccgacaggca 120
ccagggaaag ctctggagtg gctgggaagt atcgataccg gcgggtcaac agggtacaac 180
cctggactga agtccagact gtctattact aaggacaatt ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgagct ccgtcaccac agaggattct gcaacatact attgcactac cgtgcaccag 300
gaaacaagga aaacttgtag tgacggctat atcgcagtgg atagctgcgg acgaggacag 360
tccgacggat gcgtgaacga ttgcaatagc tgttactatg gatggcgaaa ctgccggaga 420
cagccagcaa ttcattcata cgagtttcat gtggatgctt gggggcgggg gctgctggtc 480
accgtctcct cagcttccac aactgcacca aaggtgtacc ccctgtcaag ctgctgtggg 540
gacaaatcct ctagtaccgt gacactggga tgcctggtct caagctatat gcccgagcct 600
gtgactgtca cctggaactc aggagccctg aaaagcggag tgcacacctt cccagctgtg 660
ctgcagtcct ctggcctgta尾cctgagt tcaatggtga cagtccccgg cagtacttca 720
gggcagacct tcacctgtaa tgtggcccat cctgccagct ccaccaaagt ggacaaagca 780
gtggaaccca aatcttgcga cggcagccat caccatcatc atcac 825
<210> 270
<211> 828
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<400> 270
caggtccagc tgagggaatc cggcccatca ctggtcaagc cttcacagac actgagcctg 60
acatgtactg caagcgggtt ttcactgagt gacaaggcag tgggatgggt ccggagagca 120
ccaggaaaag ccctggagtg gctgggaacc acagatactg gaggatccgc cgcttacaac 180
cctggcctga agtcccggct gtctatcacc aaggacaact ctaaaagtca ggtgtcactg 240
agcgtgtcca atgtcgctac agaagattct gcaacttact attgtagctc cgtgactcag 300
aggacccacg tctctcgcag ttgtccagac gggtgcagtg acggagatgg ctgcgtggat 360
ggatgctgtt gctcagctta ccgatgttat acacccgggg tcagagacct gagctgcacc 420
tcatatagca ttacatacac ttacgaatgg aatgtggatg cttggggaca gggactgctg 480
gtgaccgtct cttcagcttc cacaactgca ccaaaggtgt accccctgtc aagctgctgt 540
ggggacaaat cctctagtac cgtgacactg ggatgcctgg tctcaagcta tatgcccgag 600
cctgtgactg tcacctggaa ctcaggagcc ctgaaaagcg gagtgcacac cttcccagct 660
gtgctgcagt cctctggcct gtatagcctg agttcaatgg tgacagtccc cggcagtact 720
tcagggcaga ccttcacctg taatgtggcc catcctgcca gctccaccaa agtggacaaa 780
gcagtggaac ccaaatcttg cgacggcagc catcaccatc atcatcac 828
<210> 271
<211> 280
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 271
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Ser Val His Gln Glu Thr Lys Lys Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Gly Tyr
100 105 110
Arg Glu Arg Ser Asp Cys Ser Asn Arg Pro Ala Cys Gly Thr Ser Asp
115 120 125
Cys Cys Arg Val Ser Val Phe Gly Asn Cys Leu Thr Thr Leu Pro Val
130 135 140
Ser Tyr Ser Tyr Thr Tyr Asn Tyr Glu Trp His Val Asp Val Trp Gly
145 150 155 160
Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys
165 170 175
Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val
180 185 190
Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val
195 200 205
Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
210 215 220
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val
225 230 235 240
Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro
245 250 255
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
260 265 270
Gly Ser His His His His His His
275 280
<210> 272
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 272
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Thr Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Thr Val His Gln Glu Thr Arg Lys Thr Cys Ser Asp Gly Tyr Ile Ala
100 105 110
Val Asp Ser Cys Gly Arg Gly Gln Ser Asp Gly Cys Val Asn Asp Cys
115 120 125
Asn Ser Cys Tyr Tyr Gly Trp Arg Asn Cys Arg Arg Gln Pro Ala Ile
130 135 140
His Ser Tyr Glu Phe His Val Asp Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser
165 170 175
Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu
180 185 190
Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly
195 200 205
Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
210 215 220
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser
225 230 235 240
Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys
245 250 255
Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Ser His His His
260 265 270
His His His
275
<210> 273
<211> 276
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 273
Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Thr Thr Asp Thr Gly Gly Ser Ala Ala Tyr Asn Pro Gly Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Asn Val Ala Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Ser Val Thr Gln Arg Thr His Val Ser Arg Ser Cys Pro Asp Gly Cys
100 105 110
Ser Asp Gly Asp Gly Cys Val Asp Gly Cys Cys Cys Ser Ala Tyr Arg
115 120 125
Cys Tyr Thr Pro Gly Val Arg Asp Leu Ser Cys Thr Ser Tyr Ser Ile
130 135 140
Thr Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Val Asp Ala Trp Gly Gln Gly Leu Leu
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu
165 170 175
Ser Ser Cys Cys Gly Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys
180 185 190
Leu Val Ser Ser Tyr Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser
195 200 205
Gly Ala Leu Lys Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
210 215 220
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr
225 230 235 240
Ser Gly Gln Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
245 250 255
Lys Val Asp Lys Ala Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Ser His His
260 265 270
His His His His
275
<210> 274
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
6xHis尾
<400> 274
His His His His His His
1 5
<210> 275
<211> 100
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(100)
<223> 该序列可以包含1-20 'Gly Gly Gly Gly Ser'重复单元，其中一些位置可以不存在
<220>
<223> 关于置换和优选实施方案的详细描述参见提交的说明书
<400> 275
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Gly Gly Gly Ser
100
<210> 276
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 276
Cys Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 277
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 277
Gly Gly Gly Gly Ser Cys
1 5
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 278
Ile Glu Gly Arg Lys Lys Arg
1 5
<210> 279
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 279
Gly Gly Ser Gly
1

Claims (10)

1.一种免疫球蛋白融合蛋白，其包含
a.第一抗体区，
b.第一治疗剂，和
c.第一连结肽；
其中所述第一治疗剂通过该连结肽附接至第一抗体区；并且
其中该连结肽不包含具有β链二级结构的区域。
2.根据权利要求1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连结肽包含第一延伸物肽。
3.根据权利要求2所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一延伸物肽包含一个或多个具有α螺旋二级结构的区域。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一延伸物肽不包含基于或衍生自牛超长CDR3氨基酸序列的多于7个连续氨基酸。
5.根据权利要求1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述连结肽包含第一连接肽。
6.根据权利要求5所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连接肽不包含α螺旋或β链二级结构。
7.根据权利要求2-6中任意一项所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一连结肽附接至所述第一抗体区的CDR。
8.根据权利要求1所述的免疫球蛋白融合蛋白，其中所述第一治疗剂代替所述第一抗体区的一个或多个区域。
9.一种产生免疫球蛋白融合蛋白的方法，其包括
a)在哺乳动物细胞培养物中瞬时转染如权利要求62所述的表达载体，
b)在表达培养基中以控制的温度和CO2百分比生长该细胞培养物，以及
c)收获分泌的免疫球蛋白融合蛋白。
10.一种产生免疫球蛋白融合蛋白的方法，其包括
d)在哺乳动物细胞培养物中瞬时转染如权利要求76所述的表达载体，
e)在表达培养基中以控制的温度和CO2百分比生长该细胞培养物，以及
f)收获分泌的免疫球蛋白融合蛋白。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7495087B2 (en) 1997-07-14 2009-02-24 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11
DE69838552T2 (de) 1997-07-14 2008-05-21 Bolder Biotechnology, Inc., Louisville Derivate des wachstumshormons und verwandte proteine
CA2359345A1 (en) 1999-01-14 2000-07-20 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
AU2013208003B2 (en) 2012-01-09 2017-12-14 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
CN104411717A (zh) 2012-01-09 2015-03-11 斯克利普斯研究所 具有超长cdr3s的人源化抗体
US9644021B2 (en) 2013-01-11 2017-05-09 The California Institute For Biomedical Research Bovine fusion antibodies
DK3019533T3 (da) 2013-07-11 2020-03-23 Scripps Research Inst Dobbeltspiraliserede immunoglobulinfusionproteiner og sammensætninger deraf
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
JP6934860B2 (ja) 2015-09-01 2021-09-15 オンコクール・エムエル・ゲーエムベーハー コイルドコイルコネクタ
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US11510993B2 (en) 2015-10-06 2022-11-29 Merck Sharp & Dohme Llc Antibody drug conjugate for anti-inflammatory applications
JP6794448B2 (ja) 2015-12-04 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 抗体サイトカイングラフト組成物および免疫調節のための使用方法
ES2903257T3 (es) * 2015-12-09 2022-03-31 Scripps Research Inst Proteínas de fusión de inmunoglobulina de relaxina y métodos de uso
CN105505884B (zh) * 2016-01-26 2017-10-03 郑州师范学院 进行抗体表达和组装的重组系统及应用
EP3407916B1 (en) 2016-01-29 2023-12-20 Merck Sharp & Dohme LLC Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds
BR112018073683A2 (pt) * 2016-05-18 2019-02-26 Modernatx, Inc. polinucleotídeos codificadores de relaxina
TW201809013A (zh) 2016-06-06 2018-03-16 艾斯克立必恩股份有限公司 用於藥物遞送之抗體融合蛋白
WO2018013483A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 The California Institute For Biomedical Research Kv1.3 channel blocking peptides and uses thereof
MA48608A (fr) * 2016-12-09 2020-03-18 Seattle Genetics Inc Anticorps bivalents masqués par des bobines enroulées
WO2018119001A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Peptide-antibody compositions and methods of use thereof
CA3053392A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antifibrotic activity of cd47 blockade
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
RS63101B1 (sr) 2017-08-03 2022-04-29 Amgen Inc Interleukin-21 muteini i metode lečenja
EP3737694B1 (en) 2018-01-12 2023-03-01 Amgen Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of treatment
CN111234000B (zh) * 2018-11-28 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 艾塞纳肽类似物
US20230116380A1 (en) * 2020-02-12 2023-04-13 The Scripps Research Institute Long-acting gm-csf and methods of use
WO2021195672A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 The Regents Of The University Of California Detection and treatment of intestinal fibrosis
US11325997B1 (en) 2020-12-08 2022-05-10 Chevron Phillips Chemical Company Lp Particle size control of supported chromium catalysts in loop slurry polymerization reactors
WO2022232321A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 Minotaur Therapeutics, Inc. Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1709911A (zh) * 2004-06-18 2005-12-21 上海美恩生物技术有限公司 肿瘤坏死治疗单抗－白细胞介素2的融合蛋白及其制法和用途
TW200734354A (en) * 2005-12-15 2007-09-16 Ind Tech Res Inst Recombinant triplex scaffold-based polypeptides
US20100136032A1 (en) * 2005-05-06 2010-06-03 Providence Health System Trimeric ox40-immunoglobulin fusion protein and methods of use
WO2013055404A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US6565841B1 (en) 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
GB9501079D0 (en) 1995-01-19 1995-03-08 Bioinvent Int Ab Activation of T-cells
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH10245397A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Seibutsu Bunshi Kogaku Kenkyusho:Kk α−ヘリカルコイルドコイル構造を有するペプチド
GB9714680D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Medical Res Council Recombinant production of proteins
US6566329B1 (en) 1999-06-28 2003-05-20 Novo Nordisk A/S Freeze-dried preparation of human growth hormone
US20030143234A1 (en) * 1999-08-20 2003-07-31 Wenyuan Shi Anti-microbial targeting chimeric pharmaceutical
US6740747B2 (en) 2001-04-20 2004-05-25 Azad Kaushik Bovine VDJ cassette, BF1H1, suitable for antigenization
US7736652B2 (en) 2002-03-21 2010-06-15 The Regents Of The University Of California Antibody fusion proteins: effective adjuvants of protein vaccination
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
CN103127523A (zh) 2005-06-20 2013-06-05 Psma开发有限公司 Psma抗体-药物缀合物
BRPI0620888A2 (pt) * 2006-01-04 2011-11-29 Merck Patent Gmbh terapia de combinação usando anticorpos anti-egfr e anti-her2
EP2853267B1 (en) * 2007-09-21 2016-12-07 The Regents of the University of California Targeted interferon demonstrates potent apoptotic and anti-tumor activities
CA3049612C (en) * 2008-04-24 2023-01-10 Dyax Corp. Libraries of genetic packages comprising novel hc cdr1, cdr2, and cdr3 and novel lc cdr1, cdr2, and cdr3 designs
EP2113255A1 (en) 2008-05-02 2009-11-04 f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. Cytotoxic immunoglobulin
NZ701769A (en) 2009-09-16 2016-06-24 Genentech Inc Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
JP2011231085A (ja) * 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
EP2407487A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 F-Star Biotechnologische Forschungs - und Entwicklungsges. M.B.H. Multispecific modular antibody
US8481038B2 (en) 2010-11-15 2013-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins
CN104411717A (zh) 2012-01-09 2015-03-11 斯克利普斯研究所 具有超长cdr3s的人源化抗体
AU2013208003B2 (en) * 2012-01-09 2017-12-14 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
US8956000B2 (en) 2012-07-20 2015-02-17 Stephane Martinez System and method for illumination of a rain gutter
US9644021B2 (en) 2013-01-11 2017-05-09 The California Institute For Biomedical Research Bovine fusion antibodies
DK3019533T3 (da) 2013-07-11 2020-03-23 Scripps Research Inst Dobbeltspiraliserede immunoglobulinfusionproteiner og sammensætninger deraf
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CA2935924A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Tango Tech, Inc High power portable device and docking system
EP2980512B1 (en) 2014-07-31 2017-03-29 Plastic Frost B.V. Spacer

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1709911A (zh) * 2004-06-18 2005-12-21 上海美恩生物技术有限公司 肿瘤坏死治疗单抗－白细胞介素2的融合蛋白及其制法和用途
US20100136032A1 (en) * 2005-05-06 2010-06-03 Providence Health System Trimeric ox40-immunoglobulin fusion protein and methods of use
TW200734354A (en) * 2005-12-15 2007-09-16 Ind Tech Res Inst Recombinant triplex scaffold-based polypeptides
WO2013055404A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YONG ZHANG等: "Functional Antibody CDR3 Fusion Proteins with Enhanced Pharmacological Properties", 《ANGEW CHEM INT ED ENGL》, vol. 52, no. 32, pages 8295, XP072068641, DOI: 10.1002/anie.201303656 *

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