CN116249711A - SARS－CoV－2中和抗体或其片段 - Google Patents

SARS－CoV－2中和抗体或其片段 Download PDF

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福山英启
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白水美香子
松本武久
镰田胜彦
伊藤靖
石垣宏仁
仲山美沙子
北川善纪
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Shiga University of Medical Science NUC
University of Tokyo NUC
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National Institute of Infectious Diseases
Shiga University of Medical Science NUC
University of Tokyo NUC
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Abstract

本发明提供针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体且具有特定的重链可变区和轻链可变区的抗体或其片段；抑制SARS－CoV－2的刺突蛋白与ACE2结合的上述抗体或其片段；抑制SARS－CoV－2感染的上述抗体或其片段；包含上述抗体或其片段和药学上可允许的载体的药物组合物；包含2种以上的上述抗体或其片段的上述药物组合物。

Description

SARS－CoV－2中和抗体或其片段
技术领域
本发明涉及SARS－CoV－2中和抗体或其片段和药物组合物。本申请要求基于2020年9月25日在日本申请的日本特愿2020－161205号和2021年1月28日在日本申请的日本特愿2021－012394号的优先权，并将它们的内容援引于此。
背景技术
作为分子靶向疗法之一的抗体药物最初以在恶性肿瘤中高表达的分子(CD20等)、在风湿·胶原性疾病领域中起到疾病的核心作用的细胞因子(TNFα等)为靶进行了开发。初期开发了将在小鼠中制成的抗体的抗原识别部分导入于人IgG的基本骨架而得的嵌合抗体(利妥昔单抗、英夫利昔单抗等)。然后，出于进一步降低抗原性的目的，还制作了将全部序列重组为来自人的序列而得的人源化抗体，并用于实际治疗。抗体药物由于不与成为靶的分子以外的分子发生反应，因此除了无论如何也会偶尔发生的过敏以外的副作用很少是最大的特点。对许多分子进行了抗体药物的开发，正发生向恶性肿瘤、炎症性疾病的治疗的范式转移。这些抗体药物以人体内的分子为靶，本来抗体并不会针对自身的成分而产生。因此，无法直接从人体取得抗体，主要采用如下方法：用对象分子对实验动物进行免疫，取得抗体后进行人源化。
另一方面，通常的传染病中，由于人体内不存在的外来抗原侵入，因此作为针对该外来抗原的免疫反应而产生抗体，发挥清除病原体、预防后续感染的作用。利用该机理，近年来，针对埃博拉病毒等难治性·高致病性病毒传染病，进行了取出患病患者所具有的抗体成分而制成抗体药物的开发(参照非专利文献1)。进行这样的抗体药物的开发时，通过利用以在感染人体细胞时发挥作用的病毒表面的受体结合域为靶的抗体阻断病毒对细胞的感染而期待作为治疗药物的效果。
由于感染免疫中治愈后的患者残留免疫记忆，因此该患者的外周血中的记忆B细胞中存在存储针对病毒的抗体的细胞。其中，以来自重组病毒的蛋白质(包含受体结合域)为诱饵(bait)，选择产生抗病毒抗体的细胞，使用单细胞技术取得各细胞的抗体的可变区，在体外作为单克隆抗体而产生的抗体已被开发为治疗候选药物。
关于自2019年底以来传播的SARS－CoV－2病毒所引起的传染病COVID－19，已明确了病毒表面的刺突蛋白与人体细胞表面的ACE2受体结合而导致感染。已鉴定了刺突蛋白为单次跨膜蛋白，细细胞外区域域分为游离末端侧的S1和细胞膜侧的S2这2个结构域，在S1内具有受体结合域(RBD)(非专利文献2)。
作为由来自人的外周血B细胞以抗原为诱饵制成单克隆抗体的技术，有非专利文献3。作为由人抗体产生细胞有效地产生IgG的方法，有本发明人等的非专利文献4。作为由单细胞制成cDNA文库的方法，有非专利文献5。
作为由COVID－19患者制作单克隆抗体的报告，有非专利文献6～12，中和试验的方法、条件、评价指标各不相同。非专利文献6报告了以RBD为诱饵从来自患者的B细胞中取得抗体，使用活病毒的中和试验中能够完全中和的抗体浓度为1～10μg/mL左右。非专利文献7报告了以刺突蛋白细胞外结构域为诱饵从来自患者的B细胞中取得抗体，使用活病毒的中和试验中能够完全中和的抗体浓度为1～10μg/mL左右。非专利文献8报告了以RBD和刺突蛋白这两者为诱饵，从来自患者的B细胞中取得抗体，使用假病毒的中和试验中IC50为0.001～0.01μg/mL左右，并在动物实验中确认了体内的效果。非专利文献9报告了以RBD为诱饵从来自患者的B细胞中取得抗体，使用活病毒的中和试验中能够完全中和的抗体浓度为1～10μg/mL左右。非专利文献10报告了以三聚体刺突蛋白为诱饵从来自患者的B细胞中取得抗体，使用活病毒的中和试验中能够完全中和的抗体浓度为1～10μg/mL左右。非专利文献11报告了以三聚体刺突蛋白为诱饵从来自患者的B细胞中取得抗体，使用活病毒的中和试验中能够完全中和的抗体浓度为0.1～1μg/mL左右，动物实验的结果确认了体内的效果。非专利文献12报告了以三聚体刺突蛋白为诱饵从来自患者的B细胞中取得抗体，使用活病毒的中和试验中能够完全中和的抗体浓度为0.01～0.1μg/mL左右。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Martin R Gaudinski,et al.,Safety,tolerability,pharmacokinetics,and immunogenicity of the therapeutic monoclonal antibodymAb114 targeting Ebola virus glycoprotein(VRC608):an open-label phase 1study,Lancet,393(10174),889-898,2019.
非专利文献2:Peng Zhou,et al.,Apneumonia outbreak associated with anew coronavirus of probable bat origin,Nature,579,270-273,2020.
非专利文献3:Jenna J.Guthmiller,et al.,An Efficient Method to GenerateMonoclonal Antibodies from Human B Cells,Methods Mol Biol.,1904,109-145,2019.
非专利文献4:Masaru Takeshita,et al.,Antigen-driven selection ofantibodies against SSA,SSB and the centromere'complex',including a novelantigen,MIS12 complex,in human salivary glands,Ann Rheum Dis.,79(1),150-158,2020.
非专利文献5:John J.Trombetta,et al.,Preparation of Single-Cell RNA-Seq Libraries for Next Generation Sequencing,Curr Protoc Mol Biol.,107,4.22.1-4.22.17,2014.
非专利文献6:Rui Shi,et al.,Ahuman neutralizing antibody targets thereceptor-binding site of SARS-CoV-2,Nature,584,120-124,2020.
非专利文献7:Xiangyang Chi,et al.,A neutralizing human antibody bindsto the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2,Science,369(6504),650-655,2020.
非专利文献8:Thomas F Rogers,et al.,Isolation of potent SARS-CoV-2neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model,Science,369(6506),956-963,2020.
非专利文献9:Bin Ju,et al.,Human neutralizing antibodies elicited bySARS-CoV-2infection,Nature,584,115-119,2020.
非专利文献10:Seth J.Zost,et al.,Rapid isolation and profiling ofadiverse panel of human monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2spikeprotein,Nature Medicine,26,1422-1427,2020.
非专利文献11:Seth J.Zost,et al.,Potently neutralizing and protectivehuman antibodies against SARS-CoV-2,Nature,584,443-449,2020.
非专利文献12:Lihong Liu,et al.,Potent neutralizing antibodies againstmultiple epitopes on SARS-CoV-2spike,Nature,584,450-456,2020.
发明内容
如上所述，开发出了许多具有SARS－CoV－2的中和能力的抗体。一般认为与抗原的亲和性高的抗体优异，但由于中和病毒感染的能力除了单纯的亲和力以外，表位也是对与受体结合而言重要的部位，因此存在是否能够在空间结构上抑制等各种问题，实际上仅能够通过进行使用病毒的中和试验来确认。上述文献中分别通过各自的方法进行了中和试验。现在，尚未建立测定对SARS－CoV－2的中和能力的标准方法，由于根据实验条件而数值会上下波动，因此难以进行比较，尚未确定哪种抗体优异。另外，即便在以动物水平确认了效果和安全性的情况下，能否在人体中确认到有效性尚不明确，无法排除在给予时因免疫原性、交叉反应等而产生副作用的可能性。因此，为了开发出优异的抗体药物，不得不制作大量抗体，并通过反复试验来选择良好的抗体。
通过制作大量具有高的中和能力的新的抗体，并利用被视为国际标准的方法来实施中和试验，从而能够确定发挥优异效果的中和抗体。因此，目标是与进行了中和试验的国际标准化的国立传染病研究所一起开发新型中和抗体。
本发明包含以下方式。
[1]一种抗体或其片段，是针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体或其片段，具有下述(1)～(26)中的任一者所记载的重链可变区和轻链可变区。
(1)依照Kabat编号系统确定的互补性决定区(CDR)1、CDR2、CDR3分别由序列号1、2、3所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号4、5、6所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(2)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号7、8、9所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号10、11、12所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(3)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号13、14、15所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号16、17、18所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(4)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号19、20、21所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号22、23、24所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(5)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号25、26、27所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号28、29、30所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(6)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号31、32、33所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号34、35、36所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(7)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号37、38、39所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号40、41、42所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(8)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号43、44、45所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号46、47、48所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(9)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号49、50、51所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号52、53、54所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(10)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号55、56、57所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号58、59、60所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(11)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号61、62、63所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号64、65、66所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(12)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号67、68、69所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号70、71、72所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(13)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号73、74、75所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号76、77、78所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(14)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号79、80、81所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号82、83、84所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(15)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号85、86、87所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号88、89、90所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(16)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号91、92、93所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号94、95、96所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(17)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号97、98、99所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号100、101、102所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(18)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号103、104、105所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号106、107、108所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(19)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号109、110、111所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号112、113、114所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(20)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号115、116、117所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号118、119、120所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(21)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号121、122、123所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号124、125、126所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(22)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号127、128、129所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号130、131、132所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(23)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号133、134、135所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号136、137、138所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(24)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号139、140、141所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号142、143、144所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(25)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号145、146、147所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号148、149、150所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(26)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号151、152、153所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号154、155、156所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区。
[2]根据[1]所述的抗体或其片段，其中，具有下述(27)～(52)中的任一者所记载的重链可变区和轻链可变区。
(27)由序列号158所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号160所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(28)由序列号162所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号164所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(29)由序列号166所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号168所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(30)由序列号170所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号172所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(31)由序列号174所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号176所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(32)由序列号178所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号180所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(34)由序列号182所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号184所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(35)由序列号186所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号188所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(36)由序列号190所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号192所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(37)由序列号194所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号196所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(38)由序列号198所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号200所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(39)由序列号202所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号204所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(40)由序列号206所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号208所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(41)由序列号210所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号212所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(42)由序列号214所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号216所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(43)由序列号218所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号220所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(44)由序列号222所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号224所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(45)由序列号226所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号228所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(46)由序列号230所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号232所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(48)由序列号234所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号236所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(49)由序列号238所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号240所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(50)由序列号242所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号244所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(51)由序列号246所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号248所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(52)由序列号250所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号252所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(53)由序列号254所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号256所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(54)由序列号258所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号260所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区
[3]根据权利要求1或2所述的抗体或其片段，其是IgG1型，具有恒定区的N－连接型糖基化位点即天冬酰胺(N)残基的缺失或者向其它氨基酸残基的置换变异。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的抗体或其片段，其中，抑制SARS－CoV－2的刺突蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)的结合。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的抗体或其片段，其中，抑制SARS－CoV－2感染。
[6]一种药物组合物，包含[1]～[5]中任一项所述的抗体或其片段和药学上可允许的载体。
[7]根据[6]所述的药物组合物，其中，包含2种以上的[1]～[5]中任一项所述的抗体或其片段。
本研究中制成的中和抗体通过在使活的SARS－CoV－2病毒感染敏感细胞的实验系统中先将抗体与病毒混合后对细胞进行给予，从而完全阻止了病毒对细胞的感染。在该感染实验中，即便以约3μg/mL这样的低浓度也能够完全阻止对细胞的感染，将这些抗体实际向人给予时，也可期待以通常的抗体药物的给予范围浓度发挥高的抗病毒效果。因此，可期待成为COVID－19的治疗药。
附图说明
图1是对SARS－CoV－2病毒的感染路径进行说明的示意图。
图2是对抗体的筛选方法进行说明的示意图。
图3是表示抗体的筛选的结果的代表性曲线图。
图4是对取得针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体的方法进行说明的示意图。
图5是表示实验例9中对口腔拭子液中的病毒N蛋白质的RNA量进行定量而得的结果的曲线图。
图6是表示实验例9中对鼻腔拭子液中的病毒N蛋白质的RNA量进行定量而得的结果的曲线图。
图7是表示实验例11中确定的与SARS－CoV－2刺突蛋白结合的抗体片段(Fab)的三维结构的一个例子的图。
图8是表示对实验例11中确定的抗体片段(Fab)的结合区进行分类而得的结果的图。
具体实施方式
[针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体或其片段]
一个实施方式中，本发明提供针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体或其片段。作为抗体片段，可举出将Fab、F(ab’)2、重链可变区与轻链可变区用适当的连接子(Linker)连接而成的单链Fv(scFv)等。
本实施方式的抗体或其片段优选为人源抗体。人源抗体即便在向人给予的情况下，发生过敏性休克的风险也小，另外，不会出现人抗小鼠抗体(human－anti－mouseantibody，HAMA)，因而优选。
对于本实施方式的抗体或其片段而言，依照Kabat编号系统确定的重链可变区的CDR1、CDR2、CDR3、以及依照Kabat编号系统确定的轻链可变区的CDR1、CDR2、CDR3可以由下述表1中示出序列号的氨基酸序列构成。
[表1]
Figure BDA0004139489950000111
对于本实施方式的抗体或其片段而言，依照IMGT编号系统(http://www.imgt.org/IMGTindex/CDR.php)确定的重链可变区的CDR1、CDR2、CDR3、以及依照IMGT编号系统确定的轻链可变区的CDR1、CDR3由下述表2中示出序列号的氨基酸序列构成，轻链可变区的CDR2可以由下述表2所示的氨基酸序列构成。
[表2]
Figure BDA0004139489950000121
本实施方式的抗体或其片段可以具有由下述表3中示出序列号的碱基序列或氨基酸序列构成的重链可变区(VH)和由下述表3中示出序列号的碱基序列或氨基酸序列构成的轻链可变区(VL)。
[表3]
Figure BDA0004139489950000131
包含代替上述氨基酸序列而在该氨基酸序列中置换、缺失、插入和/或附加有1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列的抗体或其片段且与SARS－CoV－2的刺突蛋白结合的抗体或其片段也包含在本实施方式的抗体或其片段中。这里，“1个或多个”例如可以为1～10，也可以为1～5，也可以为1～3，还可以为1或2。
另外，包含代替上述氨基酸序列而与该氨基酸序列具有高的序列同源性的氨基酸序列的抗体或其片段且与SARS－CoV－2的刺突蛋白结合的抗体或其片段也包含在本实施方式的抗体或其片段中。这里，“高的序列同源性”例如可以为80％以上，也可以为90％以上，也可以为95％以上，也可以为97％以上，还可以为99％以上。
如实施例中所后述，本实施方式的抗体或其片段能够以非常高的亲和力与SARS－CoV－2的刺突蛋白结合。因此，也可以用作用于检测SARS－CoV－2的刺突蛋白的试剂。
本实施方式的抗体或其片段优选为IgG1型且具有恒定区的N－连接型糖基化位点即天冬酰胺(N)残基的缺失或者向其它氨基酸残基的置换变异。作为其它氨基酸残基，可举出丙氨酸(A)残基。上述天冬酰胺残基是保守的，有时称为第297位的天冬酰胺残基(N297)。而且，有时将上述天冬酰胺残基向丙氨酸残基的置换变异称为N297A变异。
序列号391示出具有N297A变异的IgG1恒定区的氨基酸序列。序列号391中的第179位的氨基酸残基(A)相当于第297位的氨基酸残基。如实施例中所后述，N297具有变异的IgG1抑制了抗体依赖性感染增强(Antibody－Dependent Enhancement，ADE)。因此，给予的抗体与SARS－CoV－2结合后，因ADE而被摄入到细胞内部从而感染的风险降低。
本实施方式的抗体或其片段优选抑制SARS－CoV－2的刺突蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)的结合。这样的抗体能够通过向人给予而抑制或阻碍SARS－CoV－2的感染。人ACE2蛋白的NCBI登录号为NP＿001358344.1、NP＿001373188.1、NP＿001373189.1等。
[药物组合物]
一个实施方式中，本发明提供一种包含上述抗体或其片段和药学上可允许的载体的药物组合物。通过提供本实施方式的药物组合物，能够抑制SARS－CoV－2感染，能够预防或治疗COVID－19。
本实施方式的药物组合物优选制剂化成注射剂或静脉滴注用制剂。本实施方式的药物组合物中，作为药学上可允许的载体，可举出注射剂用或静脉滴注用制剂用的溶剂等。
作为溶剂，例如可举出生理食盐水、包含葡萄糖、D－山梨糖醇、D－甘露糖、D－甘露醇、氯化钠等辅药的等渗液。注射剂用溶剂可以含有乙醇等醇；丙二醇、聚乙二醇等多元醇；聚山梨酯80(商标)、HCO－50等非离子性表面活性剂等。
药物组合物也可以包含其它添加剂。作为添加剂，可举出稳定剂、增稠剂、pH调节剂等。
作为稳定剂，可举出L－组氨酸、L－组氨酸盐酸盐水合物等氨基酸类；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇等醇类；苯酚、甲酚等酚类。
作为增稠剂，可举出黄原胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。
作为pH调节剂，可举出邻苯二甲酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、苹果酸、碳酸、它们的钾盐、钠盐或铵盐、氢氧化钠等。
药物组合物可以通过将上述载体与添加剂适当地组合，并以一般认可的制药实施所要求的单位用量形态进行混合而制剂化。
本实施方式的药物组合物可以包含2种以上的上述抗体或其片段。通过包含识别SARS－CoV－2的刺突蛋白上的不同表位的2种以上的抗体或其片段，从而即便在刺突蛋白产生变异的情况下，也能够使任一抗体或其片段与刺突蛋白结合来抑制SARS－CoV－2感染的可能性提高。
本实施方式的药物组合物包含2种以上的上述抗体或其片段时，这2种以上的抗体或其片段优选为相互在与SARS－CoV－2刺突蛋白的结合中不发生竞争的组合。
作为这样抗体或其片段的组合的具体例，例如，以上述表1～3所示的抗体名计，可例示Ab159与Ab765、Ab816、Ab847、Ab863或Ab864的组合；Ab188与Ab765、Ab847、Ab863或Ab864的组合；Ab709与Ab765、Ab847、Ab863或Ab864的组合；Ab712与Ab765、Ab847、Ab863或Ab864的组合；Ab765与Ab803、Ab830或Ab863的组合；Ab803与Ab847、Ab863或Ab864的组合；Ab816与Ab863的组合；Ab830与Ab847、Ab863或Ab864的组合；Ab847与Ab863的组合；Ab863与Ab864的组合等。如实施例中所后述，这些抗体或其片段的组合可以同时与SARS－CoV－2刺突蛋白结合。
本实施方式的药物组合物的向患者的给予例如可以通过动脉内注射、静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注等本领域技术人员公知的适当方法进行。给予量根据患者的体重、年龄、患者的症状、给予方法等而变动，只要是本领域技术人员，就可以适当地选择适当的给药量。通常，认为对成人和12岁以上且体重40kg以上的儿童而言，适当的是将每1种抗体或其片段10mg～10g左右进行一次～几次静脉滴注、皮下注射或肌肉注射。
[其他实施方式]
一个实施方式中，本发明提供一种COVID－19的预防或治疗方法，包括向对象给予有效量的上述抗体或其片段、或者上述药物组合物。COVID－19的预防也可以换言之为SARS－CoV－2感染的抑制。
一个实施方式中，本发明提供用于预防或治疗COVID－19的上述抗体或其片段。
一个实施方式中，本发明提供用于制造COVID－19的预防剂或治疗剂的上述抗体或其片段的应用。
实施例
接着，示出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于以下的实施例。
[实验例1]
(针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体的取得)
将抗原作为诱饵而取得该抗原特异性记忆B细胞的方法有非专利文献3。另外，关于SARS－CoV－2的中和抗体的取得，如非专利文献6～12中记载所示，三聚体刺突蛋白、刺突蛋白细胞外区域、刺突蛋白RBD被用作诱饵。
本实验例中，通过图4所示的方法，从COVID－19康复患者的外周血淋巴细胞中分选出产生针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体的B细胞。接着，从得到的B细胞中取得抗体基因。
首先，将来自SARS－CoV－2(武汉株)的受体结合域(RBD)和包含RBD的S1结构域分别制作成2种重组蛋白并分别进行荧光标记。接着，使这些重组蛋白与COVID－19康复患者的外周血淋巴细胞结合，通过分选来回收确认到结合的记忆B细胞和浆细胞。另外，本说明书中的抗体名的数字为700以后的抗体通过分选回收能够与来自SARS－CoV－2(武汉株)的RBD和来自SARS－CoV－2(巴西株)的RBD这两者结合的B细胞而取得。
由于RBD为受体结合区，因此对取得针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体方面重要自不必言，但通过仅提取较大的蛋白质的部分区域，有可能并非天然结构(nativestructure)。另外，由于本应隐藏在天然的刺突蛋白中的表位露出，甚至与其结合的抗体也被拾取，效率有可能降低。因此，包含RBD的更大的蛋白质即S1蛋白质也作为诱饵，还选定了与比RBD单体更接近天然的受体结合部位反应的抗体。
使用上述诱饵的方法中，仅能够将细胞膜上具有膜型抗体的记忆B细胞作为分选的对象，有可能漏掉不具有膜型抗体而产生分泌型抗体的浆细胞。因此，本发明人除了诱饵结合记忆B细胞以外，也将浆细胞作为分选的对象。
接着，由一个个回收的细胞克隆抗体重链和轻链可变区的cDNA。作为由单细胞克隆抗体可变区的方法，有非专利文献3和非专利文献4，但为了更有效地克隆可变区，以非专利文献5的方法为参考，首先由单细胞分选的细胞纯化RNA，然后制成cDNA文库。另外，优化从cDNA文库中对可变区进行PCR扩增的条件和引物，以更高概率得到可变区。
接着，将克隆的抗体重链和抗体轻链的可变区的cDNA分别导入于包含抗体重链恒定区的表达构建体的载体和包含抗体轻链的恒定区的表达构建体的载体中使其表达，得到重组抗体。
上述表1～表3中示出取得的代表性重组抗体的抗体名、重链可变区的碱基序列和氨基酸序列的序列号、轻链可变区的碱基序列和氨基酸序列的序列号、轻链同种型、依照Kabat编号系统确定的重链可变区的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列的序列号、依照Kabat编号系统确定的轻链可变区的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列的序列号、依照IMGT编号系统确定的重链可变区的CDR1、CDR2、CDR3的氨基酸序列的序列号、依照IMGT编号系统确定的轻链可变区的CDR1、CDR3的氨基酸序列的序列号和CDR2的氨基酸序列。
[实验例2]
(抗体的筛选1)
将得到的抗体用2种方法进行筛选。图2为对筛选方法进行说明的示意图。第1种筛选方法中，首先，使制备成4μg/mL、1μg/mL和0.25μg/mL的各浓度的抗体与结合有RBD的珠粒反应。接着，与荧光标记可溶性ACE2蛋白质反应，利用流式细胞仪来研究抗体以何种程度与ACE2蛋白质进行竞争。根据该方法，由于使用重组蛋白，因此能够得到稳定的结果。对第2种筛选方法进行后述。
本实验例中实施第1种筛选方法。使用来自SARS－CoV－2(武汉株)的RBD作为RBD。图3是表示抗体的筛选结果的代表性曲线图。另外，下述表4中示出ACE2蛋白质的荧光的测定值。值越小，表示抗体的病毒中和活性越高。
[表4]
抗体名 4μg/mL 1μg/mL 0.25μg/mL
Ab287 32.6 105 689
Ab326 38.4 39.9 516
Ab354 42.9 64.8 409
Ab496 41.7 129 2585
Ab376 45 134 445
Ab336 106 402 1113
Ab445 142 326 2197
Ab159 78.3 114 486
Ab308 59 432 1387
Ab188 148 360 1572
Ab175 210 439 1660
Ab369 107 430 1636
Ab315 160 307 927
Ab302 189 372 1405
Ab374 244 429 1362
Ab176 366 1190 2656
Ab114 672 2036 3896
[实验例3]
(抗体的筛选2)
图2示出的筛选方法中，实施第2种筛选方法。第2种筛选方法中，首先，使刺突蛋白全长在293T细胞中表达。作为刺突蛋白，分别表达SARS-CoV-2(武汉株)、α株、β株、γ株的刺突蛋白。
接着，使将浓度调整为4μg/mL的抗体反应。接着，使荧光标记可溶性ACE2蛋白质反应，研究抗体以何种程度与ACE2进行竞争。根据该方法，由于使刺突蛋白全长在来自哺乳类的细胞中表达，因此能够测定更接近天然的病毒的中和能力。
图3是表示抗体的筛选结果的代表性曲线图。下述表5中示出ACE2蛋白质的荧光的测定值。表5中示出：将在刺突蛋白表达细胞中使ACE2蛋白质反应时的ACE2蛋白质的结合量设为100(％)时，在使抗体反应后使ACE2蛋白质反应时的ACE2蛋白质的结合量(％)。值越小，表示抗体的病毒中和活性越高。
[表5]
抗体名 武汉株 α株 β株 γ株
Ab287 1.5 0.6 128.3 109.0
Ab326 0.2 0.3 79.1 90.9
Ab354 0.3 0.3 133.2 113.6
Ab496 1.8 0.4 132.6 103.2
Ab376 5.1 - - -
Ab336 5.3 4.2 116.6 106.9
Ab445 0.4 118.5 101.5 128.4
Ab159 0.5 1.9 0.5 1.5
Ab308 3.5 7.3 105.1 87.3
Ab188 1.1 1.7 2.9 3.5
Ab175 6.9 - - -
Ab369 4.1 - - -
Ab315 5.2 4.5 88.6 99.3
Ab302 4.7 9.2 92.6 84.6
Ab374 10.1 - - -
Ab176 8.3 10.8 18.6 -
Ab114 10.9 4.4 7.1 -
Ab709TK 0.6 0.6 1.8 2.4
Ab712 4.6 4.4 3.8 8.1
Ab765 0.9 2.6 1.9 3.3
Ab803 0.9 0.9 1.4 1.8
Ab816 0.3 0.5 0.4 0.7
Ab830 0.9 1.1 4.4 6.7
Ab847 0.3 0.3 0.3 0.4
Ab863 1.7 8.3 3.4 5.3
Ab864 0.4 0.4 1.3 2.4
[实验例4]
(生病毒中和试验1)
对于实验例2或实验例3中筛选出的抗体，在使用活的SARS-CoV-2病毒的感染实验中确认中和能力。中和能力的测定如下进行。使SARS-CoV-2病毒(武汉株)100TCID50/孔与抗体反应后，添加到TMPRSS2表达Vero E6细胞中。这里，“TCID50”表示Median tissuecultuture infectious dose(半数组织培养感染剂量，50％感染量)。接着，将细胞培养5天来观察细胞的变性，测定发现100％阻止变性的最小浓度。
下述表6中示出测定的最低完全中和浓度。如表6所示，多种抗体能够以低浓度完全中和活病毒。
[表6]
抗体名 最低完全中和浓度(μg/mL)
Ab287 0.098
Ab326 0.098
Ab354 0.098
Ab496 0.195
Ab376 0.195
Ab336 0.391
Ab445 0.781
Ab159 0.781
Ab308 0.781
Ab188 0.781
Ab175 0.781
Ab369 1.563
Ab315 1.563
Ab302 1.563
Ab374 3.125
Ab176 3.125
Ab114 6.25
[实验例5]
(活病毒中和试验2)
对于实验例2或实验例3中筛选出的抗体，在使用活的SARS-CoV-2病毒的感染实验中确认中和能力。中和能力的测定如下进行。使SARS-CoV-2病毒100TCID50/孔与抗体反应后，添加到TMPRSS2表达Vero E6细胞中。作为SARS-CoV-2病毒，分别使用SARS-CoV-2(武汉株)、α株、β株、γ株、δ株。对于武汉株、α株、β株、γ株，在20～24小时后将细胞固定，使用针对病毒N蛋白质的抗体进行ELISA，算出发现50％阻止感染的抗体浓度(IC50)。另外，对于δ株，在4～6天后将细胞固定，用结晶紫染色而算出IC50。
下述表7中示出所测定的IC50(ng/mL)。表7中，“NA”表示无法中和病毒。
[表7]
抗体名 武汉株 α株 β株 γ株 δ株
Ab287 - - - - -
Ab326 70.99 1.354 NA NA 8.1
Ab354 108.9 1.132 NA NA -
Ab496 42.48 0.2596 0.5872 2266 -
Ab376 - - - - -
Ab336 - - - - -
Ab445 - - - - -
Ab159 308.5 7.451 10.05 1.616 NA
Ab308 - - - - -
Ab188 590.3 8.419 25.8 5.662 94.2
Ab175 - - - - -
Ab369 - - - - -
Ab315 - - - - -
Ab302 - - - - -
Ab374 - - - - -
Ab176 - - - - -
Ab114 - - - - -
Ab709TK 61.9 0.3482 4.061 0.4853 9.4
Ab712 489.1 2.579 13.11 1.697 30.4
Ab765 46.83 0.6396 6.991 1.348 10.0
Ab803 77.62 0.8491 11.61 0.6308 17.7
Ab816 101.1 1.806 12.86 1.331 7.3
Ab830 367.6 4.306 119.3 21.18 -
Ab847 147.3 2.2 18.18 1.637 -
Ab863 NA NA NA NA -
Ab864 23.28 0.6744 3.338 0.5746 -
[实验例6]
(假病毒试验)
对于实验例2或实验例3中筛选出的抗体，在使用假病毒的感染实验中确认中和能力。首先，将由质粒pNL4-3.luc.R-E-(Env-和Vpr-即HIV-1报告基因构建体，NIH HIVReagent Program)和SARS-CoV-2刺突基因开放阅读框的cDNA克隆表达质粒(密码子优化完毕，目录号“VG40589-UT”，SinoBiological公司)制作的质粒pCMV3_SARS-cov2d19系列导入到Expi293表达系统(Thermo Fisher Scientific公司)中得到假病毒。该假病毒具有SARS-CoV-2刺突蛋白，并具有荧光素酶报告基因。作为刺突蛋白，分别使用SARS-CoV-2(武汉株)、α株、β株、γ株、δ株、B.1.1.482株的刺突蛋白。
中和能力的测定如下进行。使假病毒100TCID50/孔与抗体反应后，添加到具有ACE2基因的TMPRSS2表达Vero E6细胞中。接着，裂解细胞，测定荧光素酶活性，算出发现50％阻止感染的抗体浓度(IC50)。
下述表8中示出所测定的IC50(ng/mL)。表8中，“NA”表示无法中和病毒。
[表8]
抗体名 武汉株 α株 β株 γ株 δ株 B.1.1.482株
Ab287 - - - - - -
Ab326 30.99 49.28 NA NA 18.36 NA
Ab354 55.93 93.73 NA NA 71.51 276.8
Ab496 3.622 16.87 NA NA 9.839 50.57
Ab376 - - - - - -
Ab336 - - - - - -
Ab445 - - - - - -
Ab159 8.52 11.95 5.369 3.691 130.3 23.33
Ab308 - - - - - -
Ab188 119.2 248.1 17.93 19.26 138.7 171.2
Ab175 - - - - - -
Ab369 - - - - - -
Ab315 - - - - - -
Ab302 - - - - - -
Ab374 - - - - - -
Ab176 - - - - - -
Ab114 - - - - - -
Ab709TK 71.7 235.7 5.8 3.3 58.6 171.8
Ab712 104.8 103.1 7.7 2.2 79.9 16.4
Ab765 5.0 16.6 4.5 14.4 26.9 11.7
Ab803 46.8 402.4 10.4 10.6 63.9 144.1
Ab816 23.0 17.5 9.5 1.8 23.9 39.6
Ab830 34.9 37.4 56.9 1.1 55.4 4.2
Ab847 40.3 82.1 10.3 50.2 42.2 54.8
Ab863 NA 30.1 NA NA NA NA
Ab864 8.4 9.8 4.4 0.0 17.2 23.4
[实验例7]
(ADE评价)
对实验例2或实验例3中筛选出的抗体研究有无抗体依赖性感染增强(Antibody-Dependent Enhancement，ADE)。
改变抗体浓度与SARS-CoV-2病毒反应，然后，分别添加到已知不表达ACE2的Raji细胞和THP1细胞中。在这些细胞中摄入病毒时，确认到ADE，表示病毒呈抗体的重链恒定区(Fc)依赖性地摄入细胞中。
已知如果在抗体重链恒定区具有N297A变异，则ADE得到抑制。因此，分别制作导入了N297A变异的抗体和未导入N297A变异的抗体进行研究。
下述表9中示出有无ADE的研究结果。表9中，“N297A导入”表示使用导入了N297A变异的抗体的结果，“N297A非导入”表示使用未导入N297A变异的抗体的结果。
[表9]
抗体名 N297A导入 N297A非导入
Ab287 - -
Ab326 无ADE 有ADE
Ab354 无ADE 有ADE
Ab496 无ADE 有ADE
Ab376 - -
Ab336 - -
Ab445 - -
Ab159 - -
Ab308 - -
Ab188 - -
Ab175 - -
Ab369 - -
Aba15 - -
Ab302 - -
Ab374 - -
Ab176 - -
Ab114 - -
Ab709TK - -
Ab712 无ADE 无ADE
Ab765 - -
Ab803 无ADE 无ADE
Ab816 无ADE 有ADE
Ab830 - -
Ab847 无ADE 无ADE
Ab863 - -
Ab864 - -
[实验例8]
(动力学口解析)
对实验例2或实验例3中筛选出的抗体进行针对SARS-CoV-2刺突蛋白的动力学解析。解析使用生物分子间相互作用解析系统(产品名“Octet Systems”，Sartorius株式会社)。具体而言，测定未与抗原结合的抗体的浓度Koff、与抗原结合的抗体的浓度Kon以及它们的比即平衡解离常数KD。使用武汉株的RBD作为抗原。下述表10中示出各抗体的KD、Koff、Kon的测定值。
[表10]
抗体名 KD Kon Koff
Ab287 ＜1.0×10-12 3.01×105 ＜1.0×10-7
Ab326 5.14×10-11 3.43×105 1.76×10-5
Ab354 7.26×10-11 2.60×105 1.89×10-5
Ab496 ＜1.0×10-12 6.95×105 ＜1.0×10-7
Ab376 1.10×10-10 1.81×105 1.98×10-5
Ab336 2.35×10-09 1.22×105 2.86×10-4
Ab445 5.93×10-11 5.68×105 3.37×10-5
Ab 159 1.24×10-09 7.22×105 8.95×10-4
Ab308 6.62×10-09 9.32×104 6.16×10-4
Ab188 ＜1.0×10-12 2.60×105 ＜1.0×10-7
Ab175 ＜1.0×10-12 9.63×105 ＜1.0×10-7
Ab369 1.97×10-10 7.58×104 1.50×10-5
Ab315 ＜1.0×10-12 1.72×105 ＜1.0×10-7
Ab302 ＜1.0×10-12 1.53×105 ＜1.0×10-7
Ab374 ＜1.0×10-12 1.17×105 ＜1.0×10-7
Ab176 ＜1.0×10-12 8.31×104 ＜1.0×10-7
Ab114 ＜1.0×10-12 2.12×105 ＜1.0×10-7
Ab709TK ＜1.0×10-12 2.85×105 ＜1.0×10-7
Ab712 ＜1.0×10-12 2.21×105 ＜1.0×10-7
Ab765 ＜1.0×10-12 1.94×105 ＜1.0×10-7
Ab803 ＜1.0×10-12 2.28×105 ＜1.0×10-7
Ab816 ＜1.0×10-12 1.58×105 ＜1.0×10-7
Ab830 ＜1.0×10-12 3.07×105 ＜1.0×10-7
Ab847 ＜1.0×10-12 9.04×104 ＜1.0×10-7
Ab863 ＜1.0×10-12 5.71×104 ＜1.0×10-7
Ab864 3.90×10-09 2.04×105 7.94×10-4
[实验例9]
(猴子感染实验)
使猴子感染SARS-CoV-2病毒，评价给予抗体所产生的影响。具体而言，对于食蟹猴(雌性)1组3只，将SARS-CoV-2病毒(JP/TY/WK-521/2020株)2×107TCIC50向眼、鼻、口、气管给予。次日，经静脉给予抗体。作为抗体，将各混合有等量的Ab326、Ab354、Ab496的样品以20mg/个体给予，或者将人IgG1(对照)以20mg/个体给予。
在第1天(抗体投与前)、第3天、第5天、第7天采取鼻腔拭子液和口腔拭子液。接着，在第7天进行解剖，得到肺组织。
对于拭子液，将一部分进行RNA提取后，使用TaqMan(注册商标)Fast Virus 1步法预混液(Thermo Fisher Scientific公司)进行PCR，对病毒N蛋白质的RNA量进行定量。
图5是表示对口腔拭子液中的病毒N蛋白质的RNA量进行定量而得的结果的曲线图。另外，图6是表示对鼻腔拭子液中的病毒N蛋白质的RNA量进行定量而得的结果的曲线图。图5和图6中，“治疗组”表示各混合有等量的Ab326、Ab354、Ab496的抗体的组的结果，“对照组”表示给予人IgG1的组的结果。
其结果，表明虽然个体差大，但抗体给予后(第3天以后)，治疗组存在病毒N蛋白质的RNA量少的趋势。
接着，对拭子液的另一部分进行梯度稀释，与TMPRSS2表达Vero E6细胞反应1小时，清洗后，培养3天。评价培养后的细胞的变性，计算出病毒滴度。
下述表11示出鼻腔拭子液的病毒滴度(Log10TCID50/0.1mL)。表11中，“＜”表示未确认到具有感染性的病毒。其结果，表明治疗组与对照组相比，鼻腔拭子液的病毒滴度降低。
[表11]
个体编号 组 第1天 第3天 第5天 第7天
1 对照组 1.50 1.50 0.067 ＜
2 对照组 2.67 0.23 ＜ ＜
3 对照组 3.23 0.00 ＜0.067 ＜
4 治疗组 3.00 ＜ ＜ ＜
5 治疗组 3.33 ＜ ＜ ＜
6 治疗组 ＜ ＜ ＜ ＜
对于肺组织，将一部分匀浆，与拭子液同样地进行病毒滴度的测定。下述表12示出对肺的各组织测定出的病毒滴度(Log10TCID50/1mL)(第7天)。表12中，“/”表示不存在该组织的个体。另外，“＜”表示未确认到具有感染性的病毒。其结果，表明治疗组与对照组相比，肺组织的病毒滴度降低。
[表12]
Figure BDA0004139489950000261
由肺组织的另一部分分别制作各个体8片的肺组织的切片，进行苏木精-伊红染色，对肺损伤程度进行评分。评分依照Ogiwara H，et al.，Histopathological evaluationof the diversity of cells susceptible to H5N1virulent avian influenza virus，Am J Pathol.，184(1)，171-183，2014.进行。具体而言，依照以下的评价基准对各肺组织进行评分，将平均值作为肺组织损伤评分。下述表13示出肺组织损伤评分的评价结果。其结果，表明治疗组与对照组相比，肺组织损伤评分显著降低。
(评价基准)
0：正常的肺组织
1：气管和支气管的上皮的轻度破坏
2：细支气管周围的轻度的炎症细胞浸润
3：肺胞壁的中度的炎症细胞浸润和肺胞壁肥厚
4：伴有10％以下的血管损伤的轻度的肺泡损伤
5：中度的肺泡和血管的损伤(11％～30％)
6：伴有透明膜和肺泡出血的高度的肺泡损伤(31％～50％)
7：伴有透明膜和肺泡出血的高度的肺泡损伤(51％以上)
[表13]
个体编号 组 肺组织损伤评分
1 对照组 5.38
2 对照组 5.43
3 对照组 5.56
4 治疗组 5.19
5 治疗组 4.81
6 治疗组 4.56
[实验例10]
(仓鼠感染实验)
使仓鼠感染SARS-CoV-2病毒，评价给予抗体所产生的影响。具体而言，从叙利亚仓鼠(雄性，4周龄)的鼻腔给予SARS-CoV-2病毒(UT-NCGM02/Human/2020/Tokyo株)1×103pfu/100μL/个体。次日，腹腔内给予抗体。作为抗体，以50mg/kg体重给予下述表14中记载的抗体。下述表14中，对照表示人IgG1抗体。接着，从病毒暴露起第4天对各仓鼠个体进行解剖，得到肺组织和血清。
接着，对各仓鼠个体测定血清中的中和抗体效价。另外，从肺组织中提取RNA后，进行PCR，对病毒RNA量进行定量。
血清中的中和抗体效价如下进行测定。首先，制作血清的每2倍的稀释系列，将血清35μL与SARS-CoV-2病毒35μL(140TCID50)混合并在室温下孵育1小时。接着，将血清和病毒的混合液50μL添加到96孔板中的汇合的TMPRSS2表达Vero E6细胞中，在37℃下孵育1小时。接着，各添加50μL/孔的包含5％胎牛血清(FCS)的DMEM，在37℃下进一步培养3天。接着，利用显微镜观察细胞变性，将发现100％阻止变性的最大稀释倍率作为中和抗体效价。
下述表14示出针对各仓鼠个体的中和抗体效价和定量RT-PCR的Ct值。Ct值越小，表示肺组织中越大量存在病毒RNA。
其结果，表明给予了抗体的仓鼠与对照组相比，肺组织中的病毒RNA显著减少。
[表14]
个体编号 抗体 中和抗体效价 qRT-PCR(Ct值)
1 对照 ＜10 12.86
2 对照 ＜10 13.07
3 对照 ＜10 13.06
4 Ab287 1280 17.15
5 Ab287 2560 22.46
6 Ab287 2560 17.22
7 Ab326 1280 16.4
8 Ab326 1280 14.31
9 Ab326 1280 14.71
10 Ab326 1280 20.08
11 Ab354 640 17.8
12 Ab354 1280 14.35
13 Ab445 160 16.65
14 Ab445 320 16.41
15 Ab445 320 18.43
16 Ab445 320 23.49
17 Ab496 2560 15.29
18 Ab496 ＞10240 21.03
[实验例11]
(基于冷冻电子显微镜的Fab-RBD复合体的结构解析)
制作实验例2或实验例3中筛选出的抗体的抗体片段(Fab)，使其与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，利用冷冻电子显微镜进行结构解析。
首先，制作各抗体的Fab蛋白质表达构建体，转染至Expi293F细胞来表达并纯化Fab蛋白质。接着，将在Expi293F株中表达并纯化的SARS-CoV-2刺突蛋白细胞外区域(6P变异体)与抗体片段(Fab)混合后，通过急速冷冻而制成冰包埋样本(网格，grid)。
接着，使用冷冻电子显微镜(产品名“Titan Krios G4：300kV”，Thermo FisherScientific公司)对制作的网格进行观察。使用RELION-3.1.2进行图像处理，将PDB ID：6VXX作为初期模型进行使用Coot的模型构建。构成刺突蛋白的氨基酸残基中，将具有在
Figure BDA0004139489950000281
以内与抗体的可变区内的氨基酸残基的中心原子接近的中心原子的氨基酸残基定义为表位。
图7中示出与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的各抗体片段(Fab)的三维结构的一个例子。其结果，表明RBD中的抗体片段(Fab)的结合区与ACE2结合区重复。另外，如图8所示，表明各抗体片段(Fab)的结合区可以大致分类为4个区域。
下述表15～表22中示出由结构解析的结果预测的RBD上的表位和抗体可变区上的互补位。表15～表22中，“RBD”表示构成RBD上的表位的氨基酸残基，“VH”表示构成重链可变区上的互补位的氨基酸残基，“VL”表示构成轻链可变区上的互补位的氨基酸残基。
[表15]
Ab159
RBD S477 T478 N481 E484 F486 N487 Y489
VH Q1 V2 T28 A32 D104 I105 L106 A111 P113 Y114
VL F46 Y49 Q55
[表16]
Ab188
RδD Y449 F456 A475 G476 S477 E484 G485 F486 N487 Y489 Q493 S494 G496
VH T28 130 N31 K33 Y50 S52 D56 A57 Y59 N77 G101 Y102 G105 E106
VL Y31 Y38 Y98 S99 P100 P102
[表17]
Ab326
RBD Y449 L452 T470 Q471 N481 G482 V483 E484 F486 Y489 F490
VH H31 Y32 V50 S52 Y53 N57 H59 T101 1103 R104 G105
VL Y32 S56 Y92 R96
[表18]
Ab354
RBD Y449 L455 P479 N481 E484 G485 F486 Y489 F490 Q493 S494
VH F27 L28 F29 T30 G31 Y33 W50 N52 N54 S55 A57 S103 M104 R106 Fuc128#
VL Y34 Y93 N97 W99
#表示评分。
[表19]
Ab445
RBD R403 D405 R408 K417 Y449 Y489 S494 Y495 G496 Q498 N501 Y505
VH N31 G106 V107 M108 N109 P110
VL Y32 Y49 D50 S52 N53 D92 L94
[表20]
Ab709
RBD K417 Y421 Y449 L455 F456 Y473 E484 G485 F486 Y489 Q498 Y505
VH Q100 S101 F104 F107 Y109 1110
VL S26 S27 S31 Y50 R51 L54 S68 G69
[表21]
Ab712
RBD G416 K417 D420 Y421 Y453 L455 F456 F486 Y489 Q493
VH N31 R102 Y106 D107 G108 S109 Y112
VL Y48
[表22]
Ab765
RBD N440 K444 V445 G446 G447 N448 Q498 P499 T500
VH A33 S52 Y53 Q101 G102 V105
VL Y34 Y93 Y97
[实验例12]
(表位重复的研究)
实验例2或实验例3所筛选出的抗体中，对能够同时与SARS－CoV－2刺突蛋白结合的2种抗体的组合进行解析。解析使用生物分子间相互作用解析系统(产品名“OctetSystems”，Sartorius株式会社)。
下述表23示出解析的结果。表23示出最初使表23的最左列中记载的抗体反应后，使位于表23的右列的抗体反应时能否结合。表23中，“－”表示无法完全结合，“+”表示能够结合，“±”表示它们中间的结果。即，示为“+”的抗体的组合能够同时与刺突蛋白结合。
[表23]
Figure BDA0004139489950000301
[实验例13]
(刺突蛋白的变异和抗体结合性的研究)
对实验例2或实验例3中筛选出的抗体与具有各种氨基酸变异的SARS－CoV－2刺突蛋白的反应性进行研究。
首先，分别使具有下述表24～27中记载的氨基酸变异的SARS－CoV－2刺突蛋白全长在293T细胞中表达。接着，分别使将浓度调整为4μg/mL的各抗体反应。接着，使荧光标记可溶性ACE2蛋白质反应，对抗体以何种程度与ACE2竞争进行研究。
下述表24～27示出评价结果。表24～27中，最左侧的列示出抗体名。另外，最上行示出SARS－CoV－2刺突蛋白的氨基酸变异。横一行示出1种抗体的结果，纵一列示出1种刺突蛋白变异体的结果。另外，表中的数字表示将未使抗体反应时的ACE2蛋白质的结合量设为100时的抗体反应时的ACE2蛋白质的结合量。数字越低，表示抗体越与刺突蛋白结合，越抑制ACE2蛋白质的结合。
[表24]
Figure BDA0004139489950000311
[表25]
Figure BDA0004139489950000321
[表26]
Figure BDA0004139489950000331
[表27]
Figure BDA0004139489950000341
产业上的可利用性
由于本发明的SARS－CoV－2中和抗体能够用作药物，因此本发明能够在抗体药物制造等产业中利用。
序列表
<110> 庆应义塾
国立感染症研究所所长代表的日本国
<120> SARS－CoV－2中和抗体或其片段
<130> PC-32848
<150> JP2020-161205
<151> 2020-09-25
<150> JP2021-012394
<151> 2021-01-28
<160> 391
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Asn His Ala Ile Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Pro Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Ile Pro Ile Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Leu Asp Tyr
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Ser Ser Ala Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Gly Lys Thr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Asn Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn His Pro Val Val
1 5 10
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Gly Ile Ser Arg Asn Ser Ala Ala Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Ser Pro Arg Tyr Gly Trp Gly Ser Pro Asp Tyr Ser Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Gln Gln Ser Phe Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Asn Tyr Trp Ile Ala
1 5
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Ile Ile His Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Arg Pro Ser Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Ile Thr Thr Asp Ala Asp Ser Ser Gly Leu Phe His Tyr
1 5 10
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 16
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Thr Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 17
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 18
Gln Gln Tyr Lys Ser Ala Trp Ser
1 5
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
Ser Tyr Asp Ile Ile
1 5
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 20
Trp Met Asp Pro Ser Arg Gly Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Thr Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
His Ile Val Val Leu Asp Arg Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Gln His Tyr Asp Asn Phe Pro Pro Arg Phe Thr
1 5 10
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 26
Arg Ile Ile Leu Ile Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 27
Gly Gly Phe Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr His Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Arg Pro Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 29
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr
1 5
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 31
His Tyr Pro Met His
1 5
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Gln His Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Leu Ile Thr Met Ile Arg Gly Val Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 34
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 35
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 36
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<212> PRT
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Leu Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
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Gly Tyr Tyr Met His
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<213> 智人
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Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Ser Asn Tyr Thr Arg Lys Phe Gln
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Gly
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<213> 智人
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Asp Leu Ala Phe Ser Met Val Arg Gly Ala Leu Asp Tyr
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<213> 智人
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Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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<213> 智人
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Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser
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Asn Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Trp Val
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Asn Ser Ala Val Gln
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Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Glu
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Phe Pro Tyr Tyr Tyr Asp Asn Ser Gly Ser Gly Pro
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Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asn Leu Asn
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Ser His Tyr Met Asn
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Val Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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Pro Asn Tyr Gly Gly Asn Ser Ile Trp Tyr Phe Asp Leu
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Trp Leu Ala
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
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Ser Tyr Tyr Trp Thr
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Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser
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Asp Tyr Tyr Tyr Asp Asn Ser Gly Tyr Pro Asp Ser Tyr Tyr Gly Met
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Asn Ser Gly Met His
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Gly
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Asn Ala Trp Met Ser
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Gly
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Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg Thr
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Gly
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Ala
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Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
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Gly
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Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Gly Tyr Asp Ser
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Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
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Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
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Gly Glu Leu Asp Leu Pro Tyr Gly Met Asp Val
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Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
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Ser Asn Tyr Leu Ala
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Leu Tyr Arg Arg Gly Gly Asp Ser
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Gly
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Thr Gly Asn Arg Asn Asn Ile Gly Ser Tyr Pro Val Gly
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Gly Asn Ser Pro Pro Ser
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Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
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Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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Gly
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<400> 129
Thr Gln Ser Leu Trp Phe Gly Gln Phe Tyr Tyr Ile Tyr Gly Met Asp
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Val
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Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
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Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Val Val
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Asp Tyr Ala Ile His
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<213> 智人
<400> 134
Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<211> 12
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<213> 智人
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Asp Ala Glu Gly Gly Trp Val Ala Ala Leu Asp Tyr
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Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
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Asn Tyr Thr Ile Ser
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Arg Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Val Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<211> 17
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Asp Gly Val Leu Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Leu Tyr Asp Ala Phe Asp
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Ile
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<400> 142
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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Thr Tyr Tyr Met His
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Gly
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Gly Leu Ser Pro Thr Phe Ser Ser Ser Trp Phe Asp Asn
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<211> 11
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<213> 智人
<400> 148
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
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<211> 7
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<400> 149
Gly Ala Ser Thr Arg Asp Thr
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Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Leu Leu Thr
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<400> 151
Asp Tyr Ala Met His
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<213> 智人
<400> 152
Gly Ile Ser Trp Asn Lys Gly Asn Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> 智人
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Asp Cys His Tyr Asp Ser Pro Gly Tyr Phe Pro Asn Cys Leu His Ser
1 5 10 15
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<213> 智人
<400> 154
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Thr Tyr Leu Ala
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 155
Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 156
Gln Gln Val His Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 157
<211> 385
<212> DNA
<213> 智人
<400> 157
caggtgcagc tggtgcaatc tgggtctgag ttgaagaagc ctggggcctc agtgaagatt 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcatt aaccatgcta taaattgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacacca acactgggaa cccaacgtat 180
gccccgggct tcacaggacg gtttgtcttc tccttggaca cctctgtcag cacggcatat 240
ctgcagatca gcagcctaaa ggctgaggac actgccgtgt attactgtgc gagaattcct 300
ataagagatt atgactatga tggcagtggt tattactact tccttgacta ctggggccag 360
ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 385
<210> 158
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 158
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn His
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Pro Gly Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Pro Ile Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 159
<211> 328
<212> DNA
<213> 智人
<400> 159
tcctatgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccaag gagacagcct cagaagctct tctgcgagct ggtaccagca gaagccagga 120
caggcccctg tacttgtcat ctacggtaaa accaaccggc cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg taattcccgg gacaacagtg gtaaccatcc cgtggtattc 300
ggcggaggga ccaagctgac cgtcctag 328
<210> 160
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人
<400> 160
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Ser Ser Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Thr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn His
85 90 95
Pro Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 161
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 161
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagagtc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaaact 120
ccacggaagg gcctggagtg ggtcgcaggt atcagtagaa atagtgctgc catagcctac 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccgtgttt 240
ctacaaatga acggtctgag agctgacgac acggccttgt attattgtgt aaagtcgccg 300
agatatggtt gggggagtcc cgactattcc ttcgatttct ggggccgtgg caccctggtc 360
actgtctcct cag 373
<210> 162
<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 162
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Asn Ser Ala Ala Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Ser Pro Arg Tyr Gly Trp Gly Ser Pro Asp Tyr Ser Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 163
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 163
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaacattggc acctatttaa attggtatca gcaggaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactg ctgtcaacag agtttcacta cccctctgac gttcggccag 300
gggaccaagg tggaaatcaa gc 322
<210> 164
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 164
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Cys Cys Gln Gln Ser Phe Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 165
<211> 367
<212> DNA
<213> 智人
<400> 165
caggtccagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgatgatc 60
tcctgtaagg cttctggata caactttcgc aactactgga tcgcctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atccatcctg gtgactctga tatcagatat 180
aggccgtccc tccaaggcca cgtcaccatc tcagccgaca agtccatcac caccgcctac 240
ctgcagtggg gaagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtac gagaataacc 300
accgacgctg atagtagtgg tctctttcac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
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<211> 122
<212> PRT
<213> 智人
<400> 166
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Met Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile His Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Arg Pro Ser Leu
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Gly Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Ile Thr Thr Asp Ala Asp Ser Ser Gly Leu Phe His Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 319
<212> DNA
<213> 智人
<400> 167
gaaattgtgt tgacacagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gaatatttat acctggttgg cctggtatca gcggaaacca 120
gggaaagccc ctaaagtcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataaaagtg cgtggtcgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaac 319
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<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 168
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Ala Trp Ser
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 361
<212> DNA
<213> 智人
<400> 169
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta caccttcacc agttatgata tcatctgggt tcgacaggcc 120
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gtagtgttgg acaggtggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361
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<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 170
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asp Pro Ser Arg Gly Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Thr Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala His Ile Val Val Leu Asp Arg Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 171
<211> 328
<212> DNA
<213> 智人
<400> 171
gacatcgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<210> 172
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人
<400> 172
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Cys Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Phe Pro Pro
85 90 95
Arg Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys
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<211> 370
<212> DNA
<213> 智人
<400> 173
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 174
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Leu Ile Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Gly Phe Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr His Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 325
<212> DNA
<213> 智人
<400> 175
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 176
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Pro Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
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Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
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Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Gln His Tyr Val Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Ser Leu Ile Thr Met Ile Arg Gly Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 179
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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<211> 107
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<400> 180
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<400> 182
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 183
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<400> 186
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Leu Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 189
<211> 364
<212> DNA
<213> 智人
<400> 189
gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cctctgaatt caccctcaat agccactaca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagca gtggtagcac atactatgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agacacaatt ccaaggacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag gccgaactac 300
ggtggtaact ccatctggta cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360
tcag 364
<210> 190
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Glu Phe Thr Leu Asn Ser His
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Pro Asn Tyr Gly Gly Asn Ser Ile Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 191
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 191
gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattggc agctggttgg cctggtatca gcagacacca 120
ggtaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240
gaagactttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccccctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 192
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 192
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 379
<212> DNA
<213> 智人
<400> 193
caggtgcagc tacagcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agttactact ggacctggat ccgacaaccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgcctat atctcttaca gtgggagcac taactacaac 180
ccctccctca ggagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtaaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agactattac 300
tatgataata gtggttatcc tgattcctac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcag 379
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<211> 126
<212> PRT
<213> 智人
<400> 194
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Arg
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Tyr Tyr Asp Asn Ser Gly Tyr Pro Asp Ser Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 195
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 195
gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gcgtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatctactt tacaaagtgg ggtcccatca 180
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gatgattttg ccacttatta ctgccaacag tataatagtt tttcttggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
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<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 196
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Ser Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 197
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Pro Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Thr Val Ala Val Arg Gly Val Met Asn Pro Phe Phe
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 199
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagatacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcccgtacac ttttggccag 300
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<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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<211> 376
<212> DNA
<213> 智人
<400> 201
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Ala Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Thr Pro Ala Ser
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Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 203
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
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<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 204
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Leu Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 370
<212> DNA
<213> 智人
<400> 205
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<213> 智人
<400> 206
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Ile Pro Met Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asn Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Gln Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 207
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gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 208
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 364
<212> DNA
<213> 智人
<400> 209
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<213> 智人
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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<213> 智人
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gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
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<213> 智人
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Tyr Tyr Ser Pro Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Lys
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<213> 智人
<400> 213
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggaat catcgtcagt agcaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120
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gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacat gctgtatctt 240
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115
<210> 215
<211> 319
<212> DNA
<213> 智人
<400> 215
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgctt ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<213> 智人
<400> 216
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 217
caggtgcagc ttgtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggata caccctcact aaccgtgcta tacattgggt gcgccaggcc 120
cccggacaaa ggcttgagtg gatgggatgg atcaacgctg gcaaaggtaa cacaaaatat 180
tcacagaagt ttcagggcag agtcaccatt accagggaca catccgcgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgaa atctgaagac acggcttttt attactgtgc gacaggagat 300
ggatacaact atggttacga ctcctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
<210> 218
<211> 119
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<213> 智人
<400> 218
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asn Arg
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 219
<211> 331
<212> DNA
<213> 智人
<400> 219
aattttatgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
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ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
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<213> 智人
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Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Thr Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val His
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Thr Ser Asp Leu
85 90 95
Pro Glu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 221
<211> 358
<212> DNA
<213> 智人
<400> 221
gaggtgcagc tgttggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt aattgtcagt agcaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180
gactccgtga agggccgatt catctcctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag aggggaactg 300
gacctcccct acggaatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcag 358
<210> 222
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人
<400> 222
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ile Ser Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Leu Asp Leu Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 223
<211> 331
<212> DNA
<213> 智人
<400> 223
caggctgtgg tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttgt gacactaata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cgggctccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gaagcctgag tgcgggggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
<210> 224
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人
<400> 224
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Cys Asp Thr Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Arg Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 225
<211> 352
<212> DNA
<213> 智人
<400> 225
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggagt catcgtcagt agaaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatcggggg 300
gaggatgttt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc ag 352
<210> 226
<211> 117
<212> PRT
<213> 智人
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Ile Val Ser Arg Asn
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Arg Gly Glu Asp Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 227
<211> 325
<212> DNA
<213> 智人
<400> 227
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accccgggta cacttttggc 300
caggggacca agctggagat caaac 325
<210> 228
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 228
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Gly
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 229
<211> 349
<212> DNA
<213> 智人
<400> 229
gaagtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctgggtt caccgtcagt agcaactatt tggcctgggt ccgccaggct 120
ccaggtcagg ggctggagtg ggtctcactt atttatcccg gtggtagcac attctacgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agaggcaatt ccaacaacac actgtatctt 240
caattgaaca gcctgagaac cgaggacacg gccgtctatt actgtgcgag cctctaccgt 300
cgaggggggg acagctgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcag 349
<210> 230
<211> 116
<212> PRT
<213> 智人
<400> 230
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Leu Tyr Arg Arg Gly Gly Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 231
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 231
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattagg aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tgcaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagaggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcaggct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac 322
<210> 232
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 232
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 233
<211> 361
<212> DNA
<213> 智人
<400> 233
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtggta gtagtagtac catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtac 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgt gtcctcggaa 300
tggctgctac ccagattttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 234
<211> 120
<212> PRT
<213> 智人
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ser Ser Glu Trp Leu Leu Pro Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 235
<211> 328
<212> DNA
<213> 智人
<400> 235
cagcctgtgc tgactcagga agcctcggtg tcagggaccg tgggacagaa ggtcaccctg 60
tcctgtactg gaaacaggaa caacattgga agttatcctg tgggctggta ccaacagatt 120
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cgcttctttg gctcaaggtc tgggaccaca gcctccctga ctatctcggg cctccagcct 240
gaggacgagg ctgattatta ctgttcaaca tgggactaca gcctcagtgc tgtggtattc 300
ggcggaggga ccaagctgac cgtcctag 328
<210> 236
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人
<400> 236
Gln Pro Val Leu Thr Gln Glu Ala Ser Val Ser Gly Thr Val Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Leu Ser Cys Thr Gly Asn Arg Asn Asn Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Pro Val Gly Trp Tyr Gln Gln Ile Ser His Gly Ala Pro Lys Thr Val
35 40 45
Met Phe Gly Asn Ser Pro Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Phe Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser
85 90 95
Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 237
<211> 355
<212> DNA
<213> 智人
<400> 237
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttacagcg gtggtagtac attctacgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagt cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatcttgac 300
acccaagggg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 238
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 238
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Leu Asp Thr Gln Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 239
<211> 325
<212> DNA
<213> 智人
<400> 239
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggctcc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gggtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcacaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatcttt ggtgcttcca ccagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcggtgta ttactgtcag ctatatggta gctcacccgg gacttttggc 300
caggggacca agctggagat caaac 325
<210> 240
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 240
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Gly Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 241
<211> 379
<212> DNA
<213> 智人
<400> 241
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtagtccagc ctgggaagtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcca tgcattgggt ccgcctggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatcacccg atggaaagaa taaatattat 180
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ctgctaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtat attactgtgc gactactcaa 300
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acggtcaccg tctcctcag 379
<210> 242
<211> 126
<212> PRT
<213> 智人
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Pro Asp Gly Lys Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ser Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Thr Gln Ser Leu Trp Phe Gly Gln Phe Tyr Tyr Ile Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 243
<211> 331
<212> DNA
<213> 智人
<400> 243
cagtctgtgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cgggaaagac gataaccatc 60
tcctgcaccg gcagcagtgg cagtattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggatactg aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcaa caatgtggtc 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta a 331
<210> 244
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人
<400> 244
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
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Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
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50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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Asn Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 245
<211> 364
<212> DNA
<213> 智人
<400> 245
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactatgcta tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaggg ggctggagcc tgtggcactt atttcatatg atggaaataa taaatactac 180
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tcag 364
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<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Ala Arg Asp Ala Glu Gly Gly Trp Val Ala Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
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<210> 247
<211> 331
<212> DNA
<213> 智人
<400> 247
cagtctgccc tgactcagcc tcgctcagtg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacac 120
cacccaggca aagcccccaa agtcatgatt tatgaggtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc accacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
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ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta g 331
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 248
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Thr
85 90 95
Tyr Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 249
<211> 379
<212> DNA
<213> 智人
<400> 249
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggagg caccttcacc aactatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcattccta tctttgatat agtaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacaacctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300
gtactctatg atactagtgg ttatttatac gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttcag 379
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<211> 126
<212> PRT
<213> 智人
<400> 250
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Val Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Asp Gly Val Leu Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Leu Tyr Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 251
<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
<400> 251
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccacca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgcctacac tataatagtt acccttggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 252
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 252
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Pro Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu His Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 367
<212> DNA
<213> 智人
<400> 253
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tcctgccagg catctggata caccttcatc acctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg atggtggtag cataagttac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggaactga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagagggctc 300
agcccgacat ttagcagcag ctggtttgac aactggggcc tgggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcag 367
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<211> 122
<212> PRT
<213> 智人
<400> 254
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Asp Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Ser Pro Thr Phe Ser Ser Ser Trp Phe Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 322
<212> DNA
<213> 智人
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gatgttgtga tgactcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
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gaagattttg cagtttattt ctgtcagcag tataaaaact ggcttctcac tttcggcgga 300
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 256
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Asp Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Leu Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<213> 智人
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ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga acaaaggtaa catagactat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgaggac acgggcttat attactgtgc aaaagattgc 300
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<212> PRT
<213> 智人
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Lys Gly Asn Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Cys His Tyr Asp Ser Pro Gly Tyr Phe Pro Asn Cys Leu
100 105 110
His Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> 智人
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gaagattttg caacttatta ctgtcaacag gttcatagtt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
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<213> 智人
<400> 260
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> 智人
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<213> 智人
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20
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Ser Leu Arg Ser Ser Ser
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<213> 智人
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Asn Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn His Pro Val Val
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<400> 266
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Ile Ser Arg Asn Ser Ala Ala Ile
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<213> 智人
<400> 268
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Phe
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<213> 智人
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Thr Arg Ile Thr Thr Asp Ala Asp Ser Ser Gly Leu Phe His Tyr
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<213> 智人
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<213> 智人
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp
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<400> 277
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Val Ala His Ile Val Val Leu Asp Arg Trp Phe Asp Pro
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Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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<400> 282
Ile Ile Leu Ile Phe Gly Val Ala
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<213> 智人
<400> 283
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<213> 智人
<400> 284
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 285
His Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr
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<213> 智人
<400> 286
Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr Pro
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<400> 288
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<213> 智人
<400> 289
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Gly Phe Leu Phe Thr Gly Tyr Tyr
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Ala Arg Asp Leu Ala Phe Ser Met Val Arg Gly Ala Leu Asp Tyr
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<213> 智人
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Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
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Asn Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Trp Val
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<213> 智人
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Gly Phe Ile Phe Thr Asn Ser Ala
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<213> 智人
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Gln Asp Ile Arg Asn Asn
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<400> 300
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<400> 301
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<400> 302
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<400> 303
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<400> 304
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<213> 智人
<400> 305
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<400> 306
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<400> 308
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20
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<400> 309
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser Gly
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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys
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Ala Arg Asp Gly Thr Val Ala Val Arg Gly Val Met Asn Pro Phe Phe
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Asp Tyr
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Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Gly Phe Thr Phe Asn Asn Ala Trp
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Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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<400> 322
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Ala Arg Asp Arg Gly Glu Asp Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 349
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 349
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 350
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 350
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Gly Tyr Thr
1 5 10
<210> 351
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 351
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 352
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 352
Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 353
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 353
Ala Ser Leu Tyr Arg Arg Gly Gly Asp Ser
1 5 10
<210> 354
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 354
Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
1 5
<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 355
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 356
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 356
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
<210> 357
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 357
Ile Ser Gly Ser Ser Ser Thr Ile
1 5
<210> 358
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 358
Val Ser Ser Glu Trp Leu Leu Pro Arg Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 359
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 359
Arg Asn Asn Ile Gly Ser Tyr Pro
1 5
<210> 360
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 360
Ser Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Ala Val Val
1 5 10
<210> 361
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 361
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 362
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 362
Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 363
Ala Arg Asp Leu Asp Thr Gln Gly Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 364
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 364
Gln Gly Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 365
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 365
Gln Leu Tyr Gly Ser Ser Pro Gly Thr
1 5
<210> 366
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 366
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 367
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 367
Ile Ser Pro Asp Gly Lys Asn Lys
1 5
<210> 368
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 368
Ala Thr Thr Gln Ser Leu Trp Phe Gly Gln Phe Tyr Tyr Ile Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 369
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 369
Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr
1 5
<210> 370
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 370
Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Val Val
1 5
<210> 371
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 371
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala
1 5
<210> 372
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 372
Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
<210> 373
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 373
Ala Arg Asp Ala Glu Gly Gly Trp Val Ala Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 374
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 374
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 375
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 375
Cys Ser Tyr Ala Gly Thr Tyr Pro Tyr Val
1 5 10
<210> 376
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 376
Gly Gly Thr Phe Thr Asn Tyr Thr
1 5
<210> 377
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 377
Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Val
1 5
<210> 378
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 378
Ala Arg Asp Gly Val Leu Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Leu Tyr Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
<210> 379
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 379
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 380
Leu His Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 381
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 381
Gly Tyr Thr Phe Ile Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 382
Ile Asn Pro Asp Gly Gly Ser Ile
1 5
<210> 383
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 383
Ala Arg Gly Leu Ser Pro Thr Phe Ser Ser Ser Trp Phe Asp Asn
1 5 10 15
<210> 384
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 384
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 385
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 385
Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Leu Leu Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 386
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 387
Ile Ser Trp Asn Lys Gly Asn Ile
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 388
Ala Lys Asp Cys His Tyr Asp Ser Pro Gly Tyr Phe Pro Asn Cys Leu
1 5 10 15
His Ser
<210> 389
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 389
Gln Gly Ile Asn Thr Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 390
Gln Gln Val His Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 391
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人
<400> 391
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
1 5 10 15
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
100 105 110
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
165 170 175
Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
180 185 190
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
195 200 205
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
210 215 220
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
225 230 235 240
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
245 250 255
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
260 265 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
290 295 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
305 310 315 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325

Claims (7)

1.一种抗体或其片段，是针对SARS－CoV－2的刺突蛋白的抗体或其片段，具有下述(1)～(26)中的任一者所记载的重链可变区和轻链可变区：
(1)依照Kabat编号系统确定的互补性决定区CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号1、2、3所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号4、5、6所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(2)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号7、8、9所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号10、11、12所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(3)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号13、14、15所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号16、17、18所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(4)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号19、20、21所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号22、23、24所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(5)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号25、26、27所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号28、29、30所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(6)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号31、32、33所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号34、35、36所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(7)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号37、38、39所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号40、41、42所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(8)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号43、44、45所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号46、47、48所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(9)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号49、50、51所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号52、53、54所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(10)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号55、56、57所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号58、59、60所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(11)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号61、62、63所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号64、65、66所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(12)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号67、68、69所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号70、71、72所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(13)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号73、74、75所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号76、77、78所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(14)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号79、80、81所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号82、83、84所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(15)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号85、86、87所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号88、89、90所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(16)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号91、92、93所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号94、95、96所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(17)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号97、98、99所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号100、101、102所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(18)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号103、104、105所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号106、107、108所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(19)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号109、110、111所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号112、113、114所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(20)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号115、116、117所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号118、119、120所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(21)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号121、122、123所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号124、125、126所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(22)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号127、128、129所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号130、131、132所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(23)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号133、134、135所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号136、137、138所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(24)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号139、140、141所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号142、143、144所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(25)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号145、146、147所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号148、149、150所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(26)依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号151、152、153所记载的氨基酸序列构成的重链可变区，以及依照Kabat编号系统确定的CDR1、CDR2、CDR3分别由序列号154、155、156所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区。
2.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其中，具有下述(27)～(52)中的任一者所记载的重链可变区和轻链可变区：
(27)由序列号158所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号160所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(28)由序列号162所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号164所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(29)由序列号166所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号168所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(30)由序列号170所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号172所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(31)由序列号174所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号176所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(32)由序列号178所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号180所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(34)由序列号182所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号184所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(35)由序列号186所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号188所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(36)由序列号190所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号192所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(37)由序列号194所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号196所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(38)由序列号198所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号200所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(39)由序列号202所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号204所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(40)由序列号206所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号208所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(41)由序列号210所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号212所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(42)由序列号214所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号216所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(43)由序列号218所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号220所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(44)由序列号222所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号224所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(45)由序列号226所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号228所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(46)由序列号230所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号232所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(48)由序列号234所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号236所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(49)由序列号238所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号240所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(50)由序列号242所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号244所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(51)由序列号246所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号248所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(52)由序列号250所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号252所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(53)由序列号254所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号256所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区；
(54)由序列号258所记载的氨基酸序列构成的重链可变区和由序列号260所记载的氨基酸序列构成的轻链可变区。
3.根据权利要求1或2所述的抗体或其片段，其是IgG1型，具有恒定区的N－连接型糖基化位点即天冬酰胺(N)残基的缺失或向其它氨基酸残基的置换变异。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的抗体或其片段，其中，抑制SARS－CoV－2的刺突蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)的结合。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的抗体或其片段，其中，抑制SARS－CoV－2感染。
6.一种药物组合物，包含权利要求1～5中任一项所述的抗体或其片段和药学上可允许的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，包含2种以上的权利要求1～5中任一项所述的抗体或其片段。
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WO2024019110A1 (ja) * 2022-07-20 2024-01-25 国立感染症研究所長が代表する日本国 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体
WO2024053719A1 (ja) * 2022-09-08 2024-03-14 国立大学法人熊本大学 コロナウイルス変異株に対するヒト抗体またはその抗原結合断片

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7481994B2 (ja) 2018-12-17 2024-05-13 カシオ計算機株式会社 信号検出装置、信号検出方法及び信号検出プログラム
JP7159094B2 (ja) 2019-03-27 2022-10-24 日本発條株式会社 ディスク装置のカバー構造
CN111592595B (zh) * 2020-04-27 2021-02-19 南京医科大学 抗新型冠状病毒SARS-Cov-2的中和性抗体及其应用
CN111620946B (zh) * 2020-05-09 2020-12-22 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 分离的新型冠状病毒单克隆抗体或其抗原结合部分
CN111690059B (zh) * 2020-06-19 2022-03-08 武汉生物制品研究所有限责任公司 一种抗SARS-CoV-2的单克隆抗体1D7

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