KR20210134300A - 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 - Google Patents

항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 Download PDF

Info

Publication number
KR20210134300A
KR20210134300A KR1020217013280A KR20217013280A KR20210134300A KR 20210134300 A KR20210134300 A KR 20210134300A KR 1020217013280 A KR1020217013280 A KR 1020217013280A KR 20217013280 A KR20217013280 A KR 20217013280A KR 20210134300 A KR20210134300 A KR 20210134300A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
amino acid
antigen
acid sequence
seq
Prior art date
Application number
KR1020217013280A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 바브
알리나 바움
강 첸
신디 거슨
요한나 한센
태미 황
크리스토스 키랏수스
원-이 리
마린 말벡
앤드류 머피
윌리엄 올슨
닐 스탈
조지 디. 얀코포울로스
Original Assignee
리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. filed Critical 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Publication of KR20210134300A publication Critical patent/KR20210134300A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/15—Reoviridae, e.g. calf diarrhea virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1002—Coronaviridae
    • C07K16/1003—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [SARS‐CoV‐2 or Covid-19]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편 그리고 바이러스 감염 (예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는데 이러한 항체 및 단편을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 SARS-CoV-2-S에 특이적으로 결합하는 중화 인간 항원-결합 단백질, 예를 들면 항체 또는 이들의 항원-결합 단편을 제공한다.

Description

항-SARS-COV-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
서열 목록
서열 목록의 공식 사본은 2020년 6월 25일자로 작성되고, 약 922,462 바이트의 크기를 갖는 파일명 "10753WO01-Sequence.txt"의 ASCII 형식의 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 명세서와 동시에 제출된다. 본 ASCII 형식의 문서에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원-결합 단편 그리고 상기 항체 및 단편으로 코로나 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하는 방법에 관한 것이다.
코로나 바이러스와 같은 새로 확인된 바이러스는 충분히 특성화되지 않았기 때문에 치료하는데 어려울 수 있다. 새로 확인된 바이러스의 출현은 새로운 항바이러스 전략을 개발할 필요성을 강조한다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)는 중증 급성 호흡기 질환인 COVID-19를 유발하는 새로 출현한 코로나 바이러스이다. SARS-CoV-2는 중국 우한의 발병으로부터 처음 동정되었으며, 2020년 3월 20일 현재 세계보건기구 (WHO)는 168개의 국가, 지역 또는 영토에서 209,839명의 확진된 사례 및 이로 인한 8,778명의 사망을 보고하였다. COVID-19의 임상적 특징은 발열, 마른 기침, 피로를 포함하며, 이 질환은 호흡 부전을 유발하여 사망에 이르게 할 수 있다.
지금까지, SARS-CoV-2 감염을 예방하거나 치료하는 백신 또는 치료제는 전혀 없다. 인간 건강을 계속 위협하는 것을 고려하여, SARS-CoV-2 통제를 위한 예방 및 치료적 항바이러스 요법이 긴급하게 필요하다. 이러한 바이러스는 세포 수용체 ACE2와의 상호작용을 위해 이의 스파이크 당단백질 그리고 표적 세포 내로의 진입을 위해 세린 프로테아제 TMPRSS2를 사용하기 때문에 이 스파이크 단백질은 항체 치료제에 대한 매력적인 표적이다. 구체적으로, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S)에 고친화도로 특이적으로 결합하고 바이러스 감염을 억제하는 완전한 인간 항체는 COVID-19의 예방 및 치료에 중요할 수 있다.
중화하는 치료적 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S) 항체 및 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 부분적으로 인간 항-SARS-CoV-2-S 항체 예컨대 표 1의 항체 및 예를 들어 다른 치료제 (예로, 항염증제, 항말라리아제, 항바이러스제 또는 기타 항체 또는 항원-결합 단편)와의 조합을 포함한 이들의 조합 그리고 바이러스 감염을 치료하기 위한 이의 사용 방법을 제공함으로써 이러한 필요성을 겨냥한다.
본 발명은 SARS-CoV-2-S에 특이적으로 결합하는 중화 인간 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 코로나 바이러스 스파이크 단백질 (CoV-S)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체는 다음과 같은 (a) 약 10-9 M 미만의 EC50으로 CoV-S에 결합하고/거나; (b) 상기 투여가 없는 비슷한 코로나 바이러스 감염된 동물과 비교하여, 상기 코로나 바이러스 감염된 동물에게 투여 이후 코로나 바이러스 감염된 동물의 생존 증가를 입증하고/거나; (c) 표 1의 HCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3), 및 표 1의 LCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함하는 특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 표 1의 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및/또는 (b) 표 1의 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 표 1의 HCVR 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는 (b) 표 1의 LCVR 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 단일 항체의 HCVR 및 LCVR을 포함하는 면역글로불린을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 CoV-S에 대한 결합을 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나와 경쟁하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편 중 어느 하나와 CoV-S 상에서 동일한 에피토프 또는 중첩하는 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
임의의 다양한 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다중특이적일 수 있다.
임의의 다양한 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 다음과 같은 a) 코로나 바이러스의 성장을 억제하고; b) 코로나 바이러스의 표면에 결합하고; c) 시험관내에서 세포의 코로나 바이러스 감염의 전파를 제한하고; d) 인간 ACE2 또는 TMPRSS2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염으로 인한 사망 및/또는 체중 감소로부터 보호하는 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
임의의 다양한 구현예에서, CoV-S는 SARS-CoV-2-S이다.
일 양태에서, 본 발명은 CoV-S 폴리펩티드에 결합된 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 제공한다. 일부 구현예에서, CoV-S는 SARS-CoV-2-S이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서, (a) 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하는 단계; (b) 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 발현에 유리한 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (c) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장하는 배지로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 중국 햄스터 난소 세포이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 논의된 방법의 산물인 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 (a) 표 1에 제시된 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 HCVR 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는 (b) 표 1에 제시된 LCVR 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 사슬의 LCVR 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 논의된 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 논의된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편 또는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편을 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 조성물 또는 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 그리고 선택적으로 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항바이러스 약물 또는 백신이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨이다. 일부 경우에, 항염증제는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 표 1의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 제 2 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 조성물을 포함하는 용기 또는 주사 장치를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 코로나 바이러스로의 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된다.
코로나 바이러스로의 감염을 치료하거나 예방하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여 받는다. 일부 경우에, 하나 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 약물 또는 백신이다. 일부 경우에, 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨이다. 일부 경우에, 항염증제는 예를 들어 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 표 1의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 제 2 항체 또는 항원-결합 단편이다. 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 본 발명의 방법의 맥락에서 사용하기 위해 본원에 개시된 하나 이상의 항체와 함께 사용될 수 있는 다른 항체는 예로 LY-CoV555 (엘리릴리사); 47D11 (Wang et al Nature Communications Article No. 2251); B38, H4, B5 및/또는 H2 (Wu et al., 10.1126/science.abc2241 (2020); STI-1499 (Sorrento Therapeutics); VIR-7831 및 VIR-7832 (Vir Biotherapeutics)를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 항체 또는 항원-결합 단편을 대상체의 신체 내로 투여하는 방법으로서, 항체 또는 항원-결합 단편을 대상체의 신체 내로 주사하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 대상체의 신체에 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 주사된다.
상기에 또는 본원에서 논의된 임의의 다양한 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 도메인 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 면역글로불린 불변 영역은 IgG1 불변 영역이다. 일부 경우에, 단리된 항체는 재조합 항체이다. 일부 경우에, 단리된 항체가 다중특이적이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 제 2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항체는 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 면역글로불린 불변 영역은 IgG1 불변 영역이다. 일부 경우에, 단리된 항체는 재조합 항체이다. 일부 경우에, 단리된 항체가 다중특이적이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에서 논의된 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 제 2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기에 또는 본원에서 논의된 구현예의 임의의 특징 또는 구성요소는 조합될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 상기에 또는 본원에서 논의된 임의의 특정한 값은 상기에 또는 본원에서 논의된 또 다른 관련 값과 조합되어, 범위의 상단과 하단을 나타내는 값을 갖는 범위를 인용하고, 이러한 범위는 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
도 1은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 2는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 3은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 4는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 5는 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 6은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 7은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 8은 스파이크 단백질이 이의 수용체 ACE2에 결합하는 것을 예방하는, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 선택된 항-SARS-CoV-2-S 항체의 ELISA 차단 데이터를 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 벨로시이뮨® 마우스 (도 9a; N = 185) 및 회복기 인간 공여자 (도 9b; n = 68)의 경우 SARS-CoV-2에 대한 단리된 중화 항체의 쌍을 이루는 중쇄 (X-축) 및 경쇄 (Y-축)에 대한 V 유전자 빈도를 나타낸다. 원의 음영과 크기는 단리된 중화 항체의 목록에 존재하는 중쇄 및 경쇄 쌍의 수에 해당한다. 중화는 VSV 유사입자 중화 검정법에서 항체의 1 : 4 희석 (~ 2 μg/mL)에서> 70%로서 정의된다.
도 10a 및 도 10b는 중화 효능을 나타낸다. 도 10a는 항-SARS-CoV-2 스파이크 mAb의 중화 효능을 나타낸다. 항-스파이크 mAbs, IgG1 이소형 대조군 및 재조합 이량체 ACE2 (hACE2.hFc)의 일련 희석액을 pVSV-SARS-CoV-2-S-mNeon과 함께 Vero 세포에 첨가하고, mNeon 발현을 감염 후 24시간째 바이러스 감염성에 대한 판독으로서 측정하였다. 데이터는 바이러스 단독 감염 통제에 대한 중화 백분율로서 그래프로 표시된다. 도 10b는 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2-S 바이러스에 대한 개별 항-스파이크 mAb 및 mAb 조합의 중화 효능을 나타낸다.
도 11은 다양한 항-SARS-CoV-2 mAb에 대한 프리믹스 결합 검정 매트릭스의 에피토프 빈 분석을 나타낸다. 설명된 바와 같이 9개의 항-SARS-CoV-2 mAb에 대해 에피토프 비닝을 수행하였다. 각 그래프에 대해 3가지 단계 (I, II 및 III)가 있다. 단계 I에서, 항-SARS-CoV-2 mAb (20 ug/mL)를 항-인간 Fc 프로브에 로딩하였다. 단계 II에서, 인간 IgG1 차단 mAb 용액 (100 ug/mL). 단계 III에서, 각 600 nM 항-SARS-CoV-2 mAb 결합 부위의 100 nM SARS CoV-2 RBD-MMH 프리믹스 복합체의 용액이 mAb 포획 프로브 위로 유동하였다.
도 12는 ACE2 인터페이스 및 HDX-MS 에피토프 맵핑 결과를 보여주는 스파이크 단백질 RBD 도메인의 구조에 대한 3D 표면 모델을 나타낸다. 항-SARS-CoV2 스파이크 항체에 의해 보호된 RBD 잔기는 HDX-MS 실험에 의해 결정된 바와 같은 보호 정도를 나타내는 음영으로 표시된다. RBD 구조는 PDB 6M17으로부터 재현된다.
도 13a 및 도 13b는 SARS-CoV-2 RBD와 mAb10933 및 mAb10987의 복합체를 나타낸다. 도 13a는 mAb10933 + RBD + mAb10987 복합체의 3.9 Å cryoEM 맵을 나타내고, 도 13b의 개량된 모델에서 사슬에 따라 음영 처리되어 RBD, mAb10933 중쇄 및 경쇄, mAb10987 중쇄 및 경쇄가 식별된다.
도 14는 cryoEM 데이터 통계를 나타낸다. 데이터 수집 및 개량 통계는 도 13a 및 도 13b에 나타낸 mAb10987 + mAb10933 + SARS-CoV-2 RBD 복합체 구조에 대해 보고된다.
본 방법을 설명하기 전에, 본 발명은 특정한 방법 및 기술된 실험 조건에 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어학은 특정한 구현예만을 설명할 목적이며, 본 발명의 범주가 첨부된 청구범위만 제한될 것이기 때문에, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 이의 전문이 참고문헌으로 본원에 통합된다.
용어 "코로나 바이러스" 또는 "CoV"는 SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 SARS-CoV를 포함하지만 이에 제한되지 않는 코로나 바이러스 패밀리의 임의의 바이러스를 말한다. SARS-CoV-2는 중국 우한에서 시작된 심각한 발병의 원인으로서 동정되고, 전 세계 다른 지역으로 신속하게 확산되고 있는 새로 출현한 코로나 바이러스를 말한다. SARS-CoV-2는 2019-nCoV 및 우한 코로나 바이러스로도 알려져 왔다. 이것은 바이러스 스파이크 단백질을 통해 인간 숙주 세포 수용체 안지오텐신 전환효소 2 (ACE2)에 결합한다. 스파이크 단백질은 또한 TMPRSS2에 결합하여 절단되고, 이는 바이러스의 막 융합을 위한 스파이크 단백질을 활성화한다.
용어 "CoV-S"는 "S" 또는 "S 단백질"로도 불리고, 코로나 바이러스의 스파이크 단백질을 말하며, SARS-CoV-2-S, MERS-CoV S 및 SARS-CoV S와 같은 특이적인 S 단백질을 말할 수 있다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질은 외투 코로나 바이러스 입자의 표면 상의 스파이크 또는 페플로머를 구성하는 삼량체로 조립되는 1273개 아미노산의 유형 I 막 당단백질이다. 이 단백질은 숙주 수용체 결합과 막 융합이라는 두 가지 필수 기능을 갖는데, 이는 S 단백질의 N-말단 (S1)과 C-말단 (S2) 반쪽에 기인한다. CoV-S는 S1 소단위체에 존재하는 수용체 결합 도메인 (RBD)을 통해 동족 수용체에 결합한다. 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 832에 제공된 아미노산 서열로 예시된다. 용어 "CoV-S"는 상이한 CoV 단리물로부터 분리된 CoV 스파이크 단백질의 단백질 변이체, 뿐만 아니라 재조합 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포함한다. 이 용어는 또한 예를 들어 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc 또는 ROR1과 같은 신호 서열에 연결된 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 단편을 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "코로나 바이러스 감염" 또는 "CoV 감염"은 SARS-CoV-2, MERS-CoV 또는 SARS-CoV와 같은 코로나 바이러스로의 감염을 말한다. 이 용어는 종종 하부 기도에서 발생하는 코로나 바이러스 호흡기 감염을 포함한다. 증상에는 고열, 마른 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사와 같은 위창자 증상, 장기 부전 (신부전 및 신부전), 패혈성 쇼크, 심한 경우 사망이 포함될 수 있다.
바이러스
본 발명은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 용어 "바이러스"는 대상체의 체내 감염이 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 의해 치료가능 또는 예방가능할 수 있는 임의의 바이러스를 포함한다 (예로, 바이러스의 감염성은 적어도 부분적으로 CoV-S에 의존적임). 본 발명의 구현예에서, "바이러스"는 스파이크 단백질 (예로, CoV-S)을 발현하는 임의의 바이러스이다. 용어 "바이러스"는 또한 대상체의 호흡 조직 (예로, 상부 및/또는 하부 기도, 기관, 기관지, 폐)을 감염시키고 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여에 의해 치료가능하거나 예방가능한 CoV-S 의존성 호흡기 바이러스를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 바이러스는 코로나 바이러스, SARS-CoV-2 (중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2), SARS-CoV (중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스) 및 MERS-CoV (중동 호흡기 증후군 (MERS) 코로나 바이러스)를 포함한다. 코로나 바이러스에는 알파 코로나 바이러스, 베타 코로나 바이러스, 감마 코로나 바이러스 및 델타 코로나 바이러스의 속이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편은 알파 코로나 바이러스, 베타 코로나 바이러스, 감마 코로나 바이러스 및/또는 델타 코로나 바이러스에 결합하고/거나 이들을 중화할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 결합 및/또는 중화는 특정 코로나 바이러스의 특정한 속 또는 속의 특정한 아속에 특이적일 수 있다. "바이러스 감염"은 대상체의 신체에서의 바이러스의 침습 및 증식을 말한다.
코로나 바이러스 비리온은 직경이 대략 125 nm 인 구형이다. 코로나 바이러스의 가장 두드러진 특징은 비리온 표면으로부터 나오는 클럽 모양의 스파이크 돌출부이다. 이러한 스파이크는 비리온의 특징이며, 코로나 바이러스라는 명칭을 나오게 한 태양 코로나의 모습을 보여준다. 비리온의 외투 내에는 뉴클레오캡시드가 있다. 코로나 바이러스는 나선 대칭형 뉴클레오캡시드를 갖고 있는데, 이는 양성-센스 RNA 바이러스에서는 흔하지 않지만 음성-센스 RNA 바이러스에서는 훨씬 더 흔하다. SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 SARS-CoV는 코로나 바이러스 패밀리에 속한다. 숙주 세포에 대한 비리온의 초기 부착은 S 단백질과 이의 수용체 사이의 상호작용에 의해 시작된다. 코로나 바이러스 S 단백질의 S1 영역 내의 수용체 결합 도메인 (RBD)의 부위는 바이러스에 따라 다르며 일부는 S1의 C-말단에 RBD를 갖는다. S 단백질/수용체 상호작용은 코로나 바이러스가 숙주 종을 감염시키는 일차적인 결정기이며, 바이러스의 조직 굴성도 지배한다. 많은 코로나 바이러스는 펩티다아제를 이들의 세포 수용체로서 사용한다. 수용체 결합에 이어서, 바이러스는 숙주 세포 세포질에 접근해야 한다. 이것은 일반적으로 카텝신, TMPRRS2 또는 다른 프로테아제에 의한 S 단백질의 산 의존적 단백질 분해 절단에 이어 바이러스 및 세포막의 융합에 의해 달성된다.
항-CoV-S 항체 및 항원-결합 단편
본 발명은 CoV 스파이크 단백질 또는 이의 항원성 단편에 특이적으로 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편과 같은 항원-결합 단백질을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 4개의 폴리펩티드 사슬인 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)를 포함하는 면역글로불린 분자 (즉, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 이의 다량체 (예로, IgM)를 말한다. 예시적인 항체는 예를 들어 표 1에 열거된 항체를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3 도메인으로 구성됨)을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR" 또는"VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. VH 영역 및 VL 영역은, 구조틀 영역 (FR)으로 명명되는 보다 보존된 영역이 개재된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 과다가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 CDR은 또한 HCDR 또는 CDR-H로서 지칭되고, 상기 기재된 바와 같이 번호매김될 수 있다 (예로, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 또는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3). 마찬가지로, 경쇄 CDR은 LCDR 또는 CDR-L로서 지칭되고, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로 번호매김될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 항체 (또는 이의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 생식선 서열과 동일하거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형된다. 예시적인 인간 생식선 서열은 VH3-66 및 Vk1-33을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 중쇄 또는 경쇄 영역 내에 표 1의 HCDR 및 LCDR 서열을 포함하는 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 제공한다. 본 발명은 IgKV4-1, IgKV 1-5, IgKV1-9, IgKV1-12, IgKV3-15, IgKV1-16, IgKV1-17, IgKV3-20, IgLV3-21, IgKV2-24, IgKV1-33, IgKV1-39, IgLV1-40, IgLV1-44, IgLV1-51, IgLV3-1, IgKV1-6, IgLV2-8, IgKV3-11, IgLV2-11, IgLV2-14, IgLV2-23 또는 IgLV6-57로부터 선택된 경쇄, 그리고 IgHV1-69, IgHV3-64, IgHV4-59, IgHV3-53, IgHV3-48, IgHV4-34, IgHV3-33, IgHV3-30, IgHV3-23, IgHV3-20, IgHV1-18, IgHV3-15, IgHV3-11, IgHV3-9, IgHV1-8, IgHV3-7, IgHV2-5, IgHV1-2, IgHV2-70, IgHV3-66, IgHV5-51, IgHV1-46, IgHV4-39, IgHV4-31, IgHV3-30-3, IgHV2-26 또는 IgHV7-4-1로부터 선택된 중쇄의 조합 내에 표 1의 HCDR 및 LCDR 서열을 포함하는 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다. 본 발명은 IgKV4-1, IgKV 1-5, IgKV1-9, IgKV1-12, IgKV3-15, IgKV1-16, IgKV1-17, IgKV3-20, IgLV3-21, IgKV2-24, IgKV1-33, IgKV1-39, IgLV1-40, IgLV1-44, IgLV1-51, IgLV3-1, IgKV1-6, IgLV2-8, IgKV3-11, IgLV2-11, IgLV2-14, IgLV2-23 또는 IgLV6-57로부터 선택된 경쇄, 그리고 IgHV1-69, IgHV3-64, IgHV4-59, IgHV3-53, IgHV3-48, IgHV4-34, IgHV3-33, IgHV3-30, IgHV3-23, IgHV3-20, IgHV1-18, IgHV3-15, IgHV3-11, IgHV3-9, IgHV1-8, IgHV3-7, IgHV2-5, IgHV1-2, IgHV2-70, IgHV3-66, IgHV5-51, IgHV1-46, IgHV4-39, IgHV4-31, IgHV3-30-3, IgHV2-26 또는 IgHV7-4-1로부터 선택된 중쇄의 조합 내에 표 1의 HCVR 및 LCVR 서열을 포함하는 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
전형적으로, 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 구조틀 영역 (FR) 내에 위치하는 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 과다가변 영역을 포함한다. 일반적으로, N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md., 제 5판, NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252: 6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196: 901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342: 878-883의 정의에 따른다.
본 발명은 단일클론 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 다수의 단리된 단일클론 항원-결합 단백질을 포함하는 단일클론 조성물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단을 말하고, 즉 이 집단을 포함하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 조성물에서의 "다수"의 이러한 단일클론 항체 및 단편은 예를 들어 마우스 또는 인간과 같은 숙주 유기체의 혈액에서 자연에서 정상적으로 발생할 농도를 초과하는 동일한 (즉, 상기 논의된 바와 같이, 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외한 아미노산 서열에서) 항체 및 단편의 농도를 말한다.
본 발명의 구현예에서, 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 IgA (예로, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG (예로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 또는 IgM 유형의 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 카파 또는 람다 유형의 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "인간" 항원-결합 단백질, 예컨대 항체는 인간 세포에서인지 또는 비-인간 세포 예로 마우스 세포 내로 이식되는지 상관없이, 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 US8502018, 미국 특허 US6596541 또는 미국 특허 US5789215를 참조한다. 본 발명의 인간 mAb는 예를 들어 CDR, 구체적으로 CDR3에서 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예로, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이생성 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종 (예로, 마우스)의 생식선으로부터 유래한 CDR 서열이 인간 FR 서열에 접합된 mAb를 포함하려고 의도하지 않는다. 상기 용어는 비-인간 포유류에서 또는 비-인간 포유류의 세포에서 재조합으로 생산된 항체를 포함한다. 상기 용어는 인간 대상체로부터 단리되거나 인간 대상체에서 생성된 항체를 포함하려고 의도하지 않는다. 하기를 참조한다.
본 발명은 항-CoV-S 키메라 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편 그리고 이의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 "키메라 항체"는 제 1 항체로부터의 가변 도메인 및 제 2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이고, 여기서 제 1 항체 및 제 2 항체는 상이한 종으로부터 나온다. (미국 특허 US 4816567; 및 Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855).
본 발명은 항-CoV-S 하이브리드 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편 그리고 이의 사용 방법을 포함한다. 본원에 사용된 "하이브리드 항체"는 제 1 항체로부터의 가변 도메인 및 제 2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이고, 여기서 제 1 항체 및 제 2 항체는 상이한 동물로부터 나오거나, 불변 영역은 아니지만 가변 도메인은 제 1 동물로부터 나온다. 예를 들어, 가변 도메인은 인간으로부터 분리된 항체로부터 획득되고, 해당 항체로부터 단리되지 않은 고정된 불변 영역과 함께 발현될 수 있다. 예시적인 하이브리드 항체는 실시예 1에 기재되어 있으며, 이는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 발현 벡터 내에 클로닝된 PCR 산물로부터 유래한 항체 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 말한다. 하이브리드 항체는 포함된 가변 및 불변 영역이 단일 천연 공급원에서 단리되지 않기 때문에 합성 및 비-자연 발생한다.
용어 "재조합" 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어 DNA 스플라이싱 및 유전자전환 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술학으로서 당해 기술분야에 공지된 기술학 또는 방법에 의해 제작되거나, 발현되거나, 단리되거나, 획득된 분자를 말한다. 상기 용어는 비-인간 포유류 (유전자전환 비-인간 포유류, 예로 유전자전환 마우스를 포함함) 또는 세포 (예로, CHO 세포) 발현 시스템 또는 비-인간 세포 발현 시스템에서 발현되거나, 재조합 순열 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 재조합 항체는 유기체 (예로, 마우스 또는 인간)로부터 단리된 항체와 서열을 공유하지만, 재조합 DNA 기술학을 통해 발현되었다. 이러한 항체는 유기체로부터 단리된 항체와 다른 번역-후 변형 (예로, 글리코실화)을 갖을 수 있다.
본원에 개시된 재조합 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 및 항원-결합 단편은 대장균/T7 발현 시스템에서 또한 생산될 수 있다. 본 구현예에서, 본 발명의 항-CoV-S 항체 면역글로불린 분자 (예로, 표 1에서 확인된 바와 같음)를 인코딩하는 핵산은 pET 기반 플라스미드에 삽입되고, 대장균/T7 시스템에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 숙주 세포 (예로, 대장균 예컨대 BL21 또는 BL21DE3과 같은 박테리아 숙주 세포)에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 발현시키는 방법으로서, T7 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역글로불린 사슬을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드도 역시 포함하는 세포에서 T7 RNA 중합효소를 발현시키는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 대장균와 같은 박테리아 숙주 세포는 lac 프로모터에 작동가능하게 연결된 T7 RNA 중합효소 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 중합효소 및 사슬의 발현은 IPTG (이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드)와 함께 숙주 세포의 배양에 의해 유도된다. 미국 특허 US 4952496 및 US 5693489 또는 Studier & Moffatt, Use of bacteriophage T7 RNA polymerase to direct selective high-level expression of cloned genes, J. Mol. Biol. 1986년 5월 5일; 189(1): 113-30을 참조한다.
당해 기술분야에 공지된 재조합 항체를 생산하기 위한 여러 방법이 있다. 항체의 재조합 생산을 위한 방법의 하나의 예는 미국 특허 US 4816567에 개시되어 있다.
형질전환은 숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드 (예로, DNA 또는 mRNA를 포함한 RNA)를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의할 수 있다. 포유류 세포 내로 이종성 폴리뉴클레오티드의 도입 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 덱스트란 매개된 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개된 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 리포좀에서의 폴리뉴클레오티드(들)의 피막화, 지질 나노입자 기술학, 바이오리스틱 주사 및 핵 내로 DNA의 직접 미세주사를 포함한다. 또한, 핵산 분자는 렌티바이러스 또는 아데노 관련 바이러스와 같은 바이러스 벡터에 의해 포유류 세포 내로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환하는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 US 4,399,216; US 4,912,040; US 4,740,461 및 US 4,959,455를 참조한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대상체 자신의 세포가 항체를 생성하도록 핵산 형태 (예로, DNA 또는 mRNA를 포함한 RNA)로 대상체에게 도입될 수 있다. 본 발명은 항체 발현 증가, 항체 안정성 증가, 핵산 (예로, mRNA) 안정성 증가 또는 CoV 스파이크 단백질에 대한 항체의 친화도 또는 특이도의 개선을 유도하는, 본원에 기재된 항-CoV-S 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 변형을 추가로 제공한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 면역글로불린 사슬을 제조하는 재조합 방법으로서, (i) 예를 들어 경쇄 및/또는 중쇄 면역글로불린 또는 예로 표 1의 항원-결합 단편의 CDR을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 (예로, 표 2의 서열 중 임의의 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함함)를 도입하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 벡터 내에 있고/거나 숙주 세포 염색체 내로 혼입되고/거나, 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 단계; (ii) 폴리뉴클레오티드의 발현에 선호되는 조건 하에 숙주 세포 (예로, CHO 또는 피키아 또는 피키아 파스토리스)를 배양하는 단계; 및 (iii) 선택적으로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장한 배지로부터 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편) 또는 사슬을 단리하는 단계를 포함하는, 방법을 포함한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 예로 유전자 편집 시스템 (예로, CRISPR (예를 들어 CRISPR-Cas9), TALEN, 메가TAL, 아연 핑거 또는 아르곤오트)를 사용한 염색체의 절단 이후에, 아데노 관련 바이러스 (AAV)와 같은 벡터를 사용한 표적화된 삽입을 통해 숙주 세포 염색체 내로 혼입될 수 있다. 표적화된 삽입은 예를 들어 알부민 또는 면역글로불린 게놈 유전자좌와 같은 숙주 세포 유전자좌에서 발생할 수 있다. 대안적으로, 삽입은 예로 렌티바이러스와 같은 벡터를 사용하여 무작위 유전자좌에 있을 수 있다. 1개 초과의 면역글로불린 사슬을 포함하는 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 항원-결합 단편), 예를 들어 2개의 중쇄 면역글로불린 및 2개의 경쇄 면역글로불린을 포함하는 항체를 제조할 때, 단일 숙주 세포 내에서 사슬의 동시발현은 예로 세포 내에서 또는 세포 표면 상에서 또는 이러한 사슬이 분비되는 경우 세포 외부에서 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 항원-결합 단편)을 형성하도록 사슬의 결합을 유도한다. 본 방법은 중쇄 면역글로불린만 또는 경쇄 면역글로불린만 (예를 들어 성숙한 단편 및/또는 이의 가변 도메인을 포함하여 본원에서 논의된 임의의 사슬)을 발현하는 방법을 포함한다. 이러한 사슬은 예를 들어, 이러한 사슬을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에서 중간물로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명은 또한 이러한 생산 방법, 선택적으로 본원에 제시된 정제 방법의 산물인, 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 중쇄 면역글로불린 (또는 이의 가변 도메인 또는 이의 CDR를 포함함) 및 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 경쇄 면역글로불린 (또는 이의 가변 도메인 또는 이의 CDR를 포함함)을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질으로서, HCVR 및 LCVR 서열은 표 1에 열거된 단일 항체로부터 선택되는, 항원-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질으로서, 6개의 CDR 서열은 표 1에 열거된 단일 항체로부터 선택되는, 항원-결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 방법의 산물은 표 1에 제시된 HC 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 표 1에 제시된 LC 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 또는 단편인 항-CoV-S 항원-결합 단백질이다.
포유류 세포를 포함하는 진핵생물 및 원핵생물 숙주 세포는 항-CoV-S 항원-결합 단백질의 발현을 위한 숙주로서 사용될 수 있다. 이러한 숙주 세포는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 미국 타입 배양물 협회 (ATCC)로부터 입수가능하다. 이들 숙주 세포는 특히 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, NS0, SP2 세포, HeLa 세포, 어린 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예로, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 다수의 기타 세포주를 포함한다. 포유류 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주 (예로, Spodoptera frugiperda 또는 Trichoplusia ni), 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 진균 세포는 예를 들어, Pichia pastoris, Pichia finlandica, Pichia trehalophila, Pichia koclamae, Pichia membranaefaciens, Pichia minuta (Ogataea minuta, Pichia lindneri), Pichia opuntiae, Pichia thermotolerans, Pichia salictaria, Pichia guercuum, Pichia pijperi, Pichia stiptis, Pichia methanolica, Pichia sp., Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces sp., Hansenula polymorpha, Kluyveromyces sp., Kluyveromyces lactis, Candida albicans, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Trichoderma reesei, Chrysosporium lucknowense, Fusarium sp., Fusarium gramineum, Fusarium venenatum, Physcomitrella patens 및 Neurospora crassa를 포함하는 효모 및 필라멘트성 진균 세포를 포함한다. 본 발명은 표 1과 같은 항원-결합 단백질 또는 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 숙주 세포 (예로, CHO 세포)를 포함한다.
용어 "특이적으로 결합하다"는 예를 들어 25℃ 또는 37℃에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법, 예를 들어 옥테트® HTX 바이오센서에 의해 또는 표면 플라스몬 공명 예로 비아코아??에 의해 또는 용액-친화 ELISA에 의해 측정된 바, 적어도 약 10-8 M의 KD 로서 표현되는, 예컨대 CoV-S 단백질(예로, SARS-CoV-2-S)와 같은 항원에 결합 친화도를 갖는 이들 항원-결합 단백질 (예로, mAb)을 말한다. 본 발명은 CoV-S 단백질에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 바, 용어 항체 또는 항원-결합 단백질의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연 발생, 효소적으로 획득가능한, 합성적, 유전적으로 조작된 임의의 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과다가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성된 최소 인식 단위 (예로, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩티드) 또는 강제적 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접합 항체, 다이아체, 삼중체, 사중체, 미니체, 나노체 (예로, 국제특허출원 WO08/020079 또는 WO09/138519에 정의된 바와 같음) (예로, 1가 나노체, 2가 나노체 등), 소형 모듈형 면역약제 (SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바 용어 표현 "항원-결합 단편" 내에 포괄된다. 본 발명의 구현예에서, 항원-결합 단편은 표 1의 항체의 3개 이상의 CDR (예로, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함한다.
항체의 항원-결합 단편은 본 발명의 구현예에서, 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 적어도 하나의 구조틀 서열에 인접하거나 이와 프레임을 맞추는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 조합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체성이고, VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적인 입체구조는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열된 임의의 예시적인 입체구조를 포함한 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 입체구조에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은 서로에 직접 연결될 수 있거나, 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예로, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있고, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 연결 또는 반-가요성 연결을 생성한다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로간 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유 결합으로 (예로, 이황화 결합(들)) 상기 나열된 임의의 가변 도메인 및 불변 도메인 입체구조의 동종이량체 또는 이종이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
항원- 결합 단백질 (예로, 항체 및 항원-결합 단편)은 단일특이적 또는 다중특이적 (예로, 이중특이적)일 수 있다. 다중특이적 항원-결합 단백질은 본원에 추가로 논의된다.
상세한 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 리간드와 같은 모이어티 또는 치료체 모이어티 ("면역컨쥬게이트"), 예컨대 항-바이러스 약물, 제 2 항-인플루엔자 항체 또는 바이러스 감염 예로 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 임의의 다른 치료제 모이어티에 컨쥬게이션될 수 있다. 하기를 참조한다.
본 발명은 또한 CoV-S 폴리펩티드 또는 이의 항원성 단편 및/또는 항-CoV-S 항체 또는 단편에 특이적으로 결합하는 이차 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 검출가능하게 표지된 이차 항체)과 복합체화된, 본원에 논의된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 항체 또는 단편은 시험관내에 있거나 (예로, 고체 기질에 고정화됨), 대상체의 신체에 있다. 본 발명의 구현예에서, CoV-S는 시험관내에 있거나 (예로, 고체 기질에 고정화됨), 바이러스의 표면 상에 있거나, 대상체의 신체에 있다. 불용성 매트릭스 물질 (예로, 유리 또는 아가로스 또는 세파로스와 같은 다당류, 예로 비드 또는 이의 다른 입자)에 공유 결합된 고정화된 항-CoV-S 항체 및 이의 항원-결합 단편도 역시 본 발명의 일부이고, 선택적으로 고정화된 항체는 CoV-S 또는 이의 항원성 단편 또는 이차 항체 또는 이의 단편과 복합체화된다.
"단리된" 항원-결합 단백질, 항체 또는 이들의 항원-결합 단편, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 세포 또는 이들이 생산된 세포 배양물로부터의 다른 생물학적 분자를 적어도 부분적으로 포함하지 않는다. 이러한 생물학적 분자는 핵산, 단백질, 다른 항체 또는 항원-결합 단편, 지질, 탄수화물 또는 다른 물질, 예컨대 세포 잔재 및 성장 배지를 포함한다. 단리된 항체 또는 항원-결합 단백질은 숙주 세포로부터의 생물학적 분자와 같은 발현 시스템 구성요소 또는 이의 성장 배지를 적어도 부분적으로 추가로 포함하지 않을 수 있다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 생물학적 분자의 완전한 부재 또는 물, 완충액 또는 염의 부재 또는 항체 또는 단편을 포함하는 약제학적 제형물의 구성성분을 말하려고 의도되지 않는다.
용어 "에피토프"는 항원-결합 단백질 예로 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역의 특이적인 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정기 (예로, CoV-S 폴리펩티드)를 말한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 말한다. 에피토프는 또한 항체가 결합한 항원의 영역을 말한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적인 것으로서 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 하위집단이며, 상호작용의 친화도에 직접 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 선형이거나, 입체구조일 수 있고, 즉 비-선형 아미노산으로 구성된다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성을 갖는 표면 군집인 결정기를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 특이적인 삼차원 구조 특징 및/또는 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다.
항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드의 에피토프를 결정하는 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블럿 분석 (Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248: 443-63), 펩티드 절단 분석, 결정학 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 채용될 수 있다 (Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드) (예로, 커버신)이 상호작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 확인하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은 관심있는 단백질을 중수소-표지하고, 이어서 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 단계를 수반한다. 다음으로, CoV-S 단백질/항원-결합 단백질 복합체는 물로 옮겨지고, 항체 복합체에 의해 보호되는 아미노산 내의 교환가능한 양성자는 계면의 일부가 아닌 아미노산 내의 교환가능한 양성자보다 더 느린 속도로 중수소-수소 역교환을 거친다. 결과적으로, 단백질/항원-결합 단백질 계면의 일부를 형성하는 아미노산은 중수소를 보유할 수 있고, 따라서 계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교하여 상대적으로 더 높은 질량을 나타낸다. 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편 또는 폴리펩티드)의 해리 이후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광측정 분석을 받아, 이로써 항원-결합 단백질이 상호작용하는 특이적 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예로, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267: 252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A를 참조한다.
본원에 사용된 바, 용어 "경쟁하다"는 항원 (예로, CoV-S)에 결합하고, 항원에 대한 또 다른 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 결합을 저해하거나 차단하는 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 말한다. 상기 용어는 또한 2개의 항원-결합 단백질, 예로 항체들 사이에 둘 다의 배향으로, 즉 제 2 항체에 결합하고, 이에 대한 결합을 차단하는 제 1 항체 및 이의 역으로의 경쟁을 포함한다. 특정 구현예에서, 제 1 항원-결합 단백질 (예로, 항체) 및 제 2 항원-결합 단백질 (예로, 항체)은 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 제 1 항원-결합 단백질 및 제 2 항원-결합 단백질 (예로, 항체)은 상이하지만 예를 들어 중첩하는 에피토프에 결합할 수 있고, 여기서 하나의 결합은 예로 입체적 방해를 통해 제 2 항체의 결합을 저해하거나 차단한다. 항원-결합 단백질 (예로, 항체) 사이의 경쟁은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법에 의해 측정될 수 있다. 에피토프 맵핑을 (예로, 알라닌 스캐닝 또는 수소-중수소 교환 (HDX)을 통해) 사용하여 두 개 이상의 항체가 경쟁하지 않는지 (예로, 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD) 단량체 상에서), 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는지, 또는 경쟁하지만 다양한 미세-에피토프 (예로, HDX를 통해 확인됨)를 갖는지 여부를 결정할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 제 2 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체) 사이의 경쟁은 제 2 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)과 복합체화된 가용성 CoV-S 단백질에 결합하는 (초기에 CoV-S 단백질과의 복합체를 형성하지 않은) 고정화된 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)의 능력을 측정함으로써 결정된다. 복합체화되지 않은 CoV-S 단백질과 비교하여 복합체화된 CoV-S 단백질에 결합하는 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)의 능력 감소는 제 1 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 제 2 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체)이 경쟁하는 것을 나타낸다. 경쟁의 정도는 결합의 감소 백분율로tj 표현될 수 있다. 이러한 경쟁은 예를 들어 옥테트 RED384 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법, ELISA (효소 결합 면역흡착 검정법) 또는 SPR (표면 플라스몬 공명)을 사용하여 측정될 수 있다.
항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 단일클론 항체 (mAb)) 사이의 결합 경쟁은 옥테트 RED384 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 2개의 항-CoV-S 단일클론 항체 사이의 경쟁을 결정하기 위해, 항-CoV-S mAb는 항-hFc 항체 코팅된 옥테트 바이오센서 팁 (Pall ForteBio Corp., #18-5060)을 항-CoV-S mAb (이하 "mAb1"으로 지칭됨)의 용액에 침지함으로써 팁 상에 처음 포획될 수 있다. 다음으로 차단을 위한 양성 대조군으로서, 항체 포획된 바이오센서 팁은 차단 mAb의 용액 내에 침지하여 공지된 차단 이소형 대조군 mAb (이하 "차단 mAb"으로 지칭됨)로 포화될 수 있다. 다음으로 mAb2가 mAb1과 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해, 바이오센서 팁은 후속적으로 일정 기간 동안 사전 배양되었던 CoV-S 폴리펩티드 및 제 2 항-CoV-S mAb (이하 "mAb2"으로 지징됨)의 공동-복합체화된 용액에 침지될 수 있고, CoV-S 폴리펩티드에 대한 mAb1의 결합이 결정될 수 있다. 실험의 모든 단계 사이에서 바이오센서 팁은 완충액으로 세척될 수 있다. 실험 과정 동안 실시간 결합 반응은 모니터링될 수 있고, 모든 단계의 종료 시에 결합 반응은 기록될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 경쟁 검정법은 예로 완충액, 염, 계면활성제 및 비-특이적 단백질 (예로, 소 혈청 알부민)의 존재 하에 25℃ 및 pH 약 7, 예로 7.4에서 시행된다.
전형적으로, 여러 방식으로 변형된 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 예로 이의 CoV-S 결합 활성이 몰 기준으로 표현될 때 (모 항체와 비교할 때) 이 활성의 적어도 10%를 보유한다. 바람직하게, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 모 항체로서 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 CoV-S 결합 친화도를 보유한다. 또한, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 이의 생물제제 활성을 실질적으로 변경하지 않는 보존적 아미노산 치환 또는 비-보존적 아미노산 치환 (항체의 "보존적 변이체" 또는 "기능 보존된 변이체"로 지칭됨)을 포함할 수 있는 것으로 의도된다.
면역글로불린 사슬 (예로, mAb8021 VH, VL, HC 또는 LC, mAb8028 VH, VL, HC 또는 LC, 또는 mAb8029 VH, VL, HC 또는 LC)과 같은 폴리펩티드의 "변이체"는 비교가 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때 본원에 기재된 기준 아미노산 서열 (예로, 서열번호 2, 10, 18, 20, 22, 30, 38, 40, 42, 50, 58 또는 60)과 적어도 약 70% 내지 99.9% (예로, 70%, 72%, 74%, 75%, 76%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%) 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 말하고; 여기서 알고리즘의 매개변수는 각각의 기준 서열 (예로, 예상된 한계치: 10; 단어 크기: 3; 쿼리 범위의 최대 매칭: 0; BLOSUM 62 매트릭스; 갭 대가: 존재 11, 연장 1; 조건부 조성 점수 매트릭스 조정)의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 가장 큰 매칭를 제공하도록 선택된다.
폴리뉴클레오티드의 "변이체"는 비교가 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 때 본원에 기재된 기준 뉴클레오티드 서열 (예로, 서열번호 1, 9, 17, 19, 21, 29, 37, 39, 41, 49, 57 또는 59)과 적어도 약 70% 내지 99.9% (예로, 70%, 72%, 74%, 75%, 76%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%) 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 말하고; 여기서 알고리즘의 매개변수는 각각의 기준 서열 (예로, 예상 한계치: 10; 단어 크기: 28; 쿼리 범위의 최대 매칭: 0; 매칭/비-매칭 점수: 1, -2; 갭 대가: 선형)의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 가장 큰 매칭을 제공하도록 선택된다.
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편은 본 발명의 구현예에서 표 1에 기재된 HCVR 아미노산 서열과 적어도 70% (예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or greater)의 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는 표 1에 기재된 LCVR 아미노산 서열과 적어도 70% (예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or greater)의 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함한다.
또한, 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 예를 들어 미스센스 돌연변이(예로, 보존적 치환), 넌센스 돌연변이, 결실 또는 삽입과 같은 하나 이상 (예로, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)의 돌연변이를 제외한 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 기재된 LCVR 아미노산 서열을 포함하지만 하나 이상의 이러한 돌연변이를 갖는 면역글로불린 경쇄 변이체 및/또는 표 1에 기재된 HCVR 아미노산 서열을 포함하지만 하나 이상의 이러한 돌연변이를 갖는 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 하나 이상 (예로, 1개, 2개 또는 3개)의 이러한 CDR이 하나 이상의 이러한 돌연변이 (예로, 보존적 치환)를 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 변이체 및/또는 하나 이상(예로, 1개, 2개 또는 3개)의 이러한 CDR이 하나 이상의 이러한 돌연변이 (예로, 보존적 치환)를 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 변이체를 포함한다. 치환은 CDR, 구조틀 또는 불변 영역에 있을 수 있다.
본 발명은 예로 표 1의 중쇄 및 경쇄 CDR과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9%의 서열 동일성 또는 유사성으로 본원에 기재된 하나 이상의 변이체 CDR (예로, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3 중 임의의 하나 이상)을 포함하는 변이체 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이들의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명의 구현예는 또한 본원에 구체적으로 기재된 상응하는 VH, VL, HC 또는 LC의 아미노산 서열과 70% 이상(예로, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상)의 전체 아미노산 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 및 VL 또는 HC 및 LC를 포함하는 변이체 항원-결합 단백질, 예로 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함하지만, 여기서 이러한 면역글로불린의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3은 변이체가 아니고, 표 1에 기재된 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 이러한 구현예에서, 변이체 항원-결합 단백질 내의 CDR은 자체가 변이체는 아니다.
보존적으로 변형된 변이체 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편도 본 발명의 일부이다. "보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 폴리펩티드에서의 아미노산이 유사한 특징 (예로, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 입체구조 및 경질성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 한 번 이상 아미노산이 치환된 변이체를 말한다. 이러한 변화는 항체 또는 단편의 생물학적 활성을 유의하게 파괴하지 않으면서 빈번하게 만들어질 수 있다. 당업자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는 것을 인식하고 있다 (예로, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (제 4판) 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 유의하게 덜 파괴할 것이다.
유사한 화학적 성질의 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 1) 지방족 측쇄: 글라이신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45에 개시된 PAM250 로그 유사-매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다.
항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편의 기능-보존적 변이체도 본 발명의 일부이다. 항-CoV-S 항체 및 이들의 항원-결합 단편 (본원에 논의된 바와 같음)의 임의의 변이체는 "기능-보존적 변이체"일 수 있다. 이러한 기능-보존적 변이체는 일부 경우에 또한 보존적으로 변형된 변이체로서 특성화될 수 있다. 본원에 사용된 "기능-보존적 변이체"는 항체 또는 단편의 하나 이상의 기능적 성질을 유의하게 변경하지 않고도 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경된 항-CoV-S 항체 또는 이들의 항원-결합 단편의 변이체를 말한다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 기능-보존적 변이체 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 변이체 아미노산 서열을 포함하고, 다음 기능적 성질 중 하나 이상을 나타낸다:
* ACE2- 및/또는 TMPRSS2 발현하는 세포 (예로, Calu-3 세포)에서 코로나 바이러스 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 및/또는 MERS-CoV)의 성장을 저해하고/거나;
* ACE2 및/또는 TMPRSS2를 발현하지 않는 MDCK/Tet-on 세포에 유의하게 결합하지 않고/거나;
* 시험관내에서 세포, 예로 Calu-3 세포의 코로나 바이러스 감염 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 및/또는 MERS-CoV에 의함)의 전파를 제한하고/거나;
* 인간 TMPRSS2 및/또는 ACE2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV)에 의해 유발되는, 예를 들어 마우스가 달리 치사량의 바이러스로 감염되는 사망으로부터, 선택적으로 제 2 치료제와 조합될 때 보호하고/거나;
* 인간 TMPRSS2 및/또는 ACE2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염 (예로, SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV)에 의해 유발되는, 예를 들어 마우스가 달리 체중 손실을 유발하는 바이러스 용량으로 감염되는 체중 손실로부터, 선택적으로 제 2 치료제와 조합될 때 보호한다.
"중화"또는 "길항제" 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S의 활성을 임의의 검출가능한 정도로 저해하는, 예로 CoV-S가 ACE2와 같은 수용체에 결합하고, TMPRSS2와 같은 프로테아제에 의해 절단되거나, 숙주 세포 내로 바이러스 진입 또는 숙주 세포에서 바이러스 재생을 매개하는 능력을 저해하는 분자를 말한다.
표 1은 하기에 기재된 바와 같은 중쇄 또는 VH (또는 이의 변이체) 및 경쇄 또는 VL (또는 이의 변이체) 을 포함하거나; 이들의 CDR (CDR-H1 (또는 이의 변이체), CDR-H2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-H3 (또는 이의 변이체))를 포함하는 VH 및 CDR-L1 (또는 이의 변이체), CDR-L2 (또는 이의 변이체) 및 CDR-L3 (또는 이의 변이체))를 포함하는 VL을 포함하는 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 말하고, 예로 여기서 면역글로불린 사슬, 가변 영역 및/또는 CDR은 하기에 기술된 특이적인 아미노산 서열을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 항체는 VH가 야생형 IgG4 (예로, 잔기 108번이 S임) 또는 IgG4 변이체 (예로, 잔기 108번이 P임)에 융합된 구현예를 포함한다.
본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 본원에 기재된 아미노산 서열, 뿐만 아니라 항체에 대한 세포성 및 시험관내 번역후 변형을 포함하는 면역글로불린 사슬을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 중쇄 아미노산 서열 및/또는 경쇄 아미노산 서열 (예로, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 CDR-L3)을 포함하는, CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 글리코실화되고/거나, 하나 이상의 Asn 잔기가 탈아미드화되고/거나, 하나 이상의 잔기(예로, Met, Trp 및/또는 His)가 산화되고/거나, N-말단 Gln이 피로글루타메이트 (pyroE)이고/거나, C-말단 라이신이 소실된 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함한다.
예시적인 항-SARS-CoV-2- 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S) 항체의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 하기의 예시적인 서열 표에 제시된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
항체의 투여
본 발명은 본 발명의 예로 표 1의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 투여하는 방법으로서, 대상체 (예로, 인간)의 신체 내로 항원-결합 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 주사기의 바늘로 대상체의 신체를 관통하고, 항원-결합 단백질을 대상체의 신체 내로, 예로 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직에 주사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 예로 표 1의 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 포함하는 용기 (예로, 플라스틱 또는 유리 바이알, 예로 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 관통 바늘 또는 주사기 실린더를 갖음)를 제공한다.
본 발명은 또한 예로 표 1의 CoV-S에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 항원-결합 단편) 또는 이들의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치를 제공한다. 주사 장치는 키트 내에 포장될 수 있다. 주사 장치는 비경구 경로를 통해, 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내로 대상체의 신체 내로 물질을 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는 예를 들어 주사되는 유체 (예로, 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 포함함)를 보유하기 위한 실린더 또는 배럴, 유체의 주사를 위해 피부 및/또는 혈관을 관통하는 바늘; 및 유체를 실린더 외부로 바늘 구멍을 통해 밀어내는 플런저를 포함하는 주사기 (예로, 자동주사기와 같이 약제학적 조성물로 사전 충전됨)일 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 조성물로부터의 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내 (IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 대상체의 신체 내로 삽입관 또는 트로카/바늘을 통해 도입되는 유체 (예로, 식염수)를 보유하는 백 또는 저장조에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 삽입관 또는 트로카/바늘에 넣은 항원-결합 단백질 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물은, 본 발명의 구현예에서 일단 트로카 및 삽입관이 대상체의 정맥에 삽입되고 트로카가 삽입된 관으로부터 제거되면 장치 내로 도입될 수 있다. IV 장치는 예를 들어 말초 정맥 (예로, 손 또는 팔)인 상대 정맥 또는 하대 정맥 내로 또는 심장의 우심방 (예로, 중앙 IV) 내에 또는 쇄골하, 내부 경정맥 또는 대퇴 정맥 내로 삽입될 수 있고, 예를 들어 상대 정맥 또는 우심방 (예로, 중앙 정맥선)에 도달할 때까지 심장을 향해 전진한다. 본 발명의 구현예에서, 주사 장치는 자동주사기, 제트 주사기 또는 외부 주입 펌프이다. 제트 주사기는 표피를 침투하는 고압의 좁은 액체 제트를 사용하여 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체의 신체에 도입한다. 외부 주입 펌프는 항체 또는 단편 또는 이의 약제학적 조성물을 조절된 양으로 대상체의 신체 내로 전달하는 의료 기기이다. 외부 주입 펌프는 전기적 또는 기계적으로 구동될 수 있다. 다른 펌프는 다른 방식으로 작동하고, 예를 들어 주사기 펌프가 주사기의 저장조에 유체를 보유하고, 이동가능한 피스톤은 유체 전달을 제어하며, 탄성체성 펌프가 확장가능한 풍선 저장조에 유체를 보유하며, 풍선의 탄성 벽으로부터의 압력은 유체 전달을 추진한다. 연동 펌프에서 일련의 롤러가 가요성 튜브의 길이를 따라 잡아당겨서, 유체를 앞으로 밀어낸다. 다중 통로 펌프에서, 유체는 복수의 저장조로부터 다양한 속도로 전달될 수 있다.
인간 항체의 제조
유전자전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. CoV-S에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해 임의의 이러한 공지된 방법이 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 다음 중 어느 하나를 포함하는 면역원이 CoV-S에 대한 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 전장의 온전한 CoV-S, 또는 생 약독화된 또는 불활성화된 바이러스로, 또는 단백질 또는 이의 단편을 인코딩하는 DNA로 면역화된 마우스로부터 획득된다. 대안적으로, CoV-S 단백질 또는 이의 단편은 표준 생화학 기법을 사용하여 생산되고, 변형되고, 면역원으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 면역원은 재조합으로 생산된 CoV-S 단백질 또는 이의 단편이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 면역원은 CoV-S 폴리펩티드 백신일 수 있다. 특정 구현예에서, 1회 이상의 추가자극 주사가 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원은 대장균에서 또는 임의의 다른 진핵생물 또는 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 발현된 재조합 CoV-S 폴리펩티드일 수 있다.
벨로시이뮨® 기술학 (예로, 미국 특허 US 6,596,541, 리제너론 제약사, 벨로시이뮨® 참조) 또는 단일클론 항체를 생성하는 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 CoV-S에 대한 고친화도 키메라 항체는 처음에 단리될 수 있다. 벨로시이뮨® 기술학은 마우스가 항원성 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전환 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 인간 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된다. 다음으로 상기 DNA는 완전한 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, 벨로시이뮨® 마우스는 관심있는 항원이 접종되고, (B 세포와 같은) 림프 세포가 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포는 불멸 하이브리도마 세포주를 제조하도록 골수종 세포주와 융합될 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주는 관심있는 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별하도록 스크리닝되고 선별된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 중쇄 및 경쇄의 원하는 이소형의 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA는 항원 특이적 림프구로부터 직접 단리될 수 있다.
처음에, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화도 키메라 항체가 단리된다. 하기 실험 섹션에서와 같이, 상기 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성화되고, 선별된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전한 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성하도록 원하는 인간 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역은 특이적 용도에 따라 달라질 수 있는 반면, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
Fc 변이체를 포함하는 항-코로나 바이러스 스파이크 단백질 항체
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 예로 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서, 예를 들어 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 증진하거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항-CoV-S 항체를 포함하며, 여기서 돌연변이(들)는 산성 환경 (예로, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀)에서 FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적인 예는 예를 들어 250번 위치 (예로, E 또는 Q); 250번 및 428번 위치 (예로, L 또는 F); 252번 위치(예로, L/Y/F/W 또는 T), 254번 위치 (예로, S 또는 T) 및 256번 위치 (예로, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 428번 및/또는 433번 위치 (예로, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434번 위치 (예로, A, W, H, F 또는 Y[N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 250번 및/또는 428번 위치에서의 변형; 또는 307번 또는 308번 (예로, 308F, V308F) 및 434번 위치에서의 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변형은 428L (예로, M428L) 및 434S (예로, N434S) 변형; 428L, 259I (예로, V259I) 및 308F (예로, V308F) 변형; 433K (예로, H433K) 및 434 (예로, 434Y) 변형; 252, 254 및 256 (예로, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형 (예로, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예로, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 변형은 265A (예로, D265A) 및/또는 297A (예로, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L (예로, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E (예로, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S (예로, M428L 및 N434S); 257I 및 311I (예로, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H (예로, P257I 및 N434H); 376V 및 434H (예로, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A (예로, T307A, E380A 및 N434A); 및 433K 및 434F (예로, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
전술한 Fc 도메인 돌연변이의 임의의 가능한 조합을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 VH 및/또는 VL을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이의 항원-결합 단편은 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 VH 및 키메라 중쇄 불변 (CH) 영역을 포함하는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 키메라 CH 영역은 하나 초과의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래한 분절을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH3 도메인의 일부 또는 전부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "하부 힌지" 서열 (EU 번호매김에 따라 228번 내지 236번 위치로부터의 아미노산 잔기)과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "상부 힌지" 아미노산 서열 (EU 번호매김에 따라 216번 내지 227번 위치의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래한 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는, 특정 구현예에서 항체의 치료적 또는 약력학적 성질에 역효과를 미치지 않으면서 변형된 Fc 효과기 기능을 나타낼 수 있다. (예로, 국제특허출원 WO2014/022540를 참조한다).
면역컨쥬게이트
본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하기 위한 독소 또는 항-바이러스 약물과 같은 또 다른 모이어티, 예로 치료적 모이어티 ("면역컨쥬게이트")에 컨쥬게이션된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포골한다. 본 발명의 구현예에서, 항-CoV-S 항체 또는 단편은 본원에 기재된 임의의 추가의 치료제에 컨쥬게이션된다. 본원에 사용된 바, 용어 "면역컨쥬게이트"는 방사능 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 단백질 또는 치료제에 화학적으로 또는 생물학적으로 결합된 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 말한다. 항원-결합 단백질은 이의 표적 (CoV-S)에 결합할 수 있는 한, 분자를 따라 임의의 위치에서 방사능 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 펩티드 또는 치료제에 연결될 수 있다. 면역컨쥬게이트의 예는 항체-약물 컨쥬게이트 및 항체-독소 융합 단백질을 포함한다. 본 발명의 구현예에서, 제제는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 2 상이한 항체일 수있다. 상기 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체 또는 단편)에 컨쥬게이션될 수 있는 치료적 모이어티의 유형은 치료될 병태 및 달성하려는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 예로, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery (제 2판), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies 1984: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985); 및 Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982)를 참조한다.
다중특이적 항체
본 발명은 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 이를 사용하는 방법 및 이러한 항원-결합 단백질을 제조하는 방법을 포함한다. 용어 "항-CoV-S" 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편은 CoV-S에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 제 1 항원-결합 도메인 (예로, 표 1의 항체로부터의 항원-결합 도메인) 및 제 1 항원-결합 도메인의 에피토프와는 상이한 CoV-S의 상이한 항원 또는 에피토프에 결합하는 적어도 하나의 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 다중특이적 (예로, 이중특이적 또는 이중파라토프성) 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1 항원-결합 도메인 및 제 2 항원-결합 도메인은 둘 다 표 1의 항원-결합 도메인으로부터 선택된다. 본 발명의 구현예에서, 제 1 에피토프 및 제 2 에피토프는 중첩한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 제 1 에피토프 및 제 2 에피토프는 중첩하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 다중특이적 항체는 표 1의 항체의 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 사슬을 포함하여 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 CoV-S의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중특이적 IgG 항체 (예로, IgG1 또는 IgG4)이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 IgG 항체 (예로, IgG1 또는 IgG4)는 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 1 항원-결합 도메인 및 숙주 세포 단백질 예로 ACE2 또는 TMPRSS2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 포함한다.
표 1의 항체는 이들 항체의 CDR-H 및 CDR-L, VH 및 VL, 또는 HC 및 LC를 각각 포함하는 (본원에 기재된 바와 같은 이들의 변이체를 포함함), 다중특이적 분자, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 다중특이적 분자에 포함될 수 있는, CoV-S에 특이적으로 결합하는 항원-결합 도메인은 하기를 포함한다:
(1) (i) 표 1에 기재된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열; 또는
(2) (i) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열; 또는
(3) (i) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 서열, 및
(ii) 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 서열.
본 발명의 구현예에서, 다중특이적 항체 또는 단편은 2개 초과의 상이한 결합 특이성 (예로, 삼중특이적 분자), 예를 들어 제 1 항원-결합 도메인 및/또는 제 2 항원-결합 도메인과 동일하거나 상이한 하나 이상의 추가적인 항원-결합 도메인을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 이중특이적 항원-결합 단편은 제 1 에피토프 (예로, CoV-S)에 대한 결합 특이성을 갖는 제 1 scFv 및 제 2 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 2 scFv를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 제 1 scFv 및 제 2 scFv는 링커, 예로 펩티드 링커 (예로, (GGGGS)n (서열번호 834)와 같은 GS 링커, 여기서 n은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임)와 함께 연결된다. 다른 이중특이적 항원-결합 단편은 표 1의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 이중특이적 IgG 항체 및 상이한 에피토프에 결합하는 또 다른 항체의 F(ab)2를 포함한다.
치료 방법
본 발명은 바이러스 감염 (예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예로, 인간)에게 투여하는 것에 의한, 방법을 제공한다.
코로나 바이러스 감염은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 치료 또는 예방될 수 있다.
바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)의 유효량 또는 치료적 유효량은 감염의 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하는지 또는 이러한 징후 및/또는 증상의 진행을 저해하는지 상관없이 이러한 증상 및/또는 징후를 완화하기에 충분한 항체 또는 단편의 양을 말한다. 투여량은 투여되는 대상체의 연령 및 체격, 목표 질환, 병태 및 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 바이러스 감염을 예로 성인 인간 대상체에서 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량 또는 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 예로 최대 약 150 mg/kg이다. 본 발명의 구현예에서, 용량은 최대 약 10.8 g 또는 11 g (예로, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 g)이다. 치료의 빈도 및 기간은 감염의 중증도에 따라 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 초기 용량, 이어서 1회 이상의 이차 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 용량에 이어서, 상기 초기 용량의 양과 대략 동일하거나 더 적을 수 있는 양으로 제 2 또는 다수의 후속 용량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 투여될 수 있으며, 여기서 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주; 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주 간격으로 분리된다.
본원에 사용된 바, 용어 "대상체"는 예를 들어 바이러스 감염 또는 암과 같은 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류 (예로, 래트, 마우스, 고양이, 개, 소, 양, 말, 염소, 토끼), 바람직하게 인간을 말한다. 대상체는 바이러스 감염, 예로 인플루엔자 감염에 걸리거나, 감염이 발생할 성향일 수 있다. 감염이 발생할 성향의 대상체 또는 감염 (예로, 코로나 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스)에 걸릴 위험이 상승할 수 있는 대상체는 자가면역 질환으로 인해 면역계가 손상된 대상체, 면역 억제 요법을 받는 대상체 (예로, 장기 이식 이후), 인간 면역결핍 증후군 (HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 걸린 대상체, 백혈구를 고갈시키거나 파괴하는 빈혈 형태를 가진 대상체, 방사선 또는 화학 요법을 받는 대상체, 또는 염증성 장애에 걸린 대상체를 포함한다. 추가적으로, 매우 어리거나 (예로, 5세 이하) 노령 (예로, 65세 이상)의 대상체는 위험이 증가한다. 더욱이, 대상체는 질환의 발병이 접근하여 바이러스 감염에 걸릴 위험이 있을 수 있고, 예로, 대상체는 인구 밀집된 도시에 거주하거나, 바이러스의 감염이 검증되거나 의심되었던 대상체와 밀접 접촉하거나, 예외적인 직업 예로 병원 종사자, 약제학적 연구자, 감염된 지역으로의 여행자 또는 빈번한 비행기 탑승자이다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 질환 또는 감염 예로 바이러스 감염의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 항원-결합 단백질은 유효량 또는 유효 용량 또는 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량으로 (본원에 논의된 바와 같음) 대상체에게 투여될 때 효과적이다.
본 발명은 또한 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 바이러스 감염의 위험이 있는 대상체에게 예방적으로 투여하여 이러한 감염을 예방하는 것을 포괄한다. 수동적 항체 기반의 면역예방은 대상체의 바이러스 감염을 예방하기 위한 효과적인 전략으로 입증되었다. 예로, Berry et al., Passive broad-spectrum influenza immunoprophylaxis. Influenza Res Treat. 2014; 2014: 267594. Epub 2014년 9월 22일; Jianqiang et al., Passive immune neutralization strategies for prevention and control of influenza A infections, Immunotherapy. 2012년 2월; 4(2): 175-186; 및 Prabhu et al., Antivir Ther. 2009; 14(7): 911-21, Prophylactic and therapeutic efficacy of a chimeric monoclonal antibody specific for H5 hemagglutinin against lethal H5N1 influenza를 참조한다. "예방하다" 또는 "예방하는"은 대상체의 신체에서 질환 또는 감염 (예로, 바이러스 감염)의 소견을 저해하도록 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 대상체에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 항원-결합 단백질은 유효량 또는 유효 용량 또는 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량으로 (본원에 논의된 바와 같음) 대상체에게 투여될 때 효과적이다.
본 발명의 구현예에서, 대상체에서 바이러스 감염의 징후 또는 증상은, 예로 바이러스 역가 검정법에 의해 결정된 바와 같이 (예로, 부화란에서 코로나 바이러스의 증식 또는 코로나 바이러스 스파이크 단백질 검정) 대상체의 신체에서 바이러스의 생존 또는 증식이다. 바이러스 감염의 기타 징후 및 증상은 본원에 논의된다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구현예에서 대상체는 비-인간 동물일 수 있고, 본원에 논의된 항원-결합 단백질 (예로, 항체 및 항원-결합 단편)은 수의학적 맥락에서 비-인간 동물 (예로, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 염소, 토끼, 양 등)의 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 바이러스 감염 (예로, 코로나 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하는 방법, 또는 바이러스 감염의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 퇴행 또는 제거를 유도하거나, 이의 진행을 억제하는 방법으로서,
* 발열 또는 발열/오한 감지;
* 기침;
* 인후통;
* 콧물 또는 코막힘;
* 재채기;
* 근육통 또는 몸살;
* 두통;
* 피로 (피로);
* 구토;
* 설사;
* 호흡기 감염;
* 흉부 불편;
* 호흡 곤란;
* 기관지염; 및/또는
* 폐렴
은 이의 징후 또는 증상이 치료를 필요로 하는 대상체 (예로, 인간)에서 바이러스 감염의 경우에 이차적이며, 상기 방법은 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 표 1)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것에 의하고, 예를 들어 대상체의 신체 내로 상기 단백질의 주사에 의하는, 방법을 제공한다.
조합물 및 약제학적 조성물
항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 및 이들의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 항원-결합 단백질을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한다. 예로, Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1984); Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y를 참조한다. 본 발명의 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균된다. 이러한 조성물은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 범주는 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 포함하는 건조된, 예로 동결 건조된 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하지만 실질적으로 물이 결여된 이의 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본원에 개시된 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 대상체에게 투여된 추가의 치료제는 의사의 데스크 레퍼런스 2003 (Thomson Healthcare; 제 57판 (2002년 11월 1일))에 따라 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 달라질 수 있다. 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장내, 비경구, 근육내, 피하, 진피내, 골수내, 건초내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안구내, 흡입, 통기, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 투여하는 방법으로서, 대상체의 신체 내로 단백질을 도입하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 주사기의 바늘로 대상체의 신체를 관통하고, 항원-결합 단백질을 대상체의 신체 내로, 예로 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직에 주사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 임의의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이들의 항원-결합 단편 (예로, 표 1), 폴리펩티드 (예로, 표 1의 HC, LC, VH 또는 VL) 또는 폴리뉴클레오티드 (예로, 표 2) 또는 본원에 기재된 벡터 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 용기 (예로, 플라스틱 또는 유리 바이알, 예로 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 관통 바늘 또는 주사기 실린더를 갖음)를 제공한다.
본 발명의 구현예에서, 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)은 하나 이상의 추가의 치료제와조합하여 투여된다. 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 그리고 CoV-S에 특이적으로 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨인, 방법. 일부 구현예에서, 항염증제는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙과 같은 항체이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 본원에 개시된, 예로 표 1의 제 2 항체 또는 항원-결합 단편이다. 특정 구현예에서, 표 1의 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상의 항체 또는 이들의 항원-결합 단편은 조합하여 (예로, 동시적으로 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 표 1의 항체의 특정한 조합은 아래의 예시적인 항체 조합 표에 나열되어 있다 (예로, 각 번호는 특이적 조합을 나타내고, 예로 mAb10989 및 mAb10987은 조합 1, mAb10989 및 mAb10934는 조합 2 등임). 일부 구현예에서, 항체의 조합은 상이한 에피토프 클러스터에 결합하는 항체들 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 특정 항체는 다음과 같이 에피토프 클러스터에 속한다: 클러스터 1, mAb10987, mAb10922, mAb10936 및 mAb10934; 클러스터 2, mAb10989, mAb10977 및 mAb10933; 클러스터 3, mAb10920; 클러스터 4, mAb10954, mAb10986 및 mAb10964; 및 클러스터 5, mAb10984. 따라서, 2개 항체의 조합은 예를 들어 클러스터 1 및 클러스터 2, 클러스터 1 및 클러스터 3, 클러스터 1 및 클러스터 4, 클러스터 1 및 클러스터 5, 클러스터 2 및 클러스터 3, 클러스터 2 및 클러스터 4, 클러스터 2 및 클러스터 5, 클러스터 3 및 클러스터 4, 클러스터 3 및 클러스터 5 그리고 클러스터 4 및 클러스터 5로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체는 H1H7017이고, 국제특허출원 WO/2019/147831에 기술된 바와 같다.
Figure pct00013
일부 구현예에서, 상이한 인간 공여자로부터의 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 이들의 항원-결합 단편)은 조합될 수 있다. 본 발명은 2개 (또는 그 이상)의 항-SARS-CoV-2-S 항체 또는 인간 대상체의 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물로서, 2개 (또는 그 이상)의 항체 또는 항원-결합 단편은 상이한 대상체 (예로, 2명의 상이한 인간 대상체)로부터 유래하는, 조성물을 포함한다. 인간 B 세포로부터 유래한 항체 가변 영역은 예로 실시예 1 및 2 (표 3)에서 논의되며, 이는 이러한 B 세포로부터 클로닝된 가변 도메인이 하이브리드 항체를 생성하기 위해 이러한 B 세포로부 나온 것이 아닌 불변 영역과 조합됨을 설명한다. 이러한 항체 가변 영역의 출처 (공여자)는 아래의 예시적인 인간-유래 항체 가변 영역 표에 제시된다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 1로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 공여자 2로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 1로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 공여자 3으로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 2로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 공여자 3으로부터 유래한 가변 도메인과 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 공여자 1로부터의 mAb10987 (예로, 표 1에 제시된 CDR, 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 항체), 및 공여자 3으로부터의 mAb10989 (예로, 표 1에 제시된 CDR, 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 항체)의 조합을 포함할 수 있다.
Figure pct00014
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항바이러스 약물 및/또는 백신이다. 본원에 사용된 바, 용어 "항바이러스 약물"은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는데 사용되는 임의의 항감염성 약물 또는 요법을 말한다. 용어 "항바이러스 약물"은 양이온성 스테로이드 항균제, 류펩틴, 아프로티닌, 리바비린 또는 인터페론-알파2b를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가 치료제와 조합하여 표 1의 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함으로써 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 바이러스 (예로, 코로나 바이러스) 감염을 치료하거나, 예방하는 방법은 본 발명의 일부이다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 추가의 치료제는 백신, 예로 코로나 바이러스 백신이다. 본 발명의 구현예에서, 백신은 불활성화/사멸된 바이러스 백신, 약독화 생 바이러스 백신 또는 바이러스 소단위체 백신이다.
예를 들어, 본 발명의 구현예에서, 추가의 치료제는 다음과 같다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Shen et al. Biochimie 142: 1-10 (2017)를 참조한다.
본 발명의 구현예에서, 항바이러스 약물은 코로나 바이러스, 예로 SARS-CoV-2, SARS-CoV 또는 MERS-CoV에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 예시적인 항-CoV-S 항체는 국제특허출원 WO/2015/179535호에 기재된 바와 같은 H4sH15188P; H1H15188P; H1H15211P; H1H15177P; H4sH15211P; H1H15260P2; H1H15259P2; H1H15203P; H4sH15260P2; H4sH15231P2; H1H15237P2; H1H15208P; H1H15228P2; H1H15233P2; H1H15264P2; H1H15231P2; H1H15253P2; H1H15215P; 및 H1H15249P2, 또는 이들의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 예로 여기서 항체 또는 단편은 임의의 전술한 항-CoV-S 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (예로, VL 또는 이의 경쇄)를 포함하는 경쇄 면역글로불린, 및 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예로, VH 또는 이의 중쇄)를 포함하는 중쇄 면역글로불린을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 추가의 치료제는 아프로티닌, 류펩틴, 양이온성 스테로이드 항균제, 인플루엔자 백신 (예로, 사멸, 생균, 약독화 전체 바이러스 또는 소단위체 백신), 또는 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 (예로, 항-헤마글루티닌 항체)가 아니다.
용어 "조합 (association)하여"는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 구성성분이 또 다른 제제와 함께, 예로 동시 전달을 위한 단일 조성물로 제형화되거나, 2개 이상의 조성물 (예로 키트) 내에 별도로 제형화될 수 있는 것을 나타낸다. 각각의 구성요소는 다른 구성요소가 투여될 때와 상이한 시간에서 대상체에게 투여될 수 있고, 예를 들어 각각의 투여는 주어진 기간에 걸쳐 간격을 두고 비-동시적으로 (예로, 별도로 또는 순차적으로) 주어질 수 있다. 더욱이, 별도의 구성요소 (예로, 여기서 항-CoV-S 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
키트
본원에 논의된 바와 같은 (예로, 표 1) 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 구성요소를, 본원에 논의된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가적인 구성요소와 조합하여 포함하는 키트가 추가로 제공된다. 항원-결합 단백질 및/또는 추가의 치료제는 약제학적 조성물에서 단일 조성물로서 또는 예로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 2개 이상의 조성물로 별도로 제형화될 수있다.
본 발명의 구현예에서, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1), 또는 이의 약제학적 조성물을 하나의 용기 (예로, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알)에 그리고 추가의 치료제를 또 다른 용기 (예로, 멸균 유리 또는 플라스틱 바이알)에 포함한다.
또 다른 구현예에서, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1), 또는 이의 약제학적 조성물을, 선택적으로 단일한 공통의 용기에서의 약제학적 조성물로 다함께 제형화된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 본 발명의 조합물을 포함한다.
키트가 대상체에게 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 포함하는 경우, 키트는 이러한 투여를 수행하기 위한 장치 (예로, 주사 장치)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)을 포함하는, 상기 논의된 바와 같은 하나 이상의 피하 주사 바늘 또는 기타 주사 장치를 포함할 수 있다.
키트는 키트 내의 약제학적 조성물 및 용량 형태에 관한 정보를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 정보는 환자와 의사가 동봉된 약제학적 조성물 및 용량 형태를 효과적이고 안전하게 사용하는데 도움이 된다. 예를 들어, 본 발명의 조합물에 관한 다음의 정보가 삽입물에 제공될 수 있다: 약력학, 약동학, 임상 연구, 효능 매개변수, 적응증 및 사용법, 금기사항, 경고사항, 유의사항, 부작용, 과다용량, 적절한 용량 및 투여, 공급 방식, 적절한 보관 조건, 참고문헌, 제조업체/유통업체 정보 및 특허 정보.
항체의 진단적 용도
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질, 예로 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예로, 표 1)은 시료에서 CoV-S를 검출하고/거나 측정하는데 사용될 수있다. CoV-S에 대한 예시적인 검정법은 예로 시료를 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 항-CoV-S 항원-결합 단백질은 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나, 시료로부터 CoV-S를 선택적으로 분리하는데 포획 리간드로서 사용된다. CoV-S와 복합체화된 항-CoV-S 항원-결합 단백질의 존재는 시료에서 CoV-S의 존재를 나타낸다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-CoV-S 항체는 검출가능하게 자체가 표지되는 이차 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사선 동위원소 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 형광 또는 화학 발광 모이어티, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민; 또는 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 홀스래디쉬 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제일 수 있다. 시료에서 CoV-S를 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특이적인 예시적 검정법은 효소-결합 면역흡착 검정법 (ELISA), 방사선 면역검정법 (RIA), 및 형광-활성화 세포 선별법 (FACS)을 포함한다. 따라서, 본 발명은 시료에서 스파이크 단백질 폴리펩티드의 존재를 검출하는 방법으로서, 시료를 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계 및 CoV-S/항-CoV-S 항원-결합 단백질의 존재를 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 복합체의 존재는 CoV-S의 존재를 나타내는, 방법을 포함한다.
본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 표 1)은 시료에서 CoV-S 또는 이의 단편의 존재를 검출하기 위한 웨스턴 블럿 또는 면역-단백질 블럿 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 일부를 형성하고, 예로 다음의 단계를 포함한다:
(1) CoV-S의 존재에 대해 테스트될 시료를 포함하는 막 또는 다른 고체 기질을 제공하는 단계, 예로 선택적으로 CoV-S의 존재에 대해 테스트될 시료로부터 (예로, 시료에서 단백질의 PAGE 또는 SDS-PAGE 전기영동 분리로부터)의 단백질을 당해 기술분야에 공지된 방법 (예로, 반-건조 블럿팅 또는 탱크 블럿팅)을 사용하여 막 또는 다른 고체 기질 상에 이동시키는 단계; 및 CoV-S 또는 이의 단편의 존재에 대해 테스트될 막 또는 다른 고체 기질을 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
이러한 막은 예를 들어 비-변성화 PAGE (폴리아크릴아미드 젤 전기영동) 젤 또는 SDS-PAGE (소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동) 젤에서 CoV-S의 존재에 대해 테스트될 단백질이 이동되었던 (젤에서 전기영동 이후에) 니트로셀룰로스 또는 비닐 기반의 (예로, 폴리비닐리덴 불화물 (PVDF)) 막의 형태를 갖을 수 있다. 막을 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키기 이전에, 막은 막 상의 비-특이적 단백질 결합 부위에 결합하도록, 예로 무-지방 분유 등으로 선택적으로 블록킹된다.
(2) 막을 1회 이상 세척하여 결합되지 않은 항-CoV-S 항원-결합 단백질 및 기타 결합되지 않은 물질을 제거하는 단계; 및
(3) 결합된 항-CoV-S 항원-결합 단백질을 검출하는 단계.
결합된 항원-결합 단백질의 검출은 CoV-S 단백질이 막 또는 기질 상에 및 시료에 존재함을 나타낸다. 결합된 항원-결합 단백질의 검출은 항원-결합 단백질을 검출가능하게 표지된 이차 항체 (항-면역글로불린 항체)와 결합시킨 다음 이차 항체 표지의 존재를 검출함으로써 이루어질 수 있다.
본원에 개시된 항-CoV-S 항원-결합 단백질 (예로, 항체 및 항원-결합 단편 (예로, 표 1))은 면역조직화학에도 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 일부를 형성하고, 예를 들어
(1) CoV-S 단백질의 존재에 대해 테스트될 조직을 본 발명의 항-CoV-S 항원-결합 단백질과 접촉시키는 단계; 및
(2) 조직 상에서 또는 조직에서 항원-결합 단백질을 검출하는 단계를 포함한다.
항원-결합 단백질 자체가 검출가능하게 표지되는 경우, 직접 검출될 수 있다. 대안적으로, 항원-결합 단백질은 검출가능하게 표지된 이차 항체에 의해 결합될 수 있으며, 다음으로 표지가 검출된다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완벽한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 사용된 숫자 (예로, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하려고 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부분은 중량의 부분이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압 또는 이의 부근이다.
실시예 1: SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S)에 대한 인간 항체의 생성
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (SARS-CoV-2-S)에 대한 인간 항체는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역 또는 인간 면역글로불린 중쇄 및 람다 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 포함하는 벨로시이뮨® 마우스에서 생성되었다. 각 마우스를 SARS-CoV-2-S 수용체 결합 도메인 (RBD) (NCBI 수탁번호 (MN908947.3)의 아미노산 1 내지 1273번, 서열번호 832)을 발현하는 벡터로 면역화하고, 이어서 SARS-CoV-2-S 벡터 또는 SARS-CoV-2-S 단백질로 추가자극하였다. 항체 면역 반응을 SARS-CoV-2-S 특이적 면역검정법에 의해 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성될 때, 림프구를 수확하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선별하여 SARS-CoV-2-S 특이적 항체를 생성하는 세포주를 식별하였다. SARS-CoV-2-S 항체를 미국 특허 US 7582298에 기재된 바와 같이 골수종 세포와의 융합 없이 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접 단리하였으며, 상기 문헌의 전문이 본원에 구체적으로 통합된다. 이러한 방법을 사용하여 완전한 인간 항-SARS-CoV-2-S 항체 (즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 갖는 항체)를 획득하였다.
항체 가변 영역은 인간 혈액 시료에서도 단리되었다. 전혈은 SARS-CoV-2 및 증상이 있는 COVID-19 질환에 대해 연구실에서 검증된 PCR 양성 테스트 후 3주 내지 4주째 환자로부터 받았다. 적혈구는 염화 암모늄 기반의 용해 완충액 (Life Technologies)을 사용하여 용해되었고, B 세포는 음성 선별에 의해 농축되었다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합된 단일 B 세포는 형광-활성화 세포 선별법 (FACS)에 의해 단리되었다.단리된 B 세포를 단일 웰에 도말하고, 항체 경쇄 및 중쇄 가변 영역 특이적 PCR 프라이머와 혼합하였다. 각 단일 B 세포에 대한 cDNA를 역전사 효소 (RT) 반응을 통해 합성하였다. 다음으로, 각각의 생성된 RT 산물을 분할하고, 후속적인항체 중쇄 및 경쇄 PCR을 위해 2개의 상응하는 웰로 이동시켰다. 생성된 RT 산물의 한 세트를 항체 중쇄 가변 영역 리더 서열에 특이적인 5' 중복성 프라이머 또는 항체 경쇄 가변 영역 리더 서열에 특이적인 5' 중복성 프라이머 및 항체 불변 영역에 특이적인 3' 프라이머를 사용한 PCR에 의해 먼저 증폭되어 증폭원점 (amplicon)을 형성하였다. 다음으로 증폭원점은 항체 중쇄 가변 영역 구조틀 1에 특이적인 5' 중복성 프라이머 또는 항체 경쇄 가변 영역 구조틀 1에 특이적인 5' 중복성 프라이머 및 항체 불변 영역에 특이적인 3'프라이머를 사용한 PCR에 의해 다시 증폭되어 클로닝을 위한 증폭원점을 생성하였다. 항체 중쇄 및 경쇄 유래한 PCR 산물을 각각 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 발현 벡터 내에 클로닝하고, 이로써 하이브리드 항체의 발현 벡터를 생산하였다. 전장의 중쇄 및 경쇄 쌍을 발현하는 발현 벡터를 CHO 세포 내로 형질감염시켜 테스트를 위한 항체 단백질을 생산하였다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체의 생물학적 성질은 하기 기재된 실시예에서 자세히 설명된다.
실시예 2: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
표 1은 예시적인 항-SARS-CoV-2-S 항체의 중쇄 및 경쇄 서열뿐만 아니라 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 기재한다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본원에 개시된 항체는 완전한 인간 가변 영역을 갖지만 마우스 불변 영역 (예로, 마우스 IgG1 Fc 또는 마우스 IgG2 Fc (a 또는 b 이소형)) 또는 인간 불변 영역 (예로, 인간 IgG1 Fc 또는 인간 IgG4 Fc)을 갖을 수 있다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 특정한 Fc 이소형을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만 (예로, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체가 인간 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있음), 임의의 경우에 표 1 및 표 2에 나타낸 수치 식별자로 표시된 가변 도메인 (CDR을 포함함)은 동일하게 유지되고, 항원에 대한 결합 성질은 불변 도메인의 특성과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
벨로시이뮨® 마우스 및 인간 시료로부터 유래한 항체의 가변 영역은 차세대 시퀀싱에 의해 서열 결정되었으며, 중쇄 및 경쇄 쌍에 대한 목록을 확인하였다 (도 10a 및 도 10b). VI 항체의 우세한 계열은 VK1-9, VK1-33 또는 VK1-39와 쌍을 이루는 VH3-53을 사용하는 반면 인간 유래 항체는 VK1-33과 쌍을 이룬 VH3-66 또는 VK1-39와 쌍을 이룬 VH2-70을 사용하였다. 중첩된 서열의 추가의 분석은 VI와 인간 유래 항체 사이의 단리된 카파 사슬의 목록에서 강한 중첩을 보여주었다. 람다 사슬의 목록이 잘 중첩되지 않았지만, 이 실험에 포함된 람다 마우스가 2마리뿐이었기 때문일 수 있다. 중쇄에 대한 평균 CDR 길이는 각각 평균 길이가 13개 및 14.5개의 아미노산으로 VI와 인간 유래 항체 사이에 유사하였다. 평균 카파 CDR 길이는 VI 및 인간 유래 항체에 대해 9개의 아미노산에서 동일하고, 각각 평균 길이가 11.1개 및 10.6개의 아미노산으로 람다 사슬에 가깝다. 인간화 마우스 및 인간 유래 항체의 이용가능성은 V 유전자의 다양성을 허용하고, 나중에 경쟁하지 않는 항체의 식별을 가능하게 하였다.
상기 기술한 바와 같이, 항체는 벨로시이뮨® 마우스에서 생성된 하이브리도마로부터 항원 양성 벨로시이뮨® 마우스 B 세포로부터 직접적인 단리에 의해 획득되거나, 항원 양성 인간 B 세포에서 클로닝된 가변 영역으로부터 유래하였다. 이러한 출처의 요약은 표 3에 나타낸다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 3: 결합 ELISA에 의한 하이브리도마 상청액의 특성화
ELISA 결합 검정법을 수행하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)에 결합 된 항체 상청액을 확인하였다. C-말단에서 6X 히스티딘 태그 및 2개의 myc 에피토프 태그와 함께 발현된 SARS-CoV-2 (아미노산 319 내지 541번)의 RBD로 구성된 단백질 (SARS-CoV-2-S-RBD-mmH; NCBI 수탁번호 MN908947.3를 참조함)을 PBS 완충액이 있는 96-웰 플레이트 상에 1 μg/mL로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 후속으로, 비-특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 블록킹하였다. 항체 상청액 또는 배지 단독을 PSA + 0.5% BSA 차단 완충액에서 1 : 40 또는 1 : 50으로 희석하고 세척된 마이크로타이터 플레이트로 이동하였다. 실온에서 1시간 배양한 이후, 웰을 세척하고, 플레이트에 결합된 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (Jackson Immunoresearch)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체 또는 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (Jackson Immunoresearch)와 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체 둘 중 하나로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences)을 사용하여 플레이트를 현상하고 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
SARS-CoV-2-S (SARS-CoV-2-S-RBD)의 수용체 결합 도메인에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력은 상기에서 설명한 바와 같이 마이크로플레이트에 코팅된 SARS-CoV-2-S-RBD-mmH 단백질로의 결합 ELISA를 사용하여 평가되었다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 SARS-COV-2-S-RBD-mmH에 결합하는 단일 지점 항체 상청액은 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 또는 항-mFc 항체로 검출되었다.
3회 시험의 결합 결과는 표 4에 요약되어 있다. SARS-CoV-2 결합 신호 (흡광도 450 nm)가 표시되며, 배지 단독의 배경이 실험 당 음성 기준으로서 제공된다. IC (미포함)로 표시된 시료는 플레이트에 실험적 이상이 있었으므로 수치 없이 보고된다. 배지 단독 대조군과 비교하여 나타낸 바와 같이, 테스트된 상청액은 SARS-CoV-2-S-RBD에 대한 실질적인 결합을 나타내었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 4: SARS-CoV-2-S 발현하는 바이러스-유사 입자에 대한 항체 결합
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 발현하는 바이러스-유사 입자를 활용하는 시험관내 결합 검정법 (VLP)이 개발되었다.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (NCBI 수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번; 서열번호 833)을 일시적으로 발현시키기 위하여, 당단백질 G (VSV 델타 G)가 결여된 수포성 구내염 바이러스 (VSV)를 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (VSV-SARS-CoV-2-S)로 가형화하고, HEK293T 세포에서 생성하였다. 음성 결합 대조군으로서 VSV 델타 G를 VSV G 단백질 (VSV-G)로 가형화하였다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 유형의 VLP를 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 VLP가 부착되도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA (w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 1× PBS + 0.5% BSA 완충액에서 1:10 또는 1:20으로 희석된 배지 단독 대조군과 함께 SARS CoV-2- 면역화된 마우스 또는 감염된 인간 혈청에서 생성된 항체를 포함하는 상청액을 플레이트 결합된 입자에 첨가하였다. 다음으로 플레이트를 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 플레이트를 AquaMax 2000 플레이트 세척기 (MDS Analytical Technologies)를 사용하여 1× PBS로 세척하고 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch) 또는 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액 (MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600 (Meso Scale Discovery) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU에서)를 포획하고, 관련없는 VLP에 대한 SARS-CoV-2-S- 발현 VLP의 비율을 계산하였다.
관련없는 VSV가 발현하는 VLP에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 능력은 상기 설명된 바와 같이 면역결합 검정법을 사용하여 평가되었다. 96-웰 고결합 플레이트 (MSD) 상에 고정화된 VLP에 대한 단일 지점 결합을 항체 상청액 희석액 1:10 또는 1:20으로 수행하고, 1시간 동안 결합시키고, SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 또는 항-마우스 IgG 항체를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600 (MSD) 상에서 기록되었다. VLP에 대한 항체 결합의 RLU 값을 결정하였다. SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP 결합 신호를 대조군 VLP와 비교하여 비율을 계산하였다.
3회의 실험으로부터의 결합 결과는 표 5에 요약되어 있다. SARS-COV-2-S 발현하는 VLP로부터 관찰된 신호는 결합을 나타내는 반면, 음성 VLP와의 비교는 상대적인 배경을 제공한다. 배지 단독 시료는 상청액이 없는 시료에 결합하는 이차 항체의 기저선 신호를 제공한다. 46개의 항체는 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP와 관련하여 배지 단독 시료 (20 내지 35 RLU)보다 4배 이상 높게 특이적으로 결합하였으며, 결합 신호 범위는 85 내지 13,600 RLU이었다. SARS-CoV-2-S 발현하는 VSV : VSV-VLP (음성 대조군)의 비율은 1.1 내지 22.7 범위였으며, VSV-VLP와 관련하여 높은 배경을 많이 갖고 있었다. 0.9의 mAb11002 비율은 아마도 상청액 시료에서 낮은 농도의 단일클론 항체 때문이다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 5: VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스 감염성의 항체 중화
SARS-CoV-2를 중화시키는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널의 능력을 조사하기 위하여, VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스를 이용한 시험관내 중화 검정법을 개발하였다.
상기에서 설명한 바와 같이, VSV 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 플라스미드로 293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 세포를 125 μL 리포펙타민 LTX, 30 μL PLUS 시약 및 최대 3 mL Opti-Mem을 사용하여 15 μg/플레이트 스파이크 단백질 DNA로 형질감염하기 하루 전에 DMEM 완전 배지가 있는 15 cm 플레이트에 플레이트 당 1.2 × 107개 세포로 접종하였다. 형질감염 24시간 후, 세포를 10 mL PBS로 세척한 다음 10 mL Opti-Mem에서 MOI 0.1의 VSV△G:mNeon 바이러스로 감염시켰다. 바이러스는 10분마다 가만히 흔들면서 1시간 동안 세포에서 배양되었다. 세포를 10 mL PBS로 3회 세척한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하기 전에 20 mL의 감염 배지로 중층하였다. 상청액을 얼음 위에서 250 mL 원심분리 튜브 내에 수집한 다음 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 임의의 세포 잔재물을 펠렛으로 만들고, 얼음 위에서 분취한 다음 -80℃로 냉동하였다. 중화 검정법에 사용하기 전에 Vero 세포에서 감염성을 테스트하였다. 이 물질을 VSV-SARS-CoV-2-S으로서 지칭할 것이다.
VSV-SARS-CoV-2-S를 사용한 중화 검정법
1일째, Vero 세포를 T225 플라스크에 80% 충만도로 접종하였다. 세포를 접종하기 위하여, 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 20 mL PBS (집코사: 20012-043)로 세척하고, 5 mL TrypLE을 첨가하여 세포가 탈락될 때까지 37℃에서 ~ 5분 동안 배양하였다. 5 mL의 완전 DMEM을 첨가하여 트립신을 불활성화하고, 세포를 상하로 피펫팅하여 세포를 배분하였다. 재현탁된 세포를 계수하기 위하여, 20,000개의 Vero 세포를 96-웰 검은색 폴리스티렌 마이크로플레이트 (코닝사: 3904)에서 웰 당 100 μL 사전가온된 완전 DMEM에 도말하였다.
2일째, VSV-SARS-CoV-2-S를 얼음 위에서 해동하고, 감염 배지와 1 : 1로 희석하였다.
V자형 바닥 96-웰 플레이트에서, 각 상청액의 희석물이 60 μL 감염 배지에서 생성되었다. 배지 (음성) 대조군의 경우, 60 μL의 희석된 조절 배지를 웰에 첨가하였다. 60 μL의 희석된 VSV-SARS-CoV-2-S를 배지 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 이들 웰에, 60 μL의 감염 배지를 추가하였다. 다음으로, 슈도바이러스를 상청액 희석물과 함께 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배지를 Vero 세포 플레이트로부터 제거하고, 100 μL의 상청액/슈도바이러스 혼합물을 세포에 전달하고, 플레이트를 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 1 : 4 및 1 : 20, 일부 시료의 경우 1 : 100의 최종 상청액 희석물을 VSV-SARS-CoV-2-S 슈도바이러스의 중화를 평가하는데 사용하였다.
3일째, 24시간 배양 후, 상청액을 세포 웰로부터 제거하고, 100 μL의 PBS로 교체하였다. 다음으로 플레이트를 미니맥스 영상화 세포측정기를 사용하여 스펙트라맥스 i3 상에서 판독하였다.
VSV 기반의 SARS-CoV-2-S 발현하는 슈도바이러스를 중화시키는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력은 중화 형광 초점 검정법을 사용하여 평가하였다. 3회 검정법의 결합 결과는 하기에 요약되어 있다. 각 희석에서 항체의 중화 효능은 모의 상청액 대조군과 비교한 백분율로서 표시된다. 모든 항체는 중화 능력을 입증했으며, 구체적으로 1 : 100으로 평가된 항체 세트의 경우 더 높은 중화를 보이는 항체는 더 강력한 중화 능력을 나타낼 수 있다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 6: 항체 의존적 세포 매개성 독성 대리 검정법에서 항체의 특성화
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 표적하는 항체가 항체 의존적 세포 매개성 세포 독성 (ADCC)을 유도하는 자연 살해 (NK) 세포에서 현저하게 발현되는 Fc 수용체인 FcγR3a와 상호작용하는 능력을 리포터 세포 및 항체에 결합된 표적 세포를 사용하는 대리 생체검정법에서 측정하였다. 이러한 검정법은 고친화도 인간 FcγR3a 176Val 동종형 수용체 (Jurkat/NFAT-Luc/hFcγR3a 176Val)와 함께 전사인자 NFAT (NFAT-Luc)의 조절 하에 리포터 유전자 루시퍼라제를 발현하도록 조작된 Jurkat T 세포를 사용하였다. 표적 세포는 인간 CD20 (CD20 표적화 인간 IgG1 항체와 함께 양성 대조군으로서 사용됨) 및 독시사이클린 유도성 프로모터에 의해 조절되는 전장의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 조작된 Jurkat T 세포이었다. 리포터 세포를 표적 세포와 함께 배양하고, 표적 세포에 결합된 인간 IgG1 항체의 Fc 도메인을 통한 FcγR3a의 개입을 리포터 세포에서 전사인자 NFAT의 활성화를 유도하고, 루시퍼라제의 발현을 유도한 다음 발광 판독을 통해 측정하였다.
Jurkat T 세포는 전장의 인간 CD20 (NCBI 수탁번호 NP_690605.1의 아미노산 M1-P297), Tet3G 트랜스활성인자 단백질 (타카라사 pEF1α-Tet3G 벡터, 카탈로그 번호 631167을 사용하여 클론됨), 뿐만 아니라 독시사이클린 유도성 전장 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (NCBI 수탁번호 YP_009724390.1의 아미노산 M1-T1273)을 구성적으로 발현하도록 조작되었다. 조작된 Jurkat/Tet3G/hCD20/SARS-CoV2 스파이크 단백질 발현하는 세포를 스파이크 단백질의 고발현에 대해 선별하고, 이어서 RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G + 500 μg/mL G418 + 1 μg/mL 퓨로마이신 + 250 μg/mL 하이그로마이신 성장 배지에서 유지하였다.
Jurkat T 세포는 활성화된 T 세포의 핵인자 (NFAT) 루시퍼라제 리포터 구조물을 고친화도 인간 FcγR3a 176Val 동종형 수용체 (NCBI 수탁번호 P08637 VAR_003960의 아미노산 M1-K254)과 함께 안정적으로 발현하도록 조작되었다. 조작된 리포터 세포는 RPMI1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/mL 퓨로마이신 + 500 μg/mL G418 성장 배지에서 유지하였다.
대리 ADCC 검정법을 시작하기 36시간 전에, 5 × 105개의 표적 세포/웰을 1 μg/mL 독시사이클린 (시그마사)를 포함하는 RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G 세포 배양 배지에서 유도하였다. 실험 하루 전에, 리포터 세포를 RPMI 1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/mL 퓨로마이신 + 500 μg/mL G418 배지에서 7.5 × 105개 세포/웰의 밀도로 분할하였다.
간략하게, 실험 당일에 표적 세포와 리포터 세포를 검정 배지 (RPMI + 10% 무-Tet FBS + P/S/G)로 이동시키고, 3 : 2 비율 (3 × 104개/웰 표적 세포 및 2 × 104개/웰 리포터 세포)로 384-웰 백색 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 다양한 농도의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액의 첨가가 이어졌다. 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액의 검출된 ADCC 활성을 정규화하기 위하여 양성 대조군 (인간 IgG1을 갖는 CD20 항체) 시료 및 항체가 없는 음성 대조군 시료를 각 플레이트에 포함시켰다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 5시간 동안 배양하고, 이어서 동량의 ONE-GloTM (프로메가사) 시약을 첨가하여 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 활성을 검출하였다. 방출된 광을 다중표지 플레이트 판독기 엔비전 (퍼킨엘머사) 상에서 상대 발광 단위(RLU)로 포획하고, 다음의 공식을 사용하여 분석하고, 정규화하였다:
Figure pct00036
항-SARS-COV-2-S 항체가 FcγR3a 수용체를 활성화하는 능력을 Jurkat/NFAT-Luc/FcγR3a 176Val을 리포터 세포로서 그리고 Jurkat/hCD20/SARS-CoV2 스파이크를 표적 세포로서 사용하는 대리 ADCC 검정법으로 평가하였다. 테스트된 각 항체는 IgG1 도메인을 포함하였다.
표 7은 미가공 루시퍼라제 활성을 보여주는 결과를 요약하고, 계산된 양성 대조군의 %가 표시된다. 항체 상청액에 의한 FcγR3a 활성화를 나타내는 ADCC 활성 %의 범위가 관찰되었다. 모든 시료는 일정 정도의 대리 ADCC 활성을 입증하였고, 10개의 항체 상청액은 양성 대조군에서 관찰된 것보다 더 나은 대리 ADCC 활성을 입증하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 7: 항-SARS-CoV-2-S 항체 결합 특이성 검정법
루미넥스 결합 검정법을 수행하여 항-SARS-COV-2-S 항체의 항원 패널에 대한 결합을 결정하였다. 이 검정법을 위해, 항원을 아민 결합하거나, 스트렙트아비딘에 의해 루미넥스 마이크로스피어에 다음과 같이 포획하였다: 대략 10백만 개의 MagPlex 마이크로스피어 (루미넥스사, MagPlex 마이크로스피어, 카탈로그 번호 MC10000 및 MC12000)를 500 μL 0.1 M NaPO4, pH 6.2 (활성화 완충액)에서 볼텍싱함으로써 재현탁한 다음 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 마이크로스피어는 광 민감성이기 때문에 광보호되었다. 마이크로스피어를 160 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기 (-COOH)를 20 μL의 50 mg/mL N-히드록시숙신이미드 (NHS, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 24525)를 첨가하고, 이어서 20 μL의 50 mg/mL 1-에틸-3 [3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 (EDC, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 22980)를 첨가하여 25℃에서 활성화하였다. 10분 후, 600 μL 50 mM MES, pH 5 (커플링 완충액)를 첨가하여 반응의 pH를 5.0으로 낮추고 마이크로스피어를 볼텍싱하고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 활성화된 마이크로스피어를 커플링 완충액에 있는 25 μg/mL의 단백질 항원 또는 스트렙트아비딘 500 μL와 즉시 혼합하고, 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 커플링 반응은 50 μL의 1 M 트리스-HCl (pH 8.0)을 첨가하여 켄칭하고, 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS 0.005% (트윈 20 0.05%)로 3회 세척하여 결합되지 않은 단백질 및 기타 반응 구성성분을 제거하였다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS 2%, BSA 0.05%, 소듐 아지드에 1,0백만개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다. 스트렙트아비딘의 항원 포획을 위해 500 μL의 PBS 중 12.5 μg/mL의 바이오틴화된 단백질을 스트렙트아비딘과 결합된 마이크로스피어에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS로 3회 세척 한 다음 0.15 M 트리스 pH 8.0에서 500 μL 30 mM 바이오틴 (밀리포아-시그마사, 카탈로그 번호 B4501)을 사용하여 블록킹하였다. 마이크로스피어를 30분 동안 배양한 다음 볼텍싱하고, 원심분리하고, 800 μL의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS 2%, BSA 0.05%, 소듐 아지드에 10백만개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
상이한 단백질과 바이오틴화된 단백질에 대한 마이크로스피어를 2700개의 비드/mL로 혼합하고 웰 당 75 μL의 마이크로스피어를 96-웰 ProcartaPlex 평판바닥 플레이트 (써모피셔사, 카탈로그 번호 EPX-44444-000) 상에 도말하고, 항체를 포함하는 개별 항-SARS-CoV-2 상청액 25 μL와 혼합된다. 시료과 마이크로스피어를 25℃에서 2시간 동안 배양한 다음 0.05% 트윈 20이 포함된 200 μL의 DPBS로 2회 세척하였다. 개별 마이크로스피어에 결합된 항체 수준을 검출하기 위하여, 차단 완충액 중에 100 μL의 2.5 μg/mL R-피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-인간 카파 (서던바이오테크사, 카탈로그 번호 2063-09) (마우스 Fc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 차단 완충액 중에 100 μ의 1.25 ㎍/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편 (Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-116-072) (인간 Fc 영역을 갖는 항체의 경우)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 시료를 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고, 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 플레이트를 루미넥스 FlexMap 3D® (루미넥스사) 및 루미넥스 xPonent® 소프트웨어 버전 4.3 (루미넥스사)에서 판독하였다. 검정법에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 다음과 같다:
RBD_(R319-F541).mmh: 서열번호 829
RBD_(R319-F541).mFc: 서열번호 830
RBD_(R319-F541).hFc): 서열번호 831
루미넥스 결합의 결과는 중앙값 형광 강도 (MFI) 신호 세기로서 표 8 및 표 9에 나타낸다. 결과는 46개의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액이 SARS-CoV-2-S RBD 단백질에 특이적으로 결합 함을 보여준다. 이러한 결과는 또한 이들 항체 중 5개가 1000 MFI보다 큰 결합 신호로 SARS 코로나 바이러스 스파이크 RBD 단백질과 교차-반응함을 나타낸다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 8: 항-SARS-CoV-2-S 항체 다양성 검정법
결합 검정법을 수행하여 항-SARS-COV-2-S 항체의 결합 프로파일을 결정하였다. 이 분석을 위해, 항원을 상기 루미넥스 결합 검정법에 대해 설명된 바와 같이 아민 커플 링하였다. 간략하게, 16개의 상이한 비드 영역에 대한 대략 9백만 개의 MagPlex 마이크로스피어 (루미넥스사, MagPLex 마이크로스피어, 카탈로그 번호 MagPLex MC10000 및 MC12000)을 500 μL 0.1 M NaPO4, pH 6.2에서 볼텍싱하여 재현탁한 다음 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 마이크로스피어를 160 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기 (-COOH)를 20 μL의 50 mg/mL N-히드록시숙신이미드 (NHS, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 24525)를 첨가하고, 이어서 20 μL의 50 mg/mL 1-에틸-3 [3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 (EDC, 써모사이언티픽사, 카탈로그 번호 22980)를 첨가하여 25℃에서 활성화하였다. 10분 후, 600 μL의 50 mM MES, pH 5 (커플링 완충액)를 첨가하여 반응의 pH를 5.0으로 낮추고 마이크로스피어를 볼텍싱하고 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 활성화된 마이크로스피어를 커플링 완충액에 있는 20 μg/mL SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (RBD)(R319-F541)-mmH 500 μL와 즉시 혼합하고, 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 커플링 반응은 50 μL의 1 M 트리스-HCl (pH 8.0)을 첨가하여 켄칭하고, 마이크로스피어를 볼텍싱하고, 원심분리하고, 1000 μL의 PBS로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 250 μL의 PBS에 9백만 개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
아민 커플링된 단백질을 갖는 16개의 마이크로스피어 영역 중 15개를 비닝 검정법을 위해 다음과 같이 변형하였다: 마이크로스피어를 PBS 5% DMSO로 2회 세척하고, 500 μL의 화학물질 또는 효소를 제조 권장사항에 따라 용해시키고, 상기 기술된 아민 커플링된 마이크로스피어에 10 nM로 첨가하였다. 이것을 이어서 볼텍싱하고, 회전과 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 마이크로스피어를 PBS 2% BSA로 3회 세척한다. 마이크로스피어를 1 mL의 PBS에 9백만 개의 마이크로스피어/mL로 재현탁하였다.
단백질 변형된 및 단백질 변형되지 않은 (온전한) 마이크로스피어를 2700개의 비드/mL로 혼합하고, 75μL의 마이크로스피어를 96-웰 ProcartaPlex 96-웰 평판바닥 플레이트 (써모피셔사, 카탈로그 번호 EPX-44444-000) 상에 도말하고, 25 μL의 개별 항-SARS-CoV-2-S 상청액 포함 항체와 혼합하였다. 시료과 마이크로스피어를 25℃에서 2시간 동안 배양한 다음 0.05% 트윈 20이 포함된 200 μL의 DPBS로 2회 세척하였다. 개별 마이크로스피어에 결합된 항체 수준을 검출하기 위하여, 차단 완충액 중에 100 μL의 2.5 μg/mL R-피코에리트린 컨쥬게이션된 염소 F(ab')2 항-인간 카파 (서던바이오테크사, 카탈로그 번호 2063-09) (hFc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 차단 완충액 중에 100 μL의 1.25 μg/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 특이적 단편 (Jackson Immunoresearch, 카탈로그 번호 115-116-072) (mFc 영역을 갖는 항체의 경우) 또는 차단 완충액 (ACE-2 대조군의 경우, R&D, 카탈로그 번호 933-ZN) 중에 100 μL의 1.25 μg/mL R-피코에리트린 항-His (바이오레전드사, 카탈로그 번호 362603)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 시료를 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고, 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 플레이트를 FlexMap 3D® (루미넥스사) 및 루미넥스 xPonent® 소프트웨어 버전 4.3 (루미넥스사)에서 판독하였다.
루미넥스 비닝 결과는 중앙값 형광 강도 (MFI) 신호 세기로서 표 10에 나타낸다. 클러스터를 결정하기 위하여, 데이터를 온전한 단백질 (변형되지 않은 마이크로스피어)로 정규화하고, 클러스터화하였다. 46개의 항-SARS-CoV-2 항체는 2개 이상의 항체를 갖는 9개의 클러스터로 분류되었으며 11개의 항체는 단일 노드로서 분류되었다. 이러한 계층적 클러스터화 및 덴드로그램의 결과를 기초로 하여 클러스터가 할당되었다. 이러한 결과는 46개의 항-SARS-CoV-2-S 항체 상청액이 다양한 결합 특징 및 프로파일을 갖는 것을 보여주며, 항체의 컬렉션이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 상의 상이한 에피토프에 결합되었음을 시사한다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 9: 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 비아코아 결합 역학
실시간 표면 플라스몬 공명 기반의 비아코아 (Biacore) T200/비아코아 8K 바이오센서를 사용하여 CHOt 세포 또는 하이브리도마로부터의 일차 상청액으로부터의 다양한 SARS-CoV-2-S 항체에 대한 평형 해리 상수 (KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4 (HBS-ET) 전개 완충액에서 수행되었다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb 또는 토끼 항-마우스 Fcγ 단일클론 항체 (GE, 카탈로그 번호 BR-1008-38)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2 항체를 포획하였다. 결합 연구는 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-MMH), C-말단 마우스 IgG2a와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-mFc), 또는 C-말단 인간 IgG1와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포 외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-hFc) 상에서 수행되었다. HBS-ET 전개 완충액에서 준비된 SARS-COV-2 RBD-MMH, (100 nM), SARS-COV-2 RBD-mFc (50 nM) 또는 SARS-COV-2 RBD-hFc (50 nM)를 30 μL/분의 유속으로 1.5분 동안 주입하면서, HBS-ET 전개 완충액에서 항체 결합된 상이한 SARS-CoV-2 RBD 시약의 해리를 2분 동안 모니터링하였다. 각 주기의 종결 시, SARS-CoV-2 RBD 항체 포획 표면을 마우스 항-인간 Fc 특이적 단일클론 항체 표면에 대해 20 mM 인산의 10초 주사 또는 토끼 항-마우스 Fcγ 특이적 다중클론 항체에 대해 10 mM 글리신, HCl pH 1.5의 40초 주사를 사용하여 재생하였다. 결합율 (k a ) 및 해리율 (k d ) 을 비아 평가 소프트웨어 v3.1 또는 비아코아 인사이트 평가 소프트웨어 v2.0 또는 곡선-피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 질량 이송 제한을 갖는 1 : 1 결합 모델에 적용하여 측정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기(t½)를 역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00050
25℃에서 본 발명의 상이한 항-SARS-COV-2 RBD 시약에 결합하는 상이한 SARS-CoV-2 단일클론 항체에 대한 결합 역학 매개변수는 표 11 및 표 12에 나타낸다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 10: 차단 ELISA에 의한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 특성화
인간 안지오텐신 전환효소 2 (hACE2)에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)의 결합을 차단하는 항-SARS-CoV2-S 항체의 능력을 결정하기 위하여, ELISA 기반의 차단 검정법을 개발하였다.
실험에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 C-말단에서 인간 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 (RBD) 부분 (아미노산 Arg319 내지 Phe541)으로 구성되었다 (SARS-CoV-2 RBD-hFc; NCBI 수탁번호 MN908947.3를 참조함). 실험에 사용된 인간 ACE2 단백질은 R & D 시스템사로부터 구입하였으며, C-말단 10× 히스티딘 태그 (hACE2-His; NCBI 수탁번호 Q9BYF1)를 갖는 아미노산 글루타민 18번 내지 세린 740번으로 구성된다.
실험을 다음의 절차를 사용하여 수행하였다. 단일클론 항-펜타-His 항체 (퀴아젠사)를 PBS에서 1 μg/mL로 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 4℃로 밤새 코팅하였다. hACE2-His 수용체를 PBS에서 0.2 μg/mL로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 결합시켰다. 후속으로, 비-특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 블록킹하였다. 다른 마이크로타이터 플레이트에서, 일정한 양의 10 pM 또는 15 pM (표 13에 나타낸 바와 같음)의 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질을 PBS + 0.5% BSA에서 1:10 또는 1:20으로 희석된 항체와 결합시켰다. 이들 항체-단백질 복합체는 1시간 배양 후, hACE2-His로 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이동시켰다. RT에서 1.5시간 배양한 후, 웰을 세척하고, 플레이트 결합된 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질을 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (잭슨사)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences, 카탈로그 번호 555214)을 사용하여 플레이트를 현상하고, 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
데이터 분석은 항체의 존재 하에 대 항체의 부재 하에 고정된 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 농도의 신호 감소%를 계산함으로써 수행하였다. 계산에서, 각 플레이트에 대해 항체가 없는 일정한 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 시료의 결합 신호는 100% 결합 또는 0% 차단으로서 언급되었다. SARS-CoV-2 RBD-hFc가 없는 배지 시료의 기저선 신호는 0% 결합 또는 100% 차단으로 언급되었다.
SARS-CoV-2-S RBD가 인간 ACE2에 결합하는 것을 차단하는 항-SARS-CoV-2-S 항체의 능력을 차단 ELISA 형식을 사용하여 평가하였다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 코팅된 항-His 항체에 제시되는, hACE2-His에 대한 10 pM 또는 15 pM SARS-CoV-2-S RBD-hFc 결합의 단일 지점 테스트 항체 상청액 차단은 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 항체를 사용하여 검출하였다.
3회 검정법의 차단 결과는 표 13에 요약되어 있다. SARS-CoV-2-S 결합 신호 (450 nm) 및 G 계산된 차단%가 표시된다. 테스트 시료에 대한 차단 범위가 관찰된다. 열 6 및 7에서 NA가 표시된 시료의 경우, 데이터가 해당 시료에 대해 발생하는 단일 플레이트 교체분과 일관되기 때문에 플레이트 보정 값이 열 4 및 5에 포함된다. 46개의 항체 상청액 중 43개는 플레이트 코팅된 인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2-S RBD-hFc 결합의 50% 이상을 차단하였으며, 이들 중 16개는 신호의 > 90% 차단하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 11: 수소-중수소 교환 질량 분광분석법에 의한 스파이크 당단백질에 대한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 에피토프 맵핑
수소-중수소 교환 질량 분석법 (HDX-MS)을 수행하여 mAb10989, mAb10987, mAb10934, mAb10933, mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10964, mAb10977, mAb10984 및 mAb10986와 상호작용하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)의 아미노산 잔기 (아미노산 R319-F541)를 결정하였다. HDX-MS 방법의 일반적인 설명은 예로 Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2): 252-259; 및 Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A에 기재되어 있다.
HDX-MS 실험을 중수소 표지화 및 켄칭을 위한 Leaptec HDX PAL 시스템, 시료 분해 및 로딩을 위한 워터스 액퀴티 M-클래스 (이중 용매 매니저), 분석 구배를 위한 워터스 액퀴티 M-클래스 (이중 용매 매니저) 및 펩티드 질량 측정을 위한 써모 Q 이그잭트 HF 질량 분광분석기로 구성된, 통합된 HDX-MS 플랫폼 상에서 수행하였다.
표지화 용액을 pD 7.0에서 D2O 중 PBS 완충액 (10 mM 포스페이트 완충액, 140 mM NaCl 및 3 mM KCl, 25℃에서 pH 7.4의 당량)으로서 제조하였다. 중수소 표지화를 위해, RBD 단백질 또는 상기 나열된 12개 항체 중 하나와 각각 사전 혼합된 RBD 단백질 10 μL을 다양한 시점들에 대해 2벌씩 90 μL의 D2O 표지화 용액과 20℃에서 배양하였다. mAb10989, mAb10987, mAb10934 및 mAb10933의 경우, 시점은 0분 (중수소화 되지 않은 대조군), 5분 및 10분이었다. mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10964, mAb10977, mAb10984 및 mAb10986의 경우, 시점은 0분 (중수소화되지 않은 대조군) 및 10분이었다. 중수소화 반응은 90 μL의 사전냉각된 켄칭 완충액 (0.5 M TCEP-HCl, 4 M 우레아 및 0.5% 포름산)을 각 시료에 첨가하여 20℃에서 90초 동안 배양하여 켄칭하였다. 다음으로 켄칭된 시료를 온라인 펩신/프로테아제 ⅩⅢ 분해를 위해 Leaptec HDX PAL 시스템에 주입하였다. 소화된 펩티드를 C18 컬럼 (2.1 mm × 5 mm, 워터스사)에 의해 포집하고, -5℃에서 이동상 B 용액의 0% 내지 90% (이동상 A 용액: 물 중 0.5% 포름산 및 4.5% 아세토니트릴, 이동상 B 용액: 아세토니트릴 중 0.5% 포름산)의 20분 구배 (mAb10989, mAb10987, mAb10934 및 mAb10933의 경우) 또는 10분 구배 (mAb10920, mAb10922, mAb10936, mAb10954, mAb10956, mAb10964, mAb10977 및 mAb10984의 경우)로 다른 C18 컬럼 (2.1 mm × 50 mm, 워터스사)에 의해 분리하였다. LC-MS/MS 또는 LC-MS 모드로 Q 이그잭트 HF 질량 분광분석법에 의해, 용출된 펩티드를 분석하였다.
중수소화되지 않은 RBD 단백질 시료로부터의 LC-MS/MS 데이터는 바이오닉 검색 엔진 (프로테인 메트릭스사)을 사용하여 RBD 단백질, 펩신, 프로테아제 ⅩⅢ 및 이들의 역 서열의 아미노산 서열을 포함하는 데이터베이스에 대해 검색되었다. 비-특이적 효소적 소화 및 인간 글리코실화를 공통 변수 변형으로서 사용하여 검색 매개변수를 디폴트로서 설정하였다. 다음으로 확인된 펩티드 목록을 HDExaminer 소프트웨어 (버전 3.1)로 가져와 모든 중수소화된 시료에 대한 중수소 흡수 (D-흡수) 및 중수소 흡수 백분율의 차이 (△% D)를 계산하였다. 중수소 흡수 백분율 (△% D)의 차이는 다음과 같이 계산되었다.
중수소 흡수의 차이 (△D) = D-흡수 (RBD-mAb) - D-흡수 (RBD 단독)
중수소 흡수 백분율의 차이 (△% D)
= (△D/펩티드의 이론적인 최대 D 흡수) × 100
RBD로부터 총 190개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10989 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 △% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 467 내지 513번 (DISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 835)에 상응하는 펩티드는 mAb10989에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 187개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10987 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836)에 상응하는 펩티드는 mAb10987에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 188개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10934 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836), 467 내지 474번 (DISTEIYQ) (서열번호 837) 및 480 내지 513번 (CNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 838)에 상응하는 펩티드는 mAb10934에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 188개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10933 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 86.06% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 467 내지 510번 (DISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRV) (서열번호 839)에 상응하는 펩티드는 mAb10933에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 75개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10920 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 83.27% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 471 내지 486번 (EIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 840) 및 491 내지 515번 (PLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF) (서열번호 841)에 해당하는 펩티드 mAb10920에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 86개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10922 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836)에 상응하는 펩티드는 mAb10922에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 81개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10936 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 82.07% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 351 내지 360번 (YAWNRKRISN) (서열번호 842), 432 내지 452번 (CVIAWNSNNLDSKVGGNYNYL) (서열번호 836), 467 내지 486번 (DISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 843) 및 491 내지 513번 (PLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 844)에 상응하는 펩티드는 mAb10936에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 84개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10954 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번 (FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN) (서열번호 845), 453 내지 486번 (YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 846) 및 490 내지 515번 (FPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF) (서열번호 847)에 상응하는 펩티드는 mAb10954에 의해 유의하게 보호되었다.
RBD로부터 총 109개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10964 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 83.67% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 401 내지 424번 (VIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYK) (서열번호 848) 및 471 내지 513번 (EIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVL) (서열번호 849)에 상응하는 펩티드는 mAb10964에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 78개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10977 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 351 내지 364번 (YAWNRKRISNCVAD) (서열번호 850) 및 471 내지 486번 (EIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 840)에 상응하는 펩티드 mAb10977에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 88개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10984 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번 (FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN) (서열번호 845) 및 453 내지 486번 (YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 846)에 상응하는 펩티드는 mAb10984에 의해 상당히 보호되었다.
RBD로부터 총 84개의 펩티드가 RBD 단독 및 mAb10986 시료와의 복합체 RBD 둘 다에서 확인되었으며, 이는 RBD의 87.25% 서열 범위를 나타낸다. mAb 결합 시 5% 이상의 중수소 흡수의 감소 (즉, -6%, -10% 등과 같은 -5% 미만의 Δ% D 값)를 나타내는 모든 펩티드는 유의하게 보호되는 것으로서 정의되었다. RBD의 아미노산 400 내지 422번 (FVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYN) (서열번호 845), 453 내지 486번 (YRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGF) (서열번호 846) 및 490 내지 515번 (FPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSF) (서열번호 847)에 상응하는 펩티드는 mAb10986에 의해 유의하게 보호되었다.
요약하여, 테스트된 대부분의 중화 항체는 ACE2 계면을 구성하는 RBD 잔기와 중첩하는 방식으로 RBD와 접촉한다. 또한, 항체는 도 15에 나타낸 바와 같이 RBD 표면과 접촉하는 양상을 기초로 하여 군집화될 수 있다. 상기 데이터는 표 14 내지 표 25에도 요약되어 있다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 12: SARS-CoV-2 야생형 및 변이체 스파이크 단백질의 중화
항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체가 SARS-CoV-2 변이체를 중화할 수 있는지 여부를 테스트하기 위하여, 이들 항체를 야생형 및 변이체 스파이크 단백질을 발현하는 VSV 슈도바이러스 패널에 대해 스크리닝하였다. VSV 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 인코딩하는 플라스미드 또는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 아미노산 서열의 알려진 변이체를 인코딩하는 뉴클레오티드 변이를 포함하는 동일한 플라스미드로 293T 세포를 일시적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 모든 플라스미드는 생거 시퀀싱에 의해 검증되었다. 세포를 125 μL 리포펙타민 LTX, 30 μL PLUS 시약 및 최대 3 mL Opti-Mem을 사용하여 15 μg/플레이트 스파이크 DNA로 형질감염하기 하루 전에 DMEM 완전 배지 (1000 mL DMEM, 집코사; 100 mL FBS, 집코사; 10 mL PSG, 집코사)가 있는 15 cm 플레이트에 플레이트 당 1.2 x 107개 세포로 접종하였다. 형질감염 24시간 후, 세포를 10 mL PBS로 세척한 다음 10 mL의 Opti-Mem에서 MOI 0.1의 VSV△G:mNeon 바이러스로 감염시켰다. 바이러스는 10분마다 가만히 흔들면서 1시간 동안 세포에서 배양되었다. 세포를 10 mL PBS로 3회 세척한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하기 전에 20 mL의 감염 배지 (1000 mL DMEM, 집코사; 10 mL 소듐 피루베이트, 집코사; 7 mL BSA, 시그마사; 5 mL 젠타마이신, 집코사)로 중층하였다. 슈도바이러스 상청액을 얼음 위에서 250 mL 원심분리 튜브 내에 수집한 다음 3000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하여 임의의 세포 잔재물을 펠렛으로 만들고, 얼음 위에서 분취한 다음 -80℃로 냉동하였다. 중화 검정법에 사용하기 전에 Vero 세포에서 감염성을 테스트하였다. 이러한 물질은 VSV△G:mNeon/스파이크 슈도바이러스, VSV△G:mNeon/스파이크_(변이체 아미노산 돌연변이) (예를 들어, VSV△G:mNeon/스파이크_H49Y)로서 지칭될 것이다.
1일째, Vero 세포를 T225 플라스크에 80% 충만도로 접종하고, 세포를 PBS (집코사: 20012-043)로 세척하고, TrypLE을 첨가하여 플라스크에서 세포를 탈착하고, 완전 DMEM을 추가하여 트립신을 불활성화하였다. 20,000개의 Vero 세포를 96-웰 검은색 폴리스티렌 마이크로플레이트 (코닝사: 3904)에서 웰 당 100 μL의 사전가온된 완전 DMEM에 도말하였다. 2일째, VSV△G:mNeon/스파이크 슈도바이러스를 얼음 위에서 해동하고, 감염 배지로 희석하였다. 항체를 U자형 바닥 96-웰 플레이트에서 희석하여, 210 μL 감염 배지에서 2× 검정 농도로 각 항체의 희석물을 생성하였다. 120 μL의 희석된 항체를 새로운 U자형 바닥 플레이트로 이동시키고, 배지와 IgG1 대조군 항체를 각 플레이트에 첨가하였다. 120 μL의 희석된 슈도바이러스를 배지 대조군 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 이들 웰에, 120 μL의 감염 배지를 추가하였다. 항체와 함께 슈도바이러스를 실온에서 30분 동안 배양한 다음, 배지를 Vero 세포로부터 제거하였다. 100 μL의 항체/슈도바이러스 혼합물을 세포에 첨가한 다음 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 3일째, 상청액을 세포 웰로부터 제거하고, 100 μL의 PBS로 교체하였다. 플레이트를 미니맥스 영상화 세포측정기를 사용하여 스펙트라맥스 i3 상에서 판독하였다.
복제되지 않는 VSV-SARS-CoV-2-S 바이러스로 중화 능력을 테스트하는 것외에도 항체는 SARS-CoV-2 바이러스로도 테스트되었다. 단일클론 항체 및 항체 조합물을 10% (v/v) 열 불활성화된 송아지 혈청 (Sigma), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (Gemini Bio-products) 및 1% (v/v) L-글루타민 (2 mM 최종 농도, 집코사) (VeroE6 배지)가 보충된 DMEM (Quality Biological)으로 250 μL의 최종 부피로 일련 희석하였다. 다음으로, SARS-CoV-2 (WA-1) (1000 PFU/mL)를 포함하는 VeroE6 배지 250 μL를 각 혈청 희석물에 및 처리되지 않은 대조군으로서 250 μL 배지에 첨가하였다. 바이러스-항체 혼합물을 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 배양 이후에, 혼합물의 바이러스 역가를 플라크 검정법에 의해 결정하였다. 마지막으로, 50% 플라크 감소 중화 역가 (PRNT50) 값 (플라크 형성이 처리되지 않은 대조군과 비교하여 50%로 감소된 혈청 희석)을 중화 백분율 데이터에 맞춘 4-매개변수 로지스틱 곡선을 사용하여 계산하였다 (그래프패드 소프트웨어, La Jolla, CA).
스파이크 단백질 (S-wt)의 Wuhan-Hu-1 (NCBI 수탁번호 MN908947.3)의 서열을 인코딩하는 VSV-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (S) 발현하는 슈도바이러스에 대한 개별 단일클론 항체 최대 저해 농도의 절반 (IC50)을 Vero 세포에서 결정하였다 (표 26). 대부분의 항체는 피코몰 범위 (pM)에서 중화 효능을 나타내었으며 일부는 나노몰 (nM) 범위에서 중화 효능을 나타내었다.
재조합 ACE2는 이전에 보고된 바와 같이 VSV 스파이크 유사 입자의 중화를 매개할 수 있는 반면, 이의 효능은 단일클론 항체의 효능보다 훨씬 모자랐으며, 최고의 중화 mAb와 비교하여 효능이 1000배 이상 감소하였다 (도 10a). 또한, mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934의 강력한 중화 활성은 VeroE6 세포에서 SARS-CoV-2의 중화를 포함하여 중화 검정법에서 검증되었다 (도 10b). 모든 중화 검정법은 4개의 mAb (mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934)에 걸쳐 유사한 효능을 생성했으며, 조합이 전혀 상승작용 중화 활성을 입증하지는 않았다 (도 10b).
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
스파이크 (S) 단백질의 아미노산 변이체는 7000개 이상의 공개되어 입수가능한 SARS-CoV-2 서열로부터 확인되었으며, 이는 전세계적으로 순환하는 분리물을 대표하고 VSV 유사 입자 내에 클로닝되었다. 변이체를 인코딩하는 유사 입자를 사용한 중화 검정법을 수행하여 단일클론 항체의 중화 효능에 대한 각 변이의 영향을 평가하였다. 표 27은 단일 농도 5 μg/mL에서 SARS-CoV-2 스파이크 (S-wt)와 비교하여 변이체 인코딩하는 유사 입자에 대한 단일클론 항체의 상대적 중화 효능을 도시한다. S-wt에 대한 중화 백분율을 각각의 개별 항체 및 변이체에 대해 포획하였다. 항체는 5 μg/mL 농도에서 mAb10985 및 R408I 변이체를 제외하고는 중화 효능의 손실을 전혀 나타내지 않았다. 이러한 데이터는 전세계적으로 순환하는 SARS-CoV-2 스파이크 변이체에 대한 단일클론 항체의 광범위한 기능적 중화 범위를 보여준다.
단일클론 항체의 중화 효능에 미치는 S 단백질 변이체의 영향을 추가로 조사하기 위하여, 완전한 중화 곡선을 전개하여 S 단백질의 수용체 결합 도메인 (RBD) 내에 국한된 변이체의 하위 집합에 대한 가장 강력한 중화 항체의 IC50 값을 결정하였다. 표 28은 각 변이체 유사 입자에 대한 IC50 중화 값을 보여준다. 최대 3배의 내재하는 가변성을 유사 입자 중화 검정법 사이에서 관찰할 수 있으며, 중화 효능의 변화를 나타내지는 않는다. 이들 데이터는 항체가 다양한 S 단백질 RBD 변이체 패널에 대해 중화 효능을 보유하였던 것을 입증하고 있다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 13: 정제된 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 비아코아 결합 역학
실시간 표면 플라즈몬 공명 기반의 비아코아 T200/비아코아 8K 바이오센서를 사용하여 정제된 항-SARS-COV-2 단일클론 항체 (mAb)에 결합하는 상이한 SARS-COV-2 RBD 시약에 대한 평형 해리 상수(KD)를 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃ 및 37℃에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4 (HBS-ET) 전개 완충액에서 수행되었다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb (리제너론사, mAb2567)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2 mAb를 포획하였다. 결합 연구는 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-MMH) 및 C-말단 마우스 IgG2a와 함께 발현된 SARS-CoV-2 RBD 세포외 도메인 (SARS-COV-2 RBD-mFc) 상에서 수행되었다. 이들 시약은 각각 단량체 및 이량체 RBD 펩티드에 결합하는 항체의 능력을 테스트하도록 허용하였다.
HBS-ET 전개 완충액에서 준비된 hSARS-COV-2 RBD-MMH, (90 nM 내지 3.33 nM, 3배 희석) 및 SARS-COV-2 RBD-mFc (30 nM 내지 1.11 nM, 3배 희석)를 50 μL/분의 유속으로 3분 동안 주입하면서, HBS-ET 전개 완충액에서 mAb 결합된 상이한 SARS-CoV-2 RBD 시약의 해리를 6분 내지 10분 동안 동안 모니터링하였다. 각 주기의 종결 시, SARS-CoV-2 RBD mAb 포획 표면을 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb 표면에 대해 20 mM 인산의 12초 주사를 사용하여 재생하였다. 결합율 (k a ) 및 해리율 (k d ) 을 비아 평가 소프트웨어 v3.1 또는 비아코아 인사이트 평가 소프트웨어 v2.0 또는 곡선-피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 질량 이송 제한을 갖는 1 : 1 결합 모델에 적용하여 측정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기(t½)를 역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00085
.
25℃ 및 37℃에서 본 발명의 상이한 항-SARS-CoV-2 RBD 시약에 결합하는 상이한 SARS-CoV-2 mAb에 대한 결합 역학 매개변수는 각각 표 29 내지 표 32에 나타낸다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 14: 항-SARS-CoV-2 항체는 ELISA에 의해 결정된 바와 같이 hACE2에 대한 RBD 결합을 차단한다
ELISA 기반의 차단 검정법을 인간 안지오텐신 전환효소 2 (hACE2), 이의 수용체에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인 (RBD)의 결합을 차단하는 항-SARS-CoV2-S 항체의 능력을 결정하는데 사용하였다.
이러한 검정법에 사용된 SARS-CoV-2 단백질은 C-말단에서 인간 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 (RBD) 부분 (아미노산 Arg319 내지 Phe541)으로 구성되었다 (SARS-CoV-2 RBD-hFc). 실험에 사용된 인간 ACE2 단백질은 R & D 시스템사로부터 구입하였으며, C-말단 10× 히스티딘 태그 (hACE2-His; NCBI 수탁번호 Q9BYF1)를 갖는 아미노산 Gln18 내지 Ser740으로 구성되었다.
실험을 다음의 절차를 사용하여 수행하였다. 단일클론 항-펜타-His 항체 (퀴아젠사)를 PBS에서 1 μg/mL로 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에서 4℃로 밤새 코팅하였다. hACE2-His 수용체를 PBS에서 0.2 μg/mL로 첨가하고, 실온 (RT)에서 2시간 동안 결합시켰다. 후속으로, 비-특이적 결합 부위를 PBS 중의 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 사용하여 블록킹하였다. 다른 마이크로타이터 플레이트에서, 일정한 양의 100 pM의 SARS-CoV-2 RBD-hFc 단백질이 항-SARS-COV-2 항체 및 이소형 IgG1 항체 대조군과 PBS + 0.5% BSA에서 0.0008 nM 내지 50 nM로의 희석에서 결합하였다. 1시간 배양 후, 혼합물 용액을 hACE2-His로 코팅된 마이크로타이터 플레이트로 이동시켰다. RT에서 1.5시간 배양한 후, 웰을 세척하고, 플레이트 결합된 SARS-CoV-2 단백질을 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) (잭슨사)와 컨쥬게이션된 염소-항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 다음으로 제조업체의 권장사항에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences, 카탈로그 번호 555214)을 사용하여 플레이트를 현상하고, 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
결합 데이타를 프리즘TM 소프트웨어 (그래프패드사) 내의 에스자형 (sigmoidal) 용량-반응 모델을 사용하여 분석하였다. 플레이트 코팅된 hACE2-His에 대한 SARS-CoV-2 RBD-hFc 결합의 50%를 차단하는데 필요한 항체 농도로 정의된 계산된 IC50 값을 차단 효능의 지표로 사용하였다. 차단 백분율은 이 공식을 사용하여 테스트된 최고 항체 농도에서 관찰된 배경 보정된 결합 신호를 기초로 하여 정의되었으며, 모든 테스트된 항체에 대해 보고되었다.
Figure pct00094
테스트된 최고 농도에서 50% 이하의 결합을 차단한 항체는 비-차단제로서 분류되었으며, 해당 항체의 IC50 값은 보고되지 않았다.
인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2 RBD 결합을 차단하는 항-SARS-CoV-2 항체의 능력은 차단 ELISA를 사용하여 평가되었다. 이 검정법에서, 100 pM SARS-COV-2 RBD-hFc는 광범위한 농도의 항-SARS-CoV-2-S 항체로 적정되었으며, hACE2-His에 결합하는 RBD에 미치는 항체 존재의 억제를 평가하였다. 플레이트-결합된 RBD-hFc를 HRP 컨쥬게이션된 항-hFc 항체로 검출하였다.
항-SARS-CoV-2-S 항체의 최고 테스트된 농도에서 차단 IC50 및 최대 차단은 표 33에 요약되어 있으며, 차단 곡선은 도 1 내지 도 8에 나타낸다. 테스트된 46개의 항체 중 44개는 hACE-2에 결합하는 RBD.hFc의 항체 농도 의존적 차단을 나타냈다. IC50 값은 41 pM 내지 4.5 nM 범위이었고, 최대 차단 범위는 테스트된 최고 항체 농도에서 55% 내지 약 100%이었다. 테스트된 46개 중 2개의 항체는 검정 조건 하에서 차단 활성을 나타내지 않았다. 관련 없는 이소형 대조군 항체는 예상한 바와 같이 차단 활성을 나타내지 않았다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
유의: 100 pM의 RBD-hFc는 50 nM로부터의 일련 희석으로 항-SARS-COV-2-S 항체로 적정하고, 10× 히스티딘 태그를 갖는 고정화된 hACE2에 RBD-hFc와 결합시키고, HRP-컨쥬게이션된 항-hFc 항체로 검출되었다. NBD; 차단이 검출되지 않음
실시예 15: mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934 사이의 교차-경쟁
mAb10987, mAb10989, mAb10933 및 mAb10934는 교차-경쟁 결합 검정법 (도 11)에서 조사되었으며, 잠재적으로 조합되어 항체 칵테일을 형성할 수 있는 피코몰 중화 효능을 가진 여러 쌍의 경쟁하지 않는 mAb, 예로 mAb10987 및 mAb0933을 식별하였다.
항-SARS-CoV-2-S mAb의 에피토프 비닝을 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.05% (v/v) 트윈-20, pH 7.4, 1 mg/mL BSA의 전개 완충액과 함께 포르테바이오 옥테트 HTX 생체층 간섭측정 기구 (Molecular Devices ForteBio LLC, 캘리포니아 주 프리몬트)를 사용하여, SARS-CoV-2 RBD-MMH 단백질에 결합하기 위한 쌍을 이룬 조합 방식으로 서로 경쟁하는 mAb가 관여하는 프리믹스 샌드위치 형식으로 수행하였다. 검정법은 1000 rpm에서 계속 교반하면서 30℃에서 수행되었다. 전개 완충액에서 초기 기저선을 획득한 이후, 20 μg/mL의 항-COVID19 mAb를 300초 동안 항-인간 Fc (AHC) 바이오센서 팁 상에 포획하였다. AHC 바이오센서 팁에 잔류하는 유리 불포화 결합 부위를 차단하기 위하여, 모든 센서를 100 μg/mL 관련없는 IgG1이 포함된 차단 용액 웰에 240초 동안 노출시켰다. 이 과정에 이어서, 바이오센서를 100 nM SARS CoV-2 RBD-MMH 단백질의 프리믹스 용액 및 600 nM 제 2 mAb의 항-COVID19 mAb 결합 부위를 포함하는 웰에 300초 동안 침지하였다. 각 단계에서 결합 반응을 기록하고, 데이터세트로부터 자가-차단 mAb 경쟁 대조군을 차감하여 특이적 신호를 정규화하였다. 데이터 분석을 에피토프 비닝을 사용하여 옥테트 데이타 분석 HT 10.0 소프트웨어로 수행하였다.
상기에서 설명한 HDX-MS 결과와 교차-경쟁 결합 검정법을 비교하면, 경쟁하지 않는 항체 쌍이 동시에 RBD에 결 할 수있는 메커니즘에 대한 구조적 통찰력을 제공하고, 따라서 치료적 항체 칵테일의 이상적인 파트너가 될 수 있다. mAb10987 및 mAb10933은 이러한 항체 쌍이다. mAb10933은 ACE2 계면의 한쪽 모서리 상에 있는 스파이크 유사 루프 영역을 표적한다. 해당 영역 내에서, mAb10933에 의해 가장 중요한 HDX 보호를 보여주는 잔기는 위쪽을 대면하여, mAb10933의 Fab 영역이 최상단 방향으로부터 RBD에 결합하고, mAb10933이 ACE2와 유의한 충돌을 일으킬 것임을 시사한다. mAb10933과의 경쟁을 회피하기 위하여, mAb10987은 정면 또는 왼쪽 하부로부터의 HDX 정의된 보호 영역에만 결합한다 (도 12에서 mAb10987의 정면도). 이것은 mAb10987이 ACE2를 간섭할 가능성이 높은 위치에 배향하기 때문에, 상기에서 설명한 중화 데이터와 부합한다.
실시예 16: 항체-결합된 스파이크 단백질의 구조 결정
mAb10933 및 mAb10987의 스파이크 단백질 RBD에 대한 결합을 더 잘 이해하기 위하여, 구조 분석을 동결 전자현미경 (cryoEM)을 통해 수행하였다. mAb10933 및 mAb10987의 Fab 단편은 FabALACTICA 키트 (Genovis)를 사용하여 단리하였다. 600 μg의 mAb10933 Fab 및 600 μg의 mAb10987 Fab를 300 μg의 SARS-CoV-2-S RBD와 혼합하고, 얼음에서 ~ 1시간 동안 배양한 다음 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl로 평형화된 슈퍼덱스 200 증가 젤 여과 컬럼에 주입하였다. mAb10933 Fab-mAb10987 Fab-RBD 복합체를 포함하는 피크 분획을 수집하고, 10 kDa MWCO 원심분리 필터를 사용하여 농축하였다. cryoEM 그리드 준비를 위해, 단백질 시료를 1.5 mg/mL로 희석하고, 0.15% PMAL-C8 앰피폴을 첨가하였다. 3.5 μL의 단백질을 새로 혈장 세척된 UltrAufoil 그리드 (1.2/1.3, 300 메쉬)에 증착하였다. 과량의 용액은 여과지를 사용하여 제거하고, 비트로봇 마크 IV를 사용하여 액체 에탄 내에 냉동하였다. cryoEM 그리드를 K3 검출기 (Gatan)가 장착된 타이탄 크리오 (써모피셔사)로 이동시켰다. 영상을 0.85Å의 픽셀 크기에 해당하는 105,000× 배율에서 EPU (써모피셔사)를 사용하여 수집하였다. 초당 픽셀 당 15개의 전자의 선량률이 사용되었으며 각 영상은 Å2 당 ~ 40개 전자의 총 선량에 해당하는 2초이었다.
모든 cryoEM 데이터 프로세싱을 cryoSPARC v2.14.2를 사용하여 수행하였다. 2,821개의 영상을 패치 모션 보정 및 패치 CTF 추정을 사용하여 정렬하였다. 2,197개의 정렬된 현미경 사진을 추정된 디포커스 값과 CTF 피팅 해상도를 기반으로 한 추가 프로세싱을 위해 선택하였다. 블롭 선택기를 사용하여 선택한 초기 입자 세트는 2D 분류화를 거쳐 템플릿 선별을 위한 템플릿을 생성하였다. 템플릿 픽킹으로 선별된 989,553개의 입자를 여러 라운드의 2D 분류화에 적용하여, 결합되지 않은 Fab과 불완전한 복합체를 포함하는 입자를 제거하였다. 3개의 클래스를 사용한 Ab 초기 재구성은 mAb10933 Fab-mAb10987 Fab-RBD 복합체에 해당하는 61,707개의 입자를 포함하는 단일 클래스를 생성하였다. 이 클래스의 입자의 분균질한 정련, 이어지는 불균일한 정련은 모델 구축에 사용된 48,140개의 입자를 포함하는 3.9Å 해상도 (FSC = 0.143) 맵을 생성하였다. 이러한 맵에서, RBD 모델 (PDB 코드 6M17으로부터 획득됨) 및 2개의 Fab (PDB 코드 5U15로부터 가져온 mAb10987의 람다 경쇄를 제외하고 이전의 항체 구조로부터 획득됨)를 수동으로 배치하였다. 다음으로 이러한 모델을 Coot를 사용하여 수동으로 재구축하고, Phenix를 사용하여 맵에 대해 실제 공간을 개선하였다.
상기에서 설명한 데이터를 검증하면, mAb10933 및 mAb10987의 Fab 단편에 결합된 SARS-CoV-2 스파이크 RBD 복합체의 단일 입자 cryoEM은 이 칵테일에서의 두 항체가 RBD의 구별된 영역에 동시에 결합할 수 있음을 보여준다 (도 13a, 도 13b 및 도 14). 명목상 해상도가 3.9Å인 복합체의 3D 재구축된 맵은 둘 다의 Fab 단편이 RBD의 상이한 에피토프에서 결합하는 것을 보여주고, 경쟁하지 않은 항체임을 검증하고 있다. mAb10933은 RBD 상단에서 결합하여 ACE2의 결합 부위와 광범위하게 중첩된다. 한편, mAb10987에 대한 에피토프는 mAb10933 에피토프에서 멀리 떨어진 RBD 측면에 위치하며, ACE2 결합 부위와 거의 또는 전혀 중첩하지 않는다.
실시예 17: 항-SARS-CoV-2-S mAb 사이의 교차-경쟁
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 (mAb) 사이의 결합 경쟁은 옥테트 HTX 바이오센서 플랫폼 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 무표지 생체층 간섭측정 검정법 (BLI)을 사용하여 결정될 수 있다. 전체 실험을 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 트윈 20, 1 mg/mL BSA, pH 7.4 (HBS-EBT) 완충액에서 25℃로 플레이트를 1000 rpm의 속도로 진탕하면서 수행하였다. 2개의 mAb가 C-말단 myc-myc- 헥사히스티딘 (SARS-COV-2 RBD-MMH)과 함께 발현된 SARS-COV-2-S RBD 세포외 도메인 상에서 각각의 에피토프에 대한 결합을 서로 경쟁할 수 있는지 여부를 평가하기 위하여, ~ 0.51 nm의 SARS-COV-2-S RBD-MMH를 먼저 항-펜타-His 항체 코팅된 옥테트 바이오센서 팁 (Fortebio Inc, # 18-5122) 상에 SARS-COV-2-S RBD-MMH의 10 μg/mL 용액을 포함하는 웰이 바이어센서 팁을 1분 동안 침지함으로써 포획하였다. 다음으로, SARS-COV-2-S RBD-MMH 포획된 바이오센서 팁을 제 1 항-SARS-COV-2-S 단일클론 항체 (이하 mAb-1으로 지칭됨)로 포화하도록 5분 동안 mAb-1의 50 μg/mL 용액을 함유하는 웰에 침지하였다. 다음으로, 바이오센서 팁을 후속으로 5분 동안 제 2 항-SARS-CoV-2 단일클론 항체 (이하 mAb-2으로 지칭됨)의 50 μg/mL 용액을 함유하는 웰에 침지하였다. 실험의 모든 단계 사이에서 바이오센서 팁을 HBS-ETB 완충제 내에서 세척하였다. 전체 실험 과정 동안 실시간 결합 반응을 모니터링하고, 모든 단계의 종결 시 결합 반응을 기록하였다. mAb-1과 사전 복합체화된 SARS-COV-2 RBD-MMH에 대한 mAb-2 결합의 반응을 비교하고, 상이한 항-SARS-COV-2 단일클론 항체의 경쟁/비경쟁 거동은 표 34에 나타낸 바과 같이 결정되었다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 18: 37℃에서 측정된 단량체성 SARS-CoV-2-S RBD 시약에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 pH 민감성
실시간 표면 플라스몬 공명 기반의 비아코아 T200 바이오센서를 사용하여 pH 7.4, pH 6.0 및 pH 5.0 완충액에서 상이한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 해리율 상수 (k d )를 결정하였다. 모든 결합 연구를 3가지 전개 완충액, (i) PBS, 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 7.4 (PBS-T pH 7.4), (ii) PBS, 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, pH 6.0 (PBS-T pH 6.0), 및 (iii) PBS, 0.05% v/v 계면활성제, 트윈-20, pH 5.0 (PBS-T pH 5.0)를 사용하여 37℃에서 수행하였다. 비아코아 CM5 센서 칩 표면을 먼저 마우스 항-인간 Fc 특이적 mAb (리제너론사)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체를 포획하였다. 결합 연구를 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 (SARS-COV-2 RBD-MMH)과 함께 발현된 SARS-COV-2-S RBD 세포외 도메인 상에서 수행하였다. PBS-T pH 7.4 완충액에서 준비된 SARS-COV-2-S RBD-MMH의 단일 농도 (90 nM)를 25 μL/분의 유속으로 3분 동안 주입하고, 이어서 PBS-T pH 7.4, PBS-T pH 6.0 또는 PBS-T PBS-T-pH 5.0 전개 완충액에서 5분 동안 결합된 SARS-COV-2-S RBD-MMH의 해리를 진행하였다.
스크루버 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 결합 센서그램을 1:1 결합 모델에 적합화하여 해리율 상수(k d )를 4가지 pH 전개 완충액에서 측정하였다. 해리 반감기 (t½)는 k d 값에서 다음과 같이 계산되었다.
Figure pct00153
PBS-T pH 7.4에서 상이한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체에 결합한 SARS-COV-2-S RBD-MMH에 대한 k d 및 t½ 값, 이어지는 PBS-T pH 7.4 및 PBS-T pH 6.0, 37℃에서의 해리를 표 35에 나타낸다. PBS-T pH 7.4에서 상이한 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체에 결합한 SARS-COV-2-S RBD-MMH에 대한 k d 및 t½ 값, 이어지는 PBS-T pH 7.4 및 PBS-T pH 5.0, 37℃에서의 해리를 표 36에 나타낸다. pH 7.4, pH 6.0 및 pH 5.0 완충액에서 SARS-COV-2 RBD-MMH의 해리 반감기 (t½) 비교.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 19: 바이러스-유사 입자에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 항체
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 가형화된 수포성 구내염 바이러스 (VSV)를 활용하는 시험관내 결합 검정법 (VLP)을 개발하였다.
가형화된 수포성 구내염 바이러스 (VSV) 바이러스 유사 입자 (VLP)를 HEK293T 세포으로부터 생성하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번)을 일시적으로 발현하였다. VSV만을 발현하는 VLP를 또한 음성 결합 대조군으로 생성하였다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 출처로부터의 VLP를 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 VLP가 부착되도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA (w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 플레이트 결합된 입자에, 0.0008 nM 내지 50 nM 농도 범위에서 PBS + 0.5% BSA로 희석된 항-SARS-CoV-2 항체 및 결합되지 않는 인간 IgG1 대조군 및 항체가 없는 완충액을 두 벌씩 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양하였다. 다음으로, 아쿠아맥스 2000 플레이트 세척기 (MDS 애널래티컬 테크놀로지스사)를 사용하여 플레이트를 1× PBS로 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액 (MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600 (Meso Scale Discovery) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU)를 VLP 및 VSV 단독 VLP 발현하는 SARS-CoV-2에 대해 포획하였다.
관련없는 VSV가 발현하는 VLP에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2-S 발현하는 VLP에 결합하는 항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체의 능력을 면역결합 검정법을 사용하여 평가하였다. 96-웰 고결합 플레이트 (MSD)에서 고정화된 VLP에 대한 결합을 일련의 항체 희석으로 수행하였으며, 결합된 항체를 SULFO-TAGTM- 컨쥬게이션된 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600 (MSD) 상에서 기록되었다. VLP에 대한 항체 결합의 RLU 값을 결정하였다. 모든 항체는 농도 의존적 결합을 나타내었고, VLP에 대한 SARS-COV-2-S 발현하는 VLP 상의 결합 비율을 5.5 nM 및 0.20 nM에서 분석하였다.
VSV/스파이크 및 VSV 단독 VLP에 대한 두 가지 농도에서항-SARS-CoV-2-S mAb의 결합 결과는 표 37에 요약되어 있다. 테스트된 46개의 항체 중 44개의 항체가 각 농도에서 3 이상의 VSV 비율로 VSV/스파이크에 특이적으로 결합하였다. 0.2 nM 항체에서 VSV/스파이크 대 VSV의 비율은 3 내지 56 범위이었고, 5 nM에서 비율은 3 내지 303 범위이었다. 2가지 항체 (mAb10998 및 mAb11002)가 VSV/스파이크 VLP에 대해 약한 결합을 보였고, VSV VLP에 대한 비율이 3 미만이지만, 5 nM에서의 신호는 VSV/스파이크에서 VSV보다 높았다. 관련없는 IgG1 이소형 항체는 예상된 바와 같이 최소의 결합을 나타냈다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 20: 스파이크 단백질 발현하는 세포에 대한 항-SARS-CoV-2-S 항체 결합
항-SARS-CoV-2-S 단일클론 항체 패널이 SARS-CoV-2-S 발현하는 세포에 결합하는 능력을 조사하기 위하여, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 SARS-CoV-2-S 발현하는 세포를 활용하는 시험관내 결합 검정법 (VLP)이 개발되었다.
Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-3G 유도성 세포를 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 (수탁번호 MN908947.3, 아미노산 16 내지 1211번, 높게 선별된 Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-On 3G 유도성 COVID-19 스파이크 단백질)를 일시적으로 발현하도록 조작하였고, SARS-CoV-2 단백질의 고발현에 대해 유세포 측정법으로 선별하였다. 또한, 부모 Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-3G도 음성 결합 대조군으로서 포함되었다.
실험을 다음의 절차에 따라 수행하였다. 상기에서 설명한 두 가지 계열로부터의 세포를 수확 전에 1 μg/mL 독시사이클린으로 37℃에서 36시간 동안 유도하고, 침전시키고, PBS에 세척한 다음 PBS에 희석하고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고결합 플레이트, MSD)에 접종하고, 4℃에서 밤새 배양하여 세포가 부착하도록 하였다. 비특이적 결합 부위를 PBS 중의 2% BSA (w/v)에 의해 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 플레이트 결합된 세포에, 0.0008 nM 내지 50 nM 농도 범위에서 PBS + 0.5% BSA로 희석된 항-SARS-CoV-2 항체 및 결합되지 않는 인간 IgG1 대조군 및 항체가 없는 완충액을 두 벌씩 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양하였다. 다음으로, 아쿠아맥스 2000 플레이트 세척기 (MDS 애널래티컬 테크놀로지스사)를 사용하여 플레이트를 1× PBS로 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트 결합된 항체를 SULFO-TAGTM 컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 1시간 동안 실온에서 검출하였다. 세척 후, 플레이트를 판독 완충액 (MSD)으로 제조업체의 권장 절차에 따라 현상시키고, 섹터 이미저 600 (Meso Scale Discovery) 기구를 이용하여 발광 신호를 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU)를 SARS-CoV-2-S 발현하는 세포 및 음선 대조군 세포주에 대해 포획하였다.
부모 세포에 대한 결합과 비교하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 발현하는 세포에 결합하는 항-SARS-CoV-2 단일클론 항체의 능력을 면역결합 검정법을 사용하여 평가하였다. 96-웰 고결합 플레이트 (MSD)에서 고정화된 세포에 대한 결합을 일련의 항체 희석으로 수행하였으며, 결합된 항체를 SULFO-TAGTM- 컨쥬게이션된 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다. 전기화학발광으로부터의 결합 신호는 섹터 이미저 600 (MSD) 상에서 기록되었다. 모든 항체는 농도 의존적 결합을 나타내었고, 스파이크 발현하는 세포와 모세포의 결합 비율을 5.5 nM 및 0.20 nM의 농도에서 분석하였다.
스파이크 단백질 발현하는 세포 및 부모 Jurkat 세포에 대한 두 가지 농도에서 항-SARS-COV-2-S mAb의 결합 결과는 표 38에 요약되어 있다. 테스트된 46개의 항체 중 44개의 항체가 각 농도에서 4 이상의 부모 세포 비율로 Jurkat/스파이크 세포 (높게 선별된 Jurkat/Tet3G/hCD20/Tet-On 3G 유도성 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 세포)에 특이적으로 결합하였다. 0.2 nM에서 Jurkat/스파이크 세포 대 부모 세포에 대한 결합 신호 비율은 4 내지 36 범위이었고, 5 nM에서 비율은 4 내지 63 범위이었다. 2가지 항체 (mAb10998 및 mAb11002)가 모 세포에 대한 결합 비율이 4 미만으로 Jurkat/스파이크 세포에 약한 결합을 나타내었지만, 5 nM에서 결합 신호는 모 세포보다 Jurket/스파이크에서 더 높았다. 관련없는 IgG1 이소형 항체는 예상된 바와 같이 최소의 결합을 나타냈다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 목록 (예로, 진뱅크 서열 또는 GeneID 목록), 특허 출원 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고문헌으로 통합되도록 표시된 것과 동일한 정도로 참고문헌으로 통합된다. 참고문헌으로 통합의 이러한 진술은 출원인에 의해 이러한 인용이 참고문헌으로 통합의 특별한 진술에 바로 인접하지 않더라도, 확인된 각각의 및 모든 개별 간행물, 데이터베이스 목록 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 GeneID 목록), 특허 출원 또는 특허와 관련되려고 의도된다. 본 명세서 내의 참고문헌으로 통합의 특별한 진술의 포함은 있는 경우, 참고문헌으로 통합의 이러한 일반적인 진술을 어떤 방식으로든 약화시키지 않는다. 본원에서 참고문헌의 인용은 참고문헌을 적절한 선행 기술로 인정하는 것으로서 의도되지 않고, 이들 간행물 또는 문헌의 내용 또는 날짜에 관한 어떤 인정도 구성하지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> ANTI-SARS-COV-2-SPIKE GLYCOPROTEIN ANTIBODIES AND ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS <130> 10753WO01 <160> 850 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtagtac catgtactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagacggc 300 ttttactact actacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 2 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 ggattcacct tcaggaatta tgaa 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Glu 1 5 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 attactagta gtggtagtac catg 24 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Met 1 5 <210> 7 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 gcgagagacg gcttttacta ctactacgct atggacgtc 39 <210> 8 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Ala Arg Asp Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val 1 5 10 <210> 9 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgttggccga 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc cta 333 <210> 10 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 10 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Val Gly Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 11 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 agctccaaca ttgggaataa ttat 24 <210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 gacaataat 9 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 14 Asp Asn Asn 1 <210> 15 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 15 ggaacatggg atagcagcct gagtgttggc cgagtc 36 <210> 16 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 16 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Val Gly Arg Val 1 5 10 <210> 17 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 17 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtagtac catgtactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagacggc 300 ttttactact actacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 18 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 19 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 19 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgttggccga 300 gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc ctaggccagc ccaaggccgc cccctccgtg 360 accctgttcc ccccctcctc cgaggagctg caggccaaca aggccaccct ggtgtgcctg 420 atctccgact tctaccccgg cgccgtgacc gtggcctgga aggccgactc ctcccccgtg 480 aaggccggcg tggagaccac caccccctcc aagcagtcca acaacaagta cgccgcctcc 540 tcctacctgt ccctgacccc cgagcagtgg aagtcccacc ggtcctactc ctgccaggtg 600 acccacgagg gctccaccgt ggagaagacc gtggccccca ccgagtgctc ctga 654 <210> 20 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 20 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Val Gly Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 21 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 21 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggcagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctgggg 300 ggatactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 22 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 22 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 23 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 gggttcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 25 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 25 atttatagcg gtggcagcac a 21 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 26 Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 27 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 27 gcgagagatc tggggggata ctttgactac 30 <210> 28 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 28 Ala Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 29 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 29 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagttttagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagagagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaa 318 <210> 30 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 30 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 31 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 31 cagagtttta gtagctgg 18 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 32 Gln Ser Phe Ser Ser Trp 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 33 aaggcgtct 9 <210> 34 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 34 Lys Ala Ser 1 <210> 35 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 35 caacagtata atagttatta cact 24 <210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 36 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 1 5 <210> 37 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggcagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctgggg 300 ggatactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtccctc 1320 tccctgtctc cgggtaaatg a 1341 <210> 38 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 38 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 39 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 39 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagttttagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagagagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt ag 642 <210> 40 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 40 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 41 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 41 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtagtac catgtactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagacggc 300 ttttactact actacgctat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 42 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 42 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 43 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 43 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aatagtcagt cgcaactaca tgatctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agatctgggt 300 acaggaggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 44 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 44 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Thr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 45 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 45 gggttaatag tcagtcgcaa ctac 24 <210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 46 Gly Leu Ile Val Ser Arg Asn Tyr 1 5 <210> 47 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 47 atttatagcg gtggtagcac a 21 <210> 48 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 48 gcgagagatc tgggtacagg aggtatggac gtc 33 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 49 Ala Arg Asp Leu Gly Thr Gly Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 50 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 50 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 51 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 51 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 52 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 52 cagggcatta gcagttat 18 <210> 53 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 53 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 54 gctgcatcc 9 <210> 55 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 55 Ala Ala Ser 1 <210> 56 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 56 caacagctta atagttaccc tctcact 27 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 57 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 58 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 58 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aatagtcagt cgcaactaca tgatctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agatctgggt 300 acaggaggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 59 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 59 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Thr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 60 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 60 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 61 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 61 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 62 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 62 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggcagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctgggg 300 ggatactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 600 gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660 ccatgcccac cgtgcccagc accaggcggt ggcggaccat cagtcttcct gttcccccca 720 aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 780 gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat 840 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 900 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 960 aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1020 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1080 acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1140 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1200 ctctacagca ggctcaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 1260 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agtccctctc cctgtctctg 1320 ggtaaatga 1329 <210> 63 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 63 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 225 230 235 240 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 245 250 255 Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 260 265 270 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 305 310 315 320 Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 325 330 335 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu 340 345 350 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 355 360 365 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 370 375 380 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 385 390 395 400 Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn 405 410 415 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 420 425 430 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 64 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 64 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaattctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggcagctcgg 300 ccgggctact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 65 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 65 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Ala Arg Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 66 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 66 ggattcacct tcagttacta tggc 24 <210> 67 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 67 Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Gly 1 5 <210> 68 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 68 atatggtatg atggaagtaa taaa 24 <210> 69 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 69 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 70 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 70 gcggcagctc ggccgggcta ctactacggt atggacgtc 39 <210> 71 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 71 Ala Ala Ala Arg Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 72 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 72 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgctt ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaattccct gatctatgct gcatccagtt tgcaacgtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 73 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 73 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 74 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 74 cagggcatta gcaattat 18 <210> 75 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 75 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 76 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 76 caacagtata atagttaccc tcggacg 27 <210> 77 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 77 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 1 5 <210> 78 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 78 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaattctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggcagctcgg 300 ccgggctact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 79 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 79 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Ala Arg Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 80 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 80 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgctt ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaattccct gatctatgct gcatccagtt tgcaacgtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 81 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 81 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 82 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 82 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaacgtaac 300 tttgatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc a 351 <210> 83 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 83 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Asn Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 84 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 84 gggatcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 85 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 85 Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 86 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 86 gcgagagaac gtaactttga tgcttttgat atc 33 <210> 87 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 87 Ala Arg Glu Arg Asn Phe Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 88 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 88 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccccctatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 89 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 89 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 90 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 90 cagggtatta gcagctgg 18 <210> 91 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 91 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 92 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 92 caacaggcta acagtttccc cctattcact 30 <210> 93 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 93 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Phe Thr 1 5 10 <210> 94 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 94 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaacgtaac 300 tttgatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 95 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Asn Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 96 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 96 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccccctatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 97 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 97 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 98 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 98 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt atttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtactac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagtagcagc 300 tcgtccgggt actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 99 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 99 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Ser Ser Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 100 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 100 ggattcacct tcagtattta tgaa 24 <210> 101 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 101 Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Glu 1 5 <210> 102 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 102 attactagta gtggtactac cata 24 <210> 103 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 103 Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr Ile 1 5 <210> 104 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 104 gcgagtagca gctcgtccgg gtactacttt gactac 36 <210> 105 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 105 Ala Ser Ser Ser Ser Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 106 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 106 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aatctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300 cctcccactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaa 339 <210> 107 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 107 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 108 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 108 cagagtgttt tatacagctc caacaataag aactac 36 <210> 109 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 109 Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 110 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 110 tgggcatct 9 <210> 111 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 111 Trp Ala Ser 1 <210> 112 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 112 cagcaatatt atagtactcc tcccact 27 <210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 113 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 114 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 114 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt atttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtactac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagtagcagc 300 tcgtccgggt actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 115 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 115 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Ser Ser Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 116 <211> 663 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 116 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aatctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300 cctcccactt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaac gaactgtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 tag 663 <210> 117 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 117 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 118 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 118 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcatt aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gattattacg 300 atttttggag tggttacctg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 119 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 119 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 120 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 120 ggatacacct tcattaacta ctat 24 <210> 121 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 121 Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr Tyr 1 5 <210> 122 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 122 atcaacccta acagtggtgg caca 24 <210> 123 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 123 Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr 1 5 <210> 124 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 124 gcgattatta cgatttttgg agtggttacc tggttcgacc cc 42 <210> 125 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 125 Ala Ile Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 126 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 126 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 127 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 127 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 128 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 128 cagagcatta gcagctat 18 <210> 129 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 129 Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 130 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 130 caacagagtt acagtacccc gctcact 27 <210> 131 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 131 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 132 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 132 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcatt aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gattattacg 300 atttttggag tggttacctg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1080 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaagt ccctctccct gtctccgggt aaatga 1356 <210> 133 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 133 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 134 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 134 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 135 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 135 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 136 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 136 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagttggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacccgctc 300 ctcattgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctca 345 <210> 137 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 137 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Pro Leu Leu Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 138 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 138 ggtggctcca tcagtagtta ctac 24 <210> 139 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 139 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 140 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 140 atctattaca gtgggagcac c 21 <210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 141 Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 142 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 142 gcgagagacc cgctcctcat tgactac 27 <210> 143 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 143 Ala Arg Asp Pro Leu Leu Ile Asp Tyr 1 5 <210> 144 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 144 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggtacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgtatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gcggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttattgtcag cagtatggta gctcacctca gacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaa 324 <210> 145 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 145 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Val Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Gln Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 146 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 146 cagagtgtta gtagaagcta c 21 <210> 147 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 147 Gln Ser Val Ser Arg Ser Tyr 1 5 <210> 148 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 148 ggtgtatcc 9 <210> 149 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 149 Gly Val Ser 1 <210> 150 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 150 cagcagtatg gtagctcacc tcagact 27 <210> 151 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 151 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln Thr 1 5 <210> 152 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 152 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagttggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacccgctc 300 ctcattgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 360 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 420 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa 660 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 720 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 780 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gtccctctcc 1320 ctgtctccgg gtaaatga 1338 <210> 153 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 153 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Pro Leu Leu Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 154 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 154 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggtacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgtatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gcggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttattgtcag cagtatggta gctcacctca gacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 155 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 155 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Val Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Gln Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 156 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 156 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaattctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc ggcagctcgg 300 ccgggctact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 157 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 157 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Ala Arg Pro Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 158 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 158 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaacgtaac 300 tttgatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 159 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 159 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Asn Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 160 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 160 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt atttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagta gtggtactac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagtagcagc 300 tcgtccgggt actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 161 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 161 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Ser Ser Ser Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 162 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 162 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcatt aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gattattacg 300 atttttggag tggttacctg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc 420 gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacgaag 600 acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagttgag 660 tccaaatatg gtcccccatg cccaccgtgc ccagcaccag gcggtggcgg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggctc accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagtcc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 163 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 163 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 164 <211> 1326 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 164 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagttggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacccgctc 300 ctcattgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 360 ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agccgccctg 420 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta 600 gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca 660 tgcccaccgt gcccagcacc aggcggtggc ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa 720 cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 780 agccaggaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat 840 gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900 accgtcctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960 ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca 1020 caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080 tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200 tacagcaggc tcaccgtgga caagagcagg tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc 1260 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acacagaagt ccctctccct gtctctgggt 1320 aaatga 1326 <210> 165 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 165 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Pro Leu Leu Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 225 230 235 240 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 245 250 255 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 260 265 270 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 275 280 285 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 290 295 300 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 305 310 315 320 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 325 330 335 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 340 345 350 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 355 360 365 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 370 375 380 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 385 390 395 400 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 405 410 415 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 166 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 166 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgtactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgcggac acggccttgt attactgtgc aaaagataaa 300 gactggaact cgagaggtta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 167 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 167 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Asp Trp Asn Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 168 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 168 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 169 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 169 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 170 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 170 attagttgga atagtggtag cata 24 <210> 171 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 171 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 172 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 172 gcaaaagata aagactggaa ctcgagaggt tactactact acggtatgga cgtc 54 <210> 173 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 173 Ala Lys Asp Lys Asp Trp Asn Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 1 5 10 15 Asp Val <210> 174 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 174 gatgttgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacatta ctccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 175 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 175 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 176 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 176 caacagagtt acattactcc gtacact 27 <210> 177 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 177 Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 178 <211> 1368 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 178 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgtactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgcggac acggccttgt attactgtgc aaaagataaa 300 gactggaact cgagaggtta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720 gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gtccctctcc ctgtctccgg gtaaatga 1368 <210> 179 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 179 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Asp Trp Asn Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 180 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 180 gatgttgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacatta ctccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 181 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 181 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 182 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 182 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgtactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgcggac acggccttgt attactgtgc aaaagataaa 300 gactggaact cgagaggtta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 420 aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccaccgt gcccagcacc aggcggtggc 720 ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 840 tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acacagaagt ccctctccct gtctctgggt aaatga 1356 <210> 183 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 183 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Lys Asp Trp Asn Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Gly Lys 450 <210> 184 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 184 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctactca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agcgagggga 300 gacgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttca 348 <210> 185 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 185 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 186 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 186 gggctcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 187 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 187 Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 188 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 188 gcgagagcga ggggagacgc ttttgatatc 30 <210> 189 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 189 Ala Arg Ala Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 190 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 190 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca gggcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctccgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaggatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccgcttttt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 191 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 191 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Arg Phe 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 192 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 192 cagggcatta gcaactat 18 <210> 193 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 193 gatgcatcc 9 <210> 194 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 194 Asp Ala Ser 1 <210> 195 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 195 caacagtatg ataatctccg ctttttcact 30 <210> 196 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 196 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Arg Phe Phe Thr 1 5 10 <210> 197 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 197 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctactca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agcgagggga 300 gacgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtccctc 1320 tccctgtctc cgggtaaatg a 1341 <210> 198 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 198 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 199 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 199 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca gggcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctccgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaggatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccgcttttt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 200 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 200 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Arg Phe 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 201 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 201 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attacttata gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagag ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcgc 300 ggtacaacta tggtcccctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 202 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 202 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Thr Thr Met Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 203 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 203 ggattcacct tcagtgacta ctac 24 <210> 204 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 204 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 1 5 <210> 205 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 205 attacttata gtggtagtac cata 24 <210> 206 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 206 Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Ile 1 5 <210> 207 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 207 gcgagagatc gcggtacaac tatggtcccc tttgactac 39 <210> 208 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 208 Ala Arg Asp Arg Gly Thr Thr Met Val Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 209 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 209 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgct gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcgg cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 210 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 210 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 211 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 211 caggacatta ccaactat 18 <210> 212 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 212 Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 1 5 <210> 213 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 213 caacagtatg ataatctccc tctcact 27 <210> 214 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 214 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 215 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 215 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attacttata gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagag ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcgc 300 ggtacaacta tggtcccctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 216 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 216 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Thr Thr Met Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 217 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 217 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgct gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcgg cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 218 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 218 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 219 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 219 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat cactttcagt aacgcctgga tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgccg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctac aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gcgaggtggg actggtactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360 <210> 220 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 220 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Arg Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 221 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 221 ggaatcactt tcagtaacgc ctgg 24 <210> 222 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 222 Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ala Trp 1 5 <210> 223 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 223 attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 30 <210> 224 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 224 Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr 1 5 10 <210> 225 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 225 accacagcga ggtgggactg gtacttcgat ctc 33 <210> 226 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 226 Thr Thr Ala Arg Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 227 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 227 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacatttgg aattatataa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaggccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tgaaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag catgatgatc tccctccgac cttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 228 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 228 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Trp Asn Tyr 20 25 30 Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Asp Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 229 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 229 caggacattt ggaattat 18 <210> 230 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 230 Gln Asp Ile Trp Asn Tyr 1 5 <210> 231 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 231 caacagcatg atgatctccc tccgacc 27 <210> 232 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 232 Gln Gln His Asp Asp Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 233 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 233 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat cactttcagt aacgcctgga tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgccg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctac aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gcgaggtggg actggtactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 234 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Arg Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 235 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 235 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacatttgg aattatataa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaggccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tgaaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag catgatgatc tccctccgac cttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 236 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 236 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Trp Asn Tyr 20 25 30 Ile Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Asp Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 237 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 237 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac atactatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagatc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agtccccctg 300 ggggattact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 238 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 238 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Val Pro Leu Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 239 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 239 gcgagagtcc ccctggggga ttactactac ggtatggacg tc 42 <210> 240 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 240 Ala Arg Val Pro Leu Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 241 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 241 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tctgataatc tccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 242 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 242 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 243 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 243 caggacatta acaagtat 18 <210> 244 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 244 Gln Asp Ile Asn Lys Tyr 1 5 <210> 245 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 245 caacagtctg ataatctccc tctcact 27 <210> 246 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 246 Gln Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 247 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 247 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac atactatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagatc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agtccccctg 300 ggggattact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 248 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 248 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Val Pro Leu Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 249 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 249 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tctgataatc tccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 250 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 250 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 251 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 251 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcaga aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atatggtatg atggaagtaa tagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca cttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagatcct 300 cctataactg gaacgacggg gggcgatgct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt ca 372 <210> 252 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 252 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Pro Ile Thr Gly Thr Thr Gly Gly Asp Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 253 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 253 ggattcacct tcagaaacta tggc 24 <210> 254 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 254 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Gly 1 5 <210> 255 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 255 atatggtatg atggaagtaa taga 24 <210> 256 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 256 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Arg 1 5 <210> 257 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 257 gcgagagatc ctcctataac tggaacgacg gggggcgatg cttttgatat c 51 <210> 258 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 258 Ala Arg Asp Pro Pro Ile Thr Gly Thr Thr Gly Gly Asp Ala Phe Asp 1 5 10 15 Ile <210> 259 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 259 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctcacctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ctccttacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 260 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 260 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro His Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 261 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 261 caacagagtt acagtactcc ttacact 27 <210> 262 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 262 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 263 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 263 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcaga aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atatggtatg atggaagtaa tagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca cttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagatcct 300 cctataactg gaacgacggg gggcgatgct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420 agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600 ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 aaagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 720 ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 780 tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 840 aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900 gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960 ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 1020 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1080 tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1140 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1200 acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac 1260 aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320 aaccactaca cgcagaagtc cctctccctg tctccgggta aatga 1365 <210> 264 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 264 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Pro Ile Thr Gly Thr Thr Gly Gly Asp Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 265 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 265 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctcacctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ctccttacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 266 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 266 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro His Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 267 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 267 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actaatgtag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacggc 300 ccaactgggg actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 268 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 268 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn 20 25 30 Val Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Gly Pro Thr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 269 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 269 gggttctcac tcagcactaa tgtagtgggt 30 <210> 270 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 270 Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Val Val Gly 1 5 10 <210> 271 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 271 atttattgga atgatgataa g 21 <210> 272 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 272 Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys 1 5 <210> 273 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 273 gcacacggcc caactgggga ctactttgac tac 33 <210> 274 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 274 Ala His Gly Pro Thr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 275 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 275 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta ccctcatgta cacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaa 324 <210> 276 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 276 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 277 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 277 caacagactt acagtaccct catgtacact 30 <210> 278 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 278 Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Leu Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 279 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 279 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actaatgtag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacggc 300 ccaactgggg actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 280 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 280 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn 20 25 30 Val Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Gly Pro Thr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 281 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 281 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta ccctcatgta cacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 282 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 282 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 283 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 283 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt gttagttgga atagtggtac catagactat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatt attagagaca acgctaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaagac acggccttgt attactgttc aaaagatatg 300 gggaggctag actactactc cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 284 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 284 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Val Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ile Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Lys Asp Met Gly Arg Leu Asp Tyr Tyr Ser Gly Leu Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 285 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 285 gttagttgga atagtggtac cata 24 <210> 286 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 286 Val Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile 1 5 <210> 287 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 287 tcaaaagata tggggaggct agactactac tccggtttgg acgtc 45 <210> 288 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 288 Ser Lys Asp Met Gly Arg Leu Asp Tyr Tyr Ser Gly Leu Asp Val 1 5 10 15 <210> 289 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 289 gaaatagtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcgact ttgcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggtatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 290 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 290 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Asp Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 291 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 291 cagagtgtta gcagcagcga c 21 <210> 292 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 292 Gln Ser Val Ser Ser Ser Asp 1 5 <210> 293 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 293 ggtgcatcc 9 <210> 294 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 294 Gly Ala Ser 1 <210> 295 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 295 cagcagtatg gtagctcacc ttggacg 27 <210> 296 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 296 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 297 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 297 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt gttagttgga atagtggtac catagactat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatt attagagaca acgctaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaagac acggccttgt attactgttc aaaagatatg 300 gggaggctag actactactc cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 720 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080 gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1260 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agtccctctc cctgtctccg ggtaaatga 1359 <210> 298 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 298 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Val Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ile Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Lys Asp Met Gly Arg Leu Asp Tyr Tyr Ser Gly Leu Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 299 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 299 gaaatagtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcgact ttgcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggtatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 300 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 300 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Asp Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 301 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 301 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggaatg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaaggtgga 300 tacagctatg attacaacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 302 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 302 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Gly Tyr Ser Tyr Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 303 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 303 gcgagagaag gtggatacag ctatgattac aactac 36 <210> 304 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 304 Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Ser Tyr Asp Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 305 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 305 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtccgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacgtgcc aggcgagtca ggacattaga aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaattggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataacc tccctatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 306 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 306 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ile Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 307 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 307 caggacatta gaaactat 18 <210> 308 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 308 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 1 5 <210> 309 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 309 caacagtatg ataacctccc tatcacc 27 <210> 310 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 310 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 311 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 311 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggaatg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaaggtgga 300 tacagctatg attacaacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420 gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 600 tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 660 tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 720 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 840 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320 tccctctccc tgtctccggg taaatga 1347 <210> 312 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 312 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Gly Tyr Ser Tyr Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 313 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 313 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtccgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacgtgcc aggcgagtca ggacattaga aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaattggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataacc tccctatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 314 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 314 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ile Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 315 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 315 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aaccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtaa attctacgta 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtacgcg agacgcgcaa 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 316 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 316 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Arg Asp Ala Gln Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 317 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 317 gggttaaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 318 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 318 atttatagcg gtggtagtaa a 21 <210> 319 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 319 Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Lys 1 5 <210> 320 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 320 acgcgagacg cgcaatacta cggtatggac gtc 33 <210> 321 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 321 Thr Arg Asp Ala Gln Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 322 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 322 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc acctatttac attggtatca gcagaaacca 120 ggagaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgga gatttttggc 300 caggggacca agctggagat caaa 324 <210> 323 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 323 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Glu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 324 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 324 cagagcatta gcacctat 18 <210> 325 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 325 Gln Ser Ile Ser Thr Tyr 1 5 <210> 326 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 326 caacagagtt acagtacccc tccggagatt 30 <210> 327 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 327 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Glu Ile 1 5 10 <210> 328 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 328 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aaccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtaa attctacgta 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtacgcg agacgcgcaa 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 329 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 329 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Arg Asp Ala Gln Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 330 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 330 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc acctatttac attggtatca gcagaaacca 120 ggagaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgga gatttttggc 300 caggggacca agctggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 331 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 331 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Glu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 332 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 332 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggat caccgtcagt agcaattaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca acctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgtgag agatctagag 300 gttcggggcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 333 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 333 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Leu Glu Val Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 334 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 334 gggatcaccg tcagtagcaa ttac 24 <210> 335 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 335 gtgagagatc tagaggttcg gggcggtatg gacgtc 36 <210> 336 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 336 Val Arg Asp Leu Glu Val Arg Gly Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 337 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 337 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagttttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 338 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 338 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 339 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 339 cagagtttta gcagcagcta c 21 <210> 340 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 340 Gln Ser Phe Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 341 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 341 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggat caccgtcagt agcaattaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca acctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgtgag agatctagag 300 gttcggggcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420 gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 600 tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 660 tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 720 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 840 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320 tccctctccc tgtctccggg taaatga 1347 <210> 342 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 342 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Leu Glu Val Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 343 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 343 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagttttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 344 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 344 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 345 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 345 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctactca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agcgagggga 300 gacgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 600 gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660 ccatgcccac cgtgcccagc accaggcggt ggcggaccat cagtcttcct gttcccccca 720 aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 780 gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat 840 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 900 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 960 aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1020 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1080 acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1140 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1200 ctctacagca ggctcaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 1260 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agtccctctc cctgtctctg 1320 ggtaaatga 1329 <210> 346 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 346 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 225 230 235 240 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 245 250 255 Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 260 265 270 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 305 310 315 320 Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 325 330 335 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu 340 345 350 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 355 360 365 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 370 375 380 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 385 390 395 400 Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn 405 410 415 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 420 425 430 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 347 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 347 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attacttata gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagag ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcgc 300 ggtacaacta tggtcccctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 348 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 348 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Thr Thr Met Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 349 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 349 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat cactttcagt aacgcctgga tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgccg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctac aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gcgaggtggg actggtactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 350 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 350 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Arg Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 351 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 351 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac atactatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagatc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agtccccctg 300 ggggattact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 352 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 352 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Val Pro Leu Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 353 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 353 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcaga aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atatggtatg atggaagtaa tagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca cttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagatcct 300 cctataactg gaacgacggg gggcgatgct tttgatatct ggggccaagg gacaatggtc 360 accgtctctt cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600 ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccgtgcc cagcaccagg cggtggcgga 720 ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320 cagaagtccc tctccctgtc tctgggtaaa tga 1353 <210> 354 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 354 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Pro Ile Thr Gly Thr Thr Gly Gly Asp Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser 210 215 220 Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 355 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 355 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actaatgtag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacggc 300 ccaactgggg actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 356 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 356 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn 20 25 30 Val Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Gly Pro Thr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 357 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 357 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggaatg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agaaggtgga 300 tacagctatg attacaacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420 gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600 tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660 ggtcccccat gcccaccgtg cccagcacca ggcggtggcg gaccatcagt cttcctgttc 720 cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780 gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 960 tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020 cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaggct caccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagtc cctctccctg 1320 tctctgggta aatga 1335 <210> 358 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 358 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Gly Tyr Ser Tyr Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 359 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 359 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aaccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtaa attctacgta 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtacgcg agacgcgcaa 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 360 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 360 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Arg Asp Ala Gln Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 361 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 361 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggat caccgtcagt agcaattaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca acctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgtgag agatctagag 300 gttcggggcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420 gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600 tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660 ggtcccccat gcccaccgtg cccagcacca ggcggtggcg gaccatcagt cttcctgttc 720 cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780 gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 960 tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020 cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaggct caccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagtc cctctccctg 1320 tctctgggta aatga 1335 <210> 362 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 362 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Leu Glu Val Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 363 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 363 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt gttagttgga atagtggtac catagactat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatt attagagaca acgctaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaagac acggccttgt attactgttc aaaagatatg 300 gggaggctag actactactc cggtttggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 420 tccgagagca cagccgccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 600 aagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660 gagtccaaat atggtccccc atgcccaccg tgcccagcac caggcggtgg cggaccatca 720 gtcttcctgt tccccccaaa acccaaggac actctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acgtgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 840 gatggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagtt caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa aggcctcccg tcctccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagagcc acaggtgtac accctgcccc catcccagga ggagatgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcagg ctcaccgtgg acaagagcag gtggcaggag 1260 gggaatgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag 1320 tccctctccc tgtctctggg taaatga 1347 <210> 364 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 364 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Val Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ile Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Lys Asp Met Gly Arg Leu Asp Tyr Tyr Ser Gly Leu Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 210 215 220 Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 365 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 365 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc actgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagtg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcacggt 300 atggcagcag cggggtataa ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 366 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 366 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp His Gly Met Ala Ala Ala Gly Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 367 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 367 ggaatcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 368 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 368 atttatagtg gtggtagcac a 21 <210> 369 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 369 gcgagagatc acggtatggc agcagcgggg tataattac 39 <210> 370 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 370 Ala Arg Asp His Gly Met Ala Ala Ala Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 371 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 371 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcgt ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aaatatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcaacag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatattt ctgtcaacag tatgataatc tccctccagc gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 372 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 372 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 373 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 373 caggacatta acaaatat 18 <210> 374 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 374 caacagtatg ataatctccc tccagcg 27 <210> 375 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 375 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro Ala 1 5 <210> 376 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 376 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc actgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagtg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcacggt 300 atggcagcag cggggtataa ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 377 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 377 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp His Gly Met Ala Ala Ala Gly Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 378 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 378 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcgt ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aaatatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcaacag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatattt ctgtcaacag tatgataatc tccctccagc gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 379 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 379 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 380 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 380 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagagtc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt aggaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctatatatt actgtgcgag atacattcct 300 aggttcgacc cctggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctca 345 <210> 381 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 381 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Ile Pro Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 382 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 382 ggattcaccg tcagtaggaa ctac 24 <210> 383 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 383 Gly Phe Thr Val Ser Arg Asn Tyr 1 5 <210> 384 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 384 gcgagataca ttcctaggtt cgacccc 27 <210> 385 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 385 Ala Arg Tyr Ile Pro Arg Phe Asp Pro 1 5 <210> 386 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 386 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtttca gcagaaacca 120 gggagagccc ctaagctcct catctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 387 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 387 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 388 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 388 caggacatta gcaactat 18 <210> 389 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 389 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 390 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 390 caacagtatg ataatctccc gatcacc 27 <210> 391 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 391 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagagtc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt aggaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctatatatt actgtgcgag atacattcct 300 aggttcgacc cctggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 360 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 420 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa 660 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 720 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 780 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gtccctctcc 1320 ctgtctccgg gtaaatga 1338 <210> 392 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 392 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Ile Pro Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 393 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 393 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtttca gcagaaacca 120 gggagagccc ctaagctcct catctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 394 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 394 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 395 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 395 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctccggact caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcttatc 300 aaatacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 396 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 396 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Ile Lys Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 397 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 397 ggactcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 398 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 398 gcgagagatc ttatcaaata cggtatggac gtc 33 <210> 399 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 399 Ala Arg Asp Leu Ile Lys Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 400 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 400 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctcccca tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 401 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 401 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro 85 90 95 His Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 402 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 402 caacagtatg ataatctccc tccccat 27 <210> 403 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 403 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro His 1 5 <210> 404 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 404 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctccggact caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcttatc 300 aaatacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 405 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 405 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Ile Lys Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 406 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 406 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctcccca tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 407 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 407 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro 85 90 95 His Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 408 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 408 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggggt caccgtcagt agcaactata tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt taccatctcc agagacaact ccaagaacac gctgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagaat tgaggacacg gccgtgtatt attgtgcgag agatttaggt 300 ccttacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 409 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 409 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 410 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 410 ggggtcaccg tcagtagcaa ctat 24 <210> 411 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 411 Gly Val Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 412 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 412 atttatagcg gtggtagtac a 21 <210> 413 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 413 gcgagagatt taggtcctta cggtatggac gtc 33 <210> 414 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 414 Ala Arg Asp Leu Gly Pro Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 415 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 415 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacacaa ttcattctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accccggatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaa 324 <210> 416 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 416 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Gly 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 417 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 417 caacagctta atagttaccc cggattcact 30 <210> 418 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 418 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Gly Phe Thr 1 5 10 <210> 419 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 419 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggggt caccgtcagt agcaactata tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt taccatctcc agagacaact ccaagaacac gctgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagaat tgaggacacg gccgtgtatt attgtgcgag agatttaggt 300 ccttacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 420 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 420 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 421 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 421 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacacaa ttcattctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accccggatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 422 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 422 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Gly 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 423 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 423 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc actgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagtg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcacggt 300 atggcagcag cggggtataa ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 424 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 424 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp His Gly Met Ala Ala Ala Gly Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 425 <211> 1326 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 425 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagagtc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt aggaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctatatatt actgtgcgag atacattcct 300 aggttcgacc cctggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 360 ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agccgccctg 420 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta 600 gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca 660 tgcccaccgt gcccagcacc aggcggtggc ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa 720 cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 780 agccaggaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat 840 gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900 accgtcctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960 ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca 1020 caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080 tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200 tacagcaggc tcaccgtgga caagagcagg tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc 1260 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acacagaagt ccctctccct gtctctgggt 1320 aaatga 1326 <210> 426 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 426 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Ile Pro Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 225 230 235 240 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 245 250 255 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 260 265 270 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 275 280 285 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 290 295 300 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 305 310 315 320 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 325 330 335 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 340 345 350 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 355 360 365 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 370 375 380 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 385 390 395 400 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 405 410 415 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 427 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 427 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctccggact caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcttatc 300 aaatacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 428 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 428 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Ile Lys Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 429 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 429 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggggt caccgtcagt agcaactata tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt taccatctcc agagacaact ccaagaacac gctgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagaat tgaggacacg gccgtgtatt attgtgcgag agatttaggt 300 ccttacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 430 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 430 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 431 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 431 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcaat aattactact ggatctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatcaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca attctccctg 240 aaggtgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgaa tatggttcgg 300 ggagtttatg aagatgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 432 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 432 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ile Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Val Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Asn Met Val Arg Gly Val Tyr Glu Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 433 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 433 ggtggctcca tcaataatta ctac 24 <210> 434 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 434 Gly Gly Ser Ile Asn Asn Tyr Tyr 1 5 <210> 435 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 435 atctatcaca gtgggagcac c 21 <210> 436 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 436 Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 437 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 437 gcgaatatgg ttcggggagt ttatgaagat gactac 36 <210> 438 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 438 Ala Asn Met Val Arg Gly Val Tyr Glu Asp Asp Tyr 1 5 10 <210> 439 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 439 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcctccagtt tgcgaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaccct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag aattacaata cccccctcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 440 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 440 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ala Ala Ser Ser Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 441 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 441 cagagcatta gcaactat 18 <210> 442 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 442 Gln Ser Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 443 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 443 gctgcctcc 9 <210> 444 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 444 caacagaatt acaatacccc cctcact 27 <210> 445 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 445 Gln Gln Asn Tyr Asn Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 446 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 446 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcaat aattactact ggatctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatcaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca attctccctg 240 aaggtgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgaa tatggttcgg 300 ggagtttatg aagatgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420 gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 600 tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 660 tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 720 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 840 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320 tccctctccc tgtctccggg taaatga 1347 <210> 447 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 447 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ile Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Val Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Asn Met Val Arg Gly Val Tyr Glu Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 448 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 448 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttgct gcctccagtt tgcgaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaccct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag aattacaata cccccctcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 449 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 449 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ala Ala Ser Ser Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 450 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 450 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgtgtt caccgtcagt tacaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agccctcccc 300 gggtggggtg ggagcttcga gtactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 451 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 451 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Val Phe Thr Val Ser Tyr Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Pro Gly Trp Gly Gly Ser Phe Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 452 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 452 gtgttcaccg tcagttacaa ctac 24 <210> 453 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 453 Val Phe Thr Val Ser Tyr Asn Tyr 1 5 <210> 454 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 454 gcgagagccc tccccgggtg gggtgggagc ttcgagtact ttgactac 48 <210> 455 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 455 Ala Arg Ala Leu Pro Gly Trp Gly Gly Ser Phe Glu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 456 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 456 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatctagtt tagaaagtgg ggtctcatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctgtgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 457 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 457 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Val 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 458 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 458 cagagtatta gtagttgg 18 <210> 459 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 459 Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 460 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 460 aaggcatct 9 <210> 461 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 461 caacagtata atagttattc tgtgacg 27 <210> 462 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 462 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Thr 1 5 <210> 463 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 463 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgtgtt caccgtcagt tacaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agccctcccc 300 gggtggggtg ggagcttcga gtactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 720 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080 gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1260 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agtccctctc cctgtctccg ggtaaatga 1359 <210> 464 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 464 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Val Phe Thr Val Ser Tyr Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Pro Gly Trp Gly Gly Ser Phe Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 465 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 465 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatctagtt tagaaagtgg ggtctcatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctgtgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 466 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 466 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Val 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 467 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 467 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggact caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gttgtatctt 240 cagatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agagggccgt 300 atagcagcaa ctggctacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 468 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 468 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 469 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 469 gcgagagagg gccgtatagc agcaactggc tacggtatgg acgtc 45 <210> 470 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 470 Ala Arg Glu Gly Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 471 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 471 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tgggaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtagatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg cgacatatta ctgtcatcag tatgataatc tccctcaaac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 472 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 472 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Gly Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 473 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 473 catcagtatg ataatctccc tcaaact 27 <210> 474 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 474 His Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Gln Thr 1 5 <210> 475 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 475 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggact caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gttgtatctt 240 cagatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agagggccgt 300 atagcagcaa ctggctacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat 1080 gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaagt ccctctccct gtctccgggt aaatga 1356 <210> 476 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 476 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 477 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 477 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tgggaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtagatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg cgacatatta ctgtcatcag tatgataatc tccctcaaac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 478 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 478 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Gly Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 479 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 479 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatcccg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcaacgc 300 gattttgcct ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342 <210> 480 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 480 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gln Arg Asp Phe Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 481 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 481 ggattcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 482 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 482 atttatcccg gtggtagtac a 21 <210> 483 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 483 Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 484 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 484 gcgagagatc aacgcgattt tgcc 24 <210> 485 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 485 Ala Arg Asp Gln Arg Asp Phe Ala 1 5 <210> 486 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 486 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcgg cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctccgac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 487 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 487 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 488 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 488 caacagtatg ataatctccc tccgacc 27 <210> 489 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 489 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 490 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 490 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatcccg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcaacgc 300 gattttgcct ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca 360 tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 420 tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 480 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 540 agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 600 cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag aaagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact 660 cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc 720 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 780 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 900 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 960 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020 cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1080 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagtc cctctccctg 1320 tctccgggta aatga 1335 <210> 491 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 491 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gln Arg Asp Phe Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 130 135 140 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 145 150 155 160 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 180 185 190 Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 195 200 205 Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 340 345 350 Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 492 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 492 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcgg cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctccgac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 493 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 493 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 494 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 494 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagacggc 300 cggactatta ctatggttcg gggagttatt gatgatgctt ttgatatctg gggccaaggg 360 acaatggtca ccgtctcttc a 381 <210> 495 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 495 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Arg Thr Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Asp Asp 100 105 110 Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 496 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 496 ggattcacct tcagtagcta tgct 24 <210> 497 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 497 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 498 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 498 atatcatatg atggaagtaa taaa 24 <210> 499 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 499 Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 500 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 500 gcgagagacg gccggactat tactatggtt cggggagtta ttgatgatgc ttttgatatc 60 <210> 501 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 501 Ala Arg Asp Gly Arg Thr Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Asp Asp 1 5 10 15 Ala Phe Asp Ile 20 <210> 502 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 502 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccccctcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 503 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 503 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 504 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 504 caacagtatg ataatctccc cctcacc 27 <210> 505 <211> 1374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 505 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagacggc 300 cggactatta ctatggttcg gggagttatt gatgatgctt ttgatatctg gggccaaggg 360 acaatggtca ccgtctcttc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 420 tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600 agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 660 gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 720 gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 780 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 840 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 900 ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 960 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 1020 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1080 ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1140 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1200 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1260 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1320 gctctgcaca accactacac gcagaagtcc ctctccctgt ctccgggtaa atga 1374 <210> 506 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 506 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Arg Thr Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Asp Asp 100 105 110 Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 507 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 507 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccccctcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 508 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 508 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 509 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 509 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gactgagagc tgacgacacg gctgtctatt actgtgtgag agatccggtg 300 gggcgctact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 510 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 510 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Pro Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 511 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 511 gtgagagatc cggtggggcg ctactactac ggtatggacg tc 42 <210> 512 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 512 Val Arg Asp Pro Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 513 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 513 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ttgtcaacag tatgataatc tccctcgcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 514 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 514 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 515 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 515 caggacatta acaactat 18 <210> 516 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 516 Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 1 5 <210> 517 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 517 caacagtatg ataatctccc tcgcact 27 <210> 518 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 518 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Arg Thr 1 5 <210> 519 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 519 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gactgagagc tgacgacacg gctgtctatt actgtgtgag agatccggtg 300 gggcgctact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 520 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 520 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Pro Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 521 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 521 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ttgtcaacag tatgataatc tccctcgcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 522 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 522 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 523 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 523 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggggt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc atttatagcg gcggtagcac attctactca 180 gactccgtga agggccgatt cagcatctcc agagacaatt ccaagaacac actgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacctctac 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 524 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 524 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 525 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 525 ggggtcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 526 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 526 atttatagcg gcggtagcac a 21 <210> 527 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 527 gcgagagacc tctactacta cggtatggac gtc 33 <210> 528 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 528 Ala Arg Asp Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 529 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 529 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc acttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttgatagtt accctgggct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaa 324 <210> 530 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 530 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Tyr Pro Gly 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 531 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 531 cagggcatta gcacttat 18 <210> 532 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 532 Gln Gly Ile Ser Thr Tyr 1 5 <210> 533 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 533 caacagcttg atagttaccc tgggctcact 30 <210> 534 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 534 Gln Gln Leu Asp Ser Tyr Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 535 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 535 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggggt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc atttatagcg gcggtagcac attctactca 180 gactccgtga agggccgatt cagcatctcc agagacaatt ccaagaacac actgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacctctac 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 536 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 536 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 537 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 537 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc acttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttgatagtt accctgggct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 538 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 538 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Tyr Pro Gly 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 539 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 539 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcaat aattactact ggatctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatcaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca attctccctg 240 aaggtgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgaa tatggttcgg 300 ggagtttatg aagatgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 420 gccgccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc 600 tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gtccaaatat 660 ggtcccccat gcccaccgtg cccagcacca ggcggtggcg gaccatcagt cttcctgttc 720 cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780 gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 960 tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020 cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200 ttcttcctct acagcaggct caccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagtc cctctccctg 1320 tctctgggta aatga 1335 <210> 540 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 540 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ile Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Val Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Asn Met Val Arg Gly Val Tyr Glu Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 541 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 541 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgtgtt caccgtcagt tacaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agccctcccc 300 gggtggggtg ggagcttcga gtactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 420 tccgagagca cagccgccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacg 600 aagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660 gagtccaaat atggtccccc atgcccaccg tgcccagcac caggcggtgg cggaccatca 720 gtcttcctgt tccccccaaa acccaaggac actctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acgtgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 840 gatggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagtt caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa aggcctcccg tcctccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagagcc acaggtgtac accctgcccc catcccagga ggagatgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcagg ctcaccgtgg acaagagcag gtggcaggag 1260 gggaatgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag 1320 tccctctccc tgtctctggg taaatga 1347 <210> 542 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 542 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Val Phe Thr Val Ser Tyr Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Pro Gly Trp Gly Gly Ser Phe Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 210 215 220 Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 543 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 543 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggact caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gttgtatctt 240 cagatgaaca gcctgagacc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agagggccgt 300 atagcagcaa ctggctacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc 420 gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacgaag 600 acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagttgag 660 tccaaatatg gtcccccatg cccaccgtgc ccagcaccag gcggtggcgg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggctc accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagtcc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 544 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 544 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 545 <211> 1323 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 545 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatcccg gtggtagtac attctacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcaacgc 300 gattttgcct ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct cagcctccac caagggccca 360 tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg agcacctccg agagcacagc cgccctgggc 420 tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 480 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 540 agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat 600 cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc 660 ccaccgtgcc cagcaccagg cggtggcgga ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc 720 aaggacactc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc 780 caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc 840 aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 900 gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc 960 ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agagccacag 1020 gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1080 ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1140 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1200 agcaggctca ccgtggacaa gagcaggtgg caggagggga atgtcttctc atgctccgtg 1260 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca cagaagtccc tctccctgtc tctgggtaaa 1320 tga 1323 <210> 546 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 546 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gln Arg Asp Phe Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 115 120 125 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 130 135 140 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 145 150 155 160 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 180 185 190 Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 195 200 205 Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 547 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 547 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgtttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaacaccg 300 ttttactatg atagtagtgg ttattacctt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 548 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 548 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Met Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Pro Phe Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 549 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 549 ggaggcacct tcagcagcta tgct 24 <210> 550 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 550 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 551 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 551 atcatcccta tgtttggtat agca 24 <210> 552 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 552 Ile Ile Pro Met Phe Gly Ile Ala 1 5 <210> 553 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 553 gcgagaacac cgttttacta tgatagtagt ggttattacc ttgactac 48 <210> 554 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 554 Ala Arg Thr Pro Phe Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 555 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 555 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcttgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact tagcctggta ccagcagagt 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtatgtta ggtcaccccg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 556 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 556 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Arg Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 557 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 557 cagagtgtta gcagcaacta c 21 <210> 558 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 558 Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 559 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 559 cagcagtatg ttaggtcacc ccggacg 27 <210> 560 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 560 Gln Gln Tyr Val Arg Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 561 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 561 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgtttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaacaccg 300 ttttactatg atagtagtgg ttattacctt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat ga 1362 <210> 562 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 562 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Met Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Pro Phe Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 563 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 563 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcttgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact tagcctggta ccagcagagt 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtatgtta ggtcaccccg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 564 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 564 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Arg Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 565 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 565 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagacggc 300 cggactatta ctatggttcg gggagttatt gatgatgctt ttgatatctg gggccaaggg 360 acaatggtca ccgtctcttc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc 420 tgctccagga gcacctccga gagcacagcc gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600 agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc aacgtagatc acaagcccag caacaccaag 660 gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc 720 ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca aggacactct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag 840 ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacac agaagtccct ctccctgtct ctgggtaaat ga 1362 <210> 566 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 566 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Arg Thr Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Asp Asp 100 105 110 Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 130 135 140 Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr 195 200 205 Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 210 215 220 Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly 225 230 235 240 Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 325 330 335 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Gly Lys 450 <210> 567 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 567 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gactgagagc tgacgacacg gctgtctatt actgtgtgag agatccggtg 300 gggcgctact actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 568 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 568 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Asp Pro Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 569 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 569 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggggt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc atttatagcg gcggtagcac attctactca 180 gactccgtga agggccgatt cagcatctcc agagacaatt ccaagaacac actgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agacctctac 300 tactacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 570 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 570 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ser Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 571 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 571 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgtttggtat agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaacaccg 300 ttttactatg atagtagtgg ttattacctt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccgtgcccag caccaggcgg tggcggacca 720 tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccag gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840 gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1320 aagtccctct ccctgtctct gggtaaatga 1350 <210> 572 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 572 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Met Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Pro Phe Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 Lys <210> 573 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 573 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gaggtaccac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtctctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgcg aggggagggg 300 gccaactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 574 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 574 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Glu Gly Ala Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 575 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 575 atttatagcg gaggtaccac a 21 <210> 576 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 576 Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr 1 5 <210> 577 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 577 gcgcgagggg agggggccaa ctactacggt atggacgtc 39 <210> 578 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 578 Ala Arg Gly Glu Gly Ala Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 579 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 579 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg acaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300 gtggtattcg gcggagggac caagctgacc gtccta 336 <210> 580 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 580 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 581 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 581 agctccaaca tcgggacagg ttatgat 27 <210> 582 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 582 Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly Tyr Asp 1 5 <210> 583 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 583 ggtaacagc 9 <210> 584 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 584 Gly Asn Ser 1 <210> 585 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 585 cagtcctatg acagcagcct gagtggttat gtggta 36 <210> 586 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 586 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Tyr Val Val 1 5 10 <210> 587 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 587 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gaggtaccac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtctctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgcg aggggagggg 300 gccaactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 588 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 588 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Glu Gly Ala Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 589 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 589 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg acaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggttat 300 gtggtattcg gcggagggac caagctgacc gtcctaggcc agcccaaggc cgccccctcc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctgatctccg acttctaccc cggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga ctcctccccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc tccaagcagt ccaacaacaa gtacgccgcc 540 tcctcctacc tgtccctgac ccccgagcag tggaagtccc accggtccta ctcctgccag 600 gtgacccacg agggctccac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg ctcctga 657 <210> 590 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 590 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 130 135 140 Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160 Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 180 185 190 Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205 Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 591 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 591 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gaggtaccac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtctctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgcg aggggagggg 300 gccaactact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 592 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 592 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Glu Gly Ala Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 593 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 593 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggact caccgtcaat cgcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtta agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagact tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggtgaactg 300 gggatcccct acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 594 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 594 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Glu Leu Gly Ile Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 595 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 595 ggactcaccg tcaatcgcaa ctac 24 <210> 596 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 596 Gly Leu Thr Val Asn Arg Asn Tyr 1 5 <210> 597 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 597 gcgagaggtg aactggggat cccctacggt atggacgtc 39 <210> 598 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 598 Ala Arg Gly Glu Leu Gly Ile Pro Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 599 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 599 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgcttct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctggggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330 <210> 600 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 600 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 601 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 601 ggaacatggg atagcagcct gagtgctggg gtg 33 <210> 602 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 602 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Gly Val 1 5 10 <210> 603 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 603 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggact caccgtcaat cgcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtta agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagact tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggtgaactg 300 gggatcccct acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 604 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 604 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Glu Leu Gly Ile Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 605 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 605 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgcttct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctggggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360 ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420 tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480 gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540 tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600 cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccaccg agtgctcctg a 651 <210> 606 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 606 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 607 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 607 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga ataggggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga gcagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgcgc aaaagatggc 300 gagagatggg atagtgtagt agtaccatct gctaggaacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 608 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 608 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Glu Arg Trp Asp Ser Val Val Val Pro Ser Ala Arg 100 105 110 Asn Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 609 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 609 attagttgga ataggggtag cata 24 <210> 610 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 610 Ile Ser Trp Asn Arg Gly Ser Ile 1 5 <210> 611 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 611 gcaaaagatg gcgagagatg ggatagtgta gtagtaccat ctgctaggaa cggtatggac 60 gtc 63 <210> 612 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 612 Ala Lys Asp Gly Glu Arg Trp Asp Ser Val Val Val Pro Ser Ala Arg 1 5 10 15 Asn Gly Met Asp Val 20 <210> 613 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 613 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacattg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggctct 300 tatgtcttcg gaactgggac caaggtcacc gtccta 336 <210> 614 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 614 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 615 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 615 agctccaaca tcggggcagg ttatgat 27 <210> 616 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 616 Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp 1 5 <210> 617 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 617 cagtcctatg acagcagcct gagtggctct tatgtc 36 <210> 618 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 618 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Tyr Val 1 5 10 <210> 619 <211> 1377 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 619 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga ataggggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga gcagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgcgc aaaagatggc 300 gagagatggg atagtgtagt agtaccatct gctaggaacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900 aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg 960 caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1020 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1080 accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1140 aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1200 aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1260 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1320 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag tccctctccc tgtctccggg taaatga 1377 <210> 620 <211> 458 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 620 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Glu Arg Trp Asp Ser Val Val Val Pro Ser Ala Arg 100 105 110 Asn Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 130 135 140 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 145 150 155 160 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 165 170 175 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 180 185 190 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 195 200 205 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 210 215 220 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 225 230 235 240 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 245 250 255 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 260 265 270 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 275 280 285 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 290 295 300 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 305 310 315 320 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 325 330 335 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 340 345 350 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 355 360 365 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 370 375 380 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 385 390 395 400 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 405 410 415 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 420 425 430 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 435 440 445 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 621 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 621 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtacattg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtggctct 300 tatgtcttcg gaactgggac caaggtcacc gtcctaggcc agcccaaggc cgccccctcc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctgatctccg acttctaccc cggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga ctcctccccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc tccaagcagt ccaacaacaa gtacgccgcc 540 tcctcctacc tgtccctgac ccccgagcag tggaagtccc accggtccta ctcctgccag 600 gtgacccacg agggctccac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg ctcctga 657 <210> 622 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 622 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 130 135 140 Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160 Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 180 185 190 Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205 Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 623 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 623 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctagagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attttacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gttgtatctt 240 caaatgaaca gtctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agctcttccc 300 tacggtgact tgcattttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 624 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 624 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Pro Tyr Gly Asp Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 625 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 625 gaattcaccg tcagtagcaa ctac 24 <210> 626 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 626 Glu Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 627 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 627 gcgagagctc ttccctacgg tgacttgcat tttgactac 39 <210> 628 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 628 Ala Arg Ala Leu Pro Tyr Gly Asp Leu His Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 629 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 629 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg acaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca ccaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtgactct 300 tatgtcttcg gaactgggac caaggtcacc gtccta 336 <210> 630 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 630 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Asp Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 631 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 631 ggtaacacc 9 <210> 632 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 632 Gly Asn Thr 1 <210> 633 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 633 cagtcctatg acagcagcct gagtgactct tatgtc 36 <210> 634 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 634 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Asp Ser Tyr Val 1 5 10 <210> 635 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 635 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctagagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attttacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gttgtatctt 240 caaatgaaca gtctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agctcttccc 300 tacggtgact tgcattttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 636 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 636 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Pro Tyr Gly Asp Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 637 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 637 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg acaggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca ccaatcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctatg acagcagcct gagtgactct 300 tatgtcttcg gaactgggac caaggtcacc gtcctaggcc agcccaaggc cgccccctcc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctgatctccg acttctaccc cggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga ctcctccccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc tccaagcagt ccaacaacaa gtacgccgcc 540 tcctcctacc tgtccctgac ccccgagcag tggaagtccc accggtccta ctcctgccag 600 gtgacccacg agggctccac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg ctcctga 657 <210> 638 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 638 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Asp Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 130 135 140 Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160 Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 165 170 175 Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 180 185 190 Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205 Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 639 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 639 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactatgcta tgtactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag aactgaggac acggctgtgt attactgtgc gagtggctcc 300 gactacggtg actacttatt ggtttactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 640 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 640 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Leu Leu Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 641 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 641 ggattcacct tcagtaacta tgct 24 <210> 642 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 642 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 1 5 <210> 643 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 643 gcgagtggct ccgactacgg tgactactta ttggtttac 39 <210> 644 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 644 Ala Ser Gly Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Leu Leu Val Tyr 1 5 10 <210> 645 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 645 cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 cagtctgagg acgaggctga ttattactgc aactctttga caagcatcag cacttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330 <210> 646 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 646 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Thr Ser Ile 85 90 95 Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 647 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 647 agcagtgacg ttggtggtta taactat 27 <210> 648 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 648 Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr 1 5 <210> 649 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 649 gatgtcagt 9 <210> 650 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 650 Asp Val Ser 1 <210> 651 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 651 aactctttga caagcatcag cacttgggtg 30 <210> 652 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 652 Asn Ser Leu Thr Ser Ile Ser Thr Trp Val 1 5 10 <210> 653 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 653 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactatgcta tgtactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag aactgaggac acggctgtgt attactgtgc gagtggctcc 300 gactacggtg actacttatt ggtttactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 654 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 654 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Leu Leu Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 655 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 655 cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 cagtctgagg acgaggctga ttattactgc aactctttga caagcatcag cacttgggtg 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360 ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420 tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480 gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540 tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600 cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccaccg agtgctcctg a 651 <210> 656 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 656 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Thr Ser Ile 85 90 95 Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 657 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 657 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta ggagtggtag taccctacac 180 tacgcagact ctgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacgccaa gaactcactg 240 tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggctg tttattactg tgcgagaagg 300 ggcgatggta ccagctccct aatccaccac tactactaca tggacgtctg gggcaaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 658 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 658 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Gly Ser Thr Leu His Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Gly Asp Gly Thr Ser Ser Leu Ile His His Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 659 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 659 ggattcacct tcagtaatta tgaa 24 <210> 660 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 660 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Glu 1 5 <210> 661 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 661 attagtagta ggagtggtag tacccta 27 <210> 662 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 662 Ile Ser Ser Arg Ser Gly Ser Thr Leu 1 5 <210> 663 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 663 gcgagaaggg gcgatggtac cagctcccta atccaccact actactacat ggacgtc 57 <210> 664 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 664 Ala Arg Arg Gly Asp Gly Thr Ser Ser Leu Ile His His Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 665 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 665 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccaacagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330 <210> 666 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 666 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 667 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 667 agctccaaca tcggaagtaa tact 24 <210> 668 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 668 Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr 1 5 <210> 669 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 669 agtaataat 9 <210> 670 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 670 Ser Asn Asn 1 <210> 671 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 671 gcagcatggg atgacagcct gaatggtccg gta 33 <210> 672 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 672 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val 1 5 10 <210> 673 <211> 1374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 673 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta ggagtggtag taccctacac 180 tacgcagact ctgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacgccaa gaactcactg 240 tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggctg tttattactg tgcgagaagg 300 ggcgatggta ccagctccct aatccaccac tactactaca tggacgtctg gggcaaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 420 tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600 agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 660 gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 720 gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 780 ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 840 cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 900 ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 960 caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc 1020 cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1080 ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1140 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1200 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 1260 accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1320 gctctgcaca accactacac gcagaagtcc ctctccctgt ctccgggtaa atga 1374 <210> 674 <211> 457 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 674 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Gly Ser Thr Leu His Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Gly Asp Gly Thr Ser Ser Leu Ile His His Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 675 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 675 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccaacagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360 ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420 tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480 gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540 tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600 cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccaccg agtgctcctg a 651 <210> 676 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 676 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 677 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 677 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata catcttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacagg ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cgcaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccctg accagggaca cgtccatcac cacagtctac 240 atggaactga gcaggctgag atttgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggatcc 300 cggtatgact ggaaccagaa caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 678 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 678 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Arg Tyr Asp Trp Asn Gln Asn Asn Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 679 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 679 ggatacatct tcaccggcta ctat 24 <210> 680 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 680 Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr 1 5 <210> 681 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 681 atcaacccta acagtggtgg cgca 24 <210> 682 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 682 Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala 1 5 <210> 683 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 683 gcgagaggat cccggtatga ctggaaccag aacaactggt tcgacccc 48 <210> 684 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 684 Ala Arg Gly Ser Arg Tyr Asp Trp Asn Gln Asn Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 685 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 685 cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt acttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tttgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180 tctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcattta caaccagcag cactgtggtt 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330 <210> 686 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 686 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Phe Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Thr Thr Ser 85 90 95 Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 687 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 687 agcagtgacg ttggtactta taactat 27 <210> 688 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 688 Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr Asn Tyr 1 5 <210> 689 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 689 agctcattta caaccagcag cactgtggtt 30 <210> 690 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 690 Ser Ser Phe Thr Thr Ser Ser Thr Val Val 1 5 10 <210> 691 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 691 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata catcttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacagg ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cgcaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccctg accagggaca cgtccatcac cacagtctac 240 atggaactga gcaggctgag atttgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggatcc 300 cggtatgact ggaaccagaa caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaat ga 1362 <210> 692 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 692 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Arg Tyr Asp Trp Asn Gln Asn Asn Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 195 200 205 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 693 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 693 cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt acttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tttgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180 tctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcattta caaccagcag cactgtggtt 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360 ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420 tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480 gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540 tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600 cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccaccg agtgctcctg a 651 <210> 694 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 694 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Phe Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Thr Thr Ser 85 90 95 Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 695 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 695 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggact caccgtcaat cgcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtta agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagact tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggtgaactg 300 gggatcccct acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 696 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 696 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Glu Leu Gly Ile Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 697 <211> 1365 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 697 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga ataggggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga gcagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgcgc aaaagatggc 300 gagagatggg atagtgtagt agtaccatct gctaggaacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggcg 420 ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca gccgccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcacgaa gacctacacc tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agagagttga gtccaaatat ggtcccccat gcccaccgtg cccagcacca 720 ggcggtggcg gaccatcagt cttcctgttc cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc 780 tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc 840 cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900 gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960 ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag 1020 aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagagccac aggtgtacac cctgccccca 1080 tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac 1140 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1200 acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaggct caccgtggac 1260 aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320 aaccactaca cacagaagtc cctctccctg tctctgggta aatga 1365 <210> 698 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 698 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Glu Arg Trp Asp Ser Val Val Val Pro Ser Ala Arg 100 105 110 Asn Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 130 135 140 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 145 150 155 160 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 165 170 175 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 180 185 190 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 195 200 205 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 210 215 220 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 325 330 335 Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Leu Gly Lys 450 <210> 699 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 699 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctagagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attttacgca 180 gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gttgtatctt 240 caaatgaaca gtctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agctcttccc 300 tacggtgact tgcattttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 700 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 700 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Leu Pro Tyr Gly Asp Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 701 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 701 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt aactatgcta tgtactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag aactgaggac acggctgtgt attactgtgc gagtggctcc 300 gactacggtg actacttatt ggtttactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 702 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 702 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Leu Leu Val Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 703 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 703 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt caccttcagt aattatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta ggagtggtag taccctacac 180 tacgcagact ctgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacgccaa gaactcactg 240 tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggctg tttattactg tgcgagaagg 300 ggcgatggta ccagctccct aatccaccac tactactaca tggacgtctg gggcaaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc 420 tgctccagga gcacctccga gagcacagcc gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480 cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540 ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600 agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc aacgtagatc acaagcccag caacaccaag 660 gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc 720 ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca aggacactct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag 840 ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900 cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacac agaagtccct ctccctgtct ctgggtaaat ga 1362 <210> 704 <211> 453 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 704 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Gly Ser Thr Leu His Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Gly Asp Gly Thr Ser Ser Leu Ile His His Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 130 135 140 Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr 195 200 205 Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 210 215 220 Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly 225 230 235 240 Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 325 330 335 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Gly Lys 450 <210> 705 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 705 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata catcttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacagg ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cgcaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccctg accagggaca cgtccatcac cacagtctac 240 atggaactga gcaggctgag atttgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggatcc 300 cggtatgact ggaaccagaa caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660 gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccgtgcccag caccaggcgg tggcggacca 720 tcagtcttcc tgttcccccc aaaacccaag gacactctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccag gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840 gtggatggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gttcaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccgtcctcca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga gccacaggtg tacaccctgc ccccatccca ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aggctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 gaggggaatg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacacag 1320 aagtccctct ccctgtctct gggtaaatga 1350 <210> 706 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 706 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Arg Tyr Asp Trp Asn Gln Asn Asn Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205 Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 210 215 220 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 Lys <210> 707 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 707 gaggtgcaga tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agtaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatggggta 300 tcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 708 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 708 Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Val Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 709 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 709 gggttcaccg tcagtagtaa ctac 24 <210> 710 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 710 gcgagagatg gggtatccta cggtatggac gtc 33 <210> 711 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 711 Ala Arg Asp Gly Val Ser Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 712 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 712 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324 <210> 713 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 713 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 714 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 714 caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30 <210> 715 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 715 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr 1 5 10 <210> 716 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 716 gaggtgcaga tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agtaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatggggta 300 tcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 717 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 717 Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Val Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 718 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 718 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 719 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 719 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 720 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 720 gaggtgcaga tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agtaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatggggta 300 tcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 721 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 721 Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Val Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 722 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 722 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccacc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatcggcca 300 ataactggaa ccactttgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 723 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 723 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Pro Ile Thr Gly Thr Thr Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 724 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 724 gcgagagatc ggccaataac tggaaccact ttggacgtc 39 <210> 725 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 725 Ala Arg Asp Arg Pro Ile Thr Gly Thr Thr Leu Asp Val 1 5 10 <210> 726 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 726 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtttgcat ctgtagggga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg cattttacta ctgtcaacag acttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324 <210> 727 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 727 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Phe Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 728 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 728 caacagactt acagtacccc tccgatcacc 30 <210> 729 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 729 Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr 1 5 10 <210> 730 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 730 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccacc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatcggcca 300 ataactggaa ccactttgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagtccctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350 <210> 731 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 731 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Pro Ile Thr Gly Thr Thr Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 732 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 732 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtttgcat ctgtagggga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg cattttacta ctgtcaacag acttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 733 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 733 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Phe Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 734 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 734 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccacc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatcggcca 300 ataactggaa ccactttgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600 acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660 tatggtcccc catgcccacc gtgcccagca ccaggcggtg gcggaccatc agtcttcctg 720 ttccccccaa aacccaagga cactctcatg atctcccgga cccctgaggt cacgtgcgtg 780 gtggtggacg tgagccagga agaccccgag gtccagttca actggtacgt ggatggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt tcaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aaggcctccc gtcctccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagagc cacaggtgta caccctgccc ccatcccagg aggagatgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcag gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagga ggggaatgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacacagaa gtccctctcc 1320 ctgtctctgg gtaaatga 1338 <210> 735 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 735 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Pro Ile Thr Gly Thr Thr Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 736 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 736 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga ggggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatgggagc 300 gcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 737 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 737 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Ser Ala Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 738 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 738 gcgagagatg ggagcgccta cggtatggac gtc 33 <210> 739 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 739 Ala Arg Asp Gly Ser Ala Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 740 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 740 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagt agttttttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta gtcctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324 <210> 741 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 741 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 742 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 742 cagagcatta gtagtttt 18 <210> 743 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 743 Gln Ser Ile Ser Ser Phe 1 5 <210> 744 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 744 caacagagtt acagtagtcc tccgatcacc 30 <210> 745 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 745 Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Pro Ile Thr 1 5 10 <210> 746 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 746 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga ggggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatgggagc 300 gcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 747 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 747 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Ser Ala Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 748 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 748 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagt agttttttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta gtcctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 749 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 749 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 750 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 750 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga ggggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatgggagc 300 gcctacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 751 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 751 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Arg 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Ser Ala Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 752 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 752 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggctac 300 ggtatggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctca 345 <210> 753 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 753 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 754 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 754 gcgagagagg gctacggtat ggacgtc 27 <210> 755 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 755 Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 <210> 756 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 756 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggctac 300 ggtatggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 360 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg 420 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600 aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa 660 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 720 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 780 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 840 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 900 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1020 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg atgagctgac caagaaccag 1080 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1200 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1260 ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gtccctctcc 1320 ctgtctccgg gtaaatga 1338 <210> 757 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 757 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 758 <211> 1326 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 758 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagggctac 300 ggtatggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc 360 ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agccgccctg 420 ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480 ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta 600 gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca 660 tgcccaccgt gcccagcacc aggcggtggc ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa 720 cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 780 agccaggaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat 840 gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 900 accgtcctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 960 ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca 1020 caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1080 tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1140 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1200 tacagcaggc tcaccgtgga caagagcagg tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc 1260 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acacagaagt ccctctccct gtctctgggt 1320 aaatga 1326 <210> 759 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 759 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 225 230 235 240 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 245 250 255 Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 260 265 270 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 275 280 285 Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 290 295 300 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 305 310 315 320 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 325 330 335 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 340 345 350 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 355 360 365 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 370 375 380 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 385 390 395 400 Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val 405 410 415 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 760 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 760 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aatagtcagt cgcaactaca tgatctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagggc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agatctgggt 300 acaggaggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351 <210> 761 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 761 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt aatagtcagt cgcaactaca tgatctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagggc tgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag agatctgggt 300 acaggaggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 762 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 762 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Gly Thr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 763 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 763 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt atttatggca tggactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag acctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatagg 300 gaggcagctg cggatgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360 <210> 764 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 764 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Glu Ala Ala Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 765 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 765 ggattcacct tcagtattta tggc 24 <210> 766 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 766 Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Gly 1 5 <210> 767 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 767 gcgaaagata gggaggcagc tgcggatgct tttgatatc 39 <210> 768 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 768 Ala Lys Asp Arg Glu Ala Ala Ala Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 769 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 769 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcacagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccgtctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 770 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 770 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Arg Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 771 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 771 caacaggcta acagtttccg tctcact 27 <210> 772 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 772 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Arg Leu Thr 1 5 <210> 773 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 773 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt atttatggca tggactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag acctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatagg 300 gaggcagctg cggatgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 774 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 774 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Glu Ala Ala Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 775 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 775 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcacagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccgtctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 776 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 776 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Arg Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 777 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 777 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt atttatggca tggactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag acctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatagg 300 gaggcagctg cggatgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 778 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 778 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Glu Ala Ala Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 779 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 779 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt cattgtcagt aggaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgctt caccatctcc cgacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgaaagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagctacga 300 gggtactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 780 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 780 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Leu Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 781 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 781 gggttcattg tcagtaggaa ctac 24 <210> 782 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 782 Gly Phe Ile Val Ser Arg Asn Tyr 1 5 <210> 783 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 783 gcgagagagc tacgagggta ctttgactac 30 <210> 784 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 784 Ala Arg Glu Leu Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 785 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 785 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaactg cttaatagtt acccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 786 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 786 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Leu Leu Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 787 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 787 caactgctta atagttaccc gtacact 27 <210> 788 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 788 Gln Leu Leu Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 789 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 789 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt cattgtcagt aggaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgctt caccatctcc cgacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgaaagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagctacga 300 gggtactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 600 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 660 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 720 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagtccctc 1320 tccctgtctc cgggtaaatg a 1341 <210> 790 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 790 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Leu Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 791 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 791 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaactg cttaatagtt acccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 792 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 792 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Leu Leu Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 793 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 793 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt cattgtcagt aggaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgctt caccatctcc cgacacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgaaagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagctacga 300 gggtactttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 600 gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660 ccatgcccac cgtgcccagc accaggcggt ggcggaccat cagtcttcct gttcccccca 720 aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 780 gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat 840 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 900 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 960 aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1020 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1080 acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1140 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1200 ctctacagca ggctcaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 1260 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agtccctctc cctgtctctg 1320 ggtaaatga 1329 <210> 794 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 794 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Leu Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 225 230 235 240 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 245 250 255 Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 260 265 270 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 305 310 315 320 Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 325 330 335 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu 340 345 350 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 355 360 365 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 370 375 380 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 385 390 395 400 Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn 405 410 415 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 420 425 430 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 795 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 795 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agtaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccgagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctagca 300 gcagctggta cagactactg gggccaggga gccctggtca ccgtctcctc a 351 <210> 796 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 796 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 797 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 797 gcgagagatc tagcagcagc tggtacagac tac 33 <210> 798 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 798 Ala Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Thr Asp Tyr 1 5 10 <210> 799 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 799 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgtcaacac cttaatagtt acctgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 800 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 800 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Leu Asn Ser Tyr Leu Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 801 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 801 caacacctta atagttacct gtacact 27 <210> 802 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 802 Gln His Leu Asn Ser Tyr Leu Tyr Thr 1 5 <210> 803 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 803 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agtaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccgagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctagca 300 gcagctggta cagactactg gggccaggga gccctggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagtcc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa atga 1344 <210> 804 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 804 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 805 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 805 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgtcaacac cttaatagtt acctgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 806 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 806 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Leu Asn Ser Tyr Leu Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 807 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 807 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agtaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccgagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctagca 300 gcagctggta cagactactg gggccaggga gccctggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660 cccccatgcc caccgtgccc agcaccaggc ggtggcggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctcac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagtccct ctccctgtct 1320 ctgggtaaat ga 1332 <210> 808 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 808 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Ala Ala Ala Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 809 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 809 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtta taagtactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gatagatggg 300 gggacagtga ctacgatttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 810 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 810 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Asp Gly Gly Thr Val Thr Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 811 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 811 ggattcacct tcagtagcta tggc 24 <210> 812 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 812 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 813 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 813 atatcatatg atggaagtta taag 24 <210> 814 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 814 Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys 1 5 <210> 815 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 815 gcgatagatg gggggacagt gactacgatt tttgactac 39 <210> 816 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 816 Ala Ile Asp Gly Gly Thr Val Thr Thr Ile Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 817 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 817 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgtg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 818 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 818 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 819 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 819 actgcatcc 9 <210> 820 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 820 Thr Ala Ser 1 <210> 821 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 821 caacagagtt acagtacccc tccgtggacg 30 <210> 822 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 822 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 823 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 823 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtta taagtactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gatagatggg 300 gggacagtga ctacgatttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353 <210> 824 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 824 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Asp Gly Gly Thr Val Thr Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 825 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 825 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgtg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648 <210> 826 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 826 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 827 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 827 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtta taagtactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gatagatggg 300 gggacagtga ctacgatttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accgtgccca gcaccaggcg gtggcggacc atcagtcttc 720 ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780 gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020 cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc 1320 tccctgtctc tgggtaaatg a 1341 <210> 828 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 828 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Asp Gly Gly Thr Val Thr Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 829 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 829 Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn 1 5 10 15 Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser 35 40 45 Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val 50 55 60 Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp 65 70 75 80 Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln 85 90 95 Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr 100 105 110 Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly 115 120 125 Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys 130 135 140 Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr 145 150 155 160 Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser 165 170 175 Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val 180 185 190 Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly 195 200 205 Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Glu 210 215 220 Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys Leu Ile 225 230 235 240 Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His 245 250 <210> 830 <211> 456 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 830 Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn 1 5 10 15 Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser 35 40 45 Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val 50 55 60 Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp 65 70 75 80 Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln 85 90 95 Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr 100 105 110 Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly 115 120 125 Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys 130 135 140 Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr 145 150 155 160 Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser 165 170 175 Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val 180 185 190 Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly 195 200 205 Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Glu 210 215 220 Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile 245 250 255 Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val 275 280 285 Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp 325 330 335 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val 340 345 350 Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr 355 360 365 Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu 370 375 380 Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr 385 390 395 400 Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr 405 410 415 Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr 420 425 430 Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys 435 440 445 Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 450 455 <210> 831 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 831 Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn 1 5 10 15 Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser 35 40 45 Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val 50 55 60 Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp 65 70 75 80 Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln 85 90 95 Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr 100 105 110 Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly 115 120 125 Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys 130 135 140 Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr 145 150 155 160 Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser 165 170 175 Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val 180 185 190 Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly 195 200 205 Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 832 <211> 1273 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 832 Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val 1 5 10 15 Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe 20 25 30 Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu 35 40 45 His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp 50 55 60 Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp 65 70 75 80 Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu 85 90 95 Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser 100 105 110 Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile 115 120 125 Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr 130 135 140 Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr 145 150 155 160 Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu 165 170 175 Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe 180 185 190 Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr 195 200 205 Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu 210 215 220 Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr 225 230 235 240 Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser 245 250 255 Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro 260 265 270 Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala 275 280 285 Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys 290 295 300 Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val 305 310 315 320 Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys 325 330 335 Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala 340 345 350 Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu 355 360 365 Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro 370 375 380 Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe 385 390 395 400 Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly 405 410 415 Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys 420 425 430 Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn 435 440 445 Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe 450 455 460 Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys 465 470 475 480 Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly 485 490 495 Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val 500 505 510 Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys 515 520 525 Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn 530 535 540 Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu 545 550 555 560 Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val 565 570 575 Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe 580 585 590 Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val 595 600 605 Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile 610 615 620 His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser 625 630 635 640 Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val 645 650 655 Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala 660 665 670 Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala 675 680 685 Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser 690 695 700 Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile 705 710 715 720 Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val 725 730 735 Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu 740 745 750 Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr 755 760 765 Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln 770 775 780 Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe 785 790 795 800 Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser 805 810 815 Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly 820 825 830 Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp 835 840 845 Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu 850 855 860 Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly 865 870 875 880 Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile 885 890 895 Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr 900 905 910 Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn 915 920 925 Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala 930 935 940 Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn 945 950 955 960 Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val 965 970 975 Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln 980 985 990 Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val 995 1000 1005 Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu 1010 1015 1020 Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val 1025 1030 1035 1040 Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala 1045 1050 1055 Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu 1060 1065 1070 Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His 1075 1080 1085 Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val 1090 1095 1100 Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr 1105 1110 1115 1120 Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr 1125 1130 1135 Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu 1140 1145 1150 Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp 1155 1160 1165 Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp 1170 1175 1180 Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu 1185 1190 1195 1200 Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile 1205 1210 1215 Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile 1220 1225 1230 Met Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys 1235 1240 1245 Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro Val 1250 1255 1260 Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr 1265 1270 <210> 833 <211> 1196 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 833 Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser 1 5 10 15 Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val 20 25 30 Leu His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr 35 40 45 Trp Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe 50 55 60 Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr 65 70 75 80 Glu Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp 85 90 95 Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val 100 105 110 Ile Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val 115 120 125 Tyr Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val 130 135 140 Tyr Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe 145 150 155 160 Leu Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu 165 170 175 Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His 180 185 190 Thr Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu 195 200 205 Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln 210 215 220 Thr Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser 225 230 235 240 Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln 245 250 255 Pro Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp 260 265 270 Ala Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu 275 280 285 Lys Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg 290 295 300 Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu 305 310 315 320 Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr 325 330 335 Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val 340 345 350 Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser 355 360 365 Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser 370 375 380 Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr 385 390 395 400 Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly 405 410 415 Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly 420 425 430 Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro 435 440 445 Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro 450 455 460 Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr 465 470 475 480 Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val 485 490 495 Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro 500 505 510 Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe 515 520 525 Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe 530 535 540 Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala 545 550 555 560 Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser 565 570 575 Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln 580 585 590 Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala 595 600 605 Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly 610 615 620 Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His 625 630 635 640 Val Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys 645 650 655 Ala Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val 660 665 670 Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn 675 680 685 Ser Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr 690 695 700 Ile Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser 705 710 715 720 Val Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn 725 730 735 Leu Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu 740 745 750 Thr Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala 755 760 765 Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly 770 775 780 Phe Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg 785 790 795 800 Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala 805 810 815 Gly Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg 820 825 830 Asp Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro 835 840 845 Leu Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala 850 855 860 Gly Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln 865 870 875 880 Ile Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val 885 890 895 Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe 900 905 910 Asn Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser 915 920 925 Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu 930 935 940 Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser 945 950 955 960 Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val 965 970 975 Gln Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr 980 985 990 Val Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn 995 1000 1005 Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg 1010 1015 1020 Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser 1025 1030 1035 1040 Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln 1045 1050 1055 Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala 1060 1065 1070 His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe 1075 1080 1085 Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn 1090 1095 1100 Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn 1105 1110 1115 1120 Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu 1125 1130 1135 Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly 1140 1145 1150 Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile 1155 1160 1165 Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp 1170 1175 1180 Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys 1185 1190 1195 <210> 834 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 834 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 835 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 835 Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly 1 5 10 15 Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln 20 25 30 Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu 35 40 45 <210> 836 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 836 Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly 1 5 10 15 Asn Tyr Asn Tyr Leu 20 <210> 837 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 837 Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln 1 5 <210> 838 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 838 Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr 1 5 10 15 Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val 20 25 30 Val Leu <210> 839 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 839 Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly 1 5 10 15 Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln 20 25 30 Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val 35 40 <210> 840 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 840 Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe 1 5 10 15 <210> 841 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 841 Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln 1 5 10 15 Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe 20 25 <210> 842 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 842 Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn 1 5 10 <210> 843 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 843 Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly 1 5 10 15 Val Glu Gly Phe 20 <210> 844 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 844 Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln 1 5 10 15 Pro Tyr Arg Val Val Val Leu 20 <210> 845 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 845 Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr 1 5 10 15 Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn 20 <210> 846 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 846 Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile 1 5 10 15 Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu 20 25 30 Gly Phe <210> 847 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 847 Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr 1 5 10 15 Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe 20 25 <210> 848 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 848 Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly 1 5 10 15 Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys 20 <210> 849 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 849 Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe 1 5 10 15 Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly 20 25 30 Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu 35 40 <210> 850 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 850 Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp 1 5 10

Claims (80)

  1. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  2. 제 1항에 있어서,
    HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  3. 제 2항에 있어서,
    서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  4. 제 2항에 있어서,
    서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  5. 제 2항에 있어서,
    서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  6. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체.
  7. 제 6항에 있어서,
    HCDR1은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 면역글로불린 불변 영역이 IgG1 불변 영역인, 단리된 항체.
  11. 제 6항에 있어서,
    재조합 항체인, 단리된 항체.
  12. 제 6항에 있어서,
    다중특이적인, 단리된 항체.
  13. 제 6항의 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    제 2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  22. 제 21항에 있어서,
    HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  23. 제 21항에 있어서,
    서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  24. 제 21항에 있어서,
    서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  25. 제 21항에 있어서,
    서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  26. 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 단리된 항체로서, 면역글로불린 불변 영역, 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체.
  27. 제 26항에 있어서, HCDR1은 서열번호 642에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 499에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 644에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 648에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2은 서열번호 650에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 652에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
  28. 제 26항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 640에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 646에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체.
  29. 제 26항에 있어서,
    상기 단리된 항체는 서열번호 654에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 656에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
  30. 제 26항에 있어서,
    상기 면역글로불린 불변 영역이 IgG1 불변 영역인, 단리된 항체.
  31. 제 26항에 있어서,
    재조합 항체인, 단리된 항체.
  32. 제 26항에 있어서,
    다중특이적인, 단리된 항체.
  33. 제 26항의 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서,
    제 2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 항염증제, 항말라리아제 및 TMPRSS2에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  36. 제 34항에 있어서,
    상기 제 2 치료제는 서열번호 832에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물.
  37. 제 36항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 204에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 206에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 208에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 212에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 214에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 약제학적 조성물.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 202에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 210에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 약제학적 조성물.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 제 2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 216에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 218에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
  41. 코로나 바이러스 스파이크 단백질 (CoV-S)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체는 다음과 같은 특징
    (a) 약 10-9 M 미만의 EC50으로 CoV-S에 결합하고/거나;
    (b) 상기 투여가 없는 비슷한 코로나 바이러스 감염된 동물과 비교하여 상기 코로나 바이러스 감염된 동물에게 투여 이후 코로나 바이러스 감염된 동물의 생존 증가를 입증하고/거나;
    (c) 표 1의 HCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3), 및 표 1의 LCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)를 포함하는
    특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  42. 제 41항에 있어서,
    (a) 표 1의 항체의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역; 및/또는
    (b) 표 1의 항체의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역:
    을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  43. 제 41항 또는 제 42항에 있어서,
    (a) 표 1의 HCVR 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 면역글로불린 가변 영역; 및/또는
    (b) 표 1의 LCVR 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 면역글로불린 가변 영역:
    을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  44. 제 41항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 단일 항체의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  45. 제 41항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서,
    표 1의 단일 항체의 HCVR 및 LCVR을 포함하는 면역글로불린을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  46. CoV-S에 대한 결합에 대해 제 41항 내지 제 45항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 항원-결합 단백질.
  47. 제 41항 내지 제 46항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 CoV-S 상에서 동일한 에피토프 또는 중첩하는 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질.
  48. 제 41항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
    다중특이적인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  49. 제 41항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 코로나 바이러스의 성장을 억제하고;
    (b) 코로나 바이러스의 표면에 결합하고;
    (c) 시험관내에서 세포의 코로나 바이러스 감염의 전파를 제한하고;
    (d) 인간 ACE2 또는 TMPRSS2 단백질을 발현하도록 조작된 마우스를 코로나 바이러스 감염으로 인한 사망 및/또는 체중 감소로부터 보호하는 성질 중 하나 이상을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  50. 제 41항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CoV-S는 SARS-CoV-2-S인, 항체 또는 항원-결합 단편.
  51. CoV-S 폴리펩티드에 결합된 제 41항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 복합체.
  52. 제 51항에 있어서,
    상기 CoV-S는 SARS-CoV-2-S인, 복합체.
  53. 제 41항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서,
    (a) 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하는 단계;
    (b) 상기 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 발현에 선호되는 조건 하에 상기 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    (c) 선택적으로, 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 상기 숙주 세포 및/또는 상기 숙주 세포를 성장시킨 배지로부터 단리하는 단계:
    를 포함하는, 방법.
  54. 제 53항에 있어서,
    상기 숙주 세포는 중국 햄스터 난소 세포인, 방법.
  55. 제 53항 또는 제 54항의 방법의 산물인 항체 또는 항원-결합 단편.
  56. (a) 표 1에 제시된 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 HCVR 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 또는
    (b) 표 1에 제시된 LCVR 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 사슬의 LCVR 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3:
    를 포함하는, 폴리펩티드.
  57. 제 56항의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  58. 제 57항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  59. 제 41항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제 55항 내지 제 58항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  60. 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 조성물 또는 키트.
  61. 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체 그리고 선택적으로 추가의 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 제 60항 또는 제 61항에 있어서,
    항바이러스 약물 또는 백신인 추가의 치료제와 조합한, 조성물 또는 키트.
  63. 제 60항 내지 제 62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 또는 키트.
  64. 제 63항에 있어서,
    상기 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨인, 조성물 또는 키트.
  65. 제 63항에 있어서,
    상기 항염증제는 항체인, 조성물 또는 키트.
  66. 제 65항에 있어서,
    상기 항체는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙인, 조성물 또는 키트.
  67. 제 63항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 제 2 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 조성물 또는 키트.
  68. 제 41항 내지 제 51항, 제 55항 및 제 60항 내지 제 63항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 조성물을 포함하는 용기 또는 주사 장치.
  69. 코로나 바이러스로의 감염을 치료가 필요한 대상체에서 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  70. 제 68항에 있어서,
    상기 코로나 바이러스는 SARS-CoV-2, SARS-CoV 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 제 69항 또는 제 70항에 있어서,
    상기 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제가 투여되는, 방법.
  72. 제 71항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 약물 또는 백신인, 방법.
  73. 제 71항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 항말라리아제, TMPRSS2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 CoV-S에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제 73항에 있어서,
    상기 항말라리아제는 클로로킨 또는 하이드록시클로로킨인, 방법.
  75. 제 73항에 있어서,
    상기 항염증제는 항체인, 방법.
  76. 제 75항에 있어서,
    상기 항체는 사릴루맙, 토실리주맙 또는 김실루맙인, 방법.
  77. 제 73항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1의 제 2 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 방법.
  78. 제 41항 내지 제 50항 및 제 55항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 대상체의 신체 내로 투여하는 방법으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 상기 대상체의 신체 내로 주사하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제 78항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 대상체의 신체에 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 주사되는, 방법.
  80. 제 41항 내지 제 79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 항원-결합 단편은 VH3-66 또는 Vk1-33 가변 도메인 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편, 조성물, 키트, 복합체, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 방법.
KR1020217013280A 2020-04-02 2020-06-25 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편 KR20210134300A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063004312P 2020-04-02 2020-04-02
US63/004,312 2020-04-02
US202063014687P 2020-04-23 2020-04-23
US63/014,687 2020-04-23
US202063025949P 2020-05-15 2020-05-15
US63/025,949 2020-05-15
US202063034865P 2020-06-04 2020-06-04
US63/034,865 2020-06-04
PCT/US2020/039707 WO2021045836A1 (en) 2020-04-02 2020-06-25 Anti-sars-cov-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210134300A true KR20210134300A (ko) 2021-11-09

Family

ID=72614999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217013280A KR20210134300A (ko) 2020-04-02 2020-06-25 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편

Country Status (29)

Country Link
US (5) US10787501B1 (ko)
EP (2) EP3889177B1 (ko)
JP (3) JP7116256B1 (ko)
KR (1) KR20210134300A (ko)
CN (1) CN113766928A (ko)
AU (1) AU2020340881A1 (ko)
CA (2) CA3192925A1 (ko)
CL (2) CL2021000997A1 (ko)
CO (1) CO2021005072A2 (ko)
CR (1) CR20220552A (ko)
DK (1) DK3889177T3 (ko)
ES (1) ES2939895T3 (ko)
FI (1) FI3889177T3 (ko)
HR (1) HRP20230338T1 (ko)
HU (1) HUE061425T2 (ko)
IL (1) IL282060A (ko)
LT (1) LT3889177T (ko)
MA (1) MA54405B1 (ko)
MX (1) MX2021004130A (ko)
MY (1) MY197648A (ko)
PE (1) PE20221893A1 (ko)
PH (1) PH12021550793A1 (ko)
PL (1) PL3889177T3 (ko)
PT (1) PT3889177T (ko)
RS (1) RS64105B1 (ko)
SG (1) SG11202103404PA (ko)
SI (1) SI3889177T1 (ko)
TW (2) TWI785350B (ko)
WO (1) WO2021045836A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102426782B1 (ko) * 2021-04-27 2022-07-28 국민대학교산학협력단 SARS-CoV-2 RBD 항원 특이적 항체를 포함하는 진단용 조성물 또는 키트

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL292464A (en) 2019-11-12 2022-06-01 Regeneron Pharma Methods and systems for identifying, classifying and/or ranking genetic sequences
CA3163999A1 (en) * 2020-01-09 2021-07-15 Istvan Toth Self-assembling, self-adjuvanting system for delivery of vaccines
BR112022017048A2 (pt) * 2020-02-26 2022-11-16 Vir Biotechnology Inc Anticorpos contra sars-cov-2 e métodos para usar os mesmos
WO2021178623A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-10 New York Blood Center, Inc. Immunogenic compositions against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
US11365239B2 (en) * 2020-03-20 2022-06-21 Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof
WO2021190980A1 (en) * 2020-03-22 2021-09-30 Quadrucept Bio Limited Multimers for viral strain evolution
WO2021194951A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Centivax, Inc. Anti-sars-cov-2 antibodies derived from 2dd8
WO2021194886A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Centivax, Inc. Anti-sars-cov-2 antibodies derived from 3bgf
WO2021194896A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Centivax, Inc. Anti-sars-cov-2 antibodies derived from 2ghw
WO2021194965A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Centivax, Inc. Superhuman anti-sars-cov-2 antibodies and uses thereof
WO2021194985A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Centivax, Inc. Anti-sars-cov-2 antibodies derived from 6nb6
WO2021194891A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Centivax, Inc. Anti-sars-cov-2 antibodies derived from cr3022
CN111349150B (zh) * 2020-03-24 2021-02-09 北京中科微盾生物科技有限责任公司 一种抑制新型冠状病毒的多肽及其用途
CN113766928A (zh) * 2020-04-02 2021-12-07 瑞泽恩制药公司 抗sars-cov-2纤突糖蛋白抗体和抗原结合片段
WO2021198999A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Axon Neuroscience Se Epitope-based vaccines for treatment of coronavirus associated diseases
EP4133097A1 (en) * 2020-04-09 2023-02-15 Valneva Austria GmbH Improved methods of producing a lipidated protein
US20210331150A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Kevin D. Fialko Sars-cov-2 susceptibility detection
WO2021218947A1 (zh) * 2020-04-28 2021-11-04 北京大学 一种抗新型冠状病毒的单克隆抗体及其应用
JP7038367B2 (ja) * 2020-05-01 2022-03-18 花王株式会社 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体
WO2021226405A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 International Aids Vaccine Initiative Inc. Covid-19 antibodies and uses thereof
US20230168249A1 (en) * 2020-05-06 2023-06-01 Academia Sinica Recombinant antibodies, kits comprising the same, and uses thereof
WO2021222988A1 (en) * 2020-05-07 2021-11-11 Griffith University Cell entry-modulating agents and uses therefor
CN116075315A (zh) 2020-05-08 2023-05-05 刘扶东 嵌合流感疫苗
WO2021231659A1 (en) * 2020-05-12 2021-11-18 Sapphire Biotech, Inc. Neutralizing antibody testing and treatment
CN116096745A (zh) 2020-05-26 2023-05-09 瑞泽恩制药公司 抗sars-cov-2纤突糖蛋白抗体和抗原结合片段
CA3181026A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Samit GANGULY Methods for treating or preventing sars-cov-2 infections and covid-19 with anti-sars-cov-2 spike glycoprotein antibodies
WO2022003651A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 King Abdullah University Of Science And Technology Nanobody functionalized electrochemical transistors and methods of making and using thereof
EP4182687A2 (en) * 2020-07-20 2023-05-24 Bio-Rad Laboratories, Inc. Immunoassay for sars-cov-2 neutralizing antibodies and materials therefor
WO2022027037A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Single Cell Technology, Inc. Anti-sars corona virus-2 spike protein antibodies
WO2022026592A2 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Celltas Bio, Inc. Antibody molecules to coronavirus and uses thereof
CN111978378B (zh) * 2020-08-10 2022-02-01 武汉大学 SARS-CoV-2抗原多肽及其应用
JPWO2022044573A1 (ko) * 2020-08-26 2022-03-03
CN116710555A (zh) * 2020-09-14 2023-09-05 南京诺唯赞生物科技股份有限公司 针对sars-cov-2的中和抗体
WO2022054068A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antibodies for the prevention, treatment and detection of coronavirus infection
EP4214242A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 RegenxBio Inc. Vectorized antibodies for anti-viral therapy
TWI796597B (zh) * 2020-09-21 2023-03-21 長庚大學 使用紫蘇之經水萃取的產物來對抗冠狀病毒感染的方法
KR20230079418A (ko) * 2020-09-30 2023-06-07 더 리서치 파운데이션 포 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인의 입자 기반 제제
CN116419971A (zh) * 2020-09-30 2023-07-11 南京金斯瑞生物科技有限公司 抗SARS-CoV-2刺突蛋白膜外区的单克隆抗体及其应用
CN112175073B (zh) * 2020-09-30 2022-08-02 上海市公共卫生临床中心 冠状病毒的中和抗体或其抗原结合片段
WO2022068844A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Vazyme Biotech Co., Ltd. Neutralizing antibody against sars-cov-2
CN112125973B (zh) * 2020-09-30 2022-02-01 上海市公共卫生临床中心 冠状病毒的特异性抗体或其抗原结合片段
CN115710311A (zh) * 2020-09-30 2023-02-24 上海市公共卫生临床中心 冠状病毒的抗体或其抗原结合片段
CA3192910A1 (en) * 2020-10-02 2022-04-07 Brian David BOWES Methods for reducing host cell protein content in protein purification processes
WO2022075921A1 (en) * 2020-10-08 2022-04-14 Hummingbird Bioscience Holdings Limited Sars-cov-2 spike protein antigen-binding molecules
WO2022079606A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Icosagen Cell Factory Oü Sars cov-2 neutralizing antibodies
CN112251414A (zh) * 2020-10-12 2021-01-22 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种杂交瘤细胞株、其制备方法和应用
US20230382978A1 (en) * 2020-10-15 2023-11-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
CN112194711A (zh) * 2020-10-15 2021-01-08 深圳市疾病预防控制中心（深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所） 一种新型冠状病毒s蛋白的b细胞线性抗原表位、抗体、鉴定方法及应用
EP4228697A1 (en) 2020-10-16 2023-08-23 Invisishield Technologies Ltd. Compositions for preventing or treating viral and other microbial infections
WO2022084817A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Lay Sciences Inc. Protein drugs for prevention and treatment of covid-19
WO2022087127A1 (en) * 2020-10-20 2022-04-28 Duke University Replication incompetent influenza vaccine platform for foreign protein delivery
GB202016650D0 (en) * 2020-10-20 2020-12-02 Primer Design Ltd Kit and method
US20230398204A1 (en) * 2020-10-21 2023-12-14 La Jolla Institute For Immunology Coronavirus Spike Glycoprotein With Improved Expression and Stability
CN112409488B (zh) * 2020-10-23 2022-07-01 中国科学院上海药物研究所 针对多种冠状病毒的单克隆抗体及应用
KR20220054080A (ko) * 2020-10-23 2022-05-02 주식회사 와이바이오로직스 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도
US20240025971A1 (en) * 2020-10-23 2024-01-25 Atreca, Inc. Antibodies to coronavirus sars-cov-2
US20230391852A1 (en) * 2020-10-26 2023-12-07 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
WO2022093895A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Chimeric coronavirus s protein compositions and methods of use
CN112358533B (zh) * 2020-10-30 2023-07-14 上海泽润生物科技有限公司 重组刺突蛋白及其制备方法和用途
US11739137B2 (en) * 2020-10-30 2023-08-29 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Single domain antibodies to SARS-CoV-2 nucleocapsid protein
AU2021369409A1 (en) * 2020-10-30 2023-06-15 Adaptive Biotechnologies Corporation Anti-sars-cov-2 antigen antibodies and related compositions and methods
WO2022094011A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Novel sars-cov-2 antigens and uses thereof
EP4237586A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 Achelois Biopharma, Inc. Multivalent particles compositions and methods of use
WO2022094622A1 (en) * 2020-11-02 2022-05-05 The University Of Chicago Polypeptides for detection and treatment of sars-cov-2
IL302645A (en) * 2020-11-03 2023-07-01 The Wistrar Inst Of Anatomy And Biology DNA-encoded nanoparticles and methods for using them as a vaccine for the 2019 coronavirus disease (Covid-19)
CN112098660B (zh) * 2020-11-03 2021-02-09 北京百普赛斯生物科技股份有限公司 新型冠状病毒中和性抗体检测试剂盒
EP4240758A1 (en) * 2020-11-04 2023-09-13 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
JP2023547167A (ja) * 2020-11-06 2023-11-09 グリーン・クロス・コーポレイション コロナウイルススパイクタンパク質に特異的な抗体及びその用途
EP4240759A1 (en) * 2020-11-06 2023-09-13 Cho Pharma Inc Immune composition comprising antigen and glycoengineered antibody thereof
WO2022095045A1 (zh) * 2020-11-09 2022-05-12 上海济煜医药科技有限公司 SARS-CoV-2抗体及其应用
WO2022101839A1 (en) * 2020-11-12 2022-05-19 Cadila Healthcare Limited Anti-sars-cov-2 monoclonal antibodies and cocktail thereof
WO2022102744A1 (ja) * 2020-11-13 2022-05-19 株式会社ハカレル ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に対する抗体
CN112625136B (zh) * 2020-11-18 2022-02-11 三优生物医药(上海)有限公司 针对冠状病毒具有中和活性的双特异性抗体及其用途
BR112023009875A2 (pt) * 2020-11-23 2024-02-06 Genentech Inc Métodos para tratar um indivíduo com uma infecção por sars-cov-2, para reduzir a ligação de sars-cov-2 a uma célula, para diminuir a infecção por sars-cov-2 e para identificar um modulador, métodos de profilaxia, moduladores isolados, usos e antagonistas
CN112409479B (zh) * 2020-11-23 2022-04-26 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 人源抗新冠病毒中和性抗体nCoV-121及其应用
CN117083064A (zh) * 2020-11-25 2023-11-17 德西费拉制药有限责任公司 作为vps34抑制剂用于治疗病毒感染的吡啶基吡啶酮衍生物
CN112442120A (zh) * 2020-11-25 2021-03-05 苏州大学 抗严重急性呼吸系统综合征ii型冠状病毒sars-cov-2的中和抗体
US20220193083A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-23 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of vps34 inhibitors
CN112439058A (zh) * 2020-11-25 2021-03-05 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 基于外泌体为载体的重组新型冠状病毒纳米疫苗方法
CA3199995A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Daniel L. Flynn Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
WO2022112392A1 (en) 2020-11-26 2022-06-02 Memo Therapeutics Ag Anti-sars-cov-2 antibody molecules
KR20230117152A (ko) 2020-12-03 2023-08-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 코로나바이러스 감염 발생 위험이 증가한 대상체의 식별 및 이의 치료 방법
US20240035035A1 (en) * 2020-12-09 2024-02-01 Yale University Compositions and methods for treating, ameliorating, and/or preventing viral infections
US20240044896A1 (en) * 2020-12-09 2024-02-08 The University Of Chicago Methods and systems for detection and analysis of angiotensin binding antibodies
WO2022122788A1 (en) * 2020-12-09 2022-06-16 Institute For Research In Biomedicine Multispecific antibodies against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
US11693011B2 (en) 2020-12-14 2023-07-04 Inbios International, Inc. Neutralizing antibody immunoassays
WO2022132887A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Human monoclonal antibodies targeting the sars-cov-2 spike protein
WO2022132904A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
TW202241942A (zh) * 2020-12-21 2022-11-01 日商中外製藥股份有限公司 Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２結合分子及其用途
AU2021408144A1 (en) * 2020-12-23 2023-08-10 Garvan Institute Of Medical Research Sars-cov-2 antibodies
CN112794884B (zh) * 2020-12-28 2022-02-18 中国科学院微生物研究所 新型冠状病毒蛋白、制备方法及中和抗体检测试剂盒
CN112326973B (zh) * 2020-12-31 2021-03-23 北京金沃夫生物工程科技有限公司 一种用于检测新型冠状病毒抗体的试剂盒及其应用
WO2022147290A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 The Broad Institute, Inc. Cross-neutralizing sars-cov2 antibodies
EP4274608A1 (en) * 2021-01-05 2023-11-15 Immunome, Inc. Antibody cocktail against sars-cov-2 spike protein
TW202241928A (zh) * 2021-01-08 2022-11-01 美商１０Ｘ基因組學有限公司 對冠狀病毒具有特異性的抗原結合多肽及其用途
WO2022158497A1 (ja) * 2021-01-22 2022-07-28 株式会社mAbProtein ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する抗体
WO2022159834A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 La Jolla Institute For Immunology Chimeric anti-coronavirus spike protein antibodies
WO2022162587A1 (en) * 2021-01-27 2022-08-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
CN113264998B (zh) * 2021-01-28 2023-02-28 四川大学华西医院 抗新冠病毒SARS-CoV-2表面S1蛋白的单链抗体及其应用
WO2022165039A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Talem Therapeutics Llc Anti-sars-cov-2 spike glycoprotein antibodies and the therapeutic use thereof
CN113150130B (zh) * 2021-01-31 2022-10-18 中南大学湘雅医院 新型冠状病毒单克隆抗体及其应用
RU2771288C1 (ru) * 2021-02-02 2022-04-29 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации Штамм гибридных клеток животных Mus musculus 2E1B5 - продуцент моноклонального антитела к рецептор-связывающему домену белка S вируса SARS-CoV-2
JP2024509054A (ja) * 2021-02-04 2024-02-29 アールキュー・バイオテクノロジー・リミテッド 抗体
IL304955A (en) * 2021-02-09 2023-10-01 Us Health Antibodies targeting the spike protein of a coronavirus
EP4291212A1 (en) 2021-02-15 2023-12-20 LivingMed Biotech S.R.L. Genetically clostridium modifiedstrains expressing recombinant antigens and uses thereof
WO2022183185A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Pandion Operations, Inc. Pd-1 antibodies, polypeptides and uses thereof
WO2022182662A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for mapping antigen-binding molecule affinity to antigen regions of interest
CN113009153B (zh) * 2021-02-25 2023-12-15 山东莱博生物科技有限公司 一种基于磁微粒化学发光的新冠病毒中和抗体检测试剂盒及其应用
CA3177045A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for treating coronavirus infection
CN112679605B (zh) * 2021-03-15 2021-07-09 安源医药科技（上海）有限公司 针对新型冠状病毒核衣壳蛋白的抗体或其抗原结合片段及其应用
EP4063384A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-28 Ceinge Biotecnologie Avanzate SCarl Human neutralizing antigen specific proteins for spike-rbd of sars-cov-2
CN113092776A (zh) * 2021-03-24 2021-07-09 苏州携创生物技术有限公司 一种SARS-CoV-2中和抗体检测试剂盒
EP4304651A2 (en) * 2021-03-26 2024-01-17 Atreca, Inc. Antibodies to sars-cov-2
WO2022210830A1 (ja) * 2021-03-30 2022-10-06 国立大学法人 富山大学 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体
KR20220136945A (ko) * 2021-04-01 2022-10-11 (주)셀트리온 사스-코로나바이러스-2 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는 사스-코로나바이러스-2 중화 결합 분자
KR20220138352A (ko) * 2021-04-05 2022-10-12 주식회사 엘지화학 코로나바이러스 백신 조성물
EP4324848A1 (en) * 2021-04-16 2024-02-21 Korea University Research and Business Foundation Human antibody targeting covid-19 virus
WO2022224271A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Bharat Serums And Vaccines Limited Polyclonal antibodies against sars-cov-2 and implementations thereof
WO2022226079A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Inbios International, Inc. Neutralizing antibodies against sars-cov-2
BR112023021812A2 (pt) * 2021-04-20 2023-12-19 D4 Labs Llc Composição vacinal adjuvantada e métodos
WO2022231320A1 (ko) * 2021-04-27 2022-11-03 국민대학교산학협력단 Sars-cov-2 s 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 이들의 용도
AU2022267248A1 (en) * 2021-04-28 2023-11-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antibodies for the treatment and prevention of covid-19 and emerging variants
WO2022235678A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Ohio State Innovation Foundation Human anti-coronavirus peptide vaccines and methods of their use
WO2022235960A1 (en) * 2021-05-06 2022-11-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Neutralizing antibodies that bind variant sars-cov-2 spike proteins
EP4337689A1 (en) * 2021-05-12 2024-03-20 Applied Biomedical Science Institute Binding polypeptides against sars cov-2 and uses thereof
CN112981011B (zh) * 2021-05-12 2021-08-17 广东凯普生物科技股份有限公司 一种检测SARS-CoV-2的引物组合物及其应用
EP4089112A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-16 Ustav organicke chemie a biochemie AV CR, v.v.i. Antibody binding to rbd of spike protein of sars-cov-2 and a method for quantifying protective antibodies against sars-cov-2
GB202107057D0 (en) 2021-05-18 2021-06-30 Univ York Glycosylation method
WO2022251403A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Sars-cov-2 antibodies and uses thereof
CN113354733B (zh) 2021-06-04 2022-02-18 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2流行突变株的单克隆抗体20D8
CN113416245A (zh) * 2021-06-15 2021-09-21 北京华大蛋白质研发中心有限公司 一种可结合SARS-CoV-2病毒RBD蛋白的中和抗体及其应用
WO2022263638A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
US20230002478A1 (en) * 2021-06-22 2023-01-05 Twist Bioscience Corporation Methods and compositions relating to covid antibody epitopes
WO2022271258A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 La Jolla Institute For Immunology Chimeric anti-sars-cov2 nucleoprotein antibodies
WO2023275538A1 (en) * 2021-06-28 2023-01-05 Diosynvax Ltd Beta-coronavirus vaccines
CN113584223B (zh) * 2021-06-28 2024-01-12 中国人民解放军疾病预防控制中心 基于CRISPR-Cas12a的SARS-CoV-2中D614G突变鉴定方法
WO2023283134A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Utilization of antibodies to shape antibody responses to an antigen
WO2023285620A2 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Alchemab Therapeutics Ltd. Compositions and methods for targeting viral proteins
CA3225575A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-sars-cov-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments
WO2023002944A1 (ja) * 2021-07-19 2023-01-26 公立大学法人福島県立医科大学 新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）およびＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）に結合する抗体
GB202110391D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Tissue Click Ltd A detection kit and methods of detection of infectious agents
CN113621651A (zh) * 2021-07-19 2021-11-09 南昌五元生物科技有限公司 一种基于s-tet蛋白表达系统的细胞合胞体病变模型及其制备方法
CA3227150A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Characterization of potent and broadly neutralizing monoclonal antibodies against sars-cov-2, its variants, and related coronaviruses and methods of use
WO2023008463A1 (ja) * 2021-07-28 2023-02-02 株式会社イーベック ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２野生株および変異株に対する中和ヒト抗体およびその抗原結合性断片
US11724077B2 (en) * 2021-07-28 2023-08-15 Subhash Dhawan Therapeutic swabs for treating upper respiratory infections
WO2023004477A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 The University Of Melbourne Neutralising antibodies and uses thereof
CN113512113A (zh) * 2021-08-03 2021-10-19 浙江大学医学院附属第一医院 人源化广谱高中和活性抗新型冠状病毒单克隆抗体及应用
WO2023015232A1 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 The Regents Of The University Of California Sars-cov-2 virus-like particles
WO2023023183A2 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 Twist Bioscience Corporation Sars-cov-2 antibodies and related compositions and methods of use
WO2023026207A1 (en) * 2021-08-25 2023-03-02 Translational Health Science And Technology Institute Potently neutralizing novel human monoclonal antibodies against sars-cov-2 (covid-19)
WO2023035016A1 (en) * 2021-09-03 2023-03-09 The Uab Research Foundation Human neutralizing antibodies against sars-cov-2 spike s2 domain and uses thereof
KR20230038626A (ko) * 2021-09-06 2023-03-21 국민대학교산학협력단 SARS-CoV-2에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체
WO2023048656A2 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Chulalongkorn University Human monoclonal antibodies against the receptor-binding domain of sars-cov-2 spike protein
TW202334429A (zh) * 2021-10-01 2023-09-01 中央研究院 Sars-cov-2棘蛋白特異性抗體及其用途
WO2023064717A2 (en) * 2021-10-08 2023-04-20 Augmenta Bioworks, Inc. Antibodies for sars-cov-2 and uses thereof
WO2023064435A2 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods relating to sars-cov-2 neutralizing antibodies
WO2023070029A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University DNA ORIGAMI SUBUNIT VACCINE FOR PREVENTION OF SARS-CoV-2 VARIANT INFECTION
WO2023081434A2 (en) * 2021-11-07 2023-05-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing sars-cov-2 infections and covid-19 with anti-sars-cov-2 spike glycoprotein antibodies
WO2023084055A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Rq Biotechnology Limited Compositions
WO2023091920A1 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 The University Of Chicago Polypeptides for detection and treatment of coronavirus infection
EP4190810A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-07 Universität zu Köln Neutralizing antibodies against sars-related coronavirus
WO2023099688A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Universität Zu Köln Neutralizing antibodies against sars-related coronavirus
CN113862286B (zh) * 2021-12-03 2022-03-04 艾棣维欣(苏州)生物制药有限公司 编码sars-cov-2病毒c.37突变株抗原的dna分子、dna疫苗及应用
WO2023104904A2 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Genclis The sars-cov-2 and variants use two independent cell receptors to replicate
CN116802496A (zh) * 2021-12-14 2023-09-22 杭州安旭生物科技股份有限公司 一种可结合SARS-CoV-2病毒的中和抗体及其应用
WO2023113094A1 (ko) * 2021-12-16 2023-06-22 주식회사 씨티씨백 면역원성이 증가된 코로나바이러스감염증-19 백신 조성물
US20230212610A1 (en) * 2021-12-20 2023-07-06 DNARx Nucleic acid expression using subcutaneous administration
TW202342511A (zh) * 2021-12-27 2023-11-01 中央研究院 Sars-cov-2棘蛋白特異性抗體及其用途
WO2023137443A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof
WO2023147251A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Academia Sinica Antibody specific to coronaviruses and uses thereof
WO2023145859A1 (ja) * 2022-01-28 2023-08-03 株式会社イーベック 変異株交差性を有する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヒト中和抗体およびその抗原結合性断片
WO2023152188A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Attana Ab Analytical method
WO2023156187A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts High affinity antibodies against the sars-cov-2 receptor binding domain
TW202342510A (zh) * 2022-02-18 2023-11-01 英商Ｒｑ生物科技有限公司 抗體
CN114231497B (zh) * 2022-02-24 2022-05-20 广州伯尼兹生物科技有限公司 一株表达SARS-CoV-2 S1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞系及中和活性抗体
WO2023178182A1 (en) 2022-03-16 2023-09-21 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for detection and treatment of coronavirus infection
WO2023190851A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 公立大学法人福島県立医科大学 新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に結合する抗体
WO2023190852A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 公立大学法人福島県立医科大学 新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に結合する抗体
CN115287265B (zh) * 2022-07-12 2023-05-23 四川大学华西医院 多能活性制剂诱发恒河猴抵抗新冠突变体的免疫防治模型
EP4335870A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-13 NantCell, Inc. Peptide therapeutics against sars-cov-2 spike protein
EP4349860A1 (en) 2022-10-06 2024-04-10 Fundació Institut Hospital Del Mar D'Investigacions Mèdiques (IMIM) Anti-sars-cov-2 antibodies

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4740461A (en) 1983-12-27 1988-04-26 Genetics Institute, Inc. Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells
US5693489A (en) 1984-03-30 1997-12-02 Associated Universities, Inc. Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase
US4952496A (en) 1984-03-30 1990-08-28 Associated Universities, Inc. Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase
US4959455A (en) 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US4912040A (en) 1986-11-14 1990-03-27 Genetics Institute, Inc. Eucaryotic expression system
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7750123B2 (en) * 2003-11-25 2010-07-06 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against SARS-CoV and methods of use thereof
US7629443B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-08 New York Blood Center, Inc. Neutralizing monoclonal antibodies against severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus
RS52176B (en) 2006-06-02 2012-08-31 Regeneron Pharmaceuticals Inc. HIGH AFINITY ANTIBODIES TO THE HUMAN IL-6 RECEPTOR
US8629244B2 (en) 2006-08-18 2014-01-14 Ablynx N.V. Interleukin-6 receptor binding polypeptides
BRPI0911984A2 (pt) 2008-05-16 2016-09-20 Ablynx Nv sequências de aminoácidos direncionadas contra cxcr4 e outros compostos gpcrs compreendendo os mesmos
US20150203591A1 (en) 2012-08-02 2015-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mutivalent antigen-binding proteins
US9884895B2 (en) * 2014-03-20 2018-02-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for chimeric coronavirus spike proteins
JO3701B1 (ar) * 2014-05-23 2021-01-31 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية - بروتين كورونا فيروس الشوكي
MY196321A (en) 2016-08-16 2023-03-24 Regeneron Pharma Methods for Quantitating Individual Antibodies From a Mixture
ES2864529T3 (es) 2018-01-26 2021-10-14 Regeneron Pharma Anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno anti-TMPRSS2
WO2021001388A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Merck Patent Gmbh Glycoform purification
US20220273718A1 (en) 2019-08-02 2022-09-01 University Of Virginia Patent Foundation Bispecific antibody targeting of t regulatory cells for treatment of inflammatory conditions
MX2022002171A (es) 2019-08-22 2022-05-13 Cidara Therapeutics Inc Dominios fc variantes y usos de estos.
EP3795163A1 (en) 2019-09-23 2021-03-24 The Ceutics Company GesmbH A topical plant extract formulation comprising urtica dioica and vitamin a
US20210093709A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 George Mason University Use of shrek proteins for inactivating viral infectivity and to produce live-attenuated vaccines against viruses
CN111748571B (zh) 2019-10-11 2022-05-03 浙江禾霖生物科技有限公司 一种将枯草芽孢杆菌工程化为生产纳米抗体的多功能稳定平台的方法
IL292464A (en) 2019-11-12 2022-06-01 Regeneron Pharma Methods and systems for identifying, classifying and/or ranking genetic sequences
WO2021148884A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Tychan Pte. Ltd. Anti-wuhan coronavirus antibodies
EP4093873A1 (en) * 2020-01-24 2022-11-30 Aim Immunotech Inc. Methods, compositions, and vaccines for treating a virus infection
CN113201068A (zh) 2020-02-03 2021-08-03 深圳市雅臣智能生物工程有限公司 基因重组抗2019-nCoV和其它冠状病毒IgY及其小分子抗体以及应用
KR20220140568A (ko) 2020-02-11 2022-10-18 벤더르빌트 유니버시티 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 대한 인간 단일클론 항체
CN113248579B (zh) 2020-02-12 2022-10-18 重庆医科大学 新型冠状病毒（2019-ncov）抗原表位、抗体及其应用
CN111303254A (zh) 2020-02-20 2020-06-19 北京新创生物工程有限公司 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）抗原检测试剂盒
DE202020105116U1 (de) 2020-02-20 2020-10-06 Charité - Universitätsmedizin Berlin Reagenzien und Verwendungen zur Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion
US11369592B2 (en) * 2020-02-21 2022-06-28 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of human coronavirus infections using alpha-glucosidase glycoprotein processing inhibitors
US20210260201A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Physis Biotechnologies, Llc Extracellular vesicles for the treatment and prevention of infections and other diseases
CN113292649B (zh) 2020-02-24 2022-08-12 中国科学院微生物研究所 新型冠状病毒的人源单克隆抗体及其应用
CN113292650B (zh) 2020-02-24 2022-08-12 中国科学院微生物研究所 新型冠状病毒的人源单克隆抗体及其应用
CN111333704B (zh) 2020-02-24 2021-01-12 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所 新型冠状病毒covid-19疫苗、制备方法及其应用
CA3172878A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Ligandal, Inc. Identification of biomimetic viral peptides and uses thereof
BR112022017048A2 (pt) 2020-02-26 2022-11-16 Vir Biotechnology Inc Anticorpos contra sars-cov-2 e métodos para usar os mesmos
CN113307865B (zh) 2020-02-26 2022-12-13 复旦大学 新型冠状病毒的全人源单域抗体及应用
EP3885361A1 (en) 2020-02-27 2021-09-29 Macrofarm Srl Monoclonal-type synthetic antibodies obtained by molecular imprinting and their use for the treatment and preventive medicine of covid-19
CN113354731A (zh) 2020-03-02 2021-09-07 中国科学院微生物研究所 冠状病毒的人源单克隆抗体及其应用
CN111333722A (zh) 2020-03-03 2020-06-26 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) SARS-CoV-2抑制剂及其应用
US11376320B2 (en) 2020-03-05 2022-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Immunogenic and vaccine compositions against SARS-CoV-2
CN111285933A (zh) 2020-03-09 2020-06-16 四川省人民医院 一种新型冠状病毒抗原胶体金诊断试剂盒
US20210277093A1 (en) 2020-03-09 2021-09-09 Adma Biologics, Inc. Immunotherapeutic compositions and methods of production for coronavirus
MX2022011142A (es) 2020-03-09 2022-12-13 Abcellera Biologics Inc Anticuerpos anti-coronavirus y metodos de uso.
CN111420048B (zh) 2020-03-11 2023-09-19 中国人民解放军第四军医大学 抗basigin人源化抗体用于制备治疗新型冠状病毒肺炎药物的应用
US10822379B1 (en) 2020-03-12 2020-11-03 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Molecules that bind to SARS-CoV-2
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
WO2021183790A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of covid-19-associated conditions
CN111592594B (zh) 2020-03-13 2022-05-10 北京大学 一种抗新型冠状病毒的单克隆抗体及其应用
CN112557645B (zh) 2020-03-13 2022-03-08 珠海碳云智能科技有限公司 抗原表位多肽的筛选方法及装置
CN111303279B (zh) 2020-03-17 2022-02-15 北京凯因科技股份有限公司 一种针对新型冠状病毒的单域抗体及其应用
CN111088283B (zh) * 2020-03-20 2020-06-23 苏州奥特铭医药科技有限公司 mVSV病毒载体及其病毒载体疫苗、一种基于mVSV介导的新冠肺炎疫苗
CN111303280B (zh) 2020-03-22 2022-01-07 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 高中和活性抗SARS-CoV-2全人源单克隆抗体及应用
KR102205028B1 (ko) 2020-03-22 2021-01-20 (주)셀트리온 사스-코로나바이러스-2에 중화 활성을 갖는 결합 분자
WO2021190980A1 (en) * 2020-03-22 2021-09-30 Quadrucept Bio Limited Multimers for viral strain evolution
US11021532B1 (en) 2020-03-23 2021-06-01 Centivax, Inc. Superhuman anti-SARS-CoV-2 antibodies and uses thereof
US11021531B1 (en) 2020-03-23 2021-06-01 Centivax, Inc. Anti-SARS-Cov-2 antibodies derived from 2GHW
US11028150B1 (en) 2020-03-23 2021-06-08 Centivax, Inc. Anti-SARS-CoV-2 antibodies derived from 2DD8
US11028167B1 (en) 2020-03-23 2021-06-08 Centivax, Inc. Anti-SARS-Cov-2 antibodies derived from 3bgf
CN111690058B (zh) 2020-03-30 2021-02-05 三优生物医药(上海)有限公司 针对冠状病毒的具有中和活性的抗体及其用途
CN111423508A (zh) 2020-03-31 2020-07-17 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 一种分离的抗病毒感染的SARS-CoV-2蛋白结合分子
CN111848750B (zh) 2020-03-31 2023-09-12 浙江聚康生物工程有限公司 一种快速富集和检测2019-nCoV的方法及试剂盒
CN113766928A (zh) 2020-04-02 2021-12-07 瑞泽恩制药公司 抗sars-cov-2纤突糖蛋白抗体和抗原结合片段
WO2021203053A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Vir Biotechnology, Inc. Immunotherapy targeting a conserved region in sars coronaviruses
AU2021248774A1 (en) * 2020-04-03 2022-11-03 Blis Technologies Limited Antiviral treatment comprising blis containing probiotic products
CN111499765B (zh) 2020-04-08 2022-04-08 四川携光生物技术有限公司 一种冠状病毒融合蛋白及其制备方法与应用
CN111440229B (zh) 2020-04-13 2021-08-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 新型冠状病毒t细胞表位及其应用
CN111647053A (zh) 2020-04-16 2020-09-11 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所 多肽及其在新型冠状病毒检测、抗体或疫苗筛选中的应用
CN111647076B (zh) 2020-04-27 2021-02-26 南京医科大学 抗新型冠状病毒SARS-Cov-2的中和性单域抗体及其应用
CN111592595B (zh) 2020-04-27 2021-02-19 南京医科大学 抗新型冠状病毒SARS-Cov-2的中和性抗体及其应用
WO2021222935A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies and methods of use thereof
CN111471105A (zh) 2020-05-05 2020-07-31 广西医科大学 新冠病毒银治疗性中和抗体制备及应用
MX2022013886A (es) 2020-05-08 2022-11-30 Vir Biotechnology Inc Anticuerpos contra coronavirus de tipo 2 causante del sindrome respiratorio agudo severo (sars-cov-2).
CN111620945B (zh) 2020-05-09 2021-01-15 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 一种抗新型冠状病毒的单克隆抗体或其衍生体
CN111518773B (zh) 2020-05-09 2023-01-03 山东兴瑞生物科技有限公司 一种抗新型冠状病毒s蛋白的car-t细胞、制备方法及其应用
CN111662379B (zh) 2020-05-09 2021-03-02 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 抗新型冠状病毒的抗体、制备方法和应用
CN111620946B (zh) 2020-05-09 2020-12-22 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 分离的新型冠状病毒单克隆抗体或其抗原结合部分
CN111961133B (zh) 2020-05-15 2021-03-23 潍坊医学院 一种针对新冠病毒SARS-CoV-2棘突蛋白非RBD区的单克隆抗体及其应用
JP2023528235A (ja) 2020-05-17 2023-07-04 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体、並びにこれを選択及び使用する方法
CN111607003B (zh) 2020-05-21 2022-08-23 上海百英生物科技有限公司 一种SARS-CoV-2 N/S1(RBD)重组蛋白及制备方法和应用
CN111560399B (zh) 2020-05-22 2021-07-06 苏州君盟生物医药科技有限公司 细胞大规模瞬时转染方法
CN111574614A (zh) 2020-05-23 2020-08-25 湖南源品细胞生物科技有限公司 一种tcr富集克隆型及其获取方法与应用
CN116096745A (zh) 2020-05-26 2023-05-09 瑞泽恩制药公司 抗sars-cov-2纤突糖蛋白抗体和抗原结合片段
CN111748032B (zh) 2020-05-27 2021-03-16 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 抗新型冠状病毒的抗体和使用该抗体的免疫检测
WO2021239935A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Universität Zu Köln Neutralizing antibodies against sars-related coronavirus
CN111647077B (zh) 2020-06-02 2021-02-09 深圳市因诺赛生物科技有限公司 新型冠状病毒(sars-cov-2)刺突蛋白结合分子及其应用
US20230242624A1 (en) 2020-06-02 2023-08-03 Neurimmune Ag HUMAN ANTIBODIES AGAINST SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS-2 (SARS-CoV-2)
CA3181026A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Samit GANGULY Methods for treating or preventing sars-cov-2 infections and covid-19 with anti-sars-cov-2 spike glycoprotein antibodies
CN113429478B (zh) 2020-06-04 2023-11-10 山东宽和正生物医药有限公司 针对新冠病毒SARS-CoV-2的单克隆抗体H9
WO2021249547A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Anti-coronavirus antibodies and uses thereof
CN113151184B (zh) 2020-06-15 2023-03-21 上海市公共卫生临床中心 基于细胞膜展示冠状病毒免疫原以诱导中和抗体的方法
CN111499692B (zh) 2020-06-16 2020-12-04 国家纳米科学中心 靶向新型冠状病毒covid-19的多肽及其应用
CN111825762A (zh) 2020-06-17 2020-10-27 武汉华美生物工程有限公司 抗sars-cov-2病毒s蛋白rbd结构域的纳米抗体及其用途
CN111848751B (zh) 2020-06-18 2023-09-29 河南省生物工程技术研究中心 一种新冠病毒s蛋白优势抗原表位肽及其用途
CN111732654B (zh) 2020-06-19 2021-05-25 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体1E10
CN111690059B (zh) 2020-06-19 2022-03-08 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体1D7
CN112521494B (zh) 2020-06-19 2021-06-25 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体2B11
CN111718411B (zh) 2020-06-19 2022-03-08 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体1F2
US11020474B1 (en) 2020-06-25 2021-06-01 Abclonal Science, Inc. Producing recombinant SARS-CoV-2 spike protein in a pre-fusion state
CN111714621B (zh) 2020-06-29 2021-04-27 中国科学院昆明动物研究所 转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用
CN111732655B (zh) 2020-07-01 2021-10-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 靶向RBD的高中和活性抗SARS-CoV-2全人源单克隆抗体及应用
CN111848789B (zh) 2020-07-02 2022-04-22 武汉华美生物工程有限公司 抗sars-cov-2病毒s蛋白的单链抗体及其用途
CN111690060A (zh) 2020-07-06 2020-09-22 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 能够特异性识别RBD蛋白的IgA抗体以及试剂盒
CN111732664B (zh) 2020-07-06 2020-12-01 北京金智准科技有限公司 一种新型冠状病毒重组蛋白、兔-人嵌合抗体、其制备方法及应用
CN111978377B (zh) 2020-07-09 2022-05-31 苏州和锐生物科技有限公司 Covid-19抗原、制备方法和应用
CN113072640A (zh) 2020-07-16 2021-07-06 深圳市雅臣智能生物工程有限公司 抗突变SARS-CoV-2多结合位点IgY及其制备以及抗体组合疗法和应用
CN114409773B (zh) 2020-07-17 2024-02-27 上海洛启生物医药技术有限公司 针对新型冠状病毒的纳米抗体及其应用
CN111978397B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 特异性结合sars-cov-2 s蛋白的抗体及其用途
CN112010962B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 用于检测covid-19的抗体及其医学用途
CN111978396B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 特异性结合sars-cov-2 np蛋白的抗体及其用途
CN111978398B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 针对冠状病毒sars-cov-2的抗体及其医学用途
CN111978399B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 特异性结合sars-cov-2抗原蛋白的抗体及其用途
CN111978395B (zh) 2020-07-20 2022-06-10 四川大学 抗新型冠状病毒rbd结构域抗原的单克隆抗体
CN111995672B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 冠状病毒sars-cov-2 s蛋白特异性抗体及其用途
CN112210004B (zh) 2020-07-20 2021-06-29 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 冠状病毒病covid-19检测抗体及其用途
CN112010963B (zh) 2020-07-20 2022-05-20 江苏集萃医学免疫技术研究所有限公司 Sars-cov-2抗体及其用途
CN111825771A (zh) 2020-07-23 2020-10-27 白涛 一种抗病毒抗细菌生物导弹
CN112062859B (zh) 2020-07-24 2022-08-09 沣潮医药科技（上海）有限公司 用于病原体清除的嵌合抗原受体及其应用
CN111793129B (zh) 2020-07-28 2021-09-24 上海市公共卫生临床中心 一种特异性结合冠状病毒的抗体或其抗原结合片段
CN112094340B (zh) 2020-07-31 2023-06-20 王跃驹 植物作为宿主在表达新型冠状病毒肺炎中和抗体b38抗体和/或h4抗体中的应用
CN112300274B (zh) 2020-08-10 2022-05-31 苏州方科生物科技有限公司 新型冠状病毒特异性抗原肽的人源抗体、制备方法及用途
CN111875701A (zh) 2020-08-14 2020-11-03 江苏中慧元通生物科技有限公司 一种SARS-CoV-2病毒的单链抗体及用途
CN111925443B (zh) 2020-08-19 2022-10-11 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN111925439A (zh) 2020-08-19 2020-11-13 重庆医科大学 快速筛选新冠病毒rbd特异性全人源中和性单克隆抗体方法
CN111909260B (zh) 2020-08-19 2022-06-21 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN111925440B (zh) 2020-08-19 2022-09-09 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN111925442B (zh) 2020-08-19 2022-10-11 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN111944026B (zh) 2020-08-19 2023-10-20 重庆医科大学 一种新冠病毒rbd特异性单克隆抗体的线性抗原表位和应用
CN114920833B (zh) 2020-08-19 2023-10-17 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN115925897A (zh) 2020-08-19 2023-04-07 重庆医科大学 新型冠状病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN117736313A (zh) 2020-08-19 2024-03-22 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN115340601A (zh) 2020-08-19 2022-11-15 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN111909262B (zh) 2020-08-19 2022-10-04 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN112062838B (zh) 2020-08-25 2021-03-23 南京医科大学 一种抗新型冠状病毒SARS-Cov-2的中和性单域抗体及其应用
CN112010964A (zh) 2020-09-02 2020-12-01 安第斯抗体生物技术衡水有限公司 一种新冠病毒羊驼抗体及其制备方法和应用
CN111995674B (zh) 2020-09-03 2022-02-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 抗COVID-19病毒中和抗体mhC3及其人源化抗体与应用
KR102229225B1 (ko) 2020-09-04 2021-03-19 (주)셀트리온 사스-코로나바이러스-2 표면의 스파이크 단백질에 결합하는 사스-코로나바이러스 감염증의 진단용 결합 분자
CN112010967B (zh) 2020-09-07 2021-03-23 康维众和(中山)生物药业有限公司 新型冠状病毒SARS-Cov-2中和毒性的纳米抗体及其制备方法与应用
CN112076316B (zh) 2020-09-21 2022-10-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种双抗体组合物及在制备covid-19治疗药物中的应用
CN112062840A (zh) 2020-09-22 2020-12-11 石河子大学 一种基于新型冠状病毒s蛋白的纳米抗体及其应用
CN112062839A (zh) 2020-09-22 2020-12-11 石河子大学 一种基于新型冠状病毒s蛋白s1亚基的纳米抗体及其应用
CN112175071A (zh) 2020-09-22 2021-01-05 通用生物系统（安徽）有限公司 一种新型冠状病毒刺突蛋白单克隆抗体的制备方法
CN114437206B (zh) 2020-09-23 2023-05-16 深圳市因诺赛生物科技有限公司 新型冠状病毒（sars-cov-2）刺突蛋白结合分子及其应用
CN112094343B (zh) 2020-09-25 2022-05-13 中国科学技术大学 与SARS-CoV-2 RBD结合的羊驼源纳米抗体
CN112094342B (zh) 2020-09-25 2022-05-13 中国科学技术大学 与SARS-CoV-2 RBD结合的羊驼源纳米抗体
CN112094327A (zh) 2020-09-25 2020-12-18 军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所 基于新型冠状病毒rbd-sd1蛋白的截短体及其应用
CN112094326B (zh) 2020-09-25 2023-06-02 河南省生物工程技术研究中心 一种新冠病毒抗原及其应用
CN112125973B (zh) 2020-09-30 2022-02-01 上海市公共卫生临床中心 冠状病毒的特异性抗体或其抗原结合片段
CN112175073B (zh) 2020-09-30 2022-08-02 上海市公共卫生临床中心 冠状病毒的中和抗体或其抗原结合片段
CN115710311A (zh) 2020-09-30 2023-02-24 上海市公共卫生临床中心 冠状病毒的抗体或其抗原结合片段
CN112251414A (zh) 2020-10-12 2021-01-22 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种杂交瘤细胞株、其制备方法和应用
CN112194711A (zh) 2020-10-15 2021-01-08 深圳市疾病预防控制中心（深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所） 一种新型冠状病毒s蛋白的b细胞线性抗原表位、抗体、鉴定方法及应用
CN112409488B (zh) 2020-10-23 2022-07-01 中国科学院上海药物研究所 针对多种冠状病毒的单克隆抗体及应用
GB202017058D0 (en) 2020-10-27 2020-12-09 Kymab Ltd Antibodies and uses thereof
CN112225806B (zh) 2020-11-13 2021-04-13 李亚峰 一种人源抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的中和活性单克隆抗体
CN112625136B (zh) 2020-11-18 2022-02-11 三优生物医药(上海)有限公司 针对冠状病毒具有中和活性的双特异性抗体及其用途
RU2744274C1 (ru) 2020-11-20 2021-03-04 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Моноклональное антитело к RBD фрагменту в составе S белка вируса SARS-CoV-2
CN112409479B (zh) 2020-11-23 2022-04-26 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 人源抗新冠病毒中和性抗体nCoV-121及其应用
CN112522203B (zh) 2020-11-23 2023-08-11 中山大学附属第五医院 表达嵌合抗原受体的细胞囊泡及其制备方法和应用
CN112341541B (zh) 2020-11-23 2022-05-06 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 人源抗新冠病毒中和性抗体nCoV-163及其应用
CN112430265B (zh) 2020-11-23 2022-04-12 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 人源抗新冠病毒中和性抗体nCoV-61及其应用
CN112574299B (zh) 2020-11-25 2023-03-21 苏州方科生物科技有限公司 新型冠状病毒特异性抗原肽的人源抗体、制备方法及用途
CN112442120A (zh) 2020-11-25 2021-03-05 苏州大学 抗严重急性呼吸系统综合征ii型冠状病毒sars-cov-2的中和抗体
KR102233689B1 (ko) 2020-11-26 2021-03-30 재단법인 오송첨단의료산업진흥재단 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체-결합 도메인에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 이용
CN112500481B (zh) 2020-11-29 2021-08-20 山西省人民医院 一种人源抗新型冠状病毒的中和活性单克隆抗体
CN112574300B (zh) 2020-12-02 2022-03-08 深圳先进技术研究院 抗sar-cov-2全人源单克隆抗体及其制法与应用
CN112661841B (zh) 2020-12-04 2022-10-14 广州市第八人民医院 一种中和新冠病毒新表位的全人单克隆抗体17-2及其应用
CN112626089B (zh) 2020-12-08 2022-03-11 杭州百凌生物科技有限公司 一种SARS-CoV-2病毒S蛋白受体结合区域编码基因、抗体及应用
CN112538111B (zh) 2020-12-09 2022-04-29 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 新冠病毒单链抗体及质控品和制备方法
CN112485455B (zh) 2020-12-09 2022-11-01 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 新冠病毒抗体质控品及其制备方法
CN112250763B (zh) 2020-12-21 2021-03-26 三优生物医药(上海)有限公司 靶向SARS-CoV-2冠状病毒的抗体及其诊断和检测用途
CN112724247A (zh) 2020-12-25 2021-04-30 江苏中方基因生物医学科技有限公司 一种SARS-CoV-2冠状病毒IgA抗体及其在ELISA检测试剂盒中的应用
CN112626030A (zh) 2020-12-31 2021-04-09 深圳市第二人民医院 外泌体表面展示棘突蛋白Spike的纳米抗体用于中和新冠病毒的生产方法
CN112341542B (zh) 2021-01-08 2021-05-14 清华大学 一种3-羟基丁酰化修饰蛋白质药物及其制备方法和应用
CN112625125B (zh) 2021-01-18 2021-12-14 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一株中和新型冠状病毒感染的单抗
CN112390879B (zh) 2021-01-21 2021-04-02 上海科技大学 靶向SARS-CoV-2的抗体及其制备方法和应用
WO2022162587A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
CN113150129B (zh) 2021-01-28 2023-02-28 四川大学华西医院 抗新冠病毒SARS-CoV-2表面S2蛋白的单链抗体及其应用
CN113264998B (zh) 2021-01-28 2023-02-28 四川大学华西医院 抗新冠病毒SARS-CoV-2表面S1蛋白的单链抗体及其应用
CN112724248A (zh) 2021-01-28 2021-04-30 南京拓峰生物科技有限公司 可结合SARS-CoV-2的纳米抗体及其应用
CN112521496B (zh) 2021-01-29 2022-09-06 中国人民解放军空军军医大学 特异性结合SARS-CoV-2 Spike RBD的单克隆抗体及其应用
CN113150130B (zh) 2021-01-31 2022-10-18 中南大学湘雅医院 新型冠状病毒单克隆抗体及其应用
CN112552399B (zh) 2021-02-24 2021-07-20 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 抗sars-cov-2中和抗体
CN113150132B (zh) 2021-03-11 2022-05-31 苏州携创生物技术有限公司 一种抗SARS-CoV-2重组抗体及其应用
CN112794898B (zh) 2021-03-16 2021-08-03 易康生物(苏州)有限公司 一种抗新型冠状病毒的全人源单克隆抗体及其应用
CN112794899B (zh) 2021-03-16 2021-09-24 易康生物(苏州)有限公司 一种抗新型冠状病毒的全人源单克隆中和抗体及其应用
CN112980885B (zh) 2021-03-18 2022-04-15 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 抗sars-cov-2中和抗体的表达载体
CN113045647B (zh) 2021-03-22 2022-04-26 南京传奇生物科技有限公司 新冠病毒SARS-CoV-2的中和性抗体及其应用
CN113150135B (zh) 2021-04-14 2022-09-20 中山大学 抗新型冠状病毒受体结合区域中和抗体及其应用
CN113173995B (zh) 2021-04-30 2022-09-23 上海市公共卫生临床中心 一种结合冠状病毒的双特异性抗体
CN113185609A (zh) 2021-05-19 2021-07-30 武汉菲沙基因组医学有限公司 全人源的新冠IgG2单链抗体及其应用
CN113234148A (zh) 2021-05-19 2021-08-10 武汉菲沙基因组医学有限公司 全人源的新冠IgK单链抗体及其应用
CN113214389A (zh) 2021-05-19 2021-08-06 武汉菲沙基因组医学有限公司 全人源的新冠IgL单链抗体及其应用
CN113234149B (zh) 2021-05-19 2023-06-16 武汉菲沙基因组医学有限公司 全人源的新冠IgA单链抗体及其应用
CN113234150A (zh) 2021-05-19 2021-08-10 武汉菲沙基因组医学有限公司 全人源的新冠IgG1单链抗体及其应用
CN113215106B (zh) 2021-05-20 2022-04-01 广东省公共卫生研究院 杂交瘤细胞、抗SARS-CoV-2的单克隆抗体及其应用
CN113354733B (zh) 2021-06-04 2022-02-18 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2流行突变株的单克隆抗体20D8
CN113234151B (zh) 2021-06-08 2022-02-15 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 一种基于靶向SARS-CoV2病毒S蛋白的三聚体纳米抗体的CAR-NK的研制
CN113248581A (zh) 2021-06-15 2021-08-13 江西浩然生物制药有限公司 用于产生新冠病毒中和抗体的新冠s抗原及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102426782B1 (ko) * 2021-04-27 2022-07-28 국민대학교산학협력단 SARS-CoV-2 RBD 항원 특이적 항체를 포함하는 진단용 조성물 또는 키트

Also Published As

Publication number Publication date
JP7411029B2 (ja) 2024-01-10
CA3115553C (en) 2023-04-25
RS64105B1 (sr) 2023-04-28
PE20221893A1 (es) 2022-12-13
WO2021045836A1 (en) 2021-03-11
PH12021550793A1 (en) 2022-02-28
TWI785350B (zh) 2022-12-01
US20220356230A1 (en) 2022-11-10
MA54405B1 (fr) 2023-05-31
MA54405A (fr) 2022-01-26
CL2023000705A1 (es) 2023-08-25
US10954289B1 (en) 2021-03-23
ES2939895T3 (es) 2023-04-27
TW202308686A (zh) 2023-03-01
EP3889177B1 (en) 2023-01-11
MY197648A (en) 2023-06-30
PL3889177T3 (pl) 2023-05-08
JP2022160520A (ja) 2022-10-19
CN113766928A (zh) 2021-12-07
US10975139B1 (en) 2021-04-13
SG11202103404PA (en) 2021-04-29
US10787501B1 (en) 2020-09-29
TW202138004A (zh) 2021-10-16
CA3192925A1 (en) 2021-03-11
US20230348569A1 (en) 2023-11-02
JP7116256B1 (ja) 2022-08-09
PT3889177T (pt) 2023-02-02
EP4209507A1 (en) 2023-07-12
JP2024038003A (ja) 2024-03-19
CA3115553A1 (en) 2021-03-11
DK3889177T3 (da) 2023-02-13
IL282060A (en) 2021-05-31
US11732030B2 (en) 2023-08-22
JP2022536429A (ja) 2022-08-17
HRP20230338T1 (hr) 2023-05-26
EP3889177A1 (en) 2021-10-06
AU2020340881A1 (en) 2021-10-21
HUE061425T2 (hu) 2023-06-28
LT3889177T (lt) 2023-02-10
FI3889177T3 (fi) 2023-03-19
SI3889177T1 (sl) 2023-03-31
CL2021000997A1 (es) 2021-09-10
MX2021004130A (es) 2021-06-15
CO2021005072A2 (es) 2021-04-30
CR20220552A (es) 2023-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210134300A (ko) 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
US20230340160A1 (en) Bispecific t cell activating antigen binding molecules
RU2761115C1 (ru) Биспецифические антитела, специфические в отношении костимуляторного tnf-рецептора
KR102648966B1 (ko) Folr1 및 cd3에 대한 t 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자
KR20220167273A (ko) 항-코로나바이러스 항체 및 사용 방법
RU2753902C2 (ru) Комбинированная терапия на основе активирующих т-клетки биспецифических антигенсвязывающих молекул против cd3 и фолатного рецептора 1 (folr1) и антагонистов, связывающихся с осью pd-1
CN110869389B (zh) 抗ror1抗体及其制备和使用方法
AU2021254602A1 (en) Humanized anti-MUC1* antibodies
KR102161460B1 (ko) St2 항원 결합 단백질
CN111954680B (zh) IL2Rβ/共同γ链抗体
KR20180054877A (ko) 공자극 tnf 수용체에 대해 4가를 갖는 이중특이적 항체
KR20150122203A (ko) T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자
KR20180099723A (ko) 항-tl1a/항-tnf-알파 이중특이적 항원 결합 단백질 및 그의 용도
KR20150122761A (ko) Ｔ 세포 활성화 항원 결합 분자
KR20190101435A (ko) 에스. 아우레우스 용혈소 ａ 독소에 대한 인간 항체
KR20220040483A (ko) 칼리크레인 관련 펩티다제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
KR20210123350A (ko) 항-il2 수용체 감마 항원-결합 단백질
KR20230017815A (ko) 항-sars-cov-2 스파이크 당단백질 항체 및 항원-결합 단편
KR20230041819A (ko) Hla-g 항원-결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도
TW202216743A (zh) Ｉｌ－１０突變蛋白及其融合蛋白
KR20220140802A (ko) 항-acvr1 항체 및 이의 용도
KR20220154710A (ko) 소형 유도 및 항법 제어(miniGNC) 항체-유사 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법
EA044746B1 (ru) АНТИТЕЛА И АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ФРАГМЕНТЫ ПРОТИВ ГЛИКОПРОТЕИНА ШИПОВ SARS-CoV-2
RU2800649C2 (ru) Моноклональные антитела против рецептор-связывающего домена spike-белка вируса sars-cov-2 и их антигенсвязывающие фрагменты, кодирующие их нуклеиновые кислоты, а также способы применения
KR20230017841A (ko) Cd3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal