KR20230042598A - SARS-CoV-2 중화 항체 또는 그 단편 - Google Patents

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히데히로 후쿠야마
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고쿠리쯔 간센쇼 겐큐쇼쵸가 다이효스루 니혼고꾸
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고쿠리츠다이가쿠호진 시가 이카다이가쿠
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Abstract

SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체로서, 특정의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 그 단편; SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 ACE2의 결합을 저해하는 상기 항체 또는 그 단편; SARS-CoV-2 감염을 저해하는 상기 항체 또는 그 단편; 상기 항체 또는 그 단편과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물; 상기 항체 또는 그 단편을 2종 이상 포함하는 상기 의약 조성물.

Description

SARS-CoV-2 중화 항체 또는 그 단편
본 발명은 SARS-CoV-2 중화 항체 또는 그 단편 및 의약 조성물에 관한 것이다. 본 출원은 2020년 9월 25일자로 출원된 일본 특허출원 2020-161205호 및 2021년 1월 28일자로 출원된 특원 2021-012394호에 기초해 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
분자 표적 요법의 하나인 항체 의약은, 당초, 악성 종양에서 고발현의 분자(CD20 등)나 류머티즘·교원병 영역에서 질환의 중심적 역할을 하는 사이토카인(TNFα 등)을 표적으로 하여 개발되었다. 초기에는 마우스에서 제작한 항체의 항원 인식 부분을 인간 IgG의 기본 골격에 도입한 키메라 항체(리툭시맙, 인플릭시맙 등)가 개발되었다. 그 후, 보다 항원성을 낮게 할 목적으로, 모든 서열을 인간 유래의 서열로 재조합한 인간화 항체도 만들어져, 실제로 치료에 이용되고 있다. 항체 의약은 타겟이 되는 분자 외에는 반응하지 않기 때문에, 드물게 일어날 수 밖에 없는 알레르기 이외의 부작용이 적은 것이 제1 특장점이다. 항체 의약은 많은 분자에 대해 개발이 진행되어, 악성 종양, 염증성 질환의 치료에 패러다임의 변화를 일으키고 있다. 이들 항체 의약은 인간 생체내의 분자를 표적으로 하고, 본래 항체는 자신의 성분에 대해서는 만들어지지 않는다. 이 때문에, 직접 인간으로부터 항체를 취득할 수 없어, 실험 동물에게 대상 분자를 면역해 항체를 취득하고 나서, 인간화를 실시하는 방법이 주로 사용되고 있다.
한편, 통상의 감염증에서는, 인간 생체내에 존재하지 않는 외래 항원이 침입하기 때문에, 그에 대한 면역 반응으로서 항체가 만들어져, 병원체의 제거(clearance)나 다음 감염의 예방에 작용한다고 여겨진다. 이 메커니즘을 이용해, 최근, 에볼라 바이러스 등의 난치성·고병원성 바이러스 감염증에 대해, 이환 환자가 갖는 항체 성분을 취출해 항체 의약으로 하는 개발이 이루어지고 있다(비특허 문헌 1을 참조). 이와 같은 항체 의약을 개발하는 경우, 인간 세포에 감염될 때 작용하는 바이러스 표면의 수용체 결합 도메인(receptor-binding domain)을 표적으로 하는 항체로 바이러스의 세포로의 감염을 블로킹함으로써 치료약으로서의 효과를 기대한다.
감염 면역에서는 치유된 환자에게 면역 기억이 남기 때문에, 그 환자의 말초혈중의 메모리 B세포에는 바이러스에 대한 항체를 기억하는 세포가 존재한다. 그 중에서, 재조합 바이러스 유래 단백질(수용체 결합 도메인를 포함한다)을 미끼(bait)로 하여 항바이러스 항체를 생산하는 하는 세포를 선택하고, 단일 세포 기술을 이용해 각 세포의 항체의 가변 영역을 취득해, in vitro에서 단일 클론 항체로서 생산한 것이 치료약 후보로서 개발되고 있다.
2019년말부터 확산된 SARS-CoV-2 바이러스에 의한 감염증인 COVID-19에 관해서는, 바이러스 표면의 스파이크 단백질이 인간 세포 표면의 ACE2 수용체에 결합해 감염이 성립되는 것이 밝혀져 있다. 스파이크 단백질은 1회 막관통 단백질로, 세포외 영역은 유리 말단측의 S1와 세포막측의 S2의 2개의 도메인으로 나누어져, S1 내에 수용체 결합 도메인(RBD)을 갖는 것이 규명되어 있다(비특허 문헌 2).
인간 유래 말초혈 B세포로부터 항원을 bait로 하여 단일 클론 항체를 제작하는 기술로는 비특허 문헌 3이 있다. 인간 항체 생산 세포로부터 효율적으로 IgG를 생산하는 하는 방법으로는, 본 발명자들의 비특허 문헌 4가 있다. 단일 세포로부터 cDNA 라이브러리를 작성하는 방법으로는 비특허 문헌 5가 있다.
COVID-19 환자로부터 단일 클론 항체를 제작한 보고로는 비특허 문헌 6∼12가 있고, 각각 중화 시험의 방법이나 조건, 평가 지표가 상이하다. 비특허 문헌 6은, RBD를 bait로 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고 생바이러스(live virus)를 사용한 중화 시험에서 완전 중화 가능한 항체 농도는 1∼10 μg/mL 정도라고 보고하고 있다. 비특허 문헌 7은, 스파이크 단백 세포외 도메인을 bait로 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고, 생바이러스를 사용한 중화 시험에서 완전 중화 가능한 항체 농도는 1∼10 μg/mL 정도라고 보고하고 있다. 비특허 문헌 8은, RBD와 스파이크 단백질의 양쪽 모두를 bait로 하여 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고, 슈도바이러스(pseudovirus)를 사용한 중화 시험에서 IC50은 0.001∼0.01 μg/mL 정도이며, 동물 실험에서 in vivo의 효과를 확인한 것을 보고하고 있다. 비특허 문헌 9는, RBD를 bait로 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고, 생바이러스를 사용한 중화 시험에서 완전 중화 가능한 항체 농도는 1∼10 μg/mL 정도라고 보고하고 있다. 비특허 문헌 10은, 3량체 스파이크 단백질을 bait로 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고, 생바이러스를 사용한 중화 시험에서 완전 중화 가능한 항체 농도는 1∼10 μg/mL 정도라고 보고하고 있다. 비특허 문헌 11은, 3량체 스파이크 단백질을 bait로 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고, 생바이러스를 사용한 중화 시험에서 완전 중화 가능한 항체 농도는 0.1∼1μg/mL 정도이며, 동물 실험의 결과 in vivo에서 효과를 확인한 것을 보고하고 있다. 비특허 문헌 12는, 3량체 스파이크 단백질을 bait로 환자 유래 B세포로부터 항체를 취득하고, 생바이러스를 사용한 중화 시험에서 완전 중화 가능한 항체 농도는 0.01∼0.1 μg/mL 정도라고 보고하고 있다.
비특허 문헌 1: Martin R Gaudinski, et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, and immunogenicity of the therapeutic monoclonal antibody mAb114 targeting Ebola virus glycoprotein(VRC608): an open-label phase 1 study, Lancet, 393(10174), 889-898, 2019. 비특허 문헌 2: Peng Zhou, et al., A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin, Nature, 579, 270-273, 2020. 비특허 문헌 3: Jenna J. Guthmiller, et al., An Efficient Method to Generate Monoclonal Antibodies from Human B Cells, Methods Mol Biol., 1904, 109-145, 2019. 비특허 문헌 4: Masaru Takeshita, et al., Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB and the centromere 'complex', including a novel antigen, MIS12 complex, in human salivary glands, Ann Rheum Dis., 79(1), 150-158, 2020. 비특허 문헌 5: John J. Trombetta, et al., Preparation of Single-Cell RNA-Seq Libraries for Next Generation Sequencing, Curr Protoc Mol Biol., 107, 4.22.1-4.22.17, 2014. 비특허 문헌 6: Rui Shi, et al., A human neutralizing antibody targets the receptor-binding site of SARS-CoV-2, Nature, 584, 120-124, 2020. 비특허 문헌 7: Xiangyang Chi, et al., A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2, Science, 369(6504), 650-655, 2020. 비특허 문헌 8: Thomas F Rogers, et al., Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model, Science, 369(6506), 956-963, 2020. 비특허 문헌 9: Bin Ju, et al., Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection, Nature, 584, 115-119, 2020. 비특허 문헌 10: Seth J. Zost, et al., Rapid isolation and profiling of a diverse panel of human monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2 spike protein, Nature Medicine, 26, 1422-1427, 2020. 비특허 문헌 11: Seth J. Zost, et al., Potently neutralizing and protective human antibodiesa gainst SARS-CoV-2, Nature, 584, 443-449, 2020. 비특허 문헌 12: Lihong Liu, et al., Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike, Nature, 584, 450-456, 2020.
전술한 바와 같이, SARS-CoV-2의 중화 능력을 갖는 항체는 다수 개발되어 있다. 일반적으로 항체는 항원과의 친화성이 높은 것이 우수하다고 여겨지지만, 바이러스의 감염을 중화하는 능력은 단순한 친화성 이외에도 에피토프가 수용체와의 결합에 중요한 부위인 것으로부터, 입체 구조상 저해 가능한지 등의 여러 가지 문제가 있어, 실제로 바이러스를 이용한 중화 시험을 하는 것으로 밖에 확인할 수 없다. 전술한 문헌에서는 각각 독자적인 방법으로 중화 시험이 행해지고 있다. 현재, SARS-CoV-2에 대한 중화 능력을 측정하는 표준적인 방법은 확립되어 있지 않고, 실험 조건에 의해 수치가 오르내릴 수 있기 때문에 비교가 곤란하고, 여전히 어느 항체가 우수한지가 특정되어 있지 않다. 또한, 동물 레벨에서 효과와 안전성이 인정된 경우라도, 인간에서 유효성을 확인할 수 있을지는 명확하지 않고, 투여했을 때 면역원성이나 교차 반응 등으로부터 부작용이 생길 가능성을 배제할 수 없다. 이 때문에, 뛰어난 항체 의약의 개발을 위해서는 다수의 항체를 제작해, 좋은 것을 시행착오로 선택해 갈 수밖에 없다.
높은 중화 능력을 갖는 새로운 항체를 다수 제작해, 국제 표준으로 여겨지는 방법으로 중화 시험을 실시하는 것으로, 뛰어난 효과를 발휘하는 중화 항체를 특정할 수 있다. 따라서, 중화 시험의 국제 표준화를 실시하고 있는 일본 국립 감염증 연구소와 함께 신규 중화 항체의 개발을 목표로 했다.
본 발명은 이하의 형태를 포함한다.
[1] SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체 또는 그 단편으로서, 하기 (1)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 그 단편.
(1) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 1, 2, 3에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 4, 5, 6에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(2) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 7, 8, 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 10, 11, 12에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(3) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 13, 14, 15에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 16, 17, 18에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(4) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 19, 20, 21에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 22, 23, 24에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(5) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 25, 26, 27에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 28, 29, 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(6) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 31, 32, 33에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 34, 35, 36에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(7) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 37, 38, 39에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 40, 41, 42에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(8) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 43, 44, 45에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 46, 47, 48에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(9) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 49, 50, 51에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 52, 53, 54에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(10) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 55, 56, 57에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 58, 59, 60에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(11) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 61, 62, 63에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 64, 65, 66에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(12) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 67, 68, 69에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 70, 71, 72에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(13) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 73, 74, 75에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 76, 77, 78에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(14) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 79, 80, 81에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 82, 83, 84에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(15) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 85, 86, 87에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 88, 89, 90에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(16) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 91, 92, 93에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 94, 95, 96에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(17) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 97, 98, 99에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 100, 101, 102에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(18) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 103, 104, 105에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 106, 107, 108에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(19) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 109, 110, 111에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 112, 113, 114에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(20) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 115, 116, 117에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 118, 119, 120에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(21) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 121, 122, 123에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 124, 125, 126에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(22) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 127, 128, 129에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 130, 131, 132에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(23) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 133, 134, 135에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 136, 137, 138에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(24) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 139, 140, 141에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 142, 143, 144에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(25) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 145, 146, 147에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 148, 149, 150에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(26) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 151, 152, 153에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 154, 155, 156에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역.
[2] 하기 (27)∼(52) 중 어느 하나에 기재된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는, [1]에 기재된 항체 또는 그 단편.
(27) 서열 번호 158에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 160에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(28) 서열 번호 162에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(29) 서열 번호 166에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(30) 서열 번호 170에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(31) 서열 번호 174에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(32) 서열 번호 178에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(34) 서열 번호 182에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(35) 서열 번호 186에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 188에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(36) 서열 번호 190에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 192에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(37) 서열 번호 194에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 196에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(38) 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 200에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(39) 서열 번호 202에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 204에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(40) 서열 번호 206에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(41) 서열 번호 210에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 212에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(42) 서열 번호 214에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 216에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(43) 서열 번호 218에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 220에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(44) 서열 번호 222에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 224에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(45) 서열 번호 226에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 228에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(46) 서열 번호 230에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 232에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(48) 서열 번호 234에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 236에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(49) 서열 번호 238에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 240에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(50) 서열 번호 242에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 244에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(51) 서열 번호 246에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 248에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(52) 서열 번호 250에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 252에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(53) 서열 번호 254에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 256에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
(54) 서열 번호 258에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 260에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역.
[3] IgG1형이며, 정상 영역에서의 N-결합형 글리코실화 부위인 아스파라긴(N) 잔기의 결실 또는 다른 아미노산 잔기로의 치환 변이를 갖는, [1] 또는 [2]에 기재된 항체 또는 그 단편.
[4] SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 앤지오텐신(angiotensin) 변환 효소 2(ACE2)의 결합을 저해하는, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 단편.
[5] SARS-CoV-2 감염을 저해하는, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 단편.
[6] [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
[7] [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 단편을 2종 이상 포함하는, [6]에 기재된 의약 조성물.
본 연구에서 제작된 중화 항체는, 생(生) SARS-CoV-2 바이러스를 감수성 세포에 감염시키는 실험계에서, 먼저 항체를 바이러스와 혼합하고 나서 세포에 투여함으로써, 바이러스의 세포로의 감염을 완전 저지했다. 이 감염 실험에 있어서, 약 3 μg/mL라는 저농도에서도 세포로의 감염을 완전 저지 가능하여, 이들 항체를 실제로 인간에 투여했을 때에도, 통상의 항체 의약에서 투여되는 범위의 농도로 높은 항바이러스 효과를 발휘할 것으로 기대된다. 따라서, COVID-19의 치료약이 될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 SARS-CoV-2 바이러스의 감염 경로를 설명하는 모식도이다.
도 2는 항체의 스크리닝 방법을 설명하는 모식도이다.
도 3은 항체의 스크리닝 결과를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 4는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체를 취득하는 방법을 설명하는 모식도이다.
도 5는, 실험예 9에 있어서, 구강 Swab액중의 바이러스 N단백질의 RNA량을 정량한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은, 실험예 9에 있어서, 비강 Swab액중의 바이러스 N단백질의 RNA량을 정량한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 실험예 11에서 결정한, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합한 항체 단편(Fab)의 3차원 구조의 일례를 나타내는 도면이다.
도 8은, 실험예 11에서 결정한, 항체 단편(Fab)의 결합 영역을 분류한 결과를 나타내는 도면이다.
[SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체 또는 그 단편]
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체 또는 그 단편을 제공한다. 항체 단편으로는, Fab, F(ab')2, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 적절한 링커로 연결한 single-chain Fv(scFv) 등을 들 수 있다.
본 실시 형태에 따른 항체 또는 그 단편은, 인간 항체인 것이 바람직하다. 인간 항체는, 인간에 투여한 경우에도, 아나필락시스 쇼크를 일으킬 리스크가 작고, 또한, 인간 항마우스 항체(human-anti-mouse antibody, HAMA)가 출현하지 않기 때문에 바람직하다.
본 실시 형태에 따른 항체 또는 그 단편은, Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, CDR3, 및, Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, CDR3이, 하기 표 1에 서열 번호를 나타낸 아미노산 서열로 이루어지는 것일 수 있다.
Figure pct00001
본 실시 형태에 따른 항체 또는 그 단편은, IMGT 넘버링 시스템(http://www.imgt.org/IMGTindex/CDR.php)에 따라 결정한 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, CDR3, 및, IMGT 넘버링 시스템에 따라 결정한 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR3이, 하기 표 2에 서열 번호를 나타내는 아미노산 서열로 이루어지는 것이어, 경쇄 가변 영역의 CDR2가, 하기 표 2에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지는 것일 수 있다.
Figure pct00002
본 실시 형태의 항체 또는 그 단편은, 하기 표 3에 서열 번호를 나타낸 염기 서열 또는 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역(VH), 및, 하기 표 3에 서열 번호를 나타낸 염기 서열 또는 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역(VL)을 갖는 것일 수 있다.
Figure pct00003
상기 아미노산 서열을 대신해, 그 아미노산 서열에 있어서, 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그 단편으로서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 그 단편도, 본 실시 형태의 항체 또는 그 단편에 포함된다. 여기에서, '1 또는 복수'란, 예를 들면 1∼10이라도 되고, 1∼5라도 되고, 1∼3이라도 되고, 1 또는 2라도 된다.
또한, 상기 아미노산 서열을 대신해, 그 아미노산 서열과 높은 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그 단편으로서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 그 단편도, 본 실시 형태의 항체 또는 그 단편에 포함된다. 여기에서, '높은 서열 상동성'이란, 예를 들면, 80% 이상이라도 되고, 90% 이상이라도 되고, 95% 이상이라도 되고, 97% 이상이라도 되고, 99% 이상이라도 된다.
실시예에서 후술하는 바와 같이, 본 실시 형태의 항체 또는 그 단편은, 매우 높은 친화성으로 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합할 수 있다. 이 때문에, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 검출하기 위한 시약으로 이용할 수도 있다.
본 실시 형태의 항체 또는 그 단편은, IgG1형이며, 정상 영역에서의 N-결합형 글리코실화 부위인 아스파라긴(N) 잔기의 결실 또는 다른 아미노산 잔기로의 치환 변이를 갖는 것이 바람직하다. 다른 아미노산 잔기로는, 알라닌(A) 잔기를 들 수 있다. 상기 아스파라긴 잔기는 보존되어 있고, 297번째의 아스파라긴 잔기(N297)인 경우가 있다. 그리고, 상기 아스파라긴 잔기의 알라닌 잔기로의 치환 변이를 N297A 변이라고 하는 경우가 있다.
서열 번호 391에 N297A 변이를 갖는 IgG1 정상 영역의 아미노산 서열을 나타낸다. 서열 번호 391에서의 179번째의 아미노산 잔기(A)가, 297번째의 아미노산 잔 기에 상당한다. 실시예에서 후술하는 바와 같이, N297에 변이를 갖는 IgG1는, 항체 의존성 감염 증강(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)이 억제되고 있다. 따라서, SARS-CoV-2에 투여한 항체가 결합한 후에, ADE에 의해 세포의 내부로 수용되어 감염되어 버리는 리스크가 저감되고 있다.
본 실시 형태의 항체 또는 그 단편은, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 앤지오텐신 변환 효소 2(ACE2)의 결합을 저해하는 것임이 바람직하다. 이와 같은 항체는 인간에 투여하여 SARS-CoV-2의 감염을 억제 또는 저해할 수 있다. 인간 ACE2 단백질의 NCBI 등록 번호(accession number)는, NP_001358344.1, NP_001373188.1, NP_001373189.1 등이다.
[의약 조성물]
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은, 전술한 항체 또는 그 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 본 실시 형태의 의약 조성물을 투여함으로써 SARS-CoV-2 감염을 저해할 수 있어, COVID-19를 예방 또는 치료할 수 있다.
본 실시 형태의 의약 조성물은, 주사제 또는 정맥내 점적주입용 제재로서 제재화되는 것이 바람직하다. 본 실시 형태의 의약 조성물에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체로는, 주사제용 또는 정맥내 점적주입용 제재용의 용매 등을 들 수 있다.
용매로는, 예를 들면 생리식염수, 포도당, D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화 나트륨 등의 보조약을 함유하는 등장액을 들 수 있다. 주사제용의 용매는, 에탄올 등의 알코올; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리알코올; 포리솔베이트 80(상표), HCO-50 등의 비이온성 계면활성제 등을 함유해도 된다.
의약 조성물은 그 외의 첨가제를 포함해도 된다. 첨가제로는, 안정제, 증점제, pH 조정제 등을 들 수 있다.
안정제로는, L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 수화물 등의 아미노산류; 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라히드록시 벤조산 에스테르류; 클로로부탄올 등의 알코올류; 페놀, 크레졸 등의 페놀류를 들 수 있다.
증점제로는, 잔탄검, 알긴산나트륨, 폴리비닐 알코올, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산 나트륨, 카라기난, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는, 프탈산, 인산, 구연산, 숙신산, 아세트산, 푸마르산, 말산, 탄산이나 이들의 칼륨염, 나트륨염 또는 암모늄염, 수산화 나트륨 등을 들 수 있다.
의약 조성물은, 상기 담체 및 첨가제를 적절하게 조합하고, 일반적으로 인정된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 혼화함으로써 제재화할 수 있다.
본 실시 형태의 의약 조성물은, 전술한 항체 또는 그 단편을 2종 이상 포함해도 된다. SARS-CoV-2의 스파이크 단백질상의 상이한 에피토프를 인식하는 2종 이상의 항체 또는 그 단편을 포함함으로써, 스파이크 단백질에 변이가 생겼을 경우에도, 어느 하나의 항체 또는 그 단편이 스파이크 단백질에 결합해 SARS-CoV-2 감염을 저해할 수 있을 가능성이 높아진다.
본 실시 형태의 의약 조성물은, 전술한 항체 또는 그 단편을 2종 이상 포함하는 경우, 이들 2종 이상의 항체 또는 그 단편은, 서로 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과의 결합에 있어서 경합하지 않는 조합인 것이 바람직하다.
이와 같은 항체 또는 그 단편의 조합의 구체적인 예로는, 예를 들면, 상기 표 1∼표 3에 나타낸 항체명으로, Ab159와 Ab765, Ab816, Ab847, Ab863 또는 Ab864의 조합; Ab188와 Ab765, Ab847, Ab863 또는 Ab864의 조합; Ab709와 Ab765, Ab847, Ab863 또는 Ab864의 조합; Ab712와 Ab765, Ab847, Ab863 또는 Ab864의 조합; Ab765와 Ab803, Ab830 또는 Ab863의 조합; Ab803와 Ab847, Ab863 또는 Ab864의 조합; Ab816와 Ab863의 조합; Ab830와 Ab847, Ab863 또는 Ab864의 조합; Ab847와 Ab863의 조합; Ab863와 Ab864의 조 합등을 예시할 수 있다. 실시예에서 후술하는 바와 같이, 이들 항체 또는 그 단편의 조합은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 동시에 결합할 수 있다.
본 실시 형태의 의약 조성물의 환자로의 투여는, 예를 들면, 동맥내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 근육 주사, 정맥내 점적주입 등, 당업자에게 공지의 적절한 방법에 의해 행할 수 있다. 투여량은, 환자의 체중이나 연령, 환자의 증상, 투여 방법 등에 의해 변동되지만, 당업자라면 적당한 투여량을 적절하게 선택하는 것이 가능하다. 통상, 성인 및 12세 이상, 또한 체중 40kg 이상의 소아에게는, 항체 또는 그 단편 1종류당 10mg∼10g 정도를, 1∼수차례, 정맥 주사, 피하 주사 또는 근육 주사하는 것이 적절할 것으로 생각된다.
[기타 실시 형태]
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은, 전술한 항체 혹은 그 단편, 또는, 전술한 의약 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, COVID-19의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. COVID-19의 예방이란, SARS-CoV-2 감염 저해라고 말할 수도 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은, COVID-19의 예방 또는 치료를 위한 전술한 항체 혹은 그 단편을 제공한다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은, COVID-19의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 전술한 항체 혹은 그 단편의 사용을 제공한다.
《실시예》
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하지만, 본 발명이 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1]
(SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체의 취득)
항원을 bait로 하여 그 항원 특이적인 메모리 B세포를 취득하는 방법에는 비특허 문헌 3이 있다. 또한, SARS-CoV-2의 중화 항체의 취득에 관해서는, 비특허 문헌 6∼12에 기재되어 있는 바와 같이, 3량체 스파이크 단백, 스파이크 단백 세포외 영역, 스파이크 단백 RBD가 bait로서 이용되고 있다.
본 실험예에서는, 도 4에 나타내는 방법에 의해, COVID-19로부터 회복한 환자의 말초혈 임파구로부터, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체를 생산하는 하는 B세포를 분류(sorting)했다. 계속해서, 얻어진 B세포로부터 항체 유전자를 취득했다.
우선, SARS-CoV-2(우한주) 유래의 수용체 결합 도메인(RBD)과, RBD를 포함하는 S1 도메인을, 각각 2종의 재조합 단백질로서 제작해 각각 형광 표지했다. 계속해서, 이들 재조합 단백질을 COVID-19로부터 회복한 환자의 말초혈 임파구에 결합시켜, 결합이 인정된 메모리 B세포 및 형질 세포를 분류(sorting)에 의해 회수했다. 또한, 본 명세서에서의 항체명의 숫자가 700 이후의 항체는, SARS-CoV-2(우한주) 유래의 RBD 및 SARS-CoV-2(브라질주) 유래의 RBD의 양쪽 모두에 결합할 수 있었던 B세포를 분류(sorting)에 의해 회수해 취득했다.
RBD는 수용체 결합 영역이기 때문에, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체를 취득하는데 있어서 중요하다는 것은 말할 필요도 없지만, 큰 단백질의 부분 영역만을 추출하는 것에 의해 자연 상태의 구조가 아니게 되어 버릴 가능성이 있다. 또한, 자연 상태의 스파이크 단백질에서는 숨어 있었을 에피토프가 노출됨으로써 거기에 결합하는 항체까지 픽업 되어 버려, 효율이 떨어질 가능성이 있다. 따라서, RBD를 포함한 보다 큰 단백질인 S1단백질도 bait로 하여, RBD 단체보다 자연 상태에 가까운 수용체 결합 부위에 반응하는 항체도 선정했다.
상기 bait를 이용하는 방법에서는, 세포막상에 막형의 항체를 갖는 메모리 B세포만을 분류(sorting)의 대상으로 하여, 막형의 항체를 갖지 않고 분비형 항체를 생산하는 형질 세포를 놓쳐 버릴 우려가 있었다. 이 때문에 본 발명자는 bait 결합 메모리 B세포에 추가해, 형질 세포도 분류(sorting)의 대상으로 했다.
계속해서, 회수한 세포 1개씩으로부터, 항체 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 cDNA를 클로닝했다. 단일 세포로부터 항체의 가변 영역을 클로닝하는 방법으로는 비특허 문헌 3과 비특허 문헌 4가 있지만, 보다 효율적으로 가변 영역을 클로닝하기 위해, 비특허 문헌 5의 방법을 참고로 단일 세포 분리한 세포로부터 최초로 RNA를 정제하고, 그 후 cDNA 라이브러리화했다. 또한, cDNA 라이브러리로부터 가변 영역을 PCR 증폭하는 조건과 프라이머를 최적화하여, 보다 높은 확률로 가변 영역을 얻을 수 있게 되었다.
계속해서, 클로닝한 항체 중쇄 및 항체 경쇄의 가변 영역의 cDNA를, 각각 항체 중쇄 정상 영역의 발현 구성체를 포함하는 벡터 및 항체 경쇄의 정상 영역의 발현 구성체를 포함하는 벡터에 도입해 발현시켜, 재조합 항체를 얻었다.
상기 표 1∼표 3에, 취득한 대표적인 재조합 항체의 항체명, 중쇄 가변 영역의 염기 서열 및 아미노산 서열의 서열 번호, 경쇄 가변 영역의 염기 서열 및 아미노산 서열의 서열 번호, 경쇄 동종형(isotype), Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, CDR3의 아미노산 서열의 서열 번호, Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, CDR3의 아미노산 서열의 서열 번호, IMGT 넘버링 시스템에 따라 결정한 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, CDR3의 아미노산 서열의 서열 번호, IMGT 넘버링 시스템에 따라 결정한 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR3의 아미노산 서열의 서열 번호 및 CDR2의 아미노산 서열을 나타냈다.
[실험예 2]
(항체의 스크리닝 1)
얻어진 항체를 두 가지 방법으로 스크리닝 했다. 도 2는 스크리닝 방법을 설명하는 모식도이다. 첫번째 스크리닝 방법에서는, 우선, RBD를 결합시킨 비즈에, 4 μg/mL, 1 μg/mL 및 0.25 μg/mL의 각 농도가 되도록 조제한 항체를 반응시켰다. 계속해서 형광 표지 가용성 ACE2 단백질을 반응시켜, 항체가 어느 정도 ACE2 단백질과 경합하는지를 유세포 분석(flow cytometry)에 의해 검토했다. 이 방법에 의하면, 재조합 단백질을 이용하기 때문에 안정된 결과를 얻을 수 있었다. 두번째 스크리닝 방법에 대해서는 후술한다.
본 실험예에서는 첫번째 스크리닝 방법을 실시했다. RBD로서 SARS-CoV-2(우한주) 유래의 RBD를 사용했다. 도 3은 항체의 스크리닝의 결과를 나타내는 대표적인 그래프이다. 또한, 하기 표 4에 ACE2 단백질의 형광 측정치를 나타낸다. 값이 작을수록 항체의 바이러스 중화 활성이 높은 것을 나타낸다.
Figure pct00004
[실험예 3]
(항체의 스크리닝 2)
도 2에 나타낸 스크리닝 방법 가운데 두번째 스크리닝 방법을 실시했다. 두번째 스크리닝 방법에서는, 우선, 스파이크 단백질 전체 길이를 293 T세포에 발현시켰다. 스파이크 단백질로서 SARS-CoV-2(우한주), α주, β주, γ주의 스파이크 단백질을 각각 발현시켰다.
계속해서, 4 μg/mL가 되도록 농도를 조정한 항체를 반응시켰다. 계속해서, 형광 표지 가용성 ACE2 단백질을 반응시켜, 항체가 어느 정도 ACE2와 경합하는지를 검토했다. 이 방법에 의하면, 포유류 유래의 세포에 스파이크 단백질 전장을 발현시키기 때문에, 보다 자연 상태인 바이러스에 가까운 중화능을 측정할 수 있었다.
도 3은 항체의 스크리닝의 결과를 나타내는 대표적인 그래프이다. 하기 표 5에 ACE2 단백질의 형광 측정치를 나타낸다. 표 5에서는, 스파이크 단백질 발현 세포에 ACE2 단백질을 반응시켰을 때의 ACE2 단백질의 결합량을 100(%)으로 했을 경우, 항체를 반응 후에 ACE2 단백질을 반응시켰을 때의 ACE2 단백질의 결합량(%)을 나타낸다. 값이 작을수록 항체의 바이러스 중화 활성이 높은 것을 나타낸다.
Figure pct00005
[실험예 4]
(생바이러스 중화 시험 1)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체에 대해, 생(生) SARS-CoV-2 바이러스를 이용한 감염 실험으로 중화능을 확인했다. 중화능의 측정은, 이하와 같이 실시했다. SARS-CoV-2 바이러스(우한주) 100 TCID50/웰을 항체와 반응시킨 후, TMPRSS2 발현 Vero E6 세포에 첨가했다. 여기에서, 'TCID50'은, Median tissue culture infectious dose(50% 감염량)를 나타낸다. 계속해서, 세포를 5일간 배양해 세포의 변성을 관찰해, 100% 변성 저지가 보여진 최소 농도를 측정했다.
하기 표 6에 측정한 최저 완전 중화 농도를 나타낸다. 표 6에 나타내는 바와 같이, 복수의 항체가 저농도에서 생바이러스를 완전 중화할 수 있었다.
Figure pct00006
[실험예 5]
(생바이러스 중화 시험 2)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체에 대해, 생(生) SARS-CoV-2 바이러스를 이용한 감염 실험으로 중화능을 확인했다. 중화능의 측정은, 이하와 같이 실시했다. SARS-CoV-2 바이러스 100 TCID50/웰을 항체와 반응시킨 후, TMPRSS2 발현 Vero E6 세포에 첨가했다. SARS-CoV-2 바이러스로는, SARS-CoV-2(우한주), α주, β주, γ주, δ주를 각각 사용했다. 우한주, α주, β주, γ주는 20∼24시간 후에 세포를 고정하고, 바이러스 N단백질에 대한 항체를 이용해 ELISA를 행해, 50% 감염 저지가 보여진 항체 농도(IC50)를 산출했다. 또한, δ주는 4∼6일 후에 세포를 고정하고, 크리스탈 바이올렛으로 염색해 IC50을 산출했다.
하기 표 7에 측정한 IC50(ng/mL)을 나타낸다. 표 7에서, 'NA'는 바이러스를 중화할 수 없었던 것을 나타낸다.
Figure pct00007
[실험예 6]
(슈도바이러스 시험)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체에 대해, 슈도바이러스를 이용한 감염 실험으로 중화능을 확인했다. 우선, 플라스미드 pNL4-3.luc.R-E-(Env- 및 Vpr-인 HIV-1 리포터 구성체, NIH HIV Reagent Program), 및, SARS-CoV-2 스파이크 유전자의 오픈 리딩 프레임(open reading frame)의 cDNA 클론 발현 플라스미드(코돈 최적화 완료, 카탈로그 번호 'VG40589-UT', SinoBiological 제품)로부터 제작한 플라스미드 pCMV3_SARS-cov2 d19 시리즈를, Expi293 발현 시스템(써모피셔 사이언티픽 제품)에 도입해 슈도바이러스를 얻었다. 이 슈도바이러스는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 갖고, 루시페라아제 리포터 유전자를 갖고 있었다. 스파이크 단백질로서 SARS-CoV-2(우한주), α주, β주, γ주, δ주, B.1.1.482주의 스파이크 단백질을 각각 사용했다.
중화능의 측정은 이하와 같이 실시했다. 슈도바이러스 100 TCID50/웰을 항체와 반응시킨 후, ACE2 유전자를 갖는 TMPRSS2 발현 Vero E6 세포에 첨가했다. 계속해서, 세포를 용해해 루시페라아제 활성을 측정하여, 50% 감염 저지가 보여진 항체 농도(IC50)를 산출했다.
하기 표 8에 측정한 IC50(ng/mL)을 나타낸다. 표 8에서, 'NA'는 바이러스를 중화할 수 없었던 것을 나타낸다.
Figure pct00008
[실험예 7]
(ADE 평가)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체에 대해, 항체 의존성 감염 증강(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)의 유무를 검토했다.
항체의 농도를 바꾸어 SARS-CoV-2 바이러스와 반응시킨 후, ACE2를 발현하지 않는 것으로 알려져 있는 Raji 세포 및 THP1 세포에 각각 첨가했다. 이들 세포에 바이러스가 수용된 경우에는, ADE가 인정되어, 항체의 중쇄 정상 영역(Fc) 의존성으로 바이러스가 세포에 수용된 것을 나타낸다.
항체 중쇄 정상 영역에 N297A 변이가 있으면, ADE가 억제되는 것이 알려져 있다. 따라서, N297A 변이를 도입한 항체 및 N297A 변이를 도입하지 않은 항체를 각각 제작해 검토를 실시했다.
하기 표 9에 ADE 유무의 검토 결과를 나타낸다. 표 9에서, 'N297A 도입'은 N297A 변이를 도입한 항체를 이용한 결과인 것을 나타내고, 'N297A 비도입'은 N297A 변이를 도입하지 않은 항체를 이용한 결과인 것을 나타낸다.
Figure pct00009
[실험예 8]
(동역학적 해석)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체에 대해, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 동역학적 해석을 실시했다. 해석에는, 생체 분자간 상호작용 해석 시스템(제품명: Octet Systems, Sartorius AG 제품)을 사용했다. 구체적으로는, 항원과 결합하지 않은 항체의 농도 Koff, 항원과 결합하고 있는 항체의 농도 Kon 및 이들의 비인 평형 해리 상수 KD를 측정했다. 항원으로는 우한주의 RBD를 사용했다. 하기 표 10에 각 항체의 KD, Koff, Kon의 측정치를 나타낸다.
Figure pct00010
[실험예 9]
(원숭이 감염 실험)
SARS-CoV-2 바이러스를 원숭이에 감염시켜, 항체의 투여가 미치는 영향을 평가했다. 구체적으로는, 필리핀 원숭이(암컷) 1군 3마리씩에, SARS-CoV-2 바이러스(JP/TY/WK-521/2020주) 2×107 TCIC50을, 눈, 코, 입, 기관지에 투여했다. 다음날, 항체를 경정맥 투여했다. 항체로는, Ab326, Ab354, Ab496를 등량 혼합한 것을 20 mg/개체, 또는, 인간 IgG1(대조)을 20 mg/개체 투여했다.
1일째(항체 투여전), 3일째, 5일째, 7일째에 비강 Swab액 및 구강 Swab액을 채취했다. 계속해서, 7일째에 해부해 폐 조직을 얻었다.
Swab액은, 일부를 RNA 추출 후, TaqMan(등록상표) Fast Virus 1-step Master Mix(써모피셔 사이언티픽 제품)를 이용해 PCR을 실시해, 바이러스 N단백질의 RNA량을 정량했다.
도 5는 구강 Swab액중의 바이러스 N단백질의 RNA량을 정량한 결과를 나타내는 그래프이다. 또한, 도 6은 비강 Swab액중의 바이러스 N단백질의 RNA량을 정량한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 5 및 도 6에서, '치료군'은 Ab326, Ab354, Ab496을 등량 혼합한 항체를 투여한 군의 결과인 것을 나타내고, '대조군'은 인간 IgG1을 투여한 군의 결과인 것을 나타낸다.
그 결과, 개체차가 크기는 하지만, 항체 투여 후(3일째 이후)에는 치료군이 바이러스 N단백질의 RNA량이 적은 경향이 있는 것이 분명해졌다.
계속해서, Swab액의 다른 일부를 단계 희석해, TMPRSS2 발현 Vero E6 세포에 1시간 반응시키고 세정한 후, 3일간 배양했다. 배양 후의 세포의 변성을 평가해, 바이러스 역가를 계산했다.
하기 표 11에 비강 Swab액의 바이러스 역가(Log10TCID50/0.1 mL)를 나타낸다. 표 11에서, '＜'은 감염성이 있는 바이러스가 인정되지 않은 것을 나타낸다. 그 결과, 치료군에서는 대조군과 비교해, 비강 Swab액의 바이러스 역가가 감소한 것이 분명해졌다.
Figure pct00011
폐 조직은, 일부를 균질화해, Swab액과 마찬가지로 하여 바이러스 역가의 측정을 실시했다. 하기 표 12에, 폐의 각 조직에 대해 측정한 바이러스 역가(Log10TCID50/1mL)를 나타낸다(7일째). 표 12에서, '/'은 당해 조직이 존재하지 않는 개체인 것을 나타낸다. 또한, '＜'은 감염성이 있는 바이러스가 인정되지 않았던 것을 나타낸다. 그 결과, 치료군에서는 대조군과 비교해, 폐 조직의 바이러스 역가가 감소한 것이 분명해졌다.
Figure pct00012
폐 조직의 다른 일부로부터 각 개체 8매의 폐 조직 절편을 각각 제작하고, 헤마톡실린·에오신 염색을 실시해 폐 장애의 정도를 점수화했다. 점수화는, Ogiwara H, et al., Histopathological evaluation of the diversity of cells susceptible to H5N1 virulent avian influenza virus, Am J Pathol., 184(1), 171-183, 2014.에 따라 실시했다. 구체적으로는, 각 폐 조직을 이하의 평가 기준에 따라 점수화해, 평균치를 폐 조직 장애 스코어로 했다. 하기 표 13에 폐 조직 장애 스코어의 평가 결과를 나타낸다. 그 결과, 치료군에서는 대조군과 비교해, 폐 조직 장애 스코어가 유의미하게 저하된 것이 분명해졌다.
(평가 기준)
0: 정상의 폐 조직
1: 기관과 기관지 상피의 경도의 파괴
2: 세기관지 주위의 경도의 염증 세포 침윤
3: 폐포벽의 중등도의 염증 세포 침윤과 폐포벽 비후
4: 10% 이하의 혈관 장애를 수반하는 경도의 폐포 장애
5: 중등도의 폐포와 혈관의 장애(11%∼30%)
6: 유리질막과 폐포 출혈을 수반하는 고도의 폐포 장애(31%∼50%)
7: 유리질막과 폐포 출혈을 수반하는 고도의 폐포 장애(51% 이상)
Figure pct00013
[실험예 10]
(햄스터 감염 실험)
SARS-CoV-2 바이러스를 햄스터에게 감염시켜, 항체의 투여가 미치는 영향을 평가했다. 구체적으로는, 시리아 햄스터(수컷, 4주령)의 비강으로부터, SARS-CoV-2 바이러스(UT-NCGM02/Human/2020/Tokyo주) 1×103pfu/100μL/개체를 투여했다. 다음날, 항체를 복강내 투여했다. 항체로는, 하기 표 14에 기재한 항체를 50 mg/kg체중 투여했다. 하기 표 14에서, 대조는 인간 IgG1 항체를 나타낸다. 계속해서, 바이러스 노출로부터 4일째에 각 햄스터 개체를 해부해, 폐 조직 및 혈청을 얻었다.
계속해서, 각 햄스터 개체에 대해 혈청중의 중화 항체가를 측정했다. 또한, 폐 조직으로부터 RNA를 추출한 후, PCR을 실시해 바이러스 RNA량을 정량했다.
혈청중의 중화 항체가는 다음과 같이 측정했다. 우선, 혈청의 2배마다 희석 계열을 제작하고, 혈청 35μL와 SARS-CoV-2 바이러스 35μL(140 TCID50)를 혼합해 1시간 실온에서 배양했다. 계속해서, 혈청 및 바이러스의 혼합액 50μL를, 96웰 플레이트 중의 컨플루언트의 TMPRSS2 발현 Vero E6 세포에 첨가해, 37℃에서 1시간 배양했다. 계속해서, 5% 소 태아 혈청(FCS)을 포함하는 DMEM를 50 μL/웰씩 첨가해, 37℃에서 3일간 더 배양했다. 계속해서, 현미경으로 세포의 변성을 관찰해, 100% 변성 저지가 보여진 최대의 희석 배율을 중화 항체가로 했다.
하기 표 14에, 각 햄스터 개체에 대해 중화 항체가 및 정량적 RT-PCR의 Ct치를 나타낸다. Ct치가 작을수록 폐 조직중에 바이러스 RNA가 많이 존재하는 것을 나타낸다.
그 결과, 항체를 투여한 햄스터에서는, 대조군과 비교해, 폐 조직중의 바이러스 RNA가 현저하게 감소한 것이 분명해졌다.
Figure pct00014
[실험예 11]
(크라이오 전자현미경에 의한 Fab-RBD 복합체의 구조 해석)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체의 항체 단편(Fab)을 제작하고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 결합시켜, 크라이오 전자현미경으로 구조 해석을 실시했다.
우선, 각 항체의 Fab 단백질 발현 구성체를 제작해, Expi293F 세포에 트랜스펙션해 Fab 단백질을 발현·정제했다. 계속해서, Expi293F주에서 발현·정제한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 세포외 영역(6P 변이체)과 항체 단편(Fab)을 혼합한 후, 급속 동결에 의해 아이스 임베딩(ice embedding)한 샘플(그리드)을 제작했다.
계속해서, 크라이오 전자현미경(제품명: Titan Krios G4: 300kV, 써모피셔 사이언티픽 제품)을 이용해 제작한 그리드를 관찰했다. RELION-3.1.2를 이용해 화상 처리를 실시해, PDB ID: 6VXX를 초기 모델로 하여 Coot를 이용한 모델 구축을 실시했다. 스파이크 단백질을 구성하는 아미노산 잔기 가운데, 항체의 가변 영역내의 아미노산 잔기의 중심 원자와 4Å 이내에서 접근하고 있는 중심 원자를 갖는 아미노산 잔기를 에피토프라고 정의했다.
도 7에, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합한 각 항체 단편(Fab)의 3차원 구조의 일례를 나타낸다. 그 결과, RBD에서의 항체 단편(Fab)의 결합 영역은, ACE2 결합 영역과 중복되고 있는 것이 분명해졌다. 또한, 도 8에 나타내는 바와 같이, 각 항체 단편(Fab)의 결합 영역은 대략적으로 4개의 영역으로 분류할 수 있는 것이 분명해졌다.
하기 표 15∼표 22에, 구조 해석의 결과로부터 예측된, RBD상의 에피토프 및 항체 가변 영역상의 파라토프를 나타낸다. 표 15∼표 22에서, 'RBD'는 RBD상의 에피토프를 구성하는 아미노산 잔기를 나타내고, 'VH'는 중쇄 가변 영역상의 파라토프를 구성하는 아미노산 잔기를 나타내고, 'VL'는 경쇄 가변 영역상의 파라토프를 구성하는 아미노산 잔기를 나타낸다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
[실험예 12]
(에피토프의 중복 검토)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체 가운데, SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 동시에 결합할 수 있는 2종의 항체의 조합을 해석했다. 해석에는, 생체 분자간 상호작용 해석 시스템(제품명: Octet Systems, Sartorius AG 제품)을 사용했다.
하기 표 23에 해석한 결과를 나타낸다. 표 23은, 최초로 표 23의 가장 좌측열에 기재한 항체를 반응시킨 후에, 표 23의 우측열에 위치하는 항체를 반응시켰을 경우에, 결합 가능한지 여부를 나타낸다. 표 23에서, '-'는 전혀 결합할 수 없었던 것을 나타내고, '+'는 결합할 수 있었던 것을 나타내고, '±'는 이들의 중간의 결과인 것을 나타낸다. 즉, '+'로 표시된 항체의 조합은 스파이크 단백질에 동시에 결합할 수 있다.
Figure pct00023
[실험예 13]
(스파이크 단백질의 변이와 항체 결합성의 검토)
실험예 2 또는 실험예 3에서 스크리닝한 항체와 여러 가지 아미노산 변이를 갖는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 반응성을 검토했다.
우선, 하기 표 24∼표 27에 기재된 아미노산 변이를 갖는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 전장을 293 T세포에 각각 발현시켰다. 계속해서, 4 μg/mL가 되도록 농도를 조정한 각 항체를 각각 반응시켰다. 계속해서, 형광 표지 가용성 ACE2 단백질을 반응시켜, 항체가 어느 정도 ACE2와 경합하는지를 검토했다.
하기 표 24∼표 27에 평가 결과를 나타낸다. 표 24∼표 27에서, 가장 좌측의 열에 항체명을 나타낸다. 또한, 맨 위의 행에 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 아미노산 변이를 나타낸다. 가로 일행에 1개의 항체의 결과를 나타고, 세로 일렬에 1 종류의 스파이크 단백질 변이체의 결과를 나타낸다. 또한, 표에서의 숫자는, 항체를 반응시키지 않았던 경우의 ACE2 단백질의 결합량을 100으로 했을 때의, 항체 반응시의 ACE2 단백질의 결합량을 나타낸다. 숫자가 낮을수록, 항체가 스파이크 단백질에 결합해, ACE2 단백질의 결합을 저해한 것을 나타낸다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
본 발명의 SARS-CoV-2 중화 항체는 의약으로 이용할 수 있으므로, 본 발명은 항체 의약 제조 등의 산업에서 이용 가능하다.
SEQUENCE LISTING <110> Keio University JAPAN as represented by DIRECTOR GENERAL of National Institute of Infectious Diseases <120> SARS-CoV-2 neutralizing antibody or fragment thereof <130> PC-32848 <150> JP2020-161205 <151> 2020-09-25 <150> JP2021-012394 <151> 2021-01-28 <160> 391 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asn His Ala Ile Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Pro Gly Phe Thr 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ile Pro Ile Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe 1 5 10 15 Leu Asp Tyr <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Ser Ser Ala Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Gly Lys Thr Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Asn Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn His Pro Val Val 1 5 10 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Homo 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Homo sapiens <400> 132 Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Val Val 1 5 <210> 133 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 133 Asp Tyr Ala Ile His 1 5 <210> 134 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 134 Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 135 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Asp Ala Glu Gly Gly Trp Val Ala Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 136 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 137 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 137 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 138 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 138 Cys Ser Tyr Ala Gly Thr Tyr Pro Tyr Val 1 5 10 <210> 139 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139 Asn Tyr Thr Ile Ser 1 5 <210> 140 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 140 Arg Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Val Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 141 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Asp Gly Val Leu 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ggctgaggac actgccgtgt attactgtgc gagaattcct 300 ataagagatt atgactatga tggcagtggt tattactact tccttgacta ctggggccag 360 ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 385 <210> 158 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn His 20 25 30 Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Pro Gly Phe 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Pro Ile Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Gly Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 159 <211> 328 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 159 tcctatgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaagctct tctgcgagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctacggtaaa accaaccggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240 gatgaggctg actattactg taattcccgg gacaacagtg gtaaccatcc cgtggtattc 300 ggcggaggga ccaagctgac cgtcctag 328 <210> 160 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Ser Ser Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Lys Thr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Asn Ser Gly Asn His 85 90 95 Pro Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 161 <211> 373 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 161 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagagtc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaaact 120 ccacggaagg gcctggagtg ggtcgcaggt atcagtagaa atagtgctgc catagcctac 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccgtgttt 240 ctacaaatga acggtctgag agctgacgac acggccttgt attattgtgt aaagtcgccg 300 agatatggtt gggggagtcc cgactattcc ttcgatttct ggggccgtgg caccctggtc 360 actgtctcct cag 373 <210> 162 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 162 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gly Ile Ser Arg Asn Ser Ala Ala Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Ser Pro Arg Tyr Gly Trp Gly Ser Pro Asp Tyr Ser Phe Asp 100 105 110 Phe Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 163 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 163 gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gaacattggc acctatttaa attggtatca gcaggaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttactg ctgtcaacag agtttcacta cccctctgac gttcggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa gc 322 <210> 164 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Cys Cys Gln Gln Ser Phe Thr Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 165 <211> 367 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 165 caggtccagc 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agatcggggg 300 gaggatgttt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc ag 352 <210> 226 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 226 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Ile Val Ser Arg Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Gly Glu Asp Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 227 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 227 gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag 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<210> 324 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 324 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 325 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 325 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg Thr 1 5 <210> 326 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 326 Gly Phe Thr Phe Ile Asn Tyr Lys 1 5 <210> 327 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 327 Ile Ser Ser Gly Ser Asp Ala Ile 1 5 <210> 328 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 328 Ala Arg Gly Gly Gly Tyr Asn Tyr Gly Glu Cys Met Asp Val 1 5 10 <210> 329 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 329 Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 330 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330 Gln His Tyr Tyr Ser Pro Pro Pro Thr 1 5 <210> 331 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 331 Gly Ile Ile Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 332 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 332 Leu Tyr Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 333 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 333 Ala Arg Asp Leu Gln Glu Leu Gly Val Asp Cys 1 5 10 <210> 334 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 334 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 335 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 335 Gln Gln Leu Asp Ser Tyr Pro Arg 1 5 <210> 336 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 336 Gly Tyr Thr Leu Thr Asn Arg Ala 1 5 <210> 337 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 337 Ile Asn Ala Gly Lys Gly Asn Thr 1 5 <210> 338 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 338 Ala Thr Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Gly Tyr Asp Ser 1 5 10 <210> 339 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 339 Asn Ile Gly Ser Lys Ser 1 5 <210> 340 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 340 Gln Val Trp Asp Ser Thr Ser Asp Leu Pro Glu Val Val 1 5 10 <210> 341 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 341 Gly Leu Ile Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 342 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 342 Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 343 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 343 Ala Arg Gly Glu Leu Asp Leu Pro Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 344 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 344 Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 1 5 <210> 345 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 345 Gly Thr Trp Asp Arg Ser Leu Ser Ala Gly Val 1 5 10 <210> 346 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 346 Gly Val Ile Val Ser Arg Asn Tyr 1 5 <210> 347 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 347 Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 348 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 348 Ala Arg Asp Arg Gly Glu Asp Val Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 349 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 349 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 350 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 350 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Gly Tyr Thr 1 5 10 <210> 351 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 351 Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 352 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 352 Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 353 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 353 Ala Ser Leu Tyr Arg Arg Gly Gly Asp Ser 1 5 10 <210> 354 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 354 Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 1 5 <210> 355 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 355 Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 356 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 356 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser 1 5 <210> 357 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 357 Ile Ser Gly Ser Ser Ser Thr Ile 1 5 <210> 358 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 358 Val Ser Ser Glu Trp Leu Leu Pro Arg Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 359 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 359 Arg Asn Asn Ile Gly Ser Tyr Pro 1 5 <210> 360 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 360 Ser Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 361 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 361 Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 362 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 362 Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 363 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 363 Ala Arg Asp Leu Asp Thr Gln Gly Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 364 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 364 Gln Gly Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 365 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 365 Gln Leu Tyr Gly Ser Ser Pro Gly Thr 1 5 <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 366 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 367 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 367 Ile Ser Pro Asp Gly Lys Asn Lys 1 5 <210> 368 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 368 Ala Thr Thr Gln Ser Leu Trp Phe Gly Gln Phe Tyr Tyr Ile Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 369 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 369 Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr 1 5 <210> 370 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 370 Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Val Val 1 5 <210> 371 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 371 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala 1 5 <210> 372 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 372 Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys 1 5 <210> 373 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 373 Ala Arg Asp Ala Glu Gly Gly Trp Val Ala Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 374 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 374 Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr 1 5 <210> 375 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375 Cys Ser Tyr Ala Gly Thr Tyr Pro Tyr Val 1 5 10 <210> 376 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 376 Gly Gly Thr Phe Thr Asn Tyr Thr 1 5 <210> 377 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 377 Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Val 1 5 <210> 378 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 378 Ala Arg Asp Gly Val Leu Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Leu Tyr Asp Ala 1 5 10 15 Phe Asp Ile <210> 379 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 379 Gln Gly Ile Asn Asn Tyr 1 5 <210> 380 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 380 Leu His Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 381 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 381 Gly Tyr Thr Phe Ile Thr Tyr Tyr 1 5 <210> 382 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 382 Ile Asn Pro Asp Gly Gly Ser Ile 1 5 <210> 383 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 383 Ala Arg Gly Leu Ser Pro Thr Phe Ser Ser Ser Trp Phe Asp Asn 1 5 10 15 <210> 384 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 384 Gln Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 385 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Leu Leu Thr 1 5 <210> 386 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 386 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 387 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 387 Ile Ser Trp Asn Lys Gly Asn Ile 1 5 <210> 388 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 388 Ala Lys Asp Cys His Tyr Asp Ser Pro Gly Tyr Phe Pro Asn Cys Leu 1 5 10 15 His Ser <210> 389 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 389 Gln Gly Ile Asn Thr Tyr 1 5 <210> 390 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 390 Gln Gln Val His Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 391 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 391 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 1 5 10 15 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 20 25 30 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 35 40 45 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 50 55 60 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 65 70 75 80 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 85 90 95 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 100 105 110 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 115 120 125 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 130 135 140 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 145 150 155 160 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 165 170 175 Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 180 185 190 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 195 200 205 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 210 215 220 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 225 230 235 240 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 245 250 255 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 260 265 270 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 275 280 285 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 290 295 300 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 305 310 315 320 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325

Claims (7)

  1. SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 항체 또는 그 단편으로서, 하기 (1)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 그 단편.
    (1) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 상보성 결정 영역(CDR)1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 1, 2, 3에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 4, 5, 6에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (2) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 7, 8, 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 10, 11, 12에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (3) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 13, 14, 15에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 16, 17, 18에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (4) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 19, 20, 21에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 22, 23, 24에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (5) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 25, 26, 27에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 28, 29, 30에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (6) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 31, 32, 33에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 34, 35, 36에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (7) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 37, 38, 39에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 40, 41, 42에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (8) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 43, 44, 45에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 46, 47, 48에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (9) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 49, 50, 51에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 52, 53, 54에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (10) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 55, 56, 57에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 58, 59, 60에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (11) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 61, 62, 63에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 64, 65, 66에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (12) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 67, 68, 69에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 70, 71, 72에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (13) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 73, 74, 75에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 76, 77, 78에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (14) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 79, 80, 81에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 82, 83, 84에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (15) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 85, 86, 87에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 88, 89, 90에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (16) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 91, 92, 93에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 94, 95, 96에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (17) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 97, 98, 99에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 100, 101, 102에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (18) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 103, 104, 105에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 106, 107, 108에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (19) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 109, 110, 111에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 112, 113, 114에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (20) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 115, 116, 117에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 118, 119, 120에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (21) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 121, 122, 123에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 124, 125, 126에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (22) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 127, 128, 129에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 130, 131, 132에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (23) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 133, 134, 135에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 136, 137, 138에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (24) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 139, 140, 141에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 142, 143, 144에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (25) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 145, 146, 147에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 148, 149, 150에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (26) Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 151, 152, 153에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역, 및 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정한 CDR1, CDR2, CDR3이 각각 서열 번호 154, 155, 156에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 (27)∼(52) 중 어느 하나에 기재된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는, 항체 또는 그 단편.
    (27) 서열 번호 158에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 160에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (28) 서열 번호 162에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (29) 서열 번호 166에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (30) 서열 번호 170에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (31) 서열 번호 174에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (32) 서열 번호 178에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (34) 서열 번호 182에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (35) 서열 번호 186에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 188에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (36) 서열 번호 190에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 192에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (37) 서열 번호 194에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 196에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (38) 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 200에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (39) 서열 번호 202에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 204에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (40) 서열 번호 206에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (41) 서열 번호 210에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 212에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (42) 서열 번호 214에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 216에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (43) 서열 번호 218에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 220에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (44) 서열 번호 222에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 224에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (45) 서열 번호 226에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 228에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (46) 서열 번호 230에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 232에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (48) 서열 번호 234에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 236에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (49) 서열 번호 238에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 240에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (50) 서열 번호 242에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 244에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (51) 서열 번호 246에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 248에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (52) 서열 번호 250에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 252에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (53) 서열 번호 254에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 256에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역;
    (54) 서열 번호 258에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 260에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    IgG1형이며, 정상 영역에서의 N-결합형 글리코실화 부위인 아스파라긴(N) 잔기의 결실 또는 다른 아미노산 잔기로의 치환 변이를 갖는, 항체 또는 그 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 앤지오텐신 변환 효소 2(ACE2)의 결합을 저해하는, 항체 또는 그 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    SARS-CoV-2 감염을 저해하는, 항체 또는 그 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그 단편을 2종 이상 포함하는, 의약 조성물.
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