CN111620946B - 分离的新型冠状病毒单克隆抗体或其抗原结合部分 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离的新型冠状病毒单克隆抗体或其抗原结合部分，所述单克隆抗体特异性结合新型冠状病毒S蛋白。本发明的单克隆抗体包含含有SEQ ID NO.1‑3的氨基酸序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO.5‑7的氨基酸序列的轻链可变区。本发明的单克隆抗体可用于检测新型冠状病毒的存在。另外，本发明的单克隆抗体具有中和活性，故可用于预防或治疗新型冠状病毒感染的药物的开发。
Description
技术领域
本发明属于细胞免疫学、分子生物学领域，涉及分离的新型冠状病毒单克隆 抗体或其抗原结合部分。
背景技术
国际病毒分类委员会将新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2，世界卫生组织将 感染此病毒引起的肺炎称为COVID-19。此病毒传染性强，传播途径广。该病毒 能迅速适应人体环境，感染后在潜伏期即具有传播能力，同时还有一些无症状感 染者报道，甚至在多种动物体内也检测到病毒核酸。这些因素使得对该病毒的防 控变的非常复杂，而且目前没有有效治疗药物及疫苗上市。
SARS-CoV-2属于冠状病毒属，为单股正链RNA病毒，大小约30kb，与 SARS-CoV相似性为79％，与蝙蝠体内分离的冠状病毒(Coronavirus，CoV)相 似性最高约88％。SARS-CoV-2具有典型的冠状病毒特征，病毒包膜上有典型的 棘突，形似日冕。Spike蛋白(刺突蛋白)是冠状病毒最重要的表面膜蛋白，决 定了病毒的宿主范围和特异性，是宿主中和抗体的重要位点以及疫苗设计的关键 靶点。
由于特异性治疗药物及有效疫苗尚未研发成功，目前已有恢复期病人血浆用 于治疗重症患者的尝试，且具有明显的效果。由于血浆及血浆制品成分复杂，且 可能具有潜在的危险因素。病毒的中和性抗体，特别是全人源单克隆的在病毒诊 断及治疗方面显得尤为重要。单克隆抗体能够识别病毒的单一抗原表位，有些具 有中和作用的单克隆抗体能够通过结合在病毒特异性位点，例如受体结合部位， 蛋白酶切位点，膜融合部位的附件，从而感染病毒生命周期中的粘附宿主细胞， 利用膜融合及表面蛋白水解等机制而起到中和作用。其中从恢复期病人体内获得 的全人源单克隆抗体更具有成药潜能。首先因为恢复期患者体内的免疫系统经过 充分的免疫应答，B细胞经过充分的体细胞高频突变，使抗体亲和力得到最大程 度的成熟。其次因为人体免疫系统全人源抗体不产生免疫应答，人源抗体成药更 具安全性。因此，高亲和力和高中和活性的人源抗体对新型冠状病毒疫情控制和 重症患者治疗方面都具有重大的应用价值。
发明内容
本发明提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含含CDR1、 CDR2和CDR3序列的重链可变区；及含CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可 变区；其中，重链可变区的CDR1包含SEQ ID NO.1所示或其保守修饰形式的 氨基酸序列；重链可变区的CDR2包含SEQID NO.2所示或其保守修饰形式的 氨基酸序列；重链可变区的CDR3包含SEQ ID NO.3所示或其保守修饰形式的 氨基酸序列；轻链可变区的CDR1包含SEQ ID NO.5所示或其保守修饰形式的 氨基酸序列；轻链可变区的CDR2包含SEQ ID NO.6所示或其保守修饰形式的 氨基酸序列；轻链可变区的CDR3包含SEQ ID NO.7所示或其保守修饰形式的 氨基酸序列。
本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分的重链可变区包含与SEQ ID NO.4 所示的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列，本发明的单克隆抗体或其抗原结 合部分的轻链可变区包含与SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列至少80％同源的氨 基酸序列。
本发明还提供了双特异性分子，其包含与第二功能性模块相连的前面所述的 单克隆抗体或其抗原结合部分，该第二功能性模块具有与所述单克隆抗体或其抗 原结合部分不同的结合特异性。
本发明还提供了组合物，其含有本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分，或 双特异性分子。
本发明还涵盖编码本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分的核酸分子，以及 包含此类核酸的表达载体和包含此类表达载体的宿主细胞。
核酸分子包括SEQ ID NO.9，或SEQ ID NO.10所示的序列。
“抗体”指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖 蛋白。每条重链由重链可变区(本文中简写为VH)和重链恒定区构成。重链恒定 区由三个结构域，CH1、CH2和CH3构成。每条轻链由轻链可变区(本文中简写 为VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域，CL构成。VH和VL区可 以进一步细分为高变性区域，称为互补决定区(CDR)，其散布在更保守的区域中， 称为框架区(FR)。每条VH和VL由三个CDR和四个FR构成，其从氨基端到羧 基端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和 轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白 对宿主组织或因子的结合，其包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补 体系统的第一组分(Clq)。
术语“抗原结合部分”在用于本文时指一个或多个保留了与抗原特异性结 合的能力的抗体片段。已显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段行使。 术语抗体的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、 VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含通过铰链区二硫 桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成； (iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成；(v)dAb片段(Ward等人 (1989)Nature 341:544-546)，由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。 此外，虽然Fv片段的两个结构域，VL和VH由分开的基因编码，但是可以使用 重组方法通过合成的接头将它们连接，从而使它们能够制备成单个蛋白链，其中 VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等人 (1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。此类单链抗体也意图涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”中。这 些抗体片段可使用本领域技术人员公知的常规技术获得，可以以与完整抗体相同 的方式对片段筛选功用。
“分离的单克隆抗体”在用于本文时意图指基本没有具有不同抗原特异性的 其它抗体的抗体。此外，分离的抗体可以基本没有其它细胞材料和/或化学药品。
“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”在用于本文时指单一分子组合物的 抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物展现出对特定表位的单一结合特异性和亲 和力。
同源抗体
本发明抗体包含的重链和轻链可变区所包含的氨基酸序列与本文所述的优 选抗体的氨基酸序列同源，且其中所述抗体保留了本发明抗新型冠状病毒抗体的 期望的功能特性。
例如，本发明提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变 区和轻链可变区，其中：
(a)所述重链可变区包含与SEQ ID NO.4所示的氨基酸序列至少80％同源的 氨基酸序列；
(b)所述轻链可变区包含与SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列至少80％同源的 氨基酸序列。
在其它实施方式中，VH和/或VL氨基酸序列可以与上述序列具有85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的同源性。VH和VL区与上述序列的VH和VL 区具有高(即80％或更高)同源性的抗体可以通过诱变(例如定点诱变或PCR介导 的诱变)编码氨基酸序列的核酸分子获得。
在用于本文时，两氨基酸序列之间的百分比同源性等于两序列之间的百分比 同一性。两序列间的百分比同一性为序列共有的相同位置数的函数(即％同源性 ＝相同位置数/位置总数x 100)，其中需考虑产生两序列的最优比对需要引入的 缺口数和每个缺口的长度。如下述非限制性实施例所示，可以使用数学算法完成 序列的比较和两序列间百分比同一性的测定。
可以使用E.Meyers和W.Miller的算法(Comput.Appl.Biosci.,4:11-17(1988))测定两氨基酸序列间的百分比同一性，该算法已收入到ALIGN程序(版本2.0) 中，其使用PAM120残基权重表，缺口长度罚分为12，缺口罚分为4。此外，可 以使用Needleman和Wunsch的算法(J.Mol.Biol.48:444-453(1970))测定两氨基 酸序列间的百分比同一性，该算法已掺入到GCG软件包(可在www.gcg.com 获得)中的GAP程序中，其使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，缺口权重为 16、14、12、10、8、6或4，长度权重为1、2、3、4、5或6。
另外/或者，本发明的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”对公用数据 库进行搜索以例如鉴定相关序列。此类搜索可以使用Altschul等人(1990)J. Mol.Biol.215:403-10的XBLAST程序(版本2.0)进行。可以采用XBLAST程序 以得分＝50，词长＝3进行BLAST蛋白质搜索以获得与本发明抗体分子同源的 氨基酸序列。为获得用于比较的含缺口的比对结果，如Altschul等人(1997) Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402所述使用GappedBLAST。当使用BLAST 和Gapped BLAST程序时，可以使用各程序(例如XBLAST和NBLAST)的缺省 参数。(参见www.ncbi.nlm.nih.gov)。
具有保守修饰的抗体
在某些实施方式中，本发明的抗体包含含有CDR1、CDR2和CDR3序列的 重链可变区和含有CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区，其中这些CDR序 列中的一个或多个包含基于本文所述优选抗体的特定氨基酸序列或其保守修饰， 且其中所述抗体保留了本发明抗新型冠状病毒抗体的期望的功能特性。
在用于本文时，术语“保守序列修饰”意图指氨基酸修饰不会显著影响或改 变含有该氨基酸序列的抗体的结合特征。此类保守修饰包括氨基酸的取代、添加 和缺失。修饰可以通过本领域已知的标准技术，例如定点诱变和PCR介导的优 点引入到本发明的抗体中。保守氨基酸取代指氨基酸残基用具有类似侧链的氨基 酸残基替换。本领域中对具有类似侧链的氨基酸残基家族已有详细说明。这些家 族包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、 谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、苏氨 酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。因此， 可以用来自同一侧链家族的其它氨基酸残基替换本发明抗体CDR区中的一个或 多个氨基酸残基。
工程改造的和修饰的抗体
本发明的抗体进一步可以使用具有一个或多个本文所公开的VH和/或VL序 列的抗体作为起始材料来工程改造修饰后的抗体进行制备，其中所述修饰后的抗 体可以具有与起始抗体不同的特性。抗体可以通过修饰一个或全部两个可变区 (即VH和/或VL)中，例如一个或多个CDR区中和/或一个或多个框架区中的一 个或多个残基来进行工程改造。另外/或者，抗体可以通过修饰恒定区中的残基 以例如改变抗体的效应器功能来进行工程改造。
可以进行的一类可变区工程改造是CDR嫁接。抗体与靶抗原相互作用主要 是通过位于六个重链和轻链互补决定区(CDR)中的氨基酸残基。因为这个原因， 抗体个体间CDR中的氨基酸序列的差异比CDR外序列的大。因为CDR序列负 责大部分抗体－抗原相互作用，所以有可能通过构建表达载体来表达模拟特定天 然存在抗体性质的重组抗体，该表达载体包含来自特定天然存在抗体的CDR序 列，其嫁接到来自具有不同特性的不同抗体的框架序列上(参见例如 Riechmann,L.等人(1998)Nature 332:323-327；Jones,P.等人(1986)Nature 321:522-525；Queen,C.等人(1989)Proc.Natl.Acad.See.U.S.A.86:10029-10033；Winter的美国专利No.5,225,539及Queen等人的美国专利Nos.5,530,101； 5,585,089；5,693,762和6,180,370)。
另一类可变区修饰是突变VH和/或VK CDR1、CDR2和/或CDR3区中的氨 基酸残基以改进目的抗体的一种或多种结合特性(例如亲和力)。可以通过定点诱 变或PCR介导的诱变来导入突变。优选导入(如上所述的)保守修饰。突变可以是 氨基酸的取代、添加或缺失，但是优选为取代。此外，CDR区中残基变化通常 不超过一个、两个、三个、四个或五个。
本发明的工程改造的抗体包括那些VH和/或VK中框架残基进行了修饰以 例如改进抗体特性的抗体。通常进行此类框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如， 一种方法是“回复突变(backmutate)”一个或多个框架残基为相应的种系序列。 更具体的说，发生体细胞突变的抗体可以含有与衍生该抗体的种系序列不同的框 架残基。可以通过比较抗体框架序列和衍生该抗体的种系序列来鉴定此类残基。
在框架区或CDR区中进行的修饰的另外的或可选的，可以工程改造本发明 的抗体以在Fc区中包含修饰，这通常用于改变抗体的一种或多种功能特性，诸 如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或抗体依赖性细胞的细胞毒性。此外， 本发明的抗体可以进行化学修饰(例如在抗体上附着一个或多个化学模块)或者 进行修饰以改变其糖基化，再次用于改变抗体的一种或多种功能特性。Fc区中 残基的编号方式为Kabat的EU索引的编号方式。
在一实施方式中，修饰CH1的铰链区以使铰链区中半胱氨酸残基的数目改 变，例如增加或减少。该方法进一步记载于Bodmer等人的美国专利No. 5,677,425中。改变CH1铰链区中半胱氨酸残基的数目以例如便于轻链和重链 的组装或提高或降低抗体的稳定性。
在另一实施方式中，突变抗体的Fc铰链区以缩短抗体的生物学半衰期。更 具体的说，向Fc－铰链片段的CH2－CH3结构域界面区引入一个或多个氨基酸 突变，从而使得抗体具有相对于天然Fc－铰链结构域SpA结合而言削弱了的葡 萄球菌蛋白A(SpA)结合。该方法进一步详细记载于Ward等人的美国专利 No.6,165,745中。
在另一实施方式中，修饰抗体以延长其生物学半衰期。有多种方法是可行的。 例如，如Ward的美国专利No.6,277,375中所述，引入一个或多个下述突变： T252L、T254S、T256F。或者，如Presta等人的美国专利Nos.5,869,046和 6,121,022中所述，为延长生物学半衰期，抗体可以在CH1或CL区中进行改变 以包含补救受体(salvage receptor)结合表位，该表位取自IgG的Fc区的CH2结 构域的两个环。
在又一实施方式中，修饰抗体的糖基化。例如可以制备无糖基化的(aglycoslated)抗体(即抗体缺少糖基化)。可以改变糖基化以例如提高抗体对抗原 的亲和力。此类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列中的一个或多个糖基 化位点来实现。例如，进行一个或多个氨基酸的取代以除去一个或多个可变区框 架糖基化位点，进而除去该位点的糖基化。此类无糖基化可以提高抗体对抗原的 亲和力。该方法进一步详细记载于Co等人的美国专利Nos.5,714,350和 6,350,861中。
本发明所设想的本文抗体的另一修饰是PEG化。抗体可以PEG化以例如延 长抗体的生物学(例如血清)半衰期。为PEG化抗体，通常在使得一个或多个PEG 基团附着于抗体或抗体片段的条件下将抗体或其片段与聚乙二醇(PEG)，诸如 PEG的反应性酯或醛衍生物进行反应。优选的是，PEG化可以通过与反应性PEG 分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷化反应进行。在用于本文时， 术语“聚乙二醇”意图包括任何形式的已经用于衍生化其它蛋白质的PEG，诸 如单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。在某些实施方 式中，待PEG化的抗体是无糖基化的抗体。PEG化蛋白质的方法是本领域已知 的，可以用于本发明的抗体。参见例如Nishimura等人的EP 0 154 316和Ishikawa等人的EP 0 401 384。
编码本发明抗体的核酸分子
本发明的另一方面涉及编码本发明的抗体的核酸分子。核酸可以存在于完整 的细胞中、存在于细胞溶胞物中、或者以部分纯化或基本纯的形式存在。当通过 标准技术，包括碱/SDS处理、CsCl分带(banding)、柱层析、琼脂糖凝胶电泳和 本领域众所周知的其它技术纯化除去其它细胞组分或其它污染物，例如其它细胞 核酸或蛋白质时，核酸是“分离的”或“使得基本纯的”。参见F.Ausubel等人 (1987)Current Protocols in MolecularBiology，Greene Publishing and Wiley Interscience,New York。本发明的核酸可以是例如DNA或RNA，而且可以含有 或不含内含子序列。在一优选的实施方式中，核酸是cDNA分子。
可以使用标准分子生物学技术来获得本发明的核酸。一旦获得编码VH和 VL区段的DNA片段，进一步通过标准重组DNA技术操作这些DNA片段，以 例如将可变区基因转变为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些 操作中，将编码VL或VH的DNA片段可操作的连接至编码另一蛋白质，诸如 抗体恒定区或柔性接头的另一DNA片段。术语“可操作的连接”在用于本文时 意图表示连接两DNA片段从而使得这两个DNA片段所编码的氨基酸序列保持 在同一读码框中(in-frame)。
通过将编码VH的DNA可操作的连接至编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3) 的另一DNA分子可以将编码VH区的分离的DNA转变为全长重链基因。人重 链恒定区基因的序列是本领域已知的。
通过将编码VL的DNA可操作的连接至编码轻链恒定区CL的另一DNA分 子可以将编码VL区的分离的DNA转变为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。 人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的。
双特异性分子
本发明包含本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分的双特异性分子。
本发明的单克隆抗体或其抗原结合部分可以进行衍生化或连接至另一功能 性分子上，例如另一种肽或蛋白质(例如受体的另一种抗体或配体)以生成与至少 两种不同结合位点或靶分子结合的双特异性分子。本发明的抗体事实上可以进行 衍生化或连接至一个以上其它功能性分子以生成与两个以上不同结合位点和/或 靶分子结合的多特异性分子；此类多特异性分子还意图为本文中所使用的术语 “双特异性分子”所涵盖。为创建本发明的双特异性分子，可以将本发明的抗体 在功能上连接(例如通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其它方式)至一种或 多种其它结合分子，诸如另一种抗体、抗体片段、肽或结合模仿物，从而产生双 特异性分子。
本发明还提供了包含前面所述的核酸分子的表达载体。
本发明还提供了包含前面所述的表达载体的宿主细胞。
本发明还提供了包含前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分的组合物。
作为组合物的实例，所述组合物可以是偶联物，所述偶联物是将前面所述的 单克隆抗体或其抗原结合部分与其他物质偶联而成，所述其他物质可以是治疗剂 或诊断剂。治疗剂可以包括细胞毒素、药物、放射性毒素。
细胞毒素或细胞毒剂包括对细胞有害(例如杀伤细胞)的任何试剂。实例包括 紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙啶、依米丁、丝裂霉素,依托泊苷、 替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙素、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌 素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁 卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素，及其类似物或同系物。
治疗剂还包括例如抗代谢物类(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、 阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪(decarbazine))、烷化剂类(例如双氯乙基甲胺、 塞替哌(thioepa)、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、 环磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安、二溴甘露醇、链唑霉素、丝裂霉素C、和 顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类抗生素(例如柔红霉素(以前称为道诺霉 素)和多柔比星)、抗生素类(例如放线菌素D(以前称为放线菌素)、博来霉素、光 神霉素、和氨茴霉素(AMC))、和抗有丝分裂剂(例如长春新碱和长春碱)。 duocarmycin、加利车霉素、美登素和auristatin，及其衍生物。
利用本领域现有的接头技术可以将细胞毒素偶联至本发明的抗体。已经用于 将细胞毒素偶联至抗体的接头类型的实例包括但不限于腙、硫醚、酯、二硫化物 和含肽的接头。
本发明的抗体还可以与放射性同位素偶联以生成细胞毒性放射性药物。可以 与抗体偶联以用于诊断或治疗的放射性同位素的实例包括但不限于碘131、铟111、 钇90和镥177。
诊断剂
可用于本发明的所述诊断剂包括：放射性核素、造影剂、荧光剂、化学发光 剂、生物发光剂、顺磁性离子、酶和光敏诊断剂。
放射性核素包括110In、111In、177Lu、18F、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、 86Y、90Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、120I、123I、124I、125I、131I、154-158Gd、32F、 11C、13N、15O、186Re、188Re、51Mn、52mMn、55Co、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr 或其它γ发射体、β发射体或正电子发射体。
顺磁性离子包括：铬(III)、锰(II)、铁(III)、铁(II)、钴(II)、镍(II)、铜 (II)、钕(III)、钐(III)、镱(III)、钆(III)、钒(II)、铽(III)、镝(III)、钬(III) 和铒(III)。
荧光标记化合物包括异硫氰酸荧光素、罗丹明、藻红蛋白、藻蓝蛋白、别藻 蓝蛋白、邻苯二甲醛和荧光胺。
化学发光标记化合物包括鲁米诺、异鲁米诺、芳族吖啶酯、咪唑、吖啶盐和 草酸酯。
生物发光化合物包括荧光素、荧光素酶和水母发光蛋白。
作为组合物的实例，所述组合物可以是药物组合物，其包含本发明的单克隆 抗体或其抗原结合部分，与药剂学可接受载体配制在一起。药物组合物也可以包 含前面所述的偶联物或双特异性分子。
本发明的药物组合物还可以以联合疗法施用，即联合其它药剂。
在用于本文时，“药剂学可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包 衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、等等生理学相容的载体。优选的是， 载体适于静脉内、肌肉内、皮下、胃肠外、脊髓或表皮施用(例如通过注射或输 注)。根据施用路径，活性成分(抗体或其抗原结合部分、偶联物或双特异性分 子)，可以包被在一种物质中，以保护活性成分不受酸和可以使该活性成分失活 的其它天然条件的作用。
药物组合物在生产和贮存条件下通常必须是无菌的和稳定的。可以将药物组 合物配制成溶液、微乳液、脂质体、或适于高药物浓度的其它有序结构。载体可 以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等等)及其 合适混合物的溶剂或分散介质。
例如通过使用涂层诸如卵磷脂，在分散体的情况中通过维持期望颗粒大小， 及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在许多情况中，优选在组合物 中包含等渗剂，例如糖类、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、或氯化钠。通过在组合 物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，可以造成可注射组合物的延 长吸收。
本发明提供了一种新型冠状病毒的检测产品，其含有前面所述的单克隆抗体 或其抗原结合部分。
进一步，所述产品包括利用酶联免疫吸附法、免疫荧光检测法、放射免疫法、 发光免疫测定法、胶体金免疫层析法、凝集法、免疫比浊法检测抗原抗体结合的 产品。
本发明提供了前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备新型冠状病 毒检测产品中的应用。
本发明提供了前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备新型冠状病 毒感染诊断产品中的应用。
本发明提供了前面所述的组合物在制备新型冠状病毒的检测产品或诊断产 品中的应用。
本发明提供了前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备预防或治疗 新型冠状病毒感染的药物中的应用。
本发明提供了前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备预防或治疗 新型冠状病毒感染导致的疾病的药物中的应用。
本发明提供了前面所述的组合物在制备预防或治疗新型冠状病毒感染的药 物中的应用。
本发明提供了前面所述的组合物在制备预防或治疗新型冠状病毒感染导致 的疾病的药物中的应用。
前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，以及前面所述的组合物的预防作 用是通过它们可以在体内引发免疫反应从而产生针对新型冠状病毒抗体来实现 的。
前面所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，以及前面所述的组合物的治疗作 用可以通过单克隆抗体或其抗原结合部分的中和活性抑制新型冠状病毒来实现 的。
附图说明
图1显示利用间接ELISA检测本发明的抗体与重组S-ECD特异性结合的结果图；
图2显示利用间接ELISA检测本发明的抗体与重组S-RBD特异性结合的结果图；
图3显示利用免疫沉淀检测本发明的抗体与S-RBD与S-ECD结合的蛋白电泳图；
图4显示利用SPR实验检测本发明的抗体与S-RBD与S-ECD亲和力的结果图，其中，A：FC05；B：FC08；C：FC11；
图5显示利用体外中和实验检测本发明的抗体的中和活性的结果图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于 说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进 都属于本发明要求保护的范围。
实施例1抗体筛选
一、噬菌体文库构建
1、采集COVID-19患者恢复期外周血，从外周血中分离单个核细胞(PBMC)
本项目于2020年2月14日，经过知情同意，采集5位COVID-19确诊患者 出院前外周血各20ml。5位患者为同一传播链，5人均非重症，经过治疗后分 别与2月15日-22日出院居家隔离。使用GE的Ficoll-Paque PLUS，经密度梯度 离心法，分离20ml肝素抗凝血中的单个核细胞(PBMC)。
2、PBMC中RNA的提取和cDNA的合成
使用QIAGEN的RNeasy Mini Kit提取PBMC细胞RNA，然后使用罗氏公 司的第一链合成试剂盒(Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit，Roche， Cat No.：04896866001)将RNA反转录成cDNA。
3、PCR扩增VK，VL和VH(EX Taq，Takara,Cat No.:DRR001A)
(1)扩增VK&VL体系如表1所示。
表1扩增VK&VL体系
| 溶液或组分 | 体积(μL) |
| cDNA | 1 |
| EX Buffer(10x) | 5 |
| dNTPs(10mM each) | 4 |
| P1(10μM) | 2 |
| P2(10μM) | 2 |
| EX Taq 1U/μl | 0.3 |
| dH<sub>2</sub>O | 35.7 |
(2)扩增重链Fd段体系如表2所示。
表2扩增重链Fd段体系
| 溶液或组分 | 体积(μL) |
| cDNA | 2 |
| EX Buffer(10x) | 10 |
| dNTPs(10mM each) | 8 |
| P1(10μM) | 2 |
| P2(10μM) | 2 |
| EX Taq 1U/μl | 0.6 |
| dH<sub>2</sub>O | 75.4 |
(3)反应程序如表3所示。
表3反应程序
PCR产物过2％琼脂糖凝胶电泳，回收750bp左右的片段。
4、轻链克隆(将VK和VL克隆入pComb3H载体)
VK和VL经XbaⅠ和SacⅠ酶切后与同样经XbaⅠ和SacⅠ酶切的pComb3H 载体连接后，回收连接产物，然后电转XL1-Blue感受态细胞。
电击菌液涂15cm大平皿，次日刮菌，提质粒即为轻链库。此时重组质粒为pComb3H-VK和pComb3H-VL。
5、重链克隆(将VH基因克隆入pComb3H-VK和pComb3H-VL轻链库中)
将轻链库pComb3-L和Fd片段分别经XhoI和SpeI双酶切，与同样经XhoI 和SpeI双酶切的pComb3H-VK和pComb3H-VL连接，然后电转即得到抗体文库。
6、抗体库的包装
(1)从-80℃冰箱取出抗体库，冰上融化后取1ml加入10ml A+(20μg/ml)2YT 培养基中，37℃200rpm摇1小时；
(2)加100ml A+(100μg/ml)，T+(20μg/ml)2YT培养基，200rpm摇1小时；
(3)加1012pfu的VCSM13辅助噬菌体，37℃静置20min，200rpm摇2小 时；
(4)加终浓度70μg/ml卡那30℃200rpm摇过夜；
(5)次日6000rpm离心20min，倒出上清，加入4％PEG8000(4g)和3％ NaCl(3g)，混匀，置于冰上30min以上；
(6)分装于50ml离心管中9000rpm离心25min，弃去上清，控干，沉淀用 1ml PBS重悬即为包装文库。
二、噬菌体文库筛选
1、将重组SARS-CoV-2刺突蛋白胞外区(extra cellular domain of spikeprotein， S-ECD，购自南京巴傲得生物科技有限公司，货号NCP0030P)包被于免疫管中， 按50μg/管包被3管，于4℃放置过夜，次日用2％脱脂牛奶封闭免疫管1h。
2、向免疫管中加1.75ml含2％脱脂牛奶的PBS和250μl噬菌体文库，37℃ 摇1h，再37℃静置1h。
3、倒去噬菌体文库，用PBST洗20次，每次摇5min。
4、用1ml pH＝2.2的Gly-HCl洗脱免疫管，室温静置5min，再37℃摇5min， 然后吸至1.5ml EP管中，加入57μl 2M Tris中和至pH＝7。
5、将洗脱液转移至一个新的50ml离心管中，立即加入10ml OD＝1的新鲜 XL1-Blue，混匀后37℃孵育30min，加入10ml 2YT(Amp 100μg/ml，Tet 20μg/ml)。
6、取10μl菌液用来测洗脱库容量，剩下20ml培养基倒入500ml三角瓶， 230rpm摇1h。
7、加入130ml 2YT(Amp 100ug/ml，Tet 20μg/ml)，230rpm摇1h。
8、加入MOI＝20的辅助噬菌体，37℃静置孵育30min。
9、3000g 10min离心，重悬沉淀至150ml 2YT(Amp 100μg/ml，Tet 20μg/ml) 中，37℃，230rpm摇2h。
10、加入110μl 70mg/ml卡那霉素，30℃230rpm过夜。次日再加1/5体积 的PEG-NaCl(40ml)，混匀后冰浴至少1h，然后10000g 4℃离心20min，沉淀重 悬于2-3ml PBS中，瞬时离心去除杂菌，过0.45μm滤器后用于下一轮筛选。
11、重复上述筛选步骤3次，以达到对噬菌体文库富集筛选的目的。
12、第三轮富集完以后，挑选2*96个克隆。经IPTG诱导后，次日进行ELISA 检测。
三、ELISA检测2*96个克隆的结合特异性
1、分别包被2块抗人Fab抗体(1:3000)、2块S-ECD蛋白(2μg/ml)，于4℃ 包被过夜。
2、次日用3％脱脂牛奶封闭1h，然后加入50μl诱导上清和50μl脱脂牛奶， 37℃孵育1h，PBST洗涤。
3、4块板均加入HRP标记的抗人Fab抗体(1:3000)，37℃孵育1h，PBST 洗涤后，TMB显色。
经筛选获得159株能与S-ECD蛋白结合的噬菌体抗体片段，抗体片段为人 源的Fab段，包括轻链全长及重链的Fd段。将159个单菌落扩增后送测序，获 得轻重链齐全的合格序列。
实施例2间接ELISA检测抗体与S-RBD及S-ECD的结合特异性
从筛选获得的159株抗体中选定3株人源抗体，构建成IgG形式人源全分子 抗体(三株抗体分别命名为FC05、FC08、FC11)，并在293F细胞中表达，用 Protein A纯化后备用。
FC05抗体序列如下所示：
重链可变区的CDR1序列如SEQ ID NO.1所示、重链可变区CDR2的序列 如SEQ IDNO.2所示、重链可变区的CDR3序列如SEQ ID NO.3所示；轻链可 变区的CDR1序列如SEQ IDNO.5所示、轻链可变区的CDR2序列如SEQ ID NO.6所示、轻链可变区的CDR3序列如SEQ IDNO.7所示。重链可变区的氨基 酸序列如SEQ ID NO.4所示，核苷酸序列如SEQ ID NO.9所示；轻链可变区的 氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示，核苷酸序列如SEQ ID NO.10所示。
将重组SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合区(Recepor binding domain of spikeprotein，S-RBD，购自南京巴傲得生物科技有限公司，货号NCP0029P)及重组 S-ECD用PBS按1μg/ml浓度包被ELISA板，将所有抗体浓度稀释到1mg/ml， 然后从1:2500开始倍比稀释8个稀释度，使用病人血清作为阳性对照，用健康 成人血清作为阴性对照，从1:100开始稀释8个梯度。标本稀释以后，于37℃孵 育30min，然后PBST洗3次，加入HRP标记的抗人Fc(1:5000)，37℃孵育30min 后PBST洗3次，用TMB显色，终止后读取OD450吸光度值。在同等条件下重 复3批，每孔吸光度值取平均数后用GraphPad软件分析。
与重组S-ECD的间接ELISA结果如图1所示，FC05、FC08和FC11均能与 重组S-ECD特异性结合。以1mg/mL为起始浓度，将cutoff值定义为
抗 体滴度可分别达到1:320000，1:320000和1:40000，说明该3株抗体均能与S-ECD 特异性结合。
与重组S-RBD的间接ELISA结果如图2所示，只有FC08和FC11与S-RBD 结合活性比较高，其中FC08抗体与S-RBD明显强于FC11，FC05与S-RBD蛋 白不结合。
此结果说明，FC05，FC08和FC11均能识别S-ECD，其中FC08和FC11识 别的S-ECD中的RBD区，而FC05则结合在RBD以外的区域。
实施例3抗体与S-RBD及S-ECD的免疫沉淀实验
前期用Western Blot检测3株抗体与S-RBD及S-ECD的结合特异性，发现 该3株抗体均不与经SDS-PAGE后的S-RBD及S-ECD反应，预示三株抗体均为 构象表位。因此，采用免疫沉淀(Immunoprecipitation，IP)方法检测抗体与目 的蛋白的结合特异性，方法如下：
将FC05，FC08和FC11三株抗体与20μL Protein A beads室温结合2min，然 后用20mM磷酸钠洗去未结合的抗体。再将20μg的靶抗原(S-RBD和S-ECD) 加入抗体与Protein A凝胶混合物中，室温结合2min。用20mM磷酸钠洗去未结 合抗原，用30μl Gly-HCl缓冲液(pH3.0)洗脱抗原抗体复合物，加1uL 1M Tris (pH 9.0)中和体系至中性，洗脱物加入SDS-PAGE Loading Buffer煮沸10min后 进行SDS-PAGE分析。
IP结果如图3所示，FC05能结合ECD，在Line 1中可见约140kDa大小的 ECD蛋白条带，以及抗体的重链(58kDa)及轻链(28kDa)，而在Line 2中只 有抗体的两条带，没有RBD蛋白条带。FC08和FC11根据前期ELISA结果，认 为即能和RBD结合又能和ECD结合，Line 3，5显示此两株抗体均能结合ECD， Line 4，6为结合RBD泳道，由于RBD分子量大小与抗体轻链大小相似均在28kDa 左右，在Lin4，6道可见抗体轻链与RBD重叠后的弥散条带。注：图中M：蛋白marker；1，3，5为3株抗体与ECD蛋白结合的泳道；2，4，6为3株抗体 与RBD蛋白结合的泳道。
实施例4 SPR测定抗体与S-ECD的亲和力
亲和力测定由Biacore 8K工作站完成，首先使用NHS/EDC方法将标有链霉 素的重组S-ECD蛋白固定于CM5芯片上并使响应值(Response units，RUs)达 到600左右。系列稀释的抗体由125nM～7.8nM依次进样；带有HIS tag的ACE2 蛋白进样浓度依次为500nM～31.25nM。在竞争实验中，首先将第一个样品以20 μl/min流经芯片120s，然后将第二个样品以同样的速度和时间注入芯片中，收 集响应信号，并用BIAevaluation(版本4.1)软件全局拟合曲线来获得结合亲和 力。
SPR结果如图4所示，SPR结果表明，FC05和FC08和FC11抗体均能高效 结合S-ECD蛋白，其亲和力分别为0.1nM，0.8nM和0.5nM。FC08和FC11能 够高亲和力结合病毒的RBD区，可以通过影响病毒与受体的结合而发挥中和作 用。FC05不与RBD结合，但是与ECD的亲和力可以达到0.1nM。
实施例5抗体中和活性鉴定
1、病毒来源
病毒来源于SARS-CoV-2分离株，GISAID号：EPI_ISL_411953，毒株名： BetaCoV/JS03/human/2020
2、稀释抗体
5份血清从1:10开始稀释(100μl血清+900μlPBS)；
3株抗体从1:80开始稀释(15μl抗体+1185μlPBS)
3、准备细胞
将Vero E6细胞以1*104/孔传至96孔板中，37℃5％CO2放置过夜，次日细 胞长至单层后即可使用。
4、准备病毒和抗体混合物
1)取一96孔板，在A1-H1孔加100μl抗体(或血清)，其他孔均加50μl PBS， 然后用排枪从左至右倍比稀释，每个抗体做4个复孔。
2)将病毒稀释至100TCID/50μl的浓度，向所有孔中加入50μl病毒液(即 加入100TCID50的病毒)，37℃孵育1小时。
3)将96孔板中Vero E6细胞换液，每孔加入病毒抗体复合物100μl，放37℃ 5％CO2培养箱中，持续观察细胞病变直至5天(120h)后。
4)每次需做100TCID 50，10TCID50，1TCID50，0.1TCID50病毒对照孔， 同时需做一个阳性血清对照，一次正常细胞对照。
5、结果
表4显示本发明的抗体或患者血清的中和滴度信息。
表4抗体中和滴度信息
统计结果见表5和图5。
表5抗体的IC50值
| 抗体 | IC50(ng/ml) |
| FC08 | 325 |
| FC11 | 818 |
| FC05 | 142 |
| FC05+FC08 | 4 |
| FC05+FC11 | 19 |
| FC08+FC11 | 102 |
| FC05+FC08+FC11 | 9 |
三株单克隆抗体的IC50值在142-818ng/mL之间，其中FC05中和活性最高， 可达142ng/mL。将三种抗体互相组合形成鸡尾酒制剂后，表现出了更强的协同 效应。其中两株RBD区的抗体(FC08和FC11)混合后IC50为102ng/mL，比单独 的单抗平均值高5.6倍，具有一定的协同效应。如将S-ECD区的FC05和S-RBD区 的两株抗体混合后，中和效果出现了协同效应。FC05，FC11组合的IC50值为19 ng/mL，FC05与FC08组合的IC50值为4ng/mL，三株抗体混合后的IC50值为9 ng/mL。从结果中可以发现，非RBD区的抗体FC05的中和活性高于2株RBD区抗 体，RBD区中和抗体与另外一株非RBD区抗体组合成鸡尾酒以后，混合物的中和 效果可以提高约100倍。此揭示SARS-CoV-2病毒的中和位点除了RBD区以外，还 有其他更加重要的中和位点。
虽然以上仅描述了本发明的具体实施方式范例，但是本领域的技术人员应当 理解，这些仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领 域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出 多种变更或修改，但这些变更或修改均落入本发明的保护范围。
序列表
<110> 江苏省疾病预防控制中心（江苏省公共卫生研究院）
<120> 分离的新型冠状病毒单克隆抗体或其抗原结合部分
<150> 2020103891889
<151> 2020-05-09
<160> 10
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Pro Glu
20 25 30
Val Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys
50 55 60
Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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gaggtgcagc tgttggagca gtcaggggct gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgagg 60
gtctcctgca aggtttccgg gtacaccctt cctgaagtgg ccatgcactg ggtgcgacag 120
gctcctggaa aagggcttga gtggatggga ggttttgatc ctgaagacgg tgaaacaatc 180
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacc atgaccgagg acacatctac agacacagcc 240
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggccg tgtattactg tgcaacaact 300
acacccttta gcagcagctt ctggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
Claims (11)
1. 分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含含CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区；及含CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区；其中，重链可变区的CDR1的氨基酸序列如SEQID NO.1所示；重链可变区的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示；重链可变区的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示；轻链可变区的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示；轻链可变区的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示；轻链可变区的CDR3的氨基酸序列如SEQID NO.7所示。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其特征在于，所述单克隆抗体或其抗原结合部分的重链可变区包含与SEQ ID NO.4所示的氨基酸序列至少80%同源的氨基酸序列，所述单克隆抗体或其抗原结合部分的轻链可变区包含与SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列至少80%同源的氨基酸序列。
3.双特异性分子，其包含与第二功能性模块相连的权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，该第二功能性模块具有与所述单克隆抗体或其抗原结合部分不同的结合特异性。
4.分离的核酸分子，其编码权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分。
5.根据权利要求4所述的核酸分子，其序列如SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.10所示。
6.包含权利要求4或5所述的核酸分子的表达载体。
7.包含权利要求6所述的表达载体的宿主细胞。
8.包含权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分的组合物。
9.一种新型冠状病毒的检测产品，其含有权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分。
10.根据权利要求9所述的检测产品，其特征在于，所述检测产品包括利用酶联免疫吸附法、免疫荧光检测法、放射免疫法、发光免疫测定法、胶体金免疫层析法、凝集法、免疫比浊法检测抗原抗体结合的产品。
11.一种应用，其包含以下任一项所述的应用：
（1）权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备新型冠状病毒检测产品或诊断产品中的应用；
（2）权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备预防或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用；
（3）权利要求1或2所述的单克隆抗体或其抗原结合部分在制备预防或治疗新型冠状病毒感染导致的疾病的药物中的应用；
（4）权利要求8所述的组合物在制备新型冠状病毒检测产品或诊断产品中的应用；
（5）权利要求8所述的组合物在制备预防或治疗新型冠状病毒感染的药物中的应用；
（6）权利要求8所述的组合物在制备预防或治疗新型冠状病毒感染导致的疾病的药物中的应用。
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