KR20150041662A

KR20150041662A - Ｐｈ-의존적 결합 특성을 갖는 항-ｐｃｓｋ9 항체

Info

Publication number: KR20150041662A
Application number: KR1020157006447A
Authority: KR
Inventors: 조지 디. 얀코풀로스; 니콜라스 제이. 파파도풀로스; 앤드류 제이. 머피; 닐 스탤
Original assignee: 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2012-08-13
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2015-04-16
Also published as: AU2013302925B2; EP2882778B1; CN104540852A; MX2015001907A; AU2013302925A1; AR092098A1; CN104540852B; US9540449B2; UY34975A; JP6309521B2; MX363213B; IL236785B; NZ704771A; EP2882778A1; EA028244B1; CA2881679C; CA2881679A1; JP2015526440A; TWI596115B; WO2014028354A1

Abstract

본 발명은, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신-9(PCSK9)에 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 큰 친화도로 특이적으로 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체는, pH-의존적 결합 특성을 나타내지 않는 항체와 비교하여 1개 이상의 아미노산 변화를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, 1개 이상의 상보성 결정 영역에서 1개 이상의 히스티딘 치환을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함한다. pH-의존적 결합 특성을 갖는 본 발명의 항체는, 순환에 남아 있고, pH-의존적 결합 특성을 나타내지 않는 항-PCSK9 항체와 비교하여 동물 대상체에서 연장된 시간 동안 콜레스테롤 저하 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 항체는, 상승된 HDL 콜레스테롤에 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하고, 여기서, 본 발명의 항체는, pH-의존적 결합 특성을 나타내지 않는 항체와 비교하여 보다 낮은 용량으로 그리고/또는 덜 빈번한 투약으로 환자에게 투여될 수 있다.

Description

ＰＨ-의존적 결합 특성을 갖는 항-ＰＣＳＫ9 항체{ANTI-PCSK9 ANTIBODIES WITH PH-DEPENDENT BINDING CHARACTERISTICS}

본 발명은, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)과 특이적으로 상호작용하는 항원-결합 분자, 및 고콜레스테롤혈증 및 상승된 수준의 콜레스테롤을 특징으로 하는 다른 관련 장애를 치료하기 위한 이러한 분자의 용도에 관한 것이다.

프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)은, 분비성 서브틸라제 패밀리의 프로테이나제 K 서브패밀리에 속하는 프로단백질 전환효소이다. 암호화된 단백질은, 세포질 세망(endoplasmic reticulum)에서 자가촉매적 분자내 프로세싱을 경험하는 가용성 지모겐으로서 합성된다. 순환하는 PCSK9는, 간세포 표면 상의 저밀도 지질 단백질 수용체(LDLR)에 결합하여 이를 파괴에 대해 표적화한다. 이러한 프로세스는, LDL 콜레스테롤(LDL-C)에 결합하여 이를 제거하는 간의 능력을 감소시킴으로써 증가된 LDL-C 수준을 초래한다. PCSK9에 특이적으로 결합하고 LDL 수용체와의 PCSK9의 상호작용을 차단하는 항체는, 사람 대상체에서 혈청 LDL-C 수준을 저하시키는데 치료학적으로 유용한 것으로 밝혀졌다(예를 들면, 문헌[Stein et al., New Engl. J. Med . 2012; 366:1108-1118]을 참조한다).

치료학적 효과를 생성시키는데 필요한 항체 투여의 투약량 및/또는 빈도는, 일반적으로, 단일 항체 분자에 의해 중화될 수 있는 항원의 수에 의해 좌우된다. 예를 들면, 항체가 숙주 내에서의 분해에 대해 표적화되기 전에 항체가 1개의 항원에만 결합하여 이를 중화시킬 수 있는 경우, 이때, 치료학적 효과를 생성시키기 위해 상대적으로 많은 양의 항체가 투여되어야만 하고/하거나 항체가 상대적으로 빈번하게 투여되어야만 한다. 한편, 단일 항체가 분해 전에 반복적으로 다중 항원들에 결합할 수 있는 경우, 이때, 보다 적은 항체가 투여될 필요가 있고, 덜 빈번하게 투여되어 효과적인 치료학적 반응을 초래할 수 있다.

보다 긴 시간 동안 그리고/또는 현재 공지되어 있고 입수가능한 PCSK9 길항제로 요구되는 것보다 더 적은 투약량으로 효과적인 치료학적 반응을 생성시킬 수 있는, PCSK9에 결합할 수 있는 새로운 치료학적 분자에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

본 발명의 간단한 요약

본 발명은, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 대해 pH-의존적 결합을 나타내는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 높은 친화도(즉, 산성 pH에서 감소된 결합 친화도)로 PCSK9에 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 제시된 예에서 실증되는 바와 같이, 산성 pH에서 감소된 결합 친화도를 갖는 항-PCSK9 항체는, 산성 pH에서 감소된 결합 친화도를 나타내지 않는 항체들과 비교하여 다양한 개선된/향상된 생물학적 특성들을 갖는다. 예를 들면, 산성 pH에서 감소된 결합 친화도를 갖는 본 발명의 항-PCSK9 항체는, 동물 대상체(사람 환자 포함)에게 투여되는 경우, 산성 pH에서 감소된 결합 친화도를 나타내지 않는 항-PCSK9 항체와 비교하여 순환시 더 긴 반감기를 갖는다. 즉, 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합 친화도를 갖는 본 발명의 항-PCSK9 항체는, pH-의존적 결합이 결여되어 있는 항-PCSK9 항체보다 더 느리게 순환으로부터 청소된다. 보다 느린 항체 청소(clearance)(즉, 순환에 있어서 보다 긴 반감기)는, 본 발명의 항체의 연장된 콜레스테롤-저하 효능과 상호관련이 있다. 따라서, 본 발명의 항체는, 덜 빈번하게 그리고/또는 보다 낮은 용량으로 대상체에게 투여될 수 있고, 그럼에도 불구하고, 산성 pH에서 감소된 결합 친화도를 갖지 않는 항-PCSK9 항체와 등가인(또는 보다 높은) 효능을 나타낼 것이다.

이론에 얽매이지 않으면서, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 보다 낮은 결합 친화도를 갖는 항-PCSK9 항체는, 엔도솜의 산성 환경에서 항원으로부터 해리하고, 이들이 치료학적 항원 결합의 추가의 라운드(round)를 경험할 수 있는 경우에 혈장으로 재활용되는 것으로 생각된다. 이러한 현상은, "항체 재활용(antibody recycling)" 또는 "캐치-앤드-릴리즈(catch-and-release)"로서 나타내어지고, 단일 항체 분자가 다중 항원들에 결합하여 이들을 중화시킬 수 있으므로 생체내에서의 항체의 효력을 크게 개선시킬 수 있다. 대조적으로, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 동등하거나 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합하는 항체는, 엔도솜에서의 항원과의 항체의 강한 부착 때문에 항체-항원 결합의 단지 단일 라운드 후에 분해를 위해 리소좀으로 보내어진다.

항-PCSK9 항체의 결합 특성은, 예를 들면, 표면 플라스몬 공명에 의해 시험 관내에서 정량화될 수 있고, 이는, 중성 pH에서 그리고 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 결합 특성의 수적 값(예를 들면, ka, k_d, K_D, t½ 등)을 제공한다. 이들 매개변수들은, 항체가 pH-의존적 결합 특성을 갖는 PCSK9에 결합하는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 산성 pH에서보다 중성 pH에서 5배 이상 더 높은 친화도로 PCSK9에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편(또는, 그 반대로 언급하는 바와 같이, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 중성 pH에서보다 산성 pH에서 5배 이상 더 낮은 친화도로 PCSK9에 결합하는 항체)을 포함한다. 또한, 본 발명은, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 5배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편(또는, 그 반대로 언급하는 바와 같이, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 5배 이상 더 긴 중성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는 항체)을 포함한다. 소정 실시형태에 따르면, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 5배 이상 더 높은 친화도로 PCSK9에 결합하고, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 5배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는, 항-PCSK9 항체가 제공된다.

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 대상체에게 약 10mg/kg의 용량으로 투여되는 경우에 혈청 LDL-C를 기저선으로부터 25% 이상 감소시키고 혈청 LDL-C의 감소가 20일 이상 동안 지속되는, 항-PCSK9 항체가 제공된다.

본 발명의 항-PCSK9 항체는, 예를 들면, pH-의존적 결합을 나타내지 않거나 중간의 pH-의존적 결합만을 나타내는 모(parental) 항-PCSK9 항체의 아미노산 서열을 돌연변이시켜 pH-의존적 결합을 나타내는 변이체 항-PCSK9 항체를 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 모 항-PCSK9 항체의 1개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)들 내의 1개 이상의 아미노산들은 히스티딘 잔기로 변화될 수 있고, 얻어진 히스티딘 변이체 항체는 pH-의존적 결합(예를 들면, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 친화도)에 대해 시험될 수 있다.

본 발명에 따라, 향상된 pH-의존적 결합 특성을 갖는 변이체 항-PCSK9 항체를 생산하기 위해 아미노산 서열 수준에서 변형될 수 있는 예시의 모 항-PCSK9 항체는, 300N으로 표기된 항체이다. 대안으로, 항체 300N의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들(HCVR/LCVR)을 포함하거나(즉, 서열번호 218/226을 포함하거나), 항체 300N의 중쇄 및 경쇄 CDR들(HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)을 포함하는(즉, 서열번호 220-222-224-228-230-232를 포함하는) 임의의 항-PCSK9 항체는, 모 항체로부터 히스티딘 치환 돌연변이유발을 통해 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체가 유도될 수 있는 모 항체로서 사용될 수 있다. 추가로, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 또는 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 임의의 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 모 항체로부터 히스티딘 치환 돌연변이유발을 통해 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체가 유도될 수 있는 모 항체로서 사용될 수 있다.

본 발명은, PCSK9를 길항시킴으로써, 예를 들면, LDL 수용체(LDLR)와의 PCSK9의 상호작용을 차단함으로써 치료가능하고/하거나 개선되는, 질환 및 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 예를 들면, 고콜레스테롤혈증 및 본원의 다른 부분에 개시되어 있는 바와 같은 다른 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체의 다중 용량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 치료학적 투여 용법을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상 내에서 소정 실시형태에 따르면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체의 개별 용량은 대상체에게 1개월에 1회보다 더 적은 빈도(예를 들면, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회 등)로 투여될 수 있다.

본 발명은, PCSK9를 길항시킴으로써, 예를 들면, LDL 수용체(LDLR)와의 PCSK9의 상호작용을 차단함으로써 치료가능하고/하거나 개선되는, 본원에 구체적으로 언급되는 예시의 PCSK9-관련 질환 및 장애 중 임의의 것을 포함하는 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 본원에 교시된 치료학적 투여 용법에 따라 투여될 수 있다.

본 발명은, PCSK9를 길항시킴으로써, 예를 들면, LDL 수용체(LDLR)와의 PCSK9의 상호작용을 차단함으로써 치료가능하고/하거나 개선되는 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물, 바람직하게는 PCSK9를 길항시킴으로써 치료가능하고/하거나 개선되는 질환 및 장애를 치료하기 위한 방법에 관하여 본원에 교시된 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 약제학적 조성물은, PCSK9를 길항시킴으로써 치료가능하고/하거나 개선되는 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 본원에 교시된 치료학적 투여 용법 중 어느 하나에 따라 투여될 수 있다.

다른 실시형태들은, 이어지는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 검토로부터 명백해질 것이다.

도 1은, 1mg/kg의 용량으로의 항-PCSK9 항체의 피하 투여 후 각종 시점에서, 마우스 PCSK9만을 발현하는(즉, 사람 PCSK9는 발현하지 않는) 마우스에서 측정된 항-PCSK9 항체의 혈청 농도를 나타낸다.
도 2a, 도 2b, 및 도 2c는, 1mg/kg의 용량으로의 항-PCSK9 항체의 피하 투여 후 각종 시점에서, (마우스 PCSK9 대신에) 사람 PCSK9를 발현하는 마우스에서 측정된 항-PCSK9 항체의 혈청 농도를 나타낸다. 도 2a, 도 2b, 및 도 2c에 묘사된 실험에서 사용된 항체의 상세설명은 본원의 표 5에 나타낸다.
도 3a 내지 도 3g는, 항-PCSK9 항체를 중성 pH(pH 7.4)에서 사람 PCSK9 항원과 회합되게 한 후 해리 페이즈(phase)를 위해 각종 pH(7.4, 7.2, 6.0 및 5.75)를 갖는 완충제에 이동시킨 표면 플라스몬 공명 결합 실험으로부터의 센소그램을 나타낸다. 이들 실험에서 시험된 항체들은: 316P(v1) 및 300N(v2)(도 3a); VH-D106H 및 VK-L30H(도 3b); VH-D106H/VK-L30H 및 비교인자 1(도 3c); 비교인자 2 및 비교인자 3(도 3d); 비교인자 4 및 비교인자 5(도 3e); 비교인자 6 및 비교인자 7(도 3f); 그리고 비교인자 8 및 비교인자(도 3g)이다. 각각의 그래프에서의 각각의 라인은 각각의 항체의 다양한 농도에서의 결합 반응을 나타낸다. 이들 실험에서 사용된 항체의 상세설명은 본원의 표 5에 나타낸다. 모든 실험은 37℃에서 행하였다. 해리 반감기 값(t½)은 각각의 센소그램 위에 나타낸다.

본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은, 기술되는 특정 방법 및 실험 조건에 한정되지 않고, 이러한 방법 및 조건이 변할 수 있음이 이해되어야만 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는, 특정 실시형태만을 기술할 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위는 특허청구범위에 의해서만 한정될 것이므로, 본원에서 사용된 용어는 한정되는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야만 한다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은, 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은, 특정한 인용된 수적 값과 관련하여 사용되는 경우, 상기 값은 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "약 100"은 99 및 101, 그리고, 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.

본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료를 본 발명의 실행 또는 시험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 하기에 기술된다.

일반적 정의

본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형", "PCSK9", 및 "PCSK9 단편" 등은, 비-사람 종 유래(예를 들면, "마우스 PCSK9", "마우스 PCSK9 단편", "원숭이 PCSK9", "원숭이 PCSK9 단편" 등)인 것으로 구체화되지 않는 한, 사람 PCSK9 단백질 또는 단편을 말한다. 사람 PCSK9(본원에서 때때로 "hPCSK9"로서 약기함)는, 서열번호 755에 제시된 아미노산을 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는, 특정 항원(예를 들면, PCSK9)에 특이적으로 결합하거나 이와 상호작용하는 1개 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는, 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는, 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄의 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들면, IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(HCVR 또는 V_H로 약기됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 C_H1, C_H2 및 C_H3의 3개의 도메인을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(LCVR 또는 V_L로 약기됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(C_L1)을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라고 칭하는 보다 보존된 영역들 사이에 산재된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 칭하는 초가변성 영역들로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은, 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 3개의 CDR들 및 4개의 FR들로 하기 순서로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항체(또는 이의 항원-결합부)의 FR은 사람 생식선 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은, 2개 이상의 CDR들의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석에 근거하여 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 재조합 항체를 포함한다.

또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 항체의 "항원-결합부", 및 항체의 "항원-결합 단편" 등은, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 천연 발생 폴리펩타이드 또는 당단백질, 효소적으로 수득가능한 폴리펩타이드 또는 당단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 당단백질, 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들면, 완전 항체 분자로부터 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들면, 단백질분해성 소화 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현에 관여하는 재조합 유전자 조작 기술을 이용하여 유도될 수 있다. 이러한 DNA는, 공지되어 있고/있거나, 예를 들면, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는, 서열분석되고 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 이용함으로써 조작되어, 예를 들면, 1개 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산 등을 변형, 부가, 또는 결실시킬 수 있다.

항원-결합 단편의 비-제한적 예로는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(svFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변성 영역(예를 들면, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드로 이루어진 최소 인식 단위가 포함된다. 또한, 다른 조작된 분자, 예를 들면, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-절편이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들면, 1가의 나노바디, 2가의 나노바디 등), 소형 모듈 면역 약제(SMIP: samll modular immunopharmaceutical), 및 상어 가변 IgNAR 도메인도 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.

항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 1개 이상의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물로 이루어질 수 있고, 일반적으로, 1개 이상의 프레임워크 서열과 인접하거나 1개 이상의 프레임워크 서열과 프레임 내에 존재하는, 1개 이상의 CDR을 포함할 것이다. V_L 도메인과 회합된 V_H 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, V_H 및 V_L 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이량체성일 수 있고, V_H-V_H, V_H-V_L 또는 V_L-V_L 이량체를 함유할 수 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인을 함유할 수 있다.

소정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은, 1개 이상의 불변 도메인에 공유결합적으로 링크된 1개 이상의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적 예시의 입체배치로는: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; 및 (xiv) V_L-C_L이 포함된다. 상기 열거된 예시의 입체배치 중 어느 하나를 포함하는, 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체배치에 있어서, 가변 및 불변 도메인은, 서로에 대해 직접적으로 링크될 수 있거나, 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 링크될 수 있다. 힌지 영역은, 단일 폴리펩타이드 분자 내에 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성(flexible) 또는 반-가요성(semi-flexible) 링크를 초래하는, 2개 이상(예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 소정 실시형태에서, 힌지 영역은 2 내지 60개의 아미노산들, 예를 들면, 5 내지 50개 또는 10 내지 40개의 아미노산들로 이루어진다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은, 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 입체배치 중 어느 하나의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를, 서로 및/또는 1개 이상의 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인과의 비-공유결합적 또는 공유결합적 회합으로(예를 들면, 디설파이드 결합(들)에 의해) 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사람 항체"는, 사람 생식선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는, 예를 들면, CDR에서, 특히, CDR3에서 사람 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사람 항체"는, 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 생식선으로부터 유도된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상에 절편이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 소정 실시형태에서, 사람 항체는, 본원에서 하기 정의되는 바와 같은 재조합 사람 항체일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "재조합 사람 항체"는, 재조합 수단에 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리되는 모든 사람 항체, 예를 들면, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현되는 항체(하기에 추가로 기술됨), 재조합 조합적 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기술됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들면, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들면, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295]을 참조한다) 또는 다른 DNA 서열에의 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 사람 항체는, 사람 생식선 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 소정 실시형태에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내에서 돌연변이유발(또는, 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 이용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)되고, 따라서, 재조합 항체의 V_H 및 V_L 영역의 아미노산 서열은, 사람 생식선 V_H 및 V_L 서열로부터 유도되고 이들과 관련되어 있지만, 생체내 사람 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.

사람 항체는, 힌지 이종혼합성(heterogeneity)과 관련된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는, 이량체들이 쇄간 중쇄 디설파이드 결합에 의해 고정된 대략 150 내지 160kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체들은 쇄간 디설파이드 결합을 통해 링크되지 않고, 약 75 내지 80kDa의 분자는, 공유결합적으로 커플링된 경쇄 및 중쇄(반-항체(half-antibody))로 이루어진다. 이들 형태는, 친화성 정제 후에도 분리하기가 매우 곤란했다.

각종 온전한 IgG 이소타입에서의 제2 형태의 출현 빈도는, 항체의 힌지 영역 이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인한 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은, 사람 IgG1 힌지를 이용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 제2 형태의 출현을 유의하게 감소시킨다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은, 예를 들면, 생산시 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키는데 바람직할 수 있는 힌지, C_H2 또는 C_H3 영역에 1개 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "단리된 항체"는, 항체의 자연 환경의 하나 이상의 구성성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들면, 유기체의 하나 이상의 구성성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체가, 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 또한, 단리된 항체로는, 재조합 세포 내의 동일 반응계(in situ) 항체가 포함된다. 단리된 항체는, 1개 이상의 정제 또는 단리 단계를 행한 항체이다. 소정 실시형태에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "중화" 또는 "차단" 항체는, PCSK9에 대한 항체의 결합이 PCSK9와 LDL 수용체(LDLR) 또는 LDLR의 세포외 단편 사이의 상호작용을 감소시키거나 검출가능하게 억제하는 항체를 나타내는 것으로 의도된다.

본원에 개시되어 있는 항-PCSK9 항체는, 생식선 서열로부터 항체가 유도된 상응하는 생식선 서열과 비교하여, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 삽입, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 결실)을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들면, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식선 서열에 대해 본원에 개시되어 있는 아미노산 서열을 비교함으로써 쉽게 확인할 수 있다. 본 발명의 항-PCSK9 항체에 pH-의존적 결합 특성을 부여하는 특이적 아미노산 변화는 본원의 다른 곳에서 상세하게 논의된다. 본 발명은, 본원에 개시되어 있는 아미노산 서열 중 어느 하나로부터 유도되는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서, 1개 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 1개 이상의 아미노산(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산)은, 생식선 서열로부터 항체가 유도된 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 다른 사람 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(이러한 서열 변화는 본원에서 총체적으로 "생식선 돌연변이"라고 칭한다)으로 돌연변이된다. 당해 분야 숙련가는, 본원에 개시되어 있는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 1개 이상의 개별 생식선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원-결합 단편을 쉽게 생성시킬 수 있다. 소정 실시형태에서, V_H 및/또는 V_L 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기의 전부는, 본래 생식선 서열로부터 항체가 유도된 본래 생식선 서열에서 발견되는 잔기로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태에서는 소정 잔기들만이, 예를 들면, FR1의 처음 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기들만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기들만이 본래 생식선 서열로 역 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식선 서열(즉, 생식선 서열로부터 항체가 처음으로 유도된 생식선 서열과 상이한 생식선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 2개 이상의 생식선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예를 들면, 여기서, 소정의 개별 잔기들이 특정 생식선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되고, 한편, 본래 생식선 서열과 상이한 소정의 다른 잔기들은 유지되거나 상이한 생식선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 수득되면, 1개 이상의 생식선 돌연변이를 함유하는 항체 및 이의 항원-결합 단편은, 바람직한 특성, 예를 들면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 향상된 길항성 또는 작용성 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 쉽게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명은, 또한, 1개 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시되어 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는, 포함하는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는, 예를 들면, 본원에 개시되어 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 갖는, 항-PCSK9 항체를 포함한다.

용어 "에피토프"는, 파라토프로서 공지되어 있는 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정인자를 말한다. 단일 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있는 항원 상의 상이한 구역에 결합할 수 있다. 에피토프는 입체배좌형 또는 직선형일 수 있다. 입체배좌형 에피토프는, 직선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 절편들로부터 아미노산들을 공간적으로 병치시킴으로써 생성된다. 직선형 에피토프는, 폴리펩타이드 쇄 내의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 소정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 사카라이드, 포스포릴 그룹, 또는 설포닐 그룹의 모이어티를 포함할 수 있다.

용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 핵산 또는 이의 단편을 언급하는 경우, 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)으로의 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실을 이용하여 최적으로 정렬되는 경우에, 임의의 익히 공지되어 있는 서열 동일성의 알고리듬, 예를 들면, 하기 논의되는 바와 같은 FASTA, BLAST 또는 Gap에 의해 측정시, 뉴클레오타이드 염기의 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다. 본 발명의 개시에서의 핵산 서열에 대한 서열 동일성 백분율을 나타내는 경우, 이러한 백분율은, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 각각의 참조 핵산 서열의 전장과 관련하여 계산되는 것으로 의도된다. 참조 핵산 분자에 대해 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는, 소정예에 있어서, 참조 핵산 분자에 의해 암호화되는 폴리펩타이드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.

폴리펩타이드에 적용되는 바와 같이, 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 2개의 펩타이드 서열들이, 예를 들면, 디폴트 갭 중량(default gap weight)을 이용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬되는 경우에 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 본 발명의 개시에서의 아미노산 서열에 대한 서열 동일성 백분율을 나타내는 경우, 이러한 백분율은, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 각각의 참조 아미노산 서열의 전장과 관련하여 계산되는 것으로 의도된다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 따라 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가, 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)를 갖는 다른 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열들이 보존적 치환에 따라 서로 상이한 경우, 서열 동일성 백분율 또는 유사성의 정도를 상향 조정하여 치환의 보존적 성질을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 행하기 위한 수단은 당해 분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예로는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌이 포함된다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체는, 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시되어 있는 PAM250 로그-우도(log-likelihood) 매트릭스에서의 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도로 보존적인" 대체는, PAM250 로그-우도 매트릭스에서의 비음의(nonnegative) 값을 갖는 임의의 변화이다.

서열 동일성으로도 언급되는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은, 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는, 보존적 아미노산 치환을 포함하는 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 부여된 유사성의 측정을 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들면, GCG 소프트웨어는, 디폴트 매개변수로 사용하여 밀접하게 관련된 폴리펩타이드들, 예를 들면, 유기체의 상이한 종 유래의 상동성 폴리펩타이드 사이의, 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정할 수 있는 Gap 및 Bestfit과 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들면, GCG 버젼 6.1을 참조한다. 폴리펩타이드 서열은, 또한, GCG 버젼 6.1로의 프로그램인, 디폴트 또는 추천되는 매개변수를 이용한 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리(query)와 검색 서열(search sequence) 사이의 최상의 오버랩(overlap) 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(Pearson (2000) supra). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스에 대해 본 발명의 서열을 비교하는 경우의 다른 바람직한 알고리듬은, 디폴트 매개변수를 이용한 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들면, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402.]을 참조한다.

pH-의존적 결합 특성을 갖는 항- PCSK9 항체

본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "pH-의존적 결합"은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합"을 나타냄을 의미한다(본 발명의 개시의 목적을 위해, 두 표현은 상호교환적으로 사용될 수 있다). 예를 들면, "pH-의존적 결합 특성을 갖는" 항체는, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 높은 친화도로 PCSK9에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합 단편은, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배, 또는 그 이상 더 높은 친화도로 PCSK9에 결합한다. 또한, 어구 "pH-의존적 결합 특성을 갖는" 항체는, 본원의 다른 곳에서 정의되는 바와 같은 표현 "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항체를 포함한다.

본 발명의 개시의 목적을 위해, 항원(예를 들면, PCSK9)에 대한 항체의 "친화도"는 항체의 K_D의 관점에서 표현된다. 항체의 K_D는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말한다. 항원에 결합하는 항체에 대한 K_D 값이 클수록, 특정 항원에 관한 항체에 대한 결합 친화도가 더 약해진다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 높은 친화도"(또는 등가의 표현 "pH-의존적 결합")는, 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 K_D가, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 K_D보다 더 큼을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 맥락에서, 항체는, 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 K_D가, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 K_D보다 약 3배 이상 더 큰 경우, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 높은 친화도로 PCSK9에 결합하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 K_D보다 적어도 약 3, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 또는 그 이상 더 큰 K_D로 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다(이는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 산성 pH에서보다 적어도 약 3, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배, 또는 그 이상 더 큰 친화도로 중성 pH에서 PCSK9에 결합함을 의미한다).

특정 항원에 대한 항체의 결합 특성은, 또한, 항체의 k_d의 관점에서 표현될 수 있다. 항체의 k_d는 특정 항원에 관한 항체의 해리 속도 상수를 말하고, 초의 역수(즉, 초^-1(sec^-1))의 관점에서 표현된다. k_d 값의 증가는 항원에 대한 항체의 보다 약한 결합을 나타낸다. 따라서, 본 발명은, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 더 높은 k_d 값으로 PCSK9에 결합하는 항체를 포함한다. 본 발명은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 k_d보다 적어도 약 3, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 또는 그 이상인 k_d로 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다.

특정 항원에 대한 항체의 결합 특성은, 또한, 항체의 t½의 관점에서 표현될 수 있다. 항체의 t½은 항체-항원 상호작용의 반감기를 말한다. 따라서, 본 발명에 따르면, "pH-의존적 결합 특성을 갖는" 항체(또는 등가의 표현 "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합")는, 중성 pH에서보다 더 짧은 t½로 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 5배 이상 더 짧은 t½로 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 적어도 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60배, 또는 그 이상 더 짧은 t½로 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 실증적인 예로서, 항-PCSK9 항체가 중성 pH에서 21분, 그리고, 산성 pH에서 3분의 t½를 나타내는 경우, 이때, 본 발명의 개시의 목적을 위해, 항체는, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 7배[즉, 21분을 3분으로 나눔] 더 짧은 t½로 산성 pH에서 PCSK9에 결합한다.

소정 예에서, "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합"은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체의 K_D 값에 대한 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체의 K_D 값의 비(또는 그 역으로도 동일함)의 관점에서 표현된다. 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 본 발명의 목적을 위해, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 K_D 비를 나타내는 경우, "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 소정의 예시적 실시형태에 있어서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 그 이상일 수 있다.

소정 예에서, "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합"은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체의 t½ 값에 대한 산성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체의 t½ 값의 비(또는 그 역으로도 동일함)의 관점에서 표현된다. 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 본 발명의 목적을 위해, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.20 이상의 산성/중성 t½ 비를 나타내는 경우, "중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 소정의 예시적 실시형태에 있어서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 t½ 비는 약 0.20, 0.15, 0.14. 0.12, 0.10, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01 또는 그 이하일 수 있다.

본 발명의 항체는, 소정 예에서, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 보다 낮은 친화도(즉, 보다 높은 K_D) 및 보다 짧은 t½ 둘 다로 PCSK9에 결합할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 5배 이상 더 높은 친화도로, 그리고, 중성 pH에서 hPCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 5배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 소정 경우에, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 PCSK9에 대해 보다 높은 친화성 결합을 나타내는(K_D 값으로 나타냄) 항체는, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 보다 짧은 t½을 반드시 나타낼 수 있는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "산성 pH"는 6.0 이하(예를 들면, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)의 pH를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5.90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0, 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.

본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 임의의 특성(예를 들면, K_D 값, k_d 값, t½ 시간, IC₅₀ 값 등)은 산성 pH에서 측정되고 중성 pH에서의 동일한 특성과 비교하고(또는 그 역으로도 동일함), 비교 측정은, 달리 구체화하지 않는 한 6.0의 산성 pH에서 그리고 7.4의 중성 pH에서, 그리고, 25℃의 온도에서 측정되는 것으로 간주되어야만 한다.

본원에 나타낸 바와 같은 K_D 값, k_d 값, 및 t½ 시간은 표면 플라스몬 공명-기반 바이오센서를 이용하여 측정하여 항체-항원 상호작용을 특성확인할 수 있다. (예를 들면, 본원의 실시예 3을 참조한다). K_D 값, k_d 값, 및 t½ 시간 25℃ 또는 37℃에서 측정할 수 있다.

중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내는 항체 및 이의 항원-결합 단편은, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편에 비하여 개선된 약동학적 특성을 나타냄이 발견되었다. 예를 들면, 본원에 제공된 작용 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내는 본 발명의 소정 항체는, 동물 대상체에게 투여되는 경우, pH-의존적 결합 특성을 나타내지 않는 항-PCSK9 항체와 비교하여 순환으로부터 보다 느린 청소를 나타낸다. 본 발명의 이러한 양상에 따르면, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 갖지 않는 항체에 비하여 순환으로부터 2배 이상 더 느린 청소를 나타내는, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 갖는 항체가 제공된다. 청소 속도는 항체의 반감기의 관점에서 표현될 수 있고, 여기서, 보다 느린 청소는 보다 긴 반감기와 상호관련되어 있다. 본 발명은, 또한, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함하고, 여기서, 상기 항체는, 사람 PCSK9를 발현하는 동물(예를 들면, 마우스)에게 약 1mg/kg의 용량으로 투여되는 경우, 투여 후 30일 이상 동안 동물의 혈청에서 약 1.0㎍/ml 초과의 농도로 검출가능하다.

또한, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내는 항체 및 이의 항원-결합 단편이, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편에 비하여 개선되고 연장된 콜레스테롤-저하 활성을 나타냄이 발견되었다. 예를 들면, 본 발명은, 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편에 비하여 연장된 LDL-C 저하 능력을 제공하는 항-PCSK9 항체를 제공한다. 본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 대상체에게 약 10mg/kg의 용량으로 투여되는 경우, 혈청 LDL-C 수준을 기저선으로부터 25% 이상 감소시키고 이러한 혈청 LDL-C 수준의 감소가 25일 이상 동안 지속되는 항-PCSK9 항체가 제공된다. 소정 예에서, 대상체에게 약 10mg/kg의 용량으로 투여되는 경우, 혈청 LDL-C 수준을 기저선으로부터 25% 이상 감소시키고 이러한 혈청 LDL-C 수준의 감소가, 예를 들면, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45일 또는 그 이상 동안 지속되는 항-PCSK9 항체가 제공된다. LDL-C(또는 다른 관련 매개변수)와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "기저선"은, 항-PCSK9 항체(또는 다른 비교되는 치료학적 개입)가 대상체에게 투여되는 시점 직전에 측정되는 바와 같은 대상체의 혈청에서의 LDL-C의 수준을 의미한다.

본 발명자들은, 적어도 소정의 치료학적 상황 하에, PCSK9에의 결합에 대해 너무 높은 정도의 pH 감도를 나타내는 것은 항체에 유해할 수 있음을 발견하였다. 즉, 소정의 상황 하에, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 더 낮은 친화도로 결합하지만 그럼에도 불구하고 산성 pH에서 PCSK9에 대해 소정 정도의 결합 친화도를 유지하는 것이 항체에 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 중간의 pH-의존적 결합 특성을 나타내는 항-PCSK9 항체가 제공된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "중간의 pH-의존적 결합 특성"은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 3.0 초과 8.0 미만의 산성/중성 K_D 비를 나타냄을 의미한다. 소정의 예시적 실시형태에서, "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항체에 대한 산성/중성 K_D 비는 3.5 내지 8.0; 4.0 내지 8.0; 4.5 내지 8.0; 5.0 내지 8.0; 5.5 내지 8.0; 6.0 내지 8.0; 6.5 내지 8.0; 3.0 내지 7.5; 3.0 내지 7.0; 3.0 내지 6.5; 3.0 내지 8.0; 3.5 내지 7.5; 4.0 내지 7.0; 4.5 내지 7.0; 5.0 내지 7.0; 또는 4.5 내지 6.5이다. 소정의 예시적 실시형태에서, "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항체에 대한 산성/중성 K_D 비는 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 또는 약 8.0이다. "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항-PCSK9 항체는, 또한, 약 1.0 미만 약 0.15 초과의 산성/중성 t½ 비를 나타낼 수 있다. 본원에서 정의되는 바와 같이 항체가 "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 나타내는지를 결정하기 위한 목적으로, 산성/중성 K_D 비 및/또는 산성/중성 t½ 비를 25℃에서 표면 플라스몬 공명에 의해 측정할 수 있다. 본원의 다른 곳에 나타내는 바와 같이, 산성/중성 K_D 비 및/또는 산성/중성 t½ 비 등은, 6.0의 산성 pH에서 그리고 7.4의 중성 pH에서, 또는 대안으로, 5.75의 산성 pH에서 그리고 7.2의 중성 pH에서 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항-PCSK9 항체는, 또한, 산성 pH 및 25℃에서, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 약 35분 미만 약 10.5분 초과의 t½로 PCSK9에 결합하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 산성 pH(예를 들면, pH 6.0) 및 25℃에서, 약 20분 미만 및 약 10분 초과; 약 20분 미만 및 약 11분 초과; 20분 미만 및 약 12분 초과; 약 20분 미만 및 약 13분 초과; 약 20분 미만 및 약 14분 초과; 약 20 분 미만 및 약 15분 초과; 약 30분 미만 및 약 11분 초과; 약 25분 미만 및 약 12분 초과; 약 18분 미만 및 약 14분 초과; 약 16분 미만 및 약 13분 초과; 또는 약 16분 미만 및 약 14분 초과의 t½로 PCSK9에 결합하는, "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함한다.

또한, "중간의 pH-의존적 결합 특성"을 갖는 항체는, 산성 pH(예를 들면, pH 6.0)에서 그리고 25℃에서 약 10.5분, 약 11.0분, 약 11.5분, 약 12.0분, 약 12.5분, 약 13.0분, 약 13.5분, 약 14.0분, 약 14.5분, 약 15.0분, 약 15.5분, 약 16.0분, 약 16.5분, 약 17.0분, 약 17.5분, 약 18.0분, 약 18.5분, 약 19.0분, 약 19.5분, 약 20.0분, 약 20.5분, 약 21.0분, 약 22.0분, 약 23.0분, 약 24.0분, 약 25.0분, 약 26.0분, 약 27.0분, 약 28.0분, 약 29.0분, 약 30.0분, 약 31.0분, 약 32.0분, 약 33.0분, 약 34.0분, 또는 약 35.0분의 t½로 PCSK9에 결합하는, 항체를 포함한다.

히스티딘 치환을 갖는 pH-의존적 항- PCSK9 항체

본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체를 제공하고, 여기서, 이러한 항체는, 모 항-PCSK9 항체와 비교하여 1개 이상의 아미노산 차이를 지닌다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "모" 항-PCSK9 항체는, pH-의존적 결합 특성을 나타내지 않거나 중간의 pH-의존적 결합 특성만을 나타내는, 항-PCSK9 항체이다(예를 들면, 여기서, 중성 pH에서의 PCSK9에 대한 모 항체의 결합 친화도는, 산성 pH에서의 PCSK9에 대한 항체의 결합 친화도보다 3배 이하 더 크거나; 여기서, 모 항체는, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 3배 이하 더 짧은 t½로 산성 pH에서 PCSK9에 결합한다). 몇몇의 경우, "모" 항-PCSK9 항체는, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 향상된 결합을 나타내는 항-PCSK9 항체일 수 있다. 몇몇의 실시형태에서, "모" 항-PCSK9 항체는, 상보성 결정 영역(CDR)에 인공적으로 도입된 임의의 아미노산 변형 없이 표준 항체 생산/단리 방법(예를 들면, 마우스 면역화, 파지 디스플레이 등)에 의해 수득되는 항체이다.

본 발명의 이러한 양상에 따르면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 모 항-PCSK9 항체에 비하여 1개 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는, 예를 들면, 모 항-PCSK9 항체의 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 CDR 내에 1개 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 그 이상)의 히스티딘 치환 또는 삽입을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 히스티딘 잔기를 갖는 모 항체의 1개 이상의 CDR의 1개 이상의 아미노산의 치환을 제외하고는 모 항-PCSK9 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들면, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체가 제공된다. pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체는, 모 항체의 단일 CDR 내에 또는 모 항-PCSK9 항체의 다중(예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개) CDR 전체에 분포된, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, 모 항-PCSK9 항체의, HCDR1 내에 1개 이상의 히스티딘 치환을, HCDR2 내에 1개 이상의 히스티딘 치환을, HCDR3 내에 1개 이상의 히스티딘 치환을, LCDR1 내에 1개 이상의 히스티딘 치환을, LCDR2 내에 1개 이상의 히스티딘 치환을, 그리고/또는, LCDR 내에 1개 이상의 히스티딘 치환을 포함하는, pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함한다.

pH-의존적 결합 특성(또는 향상된 pH-의존적 결합 특성)을 갖도록 변형되거나, 돌연변이되거나, 그렇지 않으면 조작될 수 있는 "모" 항-PCSK9 항체의 예로는, US 특허 제8,062,640호에 개시되어 있는 바와 같은 상보성 결정 영역(CDR) 또는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인(HCVR/LCVR) 중 임의의 것을 포함하는 항-PCSK9 항체가 포함된다(본원의 실시예 1, 표 1에 요약되어 있음). 중간의 pH-의존적 결합 특성만을 나타내는 모 항-PCSK9 항체의 구체예는, 본원에(그리고 US 특허 제8,062,640호에) "300N"으로서 언급되어 있는 항체이다. 300N은 HCVR/LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 300N은 서열번호 218/226을 갖는 HCVR/LCVR 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 220, 222, 224, 228, 230, 232를 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3)을 포함한다. 따라서, 서열번호 218/226의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 또는 서열번호 220, 222, 224, 228, 230, 232의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 임의의 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 아미노산 서열 수준에서 변형되어(예를 들면, 1개 이상의 CDR 내에 1개 이상의 히스티딘 치환 및/또는 삽입을 갖는) pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성시킬 수 있는 적합한 "모" 항체이다.

대안으로, US 특허 제8,062,640호에 제시되어 있는 예시적 항-pcsk9 항체들 중 임의의 것의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 또는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 임의의 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편(본원의 실시예 1, 표 1에도 요약되어 있음)은, 또한, 아미노산 서열 수준에서 변형되어(예를 들면, 1개 이상의 CDR 내에 1개 이상의 히스티딘 치환 및/또는 삽입을 갖는) pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성시킬 수 있는 적합한 "모" 항체이다.

소정 실시형태에서, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCVR은, 서열번호 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 및 742 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 1개 이상의 중쇄 CDR 내의 1개 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환되는 상기 아미노산 서열들 중 임의의 것의 변이체를 포함하고; 상기 LCVR은, 서열번호 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 및 744 중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 1개 이상의 경쇄 CDR 내의 1개 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환되는 상기 아미노산 서열들 중 임의의 것의 변이체를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

소정 실시형태에서, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은, 서열번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/560, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744 중 임의의 하나의 아미노산 서열 쌍, 또는 1개 이상의 중쇄 CDR 및/또는 경쇄 CDR 내의 1개 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환되는 상기 아미노산 서열 쌍들 중 임의의 것의 변이체를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

예를 들면, 본 발명은, "300N"으로서 언급되는 예시적 모 항-PCSK9 항체의 변이체(즉, 서열번호 218/226의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체의 변이체)를 제공한다. 특히, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 HCVR은, 서열번호 218 또는 N52H, Q53H, I100H, V101H, V104H, D106H, M107H, D108H, 및 Y112H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 218의 변이체를 포함하고; 상기 LCVR은, 서열번호 226 또는 L29H, L30H, N33H, G34H, Y37H, L97H, T99H 및 P100H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 226의 변이체를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.

한 예시적 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 HCVR은, D106H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 218의 변이체를 포함하고, 상기 LCVR은 서열번호 226을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. D106H 아미노산 치환은 중쇄 CDR3(HCDR3) 내에 위치한다. D106H 아미노산 치환을 포함하는 변이체 HCDR3은, 본원의 표 3에서 실증되는 바와 같이 서열번호 788의 아미노산 서열로 나타내어진다.

다른 예시적 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 HCVR은 서열번호 218을 포함하고, 상기 LCVR은, L30H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 226의 변이체를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. L30H 아미노산 치환을 포함하는 변이체 LCDR1은, 본원의 표 3에서 실증되는 바와 같이 서열번호 802의 아미노산 서열로 나타내어진다.

다른 예시적 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 HCVR은, D106H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 218의 변이체를 포함하고, 상기 LCVR은, L30H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 226의 변이체를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.

소정 실시형태에서, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 220(모)을 포함하고; 상기 HCDR2는, 서열번호 222(모), 772(N52H) 및 773(Q53H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 22(모), 782(I100H), 783(V101H), 786(V104H), 788(D106H), 789(M107H), 790(D108H) 및 794(Y112H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은, 서열번호 228(모), 801(L29H), 802(L30H), 804(N33H), 805(G34H) 및 808(Y37H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 230(모)을 포함하고; 상기 LCDR3은, 서열번호 232(모), 815(L97H), 817(T99H), 및 818(P100H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 220(모)을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 222(모)를 포함ㅎ고; 상기 HCDR3은 서열번호 224(모) 또는 788(D106H)을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 228(모) 또는 802(L30H)를 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 230(모)을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 232(모)를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 220(모)을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 222(모)를 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 788(D106H)을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 228(모)을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 230(모)을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 232(모)를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 220(모)을 포함하고; 상기 HCR2는 서열번호 222(모)를 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 224(모)를 포함하고; 상기 LCDR1은 성려번호 802(L30H)를 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 230(모)을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 232(모)를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 나타내고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 220(모)을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 222(모)를 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 788(D106H)을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 802(L30H)를 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 230(모)을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 232(모)를 포함하는, 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

Fc 변이체를 포함하는 항-PCSK9 항체

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 예를 들면, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 FcRn 수용체에 결합하는 항체를 향상시키거나 감소시키는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-PCSK9 항체가 제공된다. 예를 들면, 본 발명은, Fc 도메인의 C_H2 또는 C_H3 영역 내에 돌연변이를 포함하는 항-PCSK9 항체로서, 상기 돌연변이(들)는 산성 환경에서(예를 들면, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도솜 내에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시키는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 이러한 Fc 변형의 비제한적 예로는, 예를 들면, 위치 250(예를 들면, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들면, L 또는 F); 252(예를 들면, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들면, S 또는 T), 및 256(예를 들면, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들면, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들면, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들면, 308F, V308F), 및 434에서의 변형이 포함된다. 한 실시형태에서, 상기 변형은 428L(예를 들면, M428L) 및 434S(예를 들면, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들면, V259I), 및 308F(예를 들면, V308F) 변형; 433K(예를 들면, H433K) 및 434(예를 들면, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들면, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들면, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들면, 308F 또는 308P)을 포함한다.

본 발명은, (1) 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대한 결합 친화도를 감소시키는 1개 이상의 히스티딘 치환을 포함하는 변이체 CDR 서열; 및 (2) 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시키는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 도메인 서열 둘 다를 포함하는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따르면, 본원에 제시되어 있는 바와 같은(예를 들면, 표 3 참조) 히스티딘-치환된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 또는 CDR들 중 임의의 것, 및 Fc 도메인이 산성 pH에서 보다 큰 친화도로 FcRn에 결합하도록 하는 상기에 제시된 돌연변이들 중 임의의 것을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-PCSK9 항체가 작제될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, 예를 들면, 본원에서 "VH-D106H"로서 언급되는 히스티딘 변이체 항-PCSK9 항체의 CDR 아미노산 서열, 및 T250Q/M248L; M252Y/S254T/T256E; M428L/N434S; 및 H433K/N434F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 본 발명은, 또한, 예를 들면, 본원에서 "VK-L30H"로서 언급되는 히스티딘 변이체 항-PCSK9 항체의 CDR 아미노산 서열, 및 T250Q/M248L; M252Y/S254T/T256E; M428L/N434S; 및 H433K/N434F로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 본원에 제시되어 있는 CDR 히스티딘 치환 돌연변이 및 Fc 도메인 돌연변이의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에서 고려된다.

항체의 생물학적 특성

pH-의존적 결합 특성에 추가하여, 본 발명의 항-PCSK9 항체는, 또한, 하나 이상의 추가의 이로운 생물학적 특성을 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, PCSK9와 저밀도 지질 단백질 수용체(LDLR) 사이의 상호작용을 효과적으로 차단하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 항체는, 중성 pH에서 PCSK9와 LDLR 사이의 상호작용을, 본원의 실시예 4에 제시되어 있는 바와 같은 차단 ELISA, 또는 실질적으로 유사한 검정 포맷을 이용한 측정시, 약 1nM 미만, 예를 들면, 약 900pM 미만, 약 800pM 미만, 약 700pM 미만, 약 600pM 미만, 약 500pM 미만, 약 400pM 미만, 약 300pM 미만, 약 200pM 미만, 또는 약 100pM 미만의 IC₅₀으로 차단한다.

소정 실시형태에서, 본 발명의 항체는 산성 pH에서보다 중성 pH에서 보다 잠재적으로 PCSK9/LDLR 상호작용을 차단할 수 있다(예를 들면, 산성 pH에서 PCSK9에 대한 항체의 감소된 결합을 반영함). PCSK9/LDLR 상호작용을 차단하는 항-PCSK9 항체의 능력은, 예를 들면, 중성 및 산성 pH에서 IC₅₀ 값의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다. (예를 들면, 본원의 실시예 4를 참조한다). 항체가 산성 pH에 비하여 중성 pH에서 PCSK9/LDLR 상호작용을 차단하는 정도는, 중성 pH에서 측정시 항체에 대한 IC₅₀ 값의 비의 관점에서 표현될 수 있다. 이러한 유형의 검정 포맷에서의 보다 높은 산성/중성 IC₅₀ 비는, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9/LDLR 상호작용을 차단하는 감소된 능력을 반영한다. 따라서, 본 발명은, 항-PCSK9 항체로서, 상기 항체가, 실시예 4의 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 이용한 측정시, 약 1 초과, 약 5 초과, 약 10 초과, 약 20 초과, 약 30 초과, 약 32 초과, 약 34 초과, 약 36 초과, 약 38 초과, 약 40 초과, 약 50 초과, 약 60 초과, 약 70 초과, 약 80 초과, 약 90 초과, 약 100 초과, 약 110 초과, 약 120 초과, 약 130 초과, 약 140 초과, 약 150 초과, 약 160 초과, 약 170 초과, 약 180 초과, 약 190 초과, 약 200 초과, 약 210 초과, 약 220 초과, 약 230 초과, 또는 그 이상의 산성/중성 IC₅₀ 비로 PCSK9/LDLR 상호작용을 차단하는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 소정 실시형태에서, 산성/중성 IC₅₀ 비는 6.0의 산성 pH에서 그리고 7.4의 중성 pH에서, 그리고 25℃에서 측정된다. 다른 실시형태에서, 산성/중성 IC₅₀ 비는 5.75의 산성 pH에서 그리고 7.2의 중성 pH에서, 그리고 25℃에서 측정된다.

본 발명은, 또한, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체로서, 상기 항체는 LDL 흡수의 PCSK9-매개된 억제를 차단하는, 항-PCSK9 항체를 포함한다. 세포-기반 LDL 흡수 검정, 예를 들면, 본원의 실시예 5에 나타낸 검정은, 항-PCSK9 항체가 LDL 흡수의 PCSK9-매개된 억제를 차단할 수 있는지 그리고/또는 그 정도를 측정하는데 사용될 수 있다. 소정 실시형태에 따르면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체로서, 상기 항체는, 본원의 실시예 5에 제시되어 있는 바와 같은 시험관내 LDL 흡수 검정 또는 실질적으로 유사한 검정 포맷을 이용한 측정시, 약 40nM 미만, 약 35nM 미만, 약 30nM 미만, 약 25nM 미만, 약 20nM 미만, 약 15nM 미만, 또는 약 10nM 미만의 IC₅₀으로, LDL 흡수의 PCSK9-매개된 억제를 차단할 수 있는, 항-PCSK9 항체가 제공된다.

본 발명의 항체는 상기 생물학적 특성들 중 하나 이상, 또는 이들의 임의의 조합(들)을 가질 수 있다. 본 발명의 항체의 생물학적 특성의 상기 목록은 철저한 것으로 의도되는 것은 아니다. 본 발명의 항체의 다른 생물학적 특성은, 본원의 작용 실시예를 포함하는 본 발명의 개시의 검토로부터 당해 분야 숙련가에게 명백할 것이다.

pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성시키기 위한 방법

본 발명은, 또한, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 적어도 중간의 pH-의존적 결합 특성을 나타내는 항체를 스크리닝하는 단계, 이어서, 이러한 항체의 항원에 대한 항체의 pH-의존성을 향상시키기 위해 항체를 추가로 돌연변이 유발시키는 단계를 포함한다. 스크리닝 단계는, 중간의 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체가 특정 항원에 대해 특이적인 항체의 집단 내인 것으로 동정되는 임의의 방법 또는 프로세스를 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 초기의 항체 집단은, 동물을 면역화시킴으로써 또는 곤충의 특정 항원에 특이적으로 결합하는 항체에 대한 파지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득된다. 소정 실시형태에서, 이러한 항체는 완전 사람 항체, 예를 들면, 완전 사람 재조합 항체일 수 있다. 소정 실시형태에서, 스크리닝 단계는, 산성 pH 및 중성 pH 둘 다에서 초기의 항체 집단 내의 개별 항체의 하나 이상의 결합 매개변수(예를 들면, K_D 또는 t½)를 측정하는 것을 포함한다. 항체의 결합 매개변수는, 예를 들면, 표면 플라스몬 공명, 또는 특정 항원에 대한 항체의 결합 특성의 정량적 또는 정성적 평가를 가능하게 하는 임의의 다른 분석 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 이러한 양상의 소정 실시형태에 따르면, 스크리닝 단계는, 약 3.0 초과 약 8.0 미만의 산성/중성 K_D 비로 항원에 결합하는 항체를 동정하는 것을 포함한다. 대안으로, 스크리닝 단계는, 약 1.0 미만 약 0.15 초과의 산성/중성 t½ 비로 항원에 결합하는 항체를 동정하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 스크리닝 단계는, (예를 들면, 25℃에서) 40분 미만 20분 초과의 산성 pH(예를 들면, pH 6.0)에서의 t½를 나타내는 항체를 동정하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 양상의 소정 실시형태에 따르면, 산성/중성 K_D 비 및/또는 산성/중성 t½ 비는 6.0의 산성 pH에서 그리고 7.4의 중성 pH에서, 그리고, 25℃의 온도에서 측정된다. 다른 실시형태에 따르면, 산성/중성 K_D 비 및/또는 산성/중성 t½ 비는 5.75의 산성 pH에서 그리고 7.2의 중성 pH에서, 그리고, 25℃의 온도에서 측정된다.

일단 중간의 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체가 동정되면, 이때, 이렇게 동정된 항체는, 항원에 대한 항체의 pH-의존적 결합이 향상되도록 돌연변이 유발된다. "향상된 pH-의존적 결합"은, 항체의 돌연변이된 버젼이 돌연변이 유발 전의 항체의 본래 "모"(즉, 중간의 pH-의존적) 버젼보다 더 큰 산성/중성 KD 비, 또는 더 작은 산성/중성 t½ 비를 나타냄을 의미한다. 소정 실시형태에서, "향상된 pH-의존적 결합"은, 산성 pH(예를 들면, pH 6.0)에서 항원에 결합하는 항체의 t½이 돌연변이 유발 전의 항체의 t½ 미만임을 의미한다. 소정 실시형태에서, "향상된 pH-의존적 결합"은, 산성 pH(예를 들면, pH 6.0)에서 항원에 결합하는 항체의 t½이 (예를 들면, 25℃에서) 약 16분 미만, 약 10분 미만, 약 5분 미만, 약 2분 미만, 또는 약 1.5분 미만임을 의미한다.

본 발명의 이러한 양상에 따르면, 돌연변이 유발 단계는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 내에서의 아미노산의 결실, 치환 또는 부가를 포함할 수 있다. 소정 실시형태에 따르면, 돌연변이 유발은 항체의 1개 이상의 가변 도메인들 내에서, 예를 들면, 1개 이상의 CDR들 내에서 수행된다. 예를 들면, 돌연변이 유발은, 항체의 1개 이상의 CDR들 내의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환하는 것을 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 돌연변이 유발은, 항체의 1개 이상의 CDR들 내의 1개 이상의 아미노산들을 히스티딘으로 치환하는 것을 포함한다.

본원에서 제시되는 작용 실시예에서, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체(예를 들면, 완전 사람 항-PCSK9 항체)는, 상기 기술된 바와 같은 스크리닝/돌연변이 유발 방법을 이용하여 생성되었지만; 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, pH-의존적 특성이 유용하거나 바람직할 수 있는 임의의 항원에 결합하는 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 대상체 또는 환자에게 투여되는 경우에 연장된 혈청 반감기를 갖는 항체를 생성하는데 사용될 수 있다.

pH-의존적 항체를 제조하기 위한 "이중 히스티딘"(His-His) 돌연변이 유발

본원에 제시되는 소정 실험에 근거하여, CDR 내의 자연 발생 히스티딘 잔기에 인접하게(예를 들면, 이로부터 즉시 업스트립 또는 다운스트림에) 위치하는 잔기에서 항체의 CDR에의 히스티딘 치환을 도입하여 His-His 아미노산 서열을 생성시키는 것이, 중간의 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 보다 현저한 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체로 전환시킬 수 있음이 예상외로 발견되었다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "보다 현저한 pH-의존적 결합 특성"은, 히스티딘 치환의 도입 후, 항체가: 히스티딘 치환의 도입 전의 항체보다 (a) 더 큰 산성/중성 K_D 비; (b) 더 큰 산성/중성 k_d 비; 및/또는 더 작은 산성/중성 t½ 비 중 하나 이상을 나타냄을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 300N으로 언급되는 항체는, 중간의 pH-의존적 결합 특성을 갖고, LCDR1의 5번째 아미노산 위치(서열번호 228을 참조한다)에서의 하나의 자연 발생 히스티딘을 함유한다. LCDR1의 4번째 아미노산 위치에 히스티딘 치환을 도입함으로써(서열번호 802를 갖는 LCDR1을 포함하는 "VK-L30H" 항체를 수득함), 얻어진 항체는, 본원의 실시예 3A 및 실시예 3B에 나타낸 바와 같이 300N보다 훨씬 더 현저한 pH-의존적 결합 특성을 갖는 것으로 발견되었다. 이러한 "이중-His" 돌연변이 전략은, 현저한 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생산하기 위해 일반적으로 적용가능한 방법일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 중간의 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 선택하고, 기존의 히스티딘 잔기에 인접한 아미노산 위치에서 항체의 하나 이상의 CDR에 히스티딘 치환을 도입함으로써 보다 현저한 pH-의존적 결합 특성을 갖는(예를 들면, 히스티딘 치환의 도입 전의 모 항체보다 더 큰 산성/중성 K_D 비를 갖는) 항체를 생성함을 포함하는, 항체의 pH-의존적 특성을 향상시키기 위한 방법을 포함한다. 이러한 방법은, 또한, 예를 들면, 1개 이상의 CDR 내의 인접한 아미노산 위치들에 2개 이상의 히스티딘 치환을 도입함으로써, CDR 내에 통상적으로 임의의 히스티딘 잔기가 결여되어 있는 항체에 적용될 수 있다.

에피토프 맵핑 및 관련 기술

본 발명은, PCSK9의 프로-도메인(pro-domain) 내에서 발견되는 1개 이상의 아미노산(서열번호 755의 아미노산 1 내지 152)과 상호작용하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 본 발명은, 또한, PCSK9의 촉매적 도메인 내에서 발견되는 1개 이상의 아미노산(서열번호 755의 아미노산 153 내지 425)과 상호작용하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 본 발명은, 또한, PCSK9의 C-말단 도메인 내에서 발견되는 1개 이상의 아미노산(서열번호 755의 아미노산 426 내지 692)과 상호작용하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 소정 예에서, 본 발명의 항-PCSK9 항체는, PCSK9의 2개의 인접한 도메인 내에 위치된 아미노산들과 상호작용한다. 항체가 결합하는 에피토프는, PCSK9의 1개 이상의 도메인(들) 내에 위치된 3개 이상(예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상)의 아미노산들의 g하나의 인접한 서열로 이루어질 수 있다. 대안으로, 에피토프는, PCSK9의 1개 이상의 도메인(들) 내에 위치된 비-인접한 복수의 아미노산들(또는 아미노산 서열들)로 이루어질 수 있다.

당해 분야 숙련가에게 공지되어 있는 각종 기술은, 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질 내의 "1개 이상의 아미노산과 상호작용하는"지를 측정하는데 사용할 수 있다. 예시적 기술로는, 예를 들면, 일상적인 가교-차단 검정, 예를 들면, 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기술된 바와 같은 것, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(Reineke, 2004, Methods Mol Biol 248:443-463), 및 펩타이드 개열 분석이 포함된다. 또한, 에피토프 절개, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다(Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496). 항체가 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 동정하는데 사용될 수 있는 다른 방법은, 질량 분광법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은, 목적하는 단백질을 중수소-표지하고, 이어서, 중수소-표지된 단백질에 항체를 결합시키는 것을 포함한다. 이어서, 단백질/항체 복합체는 물로 이동시켜, 항체에 의해 보호된 잔기(이는 중수소-표지된 상태를 유지함)를 제외한 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어나도록 한다. 항체의 해리 후, 표적 단백질은 프로테아제 개열 및 질량 분광 분석을 수행하여, 항체가 상호작용하는 특정 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예를 들면, 문헌[Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem . 73:256A-265A]을 참조한다.

본 발명은, 본원에 기술되어 있는 특이적 예시적 항체 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PCSK9 항체를 추가로 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, 본원의 표 3에 열거된 히스티딘 치환 변이체 항체(예를 들면, VH-G26H, VH-F27H, VH-T28H, VH-F29H, VH-S30H, VH-S31H, VH-W33H, VH-I51H, VH-N52H, VH-Q53H, VH-D54H, VH-G55H, VH-S56H, VH-E57H, VH-K58H, VH-A97, VH-R98H, VH-D99H, VH-I100H, VH-V101H, VH-L102H, VH-M103H, VH-V104H, VH-Y105H, VH-D106H, VH-M107H, VH-D108H, VH-Y109H, VH-Y110H, VH-Y111H, VH-Y112H, VH-G113H, VH-M114H, VH-D115H, VH-V116H, VK-Q27H, VK-S28H, VK-L29H, VK-L30H, VK-S32H, VK-N33H, VK-G34H, VK-N35H, VK-N36H, VK-Y37H, VK-L55H, VK-G56H, VK-S57H, VK-M94H, VK-Q95H, VK-T96H, VK-L97H, VK-Q98H, VK-T99H, VK-P100H, VK-L101H, VK-T102H) 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 유사하게, 본 발명은, 또한, PCSK9에 결합하기 위해, 본원의 표 3에 열거된 히스티딘 치환 변이체 항체(예를 들면, VH-G26H, VH-F27H, VH-T28H, VH-F29H, VH-S30H, VH-S31H, VH-W33H, VH-I51H, VH-N52H, VH-Q53H, VH-D54H, VH-G55H, VH-S56H, VH-E57H, VH-K58H, VH-A97, VH-R98H, VH-D99H, VH-I100H, VH-V101H, VH-L102H, VH-M103H, VH-V104H, VH-Y105H, VH-D106H, VH-M107H, VH-D108H, VH-Y109H, VH-Y110H, VH-Y111H, VH-Y112H, VH-G113H, VH-M114H, VH-D115H, VH-V116H, VK-Q27H, VK-S28H, VK-L29H, VK-L30H, VK-S32H, VK-N33H, VK-G34H, VK-N35H, VK-N36H, VK-Y37H, VK-L55H, VK-G56H, VK-S57H, VK-M94H, VK-Q95H, VK-T96H, VK-L97H, VK-Q98H, VK-T99H, VK-P100H, VK-L101H, VK-T102H) 중 임의의 것과 경쟁하는 항-PCSK9 항체를 포함한다.

당업자는, 당해 분야에 공지되어 있는 일상적인 방법을 이용함으로써, 항체가 참조 항-PCSK9 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 항체가 결합에 대해 참조 항-PCSK9 항체와 경쟁하는지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 시험 항체가, 본 발명의 참조 항-PCSK9 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 참조 항체가 PCSK9 단백질에 결합하도록 한다. 이어서, PCSK9 분자에 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가, 참조 항-PCSK9 항체와의 포화 결합에 이어서 PCSK9에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 참조 항-PCSK9 항체와 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 한편, 시험 항체가, 참조 항-PCSK9 항체와의 포화 결합에 이어서 PCSK9 분자에 결합할 수 없는 경우, 이때, 시험 항체는, 본 발명의 참조 항-PCSK9 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 이어서, 관찰된 시험 항체의 결합의 결여가 실제로 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지, 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 관여하는 것인지를 확인하기 위해, 추가의 일상적인 실험(예를 들면, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 행할 수 있다. 이러한 종류의 실험은, ELISA, RIA, Biacore, 유세포 측정법 또는 당해 분야에서 입수가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검정을 이용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 소정 실시형태에 따라서, 예를 들면, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 하나의 항체가, 경쟁적 결합 검정(참조: 예를 들면, Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502)에서 측정시, 50% 이상, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 다른 항체의 결합을 억제하는 경우, 2개의 항체는 동일한(또는 오버랩핑) 에피토프에 결합한다. 대안으로, 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 내의 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소하거나 제거하는 경우, 2개의 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 생각된다. 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브세트만이 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항체는 "오버랩핑 에피토프"를 갖는 것으로 생각된다.

항체가, 결합에 대해 참조 항-PCSK9 항체와 경쟁하는지를 결정하기 위하여, 상기-기술된 결합 방법을 2개의 배향으로 수행한다: 제1 배향에서, 참조 항체를 포화 조건 하에 PCSK9 분자에 결합하도록 하고, 이어서, PCSK9 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가하도록 한다. 제2 배향에서, 시험 항체를 포화 조건 하에 PCSK9 분자와 결합하도록 하고, 이어서, PCSK9 분자에 대한 참조 항체의 결합을 평가하도록 한다. 상기 배향 둘 다에서, 제1 (포화) 항체만이 PCSK9 분자에 결합할 수 있는 경우, 이때, PCSK9에 결합하기 위해 시험 항체 및 참조 항체가 경쟁한다고 결론지어진다. 당해 분야의 통상의 숙련가에게 이해될 것인 바와 같이, 결합에 대해 참조 항체와 경쟁하는 항체는, 참조 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합하지 않을 수 있지만, 오버랩핑되거나 인접한 에피토프에 결합시킴으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.

사람 항체의 제조

완전 사람 모노클로날 항체를 포함하는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지의 방법들을 본 발명과 관련하여 사용하여, 사람 PCSK9에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체를 포함하는 항체를 제조할 수 있다. 이어서, 이러한 항체는, 히스티딘 치환 변이체 항체(예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 나타내는 히스티딘 치환 변이체 항체)가 유도될 수 있는 모 항체로서 사용할 수 있다.

VELOCIMMUNE^TM 기술 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 다른 공지의 방법을 이용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 PCSK9에 대한 고 친화성 키메라 항체를 초기에 단리한다. 항체는, 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특성 확인하여 선택한다. 마우스 불변 영역은, 바람직한 사람 불변 영역, 예를 들면, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4로 대체시켜 완전 사람 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 변할 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다.

생물학적 등가성

본원에 구체적으로 예시된 히스티딘 치환에 추가하여, 본 발명은, 또한, 기술된 항체의 것과는 다르지만 pH-의존적 결합 특성을 갖는 사람 PCSK9에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은, 모 서열과 비교하는 경우, 아미노산의 1개 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 기술된 항체의 것과 필수적으로 등가인 생물학적 활성을 나타낸다. 유사하게, 본 발명의 항-PCSK9 항체-암호화 DNA 서열은, 개시된 서열과 비교하는 경우, 뉴클레오타이드의 1개 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하는 서열을 포함하지만, 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편에 대해 필수적으로 생물학적 등가성인 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편을 암호화한다.

2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 예를 들면, 이들이 약제학적으로 등가물인 경우에, 또는 이의 흡수 속도 및 정도가 유사한 실험 조건 하에 단일 용량 또는 다중 용량의 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우에 유의한 차이를 나타내지 않는 약제학적 대체물인 경우에 생물학적 등가성인 것으로 간주된다. 몇몇의 항체는, 이들이 이들의 흡수의 정도에 있어서 등가이지만 이들의 흡수 속도에 있어서 등가가 아닌 경우 등가물 또는 약제학적 대체물인 것으로 간주될 것이고, 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지화에서 반영되며, 예를 들면, 만성적 사용시 효과적인 체내 약물 농도의 획득에 필수적이지 않으므로 여전히 생물학적 등가성인 것으로 고려될 수 있으며, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주된다.

한 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도, 및 효력에 있어서 임상학적으로 의미 있는 차이가 없는 경우에 생물학적 등가성이다.

한 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 환자가, 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이의 스위칭(switching) 없이 지속된 치료요법과 비교하여, 면역원성에 있어서의 임상학적으로 유의한 변화, 또는 감소된 효율성을 포함하는 부작용의 위험에 있어서 예측된 증가 없이 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 생물학적 등가성이다.

한 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들 둘 다가, 작용 메커니즘이 공지되어 있는 정도로 사용 조건 또는 사용 조건들에 대한 작용 메커니즘 또는 일반적인 메커니즘에 의해 작용하는 경우에 생물학적 등가성이다.

생물학적 등가성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성 척도는, 예를 들면, (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체 중에서 측정되는, 사람 또는 기타 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 사람 생체내 생체 이용률 데이터와 상호관련되어 있고 사람 생체내 생체 이용률 데이터가 충분하게 예측되는, 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성의 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체 이용률 또는 생물학적 등가성을 확립하는 잘-제어된 임상 시험을 포함한다.

본 발명의 항-PCSK9 항체의 생물학적 등가성 변이체는, 예를 들면, 생물학적 활성에 필요하지 않은 잔기 또는 서열의 각종 치환 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실을 제조함으로써 작제될 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 대체되어 복원(renaturation)시 불필요하거나 부정확한 분자내 디설파이드 가교의 형성을 방지할 수 있다. 다른 관점에서, 생물학적 등가성 항체는, 항체의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들면, 글리코실화를 제거하거나 삭제하는 돌연변이를 포함하는 항-PCSK9 항체 변이체를 포함할 수 있다.

종 선택성 및 종 교차-반응성

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 항-PCSK9 항체들은 사람 PCSK9에 결합하지만, 다른 종 유래의 PCSK9에는 결합하지 않는다. 본 발명은, 또한, 사람 PCSK9에, 그리고, 하나 이상의 비-사람 종 유래의 PCSK9에 결합하는, 항-PCSK9 항체들을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 항-PCSK9 항체들은, 사람 PCSK9에 결합할 수 있고, 경우에 따라, 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 사이노몰거스, 마모셋, 레서스 또는 침팬지 PCSK9 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다.

다중 특이적 항체

본 발명의 항체는 단일 특이적, 이-특이적 또는 다중 특이적일 수 있다. 다중 특이적인 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 다양한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나, 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244]을 참조한다. 본 발명의 항-PCSK9 항체는 다른 기능성 분자, 예를 들면, 다른 펩타이드 또는 단백질에 링크되거나 이와 동시-발현될 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 단편은, 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 실체(entity)에 (예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합적 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 링크되어, 제2 결합 특이성을 갖는 이-특이적 또는 다중 특이적 항체를 생산할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, 면역글로불린의 하나의 아암(arm)은 사람 PCSK9 또는 이의 단편에 대해 특이적이고, 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료 표적에 대해 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합되는, 이-특이적 항체를 포함한다.

본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이-특이적 항체 포맷은 제1 면역글로불린(Ig) C_H3 도메인 및 제2 Ig C_H3 도메인의 사용을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Ig C_H3 도메인은, 1개 이상의 아미노산이 서로 상이하고, 여기서, 1개 이상의 아미노산 차이는, 아미노산 차이가 결여되어 있는 이-특이적 항체와 비교하여, 단백질 A에 대한 이특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 한 실시형태에서, 제1 Ig C_H3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig C_H3 도메인은, H95R 변형(IMGT 엑손 번호매김에 의함, EU 번호매김에 의해서는 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 함유한다. 제2 C_H3은, Y96F 변형(IMGT에 의함, EU에 의해서는 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 C_H3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은, IgG1 항체의 경우에는 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해서는 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I임); IgG2 항체의 경우에는 N44S, K52N 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해서는 N384S, K392N 및 V422I임); 그리고, IgG4 항체의 경우에는 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해서는 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I임)를 포함한다. 상기 기술된 이-특이적 항체 포맷에 대한 변이는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.

치료학적 제형 및 투여

본 발명은, 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 적합한 담체, 부형제, 희석제, 충전제, 바인더, 윤활제, 활주제, 붕해제, 흡착제, 보존제 및 개선된 수송, 전달, 및 내성 등을 제공하는 기타 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 공지되어 있는 처방서[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 발견될 수 있다. 이들 제형으로는, 예를 들면, 산제, 페이스트제, 연고제, 젤리제, 왁스제, 오일제, 지질제, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예를 들면, LIPOFECTIN™, Life Technologies, Carlsbad, CA), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트제, 수-중-유 및 유-중-수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스 함유 반-고체 혼합물이 포함된다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.

환자에게 투여되는 항체의 용량은, 환자의 연령 및 체격, 표적 질환, 병태, 및 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 바람직한 용량은 통상적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 항-PCSK9 항체를 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정할 수 있고; 예를 들면, 환자 치료경과(patient progress)를 주기적 평가로 모니터링하고, 이에 따라 용량을 조정할 수 있다. 또한, 용량의 종간 스케일링(scaling)은, 당업계에 익히 공지되어 있는 방법[예를 들면, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut . Res. 8:1351]을 사용하여 수행할 수 있다.

각종 전달 시스템, 예를 들면, 리포솜, 미립자, 미세캡슐의 캡슐화, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도사이토시스 등이 공지되어 있어, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다[예를 들면, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조한다]. 도입 방법으로는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 당해 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장내 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여할 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들 및 시린지를 사용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치(pen delivery device)는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는, 일반적으로, 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물이 모두 투여되어 카트리지가 비워지게 되면, 빈 카트리지를 폐기하고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 쉽게 대체할 수 있다. 그러면, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치의 경우, 대체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 1회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 수용된 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지게 되면, 전체 장치를 폐기한다.

다수의 재사용가능한 펜 및 오토인젝터(autoinjector) 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 그 예로는 단지 몇 개만을 명명하여, AUTOPEN™(제조원: 영국 우드스톡 소재의 Owen Mumford, Inc.), DISETRONIC™ 펜(제조원: 스위스 베르크도르프 소재의 Disetronic Medical Systems), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(제조원: 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 Eli Lilly and Co.), NOVOPEN™ I, II 및 III(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), NOVOPEN JUNIOR™(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), BD™ 펜(제조원: 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 Becton Dickinson), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(제조원: 독일 프랑크푸르트 소재의 sanofi-aventis)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 1회용 펜 전달 장치의 예로는 단지 몇 개만을 명명하여, SOLOSTAR™ 펜(제조원: sanofi-aventis), FLEXPEN™(제조원: Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(제조원: Eli Lilly), SURECLICK™ 오토인젝터(미국 캘리포니아주 사우전드 오크스 소재의 Amgen), PENLET™(독일 슈투트가르트 소재의 Haselmeier), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 Abbott Labs)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

소정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시형태에서는 펌프를 사용할 수 있다[참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201]. 다른 실시형태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있고, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 실시형태에서, 제어된 방출 시스템을 조성물의 표적의 부근에 위치시킴으로써 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다[예를 들면, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 참조]. 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[참조: Langer (1990) Science 249:1527-1533]의 검토에서 논의된다.

주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 용량 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공공의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 제제는, 예를 들면, 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에 상기 기술된 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들면, 생리학적 염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장액 등이 있고, 이들은 적절한 가용화제, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 에탄올), 다가 알콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소첨가된 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌(50mol) 부가물)] 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들면, 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용되고, 이들은 가용화제, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 이로써 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 내에 충전된다.

유리하게는, 상기 기술된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 조절하기에 적합한 단위 용량의 용량 형태로 제조된다. 단위 용량의 이러한 용량 형태는, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 상술한 항체의 함유량은 일반적으로 단위 용량으로의 용량 형태당 약 5 내지 약 500mg이며; 특히, 주사제 형태의 경우에는 상술한 항체가 약 5 내지 약 100mg 및 다른 용량 형태의 경우에는 약 10 내지 약 250mg으로 함유되는 것이 바람직하다.

항체의 치료학적 용도

본 발명은, 의학에서 사용하기 위한 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함하는, 항-PCSK9 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명은, 항-PCSK9 항체(예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체)를 포함하는 치료학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법을 포함한다. 치료학적 조성물은, 본원에 개시되는 바와 같은 항-PCSK9 항체 또는 이의 단편 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "치료를 필요로 하는 대상체"는, 고콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상 또는 지표를 나타내거나, 고콜레스테롤혈증으로 진단되었거나, 총 혈청 콜레스테롤, LDL, 트리글리세라이드, 또는 VLDL의 감소가 이로울 수 있거나, HDL의 증가가 이로울 수 있는, 사람 또는 비-사람 동물을 의미한다. 본 발명은, 또한, 본 발명의 항-PCSK9 항체(예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체)를 투여함으로써 지질 단백질(a)[Lp(a)] 수준을 감소시키기 위한 방법을 포함한다.

몇몇의 예에서, 본 발명의 치료학적 제형으로 치료되는 환자는, 콜레스테롤, 지질, 트리글리세라이드 또는 지질 단백질의 상승된 수준을 나타내는 것을 제외한 그 외에는 건강하다. 예를 들면, 환자는, 치료 시점에 심혈관성, 혈전성 또는 다른 질환 또는 장애의 임의의 다른 위험 인자를 나타내지 않을 수 있다. 그러나, 다른 예에서, 환자는, 상승된 혈청 콜레스테롤, 지질, 트리글리세라이드 또는 지질 단백질에 의해 야기되거나, 이들과 상호 관련되어 있거나, 이들에 대해 부가적인 질환 또는 장애로 진단되거나, 또는 이러한 질환 또는 장애를 발병시킬 위험이 있는지에 근거하여 선택한다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여시에 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 전에, 환자는, 심혈관 질환 또는 장애, 예를 들면, 관상 동맥 질환, 급성 심근 경색, 무증상 경동맥 죽상 동맥경화증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환 등으로 진단되거나 이러한 심혈관 질환 또는 장애를 발병시킬 위험이 있는 것으로 동정될 수 있다. 몇몇의 예에서, 심혈관 질환 또는 장애는 고콜레스테롤혈증이다. 예를 들면, 환자는, 이 환자가 고콜레스테롤혈증 병태, 예를 들면, 이형 접합적(heterozygous) 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH), 동형 접합적(homozygous) 가족성 고콜레스테롤혈증(hoFH), 및 가족성 고콜레스테롤혈증과는 별개인 고콜레스테롤혈증(nonFH)의 발병으로 진단되거나, 이러한 고콜레스테롤혈증 병태를 발병시킬 위험이 있는 것으로 동정되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물을 이용한 치료를 위해 선택될 수 있다.

다른 예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여시, 또는 본 발명의 약제학적 투여 이전에, 환자는 혈전 폐쇄성 질환 또는 장애, 예를 들면, 폐 색전증, 중심성 망막 정맥 폐색 등으로 진단되거나 이러한 혈전 폐쇄성 질환 또는 장애를 발병시킬 위험이 있는 것으로 동정될 수 있다. 소정 실시형태에서, 환자는, 상기 언급된 질환 또는 장애 중 2개 이상의 조합으로 진단되거나 상기 언급된 질환 또는 장애 중 2개 이상의 조합을 발병시킬 위험이 있는지에 근거하여 선택된다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여시, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 전에, 환자는 관상 동맥 질환 및 폐 색전증으로 진단되거나 관상 동맥 질환 및 폐 색전증을 발병시킬 위험이 있는 것으로 동정될 수 있다. 다른 진단학적 조합(예를 들면, 죽상 동맥경화증 및 중심성 망막 정맥 폐색, heFH 및 뇌졸중 등)은, 또한, 본 발명의 약제학적 조성물로 치료가능한 환자 집단의 정의에 포함된다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 또한, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 신 증후군, 신 부전, 쿠싱(Cushing) 증후군, 담즙성 간경변증, 글리코겐 축적 질환(glycogen storage disease), 간세포암, 담즙울혈, 성장 호르몬 결핍증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 근본적인 질환 또는 장애에 의해 야기되거나 이들 질환 또는 장애와 관련된 고콜레스테롤혈증 또는 이상 지질혈증을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 또한, 에스트로겐 치료요법, 프로게스틴 치료요법, 베타-차단제 또는 이뇨제와 같은 사전의 치료학적 용법에 의해 야기되거나 이러한 사전의 치료학적 용법과 관련된 고콜레스테롤혈증 또는 이상 지질혈증을 치료하는데 유용하다.

또 다른 예에서, 본 발명의 약제학적 조성물로 치료되는 환자는, 연령(예를 들면, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80세 초과), 인종, 성별(남성 또는 여성), 운동 습관(예를 들면, 규칙적으로 운동하는 사람, 운동하지 않는 사람), 다른 기존의 의학적 병태(예를 들면, II-형 당뇨병, 고혈압 등), 및 현재 투약 상태(예를 들면, 현재 스타틴[예를 들면, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등], 베타 차단제, 니아신 등을 복용)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 인자에 근거하여 선택된다. 본 발명은, 스타틴 불내성, 스타틴 알레르기성이거나, 또는 종래 스타틴 치료요법에 불완전하게 반응하거나 부적절하게 반응하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함하는 조성물)을 투여함을 포함하는, 방법을 포함한다. 잠재적 환자는, 본 발명의 방법으로 치료되기 전에 (예를 들면, 설문지, 진단학적 평가 등에 의해) 이들 인자들 중 하나 이상에 근거하여 선택/스크리닝될 수 있다.

본 발명은, 또한, 대상체에게 PCSK9 억제제를 투여함으로써 대상체에서 경장성 콜레스테롤 배출(TICE: transintestinal cholesterol excretion)을 증가시키기 위한 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서의 TICE를 증가시키기 위한 방법을 제공한다. 소정 실시형태에 따르면, 본 발명은, 향상된 TICE가 이로울 수 있는 대상체를 동정하거나, 손상된 TICE를 나타내는 대상체를 동정하고, 대상체에게 PCSK9 억제제를 투여함을 포함하는, 방법을 포함한다.

스타틴은 환자에서 PCSK9 수준을 상향 조절하는 것으로 알려져 있다(예를 들면, 문헌[Dubuc et al., Aug. 2004, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24:1454-1459]을 참조한다). 종래 항-PCSK9 치료학적 제제를 투여받은 스타틴-치료된 환자는, 스타틴 치료요법을 받지 않는 환자보다 더 빠른 혈청으로부터의 항-PCSK9 청소를 나타낸다. 이론에 얽매이지 않으면서, 스타틴을 복용하는 환자에서의 상승된 PCSK9 수준은, 표적-매개된 청소의 프로세스를 통해 항-PCSK9 항체의 보다 신속한 제거를 초래할 수 있음이 시사된다. 따라서, 스타틴을 복용하는 환자는, 최적의 콜레스테롤 저하를 달성하기 위해 종래의 항-PCSK9 치료학적 제제(예를 들면, 항-PCSK9 항체)의 보다 큰 용량 및/또는 보다 빈번한 투약을 요구할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "종래 항-PCSK9 치료학적 제제"는, pH-의존적 결합 특성을 나타내지 않는 임의의 PCSK9-결합 분자, 즉, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타내지 않는 분자를 의미한다. 본 발명자들은, 스타틴-유도된 표적-매개된 청소 현상은, 스타틴 치료요법을 받고 있는 환자의 신체 내에서 효과적으로 재활용되는 항-PCSK9 항체를 사용함으로써 회피되거나 기피될 수 있다고 생각하였다. 따라서, 본 발명은, 스타틴 치료학적 용법을 받고 있는 대상체에게 pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 항-PCSK9 결합제의 스타틴-유도된 표적-매개된 청소를 극복/회피하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은, 또한, 적당한 콜레스테롤 저하 효과를 달성하기 위해 스타틴-복용 환자에게 투여되어야만 하는 항-PCSK9 제제의 양을 감소시키기 위한 방법, 및/또는 항-PCSK9 제제가 스타틴-복용 환자에게 투여되는 빈도를 감소시키기 위한 방법으로서, 이러한 방법들은, 환자에게 처음 투여되는 종래의 항-PCSK9 제제를 pH-의존적 결합 특성을 나타내는 항-PCSK9 항체로 치환함으로써 환자의 치료학적 투약 용법을 변형시키는 것을 포함하는, 방법을 포함한다. 본원에 기술되는 pH-의존적 항-PCSK9 항체들 중 임의의 것을 상기 방법과 관련하여 사용할 수 있다.

병용 치료요법

본 발명은, 또한, 본원에 기술되어 있는 예시적 항-PCSK9 항체들 중 임의의 것을 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 조합하여 포함하는, 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료학적 방법을 제공한다. 본 발명의 항-PCSK9 항체와 조합하여 투여될 수 있는 예시적 추가의 치료학적 제제로는, 예를 들면, 스타틴(아토르바스타틴, 세리바스타티, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 등), 니아신, 피브르산(fibric acid), 담즙산 봉쇄제(bile acid sequestrant)(예를 들면, 콜레스티라민), 콜레세벨람, 콜레스티폴, 에제티미베, 항-고혈압제, 항-당뇨병제, 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3) 또는 안지오포이에틴-유사 단백질-4(ANGPTL4)의 길항제, (예를 들면, 항-ANGPTL3 항체[예를 들면, WO2008/073300 또는 US 7,935,796에 제시되는 바와 같은 항-ANGPTL3 항체] 또는 항-ANGPTL4 항체[예를 들면, WO 2006/0074228 또는 WO 2007/109307 또는 WO 2011/079257에 제시되는 바와 같은 항-ANGPTL4 항체]), 및 상기 언급된 추가의 치료학적 제제들 중 임의의 것의 조합이 포함된다.

추가의 치료학적 활성제(들)는, 본 발명의 항-PCSK9 항체의 투여 직전에, 이의 투여와 동시에, 또는 이의 투여 직후에 투여될 수 있다; (본 개시의 목적을 위해, 이러한 투여 용법은, 추가의 치료학적 활성제"와 조합한" 항-PCSK9 항체의 투여로 간주된다). 본 발명은, 본 발명의 항-PCSK9 항체가, 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같은 추가의 치료학적 활성 구성성분(들) 중 하나 이상과 함께 공동-제형화되는, 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명은, 또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여시, 또는 이의 투여 전에, 고콜레스테롤혈증 또는 관련 병태의 치료를 위한 치료학적 용법을 받고 있는 환자에게, 본원에 기술되어 있는 예시적 항-PCSK9 항체 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료학적 방법을 제공한다. 예를 들면, 고콜레스테롤혈증으로 사전에 진단된 환자는, 본 발명의 항-PCSK9 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에 및/또는 이의 투여와 동시에 다른 약물의 안정한 치료학적 용법을 처방받아 복용하고 있을 수 있다. 이전의 또는 동시의 치료학적 용법은, 예를 들면, (1) 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 (HMG)-코엔자임 A(CoA) 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤 합성의 세포 고갈을 유도하는 제제, 예를 들면, 스타틴(예를 들면, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등); (2) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재-흡수를 억제하는 제제, (3) 지질 단백질 이화작용을 증가시키는 제제(예를 들면, 니아신); 및/또는 (4) 콜레스테롤을 제거하는 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성화제, 예를 들면, 22-하이드록시콜레스테롤을 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 항-PCSK9 항체의 투여의 전에 또는 이의 투여와 동시에, 환자는 에제티미베 + 심바스타틴; 스타틴과 담즙 수지(예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람); 니아신+ 스타틴(예를 들면, 니아신과 로바스타틴)과 같은 치료학적 제제의 고정된 조합을; 또는 다들 지질 저하제, 예를 들면, 오메가-3-지방산 에틸 에스테르(예를 들면, omacor)와 함께 투여받는다.

용량

본 발명의 방법 및 투여 용법에 따라 대상체에게 투여되는 항-PCSK9 항체의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "치료학적 유효량"은, 혈청 LDL-C의 검출가능한 감소를 초래하는 항-PCSK9 항체의 용량, 또는 고콜레스테롤혈증 및/또는 관련 병태를 억제하거나, 예방하거나, 경감시키거나, 지연시키는 항-PCSK9 항체의 용량을 의미한다. pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체의 경우, 치료학적 유효량은 약 0.05mg 내지 약 600mg, 예를 들면, 약 0.05mg, 약 0.1mg, 약 1.0mg, 약 1.5mg, 약 2.0mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 190mg, 약 200mg, 약 210mg, 약 220mg, 약 230mg, 약 240mg, 약 250mg, 약 260mg, 약 270mg, 약 280mg, 약 290mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 320mg, 약 330mg, 약 340mg, 약 350mg, 약 360mg, 약 370mg, 약 380mg, 약 390mg, 약 400mg, 약 410mg, 약 420mg, 약 430mg, 약 440mg, 약 450mg, 약 460mg, 약 470mg, 약 480mg, 약 490mg, 약 500mg, 약 510mg, 약 520mg, 약 530mg, 약 540mg, 약 550mg, 약 560mg, 약 570mg, 약 580mg, 약 590mg, 또는 약 600mg의 항-PCSK9 항체일 수 있다.

개별 용량 내에 함유된 항-PCSK9 항체의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체의 밀리그램의 단위(즉, mg/kg)로 표현될 수 있다. 예를 들면, 항-PCSK9는 환자 체중의 약 0.0001 내지 약 10mg/kg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.

투여 용법

본 발명의 소정 실시형태에 따르면, 본 발명의 항-PCSK9 항체(예를 들면, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체를 포함하는 약제학적 조성물)의 다중 용량이, 정의된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 항-PCSK9 항체의 다중 용량을 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "순차적으로 투여하는"은, 항-PCSK9 항체의 각각의 용량을 상이한 시점에, 예를 들면, 소정 간격(예를 들면, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 떨어진 다른 날에 대상체에게 투여함을 의미한다. 본 발명은, 환자에게 항-PCSK9 항체의 단일 개시 용량을 투여하고, 이어서, 항-PCSK9 항체의 1회 이상의 2차 용량을 투여하고, 이어서, 임의로, 항-PCSK9 항체의 1회 이상의 3차 용량을 투여하는 것을 순차적으로 포함하는 방법을 포함한다.

용어 "개시 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 항-PCSK9 항체의 투여의 시간적 순차를 말한다. 따라서, "개시 용량"은, 치료 용법을 시작할 때에 투여되는 용량("기저선 용량"으로서도 나타냄)이고; "2차 용량"은, 개시 용량 후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은, 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 개시, 2차, 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항-PCSK9 항체를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서 서로 상이할 것이다. 그러나, 소정 실시형태에서, 개시, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항-PCSK9 항체의 양은 치료의 과정 동안 서로 다를 것이다(예를 들면, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 소정 실시형태에서, 치료 용법을 시작할 때에 "부하 용량(loading dose)"으로서 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 또는 5회)의 용량이 투여되고, 이어서, 보다 적은 빈도로 투여되는 후속적 용량(예를 들면, "유지 용량(maintenance dose)")이 투여된다. 부하 용량은, 예를 들면, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 1개월 1회, 2개월 1회, 3개월 1회 등의 빈도로 투여될 수 있다.

본 발명의 한 예시적 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 60(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 또는 그 이상)주째에 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "직전 용량"은, 다중 투여의 순차에서, 개입 용량(intervening dose) 없이 순차에서 바로 다음의 용량 투여 전에 환자에게 투여되는, 항-PCSK9 항체의 용량을 의미한다.

본 발명의 이러한 양상에 따른 방법은, 항-PCSK9 항체의 2차 및/또는 3차 용량의 임의의 수를 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 소정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 유사하게, 소정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다. 2차 및/또는 3차 용량은, 몇몇의 경우에, 수년 동안 또는 대상체의 일생 동안 특정 빈도로 투여될 수 있다.

다중 2차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 2차 용량은, 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1 내지 60주째에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량과 관련된 실시형태에서, 각각의 3차 용량은, 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들면, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 60주째에 환자에게 투여될 수 있다. 대안으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 관정에 따라 변할 수 있다. 투여의 빈도는, 또한, 임상 실험에 따른 개별 환자의 요구에 따라 의사에 의한 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.

실시예

하기 실시예는, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되고, 하기 실시예는, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 사용된 수(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 확보하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 몇몇의 실험 오차 및 편차는 고려되어야만 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 대기압이거나 대기압 부근이다.

실시예 1. 사람 PCSK9 에 대한 사람 항체의 생성

사람 항-PCSK9 항체는, 미국 특허 제8,062,640호에 기술되어 있는 바와 같이 생성되었다. 표 1은, 선택된 항-PCSK9 항체 및 이들의 상응하는 항체 명칭의, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍, 및 CDR 아미노산 서열에 대한 서열 식별자를 제시한다. 핵산 서열은, 표 1에서의 짝수 서열 식별자에 상응하는 홀수 서열 식별자로 나타내어진다. 예를 들면, 서열번호 1은 서열번호 2의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이고; 서열번호 3은 서열번호 4의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이다.

표 1에 열거된 항-PCSK9 항체 중 임의의 것은, 이들 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인들 및/또는 CDR들의 아미노산 서열을 참조하여, 하기 비-제한적 작용 실시예에 실증되는 바와 같이, pH-의존적 히스티딘 치환 변이체 항체가 유도될 수 있는 모 항체로서 사용할 수 있다.

실시예 2. 사람 항- PCSK9 항체의 히스티딘 치환 돌연변이체의 작제

300N으로 명명된 항-PCSK9 항체는, 산성 pH에서 PCSK9에 대해 감소된 결합 친화도로의 중간의 pH-의존적 결합 특성, 및 향상된 약동학을 갖는 것으로 알려져 있다(미국 특허 제8,062,640호를 참조한다). 보다 큰 pH-의존적 결합 특성(즉, 중성 pH에 비하여 낮은 pH에서 감소된 결합) 및 향상된 생체내 효율(예를 들면, 보다 긴 항체 혈청 반감기, 연장된 콜레스테롤 저하 활성 등)을 갖는 300N의 변이체를 생성하기 위한 시도에서, 일련의 변이체 항체들이 작제되었다. 특히, 300N의 상보성 결정 영역(CDR)들 내의 각각의 아미노산이 히스티딘으로 개별적으로 돌연변이된 300N의 돌연변이체 버전이 작제되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 모 300N 항체의 중쇄 가변 영역(HCVR)은 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하고, 모 300N 항체의 경쇄 가변 영역(LCVR)은 서열번호 226의 아미노산 서열을 포함한다. 모 300N 항체의 CDR 서열은 표 2에 나타낸다. His-치환 돌연변이는, 300N으로부터 유도된 히스티딘 치환 변이체 항체에 대해 상응하는 항체 명칭(예를 들면, VH-G26H, VH-F27H 등)과 함께 표 3에 나타낸다.

표 3에 열거된 각각의 변이체 항체에 관해, 모든 CDR 서열들은, 표에 나타낸 바와 같은 돌연변이된 CDR서열을 제외하고는 모 300N 항체와 동일하다(서열번호 220, 222, 224, 228, 230, 232의 CDR 서열들 포함). 예를 들면, "VH-D106H"로 명명된 히스티딘 치환 변이체 항체는, 서열번호 220, 222, 788, 228, 230, 232의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다(여기서, 서열번호 224의 HCDR3 서열은 서열번호 788의 변이체 HCDR3 서열로 대체된다). 유사하게, "VK-L30H"로 명명된 히스티딘 치환 변이체 항체는, 서열번호 220, 222, 224, 802, 230, 232의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다(여기서, 서열번호 228의 LCDR1 서열은 서열번호 802의 변이체 LCDR1 서열로 대체된다).

실시예 3A. 중성 및 산성 pH에서의 변이체 항- PCSK9 항체의 결합 특성

실시예 2의 히스티딘 치환 변이체 항체는, pH 5.75 및 pH 7.2, 25℃에서 수행된 실시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서(Biacore T200)를 이용하여 사람 PCSK9에 대한 pH-의존적 결합에 대해 시험하였다. 이러한 실험의 목적은, 히스티딘 치환 변이체 항체들 중에서, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 사람 PCSK9에 대해 감소된 결합을 나타낸 것을 동정하는 것이었다.

Biacore CM4 센서 칩을 모노클로날 마우스 항-사람 Fc 항체로 유도체화하여 사람 항체를 포획하였다. 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체는, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서의 일시적 발현 후 배양 배지로부터 항-사람 Fc 센서 표면 상에 포획되었다. 3.125nM 내지 500nM 범위의 상이한 농도의 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그(hPCSK9-mmH)를 갖는 사람 PCSK9(서열번호 755)를 항-PCSK9 모노클로날 항체 포획된 표면 위에 50㎕/분의 유속으로 주사하였다. 항체-항원 회합을 4 또는 5분 동안 모니터링하였고, 이어서, 포획된 모노클로날 항체로부터의 항원의 해리를 5 또는 8분 동안 모니터링하였다. 운동 회합(k_a) 및 해리(k_d) 속도 상수는, Scrubber 2.0 곡선 핏팅 소프트웨어를 이용하여 1:1 결합 모델에 데이터를 프로세싱 및 핏팅함으로써 결정하였다. 결합 해리 평형 상수(K_D) 및 해리성 반감기(t_½)는 하기와 같이 운동 속도 상수들로부터 계산하였다: K _D (M) = k _d / k _a; 및 t_½(분) = (ln2/(60*k _d).

pH 7.2(중성) 및 pH 5.75(산성)에서 사람 PCSK9에 결합하는 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체 각각에 대한 K_D 값 및 t_½ 값, 및 이들 각각의 값에 대한 pH 5.75 / pH 7.2 비는 표 4에 나타낸다. 모 300N 항체에 대한 값은, 또한, 표의 맨 아래 열에 나타낸다. K_D 값은 몰(M)로 표현되고, t½ 값은 분(min)으로 표현된다.

표 4에 나타낸 바와 같이(모두 25℃에서의 측정값), 모 (300N) 항체는 pH 7.2 및 pH 5.75 둘 다에서의 중간 정도의 결합 친화도(약 0.9 내지 1.0nM의 K_D)를 나타냈고, t½는 pH 7.2에 비하여 pH 5.75에서 3배보다 더 감소되었다(즉, pH 5.75에서 보다 빠른 해리, pH 5.75/pH 7.2 비 = 0.26).

단일-히스티딘 치환 중 몇몇은 pH 5.75 및 pH 7.2 둘 다에서 실질적으로 감소된 결합을 초래하였고, 다른 치환들은 본래 서열에 비하여 pH 의존적 결합에 대한 최소 효과를 가졌다. 그러나, 중요하게도, 단일-히스티딘 돌연변이들 중 몇몇은, 모 항체에 대해 pH 7.2에 비해 pH 5.75에서 실질적으로 보다 빠른 해리 속도를 나타내는 항체를 초래하였다(pH 7.2에서의 t_½보다 5배 더 작은 pH 5.75에서의 t_½). pH-의존적 결합 특성을 갖는 이러한 항체로는 중쇄 CDR 치환을 갖는 항체: VH-W33H, VH-Q53H, VH-I100H, VH-V104H, VH-D106H, VH-M107H 및 VH-Y112H; 및 경쇄 CDR 치환을 갖는 항체: VK-L29H, VK-L30H, VK-N33H, VK-L97H, VK-T99H, 및 VK-P100H가 포함된다. 히스티딘 치환 변이체 항체 VH-D106H 및 VK-L30H는, 특히 현저한 pH-의존적 결합을 나타냈고, 추가의 조사를 위해 선택되었다.

히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체 VH-D106H 및 VK-L30H, 및 이중-히스티딘-치환 변이체(VH-D106H/VK-L30H)의 pH-의존적 결합 특성을 추가로 조사하기 위해, 항체들을 정제하였고, 중성 pH(pH 7.4)(표 6)에서의, 그리고, 상기 기술된 바와 유사한 조건을 이용하여 산성 pH(pH 6.0)(표 7)에서의 사람 PCSK9에 대한 결합에 관해 시험하였다. 산성 pH 대 중성 pH에서의 결합 특성의 비는 표 8에 나타낸다. 또한, 이들 실험에는 몇몇의 대조군/비교인자 항체도 포함되었다. 이러한 검정에서 시험된 항체들의 용약은 표 5에 나타낸다. 모든 측정값은 25℃에서 수득하였다.

pH-의존적 결합은, k_d 및 K_D에 대한 산성/중성비에 대해 높은(예를 들면, 약 12보다 큰) 값으로, 그리고, t½에 대한 산성/중성 비에 대해 낮은(예를 들면, 약 0.20보다 작은) 값으로 나타낸다. 이들 기준에 따라, 히스티딘 치환 변이체 항체 VK-L30H 및 이중 돌연변이체 VH-D106H/VK-L30H는, 시험된 모든 항체의 가장 실질적인 pH-의존적 결합을 나타냈다. 특히, 이들 항체는, 각각 약 28보다 큰 k_d에 대한 산성/중성 비, 약 14보다 큰 K_D에 대한 산성/중성 비, 및 0.05보다 작은 t½에 대한 산성/중성 비를 나타냈다.

실시예 3B. 사람 PCSK9 에 대한 히스티딘 변이체 항- PCSK9 항체의 결합 특성: 중성 pH에서의 회합, 및 중성 및 산성 pH 범위에서의 해리

본 발명의 항-PCSK9 항체의 pH-의존적 결합 특성을 추가로 평가하기 위해서 결합 실험을 수행하였고, 여기서, 중성 pH에서 항체/항원 회합 페이즈가 관찰되었고, 37℃에서 중성 또는 산성 pH의 범위에서 항체/항원 해리 페이즈가 관찰되었다.

Biacore CM4 센서 칩을 Fab'2 폴리클로날 항-사람 Fc 항체로 유도체화하여 사람 항체를 포획하였다. 선택된 정제된 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체(VH-D106H, VK-L30H 및 VH-D016H/VK-L30H)는, 모 항체(316P 및 300N) 및 비교인자 항체(비교인자 1 내지 7, 표 5 참조)와 함께, 항-사람 Fc 센서 표면 상에 포획되었다. 3.125nM 내지 50nM 범위의 상이한 농도의 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그(hPCSK9-mmH)를 갖는 사람 PCSK9를 항-PCSK9 모노클로날 항체 포획된 표면 위에 30㎕/분의 유속으로 주사하였다. 항체-항원 회합을 pH 7.4에서 6분 동안 모니터링하였고, 이어서, 포획된 모노클로날 항체로부터의 항원의 해리를 pH 7.4, 7.2, 6.0, 또는 5.75에서 5분 동안 모니터링하였다. 해리(k_d) 속도 상수는, Scrubber 버전 2.0 곡선 핏팅 소프트웨어를 이용하여 데이터를 프로세싱 및 핏팅함으로써 결정하였다. 해리성 반감기(t_½)는 하기와 같이 해리 속도 상수들로부터 계산하였다: t_½(분) = (ln2/(60*k _d)/60. 각종 pH 조건 하에서 항체의 회합/해리 특성을 나타내는 센소그램은 도 3a 내지 도 3g에 그래픽으로 나타낸다.

이들 실험으로부터의 결과는, 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체 VH-D106H, VK-L30H 및 VH-D016H/VK-L30H가 모 항체에 비하여 낮은 pH에서 PCSK9 항원으로부터 보다 신속한 해리를 나타냄(pH 6.0 및 5.75 실험에서 360초 시점에서의 반응 수준에서 신속한 감소로서 도 3a 내지 도 3g에 나타냄)을 확인시켜 준다.

실시예 4. 변이체 항- PCSK9 항체의 수용체 차단 활성

선택된 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체는, 우선, ELISA-기반 면역검정을 이용하여 중성 pH에서 사람 LDLR(hLDLR)에 대한 재조합 사람 PCSK9 결합을 차단하는 능력에 대해 시험하였다.

간략하게, PBS 중의 2㎍/ml로 C-말단 사람 Fc 태그("hLDLR EGFA-hFc")를 이용하여 발현되는 사람 LDLR의 표피 성장 인자-유사 도메인 A(서열번호 758의 아미노산 315 내지 355)를, 4℃에서 밤새 96-웰 미세적정 플레이트 상에 코팅하였고, 이어서, PBS 중의 0.5%(w/v) BSA의 용액으로 차단하였다. 이 플레이트를 이용하여 표 9a에 나타낸 바와 같이 중성 pH(pH 7.2)에서 항-hPCSK9 항체(모 또는 히스티딘 치환 변이체)의 변하는 농도로 사전-평형화된 hPCSK9-mmH의 용액 중의 유리 PCSK9를 측정하였다.

중성 pH(pH 7.2)에서 항체의 차단 특성을 결정하기 위한 초기 실험으로서, 500pM의 고정된 최종 농도로의 hPCSK9-mmH(실시예 3 참조)를 0 내지 대략 100nM 범위의 항체의 일련의 희석물과 사전-혼합하고, 이어서, 실온에서 1시간의 항온배양을 행하여 결합이 평형에 도달하도록 한다. 이어서, 평형화된 샘플 용액을, 상기 기술되어 있는 바와 같이 제조된 LDLR EGFA-hFc 코팅된 플레이트에 이동시켰다. 1시간의 항온배양 후, 수용체-코팅된 플레이트를 세척하였고, HRP-접합된 항-myc 2차 항체(Novus, # NB600-341)를 이용하여 플레이트-결합된 hPCSK9-mmH을 검출하였고, TMB HRP 기질(BD Biosciences, # 555214)을 이용하여 비색(colorimetric) 신호를 전개시켰다. 450nm에서의 흡광도를 기록하여, 플레이트-코팅된 LDLR 수용체에 결합할 수 있는 사전-평형화된 PCSK9-항체 용액 중의 유리 hPCSK9-mmh의 농도를 반영하였다. 항체 부재 샘플로부터의 hPCSK9-mmH의 결합 신호의 50%의 감소를 초래하는 항체의 농도로서 정의된 IC₅₀ 값은, Prism 소프트웨어(GraphPad)를 이용하여 데이터로부터 결정되었고, 표 9a에 나타낸다. (2개의 별도의 실험을 수행하였고; 표 9a에서 대시[--]로 나타낸 바와 같이 각각의 실험에서 모든 항체가 시험된 것은 아니었다).

[표 9a]

모 항체 300N은 대략 0.20nM의 IC₅₀ 값을 나타냈다. 히스티딘 치환 변이체 항체는, 일반적으로, 300N에 비하여 효력에 있어서 약간의 감소를 나타냈지만, 모두 1.0nM 미만의 IC₅₀ 값을 유지하였다. VK-L30H 변이체는, 모 항체의 차단 효력에 가까운 차단 효력(2개의 별도의 측정에서 0.17 및 0.20nM의 IC₅₀ 값)을 유지하였다.

이어서, 본 발명의 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체 및 비교인자 항체의 서브세트를, 유사한 ELISA-기반 면역검정을 이용하여 중성 및 낮은 pH 조건에서 사람 LDLR(hLDLR)에 대한 재조합 사람 PCSK9 결합을 차단하는 능력에 대해 시험하였다.

간략하게, hLDLR EGFA-hFc를, 4℃에서 밤새 96-웰 미세적정 플레이트 상에 PBS 중의 2㎍/ml로 코팅하였고, 이어서, PBS 중의 0.5%(w/v) BSA의 용액으로 차단하였다. 이 플레이트를 이용하여 중성 pH(pH 7.2) 또는 낮은 pH(pH 5.75)에서 항-hPCSK9 항체의 변하는 농도로 사전-평형화된 hPCSK9-mmH의 용액 중의 유리 hPCSK9-mmH를 측정하였다.

차단 실험을 위해, 500pM의 고정된 최종 농도로의 hPCSK9-mmH(실시예 3 참조)를 0 내지 대략 200nM 범위의 항체의 일련의 희석물과 사전-혼합하고, 이어서, 실온에서 1시간의 항온배양을 행하여 결합이 평형에 도달하도록 한다. 이들 혼합물의 한 세트는 pH 7.2의 완충액에서 사전-결합되었고, 제2 세트는 pH 5.75의 완충액에서 사전-결합되었다. 이어서, 평형화된 샘플 용액을, 상기 기술되어 있는 바와 같이 제조된 LDLR EGFA-hFc 코팅된 플레이트에 이동시켰다. 1시간의 항온배양 후, 수용체-코팅된 플레이트를 세척하였고, HRP-접합된 항-myc 2차 항체(Novus, # NB600-341)를 이용하여 플레이트-결합된 hPCSK9-mmH을 검출하였고, TMB HRP 기질(BD Biosciences, # 555214)을 이용하여 비색 신호를 전개시켰다. 450nm에서의 흡광도를 기록하여 유리 hPCSK9-mmH의 농도를 반영하였고, 450nm에서의 흡광도를 항체의 농도에 대항하여 플로팅하였다. 항체 부재시 유리 hPCSK9-mmH 신호의 50%의 감소를 초래하는 항체의 농도로서 정의된 IC₅₀ 값은, Prism 소프트웨어(GraphPad)를 이용하여 데이터로부터 결정되었다. 기저선은, hPCSK9-mmH의 부재시 450nm에서의 완충제 용액의 흡광도로 설정되었다. 2개의 검정에 대한 IC₅₀ 값은, 차단 능력의 pH 의존성을 반영하여 계산된 비와 함께 표 9b에 나타낸다.

[표 9b]

표 9b에 나타낸 바와 같이, 비교인자 항체들의 대부분은, 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 차단 활성을 나타내지 않았거나 거의 없는 감소된 차단 활성을 나타냈다(예를 들면, 모두 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 차단 활성에 있어서 3배 미만의 감소를 갖는 비교인자 2, 5, 6, 7, 8 및 9를 참조한다). 비교인자 3 및 4는, 차단 능력에 있어서 중간 정도의 감소를 각각 35.9 및 19.2의 산성/중성 IC₅₀ 비로 입증하였다. 대조적으로, 본 발명의 2개의 예시적 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체인 VK-L30H 및 VH-D106H/VK-L30H는 산성 pH에서 PCSK9/LDLR 차단 활성의 현저한 감소를 약 200 초과의 산성/중성 IC₅₀ 비로 나타냈다.

이러한 실험의 결과는, 본 발명의 히스티딘 변이체 항-PCSK9 항체의 pH-의존적 결합 특성이, 이들 항체가 중성 및 산성 pH에서 PCSK9와 LDLR 사이의 상호작용을 차단할 수 있는 정도를 반영함을 확인시켜 준다.

실시예 5. 시험관내에서 LDL 흡수의 PCSK9 - 매개된 억제를 차단하는 변이체 항- PCSK9 항체의 능력

시험관내에서 LDL 흡수를 증가시키는 선택된 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체의 능력은, 사람 간세포성 간 암종 세포주(HepG2, ATCC # HB-8065)를 이용하여 측정하였다. HepG2 세포를 96-웰 플레이트에 DMEM 중의 5% 지질 단백질 결핍 혈청(LPDS, Millipore, # LP4) 중의 2 x 10⁴세포/웰로 씨딩하였고, 37℃, 5% CO₂에서 밤새 항온배양하여 HepG2 단층을 형성하였다. 2nM의 재조합 사람 PCSK9(서열번호 755, C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그 및 D374Y 돌여변이로 발현됨; "hPCSK9-D374Y-mmH") 또는 50nM의 재조합 사이노몰거스 원숭이 PCSK9(C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그; MfPCSK9-mmH로 발현됨; 서열번호 761)을, LPDS 배지 중의 변하는 농도(일련의 희석으로 50nM 내지 0.098nM)의 항체와 함께 첨가하였다. 밤새 항온배양 후, LPDS 배지 중의 BODIPY-LPL(Invitrogen, L3483)을 세포에 0.01mg/mL의 최종 농도로 첨가하였다. BODIPY-LPL의 흡수는, 390nm/520nm로 설정된 여기/방출 필터를 이용한 37℃에서의 6시간의 항온배양 후에 형광성 플레이트 판독기(Molecular Devices Flexstation III)에 의해 검출하였다. 시험된 각각의 항-PCSK9 항체에 대한 IC₅₀ 값은 표 10에 나타낸다(IC₅₀ = LDL 흡수가 50%까지 증가시의 항체 농도).

표 10에 나타낸 바와 같이, 이러한 검정에서 시험된 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체 모두는 5nM 미만의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-D374Y-mmH-매개된 LDL 흡수 억제를 차단하였고(즉, 촉진된 LDL 흡수), 22nM 미만의 IC₅₀ 값으로 MfPCSK9-mmH-매개된 LDL 흡수 억제를 차단하였다(즉, 촉진된 LDL 흡수).

시험관내 LDL 흡수를 증가시키는 본 발명의 항-PCSK9 항체와 비교인자 항체(표 5 참조)의 서브세트의 능력은, 또한, 재조합 야생형 사람 PCSK9(서열번호 755, C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그로 발현됨; "hPCSK9-mmh")를 이용한 것을 제외하고는 상기 기술된 동일한 사람 간세포성 간 암종 세포주 검정 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 100nM의 불변 hPCSK9-mmH를, LPDS 배지 중의 변하는 농도(일련의 희석으로 2000nM 내지 0.034nM)의 항체와 함께 첨가하였다. 시험된 각각의 항-PCSK9 항체에 대한 IC₅₀ 값은 표 11a에 나타낸다(IC₅₀ = LDL 흡수가 50%까지 증가시의 항체 농도).

[표 11a]

표 11a에 나타낸 바와 같이, 시험된 항-PCSK9 항체들 중 10개는 26nM 내지 37nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-mmh를 억제하였다. 비교인자 1만이 18nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-mmh를 부분적으로 억제하였다.

시험관내 LDL 흡수를 증가시키는 하나의 본 발명의 항-PCSK9 항체와 비교인자 항체(표 5 참조)의 서브세트의 능력은, 또한, 재조합 야생형 사람 PCSK9(서열번호 755, C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그로 발현됨; "hPCSK9-mmh"), 사람 PCSK9(서열번호 755, C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그 및 D374Y 돌연변이로 발현됨; "hPCSK9-D374Y-mmH"), 또는 재조합 사이노몰거스 원숭이 PCSK9(C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그로 발현됨; MfPCSK9-mmH; 서열번호 761)를 이용하여 상기 기술된 동일한 사람 간세포성 간 암종 세포주 검정 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 50nM의 불변 hPCSK9-mmH, 2mM의 불변 hPCSK9-D374Y-mmH, 또는 50nM의 불변 MfPCSK9-mmH를, LPDS 배지 중의 변하는 농도(hPCSK9-mmH 또는 MfPCSK9-mmH 차단에 대해서는 일련의 희석액 중의 1:2로 500nM로부터 시작하는 항체 농도; hPCSK9-D374Y-mmH 차단에 대해서는 일련의 희석액 중의 1:2로 50nM로부터 시작하는 항체 농도)의 항체와 함께 첨가하였다. 시험된 각각의 항-PCSK9 항체에 대한 IC₅₀ 값은 표 11b에 나타낸다(IC₅₀ = LDL 흡수가 50%까지 증가시의 항체 농도).

[표 11b]

표 11b에 나타낸 바와 같이, VK-L30H는 9nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-mmH를 차단하였고, 한편, 316(v1) 및 300N(v2)은 각각 7.8nM 및 10.3nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-mmH를 차단하였다. 이러한 검정에서 시험된 비교인자 항체들은 8.9nM 내지 39.3nM 범위의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-mmH를 차단하였다. VK-L30H는 3.3nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-D374Y-mmH를 차단하였고, 한편, 316(v1) 및 300N(v2) 둘 다는 2nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-mmH를 차단하였다. 비교인자 7은 0.97nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-D374Y-mmH를 차단하였고, 한편, 비교인자 9는 10.6nM의 IC₅₀ 값으로 hPCSK9-D374Y-mmH를 부분적으로 차단하였고, 비교인자 8은 hPCSK9-D374Y-mmH의 임의의 측정가능한 차단을 입증하지 않았다. VK-L30H는 26.4nM의 IC₅₀ 값으로 MfPCSK9-mmH를 차단하였고, 한편, 316(v1) 및 300N(v2)은 각각 10.3nM 및 15.7nM의 IC₅₀ 값으로 MfPCSK9-mmH를 차단하였다. 비교인자 7 및 비교인자 9는 각각 10.4nM 및 33.9nM의 IC₅₀ 값으로 MfPCSK9-mmH를 차단하였고, 한편, 비교인자 8은 77.2nM의 IC₅₀ 값으로 MfPCSK9-mmH를 부분적으로 차단하였다.

실시예 6. 야생형 및 PCSK9 사람화된 마우스에서의 변이체 항- PCSK9 항체의 약동학적 분석

3개의 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체들(VH-D106H, VK-L30H 및 VH-D106H/VK-L30H)의 이들의 모 항체 분자(300N)에 대한 약동학적 청소 속도의 비교는, 야생형(WT) 마우스 및 모든 마우스(75% C57BL6 및 25% 129Sv)에 대해 동일한 스트레인 배경을 갖는 마우스 PCSK9(사람화된 PCSK9 마우스) 대신에 사람 PCSK9의 발현에 대해 동형 접합적인 마우스에서 수행하였다. 각각의 항체는 5마리의 WT 및 5마리의 사람화된 PCSK9 마우스에서 시험하였다. 모든 항체는 1mg/kg의 용량으로 피하 투여하였다. 항체 주사 1일 전에 수집된 혈액(사전-혈액) 이외에, 주사 후 6h, 1, 2, 3, 4, 7, 10, 14, 21, 30, 39, 50, 60, 및 74일째에 혈액을 수집하였다. 혈액으로부터의 혈청 분획을 분리하였고, ELISA 면역검정을 이용하여 총 사람 항체 분석을 행하였다. 간략하게, 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체(Jackson ImmunoResearch, # 109-005-098)를 1㎍/mL의 농도로 4℃에서 밤새 항온배양함으로써 96-웰 플레이트 상에 코팅하였다. 익일에, 상기 플레이트를 BSA로 차단하였고, 이어서, 세척하였다. 이어서, 6-용량 일련의 희석액 중의 혈청 샘플 및 12-용량 일련의 희석액 중의 각각의 항체의 참조 표준을 플레이트에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 결합되지 않은 항체를 제거하기 위한 세척 후, 고추냉이 퍼옥시다제와 접합된 염소 항-사람 IgG 폴리클로날 항체(Jackson ImmunoResearch, # 109-035-098)를 이용하여 플레이트-포획된 사람 항체를 검출하였다. 플레이트를 세척하였고, 이어서, 제조업자(BD Pharmingen)의 권고에 따라 비색적 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질에 의해 전개시켰다. 450nm에서 흡광도를 측정하였고, 혈청 샘플 중의 사람 IgG의 농도는 샘플 플레이트에서 생성된 참조 표준 곡선을 이용하여 계산하였다. 그 결과는, 각각 WT 및 사람화된 마우스에서 시험된 4개의 항-PCSK9 항체의 농도 변화의 시간 경과를 보여주는 도 1 및 도 2a에 나타낸다. 실험의 과정에 걸쳐 각각의 코호트(cohort)에 대한 평균 혈청 항체 농도(㎍/ml ± SEM)는 표 12(14일, 21일 및 30일), 표 13(39일, 50일 및 60일), 및 표 14(74일)에 나타낸다.

도 1에서 실증되는 바와 같이, 시험된 4개의 항체 모두는 대략 1 내지 2일에 유사한 C_max에 도달하였고, 오버랩핑 약동학 프로파일을 갖는 WT 마우스에서 유사한 청소 속도를 나타냈다. 사람화된 PCSK9 마우스(도 2a)에서, 모 항체인 300N은, 시험된 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체에 비하여 더 빠른 청소를 나타냈다. 300N의 항체 농도는, WT 마우스에서의 대략 8㎍/ml와는 대조적으로 사람화된 PCSK9 마우스에서 14일째에 검출 한계 미만(< 0.02㎍/ml)이었고, 이는 모 항체에 대한 신속한 사람 PCSK9-매개된 청소를 시사한다. 히스티딘 치환 변이체 항체 VH-D106H는, 사람화된 PCSK9 마우스에서 모 항체보다 더 느린 청소 속도를 나타냈고, 사람화된 PCSK9 마우스에서 14일째 평균 항체 농도는 대략 0.7㎍/ml이었다. VH-D106H의 항체 농도는 사람화된 PCSK9 마우스에서 대략 50일째까지 검출 한계 미만이었다. 히스티딘 치환 변이체 항체 VK-L30H 및 VH-D106H/VK-L30H는, VH-D106H 또는 모 항체에 비하여 사람화된 PCSK9 마우스에서 보다 느린 청소 속도를 나타냈고, 14일째 평균 혈청 항체 농도는 각각 대략 10㎍/ml 및 5㎍/ml이었다. VK-L30H 및 VH-D106H/VK-L30H에 대한 항체의 혈청 수준은 적어도 74일째까지 검출가능한 범위(> 0.02㎍/ml) 내로 유지되었다. 특히, VK-L30H의 혈청 농도는, 사람화된 PCSK9 마우스에서 74일째까지 0.25㎍/ml 초과를 유지하였다.

이어서, VH-D106H 및 VK-L30H의 약동학적 청소 속도를, 이들의 모 항체(300N)에 비하여, 그리고, 6개의 비교인자 항-PCSK9 항체(표 5에 정의된 바와 같은 비교인자 1, 2, 3, 4, 5, 및 6)에 비하여 비교하였다. 이러한 세트의 실험은, C57BL6 및 25% 129Sv의 스트레인 배경을 갖는 사람화된 PCSK9 마우스에서 행하였다. 각각의 항체는, 5마리의 마우스 그룹에서 시험하였고, 모든 항체는 1mg/kg의 용량으로 피하 투여되었다. 항체 주사 1일 전에 수집된 혈액(사전-혈액) 이외에, 주사 후 6h, 1, 2, 3, 4, 7, 10, 14, 21, 30, 45, 및 74일째에 혈액을 수집하였다. ELISA를 이용하여 개별 샘플 중의 총 사람 항체의 분석을 행하여 사람 IgG Fc를 검출하였다. 그 결과는, 도 2b에서 총 사람 항체 수준의 시간-경과로서 플롯팅한다. 시간에 걸친 각각의 코호트에 대한 평균 혈청 항체 농도(㎍/ml ± SEM)는 표 15(14일, 21일 및 30일), 및 표 16a(45일 및 74일)에 나타낸다.

[표 16a]

도 2b에 나타낸 바와 같이, 모든 시험된 항체들은 대략 1 내지 2일에 최대 혈청 농도(C_max)에 도달하였고, 6개의 항체들(300N, VH-D106H, VK-L30H, 비교인자 1, 비교인자 3, 및 비교인자 4)은 유사한 C_max를 나타내고; 다른 3개의 항체들(비교인자 2, 비교인자 5, 및 비교인자 6)은 대략 2 내지 3배 낮은 C_max를 나타냈다. 항체들 300N, 비교인자 2, 비교인자 5, 및 비교인자 6은, 다른 시험된 항체에 비하여 더 빠른 청소를 나타냈다. 표 15에 나타낸 바와 같이, 이들 4개의 항체의 항체 농도는 14일째에 검출 한계 미만(< 0.02㎍/ml)이었다. 대조적으로, 항체들 VH-D106H, 비교인자 1, 및 비교인자 4는 14일째에 0.5㎍/mL 내지 2㎍/mL 범위의 혈청 농도를 나타냈고; 항체들 VK-L30H 및 비교인자 3은 14일째에 대략 7㎍/mL의 혈청 농도를 나타냈고, 항체들 VH-D106H, 비교인자 1, VK-L30H, 및 비교인자 3은 여전히 검출가능하였고, 각각의 그룹에 대한 평균 약물 혈청 농도는 각각 0.07, 0.07, 1.04 및 1.85㎍/mL였다. VK-L30H 및 비교인자 3에 대한 항체의 혈청 수준은 적어도 74일째까지 검출가능한 범위(> 0.02㎍/mL) 내로 유지되었다(표 16a).

이어서, 추가의 연구를 수행하여, 316P(v1), 316P (v2), 300N (v1), 300N(v2), VK-L30H, 및 3개의 비교인자 항-PCSK9 항체들(표 5에 정의된 바와 같은 비교인자 7, 8 및 9)을 포함하는 항-PCSK9 항체들의 약동학적 청소 속도를 비교하였다. 이러한 세트의 실험은, C57BL6 및 25% 129Sv의 스트레인 배경을 갖는 사람화된 PCSK9 마우스에서 행하였다. 각각의 항체는, 5마리의 마우스 그룹에서 시험하였고, 모든 항체는 1mg/kg의 용량으로 피하 투여되었다. 항체 주사 전에 수집된 혈액(사전-혈액) 이외에, 주사 후 6h, 1, 2, 3, 4, 8, 10, 14, 21, 및 30일째에 혈액을 수집하였다. ELISA를 이용하여 개별 샘플 중의 총 사람 항체의 분석을 행하여 사람 IgG Fc를 검출하였다. 그 결과는, 도 2c에서 총 사람 항체 수준의 시간-경과로서 플롯팅한다. 시간에 걸친 각각의 코호트에 대한 평균 혈청 항체 농도(㎍/ml ± SEM)는 표 16b(14일, 21일 및 30일)에 나타낸다.

[표 16b]

도 2c에 나타낸 바와 같이, 모든 시험된 항체들은 대략 1일째에 최대 혈청 농도(C_max)에 도달하였고, 7개의 항체들[316P(v1), 316(v2), 300N(v1), 300N(v2), 비교인자 7, 비교인자 8, 및 비교인자 9]은 유사한 C_max를 나타내고; VK-L30H는 대략 1.5 내지 2배 높은 C_max를 나타냈다. 항체들 316P(v1), 316P(v2), 300N(v2) 및 비교인자 7은, 다른 시험된 항체에 비하여 더 빠른 청소를 나타냈다. 표 16b에 나타낸 바와 같이, 이들 4개의 항체의 항체 농도는 14일째에 검출 한계 미만(< 0.02㎍/ml)이었다. 대조적으로, 항체들 300N(v1), 비교인자 8, 및 비교인자 9는 14일째에 0.4㎍/mL 내지 0.7㎍/mL 범위의 혈청 농도를 나타냈고; 항체들 VK-L30H는 14일째에 대략 7㎍/mL의 혈청 농도를 나타냈다. 30일째에 항체들 VK-L30H, 및 비교인자 8은 여전히 검출가능하였고, 이들 2개의 그룹에 대한 평균 약물 혈청 농도는 각각 3.34 및 0.09㎍/mL였다.

이러한 실시예는, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체(예를 들면, VH-106H, VK-L30H 및 VH-D106H/VK-L30H)가, pH-의존적 결합 특성을 갖지 않거나 단지 중간의 pH-의존적 결합 특성만을 갖는 항-PCSK9 항체(예를 들면, 300N 및 비교인자 2, 5 및 6)에 비하여 향상된 약동학적 특성(예를 들면, 보다 긴 시간 동안 보다 높은 혈청 항체 수준)을 나타냄을 보여준다.

실시예 7. 생체내에서의 변이체 항-PCSK9 항체의 콜레스테롤 저하 활성

생체내에서의 혈청 LDL-C 수준에 대한 항-사람 PCSK9 항체의 효과는, 마우스 PCSK9 대신에 사람 PCSK9의 발현에 대해 동형 접합적이고, 또한, 마우스 LDLR의 발현에 대해 이형 접합적인 마우스(Pcsk9^hum/hum Ldlr^+/-)에서 측정하였다. 실험 5일 전에 마우스를 사전-출혈시켰고, 이들의 LDL-C 수준에 근거하여 그룹들에 걸친 평균 LDL-C 수준이 동등하도록 치료 그룹으로 분류하였다. 이어서, 연구 0일째에 마우스에게 항-PCSK9 항체 또는 무관한 특이성을 갖는 이소타입 대조군 항체를 10mg/kg의 용량으로 피하 주사하였다. 이러한 연구를 위해, 2개의 비-변형된 모 항-PCSK9 항체(316P 및 300N) 및 2개의 히스티딘 변이체 항-PCSK9 항체(VK-L30H 및 VH-D106H)를 사용하였다. 이러한 실시예에서 316P의 2개의 버전인 316P(v1) 및 316(v2)을 사용하였다. 316P(v1)는 사람 IgG1 Fc를 갖고, 한편, 316P(v2)는 사람 IgG4 Fc를 갖는다. 시험된 다른 항체들은 모두 사람 IgG4 Fc를 가졌다. (이러한 실시예에서 사용된 "300N" 항체는 본원의 실시예 3에서 사용된 항체 "300N(v2)"와 동일하다). 각각의 치료 그룹에 대해 5마리의 마우스를 사용하였다.

주사 후 4, 7, 14, 20, 26, 33, 42, 46 및 52일째에 마우스를 출혈시켰다. 혈청 중의 LDL-C 수준은 ADVIA® 1800 Chemistry System(Siemens)을 이용하여 측정하였다. 이어서, 혈청 중의 평균 LDL-C는 각각의 치료 그룹에 대한 각각의 시점에 대해 계산되었고, (평균 ± SEM)으로서 표현되는 결과는 표 17에 나타낸다. 값은 평균 LDL-C 수준(mg/dL)(± SEM)으로서 표현된다. 표 18은 기저선으로부터의 LDL-C 수준의 감소 백분율을 나타낸다.

표 17 및 표 18에 나타낸 바와 같이, Pcsk9^hum/hum Ldlr^+/- 마우스에게 투여된 단일 10mg/kg 용량의 히스티딘 치환 변이체 항체(VK-L30H 및 VH-D106H)는 각각 7일째에 기저선으로부터 약 45%보다 더 높은 LDL-C의 감소, 및 14일째에 기저선으로부터 약 44%보다 더 높은 LDL-C의 감소를 초래하였다. 또한, 단일 용량의 VK-L30H로 치료된 마우스는 33일째까지 기저선으로부터 33% 이상의 LDL-C의 지속적 감소를 나타냈다. VK-L30H로 치료된 마우스에 대한 LDL-C 수준은 단일 10mg/kg 용량에 따라 46일째에 기저선의 거의 20% 미만을 유지하였다. VH-D106H가 투약된 마우스는, LDL-C에 있어서 VK-L30H와 유사한 초기 감소를 가졌지만, LDL-C 수준은 33일째까지 기저선으로부터 약 13%만이 감소되었다.

또한, 단일 용량의 316P(v1)는 VK-L30H와 대략 동일한 기저선으로부터의 LDL-C의 초기 감소 백분율(항체 투여 후 7일째에 달성된 기저선으로부터의 대략 49%의 감소)을 초래하였지만, LDL-C 저하 효과는 히스티딘 치환 돌연변이체만큼 연장되지 않았다. 316P(v2) 및 300N은, 최대 단기 LDL-C 저하 효과(각각의 항체에 대해 7일째에 기저선으로부터 대략 58%의 감소)를 나타냈지만, 히스티딘 치환 돌연변이체와 비교하여 보다 짧게 지속된 효과를 가졌다.

각각의 치료 그룹에서 마우스로부터의 순환 사람 항체의 수준은, 또한, 표준 ELISA 검정을 이용하여 측정되었다. 플레이트는, 4℃에서 18시간 동안 염소 항-사람 Fc 항체(Jackson ImmunoResearch, #109-005-098)로 PBS 중의 1㎍/ml로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 실온(RT)에서 3시간 동안 차단시켰다. 표준 곡선을 제조하기 위해, 각각의 항체를 플레이트에 2배 희석액 시리즈로 첨가하였다. 항체 주사 후 4, 7, 14, 20, 26, 33, 42 및 46일째 유래의 마우스 혈청을 플레이트에 1:100, 1:200, 1:500, 1:2000, 1:4000, 및 1:8000 희석으로 첨가하였고, 이어서, RT에서 2시간 동안 항온배양하였다. 포획된 항체는 염소 항-사람 IgG HRP 접합된 항체(Jackson ImmunoResearch, #109-035-098)를 이용하여 검출하였고, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)(MP Biomedicals, #152346) 기질을 이용하여 비색 신호를 전개시켰다. 2.0M의 H₂SO₄로 반응을 정지시켰고, 이어서, 450nm에서 흡광도를 기록하여 마우스 혈청 중의 사람 항체의 총량을 결정하였다. 시험된 치료 그룹들의 각각의 시점에 대한 평균 항체 수준을 계산하였고, 그 결과는 표 19에 나타낸다. 값은 평균 총 혈청 항체 수준(㎍/mL)(±SEM)으로서 표현된다.

모 항체들 316P(v1), 316P(v2) 및 300N은 14, 20 및 26일째에 순환으로부터 청소되었고, 표시된 시점에서 이들 항체로 치료된 마우스의 혈청 샘플로부터 사람 항체는 검출되지 않았다. 대조적으로, 사람 항체는, 히스티딘 치환 변이체 항체 VK-L30H 및 VH-D106H로 치료된 마우스의 혈청 샘플에서 적어도 55일째까지 검출되었다. 사람 항체의 수준은 대략 각종 시점에서 관찰된 콜레스테롤 저하의 정도와 상호관련되어 있었다. 따라서, 본 발명의 히스티딘 치환 변이체 항체는, 모 항체보다 더 긴 시간 동안 치료된 동물의 순환에 남아 있었고, 모 항체보다 더 긴 상응하는 시간 동안 혈청 LDL-C를 감소시켰다.

마지막으로, 각각의 치료 그룹의 마우스 유래의 혈청 중의 사람 PCSK9의 총량은 각각의 시점에 측정하였다. 사람 PCSK9 중의 ng/mL의 단위로 표현되는 그 결과는 표 20에 나타낸다.

총 PCSK9 수준은, 항체 투여에 따라 히스티딘 치환 변이체 항체 VK-L30H 및 VH-D106H로 치료된 마우스에서 적어도 42일 동안 1500ng/mL 초과를 유지하였다. 대조적으로, 모든 다른 치료 그룹에서, 총 PCSK9 수준은 20일째 또는 그 이전에 1000ng/mL 미만으로 하강하였다.

이어서, 히스티딘 치환 변이체 항-PCSK9 항체 VK-L30H는, 혈청 LDL-C 수준에 대한 이들의 효과의 관점에서, Pcsk9^hum/hum Ldlr^+/- 마우스를 이용하여 각종 비교인자 항-PCSK9 항체(표 5에 정의된 바와 같은 비교인자 1, 2, 3, 및 4)와 관련하여 평가하였다. 실험 8일 전에 마우스를 사전-출혈시켰고, 이들의 LDL-C 수준에 근거하여 그룹들에 걸친 평균 LDL-C 수준이 동등하도록 치료 그룹으로 분류하였다. 이어서, 연구 0일째에 마우스에게 항-PCSK9 항체 또는 무관한 특이성을 갖는 이소타입(hIgG4) 대조군 항체를 피하 주사에 의해 10mg/kg의 용량으로 투여하였다. 항체 주사 후 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 63 및 77일째에 마우스를 출혈시켰고, 혈청 중의 LDL-C 수준은 ADVIA® 1800 Chemistry System(Siemens)을 이용하여 측정하였다. 이어서, 혈청 중의 평균 LDL-C는 각각의 치료 그룹에 대한 각각의 시점에 대해 계산되었고, 평균 LDL-C 수준(mg/dL)(± SEM)으로서 표현되는 결과는 표 21에 나타낸다. 표 22는 기저선(즉, -8일)으로부터의 LDL-C 수준의 감소 백분율을 나타낸다.

표 21 및 표 22에 나타낸 바와 같이, Pcsk9^hum/hum Ldlr^+/- 마우스에게 투여된 단일 10mg/kg 용량의 히스티딘 치환 변이체 VK-L30H는 측정된 모든 77일 동안 기저선으로부터 30%보다 더 높은 LDL-C의 지속적 감소를 초래하였고, 및 14일째에 기저선으로부터 약 52%의 최대 감소 백분율을 초래하였다. 비교시, 비교인자 2가 투약된 마우스는, 항체 투여 후 7일째에 달성된 약 40%의 LDL-C의 최대 감소를 나타냈지만, 이러한 감소의 정도는 항체 투여 후 14일째 또는 그 후 임의의 시점에서 명백하지 않았다. 비교인자 1의 단일 용량은 LDL-C에 있어서 지연된 감소(14일째에 기저선으로부터 약 37%의 최대 감소 백분율)를 나타냈지만, 기저선으로부터의 LDL-C 감소의 정도는, 42일째 내지 77일째의 실험 종료까지 단지 약 9% 내지 24%였다. 순환에서의 항체의 존재가 ELISA에 의해 확인되었지만, 비교인자 3 및 4 둘 다는 LDL-C의 감소에 있어서 측정가능한 효능을 입증하지 않았다.

각각의 치료 그룹에서의 마우스 유래의 순환 사람 항체의 수준은 ELISA 프로토콜을 이용하여 측정하여 총 사람 IgG Fc를 검출하였다. 시험된 치료 그룹에서 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 63, 및 77일째 유래의 마우스 혈청에 대한 평균 항체 수준을 계산하였고, 평균 총 혈청 항체 수준(㎍/mL)(±SEM)으로서 표현되는 그 결과는 표 23에 나타낸다.

비교인자 2 및 비교인자 4는 각각 28 및 77일째에 순환으로부터 청소하였고, 표시된 시점 후에 이들 항체로 치료된 마우스의 혈청 샘플로부터 사람 항체는 검출되지 않았다. 대조적으로, 사람 항체는, 히스티딘 치환 변이체 항체 VK-L30H 및 비교인자 1 및 비교인자 3으로 치료된 마우스의 혈청 샘플에서 77일째에 검출되었다. 77일째에 VK-L30H 치료 그룹은 다른 모든 치료 그룹과 비교하여 최고의 측정가능한 수준의 사람 항체를 가졌다.

마지막으로, 각각의 치료 그룹의 마우스 유래의 혈청 중의 사람 PCSK9의 총량은 각각의 시점에 측정하였다. 평균 사람 PCSK9 수준(ng/mL)(±SEM)으로서 표현되는 그 결과는 표 24에 나타낸다.

이러한 실험에서, 총 사람 PCSK9 수준은, 항체 투여에 따라 적어도 77일 동안 히스티딘 치환 변이체 항체 VK-L30H 및 비교인자 3으로 치료된 마우스에서 2500ng/mL 초과를 유지하였다. 대조적으로, 비교인자 2 및 비교인자 4 치료 그룹은, 각각 21일 및 42일째에 1000ng/mL 미만으로 하강된 총 PCSK9 수준을 가졌다. 비교인자 1 치료 그룹으로부터의 총 PCSK9 수준은 1000ng/mL 초과로 상승하지 않았다.

본 발명은, 본원에 기술되는 특정 실시형태에 의해 그 범위가 한정되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 기술되는 것 이외에도 본 발명의 각종 변형은 상기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 수반되는 도면으로부터 당해 분야 숙련가에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 특허청구범위의 범위 내에 있도록 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> ANTI-PCSK9 ANTIBODIES WITH PH-DEPENDENT BINDING CHARACTERISTICS <130> 8450A-WO <150> US 61/682,349 <151> 2012-08-13 <150> US 61/703,342 <151> 2012-09-20 <150> US 61/734,398 <151> 2012-12-07 <150> US 61/761,383 <151> 2013-02-06 <150> US 61/828,258 <151> 2013-05-29 <160> 820 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca ctgtctcctc a 351 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 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Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys 595 600 605 Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Ile Val 610 615 620 Ala Cys Glu Asp Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly 625 630 635 640 Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 650 655 Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Glu Ala Val 660 665 670 Ala Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Val Gln Ala Ser 675 680 685 Gln Glu Leu Gln 690 <210> 762 <211> 698 <212> PRT <213> Mesocricetus auratus <400> 762 Met Gly Thr Ser Cys Ser Ala Arg Pro Arg Trp Leu Leu Ser Pro Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Tyr Met Gly Ala Ser Ala Gln Asp 20 25 30 Glu Asp Ala Glu Tyr Glu Glu Leu Met Leu Thr Leu Gln Ser Gln Asp 35 40 45 Asp Gly Leu Ala Asp Glu Thr Asp Glu Ala Pro Gln Gly Ala Thr Ala 50 55 60 Ala Phe His Arg Cys Pro Glu Glu Ala Trp Arg Val Pro Gly Thr Tyr 65 70 75 80 Ile Val Met Leu Ala Glu Glu Ala Gln Trp Val His Ile Glu Gln Thr 85 90 95 Met His Arg Leu Gln Thr Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 100 105 110 Ile Gln His Ile Phe Tyr Asp Phe Leu Pro Ala Phe Val Val Lys Met 115 120 125 Ser Ser Asp Leu Leu Asp Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Lys Tyr 130 135 140 Ile Glu Glu Asp Ser Leu Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu 145 150 155 160 Asp Arg Ile Ile Pro Ala Gly Arg Gln Ala Gln Glu Tyr Ser Ser Ser 165 170 175 Arg Lys Val Pro Ser Gly Ser Gly Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp 180 185 190 Thr Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Val 195 200 205 Thr Asp Phe Asn Ser Val Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg 210 215 220 Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val 225 230 235 240 Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr Ile Leu His Gly Leu 245 250 255 Arg Val Leu Asn Cys Gln Gly Lys Gly Ile Val Ser Gly Ile Leu Thr 260 265 270 Gly Leu Glu Phe Ile Trp Lys Ser Gln Leu Met Gln Pro Ser Gly Pro 275 280 285 Gln Val Val Leu Leu Pro Leu Ala Gly Arg Tyr Ser Arg Val Leu Asn 290 295 300 Thr Ala Cys Gln His Leu Ala Arg Thr 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Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ser Arg Ala Gln Asp 20 25 30 Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu Pro Ser Gln Glu 35 40 45 Asp Ser Leu Val Asp Glu Ala Ser His Val Ala Thr Ala Thr Phe Arg 50 55 60 Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val Val 65 70 75 80 Leu Met Glu Glu Thr Gln Arg Leu Gln Val Glu Gln Thr Ala His Arg 85 90 95 Leu Gln Thr Trp Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu His 100 105 110 Val Phe Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Ser Asp 115 120 125 Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Glu Tyr Ile Glu Glu 130 135 140 Asp Ser Leu Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile 145 150 155 160 Ile Pro Ala Trp Gln Gln Thr Glu Glu Asp Ser Ser Pro Asp Gly Ser 165 170 175 Ser Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Gly His 180 185 190 Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Ile Thr Asp Phe Asn Ser Val Pro 195 200 205 Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 210 215 220 His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val 225 230 235 240 Ala Lys Gly Thr Ser Leu His Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln Gly 245 250 255 Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg Lys 260 265 270 Ser Gln Leu Ile Gln Pro Ser Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro Leu 275 280 285 Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Ile Leu Asn Thr Ala Cys Gln Arg Leu Ala 290 295 300 Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp Asp 305 310 315 320 Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val Gly 325 330 335 Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly Thr 340 345 350 Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Lys Asp Ile Ile 355 360 365 Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Tyr Met Ser Gln Ser Gly Thr 370 375 380 Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Val Ala Met Met Leu Asn 385 390 395 400 Arg Asp Pro Ala Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile Leu 405 410 415 Phe Ser Thr Lys Asp Val Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 420 425 430 Arg Val Leu Thr Pro Asn Arg Val Ala Thr Leu Pro Pro Ser Thr Gln 435 440 445 Glu Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His Ser 450 455 460 Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys Ala Pro Glu Glu 465 470 475 480 Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Arg Arg Arg Gly 485 490 495 Asp Arg Ile Glu Ala Ile Gly Gly Gln Gln Val Cys Lys Ala Leu Asn 500 505 510 Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Val Ala Arg Cys Cys Leu Leu 515 520 525 Pro Arg Val Asn Cys Ser Ile His Asn Thr Pro Ala Ala Arg Ala Gly 530 535 540 Pro Gln Thr Pro Val His Cys His Gln Lys Asp His Val Leu Thr Gly 545 550 555 560 Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asn Leu Arg Ala Gln Gln Gln Pro 565 570 575 Leu Leu Arg Ser Arg His Gln Pro Gly Gln Cys Val Gly His Gln Glu 580 585 590 Ala Ser Val His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys 595 600 605 Ile Lys Glu His Gly Ile Ala Gly Pro Ala Glu Gln Val Thr Val Ala 610 615 620 Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Asn Val Leu Pro Gly Ala 625 630 635 640 Ser Leu Pro Leu Gly Ala Tyr Ser Val Asp Asn Val Cys Val Ala Arg 645 650 655 Ile Arg Asp Ala Gly Arg Ala Asp Arg Thr Ser Glu Glu Ala Thr Val 660 665 670 Ala Ala Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp 675 680 685 Val His Gln 690 <210> 764 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 764 His Phe Thr Phe Ser Ser His Trp 1 5 <210> 765 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 765 Gly His Thr Phe Ser Ser His Trp 1 5 <210> 766 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 766 Gly Phe His Phe Ser Ser His Trp 1 5 <210> 767 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 767 Gly Phe Thr His Ser Ser His Trp 1 5 <210> 768 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 768 Gly Phe Thr Phe His Ser His Trp 1 5 <210> 769 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 769 Gly Phe Thr Phe Ser His His Trp 1 5 <210> 770 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 770 Gly Phe Thr Phe Ser Ser His His 1 5 <210> 771 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 771 His Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 772 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 772 Ile His Gln Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 773 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 773 Ile Asn His Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 774 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 774 Ile Asn Gln His Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 775 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 775 Ile Asn Gln Asp His Ser Glu Lys 1 5 <210> 776 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 776 Ile Asn Gln Asp Gly His Glu Lys 1 5 <210> 777 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 777 Ile Asn Gln Asp Gly Ser His Lys 1 5 <210> 778 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 778 Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu His 1 5 <210> 779 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 779 His Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 780 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 780 Ala His Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 781 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 781 Ala Arg His Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 782 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 782 Ala Arg Asp His Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 783 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 783 Ala Arg Asp Ile His Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 784 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 784 Ala Arg Asp Ile Val His Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 785 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 785 Ala Arg Asp Ile Val Leu His Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 786 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 786 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met His Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 787 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 787 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val His Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 788 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 788 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr His Met Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 789 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 789 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp His Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 790 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 790 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met His Tyr Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 791 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 791 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp His Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 792 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 792 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr His Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 793 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 793 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr His Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 794 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 794 Ala Arg Asp Ile Val Leu Met Val Tyr Asp Met Asp Tyr Tyr Tyr His 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 795 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Claims

표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 13배 이상 더 큰 친화도로 사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 14배 이상 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 산성 pH에서보다 중성 pH에서 15배 이상 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
25℃에서 PCSK9에 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 약 12.5 초과인,
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
25℃에서 PCSK9에 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 k_d 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 약 7.5 초과인,
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
25℃에서 PCSK9에 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 t½ 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 약 0.14 미만인,
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
25℃ 및 산성 pH에서 약 4.5분 미만의 해리 반감기(t½)로 사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 25℃ 및 중성 pH에서 약 35분 초과의 t½로 PCSK9에 결합하는,
25℃ 및 산성 pH에서 약 4.5분 미만의 해리 반감기(t½)로 사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제7항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 25℃ 및 산성 pH에서 약 2분 미만의 해리 반감기(t½)로 PCSK9에 결합하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 25℃ 및 중성 pH에서 약 35분 초과의 t½로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제8항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 25℃ 및 산성 pH에서 약 1.5분 미만의 해리 반감기(t½)로 PCSK9에 결합하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 25℃ 및 중성 pH에서 약 35분 초과의 t½로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 10배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제10항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 중성 pH에서 hPCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 15배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제11항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 20배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
산성 pH에서보다 중성 pH에서 12배 이상 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 중성 pH에서 PCSK9에 결합하는 항체에 대한 t½보다 10배 이상 더 짧은 산성 pH에서의 t½로 PCSK9에 결합하는,
산성 pH에서보다 중성 pH에서 12배 이상 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)과 저밀도 지질 단백질 수용체(LDLR) 사이의 상호작용을 차단하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
산성 pH에서의 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 PCSK9/LDLR 차단 IC₅₀ 값보다 36배 이상 더 적은 IC₅₀으로, 중성 pH에서 사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)과 저밀도 지질 단백질 수용체(LDLR) 사이의 상호작용을 차단하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 대상체에게 약 10mg/kg의 단일 용량으로 투여되는 경우에 혈청 LDL-C를 기저선으로부터 33% 이상 감소시키고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 26일 이상 동안 지속되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제15항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 대상체에게 약 10mg/kg의 단일 용량으로 투여되는 경우에 혈청 LDL-C를 기저선으로부터 33% 이상 감소시키고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 33일 이상 동안 지속되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 대상체에게 약 10mg/kg의 단일 용량으로 투여되는 경우에 혈청 LDL-C를 기저선으로부터 15% 이상 감소시키고, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 42일 이상 동안 지속되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제17항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 대상체에게 약 10mg/kg의 단일 용량으로 투여되는 경우에 혈청 LDL-C를 기저선으로부터 15% 이상 감소시키고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 55일 이상 동안 지속되는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하고,
상기 HCVR은, 서열번호 218, 또는 N52H, Q53H, I100H, V101H, V104H, D106H, M107H, D108H, 및 Y112H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 218의 변이체를 포함하고;
상기 LCVR은, 서열번호 226, 또는 L29H, L30H, N33H, G34H, Y37H, L97H, T99H 및 P100H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 226의 변이체를 포함하는,
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제19항에 있어서, 상기 HCVR이, D106H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 218의 변이체를 포함하고; 상기 LCVR이 서열번호 226을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제19항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 218을 포함하고; 상기 LCVR이, L30H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 226의 변이체를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제19항에 있어서, 상기 HCVR이, D106H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 218의 변이체를 포함하고; 상기 LCVR이, L30H 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 226의 변이체를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 3개의 중쇄 상보성 결정 영역들(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역들(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고,
상기 HCDR1은 서열번호 220(모(parental))을 포함하고;
상기 HCDR2는, 서열번호 222(모), 서열번호 772(N52H) 및 773(Q53H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
상기 HCDR3은, 서열번호 224(모), 서열번호 782(I100H), 서열번호 783(V101H), 서열번호 786(V104H), 서열번호 788(D106H), 서열번호 789(M107H), 서열번호 790(D108H) 및 서열번호 794(Y112H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며;
상기 LCDR1은, 서열번호 228(모), 서열번호 801(L29H), 서열번호 802(L30H), 서열번호 804(N33H), 서열번호 805(G34H) 및 서열번호 808(Y37H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
상기 LCDR2는 서열번호 230(모)을 포함하고;
상기 LCDR3은, 서열번호 232(모), 서열번호 815(L97H), 서열번호 817(T99H), 및 서열번호 818(P100H)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는,
단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제23항에 있어서, 상기 HCDR2가 서열번호 222(모)를 포함하고; 상기 HCDR3이 서열번호 224(모) 또는 서열번호 788(D106H)을 포함하고; 상기 LCDR1이 서열번호 228(모) 또는 서열번호 802(L30H)를 포함하고; 상기 LCDR3이 서열번호 232(모)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제24항에 있어서, 상기 HCDR3이 서열번호 788(D106H)을 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 228(모)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제24항에 있어서, 상기 HCDR3이 서열번호 224(모)를 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 802(L30H)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제24항에 있어서, 상기 HCDR3이 서열번호 788(D106H)을 포함하고, 상기 LCDR1이 서열번호 802(L30H)를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
대상체에서의 혈청 LDL-C 수준을 감소시키는 방법으로서,
상기 방법은, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 대상체에서의 혈청 LDL-C 수준을 감소시키는 방법.
제28항에 있어서, 상기 대상체의 혈청 LDL-C 수준이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 기저선으로부터 33% 이상 감소되고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 26일 이상 동안 지속되는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 대상체의 혈청 LDL-C 수준이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 기저선으로부터 33% 이상 감소되고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 33일 이상 동안 지속되는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 대상체의 혈청 LDL-C 수준이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 기저선으로부터 15% 이상 감소되고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 42일 이상 동안 지속되는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 대상체의 혈청 LDL-C 수준이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 기저선으로부터 15% 이상 감소되고, 여기서, 혈청 LDL-C의 감소가 투여 후 55일 이상 동안 지속되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 고콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법.
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
25℃에서 PCSK9에 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 3.0 내지 8.0인,
사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제34항에 있어서, 25℃에서 PCSK9에 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 4.0 내지 7.0인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제35항에 있어서, 25℃에서 PCSK9에 결합하는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 5.0 내지 7.0인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 PCSK9에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 t½ 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 약 0.14 미만인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제37항에 있어서, 25℃에서 PCSK9에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 t½ 비가, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 약 0.13 미만인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, pH 6.0 및 25℃에서 약 35분 미만 및 약 10.5분 초과의 t½로 사람 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제39항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, pH 6.0 및 25℃에서 약 20분 미만 및 약 12분 초과의 t½로 사람 PCSK9에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제40항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, pH 6.0 및 25℃에서 약 16분 미만 및 약 14분 초과의 t½로 사람 PCSK9에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
(a) 항체의 집단을 스크리닝하여 항원에 대한 중간 이상의 pH-의존적 결합을 나타내는 1개 이상의 항체를 동정하는 단계; 및
(b) (a)에서 동정된 상기 항체들을 돌연변이유발시켜 상기 항원에 대한 상기 항체의 pH-의존적 결합을 향상시키는 단계
를 포함하는, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성하기 위한 방법.
제42항에 있어서, 상기 스크리닝 단계 (a)가, 약 3.0 초과 약 8.0 미만의 산성/중성 K_D 비로 상기 항원에 결합하는 항체를 동정하는 것을 포함하는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 스크리닝 단계 (a)가, 약 1.0 미만 약 0.15 초과의 산성/중성 t½ 비로 상기 항원에 결합하는 항체를 동정하는 것을 포함하는, 방법.
제43항에 있어서, 상기 산성/중성 K_D 비는, 산성 pH에서 그리고 중성 pH에서 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 측정되는, 방법.
제44항에 있어서, 상기 산성/중성 t½ 비는, 산성 pH에서 그리고 중성 pH에서 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 측정되는, 방법.
제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이유발 단계 (b)가, 상기 항체의 1개 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 내의 1개 이상의 아미노산을 히스티딘으로 치환하는 것을 포함하는, 방법.
제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 (b)로부터 얻어진 상기 항체가 약 4.0 이상의 산성/중성 K_D 비, 및/또는 약 0.14 이하의 산성/중성 t½ 비를 나타내는, 방법.
pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
(a) 항체의 집단을 스크리닝하여 pH 6.0에서 약 20분 초과 40분 미만의 t½로 항원에 대한 pH-의존적 결합을 나타내는 1개 이상의 항체를 동정하는 단계; 및
(b) (a)에서 동정된 상기 항체들을 돌연변이유발시켜 pH 6.0에서 약 20분 미만의 t½로 pH-의존적 결합을 유지하는 항체를 생성시키는 단계
를 포함하는, pH-의존적 결합 특성을 갖는 항체를 생성하기 위한 방법.
제49항에 있어서, 상기 돌연변이유발 단계 (b)가, pH 6.0에서 약 5분 미만의 t½을 갖는 항체를 생성시키는, 방법.
제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원이 PCSK9인, 방법.
제1항 내지 제27항 또는 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 의학에서 사용하기 위한, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제27항 또는 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 고콜레스테롤혈증의 치료에 또는 혈청 LDL-C 수준을 감소시키는데 사용하기 위한, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
고콜레스테롤혈증의 치료에 또는 혈청 LDL-C 수준을 감소시키는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 또는 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 약제학적 조성물.