KR20190030206A - 항-지카 바이러스 항체 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ZIKV 당단백질에 결합하는 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 상기 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 항체는 ZIKV 활성을 억제하거나 중화하는데 유용하며, 따라서 인간에서 ZIKV 감염을 치료하거나 예방하는 수단을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 바이러스 부착 및/또는 숙주 세포 내로의 진입을 예방하기 위해 ZIKV에 결합하는 하나 이상의 항체의 용도를 제공한다. 본 발명의 항체는 예방적으로 또는 치료적으로 사용될 수 있으며, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항 바이러스 제제 또는 백신과 조합으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 지카 바이러스 외투 당단백질에 결합하는 항체, 이들 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
지카 바이러스 (ZIKV)는 플래비바이러스 (Flavivirus) 속, 플래비비리대 과에서 양성-가닥 RNA의 절지동물-매개성 바이러스 (아르보바이러스)이다 (Gubler, DJ, et al., In: Knipe, DM, et al., eds., Fields Virology, 5th edn., Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2007: 1155-227). 이것은 모기 아에데스 아에집티 (Aedes aegypti)에 의해 주로 인간에게 전파되는 것으로 생각된다. 모기에 의한 전파에 추가하여 ZIKV는 성적으로 (Foy, BD, et al., (2011), Emerg. Infect. Dis. 17: 880-882) 및 수직적으로 (Mlakar, J. et al., (2016), N. Engl. J. Med. 374: 951-958) 전파되거나, 혈액 산물 또는 조직 시료를 통해 전파될 수 있다. ZIKV는 일반적으로 증상이 있는 개인들의 대다수에서 발진 및 약한 열병으로 경미한 질환을 유발한다. 그러나, 임신부가 ZIKV에 감염되면 태아에서 소두증 (Schuler-Faccini, L. et al., (2016), MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 65:59-62) 또는 다른 발달이상 (Brasil et al., (2016) N. Engl. J. Med., March 4)이 발생할 위험이 증가한다. 또한 ZIKV가 바이러스로 감염된 환자에서 길렝-바레 증후군과 연관되는 것으로 보고되어 왔다 (Cao-Lormeau, VM, et al., (2016), Lancet, Apr 9; 387(10027): 1531-9). 또한, ZIKV와 뇌 허혈, 골수염 및 뇌수막염의 연관성에 대한 보고도 있었다 (Carteaux, G. et al. (2016), N. Engl. J. Med. 374 (16): 1595 참조).
ZIKV의 주향성 및 발병기전은 많이 알려져 있지 않다. 일반적으로, 플래비바이러스는 캡시드 단백질의 복수 사본으로 복합화된 약 11,000개 염기의 단일가닥 RNA 게놈을 포함하는 외투성 바이러스이며, 각각 외투 당단백질 (E) (~ 약 500개 아미노산) 및 막 단백질 (M) (~ 75개 아미노산) 또는 전구 막 단백질 (prM) (~ 165개 아미노산)의 180개의 사본으로 구성된 정20면체 껍질로 둘러싸여 있다. 또한 게놈은 복제와 조립에 관여하는 7개의 비-구조 단백질을 암호화한다 (Sirohi, D. et al., (2016), Science, 352: 467-470).
그들의 생애 주기 동안, 플래비바이러스 비리온은 미성숙 (비-전염성) 상태 및 성숙 (전염성) 상태로 존재한다 (Lindenbach, BD, In: Fields Virology, Knipe, DM and Howley, PM, eds, Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Ed. 6, Vol. 1, 2013, Chapter 25, pp.712-746).
ZIKV 외투 당단백질 (E)은 보호 항체의 표적이 될 수 있지만, 현재까지 ZIKV 외투 당단백질에 특이적인 항체가 임상시험 중인 것은 없다. 따라서, ZIKV 감염을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 항체를 확인할 필요성이 여전히 있다.
본 발명은 ZIKV E에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체는 ZIKV의 활성을 억제하거나 중화하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 항체는 숙주 세포에 ZIKV의 부착을 차단하거나 숙주 세포 막에 바이러스의 융합을 예방하는데 유용하다. 이렇게 할 때, 본 발명의 항체는 바이러스의 숙주 세포로의 진입을 차단한다. 소정의 구현예에서, 항체는 개체에서 ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는데 유용하다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체는 바이러스를 중화시킬 수 있고, 이렇게 할 때 임신부에서 태아에게 바이러스의 전파를 차단하고, 이로써 임신부 태아의 소두증 (또는 다른 발달이상)을 예방할 수 있다. 소정의 구현예에서, 항체는 예방적으로 또는 치료적으로 ZIKV 감염을 갖거나 이의 위험이 있거나 이를 전파시킬 위험이 있는 개체에게 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 항체를 포함하는 조성물은 백신이 금기이거나 백신이 덜 효능을 갖는 개체, 예를 들어 노인 환자, 아주 어린 환자, 임신부 환자, 백신의 임의의 하나 이상의 성분에 알레르기가 있는 환자 또는 백신의 면역원에 미반응성일 수 있는 면역저하 환자에게 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 항체를 포함하는 조성물은 임신부, 의료진, 입원 환자 또는 양로원 거주자, ZIKV 발병이 있는 것으로 알려진 국가로 여행하거나, ZIKV를 옮기는 모기가 있는 것으로 알려진 국가로 여행하는 개인, 또는 다른 고위험군 환자에게 ZIKV가 발생했을 때 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 항체를 포함하는 조성물은 이미 ZIKV에 노출되었던 환자에게 일차 치료로서 투여될 수 있다.
본 발명의 항체는 전장 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나 단지 항원-결합 부분 (예를 들어, Fab, F (ab ') 2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있으며, 예로 숙주에서의 지속성을 증가시키거나 또는 잔류 효과기 기능을 제거하기 위해 기능성에 영향을 주도록 변형될 수 있다 (Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164: 1925-1933). 소정의 구현예에서, 항체는 이중특이적일 수 있다.
첫 번째 관점에서, 본 발명은 ZIKV 외투 당단백질 (E)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV 및/또는 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, ZIKV를 시험관내에서 IC50 10-9 M 이하로 중화시키고, ZIKV 감염된 동물에서 생체내 보호 효과를 나타내는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV 및/또는 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 상기 항체는 다음의 특징 중 하나 이상을 갖는다:
(a) 완전 인간 단일클론 항체이거나;
(b) 약 80 pM 내지 약 150 nM의 범위를 갖는 EC50으로 지카 prM/E를 발현하는 VLP에 결합하거나;
(c) 표면 플라즈몬 공명 검정법에서 측정된 바, 10-7 M 미만의 해리 상수 (KD)로 ZIKV E에 결합하거나;
(d) pH 7.4과 비교하여 pH 5 또는 pH 6에서 해리 반감기 (t1/2)의 변화를 보여주거나 보여주지 않을 수 있다.
본 발명의 예시적인 항-ZIKV E 항체는 본 명세서의 표 1 및 표 2에 나열되어 있다. 표 1은 예시적인 항-ZIKV E 항체의 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 기재한다. 표 2는 예시적인 항-ZIKV E 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 식별자를 나타낸다.
본 발명은 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR / LCVR)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정의 구현예에 따르면, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-ZIKV E 항체 내에 포함된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 구현예에서, 단리된 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함한다.
일 구현예에서, 단리된 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다.
일 구현예에서, 단리된 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
일 구현예에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
소정의 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호 66/74 (H4H25598P), 서열번호 114/122 (H4H25619P) 및 서열번호 258/266 (H4H25703N)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호 114/122 (H4H25619P) 및 서열번호 258/266 (H4H25703N)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호들 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324 및 340으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호들 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326 및 342로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호들 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328 및 344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열번호들 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332 및 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호들 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334 및 350로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인;
(f) 서열번호들 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336 및 352로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인.
일 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 68의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 70의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 72의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 76의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 78의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 80의 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 116의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 118의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 120의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 124의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 126의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 128의 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 260의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 262의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 264의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 268의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 270의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 272의 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (HCDR1)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (HCDR2)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (HCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR1 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (LCDR1)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR2 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (LCDR2)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (LCDR3)를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정의 구현예에 따르면, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-ZIKV E 항체 내에 포함된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정의 구현예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열번호 72/80 (예로, H4H25598P) 및 264/272 (예로, H4H25703N)이다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 예시적인 항-ZIKV E 항체들 중 임의의 하나 내에 포함된 6개 CDR (예로, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 세트를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 소정의 구현예에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열번호들 68-70-72-76-78-80 (예로, H4H25598P), 서열번호들 116, 118, 120, 124, 126 및 128 (H4H25619P) 및 서열번호들 260-262-264-268-270-272 (예로, H4H25703N)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 관련 구현예에서, 본 발명은 표 1에 나열된 예시적인 항-ZIKV E 항체들 중 임의의 하나에 의해 정의된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함된 6개의 CDR (예로, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 세트를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 66/74 (예로, H4H25598P), 서열번호 114/122 (예로, H4H25619P) 및 258/266 (예로, H4H25703N)로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 포함된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기위한 방법 및 기법은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에서 개시된 특정된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는 데 사용될 수 있는 대표적인 통례에는 예로 카밧 정의, 초티아 정의 및 AbM 정의가 포함된다. 일반적인 견지에서, 카밧 정의는 서열 다양성을 기초로 하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 하며, AbM 정의는 카밧 및 초티아 접근법 사이의 절충안이다. 예로, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9268-9272 (1989) 참조. 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위한 공개 데이터베이스도 역시 사용가능하다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하고 서열번호 367의 중쇄 (HC) 아미노산 서열 및 서열번호 368의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하고 서열번호 370의 중쇄 (HC) 아미노산 서열 및 서열번호 371의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하고 서열번호 373의 중쇄 (HC) 아미노산 서열 및 서열번호 374의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하고 서열번호 369의 중쇄 (HC) 아미노산 서열 및 서열번호 368의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하고 서열번호 372의 중쇄 (HC) 아미노산 서열 및 서열번호 371의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하고 서열번호 375의 중쇄 (HC) 아미노산 서열 및 서열번호 374의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 MR766 (우간다 1947), PRVABC59 (푸에르토리코 2015) 및 FLR (콜롬비아 2015) 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 ZIKV 균주를 중화시킬 수 있다.
본 발명의 일 관점에서, 본 발명은 ZIKV를 중화시키는 인간 항체, 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 항체-의존성 증진 (ADE)에 기여하지 않거나, 이를 유발하지 않거나, 유도하지 않는, 항체, 항체 변이체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ZIKV 감염 또는 플래비바이러스 과, 예로 뎅기 바이러스 (Dengue virus)에서의 하나 이상의 다른 바이러스와 함께 감염의 항체-의존성 증진 (ADE), 에 기여하지 않거나, 유발하지 않거나, 유도하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 야생형 E 단백질 (예로, 서열번호 376 참조)을 갖는 ZIKV를 중화시키지만 E 단백질의 돌연변이 형태를 갖는 ZIKV를 중화시키지 않는 항체로서, 상기 돌연변이는 서열번호 376 (S302F)의 302번 위치에서 세린이 페닐알라닌으로, 서열번호 376 (T311I)의 311번 위치에서 트레오닌이 이소류신으로, 서열번호 376 (K369E)의 369번 위치에서 글루탐산이 리신으로 되는, 항체를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV를 중화시키는 인간 항체, 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, Fc 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 하나 이상의 돌연변이는 세포 상에서 Fc 수용체에 항체의 결합을 감소시키는, 항체, 항체 변이체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV를 중화시키는 인간 항체, 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, Fc 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 하나 이상의 돌연변이는 항체의 더 긴 혈청 반감기를 유도하는, 항체, 항체 변이체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 돌연변이는 서열번호 357의 위치 131, 133 및 135 (M131Y, S133T 및 T135E)에서 YTE 변형으로 구성된다. 이러한 변화는 서열번호 358의 이들 위치에 관찰된다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV를 중화시키는 인간 항체, 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 세포 상에서 Fc 수용체에 항체의 결합 감소를 유도하는 Fc 영역에서 적어도 하나의 돌연변이 및 항체의 혈청 반감기의 증가를 유도하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 항체, 항체 변이체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 Fc 도메인을 포함하는 항-ZIKV 항체로서, Fc 도메인이 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 IgG1 또는 IgG4 이소형을 포함하는, 항체를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 356 (IgG1), 357 (YTE 돌연변이가 없는 IgG4), 358 (IgG4가 있는 YTE 돌연변이), 365 (YTE 돌연변이가 없는 IgG4) 및 366 (YTE 돌연변이가 있는 IgG4)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 357의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 358의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 258/266의 HCVR/LVCR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 357 또는 358의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 114/122의 HCVR/LVCR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 357 또는 358의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 114/122의 HCVR/LVCR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 357의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 66/74의 HCVR/LVCR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 357 또는 358의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 66/74의 HCVR/LVCR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 357의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 포함한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 양상을 갖는 항-ZIKV 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하는 변형이 유용할 수 있거나, 항체가 세포 독성 (ADCC) 기능을 증가시키도록 올리고당류 사슬 상에 존재하는 퓨코스 분체를 결여할 수 있다 (Shield et al. (2002) JBC 277: 26733). 다른 응용에서, 보체 의존성 세포 독성 (CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 만들어질 수 있다.
본 발명은 또한 ZIKV와의 결합을 교차-경쟁하거나, HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 기준 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 동일한 에피토프를 결합시키는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공하며, HCVR 및 LCVR은 표 1에 나열된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 각각 갖는다.
본 발명은 또한 세포에 ZIKV 부착을 차단하거나, 바이러스의 세포막과의 융합을 방지함으로써 바이러스의 숙주 세포 내로 진입을 예방하는 단리된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 ZIKV 내의 제 1 에피토프에 대한 제 1 결합 특이성 및 ZIKV 내의 제 2 에피토프에 대한 제 2 결합 특이성을 포함하는 이중특이적이며, 제 1 및 제 2 에피토프는 구별되고, 중첩되지 않는다. 소정의 구현예에서, 이중특이성은 바이러스 외투 당단백질의 에피토프에 결합하는 제 1 팔 및 상이한 바이러스 항원의 에피토프에 결합하는 제 2 팔을 포함할 수 있다.
두 번째 관점에서, 본 발명은 항-ZIKV 항체 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCDR1 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCDR2 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCDR3 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCDR1 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCDR2 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공하고; 소정의 구현예에서, 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCDR3 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 인코딩하는 핵산 분자로서, HCVR이 세 개의 CDR 세트 (예로, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하며, HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-ZIKV E 항체에 의해 정의된 바와 같은, 핵산 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 LCVR을 인코딩하는 핵산 분자로서, LCVR이 세 개의 CDR 세트 (예로, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하며, LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-ZIKV E 항체에 의해 정의된 바와 같은, 핵산 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR 둘 다를 인코딩하는 핵산 분자로서, HCVR이 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR이 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하는, 핵산 분자를 제공한다. 소정의 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열 및 표 2에 나열된 임의의 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 본 발명의 관점에 따른 소정의 구현예에서, 상기 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 코딩하며, HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 1에 나열된 동일한 항-ZIKV E 항체로부터 유래된다.
본 발명은 표 1에 나열된 임의의 중쇄 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 경쇄 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 제공한다.
일 관련된 관점에서, 본 발명은 항-ZIKV E 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급된 임의의 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터, 예로 표 1에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열을 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 또한, 이러한 벡터가 도입되었던 숙주 세포, 뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고, 이렇게 생산된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 일부를 생산하는 방법이 본 발명의 범위에 포함된다.
세 번째 관점에서, 본 발명은 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 하나 이상의 단리된 항체는 표 1에 나열된 HCVR 및 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함한다. 일 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호들 66/74, 114/122 및 258/266으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열번호들 114/122 및 258/266으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 다음을 포함한다:
a) ZIKV에 특이적으로 결합하는 단리된 제 1 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 116의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 118의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 126의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 서열번호 128의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, 항체;
b) ZIKV에 특이적으로 결합하는 단리된 제 2 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 서열번호 260의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 262의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 264의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 268의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 270의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 서열번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, 항체; 및
c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
일 관련된 관점에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 두 개의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 ZIKV에 특이적으로 결합하는 적어도 두 개의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하고, 상기 두 개의 단일클론 항체 중 적어도 하나는 ZIKV를 시험관내에서 IC50 약 10-9 M 이하로 중화시키고, ZIKV 감염된 동물에서 생체내 보호 효과를 나타낸다.
일 구현예에서, 상기 적어도 두 개의 단리된 항체는 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는 제 1 및 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 적어도 두 개의 단리된 항체는 제 1 및 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택되고, 제 1 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 116의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 118의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 126의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 서열번호 128의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3를 포함하고; 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 260의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 262의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 264의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 268의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 270의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 서열번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
일 관련된 관점에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 세 개의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 표 1에 기술된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 제 1 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 표 1에 기술된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제 2 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 제 1 항체는 ZIKV E 상의 제 1 에피토프에 결합하고 상기 제 2 항체는 제 1 및 제 2 에피토프가 구별되고 중첩되지 않는 ZIKV E 상의 제 2 상이한 에피토프에 결합하는, 항체; 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제:를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 항-ZIKV E 항체 및 제 2 치료제의 조합을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 제 2 치료제는 항-ZIKV E 항체와 유리하게 결합되는 임의의 제제이다. 항-ZIKV 항체와 유리하게 결합될 수 있는 예시적인 제제는 이에 제한되는 것은 아니지만, ZIKV 활성 (다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편 포함)에 결합하고/거나 억제하는 다른 제제 및/또는 ZIKV에 직접적으로 결합하지 않지만 그럼에도 불구하고 바이러스 활성 (숙주 세포의 감염성 포함) 및/또는 바이러스 발병기전을 저해하는 제제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 제 1 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 제 1 항체가 ZIKV에 결합하기 위해 제 2 항체와 교차-경쟁하지 않는 제 2 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제:를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 제 1 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 상이한 ZIKV 항원과 상호작용하는 제 2 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 제 1 항체가 ZIKV E 상의 에피토프에 결합하고, 상기 제 2 항체는 상이한 ZIKV 항원 상의 에피토프에 결합하는, 항체; 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제:를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 제 1 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 제 2 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (c) 제 3 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 제 1 항체는 ZIKV E 상의 제 1 에피토프에 결합하고 상기 제 2 및/또는 제 3 항체는 제 1, 제 2 및 제 3 에피토프가 구별되고 중첩되지 않는 ZIKV E 상의 상이한 에피토프에 결합하는, 항체; 및 (d) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제:를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 제 1 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 제 2 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (c) 제 3 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 제 1 항체가 ZIKV에 결합하기 위해 제 2 및/또는 제 3 항체와 교차-경쟁하거나 교차-경쟁할 수 없는, 항체; 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제:를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 제 1 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 상이한 ZIKV 항원과 상호작용하는 제 2 및/또는 제 3 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 제 1 항체가 ZIKV E 상의 에피토프에 결합하고, 상기 제 2 및/또는 제 3 항체는 상이한 ZIKV 항원 상의 에피토프에 결합하는, 항체; 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제:를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 ZIKV의 하나의 균주 상의 하나의 에피토프에 결합하거나 이와 상호작용하는 제 1 항-ZIKV 항체 또는 항원-결합 항원 및/또는 ZIKV의 동일한 균주 상 또는 상이한 균주 상의 제 2 및/또는 제 3 에피토프에 결합하거나 이와 상호작용하는 제 2 및/또는 제 3 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일 관련된 관점에서, 본 발명은 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 제 1 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 제 1 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 68의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 70의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 72의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 76의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 78의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 80의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 제 2 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함할 수 있고, 제 2 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 116 또는 260의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 118 또는 262의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 120 또는 264의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 124 또는 268의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 126 또는 270의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 128 또는 272의 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 ZIKV에 특이적으로 결합하는 제 1 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하고, 제 1 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 116의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 118의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 120의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 124의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 126의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 128의 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 ZIKV에 특이적으로 결합하는 제 2 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함할 수 있고, 제 2 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 260의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 262의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 264의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 268의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 270의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 272의 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 제 3 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함할 수 있고, 제 3 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1에 나타낸 임의의 항체로부터의 HCDR1 아미노산 서열, HCDR2 아미노산 서열, HCDR3 아미노산 서열, LCDR1 아미노산 서열, LCDR2 아미노산 서열 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함한다.
일 관련된 관점에서, 본 발명은 ZIKV에 특이적으로 결합하는 적어도 두 개 항체의 혼합물을 포함하는 항체 칵테일을 제공하고, 상기 항체는 서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 칵테일은 서열번호 114/122 및 258/266의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 두 개의 항체의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 항체 칵테일은 표 1에 나타낸 항체로부터 선택된 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제 3 항체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제 3 항체는 서열번호 66/74의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일 구현예에서, 항체 칵테일은 서열번호 367/368 및 370/371의 중쇄 (HC)/경쇄 (LC) 아미노산 서열 쌍을 포함하는 두 개의 항체의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 칵테일은 서열번호 373/374의 HC/LC 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제 3 항체를 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 각각의 항체는 별도의 제형으로 제형화 될 수 있고, 최대의 치료 효능을 달성하기 위해 하나 이상의 항체가 필요한 것으로 결정되면, 각각의 항체 제형물은 필요에 따라 (동시 또는 순차적으로) 공동-투여될 수 있다. 대안적으로, 항체 칵테일은 공동-제형화될 수 있다.
소정의 구현예에서, 두 개 이상의 항체가 하나의 약제학적 조성물에서 다함께 조합될 때, 이들은 ZIKV 단백질 상의 동일하거나 중첩하는 에피토프에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다. 본 발명의 항-ZIKV 항체가 관여하는 추가적인 조합 요법 및 공동-제형물은 본 명세서의 다른 곳에서 개시된다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 ZIKV E에 결합하는 두 개 이상의 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 항체는 바이러스의 세포 부착을 방지할 수 있고, 제 2 항체는 숙주 세포막에 바이러스의 융합을 방지할 수 있는, 약제학적 조성물을 제공하고, 이와 같이 상기 조성물은 세포 내로의 바이러스 진입 및 세포 내에서의 복제의 예방을 제공할 수 있다. 일 관련된 구현예에서, 두 개의 항-ZIKV 항체를 포함하는 조성물은 항체가 ZIKV 감염의 항체-의존성 증진 (ADE)에 기여하지 않는 숙주 세포 내로의 ZIKV 진입의 예방을 제공할 수 있다.
소정의 구현예에서, ADE에 기여하지 않고도 Zika 바이러스를 중화시키는 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 258/266, 114/122 및 66/74로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하고, 이들 각각은 서열번호 357에 나타낸 바와 같은 Fc 아미노산 서열을 갖는다.
소정의 구현예에서, ADE에 기여하지 않고도 Zika 바이러스를 중화시키는 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 367/368 (H4H25703N) 및 서열번호 370/371 (H4H25619P)의 HC/LC 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
소정의 구현예에서, ADE에 기여하지 않고 Zika 바이러스를 중화시키고 연장된 혈청 반감기를 가질 수 있는 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 258/266, 114/122 및 66/74로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하고, 이들 각각은 서열번호 358에 나타낸 바와 같은 Fc 아미노산 서열을 갖는다 (본 명세서의 다른 곳에서 기술된 YTE 돌연변이를 갖는 IgG4).
소정의 구현예에서, ADE에 기여하지 않고도 Zika 바이러스를 중화시키고 연장된 혈청 반감기를 가질 수 있는 본 발명의 항-ZIKV 항체는 서열번호 369/368 (본 명세서의 다른 곳에서 기술된 YTE 돌연변이를 갖는 H4H25703N), 서열번호 372/371 (본 명세서의 다른 곳에 기술된 YTE 돌연변이를 갖는 H4H25619P) 및 서열번호 375/373 (본 명세서의 다른 곳에 기술된 YTE 돌연변이를 갖는 H4H25598P)의 HC/LC 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
네 번째 관점에서, 본 발명은 ZIKV와 연관된 (개체에서의 바이러스 감염과 같은) 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염과 연관된 적어도 하나의 증상 또는 ZIKV 감염과 연관된 적어도 하나의 증상의 빈도 또는 중증도를 치료하기 위한 치료 방법으로서, 본 발명의 항-ZIKV E 항체 또는 항체의 항원-결합 부분, 또는 본 발명의 적어도 둘 이상의 항체의 칵테일을 사용하고, 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 적어도 두 개 또는 적어도 세 개의 항체의 조합 (칵테일)을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 항체 칵테일은 서열번호 114/122 및 258/266에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 쌍을 갖는 두 개의 항-ZIKV E 항체를 포함한다. 치료되는 장애는 ZIKV 활성의 억제에 의해 개선되거나, 완화되거나, 억제되거나, 예방되는 임의의 질환 또는 병태이다. 소정의 구현예에서, 본 발명은 ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법으로서, 본 발명의 적어도 하나 이상의 항-ZIKV E 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일 관련된 관점에서, 본 발명은 감염성 ZIKV를 중화시키는 방법으로서, ZIKV로 감염된 세포를 하나 이상의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물에 노출시키는 단계를 포함하고, 상기 노출 단계는 바이러스 감염 또는 세포 사망으로부터의 세포의 증진된 보호작용을 유도하는, 방법을 제공한다. 소정의 구현예에서, 상기 노출 단계는 시험관내 또는 생체내에서 일 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 야생형 E 단백질을 갖는 감염성 ZIKV를 중화시키고, 야생형 E 단백질은 서열번호 376의 302번 위치에서 세린, 서열번호 376의 311번 위치에서 트레오닌 및 서열번호 376의 369번 위치에서 리신을 포함하지만, E 단백질의 돌연변이 형태를 갖는 감염성 ZIKV는 중화시키지 않을 것이며, E 단백질의 돌연변이 형태는 하나 이상의 다음의 변화들을 포함한다: 서열번호 376의 302번 위치에서 페닐알라닌, 서열번호 376의 311 번 위치에서 이소류신 또는 서열번호 376의 369번 위치에서 글루탐산. 일 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 하나 이상의 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 적어도 두 개의 항체의 조합 (칵테일)을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 항체 칵테일은 서열번호 114/122 및 258/266에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 쌍을 갖는 두 개의 항-ZIKV 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 항-ZIKV E 항체를 투여함으로써 개체에서 ZIKV 감염의 하나의 증상의 중증도, 지속 기간 또는 발생 빈도를 개선하거나 감소시키는 방법을 제공하고, 적어도 하나의 증상은 발열, 두통, 관절통, 근육통 및 반점 구진성 발진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 개체에게 바이러스 부하를 감소시키는 방법으로서, ZIKV E에 결합하고, 세포막에 부착 또는 이와 융합 및/또는 숙주 세포 내로의 진입을 차단하여, 남성 생식 기관으로의 전파 가능성을 감소시키는 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 이의 단편의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 감염된 개체로부터 또 다른 개체에게 ZIKV의 전파 가능성을 감소시키는 것을 제공한다. 일 구현예에서, 감염된 모체로부터 태아에게 바이러스의 전파는 본 발명의 적어도 하나의 항체를 사용하여 예방될 수 있다. 일 관련된 구현예에서, 감염된 모체로부터 태아에게 ZIKV의 전파는 본 발명의 적어도 두 개의 항체를 사용하여 예방될 수 있다. 이렇게 할 때, 본 발명의 하나 이상의 항체로의 임신부의 치료는 유아에서 소두증 (또는 발달이상)의 발생을 예방할 수 있다.
소정의 구현예에서, 성적 파트너에게 ZIKV의 전파는 본 발명의 적어도 하나의 항체를 사용하여 예방될 수 있다. 일 관련된 구현예에서, 성적 파트너에게 ZIKV의 전파는 본 발명의 적어도 두 개의 항체를 사용하여 예방될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 치료를 필요로 하는 개체는 ZIKV 감염에 노출되거나 이를 획득할 위험이 있는 개체이고, ZIKV에 노출되었거나 ZIKV를 보유한 것으로 의심되는 모기에 물렸던 임신부, ZIKV 발병이 있는 지역에 살거나 방문하고 아이를 임신하려고 생각하는 여성, 면역 저하된 개인, 의료 종사자, ZIKV를 보유한 사람에게 노출되었던 것으로 의심되는 사람, 감염된 개인과 물리적으로 접촉 또는 신체적 접근성이 있는 사람, 병원 직원, 제약 연구원, ZIKV 환자가 치료를 받았던 병원 시설 또는 기관을 청소할 책임이 있는 유지 보수 인력, ZIKV 발병이 있는 것으로 의심되는 지역이나 국가 또는 바이러스 보유가능한 모기가 있는 것으로 알려진 국가를 방문했거나, 방문할 계획인 개인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 개체는 본 발명의 적어도 하나의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 본 발명의 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물이 제 2의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 상기 제 2 치료제는 항-바이러스성 약물, 코티코스테로이드 및 TNF에 대한 항체와 같은 비-스테로이드성 항-염증성 약물과 같은 항-염증성 약물, ZIKV에 대한 상이한 항체, ZIKV에 대한 백신 및/또는 인터페론 (알파/베타/ 또는 람다)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피하, 정맥내, 피부내, 근육내, 비강내 또는 경구로 투여될 수 있다.
일 관련된 구현예에서, 증진된 보호는 ZIKV에 노출되거나 이로 감염된 포유동물에서 본 발명의 하나 이상의 항-ZIKV 항체을 포함하는 약제학적 조성물 또는 본 발명의 적어도 두 개 이상의 항체를 포함하는 항체 칵테일로 치료될 때 관찰될 수 있다.
일 구현예에서, 관찰된 증진된 보호는 ZIKV 감염과 관련된 적어도 하나의 증상의 중증도 또는 빈도의 감소 또는 바이러스 부하의 감소에 의해 측정될 수 있다. 적어도 하나의 증상은 발열, 두통, 관절통, 근육통 및 반점 구진성 발진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 증진된 보호는 본 발명의 하나 이상의 항체로 치료된 ZIKV 감염된 포유동물에서 이러스 감염 후 실질적인 체중 손실이 없을 때 관찰된다.
일 구현예에서, 증진된 보호는 본 발명의 하나 이상의 항체로 치료되지 않있던 ZIKV 감염된 포유동물과 비교하여 하나 이상의 항-ZIKV 항체로 치료된 ZIKV 감염된 포유동물의 생존 증가에 의해 측정된 바와 같이, 본 발명의 하나 이상의 항체로 치료된 ZIKV 감염된 포유동물에서 관찰된다.
증진된 보호는 하나 이상의 항체가 단독으로 사용될 때, 또는 하나 이상의 항체가 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 항-ZIKV 치료 양식과 조합으로 사용될 때 관찰될 수 있다.
하나 이상의 추가적인 치료제는 항-바이러스성 약물, 코티코스테로이드 및 TNF에 대한 항체와 같은 비-스테로이드성 항-염증성 약물과 같은 항-염증성 약물, ZIKV에 대한 상이한 항체, ZIKV에 대한 백신 및/또는 인터페론 (알파/베타/ 또는 람다)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 하나 이상의 항-ZIKV 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 항-ZIKV 항체는 표 1의 임의의 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR) 아미노산 서열을 포함한다.
일 관련된 구현예에서, 하나 이상의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또 다른 관련된 구현예에서, 하나 이상의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 66/74 및 258/266로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR) 아미노산 서열을 포함한다.
소정의 구현예에서, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ZIKV 감염이 있거나, 또는 ZIKV 감염의 위험이 있거나 ZIKV 감염을 발생시킬 성향이 있는 개체에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 위험이 있는 개체는 이에 제한되는 것은 아니지만, ZIKV에 노출되었거나 ZIKV를 보유한 것으로 의심되는 모기에 물렸던 임신부, ZIKV 발병이 있는 지역에 살거나 방문한 및 아이를 임신하려고 생각하는 여성, 면역 저하된 사람 예를 들어 자가면역 질환 때문에 면역 저하된 사람 또는 면역억제 요법을 받는 이들 사람 (예를 들어, 장기 이식 후), ZIKV로 감염된 사람으로부터 이식 또는 혈액 시료를 받는 사람 또는 면역결핍 증후군 (HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 백혈구를 고갈시키거나 파괴하는 소정의 빈혈 형태에 걸린 이들 사람, 방사선 요법 또는 화학 요법을 받는 이들 사람, 또는 염증성 장애에 걸린 이들 사람을 포함한다. ZIKV 감염될 위험이 있는 다른 개체는 의료 종사자 또는 감염된 개인과 육체적 접촉 또는 신체적 근접성이 있거나 감염된 개인으로부터의 체액 또는 조직에 노출되고, 또한 ZIKV 감염을 발병시킬 위험이 증가된 임의의 사람을 포함한다. 또한, 개체는 질환의 발병에 근접하여 ZIKV 감염에 접촉할 위험이 있고, 예로 개체가 인구 밀도가 높은 도시 또는 ZIKV 감염이 검증되었거나 의심되는 개체에 근접한 곳에 거주하거나, 고용인의 선택 예로 지카 환자가 치료를 받았던 병원 시설 또는 기관을 청소하는 유지 보수 인력, 병원 직원, 제약 연구원, ZIKV 발병이 있거나 이로 의심되는 지역 또는 국가 또는 ZIKA 보유가능한 모기가 있는 것으로 알려진 국가를 방문했거나 방문할 계획인 개인이다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제 2 치료제와 조합으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다. 상기 제 2 치료제는 항-염증성 약물 (코티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 예를 들어 항-TNF 항체와 같음), 항-감염성 약물, 항-바이러스성 약물, ZIKV에 대한 상이한 항체, ZIKV에 대한 백신 또는 인터페론, 항-산화제와 같은 식사 보충물 및 환자에서 ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상을 완화시키거나 바이러스 부하를 감소시키는 데 유용한 당해 기술분야에서 알려진 임의의 다른 약물 또는 요법으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정의 구현예에서, 제 2 치료제는 이러한 부작용(들)이 일어나야 할 경우, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련된 임의의 가능한 부작용을 상쇄시키거나 감소시키는 것을 돕는 제제일 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 피하, 정맥내, 피부내, 복강내, 경구, 비강내, 근육내 또는 두개내로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 환자의 혈청 내에 항체의 최대 농도를 위한 단일 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다. 항체 또는 이의 단편은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체는 50 mg 내지 600 mg을 포함하는 하나 이상의 투여 량으로 투여 될 수 있다.
본 발명은 또한 ZIKV를 가지거나, 이를 가진 것으로 의심되거나 이에 노출되었던 개체를 치료하는데 사용하기 위한 또는 세포에 대한 ZIKV 부착 또는 세포막과의 융합의 차단으로부터 유익을 얻을 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
다른 구현예들은 다음의 상세한 설명의 리뷰로부터 명백해질 것이다
본 방법이 기술되기 전에, 본 발명은 특정한 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건이 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정한 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 첨부 된 청구범위에 의해서만 제한되므로, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원 및 비-특허 간행물은 전문이 본 명세서에서 참고문헌으로 통합된다.
정의
"지카 바이러스" 또는 "ZIKV"는 플래비비리대 (Flaviviridae) 과의 구성원이고, 바이러스에 노출된 임신부의 태아에서 소두증 및 기타 발달이상과 관련되어 왔으며 (Schuler-Faccini, L. et al., (2016), MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 65: 59-62), 또한 성인에서 길렝-바레 증후군과도 관련되어 있었다 (Cao-Lormeau, VM, et al., (2016), Lancet, Apr 9; 387(10027): 1531-9). "ZIKV"라는 용어는 다른 ZIKV 균주로부터 분리된 ZIKV의 변이체도 역시 포함한다.
본 명세서에서 "ZIKV E"로서 언급된 ZIKV 외투 당단백질 (E)의 아미노산 서열은 진뱅크 (GenBank)에서 기탁번호 ALU33341.1 (서열번호 353도 역시 참조)로서 검색되는 폴리단백질 아미노산 서열 내에 예시된다. 이 용어는 또한, 예를 들어 히스티딘 태그 (예로, 히스티딘 태그 (서열번호들 354 및 355), 마우스 또는 인간 Fc 또는 신호 서열을 갖는 기탁번호 ALU33341.1 참조)에 결합된 ZIKV E 또는 이의 단편을 포괄한다. ZIKV E의 아미노산 서열도 역시 서열번호 376에 나타낸다. H4H25703N에 대한 E 단백질 탈출 돌연변이는 서열번호 377의 위치 302번 (S302F)에 나타낸다. H4H25619P에 대한 E 단백질 탈출 돌연변이는 서열번호 378의 위치 311번 (T311I) 및 위치 369번 (K369E)에 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바, "ZIKV 감염" 또는 "ZIKV 감염"이라는 용어는 바이러스 (예로, 바이러스를 보유하는 모기에 물린 후), 감염된 동물 또는 감염된 인간 환자에게 노출 또는 ZIKV 감염이 있는 동물 또는 인간 환자로부터의 체액 또는 조직과의 접촉으로부터 유발된 질환 또는 병태를 말한다. "ZIKV 감염과 관련된 증상"에는 발열, 두통, 관절통, 근육통 및 반점 구진성 발진을 포함한다. "바이러스에 노출로부터 유발된 병태" 또는 "바이러스에 노출과 관련된 병태"는 바이러스를 보유하는 모기에 물린 후 바이러스로 감염된 임신부의 태아의 소두증 (또는 발달이상)도 역시 포함한다. 바이러스. 또 다른 "바이러스에 노출로부터 유발된 병태" 또는 "바이러스에 노출과 관련된 병태"는 길렝-바레 증후군을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드 사슬, 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (예로, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 이의 다량체 (예로, IgM) 또는 이의 항원-결합 단편으로 구성된 면역글로불린 분자를 말하려고 한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역 (CH1, CH2 및 CH3 도메인 포함)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR 또는"VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 명명되고, 더욱 보존된 구조틀 영역 (FR)이라고 명명된 영역이 산재된 과다가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음과 같은 순서로 아미노 말단부터 카복시 말단까지 배열된 3개 CDR 및 네 개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 소정의 구현예에서, 항체 (또는 이의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR의 생략이 또한 가능하다. 항체는 하나 또는 두 개의 CDR이 결합을 위해 없어도 되는 것으로 과학 문헌에 기술되어 있다. 파들란 등 (Padlan et al., 1995 FASEB J. 9: 133-139)은 공개된 결정 구조에 기초하여 항체와 이의 항원 사이의 접촉 영역을 분석하였고, CDR 잔기의 약 1/5 내지 1/3만이 실제로 항원과 접촉하는 것으로 결론지었다. 파들란은 또한 하나 또는 두 개의 CDR에 항원과 접촉하는 아미노산이 없는 많은 항체를 발견하였다 (Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320: 415-428).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기는 이전의 연구 (예를 들어, CDRH2의 잔기 H60-H65번은 종종 요구되지 않음)에 기초하여, 초티아 CDR 외부에 있는 카밧 CDR의 영역으로부터, 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로 확인될 수 있다. CDR 또는 이의 잔기(들)가 생략되면, 또 다른 인간 항체 서열 또는 이러한 서열의 공통 서열에서 해당하는 위치를 차지하는 아미노산으로 보통 치환된다. CDR 내의 치환의 위치 및 치환될 아미노산은 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적인 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
본 명세서에 개시된 완전 인간 항-ZIKV 단일클론 항체는 해당하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 구조틀 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 바로 확증될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편으로서, 하나 이상의 구조틀 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이 항체가 유래한 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들) 또는 또 다른 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들) 또는 해당하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이되는 (이러한 서열 변화는 본 명세서에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"라고 지칭됨), 항체를 포함한다. 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 당업자는 하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 소정의 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 구조틀 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 고유의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 구현예에서, 단지 소정의 잔기만, 예로 FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기들만이 고유의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 구조틀 및/또는 CDR 잔기(들)은 상이한 생식계열 서열 (예로, 항체가 원래 유래한 생식계열 서열과는 상이한 생식계열 서열)의 해당하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 구조틀 및/또는 CDR 영역 내에서 두 개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 예로 소정의 개별적 잔기는 특정한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이되는 반면, 고유의 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 증가된 길항적 또는 작동적 생물학적 성질 (경우에 따라), 감소된 면역원성과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 획득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 완전 인간 항-ZIKV 단일클론 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 비교하여 보존적인, 예로 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하 또는 4개 이하의 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 인간 단일클론 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열 (예로, 시험관내의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이화 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기를, 예를 들어 CDR 상세하게 CDR3에서 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종 (예로, 마우스)의 생식계열에서 유래된 CDR 서열이 인간 FR 서열 상에 이식되었던 mAb를 포함하도록 의도되지 않는다. 상기 용어는 비-인간 포유동물에서 또는 비-인간 포유동물의 세포에서 재조합으로 생산된 항체를 포함한다. 이 용어는 인간 개체로부터 분리되거나 인간 개체에서 생성된 항체를 포함하지 않도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "재조합"이라는 용어는 당해 기술분야에서 예로 DNA 스프라이싱 및 유전자전환 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술학으로 알려진 기술학 또는 방법에 의해 제작되거나, 발현되거나, 단리되거나 획득된 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편을 말한다. 상기 용어는 비-인간 포유동물 (유전자전환 비-인간 포유동물, 예로 유전자전환 마우스 포함) 또는 세포 (예로, CHO 세포) 발현 시스템에서 발현되거나 재조합적 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체를 말한다.
용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적으로 결합한다" 등은 생리학적 조건 하에서 비교적 안정한 항원과 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1 x 10-7 M 이하의 평형 해리 상수 (예로, 더 작은 KD는 더 밀착된 결합을 나타냄)에 의해 특성화될 수 있다. 두 개의 분자가 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, ZIKV에 특이적으로 결합하는 항체는 표면 플라스몬 공명, 예로 비아코아?에 의해 확인되어 왔다. 또한, ZIKV에서 하나의 도메인 및 하나 이상의 추가적인 항원에 결합하는 다중특이성 항체 및 ZIKV의 두 개의 상이한 영역에 결합하는 이중-특이적 항체는 그럼에도 불구하고, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "특이적으로 결합하는" 항체로 간주된다.
용어 "높은 친화성"은, 표면 플라스몬 공명 예로 비아코아? 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정되는 바 적어도 10-7 M, 바람직하게 10-8 M, 더욱 바람직하게 10-9 M, 더욱 더 바람직하게 10-10 M, 더욱 더 바람직하게 10-11 M, 더욱 더 바람직하게 10-12 M의 KD로서 표현된 ZIKV에 대한 결합 친화성을 갖는 이들 단일클론 항체 (mAb)를 말한다.
용어 "느린 해리 속도", "K해리" 또는 "kd"는 표면 플라스몬 공명 예로 비아코아TM에 의해 측정되는 바 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게 1 x 10-4 s-1 이하의 속도 상수로 ZIKV 또는 ZIKV E를 발현하는 바이러스 유사 입자로부터 해리되는 항체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연적으로 생기거나, 효소적으로 획득가능하거나, 합성적이거나, 유전적으로 조작된 임의의 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바 용어 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편"은 ZIKV에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다.
상세한 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 항-바이러스성 약물, 제 2 항-ZIKV 항체 또는 ZIKV에 의해 유발된 감염을 치료하는 데 유용한 임의의 다른 치료적 분체와 같은 리간드 또는 치료적 분체 ("면역컨쥬게이트")인 분체에 컨쥬게이션될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성이 실질적으로 없는 항체를 말하도록 의도된다 (예로, ZIKV에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 단편은 ZIKV가 아닌 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없다).
본 명세서에서 사용된 바 "차단 항체"또는 "중화 항체" (또는 "ZIKV 활성을 중화하는 항체" 또는 "길항제 항체")는 ZIKV와의 결합이 ZIKV의 적어도 하나의 생물학적 활성의 억제를 유도하는 항체를 말하도록 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 숙주 세포에 ZIKV 부착, 이와의 융합 및/또는 숙주 세포 내로의 진입을 예방하거나 차단할 수 있다. 또한, "중화 항체"는 숙주에서 감염을 개시하고/거나 지속시키는 병원균의 능력을 중화, 예로 예방, 억제, 감소, 방해 또는 간섭할 수 있는 것이다. 용어 "중화 항체" 및 "중화하는 항체"또는 "중화하는 항체들"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 항체는 적절한 제형으로 또는 활성 백신 접종과 관련하여 또는 진단적 도구로서 다른 항-바이러스성 제제와 함께 예방제 또는 치료제로서 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
"항체-의존성 증진" 또는 "ADE"는 항바이러스 항체에 결합될 때 바이러스가 Fc 수용체를 갖는 세포로 진입하여 세포에서 증가된 감염성을 유도하는 기작이다. ADE는 실험실에서 배양된 세포에서 흔히 볼 수 있지만, 플래비비리대 과 구성원인 뎅기 바이러스로의 감염을 제외하고는 생체내에서 거의 발생하지 않는다. 이 바이러스는 이 기작을 사용하여 대식세포를 감염시키고, 정상적으로 경미한 바이러스 감염이 생명을 위협하게 되도록 유도할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "표면 플라스몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변화를 예를 들어 비아코아? 시스템 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ)를 사용하여 검출함으로써 실시간 생체분자 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 말한다.
본 명세서에 사용된 바, 용어 "KD"는 특정한 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말하도록 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프 (paratope)라고 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 말한다. 단일한 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 말한다. 이것은 또한 항체가 결합한 항원의 영역을 말한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적인 것으로서 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 항원 결정기의 하위집합이며, 상호작용의 친화성에 직접적으로 기여하는 이들 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 입체구조이고, 즉 비-선형의 아미노산으로 구성된다. 소정의 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적 활성 표면기들인 결정기를 포함할 수 있고, 소정의 구현예에서 특이적 삼차원 구조적 특징 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바, 용어 "교차-경쟁하다"는 항원 또는 이의 항원-결합 단편이 항원에 결합하고 또 다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 억제하거나 차단하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한, 예로 결합하고 제 2 항체의 결합을 차단하는 제 1 항체 및 그의 역인 둘 다의 방향으로 두 가지 항체들 간의 경쟁을 포함한다. 소정의 구현예에서, 제 1 항체 및 제 2 항체는 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 대안적으로, 제 1 항체 및 제 2 항체는 상이하지만 중첩하는 에피토프에 결합할 수 있어서, 예로 입체적 방해를 통해 하나의 결합이 제 2 항체의 결합을 억제하거나 차단한다. 항체 간의 교차-경쟁은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 실시간, 무-표지 생체층 간섭측정 검정법에 의해 측정될 수 있다. 테스트 항체가 본 발명의 기준 항-ZIKV 항체와 교차-경쟁하는지 여부를 결정하기 위해, 기준 항체는 포화 조건 하에 ZIKV E 또는 펩타이드에 결합하도록 허용된다. 다음으로, 테스트 항체가 ZIKV E에 결합하는 능력을 평가한다. 테스트 항체가 기준 항-ZIKV E 항체와의 포화 결합 이후에 ZIKV E에 결합할 수 있으면, 테스트 항체는 기준 항-ZIKV 항체와 다른 에피토프에 결합하는 것으로 결론지을 수 있다. 한편, 테스트 항체가 기준 항-ZIKV E 항체와의 포화 결합 이후에 ZIKV E에 결합할 수 없으면, 테스트 항체는 본 발명의 기준 항-ZIKV에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 언급할 때 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"이라는 용어는, 또 다른 핵산 (또는 이의 상보적 가닥)과 함께 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬될 때, 하기에 논의된 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 GAP와 같은 임의의 공지된 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 90%, 더욱 바람직하게 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재하는 것을 가리킨다. 기준 핵산 분자와 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는, 소정의 경우에 기준 핵산 분자에 의해 인코딩되는 폴리펩타이드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용된 바와 같이, "실질적인 유사성"또는 "실질적으로 유사한"이라는 용어는 두 개의 펩타이드 서열이, 디폴트 갭 중량을 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이 최적으로 정렬될 때, 적어도 90%의 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게 적어도 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 동유하는 것을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질 (예로, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄 (R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 두 개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 달라지는 경우, 유사성의 백분율 또는 정도는 치환의 보존적 특성을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예로, 본 명세서에서 참고문헌으로 통합되는 Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331 참조. 유사한 화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-포함 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-포함 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 고네 등에 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양성 값을 갖는 임의의 변화이다 (본 명세서에서 참고문헌으로 통합되는 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443, 45). "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 비음성 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 기타 변형에 할당 된 유사성 척도를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 상이한 유기체 종으로부터의 상동 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 간의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하도록 디폴트 매개변수로 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다. 예로, GCG Version 6.1 참조. 또한 폴리펩타이드 서열은 FASTA를 사용하여 디폴트 또는 권장된 매개변수와 비교될 수 있다; GCG 버전 6.1의 프로그램. FASTA (예로, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 서치 서열 (상기 Pearson (2000)) 간의 최적의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다. 상이한 유기체로부터의 매우 많은 서열을 포함하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예로, 각각이 본 명세서에서 참고문헌으로 통합되는 Altschul et al . (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402 참조.
어구 "치료적 유효량"은 이것이 투여되는 원하는 효과를 생성하는 양을 의미한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확증될 것이다 (예를 들어, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참조).
본 명세서에 사용된 바와 같이, "개체"라는 용어는 바이러스 감염과 같은 질환 또는 장애의 완화, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게 포유동물, 더욱 바람직하게 인간을 말한다. 개체는 ZIKV 감염이 있거나 ZIKV 감염을 발병시킬 성향이 있다. "ZIKV 감염을 발병시킬 성향이 있는" 개체 또는 "ZIKV 감염에 접촉할 위험이 증가될 수 있는" 개체는 자가면역 질환 때문에 저하된 면역계를 갖는 이들 사람 또는 면역억제 요법을 받는 이들 개체 (예를 들어, 장기 이식 후), 인간 면역결핍 증후군 (HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 걸린 이들 사람, ZIKV 발병이 있는 것으로 알려진 지역에 살거나 방문하고 아이를 임신하려고 생각하는 여성에 추가하여, ZIKV에 노출되었거나 ZIKV 발병이 있는 지역에 살거나 방문한 경우 ZIKV에 노출될 수 있는 임신부, 백혈구를 고갈시키거나 파괴하는 소정의 빈혈 형태에 걸린 이들 사람, 방사선 요법 또는 화학 요법을 받는 이들 사람, 또는 염증성 장애에 걸린 이들 사람이다. 추가적으로, 극단적인 청년 또는 노년의 개체는 위험이 증가한다 감염된 동물 또는 인간 환자와 육체적 접촉 또는 신체적 근접성이 있거나 감염된 동물 또는 인간 환자로부터의 체액 또는 조직에 노출된 임의의 사람은 ZIKV 감염을 발병시킬 위험이 증가한다. 또한, 개체는 질환의 발병에 근접하여 ZIKV 감염에 접촉할 위험이 있고, 예로 개체가 인구 밀도가 높은 도시 또는 ZIKV 감염이 검증되었거나 의심되는 개체에 근접한 곳에 거주하거나, 고용인의 선택 예로 병원 직원, 제약 연구원 또는 ZIKV 발병이 있거나 이로 의심되는 것으로 알려진 지역 또는 국가를 방문했거나 방문할 계획인 개인이다. ZIKV 감염에 접촉하면 개체에서 중증 결과의 위험도 역시 증가한다 임신한 여성이 ZIKV에 감염되면, 아기가 소두증 또는 다른 발달이상으로 태어날 수 있는 위험이 증가한다. 따라서, 여성이 임신 중이거나 임신을 생각하고 있고, ZIKV 발병이 있는 지역에 거주하거나 ZIKV 발병이 있는 지역을 방문하고 있거나, ZIKV를 보유한 모기가 있는 것으로 알려진 지역에 있으면, 그녀는 ZIKV 감염에 접촉할 위험이 있다. 개체가 ZIKV에 노출된 후 길렝-바레 증후군이 발생할 위험도 역시 증가한다.
본 명세서에 사용된 바, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 항체와 같은 치료제의 투여로 인해 ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상 또는 적응증의 중증도의 감소 또는 완화를 의미한다. 상기 용어는 질환의 진행 또는 감염의 악화의 억제를 포함한다. 상기 용어는 또한 질환의 양성 예후 판단을 포함하고, 즉 본 발명의 항체와 같은 치료제의 투여 시 개체는 감염되지 않거나 바이러스 역가가 감소되거나 없을 수 있다. 상기 치료제는 치료적 용량으로 개체에게 투여될 수 있다.
"예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 본 발명의 항체의 투여 시 ZIKV 감염 또는 ZIKV 감염의 임의의 증상 또는 적응증의 발현의 억제를 말한다. 이 용어에는 바이러스에 노출되거나 ZIKV 감염의 위험이 있는 개체에서 감염의 확산 예방을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바, "항-바이러스성 약물"이란 용어는 개체에서 바이러스 감염을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키는데 사용된 화학적 분체 또는 생물학적 요법과는 상관없이 임의의 항-감염성 제제 또는 요법을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에서 항 바이러스 약물은 이에 제한되는 것은 아니지만, ZIKV에 대한 항체 (일 구현예에서 ZIKV에 대한 항체는 본 명세서에 기술된 것과 다를 수 있음), ZIKV에 대한 백신, 직접-작용하는 항바이러스 제제 및 인터페론 (또는 다른 면역 조절제)를 포함할 수 있다. 본 발명에서, 치료될 감염은 ZIKV에 의해 유발된다.
일반적인 설명
ZIKV 감염은 일반적으로 건강한 사람에게는 경미한 질환이지만 바이러스에 노출된 임신부는 소두증 또는 기타 발달이상이 있는 영아를 출산할 위험이 있다. 이 바이러스는 플래비바이러스 과의 구성원이다.
이 바이러스의 게놈은 약 11 kb 길이의 양성 센스 RNA의 단일가닥으로 구성되고, 약 10개의 유전자를 인코딩한다 지카 비리온은 캡시드 단백질 (C), 막 단백질/전구막 단백질 (M/prM) 및 외투 당단백질 (E)의 세 개의 구조 단백질을 포함한다. 바이러스 게놈은 또한 일곱 개의 비-구조 단백질을 인코딩한다.
본 명세서에서는 ZIKV E에 특이적으로 결합하고 ZIKV의 숙주 세포와의 상호작용을 조정하는 완전 인간 항체 및 이의 항원-결합 단편을 기술한다. 항-ZIKV E 항체는 높은 친화성으로 ZIKV에 결합 할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체는 바이러스의 세포에의 부착을 예방하거나, 바이러스의 숙주 세포막과의 융합을 차단할 수 있다. 이렇게 할 때, 항체는 세포 내로의 바이러스 진입을 차단하여 숙주 세포의 바이러스 감염을 억제하거나 중화시킨다. 일부 구현예에서, 항체는 ZIKV 감염으로 고생하는 개체 또는 ZIKV 감염을 획득할 위험이 있는 개체를 치료하는데 유용할 수 있다 (예로, ZIKV 발병을 가진 국가에 거주하거나 방문하는 임신부). 상기 항체는 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 때 개체에서 ZIKV와 같은 바이러스에 의한 감염을 감소시킬 수 있다. 이들은 개체에서 바이러스 부하를 감소시키는데 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 바이러스 감염을 치료하기 위해 당해 기술분야에 공지된 다른 치료적 분체 또는 양상과 함께 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 확인된 항체는 포유동물을 감염으로부터 보호하는 데 (감염 전) 예방적으로 사용할 수 있거나, (감염이 확립된 후) 치료적으로 사용되어 이전에 확립된 감염을 완화시키거나, 감염과 관련된 적어도 하나의 증상을 완화시킬 수 있다.
예시적인 ZIKV 폴리단백질의 전장 아미노산 서열은 진뱅크에 기탁번호 ALU33341.1 및 서열번호 353도도 역시 나타낸다. ZIKV E의 단편은 서열번호 354 또는 355에 나타낸 바와 같이 히스티딘 태그에 결합될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체는 prM과 공동발현된 전장의 ZIKV E와 같은 일차 면역원 또는 ZIKV E 또는 이의 단편의 재조합 형태 또는 prM 및 E로 구성된 입자로 면역화되고, 이어서 이차 면역원 또는 ZIKV E의 면역원적 활성 단편으로 면역화되는 마우스로부터 획득된다. 소정의 구현예에서, 항체는 ZIKV prM/E를 인코딩하는 DNA로 면역화된 마우스로부터 획득된다.
면역원은 ZIKV E의 생물학적 활성 및/또는 면역원성 단편 또는 이의 활성 단편을 인코딩하는 DNA일 수 있다. 단편은 바이러스 E의 임의의 영역으로부터 유래될 수 있다. 펩타이드는 태그화 또는 KLH와 같은 담체 분자와 컨쥬게이션의 목적으로 소정의 잔기의 첨가 또는 치환을 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 시스테인은 펩타이드의 N 말단 또는 C 말단 둘 중 하나에 첨가될 수 있거나, 링커 서열이 예를 들어 면역화의 KLH과 컨쥬게이션을 위한 펩타이드를 제조하도록 첨가될 수 있다.
본 발명의 소정의 항-ZIKV 항체는 시험관내 또는 생체내 검정법에 의해 결정된 바와 같이, ZIKV에 결합하고 이의 활성을 중화시킬 수 있다. 본 발명의 항체가 ZIKV에 결합하여 이의 활성을 중화시키는 능력 및 이로써 바이러스 감염 이후에 바이러스의 부착 및/또는 숙주 세포 내로의 진입은 당업자에게 공지된 본 명세서에 기술된 바와 같은 결합 검정법 또는 활성 검정법을 포함하는 임의의 표준 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
결합 활성을 측정하기 위한 비-제한적인 예시적 시험관내 검정법이 본 명세서의 실시예 3에 설명되어 있다. 실시예 3에서, 항-ZIKV E의 결합은 prM/E를 발현하는 세포에서 생산된 바이러스 유사 입자 (VLP)에 대한 결합을 평가함으로써 결정되었다. 실시예 4에서, 평형 해리 상수는 비아코아 4000 기기에서 실시간 표면 플라스몬 공명을 사용하여 결정 되었다. 실시예 5에서 중화 검정법이 ZIKV의 감염성에 미치는 항-지카 항체의 효과를 결정하는데 사용되었다. 교차-경쟁 검정법이 항-지카 항체의 교차 반응성을 결정하도록 실시예 6에서 시행되었다.
ZIKV E에 특이적인 항체는 추가적인 표지 또는 분체를 포함하지 않을 수 있거나, N-말단 또는 C-말단 표지 또는 분체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 표지 또는 분체는 바이오틴이다. 결합 검정법에서, 표지 (존재하는 경우)의 위치는 펩타이드가 결합되는 표면과 대비하여 펩타이드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅되는 경우, N-말단 바이오틴을 포함하는 펩타이드는 펩타이드의 C-말단 부분이 표면에서 멀어지도록 배향될 것이다. 일 구현예에서, 표지는 방사성 핵종, 형광성 염료 또는 MRI-검출가능한 표지일 수 있다. 소정의 구현예에서, 이러한 표지된 항체는 영상 진단법을 포함하는 진단적 검정법에 사용될 수 있다.
항체의 항원-결합 단편
달리 상세하게 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "항체"는 두 개의 면역글로불린 중쇄 및 두 개의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자 (예로, "완전 항체 분자"), 뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 바, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연적으로 생기거나, 효소적으로 획득가능하거나, 합성적이거나, 유전적으로 조작된 임의의 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바 용어 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편"은 ZIKV에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 포함하는 단편 또는 단리된 CDR을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 용어 "항원-결합 단편"은 다중-특이적 항원-결합 분자의 폴리펩타이드 단편을 말한다. 항체의 항원-결합 단편은, 단백질 가수분해 또는 항체 가변 및 (선택적으로) 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현이 관여하는 재조합 유전공학적 기법과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여, 예로 완전 항체 분자로부터 유래할 수 있다. 이러한 DNA는 알려져 있고/거나, 예로 상업적인 출처인 DNA 라이브러리 (예로, 파지-항체 라이브러리 포함)으로부터 바로 입수가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 서열 결정되어 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 입체구조 내로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 만들거나, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실 등을 하도록 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과다가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성된 최소의 인식 유닛 (예로, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)) 또는 한정된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 포함한다. 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 다이아체, 삼중체, 사중체, 미니체, 나노체 (예로, 1가 나노체, 2가 나노체 등), 소모듈형 면역약제 (SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인과 같은 다른 조작된 분자도 또한 본 명세서에서 사용된 바 "항원-결합 단편"이라는 표현 내에 포괄된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 구조틀 서열에 인접하거나 이와 프레임을 맞춘 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대비하여 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체이고, VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적 입체구조는 (i) VH -CH1; (ii) VH -CH2; (iii) VH -CH3; (iv) VH -CH1-CH2; (v) VH -CH1-CH2-CH3; (vi) VH -CH2-CH3; (vii) VH -CL; (viii) VL -CH1; (ix) VL -CH2; (x) VL -CH3; (xi) VL -CH1-CH2; (xii) VL -CH1-CH2-CH3; (xiii) VL -CH2-CH3; 및 (xiv) VL -CL을 포함한다. 상기 나열된 임의의 예시적인 입체구조를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체구조에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 결합될 수 있거나 전부 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 결합될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반-가요성 결합을 유도하는, 적어도 2개 (예로, 5, 10, 15, 20, 40 또는 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 상기에 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 입체구조의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 서로간 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인의 비-공유 결합으로 (예로, 디설파이드 결합에 의해) 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 단일-특이적 또는 다중-특이적 (예로, 이중-특이적)일 수 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각 가변 도메인은 동일한 항원 상의 별도의 항원 또는 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 예시적인 이중-특이적 항체 형식을 포함하는 임의의 다중-특이적 항체 포맷은 당해 기술분야에서 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 채택될 수 있다.
인간 항체의 제조
유전자전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법이 본 발명의 맥락에서 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하는데 사용될 수 있다. 다음 중 임의의 하나를 포함하는 면역원은 ZIKV에 대한 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체는 prM/E 또는 이의 단편으로 구성된 전장의 ZIKV 폴리단백질 (예를 들어, 진뱅크 기탁번호 ALU33341.1 (서열번호 353) 참조)의 단편으로 면역화된 마우스로부터 획득된다. 대안적으로, ZIKV E 또는 이의 단편은 표준 생화학 기법을 사용하여 생산되고, 면역원으로서 변형되어 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 면역원은 재조합으로 생산된 ZIKV E 또는 이의 단편이다. 본 발명의 소정의 구현예에서, 면역원은 상업적으로 입수가능한 ZIKV E일 수 있다. 소정의 구현예에서, 한 번 이상의 부스터 주사가 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 부스터 주사는 하나 이상의 상업적으로 입수가능한 ZIKV 외투 당단백질을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 면역원은 대장균 또는 임의의 다른 진핵 세포 또는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포와 같은 포유동물 세포에서 발현되는 재조합 ZIKV E일 수 있다.
벨로시이뮨® 기술학 (예를 들어, 미국 특허 제 6,596,541호, Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE®) 또는 단일클론 항체를 생성하는 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 ZIKV E에 대한 높은 친화성 키메라 항체가 처음에 단리된다. 벨로시이뮨 기술학은 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌위에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전환 마우스의 생성이 관여하여, 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 단리되고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된다. 다음으로 상기 DNA는 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, 벨로시이뮨® 마우스는 관심있는 항원이 접종되고, (B 세포와 같은) 림프 세포가 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다 림프 세포는 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조하도록 골수종 세포주와 융합되고, 이러한 하이브리도마 세포주는 스크리닝하여 관심있는 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 확인하도록 선별된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA는 분리되고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA는 항원- 특이적 림프구로부터 직접적으로 분리될 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화성 키메라 항체가 단리된다. 하기 실험 섹션에서와 같이, 항체는 친화성, 선별성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성화되고 선별된다. 마우스 불변 영역은 원하는 인간 불변 영역으로 대체되어 본 발명의 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선별된 불변 영역은 특이적 용도에 따라 다를 수 있는 반면, 높은 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
생체동등물
본 발명의 항-ZIKV E 항체 및 항체 단편은 기재된 항체의 아미노산 서열과는 다르나 ZIKV와 반응하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포괄한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 부모 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 기재된 항체와 필수적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항체-인코딩 DNA 서열은 기재된 서열과 비교할 때 뉴클레오타이드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 항체 또는 본 발명의 항체 또는 항체 단편과 필수적으로 생체동등한 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포괄한다.
두 개의 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량 둘 중 하나로 투여할 때 흡수 속도 및 흡수 정도가 유의한 차이를 보이지 않는 약물 동등물 또는 약제학적 대안물인 경우 생체동등한 것으로 고려된다. 일부 항체는 흡수 정도는 동등하지만 흡수 속도가 동등하지 않은 경우 동등물 또는 약제학적 대안물로 고려될 것이고, 이러한 흡수 속도에서 차이가 고의적이고, 표지에서 반영되고, 예로 만성적인 사용에 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않으며, 연구된 특정한 약물 산물에 대해 의학적으로 유효한 것으로 고려되기 때문에 아직 생체동등물로 고려될 수 있다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 이의 안전성, 순도 또는 효는에 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우 생체동등하다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 이러한 전환이 없는 지속된 요법과 비교한 바 면역원성의 임상적으로 유의한 변화 또는 감소된 유효성을 포함하는 부작용의 위험에서 예상된 증가 없이, 환자가 기준 산물 및 생물학적 산물 사이에 한 번 이상 전환할 수 있는 경우 생체동등하다.
일 구현예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 둘 다가 공통적 기작 또는 조건 또는 사용 조건에 대한 작용 기작에 의해 작용하는 경우 이러한 기작이 공지된 정도로 생체동등하다.
생체동등성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 밝혀질 수 있다. 생체동등성 척도는, 예로 (a) 인간 또는 다른 포유동물에서 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 항체 또는 이의 대사물의 농도를 측정하는 생체내 테스트; (b) 인간 생체내 생체유용성 데이타와 상호관련되었고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 테스트; (c) 항체 (또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유동물에서 생체내 테스트; (d) 항체의 안전성, 효능 또는 생체유용성 또는 생체동등성을 확립하는 잘-제어된 임상 테스트를 포함한다.
본 발명의 항체의 생체동등한 변이체는, 예를 들어 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 제조하거나, 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 제작될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 치환되어 재생 시에 불필요하거나 부정확한 분자내 디설파이드 브릿지의 형성을 방지할 수 있다. 다른 맥락에서, 생체동등한 항체는 항체의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 변화, 예로 글리코실화를 없애거나 제거한 돌연변이를 포함하는 항체 변이체를 포함할 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는
항-ZIKV
항체
본 발명의 소정의 구현예에 따르면, FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-ZIKV 항체가 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 키메라 중쇄 불변 (CH) 영역을 포함하는 항-ZIKV 항체로서, 키메라 CH 영역은 하나 이상의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래된 분절을 포함하는, 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래된 CH3도메인의 일부 또는 전부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래된 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열 (EU 번호매김에 따라 228 내지 236번 위치로부터의 아미노산 잔기)와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열 (EU 번호매김에 따라 216 내지 227번 위치로부터의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는, 소정의 구현예에서 항체의 치료적 또는 약물역학적 성질에 역효과를 미치지 않고도 변형된 Fc 효과기 기능을 나타낼 수 있다. (예로, 본 명세서에서 그 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 제 9,359,437호 참조).
본 발명의 소정의 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 사용하기 위한 변형된 Fc 도메인은 서열번호 356에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 IgG1 Fc를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 맥락에서 사용하기 위한 변형된 Fc 도메인은 서열번호 357또는 서열번호 358에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 IgG4 Fc를 포함할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 비-제한적인 예시적 변형된 Fc 영역은 본 명세서에서 그 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 제 9,359,437호 및 미국 특허 제 62/140,350호에 기재되어 있을 뿐만 아니라, 변형된 Fc 영역의 임의의 기능적으로 동등한 변이체도 본 명세서에 기재된다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 또한 다음의 돌연변이를 갖는 Fc 도메인을 포함하는 항-ZIKV E 항체를 포함하고, 상기 돌연변이는 연장된 혈청 항체의 반감기를 제공한다: M131Y, S133T 및 T135E (서열번호 358에서 번호가 매겨진 잔기에 기초함).
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 변형된 Fc 도메인 및 Fc 변형은 미국 특허 제 2014/0171623호; 제 8,697,396호; 제 2014/0134162호; 국제특허출원 제 WO2014/043361호에 개시되어 있고, 이들의 개시내용은 본 명세서에 참고문헌으로 통합된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 Fc 도메인을 포함하는 항체 또는 다른 항원-결합 융합 단백질을 제작하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
항체-의존성 증진
항체-의존성 증진 (ADE)은 항바이러스 항체에 결합될 때 바이러스가 Fc 수용체를 갖는 세포로 진입하여 세포에서 증가된 감염성을 유도하는 기작이다. ADE는 많은 바이러스 (ZIKV 포함)에 대해 시험관내에서 입증되었지만, 사람에서의 ADE에 대한 유일한 강력한 데이터는 뎅기 바이러스 감염에서 나온다. 이 바이러스는 이 기작을 사용하여 대식세포를 감염시키고, 정상적으로 경미한 바이러스 감염이 생명을 위협하게 되도록 유도할 수 있다. 예를 들어, 초기의 뎅기 바이러스 감염은 자기-한정적 열병인 뎅기열 (DF)에 의해 대부분 사례에서 임상적으로 소견을 나타낸다. 드물게는 치명적이더라도, DF는 종종 심하게 전염되는 신체 통증, 두통, 발열, 발진, 림프샘병 및 백혈구 감소증을 특징으로 한다 이종 뎅기 바이러스로의 후속 감염은 뎅기 출혈열 (DHF) 또는 뎅기열 쇼크 증후군 (DSS)의 더욱 더 심각한 내지 치명적인 질환을 유도할 수 있다. 일차 감염을 유발하는 혈청형에 대한 항체의 존재는 이차 감염에서 이종 혈청형에 의한 감염을 증진 시키는 가설이 세워져 다. 이러한 이차 감염 동안, 다른 혈청형의 뎅기 바이러스와 중화하지 않고 교차-반응하는 항체는 단핵구와 랑게르한스 세포 (수지상 세포) 내로 흡수되어 감염된 세포의 수를 증가시키는 바이러스-항체 복합체를 형성한다. 이로 인해 세포독성 림프구가 활성화되어, 혈장 누출과 DHF 및 DSS의 특징적인 출혈성 증상을 유발할 수 있다. 이 항체-의존성 감염의 증진은 뎅기 바이러스에 대항하는 성공적인 백신의 개발이 어려운 것으로 판명된 이유 중 하나이다. 빈도는 낮더라도, 일차 감염 후에 DHF/DSS가 발생할 수 있어 바이러스 독성 및 면역 활성화도 역시 이 질환의 발병기작에 기여하는 것으로 여겨진다.
ZIKV 감염은 이전에 ZIKV와 밀접한 관련된 뎅기 바이러스에 노출된 지역에서 발생한다. 또한, 최근에 뎅기 바이러스에 면역성이 있는 환자의 혈장이 ZIKV에 상당한 교차-반응성을 보이는 것으로 관찰되었다. 또한, 인간 혈청 및 뎅기 바이러스 외투 단백질과 반응하는 항체의 패널을 사용하여 이들 항체가 ZIKV와도 역시 반응하는 것으로 나타났다. 소정의 이들 항체들은 ZIKV에 결합할 수 있었지만, 바이러스를 중화시킬 수는 없고 대신에 시험관내에서 ADE를 촉진시켰다.
ADE가 일어나는 제안된 기작은 풍부한 Fcγ를 포함하지만 다른 바이러스 부착인자의 낮은 수준인 세포의 표면에 바이러스를 결합시키는 것에 의한다. 이것은 다른 바이러스 부착인자의 부재 시 세포 내재화를 유도하고, 정상적인 감염 경로를 통한 바이러스 감염을 개시한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 항-ZIKV 항체는 감소된 효과기 기능을 갖는 변형된 Fc 도메인을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "감소된 효과기 기능을 갖는 변형된 Fc 도메인"은 야생형, 천연 발생 Fc 도메인에 비교해 변형, 돌연변이, 절단 등이 되었던 면역글로불린의 임의의 Fc 부분을 의미하며, 변형된 Fc를 포함하는 분자는 Fc 부분의 야생형, 천연 발생 버전을 포함하는 비교체와 비교하여, 세포 살상 (예로, ADCC 및/또는 CDC), 보체 활성화, 식균 작용 및 옵소닌화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효과의 중증도 또는 정도의 감소를 나타낸다. 소정의 구현예에서, "감소된 효과기 기능을 갖는 변형된 Fc 도메인"은 Fc 수용체 (예로, FcγR)에 감소되거나 약화된 결합을 갖는 Fc 도메인이다.
따라서, 본 발명의 소정의 구현예에서, 항-ZIKV 항체는 Fc 수용체를 보유하는 대식세포 및 다른 세포 상에서 Fc 수용체에 대한 감소된 결합을 허용하는 항체의 Fc 영역에 대한 변형을 포함하는 동시에, 이 바이러스를 중화하는 능력을 유지하고, 이렇게 할 때 ADE가 발생하는 것을 방지하는 동시에, 정상적인 바이러스 부착 및/또는 융합의 중화를 통해 바이러스 감염성의 감소를 허용한다.
소정의 구현예에 따르면, 감소된 효과기 기능을 갖는 변형된 Fc 도메인은 상기에 기술된 바와 같이 서열번호 357 (위치 131, 133 및 135번에서 YTE 변형 없음) 또는 서열번호 358 (위치 131, 133 및 135번에서 YTE 변형 가짐) 둘 중 하나에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 변이체 IgG4 Fc이다. 이와 같이, YTE 변형이 없는 변이체 IgG4 Fc를 갖는 항체는 항체 의존성 증진을 나타내지 않으며 연장된 반감기를 가지지 않을 것인 (예로, 서열번호 367/368의 HC/LC를 갖는 H4H25703N) 한편, YTE 변형을 갖는 변이체 IgG4 Fc (예로, 서열번호 369/368의 HC/LC를 갖는 H4H25703)는 항체 의존성 증진을 나타내지 않지만 연장된 반감기를 가질 것이다. 이와 같이, 야생형 IgG4 Fc와 비교하여 항체의 감소된 효과기 기능 및 더 긴 혈청 반감기 중 하나 또는 둘 다를 초래하는 Fc 변형이 만들어질 수 있다.
본 발명의 일 관점에서, 본 발명은 ZIKV를 중화시키는 인간 항체, 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 항체, 항체 변이체 또는 항원-결합 단편은 ZIKV 감염 항체-의존성 증진에 기여하지 않는다. 일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV를 중화시키는 인간 항체, 항체 변이체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 항체, 항체 변이체 또는 항원-결합 단편은 Fc 영역에서 돌연변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 항체의 결합을 감소시킨다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 ZIKV E에 결합하는 두 개 이상의 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 바이러스의 세포에의 부착을 방지하거나, 바이러스의 숙주 세포막에 융합을 방지할 수 있으며, 이와 같이 세포 내로의 바이러스 진입 및 세포 내에서의 복제를 방지하고 ZIKV 감염의 항체-의존성 증진에 기여하지 않는다.
항체의 생물학적 특징
일반적으로, 본 발명의 항체는 ZIKV 외투 당단백질 (E)에 결합함으로써 기능한다. 예를 들어, 본 발명은 표면 플라즈몬 공명에 의해 예로 본 명세서에서 기술된 검정 포맷을 사용하여 측정된 바, 10-7 M 미만의 KD로 ZIKV E에 결합하는 (예로, 25oC 또는 37oC에서) 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표면 플라즈몬 공명에 의해 예로 본 명세서에서 기술된 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 측정된 바, 약 100 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 5 nm 미만, 약 1 nm 미만, 약 500 pM 미만, 약 250 pM 미만, 약 100 pM 미만 또는 약 1 pM 미만의 KD로 ZIKV E에 결합한다.
본 발명은 또한 예로 본 명세서에서 기술된 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 25ºC에서 측정된 바 약 0.5분 초과 또는 표면 플라즈몬 공명에 의해 37ºC에서 측정된 바 약 0.3분 초과의 해리 반감기 (t½)로 ZIKV와 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하고, pH 7.4와 비교하여 pH 5 또는 pH 6에서 해리 반감기 (t½)의 변화를 보여주거나 보여주지 않을 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 예로 본 명세서에서 기술된 검정 포맷 (예로, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷) 또는 실질적으로 유사한 검정법을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 25ºC에서 또는 37ºC에서 측정된 바, 약 10분 초과, 약 30분 초과, 약 60분 초과, 약 100분 초과, 약 200분 초과, 약 300분 초과, 약 400분 초과, 약 500분 초과, 약 600분 초과, 약 700분 초과, 약 800분 초과, 약 900분 초과, 또는 약 1000분 초과의 t½로 ZIKV에 결합한다.
본 발명은 또한 숙주 세포를 위해 ZIKV의 감염성을 중화시키는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 약 10-11 M 내지 약 10-9 M 범위를 갖는 IC50으로 ZIKV에 대한 중화 효능을 나타낸다 본 발명의 항체는 또한 MR766 (우간다 1947), PRVABC59 (푸에르토리코 2015) 및 FLR (콜롬비아 2015)을 포함하는 ZIKV 균주와 교차 반응한다. 본 발명의 항체는 또한 약 80 pM 내지 약 150 nM 범위를 갖는 EC50으로 ZIKV PRM/E를 발현하는 세포로부터 유래된 VLP에 결합한다. 또한, 본 발명의 항체는 ZIKV E에 결합하는 다른 항체와 교차-경쟁한다.
일 구현예에서, 본 발명은 ZIKV 및/또는 ZIKV E에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 상기 항체는 다음의 특징 중 하나 이상을 갖는다:
(a) 단리된 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고;
(b)는 완전 인간 단일클론 항체이고;
(c) 약 80 pM 내지 약 150 nM의 범위를 갖는 EC50으로 지카 prM/E를 발현하는 VLP에 결합하고;
(d) 표면 플라즈몬 공명 검정법에서 측정된 바, 10-7 M 미만의 해리 상수 (KD)로 ZIKV E에 결합하고;
(e) pH 7.4과 비교하여 pH 5 또는 pH 6에서 해리 반감기 (t½)의 변화를 보여주거나 보여주지 않을 수 있고;
(f) 약 10-11 M 내지 약 10-9 M의 범위를 갖는 IC50으로 ZIKV의 중화를 보여주고;
(g) ZIKV 감염된 동물에서 생체내 보호 효과를 보여주고;
(h) 표 1의 임의의 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)과 경쇄 가변 영역 (LCVR) 아미노산 서열을 포함하는 기준 항체와 교차-경쟁한다.
본 발명의 항체는 전술한 생물학적 특징 중 하나 이상 또는 이의 임의의 조합을 소유할 수 있다. 본 발명의 항체의 소정의 성질은 하기에 요약된다. 본 발명의 항체의 다른 생물학적 특징은 본 명세서에서의 실제적인 실시예를 포함하는 본 발명의 검토로부터 당업자에게 자명해질 것이다.
에피토프 매핑 및 관련 기술학
본 발명은 ZIKV의 E 내에서 발견되는 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는 항-ZIKV 항체를 포함한다. 상기 항체가 결합하는 에피토프는 ZIKV E (예로, 도메인의 선형 에피토프) 내에 위치한 3개 이상 (예로, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상)의 아미노산의 단일한 연속적인 서열로 구성될 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 ZIKV E (예로, 입체구조적 에피토프) 내에 위치하는 다수의 불연속적인 아미노산 (또는 아미노산 서열)으로 구성될 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 기법을 사용하여 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질 내에서 "하나 이상의 아미노산과 상호작용하는지" 여부를 결정할 수 있다. 대표적인 기법은, 예를 들어 Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)에 기술된 것과 같은 일상적인 교차-차단 검정법을 포함한다. 다른 방법으로는 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블럿 분석 (Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248: 443-63), 펩타이드 절단 분석 결정학적 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 항원의 에피토프 절단, 에피토프 추출 및 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다 (Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496 참조). 항체가 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 확인하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광측정법에 의해 검출된 수소/중수소 교환이다. 일반적인 견지에서, 수소/중수소 교환 방법은 관심있는 단백질을 중수소 표지하고, 이후에 중수소 표지 단백질에 항체를 결합시키는 것이 관여한다. 다음으로, 단백질/항체 복합체는 물로 이동되고, 항체 복합체에 의해 보호된 아미노산 내의 교환가능한 양성자는 계면의 일부가 아닌 아미노산 내의 교환가능한 양성자보다 느린 속도로 중수소-수소 역교환을 거친다. 결과적으로, 단백질/항체 계면의 일부를 형성하는 아미노산은 중수소를 보유하고, 따라서 계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교하여 상대적으로 더 큰 질량을 나타낼 수 있다. 항체가 해리된 이후, 표적 단백질은 프로테아제 분해 및 질량 분광측정법에 착수되고, 이로써 항체가 상호작용하는 특이적 아미노산에 해당하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예로, Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267: 252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A 참조.
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 말한다. B 세포 에피토프는 단백질의 삼차원 폴딩에 의해 병치된 연속적 (contiguous) 아미노산 또는 비연속적 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 연속적 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성화 용매에 노출 시 보유되는 반면, 삼차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성화 용매로 처리 시 손실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 입체구조로 적어도 3개, 더욱 일반적으로 5 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
항원 구조-기반의 항체 프로파일화 (ASAP)로도 역시 알려진 변형-보조 프로파일화 (MAP)는 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원 내지 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에게로 유도된 매우 많은 단일클론 항체 (mAb)를 카테고리화하는 방법이다 (본 명세서에 참고 문헌으로 상세하게 인용된 미국 특허 제 US 2004/0101920호 참조). 각 카테고리는 또 다른 카테고리로 대표되는 에피토프와 뚜렷하게 상이하거나 부분적으로 중첩하는 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기술학은 유전적으로 동일한 항체의 신속한 필터링을 허용하여 유전적으로 구별된 항체에 초점을 둘 수 있다. 하이브리도마 스크리닝에 적용될 때, MAP은 원하는 특징을 갖는 단일클론 항체를 생산하는 희귀한 하이브리도마 클론의 확인을 용이하게 할 수 있다. MAP가 상이한 에피토프에 결합하는 항체군 내에서 본 발명의 항체를 선별하는데 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ZIKV E에서 예시된 임의의 하나 이상의 영역 내의 에피토프에 천연 형태로 또는 재조합으로 생산된 형태로 또는 이의 단편으로 결합한다.
일 구현예에서, 탈출 돌연변이체는 H4H25703N 및 H4H25619P 항체를 사용하여 생성되었다. 이들 연구의 결과는 세린에서 페닐알라닌으로의 변화가 항체의 돌연변이된 E 단백질과 결합을 유도하여 H4H25703N 항체의 바이러스 중화 능력의 상실도 역시 유도하였기 때문에 서열번호 376의 302번 위치의 세린이 E 단백질에 결합하는 H4H25703N 항체에서 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, H4H25619P 항체를 사용하여 생성된 탈출 돌연변이체로의 결과는 서열번호 376의 311번 위치에서 트레오닌에서 이소류신으로의 변화 및 369번 위치에서의 리신에서 글루탐산으로의 변화로 인해 돌연변이된 E 단백질에 대한 항체의 결합의 상실을 유도하고 H4H25619P 항체의 바이러스 중화 능력의 상실도 역시 유도하였기 때문에, 서열번호 376의 311번 위치의 트레오닌 및 서열번호 376의 369번 위치의 리신이 H4H25619P의 E 단백질에 대한 결합에 역할을 담당하는 것을 밝혔다.
본 발명은 동일한 에피토프 또는 에피토프의 일부에 결합하는 항-ZIKV E 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 ZIKV E 또는 이의 단편에 본 명세서에 기술된 임의의 특이적인 예시적 항체와의 결합을 경쟁하는 항-ZIKV E 항체를 또한 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1 및 표 2에 기술된 이들 항체로부터 획득된 하나 이상의 항체와 ZIKV에 대한 결합을 교차-경쟁하는 항-ZIKV E 항체를 포함한다.
당해 기술분야에 공지된 일상적인 방법을 사용하여, 항체가 기준 항-ZIKV E 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 이와 결합을 경쟁하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 테스트 항체가 본 발명의 기준 항-ZIKV E 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해, 기준 항체를 포화 조건 하에서 ZIKV E 또는 펩타이드에 결합하도록 허용한다. 다음으로, 테스트 항체가 ZIKV E에 결합하는 능력을 평가한다. 테스트 항체가 기준 항-ZIKV E 항체와의 포화 결합 이후에 ZIKV E에 결합할 수 있으면, 테스트 항체는 기준 항-ZIKV 항체와 다른 에피토프에 결합하는 것으로 결론지을 수 있다. 한편, 테스트 항체가 기준 항-ZIKV E 항체와의 포화 결합 이후에 ZIKV E에 결합할 수 없으면, 테스트 항체는 본 발명의 기준 항-ZIKV에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 기준 항-ZIKV E 항체와의 결합을 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해, 상기 기술된 결합 방법론은 두 가지 방향으로 수행된다: 제 1 방향에서, 기준 항체가 포화 조건 하에서 ZIKV E에 결합되도록 허용한 다음 ZIKV E에 대한 테스트 항체의 결합을 평가한다. 제 2 방향에서, 테스트 항체가 포화 조건 하에 ZIKV E에 결합되도록 허용한 다음 ZIKV E에 대한 기준 항체의 결합을 평가한다. 두 방향 모두에서 첫 번째 (포화) 항체만이 ZIKV E에 결합할 수 있는 경우, 다음으로 테스트 항체와 기준 항체가 ZIKV E에 대한 결합을 경쟁하는 것으로 결론지었다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 기준 항체와의 결합을 경쟁하는 항체는 기준 항체와 동일한 에피토프에 반드시 결합할 필요는 없지만, 중첩하거나 인접한 에피토프에 결합함으로써 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
두 항체는 각각이 항원에 대한 나머지 항체의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우 동일하거나 중첩하는 에피토프에 결합한다. 즉, 1, 5, 10, 20 또는 100배 초과의 하나의 항체는 경쟁적 결합 검정법에서 측정되는 바 적어도 50%, 그러나 바람직하게 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 나머지의 결합을 억제한다 (예로, Junghans et al ., Cancer Res. 1990 50: 1495-1502 참조). 대안적으로, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원에서 모든 아미노산 돌연변이가 필수적으로 나머지 항체의 결합을 감소시키거나 제거하면, 두 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 나머지 항체의 결합을 감소 시키거나 제거하면, 두 항체는 중첩된 에피토프를 갖는다.
다음으로 추가적인 일상적 실험법 (예로, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)이 테스트 항체의 관찰된 결합 부족이 사실상 기준 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합 때문인지 여부 또는 입체적 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합 부족을 부여하는지 여부를 검증하도록 수행될 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라스몬 공명, 유동 세포측정법 또는 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 사용하여 수행될 수 있다.
면역컨쥬게이트
본 발명은 ZIKV 감염을 치료하는 항-바이러스성 약물과 같은 치료적 분체 ("면역컨쥬게이트")에 컨쥬게이션된 인간 항-ZIKV E 단일클론 항체를 포괄한다. 본 명세서에 사용된 바, 용어 "면역컨쥬게이트"는 방사성 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 분체, 효소, 펩타이드 또는 단백질 또는 치료제와 화학적으로 또는 생물학적으로 연결된 항체를 말한다. 항체는 이의 표적에 결합할 수 있는 한, 분자를 따라 임의의 위치에서 방사성 제제, 사이토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 분체, 효소, 펩타이드 또는 치료제에 연결될 수 있다. 면역컨쥬게이트의 예는 항체 약물 컨쥬게이트 및 항체-독소 융합 단백질을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제제는 ZIKV 또는 ZIKV E에 대한 제 2의 상이한 항체일 수 있다. 소정의 구현예에서, 항체는 바이러스로 감염된 세포에 특이적인 제제에 컨쥬게이션될 수 있다. 항-ZIKV 항체에 컨쥬게이션될 수 있는 치료적 분체의 유형은 치료될 병태 및 달성될 바람직한 치료적 효과를 고려할 것이다. 면역컨쥬게이트를 형성하는 데 적합한 제제의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 국제특허출원 제 WO 05/103081호 참조.
다중-특이적 항체
본 발명의 항체는 단일-특이적, 이중-특이적 또는 다중-특이적일 수 있다. 다중-특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 예로, Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147: 60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22: 238-244 참조.
본 발명의 다중-특이적 항원-결합 분자 또는 이의 변이체는 당업자에게 공지될 바와 같이 표준 분자 생물학적 기법 (예로, 재조합 DNA 및 단백질 발현 기술학)을 사용하여 제작될 수 있다.
일부 구현예에서, ZIKV-특이적 항체는 ZIKV의 구별된 도메인에 결합하는 가변 영역이 다함께 연결되어 단일 결합 분자 내에서 이중-도메인 특이성을 부여하는 이중-특이적 형식 ("이중-특이적")으로 생성된다. 적절히 설계된 이중-특이성은 특이성 및 결합 활성을 둘 다 증가시켜서 전반적인 ZIKV-단백질 억제 효능을 증진시킬 수 있다. 개별적 도메인에 대한 특이성을 갖는 가변 영역 (예로, N- 말단 도메인의 분절) 또는 하나의 도메인 내의 상이한 영역에 결합할 수 있는 가변 영역은 각각의 영역이 별도의 에피토프 또는 하나의 도메인 내의 상이한 영역에 동시에 결합하도록 허용하는 구조적 스캐폴드 상에서 쌍을 이룬다. 이중-특이성에 대한 일예에서, 하나의 도메인에 대한 특이성을 갖는 결합제로부터의 중쇄 가변 영역 (VH)은 제 2 도메인에 대한 특이성을 갖는 일련의 결합체로부터의 경쇄 가변 영역 (VL)과 재조합되어 해당 VH에 대한 고유의 특이성을 파괴하지 않고도 고유의 VH와 쌍을 이룰 수 있는 비-동족체 VL 파트너를 확인할 수 있다. 이 방식으로, 단일한 VL 분절 (예로, VL1)은 두 개의 상이한 VH 도메인 (예로, VH1 및 VH2)과 조합되어 두 개의 결합 "팔" (VH1- VL1 및 VH2- VL1)로 구성된 이중-특이성을 생성할 수 있다. 단일한 VL 분절의 사용은 시스템의 복잡성을 감소시키고, 이로써 이중-특이성을 생성하는데 사용되는 클로닝, 발현 및 정제 공정을 단순화하고 이의 효율을 증가시킨다 (예를 들어, 미국 특허 제 USSN13/022759호 및 제 US2010/0331527호 참조).
대안적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 제 2 상이한 항-ZIKV 항체와 같은 하나 이상의 도메인 및 제 2 표적과 결합하는 항체는 본 명세서에 기술된 기법 또는 당업자에게 공지된 다른 기법을 사용하여 이중-특이성 형식으로 제조될 수 있다. 구별된 영역에 결합하는 항체 가변 영역은 단일한 결합 분자 내에 이중-항원 특이성을 부여하기 위해, 예를 들어 ZIKV 상의 적절한 부위에 결합하는 가변 영역과 다함께 연결될 수 있다. 이러한 특성의 적절하게 설계된 이중-특이성은 이중 기능을 제공한다. 세포외 도메인에 대한 특이성을 갖는 가변 영역은 세포외 도메인 외부에 대한 특이성을 갖는 가변 영역과 결합되고, 각 가변 영역이 개별 항원에 결합하는 것을 허용하는 구조적 스캐폴드 상에서 쌍을 이룬다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중-특이적 항체 형식은 제 1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제 2의 Ig CH3 도메인의 사용이 관여하며, 상기 제 1 및 제 2의 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산이 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이가 아미노산 차이가 없는 이중-특이적 항체와 비교하여 이중-특이적 항체의 단백질 A에 대한 결합을 감소시킨다. 일 구현예에서, 제 1의 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 상기 제 2의 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 번호매김에 의함, EU 번호매김에 의해 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 포함한다. 제 2의 CH3는 Y96F 변형 (IMGT에 의함; EU에 의해 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제 2의 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I), IgG2 항체의 경우 N44S, K52N 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의해 N384S, K392N 및 V422I) 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I)를 포함한다. 상기에 기술된 이중-특이적 항체 형식 상의 변형은 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 이중특이적 형식은 제한되지 않고도, 예로 scFv- 또는 다이아체 이중특이적 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, 쿼드로마 (Quadroma), 구멍-내-돌출, 공통적 경쇄 (예로, 구멍-내-돌출을 갖는 공통적 경쇄 등), 크로스Mab, 크로스Fab, (시드)체, 류신 지퍼, 듀오체, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF) -IgG, 및 Mab2 이중특이적 형식 (예로, 전술한 형식의 리뷰를 위해 Klein et al. 2012, mAbs 4: 6, 1-11 및 본 명세서에서 인용된 참고문헌 참조). 또한, 이중특이적 항체는 예로 정규의 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산이 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 컨쥬게이트를 생성하는데 사용되어 다음으로 정의된 조성, 원자가 및 기하학을 갖는 다량체적 복합체로 자가-조립되는, 펩타이드/핵산 컨쥬게이션을 사용하여 제작될 수 있다. (예로, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012] 참조).
치료적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-ZIKV E 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 개선된 이동, 전달, 내성 등을 제공하기 위해 제형 내에 도입되는 다른 제제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자가 알고 있는 처방집 Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾을 수 있다. 이들 제형은 예를 들어 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포 (리포펙틴?와 같음)를 포함한 지질 (양이온성 또는 음이온성), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡수성 페이스트, 물-내-오일 및 오일-내-물 에멀전, 에멀전 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔 및 카보왁스를 포함 한 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52: 238-311 참조.
항체의 용량은 투여될 개체의 연령 및 체격, 대상 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 항체는 성인 환자의 질환 또는 장애를 치료하거나 이러한 질환을 예방하는 데 사용될 때, 본 발명의 항체를 정상적으로 약 0.1 내지 약 60 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 약 5 내지 약 60, 약 10 내지 약 50 또는 약 20 내지 약 50 mg/kg 체중의 단일 용량으로 투여하는 것이 유리하다. 병태의 중증도에 따라 치료의 빈도와 기간을 조정할 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 300 mg 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 또는 약 50 mg의 초기 용량으로 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 초기 용량 이후에 항원 또는 이의 항원-결합 단편의 제 2 또는 다수의 후속적 용량은 대략 초기 용량과 동일하거나 이의 미만일 수 있는 양으로 투여될 수 있으며, 후속의 용량은 적어도 1일 내지 3일, 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주'; 적어도 12주 또는 적어도 14주 간격으로 분리된다.
다양한 전달 시스템, 예로, 리포솜 내의 피막화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내입이 공지되어 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다 (예로, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262: 4429-4432 참조). 도입 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막 외 및 경구 경로를 포함한다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 보강 주사, 상피 또는 점막 피부층 (예로, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 또한 소포, 상세하게 리포솜으로 전달될 수 있다 (예를 들어, Langer (1990) Science 249: 1527-1533 참조).
본 발명의 항체를 전달하기 위한 나노입자의 사용도 또한 본 명세서에서 고려된다. 항체-컨쥬게이션된 나노입자는 치료적 및 진단적 둘 다의 용도로 사용될 수 있다. 항체-컨쥬게이션된 나노입자 및 제조 및 사용 방법은 아루에보 등에 의해 (Arruebo, M., et al. 2009 "Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications" in J. Nanomat. Volume 2009, Article ID 439389, 24 pages, doi: 10.1155/2009/439389) 자세하게 기술되어 있다. 나노입자는 바이러스 감염된 세포를 표적화하기 위해 개발되어 약제학적 조성물에 포함된 항체에 컨쥬게이션될 수 있다. 약물 전달을 한 나노입자는 또한, 예를 들어 각각이 본 명세서에서 전문이 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 제 8257740호 또는 제 8246995호에 기술되어 왔다.
소정의 상황에서, 상기 약제약적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 전신적 용량의 일부만을 필요로 한다.
주사 가능한 제조물은 정맥내, 피하, 피내, 두개내, 복강내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제조물은 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 제조물은 상기 기술된 항체 또는 그의 염을, 예로 통상적으로 주사에 사용되는 무균의 수용성 매질 또는 유성 매질에 용해하거나, 현탁하거나, 에멀전화하여 제조될 수 있다. 주사용 수용성 매질로서는, 예를 들어 생리식염수, 포도당 기타 보조제를 포함하는 등장액 등이 있고, 이는 알코올 (예로, 에탄올), 폴리올 (예로, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예로, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50몰) 부가물] 등과 같은 적절한 용해화제와 조합으로 사용될 수 있다. 유성 매질로서는, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 용해제와 조합으로 사용될 수 있는, 예로 참기름, 대두유 등이 채용될 수 있다. 따라서 제조된 주사는 바람직하게 적절한 앰풀에 충전된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하로 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 용도를 바로 갖는다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 포함하는 교체가능한 카트리지를 사용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 바로 폐기되어 약제학적 조성물을 포함하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 펜 전달 장치는 다시 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장조에 보유된 약제학적 조성물로 사전충전된다. 일단 저장조가 약제학적 조성물을 비우면, 전체 장치는 폐기된다.
다수의 재사용가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 예로는 일부만 언급하자면 오토펜TM (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONICTM 펜 (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25TM 펜, HUMALOGTM 펜, HUMALIN 70/30TM 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPENTM I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), 노보펜 주니어TM (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BDTM 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM 및 OPTICLIKTM (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로는 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 일부만 언급하자만 SOLOSTARTM 펜 (Sanofi-Aventis), FLEXPENTM (Novo Nordisk) 및 KWIKPENTM (Eli Lilly), SURECLICKTM 자동주사기 (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) 및 HUMIRATM 펜 (Abbott Labs, Abbott Park, IL)을 포함한다.
유리하게는, 상기에 지술된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 적합한 단위 용량의 투약 형태 내에 제조된다. 이러한 단위 용량의 투약 형태는 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제 (앰풀), 좌제 등을 포함한다. 포함된 항체의 양은 일반적으로 단위 용량의 투약 형태 당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사 형태의 경우, 항체가 다른 투약 형태에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 포함되는 것이 바람직하다.
항체의 예방적 또는 치료적 용도
본 발명의 항체는 ZIKV 감염과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 및/또는 이러한 질환, 장애 또는 병태와 관련된 적어도 하나의 증상을 완화시키는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 바이러스 역가를 감소시키거나 또는 숙주에서 바이러스 부하를 감소시키는데 유용하다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 치료적 용량으로 ZIKV 감염을 갖는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 항체는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 병태의 중증도를 경감 시키거나, 예방하거나, 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 상기 항체는 발열, 두통, 관절통, 근육통 및 반점 구진성 발진을 포함하지만 이에 국한되지 않는 ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상의 중증도를 완화시키거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서는 본 발명의 하나 이상의 항체를 예방적으로, 면역 저하된 개체와 같은 ZIKV 감염을 발병시킬 위험이 있는 개체, ZIKV를 보유하는 것으로 여겨진 모기에 물렸던 사람, ZIKV에노출되었던 임신부, ZIKV 발병이 있는 것으로 알려진 국가에 살거나 방문하고 아이를 임신하려고 생각하는 여성, ZIKV를 옮기는 것으로 의심된 모기를 보유하는 것으로 알려진 지역에 방문하거나 사는 개인, ZIKV 발병이 있거나 있는 것으로 의심된 지역 또는 국가를 방문했거나 방문할 계획인 개인과 같은 ZIKV 감염을 발병시킬 위험이 있는 개체에게 사용하는 것도 역시 고려된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 본 항체는 ZIKV 감염으로 고생하거나 바이러스를 보유한 모기에 의해 물린 자국을 통해 ZIKV에 노출된 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 항체는 ZIKV 감염을 치료하거나 완화시키는데 유용한 당업자에게 공지된 임의의 다른 제제 또는 임의의 다른 요법과 함께 보조 요법으로서 사용된다.
조합 요법
조합 요법은 본 발명의 항-ZIKV 항체 또는 본 발명의 항체의 생물학적 활성 단편과 유리하게 조합될 수 있는 본 발명의 항체 및 임의의 추가적인 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 항체는 ZIKV 감염을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 약물 또는 제제와 상승작용적으로 결합될 수 있다.
예를 들어, 바이러스 감염을 치료하기 위한 예시적인 제제는, 예로 항-바이러스성 약물, 항-염증성 약물 (코티코스테로이드 및 항-TNF와 같은 비-스테로이드성 항-염증성 약물과 같음), ZIKV에 대한 백신, 인터페론, 면역조절제 또는 ZIKV 감염을 치료하는 임의의 기타 완화 요법을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 제 2 치료제와 조합하여 ZIKV 감염 환자의 바이러스 부하를 감소 시키거나, 감염의 하나 이상의 증상 및/또는 태아 또는 남성 생식기관으로 전파를 개선시킬 수 있다.
소정의 구현예에서, 상기 제 2 치료제는 또 다른 상이한 항체 또는 ZIKV E에 특이적인 항체 칵테일이며, 상기 칵테일 내의 상이한 항체 또는 항체는 본 발명의 항체와 동일한 에피토프 또는 중첩하는 에피토프에 결합하거나 하지 않을 수 있다. 소정의 구현예에서, 제 2 치료제는 상이한 ZIKV 단백질에 대한 항체이다. 제 2 항체는 바이러스의 상이한 균주로부터의 하나 이상의 상이한 ZIKV 단백질에 특이적일 수 있다. 본 명세서에서는 ZIKV에 대한 중화 또는 억제 활성을 갖는 본 발명의 항체의 조합 ("칵테일")을 사용하는 것이 고려된다. 일부 구현예에서, 비-경쟁 항체는 ZIKV가 돌연변이로 인해 탈출하는 능력을 감소시키도록 조합하여 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조합을 포함하는 항체는 E 상의 구별된 중첩되지 않는 에피토프에 결합한다. 상기 조합을 포함하는 항체는 세포에 대한 바이러스 부착을 차단할 수 있고/거나 바이러스의 세포막에 융합을 억제할 수 있으며, 이렇게 할 때 숙주 세포 내로의 ZIKV 진입을 차단할 수 있다. 항체는 MR766 (우간다 1947), PRVABC59 (푸에르토리코 2015) 및 FLR (콜롬비아 2015) 균주로부터 선택된 ZIKV 균주로부터의 E와 상호작용할 수 있으며, 단독으로 또는 임의의 상기 언급된 하나 이상의 제제와 조합으로 언급된 임의의 하나 이상의 ZIKV 균주 또는 이의 변이체를 중화시킬 수 있다.
본 명세서에서 교차-경쟁하지 않는 하나 이상의 항체를 포함하는 본 발명의 항-ZIKV E 항체의 조합을 사용하는 것도 역시 고려된다. 소정의 구현예에서, 상기 조합은 본 발명의 적어도 두 개 또는 적어도 세 개 항체의 혼합물을 포함하는 칵테일을 포함한다. 상기 칵테일 내의 항체는 바이러스 또는 바이러스 감염된 세포를 중화시키는 능력 또는 바이러스의 세포에 부착을 차단하거나 바이러스의 세포막과 융합을 차단하는 능력 또는 ZIKV E에 결합하는 능력이 다를 수 있다.
본 명세서에 사용된 바, 용어 "이와 조합으로"는 추가적인 치료적 활성 성분(들)이 본 발명의 적어도 하나의 항-ZIKV E 항체 또는 본 발명의 두 개 이상의 항체를 포함하는 칵테일의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있는 것을 의미한다. 용어 "이와 조합으로"는 또한 항-ZIKV E 항체 및 제 2 치료제의 순차적 또는 동시적 투여를 포함한다.
추가적인 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-ZIKV E 항체의 투여 전에 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제 1성분은 제 2 성분의 투여 1주 전, 72시간 전, 60시간 전, 48시간 전, 36시간 전, 24시간 전, 12시간 전, 6시간 전, 5시간 전, 4시간 전, 3시간 전, 2시간 전, 1시간 전, 30분 전, 15분 전, 10분 전, 5분 전 또는 1분 미만 전에 투여되는 경우 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분의 "투여 전"에 투여되는 것으로 고려될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-ZIKV E 항체의 투여 후에 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제 1 성분은 제 2성분의 투여 1분 후, 5분 후, 10분 후, 15분 후, 30분 후, 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후, 4시간 후, 5시간 후, 6시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 36시간 후, 48시간 후, 60시간 후 및 72시간 후에 투여되는 경우 상기 제 1 성분이 상기 제 2 성분의 "투여 후"에 투여되는 것으로 고려될 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 추가적인 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-ZIKV E 항체의 투여와 동시에 개체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 목적으로 "동시적" 투여는 예로 항-ZIKV E 항체 및 추가적인 치료적 활성 성분을 개체에게 단일 투약 형태로 또는 서로 약 30분 이하 이내에서 개체에게 투여된 별도의 투약 형태로의 투여를 포함한다. 별도의 투약 형태로 투여되는 경우, 각각의 투약 형태는 동일한 경로를 통해 투여될 수 있고 (예로, 항-ZIKV E 항체 및 추가적인 치료적 활성 성분 모두가 정맥내 등으로 투여될 수 있음); 대안적으로, 각각의 투약 형태는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다 (예로, 항-ZIKV E 항체는 정맥내로 투여될 수 있고, 추가적인 치료적 활성 성분은 경구로 투여될 수 있음). 임의의 경우에서, 단일 투약 형태로, 동일한 경로에 의한 별도의 투약 형태로 또는 상이한 경로에 의한 별도의 투약 형태로 성분을 투여하는 것은 모두 본 발명의 목적으로 "동시적 투여"로 고려된다. 본 발명의 목적으로, 추가적인 치료적 활성 성분의 "투여 전", "투여와 동시에" 또는 "투여 후" (이들 용어는 상기 본 명세서에서 정의된 바와 같음) 항-ZIKV E 항체의 투여는 항-ZIKV E 항체의 추가적인 치료적 활성 성분과 "조합으로" 투여를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 항-ZIKV E 항체가 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 추가적인 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 함께 공동-제형화된 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 요법
소정의 구현예에 따르면, 본 발명의 항-ZIKV E 항체 (또는 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 하나 이상의 항-ZIKV E 항체의 조합 및 본 명세서에서 언급된 임의의 추가적인 치료적 활성 제제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물)의 단일 용량은 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 소정의 구현예에 따르면, 항-ZIKV E 항체 (또는 항-ZIKV E 항체의 조합 또는 본 발명의 하나 이상의 항체 및 본 명세서에서 언급된 임의의 추가적인 치료적 활성 제제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물)의 다중 용량은 정의된 기간 동안 개체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 본 관점에 따른 방법은 본 발명의 하나 이상의 항-ZIKV E 항체의 다중 용량을 개체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바, "순차적으로 투여하는"은 항-ZIKV E 항체의 각각의 용량이 상이한 시점에, 예로 선결정된 간격 (예로, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 상이한 일에 개체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 항-ZIKV E 항체의 단일 초기 용량, 이후에 항-ZIKV E 항체의 한 번 이상의 이차 용량 및 선택적으로 이후에 항-ZIKV E 항체의 한 번 이상의 삼차 용량을 환자에게 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "이차 용량' 및 "삼차 용량"은 본 발명의 항-ZIKV E 항체의 시간적인 투여 순서를 말한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시 투여되는 용량 ("기준 용량"이라고도 역시 지칭됨)이고; "이차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "삼차 용량"은 이차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 이차 및 삼차 용량은 모두 동일한 양의 항-ZIKV E 항체를 포함할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 견지에서 서로 다를 수 있다. 그러나, 소정의 구현예에서, 치료 과정 동안 초기, 이차 및/또는 삼차 용량에 포함된 항-ZIKV E 항체의 양은 서로 다르다 (예로, 적절하게 상하 조정됨). 소정의 구현예에서, 두 번 이상 (예로, 2, 3, 4 또는 5번)의 용량은 치료 요법의 시작 시 "로딩 용량"으로서 투여되고, 이후에 더 적은 빈도를 기초로 후속의 용량 (예로, "유지 용량")이 투여된다.
본 발명의 소정의 예시적인 구현예에서, 각각의 이차 및/또는 삼차 용량은 바로 선행 용량 후 1 내지 48시간 (예로, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26 또는 26½ 이상)에 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바, 어구 "바로 선행 용량"은 다중 투여의 순서에서, 일련의 바로 다음 용량의 투여 전에 개입된 용량이 없이 환자에게 투여되는 항-ZIKV E 항체의 용량을 의미한다.
본 발명의 본 관점에 따른 방법은 임의의 수의 이차 및/또는 삼차 용량의 항-ZIKV E 항체를 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 단 한 번의 이차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 두 번 이상 (예로, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 이상)의 이차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 소정의 구현예에서, 단지 단일 삼차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 두 번 이상 (예로, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 이상)의 삼차 용량이 환자에게 투여된다.
본 발명의 소정의 구현예에서, 이차 및/또는 삼차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정 동안 달라질 수 있다. 투여 빈도도 역시 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사가 치료하는 과정 동안 조정할 수 있다.
항체의 진단적 용도
본 발명의 항-ZIKV E 항체는 예로 진단적 목적으로 시료에서 ZIKV를 검출하고/거나 측정하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예는 바이러스 감염과 같은 질환 또는 장애를 검출하기 위한 검정법에서 본 발명의 하나 이상의 항체의 사용을 고려한다. ZIKV에 대한 예시적인 진단적 검정법은, 예로 환자로부터 획득된 시료를 본 발명의 항-ZIKV E 항체와 접촉시키는 단계를을 포함할 수 있으며, 항-ZIKV E 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지되거나 환자 시료로부터 ZIKV를 선택적으로 분리하기 위해 포획 리간드로서 사용된다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-ZIKV E 항체는 자체가 검출가능하게 표지된 이차 항체와 조합하여 진단적 용도에 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 3H, 14C, 32P, 35S 또는 I125와 같은 방사성 동위원소; 플루오레신 이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광성 또는 화학발광성 분체; 또는 알칼라인 포스파타제, 
- 갈락토시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제와 같은 효소를 포함할 수 있다. 시료에서 ZIKV를 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특이적인 예시적 검정법은 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA), 방사선면역 검정 (RIA) 및 형광-활성화 세포 선별 (FACS)을 포함한다.
본 발명에 따른 ZIKV 진단적 검정법에서 사용될 수 있는 시료는 정상 또는 병리학적 조건 하에 검출가능한 정량의 ZIKV 또는 이의 단편 둘 중 하나를 포함하는 환자로부터 획득가능한 임의의 조직 또는 유체 시료를 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자 (예로, ZIKV와 관련된 질환에 걸리지 않은 환자)로부터 얻은 특정한 시료에서 ZIKV의 수준을 측정하여 ZIKV의 기준선 또는 표준 수준을 초기에 설정한다. ZIKV의 이 기준 수준은 다음으로 ZIKV-연관된 병태 또는 이러한 병태와 연관된 증상이 있는 것으로 의심되는 개체로부터 얻은 시료에서 측정된 ZIKV 수준과 대비될 수 있다.
ZIKV에 특이적인 항체는 추가적인 표지 또는 분체를 포함하지 않을 수 있거나, N-말단 또는 C-말단 표지 또는 분체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 표지 또는 분체는 바이오틴이다. 결합 검정법에서, 표지 (존재하는 경우)의 위치는 펩타이드가 결합되는 표면과 대비하여 펩타이드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅되는 경우, N-말단 바이오틴을 포함하는 펩타이드는 펩타이드의 C-말단 부분이 표면에서 멀어지도록 배향될 것이다.
도 1. 모든 플래비바이러스와 교차-반응하는 키메라 항체를 사용하여 항체 의존성 증진 (ADE)을 측정하기 위한 면역형광 검정의 결과를 나타낸다.
도 2. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 체중 감소의 예방에 미치는 항-지카 항체 H4H25703N의 보호 효과를 나타낸다.
도 3. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 체중 감소의 예방에 미치는 항-지카 항체 H4H25619P의 보호 효과를 나타낸다.
도 4. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 생존에 미치는 항-지카 항체 H4H25703N의 보호 효과를 나타낸다.
도 5. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 생존에 미치는 항-지카 항체 H4H25619P의 보호 효과를 나타낸다.
도 6. IgG1 또는 IgG4 둘 중 하나로서 제조된, 항-지카 바이러스 항체 H4H25703N을 사용하여 항체 의존성 증진 (ADE)을 측정하기 위한 검정의 결과를 나타낸다.
도 7. IgG1 또는 IgG4 둘 중 하나로서 제조된, 항-지카 바이러스 항체 H4H25619P를 사용하여 항체 의존성 증진 (ADE)을 측정하기 위한 검정의 결과를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b. 항체 H4H25703N 및 H4H25619P의 존재 하에서 생성된 탈출 돌연변이체를 사용한 ZIKV 중화를 나타낸다.
도 2. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 체중 감소의 예방에 미치는 항-지카 항체 H4H25703N의 보호 효과를 나타낸다.
도 3. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 체중 감소의 예방에 미치는 항-지카 항체 H4H25619P의 보호 효과를 나타낸다.
도 4. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 생존에 미치는 항-지카 항체 H4H25703N의 보호 효과를 나타낸다.
도 5. 지카 바이러스 감염된 마우스에서 생존에 미치는 항-지카 항체 H4H25619P의 보호 효과를 나타낸다.
도 6. IgG1 또는 IgG4 둘 중 하나로서 제조된, 항-지카 바이러스 항체 H4H25703N을 사용하여 항체 의존성 증진 (ADE)을 측정하기 위한 검정의 결과를 나타낸다.
도 7. IgG1 또는 IgG4 둘 중 하나로서 제조된, 항-지카 바이러스 항체 H4H25619P를 사용하여 항체 의존성 증진 (ADE)을 측정하기 위한 검정의 결과를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b. 항체 H4H25703N 및 H4H25619P의 존재 하에서 생성된 탈출 돌연변이체를 사용한 ZIKV 중화를 나타낸다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 본 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 발명의 범위를 제한하려고 의도하지 않는다. 사용된 숫자 (예로, 양, 온도 등)의 측면에서 정확성을 보장하려고 노력을 하였지만 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압이거나 그 부근이다.
실시예 1: ZIKV에 대한 인간 항체의 생성
ZIKV에 대한 인간 항체는 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 포함하는 마우스에서 생성되었다. 일 구현예에서, ZIKV에 대한 인간 항체는 마우스 벨로시이뮨® (VELOCIMMUNE®)에서 생성되었다. 일 구현예에서, 벨로시이뮨® (VI) 마우스를 ZIKV prM/E를 인코딩하는 DNA로 면역화하였다 (진뱅크 기탁번호 ALU33341.1 및 서열번호 353도 역시 참조). 항체는 2주 간격으로 2회의 면역화를 포함하는 가속화된 요법에 따라 생성되었다. 항체 면역 반응을 ZIKV E-특이적 면역검정법으로 모니터링하였다. 예를 들어, 혈청은 ZIKV prM/E를 발현하는 세포로부터 생산된 바이러스-유사 입자 (VLP)에 대한 특이적 항체 역가를 분석하였다. B-세포 선별 기술학 (BST) 및 하이브리도마 방법 둘 다를 사용하여 항체-생산 클론을 분리하였다. 예를 들어, 원하는 면역 반응이 달성되면, 비장 세포를 수확하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 선별하여 ZIKV E-특이적 항체를 생산하는 세포주를 동정하였다. 이 기술 및 상기 기술된 다양한 면역원을 사용하여, 여러 키메라 항체 (예로, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 소유하는 항체)를 획득하였다. 이 방식으로 생성된 예시적인 항체는 H2aM25703N, H2aM25704N, H2aM25708N, H2aM25709N, H2aM25710N 및 H2aM25711N이라고 지정되었다.
항-ZIKV 항체는 또한 본 명세서에서 상세하게 전문이 참고문헌으로 통합된 미국 특허 제 7582298호에 기술된 바와 같이 골수종 세포에 융합하지 않고 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접적으로 분리되었다. 이 방법을 사용하여, 여러 개의 완전 인간 항-ZIKV E 항체 (예로, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 소유하는 항체)를 획득하였고; 이 방식으로 생성된 예시적인 항체는 H4H25566P, H4H25587P, H4H25591P, H4H25592P, H4H25598P, H4H25602P, H4H25617P, H4H25619P, H4H25622P, H4H25626P, H4H25630P, H4H25633P, H4H25634P, H4H25637P, H4H25640P, H4H25641P, H4H25703N, H4H25704N, H4H25708N, H4H25709N, H4H25710N, H4H25711N라고 지정되었다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체의 생물학적 성질은 하기 제시된 실시예에 자세하게 기술되어 있다.
실시예 2: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열
표 1은 본 발명의 선택된 항-ZIKV 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 제시되 어 있다.
항체는 전형적으로 다음의 명명법에 따라 본 명세서에서 지칭된다: Fc 접두사 (예로, "H1H", "H4H", "H2aM" 등), 이후에 숫자 식별자 (예로, 표 1 또는 2에 표시된 바와 같이 "25566", "25587", "25710" 등), 이후에 "P", "P2", "N", N2 또는 "B" 접미사가 이어진다. 본 명세서에서 사용된 항체 표시 상의 H1H 및 H4H 접두사는 항체의 소정의 Fc 영역 이소형을 나타낸다. 따라서, 이 명명법에 따라 항체는 예로 "H4H25566P", "H2aM25703N" 등이라고 지칭될 수 있다. 예를 들어 "H4H" 항체는 인간 IgG4 Fc를 가지고, "H2aM" 항체는 마우스 IgG2a Fc를 가진다 (모든 가변 영역은 항체 지정에서 첫 번째 'H'로 표시된 바와 같이 완전히 인간이다). 당업자라면 이해될 수 있는 바와 같이, 특정한 Fc 이소형을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만 (예로, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4를 가진 항체 등으로 전환될 수 있음), 임의의 경우에도 표 1 또는 표 2에 나타낸 수치 식별자로 표시된 가변 도메인 (CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이고 항원에 대한 결합 성질은 Fc 도메인의 특성과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
실시예 3: 지카 전구막-외투 중간체 (prM/E) 폴리단백질에 대한 단일클론 항체의 결합을 평가하는 결합 검정법
ZIKV E에 결합하는 항-ZIKV 단일클론 항체 패널의 능력을 조사하기 위해, 전기화학발광 기반의 검출 플랫폼 (MSD)에서 prM/E-발현 세포로부터 제조된 ZIKV 바이러스-유사 입자 (VLP)를 사용하는 시험관내 결합 검정법이 개발되었다.
VLP는 ZIKV prM/E 폴리단백질 (기탁번호 ALU33341.1 (서열번호 353으로도 역시 나타냄), ZIKV 폴리 프로테인의 아미노산 잔기 123-795번)을 일시적으로 발현하는 HEK293T/17 세포로부터 생성되었다. 소포성 구내염 바이러스 (VSV) 당단백질 (G)을 발현하는 세포로부터 제조된 VLP도 또한 음성 결합 조절로서 생성되었다. IgG 검출 항체에 대한 부적절한 음성 대조군으로서의 인간 IgG4 및 마우스 IgG2a 항체에 대한 음성 대조군이 실험에 포함된다.
실험은 다음의 절차에 따라 수행되었다. 상기에 기술된 두 가지 출처로부터의 VLP은 PBS에서 희석되었고, 96-웰 탄소 전극 플레이트 (멀티-어레이 고결합 플레이트, MSD) 내에 접종되었으며, 4℃에서 밤샘 동안 배양되어 VLP를 접착하도록 허용되었다. 비특이적 결합 부위는 실온에서 1시간 동안 PBS에서 2% BSA (w/v)에 의해 차단되었다. 플레이트-결합된 입자에, 1X PBS + 0.5% BSA 완충액 및 단독 완충액에서 1.7pM 내지 100nM 범위를 가진 일련의 희석액으로 된 항-ZIKV 및 대조군 항체를 두 벌로 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 다음으로, 플레이트를 1X PBS로 세척하여 AquaMax2000 플레이트 세척기 (MDS Analytical Technologies)를 사용하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트-결합된 항체가 설포-태그TM-컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체 (Meso Scale Development) 또는 설포-태그TM-컨쥬게이션된 항-마우스 IgG 항체 (Jackson Immunoresearch)로 실온에서 1시간 동안 검출되었다. 세척 후, 제조사의 권장된 절차에 따라 판독 완충액 (MSD)으로 플레이트를 현상시키고, 발광 신호를 섹터 영상화기 600 (MSD) 장치로 기록하였다. 직접 결합 신호 (RLU)를 항체 농도의 함수로서 분석하고, 데이터는 그래프패드 프리즘 TM 소프트웨어를 사용하여 시그모이드형 (네 개-매개변수 로지스틱) 용량-반응 모델에 맞추었다. 최대 결합 신호의 50%가 검출되는 항체 농도로서 정의되는 EC50 값을 ZIKV prM/E VLP에 대해 각 항체의 효능을 나타내도록 결정하였다. 또한, 부적절한 VSV G VLP에 대한 ZIKV prM/E VLP 상의 11.1 nM에서의 항체의 결합 신호의 비율을 계산하였다. 결합 비율이 2 미만인 항체는 표 3에서 NB로서 표시하였다. NB는 검정 조건 하에서 관찰된 특이적 결합 없음을 말한다.
결과 요약 및 결론
무독성 VSV G-포함 VLP에 대한 결합과 비교하여 prM/E 발현 세포로부터 제조된 ZIKV VLP를 특이 적으로 결합시키는 항-ZIKV 단일클론 항체의 능력을 면역결합 검정법을 사용하여 평가하였다. 100 nm 정도까지의 항체 농도로 96-웰 고결합 플레이트 (MSD)에 고정화된 VLP에 대한 항체 용량 의존적 결합은 설포-태그TM-컨쥬게이트된 항-인간 IgG 또는 항-마우스 IgG 항체를 사용하여 검출하였고, 전기화학발광성에서 결합 신호를 섹터 영상화기 600 (MSD) 상에 기록하였다. RLP 값은 VLP에 결합하는 항체에 대해 결정되었다. ZIKV prM/E VLP의 경우 EC50 값을 효능의 척도로서 계산하였다. ZIKV 결합 프로파일에 영향을 미치는 부적절한 배경을 가진 항체의 경우, 더 높은 농도는 EC50 값의 계산에서 제외되었으며 표에서 값은 이탤릭체로 표시된다. 11.1 nM에서 ZIKV prM/E 및 무관한 발현 VLP에 대한 항체의 결합 신호의 비교를 사용하여 ZIKV 단백질에 대한 결합 특이성을 평가하였다. 특이적 결합은 해당 농도에서 무관한 VLP와 비교하여 ZIKV prM/E 발현 VLP에 대한 2배 이상의 결합 비율을 갖는 항체로서 정의된다.
결합 결과는 표 3에 요약되어 있다. ZIKV prM/E VLP에 대한 결합의 EC50 값이보고되며, 테스트 항체의 경우 87pM 내지 133nM 범위를 가진다. 항체, H4H25640P 및 H4H25704N의 경우, 고농도에서의 결합 값을 무관한 VSV G VLP 상의 높은 배경을 보상하기 위해 EC50 값의 계산에서 배제하였다. 11.1nM 농도에서의 VSV G VLP의 결합 대비 ZIKV prM/E VLP 상의 결합의 비율도 역시 보고되었다. 평가된 모든 테스트 항체는 ZIKV prM/E VLP에 특이적으로 결합하였다. 음성 이소형 대조군 항체는 예상된 바와 같이 특이적으로 결합하지 않았다 (데이타 미표시).
실시예 4: 표면 플라스몬 공명에 의해 결정된 ZIKV prM80E에 대한 항체 결합
A. pH 의존적 해리 속도 상수
비아코아 4000 기기 (카탈로그 번호 28-9643-21)를 사용하는 실시간 표면 플라스몬 공명 바이오 센서를 사용하여 정제된 항-ZIKV mAb에 대한 지카 (prM80E)-mmH 결합의 해리 속도 상수를 결정 하였다. 비아코아 CM5 센서 표면은 인간 불변 영역으로 발현된 항-ZIKV 항체를 포획하기 위해 다중클론 염소 항-인간 Fc 항체 (Jackson Laboratories, # BR-109005-098)와의 아민 커플링에 의해 유도체화되었다. 비아코어 pH 추적 연구가 pH 7.4, 6.0, 5.5 및 5.0에서 0.01M Na2HPO4/NaH2PO4, 0.15M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P20으로 구성된 완충액 (PBS-P 전개 완충액)에서 수행되었다. 본 명세서에서 ZIKV-mmH라로 지칭되는 C-말단 myc-myc-his 태그를 갖는 ZIKV (prM80E) (서열번호 354)를 PBS-P 전개 완충액 (30nM의 농도)에서 제조하고, 30 μL/분의 유속으로 항-ZIKV 단일클론 항체 포획된 표면 위에 주입하였다. 상기 포획된 단일클론 항체와 ZIKV-mmH의 연관성이 PBS-P 전개 완충액에 pH 7.4에서 3분 동안 모니터링되었고, PBS-P 전개 완충액에 pH 7.4, pH 6.0, pH 5.5 또는 pH 5.0에서 ZIKV-mmH의 해리는 10분 동안 모니터링되었다. 모든 pH 추적 실험은 37℃에서 수행되었다. 역학적 해리 (k d) 속도 상수는 스크러버 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 1 : 1 결합 모델에 실시간 센서그램을 맞추어 결정되었다. 해리 반감기 (t 1/2)는 역학적 속도 상수로부터 다음과 같이 계산되었다:
t½ (분) = ln2 /(60 × kd)
37℃에서 정제된 항-ZIKV mAb에 ZIKV-mmH 결합에 대한 결합 역학 매개변수를 표 4A 및 4B에 나타내었다.
결과 및 요약
항-ZIKV 항체로부터 ZIKV.mmH의 해리 (kd 및 T1/2)에 미치는 pH의 효과는 37℃에서 pH 7.4, 6.0, 5.5 및 5.0에서 연구되었다. 본 발명의 항-ZIKV 항체 H4H25710N, H4H25602P 및 H4H25598P는 해리에서 가장 높은 pH 의존성 변화를 보였다. 항-ZIKV-항체 H4H25566P는 해리에서 적당한 pH 의존적 변화를 보였던 반면, 나머지 ZIKV 항체는 해리에서 유의한 pH 의존성 변화를 보이지 않았다.
B. 25℃ 및 37℃에서 결합 친화성 및 역학
정제된 항-ZIKV 단일클론 항체에 결합하는 ZIKV (prM80E)-mmH 단백질에 대한 평형 해리 상수 (K D 값)를 비아코아 4000 기기 상에서 실시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서 검정법을 사용하여 결정 하였다. 비아코아 센서 표면은 인간 불변 영역으로 발현된 항-ZIKV 항체를 포획하기 위해 다중클론 염소 항-인간 Fc 항체 (Jackson Laboratories, # BR-109005-098)와의 아민 커플링에 의해 유도체화되었다. 비아코아 결합 연구는 HBS-P 전개 완충액 (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P20)에서 수행되었다. C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그 (mmH)를 갖는 ZIKV (prM80E) 단백질을 회사내에서 제조하였고, 본 명세서에서 ZIKV-mmH (서열번호 354 참조)라고 지칭하였다. HBS-P 전개 완충액에서 제조된 ZIKV-mmH (30 nM 내지 0.37 nM의 범위)의 상이한 농도 (3배 희석) 물)를 30 μL/분의 유속으로 항-ZIKV 항체 포획 표면 위에 주입하였다. 포획된 단일클론 항체 각각에 대한 ZIKV-mmH의 연관성을 3분 동안 모니터링하고, 해리를 HBS-P 전개 완충액에서 8분 동안 모니터링하였다. 모든 결합 역학 실험은 25℃ 또는 37℃ 둘 중 하나에서 수행되었다. 역학적 연관성 (k a) 및 해리 (k d) 속도 상수는 스크러버 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 1 : 1 결합 모델에 실시간 센서그램을 맞추어 결정되었다. 결합 해리 평형 상수 (k D ) 및 해리 반감기 (t 1/2)는 역학적 속도 상수로부터 다음과 같이 계산되었다:
25℃ 또는 37℃에서 항-ZIKV 항체에 ZIKV-mmH 결합에 대한 결합 역학 매개변수는 표 5 및 표 6에 나타내었다.
결과 및 요약
본 발명의 20개 항-지카 항체 모두가 25℃에서 70 pM 내지 27.7 nM의 범위를 가진 K D 값으로 ZIKV-mmH에 결합되었다 (표 5). 본 발명의 항-ZIKV 항체가 37℃에서 621 pM 내지 52.5 nM의 범위를 가진 K D 값으로 ZIKV-mmH에 결합되었다 (표 6). 예상된 바와 같이, 음성 이소형 대조군은 결합 없음 (데이터 미표시)을 보여주었다.
실시예 5: ZIKV E에 특이적인 항체를 이용한 ZIKV의 중화
베로 세포 (아프리카 녹색 원숭이 신장-ATCC® CCL81)는 ZIKV로의 감염 하루 전에 10% 열 불활성화 FBS 및 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민을 포함하는 MEM-알파 완전 배지의 투명한 바닥을 갖는 코닝 검정색 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰 당 10,000개 세포로 접종되었다.
베로 세포의 감염에 사용된 ZIKV 균주는 MR766 (1947년 우간다에서 보초 레서스 원숭이로부터 분리됨. 기탁번호 # AY632535), FLR (2015년 12월에 콜롬비아에서 인간으로부터 분리됨. 기탁번호 # KU820897) 및 PRVABC59 (푸에르토리코에서 2015년 12월에 인간으로부터 분리됨. 기탁번호 # KU501215).
중화/감염 일에, 테스트 항체는 2% 열 불활성화 FBS 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민을 포함하는 MEM에서 2X 농도로 희석되었고, 37℃에서 30분 동안 ZIKV와 1 : 1 혼합되었다.
배지가 도말된 베로 세포로부터 제거되었고, 다음으로 15분마다 검정 플레이트를 가만히 교반하면서 항체 및 바이러스의 1 : 1 혼합물과 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 항체 처리된 바이러스 접종물을 제거하고, 세포를 1%의 열 불활성화 FBS, 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민 및 1% 메틸셀룰로오스를 포함하는 DMEM 100 uL로 오버레이하고, 5% CO2에 37℃로 밤샘 (12 내지 16시간) 동안 배양되었다.
다음 날에, 오버레이 배지는 세포로부터 흡인되었고, PBS로 두 번 세척한 다음 아세톤 및 메탄올의 얼음 냉각된 1 : 1 혼합물로 4℃에서 30분 동안 고정되었다. 고정된 세포를 PBS로 두 번 세척한 후, 0.1% 트리톤-X 및 5% FBS를 포함하는 PBS로 실온에서 15 분간 투과시켰다. 세포를 PBS 단독으로 한 번 세척하고, 이후에 비-특이적 결합을 차단하기 위해 5% FBS를 포함하는 PBS로 실온에서 30분 동안 배양하였다. 다음으로 세포를 5% FBS 및 0.1% 트윈-20을 포함한 PBS에 1 : 10,000으로 희석하여 다중클론 항체 (UTMB로부터 얻은 지카 마우스 면역 복수액)와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 분자 장치 아쿠아맥스 4000 플레이트 세척기를 사용하여 300 uL PBS로 6번 세척한 다음, 이차 항체 (라이프 테크놀로지 알렉사-488 컨쥬게이션된 염소-항 마우스 IgG)와 함께 실온에서 1시간 동안 암실에 배양하였다. 세포를 플레이트 세척기에서 6번 세척하고, 100 uL PBS를 분석 전에 첨가하였다. 미니 맥스 플레이트 판독기가 장착된 스펙트라맥스를 사용하여 각 웰을 촬영하고 구별된 형광 초점을 계수하는 설정을 사용하여 분석을 완료하였다.
중화%는 다음과 같이 계산되었다:
중화% = 각 단일클론 항체 농도에서 감염된 세포 수 - 검정 배경
바이러스 단독 대조군에서 감염된 세포 수 - 검정 배경
중화 백분율로서 표현된 결과는 프리즘 5 소프트웨어 (GraphPad Software, Inc.)로 비선형 회귀 (4개-매개변수 로지스틱)를 사용하여 분석하여 IC50 값을 획득하였다. 결과를 하기 표 7 및 8에 나타낸다.
결과 요약 및 결론
하기 표 7 및 8에 나타낸 데이터는 본 명세서에 기술된 실험적 설계를 사용하여 본 발명의 20개의 항-ZIKV 바이러스 항체 중 18개가 ZIKV 균주 MR766, PRVABC59 (푸에르토리코 2015) 및 FLP (콜롬비아 2015)의 감염성을 약 10-11 M 내지 약 10-9 M의 범위를 가진 IC50로 강력하게 중화하는 것을 보여준다. 예상된 바와 같이, 음성 이소형 대조군은 중화 없음 (데이터 미표시)을 보여주었다.
실시예 6: 옥텟 교차 경쟁 검정법
두 개의 항체가 본 명세서에서 ZIKV.mmH (서열번호 354)라고 지칭되는 ZIKV (prM80E)-mmH 상의 그들의 에피토프에 결합하기 위해 서로 경쟁하는지 여부를 평가하기 위해, 항-ZIKV 단일클론 항체 간의 결합 경쟁을 옥텟 레드384 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 라벨 없는 생체층 간섭측정법 검정을 사용하여 결정되었다. 교차 경쟁 실험은 25℃에서 0.01 M HEPES pH7.4, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 트윈-20, 0.1 mg/mL BSA (HBS-P 완충액)에서 1,000의 속도로 플레이트 진탕하면서 수행되었다. 테스트된 모든 항-ZIKV 항체 및 ZIKV-mmH 용액을 옥텟 HBS-P 완충액에서 제조하였다. 2개의 항체가 ZIKV-mmH 상에서 그들 각각의 에피토프에 결합하기 위해 서로 경쟁할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 대략 ~ 0.97 내지 0.112 nm의 ZIKV-mmH를 10 μg/mL의 ZIKV-mmH를 포함하는 웰로부터 항-His 코팅된 옥텟 바이오센서 팁 상에 90초 동안 처음 포획하였다. ZIKV-mmH 포획된 옥텟 바이오센서 팁은 20 ug/mL의 제 1 항-ZIKV 단일클론 항체 (본 명세서에서 mAb-1라고 지칭함)를 포함하는 웰 내에 5분 동안 침지시키고, 이후에 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 (본 명세서에서 mAb-2하고 지칭함)를 포함하는 웰에 침지시킴으로써 포화되었다. 단계들 사이에 옥텟 바이오센서 팁을 HBS-P 완충액으로 30초 동안 세척하였다.
실험 과정 동안 실시간 결합 반응을 모니터링하고 모든 단계의 끝에는 결합 반응을 기록하였다. mAb-1 및 다음으로 차단 단일클론 항체에 대한 ZIKV-mmH 결합 반응은 배경 결합이 보정되어 비교되었고, 상이한 항-ZIKV 단일클론 항체의 경쟁/비-경쟁적 행동이 결정되었다.
표 9는 결합 순서와는 상관없이 양방향으로 경쟁하는 항체의 관련성을 명확하게 정의한다. 2개의 항-ZIKV 단일클론 항체, H4H25619P 및 H4H25703N은 본 발명에 기술된 나머지 항체와 교차 경쟁하지 않았다.
실시예 7: 면역형광 검정법을 이용한 항체 의존성 증진 (ADE)의 측정
ZIKV 항체가 항체 의존성 증진 (ADE)에 미치는 영향을 결정하기 위해 면역형광 검정법 (하기 기술됨)을 사용하여 실험을 수행하였다.
일 실험에서, 모든 플래비바이러스와 교차-반응하는 키메라 항체가 진뱅크 기탁번호 KJ438784 (
경쇄) 및 KJ438785.1 (중쇄)에서 발견되는 중쇄 및 경쇄 서열을 사용하여 만들어졌다. REGN4203 (hIgG1), REGN4204 (hIgG4s) 및 REGN4206 (hIgG4us)로 지정된 세 가지 항체가 제조되었다. REGN4203은 서열번호 359에 나타낸 중쇄 (HC) 및 서열번호 360에 나타낸 경쇄 (LC)를 갖는다. REGN4204는 서열번호 361로 나타낸 중쇄 (HC) 및 서열번호 362로 나타낸 경쇄 (LC)를 갖고, REGN4206은 서열번호 363으로 나타낸 중쇄 (HC) 및 서열번호 364로 나타낸 경쇄 LC)를 갖는다.
또 다른 실험에서, H4H25703N (서열번호 258/266의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍) 및 H4H25619P (서열번호 114/122의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍)로 지정된 두 개의 항-지카 바이러스 항체를 동일한 면역형광 검정법을 사용하여 ADE에 미치는 그들의 효과에 관하여 테스트하였다. 각각의 항-지카 항체 H4H25703N 및 H4H25619P는 서열번호 356의 아미노산 서열을 포함하는 Fc를 갖는 IgG1 또는 서열번호 357에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 Fc를 갖는 IgG4 둘 중 하나로서 제조되었다. H4H25703N의 중쇄 (HC)의 전장의 아미노산 서열을 서열번호 367로 나타내고, H4H25703N의 경쇄 (LC)의 전장의 아미노산 서열을 서열번호 368로 나타낸다. H4H25619P의 중쇄 (HC)의 전장 아미노산 서열을 서열번호 370으로 나타내고, H4H25619P의 경쇄 (LC)의 전장 아미노산 서열을 서열번호 371로 나타낸다.
항체를 RPMI + 10% FBS, 1X 페니실린/스트렙토마이신/글루타민에서 50, 10, 2, 0.4 및 0.08 ug/mL의 최종 농도를 위해 2X로 희석하였다. 100 uL의 각 항체가 다음으로 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 2,500 ffu (형광 초점 단위)의 바이러스를 포함하는 RPMI 완전 배지로 1 : 1 혼합되었다. 300 uL의 RPMI 완전 배지에서 80,000개의 K562 세포를 다음으로 항체/바이러스 혼합물에 첨가하고, 3일 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 감염 후 1일 및 2일에 100 uL의 상층액을 제거하고 -80℃로 동결시켰다. 3일째에, 남은 상청액을 모으고 -80℃로 동결시켰다.
상청액의 바이러스 부하를 검출하기 위해, 10% FBS, 1X 페니실린/스트렙토 마이신/글루타민을 포함하는 MEM-알파의 검정색/투명-바닥 96-웰 세포 배양 플레이트에서 베로 세포를 10,000개 세포/웰로 접종하였다. 세포를 밤샘 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 감염 당일에, 상기로부터 얻은 상등액 시료를 RPMI 완전 배지로 희석시켰다. 각 희석액 50 uL을 베로 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 15분마다 가만히 교반하면서 1시간 동안 항온 배양하였다. 접종액을 세포로부터 제거하고, 세포를 100 uL의 DMEM + 1% FBS, 1X 페니실린/스트렙토 마이신/글루타민, 1% 메틸셀룰로오스로 오버레이하여 밤샘 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다.
감염된 세포는 실시예 5에서 이전에 기술된 바와 같이 면역형광 검정법에 의해 정량화하였다.
결과
도 1에 도시된 바와 같이, REGN4203은 항체 농도가 10-10 M에서 10-7 M로 증가할 때 바이러스 수율의 증가에 의해 나타난 바와 같이 ADE의 증가를 나타내었다. REGN4204는 항체 농도가 10-10 M에서 10-7 M으로 증가하면서 바이러스 수율의 적당한 증가를 보여주었다. 그러나, REGN4206은 항체의 농도가 10-10 M에서 10-7 M으로 증가하면서 바이러스 수율을 증가시키는 능력이 없는 점에서 보는 바와 같이 ADE에 미치는 효과가 없었다. 실제로, REGN4206은 바이러스 단독 대조군과 비교하여 차이를 나타내지 않았다.
도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 항-ZIKV 항체는 이의 IgG1 버전과는 달리, 서열번호 357에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 Fc를 갖는 IgG4로 제조될 때, ADE 활성을 유도하지 않는다.
실시예 8: ZIKV 감염된 마우스의 보호에 미치는 항-ZIKV 항체의 효과
ZIKV 감염의 마우스 모델에서 항-ZIKV 항체의 효과를 결정하기 위한 연구가 시행되었다.
간략하게, 감염 하루 전에, H4H25703N 및 H4H25619P로 지정된 두 개의 항-ZIKV 항체를 200 μL 용량 당 200, 50 또는 12.5 μg의 최종 농도를 위해 PBS로 희석하였다. 하루 후 인터페론 알파/베타 수용체 1 (IFNAR1) KO 마우스에게 느슨한 등목덜미 부위로 피하 주사를 통해 항체가 투여되었다. 감염 당일에, ZIKV 균주 FSS13025를 200 μL 용량 당 105 ffu로 1X 페니실린/스트렙토마이신/글루타민 및 2% 열-불활성화 우태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지로 희석시켰다. 마우스에게 복강내 주사를 통해 바이러스가 투여되었다. 감염 후 21 일까지 실험 과정 동안 마우스의 체중 감소를 모니터링하였다. 체중이 80% 미만으로 강하되거나 극심한 이환율 (떨림, 허약, 무반응)을 경험한 동물은 안락사시켰다. 안락사시켰던 이들 동물은 안락사 후 1일로서 사망일을 나타낸다 (예를 들어, 감염 후 6일째에 잡힌 동물은 7일까지 생존한 것으로 표시됨).
결과
결과는 도 2 내지 도 5에 나타낸 바와 같이, 이소형 대조군 항체를 수여받은 모든 마우스가 감염 후 9일까지 체중의 20% 이상을 소실하였으며 IACUC 지침에 따라 희생되어야 하는 것을 보여준다. H4H25703 항-ZIKV 항체 (도 2) 또는 H4H25619P 항-ZIKV 항체 (도 3) 둘 중 하나를 수여받은 마우스는 감염 후 21일까지 체중 감소를 더 잘 조절할 수 있었고; 200 ug 및 50 ug 실험군의 마우스에서는 없었고, 12.5ug 실험군의 마우스 중 40%는 20% 임계값 이상으로 체중 감소를 보였다. H4H25703N (도 4) 또는 H4H25619 (도 5)로 마우스의 전처리도 역시 그들의 생존율을 개선시켰고; 항체 200 ug 또는 50 ug의 둘 중 하나의 항체로 처리된 100%의 마우스 또는 12.5 ug의 각 항체로 처리된 60%의 마우스가 ZIKV로의 접종에 생존하였다.
실시예 9: H4H25703N 및 H4H25619P에 대한 결합 부위를 결정하기 위한 ZIKV 탈출 돌연변이체의 시험관내 생성
4 × 105 ffu MR766 ZIKV는 그래프패드 프리즘 (로그(저해제) 대비 반응-변수 기울기 (네 개 매개변수))에서 좌표화될 때 IC50 및 중화 곡선 분석의 기울기로부터 계산된 각 항체의 IC50, IC75, IC85, IC99, IC99 및 IC99.99에서 증가하는 농도의 H4H25703N 또는 H4H25619P (또는 이소형 대조군 항체)와 조합되었다. 계산은 f = 원하는 분획 (IC85의 경우, f = 85) 및 H = 기울기에서 다음과 같이 완료되었다:
바이러스와 항체를 37℃에서 30분 동안 함께 항온 배양한 후, 24-웰 플레이트에서 감염 하루 전에 접종된 2 Х 105개 베로 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 배양하고 매일 세포변성 효과를 확인하였다. 이소형 대조군 항체로 처리된 웰에서 세포변성 효과가 명백해지면, 바이러스 상등액을 H4H25703N 및 H4H25619P 처리된 웰로부터 수집하고 원심분리에 의해 세포 잔재물을 제거하였다. 세포변성 효과가 관찰된 항체의 가장 높은 농도를 가진 웰로부터 얻은 바이러스성 상청액은 다음으로 신선한 항체와 배양되었고, 신선한 사전-접종된 세포 상에 통과되었으며, 세포변성 효과가 명백해질 때까지 37℃, 5% CO2에 다시 배양되었다. 가장 높은 항체 농도 (IC99.99)에서 세포변성 효과가 관찰될 때까지 이 과정을 반복하였다. 바이러스 상층액을 IC99.99 웰로부터 수집하고 6 Х 106개의 베로 세포로 사전-접종한 T25 플라스크에 통과시켰다. 이들 세포 상에 세포변성 효과가 관찰되면, 바이러스를 수집하고 원심분리로 제거한 후 중화 검정법에 사용하여 그의 탈출구을 입증하고, 바이러스가 여전히 이차 항체에 의해 중화될 수 있는지 여부도 역시 결정하였다. 이 바이러스 확산으로부터의 감염된 세포를 또한 바이러스의 RNA 분리 및 서열 분석을 위해 1 mL 트리졸 내에 수집하였다.
중화 검정법
**
H4H25703N 및 H4H25619P의 압력 하에서 생성된 탈출 돌연변이체가 중화에 대한 저항성이 있는지 여부를 검증하기 위해, 베로 세포에서 중화 검정법을 수행하였다. 간략하게, 중화를 완성하기 위해 바이러스는 H4H25703N, H4H25619P 또는 이소형 대조군 항체의 농도를 11-점 곡선을 위해 10 ug/mL로부터 3배 희석된 200 pg/mL까지 범위의 농도로 감소시키면서 조합되었다. 바이러스와 항체를 검정색 투명-바닥 96-웰 세포 배양 플레이트에 사전-접종한 10,000개의 베로 세포 상에 첨가하기 전에 30분 동안 37℃에서 함께 항원 배양하였다. 배양 과정 동안 주기적으로 가만히 교반하면서 세포를 바이러스/항체 혼합물과 함께 1시간 동안 배양 하였다. 배양 후, 접종물을 제거하고 세포를 1% 메틸셀룰로스***를 포함하는 DMEM으로 오버레이하고 37℃, 5% CO2에서 밤샘 동안 배양하였다. 메틸셀룰로오스 오버레이를 세포로부터 흡인한 다음, PBS로 두 번 세척하고 아세톤 및 메탄올의 얼음 냉각된 1 : 1 혼합물로 4℃에서 30분 동안 고정시켰다. 고정된 세포를 PBS로 두 번 세척한 후, 5% PBS 및 0.1% 트리톤-X를 포함하는 PBS로 실온에서 15 분간 투과시켰다. 세포를 PBS로 세척한 다음 비-특이적 결합을 차단하기 위해 5% FBS를 포함하는 PBS로 실온에서 30분 동안 배양하였다. 다음으로 세포를 5% FBS 및 0.1% 트윈-20을 포함한 PBS에 1 : 10,000으로 희석하여 일차 항체 (다중클론 면역화된 마우스 면역 복수액)와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 분자 장치 아쿠아맥스 4000 플레이트 세척기를 사용하여 PBS로 6번 세척한 다음, PBS + 5% FBS 및 0.1% 트윈-20에서 1 ug/mL의 이차 항체 (알렉사-488 컨쥬게이션된 염소-항 마우스 IgG)와 함께 실온에서 1시간 동안 암실에 배양하였다. 세포를 플레이트 세척기 상에서 6번 세척하고, 형광 초점을 계수하는 미니맥스 플레이트 판독기를 갖는 스펙트라맥스에서 분석을 위해 100 uL PBS에 남겼다. 중화 백분율은 다음과 같이 계산되고, 그래프패드 프리즘에서 비선형 회귀 (로그(저해제) 대비 반응-변수 기울기 (네 개 매개변수))로 좌표화된다.
중화% = (1-((웰 값 - 배지 단독 대조군)/(바이러스 단독 대조군 - 배지 단독 대조군))) * 100
일단 중화가 확인되면 트리졸 (Life Technologies)을 사용하여 바이러스 확산으로부터의 감염된 세포로부터 제조사의 프로토콜에 따라 RNA를 분리하였다. 결과로 얻은 RNA는 라이프 테크놀로지 슈퍼스크립트 III 제 1 가닥 합성 시스템을 사용한 cDNA 합성에 사용되었다. 이 cDNA는 다음의 매개변수를 사용하여 지카 E 서열을 증폭하기 위해 PCR에서 주형으로 사용되었다:
결과로 얻은 PCR 산물 (예상된 크기: 2113 bp)을 120 V에서 1시간 동안 1X 사이버 세이프 DNA 균주 (Life Technologies)를 포함한 1% 아가로스 TBE 겔 상에서 전개하였다. 증폭점을 잘라내어 제조사의 지침에 따라 퀴아젠 QiaQuick 겔 추출 키트를 사용하여 정제하였다. 결과로 얻은 정제된 산물을 하기 프라이머를 사용하는 생거 방법을 사용하여 시퀀싱하였다:
전장의 지카 E 서열을 구성하기 위해 서열을 분석하고 조립하였다. 서열의 번역은 탈출 돌연변이를 드러냈다.
결과
서열 분석은 H4H25703N에 대한 탈출 돌연변이가 지카 바이러스 E 단백질의 위치 302번 (서열번호 376; S302E)에서 발견된 것을 검증하였다. H4H25619P에 대한 탈출 돌연변이는 지카 바이러스 E 단백질의 아미노산 위치 311번 및 369번 (서열번호 376; 각각 T311I 및 K369E)에서 발견되었다. H4H25703N에 대한 E 단백질 탈출 돌연변이 (S302F)를 보여주는 아미노산 서열을 서열번호 377로 나타낸다. H4H25619P에 대한 E 단백질 탈출 돌연변이 (T311I 및 K369E)를 보여주는 아미노산 서열을 서열번호 378로 나타낸다. 이들 연구의 데이터는 바이러스 중화에서 주요 역할을 담당할 수 있는 ZIKV E 단백질 상의 H4H25703N 및 H4H25619P에 대한 결합 부위를 제시한다. 또한,도 8A 및 8B에 나타낸 결과는 하나의 항체가 E 단백질의 돌연변이로 인해 ZIKV를 중화시키지 못하는 반면, 제 2 항체는 E 단백질의 돌연변이를 포함하는 바이러스를 중화시킬 수 있어, 항체 칵테일의 사용을 지지하고 있는 점을 확인한다.
실시예 10: ZIKV 감염된 마우스의 보호에 미치는 항-ZIKV 항체 조합의 효과
ZIKV 감염된 마우스 모델에서 단독으로 또는 조합하여 사용할 때 항-ZIKV 항체의 효과를 확인하기 위한 연구가 시행되었다.
인터페론 알파/베타 수용체 1 (IFNAR1) KO 생쥐를 6 내지 8주령에 받아서 마우스 당 200, 50 또는 12.5 ug 항체의 최종 용량을 위해 음성 이소형 대조군 항체 또는 항-ZIKV 항체 둘 중 하나를 포함한 200 μL PBS를 피하로 주사하였다. 두 개의 항체를 조합할 때, 각 항체를 100, 25 또는 6.25 μg의 용량으로 투여하여 조합될 때 두 항체의 총 용량은 200, 50 또는 12.5 μg이었다. 처리 하루 후, DMEM + 2% FBS, 1X 페니실린/스트렙토마이신/글루타민 (PSG)으로 희석한 105 ffu 지카 바이러스 균주 FSS13025로 복강내 주사를 통해 마우스를 감염시켰다. 동물은 체중 감소 또는 심한 질병에 대해 3주까지 동안 모니터링하였다. 동물은 시작 체중의 80%의 체중 임계치 미만으로 강하되거나 심한 질병을 나타낼 경우 안락사시켰다 (떨림 또는 무-반응성으로 판단함 - 뒷다리 마비가 있는 동물은 실험에서 회복이 모니터링됨).
결과
결과는 이소형 대조군 항체를 수여받은 모든 마우스가 감염 후 9일까지 체중의 20% 이상을 소실하였으며 IACUC 지침에 따라 희생되어야 하는 것을 보여주었다. H4H25703N 또는 H4H25619를 200ug 또는 50ug의 용량으로 마우스에 전처리하여 100% 생존율을 유도하였다. 12.5 ug의 H4H25703으로 처리된 마우스 중 60%는 ZIKV로의 접종에 생존하였다. 12.5 ug의 H4H25619로 처리된 마우스 중 75%는 ZIKV로의 접종에 생존하였다. 200 ug (각 항체 100 ug) 또는 50 ug (각 항체 25 ug)의 총 용량으로 둘 다의 항체를 마우스에 전처리하여 100% 생존율을 유도하였다. 총 용량 12.5 ug (각 항체 6.25 ug)로의 마우스 전처리도 100% 생존율을 유도하였다. 이러한 결과는 각 항체가 단독으로 사용될 때 달성되는 것과 비교하여 더 큰 효능을 달성하기 위해 각 항체의 저용량이 조합되어 사용될 수 있음을 제시한다. 결과를 하기 표 10에 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
<120> ANTI-ZIKA VIRUS ANTIBODIES AND METHODS OF USE
<130> 10278WO01
<150> US 62/363,546
<151> 2016-07-18
<150> US 62/474,753
<151> 2017-03-22
<160> 375
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 1
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgaattacc atatcaatag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgacctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtactactg tgcgaggggg 300
caacagctgc tttcctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Gln Gln Leu Leu Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 3
ggtggctcca tcagcagtgg tggttactac 30
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 4
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 5
atctattaca gtgggagcac c 21
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 6
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 7
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 7
gcgagggggc aacagctgct ttcctttgac tac 33
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 8
Ala Arg Gly Gln Gln Leu Leu Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacctgtc gggcgagtca gggaattagc aggtggttag cctggtatca gctgaaacca 120
gggaaacccc ctacgcccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggccccatca 180
aggttcagcg gcagggggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Lys Pro Pro Thr Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 11
cagggaatta gcaggtgg 18
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 12
Gln Gly Ile Ser Arg Trp
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 13
gctgcatcc 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 14
Ala Ala Ser
1
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
caacaggcta acagtttccc gtacact 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 16
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 17
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 17
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgacactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgtca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatac cattgactat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatagg 300
cgcagctggt acggagggta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 18
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Arg Ser Trp Tyr Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 19
ggattcacct ttgatgatta tgtc 24
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Val
1 5
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 21
attagttgga atagtgatac catt 24
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile
1 5
<210> 23
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 23
gcaaaagata ggcgcagctg gtacggaggg tactttgact ac 42
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Ala Lys Asp Arg Arg Ser Trp Tyr Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 25
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttctctctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 27
cagggcatta gcagttat 18
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 28
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 29
gctgcatcc 9
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 30
Ala Ala Ser
1
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 31
caaaagtata acagtgcccc gctcact 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 32
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 33
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 33
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tattctggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaattaa taaatactat 180
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ctgcaaatga acagcctgag acctgaggac acggctgttt attactgtgc gaaagatagg 300
ggtggaaggt tcgacccctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 34
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Gly Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 8
<212> PRT
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 37
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Lys Asp Arg Gly Gly Arg Phe Asp Pro
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 41
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Ala Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
85 90 95
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100 105
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 6
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<223> synthetic
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Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 9
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Gly Ala Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 47
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 49
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Ile Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Trp Gly Gly Arg Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 51
ggattcacct tcagttactc tggc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
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<223> synthetic
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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Ala Lys Asp Trp Gly Gly Arg Phe Asp Pro
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ala Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
85 90 95
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 59
cagggcatta gcagttat 18
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<223> synthetic
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Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 63
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<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 64
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
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<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggagcg ggctggagtg ggtctcagtc atatatagcg gtggtatcac acactatata 180
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
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35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ile Thr His Tyr Ile Gly Ser Val Lys
50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Glu Arg Tyr Ser Gly Ile Thr Gly Asn Pro Tyr Gly Phe Asp Phe
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 67
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<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 69
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<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 70
Ile Tyr Ser Gly Gly Ile Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 71
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<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 72
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 73
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<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ile Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ile Tyr Pro Phe
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 76
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1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 77
tctgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 78
Ser Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 79
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 80
Gln Gln Leu Asn Ile Tyr Pro Phe Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 81
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gtctcttca 369
<210> 82
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Ser Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ile Thr His Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
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<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 83
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<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 84
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 85
atttatagcg gtggtatcac a 21
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 86
Ile Tyr Ser Gly Gly Ile Thr
1 5
<210> 87
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 87
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<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 88
Ala Arg Glu Arg Tyr Ser Gly Ile Thr Gly Asn Pro Tyr Gly Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 89
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 89
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgct gggccagtca ggacattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
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gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatattt acccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ile Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 91
caggacatta gcagttat 18
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 92
Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 93
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<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 94
Ala Ala Ser
1
<210> 95
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 95
caacagctta atatttaccc attcact 27
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 96
Gln Gln Leu Asn Ile Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 97
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 97
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgttcag cctctggatt cacctttacc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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20 25 30
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35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Gly Thr Tyr His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<211> 24
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 106
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Gln
85 90 95
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Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Gln Phe Thr
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<223> synthetic
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 114
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg His Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Val Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Ser Tyr Ala Ala Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<212> DNA
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<223> synthetic
<400> 121
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<211> 108
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 122
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<223> synthetic
<400> 123
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
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<223> synthetic
<400> 127
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<223> synthetic
<400> 128
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 129
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 130
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Lys Gln Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 131
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 132
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 133
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 134
Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Lys
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 135
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 136
Ala Arg Gln Asp Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 137
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 139
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 140
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 141
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 142
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 143
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 144
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 145
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 146
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 147
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 148
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 150
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
<400> 152
Ala Arg Gln Ala Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 153
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
<400> 157
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Ala Ala Ser
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<223> synthetic
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<400> 162
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Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Trp Gly Leu His Tyr Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
gattacacct ttaccgacta tggt 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Asp Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Gly
1 5
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
ttcaatactt acaatggtaa caca 24
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Phe Asn Thr Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 167
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
gcgagagatt ggggcctcca ctactttgaa aac 33
<210> 168
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Ala Arg Asp Trp Gly Leu His Tyr Phe Glu Asn
1 5 10
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttcgc aacagctact tagcctggta ccaacagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggacac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggtc gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 170
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Asp Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 171
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
cagagtgttc gcaacagcta c 21
<210> 172
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Gln Ser Val Arg Asn Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
ggtgcatcc 9
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
<400> 174
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
cagcagtatg gtcgctcacc ttggacg 27
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
gaagtgcagc tggtggagtc ggggggaggc ttggttcagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tacactgggt ccgtcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtta cctaggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttct attactgtgc aaaagatgtg 300
gcctggggct cggtgcgcca tgtctttgaa atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttca 366
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Leu Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Val Ala Trp Gly Ser Val Arg His Val Phe Glu Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
ggattcacct ttgatgatta tgcc 24
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 180
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
attagttgga atagtggtta ccta 24
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Leu
1 5
<210> 183
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
gcaaaagatg tggcctgggg ctcggtgcgc catgtctttg aaatc 45
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Ala Lys Asp Val Ala Trp Gly Ser Val Arg His Val Phe Glu Ile
1 5 10 15
<210> 185
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccaggaga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca aactattacc ggcaaccagt tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat tttacatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttctctc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta tttctgtcag cagtttggtt actcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 186
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Thr Gly Asn
20 25 30
Gln Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Phe Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Gly Tyr Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
caaactatta ccggcaacca g 21
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Gln Thr Ile Thr Gly Asn Gln
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
tttacatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
Phe Thr Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 191
cagcagtttg gttactcacc ttggacg 27
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Gln Gln Phe Gly Tyr Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgcagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcacc agtggtggtt acttctggac ctggatccgc 120
cagcacccag ggaggggcct ggagtggctt gggaacatct ttaacagcgg ggacacctac 180
tactacccgt ccctcaagag tcaaattgcc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgacctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagaggg 300
gtcctttact acgatttttg gagtggttat attgactact ggggcctggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 194
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Phe Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Asn Ile Phe Asn Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Tyr Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Gln Ile Ala Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Val Leu Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 195
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
ggtggctcca tcaccagtgg tggttacttc 30
<210> 196
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Gly Gly Ser Ile Thr Ser Gly Gly Tyr Phe
1 5 10
<210> 197
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
atctttaaca gcggggacac c 21
<210> 198
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Ile Phe Asn Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 199
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 199
gcgagagggg tcctttacta cgatttttgg agtggttata ttgactac 48
<210> 200
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 200
Ala Arg Gly Val Leu Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 201
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcatctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcgtcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcataatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 202
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 202
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ile
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 203
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 203
cagagtgtta gcagcatcta c 21
<210> 204
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 204
Gln Ser Val Ser Ser Ile Tyr
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 205
ggtgcgtcc 9
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 206
Gly Ala Ser
1
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 207
cagcagtatg gtagttcacc ttggacg 27
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 208
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 209
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 209
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtagtaatt acttctgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaagggcct ggagtggatt gggaatatct attatagtgg agacacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atgtccgttg acacgtccaa gaaacagttc 240
tccctgaagc tgaggtctgt gaccgccgca gacacggctg tatattactg tgcgagaggg 300
aggccttatt acgatttttg gagtggttat tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 210
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 210
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Pro Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 211
ggtgactcca tcagcagtag taattacttc 30
<210> 212
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 212
Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser Asn Tyr Phe
1 5 10
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 213
atctattata gtggagacac c 21
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
Ile Tyr Tyr Ser Gly Asp Thr
1 5
<210> 215
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 215
gcgagaggga ggccttatta cgatttttgg agtggttatt ttgactac 48
<210> 216
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 216
Ala Arg Gly Arg Pro Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 217
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 217
gaaattgtgt tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctcccctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcta gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gaggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag tagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggaa ccgcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 218
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 218
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Pro Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Arg
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ala Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 219
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 219
cagagtgtta gcagcagcta c 21
<210> 220
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 220
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 221
ggtgcatct 9
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
Gly Ala Ser
1
<210> 223
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 223
cagcagtatg gaaccgcacc ttggacg 27
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 224
Gln Gln Tyr Gly Thr Ala Pro Trp Thr
1 5
<210> 225
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 225
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atattatatg atggaagtaa taaattctat 180
tcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaggaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag acttgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagactac 300
ggtggccgct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 226
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 226
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Tyr Gly Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<223> synthetic
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<211> 24
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<223> synthetic
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Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<223> synthetic
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Ala Lys Asp Tyr Gly Gly Arg Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 233
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt cttcagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aacaaatact tagcctggta ccagcagaaa 120
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cctgaagatt ttgctgtgtt ctactgtcag caatatggta gtacaccttc gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 234
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Ser Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Lys
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<223> synthetic
<400> 241
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Asn Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Tyr Gly Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 243
ggattcacct tcagttacta tggc 24
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<223> synthetic
<400> 245
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<211> 8
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<223> synthetic
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 249
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<212> PRT
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<223> synthetic
<400> 250
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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50 55 60
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65 70 75 80
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<211> 3
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<220>
<223> synthetic
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Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
<400> 258
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Tyr Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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Ala Arg Asp Arg Gly Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Gln
100 105 110
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115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 259
ggattcacct tcaattacta tggc 24
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Asn Tyr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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1 5
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<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
<400> 264
Ala Arg Asp Arg Gly Gly Arg Phe Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 265
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<211> 108
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Gly Thr Ser Pro
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 269
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 270
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 271
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<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 272
Gln Arg Tyr Gly Thr Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 273
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 273
caggtgcagc tggtggagtc agggggaggc gtggtccagt ctgggaggtc cctgagactc 60
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<210> 274
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Tyr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Arg Gly Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 275
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 275
ggattcacct tcatttacta tggc 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 276
Gly Phe Thr Phe Ile Tyr Tyr Gly
1 5
<210> 277
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 277
atatcatatg atggaagtga taga 24
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 278
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Arg
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 279
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<220>
<223> synthetic
<400> 280
Ala Lys Asp Arg Gly Gly Arg Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 281
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 281
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ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac aacaactact tagcctggta ccagcagaaa 120
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ggagggacca aggtggagat caaa 324
<210> 282
<211> 108
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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100 105
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<211> 21
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 283
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<210> 284
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 284
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1 5
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<223> synthetic
<400> 285
ggtgcatcc 9
<210> 286
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 286
Gly Ala Ser
1
<210> 287
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 287
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 288
Gln Arg Tyr Gly Asn Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 289
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 289
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggagac ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtgatag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcgc 300
gggtatacct ggaactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 290
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 290
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Tyr Thr Trp Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 24
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 292
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1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 293
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<210> 294
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 295
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 296
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Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 298
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1 5 10 15
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
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100 105 110
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Lys Ile Ser
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<223> synthetic
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atgcaagcta cacaatttcc gtacact 27
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<220>
<223> synthetic
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1 5
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<223> synthetic
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gatttttgga gtggtgaccc ctacggttgg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctca 369
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 306
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100 105 110
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Asp Pro Tyr Gly Trp Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccatacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 314
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 314
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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1
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<223> synthetic
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 320
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 321
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 322
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
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115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 323
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<210> 324
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 324
Gly Phe Thr Val Ser Asn Asn Tyr
1 5
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Tyr Ser Gly Gly Arg Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
<400> 328
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1 5 10 15
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 329
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 330
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 331
caggacatta gcaattat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 332
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 333
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 334
Gly Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 335
caacagtata atagttaccc atacact 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 336
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 337
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 338
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
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Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys
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Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 339
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 339
gggttcaccg tcagtagcaa ctac 24
<210> 340
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 340
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 341
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 341
atttatagcg gtggtagaac a 21
<210> 342
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 342
Ile Tyr Ser Gly Gly Arg Thr
1 5
<210> 343
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 343
gcgagagaga attacgattt ttggagtggt gacccctacg gttgggacgt c 51
<210> 344
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 344
Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Asp Pro Tyr Gly Trp Asp
1 5 10 15
Val
<210> 345
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 345
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatatatggt gcatccagtt tgcaaagagg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccatacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 346
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 346
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 347
caggacatta gcaattat 18
<210> 348
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 348
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 349
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 349
ggtgcatcc 9
<210> 350
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 350
Gly Ala Ser
1
<210> 351
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 351
caacagtata atagttaccc atacact 27
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 352
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 353
<211> 3423
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Zika Virus polyprotein (GenBank No. ALU33341.1)
<400> 353
Met Lys Asn Pro Lys Lys Lys Ser Gly Gly Phe Arg Ile Val Asn Met
1 5 10 15
Leu Lys Arg Gly Val Ala Arg Val Ser Pro Phe Gly Gly Leu Lys Arg
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Met Leu Asp Glu Gly Val Glu Pro Asp Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn
180 185 190
Thr Thr Ser Thr Trp Val Val Tyr Gly Thr Cys His His Lys Lys Gly
195 200 205
Glu Ala Arg Arg Ser Arg Arg Ala Val Thr Leu Pro Ser His Ser Thr
210 215 220
Arg Lys Leu Gln Thr Arg Ser Gln Thr Trp Leu Glu Ser Arg Glu Tyr
225 230 235 240
Thr Lys His Leu Ile Arg Val Glu Asn Trp Ile Phe Arg Asn Pro Gly
245 250 255
Phe Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ile Ala Trp Leu Leu Gly Ser Ser Thr
260 265 270
Ser Gln Lys Val Ile Tyr Leu Val Met Ile Leu Leu Ile Ala Pro Ala
275 280 285
Tyr Ser Ile Arg Cys Ile Gly Val Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly
290 295 300
Met Ser Gly Gly Thr Trp Val Asp Ile Val Leu Glu His Gly Gly Cys
305 310 315 320
Val Thr Val Met Ala Gln Asp Lys Pro Thr Val Asp Ile Glu Leu Val
325 330 335
Thr Thr Thr Val Ser Asn Met Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Glu
340 345 350
Ala Ser Ile Ser Asp Met Ala Ser Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly
355 360 365
Glu Ala Tyr Leu Asp Lys Gln Ser Asp Thr Gln Tyr Val Cys Lys Arg
370 375 380
Thr Leu Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys
385 390 395 400
Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Ala Cys Ser Lys Lys Met Thr
405 410 415
Gly Lys Ser Ile Gln Pro Glu Asn Leu Glu Tyr Arg Ile Met Leu Ser
420 425 430
Val His Gly Ser Gln His Ser Gly Met Ile Val Asn Asp Thr Gly His
435 440 445
Glu Thr Asp Glu Asn Arg Ala Lys Val Glu Ile Thr Pro Asn Ser Pro
450 455 460
Arg Ala Glu Ala Thr Leu Gly Gly Phe Gly Ser Leu Gly Leu Asp Cys
465 470 475 480
Glu Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Ser Asp Leu Tyr Tyr Leu Thr Met
485 490 495
Asn Asn Lys His Trp Leu Val His Lys Glu Trp Phe His Asp Ile Pro
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Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Val His Thr Ala Leu Ala
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Gly Ala Leu Glu Ala Glu Met Asp Gly Ala Lys Gly Arg Leu Ser Ser
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Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Arg Leu Lys Gly
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Val Ser Tyr Ser Leu Cys Thr Ala Ala Phe Thr Phe Thr Lys Ile Pro
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610 615 620
Thr Asp Gly Pro Cys Lys Val Pro Ala Gln Met Ala Val Asp Met Gln
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Thr Leu Thr Pro Val Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Ile Thr
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Gly Asp Ser Tyr Ile Val Ile Gly Val Gly Glu Lys Lys Ile Thr His
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Val Arg Gly Ala Lys Arg Met Ala Val Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp
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740 745 750
Phe Ser Gln Ile Leu Ile Gly Thr Leu Leu Met Trp Leu Gly Leu Asn
755 760 765
Thr Lys Asn Gly Ser Ile Ser Leu Met Cys Leu Ala Leu Gly Gly Val
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Leu Ile Phe Leu Ser Thr Ala Val Ser Ala Asp Val Gly Cys Ser Val
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Asn Asp Val Glu Ala Trp Arg Asp Arg Tyr Lys Tyr His Pro Asp Ser
820 825 830
Pro Arg Arg Leu Ala Ala Ala Val Lys Gln Ala Trp Glu Asp Gly Ile
835 840 845
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850 855 860
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Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Trp Arg Gly Pro Gln
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Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys Pro Leu Lys His Arg Ala Trp
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Asn Ser Phe Leu Val Glu Asp His Gly Phe Gly Val Phe His Thr Ser
945 950 955 960
Val Trp Leu Lys Val Arg Glu Asp Tyr Ser Leu Glu Cys Asp Pro Ala
965 970 975
Val Ile Gly Thr Ala Val Lys Gly Lys Glu Ala Val His Ser Asp Leu
980 985 990
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Leu Trp Thr Asp Gly Ile Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro Lys Ser
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Leu Ala Gly Pro Leu Ser His His Asn Thr Arg Glu Gly Tyr Arg Thr
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Ser Asn Leu Val Arg Ser Met Val Thr Ala Gly Ser Thr Asp His Met
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Gly Leu Lys Lys Arg Met Thr Thr Lys Ile Ile Ile Ser Thr Ser Met
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Ala Val Leu Val Ala Met Ile Leu Gly Gly Phe Ser Met Ser Asp Leu
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Ala Lys Leu Ala Ile Leu Met Gly Ala Thr Phe Ala Glu Met Asn Thr
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Gly Gly Asp Val Ala His Leu Ala Leu Ile Ala Ala Phe Lys Val Arg
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Glu Ser Met Leu Leu Ala Leu Ala Ser Cys Leu Leu Gln Thr Ala Ile
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Ser Ala Leu Glu Gly Asp Leu Met Val Leu Ile Asn Gly Phe Ala Leu
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Leu Val Ala Trp Arg Ala Gly Leu Ala Thr Cys Gly Gly Phe Met Leu
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Leu Ser Leu Lys Gly Lys Gly Ser Val Lys Lys Asn Leu Pro Phe Val
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Val Gly Leu Leu Leu Leu Thr Arg Ser Gly Lys Arg Ser Trp Pro Pro
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Leu Leu Ile Val Ser Tyr Val Val Ser Gly Lys Ser Val Asp Met Tyr
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Trp Lys Leu Asp Ala Ala Trp Asp Gly His Ser Glu Val Gln Leu Leu
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Pro Ala Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Leu Asp Lys Cys Gly Arg Val
1635 1640 1645
Ile Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Ile Lys Asn Gly Ser Tyr Val
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Ser Ala Ile Thr Gln Gly Arg Arg Glu Glu Glu Thr Pro Val Glu Cys
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1765 1770 1775
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1845 1850 1855
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Glu Ile Ala Ala Cys Leu Thr Lys Ala Gly Lys Arg Val Ile Gln Leu
1875 1880 1885
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Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala Asn Phe
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Lys Ala Asp Arg Val Ile Asp Ser Arg Arg Cys Leu Lys Pro Val Ile
1925 1930 1935
Leu Asp Gly Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met Pro Val Thr His
1940 1945 1950
Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg Asn Pro Asn Lys
1955 1960 1965
Pro Gly Asp Glu Tyr Leu Tyr Gly Gly Gly Cys Ala Glu Thr Asp Glu
1970 1975 1980
Asp His Ala His Trp Leu Glu Ala Arg Met Leu Leu Asp Asn Ile Tyr
1985 1990 1995 2000
Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr Arg Pro Glu Ala Asp Lys
2005 2010 2015
Val Ala Ala Ile Glu Gly Glu Phe Lys Leu Arg Thr Glu Gln Arg Lys
2020 2025 2030
Thr Phe Val Glu Leu Met Lys Arg Gly Asp Leu Pro Val Trp Leu Ala
2035 2040 2045
Tyr Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Thr Asp Arg Arg Trp Cys
2050 2055 2060
Phe Asp Gly Thr Thr Asn Asn Thr Ile Met Glu Asp Ser Val Pro Ala
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Glu Val Trp Thr Arg His Gly Glu Lys Arg Val Leu Lys Pro Arg Trp
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Leu Gly Thr Leu Pro Gly His Met Thr Glu Arg Phe Gln Glu Ala Ile
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Leu Gly Leu Leu Gly Thr Val Ser Leu Gly Ile Phe Phe Val Leu Met
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Ala Ser Ala Trp Leu Met Trp Leu Ser Glu Ile Glu Pro Ala Arg Ile
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Ala Cys Val Leu Ile Val Val Phe Leu Leu Leu Val Val Leu Ile Pro
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Ala Arg Ala Ala Gln Lys Arg Thr Ala Ala Gly Ile Met Lys Asn Pro
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Val Val Asp Gly Ile Val Val Thr Asp Ile Asp Thr Met Thr Ile Asp
2420 2425 2430
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2435 2440 2445
Val Ser Ser Ala Ile Leu Ser Arg Thr Ala Trp Gly Trp Gly Glu Ala
2450 2455 2460
Gly Ala Leu Ile Thr Ala Ala Thr Ser Thr Leu Trp Glu Gly Ser Pro
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Asn Ala Gly Leu Val Lys Arg Arg Gly Gly Gly Thr Gly Glu Thr Leu
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2530 2535 2540
Tyr Ser Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Thr Glu Val Cys Arg Glu Glu Ala
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Arg Arg Ala Leu Lys Asp Gly Val Ala Thr Gly Gly His Ala Val Ser
2565 2570 2575
Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg Trp Leu Val Glu Arg Gly Tyr Leu Gln
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Pro Tyr Gly Lys Val Ile Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly Gly Trp Ser
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Tyr Tyr Ala Ala Thr Ile Arg Lys Val Gln Glu Val Lys Gly Tyr Thr
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Gly Asp Trp Leu Glu Lys Arg Pro Gly Ala Phe Cys Ile Lys Val Leu
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Cys Pro Tyr Thr Ser Thr Met Met Glu Thr Leu Glu Arg Leu Gln Arg
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Arg Tyr Gly Gly Gly Leu Val Arg Val Pro Leu Ser Arg Asn Ser Thr
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Pro Thr Gln Gly Ser Ala Ser Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu
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Leu Ser Lys Pro Trp Asp Val Val Thr Gly Val Thr Gly Ile Ala Met
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Thr Asp Thr Thr Pro Tyr Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu Lys Val
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2885 2890 2895
Met Val Ser Ser Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys His Lys Arg Pro
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Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile Ser Arg Phe Asp Leu Glu Asn Glu Ala
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3205 3210 3215
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3220 3225 3230
His His Phe Asn Lys Leu His Leu Lys Asp Gly Arg Ser Ile Val Val
3235 3240 3245
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3250 3255 3260
Gly Ala Gly Trp Ser Ile Arg Glu Thr Ala Cys Leu Ala Lys Ser Tyr
3265 3270 3275 3280
Ala Gln Met Trp Gln Leu Leu Tyr Phe His Arg Arg Asp Leu Arg Leu
3285 3290 3295
Met Ala Asn Ala Ile Cys Ser Ser Val Pro Val Asp Trp Val Pro Thr
3300 3305 3310
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3315 3320 3325
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3330 3335 3340
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3345 3350 3355 3360
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3395 3400 3405
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<211> 629
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ZIka prM80E.mmH
<400> 354
Met His Arg Pro Arg Arg Arg Gly Thr Arg Pro Pro Pro Leu Ala Leu
1 5 10 15
Leu Ala Ala Leu Leu Leu Ala Ala Arg Gly Ala Asp Ala Ala Glu Val
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Thr Arg Arg Gly Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu Asp Arg Asn Asp Ala
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Gly Glu Ala Ile Ser Phe Pro Thr Thr Leu Gly Met Asn Lys Cys Tyr
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Glu Cys Pro Met Leu Asp Glu Gly Val Glu Pro Asp Asp Val Asp Cys
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115 120 125
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165 170 175
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Ala Leu Ala Gly Ala Leu Glu Ala Glu Met Asp Gly Ala Lys Gly Arg
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Leu Ser Ser Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Arg
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Leu Lys Gly Val Ser Tyr Ser Leu Cys Thr Ala Ala Phe Thr Phe Thr
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Lys Ile Pro Ala Glu Thr Leu His Gly Thr Val Thr Val Glu Val Gln
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Tyr Ala Gly Thr Asp Gly Pro Cys Lys Val Pro Ala Gln Met Ala Val
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Leu Ala Ala Leu Leu Leu Ala Ala Arg Gly Ala Asp Ala Ala Glu Val
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450 455 460
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580 585 590
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595 600 605
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mAb3 IgG4 us LC
<400> 364
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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<223> H4H25598P HC (IgG4us + YTE)
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Arg Tyr Ser Gly Ile Thr Gly Asn Pro Tyr Gly Phe Asp Phe
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg
245 250 255
Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
Claims (47)
- ZIKV 바이러스 및/또는 ZIKV 외투 당단백질 (E)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 ZIKV를 시험관내에서 약 10-9 M 이하의 IC50으로 중화시키고, ZIKV 감염된 동물에서 생체내 보호 효과를 나타내는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1항에 있어서,
상기 항체는 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 서열번호들 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324 및 340으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호들 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326 및 342로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호들 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328 및 344로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열번호들 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332 및 348로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호들 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334 및 350으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인;
(f) 서열번호들 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336 및 352로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 5항에 있어서,
서열번호 116의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 118의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 120의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 124의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 126의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 128의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 5항에 있어서,
서열번호 260의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 262의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 264의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 268의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 270의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 272의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체는 서열번호 357의 아미노산 서열을 갖는 Fc 도메인을 더 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 의존성 증진 (ADE)에 기여하지 않는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 2항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
다음의 특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 완전 인간 단일클론 항체이거나;
(b) 약 80 pM 내지 약 150 nM의 범위를 갖는 EC50으로 ZIKV prM/E를 발현하는 VLP에 결합하거나;
(c) 표면 플라즈몬 공명 검정법에서 측정된 바, 10-7 M 미만의 해리 상수 (KD)로 ZIKV E에 결합하거나;
(d) pH 7.4와 비교하여 pH 5 또는 pH 6에서 해리 반감기 (t½)의 변화를 보여주거나 보여주지 않을 수 있다. - ZIKV 및/또는 ZIKV E와의 결합을 기준 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하되, 상기 HCVR은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, 상기 LCVR은 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산서열을 갖는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- ZIKV 및/또는 ZIKV E 상에서 기준 항체 또는 항원-결합 단편과 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편로서, HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하되, 상기 HCVR은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고, 상기 LCVR은 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산서열을 갖는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 감염성 ZIKV를 중화시키는 방법으로서, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물에 ZIKV로 감염된 세포를 노출시키는 단계를 포함하고, 상기 노출 단계는 바이러스 감염 또는 세포 사망으로부터의 세포의 증진된 보호를 유도하는, 방법.
- 제 14항에 있어서,
상기 하나 이상의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 야생형 E 단백질을 갖는 감염성 ZIKV를 중화시키고, 상기 야생형 E 단백질은 서열번호 376의 302번 위치에서 세린, 서열번호 376의 311번 위치에서 트레오닌 및 서열번호 376의 369번 위치에서 리신을 포함하지만, 상기 E 단백질의 돌연변이 형태를 갖는 감염성 ZIKV를 중화시키지 않을 것이며, 상기 E 단백질의 돌연변이 형태는 하나 이상의 다음의 변화들: 서열번호 376의 302번 위치에서 페닐알라닌, 서열번호 376의 311 번 위치에서 이소류신 또는 서열번호 376의 369번 위치에서 글루탐산을 포함하는, 방법. - 제 14항에 있어서,
상기 증진된 보호는 상기 항체가 단독으로 사용될 때, 또는 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 항-ZIKV 치료 양식과 조합으로 사용될 때 관찰되고, 상기 하나 이상의 추가적인 치료제는 항-바이러스성 약물, 항-염증성 약물 (예로, 코티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물), 하나 이상의 상이한 항-ZIKV 항체, ZIKV에 대한 백신, 면역조절제 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 16항에 있어서,
상기 하나 이상의 상이한 항-ZIKV 항체는 서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법. - 제 1항 내지 제 11항 중 임의의 한 항에 따른 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 18항에 있어서,
상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 18항 또는 제 19항에 있어서,
상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체는 서열번호들 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330 및 338/346으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 18항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체는 서열번호들 66/74, 114/122 및 258/266으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 21항에 있어서,
상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체는 서열번호들 114/122 및 258/266으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 18항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 단리된 단일클론 항체는 다음을 포함하는, 약제학적 조성물:
a)서열번호 116의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 118의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 126의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 서열번호 128의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, ZIKV에 특이적으로 결합하는 단리된 제 1 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편;
b) 서열번호 260의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 262의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 264의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 268의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 270의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 서열번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, ZIKV에 특이적으로 결합하는 단리된 제 2 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및
c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제. - 제 18항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 항-ZIKV 항체는 MR766 (우간다 1947), PRVABC59 (푸에르토리코 2015) 및 FLR (콜롬비아 2015) 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 ZIKV 균주를 중화시키는, 약제학적 조성물. - ZIKV에 특이적으로 결합하는 적어도 두 개의 단리된 모노클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 두 개의 단일클론 항체 중 적어도 하나는 ZIKV를 시험관내에서 약 10-9 M 미만의 IC50으로 중화시키고, ZIKV 감염된 동물에서 생체내 보호 효과를 나타내는, 약제학적 조성물
- 제 25항에 있어서,
상기 조성물은 (a) 제 1 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (b) 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편; (상기 제 1 항체가 ZIKV 상의 제 1 에피토프에 결합하거나 이와 상호작용하고, 상기 제 2 항체는 ZIKV 상의 상이한 제 2 에피토프에 결합하거나 이와 상호작용함) 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 25항 또는 제 26항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호들 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322 및 338로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호들 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330 및 346으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 임의의 하나 내에 포함된 세 개의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 25항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 제 1 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 116의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 118의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 126의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 및 서열번호 128의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하고;
b) 제 2 항-ZIKV 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 260의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열번호 262의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열번호 264의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열번호 268의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열번호 270의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 및 서열번호 272의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 25항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ZIKV에 특이적으로 결합하는 적어도 두 개의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 114/122 및 258/266의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 25항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 두 개의 항-ZIKV 항체는 MR766 (우간다 1947), PRVABC59 (푸에르토리코 2015) 및 FLR (콜롬비아 2015) 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 ZIKV 균주를 중화시키는, 약제학적 조성물. - ZIKV에 특이적으로 결합하는 제 1 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 제 1 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 116의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 118의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 120의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 124의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 126의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 128의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제 31항에 있어서,
ZIKV에 특이적으로 결합하는 제 2 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함하고, 상기 제 2 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 260의 HCDR1 아미노산 서열; 서열번호 262의 HCDR2 아미노산 서열; 서열번호 264의 HCDR3 아미노산 서열; 서열번호 268의 LCDR1 아미노산 서열; 서열번호 270의 LCDR2 아미노산 서열 및 서열번호 272의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제 1항 내지 제 11항 중 임의의 한 항에 따른 ZIKV에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
- 제 33항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제 34항의 벡터를 발현하는 단리된 세포.
- ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 완화시키거나, ZIKV 감염의 적어도 하나의 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 방법으로서, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나 이상 또는 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 36항에 있어서,
상기 하나 이상의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 114/122 및 258/266의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법. - 제 37항에 있어서,
상기 적어도 하나의 증상은 발열, 두통, 관절통, 근육통 및 반점 구진성 발진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 36항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여되는, 방법. - 제 36항에 있어서,
상기 치료를 필요로 하는 개체는 ZIKV감염에 노출되거나 ZIKV 감염을 획득할 위험이 있고, ZIKV에 노출되었거나 ZIKV를 보유한 것으로 의심되는 모기에 물렸던 임신부, ZIKV 발병이 있는 지역에 살거나 ZIKV 발병이 있는 지역을 방문하고 아이를 임신하려고 생각하는 여성, 면역 저하된 개인, ZIKV를 보유한 사람에게 노출되었던 것으로 의심되는 사람, 감염된 개인과 물리적으로 접촉 또는 신체적 접근성이 있는 사람, 병원 직원, 제약 연구원, ZIKV 환자가 치료를 받았던 병원 시설 또는 기관을 청소할 책임이 있는 유지 보수 인력, ZIKV 발병이 있거나 이로 의심되는 지역이나 국가 또는 바이러스 보유가능한 모기가 있는 것으로 알려진 국가를 방문했거나, 방문할 계획인 개인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 36항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 제 2 치료제와 조합으로 투여되고, 상기 제 2 치료제는 항-바이러스성 약물, 항-염증성 약물 (예로, 코티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물), ZIKV에 대한 상이한 항체, ZIKV에 대한 백신, 면역조절제 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 36항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 피하로, 정맥내로, 피부내로, 근육내로, 비강내로 또는 경구로 투여되는, 방법. - ZIKV가 임신부의 태아에게 전파될 가능성의 감소 및/또는 ZIKV의 남성 생식기관으로의 전파의 예방 방법으로서, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 적어도 하나 또는 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 항-ZIKV 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 43항에 있어서,
적어도 두 개의 항-ZIKV 항체의 혼합물을 포함하는 항체 칵테일을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 적어도 두 개의 항-ZIKV 항체는 서열번호들 114/122 및 258/266의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법. - 제 43항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여되는, 방법. - 제 43항 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 제 2 치료제와 조합으로 투여되고, 상기 제 2 치료제는 항-바이러스성 약물, 항-염증성 약물 (예로, 코티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물), ZIKV에 대한 상이한 항체, ZIKV에 대한 백신, 면역조절제 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제 46항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 피하로, 정맥내로, 피부내로, 근육내로, 비강내로 또는 경구로 투여되는, 방법.
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